JP2002536432A - 第Ｘａ因子の阻害剤 - Google Patents

第Ｘａ因子の阻害剤

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JP2002536432A JP2000598475A JP2000598475A JP2002536432A JP 2002536432 A JP2002536432 A JP 2002536432A JP 2000598475 A JP2000598475 A JP 2000598475A JP 2000598475 A JP2000598475 A JP 2000598475A JP 2002536432 A JP2002536432 A JP 2002536432A
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ヨンホン ソン，
ビン−ヤン シュー，
ロバート， エム． スカボロー，
レーン クリッベ，
シャオション， ジョン ジア，
ティン スー，
ウィリー テン，
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シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物第Ｘａ因子に対して活性を有する新規な化合物、それらの塩及びそれに関する組成物についてである。該化合物は凝固障害をインビトロ又はインビボで予防又は治療するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
関連出願の相互参照 本出願は、引用文献として本明細書にその全体が援用されている１９９９年２
月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／１１９，６４０号に基づいて優先
権を主張する。
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロトロンビナーゼ複合体にアセンブルされた場合に、単離された
第Ｘａ因子の優れたかつ高度に選択的な阻害剤である新規化合物に関する。これ
らの化合物は、凝固の他のプロテアーゼ（例えば、トロンビン、ｆＶＩＩａ、ｆ
ＩＸａ）又はフィブリン溶解カスケード（例えば、プラスミノーゲンアクチベー
ター、プラスミン）に対するよりも第Ｘａ因子について選択性を示す。もう１つ
の態様において、本発明は新規モノアミジノ−含有化合物、それらの薬学的に許
容される塩、及び哺乳動物の血液凝固における優れた特異的阻害剤として有用な
その薬学的に許容される組成物に関する。さらにもう１つの態様において、本発
明は、凝固障害によって特徴づけられる哺乳動物において病態に対する治療剤と
してのこれらの阻害剤を用いる方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
止血（出血の制御）は外科的手段によって、又は血管収縮及び凝固の生理学的
特性によって起こる。本発明は、血液凝固に特に関係し、負傷、炎症、病気、先
天性欠陥、機能不全又は他の崩壊後に哺乳動物循環の一体性を維持するのを助け
る方法に関する。血小板及び血液凝固は共に血栓形成に関与するものであるが、
凝固カスケードのある成分は、主として、血小板凝集及びフィブリン沈積に関与
するプロセスの増幅又は加速を担うものである。
【０００３】 トロンビンは、凝固カスケード並びに止血における鍵となる酵素である。トロ
ンビンは、フィブリノーゲンのフィブリンへの変換を触媒するその能力を通じて
、及びその優れた血小板活性化活性を通じて血栓症において中枢的な役割を演じ
る。トロンビン活性の直接的又は間接的阻害は、Ｃｌａｅｓｏｎ，Ｇ．，「Ｓｙ
ｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ
ａｓ ＳｕｂｓｔＲaｔｅｓ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｈｒ
ｏｍｂｉｎ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｌｏ
ｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ」， Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇ．
Ｆｉｂｒｉｎｏｌ． ５，４１１−４３６（１９９４）によってレビューされて
いるごとく、種々の最近の抗凝固戦略の焦点であった。臨床で現在使用されるい
くつかのクラスの抗凝固剤はトロンビンに直接的又は間接的に影響する（すなわ
ち、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリン−様化合物及びクマリン）。
【０００４】 第Ｘａ因子（セリンプロテアーゼ、その第１０因子前駆体の活性化された形態
及びカルシウムイオン結合性、ガンマカルボキシグルタミル（Ｇｌａ）−含有、
ビタミンＫ依存性の血液凝固糖蛋白質ファミリーのメンバー）を含めたプロトロ
ンビナーゼ複合体は、チモウゲンのプロトロンビンを活性なプロ凝固剤トロンビ
ンに変換する。種々の蛋白質基質と同様、特異的受容体に作用するトロンビンと
は異なり、第Ｘａ因子は単一の生理学的基質、すなわち、プロトロンビンを有す
るようである。第Ｘａ因子の１つの分子が１３８までの分子のトロンビンを生じ
ることができるので（Ｅｌｏｄｉら， Ｔｈｒｏｍｂ． Ｒｅｓ． １５，６１
７−６１９（１９７９））、トロンビンの形成を間接的に阻害する方法としての
第Ｘａ因子の直接的阻害は有効な抗凝固戦略であり得る。従って、第Ｘａ因子を
選択的に阻害する化合物はインビトロ診断剤として、又はある種の血栓障害にお
ける処置的投与のために有用であり得ることが示唆されている。例えば、ＷＯ９
４／１３６９３参照。
【０００５】 第Ｘａ因子のかなり優れた特異的阻害剤である吸血性生物に由来するポリペプ
チドが報告されている。米国特許第４，５８８，５８７号は、メキシカンヒルＨ
ａｅｍｅｎｔｅｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｆｆｌｉｓの唾液中の抗凝固活性を記載す
る。この唾液の主たる成分は、Ｎｕｔｔ，Ｅ．ら、「Ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃ
ｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ａｎｔｉｓｔａｓｉｎ， ａ Ｐｏｔｅｎｔ
Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｒｅｐ
ｅａｔｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」， Ｊ． Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．， ２６３， １０１６２−１０１６７（１９８８）によってポリペ
プチド因子の第Ｘａ因子阻害剤アンチスタチン（ＡＴＳ）であることが示された
。マダニ抗凝固ペプチド（ＴＡＰ）と呼ばれる第Ｘａ因子のもう１つの優れた高
度に特異的な阻害剤が、Ｗａｘａｎ， Ｌ．，ら， 「Ｔｉｃｋ Ａｎｔｉｃｏ
ａｇｕｌａｎｔ Ｐｅｐｔｉｄｅ （ＴＡＰ） ｉｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘ
ａ」Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２４８， ５９３−５９６（１９９０）によって報告さ
れているごとく、ヒメダニＯｒｎｉｔｈｉｄｏｒｏｓ ｍｏｕｂａｔａの全身体
抽出物から単離されている。
【０００６】 大きなポリペプチド−タイプの阻害剤ではない第Ｘａ因子阻害化合物もまた以
下のものを含めて報告されている：Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｒ．Ｒ．ら， 「Ｓｔｒ
ａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｓｙｎ
ｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｘａ Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｏｒｓ Ｖｅｒｓｕｓ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｔｈ
ｒｏｍｂ． Ｒｅｓ．， １９， ３３９−３４９（１９８０）； Ｔｕｒｎｅ
ｒ， Ａ．Ｄ．ら， 「ｐ−Ａｍｉｄｉｎｏ Ｅｓｔｅｒｓ ａｓ Ｉｒｒｅｖ
ｅｒｓｉｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ ＩＸａ ａｎｄ
Ｘａ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ」， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２５，
４９２９−４９３５（１９８６）； Ｈｉｔｏｍｉ， Ｙ．ら， 「Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｎｅｗ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅ
ａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ （ＦＵＴ−１７５） ｏｎ ｔｈｅ Ｃｏａｇｕ
ｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ」， Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ， １５， １６４
−１６８（１９８５）； Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．，
「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｂｏｖｉｎｅ Ｆａｃ
ｔｏｒ Ｘａ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｔ
ｈｅｉｒ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ」， Ｔｈｒｏ
ｍｂ． Ｒｅｓ．， ５４， ２４５−２５２（１９８９）； Ｋａｍ， Ｃ．
Ｍ．ら， 「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ Ｂａｓｅｄ Ｉｓｏｃｏｕｍａｒｉｎ Ｉｎ
ｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｔｒｙｐｓｉｎ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕ
ｌａｔｉｏｎ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：Ｎｅｗ Ａｎｔｉｃｏａｇ
ｕｌａｎｔｓ」， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２７， ２５４７−２５５７
（１９８８）； Ｈａｕｐｔｍａｎｎ， Ｊ．ら、 「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ
ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｎｄ Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏ
ｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎ
ｄ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」， Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅ
ｍｏｓｔ．， ６３， ２２０−２２３（１９９０）；等。
【０００７】 他の者は、アノジノ置換基を有する窒素含有複素環化合物のような小さな分子
の有機化合物である第Ｘａ因子阻害剤を報告しており、ここで、該化合物の２つ
の官能基はその活性部位の２つにおいて第Ｘａ因子に結合することができる。例
えば、ＷＯ９８／２８２６９は末端Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2基を有するピラゾール
化合物を記載しており、ＷＯ９７／２１４３７は、直鎖又は分岐鎖アルキレン、
−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｓ（Ｏ）2架橋基を介してナフチル基に結合する基本的な基
によって置換されたベンズイミダゾールを記載しており、ＷＯ９９／１０３１６
はカルボキシアミドアルキレンアミノ架橋を介して３−アミノドフェニル基に結
合した４−フェニル−Ｎ−アルキルアミドピペリジンを有する化合物を記載して
おり、及びＥＰ７８２９５は、置換又は非置換スルホンアミド又はカルボキシア
ミド架橋基を介してアミジノナフチル基に結合した４−フェノキシ−Ｎ−アルキ
ルアミジノ−ピペリジン基を有する化合物を記載する。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
止血の調節、及び再狭窄及び炎症のようなトロンビンによって誘導される血管
系における血栓形成及び他の病理学的プロセスの予防及び治療に対して効果的な
治療剤に対する要望が存在する。特に、第Ｘａ因子又はその前駆体を選択的に阻
害する化合物に対して継続的に要望が存在する。従前に発見された化合物とは架
橋基及び官能基の異なる組合せを有する化合物、特に、第Ｘａ因子に選択的又は
優先的に結合する化合物が要望されている。トロンビンに対するよりも第Ｘａ因
子に対する高度な結合を持つ化合物、特に良好な生物学的活性及び／又は溶解性
を有する化合物が望まれる。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、第Ｘａ因子を阻害する新規化合物、それらの薬学的に許容される異
性体、塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグ誘導体、及び特定の生物学的特
性を有し、かつ哺乳動物において血液凝固の優れた特異的阻害剤として有用なそ
れらの薬学的に許容される組成物に関する。もう１つの態様において、本発明は
、例えば、いずれかの血栓媒介急性冠又は脳血管症候群、静脈系で起こるいずれ
かの血栓症候群、いずれかの凝固障害、及び体外循環又はインスツルメンテーシ
ョンに関連するいずれかの血栓合併症の治療又は予防におけるような、凝固障害
を有する哺乳動物における病態についての診断試薬又は治療剤として、及び生物
学的試料における凝固の阻害について、これらの阻害剤を使用する方法に関する
。
【００１０】 ある実施形態において、本発明は、プロトロンビナーゼ複合体にアセンブルさ
れた場合に、単離された第Ｘａ因子の優れた高度に選択的な阻害剤である新規化
合物に関する。これらの化合物は、凝固カスケード（例えば、トロンビン等）又
はフィブリン溶解カスケードの他のプロテアーゼに対するよりも第Ｘａ因子につ
き選択性を示し、診断剤並びに抗血栓剤として有用である。
【００１１】 好ましい実施形態において、本発明は、式I：
【化２８】 （式中、Ａは、 （ａ）０〜２個のＲ置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲ置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｃ）５〜８個の環原子を有する芳香族又は非芳香族単環複素環系、ここで、
該環系の１〜４個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、該環系は０〜２個のＲ
置換基で置換されていてもよい、 から選択され、 Ｒは、 ハロ、塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素原子よりなる群から独立して選択される
４個までの同一又は異なるハロゲン原子によって置換された−Ｃ1-4アルキル、
−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルキル−フェニル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6ア
ルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−
ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）mＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ1、−Ｃ（
＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＦ3、−ＯＲ1、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４
個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環系、ここで、芳香族複素環系上
又は−Ｃ1-4アルキル−フェニル基のフェニル部分上の１〜４個の環原子水素は
、ハロ、−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、
−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアル
キル、−ＮＨ2；−Ｎ（−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ0-4アルキル）及びＮＯ2よりなる
群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 から選択され、 Ｒ1及びＲ2は、 Ｈ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シク
ロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルフェニル
及びＣ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上の
１〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6
アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、
−ＣＮ、及び−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル
、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ0-4アルキ
ル）よりなる群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、或いは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合してい
る窒素原子と組合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個のさらなるヘ
テロ原子を含有する５−８員の飽和、不飽和又は部分的不飽和複素環を形成し、
ここで、複素環上の１〜４個の環原子水素は、ハロ、−Ｃ1-4−アルキル、−Ｃ
Ｎ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ2-4シクロ
アルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＮＨ2；−Ｎ（−Ｃ1-4アル
キル、−Ｃ0-4アルキル）及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで独立
して置換されていてもよい、 ｍは０〜２の整数であり、 Ｂは、 直接的結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｃ（−Ｒ3a，−Ｒ3b）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｏ−
、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ3）及び−Ｎ（Ｒ3）−ＳＯ2−、 よりなる群から選択され、 Ｒ3、Ｒ3a及びＲ3bは、各々、 Ｈ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シク
ロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルフェニル
及び−Ｃ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上
の１〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルキル、−Ｃ2-6
アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルシクロアルキル、−ＣＮ
及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよ
い、 よりなる群から独立して選択され、 Ｄは、 （ａ）０〜２個のＲa置換基で独立して置換されていてもよいフェニル、及び （ｂ）１〜２個の環窒素原子を有する芳香族６員複素環、ここで、環原子は０
〜２個のＲa置換基で置換されていてもよい、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒaは、 ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シ
クロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（
ＣＨ2）nＮＲ1aＲ2a、−ＳＯ2ＮＲ1aＲ2a、−ＳＯ2Ｒ1a、−ＣＦ3、−ＳＲ1a、
−ＯＲ1a、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５
〜６員芳香族複素環系、ここで、芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子は、ハ
ロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロ
アルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる
群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 から選択され、 ｎは０〜２の整数であり、 Ｒ1a及びＲ2aは、 Ｈ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シク
ロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルフェニル
及び−Ｃ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上
の１〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2- 6 アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、
−ＣＮ及びＮＯ2よりなる群から独立して選択されるメンバーで独立して置換さ
れていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、 Ｇ1及びＧ2は、各々、独立して、 水素、ハロ、−Ｃ1-6アルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ2-6ア
ルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキル−Ｃ3 -8 −シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキル−ＣＮ、−Ｃ0-4アルキル−ＮＯ2、−Ｃ0 -4 アルキル−Ｏ−Ｒ4、−Ｃ0-4アルキル−Ｓ−Ｒ4、−Ｃ0-4アルキル−Ｓ（＝Ｏ
）2−Ｒ4、−Ｃ0-4アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
ＯＲ4、−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ4a，Ｒ4b）、−Ｃ0-4アルキル−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ0-4アルキル−Ｎ（Ｒ4a，Ｒ4b）、−Ｃ0-4アルキル−Ｎ
（−Ｒ4a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4b）、−Ｃ0-4アルキル−Ｎ（−Ｒ4a）−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｒ4b、−Ｃ0-4アルキル−Ｎ（−Ｒ4a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ4b）、−Ｃ0 -4 アルキル−Ｎ（−Ｒ4a）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ4b、−Ｃ0-4アルキル−Ｓ（＝Ｏ） 2 −Ｎ（Ｒ4a，Ｒ4b）、−Ｃ0-4アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ4、−Ｃ0-4アルキル
−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＲ4a）（−ＯＲ4b）、−Ｃ0-4アルキル−Ｎ（−Ｒ4）−Ｐ（
＝Ｏ）−（ＯＲ4a）（−ＯＲ4b）、−Ｃ0-4アルキル−フェニル、−Ｃ0-4アルキ
ル−ナフチル、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を
含有する−Ｃ0-4アルキル−複素環系、ここで、複素環系は５〜６員単環又は８
〜１２員二環であり、フェニル環、ナフチル環炭素及び複素環系の０〜４個の水
素原子は、−Ｃ1-4アルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ4c 、−ＳＲ4c、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4c、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ4c、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ 4c ，Ｒ4d）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4c、−Ｎ（−Ｒ4c，Ｒ4d）、−Ｎ（Ｒ4c）−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｒ4d、−Ｎ（−Ｒ4c）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ4d、−Ｎ（−Ｒ4c）−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，Ｒ4d）、−Ｎ（−Ｒ4c）−ＳＯ2−Ｒ4d、−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ4c ，−Ｒ4d）、−ＳＯ2−Ｒ4cよりなる群から選択されるメンバーによって置換さ
れており、又はＧ1及びＥ基上の窒素は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群
から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する５〜７員複素環を形成
することができる、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c及びＲ4dは、各々、独立して、 Ｈ、ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3 -8 シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキル−Ｃ3-8シクロアルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ
、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ0-4アルキルフェニル、−Ｃ0-4アルキルヘテ
ロサイクル、ここで、該ヘテロサイクルは５〜６員環であってよく、フェニル及
び複素環基の環原子からの０〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−
Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキ
ル−Ｃ3-8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1- 4 アルキル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-4アルキル，−Ｃ1-4アルキル）よ
りなる群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 或いは、基のいずれかの対が同一の窒素原子に結合している場合、Ｒ4aはＲ4b と共に、或いはＲ4cはＲ4bと共にその窒素原子と組み合わされて、−Ｎ、−Ｏ、
−Ｓよりなる群から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を含有する５〜８
員の飽和、部分的飽和又は不飽和環を形成することができ、ここで、いずれのＳ
環原子も−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）2−基として存在することも
できる、 Ｅは、 直接的結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ
（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−
ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ
（−Ｒ5a，−Ｒ6a）−及び−（−Ｃ（−Ｒ5b，−Ｒ6b）−Ｃ（−Ｒ5c，−Ｒ6c）
−、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ5b、Ｒ6b、Ｒ5c及びＲ6cは、各々、 Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2 -6 アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0 -4 アルキルフェニル、Ｃ0-4アルキルナフチル、Ｃ0-4アルキルヘテロアリール、
Ｃ1-4アルキルＣＯＯＨ及びＣ1-4アルキルＣＯＯＣ1-4アルキル、ここで、フェ
ニル、ナフチル及びヘテロアリール部位の環原子上の０〜４個の水素原子は、ハ
ロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル
、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ
、−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバー
で独立して置換されていてもよい、 から独立して択され、 Ｋは、 （ａ）０〜２個のＲb置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲb置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環又は縮合二環複素環系、ここで、環系
の１〜４個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、該環系は０〜２個のＲb置換
基で置換されていてもよい、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒbは、 ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアル
キル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲ1bＲ2b、Ｓ
Ｏ2ＮＲ1bＲ2b、ＳＯ2Ｒ1b、ＣＦ3、ＯＲ1b、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ1b、Ｏ−
ＣＨ2−ＣＯＯＲ1b、Ｎ（Ｒ1b）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ1b、Ｎ（−ＣＨ2−ＣＨ2
−ＯＲ1b）2、Ｎ（Ｒ1b）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2b、Ｎ（Ｒ1b）−ＳＯ2−Ｒ2b、及びＮ
、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素
環系、ここで、芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子は、ハロ、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキル
Ｃ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで
独立して置換されていてもよい、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒ1b及びＲ2bは、 Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキ
ル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルフェニル及びＣ0-4アル
キルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上の１〜４個の水素
原子は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シク
ロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる
群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、 Ｌは、 Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13、−Ｃ（＝ＮＲ12 ）ＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（−Ｒ12）−Ｃ（ＮＲ12a，−Ｎ（−Ｒ12b，−Ｒ 12c ）、−ＯＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13及びＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12
）−Ｒ13から選択され、 Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12ｃ及びＲ13は、 水素、−ＯＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-4アルキルフェニル、Ｃ 0-4 アルキルナフチル、ＣＯＯＣ1-4アルキル、ＣＯＯ−Ｃ0-4アルキルフェニル
及びＣＯＯ−Ｃ0-4アルキルフェニル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環
原子上の１−４水素原子は、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキル
Ｃ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで
独立して置換されていてもよい、 から独立して選択され、 Ｒ14及びＲ15は、 Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ0-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ 2 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1-6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-6ア
ルキル，−Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（
−Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルキル））、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-6アルキル
，−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（−Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルキル））、−Ｃ（＝Ｏ
）−（［Ｎ，Ｎ］−ピペラジノ−Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6
アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4 アルキルフェニル及びＣ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル
部位の環原子の上の１〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6ア
ルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8 シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2及び−ＣＯＯ−Ｃ0-4アルキルよりなる群から
選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 から独立して選択される） で示される化合物、及びそれらの薬学的に許容される全ての異性体、塩、水和物
、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体を提供する。
【００１２】 本発明のある実施形態において、診断試薬として有用な化合物が提供される。
もう１つの態様において、本発明は、医薬上有効量の本発明の化合物及び薬学的
に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらにもう１つの態様において
、本発明は、哺乳動物において血液凝固プロセスの障害によって特徴づけられる
病態を予防又は治療するための、又は保存された血液製品及び試料において凝固
を防止するための前記化合物及び医薬組成物を用いることを含む方法を含む。所
望により、本発明の方法は、抗血栓及び／又は血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤の
ようなさらなる治療剤と組み合わせて医薬組成物を投与することを含む。
【００１３】 また、好ましい化合物は、その薬学的に許容される異性体、水和物、溶媒和物
、塩及びプロドラッグ誘導体を含む。
【００１４】
【発明の実施の形態】
定義 本発明によると、以下の用語は明示的に例外が述べられない限り、本明細書で
用いられる場合には以下の意味を持つと定義される。
【００１５】 用語「アルケニル」とは三価直鎖若しくは分岐鎖不飽和脂肪族基をいう。用語
「アルキニル」又は「アルキニル」とは、三重結合によって結合された少なくと
も２つの炭素を含む直鎖又は分岐鎖脂肪族基をいう。もし炭素の数が特定されな
ければ、アルケニル及びアルキニルは、各々、２〜１２個の炭素原子を有する基
をいう。
【００１６】 用語「アルキル」とは、特定された炭素原子の数を有する直鎖、分岐鎖及び環
状基を含めた飽和脂肪族基をいい、或いはもし数が特定されなければ、１２個ま
での炭素原子を有する。本明細書中で用いるように、用語「シクロアルキル」と
は、３〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する単環、二環
又は三環脂肪族環をいう。
【００１７】 本明細書では、用語「炭素環構造」及び「Ｃ３〜１６炭素環の単環、二環又は
三環構造」等は、各々、環原子として炭素原子のみを有する安定な環構造を意味
することを意図する。ここで、環構造は、６つの環原子を有する芳香族環（「ア
リール」）である安定な単環、環中に３〜７個の原子を有する安定な単環非芳香
族環、２つの環中に合計７〜１２個の環原子を有する安定な二環構造（該二環構
造は環の双方が芳香族である環構造、環の一方が芳香族である環構造及び環の双
方が非芳香族である環構造よりなる群から選択される）、及び３つの環中に合計
１０から１６個の原子を有する安定な三環構造（該三環構造は環の３つが芳香族
である環構造、環の２つが芳香族である環構造及び環の３つが非芳香族である環
構造よりなる群から選択される）である。各々の場合、単環、二環又は三環構造
に存在する場合、非芳香族環は独立して飽和、部分的飽和又は十分に飽和してい
てもよい。そのような炭素環構造の例は、限定されるものではないが、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シク
ロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン
、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタ
ン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル又はテトラ
ヒドロナフチル（テトラリン）を含む。さらに、本明細書中に記載される環構造
は、安定な構造をもたらすいずれかの炭素原子を介して１以上の示されたペンダ
ント基に結合することができる。本明細書において炭素環構造と組み合わせて用
いられる用語「置換された」とは、環構造の環炭素原子に結合した水素原子が、
もしそのような置換が安定な化合物をもたらすならばその構造に対して示される
１以上の置換基によって置換することができることである。
【００１８】 用語「炭素環構造」で含まれる用語「アリール」は、低級アルコキシ、低級ア
ルキル、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、
メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシル、
カルボアルコキシ及びカルボキシアミドから選択される１、２又は３個の置換基
で置換された、非置換又は置換芳香族環をいい、限定されるものではないが、炭
素環アリール、複素環アリール、及びビアリール基等を含み、その全ては所望に
より置換されていてもよい。好ましいアリール基はフェニル、ハロフェニル、低
級アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル及びナフタセミ
ルを含む。
【００１９】 用語「炭素環アリール」に含まれる用語「アリールアルキル」とは、指定され
た数の炭素原子を有するアルキル基に付いた、指定された数の炭素原子を有する
１、２又は３個のアリール基をいう。適当なアリールアルキル基は、限定される
ものではないが、ベンジル、ピコリル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンズヒ
ドリル、トリチル等を含み、その全ては所望により置換されていてもよい。
【００２０】 本明細書中では、用語「複素環」又は「複素環系」は、環自体に５〜７のメン
バーを有し、かつＭ、Ｏ及びＳよりなる群から選択される１〜４個のヘテロ環原
子を有する安定な単環、２つの環中に合計７〜１２個の原子を有する安定な二環
構造（２つの環の少なくとも１つはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテ
ロ原子を有し、記載された安定な単環複素環のいずれかがシクロヘキサン又はベ
ンゼン環に縮合した二環構造も含む）、及び３つの環中に合計１０から１６個の
原子を有する安定な三環複素環（３つの環のうち少なくとも１つはＮ、Ｏ及びＳ
よりなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）よりなる群から選択
される置換又は非置換メンバーを意味することを意図する。そのような複素環構
造の複素環に存在するいずれの窒素及び硫黄原子も酸化することができる。特記
しない限り、用語「複素環」又は「複素環系」は、芳香族環、並びに飽和、部分
的飽和又は十分に飽和した非芳香族環であり得る非芳香族環を含む。また、特記
しない限り、用語「複素環系」とは、環の全てが少なくとも一個のヘテロ原子を
含有する環構造、並びに少なくとも一個のヘテロ原子を含有する環構造中の全て
の環未満を有する構造を含み、例えば、１つの環がベンゼン環であって、該環の
１つが１以上のヘテロ原子を有する二環構造は用語「複素環系」並びに２つの環
の各々が少なくとも１つのヘテロ原子を有する二環構造に含まれる。さらに、本
明細書中に記載された環構造は、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子を介して１
以上の示されたペンダント基に結合することができ、この結果、安定な構造がも
たらされる。さらに、用語「置換された」は、本明細書中に記載された環構造に
