MXPA01007038A - Inhibidores de proteasa serina. - Google Patents

Inhibidores de proteasa serina.

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Abstract

Los compuestos que tiene la estructura mostrada a continuacion son utiles para inhibir las enzimas de proteasa serina, tal como TF/factor VIIa, factor Xa, trombina o calicreina. Estos compuestos se pueden usar en metodos para prevenir y/o tratar trastornos de coagulacion. (ver formula).

Description

INHIBIDORES DE PROTEASA SERINA ANÁLISIS DE LOS ANTECEDENTES CAMPO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención se refiere a nuevos compuestos que son inhibidores del factor de tejido (TF) /factor Vlla, factor Vlla, factor Xa, trombina y/o calicreína, así como composiciones que contienen estos compuestos. Los compuestos son útiles para inhibir estos factores y para tratar trastornos mediados por éstos. Por ejemplo, los compuestos son útiles para prevenir la trombosis o tratar la trombosis anormal en un mamífero al inhibir TF/Factor Vlla, factor Xa, trombina y/o calicreína.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hemostasis normal es el resultado de un equilibrio complejo entre los procesos de la iniciación de coágulos, formación y disolución de coágulos. Las interacciones complejas entre las células sanguíneas, proteínas plasmáticas específicas y la superficie vascular, mantienen la fluidez de la sangre a pesar de que se presente lesión y pérdida sanguínea. Muchos de estos estados de enfermedad significativos se relacionan a la hemostasis anormal. Por ejemplo, la formación local de trombos debido a la rotura REF: 131281 de la placa aterosclerótica es una causa principal de infarto al miocardio agudo y angina inestable. El tratamiento de un trombo coronario oclusivo ya sea por terapia trombolítica o angioplastía percutánea se puede lograr por re-cierre trombótico, agudo del vaso afectado. Adicionalmente, un alto porcentaje de pacientes que se someten a cirugía, particularmente a las extremidades inferiores, sufren de formación de trombos en el sistema vascular venoso que da por resultado flujo sanguíneo reducido al área afectada. Existe una necesidad continua por anticoagulantes terapéuticos seguros y efectivos para limitar o prevenir la formación de trombos. La coagulación sanguínea es vital para la contención de los fluidos corporales en la lesión de tejido y es un componente importante del mecanismo de defensa del huésped. La coagulación o formación de coágulos comprende la activación secuencial de múltiples cimógenos en un proceso que conduce a la generación de trombina y a la conversión de fibrinógeno a un coágulo de fibrina reticulado, impermeable. La producción de trombina es el resultado de una cascada de coagulación sanguínea que se ha estudiado intensamente y se ha caracterizado crecientemente. Ver, por ejemplo, Lawson, J. H., et al., (1994) J. Biol. Chem. 269:23357. Las reacciones de coagulación de esta cascada comprenden las fases de inicio, amplificación y propagación. Adicionalmente, la cascada se ha dividido en rutas extrínsecas e intrínsecas. La ruta intrínseca comprende los factores XII, XI, y IX y conduce la formación de un complejo del factor IXa con su cofactor, el factor Villa. Este complejo convierte el factor X a Xa. El factor Xa es una enzima que forma un complejo con su co-factor, el factor Va, y convierte rápidamente pro-trombina a trombina. La trombina convierte fibrinógeno a monómeros de fibrina que se polimerizan para formar un coagulo. La ruta extrínseca comprende el factor Vlla y el factor de tejido, que forma un complejo (TF/factor Vlla), y convierte el factor X al Xa. Como en la ruta intrínseca, el factor Xa convierte la pro-trombina a trombina. La trombina (factor Ha), como se señala anteriormente, ocupa una posición central en la cascada de coagulación al convertir fibrinógeno a fibrina. En consecuencia, se han dirigido esfuerzos sintéticos substanciales al desarrollo de inhibidores de trombina. Ver, por ejemplo, U.S. 5,656,600, U.S. 5,656,645; U.S. 5,670,479; U.S. 5,646,165; U.S. 5,658,939; U.S. 5,658,930 y WO 97/30073. Los compuestos adicionales que se han preparado como inhibidores compuestos de trombina son las fenilalanina-amidas N-arilsulfinadas . Los inhibidores conocidos del factor Xa incluyen compuestos de bisamidina (Katakura, S. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 197:965) y los compuestos basados en la estructura de arginina (WO 93/15756; WO 97/13693) . Las fenil- y naftil-sulfonamidas también se han mostrado que son inhibidores del factor Xa (WO 96/10022; WO 96/16940; WO 96/40679) . El TF/factor Vlla es un complejo de proteasa serina o serina-proteasa que participa en la coagulación sanguínea al activar el factor X y/o el factor IX. El factor Vlla se produce de su precursor, el factor VII, que se sintetiza en el hígado y se segrega en la sangre donde circula como un glicopéptido de cadena individual. La secuencia de ADNc para el factor VII se ha caracterizado (Hagen et al., 1986. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. 83:2412-2416). Una variedad de inhibidores naturales y sintéticos de TF/Factor Vlla se conocen y tienen potencia y selectividad variable. El inhibidor de la ruta del factor de tejido (TFPI; Broze, 1995, Thromb. Haemostas., 74:90) y el péptido anticoagulante de nematodo c2 (NAPc2; Stanssens et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A No. 93:2149) unen el factor Xa antes de la formación de un complejo inhibidor cuaternario con el complejo TF/factor Vlla. Los inhibidores directos de proteína pequeña (Dennis et al., 1994, J . Biol. Chem., 35:22137) y las formas inactivas de TF/factor Vlla también se conocen (Kirchhofer et al., 1995, Arteriosclerosis, Thrombosis y Vascular Biol., 15:1098; Jang et al., 1995, Circulation, 92:3041). Adicionalmente, los péptidos sintéticos y las formas solubles de TF mutante que retienen la afinidad de unión pero tienen una actividad de co-factor reducida se han preparado (Roenning et al., 1996. Thromb. Res., 82:73; Kelley et al., 1997, Blood, 89:3219), La US 5,679,639 describe polipéptidos y anticuerpos que inhiben la actividad de proteasa serina, la U.S. 5,580,560 describe un factor Vlla mutante que tiene una vida media mejorada. La U.S. 5,504,067 y U.S. 5,504,064 describen un TF truncado para el tratamiento del sangrado. También se han mostrado que las proteínas de fusión del factor de tejido dio dominio de Kunitz son anticoagulantes bifuncionales (Lee et al., 1997, Biochemistry, 36:5607-5611). El complejo TF/factor Vlla se ha indicado como un objetivo atractivo para el desarrollo de inhibidores en base a la disociación entre el sangrado quirúrgico y la prevención de trombosis intravascular (Harker et al., 1995, Thromb. Haemostas., 74:464). Los compuestos que bloquean o inhiben enzimas en la cascada de coagulación son terapéuticamente útiles en el tratamiento o prevención de trombosis en un mamífero que se sospecha que tiene una condición caracterizada por trombosis anormal. Por ejemplo, con respecto a la vasculatura arterial, la formación anormal de trombos debido al deterioro de una placa aterosclerótica estabilizada es una causa principal del infarto al miocardio agudo y angina inestable. El tratamiento de un trombo coronario oclusivo por terapia trombolítica o angioplastía coronaria, transluminal, percutánea (PTCA) se puede acompañar por el re-cierre del bazo. En la vasculatura venosa, muchos pacientes que se someten a cirugía, particularmente en las regiones corporales inferiores y abdominales, experimentan formación de trombo que reduce el flujo sanguíneo y puede conducir a una embolia pulmonar. La coagulopatía intravascular diseminada tanto en el sistema venoso como arterial se presenta comúnmente durante el choque séptico, algunas infecciones virales, y cáncer, y puede conducir a una rápida y extendida formación de trombos y falla del órgano. La PTCA y la recanalizacion son procedimientos favorecidos para el tratamiento de bazos ocluidos. Sin embargo, la trombosis arterial después de estos procedimientos permanece como una causa principal de falla. La heparina, el anticoagulante más ampliamente usado, no se ha mostrado que sea completamente efectivo en el tratamiento y prevención de la trombosis o re-trombosis arterial aguda. La síntesis y desarrollo de inhibidores de molécula pequeña en base a la estructura tridimensional conocida de las proteínas es un estimulo del desarrollo de fármacos modernos. Muchos inhibidores de trombina se han diseñado para tener una estructura tipo hirudina. Stubbs y Bode, Curren t Opinión in Structural Biology, 1994, 4:823-832. Nuevos inhibidores sintéticos de trombina, así como inhibidores del factor Xa y TF/factor Vlla, se reportan. Ver, por ejemplo, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1995-1997. Academic Press. San Diego, CA. La U.S. 5,589,173 describe el uso de un antagonista del factor de tejido y un agente trombolítico para tratar el infarto al miocardio. La U.S. 5,399,487 describe naftalensulfonamidas que son útiles para determinar la actividad de la enzima proteolítica o como inhibidores de enzimas. Continua existiendo una necesidad por compuestos que sean inhibidores efectivos de enzimas en la cascada de coagulación y que exhiban actividad inhibitoria mejorada y/o selectividad mejorada hacia enzimas seleccionadas en la cascada .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, un aspecto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que inhiben los factores/enzimas en la cascada de coagulación y que son útiles para prevenir o tratar la formación de trombos en los bazos arteriales o venosos. Estos compuestos son útiles como inhibidores del factor de coagulación y como anticoagulantes en general. En una modalidad, un objeto de la invención es proporcionar inhibidores que inhiben el factor Vlla, TF/factor Vlla, de manera selectiva con relación al factor Xa, trombina o calicreína. Los compuestos de esta modalidad inhiben de manera preferente el TF/factor Vlla aproximadamente por un orden de magnitud (10X), de manera más preferente por aproximadamente dos órdenes de magnitud (100X), de manera aún más preferente por aproximadamente tres órdenes de magnitud (1000X), mejor que lo que inhibe en el factor Xa, trombina y/o calicreína. En otra modalidad, un objeto de la invención es proporcionar compuestos que inhiben de manera específica el factor Xa con relación a la inhibición del factor Vlla, TF/factor Vlla, trombina o calicreína. Los compuestos de esta modalidad inhiben de manera preferente el factor Xa por aproximadamente una orden de magnitud (10X), de manera más preferente por aproximadamente dos órdenes de magnitud (100X), de manera aún más preferente por aproximadamente tres órdenes de magnitud (1000X), mejor de lo que inhiben el TF/factor Vlla, trombina y/o calicreína. En otra modalidad, un objeto específico de la invención es proporcionar compuestos que inhiben la trombina con relación a la inhibición del factor Vlla, TF/factor Vlla, Xa o calicreína. Los compuestos de esta modalidad inhiben de manera preferente la trombina del factor por aproximadamente una orden de magnitud (10X) , de manera más preferente por aproximadamente dos ordenes de magnitud (100X) , de manera aún más preferente por aproximadamente tres ordenes de magnitud (1000X), mejor de lo que inhiben el TF/factor Vlla, factor Xa y/o calicreína. Un objeto adicional de la invención es proporcionar un método para inhibir el TF/factor Vlla, Xa o la actividad de trombina al poner en contacto estas enzimas con una cantidad inhibitoria efectiva de los nuevos inhibidores de la presente invención o una composición que contiene estos compuestos. Un objeto adicionalmente es proporcionar un método para tratar un trastorno mediado por TF/factor Vlla, Xa o trombina al administrar a un mamífero en necesidad de este tratamiento, una cantidad efectiva de uno de los compuestos de la invención o una composición que contiene el compuesto. Un objeto adicional es proporcionar un método para prevenir la trombosis o tratar trombosis anormal al administrar a un mamífero en necesidad de este tratamiento una cantidad efectiva de uno de los compuestos de la invención o una composición que contiene el compuesto y un portador o excipiente. Estos y otros objetos que llegarán a ser evidentes en el transcurso de la presente descripción se han logrado por los compuestos de la presente invención que tienen la estructura mostrada a continuación: donde: A y B son independientemente CH, CR3 o N; X es C=0 o (CR4aR.b)m, donde m = 1 ó 2; Y es S(0)n-R? donde n = 1 ó 2, S(0)n-NR2R2, donde n= 1 ó 2, S(0)n-0R2 donde n= 1 ó 2, C(0)R?, C(S)R?; C(0)-ORi, C(0)-NR2R2; Ni y N2 son átomos de nitrógeno; Q y Ri son independientemente (1) alquilo opcionalmente substituido que tiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (2) aralquilo opcionalmente substituido que contiene una porción arilo que tiene 6 a aproximadamente 10 átomos de anillo unidos a una porción de alquilo que contiene 1 a aproximadamente 10 átomos decarbono; (3) heteroaralquilo opcionalmente substituido que contiene una porción de heteroarilo que tiene de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo unido a una porción alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (4) carboxicicloalquilo opcionalmente substituido que contiene una porción de carbociclilo que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono de anillo unido a un a porción alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (5) heterocicloalquilo opcionalmente substituido que contiene una porción de heterociclilo que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo unido a una porción alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (6) alquenilo opcionalmente substituido que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (7) aralquenilo opcionalmente substituido que contiene una porción arilo que tiene de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo unido a una porción alquenilo que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (8) heteroaralquenilo opcionalmente substituido que contiene una porción heteroarilo que tiene de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo unido a una porción alquenilo que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (9) carboxicicloalquenilo opcionalmente substituido que contiene una porción carboxiciclilo que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono de anillo unido a una porción alquenilo que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (10) heterocicloalquenilo opcionalmente substituido que contiene una porción de heterociclilo que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo unido a -una porción de alquenilo que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (11) arilo opcionalmente substituido que tiene de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono de anillo; (12) heteroarilo opcionalmente substituido que tiene de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo con los átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y heteroátomos, donde los heteroátomos son de nitrógeno, oxígeno o azufre; (13) carbociclilo opcionalmente substituido que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono de anillo; (14) heterociclilo opcionalmente substituido que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo con los átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y heteroátomos, donde los heteroátomos son nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R2 es independientemente, H, alquilo, arilo substituido, C(0)R7 o C(NH)R7, o NXR2 y N2R2 forman conjuntamente el grupo N?~CO-N2; R3 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno u OH.; R4a y R5 son independientemente, un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo insubstituido o substituido, alcoxialquilo insubstituido o substituido, haloalquilo insubstituido o substituido, arilo insubstituido o substituido, alquil-OR , alquil-NRR8, alquil-OC(0)R7, alquil-C (O) OR7, alquil-C (O) R7, OC(0)R4, C(0)OR7, C(0)R7 y miembros en los cuales el alquilo, R7 ó R8 están substituidos con 1-3 F, Cl, Br, I, OR7, SR7, NR7R8, OC(OR7), C(0)OR7, C(0)R7, C(0)NR7R8, NHC(NH)NH2, P03, indolilo insubstituido o substituido o grupos imidazolilo insubstituidos o substituidos; R4b es H, alquilo o alquilo substituido; Cada R? se selecciona independientemente del grupo seleccionado de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C?-C6-alquil-OR7, C?-C6-alquil-N-R7R8, C?~C6-haloalquilo, halo, ciano, OR7, SR7, NR7R8, C(0)OR7, C(0)R7 y OC(0)R7) : R7 y R8 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y sales de adición de ácido y base y profármacos de los mismos . Adicionalmente, los objetos de la invención se logran por composiciones que contienen estos compuestos y los métodos descritos posteriormente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS DEFINICIONES El término "trastorno mediado por factor Vlla, TF/factor Vlla, factor Xa, trombina o calicreína" significa una enfermedad o condición fisiológica que comprende la coagulación de la sangre y en la cual la inhibición de una o más de estas enzimas reduce o elimina al menos uno de los síntomas fisiológicos de la enfermedad o condición. El término "trombosis" significa el desarrollo de o formación de un coágulo o trombo sanguíneo en un vaso sanguíneo de un mamífero o en un vaso sintético, tal como un tubo o frasco de plástico o vidrio. Un trombo que se ha desunido de su sitio original y se encuentra en otro sitio se llama un émbolo trombótico. El término "trombosis anormal" significa la trombosis que se presenta en un mamífero que es contraria a la buena salud del mamífero. El término "alquilo", usado solo o como parte de otro término, significa un grupo de hidrocarburo alifático, saturado, ramificado o no ramificado, que tiene el número de átomos de carbono especificado, o si no se específica el número, que tiene hasta y que incluye 12 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terbutilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2, 2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 2, 2-dimetilbutilo, n-heptilo, 3-heptilo, 2-metilhexilo y similares. Los términos "alquilo inferior" "Ci-Cd-alquilo" y "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" son sinónimos y se usan de manera indistinta. Los grupos "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" preferidos son metilo, etilo, 1-propilo, isopropilo, 1-butilo o sec-butilo. Los términos "alquilo substituido" o "alquilo de n a m átomos de carbono substituidos" donde m y n son números enteros que identifican el intervalo de átomos de carbono contenido en el grupo alquilo, denota los grupos alquilo anteriores que están substituidos por 1, 2 ó 3 de halógeno (F, Cl, Br, I), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono insubstituido y substituido, hidroxi protegido, amino (incluyendo alquil y dialquilamino) , amino protegido, aciloxi de 1 a 7 átomos de carbono insubstituido y substituido, heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono insubstituido y substituido, fenoxi insubstituido y substituido, nitro, carboxi, carboxi protegido, carboalcoxi insubstituidos y substituidos, acilo insubstituido y substituido, carbamoilo, carbamoiloxi, ciano, metilsulfonilamino, benciloxi insubstituido y substituido, carbociclilo de 3 a 6 átomos de carbono insubstituido y substituido, o grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo substituidos pueden estar substituidos una vez (de manera preferente) , dos o tres veces con el mismo o con diferentes sustituyentes. Los ejemplos de grupos alquilo substituidos anteriores incluyen, de manera enunciativa y sin limitación: cianometilo, nitrometilo, hidroximetilo, tritiloximetilo, propioniloximetilo, aminometilo, carboximetilo, carboxietilo, trifluoroetilo, trifluoropropilo, carboxipropilo, 2-aminopropilo, alquiloxicarbonilmetilo, aliloxicarbonilaminometilo, carbamoiloximetilo, metoximetilo, etoximetilo, t-butoximetilo, acetoximetilo, clorometilo, bromometilo, yodometilo, trifluorometilo, 6-hidroxihexilo, 2,4-dicloro (n-butilo) , 2-amino (iso-propilo) , 2-carbamoiloxietilo y similares. El grupo alquilo también puede estar substituido con un grupo carbociclo. Los ejemplos incluyen grupos ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo, así como los grupos -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo, hexilo correspondientes, etc. Un grupo preferido de ejemplos dentro del grupo anterior incluye el grupo metilo substituido, por ejemplo, un grupo metilo substituido por los mismos sustituyentes como el grupo "alquilo de n a m átomos de carbono, substituido". Los ejemplos de grupo metilo substituido incluyen grupos tal como hidroximetilo, hidroximetilo protegido (por ejemplo, tetrahidropiraniloximetilo) , acetoximetilo, carbamoiloximetilo, trifluorometilo, clorometilo, carboximetilo, bromometilo y yodometilo. El término "alcoxi" denota grupos que tienen el número de átomos de carbono especificados tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi y grupos similares. El término "alcoxi substituido" significa estos grupos alcoxi substituidos por los mismos sustituyentes como el grupo "alquilo de n a m átomos de carbono, substituidos", por ejemplo, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, 2 , 2 , 2-trifluoropropoxi, etc. El término "aciloxi" denota en la presente grupos carboaciloxi que tienen el número especificado de átomos de carbono tal como formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi, heptanoiloxi, y similares. El término "aciloxi substituido" significa estos grupos aciloxi substituidos por los mismos sustituyentes como el grupo "alquilo de n a m átomos de carbono, substituido". El término "alquilcarbonilo", "alcanoilo" y "acilo" se usan de manera indistinta en la presente para abarcar grupos que tienen el número especificado de átomos de carbono tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, benzoilo y similares. Los términos "carbociclilo", "carbociclílico" y "carbociclo" solos y cuando se usan como una porción en un grupo complejo tal como un grupo carbocicloalquilo, se refiere a un anillo alifático mono-, bi-, o tri-cíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono y de manera preferente de 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos carbocíclicos preferidos incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Los términos "carbociclilo substituido" y "carbociclo" significan estos grupos substituidos por los mismos sustituyentes como el grupo "alquilo de n a m átomos de carbono, substituidos". Un grupo "carbocicloalquilo" es un grupo carbociclo como se define anteriormente unido covalentemente a un grupo alquilo como se define anteriormente . El término "alquenilo" significa un grupo de hidrocarburo ramificado o no ramificado que tiene el número de átomos de carbono designado que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono, cada doble enlace que es independientemente un isómero cis, trans o no geométrico. El término "alquenilo substituido" significa estos grupos alquenilos substituidos por los mismos sustituyentes como el grupo "alquilo de n a m átomos de carbono, substituidos". El término "alquinilo" significa un grupo de hidrocarburo ramificado o no ramificado que tiene el número de átomos de carbono designado que contiene uno o más triples enlace carbono-carbono. El término "alquinilo substituido" significa estos grupos alquinilo substituidos por los mismos sustituyentes como el grupo "alquilo de n a m átomos de carbono, substituidos". Los términos "alquiltio" y "alquiltio de 1 a 12 átomos de carbono, substituido" denotan alquilo de 1 a 12 átomos de carbono y grupos alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, substituidos, respectivamente, unidos a un átomo de azufre que a su vez es el punto de unión para el grupo alquiltio o alquiltio substituido al grupo o sustituyente designado. El término "arilo" cuando se usa solo o como parte de otro término significa un grupo aromático homocíclico ya sea o no fusionado que tiene el número de átomos de carbono designado o si no se designa el número, hasta 14 átomos de carbono. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo, naftacenilo, y similares (ver, por ejemplo, Lang' s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13a ed. Tabla 7-2
