CN114502174A - 2,4,7取代的-7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷和核苷酸前药及其用途 - Google Patents

2,4,7取代的-7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷和核苷酸前药及其用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及能够抑制病毒感染的2,4,7取代的‑7‑脱氮‑2'‑脱氧‑2'‑氟阿拉伯糖基核苷和核苷酸前药以及使用这些化合物治疗病毒感染的方法，所述病毒感染例如人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人巨细胞病毒(HCMV)、水痘、传染性单核细胞增多症、腮腺炎、麻疹、风疹、带状疱疹、埃博拉病毒、病毒性胃肠炎、病毒性肝炎、病毒性脑膜炎、人偏肺病毒、人副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、呼吸道合胞病毒、病毒性肺炎、基孔肯雅病毒(Chikungunya virus，CHIKV)、委内瑞拉马脑炎(Venezuelan equine encephalitis，VEEV)、登革热(dengue，DENV)、流感、西尼罗河病毒(West Nile virus，WNV)、寨卡病毒(zika，ZIKV)、229E、NL63、OC43、HKU1、中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS‑CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS‑CoV)和严重急性呼吸系统综合症冠状病毒病2019(severe acute respiratory syndrome coronavirus disease 2019，SARS‑CoV‑2)。本摘要旨在作为特定领域中用于搜索目的的扫描工具，并且不旨在作为对本发明的限制。

Description

2,4,7取代的-7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷和核苷 酸前药及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年6月14日提交的美国申请第62/861,837号的权益，所述美国申请的内容特此通过引用整体并入本文。
背景技术
乙型肝炎是一种由影响肝脏的乙型肝炎病毒(HBV)引起的传染性疾病。乙型肝炎可以引起急性感染和慢性感染两者。许多人在初始感染期间没有症状。一些人发病迅速，伴有呕吐、皮肤发黄、疲倦、小便黄赤和腹痛。通常，这些症状会持续数周，并且初始感染很少导致死亡。症状开始可能需要30到180天。在出生前后被感染的人中，90％的人发展为慢性乙型肝炎，而五岁后被感染的人中，不到10％的人发展为慢性乙型肝炎。大多数患有慢性疾病的人没有任何症状；然而，最终可能发展为肝硬化和肝癌。这些并发症导致15％到25％的患有慢性疾病的人死亡。
病毒通过暴露于传染性血液或体液进行传播(“第204号乙型肝炎简报(HepatitisB Fact Sheet No.204)”,WHO Int.2014年7月)。在出生前后或在儿童时期因与其它人的血液接触引起的感染是在疾病常见的区域中患上乙型肝炎的最常见方式(“第204号乙型肝炎简报”,WHO Int.2014年7月)。在疾病罕见的区域中，静脉内药物使用和性交是最常见的感染途径。其它风险因素包含从事医疗保健、输血、透析、与感染者一起生活、在感染率高的国家旅行以及在机构中生活。在20世纪80年代，纹身和针灸导致出现大量病例；然而，随着无菌性的改善，这种情况变得不那么常见。乙型肝炎病毒无法通过牵手、共用餐具、接吻、拥抱、咳嗽、打喷嚏或母乳喂养来传播。感染可以在暴露后30到60天被诊断出来。诊断通常通过测试血液中的病毒部分和针对病毒的抗体来证实(“乙型肝炎情况说明书第204号”，WHOInt.，2014年7月)。乙型肝炎病毒是以下五种主要肝炎病毒之一：甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒。
虽然用于慢性HBV的疗法是可获得的，但大多数在范围和疗效方面都受到限制。干扰素疗法仅在3-5％的患者中导致抗HB血清转化。另外，干扰素疗法非常昂贵，可能具有严重的副作用，并且需要每天皮下注射。较新的抗病毒剂，如拉米夫定，可以减少病毒载量，但是仅在少数患者中导致抗HB血清转化。另外，较新的抗病毒剂必须长期使用—中断会导致病毒再现，这使得可能需要终生治疗。因此，仍然需要可以改善慢性HBV感染的有效疗法。
发明内容
根据本发明的目的，如本文所体现和广泛描述的，在一方面，本发明涉及用于预防和治疗病毒感染的组合物和方法，所述病毒感染例如人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人巨细胞病毒(HCMV)、水痘、传染性单核细胞增多症、腮腺炎、麻疹、风疹、带状疱疹、埃博拉病毒、病毒性胃肠炎、病毒性肝炎、病毒性脑膜炎、人偏肺病毒、人副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、呼吸道合胞病毒、病毒性肺炎、基孔肯雅病毒(Chikungunya virus，CHIKV)、委内瑞拉马脑炎(Venezuelan equineencephalitis，VEEV)、登革热(dengue，DENV)、流感、西尼罗河病毒(West Nile virus，WNV)、寨卡病毒(zika，ZIKV)、229E、NL63、OC43、HKU1、中东呼吸综合征冠状病毒(MiddleEast respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)和严重急性呼吸系统综合症冠状病毒病2019(severe acute respiratory syndrome coronavirus disease2019，SARS-CoV-2)。
公开了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure GDA0003603160950000021
其中R1选自氢、-C(O)R10、-P(O)(OR11)2和-P(O)(OR11)R12；其中R2选自氢、-OH、C1-C8烷氧基、-P(O)(OR11′)2和-P(O)(OR11′)R12′；其中当存在时，R10选自C1-C30烷基、C2-C30烯基和-CH(NH2)R20；其中当存在时，R20选自氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、-CH2SeH、-CH2C6H5和-CH2Cy1；其中当存在时，Cy1选自单环芳基、对羟基单环芳基、4-咪唑基和3-吲哚基；其中当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar1和-CH2Ar1；其中当存在时，每次出现的Ar1选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，R12和R12′中的每一个选自-OR21和-NHR21；其中当存在时，每次出现的R21选自氢、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar2、-CH2Ar2、-P(O)OHOP(O)(OH)2以及由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000031
其中当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、C1-C8烷基、Cy2和-CH2Cy2；其中当存在时，每次出现的Cy2独立地选自C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，每次出现的R31独立地选自氢和C1-C8烷基；并且其中当存在时，每次出现的Ar2独立地选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；或其中R1和R2中的每一个一起包括由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000032
其中R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C30烷基)、-C(O)(C2-C30烯基)、Cy3、-CR32aR32bAr3；其中当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中当存在时，Cy3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，Ar3选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中R4选自氢、卤素、-CN、-C(O)NH2、-CO2H、-COMe、-SO2Me、C1-C4卤代烷基和Ar4；其中当存在时，Ar4选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中R5选自卤素、-CF3、C1-C10烷基和Ar5；并且其中当存在时，Ar5选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个基团卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基取代，或其药学上可接受的盐。
还公开了药物组合物，其包括治疗有效量的所公开的化合物以及药学上可接受的载体。
还公开了治疗受试者的病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所公开的化合物的步骤。
还公开了试剂盒，所述试剂盒包括所公开的化合物和以下中的一种或多种：(a)至少一种抗病毒剂；(b)用于施用与治疗病毒感染有关的化合物的说明书；(c)用于施用与降低病毒感染的风险有关的化合物的说明书；以及(d)用于治疗病毒感染的说明书。
尽管可以以特定的法定类别，如系统法定类别来描述和要求保护本发明的方面，但是这仅是为了方便起见，并且本领域的技术人员将理解，可以以任何法定类别来描述和要求保护本发明的每个方面。除非另有明确说明，否则不旨在将本文中所阐述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求在权利要求书或说明书中未具体陈述步骤被限制为特定顺序的情况下，在任何方面，绝不旨在推断顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础，包含关于步骤安排或操作流程的逻辑的事项、从语法组织或标点得到的普通含义或在说明书中描述的方面的数量或类型。
附图说明
并入本说明书中并且构成本说明书一部分的附图展示了若干方面，并且与描述一起用于解释本发明的原理。
图1A和图1B示出了在HepG2 2.2.15细胞中，SRI-31416(图1A)和3TC(图1B)对HBV的抗病毒活性的代表性图像。
图2A和图2B示出了在Vero细胞中，SRI-31416(图2A)和阿昔洛韦(图2B)对HSV-1病毒株HF的抗病毒活性的代表性图像。
本发明的另外的优点将部分地在随后的描述中进行阐述，并且从所述描述中部分地将是明显的，或可以通过本发明的实施了解到。本发明的优点将借助于所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解，前述一般性描述和以下详细描述都仅是示例性和解释性的，并且不限制所要求保护的本发明。
具体实施方式
通过参考以下本发明的详细描述和其中所包含的实例可以更容易地理解本发明。
在公开和描述本发明的化合物、组合物、制品、系统、装置和/或方法之前，应当理解，除非另外指明，否则本公开不限于具体的合成方法，或除非另外指明，否则本公开不限于特定试剂，因为这些当然可能变化。还应当理解，本文所使用的术语仅出于描述特定方面的目的，而并非旨在具有限制性。尽管类似或等效于本文所描述的任何方法和材料的方法和材料可以用于实践或测试本发明，但现在对示例方法和材料进行描述。
尽管可以以特定的法定类别，如系统法定类别来描述和要求保护本发明的方面，但是这仅是为了方便起见，并且本领域的技术人员将理解，可以以任何法定类别来描述和要求保护本发明的每个方面。除非另有明确说明，否则不旨在将本文中所阐述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求在权利要求书或说明书中未具体陈述步骤被限制为特定顺序的情况下，在任何方面，绝不旨在推断顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础，包含关于步骤安排或操作流程的逻辑的事项、从语法组织或标点得到的普通含义或在说明书中描述的方面的数量或类型。
贯穿本申请，引用了各种出版物。这些出版物的公开内容特此通过引用整体并入本申请中，以更全面地描述本发明所属领域的现状。对于文献中含有的在文献所依赖的句子中讨论的材料，所公开的参考文献也单独且具体地通过引用并入本文。本文中的任何内容均不应被视为承认本发明因现有发明而无权先于此类出版物。另外，本文所提供的发布日期可以与可能需要独立确认的实际发布日期不同。
A.定义
如说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，提及“官能团”、“烷基”或“残基”包含两种或更多种此类官能团、烷基或残基等的混合物。
如说明书和权利要求中所使用的，术语“包括”可以包含方面“由…组成(consisting of)”和“基本上由…组成(consisting essentially of)”。
在本文中，范围可以表示为从“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值。当表达此类范围时，另一个方面包含从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当值表示为近似值时，通过使用先行词“约”，应当理解，特定值形成另一方面。应进一步理解，每个范围的端点相对于另一个端点以及独立于另一个端点都是显著的。还应理解，本文公开了多个值，并且每个值在本文中还被公开为“约”为除了所述值本身之外的所述特定值。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“约10”。还应理解，还公开了两个特定单元之间的每个单元。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
如本文中所使用的，术语“约”和“为或约为”意指所讨论的量或值可以为与指定的某个其它值近似或约相同的值。通常应理解，如本文所使用的，除非另外指示或推断，否则标称值指示±10％的变化。所述术语旨在传达：类似值促进权利要求中所叙述的等效结果或作用。也就是说，应理解，量、大小、调配物、参数和其它数量和特性不是并且不必是精确的，而是根据需要可以是近似的和/或更大或更小，从而反映公差、转换因子、舍入、测量误差等以及本领域的技术人员已知的其它因素。通常，量、大小、调配物、参数或其它数量或特性是“约”或“近似”，无论是否明确如此陈述。应理解，当在定量值之前使用“约”时，除非另外具体陈述，否则参数还包含具体定量值本身。
在说明书和最后的权利要求中对组合物中的特定元素或组分的重量份的提及，表示所述组合物或制品中的元素或组分与任何其它元素或组分之间的重量关系，对此表达为重量份。因此，在含有2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2:5的重量比存在，并且不管化合物中是否含有另外的组分都以此类比率存在。
除非具体地相反地指出，否则组分的重量百分比(wt.％)按包含所述组分的调配物或组合物的总重量计。
如本文所使用的，“TC50”旨在指生物过程的包含蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等在内的组分生长50％以及对照组所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。
如本文所使用的，“IC50”旨在指生物过程或包含蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等在内的过程的组分的50％抑制所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。在一方面，IC50可以是指体内50％抑制所需的物质的浓度，如本文其它地方进一步定义的。
如本文所使用的，“EC50”旨在指生物过程或包含蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等在内的过程的组分的50％激动作用所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。在一方面，EC50可以是指体内50％激动作用所需的物质的浓度，如本文其它地方进一步定义的。在另外一方面，EC50是指引起基线与最大应答之间的一半处的应答的激动剂浓度。
如本文所使用的，“EC90”旨在指生物过程或包含蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等在内的过程的组分的90％激动作用所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。在一方面，EC90可以是指体内90％激动作用所需的物质的浓度，如本文其它地方进一步定义的。在另外一方面，EC90是指引起高于基线90％和低于最大应答10％的应答的激动剂浓度
如本文所使用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且所述描述包含所述事件或情况发生的实例以及事件或情况没有发生的实例。
如本文所使用的术语“受试者”可以是脊椎动物，如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文所公开的方法的受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。所述术语不指示特定年龄或性别。因此，旨在涵盖成人及新生的受试者以及胎儿，无论是男性还是女性。在一方面，受试者是哺乳动物。患者是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包含人和兽医受试者。
如本文所使用的术语“治疗”是指旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理学病状或病症的患者的医疗管理。此术语包含积极治疗，即特异性针对疾病、病理病状或病症的改善的治疗，并且还包含病因治疗，即针对相关疾病、病理学病状或病症的病因的去除的治疗。另外，此术语包含姑息治疗，即设计用于减轻症状而不是治愈疾病、病理学病状或病症的治疗；预防治疗，即针对使相关疾病、病理学病状或病症的发展最小化或部分或完全抑制其发展的治疗；以及支持性治疗，即用于补充针对相关疾病、病理学病状或病症的改善的另一种特定疗法的治疗。在各个方面，术语涵盖对包含哺乳动物(例如，人)在内的受试者的任何治疗，并且包含：(i)预防疾病在可能易患有所述疾病但尚未被诊断为患有所述疾病的受试者身上发生；(ii)抑制疾病，即，阻止其发展；或(iii)缓解疾病，即，使疾病消退。在一方面，受试者是哺乳动物，如灵长类动物，并且在另外一方面，受试者是人。术语“受试者”还包含家养动物(例如，猫、狗等)、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)以及实验室动物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。
如本文所使用的术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指排除、避免、消除、阻止、停止或阻碍某些事情发生，尤其是通过提前动作。应当理解，除非另外明确指明，否则在本文所使用的降低、抑制或预防的情况下，还明确公开了其它两个词语的使用。
如本文所使用的术语“诊断的”意指已经经受由技术人员(例如，医师)进行的身体检查，并且发现患有可以通过本文公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病状。
如本文所使用的术语“施用(administering)”和“施用(administration)”是指向受试者提供药物制剂的任何方法。此类方法是本领域的技术人员熟知的，并且包含但不限于口服施用、透皮施用、通过吸入施用、鼻腔施用、局部施用、阴道内施用、眼部施用、耳内施用、脑内施用、直肠施用、舌下施用、口腔施用，以及肠胃外施用，包含可注射的，如静脉内施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可以是连续或间歇的。在各个方面，可以治疗性地施用制剂；即，施用制剂以治疗现有疾病或病状。在另外的各个方面，可以预防性地施用制剂；即，施用制剂以用于预防疾病或病状。
如本文所使用的术语“有效量(effective amount)”和“有效量(amounteffective)”是指足以实现期望结果或对不期望病状具有影响的量。例如，“治疗有效量”是指足以实现期望治疗结果或对不期望症状具有影响但通常不足以引起不良副作用的量。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包含：所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；所采用的具体化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物以及医学领域熟知的相似因素。例如，以比实现期望治疗效果所需的剂量水平低的剂量水平开始使用化合物并且逐渐增加剂量直到期望效果得以实现完全处于本领域的技术范围内。如果需要，出于施用的目的，有效每日剂量可以分成多个剂量。因此，单个剂量组合物可以含有此类量或其约数以组成每日剂量。在任何禁忌症的情况下，可以由个别医师调整剂量。剂量可以变化，并且可以每天一次或多次剂量施用来施用，持续一天或数天。可以在文献中找到针对给定类别的药物产品的适当剂量的指导。在另外的各个方面，制剂可以以“预防有效量”，即用于预防疾病或病状的有效量施用。
如本文所使用的，“剂型”意指在适合施用于受试者的介质、载体、媒剂或装置中的药理学活性材料。剂型可以包括本发明所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、或其盐、溶剂化物或多晶型物与药学上可接受的赋形剂，如防腐剂、缓冲剂、盐水或磷酸盐缓冲盐水的组合。剂型可以使用常规的药物制造和配混技术制备。剂型可以包括无机或有机缓冲剂(例如，磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐或柠檬酸盐的钠盐或钾盐)和pH调节剂(例如，盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾、柠檬酸盐或乙酸盐、氨基酸及其盐)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、α-生育酚)、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯9-10壬基苯酚、脱氧胆酸钠)、溶液和/或冷冻/冻干稳定剂(例如，蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖)、渗透调节剂(例如，盐或糖)、抗菌剂(例如，苯甲酸、苯酚、庆大霉素)、消泡剂(例如，聚二甲基硅氧烷)、防腐剂(例如，硫柳汞(thimerosal)、2-苯氧乙醇、EDTA)、聚合物稳定剂和粘度调节剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆488、羧甲基纤维素)和共溶剂(例如，甘油、聚乙二醇、乙醇)。被调配用于可注射用途的剂型可以将所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、或其盐、溶剂化物或多晶型物与防腐剂一起悬浮于注射用无菌盐水溶液中。
如本文所使用的，“试剂盒”意指构成试剂盒的至少两种组件的集合。这些组件一起构成了用于给定目的的功能单元。单独的成员组件可以物理地包装在一起或分开包装。例如，包括用于使用试剂盒的说明书的试剂盒可以在具有其它单独成员组件的情况下物理地包含或不包含说明书。相反，说明书可以作为单独成员组件以纸质形式或可以在计算机可读存储器装置上供应或从互联网网站下载的电子形式供应，或作为记录的演示文稿供应。
如本文所使用的，“说明书”意指描述与试剂盒有关的相关材料或方法的文档。这些材料可以包含以下的任何组合：背景信息、组件列表及其可用性信息(购买信息等)、使用试剂盒的简要或详细方案、故障排除、参考、技术支持和任何其它相关文件。说明书可以与试剂盒一起供应或作为单独成员组件以纸质形式或可以在计算机可读存储器装置上供应或从互联网网站下载的电子形式供应，或作为记录的演示文稿供应。说明书可以包括一个或多个文档，并且意在包含未来的更新。
如本文所使用的术语“治疗剂”包含任何合成或天然存在的生物活性化合物或物质组合物，当施用于生物体(人或非人动物)时，所述合成或天然存在的生物活性化合物或物质组合物通过局部和/或全身作用诱导期望的药理学、免疫原性和/或生理效应。所述术语因此涵盖传统上被视为包含如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构建体等分子的药物、疫苗和生物药物的那些化合物或化学品。在熟知的参考文献中描述了治疗剂的实例，如《默克索引(Merck Index)》(第14版)、《医师案头参考(Physician′s Desk Reference)》(第64版)和《治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)》(第12版)，并且所述治疗剂的实例包含但不限于：药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或疾患的物质；影响身体结构或功能的物质或在置于生理环境中后变得具有生物活性或更具活性的前药。例如，术语“治疗剂”包含用于在所有主要治疗领域中使用的化合物或组合物，包含但不限于：佐剂；抗感染药，如抗生素和抗病毒剂；镇痛药和镇痛药组合、减食欲药、抗炎剂、抗癫痫药、局部和全身麻醉药、催眠药、镇静剂、抗精神病剂、精神抑制剂、抗抑郁药、抗焦虑药、拮抗剂、神经元阻断剂、抗胆碱能药和拟胆碱剂、抗毒蕈碱剂和毒蕈碱剂、抗肾上腺素能药(antiadrenergics)、抗心律失常药、抗高血压剂、激素和营养素、抗关节炎剂、抗哮喘药、抗惊厥药、抗组胺药、抗呕吐剂、抗肿瘤药、止痒药、解热药；镇痉药、心血管制剂(包含钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、β-激动剂和抗心律失常药)、抗高血压药、利尿药、血管扩张药；中枢神经系统剌激剂；咳嗽和感冒制剂；去充血剂；诊断剂(diagnostic)；激素；骨生长刺激剂和骨吸收抑制剂；免疫抑制药；肌肉松弛药；精神刺激药；镇静药；安定药；蛋白质、肽和其片段(无论是天然存在的、化学合成的还是重组产生的)；以及核酸分子(两个或更多个核苷酸(核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸(DNA))的聚合物形式，包含双链和单链分子、基因构建体、表达载体、反义分子等)、小分子(例如，多柔比星)和其它生物活性大分子，例如蛋白质和酶。药剂可以是用于医疗(包含兽医)应用和农业(如植物)以及其它领域的生物活性剂。术语“治疗剂”还包含但不限于药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或疾患的物质；或影响身体的结构或功能的物质；或在置于预定生理环境中后变得具有生物活性或更具活性的前药。
术语“药学上可接受的”描述了不是生物学上或在其它方面不期望的材料，即不会引起不可接受水平的不期望的生物效应或以有害方式相互作用的材料。
如本文所使用的术语“衍生物”是指一种化合物，其结构衍生自母体化合物(例如，本文所公开的化合物)的结构，并且其结构与本文公开的结构十分类似，并且基于这种类似性，本领域的技术人员预期所述化合物表现出与所要求保护的化合物相同或类似的活性和效用，或作为前体诱导与所要求保护的化合物相同或类似的活性和效用。示例性衍生物包含盐、酯和酰胺、酯或酰胺的盐和母体化合物的N-氧化物。
如本文所使用的术语“药学上可接受的载体”是指无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于在即将使用之前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包含水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和如油酸乙酯等可注射有机酯。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包含水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯，如油酸乙酯。这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的作用。还可以令人期望的是包含等渗剂，如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现。通过在可生物降解的聚合物，如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)中形成药物的微胶囊基质来制备可注射储库型(depot)形式。根据药物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以对药物释放的速率进行控制。储库型可注射调配物还通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。可注射调配物可以例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在即将使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。合适的惰性载体可以包含糖，如乳糖。期望地，至少95重量％的活性成分颗粒的有效粒度在0.01到10微米的范围内。
如本文所使用的术语“经取代的”预期包含有机化合物的所有可允许的取代基。在广泛的方面，可允许的取代基包含有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环以及芳香族和非芳香族取代基。说明性取代基包含例如以下描述的取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且可以是相同或不同的。出于本公开的目的，杂原子(如氮)可以具有本文描述的有机化合物的氢取代基和/或任何可允许的取代基，这些取代基将满足杂原子的化合价。本公开不旨在以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。而且，术语“取代”或“被…取代”包含隐含条件：这种取代与经取代的原子和取代基的所允许化合价一致，并且所述取代产生稳定的化合物，例如不会自发地经历转化(例如，通过重排、环化、消除等)的化合物。还设想的是，在某些方面，除非明确相反地指明，否则单独的取代基可以进一步任选地被取代(即，进一步被取代或未被取代)。
在定义各种术语时，“A1”、“A2”、“A3”和“A4”在本文中用作通用符号以表示各种具体取代基。这些符号可以是任何取代基，不限于本文公开的取代基，并且当在一种情况下这些符号被定义为某些取代基时，在另一种情况下其可以被定义为一些其它取代基。
如本文所使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”表示可以是直链(即，无支链)、支链或环状(包含稠合、桥连和螺稠多环)并且可以是完全饱和的或可以含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的烃部分。除非另有说明，否则脂肪族基团含有1-20个碳原子。脂肪族基团包含但不限于直链或支链的烷基、烯基和炔基以及其杂化物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所使用的术语“烷基”是具有1到24个碳原子的支链或无支链的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可以是环状或非环状的。烷基可以是支链或无支链的。烷基还可以是经取代的或未经取代的。例如，烷基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。“低级烷基”是含有一到六个(例如，一到四个)碳原子的烷基。术语烷基也可以是C1烷基、C1-C2烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C6烷基、C1-C7烷基、C1-C8烷基、C1-C9烷基、C1-C10烷基等直到并包含C1-C24烷基。
贯穿本说明书，“烷基”通常用于指未经取代的烷基和经取代的烷基两者；然而，经取代的烷基在本文中还通过鉴定烷基上的具体取代基而被具体提及。例如，术语“卤化烷基”或“卤代烷基”具体地是指被一个或多个卤化物，例如氟、氯、溴或碘取代的烷基。可替代地，术语“单卤代烷基”具体地是指被单个卤化物，例如氟、氯、溴或碘取代的烷基。术语“多卤代烷基”具体地是指独立地被两个或更多个卤化物取代的烷基，即，每个卤化物取代基不需要与另一个卤化物取代基相同，卤化物取代基的多个实例也不需要在同一个碳上。术语“烷氧基烷基”具体地是指被一个或多个烷氧基取代的烷基，如下文所述。术语“氨烷基”具体地是指被一个或多个氨基取代的烷基。术语“羟烷基”具体地是指被一个或多个羟基取代的烷基。当在一种情况下使用“烷基”并且在另一种情况下使用特定术语如“羟烷基”时，这并不意味着暗示术语“烷基”也未指特定术语如“羟烷基”等。
这种实践也用于本文所述的其它组。也就是说，尽管术语如“环烷基”是指未经取代和经取代的环烷基部分两者，但是所述经取代的部分可以另外在本文中具体地鉴定；例如，特定的经取代的环烷基可以被称为例如“烷基环烷基”。类似地，经取代的烷氧基可以具体地被称为例如“卤化烷氧基”，特定的经取代的烯基可以为例如“烯基醇”等。再次，使用通用术语如“环烷基”和特定术语如“烷基环烷基”的实践不意味着暗示通用术语也不包含特定术语。