おける環の各々の環炭素原子又は窒素原子上の１以上の水素原子が、もしそのよ
うな置換の結果安定な化合物がもたらされるならば、１以上の示された置換基に
よって置換することができる。環構造中の窒素原子は第４級化することができる
が、そのような化合物は特に示され、特定の化合物についての用語「薬学的に許
容される塩」内に含まれる。単一の複素環中のＯ及びＳ原子の合計数が１を超え
るならば、そのような原子は相互に隣接しないのが好ましい。好ましくは、所与
の複素環構造の同一環中に１以下のＯ又はＳ環原子がある。
【００２１】 アルファベット順に、単環及び二環複素環系の例はアクリジニル、アゾシニル
、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェ
ニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテ
トラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾ
リニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、ク
ロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジ
チアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラ
ザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリ
ル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈインドリル、イソベンゾ
フラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインド
リル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾ
リル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサ
ジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジ
ニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナンチリジニル、
フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、
フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル
、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾ
リル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾ
ール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ
−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノ
キサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリ
ニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２，３
−チアジアゾリル、１，２，４−ジアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル
、１，３，５−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエ
ノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリ
アジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５
−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルである。好ましい
複素環構造は、限定されるものではないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、
ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミ
ダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリニル又はイサチノイルを含む。また
、例えば、前記複素環構造を含有する縮合環及びスピロ化合物も含まれる。
【００２２】 本明細書中で用いるように用語「芳香族複素環系」は、環系の少なくとも１つ
が芳香族複素環であるか、又は二環が芳香族炭素環構造に縮合した芳香族又は非
芳香族複素環を有する以外は、単環及び二環系について実質的に同一の定義を有
する。
【００２３】 本明細書中では、用語「ハロ」又は「ハロゲン」はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ置換
基をいう。用語「ハロアルキル」等とは、異なるハロ原子の混合物を含めたＣｌ
、Ｂｒ、Ｆ又はＩ原子によって置換された少なくとも１つの水素原子を有する脂
肪族炭素基をいう。トリハロアルキルは、例えば、好ましい基としてトリフルオ
ロアルキル等を含む。
【００２４】 用語「メチレン」とは、−ＣＨ2をいう。
【００２５】 用語「薬学的に許容される塩」は、化合物及び有機若しくは無機酸の組合せか
ら誘導される化合物の塩を含む。これらの化合物は遊離塩基及び塩の形態双方で
有用である。実際には、塩形態の使用は塩基形態の使用と等しく、酸及び塩基付
加塩双方は本発明の範囲内にある。
【００２６】 「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を
保持し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、及び酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シウ酸、マレイン酸、マロン酸、コ
ハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、シンナミン酸、マンデル酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等
のような有機酸とで形成された、生物学的に望ましくないのではない塩をいう。
【００２７】 「薬学的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、ア
ンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウ
ム塩等のような無機塩基から誘導されたものを含む。特に好ましいものはアルミ
ニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマンガン塩である。薬学的に許
容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、イソプロピルアミン、トリメチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノール
アミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタニン、ジシクロヘキシルアミ
ン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン
、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、
テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリ
アミン樹脂等のように、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然に生じる置換
されるアミンを含めた置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩
を含む。特に好ましい有機非毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、
エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェ
インである。
【００２８】 本明細書中における目的での「生物学的特性」は、しばしば、インビトロアッ
セイによって示される本発明の化合物によって直接的又は間接的に行われるイン
ビボエフェクター又は抗原性機能若しくは活性を意味する。エフェクター機能は
受容体又はリガンド結合、いずれかの酵素活性又は酵素調節活性、いずれかの担
体結合活性、いずれかのホルモン活性、及び細胞マトリックス又は細胞表面分子
への細胞の接着を促進又は阻害するいずれかの活性、又はいずれかの構造的役割
を含む。抗原性機能は、それに対して生起された抗体と反応できるエピトープ又
は抗原性部位の保有を含む。
【００２９】 本発明の化合物において、４つの非同一置換基に結合した炭素原子は非対称で
ある。従って、該化合物はそのジアステレオ異性体、エナンチオマー又は混合物
として存在できる。本明細書中に記載した合成は、出発物質又は中間体としてラ
セメート、エナンチオマー又はジアステレオマーを用いることができる。そのよ
うな合成から得られたジアステレオマー生成物は、クロマトグラフィー又は結晶
化方法によって、又は当該分野で知られた他の方法によって分離することができ
る。同様に、エナンチオマー生成物混合物は同一の技術、又は当該分野で知られ
た他の方法を用いて分離することができる。非対称炭素原子の各々は、本発明の
化合物で存在すると、２つの立体配置（Ｒ又はＳ）のうちの１つとなることがで
き、双方は本発明の範囲内にある。
【００３０】 好ましい実施形態 好ましい実施形態において、本発明は、式I：
【化２９】 （式中、Ａは、 （ａ）０〜２個のＲ置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲ置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｃ）５〜８個の環原子を有する芳香族又は非芳香族単環複素環系、ここで、
該環系の１〜４個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、該環系は０〜２個のＲ
置換基で置換されていてもよい、 から選択され、 Ｒは、 ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シ
クロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（
ＣＨ2）mＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ1、
−ＣＦ3、−ＯＲ1、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含
有する５〜６員芳香族複素環系、ここで、芳香族複素環系上の１〜４個の環原子
水素は、ハロ、−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケ
ニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シク
ロアルキル、及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで独立して置換さ
れていてもよい、 から選択され、 Ｒ1及びＲ2は、 Ｈ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シク
ロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルフェニル
及び−Ｃ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上
の１〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2- 6 アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、
−ＣＮ、及び−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル
、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ0-4アルキ
ル）よりなる群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、或いは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合してい
る窒素原子と組合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個のさらなるヘ
テロ原子を含有する５〜８員の飽和、不飽和又は部分的不飽和複素環を形成し、
ここで、複素環上の１〜４個の環原子水素は、ハロ、−Ｃ1-4−アルキル、−Ｃ
Ｎ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ2-4シクロ
アルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＮＨ2；−Ｎ（−Ｃ1-4アル
キル、−Ｃ0-4アルキル）及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで独立
して置換されていてもよい、 ｍは０〜２の整数であり、 Ｂは直接的結合であり、 Ｄは、 （ａ）０〜２個のＲa置換基で独立して置換されているフェニル、及び （ｂ）１〜２個の環窒素原子を有する芳香族６員複素環、ここで、環原子は０
〜２個のＲa置換基で置換されていてもよい、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒaは、ハロ、−ＣＦ3，−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−Ｆ、−ＳＲ1a及び−ＯＲ1aから
選択され、 Ｒ1aは、各出現において、 Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキ
ル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルフェニル及びＣ0-4アル
キルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上の１〜４個の水素
原子は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シク
ロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及びＮＯ2よりなる群
から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、 Ｇ1及びＧ2は、各々、独立して、水素又はＲ4から選択され、 Ｒ4は、 Ｆ；Ｂｒ；Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−Ｃ1-6アルキル；−Ｏ−Ｃ1-6アルキル
；Ｆ、Ｂｒ及びＣｌよりなる群から独立して選択された４個までの同一又は異な
るハロゲン原子によって置換された−Ｃ1-4アルキル；Ｆ、Ｂｒ及びＣｌよりな
る群から独立して選択された６個までの同一又は異なるハロゲン原子で置換され
た−Ｃ3-8シクロアルキル；フェニル；ピリジル；ピリミジル；イミダゾリル；
ピロリル；フラニル；チオフェニル；テトラゾリル；ピラゾリル；オキサゾリル
；イソオキサゾリル；−Ｏ−Ｃ1-4アルキル；−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6 アルキル；−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル；メトキシカルボニルフェニル
；カルボキシフェニル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−（ＣＨ2）n−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1-6ア
ルキル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルキル）
、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｎ］−モルホルニル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ
）−［Ｎ］−ピペリジル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｎ］−ピペラジニル；
−（ＣＨ2）n−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル；−（ＣＨ2）n−Ｓ（＝Ｏ）2−フ
ェニル；−（ＣＨ2）n−Ｐ（＝Ｏ，（−Ｏ−Ｃ1-6アルキル）2）；−ＣＮ、ベン
ジル、ピリジルメチル及びイミダゾリルメチル、 よりなる群から独立して選択されるメンバーであり、 ｎは０〜２であり、 Ｅは、 直接的結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−
Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−
ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ
（−Ｒ5a，−Ｒ6a）−及び−（−Ｃ（−Ｒ5b，−Ｒ6b）−Ｃ（−Ｒ5c，−Ｒ6c）
−、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ5b、Ｒ6b、Ｒ5c及びＲ6cは、各々、 Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2 -6 アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0 -4 アルキルフェニル、Ｃ0-4アルキルナフチル、Ｃ0-4アルキルヘテロアリール、
Ｃ1-4アルキルＣＯＯＨ及びＣ1-4アルキルＣＯＯＣ1-4アルキル、ここで、フェ
ニル、ナフチル及びヘテロアリール部位の環原子上の０〜４個の水素原子は、ハ
ロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル
、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ
、−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバー
で独立して置換されていてもよい、 から独立して選択され、 Ｋは、 （ａ）０〜２個のＲb置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲb置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環又は縮合二環複素環系、ここで、環系
の１〜４個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、該環系は０〜２個のＲb置換
基で置換されていてもよい、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒbは、 ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアル
キル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲ1bＲ2b、Ｓ
Ｏ2ＮＲ1bＲ2b、ＳＯ2Ｒ1b、ＣＦ3、ＯＲ1b、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ1b、Ｏ−
ＣＨ2−ＣＯＯＲ1b、Ｎ（Ｒ1b）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ1b、Ｎ（−ＣＨ2−ＣＨ2
−ＯＲ1b）2、Ｎ（Ｒ1b）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2b、Ｎ（Ｒ1b）−ＳＯ2−Ｒ2b、及びＮ
、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素
環系、ここで、芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子は、ハロ、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキル
Ｃ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで
独立して置換されていてもよい、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒ1b及びＲ2bは、 Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキ
ル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルフェニル及びＣ0-4アル
キルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上の１〜４個の水素
原子は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シク
ロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、よりなる
群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、 Ｌは、 Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13、−Ｃ（＝ＮＲ12 ）ＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（−Ｒ12）−Ｃ（ＮＲ12a，−Ｎ（−Ｒ12b，−Ｒ 12c ）、−ＯＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13及びＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12
）−Ｒ13、 から選択され、 Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c及びＲ13は、 水素、−ＯＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-4アルキルフェニル、Ｃ 0-4 アルキルナフチル、ＣＯＯＣ1-4アルキル、ＣＯＯ−Ｃ0-4アルキルフェニル
及びＣＯＯ−Ｃ0-4アルキルフェニル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環
原子上の１〜４水素原子は、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキル
Ｃ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで
独立して置換されていてもよい、 から独立して選択され、 Ｒ14及びＲ15は、 Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ0-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ 2 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1-6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-6ア
ルキル，−Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（
−Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルキル））、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-6アルキル
，−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（−Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルキル））、−Ｃ（＝Ｏ
）−（［Ｎ，Ｎ］−ピペラジノ−Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6
アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4 アルキルフェニル及びＣ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル
部位の環原子の上の１〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6ア
ルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8 シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2及び−ＣＯＯ−Ｃ0-4アルキルよりなる群から
選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 から独立して選択される） で示される請求項１記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容される全ての異性
体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体を提供する。
【００３１】 さらに好ましい実施形態において、本発明は、式I：
【化３０】 （式中、Ａは、 （ａ）０〜２個のＲ置換基で独立して置換されたフェニル、及び （ｂ）５〜６個の環原子を有する芳香族又は非芳香族単環複素環系、ここで、
該環系の１〜４個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、該環系は０〜２個のＲ
置換基で置換されていてもよい、 から選択され、 Ｒは、 −（ＣＨ2）mＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2 Ｒ1、−ＣＳ3、−ＳＲ1、−ＯＲ1、及びＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個の
ヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環系、 から選択され、 Ｒ1及びＲ2は、 Ｈ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シク
ロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルフェニル
及び−Ｃ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上
の１〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2- 6 アルケニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、
−ＣＮ、及び−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル
、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ0-4アルキ
ル）よりなる群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、或いは、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している
窒素原子と組合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個のさらなるヘテ
ロ原子を含有する５〜８員の飽和、不飽和又は部分的不飽和複素環を形成し、こ
こで、複素環上の１〜４個の環原子水素は、ハロ、−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＮ
、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ2-4シクロア
ルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＮＨ2；−Ｎ（−Ｃ1-4アルキ
ル、−Ｃ0-4アルキル）及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで独立し
て置換されていてもよい、 ｍは０〜２の整数であり、 Ｂは直接的結合よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｄは、 （ａ）０〜２個のＲa置換基で独立して置換されているフェニル、及び （ｂ）０〜２個のＲa置換基で置換されていてもよいピリジル、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒaは、ハロ、−ＣＦ3，−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−Ｆ、−ＳＲ1a及び−ＯＲ1aから
選択され、 Ｒ1aは、各出現において、 Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキ
ル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルフェニル及びＣ0-4アル
キルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上の１〜４個の水素
原子は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シク
ロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及びＮＯ2よりなる群
から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、 Ｇ1及びＧ2は、各々、水素又はＲ4から独立して選択され、 Ｒ4は、独立して、 Ｆ；Ｂｒ；Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−Ｃ1-6アルキル；−Ｏ−Ｃ1-6アルキル
；Ｆ、Ｂｒ及びＣｌよりなる群から独立して選択された４個までの同一又は異な
るハロゲン原子によって置換された−Ｃ1-4アルキル；Ｆ、Ｂｒ及びＣｌよりな
る群から独立して選択された６個までの同一又は異なるハロゲン原子で置換され
た−Ｃ3-8シクロアルキル；フェニル；ピリジル；ピリミジル；イミダゾリル；
ピロリル；フラニル；チオフェニル；テトラゾリル；ピラゾリル；オキサゾリル
；イソオキサゾリル；−Ｏ−Ｃ1-4アルキル；−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6 アルキル；−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル；メトキシカルボニルフェニル
；カルボキシフェニル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−（ＣＨ2）n−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1-6ア
ルキル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルキル）
、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｎ］−モルホルニル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ
）−［Ｎ］−ピペリジル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｎ］−ピペラジニル；
−（ＣＨ2）n−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル；−（ＣＨ2）n−Ｓ（＝Ｏ）2−フ
ェニル；−（ＣＨ2）n−Ｐ（＝Ｏ，（−Ｏ−Ｃ1-6アルキル）2）；−ＣＮ、ベン
ジル、ピリジルメチル及びイミダゾリルメチル、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 ｎは０〜２であり、 Ｅは、 直接的結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−
Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−
ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ
（−Ｒ5a，−Ｒ6a）−及び−（−Ｃ（−Ｒ5b，−Ｒ6b）−Ｃ（−Ｒ5c，−Ｒ6c）
−、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ5b、Ｒ6b、Ｒ5c及びＲ6cは、各々、 Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2 -6 アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0 -4 アルキルフェニル、Ｃ0-4アルキルナフチル、Ｃ0-4アルキルヘテロアリール、
Ｃ1-4アルキルＣＯＯＨ及びＣ1-4アルキルＣＯＯＣ1-4アルキル、ここで、フェ
ニル、ナフチル及びヘテロアリール部位の環原子上の０〜４個の水素原子は、ハ
ロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル
、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ
、−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバー
で独立して置換されていてもよい、 から独立して選択され、 Ｋ及びＬは一緒になって、
【化３１】 よりなる群から選択されるメンバーである） で示される請求項１記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容される全ての異性
体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体を提供する。
【００３２】 本発明のさらに好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化３２】 （式中、Ａは、 （ａ）０〜２個のＲ置換基で独立して置換されたフェニル、及び （ｂ）５〜６個の環原子を有する芳香族又は非芳香族単環複素環系、ここで、
該環系の１〜４個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、該環系は０〜２個のＲ
置換基で置換されていてもよい、 から選択され、 Ｒは、 −（ＣＨ2）mＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2 Ｒ1、−ＣＦ3、−ＳＲ1、−ＯＲ1、及びＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個の
ヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環系、 から選択され、 Ｒ1及びＲ2は、 Ｈ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シク
ロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルフェニル
及び−Ｃ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上
の１〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2- 6 アルケニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、
−ＣＮ、及び−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル
、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ0-4アルキ
ル）よりなる群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、或いは、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している
窒素原子と組合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個のさらなるヘテ
ロ原子を含有する５〜８員の飽和、不飽和又は部分的不飽和複素環を形成し、こ
こで、複素環上の１〜４個の環原子水素は、ハロ、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ
Ｎ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロ
アルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＮＨ2；−Ｎ（−Ｃ1-4アル
キル、−Ｃ0-4アルキル）及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで独立
して置換されていてもよい、 ｍは０〜２の整数であり、 Ｂは直接的結合よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｄは、 （ａ）０〜２個のＲa置換基で独立して置換されていてもよいフェニル、及び （ｂ）０〜２個のＲa置換基で置換されていてもよいピリジル、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒaは、 ハロ、−ＣＦ3，−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−Ｆ、−ＳＲ1a及び−ＯＲ1aから選択さ
れ、 Ｒ1aは、各出現において、 Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキ
ル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルフェニル及びＣ0-4アル
キルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上の１〜４個の水素
原子は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シク
ロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及びＮＯ2よりなる群
から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、 Ｇ1及びＧ2は、各々、水素又はＲ4から独立して選択され、 Ｒ4は、独立して、 Ｆ；Ｂｒ；Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−Ｃ1-6アルキル；−Ｏ−Ｃ1-6アルキル
；Ｆ、Ｂｒ及びＣｌよりなる群から独立して選択された４個までの同一又は異な
るハロゲン原子によって置換された−Ｃ1-4アルキル；Ｆ、Ｂｒ及びＣｌよりな
る群から独立して選択された６個までの同一又は異なるハロゲン原子で置換され
た−Ｃ3-8シクロアルキル；フェニル；ピリジル；ピリミジル；イミダゾリル；
ピロリル；フラニル；チオフェニル；テトラゾリル；ピラゾリル；オキサゾリル
；イソオキサゾリル；−Ｏ−Ｃ1-4アルキル；−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6 アルキル；−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル；メトキシカルボニルフェニル
；カルボキシフェニル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−（ＣＨ2）n−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1-6ア
ルキル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルキル）
、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｎ］−モルホリニル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ
）−［Ｎ］−ピペリジル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｎ］−ピペラジニル；
−（ＣＨ2）n−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル；−（ＣＨ2）n−Ｓ（＝Ｏ）2−フ
ェニル；−（ＣＨ2）n−Ｐ（＝Ｏ，（−Ｏ−Ｃ1-6アルキル）2）；−ＣＮ、ベン
ジル、ピリジルメチル及びイミダゾリルメチル、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 ｎは０〜２であり、 Ｅは、 直接的結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−
Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−
ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ
（−Ｒ5a，−Ｒ6a）−及び−（−Ｃ（−Ｒ5b，−Ｒ6b）−Ｃ（−Ｒ5c，−Ｒ6c）
−、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ5b、Ｒ6b、Ｒ5c及びＲ6cは、各々、 Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2 -6 アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0 -4 アルキルフェニル、Ｃ0-4アルキルナフチル、Ｃ0-4アルキルヘテロアリール、
Ｃ1-4アルキルＣＯＯＨ及びＣ1-4アルキルＣＯＯＣ1-4アルキル、ここで、フェ
ニル、ナフチル及びヘテロアリール部位の環原子上の０〜４個の水素原子は、ハ
ロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル
、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ
、−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバー
で独立して置換されていてもよい、 から独立して選択され、 Ｋ及びＬは一緒になって、
【化３３】 よりなる群から選択されるメンバーである） で示される請求項１記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容される全ての異性
体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体を提供する。
【００３３】 さらにもう１つの好ましい実施形態において、本発明は、式I：
【化３４】 （式中、Ａは、
【化３５】 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｂは直接的結合であり、 Ｄは、
【化３６】 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｅは基：
【化３７】 であり、ここで、Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ベンジル、カル
ボキシベンジル、フェニル及びカルボキシフェニルよりなる群から選択される、 Ｋ及びＬは一緒になって、
【化３８】 よりなる群から選択されるメンバーである） で示される化合物、及びそれらの薬学的に許容される全ての異性体、塩、水和物
、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体を提供する。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表１ａ】
【００３６】
【表１ｂ】
【００３７】
【表２】
【００３８】
【表２ａ】
【００３９】
【表２ｂ】
【００４０】
【表３】
【００４１】
【表３ａ】
【００４２】
【表３ｂ】
【００４３】
【表４】
【００４４】
【表４ａ】
【００４５】
【表４ｂ】
【００４６】
【表５】
【００４７】
【表５ａ】
【００４８】
【表５ｂ】
【００４９】
【表６】
【００５０】
【表６ａ】
【００５１】
【表６ｂ】
【００５２】
【表７】
【００５３】
【表７ａ】
【００５４】
【表７ｂ】
【００５５】 いくつかの好ましい化合物を以下の表８から２３に記載する。
【００５６】
【表８】
【００５７】
【表９】
【００５８】
【表１０】
【００５９】
【表１１】
【００６０】
【表１２】
【００６１】
【表１３】
【００６２】
【表１４】
【００６３】
【表１５】
【００６４】
【表１６】
【００６５】
【表１７】
【００６６】
【表１８】
【００６７】
【表１９】
