KR20220034780A - 2,4,7-치환된-7-데아자-2'-데옥시-2'-플루오로아라비노실 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 전구약물 및 이의 용도 - Google Patents

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오마르 마우카-차피큐
래리 디. 브라톤
코린 이. 아우겔리-스자프란
마크 제이. 수토
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써던 리서취 인스티튜트
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Abstract

본 개시 내용은, 예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 단순 포진 바이러스(HSV), 인간 거대세포바이러스(HCMV), 수두, 전염성 단핵구증, 이하선염, 홍역, 풍진, 대상포진, 에볼라, 바이러스성 위장염, 바이러스성 간염, 바이러스성 뇌수막염, 인간 메타뉴모바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스 1형, 파라인플루엔자 바이러스 2형, 파라인플루엔자 바이러스 3형, 호흡기 세포융합 바이러스, 바이러스성 폐렴, 치쿤구니아 바이러스(CHIKV), 베네수엘라 말뇌염(VEEV), 뎅기열(DENV), 인플루엔자, 웨스트 나일 바이러스 (WNV), 지카(ZIKV), 229E, NL63, OC43, HKU1, 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 및 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 질환 2019(SARS-CoV-2)와 같은 바이러스 감염을 억제할 수 있는 2,4,7-치환된-7-데아자-2'-데옥시-2'-플루오로아라비노실 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 전구약물, 및 이러한 화합물을 사용하여 상기와 같은 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 요약서는 특정 기술 분야에서 검색을 위한 스캐닝 도구로 의도된 것이며 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

Description

2,4,7-치환된-7-데아자-2'-데옥시-2'-플루오로아라비노실 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 전구약물 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 6월 14일에 출원된 미국 출원 제62/861,837호의 이익을 주장하며, 그 내용은 전체가 참조로 본원에 포함된다.
B형 간염은 간에 영향을 미치는 B형 간염 바이러스(HBV)에 의해 유발되는 감염성 질환이다. 이것은 급성 및 만성 감염을 유발할 수 있다. 많은 사람이 초기 감염 동안 증상이 없다. 일부는 구토, 황색 피부, 피로, 짙은 소변 및 복통과 함께 질병이 빠르게 발병한다. 종종 이러한 증상은 몇 주 동안 지속되며 드물게는 초기 감염으로 인해 사망한다. 증상이 시작되기까지 30 내지 180일이 소요될 수 있다. 출생 시기에 감염된 사람들의 90%는 만성 B형 간염에 걸리는 반면 5세 이후에 감염된 사람들의 10% 미만이 만성 B형 간염에 걸린다. 만성 질환이 있는 대부분의 사람은 증상이 없다; 그러나 간경변과 간암이 결국 발병할 수 있다. 이러한 합병증으로 인해 만성 질환 환자의 15 내지 25%가 사망한다.
바이러스는 감염성 혈액 또는 체액 노출에 의해 전염된다("Hepatitis B Fact Sheet No. 204," WHO Int. July 2014). 출생 시 감염 또는 어린 시절 다른 사람의 혈액과의 접촉으로 인한 감염은 질병이 흔한 지역에서 B형 간염에 걸리는 가장 흔한 방법이다("Hepatitis B Fact Sheet No. 204," WHO Int. July 2014). 질병이 드문 지역에서는 정맥 주사 약물 사용과 성교가 가장 흔한 감염 경로이다. 다른 위험 요소는 의료, 수혈, 투석, 감염자와의 동거, 감염률이 높은 국가 여행 및 시설에서의 생활을 포함한다. 문신과 침술은 1980년대에 상당한 수의 사례로 이어졌다; 그러나 이것은 개선된 멸균으로 인해 덜 일반적이 되었다. B형 간염 바이러스는 손잡기, 식기 공유, 키스, 포옹, 기침, 재채기 또는 모유 수유로는 전염되지 않는다. 감염은 노출 후 30 내지 60일 후에 진단될 수 있다. 진단은 보통 혈액에서 바이러스의 일부 및 바이러스에 대한 항체 검사를 통해 확인된다("Hepatitis B Fact Sheet No. 204," WHO Int. July 2014). 이것은 5가지 주요 간염 바이러스: A, B, C, D 및 E 중 하나이다.
만성 HBV에 대한 치료법이 이용 가능하지만, 대부분은 범위 및 효능 면에서 제한적이다. 인터페론(interferon) 요법은 환자의 3-5%에서만 항-HBs 혈청전환을 유도한다. 또한, 인터페론 요법은 매우 비싸고 심각한 부작용이 있을 수 있으며 매일 피하 주사가 필요하다. 라미부딘(lamivudine)과 같은 새로운 항바이러스제는 바이러스 부하를 감소시킬 수 있지만 소수의 환자에게서만 항-HBs 혈청전환을 유발할 수 있다. 또한, 이들은 장기간 사용되어야 하며 - 중단하면 바이러스의 재출현을 유발하여 평생의 치료를 필요로 할 수 있다. 따라서, 만성 HBV 감염 잔존물을 개선할 수 있는 강력한 요법에 대한 요구가 남아 있다.
본 발명의 목적(들)에 따르면, 본원에서 구체화되고 광범위하게 기술된 바와 같이, 한 측면에서, 본 발명은, 예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV), 인간 유두종 바이러스(human papillomavirus, HPV), 단순 포진 바이러스(herpes simplex virus, HSV), 인간 거대세포바이러스(human cytomegalovirus, HCMV), 수두(chicken pox), 전염성 단핵구증(infectious mononucleosis), 이하선염(mumps), 홍역(measles), 풍진(rubella), 대상포진(shingles), 에볼라(ebola), 바이러스성 위장염(viral gastroenteritis), 바이러스성 간염(viral hepatitis), 바이러스성 수막염(viral meningitis), 인간 메타뉴모바이러스(human metapneumovirus), 인간 파라인플루엔자 바이러스 1형(human parainfluenza virus type 1), 파라인플루엔자 바이러스 2형(parainfluenza virus type 2), 파라인플루엔자 바이러스 3형(parainfluenza virus type 3), 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus), 바이러스성 폐렴(viral pneumonia), 치쿤구니아 바이러스(Chikungunya virus, CHIKV), 베네수엘라 말 뇌염(Venezuelan equine encephalitis, VEEV), 뎅기열(dengue)(DENV), 인플루엔자(influenza), 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus, WNV), 지카(zika)(ZIKV), 229E, NL63, OC43, HKU1, 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV) 및 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 질환(severe acute respiratory syndrome coronavirus disease) 2019(SARS-CoV-2)와 같은 바이러스 감염의 예방 및 치료에 사용하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다:
Figure pct00001
여기서 R1은 수소, -C(O)R10, -P(O)(OR11)2, 및 -P(O)(OR11)R12로부터 선택되고; R2는 수소, -OH, C1-C8 알콕시, -P(O)(OR11')2, 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택되고; R10은 존재하는 경우 C1-C30 알킬, C2-C30 알케닐, 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택되고; R20은 존재하는 경우 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -CH2SH, -(CH2)2SCH3, -CH2SeH, -CH2C6H5, 및 -CH2Cy1로부터 선택되고; Cy1은 존재하는 경우 모노사이클릭 아릴, 파라-하이드록시 모노사이클릭 아릴, 4-이미다졸릴, 및 3-인돌릴로부터 선택되고; 각각의 R11 및 R11'는 존재하는 경우 수소, C1-C4 알킬, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹(group)으로 치환되고; 각각의 R12 및 R12'는 존재하는 경우 -OR21 및 -NHR21로부터 선택되고; 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar2, -CH2Ar2, -P(O)OHOP(O)(OH)2, 및 다음 화학식으로 표시되는 구조로부터 선택되고:
Figure pct00002
각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, C1-C8 알킬, Cy2, 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되거나; 또는 각각의 R1 및 R2는 함께 다음 화학식으로 표시되는 구조를 포함하고:
Figure pct00003
각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C10 알콕시, C1-C8 알킬, -C(O)(C1-C30 알킬), -C(O)(C2-C30 알케닐), Cy3, -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고; Ar3는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; R4는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)NH2, -CO2H, -COMe, -SO2Me, C1-C4 할로알킬, 및 Ar4로부터 선택되고; Ar4는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; R5는 할로겐, -CF3, C1-C10 알킬, 및 Ar5로부터 선택되고; Ar5는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로 치환된다.
또한, 치료학적 유효량의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다.
또한, 유효량의 개시된 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
또한, 개시된 화합물, 및 (a) 적어도 하나의 항바이러스제; (b) 바이러스 감염 치료와 관련하여 상기 화합물을 투여하기 위한 지침서; (c) 바이러스 감염의 위험 감소와 관련하여 상기 화합물을 투여하기 위한 지침서; 및 (d) 바이러스 감염 치료를 위한 지침서 중 하나 이상을 포함하는 키트가 개시된다.
본 발명의 측면이 시스템 법정 클래스(system statutory class)와 같은 특정 법정 클래스에서 설명 및 청구될 수 있지만, 이는 단지 편의를 위한 것이며 본 기술 분야의 숙련자는 본 발명의 각 측면이 임의의 법정 클래스에서 설명되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 설명된 임의의 방법 또는 측면은 그 단계가 특정 순서로 수행되어야 하는 것으로 해석되지 않는다. 따라서, 방법 청구항은 청구범위 또는 설명에서 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다고 구체적으로 언급하지 않는 경우, 어떤 점에서든지 순서가 추론되도록 의도된 것은 아니다. 이것은 단계 또는 작동 흐름의 배열과 관련된 논리 문제, 문법적 구성이나 구두점에서 파생된 평범한 의미, 또는 명세서에 기술된 측면의 수 또는 유형을 포함하여 해석을 위한 모든 가능한 비명시적 근거에 적용된다.
본 명세서에 포함되고 그 일부를 구성하는 첨부 도면은 여러 측면을 예시하고 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1a 및 도 1b는 HepG2 2.2.15 세포에서 HBV에 대한 SRI-31416(도 1a) 및 3TC(도 1b)의 항바이러스 활성의 대표적인 이미지를 보여준다.
도 2a 및 도 2b는 베로 세포(Vero cell)에서 HSV-1 균주 HF에 대한 SRI-31416(도 2a) 및 아사이클로비르(acyclovir)(도 2b)의 항바이러스 활성의 대표적인 이미지를 보여준다.
본 발명의 추가적인 이점을 다음의 설명에서 부분적으로 설명할 것이고, 부분적으로는 설명으로부터 명백할 것이고, 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있을 것이다. 본 발명의 이점은 첨부된 청구범위에서 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 전술한 일반적인 설명과 다음의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명적일 뿐이며 청구된 대로 본 발명을 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 다음의 발명의 상세한 설명 및 이에 포함된 실시예를 참조함으로써 더욱 용이하게 이해될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물, 물품, 시스템, 장치, 및/또는 방법을 개시하고 기술하기 전에, 이들은 달리 명시되지 않는 한 특정 합성 방법 또는 달리 명시되지 않는 한 특정 시약으로 제한되지 않고 물론 다를 수 있는 것으로 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 특정 측면을 기술하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 이제 기술된다.
본 발명의 측면이 시스템 법정 클래스와 같은 특정 법정 클래스에서 설명되고 청구될 수 있지만, 이는 단지 편의를 위한 것이며 당업자는 본 발명의 각 측면이 다음과 같이 임의의 법정 클래스에서 설명 및 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 설명된 임의의 방법 또는 측면은 그 단계가 특정 순서로 수행되어야 하는 것으로 해석되지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 청구범위 또는 설명에서 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다고 구체적으로 언급하지 않는 경우, 어떤 점에서든지 순서가 추론되도록 의도된 것은 아니다. 이것은 단계 또는 작동 흐름의 배열과 관련된 논리 문제, 문법적 구성이나 구두점에서 파생된 평범한 의미, 또는 명세서에 기술된 측면의 수 또는 유형을 포함하여 해석을 위한 모든 가능한 비명시적 근거에 적용된다.
본 출원서 전반에 걸쳐 다양한 간행물이 참조된다. 이들 간행물의 개시 내용은 이에 관련된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 본 출원에 참조로 포함된다. 개시된 참고문헌은 또한 참고문헌이 의존하는 문장에서 논의된 내용에 함유된 자료에 대해 개별적으로 및 구체적으로 참조로 본원에 포함된다. 본원의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명으로 인해 그러한 공개보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 본원에 제공된 공개 날짜는 실제 공개 날짜와 다를 수 있으므로 별도의 확인이 필요할 수 있다.
A. 정의
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "관능성 그룹", "알킬" 또는 "잔기"에 대한 언급은 2개 이상의 이러한 관능성 그룹, 알킬 또는 잔기 등의 혼합물을 포함한다.
명세서 및 청구범위에 사용된 용어 "포함하는(comprising)"은 "구성되는(consisting of)" 및 "본질적으로 구성되는(consisting essentially of)" 측면을 포함할 수 있다.
본원에서 범위는 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 그러한 범위가 표현될 때, 다른 측면은 하나의 특정 값에서 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 근사치로 표현될 때, 선행사 "약"을 사용함으로써 특정 값이 또 다른 측면을 형성함을 이해할 것이다. 각각의 범위의 엔드포인트는 다른 엔드포인트와 관련하여, 그리고 다른 엔드포인트와는 독립적으로 모두 중요하다는 것이 추가로 이해될 것이다. 본원에 다수의 값이 개시되어 있고, 각각의 값은 또한 그 값 자체 외에도 "약" 그 특정 값으로서 본원에 개시되어 있는 것으로 이해한다. 예를 들어, 값 "10"이 개시되면 "약 10"도 개시된 것이다. 2개의 특정 단위 사이의 각각의 단위가 또한 개시된 것으로 이해된다. 예를 들어, 10과 15가 개시되면 11, 12, 13, 14도 개시된 것이다.
본원에 사용된 용어 "약(about)" 및 "에서(at) 또는 약"은 문제의 양 또는 값이 대략적으로 또는 거의 동일한 일부 다른 값으로 지정된 값일 수 있음을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 표시되거나 추론되지 않는 한 ±10% 변동으로 표시된 공칭 값인 것으로 일반적으로 이해된다. 이 용어는 유사한 값이 청구범위에 인용된 동등한 결과 또는 효과를 촉진한다는 것을 전달하기 위한 것이다. 즉, 양, 크기, 제형(formulation), 매개변수, 및 기타 양과 특성은 정확하지 않으며 정확할 필요도 없지만, 허용 오차, 변환 계수, 반올림, 측정 오차 등, 및 당업자에게 공지된 기타 인자를 반영하여 원하는 대로 근사치 및/또는 더 크거나 작을 수 있음을 이해해야 한다. 일반적으로 양, 크기, 제형, 매개변수 또는 기타 양이나 특성은 명시적으로 언급되었는지에 관계없이 "약" 또는 "대략"이다. "약"이 정량적 값 앞에 사용되는 경우, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 매개변수는 특정 정량적 값 자체도 포함하는 것으로 이해한다.
명세서 및 최종 청구범위에서 조성물 내의 특정 원소 또는 성분의 중량부에 대한 언급은 중량부로 표현되는 조성물 또는 물품 내의 원소 또는 성분과 임의의 다른 원소 또는 성분 사이의 중량 관계를 나타낸다. 따라서, 성분 X 2 중량부 및 성분 Y 5 중량부를 함유하는 화합물에서, X 및 Y는 2:5의 중량비로 존재하며, 추가 성분이 해당 화합물에 포함되는지에 관계없이 그러한 비율로 존재한다.
성분의 중량%(wt.%)는 특별히 달리 언급되지 않는 한, 해당 성분이 포함된 제형 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에 사용된 "TC50"은 대조군뿐만 아니라 단백질, 하부단위체(subunit), 소기관(organelle), 리보핵단백질(ribonucleoprotein) 등을 포함하는 생물학적 과정의 성분을 50% 성장시키는 데 필요한 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 "IC50"은 생물학적 과정, 또는 단백질, 하부단위체, 소기관, 리보핵단백질 등을 포함하는 과정의 성분의 50% 억제에 필요한 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭한다. 한 측면에서, IC50은 본원의 다른 곳에서 추가로 정의된 바와 같이 생체 내 50% 억제에 필요한 물질의 농도를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 "EC50"은 생물학적 과정, 또는 단백질, 하부단위체, 소기관, 리보핵단백질 등을 포함하는 과정의 성분의 50% 작용(agonism)에 필요한 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭하고자 한다. 한 측면에서, EC50은 본원의 다른 곳에서 추가로 정의된 바와 같이 생체 내 50% 작용에 필요한 물질의 농도를 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, EC50은 기준선과 최대 반응 사이의 중간쯤 반응을 유발하는 작용제의 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 "EC90"은 생물학적 과정, 또는 단백질, 하부단위체, 소기관, 리보핵단백질 등을 포함하는 과정의 성분의 90% 작용에 필요한 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭하려는 것이다. 한 측면에서, EC90은 본원의 다른 곳에서 추가로 정의된 바와 같이 생체 내 90% 작용에 필요한 물질의 농도를 지칭할 수 있다. 추가 측면에서, EC90은 기준선보다 90% 높고 최대 반응보다 10% 낮은 반응을 유발하는 작용제의 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후술되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없으며, 그 기술은 상기 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물, 어류, 조류, 파충류 또는 양서류와 같은 척추동물일 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 방법의 대상체는 인간, 인간이 아닌 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소(cow), 고양이, 기니피그 또는 설치류일 수 있다. 이 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 따라서 남성이든 여성이든 태아뿐만 아니라 성인과 신생아도 포함하고자 한다. 한 측면에서, 대상체는 포유동물이다. 환자는 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체를 의미한다. "환자"라는 용어는 인간 및 수의학 대상체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 질환, 병리학적 상태 또는 장애를 치료, 개선, 안정화, 또는 예방할 의도를 가진 환자의 의학적 관리를 지칭한다. 이 용어는 적극적인 치료, 즉 질환, 병리학적 상태 또는 장애의 개선을 특별히 지향하는 치료를 포함하며, 원인 치료, 즉 관련 질환, 병리학적 상태 또는 장애의 원인 제거를 지향하는 치료도 포함한다. 또한, 이 용어는 완화적 치료, 즉 질환, 병리학적 상태 또는 장애의 치유가 아니라 증상의 완화를 위해 고안된 치료; 예방학적 치료, 즉 관련 질환, 병리학적 상태 또는 장애의 발병을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 억제하는 치료; 및 지지적 치료, 즉 관련 질환, 병리학적 상태 또는 장애의 개선을 지향하는 또 다른 특정 요법을 보완하기 위해 사용되는 치료를 포함한다. 다양한 측면에서, 상기 용어는 포유동물(예를 들어, 인간)을 포함하는 대상체의 임의의 치료를 포함하고, 다음을 포함한다: (i) 질환에 걸리기 쉬우나 아직 질환에 걸렸다고 진단되지 않은 대상체에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환의 억제, 즉 질환의 발달 저지; 또는 (iii) 질환의 완화, 즉 질환의 퇴행 유발. 한 측면에서, 대상체는 영장류와 같은 포유동물이고, 추가 측면에서 대상체는 인간이다. "대상체"라는 용어는 사육 동물(domesticated animal)(예를 들어, 고양이, 개 등), 가축(livestock)(예를 들어, 소(cattle), 말, 돼지, 양, 염소 등) 및 실험 동물(예를 들어, 마우스, 토끼, 래트, 기니피그, 초파리 등)도 포함한다.
본원에 사용된 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 특히 사전 조치에 의해 무언가가 발생하는 것을 방해(preclude), 방지(avert), 배제(obviate), 미리 방지(forestall), 중지 또는 저해(hinder)하는 것을 지칭한다. 감소, 억제 또는 예방이 본원에서 사용되는 경우, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 다른 두 단어의 사용도 명시적으로 개시되는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "진단된"은 대상체가 당업자, 예를 들어, 의사에 의해 신체 검사를 받았고 본원에 개시된 화합물, 조성물, 또는 방법으로 진단될 수 있거나 치료될 수 있는 상태인 것으로 밝혀진 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "투여하는" 및 "투여"는 약제학적 제제를 대상체에게 제공하는 임의의 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며 경구 투여, 경피 투여, 흡입에 의한 투여, 비강 투여, 국소 투여, 질 내 투여, 눈 투여, 귀 내 투여, 뇌 내 투여, 직장 투여, 설하 투여, 협측 투여, 및 정맥내 투여, 동맥 내 투여, 근육 내 투여 및 피하 투여와 같은 주사제를 포함하는 비경구 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 다양한 측면에서, 제제는 치료학적으로 투여될 수 있다; 즉, 기존 질환 또는 상태를 치료하기 위해 투여된다. 추가의 다양한 측면에서, 제제는 예방학적으로 투여될 수 있다; 즉, 질환 또는 상태의 예방을 위해 투여된다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 및 "효과적인 양"은 원하는 결과를 달성하거나 바람직하지 않은 상태에 영향을 미치기에 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, "치료학적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하거나 바람직하지 않은 증상에 영향을 미치기에 충분하지만 일반적으로 부작용을 일으키기에는 불충분한 양을 지칭한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료학적 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간; 투여 경로; 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 함께 사용되거나 동시에 사용되는 약물 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준에서 화합물의 용량을 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점차적으로 증가시키는 것은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 원하는 경우, 유효 1일 용량을 투여 목적에 따라 다중 용량으로 나눌 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하는 이러한 양 또는 이의 약수(submultiple)를 함유할 수 있다. 투여량은 금기 사항이 있는 경우 개별 의사가 조정할 수 있다. 투여량은 다양할 수 있으며, 하루 또는 며칠 동안 매일 1회 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다. 주어진 종류의 의약품에 대한 적절한 투여량에 대한 지침서는 문헌에서 찾을 수 있다. 추가의 다양한 측면에서, 제제는 "예방학적 유효량", 즉 질환 또는 상태의 예방에 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "투여형"은 대상체에 투여하기에 적합한 매질, 담체, 비히클 또는 장치 내의 약리학적 활성 물질을 의미한다. 투여형은 본 발명의 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 다형체를 방부제, 완충제, 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함할 수 있다. 투여형은 전통적인 약제학적 제조 및 배합 기술을 사용하여 만들 수 있다. 투여형은 무기 또는 유기 완충제(예를 들어, 포스페이트, 카보네이트, 아세테이트, 또는 시트레이트의 나트륨염 또는 칼륨염) 및 pH 조절제(예를 들어, 염산, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 시트레이트 또는 아세테이트의 염 및 이들의 염) 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산, 알파토코페롤), 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 9-10 노닐 페놀, 나트륨 데옥시콜레이트), 용액 및/또는 cryo/lyo 안정제(예를 들어, 수크로스, 락토스, 만니톨, 트레할로스), 삼투압 조절제(예를 들어, 염 또는 당), 항균제(예를 들어, 벤조산, 페놀, 겐타마이신(gentamicin)), 소포제(예를 들어, 폴리디메틸실로존), 방부제(예를 들어, 티메로살(thimerosal), 2-페녹시에탄올, EDTA), 중합체성 안정제 및 점도 조절제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머 488, 카복시메틸셀룰로오스) 및 공용매(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올)를 포함할 수 있다. 주사용으로 제형화된 투여형은 방부제와 함께 주사용 멸균 식염수 용액에 현탁된 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 다형체를 가질 수 있다.
본원에 사용된 "키트"는 키트를 구성하는 적어도 2개의 구성요소의 집합체를 의미한다. 구성요소는 함께 주어진 목적을 위한 기능 단위를 구성한다. 개별 구성원 구성요소는 물리적으로 함께 또는 별도로 포장될 수 있다. 예를 들어, 키트 사용 지침서(instruction)를 포함하는 키트는 물리적으로 다른 개별 구성원 구성요소와 함께 지침서를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 대신에, 지침서는 종이 형식, 또는 컴퓨터 판독 가능 메모리 장치에 제공되거나 인터넷 웹사이트에서 다운로드할 수 있는 전자 형식, 또는 녹음된 프레젠테이션으로 별도의 구성원 구성요소로 제공될 수 있다.
