CN101857613B - 一枝蒿酮酸糖酯类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一枝蒿酮酸糖酯类衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是由一枝蒿酮酸和全乙酰化的溴代糖为原料，在相转移催化剂四乙基苄基氯化铵的作用下合成而得，并对所合成的衍生物进行了初步的体外抗甲(H3N2，H1N1)、乙型流感病毒活性测试，实验结果表明，化合物2d和2g对甲型(H3N2)流感病毒有较好的抑制作用，副产物3对甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒都有较好的抑制作用。该方法反应条件温和，实验步骤简捷。
Description
技术领域
本发明涉及从维药一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸及以它为母体化合物所合成的一系列一枝蒿酮酸糖酯类衍生物，该类衍生物经活性检测具有抗甲、乙型流感病毒感染的药物用途。
背景技术
菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia rupestris L.)在新疆民间用药历史悠久，具有抗炎、抗过敏、抗菌、抗癌、增强免疫力、解蛇毒、保肝、抗氧化等活性。目前对新疆一枝蒿的研究主要侧重于其化学成分的鉴定，而且有几种以一枝蒿为主要成分的复方药品已经上市。下面是已上市的代表性复方药品：
药品名称：复方一枝蒿颗粒
生产企业：新疆西域药业有限公司批准文号：国药准字Z20026711
成份：一枝蒿，大青叶，板蓝根
用途：解毒利咽，用于感冒，发烧，咽喉肿痛
一枝蒿酮酸(Rupestonic acid)是从新疆一枝蒿中分离出的一种含多官能团的倍半萜类化合物，本课题组对此单体化合物进行了初步的抗甲、乙型流感病毒和单纯I、II型疱疹病毒活性研究，结果表明此母体化合物对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。
糖类化合物是基本的生命物质之一，它以各种形式参与生命过程，具有信息传递，能量转移及物质输送的功能；而某些糖酯类化合物具有抗肿瘤、杀菌等生理活性，且作为前体药物具有很好的药效。将糖基引入到目标分子中，合成了一枝蒿酮酸糖酯类衍生物，有望改善目标分子的生物活性。
本发明将全乙酰化的各种糖基片断引入到一枝蒿酮酸分子中，合成了一系列一枝蒿酮酸糖酯类衍生物，反应条件温和，实验步骤简捷。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种一枝蒿酮酸糖酯类衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物以一枝蒿酮酸和全乙酰化的溴代糖为原料，在相转移催化剂四乙基苄基氯化铵的作用下合成而得。该方法反应条件温和，实验步骤简捷。本发明所述的一枝蒿酮酸糖酯类衍生物作为制备治疗抗甲型或乙型流感病毒的药物的用途。
本发明所述的一种一枝蒿酮酸糖酯类衍生物，其结构如通式：
其中：Gly为糖基。
Gly糖基为2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基，2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-甘露糖基，2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基，2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木糖基，2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-阿拉伯糖基，2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-核糖基，2，3，6，2′，3′，4′，6′-七-O-乙酰基乳糖基，2，3，6，2′，3′，4′，6′-七-O-乙酰基麦芽糖基。
所述的一枝蒿酮酸糖酯类衍生物的制备方法，按下列步骤进行：
a、将一枝蒿酮酸溶于1，2-二氯乙烷中，室温搅拌下加入氢氧化钠溶液及三乙基苄基氯化铵；
b、当固体物完全溶解后，再加入溶有全乙酰化溴代糖的1，2-二氯乙烷溶液，在温度50-60℃下搅拌，TLC检测反应完全后，分出有机相；
c、将分出的有机相用氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗至中性，再用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，所得糖浆用柱层析纯化，即可得到纯品。
步骤a和步骤c中所述氢氧化钠浓度为5％。
步骤c中所述柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1。
所述的一枝蒿酮酸糖酯类衍生物作为制备治疗抗甲型或乙型流感病毒的药物的用途。
本发明所述的一枝蒿酮酸糖酯类衍生物的制备方法及其抗甲、乙型流感病毒活性筛选，是将全乙酰化的各种糖基片断引入到一枝蒿酮酸分子中，合成一系列一枝蒿酮酸糖酯类衍生物，反应式如下：
Gly糖基：2a：2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基，
2b：2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-甘露糖基，
2c：2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基，
2d：2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木糖基，
2e：2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-阿拉伯糖基，
2f：2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-核糖基，
2g：2，3，6，2′，3′，4′，6′-七-O-乙酰基乳糖基，
2h：2，3，6，2′，3′，4′，6′-七-O-乙酰基麦芽糖基。
本发明所述的一枝蒿酮酸糖酯类衍生物的制备方法及抗甲、乙型流感病毒活性研究，反应条件温和，实验步骤简捷。对所合成的衍生物进行了初步的体外抗甲型(H3N2，H1N1)、乙型流感病毒活性测试，实验结果表明，化合物2d和2g对甲型(H3N2)流感病毒有较好的抑制作用，化合物3对甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒都有较好的抑制作用。
具体实施方式
依据实施例对本发明进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例。仪器与试剂：