[1985]). El término "fenilo sustituido" o "arilo substituido" denota un grupo fenilo o grupo arilo sustitudo con uno, dos, tres, cuatro o cinco, de manera preferente 1-2, 1-3 ó 1-4 sustituyentes elegidos de halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, alquilo (de manera preferente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , alcoxi (de manera preferente alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , benciloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, aminometilo, aminometilo protegido, trifluorometilo alquilsulfonilamino, ariisulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heterociclilo, arilo, u otros grupos especificados. Uno o unos grupos metino (CH) y/o metileno (CH2) en estos sustituyentes se puede substituir a su vez con un grupo similar como aquellos denotados anteriormente. Los ejemplos del término "fenilo substituido" incluyen de manera enunciativa y sin limitación un grupo mono- o di- (halo) fenilo tal como 4-clorofenilo, 2, 6-diclorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3, 4-dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo y similares; un grupo mono- o di (hidroxi) fenilo tal como 4-hidroxifenilo, 3- hidroxifenilo, 2, 4-dihidroxifenilo, los derivados hidroxi-protegidos con hidroxi de los mismos y similares; un grupo nitrofenilo tal como 3- ó 4-nitrofenilo; un grupo cianofenilo, por ejemplo, 4-cianofenilo; un grupo mono- o di (alquilo inferior) fenilo tal como 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-metilfenilo, 4- (iso-propil) fenilo, 4-etilfenilo, 3- (n-propil) fenilo y similares; un grupo mono o di (alcoxi) fenilo, tal como por ejemplo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3, 4-dietoxifenilo, 3-etoxi-4-isopropoxifenilo, 3-etoxi-s-butoxifenilo, 3-metoxi-4-benciloxifenilo, 3-metoxi-4- (1-clorometil) benciloxi-fenilo, 3-etoxifenilo, 4- (isopropoxi) fenilo, 4- (t-butoxi) fenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo y similares; 3- ó 4-trifluorometilfenilo; o mono- o di-carboxifenilo o un grupo (carboxi protegido) fenilo tal como 4-carboxifenilo; un mono- o di- (hidroximetil) fenilo o (hidroximetilo protegido) fenilo tal como 3-hidroximetilo protegido) fenilo ó 3,4-(di- (hidroximetil) fenilo; o un mono- o di- (aminometil) fenilo o (aminometilo protegido) fenilo tal como 2- (aminometil) fenilo ó 2, 4- (aminometilo protegido) fenilo; o un mono- o di- (N- (metilsulfonilamino) ) fenilo tal como 3- (N-metilsulfonilamino) ) fenilo. También, el término "fenilo substituido" representa grupos fenilo disustituidos donde los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 4-etil-2-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-nitrofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo, y similares, así como grupos fenilo trisustituidos donde 1, 2 ó 3 de los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, 3-metoxi-4-benciloxi-6-metil-sulfonilamino, 3-metoxi-4-benciloxi-6-fenil-sulfonilamino y grupos fenilos tetrasustituidos donde los sustituyentes son diferentes tal como 3-metoxi-4-benciloxi-5-metil-6-fenil-sulfonilamino. Los grupos fenilo preferidos, substituidos incluyen el 3-metoxifenilo, 3-etoxi-fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxi-4-benciloxifenilo, 3, 4-dietoxifenilo, 3-metoxi-4-benciloxifenilo, 3-metoxi-4- (1-clorometil) benciloxi-fenilo, 3-metoxi-4- ( 1-clorometil) benciloxi -6-metil-sulfonil-aminofenilo. También, el término "fenilo substituido" representa grupos fenilo que tienen grupos arilo, fenilo o heteroarilo fusionados al mismo. El anillo fusionado también puede estar substituido con cualquiera, de manera preferente de 1, 2 ó 3, de los sustituyentes identificados anteriormente para los grupos "alquilo sustituido". El término "aralquilo" significa uno, dos o tres grupos arilo que tienen el número de átomos de carbono designado unidos a un grupo alquilo que tiene el número de átomos de carbono designado incluyendo de manera enunciativa y sin limitación: bencilo, naftilmetilo, fenentilo, benzhidrilo (difenilmetilo) , tritilo, y similares. Un grupo arilalquilo preferido es el grupo bencilo. El término "aralquilo substituido" denota un grupo alquilo, de manera preferente un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, substituido en cualquier carbono con un grupo arilo, de manera preferente un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, unido al grupo alquilo a través de cualquier posición del anillo de arilo y substituido en la porción alquilo con uno, dos o tres grupos elegidos de halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxi, hidroxi protegido, amino, amino protegido, aciloxi de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxi, carboxi protegido, carbamoilo, carbamoiloxi, ciano, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, N- (metilsulfonilamino) ó alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Opcionalmente, el grupo arilo puede estar substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos elegidos de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, aminometilo, aminometilo protegido, o un grupo N- (metilsulfonilamino) . Como antes, cuando cualquiera de la porción de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó la porción de arilo o ambas estén disustituidas, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. Este grupo también puede aparecer como la porción aralquilo substituida de un grupo aralcoxi substituido. Los ejemplos del término "aralquilo substituido" y este grupo cuando se presenta en un grupo "aralcoxi substituido" incluyen grupos tal como 2-fenil-1-cloroetilo, 1-fenil-l-clorometilo, 1-fenil-l-bromometilo, 2- (4-metoxifenil) etilo, 2, 6-dihidroxi-4-fenil (n-hexilo) , 5-ciano-3-metoxi-2-fenil (n-pentilo) , 3- (2, 6-dimetilfenil) n-propilo, 4-cloro-3-aminobencilo, 6- (4-metoxifenil) -3-carboxi (n-hexilo) , 5- (4-aminometil-fenil) -3- (aminometil) (n-pentilo) , y similares. El término "grupo de protección de carboxi" como se usa en la presente se refiere a uno de los derivados de éster del grupo de ácido carboxílico empleado comúnmente para bloquear o proteger el grupo de ácido carboxílico en tanto que se llevan a cabo las reacciones en otros grupos funcionales en el compuesto. Los ejemplos de estos grupos protectores de ácido carboxílico incluyen 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3, 4-dimetoxibencilo, 2, 4-dimetoxibencilo, 2, 4, 6, -trimetoxibencilo, 2, 4 , 6-trimetoxibencilo, pentametilbencilo, 3, 4-metilendioxibencilo, benzhidrilo, 4,4' -dimetoxibenzhidrilo, 2, 2' , 4, 4' -tetrametoxibenzhidrilo, alquilo tal como metilo, etilo, isopropilo, t-butilo o t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4 , 4' -dimetoxitritilo, 4, 4' , 4"-trimetoxitritilo, 2-fenilprop-2-ilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenancilo, 2,2,2- tricloroetilo, beta- (trimetilsilil) etilo, beta- (di (-n- butil)metilsilil) etilo, p-toluensulfoniletilo, 4- nitrobencensulfoniletilo, alilo, cinnamilo, 1- 5 (trimetilsililmetil) prop-l-en-3-ilo, y porciones similares. Las especies del grupo protector de carboxi empleadas no son críticas en tanto que el ácido carboxílico derivatizado sea estable a la condición de la(s) reacción (es) subsecuente (s) en otras posiciones de la molécula y se 10 pueda remover en el punto apropiado sin romper el resto de la molécula. En particular, es importante no someter a una molécula protegida con carboxi a bases nucleofílicas fuertes o condiciones reductivas empleando catalizadores de metal altamente activados tal como níquel Raney. (Estas 15 condiciones de remoción duras también se van a evitar cuando se remuevan los grupos protectores de amino y los grupos protectores de hidroxi, analizados posteriormente) . Los grupos protectores de ácido carboxílico, preferidos son los grupos alilo y p-nitrobencilo. Los grupos protectores 20 de carboxi similares usados en las técnicas de cefalosporina, penicilina y péptidos también se pueden usar para proteger un sustituyente de grupo carboxi. Los ejemplos adicionales de estos grupos se encuentran en: E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. 25 McOmie, Ed. , Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Capítulo 5 *Mr<llf*» IX±>-«**M . i . - - e- A t. . , , ttz t, , , .--. -tS^AAAAA y T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Síntesis", John Wiley and Sons, New York, NY., 1981 Capitulo 5. El término "carboxi protegido" se refiere a un grupo carboxi substituido con uno de los grupos anteriores protectores de carboxi. Como se usa en la presente, el término "grupo protector de amida" se refiere a cualquier grupo típicamente usado en la técnica de péptidos para proteger los nitrógenos peptídicos de las reacciones laterales indeseables. Estos grupos incluyen p-metoxifenilo, 3,4-dimetoxibencilo, bencilo, O-nitrobencilo, di- (p-metoxifenil)metilo, trifenilmetilo, (p-metoxifenil) difenilmetilo, difenil-4-piridilmetilo, m-2- (picolil) -N' -óxido, 5-dibenzosuberilo, trimetilsililo, t-butil-dimetilsililo y similares. Las descripciones adicionales de estos grupos protectores se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis", por Theodora W. Greene 1981, John Wiley y Sons, New York. Los términos "grupo heterocíclico", "heterocíclico", "heterociclo" o "heterociclo" solo y cuando se usan como una porción en un grupo complejo tal como un grupo heterocicloalquilo, se usan de manera indistinta y se refieren a cualquier anillo mono-, bi- o tri-cíclico, saturado o no aromáticamente insaturado que tiene el número de átomos de carbono designado, en general de 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, donde lo átomos de anillo son carbonos y 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxigeno. Típicamente, un anillo de 5 miembros tiene 0 ó 2 dobles enlaces y el anillo de 6 ó 7 miembros tiene 0 ó 3 dobles enlaces y los heteroátomos de nitrógeno o azufre se pueden oxidar opcionalmente, y cualquier heteroátomo de nitrógeno se puede cuaternizar de manera opcional. Los ejemplos incluyen pirrolidinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, 2, 3-dihidrofuranilo, 2H-piranilo, tetrahidropiranilo, tiiranilo, tietanilo, tetrahidrotietanilo, aziridinilo, azetidinilo, l-metil-2-pirrolilo, piperidinilo, y 3, 4 , 5, 6-tetrahidropiperidinilo . Un grupo "heterocicloalquilo" o un "heterocicloalquenilo" es un grupo heterociclo como se define anteriormente unido covalentemente a un grupo alquilo o alquenilo, como se define anteriormente. A menos que se especifique de otro modo, "heteroarilo" solo o cuando se usa como una porción en un grupo complejo tal como un grupo heteroalquilo, se refiere a cualquier sistema de anillo aromático mono-, di-, o tricíclico que tiene el número de átomos designado donde al menos un anillo es un anillo de 5-, 6- ó 7-miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo de nitrógeno, oxigeno y azufre, y de manera preferente al menos un heteroátomo es nitrógeno { Lang' s Handobook of Chemistry, supra ) . Incluidos en la definición está cualquier grupo bicíclico donde cualquiera de los anillos heteroarilo anteriores se fusionan a un anillo de benceno. Los heteroarilos en los cuales el nitrógeno u oxígeno es el heteroátomo, son los preferidos. Los siguientes sistemas de anillo son ejemplos de los grupos heteroarilo (ya sea substituidos o insubstituidos) denotados por el término "heteroarilo": tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, oxatriazolilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazinilo, oxazinilo, triazinilo, tiadiazinilo, oxadiazinilo, ditiazinilo, dioxazinilo, oxatiazinilo, tetrazinilo, tiatriazinilo, oxatriazinilo, ditiadiazinilo, imidazolinilo, dihidropirimidilo, tetrahidropirimidilo, tetrazolo [1, 5-b] piridazinilo y purinilo, así como derivados fusionados a benzo, por ejemplo, benzoxazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo e indolilo. Los sistemas de anillo de 5 miembros, heterocíclicos que contienen un átomo de azufre u oxígeno y uno a tres átomos de nitrógeno también son adecuados para el uso en la presente invención. Los ejemplos de estos grupos preferidos incluyen tiazolilo, en particular, tiazol-2-ilo y tiazol-2-il-N-óxido, tiadiazolilo, en particular 1, 3, 4-tiadiazol-5-ilo, y 1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, oxazolilo de manera preferente oxazol-2-ilo, y oxadiazolilo, tal como 1, 3, 4-oxadiazol-5-ilo, y 1,2,4-oxadiazol-5-ilo. Un grupo de los ejemplos preferidos adicionales de los sistemas de anillo de 5 miembros con 2 a 4 átomos de nitrógeno incluyen imidazolilo, de manera preferente imidazol-2-ilo; triazolilo, de manera preferente 1, 3, 4-triazol-5-ilo; 1, 2, 3-triazol-5-ilo, 1, 2, 4-triazol-5-ilo, y tetrazoli-lo, de manera preferente lH-tetrazol-5-ilo. Un grupo preferido de ejemplos de derivados fusionados a benzo son benzoxazol-2-ilo, benztiazol-2-ilo y benzimidazol-2-ilo. Los ejemplos específicos, adecuados, adicionales de los sistemas de anillo heterocíclico, anteriores son los sistemas de anillo de 6 miembros que contienen de uno a tres átomos de nitrógeno. Estos ejemplos incluyen piridilo, tal como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, y pirid-4-ilo; pirimidilo, de manera preferente pirimid-2-il y pirimid-4-ilo; triazinilo, de manera preferente 1, 3, 4-triazin-2-ilo y 1, 3, 5-triazin-4-ilo; piridazinilo, en particular piridazin-3-ilo, y pirazinilo. Los N-óxidos de piridina y N-óxidos de piridazina y los grupos piridilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, piridazinilo y 1, 3, 4-triazin-2-ilo, son un - i grupo preferido. Los sustituyentes para los sistemas de anillo heterocíclico, opcionalmente substituidos, y los ejemplos adicionales de los sistemas de anillo de 5 y 6 miembros analizados anteriormente se pueden encontrar en W. Druckheimer, et al., Patente de los Estados Unidos No. 4,278,793. Un grupo particularmente preferido de "heteroarilo" incluye: 1, 3-tiazol-2-ilo, 4 (4-carboximetil) -5-metil-l, 3-tiazol-2-ilo, sal sódica de 4- (carboximetil) -5-met?l-1, 3-tíazol-2-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 3-metil-1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 1, 3, 4-triazol-5-ilo, 2-metil-l, 3, 4-triazol-5-ilo, sal sódica de 2-hidroxi-l, 3, 4-triazol-5-ilo, 2-carboxi-4-metil-l, 3, 4-triazol-5-ilo, 2-carboxi-4-metil-1, 3, -triazol-5-ilo, 1, 3-oxazol-2-ilo, 1, 3, 4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-l, 3, 4-oxadiazol-5-ilo, 2- (hidroximetil) -1, 3, -oxadiazol-5-ilo, 1, 2, -oxadiazol-5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-5-ilo, 2-tiol-l, 3, 4-tiadiazol-5-ilo, 2- (metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-5-ilo, 2-amino-l, 3, 4-tiadiazol-5-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, l-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1-(1-(dimetilamino) -eth-2-il) -lH-tetrazol-5-ilo, 1- (carboximetil) -lH-tetrazol-5-ilo, sal sódica de 1-(carboximetil) -lH-tetrazol-5-ilo, 1- (ácido metilsulfónico) -lH-tetrazol-5-ilo, sal sódica de 1- (ácido metilsulfónico) -lH-tetrazol-5-ilo, 2-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1,2,3- triazol-5-ilo, 1-metil-1, 2, 3-triazol-5-ilo, 2-metil-l, 2, 3-triazol-5-ilo, 4-metil-l, 2, 3-triazol-5-ilo, N-óxido de pirid-2-ilo, 6-metoxi-2- (n-óxido) -piridaz-3-ilo, 6-hidroxipiridaz-3-ilo, l-metilpirid-2-ilo, l-metilpirid-4-ilo, 2-hidroxi?irimid-4-ilo, 1, 4 , 5, 6-tetrahidro-5, 6-dioxo-4-metil-as-triazin-3-ilo, 1,4,5, 6-tetrahidro-4- (formilmetil) -5, 6-dioxo-as-triazin-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-astriazin-3-ilo, sal sódica de 2, 5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-as-triazin-3-ilo, sal sódica de 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-astriazin-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-6-metoxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-as-triazin-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-2, 6-dimetil-as-triazin-3-ilo, tetrazolo [1, 5-b] [piridazin-6-ilo y 8-aminotetrazolo [ 1, 5-b] -piridazin-6-ilo. Un grupo alternativo de "heteroarilo" incluye: 4- (carboximetil) -5-metil-l, 3-tiazol-2-ilo, sal sódica de 4- (carboximetil) -5-metil-l, 3-tiazol-2-ilo, 1,3, 4-triazol-5-ilo, 2-metil-l, 3, 4-triazol-5-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, 1-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1- (1- (dimetilamino) eth-2-il) -1H-tetrazol-5-ilo, sal sódica de 1- (carboximetil) -lH-tetrazol-5-ilo, 1- (ácido metilsulfónico) -lH-tetrazol-5-ilo, sal sódica de 1- (ácido metilsulfónico) -lH-tetrazol-5-ilo, (ácido metilsulfónico) -lH-tetrazol-5-ilo, 1, 2, 3-triazo-5- ilo, 1,4,5, 6-tetrahidro-5, 6-dioxo-4-metil-as-triazin-3-ilo, 1,4,5, 6-tetrahidro-4- (2-formilmetil) -5, 6-dioxo-as-triazin-3-ilo, sal sódica de 2, 5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, tetrazol [1, 5-b]piridazin-6-ilo y 8-aminotetrazol [1, 5-b]piridazin-6-ilo. Un grupo "heteroaralquilo" o "heteroaralquenilo" es un grupo heteroarilo como se define anteriormente unido covalentemente a un grupo alquilo o un grupo alquenilo como se define anteriormente. Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de adición tanto de ácido como de base. La "sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de las bases libres y que no son biológicamente u de otra forma indeseables, formadas son ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico y similares, y los ácidos orgánicos se pueden seleccionar a partir de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralífática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicíclico y similares. Las "sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas tal como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas, orgánicas, farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas que incluyen aminas substituidas que se presentan de manera natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tal como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases no tóxicas, orgánicas, i- , y ^^astJÉa particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina y cafeína . El término "profármaco" como se usa en la 5 presente significa un derivado de una molécula de fármaco de origen que mejora las características o propiedades farmacéuticamente deseables (por ejemplo, transporte, biodisponibilidad, farmacodinámica, etc.) y que requiere biotransformación, ya sea espontánea o enzimática, dentro 10 del organismo para liberar el fármaco activo de origen.