본원에 사용된 "지침서(들)"는 키트와 관련된 관련 자료 또는 방법론을 설명하는 문서를 의미한다. 이러한 자료는 배경 정보, 구성요소 목록 및 해당 가용성 정보(구매 정보 등), 키트 사용을 위한 간략하거나 자세한 프로토콜, 문제 해결, 참조, 기술 지원 및 임의의 기타 관련 서류의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 지침서는 키트와 함께 또는 별도의 구성요소로 종이 형식, 또는 컴퓨터 판독 가능 메모리 장치에 제공되거나 인터넷 웹사이트에서 다운로드할 수 있는 전자 형식, 또는 녹음된 프레젠테이션으로 제공될 수 있다. 지침서는 하나 이상의 문서로 구성될 수 있으며 향후 업데이트를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "치료제"는 유기체(인간 또는 인간이 아닌 동물)에 투여될 때 국소 및/또는 전신 작용에 의한 원하는 약리학적, 면역원성 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 임의의 합성 또는 자연적으로 발생하는 생물학적 활성 화합물 또는 물질의 조성물을 포함한다. 따라서 이 용어는 단백질, 펩타이드, 호르몬, 핵산, 유전자 구성물 등과 같은 분자를 포함하는 약물, 백신 및 바이오의약품으로 전통적으로 간주되는 화합물 또는 화학물질을 포함한다. 치료제의 예는 Merck Index(14판), the Physicians' Desk Reference(64판) 및 The Pharmacological Basis of Therapeutics(12판)와 같은 잘 알려진 참고문헌에 기술되어 있으며, 이는 약제; 비타민; 미네랄 보충제; 질환 또는 질병의 치료, 예방, 진단, 처치 또는 완화에 사용되는 물질; 신체의 구조나 기능에 영향을 미치는 물질, 또는 생리학적 환경에 배치된 후 생물학적으로 활성이 되거나 더 활성화되는 전구약물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 용어 "치료제"는 보조제; 항생제 및 항바이러스제와 같은 항감염제; 진통제 및 진통제 조합, 식욕부진제(anorexics), 항염증제, 항간질제, 국소 및 전신 마취제, 수면제, 진정제, 항정신병제, 신경이완제, 항우울제, 항불안제, 길항제, 뉴런 차단제, 항콜린제 및 콜린 유사제, 항무스카린제 및 무스카린제, 항아드레날린제, 항부정맥제, 항고혈압제, 호르몬 및 영양소, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항히스타민제, 항우울제, 항종양제, 항소양제, 해열제; 진경제, 심혈관 제제(preparation)(칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 베타 작용제 및 항부정맥제 포함), 항고혈압제, 이뇨제, 혈관 확장제; 중추신경계 자극제; 기침 및 감기 제제; 충혈 완화제; 진단제; 호르몬; 골 성장 자극제 및 골 흡수 억제제; 면역억제제; 근육 이완제; 정신 자극제; 진정제; 정신안정제(tranquilizer); 단백질, 펩타이드 및 이의 단편(천연 발생, 화학적 합성 또는 재조합 생산이든 아니든); 및 핵산 분자(이중 가닥 및 단일 가닥 분자, 유전자 구성체, 발현 벡터, 안티센스 분자 등을 포함하는 리보뉴클레오타이드(RNA) 또는 데옥시리보뉴클레오타이드(DNA) 중 2개 이상의 뉴클레오타이드의 중합체 형태), 소분자(예를 들어, 독소루비신) 및, 예를 들어, 단백질 및 효소와 같은 기타 생물학적 활성 거대분자를 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 주요 치료 영역에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물을 포함한다. 제제(agent)는 수의학, 활용 분야 및 식물과 같은 농업을 포함한 의료 및 기타 분야에서 사용되는 생물학적 활성제일 수 있다. "치료제"라는 용어는 또한 의약; 비타민; 미네랄 보충제; 질환 또는 질병의 치료, 예방, 진단, 처치 또는 완화에 사용되는 물질; 또는 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질; 또는 미리 결정된 생리학적 환경에 배치된 후에 생물학적으로 활성이 되거나 더 활성이 되는 전구약물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 생물학적으로 또는 다르게는 바람직하지 않은 물질이 아닌, 즉 허용할 수 없는 수준의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 물질을 설명한다.
본원에 사용된 용어 "유도체"는 모 화합물(예를 들어, 본원에 개시된 화합물)의 구조로부터 유도된 구조를 갖고 그의 구조가 본원에 개시된 것과 충분히 유사하고 그 유사성을 기반으로 당업자가 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 나타내거나 전구체로서 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 유도할 것으로 예상할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예시적인 유도체는 모 화합물의 염, 에스테르, 및 아미드, 에스테르 또는 아미드의 염, 및 N-옥사이드를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 지칭한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카복시메틸셀룰로오스 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브유) 및 에틸 올레에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 재료의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약제학적 형태의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 제제의 포함에 의해 야기될 수 있다. 주사 가능한 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)과 같은 생분해성 중합체에서 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 만든다. 약물 대 중합체의 비율과 사용된 특정 중합체의 특성에 따라 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 데포 주사 가능한 제형은 또한 신체 조직과 호환되는 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획하여 제조한다. 주사 가능한 제형은, 예를 들어, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 적합한 불활성 담체는 락토스와 같은 당을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분 입자의 적어도 95중량%가 0.01 내지 10마이크로미터 범위의 유효 입자 크기를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비사이클릭(acyclic) 및 사이클릭(cyclic), 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭(carbocyclic) 및 헤테로사이클릭(heterocyclic), 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는, 예를 들어, 하기에 기재된 것들이 포함된다. 허용되는 치환체는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시 내용의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환체를 가질 수 있다. 본 개시 내용은 유기 화합물의 허용되는 치환체에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 용어 "치환" 또는 "로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고 치환이 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자발적으로 변형되지 않는 화합물을 초래한다는 절대적 단서를 포함한다. 또한 특정 측면에서, 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, 개별 치환체는 추가로 선택적으로 치환될 수 있는 것으로 고려된다(즉, 추가로 치환되거나 비치환될 수 있다).
다양한 용어를 정의함에 있어서, "A1", "A2", "A3" 및 "A4"는 다양한 특정 치환체를 나타내기 위한 일반 기호로서 본원에 사용된다. 이들 기호는 본원에 개시된 것에 제한되지 않는 임의의 치환체일 수 있고, 한 경우에 특정 치환체로 정의될 때, 다른 경우에 일부 다른 치환체로 정의될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 직쇄(즉, 비분지형), 분지형 또는 사이클릭(융합, 가교 및 스피로융합 폴리사이클릭 포함)일 수 있고 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함할 수 있지만 방향족은 아니다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1-20개의 탄소 원자를 함유한다. 지방족 그룹은 선형 또는 분지형, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹, 및 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐과 같은 이들의 혼성체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 24개의 탄소 원자의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 그룹, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등이다. 알킬 그룹은 사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다. 알킬 그룹은 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 알킬 그룹은 또한 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를 들어, 알킬 그룹은 본원에 기술된 바와 같이 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. "저급 알킬" 그룹은 1 내지 6개(예를 들어, 1 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하는 알킬 그룹이다. 용어 알킬 그룹은 또한 C1 알킬, C1-C2 알킬, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬, C1-C5 알킬, C1-C6 알킬, C1-C7 알킬, C1-C8 알킬, C1-C9 알킬, C1-C10 알킬 등일 수 있고 C1-C24 알킬까지 포함한다.
본원 전체에 걸쳐 "알킬"은 일반적으로 비치환된 알킬 그룹 및 치환된 알킬 그룹 둘 다를 지칭하기 위해 사용된다; 그러나 치환된 알킬 그룹은 또한 알킬 그룹 상의 특정 치환체(들)를 확인함으로써 본원에서 구체적으로 언급된다. 예를 들어, 용어 "할로겐화 알킬" 또는 "할로알킬"은 구체적으로 하나 이상의 할라이드, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 대안적으로, 용어 "모노할로알킬"은 구체적으로 단일 할라이드, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 용어 "폴리할로알킬"은 구체적으로 2개 이상의 할라이드로 독립적으로 치환된 알킬 그룹을 지칭하며, 즉 각각의 할라이드 치환체는 또 다른 할라이드 치환체와 동일한 할라이드일 필요도 없고, 할라이드 치환체의 다중 경우가 같은 탄소 상에 있을 필요도 없다. 용어 "알콕시알킬"은 구체적으로 후술하는 바와 같이 하나 이상의 알콕시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 용어 "아미노알킬"은 구체적으로 하나 이상의 아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 용어 "하이드록시알킬"은 구체적으로 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. "알킬"이 한 경우에 사용되고 "하이드록시알킬"과 같은 특정 용어가 다른 경우에 사용되는 경우, 용어 "알킬"이 "하이드록시알킬" 등과 같은 특정 용어도 지칭하지 않는다는 것을 의미하는 것은 아니다.
이 관행은 본원에 설명된 다른 그룹에도 사용된다. 즉, "사이클로알킬"과 같은 용어는 비치환된 및 치환된 사이클로알킬 모이어티 모두를 지칭하고, 치환된 모이어티는 또한 본원에서 구체적으로 확인될 수 있다; 예를 들어, 특정 치환된 사이클로알킬은, 예를 들어, "알킬사이클로알킬"로 지칭될 수 있다. 유사하게, 치환된 알콕시는, 예를 들어, "할로겐화 알콕시"로 구체적으로 언급될 수 있고, 특정 치환된 알케닐은, 예를 들어, "알케닐알코올" 등일 수 있다. 다시 말하지만, "사이클로알킬"과 같은 일반 용어 및 "알킬사이클로알킬"과 같은 특정 용어를 사용하는 관행은 일반 용어가 특정 용어도 포함하지 않는다는 것을 의미하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 적어도 3개의 탄소 원자로 구성된 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보르닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹의 유형이고, 용어 "사이클로알킬"의 의미 내에 포함되며, 여기서 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나가 질소, 산소, 황 또는 인과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 헤테로원자로 대체된다. 사이클로알킬 그룹 및 헤테로사이클로알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹 및 헤테로사이클로알킬 그룹은 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
본원에서 용어 "폴리알킬렌 그룹"은 2개 이상의 CH2 그룹이 서로 연결된 그룹이다. 폴리알킬렌 그룹은 화학식 -(CH2)a-로 표시될 수 있으며, 여기서 "a"는 2 내지 500의 정수이다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 및 "알콕실"은 에테르 결합을 통해 결합된 알킬 또는 사이클로알킬 그룹을 지칭한다; 즉, "알콕시" 그룹은 -OA1로 정의될 수 있으며, 여기서 A1은 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬이다. "알콕시"는 또한 방금 기술된 바와 같은 알콕시 그룹의 중합체를 포함한다; 즉, 알콕시는 -OA1-OA2 또는 -OA1-(OA2)a―OA3과 같은 폴리에테르일 수 있으며, 여기서 "a"는 1 내지 200의 정수이고 A1, A2 및 A3은 알킬 및/또는 사이클로알킬 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 구조식을 함유하는 2 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소 그룹이다. (A1A2)C=C(A3A4) 와 같은 비대칭 구조는 E 및 Z 이성질체를 모두 포함하도록 의도된다. 이것은 비대칭 알켄이 존재하는 본원에서의 구조식에서 추정될 수 있거나 결합 기호 C=C로 명시적으로 표시될 수 있다. 알케닐 그룹은 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 3개의 탄소 원자로 구성되고 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합, 즉 C=C를 함유하는 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알케닐 그룹의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 노르보르네닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 그룹의 유형이고, 용어 "사이클로알케닐"의 의미 내에 포함되며, 여기서 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소, 황 또는 인과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 헤테로원자로 대체된다. 사이클로알케닐 그룹 및 헤테로사이클로알케닐 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹 및 헤테로사이클로알케닐 그룹은 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 구조식을 함유하는 2 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소 그룹이다. 알키닐 그룹은 비치환되거나 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알키닐"은 적어도 7개의 탄소 원자로 구성되고 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알키닐 그룹의 예는 사이클로헵티닐, 사이클로옥티닐, 사이클로노니닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 그룹의 유형이고, 용어 "사이클로알키닐"의 의미 내에 포함되며, 여기서 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나가 질소, 산소, 황 또는 인과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 헤테로원자로 대체된다. 사이클로알키닐 그룹 및 헤테로사이클로알키닐 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 사이클로알키닐 그룹 및 헤테로사이클로알키닐 그룹은 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "방향족 그룹"은 분자 평면 위 및 아래에 비편재화된 π 전자의 사이클릭 클라우드(cyclic cloud)를 갖는 고리 구조를 지칭하며, 여기서 π 클라우드는 (4n+2) π 전자를 함유한다. 방향족성에 대한 추가 논의는 본원에 참조로 포함된 Morrison 및 Boyd, Organic Chemistry, (5판, 1987), Chapter 13, "Aromaticity," pages 477-497에서 찾을 수 있다. 용어 "방향족 그룹"은 아릴 및 헤테로아릴 그룹 모두를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 바이페닐, 안트라센 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 탄소계 방향족 그룹을 함유하는 그룹이다. 아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 아릴 그룹은 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, -NH2, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. 용어 "바이아릴"은 아릴 그룹의 특정 유형이며 "아릴"의 정의에 포함된다. 또한, 아릴 그룹은 단일 고리 구조일 수 있거나 융합 고리 구조이거나 탄소-탄소 결합과 같은 하나 이상의 가교 그룹을 통해 부착된 다중 고리 구조를 포함할 수 있다. 예를 들어, 바이아릴은 나프탈렌에서와 같이 융합 고리 구조를 통해 함께 결합되거나 바이페닐에서와 같이 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 통해 부착되는 2개의 아릴 그룹일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알데히드"는 화학식 -C(O)H로 표시된다. 본원 전반에 걸쳐 "C(O)"는 카보닐 그룹에 대한 약칭 표기법, 즉 C=O이다.
본원에 사용된 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 -NA1A2로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 수소, 또는 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 아미노의 구체적인 예는 -NH2이다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 화학식 -NH(-알킬)로 표시되며, 여기서 알킬은 본원에 기술된 것이다. 대표적인 예는 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 부틸아미노 그룹, 이소부틸아미노 그룹, (sec-부틸)아미노 그룹, (tert-부틸)아미노 그룹, 펜틸아미노 그룹, 이소펜틸아미노 그룹, (tert-펜틸)아미노 그룹, 헥실아미노 그룹 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "디알킬아미노"는 화학식 -N(-알킬)2로 표시되며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 것이다. 대표적인 예는 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 디프로필아미노 그룹, 디이소프로필아미노 그룹, 디부틸아미노 그룹, 디이소부틸아미노 그룹, 디(sec-부틸)아미노 그룹, 디(tert-부틸)아미노 그룹, 디펜틸아미노 그룹, 디이소펜틸아미노 그룹, 디(tert-펜틸)아미노 그룹, 디헥실아미노 그룹, N-에틸-N-메틸아미노 그룹, N-메틸-N-프로필아미노 그룹, N-에틸-N-프로필아미노 그룹 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "카복실산"은 화학식 -C(O)OH로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 화학식 -OC(O)A1 또는 -C(O)OA1로 표시되며, 여기서 A1은 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "폴리에스테르"는 화학식 -(A1O(O)C-A2-C(O)O)a- 또는 -(A1O(O)C-A2-OC(O))a-로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기술된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있고 "a"는 1 내지 500의 정수이다. "폴리에스테르"는 적어도 2개의 카복실산 그룹을 갖는 화합물과 적어도 2개의 하이드록실 그룹을 갖는 화합물 사이의 반응에 의해 생성되는 그룹을 기술하는데 사용되는 용어이다.
본원에 사용된 용어 "에테르"는 화학식 A1OA2로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기술된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "폴리에테르"는 화학식 -(A1O-A2O)a-로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기술된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있고, "a"는 1 내지 500의 정수이다. 폴리에테르 그룹의 예는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 및 폴리부틸렌 옥사이드를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 상호교환 가능하게 사용될 수 있고 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유사할라이드(pseudohalide)", "유사할로겐(pseudohalogen)" 또는 "유사할로(pseudohalo)"는 상호교환 가능하게 사용될 수 있고 할라이드와 실질적으로 유사하게 거동하는 작용성 그룹을 지칭한다. 이러한 작용성 그룹은 예로서 시아노, 티오시아네이토, 아지도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 퍼플루오로알킬, 및 퍼플루오로알콕시 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 알킬 그룹을 지칭한다. 적합한 헤테로원자는 O, N, Si, P 및 S를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 질소, 인 및 황 원자는 선택적으로 산화되고 질소 헤테로원자는 임의로 4급화된다. 헤테로알킬은 알킬 그룹에 대해 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 방향족 그룹의 고리 내에 혼입된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 그룹을 지칭한다. 헤테로원자의 예는 질소, 산소, 황 및 인을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 N-산화물, 황 산화물(sulfur oxide), 및 이산화물(dioxide)은 허용되는 헤테로원자 치환이다. 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭, 또는 대안적으로 융합 고리 시스템일 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 푸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴 그룹의 추가로 제한되지 않는 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 및 피리도[2,3-b]피라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 상호교환적으로 사용될 수 있고 고리 구성원 중 적어도 하나가 탄소가 아닌 단일 및 다중-사이클릭 방향족 또는 비방향족 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 "헤테로사이클로알킬", "헤테로아릴", "바이사이클릭 헤테로사이클" 및 "폴리사이클릭 헤테로사이클"을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클은 피리딘, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸; 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함하는 옥사졸; 1,2,3-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 및 1,3,4-티아디아졸을 포함하는 티아디아졸; 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸을 포함하는 트리아졸; 1,2,3,4-테트라졸 및 1,2,4,5-테트라졸을 포함하는 테트라졸; 피리다진, 피라진; 1,2,4-트리아진 및 1,3,5-트리아진을 포함하는 트리아진; 1,2,4,5-테트라진을 포함하는 테트라진; 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 아제티딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등을 포함한다. 용어 헤테로사이클릴 그룹은 또한 C2 헤테로사이클릴, C2-C3 헤테로사이클릴, C2-C4 헤테로사이클릴, C2-C5 헤테로사이클릴, C2-C6 헤테로사이클릴, C2-C7 헤테로사이클릴, C2-C8 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C10 헤테로사이클릴, C2-C11 헤테로사이클릴 등일 수 있고 C2-C18 헤테로사이클릴까지 포함한다. 예를 들어, C2 헤테로사이클릴은 아지리디닐, 디아제티디닐, 디하이드로디아제틸, 옥시라닐, 티라닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 포함한다. 대안적으로, 예를 들어, C5 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디아제파닐, 피리디닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 5개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 화학적으로 가능한 경우 고리 내의 헤테로원자를 통해, 또는 헤테로사이클릴 고리를 포함하는 탄소 중 하나를 통해 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "바이사이클릭 헤테로사이클" 또는 "바이사이클릭 헤테로사이클릴"은 고리 구성원 중 적어도 하나가 탄소가 아닌 고리 시스템을 지칭한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 방향족 고리가 다른 방향족 고리와 융합되거나 방향족 고리가 비방향족 고리와 융합된 고리 시스템을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 벤젠 고리가 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합되거나 피리딘 고리가 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합되는 고리 시스템을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 인돌릴, 인다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 3,4-디하이드로-2H-크로메닐, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일; 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일; 및 1H-피라졸로[3,2-b]피리딘-3-일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 8개의 원자의 단일 고리, 및 바이사이클릭 및 트리사이클릭 고리 시스템을 포함하는 지방족, 부분 불포화 또는 완전 포화, 3- 내지 14-원 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 고리-시스템은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬 그룹은 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 및 테트라하이드로푸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록실"은 화학식 -OH로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "케톤"은 화학식 A1C(O)A2로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아지드" 또는 "아지도"는 화학식 -N3으로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 화학식 -NO2로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "니트릴" 또는 "시아노"는 화학식 -CN으로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "실릴"은 화학식 -SiA1A2A3으로 표시되며, 여기서 A1, A2 및 A3은 독립적으로 수소, 또는 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "설포-옥소"는 화학식 -S(O)A1, -S(O)2A1, -OS(O)2A1, 또는 -OS(O)2OA1로 표시되며, 여기서 A1은 수소, 또는 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 본원 전체에서 "S(O)"는 S=O에 대한 축약형 표기법이다. 용어 "설포닐"은 화학식 -S(O)2A1로 표시되는 설포-옥소 그룹을 지칭하기 위해 본원에 사용되며, 여기서 A1은 수소, 또는 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "설폰"은 화학식 A1S(O)2A2로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "설폭사이드"는 화학식 A1S(O)A2로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "티올"은 화학식 -SH로 표시된다.
"R1", "R2", "R3", "Rn"(여기서 n은 정수)은 본원에 사용된 바와 같이 독립적으로 상기 열거된 그룹 중 하나 이상을 가질 수 있다. 예를 들어, R1이 직쇄 알킬 그룹인 경우, 알킬 그룹의 수소 원자 중 하나는 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹, 알킬 그룹, 할라이드 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 선택된 그룹에 따라, 제1 그룹은 제2 그룹 내에 통합될 수 있거나, 대안적으로, 제1 그룹은 제2 그룹에 대해 펜던트일 수(즉, 부착될 수) 있다. 예를 들어, "아미노 그룹을 포함하는 알킬 그룹"이라는 문구로, 아미노 그룹은 알킬 그룹의 골격 내에 통합될 수 있다. 대안적으로, 아미노 그룹은 알킬 그룹의 골격에 부착될 수 있다. 선택된 그룹(들)의 특성에 따라 제1 그룹이 제2 그룹에 포함되거나 연결되는지가 결정될 것이다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, "선택적으로"라는 용어가 앞에 오든 그렇지 않든, 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 그룹은 그룹의 각 치환 가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정된 그룹으로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 특정 측면에서, 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, 개별 치환체는 추가로 선택적으로 치환될 수 있음(즉, 추가로 치환되거나 비치환됨)이 또한 고려된다.
본원에 사용된 용어 "안정적인"은 생성, 검출, 및 특정 측면에서 이들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않은 화합물을 지칭한다.
"선택적으로 치환된" 그룹의 치환 가능한 탄소 원자에 대한 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서 각각의 R°는 아래 정의된 바와 같이 치환되고 독립적으로 수소, C1-6　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 위의 정의에도 불구하고 출현하는 2개의 독립적인 R°은 개재 원자(들)와 함께, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R°에 대한 적합한 1가 치환체(또는 출현하는 2개의 독립적인 R°를 이들의 개재 원자와 함께 취함으로써 형성된 고리)는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기서 각각의 R●은 비치환되거나 "할로"가 앞에 오는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자에 대한 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환된" 그룹의 포화 탄소 원자에 대한 적합한 2가 치환체는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 출현하는 각각의 독립적인 R*은 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "선택적으로 치환된" 그룹의 인접한 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 다음을 포함한다: -O(CR* 2)2-3O-, 여기서 출현하는 각각의 독립적인 R*는 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹에 대한 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서 각각의 R●은 비치환되거나 "할로"가 앞에 오는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
"선택적으로 치환된" 그룹의 치환 가능한 질소에 대한 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고, 여기서 각각의 R†는 독립적으로 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 위의 정의에도 불구하고 출현하는 2개의 독립적인 R†는 개재 원자(들)와 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자 갖는 비치환된 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 그룹에 대한 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로oR●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 R●은 비치환되거나 "할로"가 앞에 오는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
용어 "이탈 그룹"은 결합 전자와 함께 안정한 종으로서 대체될 수 있는 전자 흡인 능력이 있는 원자(또는 원자군)를 지칭한다. 적합한 이탈 그룹의 예는 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 및 브로실레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 할라이드 및 설포네이트 에스테르를 포함한다.