Varian 600核磁共振仪(CDCl3，TMS为内标)，HP 1100LC/MS液质联用仪，Shimadzu FTIR-8400S，Yanaco MP-S3熔点测定仪(温度未经校正)。
一枝蒿酮酸按常规方法分离，纯度：98％，HPLC检测，其余的试剂均为市售的分析纯。
实施例1：2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基一枝蒿酮酸酯的制备
将一枝蒿酮酸(0.4mmol，100mg)溶于10mL 1，2-二氯乙烷中，室温搅拌下加入5％氢氧化钠溶液(1mL)及三乙基苄基氯化铵(130mg)；
当固体完全溶解后再加入10mL溶有2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-溴代葡萄糖(0.4mmol，164mg)的1，2-二氯乙烷溶液，温度50℃下搅拌，TLC检测反应完全后，分出有机相；
将分出的有机相用15mL 5％氢氧化钠溶液洗涤两次，然后用水洗至中性，再用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，所得糖浆用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1，即可得到2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基一枝蒿酮酸酯。
实施例2：2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-甘露糖基一枝蒿酮酸酯的制备
将一枝蒿酮酸(0.4mmol，100mg)溶于10mL 1，2-二氯乙烷中，室温搅拌下加入5％氢氧化钠溶液(1mL)及三乙基苄基氯化铵(130mg)；
当固体完全溶解后再加入10mL溶有2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-溴代甘露糖(0.4mmol，164mg)的1，2-二氯乙烷溶液，温度52℃下搅拌，TLC检测反应完全后，分出有机相；
将分出的有机相用15mL 5％氢氧化钠溶液洗涤两次，然后用水洗至中性，再用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，所得糖浆用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1，即可得到2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-甘露糖基一枝蒿酮酸酯。
实施例3：2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基一枝蒿酮酸酯的制备
将一枝蒿酮酸(0.4mmol，100mg)溶于10mL 1，2-二氯乙烷中，室温搅拌下加入5％NaOH溶液(1mL)及三乙基苄基氯化铵(130mg)；
当固体完全溶解后，再加入10mL溶有2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-溴代半乳糖(0.4mmol，164mg)的1，2-二氯乙烷溶液，温度55℃下搅拌，TLC检测反应完全后，分出有机相；
将分出的有机相用15mL 5％氢氧化钠溶液洗涤两次，然后用水洗至中性，再用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，所得糖浆用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1，即可得到2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基一枝蒿酮酸酯。
实施例4：2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木糖基一枝蒿酮酸酯的制备
将一枝蒿酮酸(0.4mmol，100mg)溶于10mL 1，2-二氯乙烷中，室温搅拌下加入5％氢氧化钠溶液(1mL)及三乙基苄基氯化铵(130mg)；
当固体完全溶解后，再加入10mL溶有2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-溴代木糖(0.4mmol，135mg)的1，2-二氯乙烷溶液，温度57℃下搅拌，TLC检测反应完全后，分出有机相；
将分出的有机相用15mL 5％氢氧化钠溶液洗涤两次，然后用水洗至中性，再用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，所得糖浆用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1，即可得到2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木糖基一枝蒿酮酸酯。
实施例5：2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-阿拉伯糖基一枝蒿酮酸酯的制备
将一枝蒿酮酸(0.4mmol，100mg)溶于10mL 1，2-二氯乙烷中，室温搅拌下加入5％氢氧化钠溶液(1mL)及三乙基苄基氯化铵130mg)；
当固体完全溶解后，再加入10mL溶有2，3，4-三-O-乙酰基-β-L-溴代阿拉伯糖(0.4mmol，135mg)的1，2-二氯乙烷溶液，温度60℃下搅拌，TLC检测反应完全后，分出有机相；
将分出的有机相用15mL 5％氢氧化钠溶液洗涤两次，然后用水洗至中性，再用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，所得糖浆用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1，即可得到2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-阿拉伯糖基一枝蒿酮酸酯。
实施例6：2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-核糖基一枝蒿酮酸酯的制备
将一枝蒿酮酸(0.4mmol，100mg)溶于10mL 1，2-二氯乙烷中，室温搅拌下加入5％氢氧化钠溶液(1mL)及三乙基苄基氯化铵130mg)；
当固体完全溶解后，再加入10mL溶有2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-溴代核糖(0.4mmol，135mg)的1，2-二氯乙烷溶液，温度58℃下搅拌，TLC检测反应完全后，分出有机相；
将分出的有机相用15mL 5％氢氧化钠溶液洗涤两次，然后用水洗至中性，再用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，所得糖浆用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1，即可得到2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-核糖基一枝蒿酮酸酯。
