CN103709222B - 7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物、合成方法及其药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物和其合成方法及其药物用途，属药物化学领域。其具有通式（I）结构：式中，R1=H？or？F；R2为如下取代基之一：，其中R3=H或CH3，R4=H或CH3，R5=H或CH3；R2为如下取代基之一：(CH2)nCH3,其中，n=0-4;CH2(CH2)nCH2OCH3,其中，n=0-18；CH2(CH2)nCH2NH2，其中n=0-18；CH2(CH2)nCH2N(CH3)2，其中n=0-18；
Description
技术领域
本发明涉及核苷类化合物，尤其涉及7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物，合成方法及其药物用途，属药物化学领域。
背景技术
病毒是一群体积微小、结构简单，核酸为中心、蛋白质为外壳，没有细胞颗粒，具有遗传性和变异性。它们寄生于细胞内并利用宿主细胞代谢系统进行增值复制。人类许多流行性传染病是由病毒引起的，如流感、麻疹、病毒性肝炎及艾滋病等。乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒（HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主，并可引起多器官损害的一种疾病。乙肝广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌。因此，它已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种疾病。近年来乙肝发病率呈明显增高的趋势。核苷类和嘌呤核糖核苷及其类似物在抗病毒、抗肿瘤方面起着极其重要的作用，一系列活性化合物，如阿巴卡韦（abacavir）、去羟肌苷(didanosine)等用于抗艾滋病病毒（HIV），恩替卡韦(entecavir）用于抗慢性乙型肝炎病毒(HBV),嘌呤类如氟达拉滨（fludarabine）（治疗B-细胞慢性淋巴细胞白血病）、2'-脱氧助间型（fludarabine）（治疗B-细胞慢性淋巴细胞白血病）、、2'-脱氧助间型霉素（2'-deoxycoformycin）（治疗毛细管白血病）、卡培他滨（capecitabine）（抗肿瘤药）、奈拉滨（nelarabine)（用于罕见白血病和淋巴瘤的新药）等核苷类化合物已经获得了广泛的临床应用.由于病毒必须借助于宿主细胞的酶系统合成其自身的核酸和蛋白质才能生长繁殖，因此药物在杀伤病毒的同时也可伤害宿主的正常细胞。近年来，虽筛选出一些选择性较高的抗病毒药，但它们的抗病毒谱较窄，远不能满足临床需要。为了发现更有效的核苷类抗病毒药物，人们对核苷类化合物进行了不同的结构修饰，其中类嘌呤核糖核苷就是其中的一类。（文献1.Frank,S.;Peng,X.J.Org.Chem.2006,71,81;2.Kasai,H.;Oashi,Z.;Harada,F.;Nishimura,S.;Oppenheimer,N.J.;Crain,P.F.;Liehr,J.G.;VonMinden,D.L.;McCloskey,J.A.Biochem.1975,14,4198;3.Kazlauskas,R.;Murphy,P.T.;Wells,J.A.;Jamieson,D.D.Aust.J.Chem.1983,36,165.）研究表明该类化合物有不同程度抗病毒活性,是一类新型的具有抗病毒活性的化合物。但是在现有文献中，尚未发现含7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物的合成，以及将其应用于抗HBV病毒药物的相关报道。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种活性好、毒性低含有7-去氮嘌呤核糖核苷类化合物；另一目的在于提供该类化合物的合成方法；又一目的在于提供该类化合物在药物方面的应用。
为实现本发明目的，技术方案如下：
本发明7-去氮嘌呤核糖核苷类化合物，具有通式（I）结构：
式中，R1=H或F;
R2为如下取代基之一：;，其中R3=H或CH3,R4=H或CH3,R5=H或CH3;R2还可以为如下取代基之一：(CH2)nCH3,其中，n=0-4;
CH2(CH2)nCH2OCH3,其中，n=0-18;
CH2(CH2)nCH2NH2，其中n=0-18;
CH2(CH2)nCH2N(CH3)2，其中n=0-18;
其可以是如下化合物之一且不仅限于这些化合物：
其反应路线、方法如下：
化合物(I)的合成：将已知化合物4-氯-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-3′，5′-二-O-苯甲酰基-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶(a)加入到甲醇和/或四氢呋喃溶解，再加入带有不同取代基的胺，密闭，加热反应，反应完毕后减压蒸干，用柱层析分离纯化得到化合物I。