如本文所使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子构成的非芳香族碳基环。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”是如以上定义的环烷基的一种类型，并且包含在术语“环烷基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个碳原子被杂原子替代，所述杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。环烷基和杂环烷基可以是经取代的或未经取代的。环烷基和杂环烷基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。
如本文所使用的术语“聚亚烷基”是具有两个或更多个彼此连接的CH2基团的基团。聚亚烷基可以由式-(CH2)a-表示，其中“a”是2到500的整数。
如本文所使用的术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”指通过醚键键合的烷基或环烷基；即，“烷氧基”可以被定义为-OA1，其中A1是如以上定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包含刚刚描述的烷氧基的聚合物；即，烷氧基可以是聚醚，如—OA1—OA2或—OA1—(OA2)a—OA3，其中“a”是1到200的整数，并且A1、A2和A3是烷基和/或环烷基。
如本文所使用的术语“烯基”是具有2到24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳双键。如(A1A2)C＝C(A3A4)等不对称结构旨在包含E和Z异构体两者。这可以在存在不对称烯烃的结构式中假定，或者可以用键符号C＝C明确表示。烯基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。
如本文所使用的术语“环烯基”是由至少三个碳原子构成并且含有至少一个碳-碳双键(即，C＝C)的非芳香族碳基环。环烯基的实例包含但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”是如以上定义的环烯基的一种类型，并且包含在术语“环烯基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个碳原子被杂原子替代，所述杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。环烯基和杂环烯基可以是经取代的或未经取代的。环烯基和杂环烯基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。
如本文所使用的术语“炔基”是具有2到24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳三键。炔基可以是未经取代的或被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。
如本文所使用的术语“环炔基”是由至少七个碳原子构成并且含有至少一个碳-碳三键的非芳香族碳基环。环炔基的实例包含但不限于环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是如以上定义的环炔基的一种类型，并且包含在术语“环炔基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个碳原子被杂原子替代，所述杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。环炔基和杂环炔基可以是经取代的或未经取代的。环炔基和杂环炔基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。
如本文所使用的术语“芳香族基团”是指在分子平面上方和下方具有环状离域π电子云的环结构，其中π云含有(4n+2)个π电子。在Morrison和Boyd,《有机化学(OrganicChemistry)》,(第5版,1987),第13章,标题为“芳香性(Aromaticity)”,第477-497页中可以找到对芳香性的进一步讨论，所述文献通过引用并入本文。术语“芳香族基团”包含芳基和杂芳基两者。
如本文所使用的术语“芳基”是含有任何碳基芳香族基团的基团，所述碳基芳香族基团包含但不限于苯、萘、苯基、联苯基、蒽等。芳基可以是经取代的或未经取代的。芳基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、-NH2、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。术语“联芳基”是特定类型的芳基并且包含在“芳基”的定义中。另外，芳基可以是单环结构或包括多环结构，所述多环结构可以是稠环结构或通过一个或多个桥连基团，如碳-碳键连接。例如，联芳基可以是如在萘中通过稠环结构结合在一起或如在联苯基中通过一个或多个碳-碳键连接的两个芳基。
如本文所使用的术语“醛”由式-C(O)H表示。贯穿本说明书，“C(O)”是羰基(即，C＝O)的简化符号。
如本文所使用的术语“胺”或“氨基”由式-NA1A2表示，其中A1和A2可以独立地是如本文所述的氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。氨基的具体实例是-NH2。
如本文所使用的术语“烷氨基”由式-NH(-烷基)表示，其中烷基如本文所述。代表性实例包含但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、(仲丁基)氨基、(叔丁基)氨基、戊基氨基、异戊基氨基、(叔戊基)氨基、己基氨基等。
如本文所使用的术语“二烷氨基”由式-N(-烷基)2表示，其中烷基如本文所述。代表性实例包含但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二异戊基氨基、二(叔戊基)氨基、二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基等。
如本文所使用的术语“羧酸”由式-C(O)OH表示。
如本文所使用的术语“酯”由式-OC(O)A1或-C(O)OA1表示，其中A1可以是如本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“聚酯”由式-(A1O(O)C-A2-C(O)O)a-或-(A1O(O)C-A2-OC(O))a-表示，其中A1和A2可以独立地是本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1到500的整数。“聚酯”是如用于描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基的化合物之间的反应而产生的基团的术语。
如本文所使用的术语“醚”由式A1OA2表示，其中A1和A2可以独立地是本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“聚醚”由式-(A1O-A2O)a-表示，其中A1和A2可以独立地是本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1到500的整数。聚醚的实例包含聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。
如本文所使用的术语“卤基”、“卤素”或“卤化物”可以可互换地使用并且指F、Cl、Br或I。
如本文所使用的术语“拟卤化物”、“拟卤素”或“拟卤基”可以可互换地使用并且指与卤化物基本上类似地表现的官能团。举例来说，此类官能团包含氰基、氰硫基、叠氮基、三氟甲基、三氟甲氧基、全氟烷基和全氟烷氧基。
如本文所使用的术语“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的烷基。合适的杂原子包含但不限于O、N、Si、P和S，其中氮原子、磷原子和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季胺化。杂烷基可以如上文对烷基所定义的那样被取代。
如本文所使用的术语“杂芳基”是指具有至少一个并入芳香族基团的环内的杂原子的芳香族基团。杂原子的实例包含但不限于氮、氧、硫和磷，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是可允许的杂原子取代。杂芳基可以是经取代的或未经取代的。杂芳基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。杂芳基可以是单环或可替代地稠环系统。杂芳基包含但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。杂芳基的另外的非限制性实例包含但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基和吡啶并[2,3-b]吡嗪基。
如本文所使用的术语“杂环”或“杂环基”可以可互换地使用并且指单环和多环的芳香族或非芳香族环系统，其中环成员中的至少一个环成员不是碳。因此，所述术语包含但不限于“杂环烷基”、“杂芳基”、“双环杂环”和“多环杂环”。杂环包含吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、噁唑(包含1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑和1,3,4-噁二唑)、噻二唑(包含1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑)、三唑(包含1,2,3-三唑、1,3,4-三唑)、四唑(包含1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑)、哒嗪、吡嗪、三嗪(包含1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪)、四嗪(包含1,2,4,5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷等。术语杂环基也可以是C2杂环基、C2-C3杂环基、C2-C4杂环基、C2-C5杂环基、C2-C6杂环基、C2-C7杂环基、C2-C8杂环基、C2-C9杂环基、C2-C10杂环基、C2-C11杂环基等直到并包含C2-C18杂环基。例如，C2杂环基包括具有两个碳原子和至少一个杂原子的基团，包含但不限于吖丙啶基、二氮杂环丁烷基(diazetidinyl)、二氢二氮杂环丁二烯基(dihydrodiazetyl)、环氧乙烷基、环硫乙烷基(thiiranyl)等。可替代地，例如，C5杂环基包括具有五个碳原子和至少一个杂原子的基团，包含但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基、吡啶基等。应当理解，杂环基可以通过环中的杂原子(在化学上可能的情况下)或包括杂环基环的碳之一结合。
如本文所使用的术语“双环杂环”或“双环杂环基”是指其中环成员中的至少一个环成员不是碳的环系统。双环杂环基涵盖其中一个芳香族环与另一个芳香族环稠合的环系统，或其中一个芳香族环与一个非芳香族环稠合的环系统。双环杂环基涵盖其中苯环稠合到含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环或其中吡啶环稠合到含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的环系统。双环杂环基团包含但不限于吲哚基、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、3,4-二氢-2H-色烯基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基；和1H-吡唑并[3,2-b]吡啶-3-基。
如本文所使用的术语“杂环烷基”是指脂肪族、部分不饱和或完全饱和的3元到14元环系统，包含3到8个原子的单环以及双环和三环系统。杂环烷基环系统包含一到四个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被取代。代表性杂环烷基包含但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
如本文所使用的术语“羟基”或“羟基”由式-OH表示。
如本文所使用的术语“酮”由式A1C(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地是如本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所使用的术语“叠氮化物”或“叠氮基”由式-N3表示。
如本文所使用的术语“硝基”由式-NO2表示。
如本文所使用的术语“腈”或“氰基”由式-CN表示。
如本文所使用的术语“甲硅烷基”由式-SiA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可以独立地是氢或如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所使用的术语“磺基-氧代”由式-S(O)A1、-S(O)2A1、-OS(O)2A1或-OS(O)2OA1表示，其中A1可以是氢或如本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。贯穿本说明书，“S(O)”是S＝O的简化符号。术语“磺酰基”在本文中用于意指由式-S(O)2A1表示的磺基-氧代基团，其中A1可以是氢或如本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“砜”由式A1S(O)2A2表示，其中A1和A2可以独立地是如本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“亚砜”由式A1S(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地是如本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所使用的术语“硫醇”由式-SH表示。
如本文所使用的“R1”、“R2”、“R3”、“Rn”(其中n是整数)可以独立地具有以上列出的基团中的一个或多个基团。例如，如果R1是直链烷基，则烷基的氢原子之一可以任选地被羟基、烷氧基、烷基、卤化物等取代。根据所选择的基团，第一基团可以并入第二基团内，或可替代地，第一基团可以是第二基团的侧基(即，与所述第二基团连接)。例如，对于短语“包括氨基的烷基”，氨基可以并入烷基的主链内。可替代地，氨基可以与烷基的主链连接。所选择的基团的性质将确定第一基团是嵌入第二基团还是与第二基团连接。
如本文所描述的，本发明的化合物可以含有“任选地经取代的”部分。通常，术语“经取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都意味着指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另有指示，否则“经任选取代的”基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定组的取代基取代时，在每个位置处，取代基可以相同或不同。本发明所设想的取代基组合优选地是使稳定或化学上可行的化合物形成的取代基组合。还设想的是，在某些方面，除非明确相反地指明，否则个别取代基可以进一步被任选地取代(即，进一步被取代或未被取代)。
本文所使用的术语“稳定”是指这样的化合物：所述化合物在经历允许其被生产、被检测并且在某些方面中被回收、被纯化并且被用于本文公开的目的中的一个或多个目的条件时，其基本上不会发生变化。
“经任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被Ro取代；-CH＝CHPh，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-(CH2)0- 4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可以像以下限定那样被取代并且独立地是卤素、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5到6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立出现的Ro与其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到12元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或双环，所述杂原子可以像以下限定那样被取代。
Ro上合适的单价取代基(或由两个独立出现的Ro和其中间原子一起形成的环)独立地是卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·是未经取代的或在前面带有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代并且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。R°的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含＝O和＝S。
“经任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自：氢；可以像以下限定那样被取代的C1-6脂肪族；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5到6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。结合到“经任选取代的”基团的邻位可取代碳的合适的二价取代基包含：-O(CR* 2)2- 3O-，其中每个独立出现的R*选自：氢；可以像以下限定那样被取代的C1-6脂肪族；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5到6元饱和的、部分不饱和环的或芳基环。
R*的脂肪族基团上的合适的取代基包含：卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。
“经任选取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包含
Figure GDA0003603160950000197
Figure GDA0003603160950000192
或
Figure GDA0003603160950000193
其中每个
Figure GDA0003603160950000194
独立地是氢；可以像以下限定那样被取代的C1-6脂肪族；未经取代的-OPh；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5到6元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立出现的
Figure GDA0003603160950000195
与其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到12元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或双环。
Figure GDA0003603160950000196
的脂肪族基团上的合适的取代基独立地是：卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。
术语“离去基团”是指可以作为稳定的物质被置换并且同时带走键合电子的具有吸电子能力的原子(或原子团)。合适的离去基团的实例包含卤化物和磺酸酯，包含但不限于三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和对溴苯磺酸酯。
术语“可水解基团”和“可水解部分”是指能够例如在碱性或酸性条件下进行水解的官能团。可水解残基的实例包含但不限于酸性卤化物、活化羧酸和本领域已知的各种保护基团(参见例如，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”,T.W.Greene、P.G.M.Wuts,威利-国际科学出版社(Wiley-Interscience),1999)。
术语“有机残基”定义了含碳残基，即，包括至少一个碳原子的残基，并且包含但不限于上文定义的含碳基团、残基或基团。有机残基可以含有各种杂原子或通过杂原子与另一个分子键合，所述杂原子包含氧、氮、硫、磷等。有机残基的实例包含但不限于烷基或经取代的烷基、烷氧基或经取代的烷氧基、单取代的或二取代的氨基、酰胺基等。有机残基可以优选地包括1到18个碳原子、1到15个碳原子、1到12个碳原子、1到8个碳原子、1到6个碳原子或1到4个碳原子。在另外一方面，有机残基可以包括2到18个碳原子、2到15个碳原子、2到12个碳原子、2到8个碳原子、2到4个碳原子或2到4个碳原子。
术语“残基”的非常接近的同义词是术语“基团(radical)”，如本说明书和结论性权利要求书所使用的，所述基团是指本文所描述的分子的片段、基团或子结构，而无论所述分子是如何制备的。例如，特定化合物中的2,4-噻唑烷二酮基团具有以下结构：
Figure GDA0003603160950000201
而无论是否使用噻唑烷二酮来制备所述化合物。在一些实施例中，基团(例如，烷基)可以通过结合一个或多个“取代基团”而被进一步修饰(即，经取代的烷基)。给定基团中的原子数对本发明并不重要，除非在本文其它地方有相反说明。
如本文所定义和使用的术语“有机基团”含有一个或多个碳原子。有机基团可以具有例如1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在另外一方面，有机基团可以具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机基团通常具有与有机基团的碳原子中的至少一些碳原子结合的氢。不包括无机原子的有机基团的一个实例是5,6,7,8-四氢-2-萘基基团。在一些实施例中，有机基团可以含有1-10个与其结合或结合于其中的无机杂原子，所述无机杂原子包含卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包含但不限于烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧碳酰、烷基甲酰胺、经取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、经取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、杂环或经取代的杂环基团，其中这些术语在本文其它地方定义。包含杂原子的有机基团的一些非限制性实例包含烷氧基基团、三氟甲氧基基团、乙酰氧基基团、二甲基氨基基团等。
本文所述的化合物可以含有一个或多个双键，并且因此可能产生顺式/反式(E/Z)异构体，以及其它构象异构体。除非相反地说明，否则本发明包含所有此类可能的异构体，以及此类异构体的混合物。
除非相反地说明，否则具有仅以实线而不是楔形或虚线示出的化学键的式涵盖了每种可能的异构体，例如每种对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，如外消旋混合物或非外消旋混合物(scalemic mixture)。本文所述的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可能产生非对映异构体和光学异构体。除非相反地说明，否则本发明包含所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。还包含立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备此类化合物的合成过程的进程期间，或在使用本领域的技术人员已知的外消旋化或差向异构化过程中，这些过程的产物可以是立体异构体的混合物。
许多有机化合物以具有旋转平面偏振光平面的能力的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转符号，其中(-)或表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，被称为立体异构体的这些化合物是相同的，除了其是彼此不能叠加的镜像之外。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物。本文所述的许多化合物可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以以不同的对映异构体形式存在。如果需要，手性碳可以用星号(*)表示。当与手性碳的键在所公开的式中被描绘为直线时，应理解手性碳的(R)和(S)构型两者，以及因此对映异构体和其混合物两者均包含在式内。如本领域中所使用的，当期望指定关于手性碳的绝对构型时，与手性碳的键之一可以被描绘为楔形(与平面上方的原子的键)，并且另一个可以被描绘为短平行线的串联或楔形(与平面下方的原子的键)。Cahn-Ingold-Prelog系统可以用于将(R)或(S)构型分配给手性碳。
当所公开的化合物含有一个手性中心时，所述化合物以两种对映异构体形式存在。除非具体地相反说明，否则所公开的化合物包含对映异构体和对映异构体的混合物两者，如被称为外消旋混合物的具体50:50混合物。对映异构体可以通过本领域的技术人员已知的方法拆分，如形成可以例如通过结晶分离的非对映异构体盐(参见David Kozma的《通过非对映异构体盐形成来进行光学拆分的CRC手册(CRC Handbook of OpticalResolutions via Diastereomeric Salt Formation)》(CRC出版社(CRC Press),2001))；形成可以通过例如结晶、气液或液相色谱法分离的非对映异构体衍生物或复合物；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促酯化；或者在手性环境中(例如，在手性载体上(例如具有结合的手性配体的二氧化硅上))或者在手性溶剂存在下进行气液或液相色谱法。应当理解，当期望的对映异构体通过上述分离程序之一转化为另一种化学实体时，另外的步骤可以释放期望的对映异构体形式。可替代地，具体对映异构体可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成来合成，或者通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体来合成。
所公开的化合物中手性碳处的特定绝对构型的指定被理解为意味着可以以对映异构体过量(允许误差)提供化合物的指定对映异构体形式。如本文所使用的，对映异构体过量是特定对映异构体的存在量大于50％，例如，大于60％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于98％或大于99％。在一方面，指定的对映异构体基本上不含另一种对映异构体。例如，化合物的“R”形式可以基本上不含化合物的“S”形式，并且因此相对于“S”形式而处于对映异构体过量。相反地，化合物的“S”形式可以基本上不含化合物的“R”形式，并且因此相对于“R”形式而处于对映异构体过量。
当所公开的化合物具有两个或更多个手性碳时，所述化合物可以具有多于两个光学异构体并且可以以非对映异构体形式存在。例如，当有两个手性碳原子时，化合物可以具有至多四个光学异构体和两对对映异构体((S,S)/(R,R)和(R,S)/(S,R))。对映异构体对(例如，(S,S)/(R,R))是彼此的镜像立体异构体。不是镜像的立体异构体(例如，(S,S)和(R,S))是非对映异构体。非对映异构体对可以通过本领域的技术人员已知的方法(例如，色谱法或结晶)分离，并且每对内的各个对映异构体可以如上所述分离。除非另外明确排除，否则所公开的化合物包含此类化合物的每种非对映异构体和其混合物。
根据本公开的化合物可以使用烷氧基、氨基酸等基团作为前药形成部分在羟基或氨基官能团处形成前药。例如，羟甲基位置可以形成单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯并且这些磷酸酯可以再次形成前药。在各种文献来源(实例为：Alexander等人,《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》1988,31,318；Aligas-Martin等人,PCT WO 2000/041531,第30页)中讨论了此类前药衍生物的制备。在制备这些衍生物时转化的氮官能团是本公开的化合物的一个(或多个)氮原子。
本文所公开的化合物的“衍生物”是药学上可接受的盐、前药、氘化形式、放射性标记形式、异构体、溶剂化物和其组合。本上下文中提到的“组合”是指落入以下组中的至少两个组的衍生物：药学上可接受的盐、前药、氘化形式、放射性标记形式、异构体和溶剂化物。放射性标记形式的实例包含用氚、磷-32、碘-129、碳-11、氟-18等标记的化合物。
本文所述的化合物包括处于其天然同位素丰度和处于非天然丰度两者的原子。所公开的化合物可以是同位素标记的或同位素取代的化合物，所述化合物与所描述的那些化合物相同，但是事实是一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以并入到本发明的化合物中的同位素的实例分别包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。化合物进一步包括其前药，并且含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，其中并入放射性同位素，如3H和14C的化合物)在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。另外，使用较重的同位素，如氘(即，2H)的取代可以得到由更大代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，并且因此在一些情况可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物和其前药通常可以通过实施以下程序制备：用可容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。
本发明中描述的化合物可以作为溶剂化物存在。在某些情况下，用于制备溶剂化物的溶剂是水溶液，并且然后溶剂化物通常被称为水合物。化合物可以作为水合物存在，所述水合物可以例如通过从溶剂或水溶液中结晶而获得。就此而言，一个、两个、三个或任何任意数量的溶剂或水分子可以与根据本发明的化合物组合以形成溶剂化物和水合物。除非相反地说明，否则本发明包含所有这些可能的溶剂化物。
术语“共晶体”是指通过非共价相互作用而拥有稳定性的两个或更多个分子的物理缔合。这种分子复合物的一种或多种组分提供了稳定的晶格框架。在某些情况下，客体分子作为无水物或溶剂化物并入到晶格中，参见例如，“药物相组成的晶体工程.药物共晶体是否代表实现改进药物的新途径？(Crystal Engineering of the Composition ofPharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path toImproved Medicines？)”Almarasson,O.等人,英国皇家化学学会(The Royal Society ofChemistry),1889-1896,2004。共晶体的实例包含对甲苯磺酸和苯磺酸。
还应理解，本文所述的某些化合物可以作为互变异构体的平衡存在。例如，具有α-氢的酮可以以酮形式和烯醇形式的平衡存在。
Figure GDA0003603160950000241
同样，具有N-氢的酰胺可以以酰胺形式和亚胺酸形式的平衡存在。作为另一个实例，吡唑可以以如下所示的两种互变异构体形式存在：N1-未经取代的3-A3和N1-未经取代的5-A3。
Figure GDA0003603160950000242
除非相反地说明，否则本发明包含所有这些可能的互变异构体。
已知化学物质形成以不同有序状态存在的固体，所述有序状态被称为多晶型形式或修饰。多晶型物质的不同修饰在其物理性质上可能有很大不同。根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在，其中特定修饰可能是亚稳定的。除非相反地说明，否则本发明包含所有这些可能的多晶型形式。
在一些方面，化合物的结构可以由下式表示：
Figure GDA0003603160950000243
其被理解为等效于下式：
Figure GDA0003603160950000244
其中n通常是整数。即，Rn应理解为表示五个独立的取代基：Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)。“独立的取代基”意指每个R取代基可以被独立地定义。例如，如果在一个实例中Rn(a)为卤素，则在所述实例中Rn(b)不一定为卤素。
本文所公开的某些材料、化合物、组合物和组分可以商购获得或使用本领域的技术人员通常已知的技术容易地合成。例如，在制备所公开的化合物和组合物中使用的起始材料和试剂是可从商业供应商，如奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)(威斯康星州密尔沃基(Milwaukee,Wis.))、阿克洛斯有机物公司(Acros Organics)(新泽西州莫里斯普莱恩斯(Morris Plains,N.J.)、Strem化工公司(Strem Chemicals)(马萨诸塞州纽伯里波特(Newburyport,MA))、飞世尔科技公司(Fisher Scientific)(宾夕法尼亚州匹兹堡(Pittsburgh,Pa.))或西格玛公司(Sigma)(密苏里州圣路易斯(St.Louis,Mo.))获得的或通过本领域的技术人员已知的方法遵循以下参考文献中所阐述的程序制备的：如《费塞尔与菲泽有机合成试剂(Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis)》,第1-17卷(约翰·威利父子出版公司(John Wiley and Sons),1991)；《罗氏德碳化合物化学(Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds)》,第1-5卷和补充卷(塞维尔科学出版社(Elsevier Science Publishers),1989)；《有机反应(Organic Reactions)》,第1-40卷(约翰·威利父子出版公司,1991)；《玛奇高等有机化学(March′s Advanced OrganicChemistry)》,(约翰·威利父子出版公司，第4版)；以及《拉罗克综合有机转化(Larock′sComprehensive Organic Transformations)》(VCH出版社公司(VCH Publishers Inc.),1989)。
