CN102516339B - 嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物和制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物。本发明中所制备得到的嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物，均具有一定的抑制肝炎病毒的活性，其中，4，7-二氨基-1-(β-2-脱氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮和4，7-二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮显示出了明显的抑制病毒复制的潜力，优于利巴韦林，为临床用药提供了一种新的选择。

Description

嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物和制备方法及用途
技术领域
本发明涉及一种嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物，以及这些化合物的制备方法和用途。
背景技术
碱基主要是指嘌呤和嘧啶的衍生物，是核酸、核苷酸等的成分。天然的碱基主要有胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶，它们在生物遗传过程中起着重要作用，但碱基的医药用途报道较少，目前有报道称，胞嘧啶核苷、核苷酸可用于升高白细胞。然而，鉴于天然碱基在生物体内的重要作用，人们也开始对碱基类似物进行了大量的研究，有人制备得到了一些碱基类似衍生物，如专利申请号：CN97192789.8，该申请中公开了一种嘧啶并[5，4-d]嘧啶化合物，该类化合物能够对酪氨酸激酶引起的信号传导有抑制作用，可用于治疗肿瘤。因此，在碱基类似衍生物中寻找新的药物，也成为了一种研发途径。
由核糖或脱氧核糖与人工合成碱基组成的核苷类似衍生物，是一类具有广泛生物活性的化合物，长期被用作治疗癌症和病毒性感染的抗代谢药物，并具有免疫调节特性。由于这类化合物具有与天然核苷相似的结构，所以它们可以与天然核苷竞争性的参与到细胞的生理活动中。当核苷类似衍生物像天然的核苷一样通过不同的方式进入细胞膜以后，它们通常都会转化为磷酸衍生物，从而通过不同的机理来表现其抗代谢药物的作用，其机理主要有以下几个方面：1.抑制参与核酸合成的酶，2.直接插入DNA或者RNA，3.终止DNA的复制及表达。目前，临床上用于治疗癌症的嘧啶或嘌呤类核苷类似物包括：Cytarabine，Gemcitabine，Fludarabine，Cladribine，Fluorouracil，Cepecitabine等。而在用于抗病毒药的核苷类似物包括：ddC，AZT，d4T，3TC，FTC等。为增进其活性和降低毒副作用和耐药性，近年来还有各种新型的核苷类似物不断涌现。
在这些核苷类似物中，利巴韦林(Ribavirin)是第一个具有广谱抗病毒活性的合成核苷类似物。目前，利巴韦林是与α-干扰素联合治疗丙型肝炎病毒感染的首选药物，当然也可以单独用于治疗Lassa fever的感染和急性呼吸道合胞病毒感染。研究表明，利巴韦林的抗病毒活性主要是由于其引起病毒突变致死。利巴韦林是合成的核苷类似物，从结构上说，它可以通过旋转碱基上的酰胺键分别与天然的U和C配对。Crotty以及他的同事也证明了其配对性质：其掺入病毒基因组并通过与胞嘧啶或尿嘧啶的双重碱基配对，从而引起病毒的突变，迫使病毒进入致死性突变而达到广谱抗病毒的功效。但是，利巴韦林主要是以三氮唑与核糖构成的，与天然的核苷相比，结构有较大差距，目前发现，利巴韦林掺入病毒基因组的效率较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效抗病毒的嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物，以及这类化合物的制备方法和用途。
本发明提供了如式I所示的化合物，其结构如下：
Figure BDA0000100746320000021
式I；
R1为-H或-NH2；
R2为H或
Figure BDA0000100746320000022
其中，A为-O、-S；R3、R3’、R4、和R4’独立选自-H、-OH、-NH2或R，其中R为C1-C5的低级烷基；
R5为-H、-OH、-NH2或R，其中R为C1-C5的低级烷基；
R6为-H、-OH、-OR″、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR″)2，其中R″为保护基团。
其中，R1为-NH2；R2为H或其中，R3、R3’、R4、R4’、R5、R6独立选自-H或-OH。
进一步地，所述化合物为：4，7-二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮。
进一步地，R2为呋喃核糖基或脱氧呋喃核糖基。
更近一步地，所述化合物为：
4，7-二氨基-1-(β-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；
4，7-二氨基-1-(β-L-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；
4，7-二氨基-1-(β-2-脱氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；或
