JP2003500384A - Ｘａ因子阻害剤 - Google Patents

Ｘａ因子阻害剤

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JP2003500384A JP2000619766A JP2000619766A JP2003500384A JP 2003500384 A JP2003500384 A JP 2003500384A JP 2000619766 A JP2000619766 A JP 2000619766A JP 2000619766 A JP2000619766 A JP 2000619766A JP 2003500384 A JP2003500384 A JP 2003500384A
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スー，ティン
シュ，ビン‐ヤン
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Abstract

(57)【要約】 本出願は、哺乳動物のＸａ因子に対する活性を有する、一般式Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｋ−Ｌ（式中、Ａ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＬは明細書に示した意味を有する）で示される化合物に関する。この化合物は、インビトロまたはインビボで、凝固不全の予防または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連適用） 本出願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、１９９９年５月２４日に
出願された米国仮出願番号第６０／１３５，８１９号の優先権の利益を請求し、
ここに引用することで本明細書の一部をなすものとする。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、単離Ｘａ因子、またはプロトロンビナーゼ複合体に会合されるとき
、単離Ｘａ因子に対して効力があり、且つ選択性が高い阻害剤である新しい化合
物に関する。これらの化合物は、Ｘａ因子と、他の凝固に関わるプロテアーゼ（
例えば、トロンビン、ｆＶＩＩａ、ｆＩＸａ）または線維素溶解カスケードに関
わるプロテアーゼ（例えば、プラスミノーゲン活性化因子、プラスミン）につい
て選択性を示す。他の態様において、本発明は、哺乳動物において血液凝固に対
して効力があり、且つ特異的な阻害剤として有用である、新しいモノアミジノ含
有化合物、その薬学的に許容しうる塩、およびその薬学的に許容しうる組成物に
関する。さらに別の態様において、本発明は、凝固不全によって特徴づけられる
哺乳動物の疾病状態用の治療剤として、これらの阻害剤を使用する方法にも関す
る。
【０００３】 （発明の背景） 出血の制御である止血は、手術により、または、血管収縮および凝固の生理学
的特性によりもたらされる。本発明は、特に、血液凝固、および、血液凝固が損
傷、炎症、疾病、先天性欠損、機能不全または他の破壊後の哺乳動物の循環の完
全性を維持するのを補助する様式に関する。血小板と血液凝固は、いずれも血栓
形成に関与するが、凝固カスケードの特定成分が、血小板凝集とフィブリン沈着
に関与する過程の拡大または加速の主な原因である。
【０００４】 トロンビンは、凝固カスケードと止血における重要な酵素である。トロンビン
は、フィブリノーゲンをフィブリンに変換する触媒能を有することによって、ま
た、その効力のある、血小板を活性化する活性によって、血栓症に中心的な役割
を果たす。トロンビン活性の直接的または間接的阻害は、Ｃｌａｅｓｏｎ，Ｇに
よる"Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍ
ｅｔｉｃｓ ａｓ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏ
ｆ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｉｎ ｔｈ
ｅ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ"，Ｂｌｏｏｄ Ｃｏ
ａｇ．Ｆｉｂｒｉｎｏｌ．５：４１１−４３６（１９９４）で概説されたように
、最近の各種の抗凝固方法の焦点であった。近年、直接的または間接的に臨床で
用いられている抗凝固剤の数個のクラスは、トロンビンに影響を及ぼす（すなわ
ち、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリンに類似した化合物およびクマリン）
。
【０００５】 Ｘａ因子（セリンプロテアーゼであり、その前駆体であるＸ因子の活性化形で
あり、そして、カルシウムイオンに結合し、γカルボキシグルタミル（Ｇｌａ）
を含み、ビタミンＫ依存性である血液凝固糖タンパク質ファミリーの一員である
）を含むプロトロンビナーゼ複合体は、酵素前駆体のプロトロンビンを、活性前
駆凝固因子であるトロンビンに変換する。多種多様のタンパク質基質に、並びに
、特異的受容体で作用するトロンビンと異なり、Ｘａ因子は、単一の生理学的基
質、すなわちプロトロンビンを有するようである。１分子のＸａ因子は、最大１
３８分子までのトロンビンを産生し得るので（Ｅｌｏｄｉら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒ
ｅｓ．１５、６１７〜６１９（１９７９））、トロンビンの形成を間接的に阻害
する方法として、Ｘａ因子を直接阻害することは、効果的な抗凝固法であり得る
。それ故、Ｘａ因子を選択的に阻害する化合物は、インビトロの診断薬として、
または、特定の血栓疾患の治療的投与に有用であり得ることが示唆されている。
例えば第ＷＯ９４／１３６９３号参照。
【０００６】 Ｘａ因子に対して非常に効力があり、且つ特異的な阻害剤である、吸血性生物
由来のポリペプチドが報告されている。米国特許第４，５８８，５８７号には、
メキシコヒルのＨａｅｍｅｎｔｅｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓの唾液の抗凝
固活性が記載されている。この唾液の主な成分が、Ｎｕｔｔ．Ｅらによる"Ｔｈ
ｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ａｎｔｉｓｔａｓｉｎ，
ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｒｅｖｅ
ａｌｓ ａ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ"，Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１０１６２−１０１６７（１９８８）によって
、ポリペプチドのＸａ因子阻害剤のアンチスタシン（ＡＴＳ）であることが示さ
れている。ダニ抗凝固ペプチド（ＴＡＰ）と呼ばれる、別の効力があり特異性が
高いＸａ因子の阻害剤は、Ｗａｘｍａｎ，Ｌらによる"Ｔｉｃｋ Ａｎｔｉｃｏ