除非另有明确说明，否则不旨在将本文中所阐述的任何方法解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求实际上不叙述其步骤所遵循的顺序或者在权利要求书或说明书中没有另外具体地说明步骤被限制为特定顺序的情况下，绝不旨在任何方面推断顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础，包含：关于步骤安排或操作流程的逻辑问题；从语法组织或标点得到的普通含义；以及说明书中描述的实施例的数量或类型。
公开了用于制备本发明的组合物的组分以及在本文所公开的方法内所使用的组合物本身。本文中公开了这些和其它材料，并且应理解，当公开了这些材料的组合、子集、相互作用、组等时，虽然无法明确地公开对这些化合物的每种各种单独和集体组合和排列的具体引用，但在本文中具体地设想和描述了每一种组合和排列。例如，如果公开和讨论了特定化合物，并且讨论了可能对包含所述化合物的多个分子进行的许多修饰，则除非具体地相反地指明，否则具体地涵盖所述化合物中的每个组合和排列以及可能的修饰。因此，如果公开一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F并公开组合分子A-D的实例，则即使每个并未单独地叙述，但单独地且共同地考虑每个分子，这意味着视为公开了组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F。同样，还公开了这些组合的任何子集或组合。因此，例如，认为公开了A-E、B-F和C-E的子组。此概念适用于本申请的所有方面，包含但不限于制备和使用本发明的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可以执行的各种另外的步骤，应理解，这些另外的步骤中的每个步骤可以用本发明的方法的任何具体实施例或实施例的组合来执行。
应理解，本文所公开的组合物具有某些功能。本文公开了用于执行所公开的功能的某些结构要求，并且应理解，存在可以执行与所公开的结构相关的同一功能的多种结构，并且这些结构通常将实现同一结果。
B.化合物
在一方面，本发明涉及可用于治疗与病毒感染相关的病症的化合物，具体地人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人巨细胞病毒(HCMV)、水痘、传染性单核细胞增多症、腮腺炎、麻疹、风疹、带状疱疹、埃博拉病毒、病毒性胃肠炎、病毒性肝炎、病毒性脑膜炎、人偏肺病毒、人副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、呼吸道合胞病毒、病毒性肺炎、基孔肯雅病毒(CHIKV)、委内瑞拉马脑炎(VEEV)、登革热(DENV)、流感、西尼罗河病毒(WNV)和寨卡病毒(ZIKV)。在另外一方面，病症是病毒性肝炎。
在一方面，所公开的化合物表现出抗病毒活性。
在一方面，本发明的化合物可用于抑制哺乳动物的病毒活性。在另外一方面，本发明的化合物可用于抑制至少一个细胞的病毒活性。
在一方面，如本文进一步描述的，本发明的化合物可用于治疗病毒感染。
设想的是，每个所公开的衍生物可以任选地被进一步取代。还设想的是，本发明可以任选地省略任何一种或多种衍生物。应理解，所公开的化合物可以通过所公开的方法来提供。还应理解，所公开的化合物可以在所公开的使用方法中采用。
1.结构
在一方面，公开了具有以下的化合物：由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000261
其中R1选自氢、-C(O)R10、-P(O)(OR11)2和-P(O)(OR11)R12；其中R2选自氢、-OH、C1-C8烷氧基、-P(O)(OR11′)2和-P(O)(OR11′)R12′；其中当存在时，R10选自C1-C30烷基、C2-C30烯基和-CH(NH2)R20；其中当存在时，R20选自氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、-CH2SeH、-CH2C6H5和-CH2Cy1；其中当存在时，Cy1选自单环芳基、对羟基单环芳基、4-咪唑基和3-吲哚基；其中当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar1和-CH2Ar1；其中当存在时，每次出现的Ar1选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，R12和R12′中的每一个选自-OR21和-NHR21；其中当存在时，每次出现的R21选自氢、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar2、-CH2Ar2、-P(O)OHOP(O)(OH)2以及由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000271
其中当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、C1-C8烷基、Cy2和-CH2Cy2；其中当存在时，每次出现的Cy2独立地选自C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，每次出现的R31独立地选自氢和C1-C8烷基；并且其中当存在时，每次出现的Ar2独立地选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；或其中R1和R2中的每一个一起包括由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000272
其中R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C30烷基)、-C(O)(C2-C30烯基)、Cy3、-CR32aR32bAr3；其中当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中当存在时，Cy3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，Ar3选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中R4选自氢、卤素、-CN、-C(O)NH2、-CO2H、-COMe、-SO2Me、C1-C4卤代烷基和Ar4；其中当存在时，Ar4选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中R5选自卤素、-CF3、C1-C10烷基和Ar5；并且其中当存在时，Ar5选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个基团卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基取代，或其药学上可接受的盐。
在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000281
在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000282
在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000291
在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000292
在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000293
在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000294
在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000301
在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000302
在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000303
在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000304
在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000311
在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000312
在另外一方面，所述化合物选自：
Figure GDA0003603160950000313
Figure GDA0003603160950000321
Figure GDA0003603160950000331
Figure GDA0003603160950000341
Figure GDA0003603160950000351
Figure GDA0003603160950000361
a.R1和R2基团
在一方面，R1选自氢、-C(O)R10、-P(O)(OR11)2和-P(O)(OR11)R12，并且R2选自氢、-OH、C1-C8烷氧基、-P(O)(OR11′)2和-P(O)(OR11′)R12′，或R1和R2中的每一个一起包括由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000362
在一方面，R1选自氢、-C(O)R10、-P(O)(OR11)2和-P(O)(OR11)R12。在另外一方面，R1选自氢、-P(O)(OR11)2和-P(O)(OR11)R12。在仍另外一方面，R1选自氢和-P(O)(OR11)R12。在又另外一方面，R1选自氢和-P(O)(OR11)2。
在一方面，R2选自氢、-OH、C1-C8烷氧基、-P(O)(OR11′)2和-P(O)(OR11′)R12′。在另外一方面，R2选自氢、-OH、C1-C4烷氧基、-P(O)(OR11′)2和-P(O)(OR11′)R12′。在仍另外一方面，R2选自氢、-OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-P(O)(OR11′)2和-P(O)(OR11′)R12′。在又另外一方面，R2选自氢、-OH、甲氧基、乙氧基、-P(O)(OR11′)2和-P(O)(OR11′)R12′。在甚至另外一方面，R2选自氢、-OH、甲氧基、-P(O)(OR11′)2和-P(O)(OR11′)R12′。
在一方面，R1和R2中的每一个一起包括由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000371
在另外一方面，R1是氢。
在另外一方面，R1选自氢和-C(O)R10。在仍另外一方面，R1是-C(O)R10。
在另外一方面，R1选自-P(O)(OR11)2和-P(O)(OR11)R12。在仍另外一方面，R1是-P(O)(OR11)2。在又另外一方面，R1是-P(O)(OR11)R12。
在另外一方面，R2选自氢和-OH。在仍另外一方面，R2是-OH。在又另外一方面，R2是氢。
在另外一方面，R2选自氢、-OH和C1-C8烷氧基。在仍另外一方面，R2选自氢、-OH和C1-C4烷氧基。在又另外一方面，R2选自氢、-OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。在甚至另外一方面，R2选自氢、-OH、甲氧基和乙氧基。在仍另外一方面，R2选自氢、-OH和甲氧基。
在另外一方面，R2选自氢和C1-C8烷氧基。在仍另外一方面，R2选自氢和C1-C4烷氧基。在又另外一方面，R2选自氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。在甚至另外一方面，R2选自氢、甲氧基和乙氧基。在仍另外一方面，R2选自氢和乙氧基。在又另外一方面，R2选自氢和甲氧基。
在另外一方面，R2是C1-C8烷氧基。在仍另外一方面，R2是C1-C4烷氧基。在又另外一方面，R2选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。在甚至另外一方面，R2选自甲氧基和乙氧基。在仍另外一方面，R2是乙氧基。在又另外一方面，R2是甲氧基。
在另外一方面，R2选自氢、-P(O)(OR11′)2和-P(O)(OR11′)R12′。在仍另外一方面，R2选自氢和-P(O)(OR11′)2。在又另外一方面，R2选自氢和-P(O)(OR11′)R12′。
在另外一方面，R2选自-P(O)(OR11′)2和-P(O)(OR11′)R12′。在仍另外一方面，R2是-P(O)(OR11′)2。在又另外一方面，R2是-P(O)(OR11′)R12′。
b.R3A和R3B基团
在一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C30烷基)、-C(O)(C2-C30烯基)、Cy3和-CR32aR32bAr3。在另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C15烷基)、-C(O)(C2-C15烯基)、Cy3和-CR32aR32bAr3。在仍另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(C2-C10烯基)、Cy3和-CR32aR32bAr3。在又另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)(C2-C8烯基)、Cy3和-CR32aR32bAr3。在甚至另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)(C2-C4烯基)、Cy3和-CR32aR32bAr3。在仍另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH2CH＝CH2、-C(O)CH＝CH2CH3、-C(O)C(CH3)＝CH2、Cy3和-CR32aR32bAr3。在又另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH＝CH2、Cy3和-CR32aR32bAr3。在甚至另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、甲氧基、甲基、-C(O)CH3、Cy3和-CR32aR32bAr3。
在另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢和-OH。在仍另外一方面，R3a和R3b中的每一个是-OH。在又另外一方面，R3a和R3b中的每一个是氢。
在各个方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C8烷基、Cy3和-CR32aR32bAr3。在另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、Cy3和-CR32aR32bAr3。在甚至另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、Cy3和-CR32aR32bAr3。在仍另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、Cy3和-CR32aR32bAr3。在又另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、Cy3和-CR32aR32bAr3。在甚至另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、甲氧基、甲基、Cy3和-CR32aR32bAr3。
在各个方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、C1-C10烷氧基和C1-C8烷基。在另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、C1-C8烷氧基和C1-C8烷基。在甚至另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基。在仍另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、甲氧基、乙氧基、甲基和乙基。在甚至另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、甲氧基和甲基。
在各个方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢和C1-C8烷基。在另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基。在仍另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、甲基和乙基。在甚至另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢和甲基。
在各个方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢和C1-C10烷氧基。在另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢和C1-C8烷氧基。在甚至另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷氧基。在仍另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。在又另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、甲氧基和乙氧基。在甚至另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢和甲氧基。
在另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、Cy3和-CR32aR32bAr3。在仍另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢和Cy3。在又另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢和-CR32aR32bAr3。
在各个方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、-C(O)(C1-C30烷基)、-C(O)(C2-C30烯基)、Cy3和-CR32aR32bAr3。在另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、-C(O)(C1-C15烷基)、-C(O)(C2-C15烯基)、Cy3和-CR32aR32bAr3。在仍另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(C2-C10烯基)、Cy3和-CR32aR32bAr3。在又另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)(C2-C8烯基)、Cy3和-CR32aR32bAr3。在甚至另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)(C2-C4烯基)、Cy3和-CR32aR32bAr3。在仍另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH2CH＝CH2、-C(O)CH＝CH2CH3、-C(O)C(CH3)＝CH2、Cy3和-CR32aR32bAr3。在又另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH＝CH2、Cy3和-CR32aR32bAr3。在甚至另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、-C(O)CH3、Cy3和-CR32aR32bAr3。
在各个方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-C(O)(C1-C30烷基)和-C(O)(C2-C30烯基)。在另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-C(O)(C1-C15烷基)和-C(O)(C2-C15烯基)。在仍另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-C(O)(C1-C10烷基)和-C(O)(C2-C10烯基)。在又另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-C(O)(C1-C8烷基)和-C(O)(C2-C8烯基)。在甚至另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-C(O)(C1-C4烷基)和-C(O)(C2-C4烯基)。在仍另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH2CH＝CH2、-C(O)CH＝CH2CH3和-C(O)C(CH3)＝CH2。在又另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3和-C(O)CH＝CH2。在甚至另外一方面，R3a和R3b中的每一个独立地选自氢和-C(O)CH3。
c.R4基团
在一方面，R4选自氢、卤素、-CN、-C(O)NH2、-CO2H、-COMe、-SO2Me、C1-C4卤代烷基和Ar4。在另外一方面，R4选自氢、-F、-Cl、-Br、-CN、-C(O)NH2、-CO2H、-COMe、-SO2Me、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F和Ar4。在仍另外一方面，R4选自氢、-F、-Cl、-Br、-CN、-C(O)NH2、-CO2H、-COMe、-SO2Me、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F和Ar4。在又另外一方面，R4选自氢、-F、-Cl、-Br、-CN、-C(O)NH2、-CO2H、-COMe、-SO2Me、-CF3、-CHF2、-CH2F和Ar4。
在另外一方面，R4选自氢和-CN。在仍另外一方面，R4是-CN。在又另外一方面，R4是氢。
在各个方面，R4选自氢、-CN、-C(O)NH2、-CO2H、-COMe、-SO2Me和Ar4。在另外一方面，R4选自氢、-C(O)NH2、-CO2H、-COMe、-SO2Me和Ar4。在仍另外一方面，R4选自氢、-C(O)NH2、-CO2H、-COMe和Ar4。在又另外一方面，R4选自氢、-C(O)NH2、-CO2H和-COMe。在甚至另外一方面，R4选自氢、-C(O)NH2和-CO2H。在仍另外一方面，R4选自氢和-C(O)NH2。在又另外一方面，R4选自氢和-CO2H。在甚至另外一方面，R4是-C(O)NH2。在仍另外一方面，R4是-CO2H。
在另外一方面，R4选自氢、-SO2Me和Ar4。在仍另外一方面，R4选自氢和-SO2Me。在又另外一方面，R4选自氢和Ar4。在甚至另外一方面，R4是-SO2Me。在仍另外一方面，R4是Ar4。
在另外一方面，R4选自氢和-COMe。在仍另外一方面，R4是-COMe。
在各个方面，R4选自氢、卤素和C1-C4卤代烷基。在另外一方面，R4选自氢、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F和-CH(CH3)CH2F。在仍另外一方面，R4选自氢、-F、-Cl、-CF3、-CHF2、-CH2F和-CH2CH2F。在又另外一方面，R4选自氢、-F、-CF3、-CHF2和-CH2F。
在各个方面，R4选自氢和卤素。在另外一方面，R4选自氢、-F、-Cl和-Br。在仍另外一方面，R4选自氢、-F和-Cl。在又另外一方面，R4选自氢和-F。
在各个方面，R4是卤素。在另外一方面，R4选自-F、-Cl和-Br。在仍另外一方面，R4选自-F和-Cl。在又另外一方面，R4是-F。
在各个方面，R4选自氢和C1-C4卤代烷基。在另外一方面，R4选自氢、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F和-CH(CH3)CH2F。在仍另外一方面，R4选自氢、-CF3、-CHF2、-CH2F和-CH2CH2F。在又另外一方面，R4选自氢、-CF3、-CHF2和-CH2F。
在各个方面，R4是C1-C4卤代烷基。在另外一方面，R4选自-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F和-CH(CH3)CH2F。在仍另外一方面，R4选自-CF3、-CHF2、-CH2F和-CH2CH2F。在又另外一方面，R4选自-CF3、-CHF2和-CH2F。
d.R5基团
在一方面，R5选自卤素、-CF3、C1-C10烷基和Ar5。在另外一方面，R5选自卤素、-CF3、C1-C8烷基和Ar5。在仍另外一方面，R5选自卤素、C1-C4烷基和Ar5。在又另外一方面，R5选自-F、-Cl、-Br、-CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基和Ar5。在甚至另外一方面，R5选自-F、-Cl、-Br、-CF3、甲基、乙基和Ar5。在仍另外一方面，R5选自-F、-Cl、-Br、-CF3、甲基和Ar5。
在各个方面，R5选自卤素和-CF3。在又另外一方面，R5选自-F、-Cl、-Br和-CF3。在甚至另外一方面，R5选自-F、-Cl和-CF3。在仍另外一方面，R5选自-F和-CF3。
在另外一方面，R5是-CF3。
在各个方面，R5是卤素。在又另外一方面，R5选自-F、-Cl和-Br。在甚至另外一方面，R5选自-F和-Cl。在仍另外一方面，R5是-F。在又另外一方面，R5是-Cl。
在各个方面，R5选自卤素和C1-C10烷基。在另外一方面，R5选自卤素和C1-C8烷基。在仍另外一方面，R5选自卤素和C1-C4烷基。在又另外一方面，R5选自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在甚至另外一方面，R5选自-F、-Cl、-Br、甲基和乙基。在仍另外一方面，R5选自-F、-Cl、-Br和甲基。
在各个方面，R5是C1-C10烷基。在另外一方面，R5是C1-C8烷基。在仍另外一方面，R5是C1-C4烷基。在又另外一方面，R5选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在甚至另外一方面，R5选自甲基和乙基。在仍另外一方面，R5是甲基。
在各个方面，R5选自卤素和Ar5。在另外一方面，R5选自-F、-Cl、-Br和Ar5。在甚至另外一方面，R5选自-F、-Cl和Ar5。在仍另外一方面，R5选自-F和Ar5。
在另外一方面，R5是Ar5。
e.R10基团
在一方面，当存在时，R10选自C1-C30烷基、C2-C30烯基和-CH(NH2)R20。在另外一方面，当存在时，R10选自C1-C15烷基、C2-C15烯基和-CH(NH2)R20。在仍另外一方面，当存在时，R10选自C1-C10烷基、C2-C10烯基和-CH(NH2)R20。在又另外一方面，当存在时，R10选自C1-C8烷基、C2-C8烯基和-CH(NH2)R20。在甚至另外一方面，当存在时，R10选自C1-C4烷基、C2-C4烯基和-CH(NH2)R20。在仍另外一方面，当存在时，R10选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、异丙烯基和-CH(NH2)R20。在又另外一方面，当存在时，R10选自甲基、乙基、乙烯基和-CH(NH2)R20。在甚至另外一方面，当存在时，R10选自甲基和-CH(NH2)R20。
在另外一方面，当存在时，R10是-CH(NH2)R20。
在各个方面，当存在时，R10选自C1-C30烷基和C2-C30烯基。在另外一方面，当存在时，R10选自C1-C15烷基和C2-C15烯基。在仍另外一方面，当存在时，R10选自C1-C10烷基和C2-C10烯基。在又另外一方面，当存在时，R10选自C1-C8烷基和C2-C8烯基。在甚至另外一方面，当存在时，R10选自C1-C4烷基和C2-C4烯基。在仍另外一方面，当存在时，R10选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基和异丙烯基。在又另外一方面，当存在时，R10选自甲基、乙基和乙烯基。在甚至另外一方面，当存在时，R10是甲基。
在各个方面，当存在时，R10是C2-C30烯基。在另外一方面，当存在时，R10是C2-C15烯基。在仍另外一方面，当存在时，R10是C2-C10烯基。在又另外一方面，当存在时，R10是C2-C8烯基。在甚至另外一方面，当存在时，R10是C2-C4烯基。在仍另外一方面，当存在时，R10选自乙烯基、丙烯基和异丙烯基。在又另外一方面，当存在时，R10是乙烯基。
在各个方面，当存在时，R10是C1-C30烷基。在另外一方面，当存在时，R10是C1-C15烷基。在仍另外一方面，当存在时，R10是C1-C10烷基。在又另外一方面，当存在时，R10是C1-C8烷基。在甚至另外一方面，当存在时，R10是C1-C4烷基。在仍另外一方面，当存在时，R10选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又另外一方面，当存在时，R10选自甲基和乙基。
f.R11和R11′基团
在一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar1和-CH2Ar1。在另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷氧基)CO2(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基硫醇)、-(C1-C8烷基)-S-S-(C1-C8烷基)、Ar1和-CH2Ar1。在仍另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)CO2(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷氧基)CO2(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)CO2(C1-C4烷基硫醇)、-(C1-C4烷基)-S-S-(C1-C4烷基)、Ar1和-CH2Ar1。在又另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH2CH3、-CH2CO2CH(CH3)2、-OCH2CO2CH3、-OCH2CH2CO2CH3、-OCH2CO2CH2CH3、-OCH2CO2CH2CH2CH3、-OCH2CO2CH(CH3)2、-CH2CO2CH2SH、-CH2CH2CO2CH2SH、-CH2CO2CH2CH2SH、-CH2CO2CH2CH2CH2SH、-CH2CO2CH(CH3)CH2SH、-CH2-S-S-CH3、-CH2CH2-S-S-CH3、-CH2-S-S-CH2CH3、-CH2-S-S-CH2CH2CH3、-CH2-S-S-CH(CH3)2、Ar1和-CH2Ar1。在甚至另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、-CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-OCH2CO2CH3、-OCH2CH2CO2CH3、-OCH2CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2SH、-CH2CH2CO2CH2SH、-CH2CO2CH2CH2SH、-CH2-S-S-CH3、-CH2CH2-S-S-CH3、-CH2-S-S-CH2CH3、Ar1和-CH2Ar1。在仍另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、甲基、-CH2CO2CH3、-OCH2CO2CH3、-CH2CO2CH2SH、-CH2-S-S-CH3、Ar1和-CH2Ar1。
在另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个是氢。
在各个方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、Ar1和-CH2Ar1。在另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、Ar1和-CH2Ar1。在甚至另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、Ar1和-CH2Ar1。在仍另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、甲基、Ar1和-CH2Ar1。
在各个方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基。在另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在甚至另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、甲基和乙基。在仍另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢和甲基。
在各个方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地是C1-C4烷基。在另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在甚至另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自甲基和乙基。在仍另外一方面，当存在时，R11和R11中的每一个是甲基。
在各个方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、Ar1和-CH2Ar1。在另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢和-CH2Ar1。在甚至另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢和Ar1。
在各个方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自Ar1和-CH2Ar1。在另外一方面，当存在时，R11和R11中的每一个是-CH2Ar1。在甚至另外一方面，当存在时，R11和R11中的每一个是Ar1。