4，7-二氨基-1-(β-5-脱氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮。
进一步优选地，所述化合物为：4，7-二氨基-1-(β-2-脱氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮，该化合物的碱基为嘧啶并嘧啶类化合物、糖苷为脱氧核糖，与利巴韦林的三氮唑核苷结构存在较大差异。
本发明还提供了一种合成上述化合物的方法，它包括如下步骤：
a、在冰浴条件下，先将三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺混匀，升至室温，加入2-氨基-4，6-二羟基嘧啶，搅拌反应0.5h以上，再升温到105-115℃，待反应完全后，将除去三氯氧磷的反应液倒入冰水混合物中，然后再将温度升至45-55℃后得到黄色沉淀，将黄色沉淀烘干后，再依次与盐酸羟胺、二氧化硒、邻苯二甲酰氯、醇钠进行反应，最后脱掉保护基，得到化合物4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
b、将4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮加入CH3CN中，在加入碘化物和三甲基氯硅烷，在常温下搅拌反应，得到4，7-二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；
c、将4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮硅烷化后，与带有保护基的呋喃核糖或脱氧呋喃核糖经糖基化反应后得到核苷，脱保护基后即得嘧啶并嘧啶核苷类似物。
进一步地，a步骤中所述依次与盐酸羟胺、二氧化硒、邻苯二甲酰氯、醇钠进行反应，具体方法为：在冰乙酸中与盐酸羟胺反应得到白色沉淀，此白色沉淀与二氧化硒和吡啶在甲苯中回流，待反应完后回收溶剂，得到淡红色的产物，再与邻苯二甲酰氯在四氢呋喃中反应得到氨基保护的产物，然后在醇钠中关环。
进一步地，b步骤所述碘化物是碘化钠、碘化钾、碘化锂，优选碘化钠。
进一步地，c步骤中用六甲基二硅烷胺作为硅烷化剂；呋喃核糖或脱氧呋喃核糖的保护基，可优选酰基保护。
本发明还提供了上述的化合物在制备抗病毒药物中的用途。
进一步地，所述的药物是抗乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有上述的化合物或其水合物或溶剂化物作为活性成分。
本发明中，4，7-二氨基-1-(β-2-脱氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮在10μM浓度下对丙型肝炎病毒复制的抑制效果与12.5μM浓度下的利巴韦林相当，表明在取得相同抗病毒效果的情况下，该化合物的用量更少。另外，4，7-二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮在10μM浓度下的抑制率比12.5μM浓度下的利巴韦林提高了25％，表明该化合物的抗病毒药效显著优于利巴韦林。
综上所述，本发明中所制备得到的嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物，均具有一定的抑制肝炎病毒的活性，其中，4，7-二氨基-1-(β-2-脱氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮和4，7-二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮显示出了明显的抑制病毒复制的潜力，其效果更优于利巴韦林，为临床用药提供了一种新的选择。
附图说明
图1本发明化合物1随着浓度的升高对丙型肝炎病毒复制的抑制能力
图2本发明化合物2随着浓度的升高对丙型肝炎病毒复制的抑制能力
图3本发明化合物3随着浓度的升高对丙型肝炎病毒复制的抑制能力
图4本发明化合物4随着浓度的升高对丙型肝炎病毒复制的抑制能力
图5本发明化合物5随着浓度的升高对丙型肝炎病毒复制的抑制能力
具体实施方式
实施例1制备4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
该化合物结构式如下：
在冰浴条件下，向300mL三氯氧磷中滴加70mL N，N-二甲基甲酰胺，缓慢搅拌20分钟后放入室温.加入50g市售的2-氨基-4，6-二羟基嘧啶，搅拌反应充分后，将反应升高到110度，反应两小时后除去多余的三氯氧磷，然后将其缓慢倒入冰水混合物(约8000mL)中，然后将温度到50度后得到黄色沉淀，烘干后，在冰乙酸中与盐酸羟胺反应得到白色沉淀，此白色沉淀与二氧化硒和吡啶在甲苯中回流，待反应完后回收溶剂，得到淡红色的产物，再与邻苯二甲酰氯在四氢呋喃中反应得到氨基保护的产物，然后在醇钠中关环，最后脱掉保护基后，得到化合物4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮。
1H NMR(600MHz，[D6]DMSO)：δ4.03(s，3H，5-OMe)，8.071(d，J＝16.2Hz，2H，7-NH2)，8.44(s，1H，4-NH2)，8.69(s，1H，4-NH2)，12.2(s，1H，-NH)；13CNMR(150MHz，[D6]DMSO)：δ：55.4，80.92，148.36，155.89，161.08，164.79，168.45；MS(ESI)：calcd for：[C7H8N6O2+H]+：209.0788，found：209.0754.