【００６８】
【表２０】
【００６９】
【表２１】
【００７０】
【表２２】
【００７１】
【表２３】
【００７２】 前記発明は「ＣＩＳ」形成を有するエチレン架橋を示すが、かかる置換基がト
ランス位置にある化合物も考えられる。さらに、前記化合物の例が−Ｆ及び−Ｃ
Ｈ3としてのエチレン架橋置換基でもって示される場合、独立してエチレン架橋
置換基としての位置異性体、アルキル同族体及びトリアハロルキル同族体も考え
られる。
【００７３】 また、本発明は、式I-IXの化合物の実質的に全ての薬学的に許容される異性体
、塩、水和物及び溶媒和物も含む。加えて、式I-IX等の化合物は種々の異性体及
び互変形態で存在することができ、全てのそのような形態は、かかる異性体及び
互変異性体の薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物と共に、本発明に含ま
れることを意味する。
【００７４】 本発明の化合物は遊離酸若しくは塩基として単離することができ、或いは種々
の無機及び有機酸及び塩基に変換することができる。かかる塩は本発明の範囲内
である。非毒性及び生理学的適合塩は特に有用であるが、他のより望ましくない
は単離及び精製のプロセスでの使用を有し得る。
【００７５】 多数の方法が前記した塩の調製で有用であり、当業者に知られている。例えば
、前記式のうちの１つの化合物の遊離酸又は遊離塩基は、塩が不溶性である溶媒
又は溶媒混合物中、又はその後に蒸発、蒸留又は凍結乾燥によって溶媒を除去す
ることができる水のような溶媒中、１モル等量以上の所望の酸又は塩基と反応さ
せることができる。別法として、生成物の遊離酸又は塩基形態をイオン交換樹脂
を通して、生成物の所望の塩が形成され、或いは生成物の塩形態を同一の一般的
プロセスを用いてもう１つのものに変換することができる。
【００７６】 化合物のプロドラッグ誘導体 また、本発明は、ここに含有される化合物のプロドラッグ誘導体も含む。用語
「プロドラッグ」とは、活性薬物を放出するのに生物内で生物変換（自然的又は
酵素的）を要する親薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体をいう。プロドラッグ
は、代謝条件下で切断可能な基を有する本発明の化合物の変形又は誘導体である
。プロドラッグは、生理学的条件下で溶媒分解を受け、又は酵素的分解を受ける
と、インビトロで医薬上活性となる本発明の化合物となる。本発明のプロドラッ
グ化合物は、生物内で活性薬物を放出するのに要する生物変換工程の数に応じて
、一重、二重、三重等と呼ぶことができ、前駆体−タイプ形態に存在する官能基
の数を示す。プロドラッグは、しばしば、哺乳動物生物において溶解性、組織適
合性、又は遅延された放出の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｄｅｓｉｇ
ｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５及びＳｉｌｖｅｒｍａｎ， Ｔｈｅ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒ
ｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， ｐｐ．３５２−４０１， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， １９９２参照）。当該分野で通常に知ら
れているプロドラッグは、例えば、親酸と適当なアルコールとの反応によって調
製されたエステル、親酸化合物とアミンとの反応によって調製されたアミド、又
はアシル化塩基誘導体を形成するように反応した塩基性基のように、当該分野の
実施者によく知られている酸誘導体を含む。さらに、本発明のプロドラッグ誘導
体は、生物学的利用性を増強するとここに教示される他の特徴と組み合わせるこ
ともできる。
【００７７】 上述のように、本発明の化合物は、不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、
一過性虚血発作、血栓症発作、塞栓症発作、敗血症ショックの治療を含めた散在
性血管内凝固、肺塞栓症の予防又は再灌流冠動脈の再閉塞又は再狭窄の治療にお
ける深静脈血栓症の治療又は予防におけるように、凝固障害を有する哺乳動物に
おいて病態の治療剤としての用途がある。さらに、これらの化合物は、第Ｘａ因
子／プロトロンビナーゼ複合体の生産及び／又は作用に関連する病気の治療又は
予防で有用である。これは、限定されるものではないが、深静脈血栓症、肺塞栓
症、心筋梗塞、発作、外科処置の血栓塞栓症合併症及び末梢動脈閉塞を含めた、
凝固カスケードが活性化される多数の血栓及びプロ血栓状態を含む。
【００７８】 従って、望まない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物において疾患を予防
又は治療する方法は、治療上有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与すること
を含む。前記した病態に加えて、本発明の化合物の投与によって治療可能又は予
防可能な他の病気は、限定されるものではないが、血栓溶解療法又は皮下経管腔
冠血管形成術に由来する閉塞性冠血栓形成、静脈血管系における血栓形成、散在
性血管内凝固障害、微小血管系を通じて起こる生命を脅かす血栓の結果をもたら
し、広い範囲の器管血管、出血発作、腎臓透析、血液酸化酸素付加及び心臓カテ
ーテル挿入に至る、凝固因子及び全身凝固の消費がある疾患を含む。
【００７９】 また、本発明の化合物は、本発明の化合物を投与することを含む、生物学的試
料の凝固を阻害する方法に用途がある。
【００８０】 本発明の化合物は他の治療剤又は診断剤と組み合わせて用いることができる。
ある好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、典型的には、血小板凝集
阻害剤、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ
、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン又はワルファリンを含めた、抗凝
固剤、血栓溶解剤、又は抗血栓剤のように、一般的に許容される医療実践に従っ
てこれらの疾患につき典型的には記載された他の化合物と共に投与することがで
きる。本発明の化合物は、相乗的に作用して、成功した血栓溶解療法に続いて再
閉塞を防止し及び／又は再灌流への時間を減少させることができる。また、これ
らの化合物は、減少した用量の血栓溶解剤の使用を可能とし、従って、潜在的出
血副作用を最小化することができる。本発明の化合物は、通常、霊長類（例えば
、ヒト）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスのような
哺乳動物においてインビボにて、或いはインビトロにて利用することができる。
【００８１】 本発明の化合物の生物学的特性は、当該分野でよく知られた方法によって、例
えば、実施例に記載したごとく、抗血栓効果、及び止血及び血液学的パラメータ
ーに対する効果を評価するためのインビトロプロテザーゼ活性アッセイ及びイン
ビボ実験によって容易に特徴づけることができる。
【００８２】 本発明の化合物の診断的適用は、典型的には、溶液又は懸濁液の形態で処方を
利用する。血栓障害の管理において、本発明の化合物は、経口投与のための錠剤
、カプセル剤又はエリキシル剤、坐薬、滅菌溶液、若しくは懸濁液又は注射投与
のような組成物で利用することができ、或いは成型品に一体化させることができ
る。本発明の化合物を用いる治療の必要な対象（典型的には、哺乳動物）には、
最適効果を提供する用量を投与することができる。用量及び投与の方法は、対象
間で変化し、治療すべき哺乳動物のタイプ、その性別、体重、ダイエット、同時
投薬、総じての臨床的状態、使用する特定の化合物、これらの化合物が使用され
る特定の用途、及び当業者が認識するであろう他の因子のような因子に依存する
。
【００８３】 本発明の化合物の処方は、所望の程度の純度を有する化合物を、生理学的に許
容される担体、賦形剤、安定化剤等と混合することによって貯蔵又は投与のため
に調製され、持続放出又は適宜放出処方にて供することができる。治療用途のた
めの許容される担体又は賦形剤は医薬分野でよく知られており、例えば、Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａ
ｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， （Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，１９８
５）に記載されている。そのような物質は使用される投与量及び濃度において受
容者に非毒性であり、リン酸、クエン酸、酢酸及び他の有機酸塩のような緩衝液
、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ポリアルギニンのような低分子量（約１０
残基未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンのような
蛋白質、ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー、グリシン、グルタミン
酸、アスパラギン酸又はアルギニンのようなアミノ酸、セルロース又はその誘導
体、グルコース、マンノース又はデキストリンを含めた単糖、二糖、及び他の炭
水化物、ＥＤＴＡのようなキレート化剤、マンニトール又はソルビトールのよう
な糖アルコール、ナトリウムのような対イオン及び／又はツイン、プルロニック
又はポリエチレングリコールのような非イオン性界面活性剤を含む。
【００８４】 治療投与で用いるべき本発明の化合物の投与処方は滅菌されていなければなら
ない。滅菌は、０．２ミクロン膜のような滅菌膜を通す濾過によって、又は他の
通常の方法によって容易に達成される。処方は、典型的には、凍結乾燥形態に、
或いは水性溶液として貯蔵されるであろう。本発明の製剤のｐＨは、典型的には
、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。前記した賦
形剤、担体又は安定化剤のあるものの使用の結果、環状ポリペプチド塩が形成さ
れるのが理解されるであろう。投与の好ましい経路は注射によるものであるが、
経口、静脈内（ボーラス及び／又は注入）、皮下、筋肉内、結腸内、直腸内、鼻
孔内、経皮又は腹腔内のような他の投与方法も予測され、坐薬、移植ペレット又
は小さなシリンダー、アエロゾル、経口投与処方及び軟膏、ドロップ及び経皮パ
ッチのような局所処方のような種々の投与形態を使用する。本発明の化合物は、
望ましくは、生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えば、Ｓｉｌａｓｔｉｃ
、シリコーンゴム、又は商業的に入手可能なポリマーのような不活性物質を使用
できるインプラントのような成型品に取り込まれる。
【００８５】 また、本発明の化合物は、小さな単層小胞、大きな単層小胞及び多層小胞のよ
うなリポソームデリバリー系の形態で投与することができる。リポソームはコレ
ステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々の脂質か
ら形成することができる。
【００８６】 また、本発明の化合物は、抗生物質、抗体断片、成長因子、ホルモン、本発明
の化合物がカップリングされる他の標的部位の使用によってデリバリーすること
もできる。本発明の化合物は標的化可能薬物担体としての適当なポリマーとカッ
プリングさせることもできる。かかるポリマーはポリビニルピロリドン、ピラン
コポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリ
ヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換
されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含むことができる。さらに、本発明
の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、
例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリ
マー、ポリイプシドンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステ
ル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロ
ゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることができる
。ポリマー及び半浸透性ポリマーマトリックスをバルブ、ステント、チューブ、
補綴等のような成型品に形成することができる。
【００８７】 治療化合物液体処方は一般に滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下
注射針を刺すことができるストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルに
入れられる。
【００８８】 治療上有効量はインビトロ又はインビボ方法によって投与することができる。
本発明の各特定の化合物では、個々の決定を行って必要な最適投与量を決定する
ことができる。治療上有効量の範囲は投与の経路、治療目的及び患者の状態によ
って影響されるであろう。皮下針による注射では、投与量は体液にデリバリーさ
れると考えることができる。他の投与経路では、薬理学でよく知られた方法によ
って各化合物につき吸収効率を個々に決定しなければならない。従って、治療者
は、最低治療効果を得るのに必要な投与量を力価測定し、投与経路を修飾する必
要がある。有効な投与量レベル、すなわち、所望の結果を達成するのに必要な投
与量レベルの決定は当業者が容易に決定するであろう。典型的には、化合物の投
与は低投与量レベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量レベルを増加
させる。
【００８９】 本発明の化合物は、単一又は２〜４分割日用量及び／又は連続注入による方法
で、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、より
好ましくは約１〜２０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲内の有効量にて経口又は非経口投
与することができる。
【００９０】 典型的には、遊離酸又は塩基形態として、又は薬学的に許容される塩として、
本発明の化合物又は化合物の混合物の約５〜５００ｍｇが、許容された医薬プラ
クティスによって要求されるごとく、生理学的に許容されるビヒクル、担体、賦
形剤、バインダー、保存剤、安定化剤、色素、フレーバーと配合される。これら
の組成物中の有効成分の量は、示された範囲で適当な投与量が得られるというも
のである。
【００９１】 配合することができる典型的なアジュバントは、アカシヤ、コーンスターチ又
はゼラチンのようなバインダー、マイクロクリスタリンセルロースのような賦形
剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム
のような滑沢剤、スクロース又はラクトースのような甘味剤、又はフレーバー剤
である。投与形態がカプセルである場合、前記物質に加えて、それは水、生理食
塩水又は脂肪油のような液体担体を含有することができる。投与範囲の物理的形
態のコーティングとして又はモディファイヤーとして、種々のタイプの他の物質
を用いることもできる。注射用の滅菌組成物は、通常の医薬プラクティスに従っ
て処方することができる。例えば、油のようなビヒクル又はオレイン酸エチルの
ような合成脂肪ビヒクル中への、又はリポソームへの活性化合物の溶解又は懸濁
が望ましいであろう。認められた医薬プラクティスに従い、緩衝液、保存剤、抗
酸化剤等を配合することができる。
【００９２】 化合物の調製 本発明の化合物は有機合成分野の当業者に知られた多くの方法で合成すること
ができる。好ましい方法は、限定されるものではないが、後記するものを含む。
分子の官能基は変換条件に一致するべきであることは当業者に認識されるであろ
う。時々、官能基は当業者によって知られた保護基によって保護される必要があ
る。適当な保護基の例及びその使用は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎ
ｓ， １９９９（著者 Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ）に記載されている。また、
首尾よい合成は、時々、望まれる化合物を効果的に得るための合成工程の配列を
変化させる判断を必要とすることは当業者に理解されるであろう。
【００９３】 これらの方法のいずれかで使用される出発物質はＡｌｄｒｉｃｈ， Ｓｉｇｍ
ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ 等
のような化学品販売業者から商業的に入手できるか、或いは公知の手法によって
容易に合成することができる。
【００９４】 反応は、特記する以外、標準的な温度及び圧力の反応条件下で標準的な実験室
ガラス器具及び反応容器で行う。
【００９５】 非限定的な例示的合成反応式１〜６は以下に直接的に示し、特別の工程は実施
例に記載する。反応生成物は通常の方法によって、典型的には、適合する溶媒へ
の溶媒抽出によって単離し、精製する。該精製物はカラムクロマトグラフィー又
は他の適当な方法によってさらに精製することができる。
【００９６】 反応式１
【化３９】
【００９７】 本発明の多数の化合物は、前記反応式１に示すように、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄ
ｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ（ＨＷＥ）反応及びリティッヒ反応によって調製す
ることができる。この方法において、好ましくは−７８℃から溶媒の沸点の範囲
の温度にて、テトラヒドロフランのような無水非プロトン性溶媒中でカリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、
ホスホノアセテート１をケトン又はアルデヒド２と縮合させてアクリレート３を
得た。断片Ａ−Ｂ−Ｄ−ＮＨ2は、Ｗｅｉｎｒｅｂ条件を用いることによって該
アクリレート３にカップリングさせてアクリルアミド６を得ることができた。別
法として、該アクリレート３を酸４に加水分解し、次いで、ＢＯＰのようなカッ
プリング試薬の選択を通じてこれをＡ−Ｂ−Ｄ−ＮＨ2にカップリングさせた。
別法として、塩化チオニル又は塩化オキサリルのように、そのような変換で使用
される試薬を用いることによって、該酸４を対応する酸塩化物５に変換すること
ができた。次いで、該酸塩化物５を塩基の存在下でＡ−Ｂ−Ｄ−ＮＨ2と反応さ
せて生成したＨＣｌを取りだした。必要であれば、アクリルアミド６中のＫ’−
Ｌ’は最終化合物７中のＫ−Ｌに変換されるであろう（例えば、シアノフェニル
をアミジノフェニルに、又はイソキノリンを１−アミノイソキノリンに変換）。
通常、ＨＷＥ反応はアクリレート３のＥ−及びＺ−異性体を共に生じる。最終生
成物の純粋な位置異性体を得るには、異性体の分離は、クロマトグラフィー又は
再結晶のような他の方法によって、分離をより便利になすことができる最終工程
又は中間工程いずれかに達成することができる。
【００９８】 Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応は本発明の化合物を合成するための有用な方法の
１つである。反応式２に示すように、この反応では、例えば、ディーン−スター
ク装置によって、又はモレキュラーシーブの使用によって、生成する水を除去し
つつ、好ましくは室温から選択された溶媒の沸点の範囲の温度にて、トルエン、
エタノール、ｔ−ブタノールのような溶媒中、ピペリジン、又はカリウムｔ−ブ
トキシドのような塩基の存在下で、アルファ−Ｇ1アセテート８（ここで、Ｇ1は
、通常、カルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ピリジニル、スルホニル
のような安定化基であった）をケトン又はアルデヒド２と縮合させて、通常Ｅ−
及びＺ−異性体の混合物としてアクリレート酸を得ることができた。異性体の分
離は、クロマトグラフィー又は再結晶のような他の方法によって、分離をより便
利に行うことができる最終工程又は中間工程いずれかで達成することができた。
中間体３から最終工程７までの詳細は反応式１にすでに記載した。
【００９９】 反応式２
【化４０】
【０１００】 別法として、本発明の化合物は反応式３に概説した方法によって合成すること
ができた。この方法はアクリレート３を得るためのビニルトリフレート９と有機
ボロニック酸又は有機スズ試薬とのパラジウム触媒スズキ又はＳｔｉｌｌｅカッ
プリング反応を含むものであった。該トリフレート９はトリエチルアミンの存在
下でのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の処理によってベータ−ケトエステ
ル１０から容易に調製できた。アクリレート３は反応式１に上述のように、同様
に生成物７に変換できた。
【０１０１】 反応式３
【化４１】
【０１０２】 エルレンマイヤーアザラクトン反応を用いて、反応式４に示すように、Ｇ1が
ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2である本発明の化合物を合成することができた。この合成は、
アザラクトン１２を得るための、無水酢酸及び酢酸ナトリウムの存在下でのアル
デヒド又はケトン２のＮ−アシルグリシン誘導体１１との縮合を含むものであっ
た。アザラクトンのＡ−Ｂ−Ｄ−ＮＨ2とのＷｅｉｎｒｅｂ反応はアクリルアミ
ド１３を生じるであろう。必要であれば、アクリルアミド１３中のＫ’−Ｌ’を
最終化合物１４中のＫ−Ｌに変換されるであろう。
【０１０３】 反応式４
【化４２】
【０１０４】 反応式５に示すように、Ｓｔｏｂｂｅ反応を使用してＧ1がＣＨ2ＣＯ２Ｒ1及
びＣＨ2ＣＯＮＲ1Ｒ2である本発明の化合物を合成することができた。この合成
は、例えば、ディーン−スターク装置によって、又はモレキュラシーブの使用に
よって、生成する水を除去しつつ、還流ｔ−ブタノールのような溶媒中、カリウ
ムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下でアルデヒド又はケトン２をコハク酸ジ
エチルと縮合させて中間体１５を得ることを含むことであった。ＢＯＰのような
活性化剤によって、アミンＲ1Ｒ2ＮＨを１５の遊離カルボン酸基にカップリング
させてアミド１６を得ることができた。次いで、Ｗｅｉｎｒｅｂ反応を介して、
断片Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｈ２を１６のエステル基にカップリングさせてアクリルアミド
１７を得た。必要であれば、アクリルアミド１７中のＫ’−Ｌ’は最終化合物１
８中のＫ−Ｌに変換されるであろう。
【０１０５】 反応式５
【化４３】
【０１０６】 Ｅ＝ＯＣＨ2、ＮＲ5ＣＨ2、ＳＣＨ2、ＳＯＣＨ2及びＳＯ2ＣＨ2である本発明
の化合物では、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤によって、（反応式
６に示す）アクリレート３のエステル基をヒドロキシメチル基に還元することが
できた。１９のヒドロキシル基のメシル化、続いてのＡ−Ｂ−Ｄ−Ｘ（ＸはＯ、
Ｎ、Ｓ求核試薬である）によるアリル性メシレート２０の求核置換によりＸ−結
合化合物２１が得られるであろう。Ｘ＝Ｓでは、ｍＣＰＢＡのような酸化試薬に
よって、該スルフィドを、各々、対応するスルホキシド及びスルホンに酸化する
ことができた。必要であれば、化合物２１中のＫ’−Ｌ’は最終化合物２２中の
Ｋ−Ｌに変換されるであろう。
【０１０７】 反応式６
【化４４】
【０１０８】 組成物及び処方 本発明の化合物は遊離酸又は塩基として単離し、或いは種々の無機及び有機酸
及び塩基の塩に変換することができる。そのような塩は本発明の範囲内のもので
ある。非毒性で生理学的に適合する塩は特に有用であるが、他のより望ましくな
い塩は単離及び生成のプロセスにおいて用途を有するであろう。
【０１０９】 多数の方法が前記した塩の調製で有用であり、当業者に知られている。例えば
、塩が不溶性である溶媒又は溶媒混合物中、又はその後に蒸発、蒸留又は凍結乾
燥によって溶媒が除去される水のような溶媒中での、上述した構造の化合物の遊
離酸又は遊離塩基形態と１モル当量以上の所望の酸又は塩基との反応がある。別
法として、生成物の遊離酸又は塩基形態をイオン交換樹脂に通して所望の塩を得
ることができるか、或いは生成物の１つの塩形態を同一の一般的プロセスを用い
てもう１つの形態に変換することができる。
【０１１０】 本発明の化合物の診断適用は、典型的には、溶液又は懸濁液のような処方を利
用するであろう。血栓障害の管理において、本発明の化合物は、経口投与用の錠
剤、カプセル剤又はエリキシル剤、坐薬、滅菌溶液若しくは懸濁液又は注射投与
のような組成物で利用することができるか、或いは成型品に配合することができ
る。本発明の化合物を用いる治療の必要がある対象（典型的には哺乳動物）には
、最適効果を供するであろう投与量を投与することができる。投与の用量及び方
法は対象間で変化し、治療すべき哺乳動物のタイプ、その性別、体重、ダイエッ
ト、同時投薬、総じての臨床状態、使用する特定の化合物、これらの化合物が試
料される特定の用途、及び医薬分野の当業者が認識するであろう他の因子のよう
な因子に依存するであろう。
【０１１１】 本発明の化合物の処方は、所望の程度の純度を有する化合物を、生理学的に許
容される担体、賦形剤、安定化剤等と混合することによって貯蔵又は投与のため
に調製され、持続放出又は適宜放出処方にて供することができる。治療用途のた
めの許容される担体又は賦形剤は医薬分野でよく知られており、例えば、Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａ
ｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， （Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，１９８
５）に記載されている。そのような物質は使用される投与量及び濃度において受
容者に非毒性であり、リン酸、クエン酸、酢酸及び他の有機酸塩のような緩衝液
、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ポリアルギニンのような低分子量（約１０
残基未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンのような
蛋白質、ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー、グリシン、グルタミン
酸、アスパラギン酸又はアルギニンのようなアミノ酸、セルロース又はその誘導
体、グルコース、マンノース又はデキストリンを含めた単糖、二糖、及び他の炭
水化物、ＥＤＴＡのようなキレート化剤、マンニトール又はソルビトールのよう
な糖アルコール、ナトリウムのような対イオン及び／又はツイン、プルロニック
又はポリエチレングリコールのような非イオン性界面活性剤を含む。
【０１１２】 治療投与で用いるべき本発明の化合物の投与処方は滅菌されていなければなら
ない。滅菌は、０．２ミクロン膜のような滅菌膜を通す濾過によって、又は他の
通常の方法によって容易に達成される。処方は、典型的には、凍結乾燥形態に、
或いは水性溶液として貯蔵されるであろう。本発明の製剤のｐＨは、典型的には
、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。上述した賦
形剤、担体又は安定化剤のあるものの使用の結果、環状ポリペプチド塩が形成さ
れるのが理解されるであろう。投与の好ましい経路は注射によるものであるが、
経口、静脈内（ボーラス及び／又は注入）、皮下、筋肉内、結腸内、直腸内、鼻
孔内、経皮又は腹腔内のような他の投与方法も予測され、坐薬、移植ペレット又
は小さなシリンダー、アエロゾル、経口投与処方及び軟膏、ドロップ及び経皮パ
ッチのような局所処方のような種々の投与形態を使用する。本発明の化合物は、
望ましくは、生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えば、Ｓｉｌａｓｔｉｃ
、シリコーンゴム、又は商業的に入手可能なポリマーのような不活性物質を使用
できるインプラントのような成型品に取り込まれる。
【０１１３】 また、本発明の化合物は、小さな単層小胞、大きな単層小胞及び多層小胞のよ
うなリポソームデリバリー系の形態で投与することができる。リポソームはコレ
ステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々の脂質か
ら形成することができる。
【０１１４】 また、本発明の化合物は、抗生物質、抗体断片、成長因子、ホルモン、本発明
の化合物がカップリングされる他の標的部位の使用によってデリバリーすること
もできる。本発明の化合物は標的化可能薬物担体としての適当なポリマーとカッ
プリングさせることもできる。かかるポリマーはポリビニルピロリドン、ピラン
コポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリ
ヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換
されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含むことができる。さらに、本発明
の第Ｘａ因子阻害剤は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマー
のクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール
酸のコポリマー、ポリイプシドンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオ
ルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート
及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせるこ
とができる。ポリマー及び半浸透性ポリマーマトリックスをバルブ、ステント、
チューブ、補綴等のような成型品に形成することができる。
【０１１５】 治療化合物液体処方は一般に滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下
注射針を刺すことができるストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルに
入れられる。
【０１１６】 治療上有効量はインビトロ又はインビボ方法によって投与することができる。
本発明の各特定の化合物では、個々の決定を行って必要な最適投与量を決定する
ことができる。治療上有効量の範囲は投与の経路、治療目的及び患者の状態によ
って影響されるであろう。皮下針による注射では、投与量は体液にデリバリーさ
れると考えることができる。他の投与経路では、薬理学でよく知られた方法によ
って各化合物につき吸収効率を個々に決定しなければならない。従って、治療者
は、最低治療効果を得るのに必要な投与量を力価測定し、投与経路を修飾する必
要がある。有効な投与量レベル、すなわち、所望の結果を達成するのに必要な投
与量レベルの決定は当業者の技量の範囲内であろう。典型的には、化合物の適用
は低投与量レベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量レベルを増加さ
せる。
【０１１７】 典型的な投与量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１０ｍｇ
／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。遊離には、本発明の化合物は毎日数
回投与することができ他の投与方法も有用である。
【０１１８】 典型的には、遊離酸又は塩基形態として、又は薬学的に許容される塩として、
本発明の化合物又は化合物の混合物の約０．５〜５００ｍｇが、許容された医薬
プラクティスによって要求されるごとく、生理学的に許容されるビヒクル、担体
、賦形剤、バインダー、保存剤、安定化剤、色素、フレーバーと配合される。こ
れらの組成物中の有効成分の量は、示された範囲で適当な投与量が得られるとい
うものである。
【０１１９】 錠剤、カプセル剤等に配合することができる典型的なアジュバントは、アカシ
ヤ、コーンスターチ又はゼラチンのようなバインダー、マイクロクリスタリンセ
ルロースのような賦形剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、ステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤、スクロース又はラクトースのような甘味
剤、又はフレーバー剤である。投与形態がカプセルである場合、前記物質に加え
て、それは水、生理食塩水又は脂肪油のような液体担体を含有することができる
。投与範囲の物理的形態のコーティングとして又はモディファイヤーとして、種
々のタイプの他の物質を用いることもできる。注射用の滅菌組成物は、通常の医
薬プラクティスに従って処方することができる。例えば、油のようなビヒクル又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪ビヒクル中への、又はリポソームへの活性
化合物の溶解又は懸濁が望ましいであろう。認められた医薬プラクティスに従い
、緩衝液、保存剤、抗酸化剤等を配合することができる。
【０１２０】 本発明の方法を実施するにあたって、本発明の化合物は、単独で、他の治療剤
又は診断剤と用いることができる。ある好ましい実施形態において、本発明の化
合物は、典型的には、血小板凝集阻害剤、組織プラスミノーゲンアクチベータ、
ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン
又はワルファリンんを含めた、抗凝固剤、血栓溶解剤又は他の抗血栓剤のように
、一般に認められた医薬プラクティスに従ってこれらの病気につき記載された他
の化合物と共に投与することができる。本発明の化合物は、通常は、ヒトのよう
な霊長類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスのような
哺乳動物においてインビボにて、或いはインビトロにて利用することができる。
【０１２１】 本発明の好ましい実施形態は、凝固パラメーター、血小板及び血小板機能の古
典的測定、及びそれらの使用に関連する出血合併症の認められたレベルに対する
許容される効果でもって血栓形成を阻害するそれらの能力によって特徴づけられ
る。望まない血栓によって特徴づけられる疾患は、動脈及び静脈血管系に関連す
るものを含むであろう。
【０１２２】 冠動脈血管系に関しては、異常血栓形成は、急性心筋梗塞及び不安定狭心症の
主たる原因である確立されたアテローム性硬化症プラークの破壊を特徴とし、ま
た血栓溶解療法又は経皮経管腔冠血管形成術（ＰＴＣＡ）いずれかに由来する閉
塞性冠血栓形成を特徴とする。
【０１２３】 静脈血管系に関しては、異常血栓形成は、侵された末端への血流の減少の結果
となる静脈血管系における血栓形成及び肺塞栓症に対する素因にしばしば悩む、
下肢又は腹部領域に主な外科処置を受けている患者で観察される疾患を特徴づけ
る。腹部血栓形成は、さらに、敗血症ショック、ある種のウイルス感染及び癌に
両血管系で普通は起こる散在性血管内凝固障害、微小血管系を通じて起こる生命
を脅かす血栓の形成の結果となり、広い器官血管に至る凝固因子及び全身凝固の
迅速な消費がある疾患を特徴づける。
【０１２４】 本明細書中に開示されたごとく選択され使用される本発明の化合物は、（ａ）
心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後又は冠血管形成術後に
起こる閉塞性冠血栓を含めたいずれかの血栓媒介急性冠症候群の治療又は予防、
（ｂ）塞栓症発作、血栓発作又は一過性虚血発作を含めたいずれかの血栓媒介脳
血管症候群の治療又は予防、（ｃ）自然発生的に又は悪性疾患、外科的処置又は
外傷の状況で起こる深静脈血栓症又は肺塞栓症を含めた静脈系で起こるいずれか
の血栓症候群の治療又は予防、（ｄ）（敗血症ショック又は他の感染、外科的処
置、妊娠、外傷又は悪性疾患の状況を含み、複数器官血管に関連するか否かを問
わず）散在性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、又
はヘパリン誘導血小板減少症に関連する血栓病を含めたいずれかの凝固障害の治
療又は予防（ｅ）体外循環（例えば、腎臓透析、心肺バイパス又は他の酸素付加
手法、プラズマフェレシス）に関連する血栓合併症の治療又は予防、（ｆ）イン
スツルメンテーション（例えば、心臓又は他の血管内カテーテル挿入、大動脈内
バルーンポンンプ、冠ステント又は心臓弁）、（ｇ）補綴デバイスの嵌合に関連
するもののように、望まない血栓症によって特徴づけられる疾患を予防又は治療
するのに有用であると考えられる。
【０１２５】 抗凝固療法は、テスト又は貯蔵用の他の生物学的試料において、貯蔵された全
血の凝固を予防し、また凝固を防止するのにも有用である。かくして、本発明の
化合物は、第Ｘａ因子を含有する又はそれを含有すると疑われるいずれかの媒体
に添加し、又は該媒体と接触させることができ、ここで、例えば、哺乳動物の血
液を血管移植片、ステント、整形外科補綴、心臓ステント、弁及び補綴、体外循
環系のような材料と接触させる場合に、血液凝固が阻害されるのが望ましい。
【０１２６】 さらに記載がなくても、これまでの記載及び以下の例示的実施例を用い、当業
者であれば本発明の化合物を作成し利用することができ、特許請求された方法を
実施することができると考えられる。従って、以下の実施例は、本発明の好まし
い本発明の実施態様を具体的に指摘し、開示の残りを断じて限定するものと解釈
されるべきではない。
【０１２７】
【実施例】
実施例１ （２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３
−（３−アミジノフェニル）アクリルアミドの調製
【化４５】
【０１２８】 Ａ．（ｔｅｒｔ−ブチル）（フェニルスルホニル）アミンの調製 氷浴中の１００ｍｌのＤＣＭ中の塩化ベンゼンスルホニル（３０．００ｇ，１
６９．８６ミリモル）の溶液にブチルアミン（１８ｍｌ， １７１．７８ミリモ
ル）、次いでトリエチルアミン（３５ｍｌ， ２５１．１１ミリモル）を滴下漏
斗を介して滴下した。これを３時間にわたって室温まで加温した。次いで、混合
物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、淡黄色固体（３５．０３ｇ，１
６４．４６ミリモル，９７％）を最小量のＤＣＭですすいだ。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｎａ）＋＝２３６。
【０１２９】 Ｂ．２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］フェニルボロン酸の調製 氷浴中の１８０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の（ｔｅｒｔ−ブチル）（フェニルスルホ
ニル）アミン（１７．４３ｇ，８１．８３ミリモル）に滴下ロートを介してｎＢ
ｕＬｉ（６６ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。次いで、ホウ酸トリイソ
プロピル（３３ｍｌ，１４３．０６ミリモル）を滴下ロートを介して添加した。
混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却
し、しかる後、ＨＣｌ（８２ｍｌ，３Ｍ）を滴下した。これを３時間にわたって
室温で撹拌した。次いで、混合物を週末にわたってフリーザーに入れた。次いで
、反応を室温まで加温し、エーテルで抽出した。水性層をエーテルでさらに２回
洗浄した。合わせた有機層を５Ｍ ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄した。合わせた塩
基性層を６Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝１に酸性化した。次いで、これらの酸性化層
をエーテルで３回抽出した。次いで、これらのエーテル層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して約５０ｍｌの溶液を得た。この溶液に
ヘキサン及び最小量の酢酸エチルを添加した。白色沈殿が観察され、混合物をフ
リーザーに貯蔵して結晶化させた。次いで、白色固体を濾過し、収集した（１４
．６５ｇ，５７ミリモル，７０％）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５３。
【０１３０】 Ｃ．｛［２−（４−アミノフェニル）フェニル］スフホニル｝（ｔｅｒｔ−ブ
チル）アミンの調製 １２０ｍｌトルエン中の２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］フェ
ニルボロン酸（６．００ｇ，２３．３５ミリモル）の溶液に水（１６ｍｌ）、イ
ソプロパノール（６０ｍｌ）及びＮａＯＨ（４０ｍｌ，５Ｍ水溶液）を添加した
。これに４−ブロモアニリン及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４を添加した。次いで、この
不均一混合物を６時間灌流し、次いで、一晩にわたって室温で撹拌し、しかる後
さらに１．５時間灌流した。次いで、反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出する
。水性層を酢酸エチルで２回抽出する。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによ
って粗製残渣を精製する。所望の生成物はヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出
することができ、濃縮してオレンジ色の固体（５．０６ｇ，１６．６５から７１
％）が得られる。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０５。
【０１３１】 Ｄ．３−（３−シアノフェニル）アクリル酸メチルの調製 ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の３−シアノベンズアルデヒド（１．００ｇ，７．６４
ミリモル）の溶液にカルボメトキシメチレントリフェニルホスホラン（２．５５
ｇ，７．６３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、し
かる後濃縮した。残渣を最小量のＤＳＭに溶解させ、ヘキサン中の２０％酢酸エ
チルにてシリカゲルのパッド上で濾過した。濾液を白色粉末（１．０９ｇ，収率
７６％）まで濃縮した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８８。
【０１３２】 Ｅ．Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェ
ニル｝−３−（３−シアノフェニルアクリルアミドの調製 ＤＳＭ（５ｍｌ）中の｛［２−（４−アミノフェニル）フェニル］｝（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）−アミン（８０ｍｇ，０．１８９ミリモル）の撹拌溶液にトリメチ
ルアルミニウム（ヘキサン中の２Ｍ溶液の０．４ｍｌ，０．２６３ミリオル）を
滴下した。これを２．５時間撹拌し、しかる後に３−（３−シアノフェニル）ア
クリル酸メチル（５１ｍｇ，０．２７２ミリモル）を添加した。反応を一晩撹拌
し、しかる後１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した
。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮した。残渣を分取用
ＨＰＬＣによって精製して生成物（２２．９ｍｇ，収率１９％）を得た。
【０１３３】 Ｆ．（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル｝フェニル｝
−３−（３−アミジノフェニル−３−アクリルアミドの調製 氷浴中で冷却した無水ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の化合物Ｎ−｛４−［（２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノスフホニル）フェニル］フェニル｝−３−（３−シアノフェ
ニルアクリルアミド（２２ｍｇ，０．０４９ミリモル）の溶液に、塩化水素ガス
を通気して飽和させた。次いで、溶液を室温で撹拌した。それを真空中で濃縮し
、残渣を無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。溶液にＮＨ４ＯＨｃ（２５ｍｇ
，０．３２５ミリモル）を添加した。混合物を３．５時間灌流し、次いで真空中
で濃縮した（０．１％ＴＦＡを含有する）水中の５％ＣＨ3ＣＮから９５％ＣＨ3 ＣＮのグラジエントを用いるＨＰＬＣによって６０分間にわたって残渣を精製し
た。Ｅ−異性体生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して粉末（７．４ｍ