MODALIDADES La invención se refiere en general a compuestos que tienen la estructura mostrada a continuación: 15 en esta estructura, R2, R5, R6, A, B, NI, N2, Q, X e Y tienen los significados descritos anteriormente. En estos 20 significados, alquilo es de manera preferente alquilo de 1 a--sa-a-¿ -Í¡?t-iS-M-. a 6 átomos de carbono insustituido o substituido; alquenilo es de manera preferente alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono insustituido o substituido; alquinilo es de manera preferente alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono insustituido o substituido; arilo es de manera preferente naftilo o fenilo insubstituido o substituido, de manera más preferente fenilo, aralquilo es de manera preferente bencilo insubstituido o substituido. La variable m es de manera preferente 1. El grupo Y es de manera preferente S(0)n-R? donde n = 1 ó 2, y el grupo S(0)n-NR2R2 en donde n = 1 ó 2, de manera más preferente S(0)n-R?. En una modalidad preferida, Ri, por ejemplo, cuando Y es S(0)n-R?, se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, naftilo, bencilo y heteroarilo que tiene 5-6 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1-2 heteroátomos, en donde los heteroátomos son N, S o O y Rx opcionalmente substituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NR7R8, OR7, SR7, C!-C6alquil-C (O) OR7, C?-C6-alquil-OC(0)R7, C?-C6alquil-C(0)OR7, C?-C6alquil-OR7, C_-C6haloalquilo C?-C6alquil-NR7R8, C(0)OR7, OC(0)R7, C(0)NR7R8, OC(0)NR7R8, NHC(0)R7, y NHC (O) NR7R8, en donde R7 y R8, independientemente son H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En esta modalidad, cada una de las variables restantes R2, R5, Rß, A, B, Q, X e Y se pueden seleccionar independientemente para hacer cualquiera de los grupos en las definiciones respectivas descritas anteriormente. En una segunda modalidad preferida, Q es fenilo opcionalmente substituido con 1-5, de manera preferente 2-4, de manera más preferente 2-3, sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, NR7R8, OR7, SR7, C?-C6alquil-C(0)OR7, OC?-C6alquil-C (O) OR7, C?-C6alquil-OR7, OC?-C6alquil-OR7, C?-C6alquil-NR7R8, OCi-C6alquil-NR7R8, C?-C6alquil-C (O) NR7R8, OC?-C6alquil-C(0)NR7,R8, C?-C6alqu?l-C(0)R7, OC?-C6alquil-C (O) R7, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-aralquilo (por ejemplo, benciloxi), C(0)OR7, C(0)NR7R8, OC(0)NR7R8, NHC(0)R7, NHC(0)NR7R8, NR7S(0)„R?, NR7S(0)nR7, S(0)nR7, S(0)nNR7, en donde R7 y R8 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En esta modalidad, cada una de las variables restantes R2, R5, R6, A, B, Q, X e Y (y Ri) se pueden seleccionar independientemente para tener cualquiera de las definiciones descritas anteriormente. Cada porción alquilo, alquenilo y alquinilo también puede estar substituida como se define anteriormente . En una tercera modalidad preferida, Q tiene la estructura: donde Rg es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 10 alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, NR7R8, SR7 u OR7, donde R7 y R8, independientemente son H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, insustituido o substituido; 15 Rio, Rn y Z2 independientemente se seleccionan cada uno del grupo que consiste de H, halo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, NR7R8, OR7, SR7, C?-C6alquil-C (O) OR7, d-C6alquil- C(0)NR7R8, C?-C6alquil-C(0)OR7, C?-C6alquil-OC (O) R7, Cx- 20 C6alquil-OR7, OC?-C6alquil-C (O) R7, OC?-C6alquil-C (O) OR7, OCi- C6alquil-OC(0)R7, OC?-C6alquil-OR7, OC?-C6alquil-C (O) NR7R8, C?-C6 haloalquilo, ORi2, C?-C6alquil-R?, 0-C?-C6alquil-R?2, iz- . , rtáií - C(0)OR7, C(0)0Ri2, C(0)NR7R8, OC(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R?2, NR7C(0)-NR7R8, NR7C (O) 0R7, NR7C(0)OR?2, NR7S(0)n-Ri, NR7S(0)n-R7 y NR7S (O) n-R?2, en donde R8 y R , son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, insustituido o substituido, R?2 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono insustituido o substituido o heterociclo como se define anteriormente y n es 1 ó 2; Zi es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo o nitro. En esta modalidad, cada una de las variables restantes R2, R5, Re, A, B, X e Y se pueden seleccionar independientemente para tener cualquiera de las definiciones descritas anteriormente. Cada porción alquilo, alquenilo y alquinilo también puede estar substituida como se define anteriormente. En vario aspectos de la invención, Zi y Z2 pueden ser hidrogeno; Zx, Z2 y Ru pueden ser hidrogeno; Zi, Z2 y R11 pueden ser hidrógeno; o Zif Rio y Rn pueden ser hidrógeno; y los sustituyentes de anillo restantes son como se definen anteriormente. En otra modalidad, los sustituyentes en las posiciones 4 y 5 ó en las posiciones 5 y 6 del anillo cuando Q es fenilo substituido se pueden unir conjuntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico insustituido o substituido. Los ejemplos de estos compuestos se muestran posteriormente, donde el símbolo, es de manera preferente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que se fusiona al anillo de fenilo en las posiciones mostradas a continuación.
Los ejemplos de los anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 5 ó 6 miembros que se pueden fusionar al anillo de fenilo incluyen los sistemas de anillo mostrados posteriormente, donde R6 es como se define anteriormente. ,& En otra modalidad preferida, Y es S(0)n-R?, donde n es 1 ó 2, de manera preferente 2. En esta modalidad, Ri puede ser como se define anteriormente y cada una de las variables restantes se puede seleccionar independientemente para obtener cualquiera de las definiciones descritas anteriormente . Los compuestos en los cuales Q es fenilo substituido y Rio se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, así como substituido con fenoxi y benciloxi con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OC (0) -C?-C6-alquilo, C(0)0-C?-C6alquilo y C(0)0H también se prefieren, donde cada una de las variables restantes se puede seleccionar independientemente para tener cualquiera de las definiciones descritas anteriormente. También interesan los compuestos en los cuales Rn ES NR7R8C?-C6alquíl-C(0)NR7R8, NR7S(0)n-R7 o NR7S (0) n-Ri2, n es 1 ó 2 y/o donde Zi = Z2 = H y/o donde Rio es 0R7, 0R?2, OC-C?0-aralquilo, 0C?-C6 alquil-0R7 u 0C?-C6-alquil-0R?2 donde R7 y R12 están insustituidos o substituidos como se define anteriormente. Ri2 y R substituidos, adecuados incluyen aquellos compuestos substituidos como se describe anteriormente, por ejemplo, que tienen 1 ó 2 alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, C?-C6-alcoxi-C?-C6-alcoxi, halo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OC (0) -C?-C6-alquilo, C (0) 0-C?-C6-alquilo, C?-C6-alquilo C(0)OR7- C?-C6-alquilo 0C(0)R7 ó C(0)0H. En estos ^ -d. * iy¡* - * -¿t -»t,ife. compuestos, cada una de las variables restantes se puede seleccionar independientemente para obtener cualquiera de las definiciones descritas anteriormente. Estos compuestos también son interesantes donde Y es S(0)n-A en donde n es 1 ó 2, que es, compuestos de disulfonamida. En otra modalidad, A y B son independientemente CH o CR3, donde R es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono u OH, en donde las variables restantes se pueden seleccionar independientemente para tener cualquiera de las definiciones descritas anteriormente. En otra modalidad, R es H o R3 es CH, donde los valores restantes se pueden seleccionar independientemente para tener cualquiera de las definiciones descritas anteriormente . En otra modalidad preferida, X es un grupo carbonilo (C=0) , donde las variables restantes se pueden seleccionar independientemente para tener cualquiera de las definiciones descritas anteriormente. En esta modalidad, de manera preferente m=l. Se muestra posteriormente la Tabla 1, que expone los ejemplos de algunos grupos preferidos en varias posiciones de algunos compuestos de la invención. se describe un grupo de compuestos específicos en esta tabla y se obtiene al seleccionar todas las combinaciones únicas de sustituyentes, una de cada columna de la tabla, para cada variable y combinando estos grupos, con la estructura descrita anteriormente en la Tabla 1. TABLA 1 MÉTODOS DE ELABORACIÓN Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por métodos que emplean metodologías químicas , normales descritas y referenciadas en los libros de texto normales (por ejemplo, March, J. "Advanced Organic Chemistry" McGraw-Hill, New York, 1977; Coliman, J.P., Hegedus, L.S., Norton J.R., Finke, R.G. "Principies y Applications of Organotransition Metal Chemistry" University Science, Mili Valley, 1987; Larock, R.C.
"Comprehensive Organic Transformations" Verlag, New York, 1989) . Un compuesto intermedio clave en la síntesis de los compuestos de la invención tiene la formula mostrada a continuación.
En esta fórmula A, B, R2, R4a, R4b, R5, R6, m y Q tienen los significados y los significados preferidos descritos anteriormente. Este compuesto se puede preparar usando varias rutas sintéticas alternativas. Después de la preparación, el grupo ciano se puede convertir en un grupo amidino (C(NH)NH2), por ejemplo, usando procedimientos conocidos, tal como la reacción de Pinner. Un compuesto ciano que tiene la fórmula mostrada anteriormente se puede hacer reaccionar con hidroxilamina, de manera preferente en un solvente de alcohol, seguido por reducción con Ni Raney, de manera preferente en un solvente de alcohol, o se puede hacer reaccionar primero con HCl etanólico y luego con amoniaco alcohólico para producir los compuestos amidino correspondientes. De manera alt< ¡rnativa, una reacción de Pinner modificada usando piridina/ dietilamina ( 1/1) /sulfuro de hidrógeno seguido por hidruro de metilo/acetonitrilo y luego acetato de amonio/etanol broporcionará el producto amidino deseado. Una ruta sintética a lo: compuestos que tienen la fórmula mostrada anteriormente es una reacción de condensación usando precursores apropiadamente substituidos como se muestra en el esquema a continuación.
Esta condensación se realiza en la presencia de un catalizador, de manera preferente un catalizador de ácido de Lewis, y un alcohol a .quilico (ROH) de manera preferente un alcohol de alquilo inferior tal como metanol, etanol, i-propanol, etc., segu Ldo por hidrólisis del compuesto intermedio, y de manera preferente con un exceso de agua, en general de ha sta aproximadamente 10 *a- a . equivalentes de agua. Los ácidos de Lewis adecuados incluyen eterato de BF3, A1C13, etc. El W-NC es un isonitrilo en el cual W puede ser cualquier grupo hidrocarburo adecuado, en general un grupo alquilo, 5 carboxicloalquilo o aralquilo, de manera preferente que no tiene más de aproximadamente 12 átomos de carbono. Un isonitrilo particularmente preferido es isonitrilo de bencilo. El producto de éster se puede purificar por técnicas normales, incluyendo cromatografía liquida de alta 10 presión (HPLC) , cromatografía en columna, recristalizacion, etc. La reducción del éster resultante a un alcohol se puede lograr usando cualquier agente reductor conocido ( [H] ) que reducirá de manera preferencial un éster antes de 15 un nitrilo. Los agentes reductores adecuados y los procedimientos son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Modern Synthetic Reactions. H. O. House, W.A., Benjami, Inc., Segunda edición., 1972. Un agente reductor útil es borohidruro de litio. El alcohol luego se puede 20 convertir a una amina usando reacciones químicas conocidas. Las condiciones adecuadas incluyen hacer reaccionar primero el alcohol con azida de hidrógeno, DEAD y trifenilfosfina (PPh3), seguido por PPh3 y agua o primero con ftalimida, de DEAD y PPh3, seguido por hidrazina. Estas reacciones se 25 muestran en el esquema posterior. De manera alternativa, firri-riHwi.n ~~M— * * *, ., j .i,.na-A-,t-.. -«--. . el éster se puede hacer reaccionar con un reactivo que tiene un átomo de carbono nucleófilo para introducir grupos R4a adecuados. Estos reactivos pueden incluir un carbono de metileno activado, por ejemplo, un metileno que está adyacente a uno o más grupos de retiro de electrones tal como nitro (N02) , carboalcoxi (C00R4a) i etc., reactivos de Grignard (R4aMgHal, donde Hal es un halógeno), etc. y luego convertir a alcohol y a la amina.
La conversión del grupo funcional de amina a una sulfonamida y la conversión del grupo funcional de nitrillo a una amidina se puede realizar en cualquier orden deseado. Se muestra un esquema de reacción preferido en el esquema a continuación.
A- z : i - .
Estas conversiones se logran usando reacciones químicas conocidas, procedimientos de purificación y separación. La amina se puede convertir a una sulfonamida por reacción con un cloruro de sulfonilo apropiadamente substituido (CIS02R?) en la presencia de una base. El nitrilo se puede hacer reaccionar con hidroxil-amina en un solvente de alcohol seguido por reducción, por ejemplo, con níquel Raney e hidrógeno, o por reacción con HCl/alcohol y luego amónico/alcohol. Un ejemplo de una secuencia de reacción adecuada se muestra a continuación.
A .S- A j k j En esta secuencia a= BF3Et2/Et0H, b = LiBH4/DME, c = ftalimida, DIAD/PPh3/THF, d = H2NNH2/Et0H, e = R?S02Cl, f = H2/Pt/C/EtOH y g = R7S02Cl/Net3, NH20H-HCl/Net3, H2/RaNi/MeOH. Un esquema sintético relacionado, análogo se puede usar para preparar los compuestos correspondientes en los cuales X es un carbonilo como se muestra a continuación. ..'. i- Se pueden preparar compuestos en los cuales m = 2 usando al esquema mostrado a continuación que proporciona un alcohol que es homólogo al alcohol mostrado en el esquema anterior y que se puede convertir a una amina (y compuestos elaborados adicionales) de una manera análoga. En el esquema posterior (a) es una base y (b) es un agente reductor tal como LiBH4. 10 ri-fct^^^aj*?Ahj-^«^a»l..i L A-..., aJi?&AA Los compuestos en los cuales Y es CÍOJ-R1; C(O)-OR1; C(0)-NR1R2 se preparan como se describe anteriormente usando el haluro de acilo correspondiente (de manera preferente un cloruro de acilo) , haloformiato de alquilo (de manera preferente, un cloroformiato) o isocianato como se muestra en el esquema posterior: Un ejemplo de una secuencia de reacción adecuada se muestra a continuación.
~.A,.A.* a*¡S»ÍA.zy z - ^ . ^.A.. .zz Mylz: Los esteres resultantes de las reacciones de condensación mostradas anteriormente también pueden funcionar como compuestos intermedios en las síntesis de compuestos en los cuales X es un grupo carbonilo. La • - i T^ m^ * conversión del éster a un ácido carboxílico se realiza fácilmente por saponificación con un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, sodio o potasio. El acoplamiento de una sulfonamida al ácido se logra al activar primero el carboxilato para el acoplamiento usando, por ejemplo, carbonil-diimidazol u otros agentes de activación de rutina usados en la síntesis de péptidos. La segunda parte del acoplamiento se hace al mezclar una sulfonamida de alquilo o arilo con una base fuerte tal como DBU o hidruro de sodio, de manera preferente de un solvente anhidro, tal como un hidrocarburo o solvente de éter, por ejemplo, tetrahidrofurano. El nitrilo se convierte a una amidina por los métodos ya descritos.