化合物1的合成：
在密闭反应器中，依次加入化合物(a）、乙胺水溶液、四氢呋喃和甲醇，加热反应，薄层层析跟踪检测至原料反应完，蒸干后，加入氨甲醇，过夜反应蒸干，干法上硅胶柱，用二氯甲烷：甲醇洗脱，蒸干得到化合物1。
化合物2的合成：
在密闭反应器中，依次加入化合物(a）、3-氨甲基吡啶、四氢呋喃和甲醇，加热反应，薄层层析跟踪检测至原料反应完，蒸干后，加入氨甲醇，过夜反应蒸干，干法上硅胶柱，用二氯甲烷：甲醇洗脱，冲去3-氨甲基吡啶，后用2%三乙胺的二氯甲烷：甲醇粗略过柱子，再用乙酸乙酯：甲醇洗脱过硅胶柱，蒸干得到白色化合物2。
化合物3的合成：
在密闭反应器中，依次加入化合物(a）、3-甲氧基丙胺和四氢呋喃，加热反应薄层层析跟踪检测至原料反应完，蒸干后，加入氨甲醇，过夜反应。然后蒸干，干法上硅胶柱，用二氯甲烷：甲醇洗脱过硅胶柱，得到白色泡沫状目标化合物3。
化合物4的合成：
在密闭反应器中，依次加入化合物(a）、甲胺水溶液和甲醇，加热反应，反应，薄层层析跟踪检测至原料反应完，蒸干后，加入氨甲醇，过夜反应。蒸干后，干法上硅胶柱，用二氯甲烷：甲醇洗脱过硅胶柱，得到化合物4。
化合物5的合成：
在密闭反应器中，化合物（a)、乙二胺和四氢呋喃，加热反应，薄层层析跟踪检测至原料反应完，蒸干后，加入氨甲醇，过夜。蒸干后，干法上硅胶柱，用二氯甲烷：甲醇为洗脱液洗脱，再用含三乙胺的二氯甲烷：甲醇为洗脱液洗脱洗脱过硅胶柱，得到化合物5。
化合物6的合成：
在密闭反应器中，依次加入化合物（a)、N,N-二甲基乙二胺和四氢呋喃，加热反应，薄层层析跟踪检测至原料反应完，蒸干后，加入氨甲醇，过夜反应。蒸干后，干法上硅胶柱，用二氯甲烷：甲醇为洗脱液洗脱，再分别含三乙胺的二氯甲烷：甲醇、乙酸乙酯：甲醇做淋洗剂洗脱，得到化合物6。
化合物7的合成：
在密闭反应器中，依次加入化合物（a)、环丙胺和四氢呋喃，加热反应，薄层层析跟踪检测至原料反应完，蒸干后，加入氨甲醇，过夜反应。蒸干后，干法上硅胶柱，用二氯甲烷：甲醇为洗脱液洗脱，得到化合物7。
本发明所述通式中所涵盖的化合物用于制备抗病毒药物(抗HBV、抗HIV、抗HCV)。所指病毒优选乙型肝炎（HBV)。
本发明创新点及优点在于：对7-去氮嘌呤核糖核苷类化合物的碱基进行了修
饰，合成了系列4-取代-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物，这些化合物具有较好的抗乙肝病毒活性；制备方法可行；将其应用于治疗病毒药物，具有很好的应用前景。
具体实施方式
通过以下详细实施例对本发明进行更好的说明。
根据本发明通式化合物（I）的合成路线并结合实施例对发明进行进一步的说明，但并非限制本发明的范围。
实施例1：
4-乙胺基-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶(1)的制备
在50mL密闭反应器中，依次加入4-氯-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-3′，5′-二-O-苯甲酰基-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶（a)（0.29g,0.59mmol）、60-70%的乙胺水溶液（30mL）、四氢呋喃（10mL）和甲醇（7mL），在90℃油浴下，反应12h，TLC检测，原料反应完，蒸干后，加入氨甲醇（30mL），过夜。蒸干后，用二氯甲烷：甲醇=13：1做洗脱液，柱层析分离，得到白色泡沫状化合物（1）（0.17g，0.59mmol），收率：99.65%。HRMS[M+H]:297.1357;1H-NMR(DMSO,400Hz),δ:8.14(1H,s,H-2),7.55-7.53(1H,m,H-NHCH2CH3),7.25-7.24(1H,m,H-8),6.63-6.62(1H,m,H-7),6.57-6.52(1H,m,H-1’),5.89-5.88(1H,m,H-O),5.15-5.05(1H,m,H-3’),5.04-5.00(1H,m,H-O),4.37-4.32(1H,m,H-2’),3.79-3.78(1H,m,H-4’),3.65-3.63(2H,m,H-5’),3.59-3.47(2H,m,H-NCH2),1.12-1.17(3H,m,H-NCH2CH3)。
实施例2：
4-（3-氨甲基吡啶）-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶(2)的制备