在各个方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)和-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)。在另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、-(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷氧基)CO2(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基硫醇)和-(C1-C8烷基)-S-S-(C1-C8烷基)。在仍另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、-(C1-C4烷基)CO2(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷氧基)CO2(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)CO2(C1-C4烷基硫醇)和-(C1-C4烷基)-S-S-(C1-C4烷基)。在又另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、-CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH2CH3、-CH2CO2CH(CH3)2、-OCH2CO2CH3、-OCH2CH2CO2CH3、-OCH2CO2CH2CH3、-OCH2CO2CH2CH2CH3、-OCH2CO2CH(CH3)2、-CH2CO2CH2SH、-CH2CH2CO2CH2SH、-CH2CO2CH2CH2SH、-CH2CO2CH2CH2CH2SH、-CH2CO2CH(CH3)CH2SH、-CH2-S-S-CH3、-CH2CH2-S-S-CH3、-CH2-S-S-CH2CH3、-CH2-S-S-CH2CH2CH3和-CH2-S-S-CH(CH3)2。在甚至另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、-CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-OCH2CO2CH3、-OCH2CH2CO2CH3、-OCH2CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2SH、-CH2CH2CO2CH2SH、-CH2CO2CH2CH2SH、-CH2-S-S-CH3、-CH2CH2-S-S-CH3和-CH2-S-S-CH2CH3。在仍另外一方面，当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、-CH2CO2CH3、-OCH2CO2CH3、-CH2CO2CH2SH和-CH2-S-S-CH3。
g.R12和R12′基团
在一方面，当存在时，R12和R12′中的每一个选自-OR21和-NHR21。在另外一方面，当存在时，R12和R12′中的每一个是-OR21。在仍另外一方面，当存在时，R12和R12′中的每一个是-NHR21。
在另外一方面，当存在时，R12和R12′中的一个是-OR21，并且当存在时，R12和R12′中的另一个是-NHR21。
h.R20基团
在一方面，当存在时，R20选自氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、-CH2SeH、-CH2C6H5和-CH2Cy1。在另外一方面，当存在时，R20选自氢、甲基、异丙基、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、-CH2SeH、-CH2C6H5和-CH2Cy1。在仍另外一方面，当存在时，R20选自氢、甲基、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、-CH2SeH、-CH2C6H5和-CH2Cy1。
在另外一方面，当存在时，R20是氢。
在另外一方面，当存在时，R20选自氢、-CH2SH、-(CH2)2SCH3和-CH2SeH。在仍另外一方面，当存在时，R20选自氢、-CH2SH和-(CH2)2SCH。在又另外一方面，当存在时，R20选自氢和-CH2SH。在甚至另外一方面，当存在时，R20选自氢和-(CH2)2SCH。在仍另外一方面，当存在时，R20是-CH2SH。在又另外一方面，当存在时，R20是-(CH2)2SCH。
在另外一方面，当存在时，R20选自氢和-CH2SeH。在仍另外一方面，当存在时，R20是-CH2SeH。
在另外一方面，当存在时，R20选自氢、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2OH和-CH(OH)CH3。在仍另外一方面，当存在时，R20选自氢、-CH2CO2H和-(CH2)2CO2H。在又另外一方面，当存在时，R20选自氢和-CH2CO2H。在甚至另外一方面，当存在时，R20选自氢和-(CH2)2CO2H。在仍另外一方面，当存在时，20是-CH2CO2H。在又另外一方面，当存在时，R20是-(CH2)2CO2H。
在另外一方面，当存在时，R20选自氢、-CH2OH和-CH(OH)CH3。在仍另外一方面，当存在时，R20选自氢和-CH2OH。在又另外一方面，当存在时，R20选自氢和-CH(OH)CH3。在甚至另外一方面，当存在时，R20是-CH2OH。在仍另外一方面，当存在时，R20是-CH(OH)CH3。
在另外一方面，当存在时，R20选自氢、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2C(O)NH2和-(CH2)2C(O)NH2。在仍另外一方面，当存在时，R20选自氢、-(CH2)3NHC(NH)NH2和-(CH2)4NH2。在又另外一方面，当存在时，R20选自氢和-(CH2)4NH2。在甚至另外一方面，当存在时，R20选自氢和-(CH2)3NHC(NH)NH2。在仍另外一方面，当存在时，R20是-(CH2)4NH2。在又另外一方面，当存在时，R20是-(CH2)3NHC(NH)NH2。
在另外一方面，当存在时，R20选自氢、-CH2C(O)NH2和-(CH2)2C(O)NH2。在仍另外一方面，当存在时，R20选自氢和-(CH2)2C(O)NH2。在又另外一方面，当存在时，R20选自氢和-CH2C(O)NH2。在甚至另外一方面，当存在时，R20是-(CH2)2C(O)NH2。在仍另外一方面，当存在时，R20是-CH2C(O)NH2。
在另外一方面，当存在时，R20选自氢、-CH2C6H5和-CH2Cy1。在仍另外一方面，当存在时，R20选自氢和-CH2Cy1。在又另外一方面，当存在时，R20选自氢和-CH2C6H5。在甚至另外一方面，当存在时，R20是-CH2Cy1。在仍另外一方面，当存在时，R20是-CH2C6H5。
在另外一方面，当存在时，R20选自氢、甲基、异丙基、异丁基和仲丁基。在仍另外一方面，当存在时，R20选自氢、甲基和异丙基。在又另外一方面，当存在时，R20选自氢和甲基。
在各个方面，当存在时，R20选自甲基、异丙基、异丁基和仲丁基。在仍另外一方面，当存在时，R20选自甲基和异丙基。在又另外一方面，当存在时，R20是甲基。
i.R21基团
在一方面，当存在时，每次出现的R21独立地选自氢、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar2、-CH2Ar2、-P(O)OHOP(O)(OH)2以及由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000461
在另外一方面，当存在时，每次出现的R21独立地选自氢、-(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷氧基)CO2(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基硫醇)、-(C1-C8烷基)-S-S-(C1-C8烷基)、Ar2、-CH2Ar2、-P(O)OHOP(O)(OH)2以及由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000462
在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R21独立地选自氢、-(C1-C4烷基)CO2(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷氧基)CO2(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)CO2(C1-C4烷基硫醇)、-(C1-C4烷基)-S-S-(C1-C4烷基)、Ar2、-CH2Ar2、-P(O)OHOP(O)(OH)2以及由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000471
在又另外一方面，当存在时，每次出现的R21独立地选自氢、-CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH2CH3、-CH2CO2CH(CH3)2、-OCH2CO2CH3、-OCH2CH2CO2CH3、-OCH2CO2CH2CH3、-OCH2CO2CH2CH2CH3、-OCH2CO2CH(CH3)2、-CH2CO2CH2SH、-CH2CH2CO2CH2SH、-CH2CO2CH2CH2SH、-CH2CO2CH2CH2CH2SH、-CH2CO2CH(CH3)CH2SH、-CH2-S-S-CH3、-CH2CH2-S-S-CH3、-CH2-S-S-CH2CH3、-CH2-S-S-CH2CH2CH3、-CH2-S-S-CH(CH3)2、Ar2、-CH2Ar2、-P(O)OHOP(O)(OH)2以及由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000472
在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的R21独立地选自氢、-CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-OCH2CO2CH3、-OCH2CH2CO2CH3、-OCH2CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2SH、-CH2CH2CO2CH2SH、-CH2CO2CH2CH2SH、-CH2-S-S-CH3、-CH2CH2-S-S-CH3、-CH2-S-S-CH2CH3、Ar2、-CH2Ar2、-P(O)OHOP(O)(OH)2以及由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000473
在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R21独立地选自氢、-CH2CO2CH3、-OCH2CO2CH3、-CH2CO2CH2SH、-CH2-S-S-CH3、Ar2、-CH2Ar2、-P(O)OHOP(O)(OH)2以及由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000474
在另外一方面，当存在时，每次出现的R21是氢。
在另外一方面，当存在时，每次出现的R21独立地选自氢以及由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000475
在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R21是由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000481
在另外一方面，当存在时，每次出现的R21独立地选自氢和-P(O)OHOP(O)(OH)2。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R21是-P(O)OHOP(O)(OH)2。
在各个方面，当存在时，每次出现的R21独立地选自Ar2和-CH2Ar2。在另外一方面，当存在时，每次出现的R21是-CH2Ar2。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的R21是Ar2。
在各个方面，当存在时，每次出现的R21独立地选自氢、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)和-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)。在另外一方面，当存在时，每次出现的R21独立地选自氢、-(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷氧基)CO2(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基硫醇)和-(C1-C8烷基)-S-S-(C1-C8烷基)。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R21独立地选自氢、-(C1-C4烷基)CO2(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷氧基)CO2(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)CO2(C1-C4烷基硫醇)和-(C1-C4烷基)-S-S-(C1-C4烷基)。在又另外一方面，当存在时，每次出现的R21独立地选自氢、-CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH2CH3、-CH2CO2CH(CH3)2、-OCH2CO2CH3、-OCH2CH2CO2CH3、-OCH2CO2CH2CH3、-OCH2CO2CH2CH2CH3、-OCH2CO2CH(CH3)2、-CH2CO2CH2SH、-CH2CH2CO2CH2SH、-CH2CO2CH2CH2SH、-CH2CO2CH2CH2CH2SH、-CH2CO2CH(CH3)CH2SH、-CH2-S-S-CH3、-CH2CH2-S-S-CH3、-CH2-S-S-CH2CH3、-CH2-S-S-CH2CH2CH3和-CH2-S-S-CH(CH3)2。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的R21独立地选自氢、-CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-OCH2CO2CH3、-OCH2CH2CO2CH3、-OCH2CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2SH、-CH2CH2CO2CH2SH、-CH2CO2CH2CH2SH、-CH2-S-S-CH3、-CH2CH2-S-S-CH3和-CH2-S-S-CH2CH3。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R21独立地选自氢、-CH2CO2CH3、-OCH2CO2CH3、-CH2CO2CH2SH和-CH2-S-S-CH3。
j.R30基团
在一方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、C1-C8烷基、Cy2和-CH2Cy2。在另外一方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、C1-C4烷基、Cy2和-CH2Cy2。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、Cy2和-CH2Cy2。在又另外一方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、甲基、乙基、Cy2和-CH2Cy2。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、甲基、Cy2和-CH2Cy2。
在各个方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、Cy2和-CH2Cy2。在另外一方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自氢和Cy2。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自氢和-CH2Cy2。
在各个方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自Cy2和-CH2Cy2。在另外一方面，当存在时，每次出现的R30是Cy2。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R30是-CH2Cy2。
在各个方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自氢和C1-C8烷基。在另外一方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自氢和C1-C4烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、甲基和乙基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自氢和乙基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自氢和甲基。
在另外一方面，当存在时，每次出现的R30是氢。
在各个方面，当存在时，每次出现的R30是C1-C8烷基。在另外一方面，当存在时，每次出现的R30独立地是C1-C4烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的R30独立地选自甲基和乙基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的R30是乙基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R30是甲基。
k.R31基团
在一方面，当存在时，每次出现的R31独立地选自氢和C1-C8烷基。在另外一方面，当存在时，每次出现的R31独立地选自氢和C1-C4烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R31独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的R31独立地选自氢、甲基和乙基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的R31独立地选自氢和乙基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R31独立地选自氢和甲基。
在另外一方面，当存在时，每次出现的R31是氢。
在各个方面，当存在时，每次出现的R31是C1-C8烷基。在另外一方面，当存在时，每次出现的R31独立地是C1-C4烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R31独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的R31独立地选自甲基和乙基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的R31是乙基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的R31是甲基。
l.R32A和R32B基团
在一方面，当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基。在另外一方面，当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在仍另外一方面，当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地选自氢、甲基和乙基。在又另外一方面，当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地选自氢和乙基。在甚至另外一方面，当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地选自氢和甲基。
在另外一方面，当存在时，R32a和R32b中的每一个是氢。
在各个方面，当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地是C1-C4烷基。在另外一方面，当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在仍另外一方面，当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地选自甲基和乙基。在又另外一方面，当存在时，R32a和R32b中的每一个是乙基。在甚至另外一方面，当存在时，R32a和R32b中的每一个是甲基。
m.AR1基团
在一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地选自芳基和杂芳基，并且被0个或1个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地选自芳基和杂芳基，并且被选自以下的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地选自芳基和杂芳基，并且未被取代。
在各个方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。芳基的实例包含但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基和芘基。在另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被0个或1个选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被选自以下的基团单取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是未经取代的芳基。
在各个方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被0个或1个选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被选自以下的基团单取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1是未经取代的苯基。
在各个方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。杂芳基的实例包含但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲唑、嘌呤、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[d]噁唑以及苯并[d]异噻唑。在另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被0个或1个选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被选自以下的基团单取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是未经取代的杂芳基。
在各个方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被0个或1个选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是被选自以下的基团单取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Ar1独立地是未经取代的吡啶基。
n.AR2基团
在一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地选自芳基和杂芳基，并且被0个或1个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地选自芳基和杂芳基，并且被选自以下的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地选自芳基和杂芳基，并且未被取代。
在各个方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。芳基的实例包含但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基和芘基。在另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被0个或1个选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被选自以下的基团单取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是未经取代的芳基。
在各个方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被0个或1个选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被选自以下的基团单取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2是未经取代的苯基。
在各个方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。杂芳基的实例包含但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲唑、嘌呤、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[d]噁唑以及苯并[d]异噻唑。在另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被0个或1个选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被选自以下的基团单取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是未经取代的杂芳基。
在各个方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被0个或1个选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是被选自以下的基团单取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Ar2独立地是未经取代的吡啶基。
o.AR3基团
在一方面，当存在时，Ar3选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，Ar3选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Ar3选自芳基和杂芳基，并且被0个或1个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Ar3选自芳基和杂芳基，并且被选自以下的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar3选自芳基和杂芳基，并且未被取代。
在各个方面，当存在时，Ar3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。芳基的实例包含但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基和芘基。在另外一方面，当存在时，Ar3是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Ar3是被0个或1个选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Ar3是被选自以下的基团单取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar3是未经取代的芳基。
在各个方面，当存在时，Ar3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，Ar3是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Ar3是被0个或1个选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Ar3是被选自以下的基团单取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar3是未经取代的苯基。
在各个方面，当存在时，Ar3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。杂芳基的实例包含但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲唑、嘌呤、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[d]噁唑以及苯并[d]异噻唑。在另外一方面，当存在时，Ar3是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Ar3是被0个或1个选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Ar3是被选自以下的基团单取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar3是未经取代的杂芳基。
在各个方面，当存在时，Ar3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，Ar3是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Ar3是被0个或1个选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Ar3是被选自以下的基团单取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar3是未经取代的吡啶基。
p.AR4基团
在一方面，当存在时，Ar4选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，Ar4选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Ar4选自芳基和杂芳基，并且被0个或1个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Ar4选自芳基和杂芳基，并且被选自以下的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar4选自芳基和杂芳基，并且未被取代。
在各个方面，当存在时，Ar4是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。芳基的实例包含但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基和芘基。在另外一方面，当存在时，Ar4是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Ar4是被0个或1个选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Ar4是被选自以下的基团单取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar4是未经取代的芳基。
在各个方面，当存在时，Ar4是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，Ar4是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Ar4是被0个或1个选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Ar4是被选自以下的基团单取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar4是未经取代的苯基。
在各个方面，当存在时，Ar4是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。杂芳基的实例包含但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲唑、嘌呤、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[d]噁唑以及苯并[d]异噻唑。在另外一方面，当存在时，Ar4是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Ar4是被0个或1个选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Ar4是被选自以下的基团单取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar4是未经取代的杂芳基。
在各个方面，当存在时，Ar4是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，Ar4是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Ar4是被0个或1个选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Ar4是被选自以下的基团单取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar4是未经取代的吡啶基。
q.AR5基团