H2N0H EtOH En una variación más preferida de esta modalidad, Q es un fenilo substituido que tiene los sustituyentes Zx, Z2 y R9-Rn como se describe posteriormente. Un método adicional para preparar los compuestos intermedios útiles en la preparación de los compuestos de la invención se muestran posteriormente y comprenden la síntesis de los compuestos de imina a partir de aldehidos y cetonas fácilmente disponibles seguido por la adición nucleofílica de un reactivo que contiene átomos de carbono r I . nucleofílicos, es decir, en general "Nu"" . El "Nu" puede ser una porción tal como CHR4a,N02, CHR4aCOOR, CH(N02) (COOR), etc., que se generan usando reacciones Gringnard bien conocidas, reacciones en las cuales se usa una base para remover un protón del átomo de carbono adyacente a un grupo de retiro de electrones (CO, COO, N02) , etc.
"Nu" se puede convertir en un grupo tal como CHR4aNH2 o CHR4aCH2OH ó CHR4aNH2CH2OH por reacciones de reducción conocidas como se muestra posteriormente. En esos compuestos intermedios, un grupo amino se puede sulfonar adicionalmente o acilar de otro modo como se describe anteriormente. Se muestra a continuación un ejemplo de una secuencia de reacción adecuada.
Et3 Utf T 1 f^»»^ '—a...» ? . . . +.-A ßjiatt ^z ??A. - i > Se puede usar un procedimiento de síntesis alternativo para preparar los compuestos intermedios de alcohol descritos anteriormente. Como se muestra en el esquema posterior, la reacción de un derivado de estireno inicial con un perácido usualmente produce una mezcla de productos que contienen sustituyentes de R4a y/o R5 no de hidrógeno como se muestra posteriormente que se pueden convertir sin separación al alcohol por reacción con una ciano-anilina o ciano-piridina correspondiente.
El alcohol luego se puede usar para preparar los compuestos de la invención como se describe anteriormente.
Cuando se desean los compuestos correspondientes en los cuales A y B son nitrógeno, la anilina o anilina substituida usada en las reacciones descritas anteriormente se reemplaza con la amino-piridina correspondiente o los compuestos de amino-piridina substituida. Los compuestos en los cuales el nitrógeno de sulfonamida tiene un sustituyente, se pueden preparar por alquilación convencional del átomo de nitrógeno usando reacciones conocidas, por ejemplo, alquilación con sulfato de dialquilo, haluro de alquilo, etc., de acuerdo a procedimientos conocidos. En una modalidad preferida, Q es un arilo substituido, y de manera más preferente, un grupo fenilo sustituido y tiene la estructura mostrada a continuación: En esta estructura, Zi, Z2, R9-Rn son como se definen anteriormente en general en ambas modalidades y en las modalidades preferidas. Los compuestos de esta invención se preparan como se describe en el esquema 1 anterior usando un benzaldehído apropiadamente substituido que tiene la estructura Q-CHO (R5 es H) . Estos benzaldehídos substituidos están fácilmente disponibles de fuentes comerciales o se pueden preparar fácilmente de benzaldehídos conocidos usando la química de síntesis bien conocida. En una modalidad, Q está substituido con un grupo nitro. Una posición preferida para el grupo nitro es en Rn (donde Zi, Z2, Rg y Rio son como se define anteriormente en general y en las modalidades preferidas) , grupo nitro que se puede reducir adicionalmente a un grupo amino usando un agente reductor adecuado. En general, el compuesto de ciano-amina o el compuesto de ciano-sulfonamida mostrado en el esquema 3 se hará reaccionar con un agente reductor que reducirá de manera preferencial el grupo nitro en Rn con respecto al grupo ciano. Se puede usar cualquier agente reductor que tenga estas propiedades, por ejemplo, hidrógeno y un catalizador de Pt/C. La anilina que resulta de la reducción luego se puede hacer reaccionar con un cloruro de sulfonilo (C1S02W, donde W es como se define anteriormente) para producir un compuesto de disulfonamida. La preparación de derivados cíclicos de urea en los cuales N?~R2 y N2-R2 forman conjuntamente un enlace de urea, es decir, N?-C(0)-N2, proporcionan compuestos adicionales de la invención y proporcionan un método adicional para preparar compuestos enantioméricamente puros - A - A - tlk£Á. ?.í de la invención. Se pueden usar compuestos cíclicos de urea, por ejemplo, para preparar dialcoxi-bis-sulfonamidas de otros compuestos de la invención como se muestra en el esquema posterior. De manera alternativa, se puede reemplazar el ácido nítrico por ácido sulfúrico en el esquema posterior para dar derivados de ácido sulfónico que se pueden convertir adicionalmente a sulfonamidas y sulfonas por reacciones conocidas. i.r. . ..;— ...
Otros compuestos de la invención, incluyen compuestos heterocíclicos, se preparan fácilmente a partir de materiales de inicio simples que se pueden usar en los esquemas sintéticos descritos anteriormente. Por ejemplo, empezando con aldehidos simples substituidos con nitro e hidroxi, la condensación como se describe anteriormente proporciona los esteres correspondientes que se puedan convertir directamente a compuestos cíclicos de uretano u oxazol que luego se pueden elaborar como se describe ya para proporcionar los compuestos de la invención. Estas reacciones se muestran esquemáticamente de manera posterior para los anillos fusionados en la posición 5 y en la posición 6. it? &yyyÉyyyy- Pro Fi 1) H2 - Pt C 2) cicOR/calor Pasos descritos previamente Productos Finales Los compuestos en los cuales el anillo se fusiona a la posición 4 y la posición 5 del anillo de fenilo se preparan por métodos análogos iniciando con el aldehido apropiadamente substituido como se muestra a continuación.
RS?A H HNO3 igual que lo antepor Se preparan otros compuestos heterocíclicos fusionados usando reacciones químicas de síntesis, convencionales y materiales de inicio apropiadamente sustituidos que son bien conocidos en la técnica de la síntesis química para proporcionar compuestos adicionales de la invención. Por ejemplo, se pueden preparar sistemas de anillo de furano, fusionados a partir de los aldehidos substituidos con halo e hidroxi, correspondientes, como se muestra a continuación. igual que lo anterior También incluidos en el alcance de la invención están los profármacos de los compuestos descritos anteriormente. Los profármacos adecuados incluyen grupos protectores de amino y protectores de carboxi, conocidos que se liberan, por ejemplo, se hidrolizan, para producir el compuesto de origen bajo condiciones fisiológicas. Una clase preferida de profármaco son los compuestos en los cuales un átomo de nitrógeno en un grupo amino, amidino, aminoalquilenamino, iminoalquilenamino o guanidino está substituido con un grupo hidroxi (OH) , un grupo alcoxicarbonilo (-CO-W) , un grupo alcoxicarbonilo (-CO-OW), un grupo aciloxialquil-alcoxicarbonilo (-CO-0-W-0-CO-W) donde W es un grupo monovalente o divalente y como se define anteriormente o a un grupo que tiene la fórmula - C (0) -0-CPlP2-haloalquilo, donde Pl y P2 son los mismos o diferentes y son H, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, haloalquilo inferior o arilo. De manera preferente, el átomo de nitrógeno es uno de los átomos de nitrógeno del grupo amidino de los compuestos de la invención. Estos compuestos de profármaco se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invención, descritos anteriormente, con un compuesto de acilo activado para unir un átomo de nitrógeno en el compuesto de la invención al carbonilo del compuesto de acílo activado. Los compuestos de carbonilo activados, adecuados contienen un buen grupo saliente unido al carbono de carbonilo e incluyen haluros de acilo, acil- aminas, sales de acil-piridinio, acil-alcóxidos, en particular acil-fenóxidos tal como p-nitrofenoxi-acilo, dinitrofenoxi-acilo, fluorofenoxi-acilo y difluorofenoxi- acilo. Las reacciones en general son exotérmicas y se llevan a cabo en solventes inertes a temperaturas reducidas tal como -78 a 50°C. Las reacciones usualmente también se , ^- ¿&- * & h i.* a, te„ llevan a cabo en la presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio o bicarbonato de sodio, o una base orgánica tal como amina, incluyendo piridina, trietilamina, etc. En WO 98/46576 publicada el 22 de Octubre de 1998 se describe una manera para preparar los profármacos . Usando los métodos sintéticos descritos anteriormente, los siguientes compuestos de ejemplo de la invención mostrados en la Tabla 2 a continuación se pueden preparar (m = 1) . Para cada entrada en la tabla, X puede ser carbonilo o (CR4aR4b)m donde m = 1 ó 2; y el anillo de benzamidina puede tener un halógeno, hidroxi o sustituyentes de alquilo. , 4, ...i Tabla 2 "•í-- -"*• Tabla 2 (continuación) « -« . . >.fc.^^ «fc.¿» ¿ I , .> . i ^ ^ „ .» ^A.t,-tfa--^ fcj Tabla 2 (continuación) Tabla 2 (continuación) Tabla 2 continuación) .i¿ . -i í ,4 Tabla 2 continuación Tabla 2 continuación Tabla 2 continuación) j-ai-ri-a .-... ; - iri-..-.. ;.. - - z , -m w ? ».l -í ^**- ** a.A * : Tabla 2 (continuación) '*-» -ete--— Tabla 2 (continuación) ¡¡-a... ?? : ..J.t-.i-.--i-.-..
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UTILIDAD Se ha descubierto que los compuestos de la invención cuando se elaboran y seleccionan como se describe la presente son inhibidores de las enzimas de proteasa serina, por ejemplo, factor Vlla, TF/factor Vlla, factor Xa, calicreína y/o trombina. Estos compuestos son capaces de inhibir la actividad catalítica de estas enzimas y como tales funcionan para inhibir la cascada de coagulación e impedir o limitar la coagulación y/o la conformación de :'," ***.. i..- ......i ít.. i-.i.....ü..-t--..—..-. trombos o émbolos en vasos sanguíneos y/o incrementa el tiempo de coagulación de la sangre. Los compuestos de la presente invención, por lo tanto, inhiben la capacidad del TF/factor Vlla para convertir el factor Xa, inhibir la capacidad del factor X para convertir pro-trombma a trombina (factor lia) ; y/o la capacidad de la trombina para convertir fibrinógeno a monómeros de fibrina. La selectividad de los compuestos de la invención como inhibidores de estas enzimas se puede determinar usando valores Ki como se describe en los ejemplos posteriores. Se muestran selectividades representativas en las tablas a continuación.
La actividad anti-coagulante de los compuestos de la invención se puede probar usando ensayos. Se pueden realizar ensayos en el tiempo de coagulación del tiempo de pro-trombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) en plasmas mezclados, normales (de humano o varias especies animales) seguido por la adición de concentraciones crecientes de inhibidores al plasma. Los tiempos de coagulación se determinan usando un Analizador de Coagulación Automatizado ACL 300 (Coulter Corp., Miami, FL) y reactivos comercialmente disponibles como sigue. Ensayo PT : Se adicionan soluciones acuosas de inhibidor a varias concentraciones a plasma mezclado normal en una relación de una parte de inhibidor a 9 partes de plasma. Estas mezclas luego se adicionan a las copas de muestra del analizador. El Innovm® (Dade International Inc., Miami, FL) , una mezcla del factor de tejido re-lipidado, humano y iones Ca++ se adiciona a la copa del reactivo. Volúmenes precisos de muestra e Innovin se transfieren automáticamente a células de un rotor acrílico que se pone en pre-equilibrio a 37°C Después de un periodo de incubación de 2 minutos, la coagulación se inicia cuando los dos componentes se mezclan conjuntamente por centrifugación. La coagulación se monitorea ópticamente y se reporta el tiempo de coagulación en segundos. De acuerdo con Janson et al. (Janson, T. L., et al., 1984, Haemostasis 14: 440-444) el factor de tejido humano re-lipidado es un potente inhibidor de la coagulación en todas las especies probadas. En este sistema, el tiempo de formación de coágulos de los plasmas de control (plasma más diluyente inhibidor) es típicamente de 8 a 10 segundos. Se ajusta una curva a los datos del tiempo de formación de coágulo contra la concentración de inhibidor y la concentración a la cual el PT se duplica en comparación al plasma de control se determina para cada inhibidor. Ensayo APTT: Se mezclan el inhibidor y el plasma conjuntamente y se transfieren a las copas de muestra ACL 300 como se describe anteriormente. Se adicionan Actina FS® y CaCl (Dade International Inc., Miami, FL) , a las copas 1 y 2 de reactivo, respectivamente. Se transfieren automáticamente volúmenes precisos de muestra y activador (Actina FS®) a las células de un rotor puesto en pre-equilibrio (37°C) y se mezcla por centrifugación. Después de un periodo de activación de 2 minutos, se inicia la coagulación por la adición de CaCl . Se monitorea la coagulación y los datos se calculan como se describe en el método de PT . El APTT de los controles de plasma es típicamente de 12 a 32 segundos, dependiendo de la especie de plasma usado en el ensayo. Los resultados representativos de los ensayos de PT y APTT se muestran en la Tabla 3 a continuación. 0 Tabla 3 Los compuestos de la invención son útiles como reactivos de diagnóstico in vitro para inhibir la formación 5 de coágulos en tubos de extracción de sangre. El uso de tubos de prueba taponeados que tienen un vacío en el mismo $S&htUÁ -,? A¿. t..i ,ÍAAÍ...ÍtíízzA.-. -. .. t,-tfa.-.. . ---»-.1 A - Jz. -. '-Ayl .. ». fal como un medio para extraer sangre es bien conocido. Kasten, B.L., "Specimen Collection", Laboratory Test Handbook, 2a, Ed., Lexi-Comp Inc., Cleveland, PP 16-17, Eds. Jacobs, D.S. et al, 1990. Estos tubos de vacío pueden estar libres de aditivos de inhibición de coágulo, caso en el cual, son útiles para el aislamiento de suero de mamífero de la sangre. También pueden contener aditivos de inhibición de coágulo, tal como sales de heparina, sales de citrato o sales de oxalato, caso en el cual son útiles para el aislamiento de plasma de mamífero de la sangre. Los compuestos de la invención se pueden incorporar en tubos de recolección de sangre y funcionan para inhibir el TF/factor Vlla, factor Xa, trombina y/o calicreína y para prevenir la formación de coágulos de la sangre in vitro extraída en los tubos. Cuando se usan en los tubos de recolección de sangre, los compuestos de la invención se pueden usar solos, como mezclas o en combinación con otros compuestos de inhibición de formación de coágulos conocidos en esta técnica. La cantidad del compuesto de la invención debe ser una cantidad suficiente para prevenir o impedir la formación de un coágulo cuando la sangre se extrae en el tubo. Estos compuestos se pueden introducir en los tubos de la misma manera como los compuestos conocidos de inhibición de coágulos tal como las sales de heparina. Los líquidos se liofilizan usualmente usando métodos conocidos. Típicamente, los tubos contendrán aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mL de suero de mamífero y los compuestos se adicionan en una cantidad suficiente para impedir la coagulación de esta cantidad de sangre. Una concentración adecuada es de aproximadamente 10-1000 nM. Estos compuestos también inhiben la formación de émbolos y trombos en el sistema circulatorio en mamíferos y por lo tanto son útiles in vivo. Los trastornos tromboembólicos se han mostrado que están directamente relacionados a la susceptibilidad del mamífero para la formación de émbolos y trombos. Por ejemplo, la formación de un trombo en un vaso venoso da por resultado la tromboflebitis, que se trata típicamente con descanso y la administración de anticoagulantes. Otras condiciones que se pueden tratar con los compuestos anticoagulantes de la invención incluyen, trombolinfangitis, trombosinusitis, tromboendocarditis, tromboangiitis, y tromboarteritis . Los mamíferos expuestos a los procedimientos médicos tal como angioplastía y terapia trombolítica son particularmente susceptibles a la formación de trombos. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para inhibir la formación de trombos después de la angioplastía. También se pueden usar en combinación con agentes anti- trombolíticos tal como el activador de plasminógeno de tejido y sus derivados (Patente de los Estados Unidos 4,752,603; 4,766,075; 4,777,043; EP 199 574; EP 238 304; EP 228 862; EP 297 860; PCT WO 89/04368; PCT WO 89/00197), estreptocinasa y sus derivados o urocinasa y sus derivados para impedir la re-oclusión arterial después de la terapia trombolítica. Cuando se usan en combinación con los agentes trombolíticos anteriores, los compuestos de la presente invención se pueden administrar antes de, simultáneamente con, o subsecuentemente al agente trombolítico. Los mamíferos expuestos a diálisis renal, oxigenación sanguínea, cateterización cardiaca y procedimientos médicos similares así como los mamíferos equipados con ciertos dispositivos prostéticos también son susceptibles a los trastornos tromboembólicos. Las condiciones fisiológicas, cen o sin causa conocida también pueden conducir a trastornos tromboembólicos. De esta manera, los compuestos descritos en la presente pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos tromboembólicos en mamíferos. Los compuestos descritos en la presente también se' pueden usar como adyuvantes a la terapia anticoagulante, por ejemplo, en combinación con aspirina, heparina o warfarina u otros agentes anticoagulantes. Los varios trastornos de coagulación descritos anteriormente se tratan con los compuestos de la invención de una manera tal como para prevenir el sangrado como resultado del trastorno. La aplicación de los compuestos descritos en la presente para estos y otros desórdenes será evidente para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de esta invención también son útiles como compuestos intermedios, en general, o como precursores de los inhibidores de proteasa serina o serina-proteasa de la coagulación y de esta manera además de tratar la enfermedad cardiovascular, estos compuestos pueden ser empleados de forma útil en enfermedad metastática, o para cualquier enfermedad donde se indique la inhibición de la coagulación. Típicamente, los inhibidores usados en el método de esta invención se formulan al mezclarlos a temperatura ambiente al pH apropiado, y en el grado deseado de pureza, con portadores fisiológicamente aceptables, es decir, portadores que no son tóxicos a los receptores en las dosis y concentraciones empleadas. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular de 'la concentración del compuesto, pero varía de manera preferente donde quiera desde aproximadamente 3 a aproximadamente 8. La formulación en un amortiguador de acetato a pH 5 es una modalidad adecuada. El compuesto inhibitorio para el uso en la presente es de manera preferente estéril. El compuesto se te**- i- Ja i Ái. almacenará ordinariamente como una composición sólida, aunque son aceptables formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas. La composición de la invención se formulará, dosificará y administrará de una manera consistente con una buena práctica médica. Los factores para la consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se trata, el mamífero particular que se trata, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de distribución del agente, el método de administración, la programación de administración y otros factores conocidos por los practicantes médicos. La "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto que se va a administrar se gobernará por consideraciones y es la cantidad mínima para prevenir, mejorar, o tratar el trastorno mediado por un factor de coagulación. Esta cantidad es de manera preferente menos que la cantidad que es tóxica al huésped o vuelve al huésped significativamente más susceptible al sangrado. Como una proposición general, la cantidad inicial farmacéuticamente efectiva del inhibidor administrada de manera parenteral por dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0.01-100 mg/kg, de manera preferente aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg de peso corporal del paciente por día, con el intervalo inicial típico del i..¡.i ?lt Jí? JJAátá r compuesto usado que es de 0.3 a 15 mg/kg/día. El compuesto de la invención se administra por cualquier medio adecuado, incluyendo oral, tópico transdérmico, parenteral, subcutáneo, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal, y si se desea, por tratamiento inmunosupresor local, administración intralesional (incluyendo perfusión u otro contacto del injerto con el inhibidor antes del transplante) . Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o subcutánea. La invención se entenderá más completamente con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, no se deben considerar como que limiten en caso de la invención. Todas las citas de patente y literatura se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.
