JP2002534449A - セリンプロテアーゼ抑制剤 - Google Patents

セリンプロテアーゼ抑制剤

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Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （背景の検討） 発明の分野 一側面では、本発明は、組織因子(TF)/VIIa因子、VIIa因子、Xa因子、トロン
ビン及び/又はカリクレインの阻害物質である新規な化合物、並びにこれら化合
物を含む組成物に関する。該化合物はこれらの因子を抑制し、それにより媒介さ
れる疾患を治療するのに役立つ。たとえば、化合物はTF/VIIa因子、Xa因子、ト
ロンビン及び／又はカリクレインを阻害することにより哺乳動物における血栓症
を予防し又は異常な血栓症を治療するのに役立つ。
【０００２】 （発明の背景） 正常な止血（haemeostasis）は凝固開始、形成、凝固分解の過程の間の複雑な
均衡の結果物である。血液細胞、特異的血漿タンパク質及び血管表面の間の複合
相互作用は、怪我や血液を失血液が生じていないならば、血液の流動性を維持す
る。 多くの重要な疾患状態は異常な血流遮断に関連する。たとえば、アテローム斑
の破裂による局部血栓形成は急性心筋梗塞や不安定狭心症の主な原因である。血
栓溶解療法又は経皮的血管造影法による閉鎖性冠状動脈血栓の治療は、罹患血管
の急性血栓溶解再閉鎖を伴いうる。さらに、特に下肢において、手術を受けた患
者は高い確率で、患部への血流の低下を生じる静脈管系での血栓形成に苦しむ。 血栓形成を制限し又は防止するための安全でかつ効果的な治療用抗凝固剤に対
する必要性が継続して存在する。 血液凝固は、組織損傷時の体液の封じ込めに極めて重要であり、自己防衛機構
の重要な成分である。凝血又は凝固は、トロンビン産生を引き起こす過程におい
ての複数の酵素原の連続的な活性化と不浸透性の架橋したフィブリン凝固へのフ
ィブリノーゲンの転換を含む。トロンビン産生は集中的に研究され、ますます多
く特徴付けされてきた血液凝固カスケードの結果である。たとえば、Lawson,J.H
.,等(1994)J.Biol.Chem.269:23357を参照されたい。このカスケードの凝固反応
は、開始、増幅、伝達の段階を含む。さらに、カスケードは外来的及び内在的な
経路に分かれている。内在的な経路はXII、XI、及びIX因子を含み、IXa因子とそ
の補助因子であるVIIIa因子の複合体の生成を誘導する。この複合体はX因子をXa
因子に変換する。Xa因子はその補助因子であるVa因子との複合体を形成する酵素
であり、速やかにプロトロンビンをトロンビンに変換する。トロンビンはフィブ
リノーゲンを、重合して凝固形成するフィブリン単量体に変換する。外来的経路
はVIIa因子と組織因子を含み、これは複合体（TF/VIIa因子）を形成し、X因子を
Xaに変換する。内在的経路におけるように、Xa因子はプロトロンビンをトロンビ
ンに変換する。
【０００３】 上記したように、トロンビン（IIa因子）はフィブリノーゲンのフィブリンへ
の変換による凝固カスケードにおいて中心的位置を占めている。その結果、相当
の合成の努力がトロンビン抑制剤の開発に向けられてきた。たとえば、米国特許
第5,656,600号；米国特許第5,656,645号；米国特許第5,670,479号；米国特許第5
,646,165号；米国特許第5,658,939号；米国特許第5,658,930号及び国際公開97/3
0073号を参照されたい。合成トロンビン抑制剤として調製されたさらなる化合物
はＮ−アリルスルフィン酸化フェニルアラニンアミドである。 Xa因子の既知の抑制剤はビスアミジン化合物（Katakura, S.(1993)Biochem. B
iophys. Res. Commun.,197:965）及びアルギニンの構造を基礎とする化合物（国
際公開93/15756；国際公開94/13693）を含む。またフェニル及びナフチルスルホ
ンアミドはXa因子抑制剤であると示されている（国際公開96/10022；国際公開96
/16940；国際公開96/40679）。 TF/VIIa因子はX因子及び／又はIX因子を活性化することにより血液凝固に関与
するセリンプロテアーゼ複合体である。VIIa因子は、肝臓で合成されて血液中へ
分泌され、そこで単鎖糖ペプチドとして循環するその前駆体であるVII因子から
作られる。VII因子のcDNA配列は特徴付けされている（Hagen等,1986, Proc, Nat
l. Acad. Sci. U.S.A.,83:2412-2416）。 TF/VIIa因子の様々な天然及び合成の抑制剤が知られ、様々な効能と選択性を
持つ。組織因子経路抑制剤（TFPI; Broze, 1995, Thromb. Haemostas., 74:90）
及び線虫抗凝血性ペプチドc2（NAPc2; Stanssens等, 1996, Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A.,93:2149）は、TF/VIIa因子複合体との第４級抑制複合体の生成前に
Xa因子に結合する。小タンパク直接抑制剤（Dennis等, 1994, J. Biol. Chem.,3
5:22137）及びTF/VIIa因子の不活性型もまた知られている（Kirchhofer等,1995,
Arteriosclerosis, Thorombosis及びVascular Biol., 15:1098; Jang等,Circul
ation, 92:3041）。さらに、結合親和性を保持しているが補助因子活性の減少し
た変異体TFの可溶型及び合成ペプチドが調製されている（Roenning等,1996, Thr
omb. Res., 82:73; Kelley等,1997, Blood, 89:3219）。米国特許第5,679,639号
にはセリンプロテアーゼ活性を抑制するポリペプチドと抗体について記載されて
いる。米国特許第5,580,560号には改善された半減期を持つ変異VIIa因子につい
て記載されている。米国特許第5,504,067号及び米国特許第5,504,064号には出血
の治療のための切断TFが記載されている。また、クニッツドメイン-組織因子融
合タンパク質は二官能性の抗凝血剤であることが示されている（Lee等, 1997, B
iochemistry, 36:5607-5611）。TF/VIIa因子複合体は、外科的出血と血管内血栓
症の予防の間の解離を基礎とした抑制剤の開発について興味ある目的であること
が示されている（Harker等,1995, Thromb. Haemostas.,74:464）。
【０００４】 凝血カスケードにおける酵素を遮断又は抑制する化合物は、異常な血栓症によ
り特徴付けられた状態を持っていると予想される哺乳動物の血栓症の処置又は予
防に治療的に役立つ。たとえば、動脈管構造に関して、定着したアテローム斑の
悪化による異常な血栓形成は急性心筋梗塞及び不安定狭心症の主な原因である。
血栓溶解療法による閉塞性冠状動脈血栓症の治療又は経皮的冠動脈形成術（PTCA
）は管の再閉鎖を伴いうる。静脈管構造で、特に腹部又は下半身の手術を受ける
患者は、血流を低下させ肺塞栓を引き起こしうる血栓形成を経験する。静脈及び
動脈系の両方における播種性血管内凝固障害は、敗血性ショック、いくつかのウ
ィルス感染及び癌の間によく起こり、急性で広範囲の血栓形成及び器官不全を引
き起こしうる。 PTCA及び再疎通は閉塞管治療の好ましい処置である。しかしながら、これらの
処置に伴う動脈血栓症は不全の主な原因のままである。ヘパリンは最も広く使用
される抗凝固剤であるが、急性動脈血栓又は再発血栓症の治療や予防に完全に効
果があることは示されてはいない。 既知のタンパク質の３次元構造に基づく小分子抑制剤の合成と開発は現代の薬
剤開発の挑戦である。多くのトロンビン抑制剤はヒルジン型構造有するように形
成されている。SubbsとBode, Current Opinion in Structural Biology 1994, 4
:823-832。新しい合成トロンビン抑制剤、並びにXa因子及びTF/VIIa因子の抑制
剤が報告されている。例えば、Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1995-
1997, Academic Press, San Diego CAを参照されたい。 米国特許第5,589,173号には、心筋梗塞の治療のための組織因子アンタゴニス
ト及び血栓溶解剤の使用について記載されている。 米国特許第5,399,487号には、蛋白質分解酵素活性の測定のために、又は酵素
抑制剤として役立つナフタレンスルホンアミドについて記載されている。 凝血カスケードにおける酵素の効果的な抑制剤であり、該カスケードにおいて
選択された酵素への改良された抑制活性及び／又は選択性を示す化合物に対する
必要性が継続している。
【０００５】 （発明の概要） 従って、本発明の一目的は、凝血カスケードにおける因子／酵素を抑制し、動
脈又は静脈管での血栓形成の予防又は治療に役立つ新規な化合物を提供すること
である。これらの化合物は凝血因子抑制剤及び一般に抗凝血剤として役立つ。 一実施態様では、本発明の目的は、Xa因子、トロンビン又はカリクレインに対
して選択的にVIIa因子、TF/VIIa因子を抑制する抑制剤を提供することである。
この実施態様の化合物は、Xa因子、トロンビン及び／又はカリクレインを抑制す
るよりも、好ましくは約一桁（１０Ｘ）、より好ましくは約二桁（１００Ｘ）、
さらにより好ましくは約三桁（１０００Ｘ）、TF/VIIa因子をより抑制する。 他の実施態様では、本発明の目的は、VIIa因子、TF/VIIa因子、トロンビン又
はカリクレインの抑制に対してXa因子を特異的に抑制する化合物を提供すること
である。この実施態様の化合物は、好ましくはTF／VIIa因子、トロンビン及び／
又はカリクレインを抑制するよりも、好ましくは約一桁（１０Ｘ）、より好まし
くは約二桁（１００Ｘ）、さらにより好ましくは約三桁（１０００Ｘ）、Xa因子
をより抑制する。 他の実施態様では、本発明の特定の目的は、VIIa因子、TF/VIIa因子、Xa、又
はカリクレインの抑制に対してトロンビンを抑制する化合物を提供することであ
る。この実施態様の化合物は、TF/VIIa因子、Xa因子及び／又はカリクレインを
抑制するよりも、好ましくは約一桁（１０Ｘ）、より好ましくは約二桁（１００
Ｘ）、さらにより好ましくは約三桁（１０００Ｘ）、トロンビン因子をより抑制
する。 本発明の更なる目的は、TF/VIIa因子、Xa又はトロンビン活性を、抑制に効果
的な量の本発明の新規な抑制剤、又は該化合物を含む組成物に該酵素を接触させ
ることにより抑制する方法を提供することである。更なる目的は、TF/VIIa因子
、Xa又はトロンビン媒介疾患を、本発明の化合物の一つ又は該化合物を含む組成
物の有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することにより治療する方法を
提供することである。更なる目的は、治療を必要とする哺乳動物に、本発明の化
合物の一つ又は該化合物を含む組成物の有効量と担体又は賦形剤を投与すること
により、血栓症を予防し又は異常な血栓症を治療する方法を提供することである
。
【０００６】 これらと以下の記載中で明らかになるであろう他の目的は、次に示される構造
を有する本発明の化合物により達成された： ここで Ａ及びＢは独立してＣＨ、ＣＲ３又はＮであり； ＸはＣ＝Ｏ又は（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｍ（ここでｍ＝１又は２）であり； ＹはＳ(Ｏ)ｎ-Ｒ１（ここでｎ＝１又は２）、Ｓ(Ｏ)ｎ-ＮＲ２Ｒ２（ここでｎ
＝１又は２）、Ｓ(Ｏ)ｎ-ＯＲ２（ここでｎ＝１又は２）、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、Ｃ(Ｓ)
Ｒ１、Ｃ(Ｏ)-ＯＲ１、Ｃ(Ｏ)-ＮＲ２Ｒ２であり； Ｎ１及びＮ２は窒素原子であり； Ｑ及びＲ１は独立して、 （１）１から約１０の炭素原子を持つ置換されていてもよいアルキル； （２）１から約１０の炭素原子を含むアルキル部分に結合した６から約１
０の環状炭素原子を有するアリール部分を含む置換されていてもよいアラルキル
； （３）１から約１０の炭素原子を持つアルキル部分に結合した５から約１
０の環状原子を持つヘテロアリール部分を含む置換されていてもよいヘテロアラ
ルキル； （４）１から約１０の炭素原子を持つアルキル部分に結合した３から約1
０の環状炭素原子を持つカルボシクリル部分を含む置換されていてもよいカルボ
シクロアルキル； （５）１から約１０の炭素原子を持つアルキル部分に結合した３から約１
０の環状原子を持つヘテロシクリル部分を含む置換されていてもよいヘテロシク
ロアルキル； （６）２から約１０の炭素原子を持つ置換されていてもよいアルケニル； （７）２から約１０の炭素原子を含むアルケニル部分に結合した５から約
１０の環状原子を有するアリール部分を含む置換されていてもよいアラルケニル
； （８）２から約１０の炭素原子を含むアルケニル部分に結合した５から約
１０の環状原子を有するヘテロアリール部分を含む置換されていてもよいヘテロ
アラルケニル； （９）２から約１０の炭素原子を持つアルケニル部分に結合した３から約
1０の環状炭素原子を持つカルボシクリル部分を含む置換されていてもよいカル
ボシクロアルケニル； （１０）２から約１０の炭素原子を持つアルケニル部分に結合した３から
約１０の環状原子を持つヘテロシクリル部分を含む置換されていてもよいヘテロ
シクロアルケニル； （１１）６から約１０の環状炭素原子を持つ置換されていてもよいアリー
ル； （１２）炭素原子及びヘテロ原子から選択される環状原子で５から約１０
の環状原子を持つ置換されていてもよいヘテロアリール（ここでヘテロ原子は窒
素、酸素又は硫黄である）； （１３）３から約１０の環状炭素原子を持つ置換されていてもよいカルボ
シクリル； （１４）炭素原子及びヘテロ原子から選択される環状原子で３から約１０
の環状原子を持つ置換されていてもよいヘテロシクリル（ここでヘテロ原子は窒
素、酸素又は硫黄である）； であり； 各Ｒ２は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ７又はＣ(ＮＨ)Ｒ ７ であり、又はＮ１Ｒ２及びＮ１Ｒ２は共同してＮ１-ＣＯ-Ｎ２を形成し； Ｒ３はＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はＯＨであ
り； Ｒ４ａ及びＲ５は独立して、Ｈ、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換ア
ルコキシアルキル、非置換又は置換ハロアルキル、非置換又は置換アリール、ア
ルキル-ＯＲ７、アルキル-ＮＲ７Ｒ８、アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、アルキル-Ｃ(
Ｏ)ＯＲ７、アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７及
びアルキル、Ｒ７又はＲ８が1-3のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ
７Ｒ８、ＯＣ(ＯＲ７)、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ
(ＮＨ)ＮＨ２、ＰＯ３、非置換又は置換インドリル又は非置換又は置換イミダゾ
リル基で置換されているメンバーからなる群より選択されたメンバーであり； Ｒ４ｂはＨ、アルキル、又は置換アルキルであり； 各Ｒ６は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-
Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＲ７、Ｓ
Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７及びＯＣ(Ｏ)Ｒ７であり； Ｒ７及びＲ８は独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり；及び 酸及び塩基の付加塩及びそのプロドラッグである。 さらに、本発明の目的はこれらの化合物を含む組成物及び以下に記載された方
法により達成される。
【０００７】 （好ましい実施態様の詳細な説明） （定義） 「VIIa因子、TF/VIIa因子、Xa因子、トロンビン又はカリクレイン媒介疾患」
という用語は、血液の凝固に関連し、これらの酵素の一又は複数の抑制が、疾病
又は状態の生理的徴候の少なくとも１つを低減又は除去する疾病又は生理的条件
を意味する。 「血栓症」という用語は、哺乳動物の血管で又はプラスチック又はガラスチュ
ーブや瓶のような合成の管での、血液凝固又は血栓の発生又は生成を意味する。
元の部位から離れて、他の部位で見つかる血栓は血栓性塞栓と呼ばれる。 「異常な血栓症」という用語は、哺乳動物の良好な健康状態に反した哺乳動物
で発生する血栓症を意味する。 「アルキル」という用語は、単独で又は他の用語の部分として使用され、分岐
又は非分岐の、飽和脂肪族炭化水素基であって、特定の炭素原子数を持ち、ある
いは数が特定されていない場合には１２までの炭素原子を持つ基を意味する。ア
ルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イ
ソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、２-メチルブチル、２，２
-ジメチルプロピル、ｎ-ヘキシル、２-メチルフェニル、２，２-ジメチルブチル
、ｎ-ヘプチル、３-ヘプチル、２-メチルヘキシル等を含む。「低級アルキル」
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」及び「１から６の炭素原子のアルキル」という用語は、
同意語であり、置き換えて使用できる。好ましい「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基はメ
チル、エチル、１-プロピル、イソプロピル、１-ブチル又はsec-ブチルである。
【０００８】 「置換アルキル」又は「置換Ｃｎ−Ｃｍアルキル」という用語（ここで、ｍ及
びｎはアルキル基に含まれる炭素原子の範囲を特定する整数である）は、１、２
又は３のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
非置換又は置換Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ（アルキ
ル又はジアルキルアミノを含む）、保護されたアミノ、非置換又は置換Ｃ１−Ｃ ７ アシルオキシ、非置換又は置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル、非置換又は置換フ
ェノキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、非置換又は置換カルボ
アルコキシ、非置換又は置換アシル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シア
ノ、メチルスルホニルアミノ、非置換又は置換ベンジルオキシ、非置換又は置換
Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基により置換された上記の
アルキル基を示す。置換アルキル基は、同じ又は異なる置換基で１回（好ましい
）、２回又は３回置換されていてもよい。 上記の置換アルキル基の例は、これらに限られないが；シアノメチル、ニトロ
メチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル
、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、トリフルオロエチル、
トリフルオロプロピル、カルボキシプロピル、２-アミノプロピル、アルキルオ
キシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオ
キシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、アセトキシ
メチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６
-ヒドロキシヘキシル、２，４-ジクロロ(ｎ-ブチル)、２-アミノ(イソ-プロピル
)、２-カルバモイルオキシエチル等を含む。またアルキル基はカルボシクロ基で
置換されていてもよい。例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに対応する-エ
チル、-プロピル、-ブチル、-ペンチル、-ヘキシル基等を含む。上記した基の例
の好ましい基は、置換メチル基、例えば、「置換Ｃｎ−Ｃｍアルキル」基と同じ
置換基で置換されたメチル基を含む。置換メチル基の例は、ヒドロキシメチル、
保護されたヒドロキシメチル（例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル）、ア
セトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチ
ル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチルなどの基を含む。
【０００９】 「アルコキシ」という用語はメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ-ブトキシ、ｓ-ブトキシ、t-ブトキシ及び同様の基のような特定の炭
素原子数を持つ基を示す。「置換アルコキシ」という用語は「置換Ｃｎ−Ｃｍア
ルキル」基、例えば２，２，２-トリフルオロエトキシ、２，２，２-トリフルオ
ロプロポキシ等と同じ置換基で置換されたこれらのアルコキシ基を意味する。 「アシルオキシ」という用語は、ここでは、ホルミルオキシ、アセトキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ
、ヘプタノイルオキシ等のような特定の炭素原子数を持つカルボアシルオキシ基
を示す。「置換アシルオキシ」という用語は「置換Ｃｎ−Ｃｍアルキル」基と同
じ置換基で置換されたこれらのアルコキシ基を意味する。 「アルキルカルボニル」、「アルカノイル」及び「アシル」という用語は、こ
こで交換可能に使用され、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペン
タノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどの特定の炭素原子数を
持つ基を包含する。 「カルボシクリル」、「カルボシクリリック」及び「カルボシクロ」という用
語はそれだけで及びカルボシクロアルキル基のような複合基中の部分として使用
される場合には、モノ-、ビ-、又はトリサイクリックの脂肪族環で、３から１４
の炭素原子、好ましくは３から７の炭素原子を有するものを意味する。好ましい
カルボシクリル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシク
ロヘキシル基を含む。「置換カルボシクリル」及び「カルボシクロ」という用語
は、「置換Ｃｎ−Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたこれらの基を意味
する。 「カルボシクロアルキル」基は上で定義されたようなアルキル基と共有的に結
合した上で定義したようなカルボシクロ基である。
【００１０】 「アルケニル」という用語は、一又は複数の炭素−炭素二重結合を含む所定数
の炭素原子を有する分岐又は非分岐の炭化水素基を意味し、各二重結合は独立し
てシス、トランス、又は非幾何学的異性体である。「置換アルケニル」という用
語は「置換Ｃｎ−Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたこれらのアルケニ
ル基を意味する。 「アルキニル」という用語は、一又は複数の炭素−炭素三重結合を含む所定数
の炭素原子を有する分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。「置換アルキニル
」という用語は「置換Ｃｎ−Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたこれら
のアルキニル基を意味する。 「アルキルチオ」及び「Ｃ１−Ｃ１２置換アルキルチオ」という用語は、各々
硫黄に結合したＣ１−Ｃ１２アルキル及びＣ１−Ｃ１２置換アルキル基を意味し
、硫黄は、アルキルチオ又は置換アルキルチオ基が所定の基又は置換基に結合す
る点である。 「アリール」という用語は、単独で又は他の用語の部分として用いられる場合
、縮合であろうとなかろうと所定の炭素原子数を持つ、または数が指定されない
場合は、最大１４までの炭素原子を持つホモサイクリック芳香族基を意味する。