용어 "가수분해성 그룹" 및 "가수분해성 모이어티"는, 예를 들어 염기성 또는 산성 조건하에서, 가수분해될 수 있는 관능성 그룹을 지칭한다. 가수분해성 잔기의 예는 산 할라이드, 활성화된 카복실산, 및 당업계에 공지된 다양한 보호 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다(예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조).
용어 "유기 잔기"는 탄소 함유 잔기, 즉 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 잔기를 정의하고, 상기 정의된 탄소 함유 그룹, 잔기, 또는 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기 잔기는 다양한 헤테로원자를 함유할 수 있거나 산소, 질소, 황, 인 등을 포함하는 헤테로원자를 통해 다른 분자에 결합될 수 있다. 유기 잔기의 예는 알킬 또는 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미드 그룹 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기 잔기는 바람직하게는 1 내지 18개의 탄소 원자, 1 내지 15개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 추가 측면에서, 유기 잔기는 2 내지 18개의 탄소 원자, 2 내지 15개의 탄소 원자, 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"잔기"라는 용어의 매우 가까운 동의어는 "라디칼"이라는 용어이며, 명세서 및 최종 청구범위에 사용된 바와 같이 분자가 어떻게 제조되는지에 관계없이 본원에 기술된 분자의 단편, 그룹, 또는 하위구조를 지칭한다. 예를 들어, 특정 화합물의 2,4-티아졸리딘디온 라디칼은 티아졸리딘디온이 화합물을 제조하는 데 사용되는지에 관계없이 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00004
. 일부 실시양태에서 라디칼(예를 들어, 알킬)은 하나 이상의 "치환체 라디칼"에 결합되어 추가로 변형될 수(즉, 치환된 알킬일 수) 있다. 주어진 라디칼의 원자의 수는 본원의 다른 곳에서 달리 표시되지 않는 한 본 발명에 중요하지 않다.
본원에서 정의되고 사용된 용어 "유기 라디칼"은 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 유기 라디칼은, 예를 들어, 1-26개의 탄소 원자, 1-18개의 탄소 원자, 1-12개의 탄소 원자, 1-8개의 탄소 원자, 1-6개의 탄소 원자, 또는 1-4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 추가 측면에서, 유기 라디칼은 2-26개의 탄소 원자, 2-18개의 탄소 원자, 2-12개의 탄소 원자, 2-8개의 탄소 원자, 2-6개의 탄소 원자, 또는 2-4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 유기 라디칼은 종종 유기 라디칼의 탄소 원자 중 적어도 일부에 수소가 결합되어 있다. 무기 원자를 포함하지 않는 유기 라디칼의 한 예는 5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸 라디칼이다. 일부 실시양태에서, 유기 라디칼은 할로겐, 산소, 황, 질소, 인 등을 포함하여 그에 또는 그 안에 결합된 1-10개의 무기 헤테로원자를 함유할 수 있다. 유기 라디칼의 예는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아실옥시, 시아노, 카복시, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드, 치환된 디알킬카복사미드, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 치환된 헤테로사이클릭 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 여기서 상기 용어는 본원의 다른 곳에서 정의된다. 헤테로원자를 포함하는 유기 라디칼의 몇 가지 비제한적인 예는 알콕시 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼, 아세톡시 라디칼, 디메틸아미노 라디칼 등을 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 잠재적으로 시스/트랜스(E/Z) 이성질체 뿐만 아니라 다른 형태 이성질체(conformational isomer)를 생성할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이러한 이성질체의 혼합물을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 쐐기형 또는 점선이 아닌 실선으로만 나타낸 화학 결합을 갖는 화학식은 각각의 가능한 이성질체, 예를 들어, 각각의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 또는 스칼레믹(scalemic) 혼합물을 고려한다. 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 잠재적으로 부분입체이성질체 및 광학 이성질체를 생성할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 부분입체이성질체뿐만 아니라 이의 라세미 혼합물, 이의 실질적으로 순수한 분할된 거울상이성질체, 모든 가능한 기하이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 분리된 특정 입체이성질체 뿐만 아니라 입체이성질체의 혼합물도 포함된다. 이러한 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 절차의 과정 동안, 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 절차를 사용하는 동안, 이러한 절차의 생성물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
많은 유기 화합물은 평면 편광(plane-polarized light)의 평면을 회전시키는 능력이 있는 광학 활성 형태로 존재한다. 광학 활성 화합물을 설명할 때 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는 데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 기호를 지정하는 데 사용되며 (-)가 붙은 화합물은 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d가 접두사로 붙은 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 대해 입체이성질체라고 하는 이러한 화합물은 서로 겹쳐질 수 없는 거울 이미지라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물을 라세미 혼합물이라고 한다. 본원에 기술된 많은 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 원하는 경우 키랄 탄소를 별표(*)로 지정할 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 개시된 화학식에서 직선으로 도시될 때, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배열, 및 이에 따른 거울상이성질체 및 이들의 혼합물 모두가 화학식 내에 포함되는 것으로 이해된다. 당업계에서 사용되는 바와 같이, 키랄 탄소에 대한 절대 배열을 지정하려는 경우 키랄 탄소에 대한 결합 중 하나는 쐐기형(평면 위의 원자에 결합)으로 묘사될 수 있고, 다른 하나는 일련의 또는 쐐기형의 짧은 평행선(평면 아래의 원자에 결합)로 묘사될 수 있다. Cahn-Ingold-Prelog 시스템을 (R) 또는 (S) 배열을 키랄 탄소에 할당하는 데 사용할 수 있다.
개시된 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이 화합물은 2개의 거울상이성질체 형태로 존재한다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 개시된 화합물은 거울상이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물로 지칭되는 특정 50:50 혼합물을 모두 포함한다. 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염의 형성(참조: David Kozma의 CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation (CRC Press, 2001)); 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체 또는 복합체의 형성; 하나의 거울상이성질체와 거울상이성질체-특이적 시약의 선택적 반응, 예를 들어, 효소적 에스테르화; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어, 키랄 지지체 상에서, 예를 들어, 결합된 키랄 리간드가 있는 실리카 상에서 또는 키랄 용매의 존재하에 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분해될 수 있다. 원하는 거울상이성질체가 전술한 분리 절차 중 하나에 의해 다른 화학적 실체로 전환되는 경우, 추가 단계가 원하는 거울상이성질체 형태를 유리시킬 수 있음을 이해할 것이다. 대안적으로, 특정 거울상이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 비대칭 변환에 의해 한 거울상이성질체를 다른 거울상이성질체로 전환함으로써 합성할 수 있다.
개시된 화합물의 키랄 탄소에서 특정한 절대 배열의 지정은 화합물의 지정된 거울상이성질체 형태가 거울상이성질체 과잉률(enantiomeric excess; e.e)으로 제공될 수 있음을 의미하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 거울상이성질체 과잉률은 50% 초과, 예를 들어, 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 또는 99% 초과이다. 한 측면에서, 지정된 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없다. 예를 들어, 화합물의 "R" 형태는 화합물의 "S" 형태가 실질적으로 없을 수 있고, 따라서 거울상이성질체 과잉률의 "S" 형태이다. 역으로, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없을 수 있고, 따라서 거울상 이성질체 과잉률의 "R" 형태이다.
개시된 화합물이 2개 이상의 키랄 탄소를 갖는 경우, 이는 2개 초과의 광학 이성질체를 가질 수 있고 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 2개의 키랄 탄소가 있는 경우, 해당 화합물은 최대 4개의 광학 이성질체와 2쌍의 거울상이성질체((S,S)/(R,R) 및 (R,S)/(S,R))를 가질 수 있다. 거울상이성질체의 쌍(예를 들어, (S,S)/(R,R))은 서로의 거울상입체이성질체이다. 거울상이 아닌 입체이성질체(예를 들어, (S,S) 및 (R,S))는 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체 쌍은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있고 각 쌍 내의 개별 거울상이성질체는 상술된 바와 같이 분리될 수 있다. 달리 구체적으로 배제되지 않는 한, 개시된 화합물은 이러한 화합물물의 각각의 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 개시 내용에 따른 화합물은 전구약물 형성 모이어티로서 알콕시, 아미노산 등의 그룹을 사용하여 하이드록실 또는 아미노 관능기(functionality)에서 전구약물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 하이드록시메틸 위치는 모노-, 디- 또는 트리포스페이트를 형성할 수 있고 다시 이러한 포스페이트가 전구약물을 형성할 수 있다. 이러한 전구약물 유도체의 제조는 다양한 문헌 출처에서 논의된다(예를 들어, Alexander 등, J. Med. Chem. 1988, 31, 318; Aligas-Martin 등, PCT WO 2000/041531, p. 30). 이들 유도체를 제조할 때 변환된 질소 관능기는 본 개시 내용의 화합물의 질소 원자 중 하나(또는 그 이상)이다.
본원에 개시된 화합물의 "유도체"는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 중수소화 형태, 방사성 표지된 형태, 이성질체, 용매화물 및 이들의 조합이다. 이러한 맥락에서 언급된 "조합"은 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 중수소화 형태, 방사성 표지된 형태, 이성질체 및 용매화물의 군 중 적어도 2개에 속하는 유도체를 지칭한다. 방사성 표지된 형태의 예는 삼중수소, 인-32, 요오드-129, 탄소-11, 불소-18 등으로 표지된 화합물을 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 동위원소 자연 존재비(natural isotopic abundance) 및 비자연 존재비(non-natural abundance) 둘 다로 원자를 포함한다. 개시된 화합물은 기술된 것과 동일한 동위원소 표지된 또는 동위원소 치환된 화합물일 수 있지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실에 기인한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F 및 36Cl 각각의 동위원소를 포함한다. 화합물은 이의 전구약물을 추가로 포함하고, 상기 화합물 또는 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 비동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물은 용매화물로서 존재할 수 있다. 어떤 경우에는 용매화물을 제조하는 데 사용되는 용매가 수용액이고, 용매화물은 종종 수화물로 지칭한다. 상기 화합물은, 예를 들어, 용매 또는 수용액으로부터 결정화에 의해 수득될 수 있는 수화물로서 존재할 수 있다. 이와 관련하여, 1개, 2개, 3개 또는 임의의 수의 용매 또는 물 분자가 본 발명에 따른 화합물과 결합하여 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 용매화물을 포함한다.
용어 "공결정(co-crystal)"은 비공유 상호작용을 통해 안정성을 유지하는 2개 이상의 분자의 물리적 결합을 의미한다. 이 분자 복합체의 하나 이상의 성분은 결정 격자에서 안정적인 프레임워크를 제공한다. 특정 예에서, 게스트 분자는 결정 격자에 수화물 또는 용매화물로 혼입된다. 예를 들어, "Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., 등, The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004 참조. 공결정의 예는 p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산을 포함한다.
본원에 기술된 특정 화합물은 호변이성질체의 평형으로 존재할 수 있음이 또한 이해된다. 예를 들어, α-수소가 있는 케톤은 케토 형태와 에놀 형태의 평형으로 존재할 수 있다.
Figure pct00005
유사하게, N-수소가 있는 아미드는 아미드 형태 및 이미드산 형태의 평형으로 존재할 수 있다. 또 다른 예로서, 피라졸은 아래 나타낸 바와 같이 N1-비치환, 3-A3 및 N1-비치환, 5-A3의 2가지 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다.
Figure pct00006
달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다.
화학 물질은 다형(polymorphic) 형태 또는 변형이라고 하는 상이한 순서 상태로 존재하는 고체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 다형 물질의 상이한 변형은 물리적 특성이 크게 다를 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형 형태로 존재할 수 있으며, 특정 변형이 준안정할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 다형 형태를 포함한다.
일부 측면에서, 화합물의 구조는 다음 화학식으로 표시될 수 있고:
Figure pct00007
,
이는 다음 화학식과 동등한 것으로 이해된다:
Figure pct00008
,
여기서 n은 전형적으로 정수이다. 즉, Rn은 5개의 독립적 치환체인 R n (a), R n (b), R n (c), R n (d), R n (e)를 나타내는 것으로 이해된다. "독립적 치환체"는 각각의 R 치환체가 독립적으로 정의될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 한 경우에 R n (a)가 할로겐이면 Rn(b)는 그 경우에 반드시 할로겐은 아니다.
본원에 개시된 특정 물질, 화합물, 조성물 및 성분은 상업적으로 입수할 수 있거나 당업자에게 일반적으로 공지된 기술을 사용하여 용이하게 합성할 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물 및 조성물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Strem Chemicals (Newburyport, MA), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.), 또는 Sigma (St. Louis, Mo.)와 같은 상업적 공급업체에서 구할 수 있거나, Fieser 및 Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 및 추가 볼륨 (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)와 같은 참고문헌에 기재된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 제시된 모든 방법은 해당 단계가 특정 순서로 수행되어야 하는 것으로 해석되지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 그 단계가 따라야 할 순서를 실제로 언급하지 않거나 청구범위 또는 설명에서 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다고 달리 구체적으로 언급되지 않은 경우, 어떤 점에서든 순서가 추론되도록 의도된 것은 아니다. 이것은 단계 또는 작동 흐름의 배열과 관련된 논리 문제; 문법적 구성이나 구두점에서 파생된 평범한 의미; 및 명세서에 기술된 실시양태의 수 또는 유형을 포함하여 해석을 위한 모든 가능한 비명시적 근거에 적용된다.
본 발명의 조성물을 제조하는 데 사용되는 성분 및 본원에 개시된 방법 내에서 사용되는 조성물 자체가 개시된다. 이들 및 기타 물질이 본원에 개시되어 있고, 이들 물질의 조합, 서브세트, 상호작용, 그룹 등이 개시될 때, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별 및 집합적 조합 및 순열에 대한 구체적인 언급은 명시적으로 개시될 수 없지만, 각각은 본원에서 구체적으로 고려되고 기술된다. 예를 들어, 특정 화합물이 개시 및 논의되고 그 화합물을 포함하는 다수의 분자에 대해 이루어질 수 있는 다수의 변형이 논의되는 경우, 그 화합물의 각각의 및 모든 조합 및 순열 및 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 가능한 변형이 구체적으로 고려된다. 따라서 분자 A, B, C의 부류와 분자 D, E, F의 부류 및 조합 분자의 예가 개시된다면, A-D가 개시되고, 각각이 개별적으로 언급되지 않더라도 각각은 개별적으로 및 집합적으로 조합 A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, 및 C-F가 개시된 것으로 간주됨을 의미한다. 유사하게, 이들의 임의의 서브세트 또는 조합도 개시된다. 따라서, 예를 들어, A-E, B-F, 및 C-E의 하위 그룹이 공개된 것으로 간주된다. 이 개념은 본 발명의 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 단계를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 출원의 모든 측면에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가 단계가 있는 경우 이러한 추가 단계 각각은 본 발명의 방법의 임의의 특정 실시양태 또는 실시양태의 조합으로 수행될 수 있음을 이해해야 한다.
본원에 개시된 조성물은 특정 기능이 있는 것으로 이해된다. 개시된 기능을 수행하기 위한 특정 구조적 요건이 본원에 개시되며, 개시된 구조와 관련된 동일한 기능을 수행할 수 있는 다양한 구조가 있으며, 이러한 구조는 일반적으로 동일한 결과를 달성할 것이라는 것이 이해된다.
B. 화합물
한 측면에서, 본 발명은 바이러스 감염과 관련된 장애, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 단순 포진 바이러스(HSV), 인간 거대세포바이러스(HCMV), 수두, 전염성 단핵구증, 이하선염, 홍역, 풍진, 대상포진, 에볼라, 바이러스성 위장염, 바이러스성 간염, 바이러스성 수막염, 인간 메타뉴모바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스 1형, 파라인플루엔자 바이러스 2형, 파라인플루엔자 바이러스 3형, 호흡기 세포융합 바이러스, 바이러스성 폐렴, 치쿤구니아 바이러스(CHIKV), 베네수엘라 말 뇌염(VEEV), 뎅기열(DENV), 인플루엔자, 웨스트 나일 바이러스(WNV), 및 지카(ZIKV)를 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 추가 측면에서, 상기 장애는 바이러스성 간염이다.
한 측면에서, 개시된 화합물은 항바이러스 활성을 나타낸다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 바이러스 활성을 억제하는데 유용하다. 추가 측면에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 세포에서 바이러스 활성을 억제하는데 유용하다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 본원에 추가로 기술된 바와 같이 바이러스 감염의 치료에 유용하다.
각각의 개시된 유도체는 선택적으로 추가로 치환될 수 있는 것으로 고려된다. 임의의 하나 이상의 유도체가 본 발명에서 선택적으로 생략될 수 있음이 또한 고려된다. 개시된 화합물은 개시된 방법에 의해 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 개시된 화합물이 개시된 사용 방법에 사용될 수 있음이 또한 이해된다.
1. 구조
한 측면에서, 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다:
Figure pct00009
여기서 R1은 수소, -C(O)R10, -P(O)(OR11)2, 및 -P(O)(OR11)R12로부터 선택되고; R2는 수소, -OH, C1-C8 알콕시, -P(O)(OR11')2, 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택되고; R10은 존재하는 경우 C1-C30 알킬, C2-C30 알케닐, 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택되고; R20은 존재하는 경우 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -CH2SH, -(CH2)2SCH3, -CH2SeH, -CH2C6H5, 및 -CH2Cy1로부터 선택되고; Cy1은 존재하는 경우 모노사이클릭 아릴, 파라-하이드록시 모노사이클릭 아릴, 4-이미다졸릴, 및 3-인돌릴로부터 선택되고; 각각의 R11 및 R11'는 존재하는 경우 수소, C1-C4 알킬, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; 각각의 R12 및 R12'는 존재하는 경우 -OR21 및 -NHR21로부터 선택되고; 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar2, -CH2Ar2, -P(O)OHOP(O)(OH)2, 및 다음 화학식으로 표시되는 구조로부터 선택되고:
Figure pct00010
각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, C1-C8 알킬, Cy2, 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되거나; 또는 각각의 R1 및 R2는 함께 다음 화학식으로 표시되는 구조를 포함하고:
Figure pct00011
각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C10 알콕시, C1-C8 알킬, -C(O)(C1-C30 알킬), -C(O)(C2-C30 알케닐), Cy3, -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고; Ar3는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; R4는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)NH2, -CO2H, -COMe, -SO2Me, C1-C4 할로알킬, 및 Ar4로부터 선택되고; Ar4는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; R5는 할로겐, -CF3, C1-C10 알킬, 및 Ar5로부터 선택되고; Ar5는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로 치환된다.
추가 측면에서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00012
.
추가 측면에서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00013
.
추가 측면에서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00014
.
추가 측면에서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00015
.
추가 측면에서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00016
.
추가 측면에서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00017
.
추가 측면에서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00018
.
추가 측면에서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00019
.
추가 측면에서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00020
.
추가 측면에서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00021
.
추가 측면에서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00022
.
추가 측면에서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00023
.
추가 측면에서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
a. R 1 및 R 2 그룹
한 측면에서, R1은 수소, -C(O)R10, -P(O)(OR11)2, 및 -P(O)(OR11)R12로부터 선택되고, R2는 수소, -OH, C1-C8 알콕시, -P(O)(OR11')2, 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택되거나, 또는 각각의 R1 및 R2는 함께 하기 화학식으로 표시되는 구조를 포함한다:
Figure pct00031
.
한 측면에서, R1은 수소, -C(O)R10, -P(O)(OR11)2, 및 -P(O)(OR11)R12로부터 선택된다. 추가 측면에서, R1은 수소, -P(O)(OR11)2, 및 -P(O)(OR11)R12로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R1은 수소 및 -P(O)(OR11)R12로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R1은 수소 및 -P(O)(OR11)2로부터 선택된다.
한 측면에서, R2는 수소, -OH, C1-C8 알콕시, -P(O)(OR11')2, 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택된다. 추가 측면에서, R2는 수소, -OH, C1-C4 알콕시, -P(O)(OR11')2, 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 수소, -OH, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, -P(O)(OR11')2, 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 수소, -OH, 메톡시, 에톡시, -P(O)(OR11')2, 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 수소, -OH, 메톡시, -P(O)(OR11')2, 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택된다.
한 측면에서, 각각의 R1 및 R2는 함께 하기 화학식으로 표시되는 구조를 포함한다:
Figure pct00032
.
추가 측면에서, R1은 수소이다.
추가 측면에서, R1은 수소 및 -C(O)R10으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R1은 -C(O)R10이다.
추가 측면에서, R1은 -P(O)(OR11)2 및 -P(O)(OR11)R12로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R1은 -P(O)(OR11)2이다. 또 다른 측면에서, R1은 -P(O)(OR11)R12이다.
추가 측면에서, R2는 수소 및 -OH로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 -OH이다. 또 다른 측면에서, R2는 수소이다.
추가 측면에서, R2는 수소, -OH, 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 수소, -OH, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 수소, -OH, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 및 이소프로폭시로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 수소, -OH, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 수소, -OH, 및 메톡시로부터 선택된다.
추가 측면에서, R2는 수소 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 수소 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 수소, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 및 이소프로폭시로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 수소, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 수소 및 에톡시로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
추가 측면에서, R2는 C1-C8 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R2는 C1-C4 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R2는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 및 이소프로폭시로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 에톡시이다. 또 다른 측면에서, R2는 메톡시이다.
추가 측면에서, R2는 수소, -P(O)(OR11')2, 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 수소 및 -P(O)(OR11')2로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 수소 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택된다.
추가 측면에서, R2는 -P(O)(OR11')2 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 -P(O)(OR11')2이다. 또 다른 측면에서, R2는 -P(O)(OR11')R12'이다.
b. R 3A 및 R 3B 그룹
한 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C10 알콕시, C1-C8 알킬, -C(O)(C1-C30 알킬), -C(O)(C2-C30 알케닐), Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C10 알콕시, C1-C8 알킬, -C(O)(C1-C15 알킬), -C(O)(C2-C15 알케닐), Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C10 알콕시, C1-C8 알킬, -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(C2-C10 알케닐), Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬, -C(O)(C1-C8 알킬), -C(O)(C2-C8 알케닐), Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, -C(O)(C1-C4 알킬), -C(O)(C2-C4 알케닐), Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH=CH2, -C(O)CH2CH=CH2, -C(O)CH=CH2CH3, -C(O)C(CH3)=CH2, Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH=CH2, Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, 메톡시, 메틸, -C(O)CH3, Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 -OH이다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소이다.
다양한 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C10 알콕시, C1-C8 알킬, Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬, Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, 메톡시, 메틸, Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, C1-C10 알콕시, 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, C1-C8 알콕시, 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, 메톡시, 에톡시, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, 메톡시, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소 및 C1-C10 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소 및 C1-C8 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 및 이소프로폭시로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 추가의 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소 및 Cy3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, -C(O)(C1-C30 알킬), -C(O)(C2-C30 알케닐), Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, -C(O)(C1-C15 알킬), -C(O)(C2-C15 알케닐), Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(C2-C10 알케닐), Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, -C(O)(C1-C8 알킬), -C(O)(C2-C8 알케닐), Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, -C(O)(C1-C4 알킬), -C(O)(C2-C4 알케닐), Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH=CH2, -C(O)CH2CH=CH2, -C(O)CH=CH2CH3, -C(O)C(CH3)=CH2, Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH=CH2, Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, -C(O)CH3, Cy3, 및 -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -C(O)(C1-C30 알킬), 및 -C(O)(C2-C30 알케닐)로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -C(O)(C1-C15 알킬), 및 -C(O)(C2-C15 알케닐)로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -C(O)(C1-C10 알킬), 및 -C(O)(C2-C10 알케닐)로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -C(O)(C1-C8 알킬), 및 -C(O)(C2-C8 알케닐)로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -C(O)(C1-C4 알킬), 및 -C(O)(C2-C4 알케닐)로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH=CH2, -C(O)CH2CH=CH2, -C(O)CH=CH2CH3, 및 -C(O)C(CH3)=CH2로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, 및 -C(O)CH=CH2로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소 및 -C(O)CH3로부터 독립적으로 선택된다.
c. R 4 그룹
한 측면에서, R4는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)NH2, -CO2H, -COMe, -SO2Me, C1-C4 할로알킬, 및 Ar4로부터 선택된다. 추가 측면에서, R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -C(O)NH2, -CO2H, -COMe, -SO2Me, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -CH(CH3)CH2F, 및 Ar4로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -C(O)NH2, -CO2H, -COMe, -SO2Me, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, 및 Ar4로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -C(O)NH2, -CO2H, -COMe, -SO2Me, -CF3, -CHF2, -CH2F, 및 Ar4로부터 선택된다.