EJEMPLOS Los compuestos de la invención se pueden preparar en general por el esquema de reacción mostrado a continuación. Los compuestos diferentes del compuesto específico mostrado se preparan como se describe anteriormente usando materiales de inicio correspondientes. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos adicionales al usar diferentes compuestos de inicio de estireno, que se preparan fácilmente a partir de los compuestos de inicio comercialmente disponibles y reacciones normales que son bien conocidas en esta técnica.
Ejemplo 1 Se disolvió 4-benciloxi-3-metoxi-estireno (10 g, 42 mmol) en diclorometano (400 ml) . Se adicionó bicarbonato de potasio sólido (11 g, 110 mmol) y la reacción se enfrió a cero grados Celsius. Se adicionó ácido meta- cloroperbenzoico (12 g, aproximadamente 42 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se monitoreo por cromatografía de capa delgada. Se adicionó una cantidad adicional de ácido meta-cloroperbenzoico (4 g) y la reacción se agitó durante 4 horas adicionales para consumir completamente el material de inicio. La reacción se vertió en un embudo de separación y se lavó primero con agua, luego con bicarbonato de sodio y finalmente con NaOH. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró y el solvente se removió in vacuo para producir aproximadamente 11 g del producto crudo. El producto crudo luego se disolvió en acetonitrilo (60 ml) y se adicionó perclorato de litio (8.5 g, 80 mmol) . La suspensión se agitó durante cinco minutos tiempo en el cual la reacción llegó a ser homogénea. Se adicionó 4-am?no-benzonitrilo (9.5 g, 80 mmol) y la reacción se calentó a 60 grados C durante 12 horas. La cromatografía de capa delgada mostró la presencia de un nuevo producto a Rf inferior. El solvente se removió in vacuo y el residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo luego se sometió a cromatografía instantánea (hexano : acetato de etilo 1:1) para producir 6 gramos de 4- £.4* [1- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -2-hidroxi-etilamino] benzonitrilo. A. RMNA (CDC13) : 7.3-7.45, (m, 7H) , 6.8 (m, 3 H), 6.5 (d, 2H), 5.18 (s, 2H) , 4.42 (m, ÍH) , 3.95 (dd, ÍH) , 3.85 (s, 3H), 3.8 (dd, ÍH) .
Se adicionaron 4- [1- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -2-hidroxi-etilamino] benzonitrilo A (470 mg, 1.25 mmol), ftalimida (1.47 g, 10 mmol) y trifenilfosfina (787 mg, 3 mmol) a 40 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se enfrió a cero grados Celsius. Luego se adicionó lentamente diisopropilazodiacarboxilato (DIAD, 0.6 ml, 3 mmol). La reacción se dejó agitar 1 hora. La TLC indicó nuevo producto. El solvente se removió in vacuo y el residuo se toma en 50 mL de acetato de etilo. La solución se lavó tres veces con hidróxido de sodio 2N y dos veces con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía instantánea (hexano : acetato de etilo 1:1) para producir 478 mg del producto 4- [1- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (1, 3- dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etilamino] -benzonitrilo B (76 % de rendimiento). RMAH (CDC13) : 7.85 (m, 2H, ) , 7.75 (m, 2H), 7.23-7.45 (m, 9H) , 6.9 (m, 3H) , 6.42 (d, 2H) , 5.45 (d, ÍH), 5.15 (s, 2H) , 4.62 (m, 1H) , 4.0 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) . 10 Luego se disolvió el 4- [1- (4-benciloxi-3-metoxi- fenil) -2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etilamino] - benzonitrilo B en etanol (60 ml) y se adicionó hidrato de hidrazina (2 g) . La solución se calentó a 60-70 grados Celsius durante 1.5 horas. La TLC mostró que la reacción 15 estaba completa. La suspensión se filtró para remover el sub-producto y el etanol se movió in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo: NH3 2N en metanol, 9:1) para producir 372 mg de 4- [2-amino-l- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) - 20 etilamino] -benzonitrilo D (100 % ) RMNA (CDC13) : 7.3-7.45 (m, 7H) , 6.32 (m, 3H) , 6.5 (d, 2H) , 5.52 (d, ÍH) , 4.3 (q, ÍH), 3.83 (s, 3H) , 3.08 (m, 2H) , 1.95 (s, 2H) .
Se disolvió el 4- [2-amino-l- (4-benciloxi-3- 5 metoxi-fenil) -etilamino] -benzonitrilo D (300 mg, 0.8 mmol) en etanol (3 ml) y se adicionaron clorhidrato de hidroxilamina (350 mg, 5 mmol) y trietilamina (1 ml, 5.7 mmol) . La reacción se calentó a 65-70 grados C durante 2 horas. El residuo se tomó en acetato de etilo y agua. La 10 capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo y se reemplazó con 4 ml de metanol con 0.5 ml de ácido acético. Se adicionó Níquel Raney (aproximadamente 300 µl de suspensión en hidróxido de sodio, Aldrich) y la reacción se 15 colocó bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se agitó vigorosamente durante 3 horas, el catalizador se filtró completamente y el solvente se removió in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo: acetona :metanol : amoniaco, 20 2:1:1:0.0.5) para producir 160 mg de 4- [2-amino-l- (4- benciloxi-3-metoxi-fenil-etilamino] benzamidina E. MS (M+H)= 391 Se disolvió la 4- [2-amino-l- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -etilamino] -benzamidina E (20 mg, 0.03 mmol) en acetonitrilo (2 ml) que contiene trietilamina (17 µl, 0.12 mmol) y agua (0.3 ml) . Para esto se adicionó cloruro de sulfonilo deseado que tiene una fórmula CISO2R(0.03 mmol) y la reacción se agitó durante 4 horas. El solvente se removió in vacuo y los compuestos se purificaron por HPLC preparativa de fase invertida (gradiente acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0.1 %) para producir el producto final en la liofilización.
Ejemplos 2a - 2dd Usando un procedimiento análogo, se prepararon otros compuestos de la invención, incluyendo: a) 4- [Bencensulfonilamino-1- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -etilamino] -benzamidina: MS (M+H) = 531, b) N-{4- [2- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -2(4-carbamimidoil-fenilamino) -etilsulfamoil] -fenil } -acetamida : MS (M+H) = 588, c) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (4-nitro-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina: MS (M+H) 576, d) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (4-fluoro-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina: MS (M+H) 549, e) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2-(4-fluoro-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina : MS (M+H) 565, f) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (3-nitro-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina : MS (M+H) 576, g) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (2, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina: MS (M+H) 599, h) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (2-bromo-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina: MS (M+H) 609, 611, i) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (4-bromo-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina: MS (M+H) 609, j ) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (4-isopropil-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina: MS (M+H) 573, k) 4- [1- (4-Bencilox?-3-metoxi-fenil) -2-fenilmetansulfonilamino] -benzamidina: MS (M+H) = 545, 1) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (4-carboxi-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina : MS (M+H) 575, m) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (3-carboxi-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina: MS (M+H) 575, n) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (2, -dinitro-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina: MS (M+H) 621. *. ,.13fe o) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (2, 3, 5, 6-tetrametil-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina : MS (M+H) = 587, p) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (3, 5-dicloro-2-hidroxi-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina : MS (M+H) = 615, q) 4-[l-(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil)-2-(3, -dimetoxi-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina : MS (M+H) = 591, r) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (tiofen-2-sulfonilamino) -etilamino] -benzamidina: MS (M+H) = 537, s) N-{ 5- [2- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (4-carbamimidoil-fenilamino) -etilsulfamoil] -4-metil-tiazol-2-il} -acetamida: MS (M+H) = 595 t) 4- [1- (4-Benc?loxi-3-metox?-fenil) -2- (naftaleno-2-sulfonilamino) -etilamino] -benzamidina : MS (M+H) = 581, u) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (naftaleno-1-sulfonilammo) -etilamino] -benzamidina : MS (M+H) = 581, & & Ij wi v) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (2-fenil-etensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina: MS (M+H) = 557, w) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina: MS (M+H) = 599, x) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2-(2,3,4,5,6-pentafluoro-bencensulfonilamino) -etilamino] -benzamidina: MS (M+H) = 521, y) 4- [ 1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2-metansulfonilamino-etilamino] -benzamidina : MS (M+H) = 469, z) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2-etansulfonilamino-etilamino] -benzamidina : MS (M+H) = 483, aa) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2-propansulfonilamino-etilamino] -benzamidina : MS (M+H) = 497, bb) 4- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (4-butanosulfonilamino) -etilamino] -benzamidina: MS (M+H) 511, cc) Éster etílico del ácido [2- (4-Benciloxi-3-metoxi- fenil) -2- (4-carbamimidoil-fenilamino) -etilsulfamoil] - acético MS (M+H) = 541, dd) Ácido [2- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (4- carbamimidoil-fenilamino) -etilsulfamoil] -acético .
Ejemplo 3 Se disolvió 4- [1- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etilamino] - benzonitrilo B (1.8 g) en una mezcla de etanol (50 ml), ácido acético (3 ml), metanol (5 ml) y acetato de etilo (5 ml) . Esta solución se adicionó a un matraz Parr que contiene Pd al 10 %/C (500 mg) y se hidrógeno a 2.46 kg/cm2 (35 libras/pulgada2) durante 16 horas. El catalizador se removió por filtración a través de Celita y el solvente se removió in vacuo para proporcionar 1 g del producto 4- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -1- (4-hidroxi-3- metoxi-fenil) -etilamino] -benzonitrilo (68 %). j. izUí?. A. ?. ?z -»--.., Se disolvió 4- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -1- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -etilamino] -benzonitrilo (1 g, 2.43 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y se adicionaron trifenilfosfina (1.27 g, 4.84 mmol), (S)-2-cloro-1-fenil-etanol (1.13 g, 7.26 mmol). La reacción se enfrió a 0°C y se adicionó dietilazodicarboxilato (0.842 g, 4.8 mmol). La temperatura de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 2.5 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con hidróxido de sodio 0.5 N varias veces, se lavó una vez con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 30 % en hexano) para producir 1.1 g de 4-[l-[4-(2-cloro-1-fenil-etoxi) -3-metoxi-fenil] -2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etilamino] -benzonitrilo, (82 %) . , .i-A- .. i .i.--..
Se disolvió 4- [1- [4- (2-cloro-l-fenil-etoxi) -3-metoxi-fenil] -2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etilamino] benzonitrilo (0.5 g) en etanol (40 ml) y se adicionó hidrato de hidrazina (0.14 g) . La reacción se calentó a 65°C durante 2 horas. El solvente se removió y se remplazó con acetato de etilo. La solución se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió in vacuo para producir 318 mg de la amina deseada, 4-{2-amino-1- [2-cloro-l-fenil-etoxi) -3-metoxi-fenil] etilamino }-benzonitrilo, (83 %).
Se disolvió el 4- { 2-Amino-l- [4- (2-cloro-l-fenil-etoxi) -3-metoxi-fenil] -etilamino } -benzonitrilo, (0.1 g, 0.237 mmol) en diclorometano (6 ml) y se adicionó trietilamina (34 µl, 0.3 mmol). Se adicionó sulfonilcloruro de fenilo (46 µl, 0.26 mmol) y la reacción se filtró durante 90 minutos. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó una vez con bicarbonato de sodio saturado y una vez con agua. La solución se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió in vacuo. El producto se purificó por gel de sílice para producir 100 mg del producto deseado N- [2- [4- (2-cloro-l-fenil-etoxi) -3-metoxi-fenil] -2- (4-ciano-fenilamino) -etil] -bencenosulfonamida.
Se disolvió N- [2- [4- (2-cloro-fenil-etoxi) -3-metoxi-fenil] -2- (4-ciano-fenilamino) -etil] -bencenosulfonamida (100 mg 0.18 mmol) en etanol (3 ml) y se adicionó clorhidrato de hidroxilamina (62 mg, 0.89 mmol). A esto se adicionó trietilamina (90 mg, 0.89 mmol) y finalmente carbonato de potasio (62 mg) . La reacción se calentó a 80°C durante 48 horas. La reacción se enfrió y el solvente se removió in vacuo. El residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió. El producto intermedio crudo se disolvió en metanol (4 ml) y se adicionaron una pocas gotas de ácido acético. Se adicionaron aproximadamente 50-100 mg de níquel Raney dispersado en hidróxido de sodio (Aldrich) y la reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno. La suspensión se agitó vigorosamente durante 8 horas, el catalizador se filtró completamente y el solvente se removió in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de fase invertida para producir 4-{2-bencensulfonilamino-1- [4- (2-cloro-l-fenil-etoxi) -3-metoxi-fenil] -etilamino}-benzamidina (32 mg) , MS (M + H) = 579.
Ejemplo 4 Se preparó la 4-{2-propanosulfonilamino-l- [4- (2-cloro-1-fenil-etoxi) -3-metoxi-fenil] -etilamino} -benzamidina de manera similar al Ejemplo 2, excepto que se sustituyó el cloruro de propanosulfonilo por cloruro de bencenosulfonilo en la reacción con 4- { 2-amino-l- [4- (2-cloro-l-fenil-etoxi) -3-metoxi-fenil] -etilamino } -benzonitrilo . MS (M+H) = 545.
Epemplo 5 . Se disolvieron 4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrobenzaldehído (12.2 g 42 mmol) y 4-aminobenzonitrilo (5 g, 42 mmol) en metanol (165 ml) y se agitaron durante dos horas y luego se calentaron a 60°C durante 30 minutos. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se adicionó isonitrilo de bencilo (5 g, 42 mmol) . La reacción se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota durante cinco minutos trifluoroeterato de boro (16 ml, 126 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y se dejó llegar a temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se adicionó agua (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Un precipitado amarillo fue evidente la siguiente mañana y el sólido se filtró completamente. El sólido se lavó con metanol y se secó con aire para producir 8 gramos del producto deseado. El solvente del filtrado se removió in vacuo y se reemplazo con acetato de etilo. La solución se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió. El material crudo se sometió a cromatografía instantánea (hexanos ¡acetato de etilo, 1:1) para producir 7 g adicionales del producto deseado, éster metílico del ácido (4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-fenil) - (4-ciano-fenilamino) -acético. RMAH (CDC13) : 7.68 (s, ÍH) , 7.4 (m, 7H) , 7.0 (s, ÍH) , 6.61 (d, 2H), 6.2 (s, ÍH) , 5.2 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) .
Se disolvió el éter metílico del ácido (4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-fenil) - (4-ciano-fenilamino) -acético (4.5 g, 10 mmol) en dimetoxietano y se adicionó borohidruro de litio (0.210 g, 10 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante tres horas y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente con agua que contiene ácido acético y se diluyó con acetato de etilo. Después de la transferencia a un embudo de separación, la capa orgánica se lavó con agua varias veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió. El material crudo luego se sometió a cromatografía instantánea para producir 3.1 g de 4- [1- (4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-fenil) -2-hidroxi- etilamino] -benzonitrilo (74 %) RMN1!. (CDC13) : 7.77 (s, ÍH) , 7.3-7.5 (m, 7H), 7.15 (s, ÍH) , 6.42 (d, 2H) , 5.4 (bs, 1H) , 5.18 (dd AB sist. 2H) , 4.15 (dd, ÍH) , 3.83 (s, 3H) , 3.79- 3.86 (dd, ÍH) .
Se disolvió el 4- [ 1- (4-Benciloxi-5-metoxi-2- nitro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -benzonitrilo (3.1 g, 7.4 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) y se adicionaron trifenilfosfina (5.9 g, 22 mmol) y ftalimida (5.4 g, 37 mmol) . La reacción se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota diisopropilazadicarboxilato (DIAD, 4.6 g) La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se removió in vacuo y se reemplazó con acetato de etilo. La solución se lavó con NaOH 1 N varias veces y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo, 1:1) proporcionó al material deseado con algo de DIAD aun . •*as=-a - * ? ?A?A*u?aia?**z - **—.. » presente. El sólido se lavó varias veces con etanol para producir 3.2 g de la ftalimida deseada, 4- [1- (4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-fenil) -2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il)-et?lamino] -benzonitrilo (3.2 g) NRM*H (CDC13) : 7.83 (m, 2H), 7.75 (m, 2H) , 7.37 (m, 7H) , 6.91 (s, ÍH) , 6.41 (d, 2H), 6.17 (d, ÍH), 5.65 (m, ÍH) , 5.18 (s, 2H) , 4.27 (m, 2H) , 3.61 (s, 3H) .
Se disolvió el 4- [1- (4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-fenil) -2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etilamino] -benzonitrilo (2.7 g, 5 mmol) en etanol (100 ml) y se adicionó hidrato de hidrazina (0.65 ml, 20 mmol). La reacción se calentó a 60°C durante 3 horas luego a temperatura ambiente durante 48 horas. Los sólidos que precipitaron se filtraron completamente y el residuo se sometió a cromatografía instantánea para producir 4- [2-amino-1- (4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-fenil) -etilamino] -benzonitrilo (1.5 g) . RMN1!. (CDC13) : 7.75 (s, ÍH) , 7.3-7.5 (m, 7H), 7.05 (s, ÍH) , 6.45 (d, 2H) , 5.80 (bs, ÍH) , 5.32 (m, ÍH), 5.19 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.25 (dd, ÍH) , 3.0 ? A-fc-t?- A---J-t-- .t [dd, ÍH) , 1.65 (bs 2H) Se disolvió el 4- [2-amino-l- (4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-fenil) -etilamino] -benzonitrilo (0.227 g, 0.66 mmol) en diclorometano (4 ml) y trietilamina (0.14 ml, 1 mmol) . La reacción se enfrió a 0°C y cloruro de 1-propanosulfonilo (0.085 ml, 0.75 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos y el producto se purificó por cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo 1:1) para producir 260 mg del producto deseado [2- (4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-fenil) -2- (4-ciano-fenilamino) -etil] -amida del ácido propano-1-sulfónico. RMNXH (CDC13) : 7.77 (s, ÍH) , 7.3-7.5 (m, 7H) , 7.12 (s, ÍH) , 6.41 (d, 2H) , 6.0 (d, ÍH) , 5.3 (m, ÍH), 5.17 (dd, A-B, 2H) , 4.75 (t, ÍH) , 3.85 (s, 3H) 3.65 (m, ÍH) , 3.5 (m, ÍH) , 3.04 (m, 2H) 1.83 (m, 2H) , 1.05 (t, 3H) . Í*b?.ÁA íl?Í- .»-. — .. .. .- «.-.._- . _.»-. --.—..-. . ...A. -k---*^-w--- --a-t. .t.J La [2- (4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-fen?l) -2- (4- ciano-fenilamino) -etil] -amida del ácido propano-1-sulfónico (0.250 g) se disolvió en etanol (10 ml) y se adicionó a Pt/C (5 %) . La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó vigorosamente durante 3 horas. El catalizador se filtró completamente y el producto se cromatografío (hexanos : acetato de etilo 1:2) para producir 133 mg de [2- (2-amino-4-benciloxi-5-metoxi-fenil) -2- (4- ciano-fenilamino) -etil] -amida del ácido propano-1- sulfónico. RMN1!. (CDC13) : 7.3-7.45 (m, 7H) , 6.71 (s, ÍH) , 6.52 (d, 2H)., 6.3 (s, ÍH) , 5.33 (2, ÍH) , 5.08 (s, 2H) , 5.0 (t, ÍH), 4.42 (q, ÍH) , 3.75 (s, 3H) , 3.70 (bs, 2H) , 3.45 (t, 2H), 2.97 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 1.03 (t, 3H) .