ｇ，収率３５％）を得た。
【０１３４】 実施例２ （２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェイル］フェニル）３−
（３−アミジノフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）アクリルアミド及びＥ
）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３−（３−
アミジノフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）アクリルアミドの調製
【化４６】
【０１３５】 Ａ． Ａ．（ｔｅｒｔ−ブチル）（フェニルスルホニル）アミンの調製 氷浴中の１００ｍｌのＤＣＭ中の塩化ベンゼンスルホニル（３０．００ｇ，１
６９．８６ミリモル）の溶液にブチルアミン（１８ｍｌ， １７１．７８ミリモ
ル）、次いでトリエチルアミン（３５ｍｌ， ２５１．１１ミリモル）を滴下漏
斗を介して滴下した。これを３時間にわたって室温まで加温した。次いで、混合
物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、淡黄色固体（３５．０３ｇ，１
６４．４６ミリモル，９７％）を最小量のＤＣＭですすいだ。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｎａ）＋＝２３６。
【０１３６】 Ｂ．２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］フェニルボロン酸の調製 氷浴中の１８０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の（ｔｅｒｔ−ブチル）（フェニルスルホ
ニル）アミン（１７．４３ｇ，８１．８３ミリモル）に滴下ロートを介してｎＢ
ｕＬｉ（６６ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。次いで、ホウ酸トリイソ
プロピル（３３ｍｌ，１４３．０６ミリモル）を滴下ロートを介して添加した。
混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却
し、しかる後、ＨＣｌ（８２ｍｌ，３Ｍ）を滴下した。これを３時間にわたって
室温で撹拌した。次いで、混合物を週末にわたってフリーザーに入れた。次いで
、反応を室温まで加温し、エーテルで抽出した。水性層をエーテルでさらに２回
以上洗浄した。合わせた有機層を５Ｍ ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄した。合わせ
た塩基性層を６Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝１に酸性化した。次いで、これらの酸性
化層をエーテルで３回抽出した。次いで、これらのエーテル層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して約５０ｍｌの溶液を得た。この溶
液にヘキサン及び最小量の酢酸エチルを添加した。白色沈殿が観察され、混合物
をフリーザーに貯蔵して結晶化させた。次いで、白色固体を濾過し、収集した（
１４．６５ｇ，５７ミリモル，７０％）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８。
【０１３７】 Ｃ．｛［２−（４−アミノフェニル）フェニル］スフホニル｝（ｔｅｒｔ−ブ
チル）アミンの調製 １２０ｍｌトルエン中の２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］フェ
ニルボロン酸（６．００ｇ，２３．３５ミリモル）の溶液に水（１６ｍｌ）、イ
ソプロパノール（６０ｍｌ）及びＮａＯＨ（４０ｍｌ，５Ｍ水溶液）を添加した
。これに４−ブロモアニリン及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４を添加した。次いで、この
不均一混合物を６時間灌流し、次いで、一晩にわたって室温で撹拌し、しかる後
さらに１．５時間灌流した。次いで、反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出する
。水性層を酢酸エチルで２回抽出する。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによ
って粗製残渣を精製する。所望の生成物はヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出
することができ、濃縮してオレンジ色の固体（５．０６ｇ，１６．６５から７１
％）が得られる。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０５。 Ｄ．３−（３−シアノフェニル）アクリル酸エチルの調製 酢酸（４ｍｌ）中の３−シアノベンゾニトリル（０．７９４ｇ、６．０４６ミ
リモル）、４−ピリジル酢酸エチル（０．６６ｍｌ，６．０４４ミリモル）及び
酢酸アンモニウム（０．５６４ｇ，７．０８４ミリモル）の溶液を４時間灌流し
た。反応を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物を
酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮した。生成物混合物をシリカゲルカラムによって精製した。異性体の混
合物を収集した（０．９８３ｇ，５８％収率）。
【０１３８】 Ｅ．（２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝
−３−（３−シアノフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）アクリルアミド及
び（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３
−（３−シアノフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）アクリルアミドの調製 ＤＣＭ（６ｍｌ）中の｛［２−（４−アミノフェニル）フェニル］スルホニル
｝（ｔｅｒｔ−ブチル）アミン（０．１９５ｇ，０．６４１ミリモル）及び３−
（３−シアノフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）アクリル酸エチル（０．
１７７ｇ，０．６３６ミリモル）の撹拌溶液にトリメチルアルミニウム（ヘキサ
ン中の２Ｍ溶液の０．９５ｍｌ，１．９ミリモル）を滴下した。これを一晩撹拌
した。次いで、反応を１Ｎ塩酸でｐＨ＝０までクエンチした。固体を濾過して１
０９ｍｇのＥ異性体を得た。濾液をＤＣＭで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥し濾過した。残渣をシリカゲルで精製して７４ｍｇのＺ異性体及び１０９ｍｇ
のＥ異性体を得た（Ｅ＋Ｚ異性体＝１８３ｍｇ，５４％収率）。
【０１３９】 Ｆ．（２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝
−３−（３−アミジノフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）アクリルアミド
の調製 冷却浴で冷却した１：１無水ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）中の化合物（２
Ｚ−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３−（３−
シアノフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）アクリルアミド（７３．８ｍｇ
，０．１３７ミリモル）の溶液に、塩化水素ガスを通気して飽和した。次いで、
溶液を室温にて一晩撹拌した。それを真空中で濃縮し、残渣を無水ＭｅＯＨ（５
ｍｌ）に溶解させた。溶液にＮＨ４ＯＨｃ（６８ｍｇ，０．８８２ミリモル）を
添加した。混合物を３時間灌流し、次いで真空中で濃縮した。（０．１％ＴＦＡ
を含有する）水中の５％ＣＨ3ＣＮから９５％ＣＨ3ＣＮのグラジエントを用いる
ＨＰＬＣによって、残渣を６０分間にわたって精製した。生成物を含有する画分
をプールし、凍結乾燥して粉末（２１．７ｍｇ，収率３２％）を得た。
【０１４０】 Ｇ．（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝
−３−（３−アミジノフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）アクリルアミド
の調製 氷浴で冷却した１：１無水ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）中の化合物（２Ｅ
）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３−（３−
シアノフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）アクリルアミド（１０９ｍｇ，
０．２０８ミリモル）の溶液に、塩化水素ガスを通気して飽和させた。次いで、
溶液を室温で一晩撹拌した。それを真空中で濃縮し、残渣を無水ＭｅＯＨ（５ｍ
ｌ）に溶解させた。溶液にＮＨ４ＯＡｃ（９７ｍｇ，１．２６ミリモル）を添加
した。混合物を３時間灌流し、次いで真空中で濃縮した。（０．１％ＴＦＡを含
有する）水中の５％ＣＨ3ＣＮから９５％ＣＨ3ＣＮのグラジエントを用いるＨＰ
ＬＣによって、残渣を６０分間にわたって精製した。生成物を含有する画分をプ
ールし、凍結乾燥して粉末（１００ｍｇ，収率９７％）を得た。
【０１４１】 実施例３ （２Ｘ）−Ｎ−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−３
−（３−アミジノフェニル）アクリルアミドの調製
【化４７】
【０１４２】 Ａ．（Ｚ）メチル３−シアノシンナメートの調製 −７８℃にて、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のビス（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）（メトキシカルボニルメチル）ホスホネート（１．００ｇ，３．１４ミリモ
ル）及び１８−クラウン−６（４．１４ｇ，１５から７ミリモル）の溶液に、カ
リウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．３ｍｌ，トルエン中の０．５Ｍ，
３．１５ミリモル）を滴下した。滴下が完了した後、ＴＨＦ（８ｍｌ）中の３−
シアノベンズアルデヒド（０．４１２ｇ，３．１４ミリモル）を滴下した。混合
物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、それを塩化アンモニウム水溶液でクエン
チした。水及びエーテルを添加した。水性相を分離し、エーテルでさらに一回抽
出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して固体が
得られ、これをシリカゲルカラムによって精製し、まずＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
５／９５）、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０／９０）で溶出して表記化合物
（０．４０ｇ）（収率６８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ７．８５
（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝８ｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．０６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。
【０１４３】 Ｂ．（２Ｚ）−Ｎ−（４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェ
ニル］フェニル）−３−（３−シアノフェニル）−アクリルアミドの調製 室温にて、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中の４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスル
ホニルフェニル）アニリン（８０ｍｇ，０．２６３ミリモル）の溶液に、トリメ
チルアルミニウム（０．３９ｍｌ，ヘキサン中の２．０ｍｌ，０．７８ミリモル
）を滴下した。溶液を室温で３０分間撹拌した後、化合物（Ｚ）メチル３−シア
ノシンナメイト（５０ｍｇ，０．２６７ミリモル）を添加した。混合物を室温で
２時間撹拌した。溶液を１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）でｐＨ＝１〜２まで中和した。水
及びＣＨ2Ｃｌ2を添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で
濃縮して黄色味がかった固体（１２０ｍｇ、収率９８％）が得られ、これは次の
反応で用いるのに十分に純粋であった。ＭＳ４８２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４４】 Ｃ．（２Ｚ）−Ｎ−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）
−３−（３−アミジノフェニル）−アクリルアミドの調製 氷浴で冷却した無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物（２Ｚ）−Ｎ−（４−［
（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニル）−３−（３−
シアノフェニル）アクリルアミド（１２０ｍｇ，０．２６１ミリモル）の溶液に
、塩化水素ガスを通気して飽和させた。次いで、溶液を室温で一晩撹拌した。そ
れを真空中で濃縮し，残渣を無水ＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解させた。溶解にＮＨ
４ＯＡｃ（１２０ｍｇ，１．５６ミリモル）を添加した。混合物を０．５時間加
熱還流した。それを真空中で濃縮した。（０．１％ＴＦＡを含有する）水中の５
％ＣＨ3ＣＮから８０％ＣＨ3ＣＮのグラジエントを用いるＨＰＬＣによって、残
渣を６０分間にわたって精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、凍
結乾燥して粉末（５０ｍｇ，収率：４６％）を得た。ＭＳ４２１（Ｍ＋Ｈ） 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）８．１３−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４−７．５６（
ｍ，４Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。
【０１４５】 実施例４ Ｎ−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−２−メトキシ
カルボニル−３−（３−アミジノフェニル）アクリルアミドの調製
【化４８】
【０１４６】 Ａ．２−メトキシカルボニル−３−（３−シアノフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ
−ブチルの調製 トルエン（４０ｍｌ）中の３−シアノベンズアルデヒド（０．７００ｇ，５．
３４ミリモル）及びｔ−ブチルメチルマロネート（０．８４５ｍｌ，５．００ミ
リモル）の溶液に、ピリジン（０．５００ｍｌ，５．０６ミリモル）を添加した
。混合物を一晩加熱還流した。ディーン−スターク装置を用いて生じた水を除去
した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び０．５Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を添加した。有機
相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、真空中で濃縮し油を得た。油をシリカゲルカラム上に乾式充填し、まずヘキサ
ン、次いでヘキサン中の５％から１０％ＥｔＯＡｃで徐々に溶出させて、所望の
生成物をＥ及びＺ異性体の混合物（０．４４ｇ）（収率３１％）を得た。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．７８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４３（
ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ，従たる異性体），３．８５（ｓ，３Ｈ，主た
る異性体），１．５３（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）。
【０１４７】 Ｂ．Ｎ−（４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェ
ニル）−２−メトキシカルボニル−３−（３−シアノフェニル）アクリルアミド
の調製 化合物２−メトキシカルボニル−３−（３−シアノフェニル）アクリル酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（０．２２０ｇ，０．７６７ミリモル）をＴＦＡ（６ｍｌ）に溶解
させた。それを室温で２時間放置した。真空中でＴＦＡを除去して固体が得られ
た。該固体を無水ＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解させた。溶液に、４−（２’−ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノスルホニル）アニリン（０．２４２ｇ，０．７９６ミリモル）
及びトリエチルアミン（０．２００ｍｌ，１．４４ミリモル）を添加し、続いて
ＢＯＰ（０．４１６ｇ，０．９４０ミリモル）を添加した。次いで、混合物を室
温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを添加した。有機相を分離し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して固体
（０．３９１ｇ）（収率：９９％）が得られた。それは次の反応で用いるのに十
分に純粋であった。
【０１４８】 Ｃ．Ｎ−（４−［（２−アミノスルホニル）スルホニル］スルホニル）−２−
メトキシカルボニル−３−（３−アミジノフェニル）−アクリルアミドの調製 氷浴で冷却した無水ＭｅＯＨ中の化合物Ｎ−（４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル
アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−２−メトキシカルボニル−３−（３
−シアノフェニル）−アクリルアミド（０．３９０ｇ，０．７５０ミリモル）の
溶液に、塩化水素ガスを通気して飽和させた。次いで、溶液を室温で一晩撹拌し
た。それを真空中で濃縮し、残渣を無水ＭｅＯＨ（６ｍｌ）に溶解させた。溶液
に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．４５０ｇ，５．８４ミリモル）を添加した。混合物を０
．５時間加熱還流した。それを真空中で濃縮した。（０．１％ＴＦＡを含有する
）水中の５％ＣＨ3ＣＮから９５％ＣＨ3ＣＮを用いるＨＰＬＣによって、残渣を
９０分間にわたり精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥
して粉末（６０ｍｇ）（収率：１７％）が得られた。ＭＳ４７９（Ｍ＋Ｈ）．1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（ｓ，
１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ
），７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（ｓ，４Ｈ），７．２７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１４９】 実施例５ （２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３
−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミド、（２
Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３−（３
−アイジノフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミド及び（２Ｅ）
−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３−（３−ア
ミノカルボニルフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミドの調製
【化４９】
【０１５０】 Ａ．３−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリル酸エチ
ルの調製 −７８℃にて、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸
トリエチル（０．８３８ｍｌ，４．１３ミリモル）の溶液に、カリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（トルエン中の０．５Ｍ，１０．０ｍｌ，５．００ミリ
モル）を滴下した。滴下から１０分後、ＴＨＦ（８ｍｌ）中の３−アセチルベン
ゾニトリル（０．６００ｇ，４．１４ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物
を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで室温まで除去し、室温にて一晩撹拌した
。塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを添加した。有機相を分離し、飽和Ｎ
ａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、５：１の比のＥ
−及びＺ−異性体の混合物（０．９２０ｇ，収率：９５％）として油が得られ、
これは次の反応で用いるのに十分純粋であった。ＭＳ２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】 Ｂ．Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェ
ニル｝−３−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミ
ドの調製 室温にて、ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）中の４−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノス
ルホニルフェニル）アニリン（０．１９５ｇ，０．６４１ミリモル）の溶液に、
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ，０．９６ｍｌ，１．９２ミリモ
ル）を滴下した。反応混合物を１５分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の３
−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリル酸エチル（０．
１４９ｇ，０．６３９ミリモル）の溶液を添加した。それを一晩撹拌した。１Ｎ
塩酸を添加して溶液をｐＨ２−３まで中和した。有機相を分離し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空中で濃縮して固体（０．２９０ｇ，収率：９２％）が得られ、
これは次の反応で用いるのに十分純粋であった。ＭＳ４３６（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）
及び５１４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５２】 Ｃ．（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝
−３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミド、
及び（２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−
３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミドの調
製 氷浴で冷却した無水ＭｅＯＨ中の化合物Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル
アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３−（３−シアノフェニル）−２−
フルオロ−３−メチルアクリルアミノ（０．２００ｇ，０．４０６ミリモル）の
溶液に、塩化水素ガスを通気して飽和させた。次いで、溶液を室温にて一晩撹拌
した。それを真空中で濃縮し、残渣を無水ＭｅＯＨ（６ｍｌ）に溶解させた。溶
液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．２１６ｇ，２．８０ミリモル）を添加した。混合物を
室温で一晩撹拌した。それを真空中で濃縮した。（０．１％ＴＦＡを含有する）
水中の５％ＣＨ3ＣＮから９５％ＣＨ3ＣＮのグラジエントを用いるＨＰＬＣによ
って、残渣を８０分間にわたって精製した。Ｅ−異性体生成物を含有する画分を
プールし、凍結乾燥して粉末（９０ｍｇ，収率：４９％）が得られた。Ｚ−異性
体生成物を含有する画分は粉末（８ｍｇ，４％）を生起した。加水分解されたア
ミド生成物のＥ異性体を含有する画分は粉末（１０ｍｇ，５％）を生起させた。
Ｅ−アミジン化合物では、ＭＳ４５３（Ｍ＋Ｈ）． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ
）８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．
５２−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）。 Ｆｏｒ Ｍｓ
４５３（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）
。Ｅ−アミド化合物では、ＭＳ ４５４（Ｍ＋Ｈ）及び４７６（Ｍ＋Ｎａ）。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５から７
．７８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．Ｈｚ），７．５４−７．４
０（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），２．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）。
【０１５３】 実施例６ （２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３
−（３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノフェニル）］−２−フルオロ−３−メチルア
クリルアミドの調製
【化５０】
【０１５４】 氷浴で冷却した無水ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の化合物Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３−（３−シアノフェニ
ル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミド（２９ｍｇ，５８モル）の溶液
に、塩化水素ガスを通気して飽和させた。次いで、溶液を室温にて一晩撹拌した
。それを真空中で濃縮し、残渣を無水ＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解させた。溶液に
、トリエチルアミン（４０Ｌ，２８７モル）、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩
（１２ｍｇ，１７３モル）添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。それを真空
中で濃縮した。（０．１％ＴＦＡを含有する）水中の５％ＣＨ3ＣＮから９５％
ＣＨ3ＣＮのグラジエントを用いるＨＰＬＣによって、残渣を８０分間にわたっ
て精製した。Ｅ−異性体生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して粉末（
１４ｍｇ，収率：５１％）が得られた。ＮＳ４６９（Ｍ＋Ｈ）及び４９１（Ｍ＋
Ｎａ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） ８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７
．６７−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．５５から７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３６
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．２２（ｄ
，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）。
【０１５５】 実施例７ （２Ｅ）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（３−アミドフェニル
）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミドの調製
【化５１】
【０１５６】 Ａ．Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−２
−フルオロ−３−メチルアクリルアミドの調製 室温にて、ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）中の４−イソプロポキシアニリン（１１７ｍ
ｇ，０．７７５ミリモル）の溶液に、トルメチルアルミニウム（ヘキサン中２．
０Ｍ，１．２０ｍｌ，２．４０ミリモル）を滴下した。反応混合物を１５分間撹
拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の３−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ
−３−メメチルアクリル酸エチルの溶液を添加した。それを一晩撹拌した。１Ｎ
塩酸を添加して、溶液をｐＨ２−３まで中和した。水及びＣＨ2Ｃｌ2を添加した
。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して固体（１９０ｍ
ｇ，収率７６％）が得られ、これは次の反応で使用するのに十分純粋であった。
ＭＳ３３９（Ｍ＋Ｈ）及び３６１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５７】 Ｂ．（２Ｅ）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（３−アミドフェ
ニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミドの調製 氷浴で冷却した無水ＭｅＯＨ（４ｍｌ）及びＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の化合物
Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−２−フル
オロ−３−メチルアクリルアミド（１８４ｍｇ，０．５４４ミリモル）の溶液に
、塩化水素ガスを通気して飽和させた。次いで、溶液を室温にて一晩撹拌した。
それを真空中で濃縮し、残渣を無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させた。溶液に、
ＮＨ４ＯＡｃ（２９３ｍｇ，３．８０ミリモル）を添加した。混合物を室温で一
晩撹拌した。それを真空中で濃縮した。（０．１％ＴＦＡを含有する）水中の５
％ＣＨ3ＣＮから９５％ＣＨ3ＣＮのグラジエントを用いるＨＰＬＣによって、残
渣を６５分間にわたって精製した。Ｅ−異性体生成物を含有する画分をプールし
、凍結乾燥して粉末（８７ｍｇ，収率：４５％）が得られた。ＭＳ３５６（Ｍ＋
Ｈ）及び７１１（２Ｍ＋Ｈ） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） ７．７２−７．５
４（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），４．５０（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４
Ｈｚ）， １．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０１５８】 実施例８ （２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３
−（３−アミジノ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリ
ルアミドの調製
【化５２】
【０１５９】 Ａ．３−シアノ−４−フルオロアセトフェノンの調製 無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロアセトフェノン（１．
０９ｇ，５．００ミリモル）及びシアン化銅（Ｉ）（０．９０ｇ，１０．０ミリ
モル）の溶液を１２０℃で一晩加熱した。水及び酢酸エチルを添加した。溶液を
濾過した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空中で濃縮して油が得られ、これを、溶媒としてヘキサン中の０〜２０％酢酸
エチルのグラジエントを用いるシリカゲルカラムによって精製して表記化合物（
０．２４２ｇ，収率：３０％）を得た。ＭＳ１６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】 Ｂ．３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３−メチル
アクリル酸エチルの調製 −７８℃にて、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸
トリエチル（０．２９４ｍｌ，１．４５ミリモル）の溶液に、カリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（トルエン中の０．５Ｍ，３．５ｍｌ，１．７５ミリモ
ル）を滴下した。滴下から１０分後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−シアノ−４−フ
ルオロアセトフェノン（０．２３６ｇ，１．４５ミリモル）の溶液を滴下した。
混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、室温まで除去し、室温にて一晩
撹拌した。塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを添加した。有機相を分離し
、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、５：１
の比のＥ−及びＺ−異性体の混合物（０．３６０ｇ，収率：９９％）として油が
得られ、これは次の反応で用いるのに十分純粋であった。ＭＳ２５２（Ｍ＋Ｈ）
。
【０１６１】 Ｃ．Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェ
ニル｝−３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３−メチ
ルアクリルアミドの調製 室温にて、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の４−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ
スルホニルフェニル）アニリン（０．４２４ｇ，１．３９ミリモル）の溶液に、
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ，２．１０ｍｌ，４．２０ミリモ
ル）を滴下した。反応混合物を１５分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）中の３
−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリル
酸エチル（０．３５０ｇ，１．３９ミリモル）の溶液を添加した。それを一晩撹
拌した。１Ｎ塩酸を添加して溶液をｐＨ２−３まで中和した。水及びＣＨ2Ｃｌ2 を添加した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して固体
（０．６１０ｇ収率：８６％）が得られ、これは次の反応で用いるのに十分純粋
であった。ＭＳ４５４（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）及び５３２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６２】 Ｄ．（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝
−３−（３−アミジノ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３−メチルア
クリルアミドの調製 氷浴で冷却した無水ＭｅＯＨ中の化合物Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル
アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３−（３−シアノ−４−フルオロフ
ェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミノ（９７ｍｇ，０．１９ミリ
モル）の溶液に、塩化水素ガスを通気して飽和させた。次いで、溶液を室温にて
一晩撹拌した。それを真空中で濃縮し、残渣を無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解さ
せた。溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１０３ｍｇ，１．３４ミリモル）を添加した。混
合物を室温で一晩撹拌した。それを真空中で濃縮した。（０．１％ＴＦＡを含有
する）水中の５％ＣＨ3ＣＮから９５％ＣＨ3ＣＮのグラジエントを用いるＨＰＬ
Ｃによって、残渣を７５分間にわたって精製した。Ｅ−異性体生成物を含有する
画分をプールし、凍結乾燥して粉末（３６ｍｇ，収率：４０％）が得られた。Ｍ
Ｓ４７１（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） ８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．６０−７．４８（ｍ，７Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ
），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）。
【０１６３】 実施例９ （２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３
−（３−アミノインダゾール−５−イル）−２−フルオロ−３−メチルアクリル
アミドの調製
【化５３】
【０１６４】 無水ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中のＮ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスル
ホニル）フェニル］フェニル｝−３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−
２−フルオロ−３−メチルアクリルアミド（１０７ｍｇ，０．２１０ミリモル）
の溶液に、ヒドラジン水和物（９１Ｌ，１．８７ミリモル）を添加した。懸濁液
を一晩加熱還流し、その間に溶液は透明になった。さらにヒドラジン水和物（６
０Ｌ，１．２３ミリモル）を添加した。混合物を連続的にさらに１日加熱還流し
た。水及び酢酸エチルを添加した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空中で濃縮して固体を得た。
【０１６５】 次いで、固体残渣をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解させた。それを室温で
一晩放置した。トリフルオロ酢酸を真空中で除去した。（０．１％ＴＦＡを含有
する）水中の５％ＣＨ3ＣＮから９５％ＣＨ3ＣＮのグラジエントを用いるＨＰＬ
Ｃによって、残渣を７５分間にわたって精製した。Ｅ−異性体生成物を含有する
画分をプールし、凍結乾燥して粉末（４４ｍｇ，収率：４５％）を得た。ＭＳ５
２２（Ｍ＋Ｈ）及び５４４（Ｍ＋Ｎａ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）８．０６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，
２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
，７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）。
【０１６６】 実施例１０ （２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３
−（４−アミノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルア
ミドの調製
【化５４】
【０１６７】 無水ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中のＮ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３−（３−シアノ−４−フルオロ
フェニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミド（５６ｍｇ，０．１１ミ
リモル）及びホルムアミジン酢酸塩（６８ｍｇ，０．６５ミリモル）の溶液を１
６０℃で一晩加熱還流した。溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をトリフル
オロ酢酸（４ｍｌ）に溶解させた。されを一晩室温で放置した。トリフルオロ酢
酸を真空中で除去した。（０．１％ＴＦＡを含有する）水中の５％ＣＨ3ＣＮか
ら９５％ＣＨ3ＣＮのグラジエントを用いるＨＰＬＣによって、残渣を７０分間
にわたって精製した。Ｅ及びＺ−異性体（比率３：５）を含有する画分をプール
し、凍結乾燥して粉末（８ｍｇ，収率：１５％）を得た。ＭＳ４７８（Ｍ＋Ｈ）
。
【０１６８】 実施例１１ （２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］−２−フルオロ
フェニル｝−３−（１−アミノイソキノリル）−２−フルオロ−３−メチルアク
リルアミドの調製
【化５５】
【０１６９】 Ａ．７−アセチル−イソキノリンの調製 トルエン（２００ｍｌ）中の７−ブロモ及び５−ブロモ−イソキノリン（Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．１９３９，６１，１８３−１８５中のＴｙｓｏｎに従って調製
した６：４の比率）（５．００ｇ，２４．０ミリモル）及びトレブチル（エトキ
シビニル）スズ（８．６８ｇ，２４．０ミリモル）の溶液をアルゴン気流で１０
分間脱気した。次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．００ｇ，０．８７ミリモル）
を添加した。溶液を一晩加熱還流した。それを冷却し、濾過した。濾液を水、飽
和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して油を得た。
【０１７０】 該油をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させ、塩酸（４５ｍｌ）を添加した。溶液
を室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを添加した。水性相を分離し、５ＭＮ
ａＯＨ水溶液でｐＨ７−８に中和した。生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エ
チル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。溶媒としてヘキサン