好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、
ナフタセニル(naphthacenyl)等を含む（Lang's Handbook of Chemistry (Dean,
J.A.編）13版, 表7-2[1985]参照）。
【００１１】 「置換フェニル」又は「置換アリール」という用語は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（
好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル）、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキ
シ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル
、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチ
ル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ
、ヘテロシクリル、アリール、又は他の特定の基から選択される１、２、３、４
又は５、好ましくは１-２、１-３又は１-４の置換基で置換されたフェニル基又
はアリール基を示す。これらの置換基のメチン（ＣＨ）及び／又はメチレン（Ｃ
Ｈ２）基の一つは順に上に示したようなものと同様の基で置換され得る。「置換
フェニル」という用語の例は、これらに限られないが、モノ-又はジ(ハロ)フェ
ニル基、例えば４-クロロフェニル、２，６-ジクロロフェニル、２，５-ジクロ
ロフェニル、３，４-ジクロロフェニル、３-クロロフェニル、３-ブロモフェニ
ル、４-ブロモフェニル、３，４-ジブロモフェニル、３-クロロ-４-フルオロフ
ェニル、２-フルオロフェニルなど；モノ-又はジ(ヒドロキシ)フェニル基、例え
ば４-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、２，４-ジヒドロキシフェ
ニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体など；ニトロフェニル基、例えば３
-又は４-ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば４-シアノフェニル；モノ-
又はジ(低級アルキル)フェニル基、例えば、４-メチルフェニル、２，４-ジメチ
ルフェニル、２-メチルフェニル、４-(イソ-プロピル)フェニル、４-エチルフェ
ニル、３-(ｎ-プロピル)フェニル等；モノ又はジ(アルコキシ)フェニル基、例え
ば３，４-ジメトキシフェニル、３，４-エトキシフェニル、３-エトキシ-４-イ
ソプロポキシフェニル、３-エトキシ-ｓ-ブロトキシフェニル、３-メトキシ-４-
ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-
フェニル、３-エトキシフェニル、４-(イソプロポキシ)フェニル、４-(t-ブトキ
シ)フェニル、３-エトキシ-４-メトキシフェニル等；３-又は４-トリフルオロメ
チルフェニル；モノ-又はジカルボキシフェニル又は（保護されたカルボキシ)フ
ェニル基、例えば４-カルボキシフェニル；モノ-又はジ(ヒドロキシメチル)フェ
ニル又は(保護されたヒドロキシメチル)フェニル、例えば３-(保護されたヒドロ
キシメチル)フェニル又は３，４-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル；モノ-又はジ(
アミノメチル)フェニル又は(保護されたアミノメチル)フェニル、例えば２-(ア
ミノメチル)フェニル又は２，４-(保護されたアミノメチル)フェニル；あるいは
モノ-又はジ(Ｎ-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば３-(Ｎ-メチルス
ルホニルアミノ)フェニルを含む。また、「置換フェニル」という用語はその置
換基は異なっている２置換フェニル基も表し、例えば３-メチル-４-ヒドロキシ
フェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、２-メトキシ-４-ブロモフェニル
、４-エチル-２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ-４-ニトロフェニル、２-
ヒドロキシ-４-クロロフェニル等、並びにその置換基の１、２、又は３が異なっ
ている３置換フェニル基を表し、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-メ
チルスルホニルアミノ、３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-フェニルスルホニ
ルアミノ、及びその置換基は異なっている４置換フェニル基も表し、例えば３-
メトキシ-４-ベンジルオキシ-５-メチル-６-フェニルスルホニルアミノである。
好ましい置換フェニル基は、３-メトキシフェニル、３-エトキシ-フェニル、４-
ベンジルオキシフェニル、４-メトキシフェニル、３-エトキシ-４-ベンジルオキ
シフェニル、３，４-ジエトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェ
ニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-メトキ
シ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノフェニル
基を含む。また用語「置換フェニル」はそれの縮合したアリール、フェニル又は
ヘテロアリール基を持つフェニル基を表す。縮合環はまた「置換アルキル」基に
対して特定した置換器の任意のもの、好ましくは１、２又は３で置換されうる。
【００１２】 「アラルキル」という用語は、所定数の炭素原子を有するアルキル基に加わっ
た所定数の炭素原子を有する１、２、または３のアリール基を意味し、これらに
限定されないが、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンズヒドリル（ジ
フェニルメチル）、トリチル等を含む。好ましいアリールアルキル基はベンジル
基である。 「置換アラルキル」という用語は、任意の炭素において任意のアリール環位置
を介してアルキル基と結合されたアリール基、好ましくはＣ６−Ｃ１０アリール
基で置換されたアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキル基であって、ハロゲ
ン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護
されたアミノ、Ｃ１−Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカル
ボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ
、Ｎ-(メチルスルホニルアミノ)又はＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１、
２又は３の基で置換されている基を意味する。場合によっては、アリール基は、
ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル
、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチ
ル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、又はＮ-(メチルスルホニルアミノ
)基から選択される１、２、３、４又は５の基で置換されていてもよい。上記の
ように、Ｃ１−Ｃ８アルキル部分又はアリール部分のいずれか又は両方が二置換
されている場合、置換基は同じでも異なってもよい。またこの基は置換アラルコ
キシ基の置換アラルキル部分としても見える。 「置換アラルキル」という用語及びそれが「置換アルコキシ」基に生じる場合
のこの基の例は、２-フェニル-１-クロロエチル、１-フェニル-１-クロロメチル
、１-フェニル-１-ブロモメチル、２-(４-メトキシフェニル)エチル、２，６-ジ
ヒドロキシ-４-フェニル(ｎ-ヘキシル)、５-シアノ-３-メトキシ-２-フェニル(
ｎ-ペンチル)、３-(２，６-ジメチルフェニル)-ｎ-プロピル、４-クロロ-３-ア
ミノベンジル、６-(４-メトキシフェニル)-３-カルボキシ(ｎ-ヘキシル)、５-(
４-アミノメチルフェニル)-３-(アミノメチル)(ｎ-ペンチル)等のような基を含
む。
【００１３】 ここで用いられる「カルボキシ-保護基」という用語は、化合物上の他の官能
基に対して反応が行われている間、カルボン酸基をブロック又は保護するのに通
常用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の１つを意味する。そのようなカル
ボン酸保護基の例としては、４-ニトロベンジル、４-メトキシベンジル、３，４
-ジメトキシベンジル、２，４-ジメトキシベンジル、２，４，６-トリメトキシ
ベンジル、２，４，６-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４-メ
チレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’-ジメトキシベンズヒドリ
ル、２，２’，４，４’-テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル、例えばメ
チル、エチル、イソプロピル、t-ブチル又はt-アミル、トリチル、４-メトキシ
トリチル、４，４’-ジメトキシトリチル、４，４’，４”-トリメチトキシトリ
チル、２-フェニルプロプ-２-イル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリ
ル、フェナシル、２，２，２-トリクロロエチル、β-(トリメチルシリル)エチル
、β-(ジ(ｎ-ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ-トルエンスルホニルエチル、４-
ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１-(トリメチルシリル
メチル)プロプ-１-エン-３-イル、及び同様の部分が含まれる。誘導体化カルボ
ン酸が、分子の他の部分に対する引き続く反応の条件に対して安定であり、適当
な時点で分子の残りの部分を破壊することなく除去できる限り、用いられるカル
ボキシ保護基の化学種は重要ではない。特に、カルボキシ-保護された分子を強
い求核塩基や、ラネーニッケル等の高活性化金属触媒を用いる還元条件を施さな
いことが重要である。（このような過酷な除去条件は、下記に検討するアミノ-
保護基及びヒドロキシ-保護基を除去する際でもまた避けるべきである。）好ま
しいカルボン酸保護基は、アリル及びｐ-ニトロベンジル基である。セファロス
ポリン、ペニシリン及びペプチド分野で使用されるのと同様のカルボキシ保護基
も、カルボキシ基置換基の保護に使用できる。これらの基の更なる例は、E. Has
lam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.G.W. McOmie, 編, Plenu
m Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5,及びT.W. Greene,「Protective Gr
oups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Ch
apter 5に見られる。「保護されたカルボキシ」という用語は、上記のカルボキ
シ-保護基の１つで置換されたカルボキシ基を意味する。 ここで用いられる用語「アミド-保護基」は、ペプチド分野でペプチド窒素を
望ましくない副反応から保護するのに典型的に用いられる任意の基を意味する。
このような基は、ｐ-メトキシフェニル、３，４-ジメトキシベンジル、ベンジル
、Ｏ-ニトロベンジル、ジ-(ｐメトキシフェニル)メチル、トリフェニルメチル、
(ｐ-メトキシフェニル)ジフェニルメチル、ジフェニル-４-ピリジルメチル、ｍ-
２-(ピコリル)-Ｎ'-オキシド、５-ジベンゾスベリル、トリメチルシリル、t-ブ
チルジメチルシリル等を含む。これらの保護基の更なる記載は、Theodora W. Gr
eeneによる「Protective Groups in Organic Synthesis」, 1981, John Wiley a
nd Sons, New York に見出すことができる。
【００１４】 「ヘテロシクリック基」又は「ヘテロシクリック」又は「ヘテロシクロ」とい
う用語は、単独で及びヘテロシクロアルキル基のような複合基中の部分として使
用されるとき、交換可能に使用され、一般に３から約１０の環状原子の、所定の
原子数を有する任意のモノ-、ビ-又はトリシクリック系飽和又は非芳香的に不飽
和な環を意味し、環状原子は炭素及び１，２，３又は４の窒素、硫黄又は酸素原
子である。典型的には、５-員環は０から２の二重結合を有し、６-又は７-員環
は０から３の二重結合を有し、窒素又は硫黄原子は場合によっては酸化されてい
てもよく、任意の窒素へテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよい。
例としては、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニ
ル、２，３-ジヒドロフラニル、２Ｈ-ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラ
ニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、１
-メチル-２-ピロリル、ピペリジニル、及び３，４，５，６-テトラヒドロピペリ
ジニルを含む。 「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキニル」基は上で定義され
たようなアルキル又はアルケニル基に共有的に結合された上で定義されたような
ヘテロシクロ基である。 特に述べなければ、「ヘテロアリール」は単独で及びヘテロアラルキル基のよ
うな複合基の部分として使用されるとき、所定の原子数を有する任意のモノ-、
ビ-、又はトリシクリック芳香環系を意味し、そこでは、少なくとも１つの環が
窒素、酸素及び硫黄の群から選択される１から４のヘテロ原子を含む５-、６-又
は７-員環であり、好ましくは少なくとも１のヘテロ原子が窒素である。（Lang'
s Handbook of Chemistry, 上掲）。定義に含まれるのは、上記のヘテロアリー
ル環の任意のものがベンゼン環に縮合している任意のビサイクリック基である。
窒素又は酸素がヘテロ原子であるヘテロアリールが好ましい。 以下の環系は、「ヘテロアリール」という用語で示されるヘテロアリール（置
換又は非置換）基の例である：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、
チアジアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリ
アゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オ
キサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル
、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキ
サトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テ
トラヒドロピリミジル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル、及びプリニル、並び
にベンゾ-縮合誘導体、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びイ
ンドリル。
【００１５】 硫黄又は酸素原子及び１から３の窒素原子を含むヘテロサイクリック５員環系
も、本発明での使用に適している。そのような好ましい基の例は、チアゾリル、
特にチアゾル-２-イル及びチアゾル-２-イル-Ｎ-オキシド、チアジアゾリル、特
に１，３，４-チアジアゾル-５-イル及び１，２，４-チアジアゾル-５-イル、オ
キサゾリル、好ましくはオキサゾル-２-イル、及びオキサジアゾリル、例えば１
，３，４-オキサジアゾル-５-イル、及び１，２，４-オキサジアゾル-５-イルを
含む。２から４の窒素原子を持つ５員環系のさらに好ましい例の基は、イミダゾ
リル、好ましくはイミダゾル-２-イル；トリアゾリル、好ましくは１，３，４-
トリアゾル-５-イル；１，２，３-トリアゾル-５イル、１，２，４-トリアゾル-
５-イル、及びテトラゾリル、好ましくは１Ｈ-テトラゾル-５-イルを含む。ベン
ゾ縮合誘導体の例の好ましい基は、ベンズオキサゾル-２-イル、ベンズチアゾル
-２-イル及びベンズイミダゾル-２-イルである。 上記の複素環系の更なる好ましい特定の例は、１から３の窒素原子を含む６員
環系である。そのような例は、ピリジル、例えばピリド-２-イル、ピリド-３-イ
ル、及びピリド-４-イル；ピリミジル、好ましくはピリミド-２-イル及びピリミ
ド-４-イル；トリアジニル、好ましくは１，３，４-トリアジン-２-イル、１，
３，５-トリアジン-４-イル；ピリダジニル、特にピリダジン-３-イル、及びピ
ラジニルを含む。ピリジンN-オキシド及びピリダジンN-オキシド及びピリジル、
ピリミド-２-イル、ピリミド-４-イル、ピリダジニル及び１,３,４-トリアジン-
２-イル基が好ましい基である。 任意に置換されていてもよいヘテロシクリック環系の置換基と、上記の５員及
び６員環系の更なる例は、W. Druckheimer等, 米国特許第4,278,793号に見出す
ことができる。
【００１６】 「ヘテロアリール」の特に好ましい基は；１，３-チアゾル-２-イル、４-(カ
ルボキシメチル)-５-メチル-１，３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)
-５-メチル-１，３-チアゾル-２-イルのナトリウム塩、１，２，４-チアジアゾ
ル-５-イル、３-メチル-１，２，４-チアジアゾル-５-イル、１，３，４-チアゾ
ル-５-イル、２-メチル-１，３，４-トリアゾル-５-イル、２-ヒドロキシ-１，
３，４-トリアゾル-５-イル、２-カルボキシ-４-メチル-１，３，４-トリアゾル
-５-イルのナトリウム塩、２-カルボキシ-４-メチル-１，３，４-トリアゾル-５
イル、１，３-オキサゾル-２-イル、１，３，４-オキサジアゾル-５-イル、２-
メチル-１，３，４-オキサジアゾル-５-イル、２-(ヒドロキシメチル)-１，３，
４-オキサジアゾル-５-イル、１，２，４-オキサジアゾル-５-イル、１，３，４
-チアジアゾル-５-イル、２-チオール-１，３，４-チアジアゾル-５-イル、２-(
メチルチオ)-１，３，４-チアジアゾル-５-イル、２-アミノ-１，３，４-チアジ
アゾル-５-イル、１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イ
ル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カ
ルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テト
ラゾル-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-
イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル５-イルのナトリウム塩、２-メ
チル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１，２，３-トリアゾル-５-イル、１-メチル-
１，２，３-トリアゾル-５-イル、２-メチル-１，２，３-トリアゾル-５-イル、
４-メチル-１，２，３-トリアゾル-５-イル、ピリド-２-イルＮ-オキシド、６-
メトキシ-２-(ｎ-オキシド)-ピリダズ-３-イル、６-ヒドロキシピリダズ-３-イ
ル、１-メチルピリド-２-イル、１-メチルピリド-４-イル、２-ヒドロキシピリ
ミド-４-イル、１，４，５，６-テトラヒドロ-５，６-ジオキソ-４-メチル-as-
トリアジン-３イル、１，４，５，６-テトラヒドロ-４-(ホルミルメチル)-５，
６-ジオキソ-as-トリアジン-３-イル、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキ
シ-as-トリアジン-３-イル、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-as-ト
リアジン-３-イルのナトリウム塩、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-
２-メチル-as-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２，５-ジヒドロ-５-オキソ
-６-ヒドロキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イル、２，５-ジヒドロ-５-オキ
ソ-６-メトキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イル、２，５-ジヒドロ-５-オキ
ソ-as-トリアジン-３-イル、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-２-メチル-as-トリア
ジン-３-イル、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-２，６-ジメチル-as-トリアジン-３
-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-６-イル及び８-アミノテトラゾロ[1,5-b]
ピリダジン-６-イルを含む。 これらに換わる「ヘテロサイクリック」の基は：４-(カルボキシメチル)-５-
メチル-１，３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１，３-
チアゾル-２-イルのナトリウム塩、１，３，４-トリアゾル-５-イル、２-メチル
-１，３，４-トリアゾル-５-イル、１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-メチル-１Ｈ-
テトラゾル-５-イル、１(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾル-
５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメ
チル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-
テトラゾル-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナト
リウム塩、１，２，３-トリアゾル-５-イル、１，４，５，６-テトラヒドロ-５
，６-ジオキソ-４-メチル-as-トリアジン-３-イル、１，４，５，６-テトラヒド
ロ-４-(２-ホルミルメチル)-５，６-ジオキソ-as-トリアジン-３-イル、２，５-
ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イルのナトリ
ウム塩、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-as-トリアジン-
３-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-６-イル、及び８-アミノテトラゾロ[1,
5-b]ピリダジン-６-イルを含む。
【００１７】 「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルケニル」基は上で定義されたような
アルキル基又はアルケニル基に共有的に結合された上で定義されたようなヘテロ
アリール基である。 「製薬的に許容される塩」は、酸及び塩基付加塩を含む。「製薬的に許容され
る酸付加塩」とは、遊離の塩基の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的又は
他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸
などの無機酸、及び有機酸で形成され、有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、ア
ラリファチック(araliphatic)、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸類の有機
酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピ
ルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic acid)、コハ
ク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタ
ミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エムボン酸(embon
ic acid)、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンス
ルホン酸、サリチル酸などを含む。 「製薬的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、ア
ンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウ
ム塩等の無機塩基から誘導されたものを含む。特に好適なものはアンモニウム、
カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。製薬的に許容さ
れる有機非毒性塩基から誘導される塩は、第１級、第２級、及び第３級アミン、
天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹
脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジエチルアミノエタ
ノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチ
ジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイ
ン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン(theob
romine)、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン
樹脂などを含む。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチ
ルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン
、及びカフェインである。 ここで用いられる「プロドラッグ」という用語は、製薬的に望ましい特徴又は
性質（例えば、輸送、生物学的利用能、薬力学など）を向上させ、活性な親薬剤
を放出するために生物内で自発的であれ酵素的であれ生変換を必要とする親薬剤
分子の誘導体を意味する。
【００１８】 （実施態様） 本発明は一般に下に示される構造を持つ化合物に関する。 この構造中で、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｎ１、Ｎ２、Ｑ、Ｘ、及びＹは上記
された意味を持つ。これらの意味において、アルキルは好適には、非置換又は置
換Ｃ１-Ｃ６アルキルであり；アルケニルは好適には、非置換又は置換Ｃ２-Ｃ６ アルケニルであり；アルキニルは好適には、非置換又は置換Ｃ２-Ｃ６アルキニ
ルであり；アリールは好適には、非置換又は置換ナフチルまたはフェニル、より
好適にはフェニルであり；アラルキルは好適には非置換又は置換ベンジルである
。可変数ｍは好ましくは１である。 基Ｙは好ましくはＳ(Ｏ)ｎ-Ｒ１（ここでｎ＝１または２）、または基Ｓ(Ｏ)
ｎ-ＮＲ２Ｒ２（ここでｎ＝１または２）、さらに好ましくはＳ(Ｏ)ｎ-Ｒ１であ
る。 好適な一実施態様では、例えばＹがＳ(Ｏ)ｎ-Ｒ１である場合、Ｒ１は炭素原
子及び１-２ヘテロ原子から選択された５-６環状原子を持つＣ１-Ｃ６アルキル
、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、フ
ェニル、ナフチル、ベンジル及びヘテロアリールからなる群より選択され、ヘテ
ロ原子はＮ，Ｓ，またはＯ，であり、Ｒ１はハロ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル
、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６
アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル
-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ ７ 、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７、
及びＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７及びＲ８は独立してＨ又はＣ１-Ｃ６ア
ルキルである。）からなる群より選択された１-３置換基で置換されていてもよ
い。この実施態様においては、残りの可変種Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｘ
、及びＹのそれぞれは独立して選択され、上記したそれぞれの定義の任意の基で
ありうる。 第二の好適な実施態様では、Ｑは１-５で、好ましくは２-４で、より好ましく
は２-３の置換基であって、ハロ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アル
ケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキ
ル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｏ
Ｒ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ１-
Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ１-Ｃ６ アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ１-Ｃ６アル
キル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｏ-アラルキル（例えばベジルオキ
シ）、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７ 、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎＲ１、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎＲ７、Ｓ(Ｏ)ｎ Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＮＲ７、（ここでＲ７及びＲ８は独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アル
キルである。）からなる群より選択された置換基で置換されていてもよいフェニ
ルである。この実施態様においては、それぞれ残りの可変種Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、
Ａ、Ｂ、Ｘ、及びＹ（及びＲ１）は独立して選択され、上記したそれぞれの定義
の任意のものでありうる。また、それぞれアルキル、アルケニル及びアルキニル
部分は上記したようなもので置換されうる。
【００１９】 第三の好ましい実施態様では、Ｑの構造が、 ここで Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニ
ル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７またはＯＲ７（こ
こでＲ７及びＲ８は独立してＨ又は非置換もｃいくは置換Ｃ１-Ｃ６アルキルで
ある。）であり； Ｒ１０、Ｒ１１及びＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ １ -Ｃ６アルキル、Ｃ６-Ｃ１０アリール、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-
Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ア
ルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-
ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７ 、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｏ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、ＯＣ１-
Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ１２、Ｃ１-Ｃ６
アルキル-Ｒ１２、Ｏ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１ ２ 、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)
Ｒ１２、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)-ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１
２、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ７及びＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１２（
ここでＲ７及びＲ８は独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２は上述
したような非置換又は置換Ｃ６-Ｃ１０アリール又はヘテロサイクリルで、ｎは
１又は２である。）からなる群よりそれぞれ選択される。 Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はニトロ
である。この実施態様において、それぞれの残りの可変種Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ａ
、Ｂ、Ｘ、及びＹは独立して選択され、上記した定義の任意のものを有しうる。
また、それぞれのアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は上記したようなも
ので置換されうる。 本発明の様々な側面では、Ｚ１及びＺ２は水素であり得る；Ｚ１、Ｚ２及びＲ １１ は水素であり得る；又はＺ１、Ｒ１０及びＲ１１は水素であり得る；そして
残りの環状置換基は上記したようなものである。
【００２０】 他の実施態様では、Ｑがフェニルで置換されている場合、環の４-及び５-位置
又は５-６-位置の置換基は共同して非置換又は置換カルボシクリック又はヘテロ
シクリック環を形成するように結合されていてもよい。そのような化合物の例は
次に示され、ここで記号 は好ましくは、以下に示した位置でフェニル環に縮合された５員又は６員カルボ
シクリック、ヘテロシクリック環である。
【００２１】 フェニル環と縮合され得る、適した５員又は６員カルボシクリックもしくはヘ
テロシクリック環の例は、次に示される環系を含む（ここでＲ６は上に定義した
ようなものである）。
【００２２】 他の好ましい実施態様では、ＹはＳ(Ｏ)ｎ-Ｒ１（ここでｎは１又は２、好ま
しくは２である）。この実施態様において、Ｒ１は上で定義されたようなもので
、それぞれの残りの可変種は独立して選択され上で記載された任意の定義を有し
うる。 Ｑが置換フェニルでＲ１０がＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ６-Ｃ１０アルコキシ、Ｃ １ -Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキ
ル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、並びにＣ１-Ｃ６アル
キル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６
アミノアルキル、ＯＣ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６アルキル及びＣ(Ｏ)ＯＨで置換されたフェ
ノキシ-及びベンジルオキシからなる群より選択された化合物がまた好ましく、
ここで、それぞれの残りの可変種は独立して選択され上記した定義の任意のもの
を有しうる。 更に興味があるものは、Ｒ１１がＮＲ７Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８ 、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ７またはＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１２、（ｎは１又は２）及び／
又は、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈ及び／又はＲ１０がＯＲ７、ＯＲ１２、ＯＲ７-Ｃ１０-ア
ラルキル、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、又はＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ１２で
、ここでＲ７及びＲ１２が上で定義されたように非置換又は置換されている化合
物である。好適な置換Ｒ７及びＲ１２は上記したように置換されたこれらの群を
含み、例えば、１又は２のＣ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ-Ｃ１-Ｃ ６ アルコキシ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、
Ｃ１-Ｃ６アミノアルキル、ＯＣ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ-Ｃ１-Ｃ６
アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルキルＣ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキルＯＣ(Ｏ)Ｒ７又
はＣ(Ｏ)ＯＨを持つ。これらの化合物では、残りの可変種の各々は独立に選択さ
れ、上述の定義の任意のものを有しうる。またこれらの化合物はＹがＳ(Ｏ)ｎ-
Ｒ１で、ｎが１又は２で、つまりジスルホンアミド化合物である場合、興味深い
。 他の実施態様では、Ａ及びＢは独立してＣＨ又はＣＲ３であり、ここでＲ３は
Ｈ、Ｃ１-６アルキル又はＯＨであり、残りの可変種は独立して選択されて上記
された定義の任意のものを有しうる。 他の実施態様では、Ｒ６はＨであり、又はＲ３はＣＨであり、ここで残りの可
変種は独立して選択され、上記した定義の任意のものを有しうる。 他の好ましい実施態様では、Ｘはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで残り
の可変種は独立して選択され、上記された定義の任意のものを有しうる。この実
施態様では好ましくはｍ＝１である。
【００２３】 本発明のいくつかの化合物の様々な部分に、いくつかの好ましい基の例を設け
た表１が、次に示される。特定の化合物群がこの表に開示されており、各可変種
に対して表の各欄からの１つの、置換基の全ての組み合わせを選択し、表１の前
に開示された構造とこれらの基を組み合わせることにより得られる。 表１
【００２４】 （製造方法） 本発明の化合物は、標準的な教科書に記載され、引用されているような標準的
な化学の方法論を用いた方法によって調製できる（例えば、March, J. "Advance
d Organic Chemistry" McGraw-Hill, New york, 1997; Collman, J.P., Hegedus
, L.S., Norton, J.R., Finke, R.G."Principles and Applications of Organot
ransition Metal Chemistry" University Sciencec, Mill Valley, 1987; Laroc
k, R.C. "Comprehensive Organic Transformations" Verlag, New York, 1989）
。 本発明の化合物合成のにおける重要な中間体は以下に示される式を持つ。 この式において、Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びＱは上記
されたような意味及び好適な意味を持つ。この化合物はいくつかの代替の合成経
路を用いて調製することができる。調製後、例えばピンナー反応のような既知の
手段を用いて、シアノ基はアミジノ基（Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２）に変換されうる。上に
示されるような式を持つシアノ化合物は、ヒドロキシアミンに好ましくはアルコ
ール溶媒中で反応させられ、続いてのレーニーＮｉを用いた好ましくはアルコー
ル溶媒中における還元、又ははじめにエタノール性ＨＣｌを用いて反応させ、次
いでアルコール性アンモニアを用いて相当するアミジノ化合物を生成するように
反応させうる。もう一つの方法としては、ピリジン／ジエチルアミン(1/1)／水
素硫化物に続いてヨウ化メチル／アセトニトリル、次いで酢酸アンモニウム／エ
タノールを用いる改良されたピンナー反応により所望のアミジノ産物が得られる
。
【００２５】 上に示される式を持つ化合物の１つの合成経路は、以下の反応式に示されるよ
うな適切に置換された前駆体を用いた縮合反応である。 この縮合は触媒、好ましくはルイス酸触媒、及びアルキルアルコール（ＲＯＨ
）、好ましくはメタノール、エタノール、i-プロパノール等の低級アルキルアル
コールの存在下で進み、続いて好ましくは過剰な水、一般には約１０当量までの
水での、中間体の加水分解がなされる。好適なルイス酸は、ＢＦ３エーテル化合
物、ＡｌＣｌ３等を含む。Ｗ-ＮＣは、Ｗが好ましくは約１２以下の炭素原子を
有する任意の好適な炭酸水素基、一般的にはアルキル、カルボシクロアルキル、
又はアラルキル基でありうるイソニトリルである。特に好ましいイソニトリルは
ベンジルイソニトリルである。エステル産物は高圧液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）、カラムクロマトグラフィー、再結晶化等を含む標準的な技術によって
精製することができる。
【００２６】 得られたエステルのアルコールへの還元は、ニトリルの前にエステルを優先的
に還元する任意の公知の還元剤（［Ｈ］）を用いて達成することができる。好適
な還元剤と手段はこの分野でよく知られている。例えば、Modern Synthetic Rea
ction, H. O. House, W. A. Benjami, Inc., Second Ed., 1972を参照されたい
。有用な還元剤は水素化ホウ素リチウムである。次いでアルコールは既知の化学
反応を用いてアミンに変換されうる。適した条件は、アルコールを、最初はアジ
化水素、ＤＥＡＤ、及びトリフェニルホスフィン（PPh３）と反応させ、続いてP
Ph３及び水と反応させるか、最初はフタルイミド、ＤＥＡＤ、PPh３と反応させ
、続いてヒドラジンと反応させる。これらの反応は以下の式に示される。あるい
は、エステルを、好適なＲ４ａ基を導入するために求核炭素原子を持つ試薬と反
応させてもよい。そのような試薬は、活性化メチレン炭素、例えばニトロ（ＮＯ ２ ）、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ４ａ）等、グリニャール試薬（Ｒ４ａＭｇＨ
ａｌ、ここでＨａｌはハロゲン）等のような一又は複数の強電子吸引基に隣接す
るメチレンを含み、次いでアルコールと及びアミンと変換されうる。
【００２７】 アミン官能基のスルホンアミドへの変換、及びニトロ官能基のアミジンへの変
換は任意の所望の順序で成されうる。好ましい反応式は下の式に示される。 変換は既知の化学反応、精製及び分離の方法を用いて成される。アミンは塩基
の存在中で、適した置換塩化スルホニル（ＣｌＳＯ２Ｒ１）を用いた反応により
スルホンアミドと変換される。ニトリルはアルコール溶媒中でヒドロキシルアミ
ンと反応し、続いて例えばレイニーニッケル及び水素原子を用いた還元、又はＨ
Ｃｌ／アルコール、及びそれに次ぐアンモニア／アルコールとの反応となる。 適した反応の系の例は以下に示される。 この系で、ａ＝ＢＦ３ＯＥｔ２/ＥｔＯＨ、ｂ＝ＬｉＢＨ４/ＤＭＥ、ｃ＝フタリ
ミド、ＤＩＡＤ/ＰＰｈ３/ＴＨＦ、ｄ＝Ｈ２ＮＮＨ２/ＥｔＯＨ、ｅ＝Ｒ１ＳＯ
２Ｃｌ、ｆ＝Ｈ２/Ｐｔ/Ｃ/ＥｔＯＨ、及びｇ＝Ｒ７ＳＯ２Ｃｌ/ＮＥｔ３、ＮＨ ２ ＯＨ-ＨＣｌ/ＮＥｔ３、Ｈ２/Ｒａ-Ｎｉ/ＭｅＯＨ。
【００２８】 類似の関連した合成反応では、以下に示されるようなＸがカルボニルである対
応する化合物がよく調製されうる。 ｍ＝２である化合物は、以下の式に示されるアルコールに相同性のあるアルコ
ールを与える以下に示される式により調製され、類似の方法でアミン（及びさら
に複雑な化合物）と変換されうる。以下の式で、（ａ）は塩基、（ｂ）はＬｉＢ
Ｈ４のような還元剤である。
【００２９】 ＹがＣ(Ｏ)-Ｒ１；Ｃ(Ｏ)-ＯＲ１；Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１Ｒ２である化合物は、対応
するアシルハロゲン化合物（好ましくはアシル塩化物）、アルキルハロホルメー
ト(alkyl haloformate)（好ましくはクロロホルマート）又はイソシアン酸塩を
用いる上記の様に生成される、以下の式で示される； 適した反応の系の例は以下に示される。
【００３０】 また上に示される縮合反応の結果物であるエステルは、Ｘがカルボニル基であ
る化合物の合成において中間体の様な働きをしうる。エステルのカルボン酸への
変換は、リジウム、ナトリウム、水酸化カリウムの様なアルカリ金属水酸化物を
用いた鹸化によって容易に実施できる。スルホンアミドの酸へのカップリングは
カップリング用途のためのカルボン酸塩、例えばカルボキシルジイミダゾール、
又はペプチド合成で使用される他の通常の活性剤の第一活性化により達成される
。カップリングの第２部分は、ＤＢＵ又はナトリウム水素化物を用いて、好まし
くは炭化水素又はエーテル溶媒の様な無水溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中
で、アルキル又はアリールスルホンアミドを混合することにより成される。ニト
リルはすでに記述した方法でアミジンと変換される。 この実施態様のより好ましい変形では、Ｑが下記される様な置換基Ｚ１，Ｚ２及
びＲ９-Ｒ１１を持つ置換フェニルである。
【００３１】 本発明の化合物を生成するのに役立つ中間化合物を生成する更なる方法は、以
下に示され、すぐに利用できるアルデヒド及びケトンからイミン化合物の合成、
続いて求核炭素原子を含む試薬、例えば一般的な「Ｎｕ］の求核付加反応となる
。「Ｎｕ」はＣＨＲ４ａＮＯ２、ＣＨＲ４ａＣＯＯＲ、ＣＨ(ＮＯ２)(ＣＯＯＲ)
等の様な一部であり、よく知られたグリニャール反応、塩基が電子離脱基（ＣＯ
、ＣＯＯ、ＮＯ２）に隣接して炭素原子からプロトンを取り除くのに使用される
反応等を用いて生成される。
【００３２】 「Ｎｕ」は以下に示される様な公知の還元反応によりＣＨＲ４ａＮＨ２又はＣ
ＨＲ４ａＣＨ２ＯＨ又はＣＨＲ４ａＮＨ２ＣＨ２ＯＨの様な基に変換されうる。
これらの中間体において、アミノ気はさらにスルホン化され、そうでなければ上
記したようにアシル化される。適した反応の系が以下に示される。
【００３３】 代換可能な合成方法は、上記されたようなアルコール中間体の生成に用いられ
うる。以下の式に示されるように、ペル酸を用いた初期スチレン誘導体の反応は
、通常以下に示されるような無水素Ｒ４ａ及び／又はＲ５置換基を含む生成物の
混合物を生産し、それはシアノ-アニリン又は対応するシアノ-ピリジンを用いた
反応によりアルコールと分離することなしに変換される。 次いでアルコールは上記されたような本発明の化合物の調整に使用され得る。 Ａ及びＢを窒素とする対応する化合物がほしい場合には、上記の反応に使用さ
れるアニリン又は置換アニリンは対応するアミノ-ピリジン又は置換アミノ-ピリ
ジン化合物と交換される。 スルホンアミド窒素が置換基を持つ化合物は、公知の方法、例えばジアルキル
硫酸塩、ハロゲン化アルキルを用いたアルキル化を用いた窒素原子の従来のアル
キル化によって調整される。
【００３４】 好ましい実施態様では、Ｑは置換アルキル、及びより好ましくは、置換フェニ
ル基であり、以下に示されるような構造をもつ。 この構造において、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ９-Ｒ１１は一般的でさらに好ましい実施