추가 측면에서, R4는 수소 및 -CN으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 -CN이다. 또 다른 측면에서, R4는 수소이다.
다양한 측면에서, R4는 수소, -CN, -C(O)NH2, -CO2H, -COMe, -SO2Me, 및 Ar4로부터 선택된다. 추가 측면에서, R4는 수소, -C(O)NH2, -CO2H, -COMe, -SO2Me, 및 Ar4로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 수소, -C(O)NH2, -CO2H, -COMe, 및 Ar4로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 수소, -C(O)NH2, -CO2H, 및 -COMe로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 수소, -C(O)NH2, 및 -CO2H로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 수소 및 -C(O)NH2로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 수소 및 -CO2H로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 -C(O)NH2이다. 또 다른 측면에서, R4는 -CO2H이다.
추가 측면에서, R4는 수소, -SO2Me, 및 Ar4로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 수소 및 -SO2Me로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 수소 및 Ar4로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 -SO2Me이다. 또 다른 측면에서, R4는 Ar4이다.
추가 측면에서, R4는 수소 및 -COMe로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 -COMe이다.
다양한 측면에서, R4는 수소, 할로겐, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 추가 측면에서, R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, 및 -CH(CH3)CH2F로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 수소, -F, -Cl, -CF3, -CHF2, -CH2F, 및 -CH2CHF로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 수소, -F, -CF3, -CHF2, 및 -CH2F로부터 선택된다.
다양한 측면에서, R4는 수소 및 할로겐으로부터 선택된다. 추가 측면에서, R4는 수소, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 수소, -F, 및 -Cl로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 수소 및 -F로부터 선택된다.
다양한 측면에서, R4는 할로겐이다. 추가 측면에서, R4는 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 -F 및 -Cl로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 -F이다.
다양한 측면에서, R4는 수소 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 추가 측면에서, R4는 수소, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, 및 -CH(CH3)CH2F로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 수소, -CF3, -CHF2, -CH2F, 및 -CH2CH2F로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 수소, -CF3, -CHF2, 및 -CH2F로부터 선택된다.
다양한 측면에서, R4는 C1-C4 할로알킬이다. 추가 측면에서, R4는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, 및 -CH(CH3)CH2F로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 -CF3, -CHF2, -CH2F, 및 -CH2CH2F로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R4는 -CF3, -CHF2, 및 -CH2F로부터 선택된다.
d. R 5 그룹
한 측면에서, R5는 할로겐, -CF3, C1-C10 알킬, 및 Ar5로부터 선택된다. 추가 측면에서, R5는 할로겐, -CF3, C1-C8 알킬, 및 Ar5로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R5는 할로겐, C1-C4 알킬, 및 Ar5로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R5는 -F, -Cl, -Br, -CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 Ar5로부터 선택된다. 추가 측면에서, R5는 -F, -Cl, -Br, -CF3, 메틸, 에틸, 및 Ar5로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R5는 -F, -Cl, -Br, -CF3, 메틸, 및 Ar5로부터 선택된다.
다양한 측면에서, R5는 할로겐 및 -CF3로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R5는 -F, -Cl, -Br, 및 -CF3로부터 선택된다. 추가 측면에서, R5는 -F, -Cl, 및 -CF3로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R5는 -F 및 -CF3으로부터 선택된다.
추가 측면에서, R5는 -CF3이다.
다양한 측면에서, R5는 할로겐이다. 또 다른 측면에서, R5는 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다. 추가 측면에서, R5는 -F 및 -Cl로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R5는 -F이다. 또 다른 측면에서, R5는 -Cl이다.
다양한 측면에서, R5는 할로겐 및 C1-C10 알킬로부터 선택된다. 추가 측면에서, R5는 할로겐 및 C1-C8 알킬로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R5는 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R5는 -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 추가 측면에서, R5는 -F, -Cl, -Br, 메틸, 및 에틸로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R5는 -F, -Cl, -Br, 및 메틸로부터 선택된다.
다양한 측면에서, R5는 C1-C10 알킬이다. 추가 측면에서, R5는 C1-C8 알킬이다. 또 다른 측면에서, R5는 C1-C4 알킬이다. 또 다른 측면에서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 더욱 추가의 측면에서, R5는 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R5는 메틸이다.
다양한 측면에서, R5는 할로겐 및 Ar5로부터 선택된다. 추가 측면에서, R5는 -F, -Cl, -Br, 및 Ar5로부터 선택된다. 추가 측면에서, R5는 -F, -Cl, 및 Ar5로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R5는 -F 및 Ar5로부터 선택된다.
추가 측면에서, R5는 Ar5이다.
e. R 10 그룹
한 측면에서, R10은 존재하는 경우 C1-C30 알킬, C2-C30 알케닐, 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택된다. 추가 측면에서, R10은 존재하는 경우 C1-C15 알킬, C2-C15 알케닐, 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 메틸, 에틸, 에테닐, 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 메틸 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택된다.
추가의 측면에서, R10은 존재하는 경우 -CH(NH2)R20이다.
다양한 측면에서, R10은 존재하는 경우 C1-C30 알킬 및 C2-C30 알케닐로부터 선택된다. 추가 측면에서, R10은 존재하는 경우 C1-C15 알킬 및 C2-C15 알케닐로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 C1-C10 알킬 및 C2-C10 알케닐로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 C1-C8 알킬 및 C2-C8 알케닐로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 C1-C4 알킬 및 C2-C4 알케닐로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 에테닐, 프로페닐, 및 이소프로페닐로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 메틸, 에틸, 및 에테닐로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 메틸이다.
다양한 측면에서, R10은 존재하는 경우 C2-C30 알케닐이다. 추가 측면에서, R10은 존재하는 경우 C2-C15 알케닐이다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 C2-C10 알케닐이다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 C2-C8 알케닐이다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 C2-C4 알케닐이다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 에테닐, 프로페닐, 및 이소프로페닐로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 에테닐이다.
다양한 측면에서, R10은 존재하는 경우 C1-C30 알킬이다. 추가 측면에서, R10은 존재하는 경우 C1-C15 알킬이다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 C1-C10 알킬이다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 C1-C8 알킬이다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 C1-C4 알킬이다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
f. R 11 및 R 11' 그룹
한 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, C1-C4 알킬, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, C1-C4 알킬, -(C1-C8 알킬)CO2(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알콕시)CO2(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알킬)CO2(C1-C8 알킬티올), -(C1-C8 알킬)-S-S-(C1-C8 알킬), Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)CO2(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알콕시)CO2(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬)CO2(C1-C4 알킬티올), -(C1-C4 알킬)-S-S-(C1-C4 알킬), Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH2CH3, -CH2CO2CH(CH3)2, -OCH2CO2CH3, -OCH2CH2CO2CH3, -OCH2CO2CH2CH3, -OCH2CO2CH2CH2CH3, -OCH2CO2CH(CH3)2, -CH2CO2CH2SH, -CH2CH2CO2CH2SH, -CH2CO2CH2CH2SH, -CH2CO2CH2CH2CH2SH, -CH2CO2CH(CH3)CH2SH, -CH2-S-S-CH3, -CH2CH2-S-S-CH3, -CH2-S-S-CH2CH3, -CH2-S-S-CH2CH2CH3, -CH2-S-S-CH(CH3)2, Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, 메틸, 에틸, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -OCH2CO2CH3, -OCH2CH2CO2CH3, -OCH2CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2SH, -CH2CH2CO2CH2SH, -CH2CO2CH2CH2SH, -CH2-S-S-CH3, -CH2CH2-S-S-CH3, -CH2-S-S-CH2CH3, Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, 메틸, -CH2CO2CH3, -OCH2CO2CH3, -CH2CO2CH2SH, -CH2-S-S-CH3, Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소이다.
다양한 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, C1-C4 알킬, Ar1, 및 -CH2Ar1으로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, Ar1, 및 -CH2Ar1으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, 메틸, 에틸, Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, 메틸, Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 추가 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 메틸이다.
다양한 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소 및 Ar1로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 Ar1 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 -CH2Ar1이다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 Ar1이다.
다양한 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), 및 -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, -(C1-C8 알킬)CO2(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알콕시)CO2(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알킬)CO2(C1-C8 알킬티올), 및 -(C1-C8 알킬)-S-S-(C1-C8 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, -(C1-C4 알킬)CO2(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알콕시)CO2(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬)CO2(C1-C4 알킬티올), 및 -(C1-C4 알킬)-S-S-(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH2CH3, -CH2CO2CH(CH3)2, -OCH2CO2CH3, -OCH2CH2CO2CH3, -OCH2CO2CH2CH3, -OCH2CO2CH2CH2CH3, -OCH2CO2CH(CH3)2, -CH2CO2CH2SH, -CH2CH2CO2CH2SH, -CH2CO2CH2CH2SH, -CH2CO2CH2CH2CH2SH, -CH2CO2CH(CH3)CH2SH, -CH2-S-S-CH3, -CH2CH2-S-S-CH3, -CH2-S-S-CH2CH3, -CH2-S-S-CH2CH2CH3, 및 -CH2-S-S-CH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -OCH2CO2CH3, -OCH2CH2CO2CH3, -OCH2CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2SH, -CH2CH2CO2CH2SH, -CH2CO2CH2CH2SH, -CH2-S-S-CH3, -CH2CH2-S-S-CH3, 및 -CH2-S-S-CH2CH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11 및 R11'은 존재하는 경우 수소, -CH2CO2CH3, -OCH2CO2CH3, -CH2CO2CH2SH, 및 -CH2-S-S-CH3로부터 독립적으로 선택된다.
g. R 12 및 R 12' 그룹
한 측면에서, 각각의 R12 및 R12'는 존재하는 경우 -OR21 및 -NHR21로부터 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R12 및 R12'는 존재하는 경우 -OR21이다. 또 다른 측면에서, 각각의 R12 및 R12'는 존재하는 경우 -NHR21이다.
추가 측면에서, R12 및 R12' 중 하나는 존재하는 경우 -OR21이고, R12 및 R12' 중 다른 하나는 존재하는 경우 -NHR21이다.
h. R 20 그룹
한 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -CH2SH, -(CH2)2SCH3, -CH2SeH, -CH2C6H5, 및 -CH2Cy1로부터 선택된다. 추가 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소, 메틸, 이소프로필, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -CH2SH, -(CH2)2SCH3, -CH2SeH, -CH2C6H5, 및 -CH2Cy1로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소, 메틸, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -CH2SH, -(CH2)2SCH3, -CH2SeH, -CH2C6H5, 및 -CH2Cy1로부터 선택된다.
추가 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소이다.
추가 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소, -CH2SH, -(CH2)2SCH3, 및 -CH2SeH로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소, -CH2SH, 및 -(CH2)2SCH로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소 및 -CH2SH로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소 및 -(CH2)2SCH로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 -CH2SH이다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 -(CH2)2SCH이다.
추가 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소 및 -CH2SeH로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20 존재하는 경우 -CH2SeH이다.
추가 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2OH, 및 -CH(OH)CH3로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소, -CH2CO2H, 및 -(CH2)2CO2H로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소 및 -CH2CO2H로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소 및 -(CH2)2CO2H로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 20은 존재하는 경우 -CH2CO2H이다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 -(CH2)2CO2H이다.
추가 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소, -CH2OH, 및 -CH(OH)CH3로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소 및 -CH2OH로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소 및 -CH(OH)CH3로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 -CH2OH이다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 -CH(OH)CH3이다.
추가 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2C(O)NH2, 및 -(CH2)2C(O)NH2로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소, -(CH2)3NHC(NH)NH2, 및 -(CH2)4NH2로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소 및 -(CH2)4NH2로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소 및 -(CH2)3NHC(NH)NH2로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 -(CH2)4NH2이다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 -(CH2)3NHC(NH)NH2이다.
추가 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소, -CH2C(O)NH2, 및 -(CH2)2C(O)NH2로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소 및 -(CH2)2C(O)NH2로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소 및 -CH2C(O)NH2로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 -(CH2)2C(O)NH2이다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 -CH2C(O)NH2이다.
추가 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소, -CH2C6H5, 및 -CH2Cy1로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소 및 -CH2Cy1로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소 및 -CH2C6H5로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 -CH2Cy1이다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 -CH2C6H5이다.
추가 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 및 sec-부틸로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소, 메틸, 및 이소프로필로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 수소 및 메틸로부터 선택된다.
다양한 측면에서, R20은 존재하는 경우 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 및 sec-부틸로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 메틸 및 이소프로필로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R20은 존재하는 경우 메틸이다.
i. R 21 그룹
한 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar2, -CH2Ar2, -P(O)OHOP(O)(OH)2, 및 하기 화학식으로 표시되는 구조로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00033
.
추가 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -(C1-C8 알킬)CO2(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알콕시)CO2(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알킬)CO2(C1-C8 알킬티올), -(C1-C8 알킬)-S-S-(C1-C8 알킬), Ar2, -CH2Ar2, -P(O)OHOP(O)(OH)2, 및 하기 화학식으로 표시되는 구조로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00034
.
또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -(C1-C4 알킬)CO2(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알콕시)CO2(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬)CO2(C1-C4 알킬티올), -(C1-C4 알킬)-S-S-(C1-C4 알킬), Ar2, -CH2Ar2, -P(O)OHOP(O)(OH)2, 및 하기 화학식으로 표시되는 구조로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00035
.
또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH2CH3, -CH2CO2CH(CH3)2, -OCH2CO2CH3, -OCH2CH2CO2CH3, -OCH2CO2CH2CH3, -OCH2CO2CH2CH2CH3, -OCH2CO2CH(CH3)2, -CH2CO2CH2SH, -CH2CH2CO2CH2SH, -CH2CO2CH2CH2SH, -CH2CO2CH2CH2CH2SH, -CH2CO2CH(CH3)CH2SH, -CH2-S-S-CH3, -CH2CH2-S-S-CH3, -CH2-S-S-CH2CH3, -CH2-S-S-CH2CH2CH3, -CH2-S-S-CH(CH3)2, Ar2, -CH2Ar2, -P(O)OHOP(O)(OH)2, 및 하기 화학식으로 표시되는 구조로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00036
.
또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -OCH2CO2CH3, -OCH2CH2CO2CH3, -OCH2CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2SH, -CH2CH2CO2CH2SH, -CH2CO2CH2CH2SH, -CH2-S-S-CH3, -CH2CH2-S-S-CH3, -CH2-S-S-CH2CH3, Ar2, -CH2Ar2, -P(O)OHOP(O)(OH)2, 및 하기 화학식으로 표시되는 구조로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00037
.
또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -CH2CO2CH3, -OCH2CO2CH3, -CH2CO2CH2SH, -CH2-S-S-CH3, Ar2, -CH2Ar2, -P(O)OHOP(O)(OH)2, 및 하기 화학식으로 표시되는 구조로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00038
.
추가 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소이다.
추가 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소 및 하기 화학식으로 표시되는 구조로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00039
.
또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 하기 화학식으로 표시되는 구조이다:
Figure pct00040
.
추가 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소 및 -P(O)OHOP(O)(OH)2로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 -P(O)OHOP(O)(OH)2이다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 Ar2 및 -CH2Ar2로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 -CH2Ar2이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 Ar2이다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), 및 -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -(C1-C8 알킬)CO2(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알콕시)CO2(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알킬)CO2(C1-C8 알킬티올), 및 -(C1-C8 알킬)-S-S-(C1-C8 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -(C1-C4 알킬)CO2(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알콕시)CO2(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬)CO2(C1-C4 알킬티올), 및 -(C1-C4 알킬)-S-S-(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH2CH3, -CH2CO2CH(CH3)2, -OCH2CO2CH3, -OCH2CH2CO2CH3, -OCH2CO2CH2CH3, -OCH2CO2CH2CH2CH3, -OCH2CO2CH(CH3)2, -CH2CO2CH2SH, -CH2CH2CO2CH2SH, -CH2CO2CH2CH2SH, -CH2CO2CH2CH2CH2SH, -CH2CO2CH(CH3)CH2SH, -CH2-S-S-CH3, -CH2CH2-S-S-CH3, -CH2-S-S-CH2CH3, -CH2-S-S-CH2CH2CH3, 및 -CH2-S-S-CH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -OCH2CO2CH3, -OCH2CH2CO2CH3, -OCH2CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2SH, -CH2CH2CO2CH2SH, -CH2CO2CH2CH2SH, -CH2-S-S-CH3, -CH2CH2-S-S-CH3, 및 -CH2-S-S-CH2CH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -CH2CO2CH3, -OCH2CO2CH3, -CH2CO2CH2SH, 및 -CH2-S-S-CH3로부터 독립적으로 선택된다.
j. R 30 그룹
한 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, C1-C8 알킬, Cy2, 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, C1-C4 알킬, Cy2, 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, Cy2, 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, 메틸, 에틸, Cy2, 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, 메틸, Cy2, 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, Cy2, 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소 및 Cy2로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 Cy2 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 Cy2이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 -CH2Cy2이다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서,각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소이다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 에틸이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 메틸이다.
k. R 31 그룹
한 측면에서, 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 수소, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 수소 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 수소이다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 에틸이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 메틸이다.
l. R 32A 및 R 32B 그룹
한 측면에서, 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 수소, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 수소 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 수소이다.
다양한 측면에서, 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 추가 측면에서, 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 에틸이다. 또 다른 측면에서, 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 메틸이다.
m. AR 1 그룹
한 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고 비치환된다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 및 피레닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 비치환된 아릴이다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬으로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 비치환된 페닐이다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 헤테로아릴의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인다졸, 퓨린, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 벤조[d]옥사졸, 및 벤조[d]이소티아졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 비치환된 헤테로아릴이다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 피리디닐이다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 피리디닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 피리디닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 피리디닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 독립적으로 비치환된 피리디닐이다.
n. Ar 2 그룹
한 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는, 존재하는 경우, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고 비치환된다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 및 피레닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬으로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 또 다른 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 비치환된 아릴이다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬으로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 비치환된 페닐이다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 헤테로아릴의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인다졸, 퓨린, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 벤조[d]옥사졸, 및 벤조[d]이소티아졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 비치환된 헤테로아릴이다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 피리디닐이다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 피리디닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 피리디닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 피리디닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 독립적으로 비치환된 피리디닐이다.
o. Ar 3 그룹
한 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된다. 추가 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1- C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된다. 또 다른 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된다. 또 다른 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된다. 또 다른 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고 비치환된다.
다양한 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 및 피레닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알킬, C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 아릴이다. 더욱 추가의 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 비치환된 아릴이다.
다양한 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 추가 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 비치환된 페닐이다.
다양한 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 헤테로아릴의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인다졸, 퓨린, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 벤조[d]옥사졸, 및 벤조[d]이소티아졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 비치환된 헤테로아릴이다.
다양한 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 피리디닐이다. 추가 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 피리디닐이다. 또 다른 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 피리디닐이다. 또 다른 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 피리디닐이다. 또 다른 측면에서, Ar3는 존재하는 경우 비치환된 피리디닐이다.
p. Ar 4 그룹
한 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된다. 추가 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1- C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된다. 또 다른 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된다. 또 다른 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된다. 또 다른 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고 비치환된다.
다양한 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 및 피레닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 비치환된 아릴이다.
다양한 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 추가 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 페닐이다. 더욱 추가의 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 비치환된 페닐이다.
다양한 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 헤테로아릴의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인다졸, 퓨린, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 벤조[d]옥사졸, 및 벤조[d]이소티아졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 비치환된 헤테로아릴이다.
다양한 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 피리디닐이다. 추가 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 피리디닐이다. 또 다른 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 피리디닐이다. 또 다른 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1- C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 피리디닐이다. 또 다른 측면에서, Ar4는 존재하는 경우 비치환된 피리디닐이다.
q. Ar 5 그룹
한 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로 치환된다. 추가 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된다. 또 다른 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된다. 또 다른 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된다. 또 다른 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 비치환된다.
다양한 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 및 피레닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1- C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알킬, C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 비치환된 아릴이다.
다양한 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 추가 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1- C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알킬, C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 비치환된 페닐이다.
다양한 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 헤테로아릴의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인다졸, 퓨린, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 벤조[d]옥사졸, 및 벤조[d]이소티아졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1- C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알킬, C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 비치환된 헤테로아릴이다.
다양한 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 피리디닐이다. 추가 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1- C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 피리디닐이다. 또 다른 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 피리디닐이다. 또 다른 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알킬, C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 피리디닐이다. 또 다른 측면에서, Ar5는 존재하는 경우 비치환된 피리디닐이다.
r. Cy 1 그룹
한 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 모노사이클릭 아릴, 파라-하이드록시 모노사이클릭 아릴, 4-이미다졸릴, 및 3-인돌릴로부터 선택된다. 추가 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 페닐, 파라-하이드록시 페닐, 4-이미다졸릴, 및 3-인돌릴로부터 선택된다.
추가 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 모노사이클릭 아릴 및 파라-하이드록시 모노사이클릭 아릴로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 모노사이클릭 아릴이다. 또 다른 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 파라-하이드록시 모노사이클릭 아릴이다
추가 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 페닐 및 파라-하이드록시 페닐로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 페닐이다. 또 다른 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 파라-하이드록시 페닐이다.
추가 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 4-이미다졸릴 및 3-인돌릴로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 4-이미다졸릴이다. 또 다른 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 3-인돌릴이다.
다양한 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된다. 추가 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된다. 또 다른 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된다. 또 다른 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된다. 또 다른 측면에서, Cy1은 존재하는 경우 비치환된다.
s. Cy 2 그룹
한 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 비치환된다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 및 피레닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 비치환된 아릴이다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 비치환된 페닐이다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 헤테로아릴의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인다졸, 퓨린, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 벤조[d]옥사졸, 및 벤조[d]이소티아졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 비치환된 헤테로아릴이다.
다양한 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 테트라하이드로푸라닐이다. 추가 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 테트라하이드로푸라닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 테트라하이드로푸라닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 테트라하이드로푸라닐이다. 또 다른 측면에서, 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 비치환된 테트라하이드로푸라닐이다.
t. Cy 3 그룹
한 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 추가 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 또 다른 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 또 다른 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 또 다른 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
한 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 사이클로프로필이다. 추가 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 사이클로프로필이다. 또 다른 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 사이클로프로필이다. 또 다른 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 사이클로프로필이다. 또 다른 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 비치환된 사이클로프로필이다.
한 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 사이클로부틸이다. 추가 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 사이클로부틸이다. 또 다른 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 사이클로부틸이다. 또 다른 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 사이클로부틸이다. 또 다른 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 비치환된 사이클로부틸이다.
한 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 사이클로펜틸이다. 추가 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 사이클로펜틸이다. 또 다른 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 사이클로펜틸이다. 또 다른 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 사이클로펜틸이다. 또 다른 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 비치환된 사이클로펜틸이다.