在50mL密闭反应器中，依次加入4-氯-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-3′，5′-二-O-苯甲酰基-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶(a)（0.29g,0.59mmol）、3-氨甲基吡啶（6mL）和四氢呋喃（40mL），在90℃油浴下，反应12h，TLC检测，原料反应完，蒸干后，加入氨甲醇（30mL），过夜。蒸干后，用柱层析分离提纯，先用二氯甲烷：甲醇=20：1做洗脱液除去3-氨甲基吡啶，后用2%三乙胺的二氯甲烷：甲醇=3：1为洗脱液洗脱，最后用乙酸乙酯：甲醇=10：1为洗脱液洗脱，得到白色泡沫状化合物（2）（0.14g，0.28mmol），收率：47.23%。HRMS[M+H]:360.1472;1H-NMR(DMSO,400Hz),δ:8.58(1H,s,H-2),8.45-8.44(1H,m,H-N),8.18-8.17(1H,m,H-8),8.16-8.15(1H,m,H-Py),7.74-7.73(1H,m,H-Py),7.31-7.30(2H,m,H-Py),6.67-6.66(1H,m,H-7),6.54-6.53(1H,m,H-1’),5.89-5.88(1H,m,H-O),5.16-5.15(1H,m,H-O),5.03-5.02(1H,m,H-3’),4.74-4.71(2H,m,H-CH2-Py),4.38-4.32(1H,m,H-4’),3.79-3.78(1H,m,H-2’),3.64-3.59(2H,m,H-5’)。
实施例3：
4-（3-甲氧基丙胺基）-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶(3)的制备
在50mL密闭反应器中，依次加入4-氯-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-3′，5′-二-O-苯甲酰基-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶(a)（0.32g,0.64mmol）、3-甲氧基丙胺（6mL）和四氢呋喃（40mL），在90℃油浴下，反应12h，TLC检测，原料反应完，蒸干后，加入氨甲醇（30mL），过夜。蒸干后，用柱层析分离提纯，用二氯甲烷：甲醇=10：1做洗脱液洗脱，得到白色泡沫状化合物（3）（0.21g，0.62mmol），收率：96.59%。HRMS[M+H]:341.1620;1H-NMR(DMSO,400Hz),δ:8.14(1H,s,H-2),7.56(1H,brs,H-N),7.26-7.25(1H,m,H-8),6.64-6.63(1H,m,H-7),6.57-6.56(1H,m,H-1’),5.89-5.88(1H,m,H-O),5.15-5.00(1H,m,H-3’),5.07-5.04(1H,m,H-O),4.38-4.32(1H,m,H-4’),3.79-3.78(1H,m,H-2’),3.64-3.61(2H,m,H-5’),3.51-3.48(2H,m,H-CH2),3.40-3.38(2H,,m,H-CH2),3.36-3.35(3H,m,H-CH2),1.85-1.79(2H,m,H-CH2)。
实施例4：
4-甲胺基-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶(4)的制备
在50mL密闭反应器中，依次加入4-氯-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-3′，5′-二-O-苯甲酰基-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶(a)（0.32g,0.65mmol）、甲胺质量百分比30-40%水溶液（35mL）和甲醇（15mL），在90℃油浴下，反应12h后，蒸干后，加入氨甲醇（30mL），过夜。蒸干后，用柱层析分离提纯，二氯甲烷：甲醇=10：1做洗脱液洗脱，得到白色泡沫状化合物（4）（0.17g，0.59mmol），收率：91.05%。HRMS[M+H]:283.1210;1H-NMR(DMSO,400Hz),δ:8.16((1H,s,H-2),7.55-7.54(1H,m,H-N),7.26-7.24(1H,m,H-8),6.60-6.59(1H,m,H-7),6.58-6.52(1H,m,H-1’),5.89-5.88(1H,m,H-O),5.15-5.00(1H,m,H-3’),5.05-5.02(1H,m,H-O),4.38-4.32(1H,m,H-4’),3.79-3.78(1H,m,H-2’),3.64-3.61(2H,m,H-5’),2.96-2.95(3H,m,H-CH3)。
实施例5：
4-乙二胺基-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶(5)的合成