Se disolvió [2- (2-amino-4-benciloxi-5-metoxi-fenil) -2- (4-ciano-fenilamino) -etil] -amida del ácido propano-1-sulfónico (133 mg, 0.27 mmol) en diclorometano y se adicionó tpetilamina (0.05 ml, 0.35 mmol). La reacción se enfrió y se adicionó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.023 ml, 0.3 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas y el producto se purificó por cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo, 1:1). El producto luego se tomo en etanol y se adicionó clorhidrato de hidroxilamina (35 mg, 0.5 mmol). Se adicionó etóxido de sodio (48 mg, 0.7 mmol) y la reacción se calentó durante 48 horas. El etanol se removió y se adicionó agua (4 ml ) . El sólido se filtró completamente y se lavó con agua. El producto crudo luego se tomo en 4 ml de metanol con 0.5 de ácido acético. Se adicionó Níquel Raney (aproximadamente 50 mg como una suspensión en el oxido de sodio, Aldrich) y la reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se agitó vigorosamente durante 3 horas y el catalizador se filtró completamente. El producto crudo se sometió a cromatografía preparativa de fase invertida para producir un producto final, 4- [1- ( 4-benciloxi-2-metansulfonilamino-5-metoxi-fenil) -2- (propano-1-sulfonilamino) -etilamino] -benzamidina (12 mg) : MS (M+H)=590. ^ --<^- -- -»*--**- -r AiHH Ejemplos 6a-6g Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, se prepararon los siguientes compuestos: 5 a) 4- [2-Bencensulfonilamino-l- (2- bencensulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxi-fenil) -etilamino] - benzamidina. El procedimiento fue el mismo como antes excepto porque se usó cloruro de fenil-sulfonilo en lugar de cloruro de propanosulfonilo y cloruro de 10 metanosulfonilo. MS : (M+H) = 686. b) 4- [2-Bencensulfonilamino-l- (2- bencensulfonilamino-4-benciloxi-5-etoxi-fenil) -etilamino] - benzamidina. El procedimiento fue el mismo como antes 15 excepto que se inició con 3-etoxi, 4-benciloxi, 6-nitro- benzaldehído. MS : (M+H) =700. c) 4- [1- (4-Benciloxi-5-etoxi-2-metansulfonilamino- fenil) -2- (propano-1-sulfonilamino) -etilamino] -benzamidina . 20 El procedimiento fue el mismo como antes excepto que se inició con 3-etoxi, 4-benciloxi, 6-nitrobenzaldehído. MS (M+H) =604. d) 4- [1- (4, 5-Dietoxi-2-metansulfonilamino-fenil) -2- 25 (propano-1-sulfonilamino) -etilamino] -benzamidina . El ü-a - JSiÉ-Í-i---a-i---.a -j ?A?AÜAm ií-j-Át- «:-.., . _ . , . - . .-> . A ,-z^- z, A -.*- ,.AJ,>¡«.,^.A <ti procedimiento fue el mismo excepto que se inició con 3,4-dietoxi, 6-nitrobenzaldehído. MS (M+H)=542. e) Éster etílico del ácido { 5-benciloxi-2- [ 1- ( 4-carbamimidoil-fenilamino) -2- (propano-1-sulfonilamino) -etil] -4-metoxi-fenilsulfamoil Aacético. El procedimiento fue el mismo excepto que se usó el éster etílico del ácido clorosulfonil-acético en lugar de cloruro de metanosulfonilo. MS:(M+H) = 676. f) Ácido { 5-benciloxi-2- [1- (4-carbamimidoil-fenilamino) -2- (propano-1-sulfonilamino) -etil] -4-metoxi-fenilsulfamoil }-acético. Se disolvió el éster etílico del ácido { 5-benciloxi-2- [1- ( 4 -carbamimidoil-fenilamino) -2- (propano-1-suifonilamino) -etil] -4-metoxi-fenilsulfamoil } -acético (10 mg) en agua (2 ml) y se adicionaron tetrahidrofurano (2 ml) y LiOH (3 mg) . Se dejó agitar durante la noche. El producto se purificó por HPLC. 3 mg Preparativa de fase invertida. MS (M+H) = 648. g) 4- [1- (3, 4-Dimetoxi-2-metanosulfonilaminofenil) -2-(propano-1-sulfonilamino) -etilamino] -benzamidina. Este compuesto se preparó con un procedimiento similar como se describe anteriormente excepto que sus 2-bromo-3,4-dimetoxibenzaldehído en lugar de 4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrobenzaldehído MS(M+H)= 499.
Ejemplos 7a - 7g Los compuestos 7a - 7g se prepararon en general como sigue. El compuesto E (20 mg, 0.03 mmol) se disolvió en acetonitrilo (2 ml) que contiene trietilamina (17 µl, 0.12 mmol) y agua (0.3 ml) . A esto se adicionó el cloruro de acilo respectivo, cloroformiato de alquilo, o isocionato (0.03 mmol) y la reacción se agitó durante 4 horas. El solvente se removió in vacuo y los compuestos se purificaron por HPLC preparativa de fase invertida (acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0.1 % ) para producir el producto final en la liofílización. 7a: N- [2- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (4-carbamimidoil-fenilamino) -etil] -2,2, 2-trifluoroacetamida, MS (M+H)= 487. 7b: N- [2- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (4-carbamimidoil-fenilamino) -etil] -acetamida MS (M+H)= 433. 7c: N- [2- (4-Bencilox?-3-metoxi-fenil) -2- (4-carbamimidoil-fenilamino) -etil] -butiramida, MS (M+H)= 461. 7d: N-[2-(4-Benc?lox?-3-metox?-fenil) -2- (4-carbamimidoil-fenilamino) -etil] -2-cloro-acetamida, MS (M+H)= 467. 7e: Éster metílico del ácido [2- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (4-carbamimidoil-fenilamino) -etil] -carbónico, MS (M+H)= 449. 7f: Éster isobutílico del ácido [2- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (4-carbamimidoil-fenilamino) -etil] -carbónico, MS (M+H)= 491. 7g: Éster 2, 2 , 2-tricloro-etílico del ácido [2- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (4-carbamimidoil-fenilamino) -etil-carbónico, MS (M+H)=565.
Ejemplo 8 El éster metílico del ácido mostrado anteriormente (920 mg 2.85 mmol) se dispersó en THF/agua 3/1 (40 ml) y se enfrió a 0°C. La solución se trató con LiOH 1 N (7.1 ml, 7.1 mmol) y se dejó agitar durante la noche. La reacción se acidificó con ácido trifluoroacético hasta que se obtuvo el pH = 4.0. El solvente se removió in vacuo y el material crudo se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo con ácido acético al 0.5 %) para producir 1 g de ácido carboxílico.
Se disolvió carbonil-diimidazol (131 mg, 0.8 mmol) en THF anhidro (1.6 ml) y el ácido carboxílico preparado anteriormente (251 mg, 0.08 mmol) se adicionó gota a gota como una solución en THF (1.6 ml) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se metió a reflujo durante 30 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente nuevamente. Se adicionó n-Propilsulfonamida (100 mg) y se agitó durante 10 minutos. Se adicionó DBU (123 mg) como una solución en THF (1.6 ml ) . La reacción se trató por acidificación y extracción en acetato de etilo. El solvente se removió y el producto . ????t¿j£¡ crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, acetato de etilo) para producir 195 mg de acil-sulfonamida mostrada anteriormente.
El nitrilo preparado anteriormente (90 mg, 0.2 mmol) se disolvió en etanol (2.5 ml). Se adicionó diisopropiletilamina (202 mg, 1.56 mmol) seguida por 10 clorhidrato de hidroxilamina (83 mg, 1.2 mmol). La reacción se calentó a 70°C durante 21 horas. La reacción se enfrió y el solvente se removió in vacuo. El residuo se tomó en acetonitrilo/agua al 30 % (4 ml) y se purificó por cromatografía de fase invertida (gradiente de 15 agua/acetonitrilo T'FA al 0.1 %) para producir 14 mg de la hidroxiamidina mostrada anteriormente.
M¡! agÉ|SÉ&Si¡ ______i El producto de hidroxiamidina se tomó en etanol (2 ml) y ácido acético (8 gotas) . Se adicionó Ni Raney (aproximadamente 100 mg) y la reacción se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas 45 minutos. El producto se filtró a través de Celita y la Celita se enjuagó primero con acetonitrilo a 30 %/agua que contiene TFA al 0.1 % y luego con acetonitrilo . El solvente se removió in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía de fase invertida, preparativa (gradiente de agua/acetonitrilo, TFA al 0.1 % ) para producir el producto deseado (6 mg) . M+H = 435.
Ejemplo 9. Sintesis de 6-alquilsulfonilamino-sulfonamidas enantioméricamente puras Se adicionó a 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído (40 g) al dimetilformamida (600 mL) seguido por carbonato de potasio (40 g, 1.2 Equivalentes). Se adicionó yoduro de etilo (28.87 mL, 1.5 Equivalente) y la solución se calentó a 60°C durante 6 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. La solución se diluyó con acetato de etilo (500 mL) , y se lavó con agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó para producir el producto crudo 3,4-etoxibenzaldehído (49 g, 104 %). El 3, 4-etoxibenzaldehído (45 g) se disolvió en etanol (300 mL) y la solución se enfrió a 0°C. En un matraz separado, se adicionó hidróxido de potasio (19.5 g, 1-5 Equivalentes) a etanol (300 mL) seguido por nitrometano (26 g, 1.5 Equivalente) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se enfrió a 0°C. Esta solución se adicionó al 3,4-etoxibenzaldehído y se agitó durante 20 minutos y se vertió sobre el ácido clorhídrico concentrado (200 mL) a 0°C. El etanol se removió bajo presión reducida y la solución se diluyó con agua (300 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y el solvente se removió para producir el producto crudo. El producto crudo se purificó por recristalización con acetato de etilo (47 g, 87 % ) . MS (M + H) = 238.
Se adicionaron l-nitro-2- (3, 4-dietoxifenil) etileno (16.64 g) y 4-aminobenzonitrilo (9.12 g, 1.1 Equivalente) a tetrahidrofurano (350 mL) , y se enfrió a 0°C. Se adicionó lentamente diisopropilamida de litio (47.8 L, 1.02 Equivalente) hasta que se formó un color púrpura persistente. Se adicionó zinc (50 g) en una porción, seguido por ácido acético (35 mL) . La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas seguido por la adición de ácido acético (35 mL) y zinc (10 g) . Después de 2 horas adicionales, se adicionó ácido acético (25 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora. Se adicionó ácido clorhídrico concentrado (15 mL) y la solución se agitó una hora adicional. La solución se filtró a través de una almohadilla de celita y se adicionó agua (250 mL) . La solución se concentró a 300 mL bajo presión reducida y se adicionó a ácido cítrico (0.5 M, 500 mL) y acetato de etilo/hexano (500 mL) . La capa de ácido cítrico se recolectó y se adicionó hidróxido de amonio hasta que llegó a ser básica la solución. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) , y las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para producir el producto crudo. El producto crudo se diluyó con diclorometano (350 mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionó fosgeno (40.88 mL de una solución al 20 % de tolueno, 1.1 Equivalente) seguido por base de Hunigs (24.46 mL, 2 Equivalente) . La solución se agitó durante 10 minutos y se adicionó agua (200 mL) . El diclorometano se recolectó, se secó con sulfato de magnesio, y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (80 % de acetato de etilo/20 % de hexano) para producir el producto como un sólido blanco (9.76 g, 40 %). MS (M + H) = 352.
Se adicionó el 4- [5- (3, 4-dietoxifenil) -2-oxo-imidazolidin-1-il-benzonitrilo (2.10 g) a tetrahidrofurano (200 mL) y se enfrío a -78°C. Se adicionó gota a gota n-butilitio (3.74 mL, 1 Equivalente), y la solución se agitó durante diez minutos. Se adicionó cloruro de (S) - (+) -2- (6-metoxi-2-naftil) propionilo (1.49 g 1 Equivalente) en una . . * ~.. ? -I LJ ?- '-- • A~~^* *f ^ZAA Z- Z , . . ---. - -- - ?.z^z.*A. A*. -*..-...« Ay*A., -l. zA.,« -„,- .-, .....-porción como un sólido y la reacción se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida a 50 mL. La solución se dividió con acetato de etilo (300 mL) , y se lavó con ácido cítrico (0.5 M) , agua, salmuera y se secó con sulfato de magnesio. La solución se evaporó bajo presión reducida y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (50 % de acetato de etilo/50 % de hexano) para producir el producto 4-{5-(3,4-dietoxifenil) -3- [2- (6-metoxinaftalen-2-il) -propionil] -2-oxo-imidazolidin-1-il} -benzonitrilo como un diastereómero (1.20 g, 71 %) . Este producto se adicionó a metanol (200 mL) seguido por hidróxido de litio (1 mL, de una solución acuosa al 10 %) y se agitó durante quince minutos. Se adicionó ácido acético (10 gotas), el metanol se removió bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (80 % de acetato de etilo/20 % de hexano) para producir el producto (0.71 g 95 %) como un sólido blanco. [a]Na-55.0(c 2.20, acetona). MS (M + H) = 352.
Se adicionó el (R) - (-) -4- [5- (3, 4-dietoxifenil) -2-oxo-imidazolidin-1-il-benzonitrilo (0.710 g) , a tetrahidrofurano (20 mL) y se enfrió a -78°C. Se adicionó gota a gota n-butilitio (1.27 mL de una solución 1.6 M en hexano, 1 Equivalente) y la solución se agitó durante diez minutos. Se adicionó cloruro de 1-propilsulfonilo (0.275 mL, 1.2 Equivalentes) y la solución se agitó durante quince minutos y se calentó a temperatura ambiente. Se adicionó ácido acético (10 gotas) , el solvente se removió bajo presión reducida, y el producto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (50 % de acetato de etilo/50 % de hexano) para producir el producto (0.740 g, 80 %) . Este material (0.300 g) se diluyó con dicloroetano (10 mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionó gota a gota ácido nítrico (0.137 mL, 5 Equivalentes) y la solución se agitó durante una hora. La solución se diluyó con dicloroetano (100 mL) , y se lavó con agua, y carbonato de sodio saturado, se secó con sulfato de magnesio y el ..ÍA-í--^--,«..ti ..t-1-Ít--,.-.-. solvente se evaporó bajo presión reducida. Este material se diluyó con metanol (50 mL) , y ácido acético (1 mL) , y se adicionó platino (0.050 g, 5 % en carbón). La solución se hidrógeno durante una hora, se filtró a través de una almohadilla de celita, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Este material se disolvió en diclorometano (5 mL) , y se adicionó base de Hunigs (0.177 mL, 1.5 Equivalente) y el éster etílico del ácido clorosulfonilacético (0.189 g, 1.5 Equivalentes) y la solución se agitó durante 2 horas. La solución se purificó por cromatografía instantánea directa en gel de sílice (50 % de acetato de etilo/50 % de hexano) para producir el producto (0.160 g) del éster etílico del ácido (R)-{2-[3-(4-cianofenil) -2-oxo-l- (propano-1-sulfonil) -imidazolidin-4-il] -4, 5-dietoxifenilsulfamoil Aacético. MS (M + H) = 624.
Se diluyó el éster etílico del ácido (R)-{2-[3-(4-cianofenil) -2-oxo-l- (propano-1-sulfonil) -imidazolidin-4-il] -4, 5-dietoxifenilsulfamoil} -acético (0.160 g) con etanol (5 mL) seguido por hidróxido de litio (1 mL de una solución acuosa al 10 %, 10 Equivalentes) y la solución se agitó durante cuarenta y ocho horas. La solución se purificó por cromatografía instantánea directa en gel de sílice (20 % de metanol/80 % de diclorometano) para producir el producto.
Este producto se diluyó con etanol (1 mL) y se adicionó hidroxilamina (0.035 g, 10 Equivalentes) y base de Hunigs (0.088 mL, 10 Equivalentes) y la solución se calentó a 60°C durante seis horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante doce horas. Se adicionó etanol (3 mL) y ácido acético (0.5 mL) , y níquel Raney (0.025 g) y la solución se hidrógeno durante una hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía preparativa de fase invertida para producir el ácido {2-[l-(4-carbamimidoilfenilamino) -2- (propano-1-sulfonilamino) -etil] -4, 5-dietoxifenilsulfamoil }acético (52 mg) . [a]Na-42.1 (c 1.01, metanol) MS (M + H) = 587.
Ejemplo 10. sulfonamidas 6-alcoxi-sustituidos Se disolvió aminoacetonitrilo (14.25 g, 92.5 mmol) en 1, 2-dicloroetano (150 ml) y la reacción se colocó bajo N2. Se adicionó trietilamina (32.76 g, 324 mmol) y la reacción se enfrió a cero grados Celsius. Se adicionó gota a gota una solución de cloruro de propano-1-sulfonilo (13.19 g, 92.5 mmol) en 1, 2-dicloroetano (20 ml) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La cromatografía de capa delgada mostró la presencia de un nuevo producto con un Rf superior. El solvente se removió in vacuo y el producto crudo se sometió a cromatografía instantánea (cloruro de metileno: acetato de etilo, 9:1) para producir 10.56 g de cianometil-amida del ácido propano-1-sulfónico. RMNA (CDC13) : 5.40 (s, ÍH) , 4.11 (s, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 1.89 (q, 2H) , 1.10 (t, 3H) .