한 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 사이클로헥실이다. 추가 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 그룹으로 치환된 사이클로헥실이다. 또 다른 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 그룹으로 치환된 사이클로헥실이다. 또 다른 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환된 사이클로헥실이다. 또 다른 측면에서, Cy3는 존재하는 경우 비치환된 사이클로헥실이다.
2. 예시 화합물
한 측면에서, 화합물은 하기 구조 중 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다:
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
C. 약제학적 조성물
한 측면에서, 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다.
한 측면에서, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00052
여기서 R1은 수소, -C(O)R10, -P(O)(OR11)2, 및 -P(O)(OR11)R12로부터 선택되고; R2는 수소, -OH, C1-C8 알콕시, -P(O)(OR11')2, 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택되고; R10은 존재하는 경우 C1-C30 알킬, C2-C30 알케닐, 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택되고; R20은 존재하는 경우 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -CH2SH, -(CH2)2SCH3, -CH2SeH, -CH2C6H5, 및 -CH2Cy1로부터 선택되고; Cy1은 존재하는 경우 모노사이클릭 아릴, 파라-하이드록시 모노사이클릭 아릴, 4-이미다졸릴, 및 3-인돌릴로부터 선택되고; 각각의 R11 및 R11'는 존재하는 경우 수소, C1-C4 알킬, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; 각각의 R12 및 R12'는 존재하는 경우 -OR21 및 -NHR21로부터 선택되고; 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar2, -CH2Ar2, -P(O)OHOP(O)(OH)2, 및 다음 화학식으로 표시되는 구조로부터 선택되고:
Figure pct00053
각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, C1-C8 알킬, Cy2, 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되거나; 또는 각각의 R1 및 R2는 함께 다음 화학식으로 표시되는 구조를 포함하고:
Figure pct00054
각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C10 알콕시, C1-C8 알킬, -C(O)(C1-C30 알킬), -C(O)(C2-C30 알케닐), Cy3, -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고; Ar3는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; R4는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)NH2, -CO2H, -COMe, -SO2Me, C1-C4 할로알킬, 및 Ar4로부터 선택되고; Ar4는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; R5는 할로겐, -CF3, C1-C10 알킬, 및 Ar5로부터 선택되고; Ar5는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로 치환된다.
다양한 측면에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 의도된 투여 방법에 따라 제형화된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 국소(local) 또는 전신 투여, 예를 들어, 점적 또는 귀로의 주사에 의한 투여, (예컨대 귀로의) 통기(insufflation), 정맥 내, 국소(topical) 또는 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
투여용 약제학적 조성물의 성질은 투여 방식에 의존하고 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 다양한 측면에서, 약제학적 조성물은 멸균이거나 멸균 가능하다. 본 발명에서 특징으로 하는 치료학적 조성물은 담체 또는 부형제를 함유할 수 있으며, 이들 중 다수는 당업자에게 공지되어 있다. 사용될 수 있는 부형제는 완충제(예를 들어, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제 및 중탄산염 완충제), 아미노산, 요소, 알코올, 아스코르브산, 인지질, 폴리펩타이드(예를 들어, 혈청 알부민), EDTA, 염화나트륨, 리포솜, 만니톨, 소르비톨, 물 및 글리세롤을 포함한다. 본 발명에서 특징으로 하는 핵산, 폴리펩타이드, 소분자, 및 기타 조절 화합물은 임의의 표준 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 정맥 내, 피하 또는 경구일 수 있다. 조절 화합물은 상응하는 투여 경로에 따라 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 액체 용액은 귀로의 점적에 의한 투여용, 주사용 또는 섭취용으로 만들 수 있다; 젤 또는 분말은 섭취용 또는 국소 적용용으로 만들 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 방법은 잘 알려져 있으며, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990에서 확인할 수 있다.
다양한 측면에서, 개시된 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 개시된 화합물 (이의 약제학적으로 허용되는 염(들) 포함), 약제학적으로 허용되는 담체, 및 선택적으로 다른 치료 성분 또는 보조제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육 내 및 정맥 내 포함) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 활성 성분이 투여되는 특정 숙주, 및 병태의 성질 및 중증도에 따라 달라진다. 약제학적 조성물은 단위 투여형으로 편리하게 제시될 수 있고 약제학적 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
다양한 측면에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 그 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 하나 이상의 다른 치료 활성 화합물과의 조합으로 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
사용되는 약제학적 담체는, 예를 들어, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 백토(terra alba), 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예로는 당 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물이 있다. 기체 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.
경구 투여형을 위한 조성물을 제조할 때, 임의의 편리한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등을 사용하여 현탁액제, 엘릭시르제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제를 형성할 수 있고; 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 사용하여 산제, 캡슐제 및 정제와 같은 경구 고체 제제를 형성할 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제는 고체 약제학적 담체가 사용되는 바람직한 경구 투여 단위이다. 선택적으로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분 또는 보조제와 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태로 압축하여 제조할 수 있으며, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합할 수 있다. 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 성형된 정제를 만들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 약제학적으로 허용되는 담체, 및 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제 또는 보조제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육 내 및 정맥 내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 활성 성분이 투여되는 특정 숙주, 및 병태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 약제학적 조성물은 단위 투여형으로 편리하게 제시될 수 있고 약제학적 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 수중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 적합한 계면활성제가 포함될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 내 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 또한, 미생물의 해로운 성장을 방지하기 위해 방부제가 포함될 수 있다.
주사용으로 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 또한, 상기 조성물은 이러한 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말 형태일 수 있다. 모든 경우에 최종 주사 가능한 형태는 멸균되어야 하고 쉽게 주사할 수 있도록 효과적으로 유동적이어야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 보관 조건에서 안정해야 한다; 따라서 바람직하게는 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 맞서 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포 분말, 구강 세척제, 가글 등과 같은 국소 사용에 적합한 형태일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제형은 통상적인 가공 방법을 통해 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이용하여 제조될 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는 약 5중량% 내지 약 10중량%의 화합물과 함께 친수성 물질 및 물을 혼합하여 원하는 농도의 크림 또는 연고를 생성함으로써 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물은 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당업계에서 일반적으로 사용되는 기타 물질을 포함한다. 좌약은 먼저 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합한 후 냉각시키고 주형에서 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
상기 언급된 담체 성분에 더하여, 상술된 약제학적 제형은 적절한 경우 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(항산화제 포함) 등과 같은 하나 이상의 추가 담체를 포함할 수 있다. 또한, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만들기 위해 다른 보조제가 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
추가 측면에서, 유효량은 치료학적 유효량이다. 또 다른 측면에서, 유효량은 예방학적 유효량이다.
추가 측면에서, 약제학적 조성물은 포유동물에게 투여된다. 또 다른 측면에서, 포유동물은 인간이다. 또 다른 측면에서, 인간은 환자이다.
추가 측면에서, 약제학적 조성물은 바이러스 감염, 예컨대 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 단순 포진 바이러스(HSV), 인간 거대세포바이러스(HCMV), 수두, 전염성 단핵구증, 이하선염, 홍역, 풍진, 대상포진, 에볼라, 바이러스성 위장염, 바이러스성 간염, 바이러스성 수막염, 인간 메타뉴모바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스 1형, 파라인플루엔자 바이러스 2형, 파라인플루엔자 바이러스 3형, 호흡기 세포융합 바이러스, 바이러스성 폐렴, 치쿤구니아 바이러스(CHIKV), 베네수엘라 말 뇌염(VEEV), 뎅기열(DENV), 인플루엔자, 웨스트 나일 바이러스(WNV) 및 지카(ZIKV)를 치료하는 데 사용된다. 또 다른 측면에서, 바이러스 감염은 바이러스성 간염이다. 또 다른 측면에서, 바이러스성 간염은 B형 간염 바이러스이다.
개시된 조성물은 개시된 화합물로부터 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 개시된 조성물이 개시된 사용 방법에 사용될 수 있음이 또한 이해된다.
D. 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 실험 섹션에 예시되거나 당업자에게 명백한 다른 표준 조작에 더하여, 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 명확성을 위해, 단일 치환체를 갖는 예는 본원에 개시된 정의하에 다중 치환체가 허용되는 경우에 제시된다.
본 발명의 화합물을 생성하기 위해 사용된 반응은 하기에 기술되고 예시된 바와 같이 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 반응을 사용함으로써 제조된다. 소정의 특정 실시예에서, 개시된 화합물은 하기에 기재되고 예시된 바와 같이 루트 I-IV에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 제공되고, 단지 예시적이며, 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
1. 루트 I
한 측면에서, 2,4,7-치환된-7-데아자-2'-데옥시-2'-플루오로아라비노실 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 전구약물은 하기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00055
화합물은 일반적인 형태로 표시되며, 여기서 각각의 출현하는 PG는 독립적으로 알코올 보호성 그룹이고, 각각의 출현하는 X는 독립적으로 할로겐이며, 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 치환체를 포함한다. 더욱 구체적인 예가 아래에 설명되어 있다.
Figure pct00056
한 측면에서, 유형 1.10의 화합물 및 유사한 화합물은 상기 반응식 1B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 유형 1.7의 화합물은 적절한 당, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 1.6과 적절한 할라이드, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 아세트산 중 브롬화수소 용액(HBr-AcOH) 사이의 치환 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 당은 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 유형 1.9의 화합물은 적절한 할라이드, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 1.7을 적절한 피리미딘 염기, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 1.8로 치환하여 제조할 수 있다. 치환은 적절한 염기, 예를 들어, 트리스(3,6-디옥사헵틸)아민(TDA) 및 수산화칼륨(KOH)의 존재하에 수행된다. 적절한 피리미딘 염기는 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 유형 1.10의 화합물은 적절한 뉴클레오사이드, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같이 1.9의 치환/탈보호 반응(상기 나타낸 바와 같이 동시에 또는 순차적으로)에 의해 제조될 수 있다. 치환/탈보호 반응은 적절한 아민 및/또는 탈보호제, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 수산화암모늄의 존재하에 수행된다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 상기 반응은 일반화된 접근 방식의 예를 제공하며, 여기서 상기 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(유형 1.1, 1.2, 1.3, 및 1.4의 화합물과 유사한 화합물)이 상기 반응에서 치환되어 화학식 1.5와 유사한 2,4,7-치환된-7-데아자-2'-데옥시-2'-플루오로아라비노실 뉴클레오사이드 전구약물 유사체를 제공한다.
2. 루트 II
한 측면에서, 2,4,7-치환된-7-데아자-2'-데옥시-2'-플루오로아라비노실 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 전구약물은 하기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00057
화합물은 일반적인 형태로 표시되며, 여기서 PG는 아민 보호성 그룹이고, LG는 이탈 그룹이며, 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 치환체를 포함한다. 더욱 구체적인 예가 아래에 설명되어 있다.
Figure pct00058
한 측면에서, 유형 2.14의 화합물 및 유사한 화합물은 상기 반응식 2B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 유형 2.10의 화합물은 적절한 보호된 아민, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 2.8과 적절한 알코올, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 2.9 사이의 O-알킬화/탈보호(상기 나타낸 바와 같이 동시에 또는 순차적으로)에 의해 제조될 수 있다. 적절한 보호된 아민 및 적절한 알코올은 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. O-알킬화/탈보호는 적절한 용매, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 디클로로메탄(DCM) 및 적절한 탈보호제, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl)의 존재하에 수행된다. 유형 2.12의 화합물은 적절한 아민, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 2.10을 상기 나타낸 바와 같은 적절한 포스피네이트, 예를 들어, 2.11로 인산화시켜 제조할 수 있다. 적절한 포스피네이트는 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 유형 2.14의 화합물은 적절한 할라이드, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 2.12를 상기 나타낸 바와 같은 적절한 아릴 알코올, 예를 들어, 2.13으로 치환하여 제조할 수 있다. 적절한 아릴 알코올은 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 치환은 상기 나타낸 바와 같은 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄(DCM) 중에서 적절한 염기, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 트리에틸아민(TEA)의 존재하에 수행된다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 상기 반응은 일반화된 접근 방식의 예를 제공하며, 여기서 상기 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(유형 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 및 2.5의 화합물과 유사한 화합물)이 상기 반응에서 치환되어 2,4,7-치환된-7-데아자-2'-데옥시-2'-플루오로아라비노실 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 전구약물 유사체의 제조를 위한 화학식 2.6과 유사한 기질을 제공한다.
3. 루트 III
한 측면에서, 2,4,7-치환된-7-데아자-2'-데옥시-2'-플루오로아라비노실 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 전구약물은 하기에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00059
화합물은 일반적인 형태로 표시되며, 여기서 LG는 이탈 그룹이고 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 치환체를 포함한다. 더욱 구체적인 예가 아래에 설명되어 있다.
Figure pct00060
한 측면에서, 유형 3.2의 화합물 및 유사한 화합물은 상기 반응식 3B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 유형 3.2의 화합물은 적절한 뉴클레오사이드, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 1.10과 적절한 포스포네이트, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 2.14 사이의 치환 반응에 의해 제조될 수 있다. 치환 반응은 적절한 루이스산, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 디메틸알루미늄 클로라이드 및 상기 나타낸 바와 같은 적절한 염기, 예를 들어, 피리딘의 존재하에 수행된다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 상기 반응은 일반화된 접근 방식의 예를 제공하며, 여기서 상기 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(유형 1.5 및 2.7의 화합물과 유사한 화합물)이 상기 반응에서 치환되어 화학식 3.2와 유사한 2,4,7-치환된-7-데아자-2'-데옥시-2'-플루오로아라비노실 뉴클레오타이드 전구약물 유사체를 제공한다.
4. 루트 IV
한 측면에서, 2,4,7-치환된-7-데아자-2'-데옥시-2'-플루오로아라비노실 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 전구약물은 하기에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00061
화합물은 일반적인 형태로 표시되며, 여기서 각각의 출현하는 PG는 독립적으로 알코올 보호성 그룹이고 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 치환체를 포함한다. 더욱 구체적인 예가 아래에 설명되어 있다.
Figure pct00062
한 측면에서, 유형 4.8의 화합물 및 유사한 화합물은 상기 반응식 4B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 유형 4.5의 화합물은 적절한 알코올, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같이 1.10의 보호에 의해 제조될 수 있다. 보호는 적절한 보호제, 예를 들어, 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산 및 적절한 염기, 예를 들어, 피리딘의 존재하에 수행된다. 유형 4.7의 화합물은 적절한 아민, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같이 4.5의 아실화에 의해 제조될 수 있다. 아실화는 적절한 아실 할라이드, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같이 4.6 및 적절한 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)의 존재하에 수행된다. 적절한 아실 할라이드는 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 유사한 프로토콜을 따라 원하는 대로 아민 4.5를 알킬화할 수 있다. 유형 4.8의 화합물은 적절한 뉴클레오사이드, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같이 4.7의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 탈보호는 적절한 탈보호제, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같이 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)의 존재하에 수행된다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 상기 반응은 일반화된 접근 방식의 예를 제공하며, 여기서 상기 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(유형 1.5, 4.1, 4.2 및 4.3의 화합물과 유사한 화합물)이 상기 반응에서 치환되어 화학식 4.4와 유사한 2,4,7-치환된-7-데아자-2'-데옥시-2'-플루오로아라비노실 뉴클레오사이드 전구약물 유사체를 제공한다.
E. 화합물의 사용 방법
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 바이러스 감염, 특히 바이러스성 간염 또는 단순 포진 바이러스와 관련된 장애를 치료 또는 제어하는데 유용하다.
상기 화합물 및 조성물이 치료에 유용할 수 있는 바이러스 감염의 예는 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 단순 포진 바이러스(HSV), 인간 사이토메갈로바이러스(HCMV), 수두, 전염성 단핵구증, 이하선염, 홍역, 풍진, 대상포진, 에볼라, 바이러스성 위장염, 바이러스성 간염, 바이러스성 수막염, 인간 메타뉴모바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스 1형, 파라인플루엔자 바이러스 2형, 파라인플루엔자 바이러스 3형, 호흡기 세포융합 바이러스, 바이러스성 폐렴, 치쿤구니아 바이러스(CHIKV), 베네수엘라 말 뇌염(VEEV), 뎅기열(DENV), 인플루엔자, 웨스트 나일 바이러스(WNV) 및 지카(ZIKV)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
장애를 치료하거나 제어하기 위해, 상기 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 이것이 필요한 대상체, 예컨대 척추동물, 예를 들어, 포유동물, 어류, 조류, 파충류 또는 양서류에게 투여된다. 대상체는 인간, 인간이 아닌 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그 또는 설치류일 수 있다. 이 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 따라서 남성이든 여성이든 태아뿐만 아니라 성인과 신생아도 포함된다. 대상체는 바람직하게는 인간과 같은 포유동물이다. 상기 화합물 또는 조성물을 투여하기 전에, 대상체는, 예를 들어, 바이러스성 간염 또는 단순 포진 바이러스와 같은 바이러스 감염의 치료가 필요한 것으로 진단될 수 있다.
상기 화합물 또는 조성물은 임의의 방법에 따라 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며 경구 투여, 경피 투여, 흡입에 의한 투여, 비강 투여, 국소 투여, 질 내 투여, 눈 투여, 귀 내 투여, 뇌 내 투여, 직장 투여, 설하 투여, 협측 투여, 및 정맥 내 투여, 동맥 내 투여, 근육내 투여 및 피하 투여와 같은 주사제를 포함하는 비경구 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 제제는 치료학적으로 투여될 수 있다; 즉, 기존 질병이나 병태를 치료하기 위해 투여된다. 제제는 또한 예방학적으로 투여될 수 있다; 즉, 예를 들어, 바이러스성 간염 또는 단순 포진 바이러스와 같은 바이러스 감염의 예방을 위해 투여된다.
상기 화합물의 치료학적 유효량 또는 투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 상태 및 치료되는 환자를 포함하는 각각의 특정 경우의 개별 요구사항에 맞게 조정된다. 일반적으로 체중이 대략 70Kg 이상인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우에는 1일 약 10mg 내지 약 10,000mg, 바람직하게는 약 200mg 내지 약 1,000mg이 적당하지만, 한도를 초과할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여될 수 있고, 비경구 투여의 경우 연속 주입으로 투여될 수 있다. 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하는 화합물 또는 조성물의 이러한 양 또는 이의 하위 배수를 함유할 수 있다. 투여량은 금기 사항이 있는 경우 개별 의사가 조정할 수 있다. 투여량은 다양할 수 있으며, 하루 또는 며칠 동안 매일 1회 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다.
1. 치료 방법
본원에 개시된 화합물은 바이러스 감염, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 단순 포진 바이러스(HSV), 인간 거대세포바이러스(HCMV), 수두, 전염성 단핵구증, 이하선염, 홍역, 풍진, 대상포진, 에볼라, 바이러스성 위장염, 바이러스성 간염, 바이러스성 수막염, 인간 메타뉴모바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스 1형, 파라인플루엔자 바이러스 2형, 파라인플루엔자 바이러스 3형, 호흡기 세포융합 바이러스, 바이러스성 폐렴, 치쿤구니아 바이러스(CHIKV), 베네수엘라 말 뇌염(VEEV), 뎅기열(DENV), 인플루엔자, 웨스트 나일 바이러스(WNV) 및 지카(ZIKV)와 연관된 장애를 치료 또는 제어하는 데 유용하다. 따라서, 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 추가 측면에서, 상기 방법은 바이러스 감염을 치료하는 방법일 수 있다.
a. 바이러스 감염 치료
한 측면에서, 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염이 있는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
한 측면에서, 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염이 있는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 개시된다:
Figure pct00063
여기서 R1은 수소, -C(O)R10, -P(O)(OR11)2, 및 -P(O)(OR11)R12로부터 선택되고; R2는 수소, -OH, C1-C8 알콕시, -P(O)(OR11')2, 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택되고; R10은 존재하는 경우 C1-C30 알킬, C2-C30 알케닐, 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택되고; R20은 존재하는 경우 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -CH2SH, -(CH2)2SCH3, -CH2SeH, -CH2C6H5, 및 -CH2Cy1로부터 선택되고; Cy1은 존재하는 경우 모노사이클릭 아릴, 파라-하이드록시 모노사이클릭 아릴, 4-이미다졸릴, 및 3-인돌릴로부터 선택되고; 각각의 R11 및 R11'는 존재하는 경우 수소, C1-C4 알킬, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; 각각의 R12 및 R12'는 존재하는 경우 -OR21 및 -NHR21로부터 선택되고; 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar2, -CH2Ar2, -P(O)OHOP(O)(OH)2, 및 다음 화학식으로 표시되는 구조로부터 선택되고:
Figure pct00064
각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, C1-C8 알킬, Cy2, 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되거나; 또는 각각의 R1 및 R2는 함께 다음 화학식으로 표시되는 구조를 포함하고:
Figure pct00065
각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C10 알콕시, C1-C8 알킬, -C(O)(C1-C30 알킬), -C(O)(C2-C30 알케닐), Cy3, -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고; Ar3는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; R4는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)NH2, -CO2H, -COMe, -SO2Me, C1-C4 할로알킬, 및 Ar4로부터 선택되고; Ar4는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; R5는 할로겐, -CF3, C1-C10 알킬, 및 Ar5로부터 선택되고; Ar5는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로 치환된다.
바이러스 감염의 예는 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 단순 포진 바이러스(HSV), 인간 거대세포바이러스(HCMV), 수두, 전염성 단핵구증, 이하선염, 홍역, 풍진, 대상포진, 에볼라, 바이러스성 위장염, 바이러스성 간염, 바이러스성 뇌수막염, 인간 메타뉴모바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스 1형, 파라인플루엔자 바이러스 2형, 파라인플루엔자 바이러스 3형, 호흡기 세포융합 바이러스, 바이러스성 폐렴, 치쿤구니아 바이러스(CHIKV), 베네수엘라 말 뇌염(VEEV), 뎅기열(DENV), 인플루엔자, 웨스트 나일 바이러스(WNV) 및 지카(ZIKV)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가 측면에서, 대상체는 투여 단계 전에 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었다.
추가 측면에서, 대상체는 포유동물이다. 또 다른 측면에서, 포유동물은 인간이다.
추가 측면에서, 상기 방법은 바이러스 감염의 치료가 필요한 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
추가 측면에서, 유효량은 치료학적 유효량이다. 또 다른 측면에서, 유효량은 예방학적 유효량이다.
추가 측면에서, 장애는 바이러스 감염과 관련이 있다. 또 다른 측면에서, 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 유두종바이러스(HPV), 단순 포진 바이러스(HSV), 인간 거대세포바이러스(HCMV), 수두, 전염성 단핵구증, 이하선염, 홍역, 풍진, 대상포진, 에볼라, 바이러스성 위장염, 바이러스성 간염, 바이러스성 수막염, 인간 메타뉴모바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스 1형, 파라인플루엔자 바이러스 2형, 파라인플루엔자 바이러스 3형, 호흡기 세포융합 바이러스, 바이러스성 폐렴, 치쿤구니아 바이러스(CHIKV), 베네수엘라 말 뇌염(VEEV), 뎅기열(DENV), 인플루엔자, 웨스트 나일 바이러스(WNV), 지카(ZIKV), 229E, NL63, OC43, HKU1, 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 질환 2019(SARS-CoV-2)로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 바이러스 감염은 바이러스성 간염이다. 또 다른 측면에서, 바이러스성 간염은 B형 간염 바이러스이다. 또 다른 측면에서, 바이러스 감염은 단순 포진 바이러스이다.