实施例2制备4，7-二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮
该化合物结构式如下：
Figure BDA0000100746320000051
4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(200mg，0.96mmol)加入20mL CH3CN中，200mg碘化钠和200μL三甲基氯硅烷加入上述混合溶液中，在常温下搅拌过夜得到白色沉淀4，7-二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮。1H NMR(400MHz，[D6]DMSO)：δ7.67-9.08(m，4H，2-NH2)，12.16(s，2H，-NH)，MS(ESI)：calcd for：[C6H6N6O2+H]+：195.0631，found：195.0625.
实施例3制备4，7-二氨基-1-(β-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮
该化合物结构式如下：
Figure BDA0000100746320000052
4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(1g，4.8mmol)加入100毫升六甲基二硅烷胺，加入三甲基氯硅烷(1毫升)作为催化剂，待反应完后与1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖在乙腈中糖基化反应后得到核苷，然后脱掉保护基后得到4，7-二氨基-1-(β-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮。UV(MeOH)：228(2359)，283(1216).δH(400MHz；d6-DMSO)：3.41-3.45(1H，m，OH)，3.59-3.65(2H，t，5’CH2)，4.19(1H，s，OH)，4.54-4.56(1H，d，J＝8.0Hz，2’H)，4.68(1H，s，3’H)，4.80-4.81(1H，bd，J＝2.0Hz，OH)，5.02(1H，s，4’H)，6.47(1H，s，1’H)，7.57-8.25(4H，m，NH2×2)，11.72(1H，br，NH).HRMS(ESI-)m/z：Calc.for C11H14N6O6：325.0896[M-H]-.Found 325.0891[M-H]-.
实施例4制备4，7-二氨基-1-(β-L-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮
该化合物结构式如下：
Figure BDA0000100746320000061
按照与实施例3类似的方法，只是糖基化时用四乙酰化的L-呋喃核糖得到化合物4，7-二氨基-1-(β-L-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮。1H NMR(600MHz，[D6]DMSO)：δ4.18-4.19(q，2H，-CH2-)，4.57-4.58(d，2H，2’CH-、3’CH-)，4.71(s，3H，2-OH，5’CH-)，4.95(s，1H，-OH)，6.5(s，1H，1’CH-)，7.42-8.37(s，4H，2NH2)，10.67(s，1H，-NH).MS(ESI)：calcd for：[C11H14N6O6+Na+]+：349.0873，found：349.0861.