在一方面，当存在时，Ar5选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个基团卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基取代。在另外一方面，当存在时，Ar5选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Ar5选自芳基和杂芳基，并且被0个或1个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Ar5选自芳基和杂芳基，并且被选自以下的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar5选自芳基和杂芳基，并且未被取代。
在各个方面，当存在时，Ar5是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。芳基的实例包含但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基和芘基。在另外一方面，当存在时，Ar5是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Ar5是被0个或1个选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Ar5是被选自以下的基团单取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar5是未经取代的芳基。
在各个方面，当存在时，Ar5是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，Ar5是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Ar5是被0个或1个选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Ar5是被选自以下的基团单取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar5是未经取代的苯基。
在各个方面，当存在时，Ar5是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。杂芳基的实例包含但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲唑、嘌呤、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[d]噁唑以及苯并[d]异噻唑。在另外一方面，当存在时，Ar5是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Ar5是被0个或1个选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Ar5是被选自以下的基团单取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar5是未经取代的杂芳基。
在各个方面，当存在时，Ar5是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，Ar5是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Ar5是被0个或1个选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Ar5是被选自以下的基团单取代的吡啶基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar5是未经取代的吡啶基。
r.CY1基团
在一方面，当存在时，Cy1选自单环芳基、对羟基单环芳基、4-咪唑基和3-吲哚基。在另外一方面，当存在时，Cy1选自苯基、对羟基苯基、4-咪唑基和3-吲哚基。
在另外一方面，当存在时，Cy1选自单环芳基和对羟基单环芳基。在仍另外一方面，当存在时，Cy1是单环芳基。在又另外一方面，当存在时，Cy1是对羟基单环芳基。
在另外一方面，当存在时，Cy1选自苯基和对羟基苯基。在仍另外一方面，当存在时，Cy1是苯基。在又另外一方面，当存在时，Cy1是对羟基苯基。
在另外一方面，当存在时，Cy1选自4-咪唑基和3-吲哚基。在仍另外一方面，当存在时，Cy1是4-咪唑基。在又另外一方面，当存在时，Cy1是3-吲哚基。
在各个方面，当存在时，Cy1被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，Cy1被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Cy1被0个或1个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Cy1被选自以下的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Cy1未被取代。
s.CY2基团
在一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地选自C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地选自C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地选自C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，并且被0个或1个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地选自C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，并且被选自以下的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地选自C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，并且未被取代。
在各个方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被0个或1个选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被选自以下的基团单取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是未经取代的C3-C6环烷基。
在各个方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。芳基的实例包含但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基和芘基。在另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被0个或1个选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被选自以下的基团单取代的芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是未经取代的芳基。
在各个方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被0个或1个选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被选自以下的基团单取代的苯基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是未经取代的苯基。
在各个方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。杂芳基的实例包含但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲唑、嘌呤、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[d]噁唑以及苯并[d]异噻唑。在另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被0个或1个选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被选自以下的基团单取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是未经取代的杂芳基。
在各个方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的四氢呋喃基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的四氢呋喃基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被0个或1个选自以下的基团取代的四氢呋喃基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是被选自以下的基团单取代的四氢呋喃基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，每次出现的Cy2独立地是未经取代的四氢呋喃基。
t.CY3基团
在一方面，当存在时，Cy3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，Cy3是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Cy3被0个或1个选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Cy3是被选自以下的基团单取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Cy3是未经取代的C3-C6环烷基。
在一方面，当存在时，Cy3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的环丙基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，Cy3是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的环丙基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Cy3是被0个或1个选自以下的基团取代的环丙基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Cy3是被选自以下的基团单取代的环丙基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Cy3是未经取代的环丙基。
在一方面，当存在时，Cy3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的环丁基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，Cy3是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的环丁基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Cy3是被0个或1个选自以下的基团取代的环丁基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Cy3是被选自以下的基团单取代的环丁基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Cy3是未经取代的环丁基。
在一方面，当存在时，Cy3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的环戊基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，Cy3是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的环戊基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Cy3是被0个或1个选自以下的基团取代的环戊基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Cy3是被选自以下的基团单取代的环戊基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Cy3是未经取代的环戊基。
在一方面，当存在时，Cy3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的环己基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在另外一方面，当存在时，Cy3是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的环己基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在仍另外一方面，当存在时，Cy3是被0个或1个选自以下的基团取代的环己基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在又另外一方面，当存在时，Cy3是被选自以下的基团单取代的环己基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基。在甚至另外一方面，当存在时，Cy3是未经取代的环己基。
2.示例化合物
在一方面，化合物可以作为以下结构中的一个或多个结构：
Figure GDA0003603160950000691
Figure GDA0003603160950000701
Figure GDA0003603160950000711
Figure GDA0003603160950000721
Figure GDA0003603160950000731
Figure GDA0003603160950000741
以及
Figure GDA0003603160950000742
或其药学上可接受的盐存在。
C.药物组合物
在一方面，公开了包括所公开的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在一方面，公开了包括药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物的药物组合物：
Figure GDA0003603160950000751
其中R1选自氢、-C(O)R10、-P(O)(OR11)2和-P(O)(OR11)R12；其中R2选自氢、-OH、C1-C8烷氧基、-P(O)(OR11′)2和-P(O)(OR11′)R12′；其中当存在时，R10选自C1-C30烷基、C2-C30烯基和-CH(NH2)R20；其中当存在时，R20选自氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、-CH2SeH、-CH2C6H5和-CH2Cy1；其中当存在时，Cy1选自单环芳基、对羟基单环芳基、4-咪唑基和3-吲哚基；其中当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar1和-CH2Ar1；其中当存在时，每次出现的Ar1选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，R12和R12′中的每一个选自-OR21和-NHR21；其中当存在时，每次出现的R21选自氢、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar2、-CH2Ar2、-P(O)OHOP(O)(OH)2以及由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000752
其中当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、C1-C8烷基、Cy2和-CH2Cy2；其中当存在时，每次出现的Cy2独立地选自C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，每次出现的R31独立地选自氢和C1-C8烷基；并且其中当存在时，每次出现的Ar2独立地选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；或其中R1和R2中的每一个一起包括由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000761
其中R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C30烷基)、-C(O)(C2-C30烯基)、Cy3、-CR32aR32bAr3；其中当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中当存在时，Cy3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，Ar3选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中R4选自氢、卤素、-CN、-C(O)NH2、-CO2H、-COMe、-SO2Me、C1-C4卤代烷基和Ar4；其中当存在时，Ar4选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中R5选自卤素、-CF3、C1-C10烷基和Ar5；并且其中当存在时，Ar5选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个基团卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基取代，或其药学上可接受的盐。
在各个方面，本发明的化合物和组合物可以以根据预期的施用方法调配的药物组合物的形式施用。可以使用一种或多种生理学可接受的载体或赋形剂以常规方式调配本文所述的化合物和组合物。例如，可以调配药物组合物用于局部或全身施用，例如，通过滴入或注射入耳、吹入(如入耳)、静脉内、局部或口服施用进行施用。
用于施用的药物组合物的性质取决于施用方式并且可以由本领域的普通技术人员容易地确定。在各个方面，药物组合物是无菌的或可灭菌的。作为本发明特征的治疗组合物可以含有载体或赋形剂，所述载体或赋形剂中的许多载体或赋形剂是技术人员已知的。可以使用的赋形剂包含缓冲剂(例如，柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和碳酸氢盐缓冲剂)、氨基酸、尿素、醇、抗坏血酸、磷脂、多肽(例如，血清白蛋白)、EDTA、氯化钠、脂质体、甘露醇、山梨糖醇、水和甘油。作为本发明特征的核酸、多肽、小分子和其它调节性化合物可以通过任何标准施用途径施用。例如，施用可以是肠胃外、静脉内、皮下或口服。根据对应的施用途径，可以以各种方式调配调节性化合物。例如，可以制成液体溶液用于通过滴入耳内施用、用于注射或用于摄入；可以制成凝胶或粉末用于摄入或局部应用。用于制备此类调配物的方法是熟知的并且可以在例如《雷明顿药物科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)》,第18版,Gennaro编辑,马克出版公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州,1990中找到。
在各个方面，所公开的药物组合物包括作为活性成分的所公开的化合物(包含其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体以及任选地其它治疗成分或佐剂。本发明组合物包含适于口服施用、直肠施用、局部施用和肠胃外(包含皮下、肌内和静脉内)施用的那些组合物，但是在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主和施用活性成分的病状的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。
在各个方面，本发明的药物组合物可以包含药学上可接受的载体和本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其它治疗活性化合物组合包含在药物组合物中。
所采用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包含乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包含二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可以用于形成如悬浮液、酏剂、溶液等口服液体制剂；而如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可以用于形成如粉末、胶囊和片剂等口服固体制剂。因为易于施用，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，由此采用固体药物载体。任选地，可以通过标准的水性或非水性技术来对片剂进行包衣。
含有本发明的组合物的片剂可以通过压制或模制，任选地用一种或多种辅助成分或佐剂来制备。可以通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式的活性成分(如粉末或颗粒)来制备。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制造模制片剂。
本发明的药物组合物包括作为活性成分的本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选地一种或多种另外的治疗剂或佐剂。本发明组合物包含适于口服施用、直肠施用、局部施用和肠胃外(包含皮下、肌内和静脉内)施用的组合物，但是在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主和施用活性成分的病状的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。
适于肠胃外施用的本发明的药物组合物可以制备为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包含合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体还可以在含甘油、液体聚乙二醇和其混合物的油中制备。另外，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适于可注射使用的本发明的药物组合物包含无菌水溶液或分散体。此外，组合物可以呈用于临时制备此类无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的并且为了易于注射必须是有效流体。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，优选地应抵抗如细菌和真菌等微生物的污染作用进行保存。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油和其合适的混合物。
本发明的药物组合物可以呈适于局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、撒粉剂、漱口水、漱口剂等。另外，组合物可以呈适合用于透皮装置的形式。这些调配物可以利用本发明的化合物或其药学上可接受的盐通过常规加工方法来制备。作为实例，通过将亲水材料和水与约5wt％到约10wt％的化合物混合在一起来制备乳膏或软膏，以产生具有所期望稠度的乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以呈适于直肠施用的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包含可可脂和本领域常用的其它材料。栓剂可以通过首先使组合物与软化或熔融的载体混合，随后在模具中冷却和成形来方便地形成。
除了上述载体成分之外，以上所述的药物调配物视情况可以包含一种或多种另外的载体成分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包含抗氧化剂)等。此外，可以包含其它佐剂以使调配物与预期接受者的血液等渗。含有本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以以粉末或液体浓缩物形式制备。
在另外一方面，有效量是治疗有效量。在仍另外一方面，有效量是预防有效量。
在另外一方面，向哺乳动物施用药物组合物。在仍另外一方面，哺乳动物是人。在甚至另外一方面，人是患者。
在另外一方面，药物组合物用于治疗病毒感染，例如人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人巨细胞病毒(HCMV)、水痘、传染性单核细胞增多症、腮腺炎、麻疹、风疹、带状疱疹、埃博拉病毒、病毒性胃肠炎、病毒性肝炎、病毒性脑膜炎、人偏肺病毒、人副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、呼吸道合胞病毒、病毒性肺炎、基孔肯雅病毒(CHIKV)、委内瑞拉马脑炎(VEEV)、登革热(DENV)、流感、西尼罗河病毒(WNV)和寨卡病毒(ZIKV)。在仍另外一方面，病毒感染是病毒性肝炎。在又另外一方面，病毒性肝炎是乙型肝炎病毒。
应理解，所公开的组合物可以由所公开的化合物制备。还应理解，所公开的组合物可以在所公开的使用方法中使用。
D.制备化合物的方法
除了文献中已知的、在实验部分中例示的或本领域的技术人员清楚的其它标准操作之外，可以通过使用如下方案中所示的反应来制备本发明的化合物。为了清楚起见，示出了具有单个取代基的实例，其中在本文所公开的定义下允许有多个取代基。
用于生成本发明的化合物的反应是通过采用如下反应方案中所示的反应来制备的，如以下所描述和例示的。在某些具体实例中，所公开的化合物可以通过如下所述和例示的途径I-IV来制备。提供以下实例以使得本发明可以被更充分地理解，所述实例仅是说明性的并且不应被解释为限制性的。
1.途径I
在一方面，可以如下所示制备2,4,7取代的-7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷和核苷酸前药。
方案1A：
Figure GDA0003603160950000801
化合物以通用形式表示，其中每次出现的PG独立地是醇保护基团，每次出现的X独立地是卤素，并且具有如本文在其它地方的化合物描述中所指出的取代基。下面阐述了更具体的实例。
方案1B：
Figure GDA0003603160950000802
在一方面，类型1.10的化合物和类似化合物可以根据以上反应方案1B来制备。因此，类型1.7化合物可以通过适当的糖(例如，如上所示的1.6)与适当的卤化物(例如，如上所示的含溴化氢的乙酸溶液(HBr-AcOH))之间的取代反应来制备。适当的糖可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法制备。类型1.9的化合物可以通过用适当的嘧啶碱(例如，如上所示的1.8)置换适当的卤化物(例如，上面所示的1.7)来制备。置换是在存在适当的碱(例如，三(3,6-二氧杂庚基)胺(TDA)和氢氧化钾(KOH))的情况下进行的。适当的嘧啶碱可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法制备。类型1.10的化合物可以通过适当的核苷(例如，如上所示的1.9)的取代/脱保护反应(如上所示同时或顺序地)来制备。取代/脱保护反应在存在适当的胺和/或脱保护剂，例如上所示的氢氧化铵的情况下进行。如本领域的技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于类型1.1、1.2、1.3和1.4的化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式1.5的2,4,7取代的-7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷前药类似物。
2.途径II
在一方面，可以如下所示制备2,4,7取代的-7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷和核苷酸前药。
方案2A：
Figure GDA0003603160950000811
化合物以通用形式表示，其中PG是胺保护基团，LG是离去基团，并且具有如本文在其它地方的化合物描述中所指出的取代基。下面阐述了更具体的实例。
方案2B：
Figure GDA0003603160950000821
在一方面，类型2.14的化合物和类似化合物可以根据以上反应方案2B来制备。因此，类型2.10的化合物可以通过适当的受保护的胺(例如，如上所示的2.8)与适当的醇(例如，如上所示的2.9)之间的O-烷基化/脱保护(如上所示同时或顺序地)来制备。合适的受保护的胺和适当的醇可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法制备。O-烷基化/脱保护在存在适当的溶剂(例如如上所示的二氯甲烷(DCM))和适当的脱保护剂(例如，如上所示的三甲基甲硅烷基氯(TMSCl))的情况下进行。类型2.12的化合物可以通过用适当的次膦酸盐(例如，如上所示的2.11)磷酸化适当的胺(例如，如上所示的2.10)来制备。适当的次膦酸盐可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法制备。类型2.14的化合物可以通过用适当的芳基醇(例如，如上所示的2.13)置换适当的卤化物(例如，如上所示的2.12)来制备。适当的芳基醇可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法制备。置换在存在适当的碱(例如，如上所示的三乙胺(TEA))的情况下，在适当的溶剂(例如，如上所示的二氯甲烷(DCM))中进行。如本领域的技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于类型2.1、2.2、2.3、2.4和2.5的化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式2.6的底物用于制备2,4,7取代的-7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷/核苷酸前药类似物。
3.途径III
在一方面，可以如下所示制备2,4,7取代的-7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷和核苷酸前药。
方案3A：
Figure GDA0003603160950000831
化合物以通用形式表示，其中LG是离去基团，并且具有如本文在其它地方的化合物描述中所指出的取代基。下面阐述了更具体的实例。
方案3B：
Figure GDA0003603160950000832
在一方面，类型3.2的化合物和类似化合物可以根据以上反应方案3B来制备。因此，类型3.2的化合物可以通过适当的核苷(例如，如上所示的1.10)与适当的膦酸酯(例如，如上所示的2.14)之间的取代反应来制备。取代反应在存在适当的路易斯酸(例如，如上所示的二甲基氯化铝)与适当的碱(例如，如上所示的吡啶)的情况下进行。如本领域的技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于类型1.5和2.7的化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式3.2的2,4,7取代的-7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷酸前药类似物。
4.途径IV
在一方面，可以如下所示制备2,4,7取代的-7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷和核苷酸前药。
方案4A：
Figure GDA0003603160950000841
化合物以通用形式表示，其中每次出现的PG独立地是醇保护基团，并且具有如本文在其它地方的化合物描述中所指出的取代基。下面阐述了更具体的实例。
方案4B：
Figure GDA0003603160950000842
在一方面，类型4.8的化合物和类似化合物可以根据以上反应方案4B来制备。因此，类型4.5的化合物可以通过保护适当的醇(例如，如上所示的1.10)来制备。保护是在存在适当的保护剂(例如，1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷)和适当的碱(例如，吡啶)的情况下进行的。类型4.7的化合物可以通过适当的胺(例如，如上所示的4.5)的酰化来制备。酰化是在存在适当的酰卤(例如，如上所示的4.6)和适当的碱(例如，N,N-二异丙基乙胺(DIEA))的情况下进行的。适当的酰卤可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法制备。如本领域的技术人员将理解的，可以根据需要遵循类似的方案使胺4.5烷基化。类型4.8的化合物可以通过适当的核苷(例如，如上所示的4.7)的脱保护来制备。脱保护是在存在合适的脱保护剂(例如，如上所示的四正丁基氟化铵(TBAF))的情况下进行的。如本领域的技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于类型1.5、4.1、4.2和4.3的化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式4.4的2,4,7取代的-7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷前药类似物。
E.使用化合物的方法
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗或控制与病毒感染，具体地病毒性肝炎或单纯疱疹病毒相关的病症。
这些化合物和组合物可以用于治疗的病毒感染的实例包含但不限于人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人巨细胞病毒(HCMV)、水痘、传染性单核细胞增多症、腮腺炎、麻疹、风疹、带状疱疹、埃博拉病毒、病毒性胃肠炎、病毒性肝炎、病毒性脑膜炎、人偏肺病毒、人副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、呼吸道合胞病毒、病毒性肺炎、基孔肯雅病毒(CHIKV)、委内瑞拉马脑炎(VEEV)、登革热(DENV)、流感、西尼罗河病毒(WNV)和寨卡病毒(ZIKV)。