態様中で上記されたようなものである。この実施態様の化合物は、Ｑ-ＣＨＯ（
Ｒ５はＨ）の構造を持つ適切に置換されたベンズアルデヒドを用いた上記式１の
ように調整される。これらの置換ベンズアルデヒドは商業的な起源から容易に入
手でき、良く知られている合成化学を用いて公知のベンズアルデヒドから容易に
調整することができる。 一実施態様では、Ｑはニトロ基に置換されている。好ましいニトロ基の位置は
、Ｒ１１であり（ここでＺ１、Ｚ２、Ｒ９及びＲ１０は一般的な及び好ましい実
施態様の中で上で定義されたようなものである。）、さらにニトロ基は適した還
元剤を用いてアミノ基に還元され得る。通常、式３に示されるシアノ-アミン化
合物又はシアノ-スルホンアミド化合物は還元剤で反応し、好ましくはシアノ基
上のＲ１１でニトロ基を還元する。これらの性質を有する任意の還元剤が使用さ
れ、例えば、水素及びＰｔ/Ｃ触媒である。次いで、還元の結果物であるアニリ
ンは塩化スルホニル（ＣｌＳＯ２Ｗ、ここでＷは上で定義されたようなものであ
る）と反応し、ジスルホニルアミド化合物を生成する。 Ｎ１-Ｒ２及びＮ２-Ｒ２共に尿素リンケージを形成する環状の尿素誘導体、例
えばＮ１-Ｃ(Ｏ)-Ｎ２の調整は本発明の更なる化合物を提供し、本発明の鏡像異
性的純粋化合物を調整するさらなる方法を提供する。環状の尿素化合物は、例え
ばジアルコキシbis-スルホンアミド及び以下の示されるような本発明の他の化合
物を調整するのに使用される。 もう一つの方法として、硝酸は以下の式中の硫酸によって交換され、既知の方
法でスルホンアミド及びスルホンに変換され得る硫酸を提供する。
【００３５】 本発明の他の化合物は、ヘテロシクリック化合物を含み、上記の合成式中で使用
されうる単純な出発物質から容易に生成される。例えば、単純なニトロ及び水酸
基置換ジアルデヒドでの開始、上述したような縮合は、環状ウレタン又はオキサ
ゾ−ル化合物に直接変換され、次いで、すでに述べられたように合成して本発明
の化合物を提供する。これらの反応は以下の式に図式的に示され、環が５-位置
と６-位置で縮合される。
【００３６】 環がフェニル環の４-位置と５-位置に縮合されている化合物は、以下の式のよ
うに適切に置換されたアルデヒドで開始する類似の方法により調整される。
【００３７】 他の縮合されたヘテロシクリック化合物は、従来の合成化学反応及び化学合成
の分野でよく知られた類似の置換開始物質を用いて調製され、本発明の更なる化
合物を提供する。例えば縮合フラン環系は、以下のような対応するハロ及びヒド
ロキシ置換アルデヒドから調製されうる。 また、本発明の範囲に含まれるものとして、上記したような化合物のプロドラ
ッグがある。適したプロドラッグは関連する、例えば加水分解された既知のアミ
ノ-保護及びカルボキシ-保護基を含み、生理的条件下で親化合物を産生する。プ
ロドラッグの好ましいクラスはアミノ、アミジノ、アミノアルコキシレンアミノ
、イミノキシレンアミノ又はグアニジノ基の窒素原子がヒドロキシ（ＯＨ）基、
アルキルカルボキシ（-ＣＯ-Ｗ）基、アルコキシカルボニル（-ＣＯ-ＯＷ）、ア
シルオキシアルキル-アルコキシカルボニル（-ＣＯ-Ｏ-Ｗ-Ｏ-ＣＯ-Ｗ）基（こ
こでＷは一価の又は二価の基及び上記したようなものである）又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-
ＣＰ１Ｐ２-ハロアルキルを持つ基、（ここでＰ１及びＰ２は同一でも異なって
いてもよく、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロ低級アルキル又
はアリールである。）で置換された化合物である。好ましくは窒素原子は本発明
の化合物のアミジノ基の窒素原子の一つである。これらのプロドラッグ化合物は
、上記の本発明の化合物を活性化アシル化合物で反応させることで調製され、本
発明の化合物中で窒素原子を活性化アシル化合物に結合させる。適した活性化カ
ルボニル化合物はカルボニル炭素に結合された離脱基を含み、ハロゲン化アシル
、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、特にｐ-ニトロ
フェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及
びデフルオロフェノキシアシルのようなアシルフェノキシドを含む。通常、反応
は発熱反応であり、換算温度−７８から約５０℃程の不活性な溶液中で進む。ま
た、反応はふつう、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウムのような無機塩、又はア
ミンのような有機塩、その他にピリジン、トリエチルアミン等の存在下で進む。
プロドラッグ調製の方法の一つは、１９９８年１０月２２日に公開の国際特許出
願98/46576に記載されている。 上述した合成方法を用いて、次に例示として本発明の化合物が以下の表２に示
され、それを調製することができる（ｍ＝１）。表に挙げたそれぞれについて、
Ｘはカルボニル又は（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｍでありうる。（ここでｍ＝１又は２；
及びベンズアミジン環はハロゲン、ヒドロキシ又はアルキル置換基を有しうる。
）
【００３８】 表２
【００３９】
【００４０】
【００４１】
【００４２】 本発明の化合物は一又は複数の非対称の炭素原子を含む。従って、化合物はジ
アステレオマー、鏡像異性体又はその混合物として存在する。上記された合成は
原料又は中間体としてラセミ化合物、ジアステレオマー、鏡像異性体を使用する
。ジアステレオマー化合物はクロマトグラフ又は結晶化法により分離されうる。
同様に、鏡像異性体混合物は同じ技術又は他の該分野で知られるものを用いて分
離されうる。それぞれの非対称の炭素原子はＲ又はＳ配置であり、これらの配置
のどちらも本発明の範囲に入る。
【００４３】 有用性 本発明の化合物がここで開示されたように作成され、選択された場合、セリン
プロテアーゼ酵素、例えばVIIa因子、VIIa TF/因子、Xa因子カリクレイン及び／
又はトロンビンの抑制剤であるということが発見された。これらの化合物はこれ
らの酵素の触媒作用を抑制し、その酵素自体の機能は凝血カスケードを抑制及び
凝血、及び／又は血管中での血栓又は閉塞の形成及び／又は血液の凝固時間の増
加を予防又は制限する。従って、本発明の化合物はX因子をXa因子に変換するVII
a TF/因子の能力を抑制し、プロトロンビンをトロンビン（IIa因子）に変換する
Xa因子の能力；及び／又はフィブリノーゲンをフィブリンモノマーに変換するト
ロンビンの能力を抑制する。 これらの酵素を抑制するような本発明の化合物の選択は、下の実施例に記載さ
れているようなＫｉ値を用いて決定することができる。代表的な選択が以下の表
に示される。
【００４４】 本発明の化合物の抗凝固作用は検定を用いて試験することができる。プロトロ
ンビン時間（ＰＴ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）凝固時
間検定は、増大した濃度の抑制剤を血漿に加えた後にプール正常血漿（ヒト又は
様々な動物種）中で実施される。凝固時間はACL 300自動凝固アナライザー（Cou
lter Corp., Miami, FL）及び次に示される商業的に入手可能な試薬を用いて決
定される。 ＰＴ検定：様々な濃度での抑制剤の水溶液が、抑制剤１に対して血漿が９の割
合でプール正常血漿に加えられる。次いで、これらの混合物はアナライザーのサ
ンプルカップに加えられる。イノビン(Innovin)（商品名）（Dade Internationa
l Inc., Miami, FL）、ヒト再脂肪化組織因子及びＣａ++イオンの混合物が試薬
カップに加えられる。サンプルとイノビン（商品名）の正確な容積が自動的に３
７℃に予め恒温したアクリル回転体のセルに移される。続いて２分間のインキュ
ベーションの後、遠心法により２つの化合物が一緒に混合された時点で凝血が開
始する。凝血は光学活性で監視され、凝固時間が秒単位で記録される。Janson等
(Janson, T.L.,等1984, Haemostasis 14: 440-444)の方法に従って、再脂肪化
ヒト組織因子は試験した全ての種において凝血に有効な開始剤である。このシス
テムにおいて、コントロール血漿（血漿に希釈抑制剤を加えたもの）の凝固時間
は通常８〜１０秒である。変化曲線は抑制剤濃度のデータに対比して凝固時間と
一致し、さらにＰＴがコントロール血漿に比べて２倍になった濃度はそれぞれの
抑制剤によって決定される。 ＡＰＴＴ検定：抑制剤と血漿は一緒に混合され、上記のようにしてACL300サン
プルカップに移される。アクチンFS（商品名）及びＣａＣｌ２（Dade Internati
onal Inc.,Miami, FL）、はそれぞれ試薬カップ１及び２に加えられる。サンプ
ル及び活性剤（アクチンFS（商品名））の正確な容積が自動的に予め恒温した回
転体(３７℃)のセルに移され、遠心法により混合される。続いて２分間の活性の
後、ＣａＣｌ２の添加により凝血が開始される。凝血は監視され、データが算出
され、ＰＴ法で表される。血漿コントロールのＡＰＴＴは通常１２から３２秒で
あり、検定に使用される血漿の種による。 代表的なＰＴ及びＡＰＴＴ検定の結果が以下の表３に示される。
【００４５】 本発明の化合物は採血管の凝固抑制のためのin vitroの診断用試薬として役立
つ。採血する手段としてその中を真空にする試験管の栓の使用が知られている。
Kasten, B. L.,「Specimen Collection」Laboratory Test Handbook, 2nd Ed.,L
exi-Comp Inc.,Cleveland , PP 16-17, Eds. Jacobs, D.S.等1990。そのような
真空管は凝固抑制添加剤の入っていないものであり得るが、その場合、それらは
血液からの哺乳動物血清の分離に役立つ。またそれらはヘパリン塩、クエン酸塩
、シュウ酸塩のような凝固抑制添加剤を含んでいるかもしれないが、その場合で
もそれらは血液からの哺乳動物血清の分離に役立つ。本発明の化合物は血液収容
管に導入され、TF/VIIa因子、Xa因子、トロンビン及び／又はカリクレインを抑
制する機能をし、管の中へ採血された哺乳動物の血液凝固を抑制する。 血液収容管で使用した場合、本発明の化合物は単独でも、他のこの分野で知ら
れる凝固抑制化合物との混合物又は併用でも使用される。本発明の化合物の量は
、管に血液が採血され他場合に凝血塊の形成を抑制又は防止するのに十分な量で
なければならない。これらの化合物はヘパリン塩のような既知の凝固抑制化合物
と同様の方法で管に導入されうる。通常液体は既知の方法では凍結乾燥されて使
用される。一般に管は約２から約１０ｍｌの哺乳動物血液を収容し、化合物はこ
の血液量の凝血を防止するのに十分な量で加えられる。適した濃度は１０−１０
００ｎMである。 これらの化合物はまた、哺乳動物の循環系での塞栓及び血栓の形成を抑制し、
従ってin vivoでも役立つ。血栓塞栓性の障害は哺乳動物の塞栓及び血栓の形成
の感受性に直接的に関連していることが示されいる。例えば静脈管での血栓の形
成は血栓性静脈炎を招き、一般に安静又は抗凝血剤の投与で治療される。本発明
の抗凝血化合物で治療されうる他の症状は、血栓性リンパ管炎、血栓性静脈洞炎
、血栓性心内膜炎、血栓性血管炎及び血栓性動脈炎を含む。
【００４６】 血管形成及び血栓溶解療法の様な医療処置を受けた哺乳動物は特に血栓形成
を生じやすい。本発明の化合物は血管形成術に伴う血栓形成の抑制に使用されう
る。又、プラスミノゲン活性化因子及びその誘導体（米国特許第4752603号；476
6075号；4777043号；欧州特許199574号；欧州特許238304号；欧州特許228862号
；欧州特許297860号；PCT国際特許89/04368；PCT国際特許89/00197）、ストレプ
トキナーゼ及びその誘導体、又はウロキナーゼ及びその誘導体のような抗血栓剤
と組み合わせて使用され、血栓溶解療法に伴う動脈の再閉塞を防止する。上述し
た血栓溶解剤と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物は抗凝血剤より前
に、同時に又は後で投与されうる。 腎臓透析、血液酸素付加、心臓カテーテル、及び同様の医療処置を受けた哺乳
動物、同様に人工器官を導入した哺乳動物はまた、血栓塞栓性障害にかかりやす
い。生理学的条件において、また既知の原因で又はそれ無しで血栓塞栓性障害を
引き起こしうる。 こうして、ここで記載された化合物は哺乳動物において血栓塞栓性疾患の治療
に役立ちうる。又ここで記載された化合物は抗凝血剤治療の添加剤として、例え
ばアスピリン、ヘパリン、又はワルファリン及び他の抗凝血剤と組み合わせて使
用されうる。上記されたような様々な凝血障害が、疾患の結果おこる出血を防止
する様に本発明の化合物で治療される。これら及び関連する疾患のためのここで
記載された化合物の用途は該分野でのそれらの技術で明らかにされうる。 この発明の化合物はまた、一般的な中間体として、又は凝血セリンプロテアー
ゼ抑制剤の前駆体として役立ち、このようにして心疾患に加えて、転移性疾患に
、又は凝血の抑制を必要とする任意の疾患に使われるのにも有用である。
【００４７】 一般に、この発明の方法で使用される抑制剤は室温、適切なｐH、望ましい清
潔な状態、生理学的に共可能な担体等でそれを混合することにより処方され、担
体は特に患者に害にならない投与量と濃度で使用される。製剤のｐHは主に特定
の使用及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３から約８の範囲であれば
よい。ｐH５のアセテートバッファーでの製剤は適した実施態様である。 ここでの使用のための抑制化合物は好ましくはステアリルである。化合物は通
常液体組成物として保存される、けれども凍結乾燥された製剤又は水溶液でも許
容可能である。 本発明の化合物は良好な医療行為からなる方法で処方され、服用及び投与され
うる。この背景で考慮すべき要因は、特に治療された疾患、特に治療中の哺乳動
物、個々の患者の臨床症状、疾患の原因、薬剤の投薬部位、投与の方法、投与計
画、医療師の知る他の因子を含む。化合物の投与される「治療に効果的な量」は
そのような考慮によって左右され、弛緩を治療する凝血因子の抑制、改善、治療
に必要な最少の量である。該量は好ましくはホストに害になる、又はホストに重
大な出血のより高い感受性を与える量以下である。 一般的な事項として、非経口投与で投与される抑制剤の最初の「治療に効果的
な量」は患者の体重に対して一日当たり約０．０１-１００ｍｇ/ｋｇの範囲で、
好ましくは０．１から２０ｍｇ/ｋｇで、一般的な使用される化合物の最初の範
囲は０．３から１５ｍｇ/ｋｇ/日である。 本発明の化合物は適した方法によって投与され、経口、局所、経皮的、非経口
、皮下、腹膜内、肺内及び鼻腔内、及び免疫抑制局所治療、病変内局注投与（移
植前に移植片に注入又はそうでなければ接触させることを含む）を希望する場合
を含む。非経口注入は筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与含む。 次の実施例を参照することにより本発明がさらに十分に理解されるであろう。
しかしながら本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。全ての特許及
び引用文献を全て出展明示することによりここに取り込む。
【００４８】 実施例 本発明の化合物は一般的に以下に示す反応式によって調製することができる。
示した特定の生成物以外の化合物は、対応する出発材料を用いて上述のようにし
て調製される。例えば、更なる化合物は、商業的に入手可能な出発化合物と当該
分野でよく知られた標準的な反応から容易に調製される異なった出発スチレン化
合物を使用して調製することができる。
【００４９】 実施例１ ４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-スチレン（１０ｇ,４２mmol）をジクロロメ
タン （４００ ml）中に溶解させた。固体の炭酸水素カリウム（１１ｇ, １１０
mmol）を添加して反応混合物を０℃まで冷却した。メタ-クロロ過安息香酸（１
２g, 約４２mmol）を添加し、反応混合物を放置して室温まで加温して１６時間
撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィにより監視した。更なる量のメタ-クロ
ロ過安息香酸（４g）を添加し反応物を更に４時間撹拌して出発材料を完全に消
費させた。反応物を分液漏斗に注ぎ、一回目は水で、次に炭酸水素ナトリウムで
、そして最後にＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。溶液を濾過し、溶媒を真空除去しておよそ１１ｇの粗生成物を得た。 粗生成物をついでアセトニトリル（６０ ml）に溶解させ、過塩素酸リチウム
（８．５ g, ８０mmol）を添加した。懸濁液を５分間撹拌したところ、反応物は
均一になった。４-アミノ-ベンゾニトリル（９．５ g, ８０ mmol）を添加し反
応物を６０℃になるまで１２時間加熱した。薄層クロマトグラフィーは、低いＲ
ｆにおいて新しい生成物の存在を示していた。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エ
チル中に取り込み、水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ついで、粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン：酢酸エチル １：１
）、６ｇの４-[１- (４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-ヒドロキシ
-エチルアミノ]-ベンゾニトリルを得た。Ａ． １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７
．３-７．４５, （m, ７H）, ６．８ （m, ３H）, ６．５ （d, ２H）, ５．１
８ （s, ２H）, ４．４２ （m, １H）, ３．９５ （dd, １H）,３．８５（s，３
H），３．８（dd, １H）。
【００５０】 ４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-ヒドロキシ-エチルア
ミノ]-ベンゾニトリルＡ（４７０ mg, １．２５mmol）、フタルイミド （１．４
７ g,１０ mmol）及びトリフェニルホスフィン（７８７mg, ３mmol）を４０mlの
テトラヒドロフランに加えた。混合物を１０分間撹拌し、ついで０℃まで冷却し
た。ジイソプロピルアゾジアカルボキシレート（DIAD, ０．６ ml, ３ mmol）を
次いでゆっくり添加した。反応物を１時間撹拌した。ＴＬＣは新規な生成物を示
した。溶媒を真空除去し、残渣を５０mlの酢酸エチルに取り込んだ。溶液を２Ｎ
の水酸化ナトリウムで３回、水で２回洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ濾過した。溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ（ヘキサン：酢酸エチル，１：１）、４７８mgの４-[１-(４-ベン
ジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソ
インドル-２-イル)-エチルアミノ]-ベンゾニトリルＢ（７６％収量）を得た。 １ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ７．８５ （m, ２H,）, ７．７５ （m, ２H）, ７
．２３-７．４５ （m, ９H）, ６．９ （m, ３H）,６．４２ （d, ２H）, ５．
４５ （d, １H）, ５．１５（s, ２H）, ４．６２（m, IH）,４．０（m, ２H）,
３．８３（s, ３H）。
【００５１】 ついで、４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(１,３-ジオ
キソ-１,３-ジヒドロ-イソインドル-２-イル)-エチルアミノ]-ベンゾニトリルＢ
をエタノール（６０ ml）中に溶解してヒドラジン水和物（２ｇ）を添加した。
溶液を６０−７０℃になるまで１．５時間加熱した。ＴＬＣは反応が完了したこ
とを示した。懸濁液を濾過して副産物を除去しエタノールを真空除去した。残渣
をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール中２
ＮのNH3、９：１）にかけて、３７２mgの４-[２-アミノ-１-(４-ベンジルオキシ
-３-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾニトリルD（１００%）を得た。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３-７．４５ （m, ７H）,６．３２ （m, ３H
）, ６．５（d, ２H）,５．５２（d, lH）, ４．３（q, IH）, ３．８３（s, ３
H）, ３．０８（m, ２H）, １．９５（s, ２H）。
【００５２】 ４-[２-アミノ-１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ
]-ベンゾニトリル Ｄ（３００mg,０．８ mmol）をエタノール（３ml）中に溶解
し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５０mg,５mmol）とトリエタノールアミン（
１ml, ５．７ mmol）を添加した。反応物を２時間６５-７０℃まで加熱した。残
渣を酢酸エチルと水に取り上げた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過した。溶媒を真空除去し、４mlのメタノール、０．５mlの酢酸と置換
した。ラネーニッケル（水酸化ナトリウム中約３００ulの懸濁液, Aldrich）を
添加し、反応物を水素雰囲気下においた。反応物を３時間激しく撹拌し、触媒を
濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：アセトン：メタノール：アンモニア、２：１：１：０．
０５）にかけて、１６０mgの４-[２-アミノ-１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキ
シ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンズアミジンＥを得た。ＭＳ(M+H)＝３９１。
【００５３】 ４-[２-アミノ-１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル）-エチルアミ
ノ]-ベンズアミジンＥ（２０mg, ０．０３mmol）をトリエタノールアミン（１７
ul,０．１２mmol）と水（０．３ml）を含むアセトニトリル（２ml）に溶解した
。これに、式ＣｌＳＯ２Ｒ（０．０３mmol）を有する所望の塩化スルホニルを添
加し、反応物を４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、化合物を逆相分離用ＨＰＬ
Ｃ（勾配 アセトニトリル／水で０．１％トリフルオロ酢酸を伴うもの）によっ
て生成して、凍結乾燥して最終生成物を得た。
【００５４】 実施例２ａ−２ｄｄ 同様の手順を用いて、以下を含む本発明の他の化合物を調製した： ａ）４-[ベンゼンスルホニルアミノ-１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェ
ニル)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５３１、 ｂ）Ｎ-{４-[２-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(４-カルバミ
ミドイル-フェニルアミノ)-エチルスルファモイル]-フェニル}-アセトアミド：
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５８８、 ｃ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(４-ニトロ-ベンゼ
ンスルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５７６、
ｄ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(４-フルオロ-ベン
ゼンスルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５４９
、 ｅ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(４-フルオロ-ベン
ゼンスルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５６５
、 ｆ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(３-ニトロ-ベンゼ
ンスルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５７６、
ｇ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(２,５-ジクロロ-
ベンゼンスルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５
９９、 ｈ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(２-ブロモ-ベンゼ
ンスルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=６０９，
６１１、 ｉ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(４-ブロモ-ベンゼ
ンスルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=６０９、
ｊ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(４-イソプロピル-
ベンゼンスルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５
７３、 ｋ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-フェニルメタンス
ルホニルアミノ-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５４５、 ｌ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(４-カルボキシ-ベ
ンゼンスルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５７
５、 ｍ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(３-カルボキシ-ベ
ンゼンスルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５７
５、 ｎ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(２,４-ジニトロ-
ベンゼンスルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=６
２１、 ｏ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(２,３,５,６-テト
ラメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ
＋Ｈ)=５８７、 ｐ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(３,５-ジクロロ-
２-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：Ｍ
Ｓ(Ｍ＋Ｈ)=６１５、 ｑ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(３,４-ジメトキシ
-ベンゼンスルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５
９１、 ｒ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(チオフェン-２-ス
ルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５３７、 ｓ）Ｎ-{５-[２-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(４-カルバミ
ミドイル-フェニルアミノ)-エチルスルファモイル]-４-メチル-チアゾル-２-イ
ル}-アセトアミド：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５９５、 ｔ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(ナフタレン-２-ス
ルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５８１、 ｕ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(ナフタレン-１-ス
ルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５８１、 ｖ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(２-フェニル-エテ
ンスルフォニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５５７
、 ｗ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(３-トリフルオロ
メチル-ベンゼンスルフォニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ
＋Ｈ)=５９９、 ｘ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(２,３,４,５,６-
ペンタフルオロ-ベンゼンスルフォニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン
：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５２１、 ｙ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-メタンスルホニル
アミノ-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=４６９、 ｚ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-エタンスルホニル
アミノ-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=４８３、 ａａ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-プロパンスルホ
ニルアミノ-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=４９７、 ｂｂ）４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-ブタンスルホニ
ルアミノ-エチルアミノ]-ベンズアミジン：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)=５１１、 ｃｃ）[２-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(４-カルバミミドイ
ル-フェニルアミノ)-エチルスルファモイル]-酢酸エチルエステル：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ
)=５４１、 ｄｄ）[２-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(４-カルバミミドイ
ル-フェニルアミノ)-エチルスルファモイル]-酢酸。
【００５５】 実施例３ ４-[１-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-２-(１,３-ジオキソ-１,
３-ジヒドロ-イソインドル-２-イル)-エチルアミノ]-ベンゾニトリル B （１．
８g）を、エタノール（５０ml）、酢酸（３m１）、メタノール（５ml）及び酢酸
エチル（５ ml）の混合物に溶解した。この溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（５００m
g）を含むパーフラスコに添加し、３５ｐｓｉで１６時間の間水素化した。触媒
をセライトによる濾過によって除去し、溶媒を真空除去して１ｇの生成物４-[２
-(１,3-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドル-２-イル)-１-(４-ヒドロキシ-
３-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾニトリル（６８%）を得た。
【００５６】 ４-[２-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドル-２-イル)-１-(４-ヒ
ドロキシ-３-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾニトリル （１ｇ,２．
４３mmol）をテトラヒドロフラン（３０ml）とトリフェニルホスフィン（１．２
７g, ４．８４mmol）に溶解し, (Ｓ)-２-クロロ-１-フェニル-エタノール（１．
１３g、７．２６mmol）を添加した。反応物を０℃に冷却し、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート（０．８４２g, ４．８ mmol）を添加した。反応温度を室温にな
るまで放置し反応物を２．５時間撹拌した。溶媒を真空除去して残渣を酢酸エチ
ルに取り込み、０．５Ｎの水酸化ナトリウムで数回洗浄し、食塩水で一回洗浄し
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）で生成して、１．１ｇの４-[１
-[４-(２-クロロ-１-フェニル-エトキシ)-３-メトキシ-フェニル]-２-(１,３-ジ
オキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドル-２-イル)-エチルアミノ]-ベンゾニトリル
（８２％）を得た。 ４-[１-[４-(２-クロロ-１-フェニル-エトキシ)-３-メトキシ-フェニル]-２-(
１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドル-２-イル)-エチルアミノ]-ベンゾ
ニトリル （０．５g）をエタノール（４０ml）に溶解しヒドラジン水和物（０．
１４ g）を添加した。反応物を２時間の間６５℃で加熱した。溶媒を除去し酢酸
エチルと置換した。溶液を水で２回、食塩水で１回洗浄した。溶液を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ溶媒を真空除去して３１８ｇの所望のアミン４-{２-アミ
ノ-１-[４-(２-クロロ-１-フェニル-エトキシ)-３-メトキシ-フェニル]-エチル
アミノ}-ベンゾニトリル（８３％）を得た。
【００５７】 ４-{２-アミノ-１-[４-(２-クロロ-１-フェニル-エトキシ)-３-メトキシ-フェ
ニル]-エチルアミノ}-ベンゾニトリル（０．１g、０．２３７mmol）をジクロロ
メタン（６ml）に溶解し、トリエチルアミン（３４ul, ０．３mmol）を加えた。
フェニルスルフォニルクロリド（４６ul, ０．２６ mmol）を添加して反応物を
９０分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、不和炭酸水素ナトリウム
で１回、水で１回洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ溶媒を真空除去
した。生成物をシリカゲルで精製して１００mgの所望の生成物Ｎ-[２-[４-(２-
クロロ-１-フェニル-エトキシ)-３-メトキシ-フェニル]-２-(４-シアノ-フェニ
ルアミノ)-エチル]-ベンゼンスルホンアミドを得た。
【００５８】 N-[２-[４-(２-クロロ-１-フェニル-エトキシ)-３-メトキシ-フェニル]-２-(
４-シアノ-フェニルアミノ)-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（１００mg ０．
１８ mmol）をエタノール（３m１）に溶解し、ヒドロキシアミン-ヒドロクロリ
ド（６２ mg, ０．８９ mmol）を加えた。これに、トリエチルアミン（９０ mg,
０．８９mmol）を加え、後で炭酸カリウム（６２ mg）を加えた。反応物を４８
時間の間８０℃まで加熱した。反応物を冷却し溶媒を真空除去した。残渣を酢酸
エチルに取り上げ、水で２回、食塩水で１回洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、溶媒を除去した。粗中間体をメタノール（４ml）に溶解し数滴の酢
酸を添加した。水酸化ナトリウムに懸濁させたおよそ５０−１００mgのラネーニ
ッケル（Aldrich）を加え、反応物を水素雰囲気においた。懸濁液を８時間激し
く撹拌し、触媒を濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフ
ィーによって精製して、４-{２-ベンゼンスルホニルアミノ-１-[４-(２-クロロ-
１-フェニル-エトキシ)-３-メトキシ-フェニル]-エチルアミノ}-ベンズアミジン
（３２mg）を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝５７９。
【００５９】 実施例４ ４-{２-プロパンスルホニルアミノ-１-[４-(２-クロロ-１-フェニル-エトキシ
)-３-メトキシ-フェニル]-エチルアミノ}-ベンズアミジンを、４-{２-アミノ-１
-[４-(２-クロロ-１-フェニル-エトキシ)-３-メトキシ-フェニル]エチルアミノ}
-ベンゾニトリルとの反応においてプロパンスルホニルクロリドをベンゼンスル
ホニルクロリドの代わりに使用した点以外は実施例２と同様にして調製した。Ｍ
Ｓ(Ｍ＋Ｈ)＝５４５。
【００６０】 実施例５ ４-ベンジルオキシ-５-メトキシ-２-ニトロベンズアルデヒド（１２．２g ４
２mmol）と４-アミノベンゾニトリル（５g, ４２mmol）をメタノール（１６５ m
l）に溶解して２時間撹拌し、３０分間６０℃まで加熱した。反応物を放置して
室温まで冷却し、ベンズヒルイソニトリル（５g、４２mmol）を加えた。反応物
を０℃まで冷却しホウ素トリフルオロエーテル化合物（１６ml, １２６mmol）を
５分にわたって滴下して加えた。反応物を２０分間０℃で撹拌し、ついで放置し
て室温にし、ついで２時間の間雰囲気温度で撹拌した。水（４ml）を添加し混合
物を一晩室温で撹拌した。翌朝、黄色の沈殿物が明らかになり固体を濾過した。
固体をメタノールで洗浄し空気乾燥して８ｇの所望の生成物を得た。濾液から溶
媒を真空除去し酢酸エチルで置換した。溶液を水と飽和炭酸水素ナトリウムで洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ溶媒を除去した。粗材料をフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）にかけ、更なる７ｇの所
望の生成物(４-ベンジルオキシ-５-メトキシ-２-ニトロ-フェニル)-(４-シアノ-
フェニルアミノ)-酢酸メチルエステルを得た。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７
．６８ （s, １H）, ７．４ （m, ７H）, ７．０（s, １H）, ６．６１（d, ２H
）, ６．２（s, １H）, ５．２（s,２H）, ３．８７ （s, ３H）,３．７５（ｓ,
３H）。
【００６１】 (４-ベンジルオキシ-５-メトキシ-２-ニトロ-フェニル)-(４-シアノ-フェニル
アミノ)アミノ)-酢酸メチルエステル（４．５g, １０mmol）をジメトキシエタン
に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．２１０ g, １０mmol）を加えた。反応物
を３時間還流して加熱し室温まで冷却した。反応物を酢酸を含む水で急冷し、酢
酸エチルで希釈した。分離漏斗に移した後、有機層を水で数回洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し溶媒を除去した。ついで、粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィーにかけて、３．１ｇの４-[１-(４-ベンジルオキ
シ-５-メトキシ-２-ニトロ-フェニル)-２-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ベンゾニ
トリル（７４％）を得た。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７７（s,１H）,
７．３-７．５（mn, ７H）, ７．１５（s, １H）, ６．４２（d, ２H）, ５．４
（bs, １Ｈ）, ５．１８ （dd AB syst.,２H）, ４．１５（dd, １H）, ３．８
３（s, ３H）, ３．７９-３．８６（dd, IH）。
【００６２】 ４-[１-(４-ベンジルオキシ-５-メトキシ-２-ニトロ-フェニル)-２-ヒドロキ
シ-エチルアミノ]-ベンゾニトリル（３．１ｇ、７．４mmol）をテトラヒドロフ
ラン（１２０ml）に溶解し、トリフェニルホスフィン （５．９ g, ２２ mmol）
とフタルイミド （５．４ g,３７mmol）を加えた。反応物を０℃まで冷却し、一
晩撹拌した。溶媒を真空除去し酢酸エチルと置換した。溶液を１ＮのＮａＯＨで
数回洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン：酢酸エチル，１：１）により、ＤＩＡＤがなお幾らか存在して状態の
所望の物質が得られた。固形物をエタノールで数回洗浄して、３．２ｇの４-[１
-(４-ベンジルオキシ-５-メトキシ-２-ニトロ-フェニル)-２-(１,３-ジオキソ-
１,３-ジヒドロ-イソインドル-２-イル)-エチルアミノ]-ベンゾニトリル（３．
２ｇ）を得た。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８３ （m, ２H）, ７．７５
（m, ２H）, ７．３７（m, ７H）, ６．９１（s, １H）, ６．４１（d, ２H）,
６．１７（d, １H）, ５．６５（m, １H）, ５．１８（s,２H）, ４．２７（m,
２H）, ３．６１（s, ３H）。
【００６３】 ４-[１-(４-ベンジルオキシ-５-メトキシ-２-ニトロ-フェニル)-２-(１ ,３-
ジオキソ- １,３-ジヒドロ-イソインドル-２-イル)-エチルアミノ]-ベンゾニト
リル（ ２．７g, ５mmol）をエタノール（１００ml）に溶解し、ヒドラジン水和
物（０．６５ml, ２０ mmol）を加えた。反応物を３時間６０℃まで加熱し、つ
いで４８時間の間室温に放置した。沈殿した固形物を濾過し残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて、４-[２-アミノ-１-(４-ベンジルオキシ-５-メトキ
シ-２-ニトロ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾニトリル（ １．５g）を得た。 １ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７５（s,１H）, ７．３-７．５（m, ７H）, ７
．０５（s,lH）, ６．４５（d, ２H）, ５．８０（bs, １H）, ５．３２（m, １
H）, ５．１９（s, ２H）, ３．８１（s, ３H），３．２５（dd, １H）, ３．０
（dd, １H）, １．６５（bs, ２H）。
【００６４】 ４-[２-アミノ-１-(４-ベンジルオキシ-５-メトキシ-２-ニトロ-フェニル)-エ
チルアミノ]-ベンゾニトリル（０．２２７ｇ、０．６６mmol）をジクロロメタン
（４ ml）とトリエチルアミン（ ０．１４ml,１mmol）に溶解させた。反応物を
０℃に冷却し、１-プロパンスルホニルクロリド（０．０８５ml、０．７５mmol
）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル １：１）により精製して、２６０ｍｇの所望の生成物
−プロパン-１-スルホン酸[２-(４-ベンジルオキシ-５-メトキシ-２-ニトロ-フ
ェニル)-２-(４-シアノ-フェニルアミノ)-エチル]-アミドを得た。 １ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）： ７．７７（s, １H）, ７．３-７．５（m, ７H）, ７．１２（
s, １H）, ６．４１（d, ２H）, ６．０（d, １H）, ５．３（m, １H）, ５．１
７（dd, A-B, ２H）, ４．７５（t, １H）, ３．８５（s, ３H）, ３．６５（m,
１H）, ３．５（m, １H）, ３．０４（m, ２H），１．８３（m, ２H）, １．０
５（t, ３H）。
【００６５】 プロパン-１-スルホン酸[２-(４-ベンジルオキシ-５-メトキシ-２-ニトロ-フ
ェニル)-２-(４-シアノ-フェニルアミノ)-エチル]-アミド（０．２５０ g）をエ
タノール（１０ ml）に溶解し、Ｐｔ／Ｃ（５％）に加えた。反応混合物を水素
雰囲気下にして３時間激しく撹拌した。触媒を濾過し、生成物をクロマトグラフ
ィーにかけ（ヘキサン：酢酸チル １：２）、１３３ｍｇのプロパン-１-スルホ
ン酸[２-(２-アミノ-４-ベンジルオキシ-５-メトキシ-フェニル)-２-(４-シアノ
-フェニルアミノ)-エチル]-アミドを得た。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ７．
３-７．４５（m, ７H）, ６．７１（s, １H）, ６．５２（d, ２H）, ６．３（s
, １H）, ５．３３（２, １H）, ５．０８（s, ２H）, ５．０（t, １H）, ４．
４２（q, １H）, ３．７５（s, ３H）, ３．７０（bs, ２H）, ３．４５（t, ２
H）, ２．９７（m, ２H）, １．８０（m, ２H）, １．０３（t, ３H）。
【００６６】 プロパン-１-スルホン酸[２-(２-アミノ-４-ベンジルオキシ-５-メトキシ-フ
ェニル)-２-(４-シアノ-フェニルアミノ)-エチル]-アミド（１３３ mg, ０．２
７mmol）をジクロロメタンに溶解しトリエチルアミン（０．０５ ml,０．３５mm
ol）を添加した。反応物を冷却しメタンスルホニルクロリド（０．０２３ ml,
０．３ mmol）を滴下して加えた。反応物を２時間撹拌し、生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１）にかけた。ついで、生成
物をエタノールに取り込み、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５mg, ０．５mmol）
を加えた。ナトリウムエトキシド（４８mg, ０．７ mmol）を添加して反応物を
４８時間加熱した。エタノールを除去し、水（４ ml）を加えた。固形物を濾過
し、水で洗浄した。粗生成物をついで０．５mlの酢酸を伴う４ｍｌのメタノール
に取り上げた。レーニーニッケル（水酸化ナトリウム中に懸濁液として約５０ m
g、Aldrich）を添加し、反応物を水素雰囲気においた。反応物を激しく３時間撹
拌し、触媒を濾過した。粗生成物を逆相調製用クロマトグラフィーにかけ、最終
生成物４-[１-(４-ベンジルオキシ-２-メタンスルホニルアミノ-５-メトキシ-フ
ェニル)-２-(プロパン-１-スルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン（
１２mg）を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝５９０。
【００６７】 実施例６ａ−６ｇ 実施例５と同様の手順を用いて、次の化合物を調製した： ａ）４-[２-ベンゼンスルホニルアミノ-１-(２-ベンゼンスルホニルアミノ-４-
ベンジルオキシ-５-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンズアミジン。手順
は、プロパンスルホニルクロリドとメタンスルホニルクロリドの代わりにフェニ
ルスルホニルクロリドを使用した以外は上記と同じであった。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）
=６８６。 ｂ）４-[２-ベンゼンスルホニルアミノ-１-(２-ベンゼンスルホニルアミノ-４-
ベンジルオキシ-５-エトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンズアミジン。手順