中の３０％から５０％酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲルカラムによ
って精製した。純粋な７−ブロモ−イソキノリンを含有する画分をプールし、真
空中で濃縮して固体（１．４６ｇ）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．６０（ｓ，１
Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
，７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】 Ｂ．（２Ｅ）３−（イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−３−メチルア
クリル酸エチルの調製 −７８℃にて、無水ＴＨＦ（２０ｍ）中の２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸ト
リエチル（１．１９ｍｌ，５．８６ミリモル）の溶液に、カリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ，１４ｍｌ，７．０ミリモル）を滴下
した。滴下から３０分後に、ＴＨＦ（７ｍｌ）中の７−アセチル−イソキノリン
（０．５００ｇ，２．９２ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃
で３０分間撹拌し、次いで、室温まで除去し、室温で一晩撹拌した。水性ＮＨ４
Ｃｌ及びＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して油が得られ、溶媒としてヘキサン
中の２％から４％酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲルカラムによって
精製した。Ｅ−異性体生成物を含有する画分をプールし、真空中で濃縮して油（
０．４６０ｇ，収率：６１％）が得られた。ＭＳ２６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】 Ｃ．（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェ
ニル］−２−フルオロフェニル｝−３−（イソキノリン−７−イル）−２−フル
オロ−３−メチルアクリルアミドの調製 室温にて、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）中の４−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノス
ルホニルフェニル）−２−フルオロアニリン（１６６ｍｇ，０．５１６ミリモル
）の溶液に、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ，０．７７ｍｌ，１
．５４ミリモル）を滴下した。反応混合物を１５分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（５
ｍｌ）中の３−（イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−３−メチルアクリ
ル酸エチル（１１９ｍｇ，０．４５９ミリモル）の溶液を添加した。それを室温
で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸を添加して溶液をｐＨ５−６まで中和した。水及び
ＣＨ2Ｃｌ2を添加した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃
縮して油が得られ、これを溶媒としてヘキサン中の３０％から５０％酢酸エチル
を用いるシリカゲルカラムによって精製した。該生成物を含有する画分をプール
し、真空中で濃縮して固体（１５０ｍｇ，収率：６１％）が得られた。ＭＳ５３
６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】 Ｄ．（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニルフェニル］−２−フルオ
ロフェニル｝−３−（１−アミノイソキノリル−７−イル｝−２−フルオロ−３
−メチルアクリルアミドの調製 室温にて、アセトン（６ｍｌ）中の（２Ｅ）−Ｎ−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノスルホニル）フェニル］−２−フルオロフェニル｝−３−（イソキノリ
ン−７−イル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミド（１４０ｍｇ，０．
２６２ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（８５ｍｇ，から７０％，０
．３４５ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で
除去した。残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機
相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して固体が得られた。
【０１７４】 該固体を無水ピリジン（４ｍｌ）に溶解させた。該溶解に、塩化トルエンスル
ホニル（６２ｍｇ，０．３２５ミリモル）を添加した。それを室温で５分間撹拌
した。溶媒を真空中で除去して油が得られた。
【０１７５】 該油をエタノールアミン（５ｍｌ）に溶解させた。溶液を室温で３時間撹拌し
た。水及び酢酸エチルを添加した。有機相を分離した。水性相を酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して油を
得た。
【０１７６】 該油をＴＦＡ（１０ｍｌ）に溶解させた。溶液を室温で一晩放置した。ＴＦＡ
は真空中で除去した。（０．１％ＴＦＡを含有する）水中の５％ＣＨ3ＣＮから
９５％ＣＨ3ＣＮのグラジエントを用いるＨＰＬＣによって、残渣を６５分間に
わたって精製した。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して粉末（４０
ｍｇ，収率：３１％）が得られた。ＭＳ４９５（Ｍ＋Ｈ） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
３ＯＤ） ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８
８（ｓ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），２．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）。
【０１７７】 実施例１２ （２Ｅ）−Ｎ−｛５−［（２−アミノスルホニル）フェニル］−ピリジン−２
−イル｝−３−（１−アミノイソキノリル−７−イル）−２−フルオロ−３−メ
チルアクリルアミドの調製
【化５６】
【０１７８】 Ａ．（２Ｅ）３−（イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−３−メチルア
クリル酸の調製 ＭｅＯＨ及び１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）中の３−（イソキノリン−７−イル）
−２−フルオロ−３−メチルアクリル酸エチル（２１０ｍｇ，０．８１１ミリモ
ル）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を酢酸で中和した。生成物を酢酸エチ
ルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し
て固体（１２４ｍｇ，収率：６６％）が得られた。該物質は次の反応に十分純粋
である。
【０１７９】 Ｂ．（２Ｅ）−Ｎ−｛５−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルフォニル）フ
ェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−（イソキノリン−７−イル）−２−フル
オロ−３−メチルアクリルアミドの調製 ０℃にて、無水ピリジン（４ｍｌ）中の（２Ｅ）３−（イソキノリン−７−イ
ル）−２−フルオロ−３−メチルアクリル酸（１１９ｍｇ，０．５１５ミリモル
）、２−アミノ−５−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］
−ピリジン（２５４ｍｇ，０．８３３ミリモル）及びジメチルアミドピリジン（
１０４ｍｇ，０．８５２ミリモル）の溶液に、ＰＯＣｌ３（７８Ｌ，０．８３７
ミリモル）を滴下した。次いで、室温にてそれを一晩撹拌した。水及び酢酸を添
加した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。溶媒と
してヘキサン中の４０％から６０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いるシリカゲ
ルカラムによって残渣を精製して表記化合物（８０ｍｇ，収率：３０％）を得た
。ＭＳ５１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】 Ｃ．（２Ｅ）−Ｎ−｛５−［（２−アミノスルホニル）フェニル］−ピリジン
−２−イル｝−３−（１−アミノイソキノール−７−イル）−２−フルオロ−３
−メチルアクリアミドの調製 室温にてアセトン（５ｍｌ）中の（２Ｅ）Ｎ−｛５−［（２−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノスルホニル）フェニル］−ピリジン−２−イル｝−３−（イソキノリン
−７−イル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミド（７７ｍｇ，０．１５
ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（４２ｍｇ，から７０％，０．１７
ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した
。残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機相を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して固体が得られた。
【０１８１】 固体を無水ピリジン（３ｍｌ）で溶解させた。該溶液に塩化トルエンスルホニ
ル（３６ｍｇ，０．１９ミリモル）を添加した。それを室温で５分間撹拌した。
溶媒を真空中で除去して油が得られた。
【０１８２】 該油をエタノールアミン（５ｍｌ）に溶解させた。溶液を室温で一晩撹拌した
。水及び酢酸エチルを添加した。有機相を分離した。水性相を酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して油が得
られた。
【０１８３】 該油をＴＦＡ（４ｍｌ）に溶解させた。溶液を室温で一晩放置した。（０．１
％ＴＦＡを含有する）水中の５％ＣＨ3ＣＮから９５％ＣＨ3ＣＮのグラジエント
を用いるＨＰＬＣによって、残渣を７０分間にわたって精製した。精製物を含有
する画分をプールし、凍結乾燥して粉末（１４ｍｇ，収率：２０％）を得た。Ｍ
Ｓ４７８（Ｍ＋Ｈ）．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） ８．４０（ｓ，１Ｈ），８
．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５から７．８
６（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６−７．５３（ｍ
，３Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５（ｄ＝１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），２．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）。
【０１８４】 実施例１３ （２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］−２−クロロフ
ェニル｝−３−（１−アミノイソキノリノール−７−イル）−２−フルオロ−３
−メチルアクリルアミドの調製
【化５７】
【０１８５】 ４−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−２−フルオロア
ミリンの代わりに４−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミルスルフォニルフェニル）
−２−クロロアニリンを用いる以外は、化合物（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−ア
ミノスルホニル）フェニル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１−アミノイソ
キノリノール−７−イル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミドについて
実施例１１に先に記載した同様の手法によって該化合物を調製した。ＭＳ５１１
及び５１３（Ｍ＋Ｈ）．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） ８．３９（ｓ，１Ｈ），
８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ），７．９０（Ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ）。
【０１８６】 実施例１４ （２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３
−（１−アミノイソキノール−７−イル）−２−フルオロ−３−メチルアクリル
アミドの調製
【化５８】
【０１８７】 ４−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−２−フルオロア
ニリンの代わりに４−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）ア
ニリンを用いる以外は、実施例１１に化合物（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミ
ノスルホニル）フェニル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１−アミノイソキ
ノール−７−）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミドにつきすでに記載し
たの同様の手法によって該化合物を調製した。ＭＳ４７７（Ｍ＋Ｈ）及び４９９
（Ｍ＋Ｎａ）．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，
５Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ）７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）。
【０１８８】 実施例１５ （２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３
−（３−アミジノフェニル）−２−メチルアクリルアミド
【化５９】
【０１８９】 パートＡ．エチル（Ｚ）−３−（３−シアノフェニル）−２−メチル−２−ブ
テノエート ２５ｍｌの無水ＴＨＦ中の１．００ｇ（３．０ミリモル）の２−［ビス（２，
２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ］プロピオン酸エチル（Ｓｙｎｔｈ．
Ｃｏｍｍ．，１９９１，２１，２３９１）及び３．９ｇ（５当量）の１８−クラ
ウン−６の溶液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、トルエン中のカリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドの０．５Ｍ溶液の７．０ｍｌを添加した。溶液を
冷所で２０分間撹拌し、次いで、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中の４００ｍｇ（３．０
５ミリモル）の３−シアノベンズアルデヒドの溶液を数分間にわたって滴下した
。反応を冷所で１時間撹拌し、次いで、３時間にわたって室温まで加温し、１０
ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、２×５０ｍｌの
エーテルで抽出した。有機相を５０ｍｌの水、続いて５０ｍｌの飽和ＮａＣｌで
洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び濃縮により１ｇの淡黄
色油が得られ、これを２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2にてシリカゲルのプラグを通して
洗浄した。濃縮により５８６ｍｇ（９７％）の所望の生成物が淡黄色油として得
られ、これは1Ｈ ＮＭＲによると９０％を超える所望の（Ｚ）−異性体であっ
た。
【０１９０】 パートＢ．（２Ｚ）−Ｎ−［４−（２｛［（Ｎ−１，１−ジメチルエチル）ア
ミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−２−
メチルアクリルアミド ５ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の１０３ｍｇ（０．３４ミリモル）の４’−アミノ
−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−スルホン
アミドの溶液にヘキサン中のトリエチルアルミニウムの０．５ｍｌの２．０Ｍ溶
液を添加し、溶液を室温にて３０分間撹拌した。次いで、５ｍｌの無水ＣＨ2Ｃ
ｌ2中の１０３ｍｇのエチル（Ｚ）−３−（３−シアノフェニル）−２−メチル
−２−ブテノエートの溶液を数分間にわたって滴下し、反応を室温にて一晩撹拌
した。１０ｍｌの１Ｎ塩酸の添加によって反応を注意深くクエンチし、次いで、
反応混合物を１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2及び５０ｍｌの水の間に分配した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固体残渣が得られ、これを、ヘ
キサン中の１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して１０４ｍｇ（６５％）の所望の生成物を白色固体として得た。
【０１９１】 パートＣ．（２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェ
ニル｝−３−（３−アミジノフェニル）−２−メチルアクリルアミド １０ｍｌの無水メタノール中の５０ｍｇの前記ニトリルの懸濁液を氷−水浴で
冷却し、ＨＣｌガスを中程度の速度にて溶液に１０分間通気した。次いで、反応
をセプタムラバーで閉じ、室温で一晩撹拌した。反応を濃縮して半固体の残渣が
得られ、これを５ｍｌの無水メタノール中に取り、４１ｍｇの真空乾燥した酢酸
アンモニウムを添加した。溶液を穏やかな還流にて１．５時間加熱し、次いで、
濃縮して白色固体が得られた。次いで、分取用のＨＰＬＣ（Ｃ１８上の各々０．
１％ＴＦＡを含有する水，アセトニトリルでのグラジエント溶出）により４４ｍ
ｇの所望の生成物が白色固体として得られた。
【０１９２】 パートＤ．（２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェ
ニル｝−３−（３−アミジノフェニル）−２−メチルプロパンアミド １０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃと共に、５ｍｌのメタノール中のパートＣからの１
４ｍｇの該アルケン及び５滴のトリエチルアミンを水素のバルーン下に置き、一
晩撹拌した。反応を濾過し、濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８上の各々０
．１％ＴＨＡを含有する水，アセトニトリルでのグラジエント溶出）に付して７
ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。
【０１９３】 実施例１６ （２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３
−（３−アミジノフェニル）−２−メチルアクリルアミド
【化６０】
【０１９４】 パートＡ．エチル（Ｚ）−３−（３−シアノフェニル）−２−メチル−２−ブ
テノエート ２５ｍｌの無水ＴＨＦ中の９００ｍｇ（３．８ミリモル）の２−ホスホノプロ
ピオン酸トリエチルの溶液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、トルエン中の
カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０．５Ｍ溶液の８．０ｍｌを滴下し
た。溶液を冷所で２０分間撹拌し、次いで、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中の５００ｍ
ｇ（３．７８ミリモル）の３−シアノベンズアルデヒドの溶液を数分間にわたっ
て滴下した。反応を冷所で１時間撹拌し、次いで、１時間にわたって室温まで加
温した。１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応をクエンチ
し、２×１００ｍｌのエーテルで抽出した。有機相を５０ｍｌの飽和ＮａＣｌで
洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び濃縮により１ｇの淡黄
色油が得られ、これを２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2にてシリカゲルのプラグを通して
洗浄した。濃縮により７３０ｍｇ（９６％）の所望の生成物が淡黄色油として得
られ、これは1Ｈ ＮＭＲによると絶対的に所望の（Ｅ）−異性体であった。
【０１９５】 パートＢ．（２Ｚ）−Ｎ−［４−（２｛［（Ｎ−１，１−ジメチルエチル）ア
ミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−２−
メチルアクリルアミド ５ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の７６ｍｇ（０．２９ミリモル）の４’−アミノ−
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−スルホンア
ミドの溶液にヘキサン中のトリエチルアルミニウムの０．４ｍｌの２．０Ｍ溶液
を添加し、溶液を室温にて２０分間撹拌した。次いで、５ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2 中の５９ｍｇのエチル（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−２−メチル−２−
ブテノエートの溶液を数分間にわたって滴下し、反応を室温にて一晩撹拌した。
１０ｍｌの１Ｎ塩化アンモニウムの添加によって反応を注意深くクエンチし、次
いで、反応混合物を１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2及び５０ｍｌの水の間に分配した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色固体が得られ、こ
れを、ＣＨ2Ｃｌ2中のまず５％、次いで１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーに付して９８ｍｇ（８３％）の所望の生成物を
白色固体として得た。
【０１９６】 パートＣ．（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェ
ニル｝−３−（３−アミジノフェニル）−２−メチルアクリルアミド １０ｍｌの酢酸エチル中のパートＢからの９８ｍｇのニトリルの懸濁液を１０
０Ｌの無水メタノールで処理し、氷−メタノール浴で冷却し、ＨＣｌガスを中程
度の速度にて溶液に１０分間通気した。次いで、反応をセプタムラバーで閉じ、
室温で一晩撹拌した。反応を濃縮して黄色固体が得られ、これを５ｍｌの無水メ
タノール中に取り、８０ｍｇの真空乾燥した酢酸アンモニウムを添加した。溶液
を穏やかな還流にて１．５時間加熱し、次いで、濃縮して黄色油を得た。この油
を５ｍｌのＴＦＡに撮り、室温で一晩撹拌してｔ−ブチル基の除去を完了した。
次いで、分取用のＨＰＬＣ（Ｃ１８上の各々０．１％ＴＦＡを含有する水，アセ
トニトリルでのグラジエント溶出）により６６ｍｇの所望の生成物が白色固体と
して得られた。
【０１９７】 実施例１７ （２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３
−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−アクリルアミド
【化６１】
【０１９８】 パートＡ．７−ブロモイソキノリン この化合物はＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，６１，１８３におけ
るごとく５−ブロモイソキノリンとの６０：４０混合物として調製した。
【０１９９】 パートＢ．７−ブロモイソキノリンＮ−オキシド塩酸塩 この化合物はＰＣＴ ＷＯ９８／４７８７６におけるごとく６−ブロモイソキ
ノリンＮ−オキシド塩酸塩についてのものと同様の手法によって調製した。１２
５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の７．８ｇ（３７．５ミリモル）の７−ブロモ及びブロモ
イソキノリンの６０：４０混合物の溶液を９．７ｇ（から３９．４ミリモル）の
３−クロロ過安息香酸（から７０％純度）で何回かに分けて処理した。最初は均
一であった溶液は１時間にわたり大容量の沈殿を生じた。次いで、１００ｍｌの
メタノールを添加し、反応を濃縮して約１００ｍｌの容量とした。次いで、気体
状のＨＣｌを溶液に約１０分間通し、その間に、溶液は暖かくなり、沈殿の全て
は溶解した。数分後、さらに大容量の沈殿が形成され始めた。この溶液に１００
ｍｌのエーテルを添加し、混合物を氷−水浴中で２０分間撹拌した。得られた生
成物を濾過によって単離し、エーテルで徹底的に洗浄し、風乾して８．０７ｇ（
８３％）の所望の化合物が白色固体として得られ、これは依然として７−及び５
−ブロモ異性体の６０：４０の混合物であった。
【０２００】 パートＣ．７−ブロモ１−クロロイソキノリン この化合物はＰＣＴ ＷＯ９８／４７８７６におけるごとく６−ブロモ−１−
クロロイソキノリンについてのものと同様な手法によって調製した。８．０７ｇ
（３１ミリモル）のパートＢからの混合物からの溶液を５０ｍｌのＰＯＣｌ３に
取り、混合物を９０℃にて２時間加熱した。反応混合物を濃縮して該ＰＯＣｌ３
のほとんどを除去し、残渣を１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に取った。１Ｎ ＮａＯＨ
のゆっくりとした添加によって溶液を注意深くｐＨ１０まで塩基性化し、有機層
１００ｍｌの水、１００ｍｌの飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過及び濃縮により淡黄色固体が得られ、これを、ヘキサン中の５％、次
いで１０％酢酸エチルでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
に付した。合計３．６２ｇ（４８％）の所望の７−ブロモ−１−クロロイソキノ
リが５−ブロモ異性体を含まずこのクロマトグラフィーから単離された。
【０２０１】 パートＤ．７−ブロモ−１−フェノキシイソキノリン １１．２ｇのフェノール中の３．６０ｇ（１４．８ミリモル）の７−ブロモ−
１−クロロイソキノリン及び１．５ｇの固体ＫＯＨの溶液を１４０℃にて２時間
加熱した。反応を室温まで冷却し、次いで、１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2及び１００
ｍｌの３ＮのＮａＯＨの間に分配した。有機層をさらに２×１００ｍｌの３Ｎの
ＮａＯＨ、次いで１００ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
及び濃縮により黄色固体が得られ、これを、ヘキサン中の３０％ＣＨ2Ｃｌ2での
シリガゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して３．４２ｇ（７７
％）の所望の生成物を淡黄色固体として得た。
【０２０２】 パートＥ．１−アミノ−７−ブロモイソキノリン ３．４０ｇ（１１．３ミリモル）の１−アミノ−７−ブロモイソキノリン及び
７．６５ｇの酢酸アンモニウムの混合物を１５０℃にて１５時間加熱した。反応
を冷却し、残渣を２００ｍｌの酢酸エチル及び２００ｍｌの３ＮのＮａＯＨの間
に分配した。有機層を２×１００ｍｌの２Ｎ塩酸で抽出し、５０％ＮａＯＨを用
いて合わせた水性抽出物をｐＨ１０に塩基性化した。この溶液を２×１００ｍｌ
の酢酸エチルで抽出し、次いで、該有機物を１００ｍｌの飽和ＮａＣｌで洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び濃縮により１．６８ｇ（６６％）の所
望のアミノ化合物を黄色固体として得た。
【０２０３】 パートＦ．１−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−ブロモイソ
キノリン ５０ｍｌのアセトニトリル中の７４０ｍｇ（３．３２ミリモル）の１−アミノ
−７−ブロモイソキノリンの溶液を１．４ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン及び１００ｍｇの４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、続いて３．
０ｇ（４．１当量）のジ−ｔ−ブチルジカルボネートで処理し、反応を４０℃に
て１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析によると、依然としていくらかの出発アミノ化
合物が依然として残り、そこで、さらに１．０ｇのジ−ｔ−ブチルジカルボネー
トを添加し、反応を４０℃にてさらに３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して
暗色油が得られ、これを、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリガゲル上のフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、７３６ｍｇの所望の生成物を淡黄
色固体として得た。また、１５６ｍｇの生成物を幾分純度が低い淡黄色固体とし
て単離し、合計収率６４％となった。
【０２０４】 パートＧ．１−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］イソキノリン−７
−カルボキシアルデヒド ５０ｍｌの無水ＴＨＦ中の４００ｍｇ（０．９５ミリモル）の１−［ビス（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−ブロモイソキノリンを液体窒素／メタノ
ールスラッシュ浴（−９８℃）で冷却し、ヘキサン（１．３当量）中のｎ−Ｂｕ
Ｌｉの２．４３Ｍ溶液の０．５５ｍｌを１分間にわたって滴下した。溶液を冷所
で５分間撹拌し、次いで、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中の５ｍｌの無水ＴＭＦの溶液
を迅速に添加した。溶液を約０℃まで加温し、次いで、５０ｍｌの０．５Ｎ塩酸
に注ぎ、５０ｍｌの酢酸エチルを添加した。水性層を１ＮのＮａＯＨでｐＨ６と
し、２５ｍｌの飽和ＮａＣｌを添加し、層を振とうし、分離した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状残渣を得た。この残渣を、ヘキサ
ン中の２０％酢酸エチルでのシリガゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーに付して、１９０ｍｇ（５４％）の所望のアルデヒドを黄色半固体として得た
。
【０２０５】 パートＨ．（２Ｚ）−３−｛［１−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］
イソキノリン−７−イル｝アクリル酸、２−（トリメチルシリル）エチルエステ
ル ２５ｍｌの無水ＴＦＨ中の１１７ｍｇ（０．２９ミリモル）の［ビス（２，２
，２−トリフルオロエトキシ）ホスフィニル］酢酸、２−（トリメチルシリル）
エチルエーテル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，４２０４）及び４
００ｍｇの１８−クラウン−６の溶液をアルゴン下でドライアイス−アセトン浴
で冷却し、トルエン中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０．５Ｍ溶
液の０．７５ｍｌを２分間にわたって滴下した。反応を冷所で１５分間撹拌し、
２５ｍｌの無水ＴＨＦ中の１００ｍｇ（０．２７ミリモル）の１−［ビス（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ］イソキノリン−７−カルボキシアルデヒドを１０
分間にわたって滴下した。次いで、反応を室温まで一晩加温し、次いで、１００
ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2及び５０ｍｌの水の間に分配した。有機物を水性ＮａＣｌで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び濃縮により油状残渣が得られ、こ
れを、ヘキサン中の２５％酢酸エチルでのシリガゲル上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィーに付して、３３ｍｇの所望の生成物を透明な無色油として得た。
【０２０６】 パートＩ．（２Ｚ）−Ｎ−［４−（２｛［（Ｎ−１，１−ジメチルエチル）ア
ミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−３−｛［１−ビス（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ］イソキノリン−７−イル｝アクリルアミド １ｍｌのＤＭＦ中の６３ｍｇ（０．１２ミリモル）の（２Ｚ）−３−｛［１−
ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］イソキノリン−７−イル］アクリル酸
、２−（トリメチルシリル）エチルエステルの溶液を、室温にて一晩、ＴＨＦ中
の１５０Ｌの１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムで処理した。反応混合物
を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８上の各々０．１％ＴＦＡを含有する水：アセトニトリ
ルでのグラジエント溶出）に直接付して、凍結乾燥後に、２１ｍｇの所望の酸が
白色固体として得られた。４０ＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと共に
、２ｍｌの無色ＤＭＦ中のこの酸及び１８ｍｇの４’−アミノ−Ｎ−（１，１−
ジメチルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−スルホンアミドの溶液を室
温にて２５ｍｇ（１．３当量）のＨＡＴＵで処理し、反応を室温にて１時間撹拌
した。反応混合物を１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、２×２５ｍｌの飽和炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び濃縮により
５３ｍｇの所望の生成物が黄色油状残渣として得られ、これをさらに精製するこ
となく次の反応で用いた。
【０２０７】 パートＪ．（２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェ
ニル｝−３−（１−アミノイソキノリン−７−イル）アクリルアミド ２ｍｌのＴＦＡ中のパートＩからの黄色油の溶液をまず氷−水浴中で、次いで
、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８上の各
々０．１％ＴＦＡを含有する水：アセトニトリルでのグラジエント溶出）に直接
付して、１０ｍｇの所望の生成物を灰色がかった白色固体を得た。
【０２０８】 実施例１８ （２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］−２−ブロモフ
ェニル｝−３−（１−アミノイロキノリン−７−イル）アクリルアミド
【化６２】
【０２０９】 パートＡ．２−ブロモ−４−ヨードアニリン この化合物はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９７０，２１０６で見いださ
れる手法の修飾によって調製した。７５０ｍｇの固体炭酸水素ナトリウムととも
に、１．６１ｇ（９．３６ミリモル）の２−ブロモアニリン及び１０ｍｌの水の
混合物をヒートガンで温和に加熱して該アニリンを融解させ、２．５８ｇ（１０
．２ミリモル）の粉末ヨウ素を数分間にわたって何回かに分けて添加した。反応
混合物を室温にて２時間撹拌した。得られた暗色固体を濾過によって回収し、水
で洗浄し、封緘して暗色固体が得られ、これは依然としてわずかに湿っていた。
該生成物をまずヘキサン、次いでヘキサン中の５％酢酸エチルでのシリカゲル上
のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、２．５３ｇ（９
１％）の所望のヨード化合物を明るいピンク色固体として得た。
【０２１０】 パートＢ．４−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−２−
ブロモアニリン 機械的スターラー、温度計、コンデンサー及びアルゴンスイープを備えた１Ｌ
の４頸丸底フラスコに４−ヨード−２−ブロモアニリン（２５ｇ，０．０８４モ
ル）、続いてトルエン（２５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）、ｎ−ブタノール（５
０ｍｌ）及び固体炭酸セシウム（８２ｇ，０．２５モル，３．０当量）を充填し
た。二相溶液に数分間アルゴンをパージし、しかる後、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（２．３ｇ，０．００２モル）及び２−（ｔ−
ブチルスルホンアミド）ベンゼンボロン酸（２３．７ｇ，０．０９２モル，１．
１当量）を充填した。該溶液をアルゴン雰囲気下で６５から７０℃まで加熱し、
ＨＰＬＣ分析によって反応の完了が測定されるまでこの温度に３〜４時間維持し
た。該溶液を室温まで冷却し、層を分離した。水性層を捨て、有機層を減圧下で
１００ｍｌまで蒸発させた。この有機溶液を薄い流れにて８００ｍｌの急速撹拌
ジイソプロピルエーテルに添加した。セライトを通す濾過によって除去された浅
黒い固体が沈殿し、濾過ケーキをさらにジイソプロピルエーテル（２×５０ｍｌ
）で洗浄した。得られた透明な茶色濾液を１００ｍｌまで蒸発させ、室温まで冷
却し、そこで、それに純粋な４−アミノ−３−ブロモ−２’−（ｔ−ブチルスル
ホンアミド）ビフェニルで種子血症を与え、次いで、さらに−２０℃まで冷却し
一晩放置した。得られた灰色がかった白色結晶固体を濾過によって回収し、詰め
たいジイソプロピルエーテルで洗浄した。室温での高真空下での一晩の乾燥によ
り、１９．９ｇ（６２％）の該ビフェニル化合物が灰色がかった灰色固体として
得られた。ＨＰＬＣ及びマススペクトル分析により生成物の同一性が確認された
。
【０２１１】 パートＣ．（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］−２
−フルオロフェニル｝−３−（１−アミノイソキノール−７−イル）−２−フル
オロ−３−メチルアクリルアミド ４−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−２−フルオロア
ニリンの代わりに４−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−
２−ブロモアニリンを用いた以外は、実施例１１において化合物（２Ｅ）−Ｎ−
｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］−２−フルオロフェニル｝−３−
（１−アミノイソキノール−７−イル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルア
ミドにつき先に記載したのと同様な手法によって該化合物を調製した。
【０２１２】 実施例１９ ３−（（１Ｅ）−１−メチル−２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニ
ル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）ベンゼンカルボキシアミジン
【化６３】
【０２１３】 パートＡ．エチル（Ｅ）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オ
キシ｝−２−プロパノエート及び）エチル（Ｚ）−３−｛［（トリフルオロメチ
ル）−スルホニル］オキシ｝−２−プロペオネート １０ｍｌ無水ジクロロメタン中のアセト酢酸エチル（１．３ｇ，１０ミリモル
）の溶液にトリエチルアミン（１．４６ｍｌ，１０．５ミリモル）を添加した。
反応をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、それに、シリンジを介してトリフルオ
ロメタンスルフォン酸無水物（２．９６ｇ，１０．５ミリモル）を５分間にわた
って滴下した。反応を室温まで加温し、一晩撹拌した。翌朝、反応を２５ｍｌの
ジクロロメタンで希釈し、有機物を２×５０ｍｌの水、２×５０ｍｌの１Ｌ塩酸
で洗浄し、１３マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製油を、溶離剤と
してヘキサン中の５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付して、１）エチル（Ｅ）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オ
キシ｝−２−プロペノエート（８００ｍｇ，６０％）を透明な油として（1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２４７−１．２８２（ｔ，３Ｈ）；２．４７１（ｓ
，Ｈ）；４．１５５−４．２０９（ｍ，２Ｈ）；５．９１２（ｓ，Ｈ））及び２
）エチル（Ｚ）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルフォニル］−オキシ｝−
２−プロペノエート（４５０ｍｇ，３０％）を透明な油として（1Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）：１．２４７−１．２８３（ｔ，３Ｈ）；２．１３１（ｓ，３Ｈ）
；４．１８−４．２３３（ｍ，２Ｈ）；５から７３６（ｓ，Ｈ））を得た。
【０２１４】 パートＢ．エチル（Ｅ）３−（３−シアノフェニル）−２−プロペノエート ５ｍｌの無水ジオキサン中のエチル（Ｅ）−３−｛［（トリフルオロメチル）
スルフォニル］−オキシ｝−２−プロペノエート（３９０ｍｇ，１．４９ミリモ
ル）の溶液にリン酸カリウム（４７４ｍｇ，２．２４ミリモル）、３−シアノフ
ェニルボロン酸（２１７ｍｇ，１．４９ミリモル）及びテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ，０．０３８ミリモル）を添加した
。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して
濾過し、５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２×５０ｍｌの水、２×５０ｍｌの飽
和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
た。残渣を、溶離剤としてヘキサン中の５％酢酸エテルを用いるシリカゲル上の
クロマトグラフィーに付してエチル（Ｅ）３−（３−シアノフェニル）−２−プ
ロペノエート（２４０ｍｇ，７１％）を乾燥の後に透明な黄色油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２−１．３２（ｔ，３Ｈ）；２．５４７（ｓ，
３Ｈ）；４．１８−４．２４（ｍ，２Ｈ）６．１１４（ｓ，Ｈ）；７．４７−７
．７２５（ｍ，４Ｈ）。ＮＯＥは立体配向を確認した。
【０２１５】 パートＣ．エチル（Ｚ）３−（３−シアノフェニル）−２−プロペノエート ５ｍｌの無水ジオキサン中のエチル（Ｚ）３−｛［（トリフルオロメチル）ス
ルフォニル］−オキシ｝−２−プロペノエート（３３０ｍｇ，１．２５ミリモル
）の溶液にリン酸カリウム（３９８ｍｇ，１．８８ミリモル）、３−シアノフェ
ニルボロン酸（１８５ｍｇ，１．２５ミリモル）及びテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ，０．０３１ミリモル）を添加した。