为了治疗或控制病症，将化合物和包括所述化合物的药物组合物施用于有需要的受试者，如脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。所述术语不指示特定年龄或性别。因此，旨在涵盖成人及新生的受试者以及胎儿，无论是男性还是女性。受试者优选地是哺乳动物，如人。在施用化合物或组合物之前，可以诊断受试者需要治疗病毒感染，例如病毒性肝炎或单纯疱疹病毒。
化合物或组合物可以根据任何方法施用于受试者。此类方法是本领域的技术人员熟知的，并且包含但不限于口服施用、透皮施用、通过吸入施用、鼻腔施用、局部施用、阴道内施用、眼部施用、耳内施用、脑内施用、直肠施用、舌下施用、口腔施用以及肠胃外施用，包含可注射，如静脉内施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可以是连续或间歇的。可以治疗性地施用制剂；即，施用制剂以治疗现有疾病或病状。还可以预防性地施用制剂；即，施用制剂以预防病毒感染，例如病毒性肝炎或单纯疱疹病毒。
化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限值内变化。调整此类剂量以适应每种特定情况下的个体需要，所述特定情况包含所施用的具体化合物、施用途径、所治疗的病状以及所治疗的患者。通常，在对体重大约70Kg或更多的成年人进行口服或肠胃外施用的情况下，约10mg到约10,000mg、优选地约200mg到约1,000mg的日剂量应该是适当的，但是可能超过上限。日剂量可以作为单个剂量或以分剂量的形式施用，或者对于肠胃外施用作为连续输注施用。单个剂量组合物可以含有化合物或组合物的此类量或其约数以组成每日剂量。在任何禁忌症的情况下，可以由个别医师调整剂量。剂量可以变化，并且可以每天一次或多次剂量施用来施用，持续一天或数天。
1.治疗方法
本文所公开的化合物可用于治疗或控制与病毒感染相关的病症，所述病毒感染具体地是人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人巨细胞病毒(HCMV)、水痘、传染性单核细胞增多症、腮腺炎、麻疹、风疹、带状疱疹、埃博拉病毒、病毒性胃肠炎、病毒性肝炎、病毒性脑膜炎、人偏肺病毒、人副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、呼吸道合胞病毒、病毒性肺炎、基孔肯雅病毒(CHIKV)、委内瑞拉马脑炎(VEEV)、登革热(DENV)、流感、西尼罗河病毒(WNV)和寨卡病毒(ZIKV)。因此，提供了一种方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包括所公开的化合物的组合物。在另外一方面，所述方法可以是用于治疗病毒感染的方法。
a.治疗病毒感染
在一方面，公开了一种治疗患有病毒感染的受试者的病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在一方面，公开了用于治疗患有病毒感染的受试者的病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物的步骤：
Figure GDA0003603160950000861
其中R1选自氢、-C(O)R10、-P(O)(OR11)2和-P(O)(OR11)R12；其中R2选自氢、-OH、C1-C8烷氧基、-P(O)(OR11′)2和-P(O)(OR11′)R12′；其中当存在时，R10选自C1-C30烷基、C2-C30烯基和-CH(NH2)R20；其中当存在时，R20选自氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、-CH2SeH、-CH2C6H5和-CH2Cy1；其中当存在时，Cy1选自单环芳基、对羟基单环芳基、4-咪唑基和3-吲哚基；其中当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar1和-CH2Ar1；其中当存在时，每次出现的Ar1选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，R12和R12′中的每一个选自-OR21和-NHR21；其中当存在时，每次出现的R21选自氢、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar2、-CH2Ar2、-P(O)OHOP(O)(OH)2以及由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000871
其中当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、C1-C8烷基、Cy2和-CH2Cy2；其中当存在时，每次出现的Cy2独立地选自C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，每次出现的R31独立地选自氢和C1-C8烷基；并且其中当存在时，每次出现的Ar2独立地选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；或其中R1和R2中的每一个一起包括由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000872
其中R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C30烷基)、-C(O)(C2-C30烯基)、Cy3、-CR32aR32bAr3；其中当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中当存在时，Cy3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，Ar3选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中R4选自氢、卤素、-CN、-C(O)NH2、-CO2H、-COMe、-SO2Me、C1-C4卤代烷基和Ar4；其中当存在时，Ar4选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中R5选自卤素、-CF3、C1-C10烷基和Ar5；并且其中当存在时，Ar5选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个基团卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基取代，或其药学上可接受的盐。
病毒感染的实例包含但不限于人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人巨细胞病毒(HCMV)、水痘、传染性单核细胞增多症、腮腺炎、麻疹、风疹、带状疱疹、埃博拉病毒、病毒性胃肠炎、病毒性肝炎、病毒性脑膜炎、人偏肺病毒、人副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、呼吸道合胞病毒、病毒性肺炎、基孔肯雅病毒(CHIKV)、委内瑞拉马脑炎(VEEV)、登革热(DENV)、流感、西尼罗河病毒(WNV)和寨卡病毒(ZIKV)。
在另外一方面，在施用步骤之前，受试者已经被诊断为需要治疗病症。
在另外一方面，受试者是哺乳动物。在仍另外一方面，哺乳动物是人。
在另外一方面，所述方法进一步包括鉴定需要治疗病毒感染的受试者的步骤。
在另外一方面，有效量是治疗有效量。在仍另外一方面，有效量是预防有效量。
在另外一方面，所述病症与病毒感染相关。在仍另外一方面，所述病毒感染选自人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人巨细胞病毒(HCMV)、水痘、传染性单核细胞增多症、腮腺炎、麻疹、风疹、带状疱疹、埃博拉病毒、病毒性胃肠炎、病毒性肝炎、病毒性脑膜炎、人偏肺病毒、人副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、呼吸道合胞病毒、病毒性肺炎、基孔肯雅病毒(CHIKV)、委内瑞拉马脑炎(VEEV)、登革热(DENV)、流感、西尼罗河病毒(WNV)、寨卡病毒(ZIKV)、229E、NL63、OC43、HKU1、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和严重急性呼吸系统综合症冠状病毒病2019(SARS-CoV-2)。在甚至另外一方面，病毒感染是病毒性肝炎。在仍另外一方面，病毒性肝炎是乙型肝炎病毒。在又另外一方面，病毒感染是单纯疱疹病毒。
在另外一方面，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种抗病毒剂的步骤。在仍另外一方面，所述至少一种药剂选自乙酰吗喃(acemannan)、阿昔洛韦、阿昔洛韦钠、金刚烷胺、阿德福韦、腺嘌呤阿拉伯糖苷、阿洛夫定、阿韦舒托(alvircept sudotox)、盐酸金刚烷胺、阿拉诺丁、阿立酮、甲磺酸阿替韦啶、阿夫立定、西多福韦、西潘茶碱(cipamfylline)、盐酸阿糖胞苷、BMS 806、C31G、角叉菜胶、硫酸纤维素、环糊精、达匹韦林(dapivirine)、甲磺酸地拉韦啶、地昔洛韦、糊精2-硫酸盐、地达诺新(didanosine)、二噁沙利(disoxaril)、度鲁特韦(dolutegravir)、依度尿苷(edoxudine)、恩韦拉登(enviradene)、envirozime、依曲韦林、泛昔洛韦、盐酸法莫汀、非西他滨、非阿尿苷(fialuridine)、膦利酯(fosarilate)、膦甲酸钠(foscarnet sodium)、膦乙酸钠(fosfonetsodium)、FTC、更昔洛韦、更昔洛韦钠、GSK 1265744、9-2-羟基-乙氧基甲基鸟嘌呤、伊巴珠单抗、碘苷(idoxuridine)、干扰素、5-碘-2′-脱氧尿苷、IQP-0528、凯托沙(kethoxal)、拉米夫定、洛布卡韦(lobucavir)、马拉韦罗(maraviroc)、美莫汀吡罗达韦(memotinepirodavir)、喷昔洛韦、雷特拉韦(raltegravir)、病毒唑(ribavirin)、盐酸金刚乙胺、利匹韦林(TMC-278)、甲磺酸沙奎那韦(saquinavir mesylate)、SCH-C、SCH-D、盐酸索金刚胺(somantadine hydrochloride)、索立夫定、维司托隆(statolon)、司他夫定、T20、盐酸替洛隆(tilorone hydrochloride)、TMC120、TMC125、三氟尿苷、三氟胸苷、替诺福韦、替诺福韦阿非那酰胺(tenofovir alefenamide)、替诺福韦富马酸二丙氧基酯(tenofovirdisoproxyl fumarate)、替诺福韦的前药、UC-781、UK-427、UK-857、伐昔洛韦、盐酸伐昔洛韦、阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷钠、韦罗肟、扎西他滨(zalcitabene)、齐多夫定和净韦肟(zinviroxime)。
在另外一方面，所述至少一种化合物和所述至少一种药剂顺序地施用。在仍另外一方面，所述至少一种化合物和所述至少一种药剂同时施用。
在另外一方面，所述至少一种化合物和所述至少一种药剂共调配。在仍另外一方面，所述至少一种化合物和所述至少一种药剂共包装。
2.抑制哺乳动物病毒感染的方法
在一方面，公开了抑制哺乳动物的病毒感染的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
因此，在一方面，公开了抑制哺乳动物的病毒感染的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物的步骤：
Figure GDA0003603160950000901
其中R1选自氢、-C(O)R10、-P(O)(OR11)2和-P(O)(OR11)R12；其中R2选自氢、-OH、C1-C8烷氧基、-P(O)(OR11′)2和-P(O)(OR11′)R12′；其中当存在时，R10选自C1-C30烷基、C2-C30烯基和-CH(NH2)R20；其中当存在时，R20选自氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、-CH2SeH、-CH2C6H5和-CH2Cy1；其中当存在时，Cy1选自单环芳基、对羟基单环芳基、4-咪唑基和3-吲哚基；其中当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar1和-CH2Ar1；其中当存在时，每次出现的Ar1选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，R12和R12′中的每一个选自-OR21和-NHR21；其中当存在时，每次出现的R21选自氢、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar2、-CH2Ar2、-P(O)OHOP(O)(OH)2以及由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000902
其中当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、C1-C8烷基、Cy2和-CH2Cy2；其中当存在时，每次出现的Cy2独立地选自C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，每次出现的R31独立地选自氢和C1-C8烷基；并且其中当存在时，每次出现的Ar2独立地选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；或其中R1和R2中的每一个一起包括由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000911
其中R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C30烷基)、-C(O)(C2-C30烯基)、Cy3、-CR32aR32bAr3；其中当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中当存在时，Cy3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，Ar3选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中R4选自氢、卤素、-CN、-C(O)NH2、-CO2H、-COMe、-SO2Me、C1-C4卤代烷基和Ar4；其中当存在时，Ar4选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中R5选自卤素、-CF3、C1-C10烷基和Ar5；并且其中当存在时，Ar5选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个基团卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基取代，或其药学上可接受的盐。
在另外一方面，化合物表现出对病毒感染的抑制作用。在仍另外一方面，化合物表现出病毒感染的减少。在又另外一方面，病毒感染是病毒性肝炎，例如乙型肝炎病毒或单纯疱疹病毒。
在另外一方面，化合物以小于约30μM的IC50抑制病毒性肝炎活性。在仍另外一方面，化合物以小于约25μM的IC50抑制病毒性肝炎活性。在又另外一方面，化合物以小于约20μM的IC50抑制病毒性肝炎活性。在甚至另外一方面，化合物以小于约15μM的IC50抑制病毒性肝炎活性。在仍另外一方面，化合物以小于约10μM的IC50抑制病毒性肝炎活性。在又另外一方面，化合物以小于约5μM的IC50抑制病毒性肝炎活性。在甚至另外一方面，化合物以小于约1μM的IC50抑制病毒性肝炎活性。在仍另外一方面，化合物以小于约0.5μM的IC50抑制病毒性肝炎活性。
在另外一方面，化合物以小于约30μM的IC50抑制HSV活性。在仍另外一方面，化合物以小于约25μM的IC50抑制HSV活性。在又另外一方面，化合物以小于约20μM的IC50抑制HSV活性。在甚至另外一方面，化合物以小于约15μM的IC50抑制HSV活性。在仍另外一方面，化合物以小于约10μM的IC50抑制HSV活性。在又另外一方面，化合物以小于约5μM的IC50抑制HSV。在甚至另外一方面，化合物以小于约1μM的IC50抑制HSV活性。在仍另外一方面，化合物以小于约0.5μM的IC50抑制HSV活性。
在另外一方面，受试者是哺乳动物。在仍另外一方面，受试者是人。
在另外一方面，在施用步骤之前，受试者已经被诊断为需要治疗病症。在仍另外一方面，所述方法进一步包括鉴定需要治疗病症的受试者的步骤。
3.抑制至少一个细胞中的病毒感染的方法
在一方面，公开了用于抑制至少一个细胞中的病毒感染的方法，所述方法包括使所述至少一个细胞与有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。
因此，在一方面，公开了抑制至少一个细胞中的病毒感染的方法，所述方法包括使所述至少一个细胞与有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物接触的步骤：
Figure GDA0003603160950000921
其中R1选自氢、-C(O)R10、-P(O)(OR11)2和-P(O)(OR11)R12；其中R2选自氢、-OH、C1-C8烷氧基、-P(O)(OR11′)2和-P(O)(OR11′)R12′；其中当存在时，R10选自C1-C30烷基、C2-C30烯基和-CH(NH2)R20；其中当存在时，R20选自氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、-CH2SeH、-CH2C6H5和-CH2Cy1；其中当存在时，Cy1选自单环芳基、对羟基单环芳基、4-咪唑基和3-吲哚基；其中当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar1和-CH2Ar1；其中当存在时，每次出现的Ar1选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，R12和R12′中的每一个选自-OR21和-NHR21；其中当存在时，每次出现的R21选自氢、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar2、-CH2Ar2、-P(O)OHOP(O)(OH)2以及由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000931
其中当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、C1-C8烷基、Cy2和-CH2Cy2；其中当存在时，每次出现的Cy2独立地选自C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，每次出现的R31独立地选自氢和C1-C8烷基；并且其中当存在时，每次出现的Ar2独立地选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；或其中R1和R2中的每一个一起包括由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000941
其中R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C30烷基)、-C(O)(C2-C30烯基)、Cy3、-CR32aR32bAr3；其中当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中当存在时，Cy3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，Ar3选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中R4选自氢、卤素、-CN、-C(O)NH2、-CO2H、-COMe、-SO2Me、C1-C4卤代烷基和Ar4；其中当存在时，Ar4选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中R5选自卤素、-CF3、C1-C10烷基和Ar5；并且其中当存在时，Ar5选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个基团卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基取代，或其药学上可接受的盐。
在另外一方面，细胞是哺乳动物的。在仍另外一方面，细胞是人的。在又另外一方面，在接触步骤之前已经从哺乳动物分离细胞。
在另外一方面，接触是通过向哺乳动物施用进行的。
4.化合物的用途
在一方面，本发明涉及所公开的化合物或所公开的方法的产物的用途。在另外一方面，用途涉及制造用于治疗受试者的病毒感染的药物。
还提供了所公开的化合物和产物的用途。在一方面，本发明涉及至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的用途。在另外一方面，所使用的化合物是所公开的制备方法的产物。
在另外一方面，所述用途涉及用于制备用作药物的药物组合物的方法，所述药物组合物包括治疗有效量的所公开的化合物或所公开的制备方法的产物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
在另外一方面，所述用途涉及用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包括治疗有效量的所公开的化合物或所公开的制备方法的产物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中将药学上可接受的载体与治疗有效量的化合物或所公开的制备方法的产物密切混合。
在各个方面，所述用途涉及治疗受试者的病毒感染。还公开了化合物用于拮抗病毒感染的用途。在一方面，所述用途的特征在于,所述受试者是人。在一方面，所述用途的特征在于,所述病症是病毒感染。
在另外一方面，所述用途涉及制造用于治疗受试者的病毒感染的药物。
在另外一方面，所述用途涉及对受试者的病毒感染的拮抗作用。在另外一方面，所述用途涉及调节受试者的病毒活性。在仍另外一方面，所述用途涉及调节细胞的病毒活性。在又另外一方面，受试者是人。
应当理解，所公开的用途可以与所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、方法、组合物和试剂盒结合采用。在另外一方面，本发明涉及所公开的化合物或所公开的产物在制造用于治疗哺乳动物的病毒感染的药物中的用途。在另外一方面，所述病毒感染选自人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人巨细胞病毒(HCMV)、水痘、传染性单核细胞增多症、腮腺炎、麻疹、风疹、带状疱疹、埃博拉病毒、病毒性胃肠炎、病毒性肝炎、病毒性脑膜炎、人偏肺病毒、人副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、呼吸道合胞病毒、病毒性肺炎、基孔肯雅病毒(CHIKV)、委内瑞拉马脑炎(VEEV)、登革热(DENV)、流感、西尼罗河病毒(WNV)、寨卡病毒(ZIKV)、229E、NL63、OC43、HKU1、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和严重急性呼吸系统综合症冠状病毒病2019(SARS-CoV-2)。
5.药物的制造
在一方面，本发明涉及一种用于制造用于治疗患有病毒感染的受试者的病毒感染的药物的方法，所述方法包括将治疗有效量的所公开的化合物或所公开的方法的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
关于这些应用，本方法包含向动物，特别是哺乳动物，并且更特别是人，施用治疗有效量的在抑制病毒感染中有效的化合物。在本发明的上下文中施用于动物，特别是人的剂量应该足以在合理的时间范围内影响动物的治疗应答。本领域的技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，包含动物的病状和动物的体重。
在典型治疗中施用的本公开的化合物的每日剂量总量，对于小鼠，优选地介于10mg/kg体重与约1000mg/kg体重之间，并且对于人，介于约100mg/kg体重与约500mg/kg体重之间，并且更优选地介于200mg/kg体重与约400mg/kg体重之间。此总量通常但不是必须以一系列较小剂量在约每天一次到约每天三次持续约24个月的时段内，并且优选地在每天两次持续约12个月的时段内施用。
剂量的大小也将通过施用途径、定时和频率以及可能伴随化合物施用的任何不利副作用和期望的生理作用的存在、性质和程度来确定。本领域的技术人员将理解，各种病状或疾病状态，具体地慢性病状或疾病状态，可能需要涉及多次施用的延长治疗。
因此，在一方面，本发明涉及药物的制造，所述制造包括将所公开的化合物或所公开的制备方法的产物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
6.试剂盒
在一方面，公开了试剂盒，所述试剂盒包括至少一种所公开的化合物和以下中的一种或多种：(a)至少一种抗病毒剂；(b)用于施用与治疗病毒感染有关的所述至少一种化合物的说明书；(c)用于施用与降低病毒感染的风险有关的所述至少一种化合物的说明书；以及(d)用于治疗病毒感染的说明书。
在另外一方面，公开了试剂盒，所述试剂盒包括至少一种具有由下式表示的结构的化合物：
Figure GDA0003603160950000961
其中R1选自氢、-C(O)R10、-P(O)(OR11)2和-P(O)(OR11)R12；其中R2选自氢、-OH、C1-C8烷氧基、-P(O)(OR11′)2和-P(O)(OR11′)R12′；其中当存在时，R10选自C1-C30烷基、C2-C30烯基和-CH(NH2)R20；其中当存在时，R20选自氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、-CH2SeH、-CH2C6H5和-CH2Cy1；其中当存在时，Cy1选自单环芳基、对羟基单环芳基、4-咪唑基和3-吲哚基；其中当存在时，R11和R11′中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar1和-CH2Ar1；其中当存在时，每次出现的Ar1选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，R12和R12′中的每一个选自-OR21和-NHR21；其中当存在时，每次出现的R21选自氢、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar2、-CH2Ar2、-P(O)OHOP(O)(OH)2以及由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000971
其中当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、C1-C8烷基、Cy2和-CH2Cy2；其中当存在时，每次出现的Cy2独立地选自C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，每次出现的R31独立地选自氢和C1-C8烷基；并且其中当存在时，每次出现的Ar2独立地选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；或其中R1和R2中的每一个一起包括由下式表示的结构：
Figure GDA0003603160950000972
其中R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C30烷基)、-C(O)(C2-C30烯基)、Cy3、-CR32aR32bAr3；其中当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中当存在时，Cy3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中当存在时，Ar3选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中R4选自氢、卤素、-CN、-C(O)NH2、-CO2H、-COMe、-SO2Me、C1-C4卤代烷基和Ar4；其中当存在时，Ar4选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；其中R5选自卤素、-CF3、C1-C10烷基和Ar5；并且其中当存在时，Ar5选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个基团卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基取代；或其药学上可接受的盐；以及以下中的一种或多种：(a)至少一种抗病毒剂；(b)用于施用与治疗病毒感染有关的所述至少一种化合物的说明书；(c)用于施用与降低病毒感染的风险有关的所述至少一种化合物的说明书；以及(d)用于治疗病毒感染的说明书。
在另外一方面，所述病毒感染选自人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人巨细胞病毒(HCMV)、水痘、传染性单核细胞增多症、腮腺炎、麻疹、风疹、带状疱疹、埃博拉病毒、病毒性胃肠炎、病毒性肝炎、病毒性脑膜炎、人偏肺病毒、人副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、呼吸道合胞病毒、病毒性肺炎、基孔肯雅病毒(CHIKV)、委内瑞拉马脑炎(VEEV)、登革热(DENV)、流感、西尼罗河病毒(WNV)、寨卡病毒(ZIKV)、229E、NL63、OC43、HKU1、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和严重急性呼吸系统综合症冠状病毒病2019(SARS-CoV-2)。在仍另外一方面，病毒感染是病毒性肝炎。在又另外一方面，病毒性肝炎是乙型肝炎病毒(HBV)。在甚至另外一方面，病毒性肝炎是单纯疱疹病毒。
在仍另外一方面，抗病毒剂选自选自乙酰吗喃、阿昔洛韦、阿昔洛韦钠、金刚烷胺、阿德福韦、腺嘌呤阿拉伯糖苷、阿洛夫定、阿韦舒托、盐酸金刚烷胺、阿拉诺丁、阿立酮、甲磺酸阿替韦啶、阿夫立定、西多福韦、西潘茶碱、盐酸阿糖胞苷、BMS 806、C31G、角叉菜胶、硫酸纤维素、环糊精、达匹韦林、甲磺酸地拉韦啶、地昔洛韦、糊精2-硫酸盐、地达诺新、二噁沙利、度鲁特韦、依度尿苷、恩韦拉登、envirozime、依曲韦林、泛昔洛韦、盐酸法莫汀、非西他滨、非阿尿苷、膦利酯、膦甲酸钠、膦乙酸钠、FTC、更昔洛韦、更昔洛韦钠、GSK 1265744、9-2-羟基-乙氧基甲基鸟嘌呤、伊巴珠单抗、碘苷、干扰素、5-碘-2′-脱氧尿苷、IQP-0528、凯托沙、拉米夫定、洛布卡韦、马拉韦罗、美莫汀吡罗达韦、喷昔洛韦、雷特拉韦、病毒唑、盐酸金刚乙胺、利匹韦林(TMC-278)、甲磺酸沙奎那韦、SCH-C、SCH-D、盐酸索金刚胺、索立夫定、维司托隆、司他夫定、T20、盐酸替洛隆、TMC120、TMC125、三氟尿苷、三氟胸苷、替诺福韦、替诺福韦阿非那酰胺、替诺福韦富马酸二丙氧基酯、替诺福韦的前药、UC-781、UK-427、UK-857、伐昔洛韦、盐酸伐昔洛韦、阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷钠、韦罗肟、扎西他滨、齐多夫定和净韦肟。
在另外一方面，所述至少一种化合物和所述至少一种药剂共调配。在另外一方面，所述至少一种化合物和所述至少一种药剂共包装。
试剂盒还可以包括与其它组分共包装、共调配和/或共递送的化合物和/或产物。例如，药品制造商、药品经销商、医生、配药店或药剂师可以提供包括所公开的化合物和/或产物以及用于递送给患者的另一种组分的试剂盒。
应当理解，所公开的试剂盒可以由所公开的化合物、产物和药物组合物制备。还应当理解，所公开的试剂盒可以与所公开的使用方法组合使用。
前述描述说明并且描述了本公开。另外，本公开仅示出和描述了优选实施例，但是，如上所述，应当理解，本公开能够在各种其它组合、修改和环境中使用，并且能够在如本文所表达的本发明概念的范围内进行改变或修改，与上述教导和/或相关领域的技能或知识相称。以上描述的实施例进一步旨在解释申请人已知的最佳模式，并且使本领域的其它技术人员能够在此类或其它实施例中利用本公开，并且具有特定应用或其用途所需的各种修改。因此，所述描述并非旨在将本发明限于本文所公开的形式。同样，所述描述旨在将所附权利要求解释为包含替代性实施例。
本说明书中所引用的所有出版物和专利申请都通过引用并入本文，并且出于任何和所有目的，如同具体地和单独地指示将每个单独的出版物或专利申请通过引用并入本文。如果本公开与通过引用并入本文的任何出版物或专利申请之间存在不一致，则以本公开为准。
F.实例
提出以下实例以便为本领域的普通技术人员提供如何制备和评估本文要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开和描述，并且旨在纯粹是本发明的示例性说明而不旨在限制诸位发明人所认为的其发明的内容的范围。已经做出努力来确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑一些误差和偏差。除非另外指明，否则份数为重量份数，温度是以℃为单位或处于环境温度下，并且压力为或接近大气压。
本文中提供了实例以对本发明进行说明，并且实例不应被解释为以任何方式限制本发明。本文中提供了实例以对本发明进行说明，并且实例不应被解释为以任何方式限制本发明。
1.化学实验
a.一般实验
在干燥的氩气气氛下进行反应，并且在外部测量反应温度。分子筛上的无水溶剂购自奥德里奇公司(Aldrich)并且原样在反应中。微波(MW)反应在具有用于FocusedTM微波合成器(Explorer 48)的智能技术或配备有机器人八级微波系统的Biotage Initiator+的CEM Discover Labmate系统中进行。反应是通过在来自伊默克公司(E.Merck)的预涂覆的硅胶(60F254)铝板(0.25mm)上的薄层色谱(TLC)监测的，并且使用UV光(254nm)进行可视化。在Isco Teledyne Combiflash Rf200上进行化合物的纯化。通用RediSep固体样品加载预填充柱(5.0g二氧化硅)用于吸收粗产物，并且使用适当的溶剂梯度在12g二氧化硅RediSepRf Gold Silica(20-40μm球形二氧化硅)柱上进行纯化。在分析之前，将纯样品在高真空下干燥过夜。在Agilent LC-MSTOF上获得高分辨率电喷雾电离质谱数据(HR-ESIMS)。在400MHz下，在Agilent/Varian MR-400光谱仪上，在作为溶剂的CDCl3、CD3OD或DMSO-d6中，记录1H NMR光谱。化学位移(δ)以相对于标准四甲基硅烷(TMS)的低场ppm表示。将最终化合物的HPLC在配备有二极管阵列UV检测器的Agilent 1100LC上运行，并且在20分钟内使用以下：使用Sunfire C18柱(5μm，4.6×150mm)使用H2O-CH3CN(两者都含有0.1％甲酸)5-95％以1.0毫升/分钟的流速在254nm下进行监测。