实施例5制备4，7-二氨基-1-(β-2-脱氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮
该化合物结构式如下：
Figure BDA0000100746320000062
按照实施例3类似的方法，只是糖基化的糖是保护后的脱氧核糖。1HNMR(600MHz，[D6]DMSO)：δ1.82-1.85(m，1H，2’CH2-)，2.83-2.86(t，1H，2’CH2-)，3.48-3.67(m，3H，3’CH-and 5’CH2-)，4.37-4.38(t，1H，4’CH-)，4.75-5.03(m，2H，3’-OH and 5’-OH)，6.98(t，J＝7.2Hz，1H，1’CH-)，7.66(s，2H，-NH2)，8.19(s，2H，-NH2)，11.46(s，1H，-NH).13CNMR(150MHz，[D6]DMSO)：δ：37.53，62.9，71.85，82.6，84.12，87.86，154.99，156.29，161.81，163.29.MS(ESI)：calcd for：[C11H14N6O5-H]-：309.0947，found：309.0944.
实施例6制备4，7-二氨基-1-(β-5-脱氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮
该化合物结构式如下：
Figure BDA0000100746320000071
按照实施例3类似的方法，只是糖基化的糖为保护后的5位脱氧核糖。1H NMR(600MHz，[D6]DMSO)：δ1.23(s，3H，5’CH3-)，3.56-3.58(t，J＝6.6Hz，1H，3’CH-)，4.12(d，J＝6Hz，1H，4’CH-)，4.43(s，1H，2’CH-)，4.62-4.92(m，2H，3’-OH and 5’-OH)，6.37(s，1H，1’CH-)，7.61(d，J＝3.6Hz，2H，-NH2)，8.2(s，1H，-NH2)，11.48(s，1H，-NH).MS(ESI)：calcd for：[C11H14N6O5+Na+]+：333.0924，found：333.0923.
以下通过具体药效学试验证明本发明的有益效果。
试验例1本发明化合物用于抗乙型肝炎病毒活性实验：
本发明4，7-二氨基-1-(β-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮(A化合物)的抗病毒活性如下：
将样品溶于DMSO配成母液，然后加入培养液，检测时将培养液稀释成1000μg/mL的浓度后再作3倍稀释，共8个稀释度。2.2.15细胞种于96孔培养板，培育24h后按不同稀释度分别加入样品及阳性对照，同时设无药细胞对照孔，加药96小时后分别更换含不同稀释浓度样品的培养液，于加药后第八天分别收集2.2.15细胞上清，提取HBV DNA，采用Real time PCR的方法检测细胞中的HBV DNA含量，分别计算IS50及SI，结果如下：
Figure BDA0000100746320000081
表1.抑制HBV DNA复制能力
  化合物编号   TC50   IC50   SI
  A   793μM   10.1μM   78.5
  B   3200μM   ＞1000μM   ＜3.2
  3TC(阳性对照)   ＞1000μM   0.17μM   ＞5882
其中TC50：对细胞半数有毒浓度；IC50：对病毒半数抑制浓度；SI：选择指数，SI＝TC50/IC50。
通过上表可以看出核苷类似物A对乙肝病毒感染的细胞具有一定的细胞毒性(TC50＝793μM)，同时能一定程度上的抑制病毒DNA复制(IC50＝10.1μM)，其活性显著优于核苷类似物B，表明碱基上7位的氨基的加入，显著提高了抗病毒活性。在此实验条件下，利巴韦林没有表现出任何抑制HBVDNA复制的能力。同时，A化合物的药物选择系数大大高于干扰素α(SI＝5)和阿昔洛韦(SI＞3)，因此A化合物作为抗病毒药物具有较大的潜力。
试验例2本发明化合物用于抗丙型肝炎病毒活性实验
Figure BDA0000100746320000082
(实施例2)    (实施例3)    (实施例4)
(实施例5)    (实施例6)
上述化合物1-5，分别由实施例2-6制备得到，对上述化合物进行细胞毒性以及抗病毒试验，从而筛选出活性优异的化合物。
1、细胞毒性试验
Huh-7.5.1细胞提前一天铺板，然后用含有不同样品浓度的完全培养基在37℃下进行培养，三天后用Alarma blue检测药物对细胞的毒性影响。
表2.细胞毒性
  化合物编号   1   2   3   4   5
  CC50(μM)   ＞100μM   ＞100μM   ＞100μM   ＞100μM   ＞100μM