反応混合物を加熱灌流し、一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾
過し、５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２×５０ｍｌの水、２×５０ｍｌの飽和
ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した
。残渣を、溶離剤としてヘキサン中の５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付して、エチル（Ｚ）３−（３−シアノフェニル）−２−プ
ロペノエート（２４０ｍｇ，７１％）を乾燥後に透明な油として得た。ＥＳ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）：２１６．０５。
【０２１６】 パートＤ．３−（（１Ｅ）−１−メチル−２−｛Ｎ−（２−スルファモイルフ
ェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）ベンゼンカルボキシアミジン ４ｍｌの無水ジクロロメタン中の２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−
４−アミノ−［１，１’］ビフェニル（７９ｍｇ，０．２６ミリモル）の溶液に
ヘキサン中の２Ｍトリメチルアルミニウムの溶液（０．３９ｍｌ，０．７８ミリ
モル）を添加した。反応を室温で２０分間撹拌し、それに、１ｍｌの無水ジクロ
ロメタン中のエチル（Ｅ）３−（３−シアノフェニル）−２−プロペノエート（
５６ｍｇ，０．２６ミリモル）の溶液を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。
反応を５ｍｌの１Ｎ塩酸でクエンチし、しかる後、さらに１０ｍｌのジクロロメ
タンを添加した。有機層を２×２０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、濃縮して（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）ア
ミノ］スルフォニル｝フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）ブタ
−２−エナミド（９０ｍｇ，７２％）が灰色がかった白色粉末として得られ、こ
れはさらに精製することなく用いるのに十分に純粋であった。
【０２１７】 氷浴中で冷却した５ｍｌの無水メタノール中の（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛
［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルフォニル｝フェニル）フェニル］−３−（
３−シアノフェニル）ブタ−２−エナミド（９０ｍｇ，０．１９ミリモル）の溶
液に、飽和が達成されるまで塩化水素ガスを通気した。反応を室温まで加温し、
一晩撹拌した。次いで、反応を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥した。乾燥した
残渣を５ｍｌの無水メタノールに溶解させ、それに酢酸アンモニウム（７７ｍｇ
，１ミリモル）を添加し、反応を２時間加熱還流した。反応を濃縮し、２×２５
ｃｍのＶｙｄａｃ Ｃ１８ＨＰＬＣカラムで精製して３−（（１Ｅ）−１−メチ
ル−２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル
｝ビニル）ベンゼン−カルボキシアミジン（１５ｍｇ，２０％）を凍結乾燥の後
にふわふわした白色粉末として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４３５．１。
【０２１８】 実施例２０ ３−（（１Ｚ）−１−メチル−２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニ
ル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）ベンゼンカルボキシアミジン
【化６４】
【０２１９】 ５ｍｌの無水ジクロロメタン中の２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル（
４−アミノ−［１，１’］−ビフェニル（１９８ｍｇ，０．６５ミリモル）の溶
液にヘキサン中の２Ｍトリメチルアルミニウムの溶液（０．９８ｍｌ，１．９５
ミリモル）を添加した。反応を室温で２０分間撹拌し、それに１ｍｌの無水ジク
ロロメタン中のエチル（Ｚ）３−（３−シアノフェニル）−２−プロペノエート
（１４０ｍｇ，０．６５ミリモル）の溶液を添加した。反応を室温で一晩撹拌し
た。反応を５ｍｌの１Ｎ塩酸でクエンチし、しかる後、さらに２０ｍｌのジクロ
ロメタンを添加した。有機物を２×２５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮して（２Ｚ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ
］スルフォニル｝フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）ブタ−２
−エナミド（２００ｍｇ，６５％）が明るい茶色残渣として得られ、これはさら
に精製することなく用いるのに十分に純粋であった。
【０２２０】 氷浴中で冷却した５ｍｌの無水メタノール中の（２Ｚ）−Ｎ−［４−（２−｛
［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルフォニル｝フェニル）フェニル］−３−（
３−シアノフェニル）ブタ−２−エナミド（９０ｍｇ，０．１９ミリモル）の溶
液に、飽和が達成されるまで塩化水素ガスを通気した。反応を室温まで加温し、
一晩撹拌した。次いで、反応を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥した。乾燥した
残渣を５ｍｌの無水メタノールに溶解させ、それに酢酸アルミニウム（１４４ｍ
ｇ，２ミリモル）を添加し、反応を２時間加熱還流した。反応を濃縮し、２×２
５ｃｍのＶｙｄａｃ Ｃ１８ＨＰＬＣカラムで精製して３−（（１Ｚ）−１−メ
チル−２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイ
ル｝ビニル）ベンゼンカルボキシアミジン（３５ｍｇ，２０％）を凍結乾燥後に
ふわふわした白色粉末として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）４３５１． 実施例２１ ３−（（１Ｅ）−２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル
］ルバモイル｝−１−（トリフルオロメチル）ビニル）ベンゼンカルボキシアミ
ド
【化６５】
【０２２１】 パートＡ．エチル（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−｛［（トリフルオ
ロメチル）スルホニル］−オキシ｝−３−ブテノエート ２０ｍｌの無水ジクロロメタン中のトリフルオロアセト酢酸エチル（５ｇ，２
７．２ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（５〜７ｍｌ，４０．７ミリモル）
を添加した。反応をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、それに、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物（１１．５ｇ，１０．５ミリモル）をシリンジを介して５
分間にわたって添加した。翌朝、反応を２５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、有
機物を２×５０ｍｌ水、２×２５ｍｌの１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製油を、溶離剤としてヘキサン中の５％
酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、エチル（Ｚ）
−４，４，４−トリフルオロ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−
オキシ｝−２−ブタノエート（７．７ｇ，９０％）が乾燥後に透明な淡黄色油と
して得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３１−１．３５（ｓ，３Ｈ）
；４．３３−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．５３５（ｓ，Ｈ）。
【０２２２】 パートＢ．エチル（２Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−４，４，４−トリ
フルオロブタ−２−エノエート ５ｍｌのジオキサン中のエチル（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−｛［
（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝−２−ブタノエート（２５０ｍ
ｇ，０．７９ミリモル）の溶液にリン酸カリウム（２５１ｍｇ，１．１９ミリモ
ル）、３−シアノフェニルボロン酸（１１６ｍｇ，０．７９ミリモル）及びテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０２ミリ
モル）を添加した。反応を加熱還流し、一晩撹拌した。混合物をセライトのパッ
ドを通して濾過し、５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２×５０ｍｌの水、２×５
０ｍｌの飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮した。残渣を、溶離剤として２０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上の
クロマトグラフィーに付して３−（（１Ｅ）−２−｛Ｎ−［４−（２−スルファ
モイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝−１−（トリフルオロメチル）ビニ
ル）ベンゼンカルボキシアミド（１５０ｍｇ，７９％）を乾燥後に黄色残渣とし
て得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．１０７−１．１４２（ｔ，３Ｈ），４
．０５−４．１０７（ｍ，２Ｈ），６．６８４（ｓ，Ｈ）；７．３８−７．７２
（ｍ，４Ｈ）。
【０２２３】 パートＣ．３−（（１Ｅ）−２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル
）フェニル］カルバモイル｝−１−（トリフルオロメチル）ビニル）ベンゼンカ
ルボキシアミド ５ｍｌの無水ジクロロメタン中の２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−
４−アミノ−［１，１’］−ビフェニル（７９ｍｇ，０．２６ミリモル）の溶液
にヘキサン中の２Ｍトリメチルアルミニウムの溶液（０．３９ｍｌ，０．７８ミ
リモル）を添加した。反応を室温で２０分間撹拌し、これに、１ｍｌの無水ジク
ロロメタン中のエチル（Ｚ）３−（３−シアノフェニル）−４，４，４−トリフ
ルオロ−２−ブタノエート（７０ｍｇ，０．２６ミリモル）の溶液を添加した。
反応を室温で一晩撹拌した。反応を５ｍｌの１Ｎ塩酸でクエンチし、しかる後、
さらに２０ｍｌのジクロロメタンを添加した。有機物を２×２５ｍｌの水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−
｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−３−（
３−シアノフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エナミド（１２０
ｍｇ，８８％）が黄色フォームとして得られ、これはさらに精製することなく使
用するのに十分純粋であった。
【０２２４】 −７８℃まで冷却して１０ｍｌの１：１酢酸エチル：無水メタノール中の（２
Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ］スルホニル）フェニル
）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−
エナミド（９０ｍｇ，０．１９ミリモル）の溶液に、飽和が達成されるまで塩化
水素ガスを通気した。反応を週末にわたって０℃のフリーザーに入れた。次いで
、反応を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥した。乾燥したメチルイミデート残渣
を５ｍｌの無水メタノールに溶解させ、それに酢酸アンモニウム（１４４ｍｇ，
２ミリモル）を添加し、反応を２時間加熱還流した。次いで、反応を濃縮し、１
０ｍｌのトリフルオロ酢酸で２時間処理し、濃縮し、２×２５ｃｍのＶｙｄａｃ
Ｃ１８ＨＰＬＣカラムで精製して、３−（（１Ｅ）−２−｛Ｎ−［４−（２−
スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝−１−（トリフルオロメチ
ル）ビニル）ベンゼンカルボキシアミド（５７ｍｇ，４７％）を凍結乾燥後にふ
わふわした白色粉末として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）４８９．１５。
【０２２５】 実施例２２ ３−（（１Ｅ）−１−（ピラゾリルメチル）−２−｛Ｎ−［４−（２−スルフ
ァモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）ベンゼンカルボキシアミ
ジン
【化６６】
【０２２６】 パートＡ．エチル（Ｚ）３−（３−シアノフェニル）−４−ブロモ−２−ブタ
ノエート ５０ｍｌの四塩化炭素中のエチル（Ｚ）３−（３−シアノフェニル）−２−ブ
タノエート（２ｇ，９．３ミリモル）の溶液にＮ−ブロモスマシンイミド（１．
７４ｇ，９．７７ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（４０ｍｇ，０．１６５ミリ
モル）を添加した。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応を室温まで冷
却し、それに、５０ｍｌのジクロロメタンを添加した。有機物を２×２５ｍｌの
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣
を、溶離剤としてヘキサン中の２．５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付して、エチル（Ｚ）３−（３−シアノフェニル）−４−ブロ
モ−２−ブタノエート（０．７７ｇ，２９％）を透明油として得た（注意：ＮＯ
Ｅ実験は臭素化の間に異性化された化合物を示した）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３） １．３１−１．３４７（ｔ，３Ｈ）；４．２３９−４．２９２（ｍ，２Ｈ
）；４．９２（ｓ，２Ｈ）；６．１８（ｓ，Ｈ）；７．５１４−７．８０１（，
４Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：２９３．９５及び２９６．０。
【０２２７】 パートＢ．エチル（Ｚ）−３−（３−シアノフェニル）−４−（１Ｈ−１−ピ
ラゾリル）−２−ブタノエート ５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中のエチル（Ｚ）３−（３−シアノフェニ
ル）−４−ブロモ−２−ブタノエート（１０３ｍｇ，０．３５ミリモル）の溶液
にピラゾール（２４ｍｇ，０．３５ミリモル）及び炭酸セシウム（２２８ｍｇ，
０．７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、しかる後
、２５ｍｌの酢酸エチルを添加した。有機物を３×２５ｍｌの水、３×５０ｍｌ
の飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮してエ
チル（Ｚ）−３−（３−シアノフェニル）−４−（１Ｈ−１−ピラゾリル）−２
−ブテノエート（７０ｍｇ，７１％）が茶色残渣として得られ、これはさらに精
製することなく使用するのに十分純粋であった。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：２８
２．１。
【０２２８】 パートＣ．３−（（１Ｚ）−１−（ピラゾリルメチル）−２−｛Ｎ−［４−（
２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）−ベンゼンカ
ルボキシアミジン ４ｍｌの無水グクロロメタン中の２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−
４−アミノ−［１，１’］−ビフェニル（７８ｍｇ，０．２５ミリモル）の溶液
にヘキサン中の２Ｍトリメチルアルミニウムの溶液（０．３８ｍｌ，０．７５ミ
リモル）を添加した。反応を室温で２０分間撹拌し、それに１ｍｌの無水ジクロ
ロメタン中のエチル（Ｚ）−３−（３−シアノフェニル）−４−（１Ｈ−１−ピ
ラゾリス）−２−ブテノエート（７０ｍｇ，０．２５ミリモル）の溶液を添加し
た。反応を室温で一晩撹拌した。反応を５ｍｌの１Ｎ塩酸でクエンチし、しかる
のち、さらに２０ｍｌのジクロロメタンを添加した。有機物を２×２０ｍｌの水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表記化合物のｔブチルニトリル
（１２０ｍｇ，８９％）が茶色フォームとして得られ、これは次の工程で用いる
のに十分純粋であった。
【０２２９】 −７８℃まで冷却した１０ｍｌの１，１酢酸エチル：無水メタノール中の前記
ニトリル化合物（１２０ｍｇ，０．２２ミリモル）の溶液に、飽和が達成される
まで塩化水素ガスを通気した。反応を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、
反応を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥した。乾燥したメチルイミデート残渣を
５ｍｌの無水メタノールに溶解させ、これに、酢酸アンモニウム（７７ｍｇ，１
ミリモル）を添加し、反応を２時間加熱還流した。反応を濃縮し、次いで、トリ
フルオロ酢酸（１０ｍｌ）で２時間処理し、濃縮し、２×２５ｃｍ Ｖｙｄａｃ
Ｃ１８ＨＰＬＣカラムで精製して３−（（１Ｚ）−１−（ピラゾリルメチル）
−２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝
ビニル）−ベンゼンカルボキシアミジン（１０ｍｇ，９％）を凍結乾燥の後にふ
わふわした白色粉末として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：５００．１。
【０２３０】 実施例２３ ３−（（１Ｅ）−１−（ピラゾリルメチル）−２−｛Ｎ−［４−（２−スルフ
ァモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）ベンゼンカルボキシアミ
ジン
【化６７】
【０２３１】 パートＡ．３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル ４５ｍｌの氷酢酸中の３−アセトベンゾニトリル（５ｇ，０．０３４４モル）
の溶液に三臭化ピリジニウム（１１．３ｇ，０．０３５５モル）を添加した。反
応をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、反応を飽和亜硫酸ナトリウム
溶液（２０ｍｌ）でクエンチし、３×２５ｍｌのジクロロメタンで抽出した。合
わせた有機相を２×２５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、真空中で濃縮した。粗製油を、溶離剤としてヘキサン中の５％酢酸エチルを用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して３−（２−ブロモアセチル）ベ
ンゾニトリル（４．５ｇ，５８％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３） ４．３７１−４．４０３（ｓ，２Ｈ）；７．６１３−７．６６４（ｍ
，Ｈ）；７．８３８−７．８８８（ｍ，Ｈ）；８．１９２−８．２６１（ｍ，２
Ｈ）。
【０２３２】 パートＢ．３−［２−（１Ｈ−１ピラゾリル）アセチル］ベンゾニトリル ５ｍｌのジクロロメタン中の３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル８５
００ｍｇ，２．２３ミリモル）の溶液にピラゾール（３０４ｍｇ，４，４６ミリ
モル）及びトリエチルアミン（０．３１ｍｌ，２．２３ミリモル）を添加した。
反応を室温で一晩撹拌した。次いで、反応を２０ｍｌのジクロロメタンで希釈し
、２×２５ｍｌの水、２×２５ｍｌの１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の２．５％酢酸エチ
ルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して３−［２−（１Ｈ−１ピ
ラゾリル）アセチル］ベンゾニトリル（３３０ｍｇ，７０％）が乾燥後に透明油
として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：２１２．０５。
【０２３３】 パートＣ．メチル（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−４−（１Ｈ−１−ピ
ラゾリル）−２−ブテノエート ５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中のビス（２，２，２−トリフルオロエチル
）（メトキシカルボニルメチル）ホスホネート（０．３９ｍｌ，１．８７ミリモ
ル）の溶液に５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１８−クラウン−６（２ｇ，
７．８ミリモル）の溶液を添加した。反応を−７８℃まで冷却し、それに、トル
エン中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０．５Ｍ溶液を一度に添加
した。反応混合物を−７８℃にて２０分間撹拌し、しかる後、５ｍｌの無水テト
ラヒドロフラン中の３−［２−（１Ｈ−１−ピラゾリル）アセチル］−ベンゾニ
トリル（３３０ｍｇ，１．５６ミリモル）の溶液を数分間にわたって滴下した。
反応を室温まで徐々に加温し、次いで、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（１０
ｍｌ）でクエンチし、２×２５ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。合わせた有
機層を２×２５ｍｌの水、２×２５ｍｌの飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して茶色残渣を得た。粗製残渣を、０．１％ト
リエチルアミンを含有するヘキサン中の５％酢酸エチルから０．１％トリエチル
アミンを含有するヘキサン中の２０％酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付して、乾燥後に、メチル（Ｅ）−３−（３−シ
アノフェニル）−４−（１Ｈ−１−ピラゾリル）−２−ブテノエート（１３５ｍ
ｇ，３２％）が透明な油として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ３．５
２１（ｓ，＃Ｈ）；４．９８（ｓ，２Ｈ）；５．６９４（ｓ，Ｈ）；６．２３７
−６．２４７（ｔ，Ｈ）；７．２９６−７．５９３（ｍ，６Ｈ）。ＮＯＥ実験は
立体化学的立体配置を確認した。
【０２３４】 パートＤ．３−（（１Ｅ）−１−（ピラゾリルメチル）−２−｛Ｎ−［４−（
２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）−ベンゼンカ
ルボキシアミジン ４ｍｌの無水ジクロロメタン中の２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスフホニル−
４−アミノ−［１，１’］−ビフェニル（１０５ｍｇ，０．３４ミリモル）の溶
液にヘキサン中の２Ｍトリメチルアルミニウムの溶液（０．５ｍｌ，１．０２ミ
リモル）を添加した。反応を室温で２０分間撹拌し、それに、１ｍｌの無水ジク
ロロメタン中のメチル（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−４−（１Ｈ−１−
ピラゾリル）−２−ブテノエート（９０ｍｇ，０．３４ミリモル）の溶液を添加
した。反応を室温で一晩撹拌した。反応を５ｍｌの１Ｎ塩酸でクエンチし、しか
る後、さらに２０ｍｌのジクロロメタンを添加した。有機物を２×２０ｍｌの水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して（２Ｅ）−Ｎ−［４−
（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−
３−（３−シアノフェニル）ブタ−２−エナミド（１５５ｍｇ，８５％）が灰色
かがった白色フォームとして得られ、これはさらなる精製無くして使用するのに
十分純粋であった。
【０２３５】 −７８℃まで冷却した１０ｍｌの１：１酢酸エチル；無水メタノール中の（２
Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニ
ル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）ブタ−２−エナミド（１５５ｍｇ
，０．２８７ミリモル）の溶液に、飽和が達成されるまで塩化水素ガスを通気し
た。反応を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反応を真空中で濃縮し、高
真空下で乾燥した。乾燥したメチルイミデート残渣を５ｍｌの無水メタノールに
溶解させ、これに酢酸アンモニウム（７７ｍｇ，１ミリモル）を添加し、反応を
２時間加熱還流した。反応を濃縮し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で２時間処
理し、２×２５ｃｍのＶｙｄａｃ Ｃ１８ＨＰＬＣカラムで精製して３−（（１
Ｅ）−１−（ピラゾリルメチル）−２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェ
ニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）−ベンゼンカルボキシアミジン（４０
ｍｇ，２８％）が凍結乾燥後にふわふわした白色粉末として得られた。ＥＳ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）：５０１．１。
【０２３６】 実施例２４ ３−（（１Ｅ）−１−（２−フリル）−２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイ
ルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）ベンゼンカルボキシアミジン
【化６８】
【０２３７】 パートＡ．エチル（Ｚ）−３−（２−フリル）−３−｛［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］−オキシ｝−２−プロペノエート ５ｍｌの無水ジクロロメタン中のＢ−オキソ−３−フランプロピオン酸エチル
（１ｇ，５．４９ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０．８４７ｍｌ，６．
０４ミリモル）を添加した。反応をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、それにシ
リンジを介してトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０２ｍｌ，６．０４
ミリモル）を５分間にわたって滴下した。反応を室温まで加温し、一晩撹拌した
。翌朝、反応を２５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、有機物を２×５０ｍｌの水
、２×５０ｍｌの１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮した。粗製油を、溶離剤としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いる
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付してエチル（Ｚ）−３−（２−フリル）
−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝−２−プロペノエー
ト（１．６ｇ，９３％）が乾燥後に明るい茶色固体として得られた。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３） １．３１−１．３５（ｔ，３Ｈ）；４．２６−４．３１４（
ｍ，２Ｈ）；６．０６５（ｓ，Ｈ）；６．５２２（ｓ，Ｈ）；７．４７（ｓ，Ｈ
）；７．７６（ｓ，Ｈ）。
【０２３８】 パートＢ．エチル（Ｅ）３−（３−シアノフェニル）−３−（２−フリル）−
２−プロペノエート ７ｍｌの無水ジオキサン中のエチル（Ｚ）−３−（２−フリル）−３−｛［（
トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝−２−プロペノエート（５００ｍ
ｇ，１．５９ミリモル）の溶液にリン酸カリウム（５０６ｍｇ，２．４ミリモル
）、３−シアノフェニルボロン酸（２３４ｍｇ，１．５９ミリモル）及びテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ，０．０４ミリモ
ル）を添加した。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。混合物をセライトの
パッドを通して濾過し、５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２×５０ｍｌの水、２
×５０ｍｌの飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
真空中で濃縮した。粗製残渣を、溶離剤としてヘキサン中の５％酢酸エチルから
ヘキサン中の１０％酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付してエチル（Ｅ）３−（３−シアノフェニル）−３−（２−フリ
ル）−２−プロペノエート（１００ｍｇ，２４％）が乾燥後に透明な黄色油とし
て得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．１−１．１４（ｔ，３Ｈ）；４
．０１６−４．０３５（ｍ，２Ｈ）；５．２９３（ｓ，Ｈ）；７．４５から７．
５４９（ｍ，３Ｈ）；７．６６９（ｍ，Ｈ） ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：２６８
．０５。
【０２３９】 パートＣ．３−（（１Ｅ）−１−（２−フリル）−２−｛Ｎ−［４−（２−ス
ルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）ベンゼンカルボキシ
アミジン ４ｍｌの無水ジクロロメタン中の２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−４−ア
ミノ−［１，１’］−ビフェニル（１０２ｍｇ，０．３３６ミリモル）の溶液に
ヘキサン中の２Ｍトリメチルアルミニウムの溶液（０．５ｍｌ，１．０ミリモル
）の溶液を添加した。反応を室温で２０分間撹拌し、それに、１ｍｌの無水ジク
ロロメタン中のエチル（Ｅ）３−（３−シアノフェニル）−３−（２−フリル）
−２−プロペノエート（９０ｍｇ，０．３３６ミリモル）の溶液を添加した。反
応を室温で一晩撹拌した。反応を５ｍｌの１Ｎ塩酸でクエンチし、しかる後、さ
らに２０ｍｌのジクロロメタンを添加した。有機物を２×２０ｍｌの水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−３−（３−シアノ
フェニル）−３−（２−フリル）プロパ−２−エナミド（２００ｍｇ，１１２％
）が茶色フォームとして得られ、これはさらに精製することなく用いるのに十分
純粋であった。
【０２４０】 −７８℃まで冷却した１０ｍｌの１：１酢酸エチル：無水メタノール中の（２
Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニ
ル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−３−（２−フリル）プロパ−２
−エナミド（１７６ｍｇ，０．３３６ミリモル）の溶液に、飽和が達成されるま
で塩化水素ガスを通気した。反応を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反
応を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥した。乾燥したメチルイミデート残渣を５
ｍｌの無水メタノールに溶解させ、これに酢酸アンモニウム（１４４ｍｇ，２ミ
リモル）を添加し、反応を２時間加熱還流した。反応を濃縮し、トリフルオロ酢
酸（１０ｍｌ）で２時間処理し、濃縮し、２×２５ｃｍ Ｖｙｄａｃ Ｃ１８Ｈ
ＰＬＣカラムで精製して３−（（１Ｅ）−１−（２−フリル）−２−｛Ｎ−［４
−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）ベンゼン
カルボキシアミジン（６０ｍｇ，３７％）が凍結乾燥後にふわふわした灰色がか
った白色粉末として得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４８７．１５。
【０２４１】 実施例２５ ３−（（１Ｅ）−１−（メトキシメチル）−２−｛Ｎ−［４−（２−スルファ
モイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）ベンゼンカルボキシアミジ
ン
【化６９】
【０２４２】 パートＡ．メチル（Ｚ）−４−メトキシ−３−｛［（トリフルオロメチル）ス
ルフォニル］−オキシ｝−２−ブテノエート ２０ｍｌの無水ジクロロメタン中のメチル４−メトキシ−３−オキソブタノエ
ート（５ｇ，３４．２ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（５．２４ｍｌ，３
７．６ミリモル）を添加した。反応をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、それに
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．６ｍｌ，３７．６ミリモル）をシ
リンジを介して５分間にわたって滴下した。反応を室温まで加温し、一晩撹拌し
た。翌朝、反応を２５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、有機物を５×５０ｍｌの
水、２×５０ｍｌの１Ｎの塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
真空中で濃縮した。粗製油を、溶離剤としてヘキサン中の５％酢酸エチルからヘ
キサン中の１０％酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーに付してメチル（Ｚ）−４−メトキシ−３−｛［（トリフルオロメチル
）スルフォニル］−オキシ｝−２−ブテノエート（５．１ｇ，５４％）が乾燥後
に透明な無色油として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ３．３４２（ｓ
，３Ｈ）；３．７１１（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，Ｈ）；６．０２（ｓ，Ｈ）
。
【０２４３】 パートＢ．メチル（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシ−２−
ブテノエート ５ｍｌの無水ジオキサン中のメチル（Ｚ）−４−メトキシ−３−｛［（トリフ
ルオロメチル）スルフォニル］−オキシ｝−２−ブテノエート（２４６ｍｇ，１
．０ミリモル）の溶液にリン酸カリウム（３１８ｍｇ，１．５ミリモル）、３−
シアノフェニルボロン酸（１６２ｍｇ，１．０ミリモル）及びテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ，０．０２５１ミリモル）を
添加した。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。混合物をセライトのパッド
を通して濾過し、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。有機物を２×２０ｍｌの水
、２×２０ｍｌの飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮してメチル（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−４−メトキ
シ−２−ブテノエート（２２０ｍｇ，７５％）が透明な茶色油として得られ、こ
れはさらに精製することなく使用するのに十分純粋であった。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ+）：２３２．１。
【０２４４】 パートＣ．３−（（１Ｅ）−１−（メトキシメチル）−２−｛Ｎ−［４−（２
−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）ベンゼンカルボ
キシアミジン ４ｍｌの無水ジクロロメタン中の２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−４−ア
ミノ−［１，１’］−ビフェニル（１０５ｍｇ，０．３５ミリモル）の溶液にヘ
キサン中の２Ｍトリメチルアルミニウムの溶液（０．５３ｍｌ，１．０５ミリモ
ル）の溶液を添加した。反応を室温で２０分間撹拌し、これに、１ｍｌの無水ジ
クロロメタン中のメチル（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシ−
２−ブテノエート（８０ｍｇ，０．３５ミリモル）の溶液を添加した。反応を室
温で一晩撹拌した。反応を５ｍｌの１Ｎ塩酸でクエンチし、しかる後、さらに２
０ｍｌのジクロロメタンを添加した。有機物を２×２０ｍｌの水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮して（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−
ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニ
ル）−４−メトキシブタ−２−エナミド（１５０ｍｇ，８５％）が乾燥の後に白
色フォームとして得られ、これはさらに精製することなく用いるのに十分純粋で
あった。
【０２４５】 −７８℃まで冷却した１０ｍｌの１：１酢酸エチル：無水メタノール中の（２
Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニ
ル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシブタ−２−エナミ
ド（１５０ｍｇ，０．２９８ミリモル）の溶液に、飽和が達成されるまで塩化水
素ガスを通気した。反応を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反応を真空
中で濃縮し、高真空下で乾燥した。乾燥したメチルイミデート残渣を５ｍｌの無
水メタノールに溶解し、それに、酢酸アンモニウム（７７ｍｇ，１ミリモル）を
添加し、反応を２時間加熱還流した。反応を濃縮し、トリフルオロ酢酸（１０ｍ
ｌ）で２時間処理し、濃縮し、２×２５ｃｍ Ｖｙｄａｃ Ｃ１８ＨＰＬＣカラ
ムで精製して３−（（１Ｅ）−１−（メトキシメチル）−２−｛Ｎ−［４−（２
−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）ベンゼンカルボ
キシアミジン（３４ｍｇ，２５％）が凍結乾燥の後にふわふわした灰色がかった
白色として得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４６５．１５。
【０２４６】 ４ｍｌのメタノール中の３−（（１Ｅ）−１−（メトキシメチル）−２−｛Ｎ
−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）ベ
ンゼンカルボキシアミジン（５ｍｇ，０．０１ミリモル）の溶液に炭素上の１０
％Ｐｄ（１ｍｇ）を添加した。混合物をバルーン下の１気圧の水素で１時間処理
した。反応をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、凍結乾燥して３−（（
１Ｅ）−１−（メトキシメチル）−２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェ
ニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）ベンゼンカルボキシアミジン（５ｍｇ
，１００％）をふわふわした白色粉末として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４
６７．１５。
【０２４７】 実施例２６ （２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−Ｎ
−（カルボキシメチル）−３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロー３−
メチルアクリルアミドの調製
【化７０】
【０２４８】 Ａ．（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェ
ニル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−３−（３−シアノフェ
ニル）−２−フルオロ−３−メチルアクリルアミドの調製 １５ｍｌのＤＭＦ中の（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）
アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−２
−フルオロブタ−２−エナミド（２３０ｍｇ，０．４７ミリモル）の溶液に炭酸
セシウム（４６０ｍｇ，１．４１ミリモル）及び酢酸ブロムメチル（３５５ｍｃ
，２．３５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、
２５ｍｌの酢酸エチルで希釈した。有機物を３×２５ｍｌの水、３×２５ｍｌの
飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
して２−｛（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］−ス
ルホニル｝フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ
ブタ−２−エノイルアミノ｝酢酸メチル（２３０ｍｇ，８６％）を黄色フォーム
として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：５６３．２。
【０２４９】 Ｂ．（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝
−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−３−（３−アミジノフェニル）−２−フ
ルオロ−３−メチルアクリルアミドの調製 −７８℃まで冷却した１０ｍｌの１：１酢酸エチル：無水メタノール中の２−
｛（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］−スルホニル
｝フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−２−フルオロブタ−２
−エノイルアミノ｝酢酸メチル（２３０ｍｇ，０．４０８ミリモル）の溶液に、
飽和が達成されるまで、塩化水素ガスを通気した。反応を室温まで加温し、１８
時間撹拌した。次いで、反応を真空中で濃縮し高真空下で乾燥した。乾燥したメ
チルイミデート残渣を５ｍｌの無水メタノールに溶解し、それに、酢酸アンモニ
ウム（１１５ｍｇ，１．５ミリモル）を添加し、反応を２時間加熱還流した。次
いで、反応を濃縮し、２×２５ｃｍ Ｖｙｄａｃ Ｃ１８ＨＰＬＣカラムで精製
して２−｛（２Ｅ）−３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−Ｎ−［４
−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］ブタ−２−エノイルアミノ｝酢酸
メチル（１５０ｍｇ，７０％）が凍結乾燥後にふわふわした白色粉末として得ら
れた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：５２５．２。