在50mL密闭反应器中，依次加入4-氯-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-3′，5′-二-O-苯甲酰基-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶(a)（0.30g,0.60mmol）、乙二胺（3ml）和四氢呋喃（40mL），在90℃油浴下，反应12h，TLC检测，原料反应完，蒸干后，加入氨甲醇（30mL），过夜。蒸干后，用柱层析分离提纯，先用二氯甲烷：甲醇=5：1为洗脱剂洗脱，后用2%三乙胺的二氯甲烷：甲醇=5：1为洗脱剂洗脱，得到白色泡沫状化合物（5）（0.17g，0.54mmol），收率：88.37%。HRMS[M+H]:312.1466;1H-NMR(DMSO,400Hz),δ:8.13(1H,s,H-2),7.59(1H,brs,H-N),7.26-7.25(1H,m,H-8),6.65-6.64(1H,m,H-8),6.57-6.52(1H,m,H-1’),5.15-5.13(1H,m,H-O),5.01-4.99(1H,m,H-3’),4.38-4.31(1H,m,H-4’),3.79-3.77(1H,m,H-2’),3.64-3.60(2H,m,H-5’),3.49-3.46(2H,m,H-CH2NH2),2.78-2.75((2H,m,H-NHCH2)。
实施例6：
4-（N,N-二甲基乙二胺基）-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶(6)的合成
在50mL密闭反应器中，依次加入4-氯-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-3′，5′-二-O-苯甲酰基-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶(a)（0.30g,0.60mmol）、N,N-二甲基乙二胺（6mL）和四氢呋喃（40mL），在90℃油浴下，反应12h，TLC检测，原料反应完，蒸干后，加入氨甲醇（30mL），过夜。蒸干后，柱层析分离提纯，用二氯甲烷：甲醇=10：1做洗脱液洗脱，后用含2%三乙胺的二氯甲烷：甲醇=3：1冲洗，得到白色泡沫状化合物（6）（0.20g，0.56mmol），收率：92.12%。HRMS[M+H]:340.1780;1H-NMR(DMSO,400Hz),δ:8.21(1H,s,H-2),8.01(1H,brs,H-N),7.31(1H,brs,H-8),6.71-6.70(1H,m,H-7),6.58-6.54(1H,m,H-1’),5.96-5.95(1H,m,H-O),5.16-5.03(1H,m,H-3’),5.09(1H,m,H-O),4.39-4.33(1H,m,H-4’),3.82-3.81(1H,m,H-2’),3.80-3.79(2H,m,H-5’),3.64-3.61(2H,m,H-NHCH2),326-3.23(2H,m,H-CH2N(CH3)2),2.77(6H,s,CH3)。
实施例7：
4-环丙胺基-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶(7)的合成
在50ml密闭反应器中，依次加入4-氯-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-3′，5′-二-O-苯甲酰基-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶(a)（0.32g,0.64mmol）、环丙胺（4ml）和四氢呋喃（40ml），在90℃油浴下，反应12h，TLC检测，约有10%的原料未反应完，蒸干后，加入氨甲醇（30ml），过夜。蒸干后，柱层析分离提纯，用二氯甲烷：甲醇=10：1为洗脱剂洗脱，得到白色泡沫状化合物（7）（0.17g，0.54mmol），收率：83.85%。HRMS[M+H]:309.1357;1H-NMR(DMSO,400Hz),δ:8.16(1H,s,H-2),7.68(1H,brs,H-N),7.271H,brs,H-8),6.68(1H,brs,H-7),6.59-6.54(1H,m,H-1’),5.89-5.88(1H,m,H-O),5.15-5.01(1H,m,H-3’),5.07-5.04(1H,m,H-O),4.38-4.32(1H,m,H-4’),3.79-3.78(1H,m,H-2’),3.65-3.62(2H,m,H-5’),2.92-2.90(1H,m,H-NHCH(CH2)2),0.78-0.77(2H,m,H-NH-CH(CH2)2),0.56-0.55(2H,m,H-NH-CH(CH2)2)。
以上所述，仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围内。
本发明合成的化合物可用于抗病毒药物的活性成分，可以单独使用，也可以与其他抗病毒药物联合用药，本发明所指的联合用药治疗过程中，包括运用至少一种本发明化合物或其活性衍生物与其他一种或多种抗病毒药物一起使用以增加总体疗效。联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理治疗效果而定。
本发明通式中的化合物用于治疗或预防或缓解某病毒引起疾病药物的制备。所指病毒包括但不仅限于乙型肝炎（HBV)。
抗病毒活性
本发明中所涵盖的化合物具有抗病毒活性，包括抗HBV活性。
抗乙型肝炎HBV体外活性试验：