は、３-エトキシ、４-ベンジルオキシ、６-ニトロ-ベンズアルデヒドで出発した
以外は上記と同じであった。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）=７００。 ｃ）４-[１-ベンジルオキシ-５-エトキシ-２-メタンスルホニルアミノ-フェニル
)-２-(プロパン-１-スルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン。手順は
、３-エトキシ、４-ベンジルオキシ、６-ニトロ-ベンズアルデヒドで出発した以
外は上記と同じであった。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）=６０４。 ｄ）４-[１-(４,５-ジエトキシ-２メタンスルホニルアミノ-フェニル)-２-(プロ
パン-１-スルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン。手順は、３,４-ジ
エトキシ、６-ニトロ-ベンズアルデヒドで出発した以外は上記と同じであった。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）=５４２。 ｅ）{５-ベンジルオキシ-２-[１-(４-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-２-(
プロパン-１-スルホニルアミノ)-エチル]-４-メトキシ-フェニルスルファモイル
}-酢酸エチルエステル。手順は、メタンスルホニルクロリドの代わりにクロロス
ルホニル-酢酸エチルエステルを用いた以外は同じであった。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）=
６７６。 ｆ）{５-ベンジルオキシ-２-[１-(４-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-２-(
プロパン-１-スルホニルアミノ)-エチル]-４-メトキシ-フェニルスルファモイル
}-酢酸。{５-ベンジルオキシ-２-[１-(４-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-
２-(プロパン-１-スルホニルアミノ)-エチル]-４-メトキシ-フェニルスルファモ
イル}-酢酸エチルエステル（１０mg）を水（２ml）に溶解し、テトラヒドロフラ
ン（２ml）とＬｉＯＨ（３mg）を添加した。一晩撹拌した。逆相調製用ＨＰＬＣ
により生成物を精製。３mgＭＳ（Ｍ＋Ｈ）=６４８。 ｇ）４-[１-(３,４-ジメトキシ-２-メタンスルホニルアミノフェニル)-２-(プロ
パン-１-スルホニルアミノ)-エチルアミノ]-ベンズアミジン。この化合物は、４
-ベンジルオキシ-５-メトキシ-２-ニトロベンズアルデヒドの代わりに２-ブロモ
-３,４-ジメトキシベンズアルデヒドを使用した以外は上記の同様の手順で調製
した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）=４９９。
【００６８】 実施例７ａ−７ｇ 化合物７ａ−７ｇは一般に次のようにして調製した。化合物Ｅ（２０mg、０．
０３mmol）をトリエチルアミン（１７ul, ０．１２mmol）と水（０．３ml）を含
むアセトニトリル（２ml）に溶解させた。これに、対応する塩化アシル、塩化ア
ルキル、又はイソシアネート（０．０３mmol）を添加し、反応物を４時間攪拌し
た。溶媒を真空で除去し、化合物を逆相調製用ＨＰＬＣ（０．１%トリフルオロ
酢酸を含むアセトニトリル／水）で精製して凍結乾燥時に最終生成物を得た。 ７a：Ｎ-[２-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシーフェニル)-２-(４-カルバミミド
イル-フェニルアミノ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド，ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ）＝４８７。 ７ｂ：Ｎ-[２-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシーフェニル)-２-(４-カルバミミ
ドイル-フェニルアミノ)-エチル]-アセトアミド，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３３。 ７ｃ：Ｎ-[２-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシーフェニル)-２-(４-カルバミミ
ドイル-フェニルアミノ)-エチル]-ブチルアミド，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６１。 ７ｄ：Ｎ-[２-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシーフェニル)-２-(４-カルバミミ
ドイル-フェニルアミノ)-エチル]-２-クロロ-アセトアミド，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝
４６７。 ７ｅ：[２-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシーフェニル)-２-(４-カルバミミドイ
ル-フェニルアミノ)-エチル]-カルボン酸メチルエステル，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４
４９。 ７ｆ：[２-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシーフェニル)-２-(４-カルバミミドイ
ル-フェニルアミノ)-エチル]-カルボン酸イソブチルエステル，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＝４９１。 ７ｇ：[２-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシーフェニル)-２-(４-カルバミミドイ
ル-フェニルアミノ)-エチル]-カルボン酸-２,２,２-トリクロロ-エチルエステル
，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６５。
【００６９】 実施例８ 上記の酸のメチルエステル（９２０mg、２．８５mmol）を３／１のＴＨＦ／水
（４０ml）に懸濁して０℃に冷却した。溶液を１NのＬｉＯＨ（７．１ml、７．
１mmol）で処理して終夜攪拌した。トリフルオロ酢酸でｐＨ＝４まで酸性化した
反応物を得た。溶媒を真空中で除去し、原材料をフラッシュクロマトグラフィ（
０．５％酢酸を含む酢酸エチル）で精製して１gのカルボン酸を得た。
【００７０】 カルボニルジイミダゾール（１３１mg、０．８mmol）を無水ＴＨＦ（１．６ml
）に溶解させ、上で調製したカルボン酸（２５１mg、０．８mmol）をＴＨＦ（１
．６ml）溶液として滴下した。反応物を室温で３０分間攪拌し、３０分間環流さ
せ、次いで室温に再冷却した。ｎ−プロピルスルホンアミド（１００mg）を添加
して１０分間攪拌した。ＤＢＵ（１２３mg）をＴＨＦ（１．６ml）溶液として添
加した。反応物を酸性化及び酢酸エチルへの抽出によって仕上げた。溶媒を除去
し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）によって
精製して、１９５mgの上記のアシルスルホンアミドを生成した。
【００７１】 上で調製したニトリル（９０mg、０．２mmol）をエタノール（２．５ml）に溶
解させた。ジイソプロピルエチルアミン（２０２mg、１．５６mmol）、次いでヒ
ドロキシルアミンヒドロクロリド（８３mg、１．２mmol）を添加した。反応物を
７０℃に２１時間加熱した。反応物を冷却して溶媒を真空中で除去した。残渣を
３０%アセトニトリル／水（４ml）中に取り込み、分離用逆相クロマトグラフィ
（水／アセトニトリル０．１%ＴＦＡ勾配）で精製して１４mgの上記のヒドロキ
シアミジンを生成した。
【００７２】 次いでヒドロキシアミジン生成物をエタノール（２ml）及び酢酸（８滴）中に
取り込んだ。ラネーニッケル（約１００mg）を添加し、反応物を水素雰囲気下で
２時間４５分強く攪拌した。生成物をセライトで濾過し、セライトをまず０．１
%ＴＦＡを含む３０%アセトニトリル／水で、次いでアセトニトリルで洗浄した。
溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分離用逆相クロマトグラフィ（水／アセトニ
トリル０．１%ＴＦＡ勾配）で精製して所望の生成物（６mg）を生成した。Ｍ＋
Ｈ＝４３５。
【００７３】 実施例９．鏡像異性的に純粋な６-アルキルスルホニルアミノスルホンアミドの
合成 ３-エトキシ-４-ヒドロキシベンズアルデヒド（４０g）をジメチルホルムアミ
ド（６００mL）に添加し、次いで炭酸カリウム（４０g、１．２当量）を加えた
。ヨウ化エチル（２８．８７mL、１．５当量）を添加して溶液を６０℃に６時間
加熱した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。溶液を酢酸エチル
（５００ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、蒸発させて粗生成物３,４-エトキシベンズアルデヒド（４９g、１０４%）を生
成した。３,４-エトキシベンズアルデヒド（４５g）をエタノール（３００mL）
に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。別のフラスコで、水酸化カリウム（１９．
５g、１．５当量）をエタノール（３００mL）に添加し、次いでニトロメタン（
２６g、１．５当量）を添加し、溶液を室温で１０分間攪拌して０℃まで冷却し
た。この溶液を３,４-エトキシベンズアルデヒドに添加し、２０分間攪拌し、０
℃で濃塩酸（２００mL）に投入した。減圧下でエタノールを除去し、溶液を水（
３００mL）で希釈し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、溶媒を除去して粗生成物を生成した。粗生成物を酢酸エチル
での再結晶により精製した（４７g、８７%）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３８。
【００７４】 １-ニトロ-２-(３,４-ジエトキシフェニル)エチレン（１６．６４g）及び４-
アミノベンゾニトリル（９．１２g、１．１当量）をテトラヒドロフラン（３５
０mL）に添加し、０℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（４７．８
mL、１．０２当量）を透明な紫色が生ずるまで徐々に添加した。亜鉛（５０g）
を一度に加え、次いで酢酸（３５mL）を加えた。溶液を室温まで加温し、２時間
攪拌し、次いで酢酸（３５mL）及び亜鉛（１０g）を添加した。さらに２時間後
、酢酸（２５mL）を添加して反応混合物を１時間攪拌した。濃塩酸（１５mL）を
添加して溶液をさらに１時間攪拌した。溶液をセライトのパッドを通して濾過し
て水（２５０mL）を加えた。溶液を減圧下で３００mLまで濃縮し、クエン酸（０
．５M、５００mL）及び酢酸エチル／ヘキサン（５００mL）を加えた。クエン酸
層を回収し、水酸化アンモニウムを溶液が塩基性になるまで添加した。この溶液
を酢酸エチルで抽出し（３ｘ２００mL）、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を生成させた。粗生成物をジクロロメタ
ン（３５０mL）で希釈して０℃に冷却した。ホスゲン（４０．８８mLの２０%ト
ルエン溶液、１．１当量）、次いでヒューニッヒの塩基(Hunigs base)（２４．
４６mL、２当量）を添加した。溶液を１０分間攪拌し、水（２００mL）を加えた
。ジクロロメタンを回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィ（８０%酢酸エチル／２０%ヘキサン）で精製して、生成
物を白色固体として得た（９．７６g、４０%）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５２。
【００７５】 ４-[５-(３,４-ジエトキシフェニル)-２-オキソ-イミダゾリジン-１-イル-ベ
ンゾニトリル（２．１０g）をテトラヒドロフラン（２００mL）に添加し、−７
８℃まで冷却した。ｎ-ブチルリチウム（３．７４mL、１当量）を滴下し、溶液
を１０分間攪拌した。(Ｓ)-(＋)-２-(６-メトキシ-２-ナフチル)プロピオニルク
ロリド（１．４９g、１当量）を一度に固体として添加し、反応物を１時間攪拌
した。反応混合物を室温まで加温し、減圧下で５０mLまで蒸発させた。溶液を酢
酸エチル（３００mL）で希釈し、クエン酸（０．５M）、水、ブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィ（５０%酢酸エチル／５０%ヘキサン）により精製して
４-{５-(３,４-ジエトキシフェニル)-３-[２-(６-メトキシナフタレン-２-イル)
-プロピオニル]-２-オキソ-イミダゾリジン-１-イル}-ベンゾニトリルを一つの
ジアステレオマーとして得た（１．２０g、７１%）。この生成物をメタノール（
２００mL）に添加し、次いで水酸化リチウム（１mLの１０%水溶液）を添加して
１５分間攪拌した。酢酸（１０滴）を添加し、メタノールを減圧下で除去し、生
成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（８０%酢酸エチル／２０%ヘ
キサン）により精製して生成物（０．７１g、９５%）を白色固体として得た。［
α］Na-５５．０（ｃ２．２０、アセトン）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５２。
【００７６】 (Ｒ)-(−)-４-[５-(３,４-ジエトキシフェニル)-２-オキソ-イミダゾリジン-
１-イル-ベンゾニトリル（０．７１０g）をテトラヒドロフラン（２０mL）に添
加して−７８℃に冷却した。ｎ-ブチルリチウム（１．２７mLの１．６Mヘキサン
溶液、１当量）を滴下し、溶液を１０分間攪拌した。１-プロピルスルホニルク
ロリド（０．２７５mL、１．２当量）を添加して溶液を１５分間攪拌し、室温ま
で加温した。酢酸（１０滴）を添加し、減圧下で溶媒を除去し、生成物をシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（５０%酢酸エチル／５０%ヘキサン）によ
り精製して生成物を得た（０．７４０g、８０％）。この材料（０．３００g）を
ジクロロエタン（１０mL）で希釈して０℃に冷却した。硝酸（０．１３７mL、５
当量）を滴下して溶液を１時間攪拌した。溶液をジクロロエタン（１００mL）で
希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶
媒を減圧下で蒸発させた。この材料をメタノール（５０mL）で希釈し、酢酸（１
mL）及び白金（０．０５０g、炭素上５%）を添加した。溶液を１時間水素化し、
セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この材料をジク
ロロメタン（５mL）、ヒューニッヒ塩基（０．１７７mL、１．５当量）に溶解さ
せ、クロロスルホニル酢酸エチルエステル（０．１８９g、１．５当量）を添加
し、溶液を２時間攪拌した。溶液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
（５０%酢酸エチル／５０%ヘキサン）により精製して生成物である(Ｒ)-{２-[３
-(４-シアノフェニル)-２-オキソ-１-(プロパン-１-スルホニル)-イミダゾリジ
ン-４-イル]-４,５-ジエトキシフェニルスルファモイル}-酢酸エチルエステル（
０．１６０g）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６２４。
【００７７】 (Ｒ)-{２-[３-(４-シアノフェニル)-２-オキソ-１-(プロパン-１-スルホニル)
-イミダゾリジン-４-イル]-４,５-ジエトキシフェニルスルファモイル}-酢酸エ
チルエステル（０．１６０g）をエタノール（５mL）で希釈し、次いで水酸化リ
チウム（１mLの１０%水溶液、１０当量）を添加し、溶液を４８時間攪拌した。
溶液をシリカゲル上の直接フラッシュクロマトグラフィ（２０%メタノール／８
０%ジクロロメタン）により精製して生成物を得た。この生成物をエタノール（
１mL）で希釈し、ヒドロキシルアミン（０．０３５g、１０当量）及びヒューニ
ッヒ塩基（０．０８８mL、１０当量）を添加して溶液を６０℃に６時間加熱した
。反応混合物を室温に冷却して１２時間攪拌した。エタノール（３mL）及び酢酸
（０．５mL）、及びラネーニッケル（０．０２５g）を添加して溶液を１時間水
素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去
した。生成物を逆相分離用クロマトグラフィで精製して{２-[１-(４-カルバミミ
ドイルフェニルアミノ)-２-(プロパン-１-スルホニルアミノ)-エチル]-４,５-ジ
エトキシフェニルスルファモイル}-酢酸（５２mg）を得た。［α］Na-４２．１
（ｃ１．０１、メタノール）ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８７。
【００７８】 実施例１０．６-アルコキシ置換スルホンアミド アミノアセトニトリル（１４．２５g、９２．５mmol）を１,２-ジクロロエタ
ン（１５０ml）に溶解させ、反応物をＮ２下においた。トリエチルアミン（３２
．７６g、３２４mmol）を添加して反応物を摂氏零度まで冷却した。１,２-ジク
ロロエタン（２０ml）中のプロパン-１-スルホニルクロリド（１３．１９g、９
２．５mmol）を滴下し、反応物を室温まで加温して１６時間攪拌した。薄層クロ
マトグラフィは、より高いＲfを持つ新規な生成物の存在を示した。溶媒を真空
中で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（塩化メチレン：酢酸エチ
ル、９：１）にかけて１０．５６gのプロパン-１-スルホン酸シアノメチル-アミ
ドを生成した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：5.40 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.89 (q, 2H), 1.10 (t, 3H)。
【００７９】 ３-エトキシ-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（Ardrich、１００g、０．６０
２モル）をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１L）に溶解させた。反応物をＮ２下
においた。固体炭酸カリウム（１０３g、０．６６２モル）を添加して、反応物
を１０分間攪拌した。ヨードエタン（１７５g、１．２６モル）を添加し、反応
物を室温で１６時間攪拌した。反応物を薄層クロマトグラフィで監視したところ
、フェノールが完全に消費されて新規な生成物を与えたことを示した。反応物を
濾過して炭酸カリウムを除去し、溶媒を真空中で除去した。残渣を塩化メチレン
に溶解させて濾過した。シリカゲル（２００g）を添加して居クロロメタンを真
空中で除去した。シリカゲルに吸着した粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
（ヘキサン、１００%、２L、次いで酢酸エチル：ヘキサン、１：３、２L、次い
で酢酸エチル：ヘキサン、１：１）にかけて１０９．３６gの３,４-ジエトキシ-
ベンズアルデヒドを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：9.83 (s, 1H), 7.41 (m,
2H), 6.96 (d, 1H), 4.17 (m, 4H), 1.50 (t, 3H), 1.47 (t, 3H)。
【００８０】 ３,４-ジエトキシ-ベンズアルデヒド（３１．４５g、０．１６２モル）を塩化
メチレン（５００ml）に溶解させた。３-クロロ過安息香酸を添加し、反応物を
４時間環流温度まで加熱した。薄層クロマトグラフィはアルデヒドの消費を示し
た。反応物を室温に冷却し、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液で
クエンチした。層を分離し、水溶液を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽
出物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで終夜乾燥させ、濾
過して溶媒を真空中で除去し、原料油を得た。 原料油をメタノール（３００ml）に溶解させ、ＫＯＨの１０%水溶液（６０ml
）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。薄層クロマトグラフィは形成
された中間体の消費を示した。メタノールを真空中で除去し、水溶液を１．２N
のＨＣｌで酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水及
びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で
除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、３：１
）にかけて２２．０８gの３,４-ジエトキシ-フェノールを得た。１ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：6.56 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.10 (dd, 1H), 3.82 (m, 4H), 1.2
2 (t, 3H), 1.20(t, 3H)。
【００８１】 ニトロベンゼン（１００ml）を摂氏零度まで冷却してＨＣｌガスで飽和させた
。この溶液に、３,４-ジエトキシ-フェノール（１１．６４g、６４mmol）、プロ
パン-１-スルホン酸シアノメチル-アミド（１０．３６g、６４mmol）及び塩化亜
鉛（１７．４５g、１２８mmol）を添加した。反応物を摂氏零度で１時間攪拌し
、次いで室温まで加温した。攪拌を２時間続けた。薄層クロマトグラフィは３,
４-ジエトキシ-フェノールの消費を示した。水（１００ml）を注意深く添加し、
反応物を摂氏１００度に１時間加熱した。反応物を冷却し、塩化メチレンで抽出
した。抽出物を見ず、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（塩化メチ
レン中２．５−５%の酢酸エチル）にかけた。精製した生成物をエーテルで倍散
し、濾過して空気乾燥し、１７．３gのプロパン-１-スルホン酸[２-(４,５-ジエ
トキシ-２-ヒドロキシ-フェニル)-２-オキソ-エチル]-アミドを生成した。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：11.86 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.26 (t
, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.90 (m,
2H), 1.45(m, 6H), 1.07 (t, 3H)。
【００８２】 プロパン-１-スルホン酸[２-(４,５-ジエトキシ-２-ヒドロキシ-フェニル)-２
-オキソ-エチル]-アミド（２００mg、０．５７９mmol）をテトラヒドロフラン（
５ml）に溶解させ、Ｎ２下におき、摂氏零度に冷却した。ボラン：ＴＨＦ複合体
（１．７４ml、ＴＨＦ中１．０M、１．７４mmol）を滴下した。反応物を１５分
間攪拌し、２時間かけて室温に加温した。薄層クロマトグラフィは、出発材料の
消費とより低いＲfを持つ新規な生成物の形成を示した。反応物を１．２Nの水性
ＨＣｌ（２．５ml）でクエンチし、水ｄ液酌して酢酸エチルで抽出した。抽出物
を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空
中で除去して１９０mgの原料油を得た。 原料油をアセトニトリル（５ml）に溶解させた。４-アミノベンゾニトリル（
１９４mg、１．６４mmol）及び過塩素酸リチウム（２３３mg、２．１９mmol）を
添加した。反応物を摂氏９０度に３．５時間加熱し、次いで室温で１８時間攪拌
した。薄層クロマトグラフィは、還元からの生成物に対してより高いＲfを持つ