Se disolvió 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído (Aldrich, 100 g, 0.602 mol) en N, N-dimetilformamida (1 L) .
La reacción se colocó bajo N2. Se adicionó carbonato de potasio sólido (103 g, 0.662 mol) y la reacción se agitó 10 minutos. Se adicionó yodoetano (175 g, 1.26 moles), y la -¿,..--.---.¿-.-J^^j¡iája¡a & -- - í reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se monitoreo por cromatografía en capa delgada que indicó consumo completo de fenol para dar un nuevo producto. La reacción se filtró para remover el carbonato 5 de potasio y el solvente se removió • in vacuo. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró. Se adicionó gel de sílice (200 g) y el diclorometano se removió in vacuo. El producto crudo absorbido en gel de sílice se sometió a cromatografía instantánea (hexano, 100 %, 2L, 10 luego acetato de etilo: hexano, 1:3, 2L, luego acetato de etilo:hexano, 1:1) para producir 109.36 g de 3,4-dietoxi- benzaldehído RMAH (CDC13) : 9.83 (s, ÍH) , 7.41 (m, 2H) , 6.96 (d, ÍH) , 4.17 (m, 4H) , 1.50 (t, 3H) 1.47 (t, 3H) .
Se disolvió 3, -dietoxi-benzaldehído (31.45 g, 0.162 mol) en cloruro de metlleno (500 ml) . Se adicionó ácido 3-cloroperbenzoico y la reacción se calentó a reflujo 20 durante 4 horas. La cromatografía en capa delgada mostró consumo del aldehido. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno y se enfrió rápidamente con carbonato de potasio acuoso, saturado. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno, se combinaron, se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el solvente se removió in vacuo para producir un aceite crudo. El aceite crudo se disolvió en metanol (300 ml) y se adicionó una solución de KOH acuoso al 10 % (60 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La cromatografía en capa delgada mostró consumo del compuesto intermedio que se ha formado. El metanol se removió in vacuo y la solución acuosa se acidificó con HCl 1.2 N. La solución se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el solvente se removió in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (hexano: acetato de etilo, 3:1) para producir 22.08 g de 3, -dietoxi-fenol . RMNXH (CDC13) : 6.56 (d, ÍH) , 6.25 (d, ÍH) , 6.10 (dd, ÍH) , 3.82 (m, 4H) , 1.22 (t, 3H) , 1.20 (t, 3H) . -j. . -..--l _-fc--..-a--t-i..-t-.-.-ri-tír?l - •- , - :-i--t.'i- -.A- ..i . z A ..- .. .- . -. , J- . -....A,-.,. ^:isr^:. . , ..- .-'. z.-.-z- z ...» i. j.- Áy Se enfrió nitrobenceno (100 ml) a cero grados Celsius y se saturó con gas de HCl. A esta solución, se adicionó 3, 4-dietoxi-fenol (11.64 g, 64 mmol), cianometil- amida del ácido propano-1-sulfónico (10.36 g, 64 mmol) y cloruro de zinc (17.45 g, 128 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora Celsius y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La agitación se continuó durante 2 horas. La cromatografía en capa delgada mostró consumo de 3, 4-dietoxi-fenol . Se adicionó agua (100 ml) cautelosamente y la reacción se calentó a 100 grados Celsius durante 1 hora. La reacción se enfrió, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron y el solvente se removió in vacuo. El residuo se sometió. A cromatografía instantánea (acetato de etilo al 2.5-5 % en cloruro de metileno) . El producto purificado se trituró con éter, se filtró y se secó con aire para producir 17.3 g de [2- (4, 5-dietoxi-2-hidroxi-fenil) -2-oxo-etil] -amida del ácido propano-1-sulfónico. RMNA (CDC13) : 11.86 (s, ÍH) , 6.93 (s, 1H),6.46 (s, ÍH) , 5.26 (t, ÍH) , 4.55 (d, 2H) , 4.14 (q, 2H), 4.03 (q, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 1.45 (m, 6H) , 1.07 (t, 3H) . t-t-jk-t--t.'«»l» HfJ-*--.--. *fh'*||<|.- ZA,yAA-i y.., > -A ... 1 z l_. . J«-.-^<y-a.J^«--_^a»^-Í-»^_-..ife^ Se disolvió [2- (4 , 5-dietoxi-2-hidroxi-fenil) -2- oxo-etil] -amida del ácido propano-1-sulfónico (200 mg, 0.579 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se colocó bajo N2, y se enfrió a 0° Celsius. Se adicionó gota a gota el complejo de borano: THF (1.74 ml, 1.0 M en THF, 1.74 mmol). La reacción se agitó 15 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La cromatografía en capa delgada mostró consumo del material de inicio y formación de un nuevo producto con un Rf inferior. La reacción se enfrió rápidamente en HCl acuoso 1.2 N (2.5 ml) , se diluyó con agua y se extrajo el acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el solvente se removió in vacuo para producir 190 mg de un aceite crudo. El aceite crudo se disolvió en acetonitrilo (5 ml) . Se adicionaron 4-aminobenzonitrilo (194 mg, 1.64 mmol) y perclorato de litio (233 mg, 2.19 nnmol). La reacción se calentó a 90 grados Celsius por 3.5 horas luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La cromatografía en capa delgada mostró la presencia de un nuevo producto con un Rf superior, contra el proyecto de la reducción. La reacción se enfrió rápidamente en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con agua y salmuera se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el solvente se removió in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (acetato de etilo: cloruro de metileno, 1:9) para producir 134 mg de [2- ( -ciano-fenilamino) -2-) 4 , 5-dietoxi-2-hidroxi- fenil) -etil] -amida del ácido propano-sulfónico. RMNA (CDC13) : 7.34 (d, 2H), 6.71 (s, ÍH) , 6.61 (d, 2H) , 6.41 (s, ÍH) , 5.58 (d, ÍH) , 4.79 (m, ÍH) , 4.57 (m, ÍH) , 3.99 (m, 4H), 3.48 (t, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 1.80 (q, 2H) , 1.41 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.03 (t, 3H) .
Se disolvió [2- (4-ciano-fenilamino) -2- (4 , 5- dietoxi-2-hidroxi-fenil) etil] -amida del ácido propano-1- sulfónico (100 mg, 0.223 mmol) en dimetilformamida (1.5 ml) y se trató con bicarbonato de potasio sólido (22 mg, 0.223 mmol) seguido por bromoacetato de etilo (0.37 ml, 0.223 mol). La reacción se agitó bajo N2 durante 67 horas. La cromatografía en capa delgada mostró la presencia de un nuevo producto con un Rf superior. La reacción se enfrió rápidamente en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el solvente se removió in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (acetato de etilo: cloruro de metileno 1:9) para producir 78 mg del éster etílico del ácido { 2- [1- (4-ciano-fenilamino) -2- (propano-1-suifonilamino) -etil] -4, 5-dietoxi-fenoxi } -acético. RMNA (CHC13) : 7.35 (d, 2H) , 6.81 (s, ÍH) , 6.57 (d, 2H) , 6.43 (s, ÍH) , 4.81 (t, ÍH) , 4.68 (ABq, 2H) , 4.56 (t, ÍH) , 4.26 (q, 2H) , 4.05 (q, 2H) , 3.95 (m, 2H) , 2.98 (m, 2H) 1.80 (m, 2H) 1.42 (t, 3H) , 1.32, (t, 6H) , 1.02 (t, 3H) , MS (M + H) : 534.
. --L?, L Se disolvió el éster etílico del ácido {2-[l- (ciano-fenilamino) -2- (propan-1-suifonilamino) -etil] -4,5-dietoxi-fenoxij-acético (76 mg, 0.142 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) . Se adicionó agua (1 ml) y la reacción se enfrió a cero grados Celsius. Se adicionó LiOH acuoso (1.0 M, 0.42 ml, 0.42 mmol) a la reacción. Después de la agitación durante 5 minutos, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La desaparición del éster se monitoreo por cromatografía líquida de alta presión, analítica. Se adicionó LiOH (1.0 M, 0.14 ml) adicional. La reacción se agitó otras 8 horas a temperatura ambiente. El consumo del éster no fue completo de modo que se adicionó LiOH recientemente preparado (1.0 M, 0.14 ml) y la reacción se agitó 24 horas. Se adicionó más LiOH (1.0 M, 0.28 ml) y después de 67 horas, la RP-HPLC analítica mostró el consumo del éster (LiOH 1.0 M total = 0.98 mL, 6.9 equivalentes). La reacción se acidificó con ácido acético y el THF se dejó evaporar bajo una corriente de N2. La solución se clarificó por adición de acetonitrilo y luego se purificó por HPLC de fase invertida, preparativa (gradiente acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0.1 %) para producir después de la liofilización 44 mg de sal mono-TFA del ácido {2-[l-(ciano-fenilamino) -2- (propano-1-suifonilamino) etil] -4, 5-dietoxi-fenoxi} -acético RMNA (CD3OD) : 7.15 (d, 2H) , 6.70 (s, ÍH) , 6.48 (d, 2H), 6.45 (s, ÍH) , 4.76 (t, ÍH) , 4.60 (t, 2H), 3.85 (q, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.43 (dd, ÍH) , 3.26 (dd, ÍH parcialmente oscurecido por el pico de solvente CH30H) , 2.76 (m, 2H), 1.52 (m, 2H) , 1.18 (t, 3H) , 1.07 (t, 3H) , 0.77 (t, 3H) , MS (M + H) : 506.
Se disolvió a la forma de sal mono-TFA del ácido { 2- [1- (ciano-fenilamino) -2- (propano-1-sulfonilamino) -etil] - 4, 5-dietoxi-fenoxi }-acético (44 mg, 0.071 mmol) en etanol (1 ml) y se trató con diisopropiletilamina (0.89 ml, 0.515 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina sólido (25 mg, 0.355 moles) . La reacción se colocó bajo N2 y se calentó a 60 grados Celsius durante 3 horas. El análisis por cromatografía líquida de alta presión, analítica después de 3 horas reveló que la reacción no se ha sometido al término. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y el progreso de la conversión se valoró por HPLC. La mezcla de reacción se calentó a 60 grados Celsius durante 8 horas, se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se calentó a 70 grados durante 8 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La HPLC mostró consumo del material de inicio. La reacción se acidificó con ácido acético, se adicionó níquel Raney y la reacción se hidrógeno a aproximadamente una atmósfera bajo un globo de hidrógeno durante 3 horas. La HPLC analítica mostró consumo de compuesto intermedio de hidroxi-amidina. El catalizador de níquel Raney se filtró y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por HPLC de fase invertida, preparativa (gradiente acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0.1 %) para producir después de la liofilización 5.6 mg de la forma de sal bis-TFA del ácido { 2- [1- (carbamimidoil-fenilamino) -2- (propano-1-sulfonilamino) -etil] -4, 5-dietoxi-fenoxi }-acético, MS (M + H) : 523.
Ejemplo 11. Síntesis de acilsulfonamida sustituida con 6- alquilsulfoni1-aIqui1-amino Se disolvieron 4, 5-dietoxi-2-nitrobenzaldehído (55.5 g 206 mmol) y 4-aminobenzonitrilo (23 g, 195 mmol) en metanol (700 ml) y se agitaron a 60°C durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a 0°C y se adicionó tosilmetilisonitrilo (45 g, 230 mmol) . Se adicionó gota a gota trifluoroeterato de boro (78 ml, 620 mmol) durante 10 minutos. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, se dejó llegar a temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se adicionó agua (18 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El siguiente día se removió el metanol in vacuo y el residuo se toma en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio se filtró completamente y el acetato de etilo se removió in vacuo. El material crudo se sometió a cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo, 2:1 luego 1:1) para producir 46 g del producto deseado, éster metílico del ácido (4-etoxi-5-etoxi-2-nitro- fenil) - (4-ciano-fenilamino) -acético.
Se disolvió el éster metílico del ácido (4-etoxi-5-etoxi-2-nitro-fenil) - (4-ciano-fenilamino) -acético (11 g, 27.5 mmol) en acetato de etilo (300 m) y se adicionó a un matraz que contiene Pt al 5 %/C (3 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. El nitrógeno se removió y se remplazó por hidrógeno (globo) y la reacción se agitó vigorosamente durante 6 horas. El catalizador se filtró completamente y el solvente se removió in vacuo. El residuo se tomo en diclorometano (aproximadamente 300 ml) y se adicionó piridina (5.6 ml, 70 mmol). La reacción se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2.5 ml, 33 mmol). La reacción se agitó durante la noche. La solución se lavó con agua y el solvente se removió in vacuo. El producto crudo se cromatografió en sílice usando cromatografía instantánea (hexano: acetato de etilo 1:1) para producir 5 g del material deseado, el éster metílico del ácido (4-ciano-fenilamino) - [4, 5-dietoxi-2-(metansulfonilamino) -fenil] -acético. El producto de aproximadamente el éter metílico del ácido (4-ciano-fenilamino) -4, 5-dietoxi-2-metansulfonilamino-fenil) -acético (5 g, 10-7 mmol) se disolvió en DMF seca (100 ml) y se adicionaron carbonato de cesio (7.25 g, 22 mmol) y yodometano (1 ml, 16 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el solvente se removió in vacuo. El residuo se tomó en acetato de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico ÍN y la capa orgánica se lavó una vez con agua. El material se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió in vacuo. El residuo se cromatografió instantáneamente (hexano: acetato de etilo, 1:1) para producir 2.6 g del material deseado del éster metílico del ácido (4-ciano-fenilamino) - [4 , 5-dietoxi-2- (metansulfonil-metil-amino) -fenil] -acético.
El éster metílico del ácido (4-ciano-fenilamino) -4, 5-dietoxi-2-metansulfonil-metil-amino-fenil) -acético obtenido anteriormente (2.6 g, 5 mmol) se disolvió en metanol. Se adicionó LiOH 1 N (25 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El metanol se removió in vacuo y la reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. La cromatografía instantánea (acetato de etilo con ácido acético al 5 %) produjo 1.9 g del ácido deseado, el ácido (4-ciano-fenilamino) - [4, 5- dietoxi-2- (metansulfonil-metil-amino) -fenil] -acético. El ácido (4-ciano-fenilamino) -4, 5-dietoxi-2- metanosulfonil-metil-amino-fenil) -acético obtenido anteriormente (350 mg, 0.75 mmol) se combinó con carbonil- diimidazol (610 mg, 3.77 mmol) en THF seco (6 ml) . La reacción se calentó a 60°C durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. A esta solución se adicionó fenilsulfonamida (650 mg, 4.14 mmol) y DBU (5 mmol) a una solución en 5 ml de THF. La reacción se agitó durante 3 horas y el THF se removió in vacuo. El residuo se tomó en acetato de etilo y se acidificó con ácido clorhídrico ÍN. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo 1:1 luego acetato de etilo con ácido acético al 5 %) para producir 302 mg del producto deseado, N-{(4-ciano- fenilamino) - [4, 5-dietoxi-2- (metanosulfonil-metil-amino) - fenil] -acetil }bencenosulfonamida .
La N-{ (-ciano-fenilamino) - [4, 5-dietoxi-2- (metanosulfonil-metil-amino) -fenil] -acetil }bencenosulfonamida obtenida anteriormente (126 mg, 0.21 mmol) se disolvió en etanol (1.8 ml) y se calentó a 60°C. Se adicionó diisopropiletilamina (DIPEA - 260 µl, 1.5 mmol) seguido por clorhidrato de hidroxilamina (74 mg, 1.04 mmol) . La reacción se agitó a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. La reacción luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se diluyó con metanol (5 ml) y ácido acético (2 ml) y se adicionó Níquel Raney 2800 (aproximadamente 50 mg) como una suspensión. La reacción luego se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. El catalizador se filtró completamente y el solvente se removió. El producto crudo se purificó por HPLC de fase invertida, preparativa usando un gradiente de agua-acetonitrilo (TFA al 0.1 %) para producir 40 mg de la 4-{2-bencensulfonilamino-l- [4, 5-dietoxi-2- (metansulfonil-metil-amino) -fenil] -2-oxo-et?lamino}benzamidina deseada como su sal de ácido trifluoroacético. MS (M+H) = 604.
Ejemplo 12 Se disolvieron 4-isopropoxi-5-etoxi-benzaldehído (10.6 g 50 mmol) y 4-aminobenzonitrilo (5.9 g, 50 mmol) en metanol (150 ml) y se agitó a 60°C durante 1.6 horas. La reacción se dejó enfriar a 0°C y se adicionó tosilmetilisonitrilo (9.75 g, 50 mmol). Se adicionó gota a gota durante 10 minutos trifluoroeterato (19 ml, 150 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, se dejó llegar a temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se adicionó agua (4.5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El metanol se removió in vacuo y el residuo se tomó en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio se filtró completamente y se removió in vacuo el acetato de etilo. El material crudo se sometió a cromatografía instantánea (hexano: acetato de etilo, 1:1) para producir 12.5 g de 1 producto deseado, éster metílico del ácido (4-isopropoxi-5-etoxi-fenil) -4-ciano-fenilamino) - acético . El producto de lo anterior, éster metílico del ácido (4-isopropoxi-5-etoxi-fenil) - (4-ciano-fenilamino) - acético (6 g, 16.3 mmol) se trató con LiOH 1 N (aproximadamente 50 ml) en THF (aproximadamente 150 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. El THF se removió in vacuo y el producto se extrajo en acetato de etilo. El material crudo se purificó por cromatografía de fase invertida (acetato de etilo, ácido acético al 3 %) para producir 4.85 g del ácido deseado, ácido ( 4-isopropoxi-5- etoxi-fenil) - (4-ciano-fenilamino) -acético.