【０２５０】 Ｃ．（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝
−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロー
３−メチルアクリルアミドの調製 ５ｍｌのメタノール中の２−｛（２Ｅ）−３−（３−アミジノフェニル）−２
−フルオロ−Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］ブタ−２−
エノイルアミノ｝酢酸メチル（１００ｍｇ，０．１９ミリモル）の溶液に０．５
Ｎ水酸化リチウム溶液（１ｍｌ，０．５ミリモル）を添加した。反応を室温で４
時間撹拌し、次いで濃縮し、２×２５ｃｍ Ｖｙｄａｃ Ｃ１８ＨＰＬＣカラム
で精製して２−｛（２Ｅ）−３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−Ｎ
−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］ブタ−２−エノイルアミノ
｝酢酸（７０ｍｇ，７１％）が凍結乾燥後にふわふわした粉末として得られた。
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：５１１．１。
【０２５１】 実施例２７ （２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝−３
−（３−アミジノフェニル）−３−イソプロピルアクリルアミドの調製
【化７１】
【０２５２】 Ａ．３−（２−メチルプロパノイル）ベンゼンカルボニトリルの調製 −２５℃にて、アルゴン雰囲気下において、テトラヒドロフラン中の臭化リチ
ウム（１．８２ｇ，２１ミリモル）の冷却した溶液にシアン化銅（９４０ｍｇ，
１０．５ミリモル）を添加することによって調製した混合物に、テトラヒドロフ
ラン中の０．５Ｍ３−シアノフェニル亜鉛ヨウ化物（２０ｍｌ，１０ミリモル）
の溶液を添加した。反応混合物を３０分間で０℃まで加温し、次いで、−２５℃
まで冷却し、それに、純物塩化イソブチリル（１．０６ｍｌ，１０．１ミリモル
）を全て一度に添加した。反応を−２５℃に３０分間保持し、次いで、塩化アン
モニウムの２０ｍｌの飽和溶液を添加することによってクエンチした。混合物を
２×２５ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して油とした。該油を、ヘキサン中の１０％
酢酸エチルを用いるシリカプラグを通してフラッシュして、３−（２−メチルプ
ロパノイル）ベンゼンカルボニトリル（１．２５ｇ，７２％）が透明な油として
得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２−２．２５（ｄ，６Ｈ）；４．
４９９−４．５６８（ｍ，Ｈ）；８．６１４−８．６５５（ｍ，２Ｈ）；８．８
３１−８．８５７（ｍ，Ｈ）；９．１７２−９．２３８（ｍ，Ｈ） ＥＳ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）：１７４．１。
【０２５３】 Ｂ．３−（シアノフェニル）−３−イソプロピルアクリル酸（２Ｚ）メチルの
調製 ２．５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中のビス（２，２，２−トリフルオロメ
チル）（メトキシカルボニルメチル）ホルホネート（０．３８ｍｌ，１．８ミリ
モル）の溶液に２．５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１８−クラウン−６（
１．９ｇ，７．５ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物をアルゴン下で−７
８℃まで冷却し、これに、トルエン中の０．５Ｍビス（トリメチルシリル）アミ
ドの溶液（３．６ｍｌ，１．８ミリモル）を添加した。反応を−７８℃で１５分
間撹拌し、これに、２．５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の３−（２−メチル
プロパノイル）ベンゼンカルボニトリルの溶液を添加した。反応を室温まで加温
し、４８時間撹拌した。２０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって反
応をクエンチし、続いて２×２５ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。合わせた
有機層を２×２５ｍｌの水、２×２５ｍｌの飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮してメチル（２Ｚ）−３−（３−シアノフェ
ニル）−４−メチルペンタ−２−エノエート及びメチル（２Ｅ）−３−（３−シ
アノフェニル）−４−メチルペンタ−２−エノエートの９：１混合物（４２０ｍ
ｇ，１２０％）が透明な油として得られ、これはさらに精製することなく用いる
のに十分純粋であった。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：２３０．１。
【０２５４】 Ｃ．（２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェ
ニル］フェニル｝−３−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピルアクリルア
ミドの調製 ４ｍｌの無水ジクロロメタン中の２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル（
４−アミノ−［１，１’］−ビフェニル（１３９ｍｇ，０．４６ミリモル）の溶
液にヘキサン中の２Ｍトリメチルアルミニウムの溶液（０．６９ｍｌ，１．３８
ミリモル）を添加した。反応を室温で２０分間撹拌し、それに、２ｍｌの無水ジ
クロロメタン中の粗製メチル（２Ｚ）−３−（３−シアノフェニル）−４−メチ
ルペンタ−２−エノエート（１０５ｍｇ，０．４６ミリモル）の溶液を添加した
。反応を室温で一晩撹拌した。反応を５ｍｌの１Ｎ塩酸でクエンチし、しかる後
、さらに２０ｍｌのジクロロメタンを添加した。有機物を２×２０ｍｌの水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して（２Ｚ）−Ｎ−［４−（２
−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−３−
（３−シアノフェニル）−４−メチルペンタ−２−エナミド（１９０ｍｇ，８２
％）が灰色がかった白色フォームとして得られ、これはさらに精製することなく
用いるのに十分純粋であった。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：５０１．２。
【０２５５】 Ｄ．（２Ｚ）−Ｎ−｛４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル｝
−３−（３−アミジノフェニル）−３−イソプロピルアクリルアミドの調製 −７８℃まで冷却した１０ｍｌの１：１酢酸エチル：無水メタノール中の粗製
（２Ｚ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フ
ェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−４−メチルペンタ−２−エ
ナミド（１９０ｍｇ，０．３７９ミリモル）の溶液に、飽和が達成されるまで塩
化水素ガスを通気した。反応を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反応を
真空中で濃縮し、高真空下で乾燥した。乾燥したメチルイミデート残渣を５ｍｌ
の無水メタノールに溶解し、それに、酢酸アンモニウム（１１５ｍｇ，１．５ミ
リモル）を添加し、反応を２時間加熱還流した。反応を濃縮し、２×２５ｃｍ
Ｖｙｄａｃ Ｃ１８ＨＰＬＣカラムで精製して３−（（１Ｚ）−１−（メチルエ
チル）−２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモ
イル｝ビニル）ベンゼンカルボキシアミジン（７５ｍｇ，４３％）が凍結乾燥後
にふわふわした白色粉末として得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４６３．２
。
【０２５６】 実施例２８ ３−（２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル）フェニル
］スルバモイル］シクロペンタ−１−エニル）ベンゼンカルボキシアミジンの調
製
【化７２】
【０２５７】 Ａ．２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ−１−シクロペンテ
ン−１−カルボン酸エチルの調製 ２０ｍｌの無水ジクロロメタン中の２−オキシシクロペンタンカルボン酸エチ
ル（１．５６ｇ，１０ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．０６ｇ，１０
．５ミリモル）を添加した。反応をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、それに、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．９６ｇ，１０．５ミリモル）をシリ
ンジを介して５分間にわたって滴下した。反応を室温まで加温し、一晩撹拌した
。翌朝、反応を２５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、有機物を２×５０ｍｌの水
、２×５０ｍｌの１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮
して２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ−１−シクロペンテン
−１−カルボン酸エチル（２．８ｇ，９７％）が乾燥後に明るい茶色油として得
られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ８．１２７−１．５６（ｔ，３Ｈ）；１
．９７−２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．６−２．７４（ｍ，４Ｈ）；４．２１−４
．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０２５８】 パートＢ．２−（３−シアノフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン
酸エチルの調製 １０ｍｌのジオキサン中の２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキ
シ｝−１−シクロペンテン−カルボン酸エチル（１．２ｇ，４．１６ミリル）の
溶液にリン酸カリウム（１．３２ｇ，６．２ミリモル）、３−シアリフェニルボ
ロン酸（０．６１２ｇ，４．１６ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ，０．１０ミリモル）を添加した。反応
混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し
、５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２×５０ｍｌの水、２×５０ｍｌの飽和ブラ
イン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残
渣を、溶離剤としてヘキサン中の５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付して２−（３−シアノフェニル）−１−シクロペンテン−１−
カルボン酸エチル（０．７ｇ，７１％）が乾燥の後に淡黄色として得られた。Ｅ
Ｓ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：２４２．１５。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０９−
１．１３（ｔ，３Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．８０−２．８４
（ｍ，４Ｈ）；７．３９−７．５９（ｍ，４Ｈ）。
【０２５９】 パートＣ．３−（２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル
］スルバモイル｝シクロペンタ−１−エニル）ベンゼンカルボキシアミジンの調
製 ４ｍｌの無水ジクロロメタン中の２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−
４−アミノ−［１，１’］−ビフェニル（６０ｍｇ，０．１９７ミリモル）の溶
液に、ヘキサン中の２Ｍトリメチルアルミニウムの溶液（０．３ｍｌ，０．５９
ミリモル）を添加した。反応を室温で２０分間撹拌し、それに、１ｍｌの無水ジ
クロロメタン中の２−（３−シアノフェニル）−１−シクロペンテン−１−カル
ボン酸エチル（４８ｍｇ，０．１９７ミリモル）の溶液を添加した。反応を室温
で一晩撹拌した。反応を１５ｍｌの１Ｎ塩酸でクエンチし、しかる後、さらに１
０ｍｌのジクロロメタンを添加した。有機物を２×２０ｍｌの水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮してＮ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）ア
ミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］［２−（４−シアノフェニル）シクロ
ペンタ−１−エニル］カルボキシアミド（８０ｍｇ，８０％）が白色粉末として
得られ、これはさらに精製することなく使用するのに十分に純粋であった。
【０２６０】 氷浴中で冷却して５ｍｌの無水メタノール中のＮ−［４−（２−｛［（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］［２−（４−シアノフ
ェニル）シクロペンタ−１−エニル］カルボキシアミド（７０ｍｇ，０．１３７
ミリモル）の溶液に、飽和が達成されるまで、塩化水素ガスを通気した。次いで
、反応を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥した。反応を室温まで加温し、一晩撹
拌した。残渣をを５ｍｌの無水メタノールに溶解し、それに、酢酸アンモニウム
（７７ｍｇ，１ミリル）を添加し、２時間加熱還流した。反応を濃縮し、２×２
５ｍｌのＶｙｄａｃ Ｃ１８ＨＰＬＣカラムで精製して、３−（２−｛Ｎ−［４
−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］スルバモイル｝シクロペンタ−１
−エニル）ベンゼンカルボキシアミジン（４０ｍｇ，６３％）が凍結乾燥後にふ
わふわした白色粉末として得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４６１．１５。
【０２６１】
【生物学的活性実施例】
本発明の化合物の評価を、抗血栓効果、及び止血及び血液学的パラメーターに
対する効果を評価するためのインビトロプロテアーゼ活性アッセイ（後記参照）
及びインビボ実験でガイドする。
【０２６２】 本発明の化合物を、アッセイ濃度が０〜１００μＭの範囲となるような濃度を
含有する溶液を得る。トロンビン、プロトロンビナーゼ及び第Ｘａ因子についの
てアッセイでは、テスト化合物及び注目する酵素を含有する溶液に合成色原体基
質を添加し、その酵素の残存する触媒活性を分光光度法により測定する。化合物
のＩＣ50は基質代謝回転から決定する。該ＩＣ50は、基質代謝回転の５０％阻害
を与える化合物の濃度である。本発明の化合物は、望ましくは、第Ｘａ因子アッ
セイでは５００ｎＭ未満、好ましくは２００ｎＭ未満のＩＣ50を有し、より好ま
しい化合物は第Ｘａ因子アッセイで約１００ｎＭ以下のＩＣ50を有する。本発明
の化合物は、望ましくは、プロトロンビナーゼアッセイで４．０μＭ未満、好ま
しくは２００ｎＭ未満のＩＣ50を有し、より好ましい化合物はプロトロンビナー
ゼアッセイで約１０ｎＭ以下のＩＣ50を有する。本発明の化合物は、望ましくは
、トロンビンアッセイで１．０μＭより大きい、好ましくは１０．０μＭより大
きいＩＣ50を有し、より好ましい化合物はトロンビンアッセイで１００．０μＭ
より大きいＩＣ50を有する。
【０２６３】 プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアミド分解アッセイ ０．１５Ｍ ＮａＣｌを含有する０．０２Ｍトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．
５）中、室温にて第Ｘａ因子及びトロンビンアッセイを行う。第Ｘａ因子につい
てのパラ−ニトロアニリド基質Ｓ−２７６５（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）、及び
室温にての５分間の阻害剤と一緒での酵素のプレインキュベーションに続くトロ
ンビンについての基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｎ ＴＨ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａ
ｎｎｈｅｉｍ）の加水分解速度は、Ｓｏｆｔｍａｘ ９６−ウェルプレートリー
ダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定し、４０５ｎｍでモ
ニターして、ｐ−ニトロアニリンの時間依存性の様子を測定する。
【０２６４】 プロトロンビナーゼ阻害アッセイは、Ｓｉｎｈａ，Ｕ．ら， Ｔｈｒｏｍｂ．
Ｒｅｓ．，７５，４２７−４３６（１９９４）によって記載されている方法を
修飾して、無血漿系で行う。具体的には、プロトロンビナーゼ複合体の活性は、
ｐ−ニトロアニリン基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｎ ＴＨを用いてトロンビン生成の時
間を測定することによって決定される。該アッセイは、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、
５ｍＭ ＣａＣｌ2及び０．１％ウシ血清アルブミンを含有する２０ｍＭトリス
ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中、第Ｘａ因子（０．５ｎＭ）、第Ｖａ因子（２ｎ
Ｍ）及びホスファチジルセリン：ホスファチジルコリン（２５〜７５，２０μＭ
）から形成される複合体で阻害剤としてテストすべき選択された化合物をプレイ
ンキュベーション（５分間）することよりなる。複合体−阻害剤混合物からのア
リコットをプロトロンビン（１ｎＭ）及びＣｈｒｏｍｏｚｙｎ ＴＨ（０．１ｍ
Ｍ）に添加する。基質切断の速度を４０５ｎｍで２分間モニターする。８つの異
なる濃度の阻害剤を二連でアッセイする。等量の未処理複合体によるトロンビン
生成の標準曲線を、パーセント阻害の測定で用いる。
【０２６５】 静脈血栓のウサギモデルにおける抗血栓効果 Ｈｏｌｌｅｎｂａｃｈ，Ｓ．ら， Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ．７１，
３５７−３６２（１９９４）に記載されているウサギ深静脈血栓モデルを用いて
、テスト化合物のインビボ抗血栓活性を測定する。ウサギをケタミン、キシラジ
ン及びアセプロマジンカクテルの筋肉内注射で麻酔する。標準化されたプロトコ
ルは、血栓形成性綿糸及び綿ワイヤ装置を麻酔したウサギの腹部大静脈に挿入す
ることよりなる。非閉塞性血栓を、中枢静脈循環で発生させ、血栓成長の阻害を
、実験した化合物の抗血栓活性の尺度として用いる。テスト剤又は対照生理食塩
水は耳縁静脈カテーテルを介して投与する。大腿静脈カテーテルは、テスト化合
物の定常的注入に先立っての及びその間での血液サンプリングで用いる。血栓形
成の阻害は、綿糸装置の中枢静脈循環への進行後直ちに開始する。時間が３０分
の時テスト化合物を投与し、時間が１５０分の時に実験を終了する。ウサギを安
楽死させ、血栓を外科的切開によって切除し、重量及び組織学によって特徴付け
る。血液試料を、血液学的及び凝固パラメーターの変化につき分析する。
【０２６６】 ウサギ静脈血栓モデルにおける化合物の効果 ウサギ静脈血栓モデルにおける化合物の投与により、高い用量においての抗血
栓効果が示される。最大用量であってもａＰＴＴ及びＰＴ延長に対する化合物の
有意な効果はない（１００μｇ／ｋｇ＋２．５７μｇ／ｋｇ／分）。化合物は生
理食塩水対照と比較して、血液学的パラメーターに対して有意な効果を有しない
。全ての測定は、ビヒクル又は（Ｄ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−チアゾールの
定常状態投与後における全ての試料の平均である。値は平均±ＳＤで表す。
【０２６７】 さらなる記載なくして、当業者であれば、これまでの記載及び以下の例示的実
施例を用いて、本発明の化合物を作成し、利用することができ、特許請求された
方法を実施することができると信じる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 ４Ｃ２０６ 31/44 31/44 ４Ｈ００６ 31/4409 31/4409 31/472 31/472 31/4725 31/4725 31/517 31/517 Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 7/02 7/02 7/04 7/04 9/10 9/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 257/18 Ｃ０７Ｃ 257/18 Ｃ０７Ｄ 213/56 Ｃ０７Ｄ 213/56 213/70 213/70 213/75 213/75 217/22 217/22 231/12 231/12 Ｅ 239/94 239/94 307/54 307/54 401/12 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スカボロー， ロバート， エム． アメリカ合衆国， カリフォルニア州， ハーフ ムーン ベイ， グリーンブライ ヤー コート 22 (72)発明者 クリッベ， レーン アメリカ合衆国， カリフォルニア州， レッドウッド シティ， ニューキャッス ル ドライヴ 392 (72)発明者 ジア， シャオション， ジョン アメリカ合衆国， カリフォルニア州， サウス サンフランシスコ， ウエスト オレンジ アヴェニュー ナンバー2007 (72)発明者 スー， ティン アメリカ合衆国， カリフォルニア州， ベルモント， アッパー ロック アヴェ ニュー， 3222 (72)発明者 テン， ウィリー アメリカ合衆国， カリフォルニア州， サン フランシスコ， スコット ストリ ート 2355 ナンバー103 Ｆターム(参考） 4C034 AL03 4C037 HA30 4C055 AA01 BA01 CA01 DA06 DA27 DA34 DB04 DB09 4C063 AA01 BB09 CC15 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BC17 BC30 BC36 BC46 GA07 GA08 MA01 MA04 MA09 MA10 NA14 ZA36 ZA51 ZA54 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 JA13 MA01 MA04 MA12 MA13 NA14 ZA36 ZA51 ZA54 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB20 AB23 AB24

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ａは、 （ａ）０〜２個のＲ置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲ置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｃ）５〜８個の環原子を有する芳香族又は非芳香族単環複素環系、ここで、
    該環系の１〜４個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、該環系は０〜２個のＲ
    置換基で置換されていてもよい、 から選択され、 Ｒは、 ハロ、塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素原子よりなる群から独立して選択される
    ４個までの同一又は異なるハロゲン原子によって置換された−Ｃ1-4アルキル、
    −Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルキル−フェニル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6ア
    ルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−
    ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）mＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ1、−Ｃ（
    ＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＦ3、−ＯＲ1、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４
    個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環系、ここで、芳香族複素環系上
    又は−Ｃ1-4アルキル−フェニル基のフェニル部分上の１〜４個の環原子水素は
    、ハロ、−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、
    −Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアル
    キル、−ＮＨ2；−Ｎ（−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ0-4アルキル）及びＮＯ2よりなる
    群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 から選択され、 Ｒ1及びＲ2は、 Ｈ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シク
    ロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルフェニル
    及びＣ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上の
    １〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6
    アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、
    −ＣＮ、及び−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル
    、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ0-4アルキ
    ル）よりなる群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、或いは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合してい
    る窒素原子と組合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個のさらなるヘ
    テロ原子を含有する５−８員の飽和、不飽和又は部分的不飽和複素環を形成しこ
    こで、複素環上の１〜４個の環原子水素は、ハロ、−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＮ
    、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ2-4シクロア
    ルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＮＨ2；−Ｎ（−Ｃ1-4アルキ
    ル、−Ｃ0-4アルキル）及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで独立し
    て置換されていてもよい、 ｍは０〜２の整数であり、 Ｂは、 直接的結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｃ（−Ｒ3a，−Ｒ3b）−、
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｏ−
    、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ3）及び−Ｎ（Ｒ3）−ＳＯ2−、 よりなる群から選択され、 Ｒ3、Ｒ3a及びＲ3bは、各々、 Ｈ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シク
    ロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルフェニル
    及び−Ｃ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上
    の１〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルキル、−Ｃ2-6
    アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルシクロアルキル、−ＣＮ
    及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよ
    い、 よりなる群から独立して選択され、 Ｄは、 （ａ）０〜２個のＲa置換基で独立して置換されていてもよいフェニル、及び （ｂ）１〜２個の環窒素原子を有する芳香族６員複素環、ここで、環原子は０
    〜２個のＲa置換基で置換されていてもよい、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒaは、 ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シ
    クロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（
    ＣＨ2）nＮＲ1aＲ2a、−ＳＯ2ＮＲ1aＲ2a、−ＳＯ2Ｒ1a、−ＣＦ3、−ＳＲ1a、
    −ＯＲ1a、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５
    〜６員芳香族複素環系、ここで、芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子は、ハ
    ロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロ
    アルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる
    群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 から選択され、 ｎは０〜２の整数であり、 Ｒ1a及びＲ2aは、 Ｈ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シク
    ロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルフェニル
    及び−Ｃ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上
    の１〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2- 6 アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、
    −ＣＮ及びＮＯ2よりなる群から独立して選択されるメンバーで独立して置換さ
    れていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、 Ｇ1及びＧ2は、各々、独立して、 水素、ハロ、−Ｃ1-6アルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ2-6ア
    ルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキル−Ｃ3 -8 −シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキル−ＣＮ、−Ｃ0-4アルキル−ＮＯ2、−Ｃ0 -4 アルキル−Ｏ−Ｒ4、−Ｃ0-4アルキル−Ｓ−Ｒ4、−Ｃ0-4アルキル−Ｓ（＝Ｏ
    ）2−Ｒ4、−Ｃ0-4アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
    ＯＲ4、−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ4a，Ｒ4b）、−Ｃ0-4アルキル−
    Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ0-4アルキル−Ｎ（Ｒ4a，Ｒ4b）、−Ｃ0-4アルキル−Ｎ
    （−Ｒ4a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4b）、−Ｃ0-4アルキル−Ｎ（−Ｒ4a）−Ｃ（＝Ｏ
    ）−Ｒ4b、−Ｃ0-4アルキル−Ｎ（−Ｒ4a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ4b）、−Ｃ0 -4 アルキル−Ｎ（−Ｒ4a）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ4b、−Ｃ0-4アルキル−Ｓ（＝Ｏ） 2 −Ｎ（Ｒ4a，Ｒ4b）、−Ｃ0-4アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ4、−Ｃ0-4アルキル
    −Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＲ4a）（−ＯＲ4b）、−Ｃ0-4アルキル−Ｎ（−Ｒ4）−Ｐ（
    ＝Ｏ）−（ＯＲ4a）（−ＯＲ4b）、−Ｃ0-4アルキル−フェニル、−Ｃ0-4アルキ
    ル−ナフチル、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を
    含有する−Ｃ0-4アルキル−複素環系、ここで、複素環系は５〜６員単環又は８
    〜１２員二環であり、フェニル環、ナフチル環炭素及び複素環系の０〜４個の水
    素原子は、−Ｃ1-4アルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ4c 、−ＳＲ4c、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4c、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ4c、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ 4c ，Ｒ4d）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4c、−Ｎ（−Ｒ4c，Ｒ4d）、−Ｎ（Ｒ4c）−Ｃ（
    ＝Ｏ）−Ｒ4d、−Ｎ（−Ｒ4c）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ4d、−Ｎ（−Ｒ4c）−Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，Ｒ4d）、−Ｎ（−Ｒ4c）−ＳＯ2−Ｒ4d、−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ4c ，−Ｒ4d）、−ＳＯ2−Ｒ4cよりなる群から選択されるメンバーによって置換さ
    れており、又はＧ1及びＥ基上の窒素は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群
    から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する５〜７員複素環を形成
    することができる、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c及びＲ4dは、各々、独立して、 Ｈ、ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3 -8 シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキル−Ｃ3-8シクロアルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ
    、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ0-4アルキルフェニル、−Ｃ0-4アルキルヘテ
    ロサイクル、ここで、該ヘテロサイクルは５〜６員環であってよく、フェニル及
    び複素環基の環原子からの０〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−
    Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキ
    ル−Ｃ3-8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ
    ）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1- 4 アルキル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-4アルキル，−Ｃ1-4アルキル）よ
    りなる群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 或いは、基のいずれかの対が同一の窒素原子に結合している場合、Ｒ4aはＲ4b と共に、或いはＲ4cはＲ4bと共にその窒素原子と組み合わされて、−Ｎ、−Ｏ、
    −Ｓよりなる群から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を含有する５〜８
    員の飽和、部分的飽和又は不飽和環を形成することができ、ここで、いずれのＳ
    環原子も−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）2−基として存在することも
    できる、 Ｅは、 直接的結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ
    （＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−
    ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ
    （−Ｒ5a，−Ｒ6a）−及び−（−Ｃ（−Ｒ5b，−Ｒ6b）−Ｃ（−Ｒ5c，−Ｒ6c）
    −、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ5b、Ｒ6b、Ｒ5c及びＲ6cは、各々、 Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2 -6 アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0 -4 アルキルフェニル、Ｃ0-4アルキルナフチル、Ｃ0-4アルキルヘテロアリール、
    Ｃ1-4アルキルＣＯＯＨ及びＣ1-4アルキルＣＯＯＣ1-4アルキル、ここで、フェ
    ニル、ナフチル及びヘテロアリール部位の環原子上の０〜４個の水素原子は、ハ
    ロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル
    、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ
    、−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバー
    で独立して置換されていてもよい、 から独立して択され、 Ｋは、 （ａ）０〜２個のＲb置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲb置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環又は縮合二環複素環系、ここで、環系
    の１〜４個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、該環系は０〜２個のＲb置換
    基で置換されていてもよい、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒbは、 ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアル
    キル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲ1bＲ2b、Ｓ
    Ｏ2ＮＲ1bＲ2b、ＳＯ2Ｒ1b、ＣＦ3、ＯＲ1b、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ1b、Ｏ−
    ＣＨ2−ＣＯＯＲ1b、Ｎ（Ｒ1b）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ1b、Ｎ（−ＣＨ2−ＣＨ2
    −ＯＲ1b）2、Ｎ（Ｒ1b）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2b、Ｎ（Ｒ1b）−ＳＯ2−Ｒ2b、及びＮ
    、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素
    環系、ここで、芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子は、ハロ、Ｃ1-4アルキ
    ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキル
    Ｃ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで
    独立して置換されていてもよい、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒ1b及びＲ2bは、 Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキ
    ル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルフェニル及びＣ0-4アル
    キルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上の１〜４個の水素
    原子は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シク
    ロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる
    群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、 Ｌは、 Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13、−Ｃ（＝ＮＲ12 ）ＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（−Ｒ12）−Ｃ（ＮＲ12a，−Ｎ（−Ｒ12b，−Ｒ 12c ）、−ＯＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13及びＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12
    ）−Ｒ13から選択され、 Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12ｃ及びＲ13は、 水素、−ＯＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-4アルキルフェニル、Ｃ 0-4 アルキルナフチル、ＣＯＯＣ1-4アルキル、ＣＯＯ−Ｃ0-4アルキルフェニル
    及びＣＯＯ−Ｃ0-4アルキルフェニル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環
    原子上の１−４水素原子は、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
    ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキル
    Ｃ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで
    独立して置換されていてもよい、 から独立して選択され、 Ｒ14及びＲ15は、 Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ0-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ 2 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1-6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-6ア
    ルキル，−Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（
    −Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルキル））、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-6アルキル
    ，−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（−Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルキル））、−Ｃ（＝Ｏ
    ）−（［Ｎ，Ｎ］−ピペラジノ−Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6
    アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4 アルキルフェニル及びＣ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル
    部位の環原子の上の１〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6ア
    ルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8 シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2及び−ＣＯＯ−Ｃ0-4アルキルよりなる群から
    選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 から独立して選択される） で示される化合物、及びそれらの薬学的に許容される全ての異性体、塩、水和物
    、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体。
  2. 【請求項２】 式： 【化２】 （式中、Ａは、 （ａ）０〜２個のＲ置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲ置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｃ）５〜８個の環原子を有する芳香族又は非芳香族単環複素環系、ここで、
    該環系の１〜４個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、該環系は０〜２個のＲ
    置換基で置換されていてもよい、 から選択され、 Ｒは、 ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シ
    クロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（
    ＣＨ2）mＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ1、
    −ＣＦ3、−ＯＲ1、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含
    有する５〜６員芳香族複素環系、ここで、芳香族複素環系上の１〜４個の環原子
    水素は、ハロ、−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケ
    ニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シク
    ロアルキル、及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで独立して置換さ
    れていてもよい、 から選択され、 Ｒ1及びＲ2は、 Ｈ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シク
    ロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルフェニル
    及び−Ｃ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上
    の１〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2- 6 アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、
    −ＣＮ、及び−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル
    、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ0-4アルキ
    ル）よりなる群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、或いは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合してい
    る窒素原子と組合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個のさらなるヘ
    テロ原子を含有する５〜８員の飽和、不飽和又は部分的不飽和複素環を形成し、
    ここで、複素環上の１〜４個の環原子水素は、ハロ、−Ｃ1-4−アルキル、−Ｃ
    Ｎ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ2-4シクロ
    アルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＮＨ2；−Ｎ（−Ｃ1-4アル
    キル、−Ｃ0-4アルキル）及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで独立
    して置換されていてもよい、 ｍは０〜２の整数であり、 Ｂは直接的結合であり、 Ｄは、 （ａ）０〜２個のＲa置換基で独立して置換されているフェニル、及び （ｂ）１〜２個の環窒素原子を有する芳香族６員複素環、ここで、環原子は０
    〜２個のＲa置換基で置換されていてもよい、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒaは、ハロ、−ＣＦ3，−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−Ｆ、−ＳＲ1a及び−ＯＲ1aから
    選択され、 Ｒ1aは、各出現において、 Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキ
    ル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルフェニル及びＣ0-4アル
    キルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上の１〜４個の水素
    原子は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シク
    ロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及びＮＯ2よりなる群
    から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、 Ｇ1及びＧ2は、各々、独立して、水素又はＲ4から選択され、 Ｒ4は、 Ｆ；Ｂｒ；Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−Ｃ1-6アルキル；−Ｏ−Ｃ1-6アルキル
    ；Ｆ、Ｂｒ及びＣｌよりなる群から独立して選択された４個までの同一又は異な
    るハロゲン原子によって置換された−Ｃ1-4アルキル；Ｆ、Ｂｒ及びＣｌよりな
    る群から独立して選択された６個までの同一又は異なるハロゲン原子で置換され
    た−Ｃ3-8シクロアルキル；フェニル；ピリジル；ピリミジル；イミダゾリル；
    ピロリル；フラニル；チオフェニル；テトラゾリル；ピラゾリル；オキサゾリル
    ；イソオキサゾリル；−Ｏ−Ｃ1-4アルキル；−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6 アルキル；−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル；メトキシカルボニルフェニル
    ；カルボキシフェニル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−（ＣＨ2）n−Ｃ（
    ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1-6ア
    ルキル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルキル）
    、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｎ］−モルホルニル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ
    ）−［Ｎ］−ピペリジル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｎ］−ピペラジニル；
    −（ＣＨ2）n−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル；−（ＣＨ2）n−Ｓ（＝Ｏ）2−フ
    ェニル；−（ＣＨ2）n−Ｐ（＝Ｏ，（−Ｏ−Ｃ1-6アルキル）2）；−ＣＮ、ベン
    ジル、ピリジルメチル及びイミダゾリルメチル、 よりなる群から独立して選択されるメンバーであり、 ｎは０〜２であり、 Ｅは、 直接的結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−
    Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−
    ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ
    （−Ｒ5a，−Ｒ6a）−及び−（−Ｃ（−Ｒ5b，−Ｒ6b）−Ｃ（−Ｒ5c，−Ｒ6c）
    −、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ5b、Ｒ6b、Ｒ5c及びＲ6cは、各々、 Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2 -6 アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0 -4 アルキルフェニル、Ｃ0-4アルキルナフチル、Ｃ0-4アルキルヘテロアリール、
    Ｃ1-4アルキルＣＯＯＨ及びＣ1-4アルキルＣＯＯＣ1-4アルキル、ここで、フェ
    ニル、ナフチル及びヘテロアリール部位の環原子上の０〜４個の水素原子は、ハ
    ロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル
    、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ
    、−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバー
    で独立して置換されていてもよい、 から独立して選択され、 Ｋは、 （ａ）０〜２個のＲb置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲb置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環又は縮合二環複素環系、ここで、環系
    の１〜４個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、該環系は０〜２個のＲb置換
    基で置換されていてもよい、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒbは、 ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアル
    キル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲ1bＲ2b、Ｓ
    Ｏ2ＮＲ1bＲ2b、ＳＯ2Ｒ1b、ＣＦ3、ＯＲ1b、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ1b、Ｏ−
    ＣＨ2−ＣＯＯＲ1b、Ｎ（Ｒ1b）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ1b、Ｎ（−ＣＨ2−ＣＨ2
    −ＯＲ1b）2、Ｎ（Ｒ1b）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2b、Ｎ（Ｒ1b）−ＳＯ2−Ｒ2b、及びＮ
    、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素
    環系、ここで、芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子は、ハロ、Ｃ1-4アルキ
    ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキル
    Ｃ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで
    独立して置換されていてもよい、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒ1b及びＲ2bは、 Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキ
    ル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルフェニル及びＣ0-4アル
    キルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上の１〜４個の水素
    原子は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シク
    ロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、よりなる
    群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、 Ｌは、 Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13、−Ｃ（＝ＮＲ12 ）ＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（−Ｒ12）−Ｃ（ＮＲ12a，−Ｎ（−Ｒ12b，−Ｒ 12c ）、−ＯＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13及びＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12
    ）−Ｒ13、 から選択され、 Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c及びＲ13は、 水素、−ＯＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-4アルキルフェニル、Ｃ 0-4 アルキルナフチル、ＣＯＯＣ1-4アルキル、ＣＯＯ−Ｃ0-4アルキルフェニル
    及びＣＯＯ−Ｃ0-4アルキルフェニル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環
    原子上の１〜４水素原子は、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
    ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキル
    Ｃ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで
    独立して置換されていてもよい、 から独立して選択され、 Ｒ14及びＲ15は、 Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ0-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ 2 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1-6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-6ア
    ルキル，−Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（
    −Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルキル））、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-6アルキル
    ，−Ｃ1-6アルキル−Ｎ（−Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルキル））、−Ｃ（＝Ｏ
    ）−（［Ｎ，Ｎ］−ピペラジノ−Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6
    アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4 アルキルフェニル及びＣ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル
    部位の環原子の上の１〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6ア
    ルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8 シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2及び−ＣＯＯ−Ｃ0-4アルキルよりなる群から
    選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 から独立して選択される） で示される請求項１記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容される全ての異性
    体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体。
  3. 【請求項３】 式： 【化３】 （式中、Ａは、 （ａ）０〜２個のＲ置換基で独立して置換されたフェニル、及び （ｂ）５〜６個の環原子を有する芳香族又は非芳香族単環複素環系、ここで、
    該環系の１〜４個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、該環系は０〜２個のＲ
    置換基で置換されていてもよい、 から選択され、 Ｒは、 −（ＣＨ2）mＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2 Ｒ1、−ＣＳ3、−ＳＲ1、−ＯＲ1、及びＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個の
    ヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環系、 から選択され、 Ｒ1及びＲ2は、 Ｈ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シク
    ロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルフェニル
    及び−Ｃ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上
    の１〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2- 6 アルケニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、
    −ＣＮ、及び−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル
    、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ0-4アルキ
    ル）よりなる群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、或いは、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している
    窒素原子と組合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個のさらなるヘテ
    ロ原子を含有する５〜８員の飽和、不飽和又は部分的不飽和複素環を形成し、こ
    こで、複素環上の１〜４個の環原子水素は、ハロ、−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＮ
    、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ2-4シクロア
    ルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＮＨ2；−Ｎ（−Ｃ1-4アルキ
    ル、−Ｃ0-4アルキル）及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで独立し
    て置換されていてもよい、 ｍは０〜２の整数であり、 Ｂは直接的結合よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｄは、 （ａ）０〜２個のＲa置換基で独立して置換されているフェニル、及び （ｂ）０〜２個のＲa置換基で置換されていてもよいピリジル、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒaは、ハロ、−ＣＦ3，−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−Ｆ、−ＳＲ1a及び−ＯＲ1aから
    選択され、 Ｒ1aは、各出現において、 Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキ
    ル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルフェニル及びＣ0-4アル
    キルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上の１〜４個の水素
    原子は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シク
    ロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及びＮＯ2よりなる群
    から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、 Ｇ1及びＧ2は、各々、水素又はＲ4から独立して選択され、 Ｒ4は、独立して、 Ｆ；Ｂｒ；Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−Ｃ1-6アルキル；−Ｏ−Ｃ1-6アルキル
    ；Ｆ、Ｂｒ及びＣｌよりなる群から独立して選択された４個までの同一又は異な
    るハロゲン原子によって置換された−Ｃ1-4アルキル；Ｆ、Ｂｒ及びＣｌよりな
    る群から独立して選択された６個までの同一又は異なるハロゲン原子で置換され
    た−Ｃ3-8シクロアルキル；フェニル；ピリジル；ピリミジル；イミダゾリル；
    ピロリル；フラニル；チオフェニル；テトラゾリル；ピラゾリル；オキサゾリル
    ；イソオキサゾリル；−Ｏ−Ｃ1-4アルキル；−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6 アルキル；−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル；メトキシカルボニルフェニル
    ；カルボキシフェニル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−（ＣＨ2）n−Ｃ（
    ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1-6ア
    ルキル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルキル）
    、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｎ］−モルホルニル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ
    ）−［Ｎ］−ピペリジル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｎ］−ピペラジニル；
    −（ＣＨ2）n−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル；−（ＣＨ2）n−Ｓ（＝Ｏ）2−フ
    ェニル；−（ＣＨ2）n−Ｐ（＝Ｏ，（−Ｏ−Ｃ1-6アルキル）2）；−ＣＮ、ベン
    ジル、ピリジルメチル及びイミダゾリルメチル、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 ｎは０〜２であり、 Ｅは、 直接的結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−
    Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−
    ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ
    （−Ｒ5a，−Ｒ6a）−及び−（−Ｃ（−Ｒ5b，−Ｒ6b）−Ｃ（−Ｒ5c，−Ｒ6c）
    −、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ5b、Ｒ6b、Ｒ5c及びＲ6cは、各々、 Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2 -6 アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0 -4 アルキルフェニル、Ｃ0-4アルキルナフチル、Ｃ0-4アルキルヘテロアリール、
    Ｃ1-4アルキルＣＯＯＨ及びＣ1-4アルキルＣＯＯＣ1-4アルキル、ここで、フェ
    ニル、ナフチル及びヘテロアリール部位の環原子上の０〜４個の水素原子は、ハ
    ロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル
    、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ
    、−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバー
    で独立して置換されていてもよい、 から独立して選択され、 Ｋ及びＬは一緒になって、 【化４】 よりなる群から選択されるメンバーである） で示される請求項１記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容される全ての異性
    体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体。
  4. 【請求項４】 式： 【化５】 （式中、Ａは、 （ａ）０〜２個のＲ置換基で独立して置換されたフェニル、及び （ｂ）５〜６個の環原子を有する芳香族又は非芳香族単環複素環系、ここで、
    該環系の１〜４個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、該環系は０〜２個のＲ
    置換基で置換されていてもよい、 から選択され、 Ｒは、 −（ＣＨ2）mＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2 Ｒ1、−ＣＦ3、−ＳＲ1、−ＯＲ1、及びＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個の
    ヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環系、 から選択され、 Ｒ1及びＲ2は、 Ｈ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シク
    ロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルフェニル
    及び−Ｃ0-4アルキルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上
    の１〜４個の水素原子は、ハロ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2- 6 アルケニル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、
    −ＣＮ、及び−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル
    、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ0-4アルキ
    ル）よりなる群から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、或いは、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している
    窒素原子と組合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個のさらなるヘテ
    ロ原子を含有する５〜８員の飽和、不飽和又は部分的不飽和複素環を形成し、こ
    こで、複素環上の１〜４個の環原子水素は、ハロ、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ
    Ｎ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ3-8シクロ
    アルキル、−Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＮＨ2；−Ｎ（−Ｃ1-4アル
    キル、−Ｃ0-4アルキル）及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバーで独立
    して置換されていてもよい、 ｍは０〜２の整数であり、 Ｂは直接的結合よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｄは、 （ａ）０〜２個のＲa置換基で独立して置換されていてもよいフェニル、及び （ｂ）０〜２個のＲa置換基で置換されていてもよいピリジル、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｒaは、ハロ、−ＣＦ3，−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−Ｆ、−ＳＲ1a及び−ＯＲ1aから
    選択され、 Ｒ1aは、各出現において、 Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキ
    ル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルフェニル及びＣ0-4アル
    キルナフチル、ここで、フェニル及びナフチル部位の環原子上の１〜４個の水素
    原子は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シク
    ロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＣＮ及びＮＯ2よりなる群
    から選択されるメンバーで独立して置換されていてもよい、 よりなる群から独立して選択され、 Ｇ1及びＧ2は、各々、水素又はＲ4から独立して選択され、 Ｒ4は、独立して、 Ｆ；Ｂｒ；Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−Ｃ1-6アルキル；−Ｏ−Ｃ1-6アルキル
    ；Ｆ、Ｂｒ及びＣｌよりなる群から独立して選択された４個までの同一又は異な
    るハロゲン原子によって置換された−Ｃ1-4アルキル；Ｆ、Ｂｒ及びＣｌよりな
    る群から独立して選択された６個までの同一又は異なるハロゲン原子で置換され
    た−Ｃ3-8シクロアルキル；フェニル；ピリジル；ピリミジル；イミダゾリル；
    ピロリル；フラニル；チオフェニル；テトラゾリル；ピラゾリル；オキサゾリル
    ；イソオキサゾリル；−Ｏ−Ｃ1-4アルキル；−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6 アルキル；−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル；メトキシカルボニルフェニル
    ；カルボキシフェニル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−（ＣＨ2）n−Ｃ（
    ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｈ，−Ｃ1-6ア
    ルキル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ1-6アルキル，−Ｃ1-6アルキル）
    、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｎ］−モルホリニル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ
    ）−［Ｎ］−ピペリジル；−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｎ］−ピペラジニル；
    −（ＣＨ2）n−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル；−（ＣＨ2）n−Ｓ（＝Ｏ）2−フ
    ェニル；−（ＣＨ2）n−Ｐ（＝Ｏ，（−Ｏ−Ｃ1-6アルキル）2）；−ＣＮ、ベン
    ジル、ピリジルメチル及びイミダゾリルメチル、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 ｎは０〜２であり、 Ｅは、 直接的結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ
    （＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−
    ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ
    （−Ｒ5a，−Ｒ6a）−及び−（−Ｃ（−Ｒ5b，−Ｒ6b）−Ｃ（−Ｒ5c，−Ｒ6c）
    −、 よりなる群から選択されるメンバーであり、 ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ5b、Ｒ6b、Ｒ5c及びＲ6cは、各々、 Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2 -6 アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、Ｃ0 -4 アルキルフェニル、Ｃ0-4アルキルナフチル、Ｃ0-4アルキルヘテロアリール、
    Ｃ1-4アルキルＣＯＯＨ及びＣ1-4アルキルＣＯＯＣ1-4アルキル、ここで、フェ
    ニル、ナフチル及びヘテロアリール部位の環原子上の０〜４個の水素原子は、ハ
    ロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル
    、Ｃ0-4アルキルＣ3-8シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ
    、−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択されるメンバー
    で独立して置換されていてもよい、 から独立して選択され、 Ｋ及びＬは一緒になって、 【化６】 よりなる群から選択されるメンバーである） で示される請求項１記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容される全ての異性
    体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体。
  5. 【請求項５】 式： 【化７】 （式中、Ａは、 【化８】 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｂは直接的結合であり、 Ｄは、 【化９】 よりなる群から選択されるメンバーであり、 Ｅは基： 【化１０】 であり、ここで、Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ベンジル、カル
    ボキシベンジル、フェニル及びカルボキシフェニルよりなる群から選択される、 Ｋ及びＬは一緒になって、 【化１１】 よりなる群から選択されるメンバーである） で示される請求項１記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容される全ての異性
    体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体。
  6. 【請求項６】 【化１２】 よりなる群から選択されるメンバーである請求項１記載の化合物、及びそれらの
    薬学的に許容される全ての異性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導
    体。
  7. 【請求項７】 【化１３】 よりなる群から選択されるメンバーである請求項１記載の化合物、及びそれらの
    薬学的に許容される全ての異性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導
    体。
  8. 【請求項８】 【化１４】 よりなる群から選択されるメンバーである請求項１記載の化合物、及びそれらの
    薬学的に許容される全ての異性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導
    体。
  9. 【請求項９】 【化１５】 よりなる群から選択されるメンバーである請求項１記載の化合物、及びそれらの
    薬学的に許容される全ての異性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導
    体。
  10. 【請求項１０】 【化１６】 よりなる群から選択されるメンバーである請求項１記載の化合物、及びそれらの
    薬学的に許容される全ての異性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導
    体。
  11. 【請求項１１】 【化１７】 よりなる群から選択されるメンバーである請求項１記載の化合物、及びそれらの
    薬学的に許容される全ての異性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導
    体。
  12. 【請求項１２】 【化１８】 よりなる群から選択されるメンバーである請求項１記載の化合物、及びそれらの
    薬学的に許容される全ての異性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導
    体。
  13. 【請求項１３】 【化１９】 よりなる群から選択されるメンバーである請求項１記載の化合物、及びそれらの
    薬学的に許容される全ての異性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導
    体。
  14. 【請求項１４】 【化２０】 よりなる群から選択されるメンバーである請求項１記載の化合物、及びそれらの
    薬学的に許容される全ての異性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導
    体。
  15. 【請求項１５】 【化２１】 よりなる群から選択されるメンバーである請求項１記載の化合物、及びそれらの
    薬学的に許容される全ての異性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導
    体。
  16. 【請求項１６】 【化２２】 よりなる群から選択されるメンバーである請求項１記載の化合物、及びそれらの
    薬学的に許容される全ての異性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導
    体。
  17. 【請求項１７】 式： 【化２３】 で示される請求項１記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容される全ての異性
    体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体。
  18. 【請求項１８】 式： 【化２４】 で示される請求項１記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容される全ての異性
    体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体。
  19. 【請求項１９】 式： 【化２５】 で示される請求項１記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容される全ての異性
    体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体。
  20. 【請求項２０】 式： 【化２６】 で示される請求項１記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容される全ての異性
    体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体。
  21. 【請求項２１】 式： 【化２７】 で示される請求項１記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容される全ての異性
    体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体。
  22. 【請求項２２】 治療上許容される担体及び治療上有効量の請求項１記載の
    化合物を含む、望まれない血栓症によって特徴付けられる哺乳動物における疾患
    を予防又は治療するための薬学的組成物。
  23. 【請求項２３】 治療上有効量の請求項１記載の化合物を前記哺乳動物に投
    与することを特徴とする、望まれない血栓症によって特徴付けられる哺乳動物に
    おける疾患を予防又は治療する方法。
  24. 【請求項２４】 該疾患が、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治
    性狭心症、血栓症溶解療法後又は冠血管形成術後に起こる閉塞性冠血栓症、血栓
    に媒介される脳血管症候群、塞栓症発作、血栓症発作、一過性虚血性発作、静脈
    血栓症、深静脈血栓症、肺塞栓症、凝固障害、散在性血管内凝固、血栓性血小板
    減少性紫斑病、血栓性血管炎、ヘパリン−誘導血小板減少症に伴う血栓病、体外
    循環に伴う血栓性合併症、心臓又は他の血管内カテーテル挿入、大動脈内バルー
    ンポンプ、冠ステント又は心臓弁のようなインスツルメンテーションに伴う血栓
    性合併症及び補綴デバイスの嵌合を要する疾患よりなる群から選択されることを
    特徴とする、請求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 請求項１記載の化合物を投与することを含む、凝固生物学
    的試料の阻害方法。
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