通过上表可以看出以上几个化合物对Huh-7.5.1细胞半数有毒浓度均大于100μM。
2、抗丙型肝炎病毒活性筛选
选用武汉病毒所抗病毒药物学科组陈绪林老师实验室构建的HCV 2a型含Rluc报告基因的JFH1-Luc-5AGFP病毒系统，进行药物对HCV复制抑制实验，该作用原理是将两种不同的Rluc报告基因分别掺入到病毒基因组中，通过荧光素酶的荧光信号的变化，分别检测药物的抗病毒活性。简要步骤为：Huh-7.5.1细胞提前一天铺板，然后加入不同药物浓度的培养基进行培养，随后以MOI＝0.2感染病毒，感染24h后换液(含不同药物浓度的完全培养基)继续培养48h，之后检测Rluc活性，化合物1、2、3、4、5随着浓度的升高对丙型肝炎病毒的抑制结果见图1。
从图1不难看出：上述5个化合物对丙型肝炎病毒复制的抑制效果都是随着样品浓度升高而增强，其中化合物5在同等浓度下对丙型肝炎病毒复制的抑制效果最好。在10μM浓度下上述5个化合物对丙型肝炎病毒复制的抑制效果与对照利巴韦林(12.5μM)的对比如下：
表3.抑制HCV复制的能力
  化合物编号   1   2   3   4   5   利巴韦林
  抑制率(％)   25.43   13.24   11.27   19.14   17.28   20.38
从上表可以看出，10μM浓度下的化合物4对丙型肝炎病毒复制的抑制效果与12.5μM浓度下的利巴韦林相当，表明在取得相同抗病毒效果的情况下，本发明化合物4，即4，7-二氨基-1-(β-2-脱氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮的用量更少。另外，化合物1在10μM浓度下的抑制率比12.5μM浓度下的利巴韦林提高了25％，表明本发明化合物1，即4，7-二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮的抗病毒药效显著优于利巴韦林。因此，本发明中优选化合物1和4，更优选为化合物1。
综上所述，本发明中所制备得到的嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物，均具有一定的抑制肝炎病毒的活性，其中，4，7-二氨基-1-(β-2-脱氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮和4，7-二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮显示出了明显的抑制病毒复制的潜力，优于利巴韦林，为临床用药提供了一种新的选择。

Claims (4)

1.如下所示的化合物：4，7-二氨基-1-（β-D-呋喃核糖）嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2，5（1H，6H）-二酮。 
2.一种合成权利要求1所述化合物的方法，它包括如下步骤：
（1）在冰浴条件下，向300mL三氯氧磷中滴加70mL N,N-二甲基甲酰胺，缓慢搅拌20分钟后放入室温，加入50g 2-氨基-4，6-二羟基嘧啶，搅拌反应充分后，将反应升高到110度，反应两小时后除去多余的三氯氧磷，然后将其缓慢倒入冰水混合物8000mL中，然后待温度到50度后得到黄色沉淀，烘干后，在冰乙酸中与盐酸羟胺反应得到白色沉淀，此白色沉淀与二氧化硒和吡啶在甲苯中回流，待反应完后回收溶剂，得到淡红色的产物，再与邻苯二甲酰氯在四氢呋喃中反应得到氨基保护的产物，然后在醇钠中关环，最后脱掉保护基后，得到化合物4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2（1H）-酮；
（2）取4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2（1H）-酮1g，加入100毫升六甲基二硅烷胺，加入三甲基氯硅烷1毫升作为催化剂，待反应完后与1 - O -乙酰基- 2 ,3,5 -三- O -苯甲酰基-β- D -呋喃核糖在乙腈中糖基化反应后得到核苷，然后脱掉保护基后得到4，7-二氨基-1-（β-D-呋喃核糖）嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2，5（1H，6H）-二酮。
3.权利要求1所述的化合物在制备抗乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒药物中的用途。
4.一种药物组合物，其特征在于：它含有权利要求1所述的化合物作为活性成分。
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