El ácido (4-isopropoxi-5-etoxi-fenil) - (4-ciano- fenilamino) -acético obtenido anteriormente (200 mg, 0.57 mmol) se combinó con carbonil-diimidazol (200 mg, 1.2 mmol) en THF seco (4 ml) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solución se adicionó la alquil o arilsulfonamida correspondiente (2.2 ?XíÁ.?.M.&zJt ks¡ ?. , ---- - - ..^.A ü¿r-s¿i-¿ ¿ -J mmol) y DBU (2.2 mmol) como una solución de 3 ml de THF. La reacción se agitó durante la noche y el THF se removió in vacuo. El residuo se tomó en acetato de etilo y se acidificó con ácido acético. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo 1:2) para producir el producto deseado, N-{ (4-ciano-fenilamino) - [4-isopropoxi, 5-etoxi- fenil] acetil} (alquilo o arilo) sulfonamida . La N-{ (4-ciano-fenilamino) - [4-isopropoxi-5-etoxi- fenil] -acetil } (alquilo o arilo) sulfonamida obtenida anteriormente (aproximadamente 0.24 mmol) se disolvió en etanol (1-3 ml) y se calentó a 60°C. Se adicionó diisopropiletilamina (DIPEA - 260 µl, 1.5 mmol, 6 equivalentes) seguido por clorhidrato de hidroxilamina (84 mg, 1.25 mmol, 5 equivalentes). La reacción se agitó a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 6 horas. La reacción luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se diluyó con metanol (5 ml) y ácido acético (2 ml) y se adicionó Níquel Raney 2800 (aproximadamente 50 mg) como una suspensión. La reacción luego se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1-6 horas. El catalizador se filtró completamente y el solvente se removió. Los productos crudos se purificaron por HPLC de fase invertida, --faiSi-t MAAAUÚM -*.«.. afe- -.-, - - i-,-.. preparativa usando un gradiente de agua-acetonitrilo (TFA al 0.1 %) o por cromatografía instantánea (acetato de etilo: acetona: agua: ácido acético, 6:2:1:1) para producir la 4-{2- (alquil o aril) sulfonilamino-1- [4-isopropoxi, 5-etoxi) -fenil] -2-oxo-etilamino}benzamidina deseada como su sal de ácido trifluoroacético o ácido acético. Usando un procedimiento análogo, se prepararon los siguientes compuestos que tienen diferentes grupos Ri. Ri = etilo: 4- { 2-etilsulfonilamino-1- [ ( 4-isopropoxi, 5-etoxi) -fenil] -2-oxo-etilamino}benzamidina: MS (M+H) =463 Ri = n-propilo: 4-{2-propilsulfonilamino-1- [ (4-isopropoxi, 5-etoxi) -fenil] -2-oxo-etilamino}benzamidina : MS (M+H)=477. Ri = n-butilo: 4- { 2-butilsulfonilamino-1- [ (4-isopropoxi, 5-etoxi) -fenil] -2-oxo-etilamino}benzamidina: MS (M+H) =491. Ri = CH2CH2C02Me: éster metílico del ácido 3-[(4-carbamimidoil-fenilamino) - (3-etoxi-4-isopropoxi-fenil) -acetilsufamoil] -propiónico: MS(M+H) = 521. Ri = fenilo: 4- { 2-bencensulfonilamino-1- [4-isopropoxi, 5-etoxi) -fenil] -2-oxo-etilamino}benzamidina: MS (M+H) =511.
Ejemplo 13. Acilsulfonamida con sustitución en el anillo de aminobenzamidina Se disolvieron 2-hidroxi-4-nitro-benzonitrilo (11.2 g, 68 mmol) en DMF (200 ml) . Se adicionaron carbonato de potasio (11 g, 80 mmol) y bromuro de bencilo (9 ml, 75 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La DMF se removió in vacuo y el residuo se tomó en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con NaOH 1 N, luego con agua, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo (5 g) se disolvió en acetato de etilo (75 ml) y se adicionó a un matraz que contiene Pt al 5 %/C (500 mg) . La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) y se agitó vigorosamente durante varias horas hasta que se realizó la reacción (TLC) . El catalizador se filtró completamente y el solvente se removió. El producto se purificó por cromatografía instantánea para producir 4.12 g de 4-amino, 2- benciloxibenzonitrilo.
Se disolvieron 4 , 5-dietoxi-benzaldehído (3.6 g, 5 17.8 mmol) y 4-amino-2-benciloxibenzonitrilo (3.7 g, 17.8 mmol) en metanol (40 ml) y se agitaron durante 2 horas. Se adicionó tosilmetilisonitrilo (3.48 g, 17.8 mmol). La reacción se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota trifluoroeterato de boro (6.7 ml, 54 mmol). La reacción se 10 agitó a 0°C durante 30 minutos, se dejó llegar a temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se adicionó agua (1.6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 2 días. Se removió el metanol in vacuo y el residuo se tomó en acetato de 15 etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio se filtró completamente y se removió el acetato de etilo in vacuo. El material crudo se sometió a cromatografía instantánea (hexano: acetato de etilo, 4:1) para producir 20 4.2 g del producto deseado éster metílico del ácido (3- benciloxi-4-ciano-fenilamino) -3, 4-etoxi-fenil) -acético. El producto de lo anterior se trató con LiOH y^^¡g^|B|É|g| (1.96 g) en agua (50 ml) metanol (100 m) y THF (50 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se acidificó con ácido acético. El solvente se removió in vacuo y el producto se extrajo en acetato de etilo. El material crudo se purificó por cromatografía de fase invertida (acetato de etilo, 3% de ácido acético) , para producir 5 g del producto de ácido deseado, ácido (3-benciloxi-4-ciano-fenilamino) -3, 4-etoxi-fenil) -acético.
Se disolvió el ácido (3-benciloxi-4-ciano-fenilamino) -3, 4-etoxi-fenil-) -acético (750 mg, 1.68 mmol) en THF seco (3 ml) y se adicionó carbonil-diimidazol (CDI-545 mg, 3.36 mmol). La reacción se calentó a 40°C durante 1 hora luego se enfrió a temperatura ambiente. A esto se adicionó una solución de bencensulfonamida (1.05 g, 6.7 mmol), DBU (1.02 g 6.72 mmol) en THF (3 ml). La reacción se agitó durante la noche y luego se adicionó ácido clorhídrico ÍN. El THF se removió in va cuo y el producto se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo, 2% de ácido acético) para producir el producto deseado. Este material (215 mg) se disolvió en etanol (5 ml) que contiene ácido acético (1 gota) y se adicionó a Pd al 5%/C (100 mg) . La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó vigorosamente hasta que la reacción se terminó. El catalizador se filtró completamente y el solvente se removió in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para producir 150 mg del producto deseado, N- [ (3-hidroxi-4-ciano-fenilamino) - (3, 4-dietoxi-fenil-acetil] bencensulfonamida .
La N- [ (3-hidroxi-4-ciano-fenilamino) -(3,4-dietoxi-fenil-acetil] bencensulfonamida obtenida anteriormente (75 mg, 0.15 mmol) se disolvió en etanol (2 ml) y se calentó a 60°C. Se adicionó diisopropiletilamina (DIPEA, 185 µl, 1 mmol) seguido por clorhidrato de hidroxilamina (53 mg, 0.75 mmol). La reacción se agitó a 60 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 6 horas. La reacción luego se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con ácido acético (1 ml) y metanol (1 ml) . Se adicionó Níquel Raney 2800 (aproximadamente 50 mg) como una suspensión. La reacción luego se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 0.5 horas. El catalizador se filtró completamente y el solvente se removió. Los productos crudos se purificaron por HPLC de fase invertida, preparativa usando un gradiente de agua- acetonitrilo (0.1% de THF) para producir el producto de amidina deseado, 4- [2-bencensulfonilamino-1- (3, 4-dietoxi- fenil) -2-oxo-etilamino] -2-hidroxibenzamidina . MS (M+H) = 513. Usando un procedimiento análogo, los compuestos que contienen halógeno, correspondientes se pueden elaborar a partir de 2-cloro-4-nitro-benzonitrilo y 2-bromo-4-nitro- benzonitrilo .
Ejemplo 14: Ensayo de Antagonista de Factor de Tejido/Factor Vlla Este procedimiento se puede usar para determinar la constante de inhibición (Ki) de un compuesto de muestra de esta invención.
Materiales : Amortiguador de ensayo: Hepes 100 m-M, pH 7.8, NaCl 140 mM, PEG-8000 al 0.1%, Tween-80 al 0.02%, CaCl2 5 mM. Factor de coagulación: Factor Vlla humano recombinante (NB#25942-16) Cofactor: Factor de tejido soluble (1- 219) Substrato: Chromozym-tPA (Boehringer Mannheim, Cat. #1093 037) Reconstituir a 20 mM en H20. Diluir a 4 mM en amortiguador de ensayo con CaCl2 antes del uso Muestras : Diluir muestras a DMSO al 3% en amortiguador de ensayo (que carece de CaCl2) Procedimiento : 1. Preparar una solución de 2 µg/mL (90 nM) de factor de tejido y 1.5 µg/mL (30 nM) de factor Vlla en amortiguador de ensayo con CaCl2. 2. Incubar durante 15 minutos a temperatura ambiente . -fa-?M.--- 2-t¿- ,8^J«i¿£m z --------^-------.*----i-----------a-i - - 't f tyyy- li 3. Adicionar muestra en 50 µL a cada cavidad. 4. Adicionar 50 µL de solución de factor tejido/factor Vlla a cada cavidad. 5. Incubar durante 15 minutos a temperatura ambiente con agitación suave. 6. Adicionar 50 µL de substrato a cada cavidad. 7. Agitar placa durante 20-25 segundos. 8. Monitorear absorbancia a 405 nM cada 10 segundos durante un total de 5 minutos a temperatura ambiente. 9. Calcular Vmax durante 10 puntos.
Ejemplo 15. Ensayos de Factor Xa, Trombina, y Calicreína Plasmática Estos procedimientos se pueden usar para determinar la constante de inhibición (Ki) para un compuesto de muestra de la invención.
Materiales: Amortiguador de ensayo Hepes 100 mM, pH 7.8, NaCl 140 mM, PEG-8000 al 0.1%, Tween-80-0.02% Factor de coagulación: Factor Xa humano, trombina o calicreína plasmática (Hematologic Technologies) Diluir a 0.45 µg/mL (9.8 nM) en amortiguador de ensayo Substrato: S-222, S2366 ó S2302 (ver posteriormente, Chromogenix Inc.), reconstituir a 5 mM en H20. Diluir a 1.5 mM en amortiguador de ensayo antes del uso. Muestras: Diluir muestras a DMS a 3% en amortiguador de ensayo Procedimiento : 1. Adicionar muestra de 50 µL a cada cavidad. 2. Adicionar 50 µL de factor de coagulación 5 apropiadamente diluido a cada cavidad. 3. Incubar durante 5 minutos a temperatura ambiente con agitación suave. 4. Adicionar 50 µL de substrato adecuadamente diluido a cada cavidad. 10 5. Agitar placa durante 20-25 segundos. 6. Monitorear absorbancia a 405 nM cada 10 segundos durante un total de 5 minutos a temperatura ambiente . 7. Calcular Vraax durante 10 puntos. 15 Ensayo.- Enzima, substrato y concentraciones finales .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto que tiene la estructura mostrada a continuación: caracterizado porque: A y B son independientemente CH, CR3 o N; X es C=0 o (CR4aR4b)m donde m = 1 ó 2; Y es S(0)n-R? donde n = ló 2, S(0)n-NR2R2, donde n = 1 0 2, S(0)n-OR2 donde n = 1 ó 2, C(0)R?, C(S)R?, C(0)-0R?, C(0)-NR2R2; Ni y N son átomos de nitrógeno; Q y Ri son independientemente (1) alquilo opcionalmente substituido que tiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (2) aralquilo opcionalmente substituido que contiene una porción arilo que tiene 6 a aproximadamente 10 átomos de anillo unidos a una porción de alquilo que contiene 1 a aproximadamente 10 átomos decarbono; (3) heteroaralquilo opcionalmente substituido que contiene una porción de heteroarilo que tiene de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo unido a una porción alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (4) carboxicicloalquilo opcionalmente substituido que contiene una porción de carbociclilo que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono de anillo unido a un a porción alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (5) heterocicloalquilo opcionalmente substituido que contiene una porción de heterociclilo que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo unido a una porción alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (6) alquenilo opcionalmente substituido que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (7) aralquenilo opcionalmente substituido que contiene una porción arilo que tiene de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo unido a una porción alquenilo que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (8) heteroaralquenilo opcionalmente substituido que contiene una porción heteroarilo que tiene de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo unido a una porción alquenilo que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (9) carboxicicloalquenilo opcionalmente substituido que contiene una porción carboxiciclilo que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono de anillo unido a una porción alquenilo que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (10) heterocicloalquenilo opcionalmente substituido que contiene una porción de heterociclilo que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo unido a una porción de alquenilo que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; (11) arilo opcionalmente substituido que tiene de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono de anillo; (12) heteroarilo opcionalmente substituido que tiene de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo con los átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y heteroátomos, donde los heteroátomos son de nitrógeno, oxígeno o azufre; (13) carbociclilo opcionalmente substituido que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono de anillo; (14) heterociclilo opcionalmente substituido que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo con los átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y heteroátomos, donde los heteroátomos son nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R2 es independientemente, H, alquilo, arilo substituido, C(0)R7 o C(NH)R7, o N?R2 y N2R2 forman conjuntamente el grupo N?-C0-N2; R3 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno u OH.; R4a y R5 son independientemente, un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo insubstituido o substituido, alcoxialquilo insubstituido o substituido, haloalquilo insubstituido o substituido, arilo insubstituido o substituido, alquil-OR7, alquil-NR7R8, alquil-OC(0)R7, alquil-C (0) 0R7, alquil-C (0) R7, 0C(0)R4, C(0)0R7, C(0)R7 y miembros en los cuales el alquilo, R7 ó Rs están substituidos con 1-3 F, Cl, Br, I, 0R7, SR7, NR7R8, 0C(0R7), C(0)0R7, C(0)R7, C(0)NR7R8, NHC(NH)NH2, P03, indolilo insubstituido o substituido o grupos imidazolilo insubstituidos o substituidos; R4b es H, alquilo o alquilo substituido; Cada R6 se selecciona independientemente del grupo seleccionado de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C?-C6-alquil-OR7, C?-C6-alquil-N-R7R8, C?~C6- haloalquilo, halo, ciano, 0R7, SR7, NR7R8, C(0)0R7, C(0)R7 y
  2. OC(0)R7) : R7 y R8 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y sales de adición de ácido y base y profármacos de los mismos. 2. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque Q es fenilo opcionalmente substituido con 1-5, de manera preferente 2-4, de manera más preferente 2-3, sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, NR7R8, OR7, SR7, C?-C6alquil-C (O) OR7, OC?-C6alquil-C(0)OR7, C?-C6alquil-OR7, OC?-C6alquil-OR7, C?-C6alquil-NR7R8, OC?-C6alquil-NR7R8, C?-C6alquil-C (O) NR7R8, OC?-C6alquil-C(0)NR7,R8, C?-C6alquil-C(0)R7, OC?-C6alquil-C (O) R7, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-aralquilo (por ejemplo, benciloxi), C(0)OR7, C(0)NR7R8, OC(0)NR7R8, NHC(0)R7, NHC(0)NR7R8, NR7S(0)nR?, NR7S(0)nR7, S(0)nR7, S(0)nNR7, donde R7 y R8 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  3. 3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque Q tiene la estructura : donde Rg es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, NR7R8, SR u 0R , donde R y R8, independientemente son H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, insustituido o substituido; Rio, Rn y Z2 independientemente se seleccionan cada uno del grupo que consiste de H, halo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, NR7R8, OR7, SR7, C?-C6alquil-C (O) OR7, C?-C6alqu?l-C(0)NR7R8, C?-C6alquil-C(0)OR7, d-C6alquil-OC (O) R7, Ci-C6alquil-OR7, OC?-C6alquil-C (O) R7, OC?-C6alquil-C (O) OR7, OC_-C6alquil-OC(0)R7, OC?-C6alquil-OR7, OC?-C6alquil-C (O) NR7R8, C?-C6 haloalquilo, ORi2, C?-C6alquil-R?, 0-C?-C6alquil-R?2, C(0)OR7, C(0)OR?2, C(0)NR7R8, OC(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R?2, NR7C(0)-NR7R8, NR7C(0)OR7, NR7C(0)OR?2, NR7S(0)n-Ri, NR7S(0)n-R7 y NR7S (O) n-Ri2, en donde R8 y R7, son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, insustituido o substituido, R? es arilo de 6 a 10 átomos de ¿ --i..^.i-t---.> carbono insustituido o substituido o heterociclo como se define anteriormente y n es 1 ó 2; Zi es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo o nitro.
  4. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque Rio se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, así como substituidos con fenoxi y benciloxi con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OC (O) -C?-C6-alquilo, C (O) 0-C?-C6alquilo y C(0)OH.
  5. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-4, caracterizado porque Ru es NR7R8C?-C6alquil-C(0)NR7R8, NR7S(0)n-R7 o NR7S (O) n-Ri2, n es 1 ó 2 y/o donde Zx = Z2 = H y/o donde Rio es OR7, OR?2, OC7-C?0- aralquilo, OC?-C6 alquil-OR7 u OC?-C6-alquil-OR?2.
  6. 6. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 3-5, caracterizado porque Zx y Z2 son hidrogeno; Zx, Z2 y Rn son hidrógeno; ó Zi, R?0 y Rn son hidrógeno.
  7. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-6, caracterizado porque Zi ó Z2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o nitro.
  8. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-7, caracterizado porque Rio es 0R , OR12, C?-C6-alquil-OR7 ó C?-C6-alquil-OR?2.
  9. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-8, caracterizado porque Y es S(0)n Ri donde n = 1 ó 2 y Ru es NR7S(0)n-R7 ó NR7S (O) n-Ri2, n es 1 ó 2.
  10. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-9, caracterizado porque Rio y Z2 ó Z2 y Rn se unen conjuntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico insubstituido o substituido, fusionado.
  11. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque X es un grupo carbonilo.
  12. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, naftilo, bencilo y heteroarilo f ?¡ f?_ ¿i ..riii-lr tu -«_..•_»-" que tiene 5-6 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1-2 heteroátomos, en donde los heteroátomos son N, S u 0, y Ri opcionalmente substituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NRR8, 0R7, SR , C?-C6-alquil-C(0)OR7, C?-C6-alquil-OC (0) R7, C.-Cß-alquil- C(0)R7, C?-C6-alquil-OR7, C?-C6-haloalquilo, C?-C6-alquil- NR7R8, C(0)0R7, 0C(0)R7, C(0)NR7R8, OC(0)NR7R8, NHC(0)R7, y NHC(0)NR7R8, donde R y R8 independientemente son H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  13. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque A y B son CH.
  14. 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque Re es H.
  15. 15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque Y es S(0)nR?, donde n = 1 ó 2.
  16. 16. Una composición, caracterizada porque comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un portador o excipiente.
  17. 17. Un método para inhibir la actividad de TF/factor Vlla, factor Xa, trombina o calicreína, caracterizado porque comprende poner en contacto el TF/factor Vlla, factor Xa, trombina o calicreína con una j í . i.iíi-ít Jtík. ?M ¡i.z.í _ . cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 16.
  18. 18. Un método para tratar un trastorno mediado por TF/factor Vlla, factor Xa, trombina o calicreína, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 16.
  19. 19. Un método para prevenir la trombosis o tratar la trombosis anormal, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 16.
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