b.用于合成7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷类似物的程序
Figure GDA0003603160950001001
i.((2R,3R,4S,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-溴-4-氟四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(2)的制备
在20分钟内向(2R,3S,4R,5R)-5-((苯甲酰氧基)-甲基)-3-氟四氢呋喃-2,4-二苯甲酸酯1(30.0g，64.59mmol，1.0当量)于无水二氯甲烷(140mL)中的冷(-5℃)溶液中逐滴添加含33％氢溴酸(35.1mL，193.78mmol，3.0当量)的乙酸。添加完成后，在将反应混合物温热到20℃时，将所述反应混合物搅拌18小时。将反应混合物在减压下蒸发以得到红色油状物，将其溶解在二氯甲烷(300mL)中，并且然后用水(3×100mL)、饱和NaHCO3(2×100mL)洗涤，随后用盐水(100mL)洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤，并且然后将滤液在真空中蒸发，以提供27.68g(100％)的呈浅棕色油状物的2。1H NMR(CDCl3)δ8.16-8.04(m,4H),7.68-7.54(m,2H),7.54-7.40(m,4H),6.65(dt,J＝12.2,1.0Hz,1H),5.71-5.50(m,2H),4.88-4.67(m,3H)；19F NMRδF-165.86到-166.11(m,1F)。
ii.((2R,3R,4S,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-(2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(4)的制备
向无水乙腈(300mL)和氢氧化钾(4.92g，87.6mmol，2.12当量)的混合物中添加催化性三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(TDA-1)(0.793mL，2.48mmol，0.06当量)。将混合物搅拌20分钟，并且然后添加核碱基3(7.77g，41.3mmol，1.0当量)。将反应混合物搅拌30分钟，然后添加溴化糖2(20.99g，49.59mmol，1.2当量)于无水乙腈(200mL)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(300mL)淬灭。将有机层分离，并且然后真空蒸发，以得到粘性固体，将其悬浮到上述水层中并且然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将有机萃取物进行合并，并且用盐水(100mL)洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤，并且然后将滤液在减压下蒸发，以得到27.78g的粗棕褐色粘性固体。通过快速色谱法(5×120g二氧化硅柱，100-70％己烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)进行的纯化提供14.4g(66％)的呈白色泡沫状固体的4。1H NMR(CDCl3)δ8.17-8.08(m,4H),7.73-7.39(m,7H),6.80(dd,J＝22.3,2.9Hz,1H),6.66(d,J＝3.8Hz,1H),5.76(ddd,J＝17.7,3.1,0.9Hz,1H),5.36(ddd,J＝50.1,3.0,0.8Hz,1H),4.87-4.76(m,2H),4.57(td,J＝4.6,3.0Hz,1H)；19F NMRδF-198.27到-198.52(m,1F)；LCMS m/z 530(M+H)+。
iii.(2R,3R,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(5)的合成
Figure GDA0003603160950001011
向钢制弹式反应器中添加核苷4(1.39g，2.62mmol，1.0当量)、1,4-二噁烷(5.0mL)，随后添加28％氢氧化铵水溶液(5.10mL，38.01mmol，14.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物在40℃下、在减压下蒸发以得到半固体，将其通过快速色谱法(40g二氧化硅柱，100-90％二氯甲烷/甲醇，梯度洗脱)进行纯化，以提供669mg(84％)的呈白色粉末的5。1H NMR(DMSO-d6)δ7.60(s,2H),7.29(dd,J＝3.7,2.3Hz,1H),6.64(dd,J＝3.7,0.4Hz,1H),6.43(dd,J＝15.7,4.4Hz,1H),5.91(d,J＝5.2,1H),5.23-4.96(m,2H),4.36(dtd,J＝18.9,5.2,3.7Hz,1H),3.86-3.76(m,1H),3.73-3.54(m,2H)；19F NMRδF-198.50到-198.73(m,1F)；LCMS m/z 303(M+H)+；HRMS m/z 303.0655(M+H)+；HPLC 96.9％，在254nm处。
c.用于合成7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷酸类似物的程序
Figure GDA0003603160950001021
i.((((2R,3R,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯(9a)的合成
Figure GDA0003603160950001022
(i)L-丙氨酸2-乙基丁酯盐酸盐(6a)的制备
向N-Boc-L-丙氨酸(10.0g，52.85mmol，1.0当量)于2-乙基-1-丁醇(100mL，15.5当量)中的溶液中添加三甲基氯硅烷(33.5mL，264mmol，5.0当量)。在氩气下，将反应混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物在40-60℃下、在减压下蒸发以提供半固体，将所述半固体在氩气下在100mL无水乙醚中研磨18小时。通过真空过滤将混合物过滤以收集固体，将所述固体用无水乙醚(2×20mL)冲洗，在40℃下、在减压下干燥，以提供9.40g(85％)的呈白色固体的6a。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.59(s,3H),4.18-4.01(m,3H),1.53(hept,J＝6.1Hz,1H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H),1.41-1.29(m,4H),0.88(t,J＝7.4Hz,6H)。
(ii)((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯(8a)的制备
向6a(5.0g，23.84mmol，1.0当量)于70mL无水二氯甲烷中的混合物中添加二氯磷酸苯酯(3.91mL，26.5mmol，1.1当量)。将混合物冷却到-72℃，并且然后在-70℃下在2小时20分钟内添加三乙胺(6.9mL，50mmol，2.1当量)于30mL无水二氯甲烷中的溶液。添加完成后，将反应混合物在-72℃下搅拌2小时，并且然后在将其温热到20℃时搅拌18小时。将反应混合物在减压下蒸发以得到半固体，将所述半固体在氩气下在50mL无水叔丁基甲基醚中研磨1小时。将混合物通过真空进行过滤以去除三乙胺盐酸盐，将其用无水叔丁基甲基醚(2×50mL)冲洗。将滤液在真空中蒸发，以提供8.82g的呈无色油状物的7a，其无需进一步纯化即可使用。
在-5℃下，在1小时内向7a(8.3g，23.84mmol，1.0当量)于60mL无水二氯甲烷中的冷(-5℃)溶液中添加五氟苯酚(4.82g，26.22mmol，1.1当量)和三乙胺(3.65mL，26.22mmol，1.1当量)于25mL无水二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并且然后在将其温热到20℃时搅拌18小时。将反应混合物在减压下蒸发以得到半固体，将所述半固体在乙酸乙酯(100mL)中研磨并且然后搅拌30分钟。将混合物通过真空过滤进行过滤，以去除三乙胺盐酸盐。将滤液用水(2×500mL)、10％Na2CO3(2×100mL)、NH4Cl(100mL)洗涤，随后用盐水(25mL)洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤，并且然后将滤液在真空下蒸发，以得到16.0g的粗半固体。将材料通过快速色谱法(220g柱，100％到70％己烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)以两部分进行纯化，以提供合并质量为8.0g的固体。从含95％己烷的乙酸乙酯(100mL)研磨得到4.7g(41％)的呈白色针状物和呈单个非对映异构体的8a。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.48-7.38(m,2H),7.30-7.19(m,3H),6.90(dd,J＝14.2,9.9Hz,1H),4.12-3.88(m,3H),1.46(h,J＝6.1Hz,1H),1.37-1.22(m,7H),0.84(t,J＝7.5Hz,6H)；19F-NMRδF-153.25到-154.25(m,2F),-160.38(td,J＝23.6,3.3Hz,1F),-163.07(td,J＝23.6,4.1Hz,2F)；31P-NMRδp 0.26；LCMS:m/z 496(M+H)+。
(iii)9a的制备
向经烘干的50mL rbf中添加核苷5(105mg，0.330mmol，1.0当量)。添加无水吡啶(5.0mL)，并且然后在30℃下、在减压下蒸发以去除残余水。用新鲜部分的吡啶(5.0mL)再进行一次。将核苷溶解在无水吡啶(1.50mL)中，并且然后添加氨基磷酸酯8a(196mg，0.396mmol，1.2当量)。将溶液冷却到-5℃，并且然后一次性添加二甲基氯化铝(0.165mL，0.165mmol，1.0当量)。添加完成后，将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并且然后在将其温热到20℃时搅拌20小时。将反应混合物在真空中蒸发以得到油状物，将所述油状物通过快速色谱法(40g二氧化硅柱，100-95％二氯甲烷/甲醇，梯度洗脱)进行纯化，以提供39mg(18％)的呈白色泡沫状固体并且呈单个非对映异构体(S,Sp)的9a。1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(s,2H),7.43-7.33(m,2H),7.27-7.14(m,4H),6.63(dd,J＝3.7,0.4Hz,1H),6.48(dd,J＝16.9,4.3Hz,1H),6.13-6.00(m,2H),5.24-5.09(m,1H),4.46-4.33(m,1H),4.32-4.12(m,2H),4.04-3.80(m,4H),1.44(hept,J＝6.1Hz,1H),1.34-1.12(m,7H),0.82(t,J＝7.4Hz,6H)；31PNMRδP 3.64；19F NMRδF-198.34到-198.58(m,1F)；LCMS m/z 614(M+H)+；HRMS m/z 614.1935(M+H)+；HPLC 97.1％，在254nm处。
ii.((((2R,3R,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(9b)的合成
Figure GDA0003603160950001041
(i)((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(8b)的制备
向异丙基-L-丙氨酸6b(2.0g，11.93毫摩尔，1.0当量)于20mL无水二氯甲烷中的混合物中添加二氯磷酸苯酯(1.96mL，13.12毫摩尔，1.1当量)。将混合物冷却到-70℃，并且然后在-70℃下在1小时10分钟内添加三乙胺(3.49mL，25.05毫摩尔，2.1当量)于10mL无水二氯甲烷中的溶液。添加完成后，将反应混合物在-70℃下搅拌1小时，并且然后在将其温热到20℃时搅拌18小时。将反应混合物在减压下蒸发以得到固体，将所述固体在50mL无水叔丁基甲基醚中研磨2小时。将混合物通过真空进行过滤以去除三乙胺盐酸盐，将其用无水叔丁基甲基醚(2×20mL)冲洗。将滤液在真空中蒸发以提供3.65g的呈无色油状物的异丙基7b。
在-5℃下，在20分钟内向7b(3.65g，11.93毫摩尔，1.0当量)于20mL无水二氯甲烷中的冷(-5℃)溶液中添加五氟苯酚(2.41g，13.12毫摩尔，1.1当量)和三甲胺(1.83mL，13.12毫摩尔，1.1当量)于10.0mL无水二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在-5℃下搅拌2小时，并且然后在将其温热到20℃时搅拌18小时。将反应混合物在减压下蒸发以得到固体，将所述固体悬浮在乙酸乙酯(100mL)中并且然后搅拌30分钟。将混合物通过真空过滤进行过滤，以去除三乙胺盐酸盐。将滤液用水(2×50mL)、10％Na2CO3(2×50mL)洗涤，随后用盐水(100mL)洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤，并且然后将滤液在真空中蒸发，以得到粗白色固体。通过快速色谱法(120g柱，100％到70％己烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化，随后在含95％己烷的乙酸乙酯(30mL)中研磨，提供2.22g(41％)的呈白色固体和呈单个非对映异构体的8b。1H-NMr(DMSO-d6)δ7.48-7.39(m,2H),7.32-7.20(m,3H),6.99-6.74(m,1H),4.89(pd,J＝6.3,5.5Hz,1H),4.02-3.82(m,1H),1.29(ddd,J＝7.1,4.6,1.2Hz,3H),1.17(dd,J＝6.3,1.1Hz,6H)；19F-NMRδF-153.76(t,J＝21.2Hz,2F),-159.94到-160.90(m,1F),-162.68到-163.68(m,2F)；31P-NMRδp 0.31；LCMS:m/z 454(M+H)+。
(ii)9b的制备
根据针对9a的制备所描述的程序，由5(88mg，0.291毫摩尔，1.0当量)和8b(158mg，0.349毫摩尔，1.2当量)制备最终产物9b。通过快速色谱法(40g二氧化硅柱，100-95％二氯甲烷/甲醇，梯度洗脱)进行的纯化提供51mg(31％)的呈白色泡沫状固体和呈两种非对映异构体(2:1)的混合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(s,2H),7.42-7.32(m,2H),7.26-7.14(m,4H),6.68-6.59(m,1H),6.48(ddd,J＝17.0,7.3,4.4Hz,1H),6.13-5.97(m,2H),5.25-5.09(m,1H),4.86(pd,J＝6.3,5.3Hz,1H),4.40(dq,J＝18.7,4.6Hz,1H),4.33-4.12(m,2H),4.08-3.70(m,2H),1.26-1.18(m,3H),1.18-1.12(m,6H)；31P NMRδP 3.68,3.61；19F NMRδF-198.30到-198.53(m,1F)；LCMS m/z 572(M+H)+；HRMS m/z 572.147(M+H)+；HPLC 96.5％，在254nm处。
iii.((((2R,3R,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸苄酯(9C)的合成
Figure GDA0003603160950001051
(i)((全氟苯氧基)-(苯氧基)-磷酰基)-L-丙氨酸苄酯(8C)的制备
由含商业苄基-L-丙氨酸盐酸盐6c(10.0g，46.37毫摩尔，1.0当量)和二氯磷酸苯酯(7.60mL，51.0毫摩尔，1.1当量)的140mL无水二氯甲烷与作为碱的三乙胺(13.57mL，97.37毫摩尔，2.1当量)根据针对7b的制备所描述的程序制备中间体7c，以得到18.02g黄绿色油状物。由含7c(16.4g，46.37毫摩尔，1.0当量)和五氟苯酚(9.39g，51.0毫摩尔，1.1当量)的120mL无水二氯甲烷与作为碱的三乙胺(7.11mL，51.0毫摩尔，1.1当量)根据8b的制备所描述的程序制备中间体8c，以得到11.24g(48％)的白色固体和单个非对映异构体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44–7.30(m,7H),7.29–7.19(m,3H),6.97(dd,J＝14.1,9.9Hz,1H),5.12(s,2H),4.17–3.94(m,1H),1.33(dd,J＝7.1,1.3Hz,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δFδ-153.30–-154.12(m,2F),-160.26(td,J＝23.6,3.5Hz,1F),-163.14(td,J＝23.6,4.1Hz,2F).；31P NMRδP 0.26；LCMS m/z 502(M+H)+。
(ii)9C的制备
由含5(100mg，0.330毫摩尔，1.0当量)、8c(199mg，0.396毫摩尔，1.2当量)和1M(在己烷中)二甲基氯化铝(0.165mL，0.165毫摩尔，0.50当量)的1.0mL无水吡啶根据针对9a的制备所描述的程序制备最终目标物9c，以在通过快速色谱法(40g二氧化硅柱，100-92％二氯甲烷/甲醇，梯度洗脱)纯化之后得到17mg(8％)的呈单个非对映异构体的白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,2H),7.40–7.29(m,7H),7.25–7.14(m,4H),6.63(dd,J＝3.7,0.4Hz,1H),6.48(dd,J＝16.9,4.3Hz,1H),6.15(dd,J＝13.1,10.0Hz,1H),6.08(d,J＝5.1Hz,1H),5.25–5.02(m,3H),4.47–4.34(m,1H),4.32–4.10(m,2H),4.05–3.87(m,2H),1.27(dd,J＝7.1,1.0Hz,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δF-198.29到-198.53(m,1F)；31PNMRδP3.66；LCMS m/z 620(M+H)+；HRMS计算值：对于C27H28ClFN5O7P.H，620.14717,实测值：620.14714；HPLC 91.6％，在254nm处。
iv.((((2R,3R,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丁酯(9d)的合成
Figure GDA0003603160950001061
(i)L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(6d)的制备
由含N-Boc-L-丙氨酸(3.0g，15.86毫摩尔，1.0当量)和三甲基氯硅烷(10.0mL，79.28毫摩尔，5.0当量)的100mL 2-甲基-1-丙醇(69当量)根据针对6a的制备所描述的程序制备中间体6d，以得到2.66g(92％)白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,3H),4.09(q,J＝7.2Hz,1H),4.04-3.89(m,2H),1.94(dh,J＝13.4,6.6Hz,1H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H),0.93(dd,J＝6.7,0.7Hz,6H)；LCMS m/z 145(M-HCl)+。
(ii)((全氟苯氧基)-(苯氧基)-磷酰基)-L-丙氨酸异丁酯(8d)的制备
由含6d(2.0g，11.01毫摩尔，1.0当量)和二氯磷酸苯酯(1.81mL，12.11毫摩尔，1.1当量)的20mL无水二氯甲烷与作为碱的三乙胺(3.22mL，23.12毫摩尔，2.1当量)根据针对7b的制备所描述的程序制备中间体7d，以得到3.83g无色油状物。由含7d(3.83g，11.98毫摩尔，1.0当量)和五氟苯酚(2.43g，13.18毫摩尔，1.1当量)的20mL无水二氯甲烷与作为碱的三乙胺(1.84mL，13.18毫摩尔，1.1当量)根据8b的制备所描述的程序制备中间体8d，以得到1.43g(26％)的白色固体和单个非对映异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.38(m,2H),7.30–7.19(m,3H),6.90(dd,J＝14.1,9.9Hz,1H),4.11–3.94(m,1H),3.84(dd,J＝6.6,0.6Hz,2H),1.93–1.79(m,J＝6.7Hz,1H),1.32(dd,J＝7.1,1.2Hz,3H),0.88(d,J＝6.7Hz,6H)；31P NMRδP 0.29；LCMS m/z 468(M+H)+。
(iii)9d的制备
由含5(100mg，0.330毫摩尔，1.0当量)、8d(185mg，0.396毫摩尔，1.2当量)和1M(在己烷中)二甲基氯化铝(0.165mL，0.165毫摩尔，0.50当量)的1.5mL无水吡啶根据针对9a的制备描述的程序制备最终目标物9d，以得到残余物。通过快速色谱法(40g二氧化硅柱，100-90％二氯甲烷/甲醇，梯度洗脱)进行的纯化提供45mg(23％)的呈单个非对映异构体的白色泡沫状固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(s,2H),7.39–7.29(m,2H),7.23–7.11(m,4H),6.59(d,J＝3.7Hz,1H),6.44(dd,J＝16.8,4.3Hz,1H),6.09–5.96(m,2H),4.36(dq,J＝18.8,4.8Hz,1H),4.28–4.09(m,2H),3.98(q,J＝3.5Hz,1H),3.90–3.66(m,3H),1.79(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.22(dd,J＝7.1,0.9Hz,3H),0.81(dd,J＝6.7,1.7Hz,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δF-198.33到-198.56(m,1F)；31P NMRδP 3.64；LCMS m/z 586(M+H)+；HRMS计算值：对于C24H30ClFN5O7P.H，586.16252，实测值：586.16188；HPLC 93.8％，在254nm处。
v.((((2R,3R,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯(9e)的合成
Figure GDA0003603160950001071
(i)((全氟苯氧基)-(苯氧基)-磷酰基)-L-丙氨酸乙酯(8e)的制备
由含商业乙基-L-丙氨酸盐酸盐6e(6.50g，42.34毫摩尔，1.0当量)和二氯磷酸苯酯(6.94mL，46.58毫摩尔，1.1当量)的70mL无水二氯甲烷与作为碱的三乙胺(12.13mL，88.92毫摩尔，2.1当量)根据针对7b的制备所描述的程序制备中间体7e，以得到14.01g无色油状物。由含7e(12.35g，42.34毫摩尔，1当量)和五氟苯酚(8.57g，46.58毫摩尔，1.1当量)的100mL无水二氯甲烷与作为碱的三乙胺(6.49mL，46.58毫摩尔，1.1当量)根据8b的制备所描述的程序制备中间体8e，以得到8.28g(45％)的白色固体和单个非对映异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.38(m,2H),7.26(dddt,J＝9.8,7.7,2.3,1.1Hz,3H),6.89(ddd,J＝13.9,9.9,6.4Hz,1H),4.12–4.04(m,2H),4.04–3.92(m,1H),1.30(ddd,J＝7.1,5.0,1.2Hz,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δFδ-153.69–-154.18(m,2F),-160.26–-160.44(m,1F),-163.0426–-163.27(m,2F).；31P NMRδP 0.33；LCMS m/z 440(M+H)+。
(ii)9e的制备
由含5(200mg，0.661毫摩尔，1.0当量)、8e(348mg，0.793毫摩尔，1.2当量)和1M(在己烷中)二甲基氯化铝(0.330mL，0.330毫摩尔，0.50当量)的1.5mL无水吡啶根据针对9a的制备所描述的程序制备最终目标物9e，以在通过快速色谱法(40g二氧化硅柱，100-90％二氯甲烷/甲醇，梯度洗脱)纯化之后得到46mg(12％)的呈非对映异构体的混合物(69:31)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,2H),7.45–7.32(m,2H),7.27–7.14(m,4H),6.64(dd,J＝3.7,2.9Hz,1H),6.49(ddd,J＝16.9,7.5,4.3Hz,1H),6.13–5.99(m,2H),5.24-5.09(m,1H),4.41(dtd,J＝18.7,5.0,3.3Hz,1H),4.34–4.10(m,2H),4.09–3.98(m,3H),3.90–3.78(m,1H),1.23(ddd,J＝8.3,7.1,1.0Hz,3H),1.15(m,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δF-198.30到-198.56(m,1F)；31P NMRδP 3.66；LCMS m/z 558(M+H)+；HRMS计算值：对于C22H26ClFN5O7P.H，558.13152，实测值：558.13053；HPLC 96.3％，在254nm处。
vi.((((2R,3R,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(9f)的合成
Figure GDA0003603160950001081
(i)((全氟苯氧基)-(苯氧基)-磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(9f)的制备
由含商业甲基-L-丙氨酸盐酸盐6f(10.0g，71.64毫摩尔，1.0当量)和二氯磷酸苯酯(11.75mL，78.08毫摩尔，1.1当量)的140mL无水二氯甲烷与作为碱的三乙胺(20.97mL，150.45毫摩尔，2.1当量)根据针对7b的制备所描述的程序制备中间体7f，以得到21.34g黄色油状物。由含7f(19.89g，71.64毫摩尔，1.0当量)和五氟苯酚(14.51g，78.80毫摩尔，1.1当量)的120mL无水二氯甲烷与作为碱的三乙胺(10.98mL，78.80毫摩尔，1.1当量)根据8b的制备所描述的程序制备中间体8f，以得到8.39g(28％)的白色固体和单个非对映异构体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.39(m,2H),7.30–7.21(m,3H),6.91(dd,J＝14.1,9.9Hz,1H),4.01(ddq,J＝10.9,9.9,7.1Hz,1H),3.61(s,3H),1.29(dd,J＝7.1,1.2Hz,3H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δFδ-153.39–-154.18(m,2F),-160.05–-160.77(m,1F),-163.19(td,J＝23.2,3.6Hz,2F)；31P NMRδP0.35；LCMS m/z 426(M+H)+。
(ii)9f的制备
由含5(100mg，0.330毫摩尔，1.0当量)、8f(168mg，0.0.396毫摩尔，1.2当量)和1M(在己烷中)二甲基氯化铝(0.165mL，0.165毫摩尔，0.50当量)的1.5mL无水吡啶根据针对9a的制备所描述的程序制备最终目标物9f，以在通过快速色谱法(40g二氧化硅柱，100-90％二氯甲烷/甲醇，梯度洗脱)纯化之后得到62mg(34％)呈单个非对映异构体的白色泡沫状固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,2H),7.43–7.32(m,2H),7.28–7.13(m,4H),6.63(ddd,J＝3.6,3.1,0.4Hz,1H),6.49(ddd,J＝16.8,7.4,4.4Hz,1H),6.16–6.02(m,2H),5.18(dddd,J＝52.4,8.9,4.4,3.4Hz,1H),4.47–4.35(m,1H),4.34–4.13(m,2H),4.04(m,1H),3.93–3.79(m,1H),3.59(d,J＝3.6Hz,3H),1.27–1.20(m,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δF-198.33到-198.62(m,1F)；31P NMRδP 3.62；LCMS m/z 544(M+H)+；HRMS计算值：对于C21H24ClFN5O7P.H，544.11587，实测值：544.11565；HPLC 96.5％，在254nm处。
d.用于合成7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷前药的程序
Figure GDA0003603160950001101
i.N-(2-氯-7-((6AR,8R,9S,9AR)-9-氟-2,2,4,4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3,2-F][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛-8-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)十二烷酰胺(10)的制备
向5(100mg，0.330毫摩尔，1.0当量)于无水吡啶(3.0mL)中的溶液中添加TIPS-Cl(0.116mL，0.363毫摩尔，1.1当量)。将反应混合物在20℃下搅拌18小时。在这段时间之后，将反应混合物在减压下蒸发以得到黄色残余物，将其溶解在二氯甲烷(50mL)中，用NH4Cl(2×30mL)洗涤，随后用盐水(30mL)洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤，并且然后将滤液在真空中蒸发，以得到黄色油状物。通过快速色谱法(24g二氧化硅柱，100-70％己烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)进行的纯化提供151mg(84％)的呈白色泡沫状固体的10。1H NMR(CDCl3)δ7.26(dd,J＝3.8,2.3Hz,1H),6.56(dd,J＝12.6,5.0Hz,1H),6.40(d,J＝3.8Hz,1H),5.40(s,2H),5.29-5.13(m,1H),4.68(ddd,J＝23.3,7.1,4.5Hz,1H),4.17-4.00(m,2H),3.85(dddd,J＝7.1,5.3,3.6,1.0Hz,1H),1.21-1.03(m,28H)；19F NMRδF-197.14到-197.38(m,1F)；LCMS m/z 545(M+H)+。
i.N-(2-氯-7-((2R,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)十二烷酰胺(12a)的合成
Figure GDA0003603160950001111
(i)N-(2-氯-7-((6AR,8R,9S,9AR)-9-氟-2,2,4,4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3,2-F][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛-8-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)十二烷酰胺(11a)的制备
向10(320mg，0.587毫摩尔，1当量)于无水二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.113mL，0.646毫摩尔，1.1当量)，随后向酰基氯(141mg，0.646毫摩尔，1.1当量)于无水二氯甲烷(1.0mL)中的溶液添加。将反应混合物在120℃下用微波辐射2小时。将反应混合物在减压下蒸发以得到棕色油状物，将所述棕色油状物通过快速色谱法(40g二氧化硅柱，100-70％己烷/EtOAc，梯度洗脱)纯化，以提供183mg(43％)的11a淡黄色固体。
(ii)12a的制备
向11a(49mg，0.067毫摩尔，1.0当量)于无水四氢呋喃(2.0mL)的冷(4℃)溶液中添加1M四丁基氟化铵(0.168mL，0.168毫摩尔，2.5当量)于四氢呋喃中的溶液。在将反应混合物温热到20℃时，将所述反应混合物搅拌18小时。将反应混合物在减压下蒸发以得到残余物，将所述残余物通过快速色谱法(24g二氧化硅柱，100-95％二氯甲烷/甲醇，梯度洗脱)纯化，以提供22mg(67％)的呈无色粘性固体的12a。1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s,1H),7.58(dd,J＝3.9,2.2Hz,1H),6.90(d,J＝3.8Hz,1H),6.59(dd,J＝14.7,4.6Hz,1H),5.95(d,J＝5.0Hz,1H),5.31-5.12(m,1H),5.08(t,J＝5.6Hz,1H),4.39(dq,J＝19.1,4.3Hz,1H),3.84(q,J＝4.9Hz,1H),3.75-3.58(m,2H),1.62(t,J＝6.9Hz,2H),1.41-1.13(m,18H),0.94-0.78(m,3H)；19F NMRδF-197.90到-198.14(m,1F)；LCMS m/z 485(M+H)+；HRMS m/z485.2326(M+H)+；HPLC 95.4％，在254nm处。