新規な生成物の存在を示した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル抽出物を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エ
チル：塩化メチレン、１：９）にかけて１３４mgのプロパン-１-スルホン酸[２-
(４-シアノ-フェニルアミノ)-２-(４,５-ジエトキシ-２-ヒドロキシ-フェニル)-
エチル]-アミドを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：7.34 (d, 2H), 6.71 (s, 1
H), 6.61 (d, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.57 (m, 1H)
, 3.99 (m, 4H), 3.48 (t, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.80 (q, 2H), 1.41 (t, 3H),
1.34 (t, 3H), 1.03 (t, 3H)。
【００８３】 プロパン-１-スルホン酸[２-(４-シアノ-フェニルアミノ)-２-(４,５-ジエト
キシ-２-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-アミド（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍ
ｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ml）に溶解させ、重炭酸ナトリウムカリ
ウム（２２mg、０．２２３mmol）、次いでブロモ酢酸エチル（０．３７ml、０．
２２３mmol）で処理した。反応はＮ２下で６７時間撹拌した。薄層クロマトグラ
フィは、より高いＲfを持つ新規な生成物の存在を示した。反応物を水中でクエ
ンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で溶媒を除去した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：塩化メチレン、１：９）にかけて７８mg
の{２-[１-(４-シアノ-フェニルアミノ)-２-(プロパン-１-スルホニルアミノ)-
エチル]-４,５-ジエトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを得た。１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：7.35 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (d, 2H), 6.43 (s, 1H),
4.81 (t, 1H), 4.68 (ABq, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.05(q, 2H), 3
.95 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.42 (t, 3H), 1.3
2 (t, 6H), 1.02 (t, 3H)。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３４。
【００８４】 {２-[１-(シアノ-フェニルアミノ)-２-(プロパン-１-スルホニルアミノ)-エチ
ル]-４,５-ジエトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル（７６mg、０．１４２mmo
l）をテトラヒドロフラン（３ml）に溶解させた。水（１ml）を添加して反応物
を摂氏零度まで冷却した。水性ＬｉＯＨ（１．０M、０．４２ml、０．４２mmol
）を反応物に添加した。５分間攪拌した後、反応物を室温まで加温し、室温で１
６時間攪拌した。エステルの消失を分析用高圧液体クロマトグラフィによって監
視した。さらにＬｉＯＨ（１．０M、０．１４ml）を添加した。反応物を室温で
さらに８時間攪拌した。エステルの消費が完全でなかったので、新たに調製した
ＬｉＯＨ（１．０M、０．１４ml）を添加して反応物を２４時間攪拌した。さら
にＬｉＯＨ（１．０M、０．２８ml）を添加し、６７時間後に分析用ＲＰ ＨＰＬ
Ｃはエステルの消費を示した（全部の１．０M ＬｉＯＨ＝０．９８mL、６．９当
量）。反応物を酢酸で酸性化し、ＴＨＦをＮ２気流下で蒸発させた。アセトニト
リル添加により溶液を透明化し、次いで分離用逆相ＨＰＬＣ（０．１%トリフル
オロ酢酸を含む勾配アセトニトリル／水）で精製して、凍結乾燥の後に、４４mg
の{２-[１-(シアノ-フェニルアミノ)-２-(プロパン-１-スルホニルアミノ)-エチ
ル]-４,５-ジエトキシ-フェノキシ}-酢酸のモノ-ＴＦＡ塩を得た。１ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ３ＯＤ）：7.15 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.48 (d, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.76
(t, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.43 (dd, 1H), 3.26
(dd, 1H CH3OH溶媒ピークにより一部不明瞭), 2.76 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1
.18 (t, 3H), 1.07 (t, 3H), 0.77 (t, 3H)。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０６。
【００８５】 {２-[１-(シアノ-フェニルアミノ)-２-(プロパン-１-スルホニルアミノ)-エチ
ル]-４,５-ジエトキシ-フェノキシ}-酢酸のモノ-ＴＦＡ塩形態（４４g、０．０
７１mmol）をエタノール（１ml）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０
．８９ml、０．５１５mmol）及び固体ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２５
mg、０．３５５mmol）で処理した。反応物をＮ２下におき、摂氏６０度に３時間
加熱した。３時間後の分析用高圧液体クロマトグラフィ分析は、反応が完了して
いないことを示した。反応混合物を室温に冷却し、室温で１６時間攪拌し、変換
の進行をＨＰＬＣで評価した。反応混合物を摂氏６０度に８時間加熱し、室温で
１６時間攪拌し、７０度に８時間加熱して室温で１６時間攪拌した。ＨＰＬＣは
出発材料の消費を示した。反応物を酢酸で酸性化し、ラネーニッケルを添加し、
反応物を水素バルーン下で約１気圧において３時間水素化した。分析用ＨＰＬＣ
は、ヒドロキシアミジン中間体の消費を示した。ラネーニッケル触媒を濾過し、
溶媒を真空中で除去した。残渣を分離用逆相ＨＰＬＣ（０．１%トリフルオロ酢
酸を含む勾配アセトニトリル／水）で精製して凍結乾燥の後に５．６mgの{２-[
１-(カルバミミドイル-フェニルアミノ)-２-(プロパン-１-スルホニルアミノ)-
エチル]-４,５-ジエトキシ-フェノキシ}-酢酸のビス-ＴＦＡ塩形態を得た。ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）：５２３。
【００８６】 実施例１１．６-アルキルスルホニル-アルキル-アミノ置換アシルスルホンアミ
ド合成 ４,５-ジエトキシ-２-ニトロベンズアルデヒド（５５．５g、２０６mmol）及
び４-アミノベンゾニトリル（２３g、１９５mmol）をメタノール（７００ml）に
溶解させ、６０℃で２時間攪拌した、反応物を０℃に冷却し、トリメチルイソニ
トリル（４５g、２３０mmol）を添加した。ホウ素トリフルオロエーテル化合物
（７８ml、６２０mmol）を１０分間に渡って滴下した。反応物を０℃で３０分間
攪拌し、室温に戻し、次いで環境温度で１．５時間攪拌した。水（１８ml）を添
加して混合物を室温で終夜攪拌した。次の日にメタノールを真空中で除去し、残
物を酢酸エチルに取り込んだ。有機層を水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別して酢酸エチルを真空中で除去した。原材
料をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、２：１次いで１：１
）にかけて４６gの所望の生成物(４-エトキシ-５-エトキシ-２-ニトロ-フェニル
)-(４-シアノ-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステルを得た。
【００８７】 (４-エトキシ-５-エトキシ-２-ニトロ-フェニル)-(４-シアノ-フェニルアミノ
)-酢酸メチルエステル（１１g、２７．５mmol）を酢酸エチル（３００m）に溶解
させ、５%Ｐｔ／Ｃ（３g）を含むフラスコに窒素雰囲気下で添加した。窒素を除
去して水素（バルーン）で置換し、反応物を６時間強く攪拌した。触媒を濾別し
で溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（約３００ml）に取り込み、
ピリジン（５．６ml、７０mmol）を添加した。反応物を０℃に冷却し、メタンス
ルホニルクロリド（２．５ml、３３mmol）を添加した。反応物を終夜攪拌した。
溶液を水で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。原材料をシリカ上でフラッシュク
ロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル１：１）を用いてクロマトグラフにかけ
て５gの所望の物質−(４-シアノ-フェニルアミノ)-[(４,５-ジエトキシ-２-(メ
タンスルホニルアミノ)-フェニル]-酢酸メチルエステルを生成した。およそ(４-
シアノ-フェニルアミノ)-[(４,５-ジエトキシ-２-(メタンスルホニルアミノ)-フ
ェニル]-酢酸メチルエステルからの生成物（５g、１０．７mmol）を乾燥ＤＭＦ
（１００ml）に溶解させ、炭酸セシウム（７．２５g、２２mmol）及びヨードメ
タン（１ml、１６mmol）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌し、溶媒を真空
中で除去した。残渣を酢酸エチルに取り込み、１Nの塩酸で酸性化し、有機層を
水で１回洗浄した。材料を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて溶媒を真空中で除去
した。残渣をフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）にか
けて２．６gの所望の材料−(４-シアノ-フェニルアミノ)-[４,５-ジエトキシ-２
-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-フェニル]-酢酸メチルエステルを得た。
【００８８】 上で得られた(４-シアノ-フェニルアミノ)-[４,５-ジエトキシ-２-(メタンス
ルホニル-メチル-アミノ)-フェニル]-酢酸メチルエステル（２．６g、５mmol）
をメタノールに溶解させた。１NのＬｉＯＨを添加し（２５ml）、反応物を室温
で５時間攪拌した。メタノールを真空中で除去し、反応物を１Nの塩酸で酸性化
した。生成物を酢酸エチル中に抽出して水で洗浄した。フラッシュクロマトグラ
フィ（５%酢酸を含む酢酸エチル）により、１．９gの所望の酸−(４-シアノ-フ
ェニルアミノ)-[４,５-ジエトキシ-２-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-フェ
ニル]-酢酸を得た。 上で得た(４-シアノ-フェニルアミノ)-[４,５-ジエトキシ-２-(メタンスルホ
ニル-メチル-アミノ)-フェニル]-酢酸（３５０mg、０．７５mmol）をカルボニル
ジイミダゾール（６１０mg、３．７７mmol）と乾燥ＴＨＦ（６ml）中で混合した
。反応物を６０℃に１時間加熱して室温に冷却した。この溶液にフェニルスルホ
ンアミド（６５０mg、４．１４mmol）及びＤＢＵ（５mmol）を５mlＴＨＦ溶液と
して添加した。反応物を３時間攪拌し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣を酢酸
エチルに取り込み、1Nの塩酸で酸性化した。有機層を分離し、水で洗浄して無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた、原材料をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン
：酢酸エチル１：１、次いで５%酢酸を含む酢酸エチル）で精製して３０２mgの
所望の生成物−Ｎ-{(４-シアノ-フェニルアミノ)-[４,５-ジエトキシ-２-(メタ
ンスルホニル-メチル-アミノ)-フェニル]-酢酸}ベンゼンスルホンアミドを得た
。
【００８９】 上で得たＮ-{(４-シアノ-フェニルアミノ)-[４,５-ジエトキシ-２-(メタンス
ルホニル-メチル-アミノ)-フェニル]-酢酸}ベンゼンスルホンアミド（１２６mg
、０．２１mmol）をエタノール（１．８ml）に溶解させて６０℃に加熱した。ジ
イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ−２６０μl、１．５mmol）、次いでヒ
ドロキシルアミン-ヒドロクロリド（７４mg、１．０４mmol）を添加した。反応
物を６０℃で６時間窒素雰囲気下で攪拌した。次いで反応物を室温まで冷却した
。溶液をメタノール（５ml）及び酢酸（２ml）で希釈し、ラネーニッケル２８０
０（約５０mg）を懸濁物として添加した。次いで反応物を水素雰囲気下で１時間
強く攪拌した。触媒を濾別して溶媒を除去した。原材料を水-アセトニトリル（
０．１%ＴＦＡ）勾配を用いた分離用逆相ＨＰＬＣで精製して所望の４-{２-ベン ゼンスルホニルアミノ-１-[４,５-ジエトキシ-２-(メタンスルホニル-メチル-ア ミノ)-フェニル]-２-オキソ-エチルアミノ}ベンズアミジンを、そのトリフルオ ロ酢酸塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０４．
【００９０】 実施例１２． ４-イソプロポキシ-５-ベンズアルデヒド（１０．６g、５０mmol）及び４-ア
ミノベンゾニトリル（５．９g、５０mmol）をメタノール（１５０ml）に溶解さ
せて６０℃で１．６時間攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、トシルメチルイソ
ニトリル（９．７５g、５０mmol）を添加した。ホウ素トリフルオロエーテル化
合物（１９ml、１５０mmol）を１０分間に渡って滴下した。反応物を０℃で３０
分間攪拌し、室温に戻し、次いで環境温度で１．５時間攪拌した。水（４．５ml
）を添加して混合物を室温で２日間攪拌した。メタノールを真空中で除去し、残
物を酢酸エチルに取り込んだ。有機層を水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別して酢酸エチルを真空中で除去した。原材
料をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）にかけて１
２．５gの所望の生成物(４-イソプロポキシ，５-エトキシ-フェニル)-(４-シア
ノ-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステルを得た。 上記の生成物、(４-イソプロポキシ-５-エトキシ-フェニル)-(４-シアノ-フェ
ニルアミノ)-酢酸メチルエステル、（６g、１６．３mmol）をＴＨＦ（１５０ml
）中の１NのＬｉＯＨ（約５０ml）で処理した。反応物を室温で６時間攪拌し、
１Nの塩酸で酸性化した。ＴＨＦを真空中で除去し、生成物を酢酸エチルで抽出
した。原材料を逆相クロマトグラフィ（酢酸エチル３%酢酸）で精製して４．８
５gの所望の酸−(４-イソプロポキシ，５-エトキシ-フェニル)-(４-シアノ-フェ
ニルアミノ)-酢酸を得た。
【００９１】 上で得た(４-イソプロポキシ，５-エトキシ-フェニル)-(４-シアノ-フェニル
アミノ)-酢酸（２００mg、０．５７mmol）をカルボニルジイミダゾール（２００
mg、１．２mmol）と乾燥ＴＨＦ（４ml）中で混合した。反応物を室温で１時間攪
拌した。この溶液に対応するアルキル又はアリールスルホンアミド（２．２mmol
）及びＤＢＵ（２．２mmol）を３mlＴＨＦ溶液として添加した。反応物を終夜攪
拌してＴＨＦを真空中で除去した。残渣を酢酸エチルに取り込み、酢酸で酸性化
した。有機層を分離し、水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた、原材料
をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル１：２）で精製して所望
の生成物−Ｎ-{(４-シアノ-フェニルアミノ)-[４-イソプロポキシル-５-エトキ
シ-フェニル]-アセチル}(アルキル又はアリール)スルホンアミドを得た。 上で得たＮ-{(４-シアノ-フェニルアミノ)-[４-イソプロポキシル-５-エトキ
シ-フェニル]-アセチル}(アルキル又はアリール)スルホンアミド（約０．２４mm
ol）をエタノール（１−３ml）に溶解させて６０℃に加熱した。ジイソプロピル
エチルアミン（ＤＩＰＥＡ−２６０μl、１．５mmol、６当量）、次いでヒドロ
キシルアミン-ヒドロクロリド（８４mg、１．２５mmol、５当量）を添加した。
反応物を６０℃で約６時間窒素雰囲気下で攪拌した。次いで反応物を室温まで冷
却した。溶液をメタノール（５ml）及び酢酸（２ml）で希釈し、ラネーニッケル
２８００（約５０mg）を懸濁物として添加した。次いで反応物を水素雰囲気下で
１−６時間強く攪拌した。触媒を濾別して溶媒を除去した。原材料を水-アセト
ニトリル（０．１%ＴＦＡ）勾配を用いた分離用逆相ＨＰＬＣ、又はフラッシュ
クロマトグラフィ（酢酸エチル：アセトン：水：酢酸、６：２：１：１）で精製
して所望の４-{２-(アルキル又はアリール)スルホニルアミノ-１-[(４-イソプロ
ポキシ，５-エトキシ)-フェニル]-２-オキソ-エチルアミノ}ベンズアミジンを、
そのトリフルオロ酢酸又は酢酸塩として得た。
【００９２】 同様の手法を用いて、異なるＲ１を持つ以下の化合物を調製した： Ｒ１＝エチル：４-{２-エチルスルホニルアミノ-１-[(４-イソプロポキシ，５-
エトキシ)-フェニル]-２-オキソ-エチルアミノ}ベンズアミジン：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＝４６３。 Ｒ１＝ｎ-プロピル：４-{２-プロピルスルホニルアミノ-１-[(４-イソプロポキ
シ，５-エトキシ)-フェニル]-２-オキソ-エチルアミノ}ベンズアミジン：ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ）＝４７７。 Ｒ１＝ｎ-ブチル：４-{２-ブチルスルホニルアミノ-１-[(４-イソプロポキシ，
５-エトキシ)-フェニル]-２-オキソ-エチルアミノ}ベンズアミジン：ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＝４９１。 Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ：３-[(４-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-(
３-エトキシ-４-イソプロポキシ-フェニル)-アセチルスルファモイル]-プロピオ
ン酸メチルエステル：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２１。 Ｒ１＝フェニル：４-{２-ベンゼンスルホニルアミノ-１-[(４-イソプロポキシ，
５-エトキシ)-フェニル]-２-オキソ-エチルアミノ}ベンズアミジン：ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＝５１１。
【００９３】 実施例１３．アミノベンズアミジン環に置換を持つアシルスルホンアミド ２-ヒドロキシ-４-ニトロ-ベンゾニトリル（１１．２g、６８mmol）をＤＭＦ
（２００ml）に溶解させた。炭酸カリウム（１１g、８０mmol）及び臭化ベンジ
ル（９ml、７５mmol）を添加した。反応物を室温で終夜攪拌した。ＤＭＦを真空
中で除去し、残渣を酢酸エチル及び水に取り込んだ。有機層を分離し、１NのＮ
ａＯＨ、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物（５g）を
酢酸エチル（７５ml）に溶解させ、５%のＰｔ／Ｃを含むフラスコに添加した。
反応物を水素雰囲気（バルーン）下におき、反応が終了するまで（ＴＬＣ）数時
間強く攪拌した。触媒を濾別して溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマト
グラフィで精製して４．１２gの４-アミノ-２-ベンジルオキシベンゾニトリルを
得た。
【００９４】 ４,５-ジエトキシ-ベンズアルデヒド（３．６g、１７．８mmol）及び４-アミ
ノ-２-ベンジルオキシベンゾニトリル（３．７g、１７．８mmol）をメタノール
（４０ml）に溶解させて２時間攪拌した。トシルメチルイソニトリル（３．４８
g、１７．８mmol）を炭化した。反応物を０℃まで冷却し、ホウ素トリフルオロ
エーテル化合物（６．７ml、５４mmol）を滴下した。反応物を０℃で３０分間攪
拌し、室温に戻し、次いで環境温度で３．５時間攪拌した。水（１．６ml）を添
加して混合物を室温で２日間攪拌した。メタノールを真空中で除去して残物を酢
酸エチルに取り込んだ。有機層を水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。硫酸ナトリウムを濾別して酢酸エチルを真空中で除去した。原材料をフ
ラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）にかけて４．２g
の所望の生成物(３-ベンジルオキシ-４-シアノ-フェニルアミノ)-３,４-エトキ
シ-フェニル)-酢酸メチルエステルを得た。 上記からの生成物を水（５０ml）メタノール（１００m）及びＴＨＦ（５０ml
）中のＬｉＯＨ（１．９６g）で処理した。反応物を室温で３時間攪拌し、酢酸
で酸性化した。溶媒を真空中で除去し、生成物を酢酸エチル中に取り込んだ。原
材料を逆相クロマトグラフィ（酢酸エチル３%酢酸）で精製して所望の酸−生成
物(３-ベンジルオキシ-４-シアノ-フェニルアミノ)-３,４-エトキシ-フェニル)-
酢酸を得た。
【００９５】 (３-ベンジルオキシ-４-シアノ-フェニルアミノ)-３,４-エトキシ-フェニル)-
酢酸（７５０mg、１．６８mmol）を乾燥ＴＨＦ（３ml）に溶解させ、カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ−５４５mg、３．３６mmol）を添加した。反応物を４０
度まで１時間加熱し、次いで室温に冷却した。これにベンゼンスルホンアミド（
１．０５g、６．７mmol）及びＤＢＵ（１．０２g、６．７２mmolのＴＨＦ溶液（
３ml）を添加した。反応物を終夜攪拌し、次いで１Nの塩酸を添加した。ＴＨＦ
を真空中で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル２%酢酸
）で精製して所望の生成物を得た。この材料（２１５mg）を酢酸（１滴）を含む
エタノール（５ml）に溶解させ、５%Ｐｄ／Ｃ（１００mg）を添加した。反応物
を水素雰囲気下におき、反応が完了するまで強く攪拌した。触媒を濾別し、次い
で溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して
１５０mgの生成物−Ｎ-[(３-ヒドロキシ-４-シアノ-フェニルアミノ)-(３,４-ジ
エトキシ-フェニル-アセチル]ベンゼンスルホンアミドを得た。
【００９６】 上で得たＮ-[(３-ヒドロキシ-４-シアノ-フェニルアミノ)-(３,４-ジエトキシ
-フェニル-アセチル]ベンゼンスルホンアミド（７５mg、０．１５mmol）をエタ
ノール（２ml）に溶解させて６０℃に加熱した。ジイソプロピルエチルアミン（
ＤＩＰＥＡ−１８５μl、１mmol）、次いでヒドロキシルアミン-ヒドロクロリド
（５３mg、０．７５mmol）を添加した。反応物を６０℃で約６時間窒素雰囲気下
で攪拌した。次いで反応物を室温まで終夜冷却した。溶液を酢酸（１ml）及びメ
タノール（１ml）で希釈した。ラネーニッケル２８００（約５０mg）を懸濁物と
して添加した。次いで反応物を水素雰囲気下で０．５時間強く攪拌した。触媒を
濾別して溶媒を除去した。原材料を水-アセトニトリル（０．１%ＴＦＡ）勾配を