实施例7：2，3，6，2′，3′，4′，6′-七-O-乙酰基乳糖基一枝蒿酮酸酯的制备
将一枝蒿酮酸(0.4mmol，100mg)溶于10mL 1，2-二氯乙烷中，室温搅拌下加入5％氢氧化钠溶液(1mL)及三乙基苄基氯化铵130mg)；
当固体完全溶解后，再加入10mL溶有2，3，6，2′，3′，4′，6′-七-O-乙酰基溴代乳糖(0.4mmol，279mg)的1，2-二氯乙烷溶液，温度56℃下搅拌，TLC检测反应完全后，分出有机相；
将分出的有机相用15mL 5％氢氧化钠溶液洗涤两次，然后用水洗至中性，再用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，所得糖浆用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1，即可得到2，3，6，2′，3′，4′，6′-七-O-乙酰基乳糖基一枝蒿酮酸酯。
实施例8：2，3，6，2′，3′，4′，6′-七-O-乙酰基麦芽糖基一枝蒿酮酸酯的制备
将一枝蒿酮酸(0.4mmol，100mg)溶于10mL 1，2-二氯乙烷中，室温搅拌下加入5％氢氧化钠溶液(1mL)及三乙基苄基氯化铵130mg)；
当固体完全溶解后，再加入10mL溶有2，3，6，2′，3′，4′，6′-七-O-乙酰基溴代麦芽糖(0.4mmol，279mg)的1，2-二氯乙烷溶液，温度57℃下搅拌，TLC检测反应完全后，分出有机相；
将分出的有机相用15mL 5％氢氧化钠溶液洗涤两次，然后用水洗至中性，再用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，所得糖浆用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1，即可得到2，3，6，2′，3′，4′，6′-七-O-乙酰基麦芽糖基一枝蒿酮酸酯。
根据反应式表明：在制备一枝蒿酮酸糖酯类衍生物的过程中，除了得到一枝蒿酮酸糖酯类衍生物2a-2h以外，还得到了一枝蒿酮酸与溶剂1，2-二氯乙烷反应后生成的副产物3。
本发明将所合成的一枝蒿酮酸糖酯类衍生物2a-2h和副产物3进行了初步的体外抗流感病毒活性测试。
本发明所述衍生物作为制备治疗抗甲、乙型流感病毒的药物的用途的生物活性测定：
测试原理：以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主细胞，测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE)。
测试的材料：
(1)病毒株：甲型流感病毒[312-2006(H3N2)，219-2006(H1N1)]，乙型流感病毒(济防97-13)，2006年9月在鸡胚尿囊腔内培养传代，-80℃保存。
(2)样品处理：样品溶于DMSO，再用培养液配成适宜的初始浓度，用培养液做3倍稀释，各8个稀释度。
(3)阳性对照药：病毒唑(RBV)，浙江康裕药业有限公司生产(批号20050612)。
方法：
(一)测试样品溶液的配制
将各样品溶于适量的DMSO，再用培养液配制成1000μg/mL的初始浓度，然后用培养液依次做3倍稀释，各8个稀释度(浓度依次为250，62.5，15.6，3.9，1.0，0.2，0.06，0.02μg/mL)。
(二)抗流感病毒活性测试
将狗肾(MDCK)细胞接种于96孔培养板，置于5％CO2，37℃培养24小时，MDCK细胞分别加入流感甲型病毒10-3(316倍TCID50)、流感乙型病毒(济防97-13)1/210-2(158倍TCID50)，37℃吸附2小时后移出病毒液，分别加入不同稀释度的药物。设病毒对照和细胞对照，37℃培养待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)(约36小时)，计算各样品对流感病毒半数抑制浓度(IC50)值。
使用上述测定方法，测得本发明的一枝蒿酮酸糖酯类衍生物2a～2h以及副产物3的活性结果如表1、表2所示：
表1一枝蒿酮酸衍生物2a～2h以及副产物3抗甲型流感病毒(H3N2、H1N1)的活性数据
表2一枝蒿酮酸糖酯类衍生物2a～2h以及副产物3抗乙型流感病毒的活性数据
TC50：半数有毒浓度。
-：样品在最大无毒计量时无抗流感病毒活性。
SI：选择指数。
SI＝TC50/IC50。
1母体化合物(一枝蒿酮酸)。
Claims (5)
1.一种一枝蒿酮酸糖酯类衍生物，其结构如通式：
其中：Gly为2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基，2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-甘露糖基，2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基，2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木糖基，2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-阿拉伯糖基，2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-核糖基，2，3，6，2′，3′，4′，6′-七-O-乙酰基乳糖基，2，3，6，2′，3′，4′，6′-七-O-乙酰基麦芽糖基。
2.根据权利要求1所述的一枝蒿酮酸糖酯类衍生物的制备方法，其特征在于按下列步骤进行：
a、将一枝蒿酮酸溶于1，2-二氯乙烷中，室温搅拌下加入氢氧化钠溶液及三乙基苄基氯化铵；
b、当固体物完全溶解后，再加入溶有全乙酰化溴代糖的1，2-二氯乙烷溶液，在温度50-60℃下搅拌，TLC检测反应完全后，分出有机相；
c、将分出的有机相用氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗至中性，再用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，所得糖浆用柱层析纯化，即可得到纯品。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤a和步骤c中所述氢氧化钠浓度为5％。
4.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤c中所述柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1。
5.根据权利要求1所述的一枝蒿酮酸糖酯类衍生物在制备抗甲型或乙型流感病毒的药物中的应用。
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