추가 측면에서, 상기 방법은 적어도 하나의 항바이러스제의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 적어도 하나의 작용제는 아세만난(acemannan), 아사이클로비르(acyclovir), 아사이클로비르 나트륨(acyclovir sodium), 아다만탄아민(adamantanamine), 아데포비르(adefovir), 아데닌 아라비노시드(adenine arabinoside), 알로부딘(alovudine), 알비르셉트 수도톡스(alvircept sudotox), 아만타딘 하이드로클로라이드(amantadine hydrochloride), 아라노틴(aranotin), 아릴돈(arildone), 아테비르딘 메실레이트(atevirdine mesylate), 아브리딘(avridine), 시도포비르(cidofovir), 시팜필린(cipamfylline), 시타라빈 하이드로클로라이드(cytarabine hydrochloride), BMS 806, C31G, 카라기난(carrageenan), 셀룰로오스 설페이트, 사이클로덱스트린(cyclodextrins), 다피비린(dapivirine), 델라비르딘 메실레이트(delavirdine mesylate), 데사이클로비르(desciclovir), 덱스트린 2-설페이트(dextrin 2-sulfate), 디다노신(didanosine), 디속사릴(disoxaril), 돌루테그라비르(dolutegravir), 에독수딘(edoxudine), 엔비라덴(enviradene), 엔비로자임(envirozime), 에트라비린(etravirine), 팜사이클로비르(famciclovir), 파모틴 하이드로클로라이드(famotine hydrochloride), 피아시타빈(fiacitabine), 피알루리딘(fialuridine), 포사릴레이트(fosarilate), 포스카넷 나트륨(foscarnet sodium), 포스포넷 나트륨(fosfonet sodium), FTC, 간사이클로비르(ganciclovir), 간사이클로비르 나트륨(ganciclovir sodium), GSK 1265744, 9-2-하이드록시-에톡시 메틸구아닌, 이발리주맙(ibalizumab), 이독수리딘(idoxuridine), 인터페론(interferon), 5-요오도-2'-데옥시우리딘, IQP-0528, 케톡살(kethoxal), 라미부딘(lamivudine), 로부카비르(lobucavir), 마라비록(maraviroc), 메모틴 피로다비르(memotine pirodavir), 펜사이클로비르(penciclovir), 랄테그라비르(raltegravir), 리바비린(ribavirin), 리만타딘 하이드로클로라이드(rimantadine hydrochloride), 릴피비린(rilpivirine)(TMC-278), 사퀴나비르 메실레이트(saquinavir mesylate), SCH-C, SCH-D, 소만타딘 하이드로클로라이드(somantadine hydrochloride), 소리부딘(sorivudine), 스타톨론(statolon), 스타부딘(stavudine), T20, 틸로론 하이드로클로라이드(tilorone hydrochloride), TMC 120, TMC125, 트리플루리딘(trifluridine), 트리플루오로티미딘(trifluorothymidine), 테노포비르(tenofovir), 테노포비르 알레페나미드(tenofovir alefenamide), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(tenofovir disoproxyl fumarate), 테노포비르(tenofovir)의 전구약물, UC-781, UK-427, UK-857, 발라사이클로비르(valacyclovir), 발라사이클로비르 하이드로클로라이드(valacyclovir hydrochloride), 비다라빈(vidarabine), 비다라빈 포스페이트(vidarabine phosphate), 비다라빈 나트륨 포스페이트(vidarabine sodium phosphate), 비록심(viroxime), 잘시타벤(zalcitabene), 지도부딘(zidovudine), 및 진비록심(zinviroxime)으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 상기 적어도 하나의 화합물 및 상기 적어도 하나의 작용제는 순차적으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 상기 적어도 하나의 화합물 및 상기 적어도 하나의 작용제는 동시에 투여된다.
추가 측면에서, 상기 적어도 하나의 화합물 및 상기 적어도 하나의 작용제는 함께 제형화된다. 또 다른 측면에서, 상기 적어도 하나의 화합물 및 상기 적어도 하나의 작용제는 함께 포장된다.
2. 포유동물에서 바이러스 감염을 억제하는 방법
한 측면에서, 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 바이러스 감염을 억제하는 방법이 개시된다.
따라서, 한 측면에서, 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 바이러스 감염을 억제하는 방법이 개시된다:
Figure pct00066
여기서 R1은 수소, -C(O)R10, -P(O)(OR11)2, 및 -P(O)(OR11)R12로부터 선택되고; R2는 수소, -OH, C1-C8 알콕시, -P(O)(OR11')2, 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택되고; R10은 존재하는 경우 C1-C30 알킬, C2-C30 알케닐, 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택되고; R20은 존재하는 경우 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -CH2SH, -(CH2)2SCH3, -CH2SeH, -CH2C6H5, 및 -CH2Cy1로부터 선택되고; Cy1은 존재하는 경우 모노사이클릭 아릴, 파라-하이드록시 모노사이클릭 아릴, 4-이미다졸릴, 및 3-인돌릴로부터 선택되고; 각각의 R11 및 R11'는 존재하는 경우 수소, C1-C4 알킬, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; 각각의 R12 및 R12'는 존재하는 경우 -OR21 및 -NHR21로부터 선택되고; 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar2, -CH2Ar2, -P(O)OHOP(O)(OH)2, 및 다음 화학식으로 표시되는 구조로부터 선택되고:
Figure pct00067
각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, C1-C8 알킬, Cy2, 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되거나; 또는 각각의 R1 및 R2는 함께 다음 화학식으로 표시되는 구조를 포함하고:
Figure pct00068
각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C10 알콕시, C1-C8 알킬, -C(O)(C1-C30 알킬), -C(O)(C2-C30 알케닐), Cy3, -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고; Ar3는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; R4는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)NH2, -CO2H, -COMe, -SO2Me, C1-C4 할로알킬, 및 Ar4로부터 선택되고; Ar4는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; R5는 할로겐, -CF3, C1-C10 알킬, 및 Ar5로부터 선택되고; Ar5는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로 치환된다.
추가 측면에서, 상기 화합물은 바이러스 감염의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 바이러스 감염의 감소를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 바이러스 감염은, 예를 들어, B형 간염 바이러스 또는 단순 포진 바이러스와 같은 바이러스성 간염이다.
추가 측면에서, 상기 화합물은 약 30μM 미만의 IC50으로 바이러스성 간염 활성의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 약 25μM 미만의 IC50으로 바이러스성 간염 활성의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 약 20μM 미만의 IC50으로 바이러스성 간염 활성의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 약 15μM 미만의 IC50으로 바이러스성 간염 활성의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 약 10μM 미만의 IC50으로 바이러스성 간염 활성의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 약 5μM 미만의 IC50으로 바이러스성 간염 활성의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 약 1μM 미만의 IC50으로 바이러스성 간염 활성의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 약 0.5μM 미만의 IC50으로 바이러스성 간염 활성의 억제를 나타낸다.
추가 측면에서, 상기 화합물은 약 30μM 미만의 IC50으로 HSV 활성의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 약 25μM 미만의 IC50으로 HSV 활성의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 약 20μM 미만의 IC50으로 HSV 활성의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 약 15μM 미만의 IC50으로 HSV 활성의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 약 10μM 미만의 IC50으로 HSV 활성의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 약 5μM 미만의 IC50으로 HSV의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 약 1μM 미만의 IC50으로 HSV 활성의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 약 0.5μM 미만의 IC50으로 HSV 활성 억제를 나타낸다.
추가 측면에서, 대상체는 포유동물이다. 또 다른 측면에서, 대상체는 인간이다.
추가 측면에서, 대상체는 투여 단계 전에 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었다. 또 다른 측면에서, 상기 방법은 장애의 치료가 필요한 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
3. 적어도 하나의 세포에서 바이러스 감염을 억제하는 방법
한 측면에서, 적어도 하나의 세포를 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 세포에서 바이러스 감염을 억제하는 방법이 개시된다.
따라서, 한 측면에서, 적어도 하나의 세포를 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 세포에서 바이러스 감염을 억제하는 방법이 개시된다:
Figure pct00069
여기서 R1은 수소, -C(O)R10, -P(O)(OR11)2, 및 -P(O)(OR11)R12로부터 선택되고; R2는 수소, -OH, C1-C8 알콕시, -P(O)(OR11')2, 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택되고; R10은 존재하는 경우 C1-C30 알킬, C2-C30 알케닐, 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택되고; R20은 존재하는 경우 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -CH2SH, -(CH2)2SCH3, -CH2SeH, -CH2C6H5, 및 -CH2Cy1로부터 선택되고; Cy1은 존재하는 경우 모노사이클릭 아릴, 파라-하이드록시 모노사이클릭 아릴, 4-이미다졸릴, 및 3-인돌릴로부터 선택되고; 각각의 R11 및 R11'는 존재하는 경우 수소, C1-C4 알킬, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; 각각의 R12 및 R12'는 존재하는 경우 -OR21 및 -NHR21로부터 선택되고; 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar2, -CH2Ar2, -P(O)OHOP(O)(OH)2, 및 다음 화학식으로 표시되는 구조로부터 선택되고:
Figure pct00070
각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, C1-C8 알킬, Cy2, 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되거나; 또는 각각의 R1 및 R2는 함께 다음 화학식으로 표시되는 구조를 포함하고:
Figure pct00071
각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C10 알콕시, C1-C8 알킬, -C(O)(C1-C30 알킬), -C(O)(C2-C30 알케닐), Cy3, -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고; Ar3는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; R4는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)NH2, -CO2H, -COMe, -SO2Me, C1-C4 할로알킬, 및 Ar4로부터 선택되고; Ar4는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; R5는 할로겐, -CF3, C1-C10 알킬, 및 Ar5로부터 선택되고; Ar5는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로 치환된다.
추가 측면에서, 상기 세포는 포유동물이다. 또 다른 측면에서, 상기 세포는 인간이다. 또 다른 측면에서, 상기 세포는 접촉 단계 전에 포유동물로부터 단리되었다.
추가 측면에서, 상기 접촉은 포유동물에 대한 투여를 통한 것이다.
4. 화합물의 용도
한 측면에서, 본 발명은 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 생성물의 용도에 관한 것이다. 추가 측면에서, 용도는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 관한 것이다.
개시된 화합물 및 생성물의 용도가 또한 제공된다. 한 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 개시된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체의 용도에 관한 것이다. 추가 측면에서, 사용된 화합물은 개시된 제조 방법의 생성물이다.
추가 측면에서, 상기 용도는 개시된 화합물 또는 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 치료학적 유효량을 포함하는, 약제로 사용하기 위한 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 상기 용도는 개시된 화합물 또는 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 약제학적으로 허용되는 담체는 상기 화합물 또는 개시된 제조 방법의 생성물의 치료학적 유효량과 친밀하게 혼합된다.
다양한 측면에서, 상기 용도는 대상체에서 바이러스 감염의 치료에 관한 것이다. 또한, 바이러스 감염의 길항작용을 위한 화합물의 용도가 개시되어 있다. 한 측면에서, 상기 용도는 대상체가 인간인 것을 특징으로 한다. 한 측면에서, 상기 용도는 장애가 바이러스 감염인 것을 특징으로 한다.
추가 측면에서, 상기 용도는 대상체에서 바이러스 감염의 치료를 위한 약제의 제조에 관한 것이다.
추가 측면에서, 상기 용도는 대상체에서 바이러스 감염의 길항작용에 관한 것이다. 추가 측면에서, 상기 용도는 대상체에서 바이러스 활성을 조절하는 것에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 상기 용도는 세포에서 바이러스 활성을 조절하는 것에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 상기 대상체는 인간이다.
개시된 용도는 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 방법, 조성물, 및 키트와 관련하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 추가 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 바이러스 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서 개시된 화합물 또는 개시된 생성물의 용도에 관한 것이다. 추가 측면에서, 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 단순 포진 바이러스(HSV), 인간 거대세포바이러스(HCMV), 수두, 전염성 단핵구증, 이하선염, 홍역, 풍진, 대상포진, 에볼라, 바이러스성 위장염, 바이러스성 간염, 바이러스성 수막염, 인간 메타뉴모바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스 1형, 파라인플루엔자 바이러스 2형, 파라인플루엔자 바이러스 3형, 호흡기 세포융합 바이러스, 바이러스성 폐렴, 치쿤구니아 바이러스(CHIKV), 베네수엘라 말 뇌염(VEEV), 뎅기열(DENV), 인플루엔자, 웨스트 나일 바이러스(WNV), 지카(ZIKV), 229E, NL63, OC43, HKU1, 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 및 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 질환 2019(SARS-CoV-2)으로부터 선택된다.
5. 약제의 제조
한 측면에서, 본 발명은 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 생성물의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는, 바이러스 감염이 있는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
이러한 적용과 관련하여, 본 방법은 바이러스 감염의 억제에 효과적인 치료학적 유효량의 화합물을 동물, 특히 포유동물, 더욱 특히 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 맥락에서 동물, 특히 인간에게 투여되는 용량은 합리적인 시간 프레임에 걸쳐 동물의 치료 반응에 영향을 미치기에 충분해야 한다. 당업자는 투여량이 동물의 상태 및 동물의 체중을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임을 인식할 것이다.
전형적인 치료에서 투여되는 본 개시 내용의 화합물의 총량은 1일 용량당 바람직하게는 마우스의 경우 체중 kg당 약 10mg 내지 약 1000mg이고, 인간의 경우 체중 kg당 약 100mg 내지 약 500mg, 더욱 바람직하게는 체중 kg당 200mg 내지 약 400mg이다. 이 총량은 전형적으로 약 24개월 동안 1일 약 1회 내지 1일 약 3회의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 12개월 동안 1일 2회의 기간에 걸쳐 일련의 더 작은 용량으로 투여되지만 반드시 그런 것은 아니다.
용량의 크기는 또한 투여 경로, 시기 및 빈도뿐만 아니라 화합물의 투여에 수반될 수 있는 임의의 유해한 부작용의 존재, 성질 및 정도, 및 원하는 생리학적 효과에 의해 결정될 것이다. 다양한 병태 또는 질환 상태, 특히 만성 병태 또는 질환 상태는 다중 투여를 포함하는 장기간의 치료가 필요할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 개시된 화합물 또는 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는, 의약의 제조에 관한 것이다.
6. 키트
한 측면에서, 적어도 하나의 개시된 화합물 및 다음 중 하나 이상을 포함하는 키트가 개시된다: (a) 적어도 하나의 항바이러스제; (b) 바이러스 감염 치료와 관련하여 상기 적어도 하나의 화합물을 투여하기 위한 지침서; (c) 바이러스 감염의 위험 감소와 관련하여 상기 적어도 하나의 화합물을 투여하기 위한 지침서; 및 (d) 바이러스 감염 치료를 위한 지침서.
추가 측면에서, 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (a) 적어도 하나의 항바이러스제; (b) 바이러스 감염의 치료와 관련하여 상기 적어도 하나의 화합물을 투여하기 위한 지침서; (c) 바이러스 감염의 위험 감소와 관련하여 상기 적어도 하나의 화합물을 투여하기 위한 지침서; 및 (d) 바이러스 감염 치료 지침서 중 하나 이상을 포함하는 키트가 개시된다:
Figure pct00072
여기서 R1은 수소, -C(O)R10, -P(O)(OR11)2, 및 -P(O)(OR11)R12로부터 선택되고; R2는 수소, -OH, C1-C8 알콕시, -P(O)(OR11')2, 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택되고; R10은 존재하는 경우 C1-C30 알킬, C2-C30 알케닐, 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택되고; R20은 존재하는 경우 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -CH2SH, -(CH2)2SCH3, -CH2SeH, -CH2C6H5, 및 -CH2Cy1로부터 선택되고; Cy1은 존재하는 경우 모노사이클릭 아릴, 파라-하이드록시 모노사이클릭 아릴, 4-이미다졸릴, 및 3-인돌릴로부터 선택되고; 각각의 R11 및 R11'는 존재하는 경우 수소, C1-C4 알킬, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; 각각의 R12 및 R12'는 존재하는 경우 -OR21 및 -NHR21로부터 선택되고; 각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar2, -CH2Ar2, -P(O)OHOP(O)(OH)2, 및 다음 화학식으로 표시되는 구조로부터 선택되고:
Figure pct00073
각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, C1-C8 알킬, Cy2, 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; 각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되거나; 또는 각각의 R1 및 R2는 함께 다음 화학식으로 표시되는 구조를 포함하고:
Figure pct00074
각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C10 알콕시, C1-C8 알킬, -C(O)(C1-C30 알킬), -C(O)(C2-C30 알케닐), Cy3, -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고; Ar3는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; R4는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)NH2, -CO2H, -COMe, -SO2Me, C1-C4 할로알킬, 및 Ar4로부터 선택되고; Ar4는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고; R5는 할로겐, -CF3, C1-C10 알킬, 및 Ar5로부터 선택되고; Ar5는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로 치환된다.
추가 측면에서, 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 단순 포진 바이러스(HSV), 인간 거대세포바이러스(HCMV), 수두, 전염성 단핵구증, 이하선염, 홍역, 풍진, 대상포진, 에볼라, 바이러스성 위장염, 바이러스성 간염, 바이러스성 뇌수막염, 인간 메타뉴모바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스 1형, 파라인플루엔자 바이러스 2형, 파라인플루엔자 바이러스 3형, 호흡기 세포융합 바이러스, 바이러스성 폐렴, 치쿤구니아 바이러스(CHIKV), 베네수엘라 말 뇌염(VEEV), 뎅기열(DENV), 인플루엔자, 웨스트 나일 바이러스(WNV), 지카(ZIKV), 229E, NL63, OC43, HKU1, 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS- CoV) 및 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 질환 2019(SARS-CoV-2)로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 바이러스 감염은 바이러스성 간염이다. 또 다른 측면에서, 바이러스성 간염은 B형 간염 바이러스(HBV)이다. 또 다른 측면에서, 바이러스성 간염은 단순 포진 바이러스이다.
또 다른 측면에서, 항바이러스제는 아세만난, 아사이클로비르, 아사이클로비르 나트륨, 아다만탄아민, 아데포비르, 아데닌 아라비노시드, 알로부딘, 알비르셉트 수도톡스, 아만타딘 하이드로클로라이드, 아라노틴, 아릴돈, 아테비르딘 메실레이트, 아브리딘, 시도포비르, 시팜필린, 시타라빈 하이드로클로라이드, BMS 806, C31G, 카라기난, 셀룰로오스 설페이트, 사이클로덱스트린, 다피비린, 델라비르딘 메실레이트, 데사이클로비르, 덱스트린 2-설페이트, 디다노신, 디속사릴, 돌루테그라비르, 에독수딘, 엔비라덴, 엔비로자임, 에트라비린, 팜사이클로비르, 파모틴 하이드로클로라이드, 피아시타빈, 피알루리딘, 포사릴레이트, 포스카넷 나트륨, 포스포넷 나트륨, FTC, 간사이클로비르, 간사이클로비르 나트륨, GSK 1265744, 9-2-하이드록시-에톡시 메틸구아닌, 이발리주맙, 이독수리딘, 인터페론, 5-요오도-2'-데옥시우리딘, IQP-0528, 케톡살, 라미부딘, 로부카비르, 마라비록, 메모틴 피로다비르, 펜사이클로비르, 랄테그라비르, 리바비린, 리만타딘 하이드로클로라이드, 릴피비린(TMC-278), 사퀴나비르 메실레이트, SCH-C, SCH-D, 소만타딘 하이드로클로라이드, 소리부딘, 스타톨론, 스타부딘, T20, 틸로론 하이드로클로라이드, TMC 120, TMC125, 트리플루리딘, 트리플루오로티미딘, 테노포비르, 테노포비르 알레페나미드, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르의 전구약물, UC-781, UK-427, UK-857, 발라사이클로비르, 발라사이클로비르 하이드로클로라이드, 비다라빈, 비다라빈 포스페이트, 비다라빈 나트륨 포스페이트, 비록심, 잘시타벤, 지도부딘 및 진비록심으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 상기 적어도 하나의 화합물 및 상기 적어도 하나의 작용제는 함께 제형화된다. 추가 측면에서, 상기 적어도 하나의 화합물 및 상기 적어도 하나의 작용제는 함께 포장된다.
상기 키트는 또한 다른 구성요소와 함께 포장, 함께 제형화 및/또는 함께 전달되는 화합물 및/또는 생성물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약품 제조업체, 약품 재판매인, 의사, 조제 상점 또는 약사는 환자에게 전달하기 위해 개시된 화합물 및/또는 생성물과 다른 구성요소를 포함하는 키트를 제공할 수 있다.
개시된 키트는 개시된 화합물, 생성물, 및 약제학적 조성물로부터 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 개시된 키트는 개시된 사용 방법과 관련하여 사용될 수 있음이 또한 이해된다.
전술한 설명은 본 개시 내용을 예시하고 설명한다. 또한, 본 개시 내용은 단지 바람직한 실시양태를 도시하고 설명하지만, 상기 언급된 바와 같이, 다양한 다른 조합, 수정 및 환경에서 사용할 수 있고 본원에 표현된 본 발명의 개념의 범위 내에서 변경 또는 수정이 가능하고, 상기 교시 및/또는 당업계의 기술 또는 지식에 상응함을 이해해야 한다. 본원에 위에서 설명된 실시양태는 또한 출원인에 의해 알려진 최상의 모드를 설명하고 당업자가 그러한 또는 다른 실시양태에서 특정 적용 또는 이의 용도에 의해 요구되는 다양한 수정과 함께 본 개시 내용을 활용할 수 있도록 하기 위한 것이다. 따라서, 본 설명은 본원에 개시된 형태로 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다. 또한, 첨부된 청구범위는 대안적인 실시양태를 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.
본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 임의의 모든 목적을 위해 참조로 본원에 포함된다. 본 개시 내용과 참고로 본원에 포함된 모든 간행물 또는 특허 출원 사이에 불일치가 있는 경우, 본 개시 내용이 우선한다.
F. 실시예
하기 실시예는 본원에 청구된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 제조 및 평가되는지에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되고 순전히 본 발명의 예시로 의도되며 본원 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 범위를 제한할 의도는 아니다. 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 일부 오차 및 편차는 고려되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 ℃ 또는 주위 온도이며, 압력은 대기압 또는 그 부근이다.