用いた分離用逆相ＨＰＬＣで精製して所望のアミジン生成物−４-[２-ベンゼン
スルホニルアミノ-１-(３,４-ジエトキシ-フェニル)-２-オキソ-エチルアミノ]-
２-ヒドロキシベンズアミジンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１３。 同様の手法を用いて、対応するハロゲン含有化合物を２-クロロ-４-ニトロ-ベ
ンゾニトリル及び２-ブロモ-４-ニトロ-ベンゾニトリルから製造できる。
【００９７】 実施例１４．組織因子／第ＶＩＩａ因子アンタゴニストアッセイ この方法は、本発明の試料化合物の阻害定数（Ｋｉ）の決定に使用できる。 材料： アッセイ用バッファー： １００mMのＨｅｐｅｓ,pH7.8、１４０mMのＮａＣｌ
、０．１%のＰＥＧ-８０００、０．０２%のＴｗｅｅｎ-８０、５mMのＣａＣｌ２ 凝固因子： 組換えヒト第ＶＩＩａ因子（ＮＢ＃25942-16） 補因子： 可溶性組織因子（１−２１９） 基質： Chromozym-tPA（Boehringer Mannheim, Cat. #1093 037）Ｈ２Ｏ
中２０mMで再構成。使用前にＣａＣｌ２を含むアッセイ用バッファーで４mMまで
希釈。 試料： 試料をアッセイ用バッファー（ＣａＣｌ２無し）で３％ＤＭＳＯ
まで希釈。 方法： １．ＣａＣｌ２を含むアッセイ用バッファー中で、２μg/mL（９０nM）組織因
子及び１．５μg/mL（３０nM）第ＶＩＩａ因子の溶液を調製する。 ２．室温で１５分間インキュベートする。 ３．各ウェルに５０μLの試料を添加する。 ４．各ウェルに５０μLび組織因子／第ＶＩＩａ因子溶液を添加する。 ５．穏やかに振盪させながら室温で１５分間インキュベートする。 ６．各ウェルに５０μLの基質を添加する。 ７．プレートを２０−２５秒間攪拌する。 ８．１０秒毎に合計５分間、室温において４０５nＭでの吸収を監視する。 ９．１０点以上でVｍａｘを計算する。
【００９８】 実施例１５．第Ｘａ因子、トロンビン、及び血漿カリクレインアッセイ この方法は、本発明の試料化合物の阻害定数（Ｋｉ）の決定に使用できる。 材料： アッセイ用バッファー： １００mMのＨｅｐｅｓ,pH7.8、１４０mMのＮａＣｌ
、０．１%のＰＥＧ-８０００、０．０２%のＴｗｅｅｎ-８０ 凝固因子： ヒト第Ｘａ因子、トロンビン、又は血漿カリクレイン（Hematolo
gic Technologies） アッセイ用バッファーで０．４５μg/mL（９．８nM）に希
釈。 基質： Ｓ-２２２２、Ｓ２３６６又はＳ２３０２（下記参照−Chromogen
ix Inc,）Ｈ２Ｏ中５mMで再構成。使用前にアッセイ用バッファーで１．５mMま
で希釈。 試料： 試料をアッセイ用バッファーで３％ＤＭＳＯまで希釈。 方法： １．各ウェルに５０μLの試料を添加する。 ２．各ウェルに適切に希釈した５０μLの凝固因子を添加する。 ３．穏やかに振盪させながら室温で５分間インキュベートする。 ４．各ウェルに適切に希釈した５０μLの基質を添加する。 ５．プレートを２０−２５秒間攪拌する。 ６．１０秒毎に合計５分間、室温において４０５nＭでの吸収を監視する。 ７．１０点以上でVｍａｘを計算する。 アッセイ−酵素、基質及び最終濃度
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 Ｃ０７Ｃ 311/05 Ｃ０７Ｃ 311/05 311/08 311/08 Ｃ０７Ｄ 333/34 Ｃ０７Ｄ 333/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アリアガス−マーティン，イグナシオ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94134， サンフランシスコ，プリンストン ストリ ート 345 (72)発明者 アーティス，ディーン，アール． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94707， ケンジントン，アールモント ドライブ 50 (72)発明者 ダイナ，マイケル，エス． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94014， ダリー シティ，サン アントニオ サー クル 1003 205号室 (72)発明者 フライゲアー，ジョン，エー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94010， バーリンゲーム，バンクーバー アヴェニ ュー 1419 (72)発明者 ゴールドスミス，リチャード，エー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94015， ダリー シティ，パーク メイナー ドラ イブ 19 (72)発明者 マンロー，レジナ，エー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94403， サン マテオ，カムデン アヴェニュー 4320 (72)発明者 オリベロ，アラン，ジー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94019， ハーフ ムーン ベイ，ハイランド アヴ ェニュー 680 (72)発明者 パスター，リチャード アメリカ合衆国 カリフォルニア 94132， サンフランシスコ，ブラッセルズ ストリ ート 656 (72)発明者 ローソン，トーマス，イー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94043， マウンテン ビュー，ハミルトン アヴェ ニュー 140 (72)発明者 ロバージ，カーク，ディー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94117， サンフランシスコ，ハイト ストリート 1260 ４号室 (72)発明者 スザーリン，ダニエル，ピー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94070， サンカルロス，エルム ストリート 280 ５号室 (72)発明者 ウィース，ケニス，ジェイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94080， サンフランシスコ，パーム アヴェニュー 740 (72)発明者 ジョウ，アイヘ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94129， サンノゼ，ステフェン ウェイ 1361 (72)発明者 ジュウ，ヤン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94404， フォスター シティ，リド レーン 1021 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 MA03 MA16 MA44 MA52 MA59 MA63 MA66 MA67 NA14 ZA54 ZC80 4C206 AA01 AA02 AA03 DB13 JA11 JA16 KA01 MA05 MA13 MA36 MA64 MA72 MA79 MA83 MA86 MA87 NA14 ZA54 ZC80 4H006 AA01 AB24

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次に示す構造： ［ここで Ａ及びＢは独立してＣＨ、ＣＲ３又はＮであり； ＸはＣ＝Ｏ又は（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｍ（ここでｍ＝１又は２）であり； ＹはＳ(Ｏ)ｎ-Ｒ１（ここでｎ＝１又は２）、Ｓ(Ｏ)ｎ-ＮＲ２Ｒ２（ここでｎ
    ＝１又は２）、Ｓ(Ｏ)ｎ-ＯＲ２（ここでｎ＝１又は２）、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、Ｃ(Ｓ)
    Ｒ１、Ｃ(Ｏ)-ＯＲ１、Ｃ(Ｏ)-ＮＲ２Ｒ２であり； Ｎ１及びＮ２は窒素原子であり； Ｑ及びＲ１は独立して、 （１）１から約１０の炭素原子を持つ置換されていてもよいアルキル； （２）１から約１０の炭素原子を含むアルキル部分に結合した６から約１
    ０の環状炭素原子を有するアリール部分を含む置換されていてもよいアラルキル
    ； （３）１から約１０の炭素原子を持つアルキル部分に結合した５から約１
    ０の環状原子を持つヘテロアリール部分を含む置換されていてもよいヘテロアラ
    ルキル； （４）１から約１０の炭素原子を持つアルキル部分に結合した３から約1
    ０の環状炭素原子を持つカルボシクリル部分を含む置換されていてもよいカルボ
    シクロアルキル； （５）１から約１０の炭素原子を持つアルキル部分に結合した３から約１
    ０の環状原子を持つヘテロシクリル部分を含む置換されていてもよいヘテロシク
    ロアルキル； （６）２から約１０の炭素原子を持つ置換されていてもよいアルケニル； （７）２から約１０の炭素原子を含むアルケニル部分に結合した５から約
    １０の環状原子を有するアリール部分を含む置換されていてもよいアラルケニル
    ； （８）２から約１０の炭素原子を含むアルケニル部分に結合した５から約
    １０の環状原子を有するヘテロアリール部分を含む置換されていてもよいヘテロ
    アラルケニル； （９）２から約１０の炭素原子を持つアルケニル部分に結合した３から約
    1０の環状炭素原子を持つカルボシクリル部分を含む置換されていてもよいカル
    ボシクロアルケニル； （１０）２から約１０の炭素原子を持つアルケニル部分に結合した３から
    約１０の環状原子を持つヘテロシクリル部分を含む置換されていてもよいヘテロ
    シクロアルケニル； （１１）６から約１０の環状炭素原子を持つ置換されていてもよいアリー
    ル； （１２）炭素原子及びヘテロ原子から選択される環状原子で５から約１０
    の環状原子を持つ置換されていてもよいヘテロアリール（ここでヘテロ原子は窒
    素、酸素又は硫黄である）； （１３）３から約１０の環状炭素原子を持つ置換されていてもよいカルボ
    シクリル； （１４）炭素原子及びヘテロ原子から選択される環状原子で３から約１０
    の環状原子を持つ置換されていてもよいヘテロシクリル（ここでヘテロ原子は窒
    素、酸素又は硫黄である）； であり； 各Ｒ２は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ７又はＣ(ＮＨ)Ｒ ７ であり、又はＮ１Ｒ２及びＮ１Ｒ２は共同してＮ１-ＣＯ-Ｎ２基を形成し； Ｒ３はＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はＯＨであ
    り； Ｒ４ａ及びＲ５は独立して、Ｈ、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換ア
    ルコキシアルキル、非置換又は置換ハロアルキル、非置換又は置換アリール、ア
    ルキル-ＯＲ７、アルキル-ＮＲ７Ｒ８、アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、アルキル-Ｃ(
    Ｏ)ＯＲ７、アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７及
    びアルキル、Ｒ７又はＲ８が1-3のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ
    ７Ｒ８、ＯＣ(ＯＲ７)、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ
    (ＮＨ)ＮＨ２、ＰＯ３、非置換又は置換インドリル又は非置換又は置換イミダゾ
    リル基で置換されているメンバーからなる群より選択されたメンバーであり； Ｒ４ｂはＨ、アルキル、又は置換アルキルであり； 各Ｒ６は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-
    Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＲ７、Ｓ
    Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７及びＯＣ(Ｏ)Ｒ７であり； Ｒ７及びＲ８は独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルである］ を有する化合物、及び酸及び塩基の付加塩及びそのプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｑが１-５で、好ましくは２-４で、より好ましくは２-３の
    置換基であって、ハロ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ ２ -Ｃ６アルキニル、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)
    ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、ＯＣ １ -Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ１-Ｃ６アルキ
    ル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-
    Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(
    Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｏ-アラルキル（例えばベジルオキシ）、Ｃ(
    Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７、ＮＨＣ(
    Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎＲ１、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎＲ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７、Ｓ(
    Ｏ)ｎＮＲ７、（ここでＲ７及びＲ８は独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルである
    ）からなる群より選択された置換基で置換されていてもよいフェニルである請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｑが、次の構造 ［ここで Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニ
    ル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７またはＯＲ７（こ
    こでＲ７及びＲ８は独立してＨ又は非置換もしくは置換Ｃ１-Ｃ６アルキルであ
    る。）であり； Ｒ１０、Ｒ１１及びＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ １ -Ｃ６アルキル、Ｃ６-Ｃ１０アリール、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-
    Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ア
    ルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-
    ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７ 、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｏ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、ＯＣ１-
    Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ１２、Ｃ１-Ｃ６
    アルキル-Ｒ１２、Ｏ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１ ２ 、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)
    Ｒ１２、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)-ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１
    ２、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ７及びＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１２（
    ここでＲ７及びＲ８は独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２は上述
    したような非置換又は置換Ｃ６-Ｃ１０アリール又はヘテロサイクリルで、ｎは
    １又は２である。）からなる群よりそれぞれ選択される。 Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はニトロ
    である］ を有する請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１０が、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ６-Ｃ１０アルコキシ、Ｃ １ -Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキ
    ル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、並びにＣ１-Ｃ６アル
    キル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６
    アミノアルキル、ＯＣ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６アルキル及びＣ(Ｏ)ＯＨで置換されたフェ
    ノキシ-及びベンジルオキシからなる群より選択される請求項１ないし３のいず
    れかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１１が、ＮＲ７Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｎ
    Ｒ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ７またはＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１２、（ｎは１又は２）及び／又は
    、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈ及び／又はＲ１０がＯＲ７、ＯＲ１２、ＯＲ７-Ｃ１０-アラル
    キル、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、又はＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ１２である
    請求項３ないし４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｚ１及びＺ２が水素であり；Ｚ１、Ｚ２及びＲ１１が水素で
    あり；又はＺ１、Ｒ１０及びＲ１１が水素である請求項３ないし５のいずれかに
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｚ１又はＺ２がＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、
    ハロゲン又はニトロである請求項３ないし６のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１０が、ＯＲ７、ＯＲ１２、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７又
    はＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ１２である請求項３ないし７のいずれかに記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 ＹがＳ(Ｏ)ｎＲ１（ここで、ｎ＝１又は２）であり、Ｒ１１ がＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ７又はＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１２で、ｎが１又は２である請求
    項３ないし８のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１０及びＺ２又はＺ２及びＲ１１が共に結合されて縮合
    した未置換又は置換炭素環又は複素環を形成している請求項３ないし９のいずれ
    かに記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘがカルボニル基である請求項１ないし１０のいずれかに
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ１が、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２ -Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル及
    び炭素原子と１-２ヘテロ原子から選択される５-６員原子を持つヘテロアリール
    からなる群から選択され、ここで、ヘテロ原子が、Ｎ、Ｓ、又はＯであり、Ｒ１ は、ハロ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-Ｃ ６ アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキ
    ル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ
    ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｏ
    Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７、及びＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７ 及びＲ８は独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルである）からなる群から選択され
    る１-３置換基で置換されていてもよい請求項１ないし１１のいずれかに記載の
    化合物。
  13. 【請求項１３】 Ａ及びＢがＶＨである請求項１ないし１２のいずれかに記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ６がＨである請求項１ないし１３のいずれかに記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】 ＹがＳ(Ｏ)ｎＲ１（ここでｎ＝１又は２）である請求項１
    ないし１４のいずれかに記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１ないし１５のいずれかに記載の化合物と担体又は
    賦形剤を含有してなる組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の組成物の有効量にTF／VIIa因子、Xa因
    子、トロンビン又はカリクレインを接触させることを含んでなるTF／VIIa因子、
    Xa因子、トロンビン又はカリクレイン活性を抑制する方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１６に記載の組成物の有効量を、必要とする哺乳動
    物に投与することを含んでなるTF／VIIa因子、Xa因子、トロンビン又はカリクレ
    イン媒介疾患の治療方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１６に記載の組成物の有効量を、必要とする哺乳動
    物に投与することを含んでなる血栓症を予防し又は異常な血栓症を治療する方法
    。
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