ii.N-(2-氯-7-((2R,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)油酰胺(12b)的合成
Figure GDA0003603160950001121
(i)N-(2-氯-7-((6AR,8R,9S,9AR)-9-氟-2,2,4,4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3,2-F][1,3,5,2,4]三氧杂-二硅杂环辛-8-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)油酰胺(11b)的制备
由含10(200mg，0.367毫摩尔，1.0当量)和油酰氯(121mg，0.404毫摩尔，1.1当量)的2.0mL无水二氯甲烷与作为碱的N,N-二异丙基乙胺(0.070mL，0.404毫摩尔，1.1当量)根据针对11a的制备所描述的程序制备中间体11b，以得到油状物。通过快速色谱法(40g二氧化硅柱，100-80％己烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)进行的纯化提供93mg(31％)的浅黄色油状物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05(s,1H),7.40(dd,J＝3.9,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝3.9Hz,1H),6.64(dd,J＝11.1,5.2Hz,1H),5.41–5.32(m,2H),5.32–5.13(m,1H),4.69(ddd,J＝22.6,7.3,4.9Hz,1H),4.15–4.03(m,2H),3.86(dddd,J＝7.4,4.8,3.6,1.0Hz,1H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H),2.11–1.95(m,4H),1.76(p,J＝7.4Hz,2H),1.46–1.23(m,23H),1.22–0.96(m,30H),0.94–0.82(m,3H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δFδ-197.78到-198.01(m,1F)；LCMS m/z809(M+H)+。
(ii)12b的制备
最终目标物12b由含11b(75mg，0.093毫摩尔，1.0当量)和1M(在四氢呋喃中)四丁基氟化铵(0.232mL，0.232毫摩尔，2.5当量)的2.0mL无水四氢呋喃制备，以得到残余物。通过快速色谱法(24g二氧化硅柱，100-90％二氯甲烷/甲醇，梯度洗脱)进行的纯化提供41mg(78％)的白色粘性固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),7.58(dd,J＝3.8,2.2Hz,1H),6.90(d,J＝3.8Hz,1H),6.59(dd,J＝14.7,4.5Hz,1H),5.95(d,J＝5.1Hz,1H),5.40–5.29(m,2H),5.21(dt,J＝52.8,4.2Hz,1H),5.09(t,J＝5.6Hz,1H),4.39(dtd,J＝19.1,5.3,3.9Hz,1H),3.84(q,J＝4.9Hz,1H),3.75–3.55(m,2H),1.99(q,J＝6.0Hz,4H),1.62(t,J＝7.0Hz,2H),1.42–1.13(m,22H),0.94–0.77(m,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δF-198.68到-198.91(m,1F)；LCMS m/z 567(M+H)+；HRMS计算值：对于C29H44ClFN4O4.H，567.31079，实测值：567.31007；HPLC 79.7％，在254nm处。
iii.N-(2-氯-7-((2R,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)硬脂酰胺(12c)的合成
Figure GDA0003603160950001131
(i)N-(2-氯-7-((6AR,8R,9S,9AR)-9-氟-2,2,4,4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3,2-F][1,3,5,2,4]三氧杂-二硅杂环辛-8-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)硬脂酰胺(11c)的制备
由含10(150mg，0.275毫摩尔，1.0当量)和硬脂酰氯(92mg，0.303毫摩尔，1.1当量)的2.0mL无水二氯甲烷与作为碱的N,N--二异丙基乙胺(0.053mL，0.303毫摩尔，1.1当量)根据针对11a的制备所描述的程序制备中间体11c，以得到残余物。通过快速色谱法(40g二氧化硅柱，100-0％己烷/二氯甲烷，梯度洗脱)进行的纯化提供60mg(27％)的无色粘性固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(s,1H),7.40(dd,J＝3.9,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝3.8Hz,1H),6.64(dd,J＝11.1,5.2Hz,1H),5.32–5.15(m,1H),4.69(ddd,J＝22.7,7.3,4.9Hz,1H),4.15–4.02(m,2H),3.86(dddd,J＝7.3,4.8,3.6,1.0Hz,1H),2.50(t,J＝7.5Hz,2H),1.75(q,J＝7.5Hz,2H),1.45-1.23(m,28H),1.19–0.95(m,28H),0.93–0.83(m,4H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δFδ-197.80to-198.03(m,1F)；LCMS m/z 811(M+H)+。
(ii)12c的制备
最终目标物12c由含11c(46mg，0.057毫摩尔，1.0当量)和1M(在四氢呋喃中)四丁基氟化铵(0.142mL，0.142毫摩尔，2.5当量)的2.0mL无水四氢呋喃制备，以得到残余物。通过快速色谱法(24g二氧化硅柱，100-95％二氯甲烷/甲醇，梯度洗脱)进行的纯化提供17mg(52％)的白色蜡质固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),7.58(dd,J＝3.9,2.2Hz,1H),6.90(d,J＝3.8Hz,1H),6.59(dd,J＝14.8,4.6Hz,1H),5.96(d,J＝5.0Hz,1H),5.21(ddd,J＝52.8,4.7,3.9Hz,1H),5.09(t,J＝5.7Hz,1H),4.39(dd,J＝19.0,4.6Hz,1H),3.88–3.80(m,1H),3.67(dtd,J＝17.1,11.9,4.9Hz,2H),1.61(q,J＝7.1Hz,2H),1.41–1.20(m,30H),0.92–0.80(m,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δF-198.68到-198.91(m,1F)；HRMS计算值：对于C29H46ClFN4O4.H，569.3264，实测值：569.3258；HPLC 97.9％，在254nm处。
iv.N-(2-氯-7-((2R,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-2-丙基戊酰胺(12d)的合成
Figure GDA0003603160950001141
(i)N-(2-氯-7-((6AR,8R,9S,9AR)-9-氟-2,2,4,4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3,2-F][1,3,5,2,4]三氧杂-二硅杂环辛-8-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-2-丙基戊酰胺(11d)的制备
由含10(150mg，0.275毫摩尔，1.0当量)和2,2-二正丙基乙酰氯(49mg，0.303毫摩尔，1.1当量)的2.0mL无水二氯甲烷与作为碱的N,N′-二异丙基乙胺(0.053mL，0.303毫摩尔，1.1当量)根据针对11a的制备所描述的程序制备中间体11d，以得到残余物。通过快速色谱法(40g二氧化硅柱，100-80％己烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)进行的纯化提供109mg(60％)的无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),7.46(dd,J＝3.8,1.3Hz,1H),6.89(d,J＝3.7Hz,1H),6.62(dd,J＝6.4,5.3Hz,1H),5.59(dt,J＝54.7,6.8Hz,1H),4.77(ddd,J＝21.9,8.6,7.0Hz,1H),4.15(ddd,J＝12.5,3.7,1.7Hz,1H),4.03–3.97(m,2H),3.95–3.88(m,1H),2.77(tt,J＝9.4,4.9Hz,1H),1.68–0.98(m,33H),0.89(t,J＝7.3Hz,9H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δFδ-200.22到-200.44(m,1F)；LCMS m/z 671(M+H)+。
(II)12d的制备
最终目标物12d由含11d(74mg，0.110毫摩尔，1.0当量)和1M(在四氢呋喃中)四丁基氟化铵(0.276mL，0.276毫摩尔，2.5当量)的2.0mL无水四氢呋喃制备，以得到残余物。通过快速色谱法(24g二氧化硅柱，100-95％二氯甲烷/甲醇，梯度洗脱)进行的纯化提供40mg(85％)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.59(dd,J＝3.8,2.2Hz,1H),6.85(d,J＝3.8Hz,1H),6.59(dd,J＝14.6,4.6Hz,1H),5.95(d,J＝5.1Hz,1H),5.22(dt,J＝52.7,4.2Hz,1H),5.08(t,J＝5.6Hz,1H),4.46–4.32(m,1H),3.85(q,J＝4.9Hz,1H),3.76–3.56(m,2H),2.77(tt,J＝9.4,4.9Hz,1H),1.68–1.54(m,2H),1.48–1.22(m,6H),0.90(td,J＝7.3,1.1Hz,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δF-198.68到-198.91(m,1F)；LCMS:m/z 429(M+H)+；HRMS计算值：对于C19H26ClFN4O4.H，429.1699，实测值：429.1704；HPLC 96.7％，在254nm处。
e.用于合成7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷类似物的程序
Figure GDA0003603160950001151
i.(2R,3R,4S,5R)-5-(2-氯-4-(((S)-1-(2-氟苯基)-乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(14a)的合成
Figure GDA0003603160950001152
(i)((2R,3R,4S,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-(2-氯-4-(((S)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(13a)的制备
向4(300mg，0.566毫摩尔，1当量)于4.0mL无水乙醇中的混合物中添加S-1-(2-氟苯基)乙胺(94mg，0.679毫摩尔，1.2当量)于2.0mL无水乙醇中的溶液，随后添加N,N′-二异丙基乙胺(0.197mL，1.13毫摩尔，2.0当量)。将反应混合物在80℃下在封闭的玻璃高压容器中搅拌18小时。将反应混合物在减压下蒸发以得到残余物，将所述残余物通过快速色谱法(40g二氧化硅柱，100-0％己烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化，以提供195mg(95％)的呈白色泡沫状固体的13a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝7.8Hz,1H),8.11(dd,J＝8.2,1.5Hz,2H),8.06–7.98(m,2H),7.78–7.66(m,2H),7.57(dt,J＝20.0,7.8Hz,4H),7.46(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.35–7.23(m,2H),7.23–7.14(m,2H),6.86(s,1H),6.62(dd,J＝19.5,3.9Hz,1H),5.88–5.71(m,1H),5.69–5.55(m,2H),4.77(dd,J＝11.6,3.3Hz,1H),4.72–4.57(m,2H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δFδ-119.30(s,1F),-198.34到-198.58(m,1F)；LCMS m/z 633(M+H)+。
(ii)14a的制备
向13a(229mg，0.362毫摩尔，1.0当量)于2.5mL 1,4-二噁烷中的混合物中添加28％氢氧化铵水溶液(2.5mL，18.09毫摩尔，50当量)。将反应混合物在80℃下在封闭的玻璃高压容器中搅拌18小时。将反应混合物在减压下蒸发以得到油状物，将所述油状物通过快速色谱法(40g二氧化硅柱，100-95％二氯甲烷/甲醇，梯度洗脱)纯化，以提供121mg(79％)的呈白色泡沫状固体的14a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.31(ddt,J＝13.9,5.3,2.4Hz,2H),7.23–7.13(m,2H),6.84(s,1H),6.44(dd,J＝15.3,4.5Hz,1H),5.89(d,J＝5.1Hz,1H),5.62(t,J＝7.4Hz,1H),5.18(t,J＝4.1Hz,1H),5.11–4.96(m,2H),4.35(dq,J＝18.9,4.8Hz,1H),3.80(q,J＝4.9Hz,1H),3.65(qq,J＝11.6,5.2Hz,2H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δF-119.31(s,1F),-198.58到-198.81(m,1F)；LCMS:m/z 425(M+H)+；HRMS计算值：对于C19H19ClF2N4O3.H，425.1186,实测值：425.1181；HPLC 95.6％，在254nm处。
ii.(2R,3R,4S,5R)-5-(2-氯-4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)-四氢呋喃-3-醇(14b)的合成
Figure GDA0003603160950001161
(i)((2R,3R,4S,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-(2-氯-4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(13b)的制备
由含4(300mg，0.566毫摩尔，1.0当量)和环丙胺(39mg，0.679毫摩尔，1.2当量)的4.0mL无水乙醇与作为碱的N,N′-二异丙基乙胺(0.197mL，1.13毫摩尔，2.0当量)根据针对13a的制备所描述的程序制备中间体13b，以得到残余物。通过快速色谱法(24g二氧化硅柱，100-0％己烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)进行的纯化提供214mg(69％)呈白色泡沫状固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),8.11–8.04(m,2H),8.03–7.94(m,2H),7.75–7.62(m,2H),7.61–7.46(m,4H),7.21(t,J＝3.5Hz,1H),6.61(dd,J＝19.9,3.9Hz,2H),5.83–5.56(m,2H),4.73(dd,J＝11.6,3.3Hz,1H),4.69–4.57(m,2H),2.91(dq,J＝7.1,3.5Hz,1H),0.78(s,2H),0.57(d,J＝3.3Hz,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δFδ-198.39到-198.53(m,1F)；LCMS m/z 551(M+H)+。
(ii)14b的制备
由含13b(204mg，0.370毫摩尔，1.0当量)和28％氢氧化铵水溶液(2.5mL，18.5毫摩尔，50当量)的2.5mL 1,4-二噁烷根据针对14a的制备所描述的程序制备最终目标物14b，以得到残余物。通过快速色谱法(24g二氧化硅柱，100-95％二氯甲烷/甲醇，梯度洗脱)进行的纯化提供99mg(78％)的白色泡沫状固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.30(s,1H),6.67(s,1H),6.45(dd,J＝15.5,4.5Hz,1H),5.90(d,J＝5.1Hz,1H),5.23–4.99(m,2H),4.36(dq,J＝19.0,4.8Hz,1H),3.80(q,J＝5.0Hz,1H),3.64(ddt,J＝17.8,11.8,6.1Hz,2H),2.93(tq,J＝7.2,3.6Hz,1H),0.82(d,J＝7.5Hz,2H),0.59(t,J＝3.3Hz,2H)；LCMS:m/z343(M+H)+；HRMS计算值：对于C14H16ClFN4O3.H，343.0968，实测值：343.0967；HPLC 100.0％，在254nm处。
f.用于合成7-脱氮-2′-脱氧-2′-氟阿拉伯糖基核苷类似物的程序
Figure GDA0003603160950001171
i.7-((3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-羧酸甲酯(16)的制备
向无水乙腈(300mL)和氢氧化钾(229mg，4.08毫摩尔，2.12当量)的混合物中添加催化性三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(TDA-1)(0.037mL，0.115毫摩尔，0.060当量)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，并且然后添加15(500mg，1.92毫摩尔，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢2(1H)-嘧啶酮(0.400mL)以增加溶解度，并且然后将反应混合物搅拌另外1.5小时。添加2(976mg，2.31毫摩尔，1.2当量)于15mL无水乙腈中的溶液，并且然后将反应混合物在20℃下搅拌3天。将混浊的反应混合物在减压下蒸发以提供橙色半固体，将所述橙色半固体用氯化铵(50mL)淬灭并且然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机萃取物进行合并，并且用盐水(50mL)洗涤。将有机层分离、干燥(硫酸钠)、过滤，并且然后将滤液在减压下蒸发以得到油状物。通过快速色谱法(40g二氧化硅柱，100-70％己烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)进行的纯化提供521mg(46％)的呈白色固体和呈异头物的混合物(β:α为9:1)的16。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.7Hz,1H),8.16–8.09(m,2H),8.08–7.99(m,2H),7.79–7.66(m,2H),7.65–7.46(m,4H),6.90(dd,J＝18.0,4.0Hz,1H),5.96–5.67(m,2H),4.89–4.71(m,3H),3.78(d,J＝0.5Hz,3H)；β异头物:19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δFδ-197.30到-197.54(m,1F)；α异头物:19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δFδ-187.87到-188.09(m,1F)；LCMS m/z 588(M+H)+。
ii.17的制备
由含16(82mg，0.144毫摩尔，1.0当量)和28％氢氧化铵水溶液(5.0mL，36.7毫摩尔，255当量)的5.0mL 1,4-二噁烷根据针对14a,b的制备所描述的程序制备最终目标物17，以得到固体。通过快速色谱法(24g二氧化硅柱，100-90％二氯甲烷/甲醇，梯度洗脱)进行的纯化提供17mg(34％)的呈白色固体的17。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.13(s,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.49(s,1H),6.48(dd,J＝16.8,4.2Hz,1H),5.97(d,J＝5.1Hz,1H),5.15(ddd,J＝52.3,4.2,3.1Hz,1H),4.98(t,J＝5.8Hz,1H),4.35(dtd,J＝18.1,4.8,3.2Hz,1H),3.90–3.83(m,1H),3.73–3.61(m,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δF-198.07到-198.30(m,1F)；LCMS:m/z346(M+H)+；HRMS计算值：对于C12H13ClFN5O4.H，346.0713，实测值：346.0718；HPLC 93.3％，在254nm处。
2.生物学实验
a.细胞系：HEPG2 2.2.15细胞
HepG2 2.2.15细胞系是一种稳定的人肝母细胞瘤细胞系，所述细胞系含有两个拷贝的HBV野生型病毒株ayw1基因组并且组成性地产生高水平的HBV。将细胞在补充有10％FBS、380μg/mL G418、2.0mM L-谷氨酰胺、100单位/毫升青霉素和100μg/mL链霉素的杜氏改良的伊格尔氏培养基(Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium，DMEM)中每周传代培养两次。在每个实验设置之前，使用血细胞计数器和台盼蓝染料排除法进行总细胞数和百分比活力测定。对于实验设置，细胞活力总是大于95％。
b.基于HEPG2 2.2.15细胞的HBV复制测定
如先前所述(Korba和Milman(1991),《抗病毒研究(Antiviral Res)》15:217-228；Korba和Gerin(1992),《抗病毒研究》19:55-70)执行初步抗HBV检测，其中进行了修改以使用实时PCR(基于TaqMan)测量从HepG2 2.2.15细胞进行的胞外HBV DNA病毒体相关释放。可以使用此细胞系鉴定和表征阻断病毒复制的如转录、翻译、前基因组衣壳化、逆转录、颗粒组装和释放等任何晚期步骤的抗病毒化合物。简而言之，将HepG2 2.2.15细胞在补充有2％FBS、2.0mM L-谷氨酰胺、100单位/毫升青霉素和100μg/mL链霉素的杜氏改良的伊格尔氏培养基中以1.5×104个细胞/孔接种在96孔微量滴定板中。将拉米夫定(3TC)用作抗HBV活性的阳性对照，而将单独的培养基添加到细胞中作为未经处理的病毒复制对照。用测试物品(DPV)处理后三天，将细胞培养基替换为含有适当稀释的测试化合物的新鲜培养基。在最初施用测试化合物后六天，收集细胞培养物上清液，用链霉蛋白酶进行处理，并且然后用于实时的基于TaqMan的PCR测定。通过测量由与经扩增的HBV DNA杂交的淬灭的荧光探针分子的核酸外切降解产生的荧光信号来检测PCR扩增的HBV DNA。
c.细胞活力的评估
在实验结束时，将MTS试剂(
Figure GDA0003603160950001194
试剂，普洛麦格公司(Promega))试剂添加到培养孔(96孔微量滴定板)中，并且允许与细胞在37℃、5％CO2下温育2-4小时。使用SpectraMax i3酶标仪(美谷分子仪器有限公司(Molecular Devices))测量每个细胞培养孔的MTS试剂减少(颜色变化，490/650nm)。
d.在HEPG2 2.2.15细胞中化合物5针对抗HBV的评估
在HepG2 2.2.15细胞中，与3TC相比，化合物5针对HBV的抗病毒活性示于下表1中。也参见图1A和图1B。
表1.
Figure GDA0003603160950001191
e.在VERO细胞中化合物5针对HSV-1病毒株HF的评估
在Vero细胞中，与阿昔洛韦相比，化合物5针对HSV-1病毒株HF的抗病毒活性示于下表2中。也参见图2A和图2B。
表2.
Figure GDA0003603160950001192
3.抗病毒剂的表征
在HBV病毒产量测定中评估抗病毒活性的化合物的列表示于下表3中。
表3.
Figure GDA0003603160950001193
Figure GDA0003603160950001201
Figure GDA0003603160950001211
对于本领域的技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以在本发明中进行各种修改和变化。通过考虑本文所公开的本发明的说明书和实践，本发明的其它实施例对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。说明书和实例仅旨在被认为是示例性的，本发明的真实范围和精神由所附权利要求指示。

Claims (20)

1.一种具有由下式表示的结构的化合物：
Figure FDA0003492113010000011
其中R1选自氢、-C(O)R10、-P(O)(OR11)2和-P(O)(OR11)R12；
其中R2选自氢、-OH、C1-C8烷氧基、-P(O)(OR11')2和-P(O)(OR11')R12'；
其中当存在时，R10选自C1-C30烷基、C2-C30烯基和-CH(NH2)R20；
其中当存在时，R20选自氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-(CH2)3NHC(NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、-CH2SeH、-CH2C6H5和-CH2Cy1；
其中当存在时，Cy1选自单环芳基、对羟基单环芳基、4-咪唑基和3-吲哚基；
其中当存在时，R11和R11'中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar1和-CH2Ar1；
其中当存在时，每次出现的Ar1选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；
其中当存在时，R12和R12'中的每一个选自-OR21和-NHR21；
其中当存在时，每次出现的R21选自氢、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷氧基)CO2(C1-C10烷基)、-(C1-C10烷基)CO2(C1-C10烷基硫醇)、-(C1-C10烷基)-S-S-(C1-C10烷基)、Ar2、-CH2Ar2、-P(O)OHOP(O)(OH)2以及由下式表示的结构：
Figure FDA0003492113010000012
其中当存在时，每次出现的R30独立地选自氢、C1-C8烷基、Cy2和-CH2Cy2；
其中当存在时，每次出现的Cy2独立地选自C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；
其中当存在时，每次出现的R31独立地选自氢和C1-C8烷基；并且
其中当存在时，每次出现的Ar2独立地选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；
或其中R1和R2中的每一个一起包括由下式表示的结构：
Figure FDA0003492113010000021
其中R3a和R3b中的每一个独立地选自氢、-OH、C1-C10烷氧基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C30烷基)、-C(O)(C2-C30烯基)、Cy3、-CR32aR32bAr3；
其中当存在时，R32a和R32b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；
其中当存在时，Cy3是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；
其中当存在时，Ar3选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；
其中R4选自氢、卤素、-CN、-C(O)NH2、-CO2H、-COMe、-SO2Me、C1-C4卤代烷基和Ar4；
其中当存在时，Ar4选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基；
其中R5选自卤素、-CF3、C1-C10烷基和Ar5；并且
其中当存在时，Ar5选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个基团卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基以及C1-C4氨烷基取代，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-P(O)(OR11)R12。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R12是-NHR21。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自氢和-OH。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3a和R3b中的每一个独立地选自氢和Cy3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是-Cl。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure FDA0003492113010000031
以及
Figure FDA0003492113010000032
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure FDA0003492113010000033
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure FDA0003492113010000041
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure FDA0003492113010000042
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure FDA0003492113010000043
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure FDA0003492113010000044
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003492113010000051
Figure FDA0003492113010000061
Figure FDA0003492113010000071
Figure FDA0003492113010000081
Figure FDA0003492113010000091
以及
Figure FDA0003492113010000092
16.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
17.一种治疗受试者的病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1所述的化合物的步骤。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述病毒感染选自人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人巨细胞病毒(HCMV)、水痘、传染性单核细胞增多症、腮腺炎、麻疹、风疹、带状疱疹、埃博拉病毒、病毒性胃肠炎、病毒性肝炎、病毒性脑膜炎、人偏肺病毒、人副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、呼吸道合胞病毒、病毒性肺炎、基孔肯雅病毒(Chikungunya virus，CHIKV)、委内瑞拉马脑炎(Venezuelan equineencephalitis，VEEV)、登革热(dengue，DENV)、流感、西尼罗河病毒(West Nile virus，WNV)、寨卡病毒(zika，ZIKV)、229E、NL63、OC43、HKU1、中东呼吸综合征冠状病毒(MiddleEast respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)和严重急性呼吸系统综合症冠状病毒病2019(severe acute respiratory syndrome coronavirus disease2019，SARS-CoV-2)。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述病毒感染是病毒性肝炎。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述病毒感染是乙型肝炎病毒(HBV)。
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