실시예는 본 발명을 예시하기 위해 본원에 제공되며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 본원에 제공되며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
1. 화학 실험
a. 일반 실험
반응은 건조 아르곤 분위기하에 수행되었고 반응 온도는 외부에서 측정되었다. 분자체 위의 무수 용매는 Aldrich에서 구입하여 반응에 그대로 사용하였다. 마이크로웨이브(MW) 반응은 Intelligent Technology for Focused™ Microwave Synthesizer(Explorer 48)가 있는 CEM Discover Labmate System 또는 Robot Eight 마이크로웨이브 시스템이 장착된 Biotage Initiator+에서 수행하였다. 반응을 E. Merck의 사전 코팅된 실리카 겔(60F254) 알루미늄 플레이트(0.25mm)에서 박막 크로마토그래피(TLC)로 모니터링하고 UV 광(254nm)을 사용하여 시각화하였다. 화합물의 정제는 Isco Teledyne Combiflash Rf200에서 수행되었다. Universal RediSep 고체 샘플 로딩 사전 패킹된 카트리지(5.0g 실리카)를 사용하여 조 생성물을 흡수하고 12g의 실리카 RediSep Rf Gold Silica(20-40μm 구형 실리카) 컬럼에서 적절한 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 순수한 샘플은 분석 전에 고진공에서 밤새 건조시켰다. Agilent LC-MSTOF에서 고해상도 전자분무 이온화 질량 스펙트럼 데이터(HR-ESIMS)를 얻었다. 1H NMR 스펙트럼은 용매로서 CDCl3, CD3OD, 또는 DMSO-d 6 중에서 Agilent/Varian MR-400 분광계에서 400MHz에서 기록되었다. 화학적 이동(δ)은 표준 테트라메틸실란(TMS)에서 다운필드 ppm 단위이다. 최종 화합물의 HPLC는 다이오드 어레이 UV 검출기가 장착된 Agilent 1100 LC에서 실행되었으며 유속 1.0mL/분으로 20분 내에 5-95% H2O-CH3CN(둘 다 0.1% 포름산 함유)을 사용하여 Sunfire C18 컬럼(5μm, 4.6×150mm)을 사용하여 다음을 사용하여 254nm에서 모니터링되었다.
b. 7-데아자-2'-데옥시-2'플루오로아라비노실 뉴클레오사이드 유사체의 합성 절차
Figure pct00075
i. ((2R,3R,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-브로모-4-플루오로테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트(2)의 제조
무수 디클로로메탄(140mL) 중 (2R,3S,4R,5R)-5-((벤조일옥시)-메틸)-3-플루오로테트라하이드로푸란-2,4-디일-디벤조에이트 1(30.0g, 64.59mmol, 1.0당량)의 차가운(-5℃) 용액에 아세트산 중 33% 브롬화수소산(35.1mL, 193.78mmol, 3.0당량)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 20℃로 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 적색 오일을 수득하였고, 이를 디클로로메탄(300mL)에 용해시킨 다음, 물(3 × 100mL), 포화 NaHCO3(2 × 100mL), 이어서 염수(100mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 여액을 진공에서 증발시켜 27.68g(100%)의 2가 옅은 갈색 오일로서 제공되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.16-8.04 (m, 4H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.54-7.40 (m, 4H), 6.65 (dt, J = 12.2, 1.0 Hz, 1H), 5.71-5.50 (m, 2H), 4.88-4.67 (m, 3H); 19F NMR δF -165.86 내지 -166.11 (m, 1F).
ii. ((2R,3R,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트(4)의 제조
무수 아세토니트릴(300mL)과 수산화칼륨(4.92g, 87.6mmol, 2.12당량)의 혼합물에 촉매 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민(TDA-1)(0.793mL, 2.48mmol, 0.06당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 핵염기(nucleobase) 3(7.77g, 41.3mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 무수 아세토니트릴(200mL) 중 브롬화 당 2(20.99g, 49.59mmol, 1.2당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(300mL)로 켄칭하였다. 유기층을 분리한 다음 진공에서 증발시켜 점착성 고체를 수득하였고, 이를 상기 수성 층에 현탁시킨 다음 디클로로메탄(3 × 100mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수(100mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 여액을 감압하에 증발시켜 조악한 황갈색 점착성 고체 27.78g을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(5×120g 실리카 컬럼, 에틸 아세테이트 중 100-70% 헥산, 구배 용리)로 정제하여 14.4g(66%)의 4가 백색 발포성 고체로서 제공되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.17-8.08 (m, 4H), 7.73-7.39 (m, 7H), 6.80 (dd, J = 22.3, 2.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.76 (ddd, J = 17.7, 3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.36 (ddd, J = 50.1, 3.0, 0.8 Hz, 1H), 4.87-4.76 (m, 2H), 4.57 (td, J = 4.6, 3.0 Hz, 1H); 19F NMR δF -198.27 내지 -198.52 (m, 1F); LCMS m/z 530 (M+H)+.
iii. (2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(5)의 합성
Figure pct00076
강철 밤(steel bomb)에 뉴클레오사이드 4(1.39g, 2.62mmol, 1.0당량), 1,4-디옥산(5.0mL), 이어서 28% 수성 수산화암모늄(5.10mL, 38.01mmol, 14.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 40℃에서 증발시켜 반고체를 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(40g 실리카 컬럼, 메탄올 중 100-90% 디클로로메탄, 구배 용리)로 정제하여 669mg(84%)의 5가 백색 분말로서 제공되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 3.7, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.7, 0.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 15.7, 4.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.2, 1H), 5.23-4.96 (m, 2H), 4.36 (dtd, J = 18.9, 5.2, 3.7 Hz, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.73-3.54 (m, 2H); 19F NMR δF -198.50 내지 -198.73 (m, 1F); LCMS m/z 303 (M+H)+; HRMS m/z 303.0655 (M+H)+; HPLC 254nm에서 96.9%.
c. 7-데아자-2'-데옥시-2'-플루오로아라비노실 뉴클레오타이드 유사체의 합성 절차
Figure pct00077
i. 2-에틸부틸 ((((2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(9a)의 합성
Figure pct00078
(i) 2-에틸부틸 L-알라니네이트 하이드로클로라이드(6a)의 제조
2-에틸-1-부탄올(100mL, 15.5당량) 중 N-Boc-L-알리닌(10.0g, 52.85mmol, 1.0당량)의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드(33.5mL, 264mmol, 5.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 18시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 40-60℃에서 증발시켜 반고체를 수득하였고, 이를 아르곤하에 18시간 동안 무수 디에틸 에테르 100mL에서 분쇄하였다. 혼합물을 진공 여과에 의해 여과하여 고체를 수집하고 무수 디에틸 에테르(2×20mL)로 헹구고 감압하에 40℃에서 건조시켜 9.40g(85%)의 6a가 백색 고체로서 제공되었다. 1H -NMR(DMSO-d6) δ 8.59 (s, 3H), 4.18-4.01 (m, 3H), 1.53 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41-1.29 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
(ii) 2-에틸부틸 ((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(8a)의 제조
무수 디클로로메탄 70mL 중 6a(5.0g, 23.84mmol, 1.0당량)의 혼합물에 페닐 포스포로디클로리데이트(3.91mL, 26.5mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -72℃로 냉각시킨 다음, 무수 디클로로메탄 30mL 중 트리에틸 아민(6.9mL, 50mmol, 2.1당량)의 용액을 -70℃에서 2시간 20분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료돠면, 반응 혼합물을 -72℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 반고체를 수득하였고, 이를 아르곤하에 1시간 동안 무수 t-부틸 메틸 에테르 50mL에서 분쇄하였다. 혼합물을 진공 여과로 여과하여 트리에틸 아민 하이드로클로라이드를 제거하고, 이를 무수 t-부틸 메틸 에테르(2×50mL)로 헹구었다. 여액을 진공에서 증발시켜 8.82g의 7a가 무색 오일로서 제공되었고, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
60mL의 무수 디클로로메탄 중 7a(8.3g, 23.84mmol, 1.0당량)의 차가운(-5℃) 용액에 25mL의 무수 디클로로메탄 중 펜타플루오로페놀(4.82g, 26.22mmol, 1.1당량) 및 트리에틸아민(3.65mL, 26.22mmol, 1.1당량)의 용액을 -5℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 반고체를 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트(100mL)에서 분쇄한 다음 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 여과에 의해 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하였다. 여액을 물(2×500mL), 10% Na2CO3(2×100mL), NH4Cl(100mL), 이어서 염수(25mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 여액을 진공에서 증발시켜 조악한 반고체 16.0g을 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피(220g 컬럼, 에틸 아세테이트 중 100 내지 70% 헥산, 구배 용리)에 의해 두 부분으로 정제하여 고체의 합한 덩어리 8.0g이 제공되었다. 에틸 아세테이트(100mL) 중 95% 헥산으로부터 분쇄하여 4.7g(41%)의 8a를 백색 침상 및 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.48-7.38 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 4.12-3.88 (m, 3H), 1.46 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 1.37-1.22 (m, 7H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H); 19F-NMR δF -153.25 내지 -154.25 (m, 2F), -160.38 (td, J = 23.6, 3.3 Hz, 1F), -163.07 (td, J = 23.6, 4.1 Hz, 2F); 31P-NMR δp 0.26; LCMS: m/z 496 (M + H)+.
(iii) 9a의 제조
오븐 건조된 50mL rbf에 뉴클레오사이드 5(105mg, 0.330mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 무수 피리딘(5.0mL)을 첨가한 후 30℃에서 감압 증발시켜 잔여 물을 제거하였다. 이것을 새로운 분량의 피리딘(5.0mL)으로 한 번 더 수행하였다. 뉴클레오사이드를 무수 피리딘(1.50mL)에 용해시킨 다음, 포스포르아미데이트 8a(196mg, 0.396mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 용액을 -5℃로 냉각시킨 다음, 디메틸 알루미늄 클로라이드(0.165mL, 0.165mmol, 1.0당량)를 한꺼번에 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하면서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 오일을 얻었고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(40g 실리카 컬럼, 메탄올 중 100-95% 디클로로메탄, 구배 용리)로 정제하여 39mg(18%)의 9a가 백색 발포성 고체 및 단일 부분입체이성질체(S,Sp)로서 제공되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.61 (s, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.27-7.14 (m, 4H), 6.63 (dd, J = 3.7, 0.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 4.3 Hz, 1H), 6.13-6.00 (m, 2H), 5.24-5.09 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 1H), 4.32-4.12 (m, 2H), 4.04-3.80 (m, 4H), 1.44 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.34-1.12 (m, 7H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 6H); 31P NMR δP 3.64; 19F NMR δF -198.34 내지 -198.58 (m, 1F); LCMS m/z 614 (M+H)+; HRMS m/z 614.1935 (M+H)+; HPLC 254nm에서 97.1%.
ii. 이소프로필 ((((2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(9b)의 합성
Figure pct00079
(i) 이소프로필 ((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(8b)의 제조
20mL의 무수 디클로로메탄 중 이소프로필-L-알라니네이트 6b(2.0g, 11.93mmol, 1.0당량)의 혼합물에 페닐 포스포로디클로리데이트(1.96mL, 13.12mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각시킨 다음, 10mL의 무수 디클로로메탄 중 트리에틸아민(3.49mL, 25.05mmol, 2.1당량)의 용액을 -70℃에서 1시간 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 고체를 수득하였고, 이를 50mL의 무수 t-부틸 메틸 에테르에서 2시간 동안 분쇄하였다. 혼합물을 진공 여과에 의해 여과하여 트리에틸 아민 하이드로클로라이드를 제거하고, 이를 무수 t-부틸 메틸 에테르(2×20mL)로 헹구었다. 여액을 진공에서 증발시켜 3.65g의 이소프로필 7b가 무색 오일로서 제공되었다.
20mL의 무수 디클로로메탄 중 7b(3.65g, 11.93mmol, 1.0당량)의 차가운(-5℃) 용액에 10.0mL의 무수 디클로로메탄 중 펜타플루오로페놀(2.41g, 13.12mmol, 1.1당량) 및 트리메틸아민(1.83mL, 13.12mmol, 1.1 당량)의 용액을 -5℃에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 고체를 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트(100mL)에 현탁시킨 다음, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 여과에 의해 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하였다. 여액을 물(2×50mL), 10% Na2CO3(2×50mL), 이어서 염수(100mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 여액을 진공에서 증발시켜 조악한 백색 고체를 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(120g 컬럼, 에틸 아세테이트 중 100% 내지 70% 헥산, 구배 용리)로 정제한 후 에틸 아세테이트 헥산(30mL) 중 95% 헥산에서 분쇄하여 2.22g(41%)의 8b가 백색 고체 및 단일 부분입체이성질체로서 제공되었다. 1H-NMr (DMSO-d6) δ 7.48-7.39 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 6.99-6.74 (m, 1H), 4.89 (pd, J = 6.3, 5.5 Hz, 1H), 4.02-3.82 (m, 1H), 1.29 (ddd, J = 7.1, 4.6, 1.2 Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz, 6H); 19F-NMR δF -153.76 (t, J = 21.2 Hz, 2F), -159.94 내지 -160.90 (m, 1F), -162.68 내지 -163.68 (m, 2F); 31P-NMR δp 0.31; LCMS: m/z 454 (M + H)+.
(ii) 9b의 제조
9a의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 5(88mg, 0.291mmol, 1.0당량) 및 8b(158mg, 0.349mmol, 1.2당량)로부터 최종 생성물 9b를 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 컬럼 40g, 메탄올 중 100-95% 디클로로메탄, 구배 용리)로 정제하여 51mg(31%)이 백색 발포성 고체 및 2개의 부분입체이성질체의 혼합물(2:1)로서 제공되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.61 (s, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 4H), 6.68-6.59 (m, 1H), 6.48 (ddd, J = 17.0, 7.3, 4.4 Hz, 1H), 6.13-5.97 (m, 2H), 5.25-5.09 (m, 1H), 4.86 (pd, J = 6.3, 5.3 Hz, 1H), 4.40 (dq, J = 18.7, 4.6 Hz, 1H), 4.33-4.12 (m, 2H), 4.08-3.70 (m, 2H), 1.26-1.18 (m, 3H), 1.18-1.12 (m, 6H); 31P NMR δP 3.68, 3.61; 19F NMR δF -198.30 내지 -198.53 (m, 1F); LCMS m/z 572 (M+H)+; HRMS m/z 572.147 (M+H)+; HPLC 254nm에서 96.5%.
iii. 벤질 ((((2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(9c)의 합성
Figure pct00080
(i) 벤질 ((퍼플루오로페녹시)-(페녹시)-포스포릴)-L-알라니네이트(8c)의 제조
7b의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 염기로서 트리에틸아민(13.57mL, 97.37mmol, 2.1당량)을 함유하는 140mL의 무수 디클로로메탄 중 시판되는 벤질-L-알라니네이트 하이드로클로라이드 6c(10.0g, 46.37mmol, 1.0당량) 및 페닐 포스포로디클로리데이트(7.60mL, 51.0mmol, 1.1당량)로부터 중간체 7c를 제조하여 18.02g의 황록색 오일을 수득하였다. 8b의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 염기로서 트리에틸아민(7.11mL, 51.0mmol, 1.1당량)을 함유하는 120mL의 무수 디클로로메탄 중 7c(16.4g, 46.37mmol, 1.0당량) 및 펜타플루오로페놀(9.39g, 51.0mmol, 1.1당량)로부터 중간체 8c를 제조하여 11.24g(48%)의 백색 고체를 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 - 7.30 (m, 7H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.17 - 3.94 (m, 1H), 1.33 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δF δ -153.30 - -154.12 (m, 2F), -160.26 (td, J = 23.6, 3.5 Hz, 1F), -163.14 (td, J = 23.6, 4.1 Hz, 2F).; 31P NMR δP 0.26; LCMS m/z 502 (M+H)+.
(ii) 9c의 제조
9a의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 1.0mL의 무수 피리딘 중 5(100mg, 0.330mmol, 1.0당량), 8c(199mg, 0.396mmol, 1.2당량), 및 1M(헥산 중) 디메틸알루미늄 클로라이드(0.165mL, 0.165mmol, 0.50당량)로부터 최종 목표물 9c를 제조하여 플래쉬 크로마토그래피(40g 실리카 컬럼, 메탄올 중 100-92% 디클로로메탄, 구배 용리)로 정제한 후, 17mg(8%)의 백색 고체를 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 7H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 6.63 (dd, J = 3.7, 0.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 4.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 13.1, 10.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.25 - 5.02 (m, 3H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.32- 4.10 (m, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 2H), 1.27 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δF -198.29 내지 -198.53 (m, 1F); 31P NMR δP 3.66; LCMS m/z 620 (M+H)+; HRMS C27H28ClFN5O7P.H에 대한 계산치 620.14717, 실측치 620.14714; HPLC 254nm에서 91.6%.
iv. 이소부틸 ((((2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(9d)의 합성
Figure pct00081
(i) 이소부틸- L -알리네이트 하이드로클로라이드(6d)의 제조
6a의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 100mL의 2-메틸-1-프로판올(69당량) 중 N-Boc-L-알리닌(3.0g, 15.86mmol, 1.0당량) 및 클로로트리메틸실란(10.0mL, 79.28mmol, 5.0당량)으로부터 중간체 6d를 제조하여 2.66g(92%)의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 3H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04-3.89 (m, 2H), 1.94 (dh, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 6.7, 0.7 Hz, 6H); LCMS m/z 145 (M-HCl)+.
(ii) 이소부틸-((퍼플루오로페녹시)-(페녹시)-포스포릴)-L-알라니네이트(8d)의 제조
7b의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 염기로서 트리에틸아민(3.22mL, 23.12mmol, 2.1당량)을 함유하는 20mL의 무수 디클로로메탄 중 6d(2.0g, 11.01mmol, 1.0당량) 및 페닐 포스포로디클로리데이트(1.81mL, 12.11mmol, 1.1당량)로부터 중간체 7d를 제조하여 3.83g의 무색 오일을 수득하였다. 8b의 제조에 대해 기술된 절차 따라 염기로서 트리에틸아민(1.84mL, 13.18mmol, 1.1당량)을 함유하는 무수 디클로로메탄 20mL 중 7d(3.83g, 11.98mmol, 1.0당량) 및 펜타플루오로페놀(2.43g, 13.18mmol, 1.1당량)로부터 중간체 8d를 제조하여 1.43g(26%)의 백색 고체를 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 6.6, 0.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 31P NMR δP 0.29; LCMS m/z 468 (M+H)+.
(iii) 9d의 제조
9a의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 1.5mL의 무수 피리딘 중 5(100mg, 0.330mmol, 1.0당량), 8d(185mg, 0.396mmol, 1.2당량), 및 1M(헥산 중) 디메틸알루미늄 클로라이드(0.165mL, 0.165mmol, 0.50당량)로부터 최종 목표물 9d를 제조하여 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(40g 실리카 컬럼, 메탄올 중 100-90% 디클로로메탄, 구배 용리)로 정제하여 45mg(23%)의 백색 발포성 고체가 단일 부분입체 이성질체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (s, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 4H), 6.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 16.8, 4.3 Hz, 1H), 6.09 - 5.96 (m, 2H), 4.36 (dq, J = 18.8, 4.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 2H), 3.98 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 3H), 1.79 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.22 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 3H), 0.81 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δF -198.33 내지 -198.56 (m, 1F); 31P NMR δP 3.64; LCMS m/z 586 (M+H)+; HRMS C24H30ClFN5O7P.H에 대한 계산치, 586.16252, 실측치, 586.16188; HPLC 254nm에서 93.8%.
v. 에틸 ((((2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시)-(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(9e)의 합성
Figure pct00082
(i) 에틸 ((퍼플루오로페녹시)-(페녹시)-포스포릴)-L-알라니네이트(8e)의 제조
7b의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 염기로서 트리에틸아민(12.13mL, 88.92mmol, 2.1당량)을 함유하는 70mL의 무수 디클로로메탄 중 시판되는 에틸-L-알라니네이트 하이드로클로라이드 6e(6.50g, 42.34mmol, 1.0당량) 및 페닐 포스포로디클로라이드(6.94mL, 46.58mmol, 1.1당량)로부터 중간체 7e를 제조하여 14.01g의 무색 오일을 수득하였다. 8b의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 염기로서 트리에틸아민(6.49mL, 46.58mmol, 1.1당량)을 함유하는 100mL의 무수 디클로로메탄 중 7e(12.35g, 42.34mmol, 1당량) 및 펜타플루오로페놀(8.57g, 46.58mmol, 1.1당량)로부터 중간체 8e를 제조하여 8.28g(45%)의 백색 고체를 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.26 (dddt, J = 9.8, 7.7, 2.3, 1.1 Hz, 3H), 6.89 (ddd, J = 13.9, 9.9, 6.4 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 1.30 (ddd, J = 7.1, 5.0, 1.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δF δ -153.69 - -154.18 (m, 2F), -160.26 - -160.44 (m, 1F), -163.0426 - -163.27 (m, 2F).; 31P NMR δP 0.33; LCMS m/z 440 (M+H)+.
(ii) 9e의 제조
9a의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 1.5mL의 무수 피리딘 중 5(200mg, 0.661mmol, 1.0당량), 8e(348mg, 0.793mmol, 1.2당량), 및 1M(헥산 중)의 디메틸알루미늄 클로라이드(0.330mL, 0.330mmol, 0.50당량)로부터 최종 목표물 9e를 제조하여 플래쉬 크로마토그래피(40g 실리카 컬럼, 메탄올 중 100-90% 디클로로메탄, 구배 용리)로 정제한 후, 46mg(12%)의 백색 고체를 부분입체이성질체의 혼합물(69:31)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (s, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 4H), 6.64 (dd, J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 6.49 (ddd, J = 16.9, 7.5, 4.3 Hz, 1H), 6.13 - 5.99 (m, 2H), 5.24-5.09 (m, 1H), 4.41 (dtd, J = 18.7, 5.0, 3.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.10 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 3H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 1.23 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.0 Hz, 3H), 1.15 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δF -198.30 내지 -198.56 (m, 1F); 31P NMR δP 3.66; LCMS m/z 558 (M+H)+; HRMS C22H26ClFN5O7P.H에 대한 계산치, 558.13152, 실측치, 558.13053; HPLC 254nm에서 96.3%.
vi. 메틸 ((((2R,3R,4S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시)-(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(9f)의 합성
Figure pct00083
(i) 메틸 ((퍼플루오로페녹시)-(페녹시)-포스포릴)-L-알라니네이트(9f)의 제조
7b의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 염기로서 트리에틸아민(20.97mL, 150.45mmol, 2.1당량)을 함유하는 140mL의 무수 트리에틸아민 중 시판되는 메틸-L-알라네이트 하이드로클로라이드 6f(10.0g, 71.64mmol, 1.0당량) 및 페닐 포스포로디클로라이드(11.75mL, 78.08mmol, 1.1당량)로부터 중간체 7f를 제조하여 21.34g의 황색 오일을 수득하였다. 8b의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 염기로서 트리에틸아민(10.98mL, 78.80mmol, 1.1당량)을 함유하는 120mL의 무수 트리에틸아민 중 7f(19.89g, 71.64mmol, 1.0당량) 및 펜타플루오로페놀(14.51g, 78.80mmol, 1.1당량)로부터 중간체 8f를 제조하여 8.39g(28%)의 백색 고체를 단일 부분입체이성질체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 4.01 (ddq, J = 10.9, 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.29 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δF δ -153.39 - -154.18 (m, 2F), -160.05 - -160.77 (m, 1F), -163.19 (td, J = 23.2, 3.6 Hz, 2F); 31P NMR δP 0.35; LCMS m/z 426 (M+H)+.
(ii) 9f의 제조
9a의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 1.5mL의 무수 피리딘 중 5(100mg, 0.330mmol, 1.0당량), 8f(168mg, 0.0.396mmol, 1.2당량) 및 1M(헥산 중)의 디메틸알루미늄 클로라이드(0.165mL, 0.165mmol, 0.50당량)로부터 최종 목표물 9f를 수득하여 플래쉬 크로마토그래피(실리카 컬럼 40g, 메탄올 중 100-90% 디클로로메탄, 구배 용리)로 정제한 후, 62mg(34%)의 백색 발포성 고체를 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (s, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.13 (m, 4H), 6.63 (ddd, J = 3.6, 3.1, 0.4 Hz, 1H), 6.49 (ddd, J = 16.8, 7.4, 4.4 Hz, 1H), 6.16 - 6.02 (m, 2H), 5.18 (dddd, J = 52.4, 8.9, 4.4, 3.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.13 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 3.59 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δF -198.33 내지 -198.62 (m, 1F); 31P NMR δP 3.62; LCMS m/z 544 (M+H)+; HRMS C21H24ClFN5O7P.H에 대한 계산치, 544.11587, 실측치, 544.11565; HPLC 254nm에서 96.5%.
d. 7-데아자-2'-데옥시-2'-플루오로아라비노실 뉴클레오사이드 전구약물의 합성 절차
Figure pct00084
i. N-(2-클로로-7-((6AR,8R,9S,9AR)-9-플루오로-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)도데칸아미드(10)의 제조
무수 피리딘(3.0mL) 중 5(100mg, 0.330mmol, 1.0당량)의 용액에 TIPS-Cl(0.116mL, 0.363mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 황색 잔류물을 수득하고, 이를 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, NH4Cl(2 × 30mL), 이어서 염수(30mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 여액을 진공에서 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(24g 실리카 컬럼, 에틸 아세테이트 중 100-70% 헥산, 구배 용리)로 정제하여 151mg(84%)의 10이 백색 발포성 고체로서 제공되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.26 (dd, J = 3.8, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.29-5.13 (m, 1H), 4.68 (ddd, J = 23.3, 7.1, 4.5 Hz, 1H), 4.17-4.00 (m, 2H), 3.85 (dddd, J = 7.1, 5.3, 3.6, 1.0 Hz, 1H), 1.21-1.03 (m, 28H); 19F NMR δF -197.14 내지 -197.38 (m, 1F); LCMS m/z 545 (M+H)+.
i. N-(2-클로로-7-((2R,3S,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)도데칸아미드(12a)의 합성
Figure pct00085
(i) N-(2-클로로-7-((6AR,8R,9S,9AR)-9-플루오로-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)도데칸아미드(11a)의 제조
무수 디클로로메탄(2.0mL) 중 10(320mg, 0.587mmol, 1당량)의 용액에 DIEA(0.113mL, 0.646mmol, 1.1당량)를 첨가한 다음, 무수 디클로로메탄(1.0mL) 중 산 클로라이드(141mg, 0.646mmol, 1.1당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물에 마이크로웨이브를 120℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(40g 실리카 컬럼, EtOAc 중 100-70% 헥산, 구배 용리)로 정제하여 183mg(43%)의 11a가 옅은 황색 고체로 제공되었다.