1.1待测化合物和阳性对照药
待测样品7个（本发明化合物1-7），样品溶解于无血清RPMI-1640中，贮存浓度10mM，0.22μm过滤除菌,分装后-20℃保存，每次试验现用现配制成为工作液；
阳性对照化合物拉米夫定(3TC)，购于葛兰素史克制药(苏州)有限公司，溶解于无血清RPMI-1640中，贮存浓度10mM，0.22μm过滤除菌,-20℃保存，每次试验现用现配制成为工作液。
试剂和仪器设备
试剂
胎牛血清，购自杭州四季青生物工程材料有限公司；1640培养基，购自北京索莱宝生物医药科技有限公司；G418和胰蛋白酶为Gibco公司产品；SYBRGreenI染料为宝生物工程(大连)有限公司产品；二甲基亚砜(DMSO)为天津市富宇精细化工有限公司产品；四甲基偶氮唑盐(MTT)为Sigma(美国)公司生产；HBsAg和HBeAg抗原诊断试剂盒为上海科华生物工程股份有限公司产品。
仪器设备
168-1000XC酶标仪，BIORAD(美国)公司产品；IL-161HTCO2培养箱，施都凯仪器设备(上海)有限公司产品；XD-30倒置显微镜，舜宇光学科技(浙江)集团有限公司。
细胞株
HepG2.2.15细胞株，为HBV转染的肝癌细胞株，由本实验室保存和自行传代培养。
细胞的培养：RPMI1640培养液中加入10%胎牛血清、200μg/mlG418，37℃、5%CO2培养箱中静置培养，每2天换1次液，每3～5天传代一次，取对数生长期细胞进行试验。
实验方法
细胞毒性检测
HepG2.2.15细胞以2×104个/ml浓度接种于96孔培养板,每孔100μl，设4个重复孔，置CO2培养箱(37℃,5.0%CO2)中培养24h，加入含不同浓度药物的培养基，并设不含药物的细胞对照孔；3TC为阳性对照药物。连续培养9d后,应用MTT比色法检测样品对HepG2.2.15细胞的毒性（Ferrarietal.,1990）。酶标仪(检测波长490nm,参考波长630nm)读取各孔OD值,计算样品对HepG2.2.15细胞的半数毒性浓度CC50（50%Cytotoxicconcentration）。
细胞上清液中HBsAg和HBeAg的检测
HepG2.2.15细胞以2×104个/ml浓度接种于24孔培养板,每孔1ml，置CO2培养箱(37℃,5.0%CO2)中培养24h,加入含不同浓度药物的培养基，并设不含药物的细胞对照孔。于第3天、第6天、第9天收集细胞培养上清液,按照ELISA试剂盒检测说明书操作,酶标仪(检测波长450nm,参考波长630nm)读取各孔OD值,计算样品对HepG2.2.15细胞上清液中HBsAg、HBeAg的抗原表达抑制率。
毒性和活性实验结果见表1和表2。
表1.MTT法检测样品1-7细胞9天毒性CC50
| 本发明化合物 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| CC50 | >1000 | >1000 | 927.8μM | 579.5μM | 35.5μM | 784.2μM | 544.28μM |
表2.ELISA检测样品1-7的HBVS和E抗原的抑制率
由表1和表2可以看出，化合物1-7均具有良好的抗HBV活性，尤其是化合物1、化合物2、化合物3、化合物6的细胞毒性较低，具有较好的应用开发前景。该类化合物的开发，将为病毒患者特别是乙肝病毒患者带来光明。
Claims (2)
1.7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物，其特征在于，为如下化合物之一：
，
，
，
。
2.如权利要求1所述的7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，以其为活性成分将其制备成抗HBV药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410013024.0A CN103709222B (zh) | 2014-01-13 | 2014-01-13 | 7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物、合成方法及其药物用途 |
Applications Claiming Priority (1)
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| Synthesis and Anti-DNA Viral Activities in Vitro of Certain 2,4-Disubstituted-7-(2-deox-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Nucleosides;Birendra K. Bhattacharya，等;《Journal of Medicinal Chemistry》;19951231;第38卷(第20期);3957-3966 * |
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