(ii) 12a의 제조
무수 테트라하이드로푸란(2.0mL) 중 11a(49mg, 0.067mmol, 1.0당량)의 차가운(4℃) 용액에 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.168mL, 0.168mmol, 2.5당량)의 1M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(24g 실리카 컬럼 메탄올 중 100-95% 디클로로메탄, 구배 용리)로 정제하여 22mg(67%)의 12a가 무색 점착성 고체로서 제공되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 3.9, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.31-5.12 (m, 1H), 5.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39 (dq, J = 19.1, 4.3 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 1.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.41-1.13 (m, 18H), 0.94-0.78 (m, 3H); 19F NMR δF -197.90 내지 -198.14 (m, 1F); LCMS m/z 485 (M+H)+; HRMS m/z 485.2326 (M+H)+; HPLC 254nm에서 95.4%.
ii. N-(2-클로로-7-((2R,3S,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)올레아미드(12b)의 합성
Figure pct00086
(i) N-(2-클로로-7-((6AR,8R,9S,9AR)-9-플루오로-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사-디실로신-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)올레아미드(11b)의 제조
11a의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 염기로서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.070mL, 0.404mmol, 1.1당량)을 함유하는 2.0mL의 무수 디클로로메탄 중 10(200mg, 0.367mmol, 1.0당량) 및 올레오일 클로라이드(121mg, 0.404mmol, 1.1당량)로부터 중간체 11b를 제조하여 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(40g 실리카 컬럼, 에틸 아세테이트 중 100-80% 헥산, 구배 용리)로 정제하여 93mg(31%)의 옅은 황색 오일이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 3.9, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 2H), 5.32 - 5.13 (m, 1H), 4.69 (ddd, J = 22.6, 7.3, 4.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 3.86 (dddd, J = 7.4, 4.8, 3.6, 1.0 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 4H), 1.76 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.46 - 1.23 (m, 23H), 1.22 - 0.96 (m, 30H), 0.94 - 0.82 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δF δ -197.78 내지 -198.01 (m, 1F); LCMS m/z 809 (M+H)+.
(ii) 12b의 제조
2.0mL의 무수 테트라하이드로푸란 중 11b(75mg, 0.093mmol, 1.0당량) 및 1M(테트라하이드로푸란 중) 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.232mL, 0.232mmol, 2.5당량)로부터 최종 목표물 12b를 제조하여 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(24g 실리카 컬럼, 메탄올 중 100-90% 디클로로메탄, 구배 용리)로 정제하여 41mg(78%)의 백색 점착성 고체가 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 3.8, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 14.7, 4.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.40 - 5.29 (m, 2H), 5.21 (dt, J = 52.8, 4.2 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39 (dtd, J = 19.1, 5.3, 3.9 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 1.99 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 1.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 - 1.13 (m, 22H), 0.94 - 0.77 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz,DMSO-d 6) δF -198.68 내지 -198.91 (m, 1F); LCMS m/z 567 (M+H)+; HRMS C29H44ClFN4O4.H에 대한 계산치, 567.31079, 실측치, 567.31007; HPLC 254nm에서 79.7%.
iii. N-(2-클로로-7-((2R,3S,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)스테아르아미드(12c)의 합성
Figure pct00087
(i) N-(2-클로로-7-((6AR,8R,9S,9AR)-9-플루오로-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사-디실로신-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)스테아르아미드(11c)의 제조
11a의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 염기로서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.053mL, 0.303mmol, 1.1당량)을 함유하는 2.0mL의 무수 디클로로메탄 중 10(150mg, 0.275mmol, 1.0당량) 및 스테아릴 클로라이드(92mg, 0.303mmol, 1.1당량)로부터 중간체 11c를 제조하여 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(40g 실리카 컬럼, 디클로로메탄 중 100-0% 헥산, 구배 용리)로 정제하여 60mg(27%)의 무색 점착성 고체가 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.34 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 3.9, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 1H), 5.32 - 5.15 (m, 1H), 4.69 (ddd, J = 22.7, 7.3, 4.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.86 (dddd, J = 7.3, 4.8, 3.6, 1.0 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.23 (m, 28H), 1.19 - 0.95 (m, 28H), 0.93 - 0.83 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δF δ -197.80 내지 -198.03 (m, 1F); LCMS m/z 811 (M+H)+.
(ii) 12c의 제조
2.0mL의 무수 테트라하이드로푸란 중 11c(46mg, 0.057mmol, 1.0 당량) 및 1M(테트라하이드로푸란 중) 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.142mL, 0.142mmol, 2.5 당량)로부터 최종 목표물 12c를 제조하여 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(24g 실리카 컬럼, 메탄올 중 100-95% 디클로로메탄, 구배 용리)로 정제하여 17mg(52%)의 백색 왁스 고체가 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 3.9, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 14.8, 4.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.21 (ddd, J = 52.8, 4.7, 3.9 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 19.0, 4.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.67 (dtd, J = 17.1, 11.9, 4.9 Hz, 2H), 1.61 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 - 1.20 (m, 30H), 0.92 - 0.80 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δF -198.68 내지 -198.91 (m, 1F); HRMS C29H46ClFN4O4.H에 대한 계산치, 569.3264, 실측치, 569.3258; HPLC 254nm에서 97.9%.
iv. N-(2-클로로-7-((2R,3S,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-프로필펜탄아미드(12d)의 합성
Figure pct00088
(i) N-(2-클로로-7-((6AR,8R,9S,9AR)-9-플루오로-2,2,4,4-테트라-이소프로필테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사-디실로신-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-프로필펜탄아미드(11d)의 제조
11a의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 염기로서 N,N'-디이소프로필에틸아민(0.053mL, 0.303mmol, 1.1당량)을 함유하는 2.0mL의 무수 디클로로메탄 중 10(150mg, 0.275mmol, 1.0당량) 및 2,2-디-n-프로필아세틸 클로라이드(49mg, 0.303mmol, 1.1당량)로부터 중간체 11d를 제조하여 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(40g 실리카 컬럼, 에틸 아세테이트 중 100-80% 헥산, 구배 용리)로 정제하여 109mg(60%)의 무색 오일이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 6.4, 5.3 Hz, 1H), 5.59 (dt, J = 54.7, 6.8 Hz, 1H), 4.77 (ddd, J = 21.9, 8.6, 7.0 Hz, 1H), 4.15 (ddd, J = 12.5, 3.7, 1.7 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 2.77 (tt, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 1.68 - 0.98 (m, 33H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δF δ -200.22 내지 -200.44 (m, 1F); LCMS m/z 671 (M+H)+.
(ii) 12d의 제조
2.0mL의 무수 테트라하이드로푸란 중 11d(74mg, 0.110mmol, 1.0당량) 및 1M(테트라하이드로푸란 중) 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.276mL, 0.276mmol, 2.5당량)로부터 최종 목표물 12d를 제조하여 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(24g 실리카 컬럼, 메탄올 중 100-95% 디클로로메탄, 구배 용리)로 정제하여 40mg(85%)의 백색 고체가 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 3.8, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 14.6, 4.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.22 (dt, J = 52.7, 4.2 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.85 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 2.77 (tt, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.48 - 1.22 (m, 6H), 0.90 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δF -198.68 내지 -198.91 (m, 1F); LCMS: m/z 429 (M+H)+; HRMS C19H26ClFN4O4.H에 대한 계산치, 429.1699, 실측치, 429.1704; HPLC 254nm에서 96.7%.
e. 7-데아자-2'-데옥시-2'-플루오로아라비노실 뉴클레오사이드 유사체의 합성 절차
Figure pct00089
i. (2R,3R,4S,5R)-5-(2-클로로-4-(((S)-1-(2-플루오로페닐)-에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(14a)의 합성
Figure pct00090
(i) ((2R,3R,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(2-클로로-4-(((S)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트(13a)의 제조
4.0mL의 무수 에탄올 중 4(300mg, 0.566mmol, 1당량)의 혼합물에 2.0mL의 무수 에탄올 중 S-1-(2-플루오로페닐)에틸아민(94mg, 0.679mmol, 1.2당량)의 용액, 이어서 N,N'-디이소프로필에틸아민(0.197mL, 1.13mmol, 2.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 유리 고압 용기에서 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(40g 실리카 컬럼, 에틸 아세테이트 중 100-0% 헥산, 구배 용리)로 정제하여 195mg(95%)의 13a가 백색 발포성 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.57 (dt, J = 20.0, 7.8 Hz, 4H), 7.46 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 19.5, 3.9 Hz, 1H), 5.88 - 5.71 (m, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δF δ -119.30 (s, 1F), -198.34 내지 -198.58 (m, 1F); LCMS m/z 633 (M+H)+.
(ii) 14a의 제조
2.5mL의 1,4-디옥산 중 13a(229mg, 0.362mmol, 1.0당량)의 혼합물에 28% 수성 수산화암모늄(2.5mL, 18.09mmol, 50당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 유리 고압 용기에서 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(40g 실리카 컬럼, 메탄올 중 100-95% 디클로로메탄, 구배 용리)로 정제하여 121mg(79%)의 14a가 발포성 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (ddt, J = 13.9, 5.3, 2.4 Hz, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 15.3, 4.5 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 2H), 4.35 (dq, J = 18.9, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.65 (qq, J = 11.6, 5.2 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δF -119.31 (s, 1F), -198.58 내지 -198.81 (m, 1F); LCMS: m/z 425 (M+H)+; HRMS C19H19ClF2N4O3.H에 대한 계산치, 425.1186, 실측치, 425.1181; HPLC 254nm에서 95.6%.
ii. (2R,3R,4S,5R)-5-(2-클로로-4-(사이클로프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-테트라하이드로푸란-3-올(14b)의 합성
Figure pct00091
(i) ((2R,3R,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(2-클로로-4-(사이클로프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트(13b)의 제조
13a의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 염기로서 N,N'-디이소프로필에틸아민(0.197mL, 1.13mmol, 2.0당량)을 함유하는 4.0mL의 무수 에탄올 중 4(300mg, 0.566mmol, 1.0당량) 및 사이클로프로필아민(39mg, 0.679mmol, 1.2당량)으로부터 중간체 13b를 제조하여 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(24g 실리카 컬럼, 에틸 아세테이트 중 100-0% 헥산, 구배 용리)로 정제하여 214mg(69%)의 백색 발포성 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.46 (m, 4H), 7.21 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 19.9, 3.9 Hz, 2H), 5.83 - 5.56 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 2.91 (dq, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 0.78 (s, 2H), 0.57 (d, J = 3.3 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δF δ -198.39 내지 -198.53 (m, 1F); LCMS m/z 551 (M+H)+.
(ii) 14b의 제조
14a의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 2.5mL의 1,4-디옥산 중 13b(204mg, 0.370mmol, 1.0당량) 및 28% 수성 수산화암모늄(2.5mL, 18.5mmol, 50당량)으로부터 최종 목표물 14b를 제조하여 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(24g 실리카 컬럼, 메탄올 중 100-95% 디클로로메탄, 구배 용리)로 정제하여 99mg(78%)의 백색 발포성 고체가 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 15.5, 4.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.23 - 4.99 (m, 2H), 4.36 (dq, J = 19.0, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.64 (ddt, J = 17.8, 11.8, 6.1 Hz, 2H), 2.93 (tq, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.59 (t, J = 3.3 Hz, 2H); LCMS: m/z 343 (M+H)+; HRMS C14H16ClFN4O3.H에 대한 계산치, 343.0968, 실측치, 343.0967; HPLC 254nm에서 100.0%.
f. 7-데아자-2'-데옥시-2'-플루오로아라비노실 뉴클레오사이드 유사체의 합성 절차
Figure pct00092
i. 메틸 7-((3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로테트라하이드로푸란-2-일)-2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카복실레이트(16)의 합성
무수 아세토니트릴(300mL)과 수산화칼륨(229mg, 4.08mmol, 2.12당량)의 혼합물에 촉매 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민(TDA-1)(0.037mL, 0.115mmol, 0.060당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 15(500mg, 1.92mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로2(1H)-피리미돈(0.400mL)을 첨가하여 용해도를 증가시킨 다음, 반응 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 15mL의 무수 아세토니트릴 중 2(976mg, 2.31mmol, 1.2당량)의 용액을 첨가한 다음 반응 혼합물을 20℃에서 3일 동안 교반하였다. 탁한 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 오렌지색 반고체를 수득하였고, 이를 염화암모늄(50mL)으로 켄칭한 다음 에틸 아세테이트(3 × 50mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수(50mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과한 다음, 여액을 감압증발시켜 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(40g 실리카 컬럼, 에틸 아세테이트 중 100-70% 헥산, 구배 용리)로 정제하여 521mg(46%)의 16이 백색 고체 및 아노머의 혼합물(베타:알파 9:1)로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.46 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 18.0, 4.0 Hz, 1H), 5.96 - 5.67 (m, 2H), 4.89 - 4.71 (m, 3H), 3.78 (d, J = 0.5 Hz, 3H); 베타 아노머: 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δF δ -197.30 내지 -197.54 (m, 1F); 알파 아노머: 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δF δ -187.87 내지 -188.09 (m, 1F); LCMS m/z 588 (M+H)+.
ii. 17의 제조
14a,b의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 5.0mL의 1,4-디옥산 중 16(82mg, 0.144mmol, 1.0당량) 및 28% 수성 수산화암모늄(5.0mL, 36.7mmol, 255당량)으로부터 최종 목표물 17을 제조하여 고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(24g 실리카 컬럼, 메탄올 중 100-90% 디클로로메탄, 구배 용리)로 정제하여 17mg(34%)의 17이 백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 16.8, 4.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.15 (ddd, J = 52.3, 4.2, 3.1 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.35 (dtd, J = 18.1, 4.8, 3.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δF -198.07 내지 -198.30 (m, 1F); LCMS: m/z 346 (M+H)+; HRMS C12H13ClFN5O4.H에 대한 계산치 346.0713, 실측치, 346.0718; HPLC 254nm에서 93.3%.
2. 생물학 실험
a. 세포주: HEPG2 2.2.15 세포
HepG2 2.2.15 세포주는 HBV 야생형 균주 ayw1 게놈의 2개 카피를 함유하고 구성적으로 높은 수준의 HBV를 생성하는 안정한 인간 간모세포종(hepatoblastoma) 세포주이다. 세포는 10% FBS, 380μg/mL G418, 2.0mM L 글루타민, 100단위/mL 페니실린, 및 100μg/mL 스트렙토마이신이 보충된 둘베코 수정 이글 배지(Dulbecco's Mo디fied Eagle's Medium, DMEM)에서 일주일에 두 번 계대 배양되었다. 각 실험 설정 전에 혈구계 및 트리판 블루 염료 배제를 사용하여 총 세포 수 및 생존율 %를 측정하였다. 세포 생존율은 실험 설정의 경우 항상 95% 초과였다.
b. HEPG2 2.2.15 세포 기반 HBV 복제 검정
1차 항-HBV 검정은 HepG2 2.2.15 세포에서 방출된 세포외 HBV DNA 비리온 관련 측정을 위한 실시간 PCR(TaqMan 기반)을 사용하기 위한 변형과 함께 이전에 기술된 대로 수행하였다(Korba 및 Milman (1991) Antiviral Res. 15: 217-228; Korba 및 Gerin (1992) Antiviral Res. 19: 55-70). 전사, 번역, 게놈 전 캡슐화, 역전사, 입자 조립 및 방출과 같은 바이러스 복제의 모든 후기 단계를 차단하는 항바이러스 화합물은 이 세포주를 사용하여 식별하고 특성화할 수 있다. 간단히 말해서, HepG2 2.2.15 세포를 2% FBS, 2.0mM L 글루타민, 100단위/mL 페니실린, 및 100μg/mL 스트렙토마이신이 보충된 둘베코 수정 이글 배지 중 1.5×104개의 세포/웰로 96웰 미세역가 플레이트에 시딩하였다. 라미부딘(3TC)은 항-HBV 활성에 대한 양성 대조군으로 사용하였으며, 배지 단독은 처리되지 않은 바이러스 복제 대조군으로 세포에 추가하였다. 테스트 물품(test article)(DPV)으로 처리한 지 3일 후, 세포 배양 배지를 적절하게 희석된 테스트 화합물을 함유하는 새로운 배지로 교체하였다. 테스트 화합물의 초기 투여 6일 후, 세포 배양 상청액을 수집하고 프로나제(pronase)로 처리한 다음 실시간 TaqMan 기반 PCR 검정에 사용하였다. PCR 증폭된 HBV DNA는 증폭된 HBV DNA에 혼성화하는 켄칭된 형광 프로브 분자의 엑소핵산 절단(exonucleolytic) 분해로 인한 형광 신호를 측정하여 검출하였다.
c. 세포 생존력 평가
실험 결론에서, MTS 시약(CellTiter®96 Reagent, Promega) 시약을 배양 웰(96웰 미세역가 플레이트)에 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 2-4시간 동안 세포와 인큐베이션하도록 하였다. 각 세포 배양 웰은 SpectraMax i3 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 MTS 시약 감소(색상 변화, 490/650nm)에 대해 측정하였다.
d. HEPG2 2.2.15 세포에서 HBV에 대한 화합물 5의 평가
HepG2 2.2.15 세포에서 HBV에 대한 3TC와 비교한 화합물 5의 항바이러스 활성을 하기 표 1에 나타내었다. 도 1a 및 도 1b도 참조한다.
[표 1]
Figure pct00093
e. 베로 세포에서 HSV-1 균주 HF에 대한 화합물 5의 평가
베로 세포에서 HSV-1 균주 HF에 대한 아사이클로비르와 비교한 화합물 5의 항바이러스 활성은 하기 표 2에 제시되어 있다. 도 2a 및 도 2b도 참조한다.
[표 2]
Figure pct00094
3. 항바이러스제의 특성화
HBV 바이러스 수율 검정에서 항바이러스 활성에 대해 평가된 화합물의 목록은 하기 표 3에 제시되어 있다.
[표 3]
Figure pct00095
Figure pct00096
본 발명의 범위 또는 정신에서 벗어나지 않고 본 발명에서 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 실시양태는 명세서 및 본원에 개시된 본 발명의 실시를 고려함으로써 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 본 발명의 진정한 범위 및 정신은 다음 청구범위에 의해 표시된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00097

    여기서 R1은 수소, -C(O)R10, -P(O)(OR11)2, 및 -P(O)(OR11)R12로부터 선택되고;
    R2는 수소, -OH, C1-C8 알콕시, -P(O)(OR11')2, 및 -P(O)(OR11')R12'로부터 선택되고;
    R10은 존재하는 경우 C1-C30 알킬, C2-C30 알케닐, 및 -CH(NH2)R20으로부터 선택되고;
    R20은 존재하는 경우 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -CH2SH, -(CH2)2SCH3, -CH2SeH, -CH2C6H5, 및 -CH2Cy1로부터 선택되고;
    Cy1은 존재하는 경우 모노사이클릭 아릴, 파라-하이드록시 모노사이클릭 아릴, 4-이미다졸릴, 및 3-인돌릴로부터 선택되고;
    각각의 R11 및 R11'는 존재하는 경우 수소, C1-C4 알킬, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar1, 및 -CH2Ar1로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 출현하는 Ar1은 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R12 및 R12'는 존재하는 경우 -OR21 및 -NHR21로부터 선택되고;
    각각의 출현하는 R21은 존재하는 경우 수소, -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티올), -(C1-C10 알킬)-S-S-(C1-C10 알킬), Ar2, -CH2Ar2, -P(O)OHOP(O)(OH)2, 및 다음 화학식으로 표시되는 구조로부터 선택되고:
    Figure pct00098

    각각의 출현하는 R30은 존재하는 경우 수소, C1-C8 알킬, Cy2, 및 -CH2Cy2로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 출현하는 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고;
    각각의 출현하는 R31은 존재하는 경우 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 출현하는 Ar2는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되거나;
    또는 각각의 R1 및 R2는 함께 다음 화학식으로 표시되는 구조를 포함하고:
    Figure pct00099

    각각의 R3a 및 R3b는 수소, -OH, C1-C10 알콕시, C1-C8 알킬, -C(O)(C1-C30 알킬), -C(O)(C2-C30 알케닐), Cy3, -CR32aR32bAr3로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R32a 및 R32b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Cy3는 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
    Ar3는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고;
    R4는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)NH2, -CO2H, -COMe, -SO2Me, C1-C4 할로알킬, 및 Ar4로부터 선택되고;
    Ar4는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 치환되고;
    R5는 할로겐, -CF3, C1-C10 알킬, 및 Ar5로부터 선택되고; 그리고
    Ar5는 존재하는 경우 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 0, 1, 2, 또는 3개의 그룹 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 시아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노, 및 C1-C4 아미노알킬로 치환되는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 -P(O)(OR11)R12인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R12가 -NHR21인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 수소 및 -OH로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 각각의 R3a 및 R3b가 수소 및 Cy3로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R5가 -Cl인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00100
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00101
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00102
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00103
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00104
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00105
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115

    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118
  16. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 유효량의 제1항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 바이러스 감염이 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV), 인간 유두종 바이러스(human papillomavirus, HPV), 단순 포진 바이러스(herpes simplex virus, HSV), 인간 거대세포바이러스(human cytomegalovirus, HCMV), 수두(chicken pox), 전염성 단핵구증(infectious mononucleosis), 이하선염(mumps), 홍역(measles), 풍진(rubella), 대상포진(shingles), 에볼라(ebola), 바이러스성 위장염(viral gastroenteritis), 바이러스성 간염(viral hepatitis), 바이러스성 수막염(viral meningitis), 인간 메타뉴모바이러스(human metapneumovirus), 인간 파라인플루엔자 바이러스 1형(human parainfluenza virus type 1), 파라인플루엔자 바이러스 2형(parainfluenza virus type 2), 파라인플루엔자 바이러스 3형(parainfluenza virus type 3), 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus), 바이러스성 폐렴(viral pneumonia), 치쿤구니아 바이러스(Chikungunya virus, CHIKV), 베네수엘라 말 뇌염(Venezuelan equine encephalitis, VEEV), 뎅기열(dengue)(DENV), 인플루엔자(influenza), 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus, WNV), 지카(zika)(ZIKV), 229E, NL63, OC43, HKU1, 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV) 및 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 질환(severe acute respiratory syndrome coronavirus disease) 2019(SARS-CoV-2)로부터 선택되는 것인 방법
  19. 제17항에 있어서, 바이러스 감염이 바이러스성 간염인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 바이러스성 간염이 B형 간염 바이러스(HBV)인 방법.
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