ａｇｕｌａｎｔ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＴＡＰ）ｉｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｈｉｂ
ｉｔｏｒ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ"
，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４８：５９３−５９６（１９９０）に報告されているよう
に、軟体ダニＯｒｎｉｔｈｉｄｏｒｏｓ ｍｏｕｂａｔａの全身エキスから単離
されている。
【０００７】 大型のポリペプチドタイプの阻害剤ではないＸａ因子阻害剤化合物としては、
以下の文献を含めて報告されてきた。Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｒ．Ｒ．ら、"Ｓｔｒａ
ｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｓｙｎｔ
ｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ Ｖｅｒｓｕｓ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"，Ｔｈｒｏ
ｍｂ．ＲＥＳ．１９：３３９−３４９（１９８０）；Ｔｕｒｎｅｒ，Ａ．Ｄ．ら
、"ｐ−Ａｍｉｄｉｎｏ Ｅｓｔｅｒｓ ａｓ Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ ＩＸａ ａｎｄ Ｘａ ａｎｄ Ｔ
ｈｒｏｍｂｉｎ"，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５：４９２９−４９３５（１
９８６）；Ｈｉｔｏｍｉ，Ｙ．ら、"Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔ ｏ
ｆ Ｎｅｗ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（Ｆ
ＵＴ−１７５）ｏｎ ｔｈｅ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ"，Ｈａ
ｅｍｏｓｔａｓｉｓ １５：１６４−１６８（１９８５）；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃ
ｈｅｒ，Ｊ．ら、"Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｂｏｖ
ｉｎｅ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏ
ｎ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ"
，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．５４：２４５−２５２（１９８９）；Ｋａｍ，Ｃ．Ｍ
．ら、"Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ Ｂａｓｅｄ Ｉｓｏｃｏｕｍａｒｉｎ Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｔｒｙｐｓｉｎ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａ
ｔｉｏｎ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：Ｎｅｗ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌ
ａｎｔｓ"，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ ２７：２５４７−２５５７（１９８８）
；Ｈａｕｐｔｍａｎｎ．Ｊ．ら、"Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎ
ｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｎｄ Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｅｆｆｅｃ
ｔｓ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ Ｆａｃｔｏｒ
Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．６３：２２０
−２２３（１９９０）他。
【０００８】 アミジノ置換基を有する窒素含有複素環化合物（ここで、化合物の２つの官能
基が、Ｘａ因子に、Ｘａ因子の活性部位の２つで結合できる）のような小型分子
有機化合物であるＸａ因子阻害剤も他の研究者により報告されている。例えば、
ＷＯ９８／２８２６９は、末端Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2基を有するピラゾール化合
物を記載し、ＷＯ９７／２１４３７は、直鎖または分枝鎖アルキレン、−Ｃ（＝
Ｏ）または−Ｓ（＝Ｏ）2架橋基を介してナフチル基に接続している塩基性基に
より置換されたベンズイミダゾール化合物を記載し、ＷＯ９９／１０３１６は、
カルボキシアミドアルキレンアミノ架橋を介して３−アミジノフェニル基に接続
した４−フェニル−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジンおよび４−フェノキシ−
Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジンを有する化合物を記載し、そして、ＥＰ７９
８２９５は、置換または非置換スルホンアミドまたはカルボキシアミド架橋基を
介してアミジノナフチル基に接続した４−フェノキシ−Ｎ−アルキルアミジノ−
ピペリジン基を有する化合物を記載する。
【０００９】 止血の調節に、並びに、血栓形成、および、狭窄および炎症などのトロンビン
により誘発される脈管系における他の病理過程の予防および治療に効果的な治療
剤が必要である。特に、Ｘａ因子またはその前駆体を選択的に阻害する化合物が
依然として必要である。以前に発見された化合物とは異なる架橋基と官能基の組
合せを有する化合物が必要であり、特に、Ｘａ因子に選択的にまたは優先的に結
合する化合物が必要である。トロンビンよりもＸａ因子への結合度の高い化合物
が望ましく、特に、良好なバイオアベイラビリティーおよび／または溶解度を有
する化合物が望ましい。
【００１０】 （発明の要約） 本発明は、特定の生物学的特性を有し、哺乳動物の血液凝固の効力があり且つ
特異的な阻害剤として有用である、Ｘａ因子を阻害する新しい化合物、その薬学
的に許容しうる異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体、およ
び、その薬学的に許容しうる組成物に関する。別の態様において、本発明は、診
断試薬として、または、凝固不全を有する哺乳動物の疾病状態の治療剤として、
例えば血栓により媒介される急性冠動脈または脳血管症候群、静脈系の任意の血
栓症候群、任意の凝固障害、および体外循環または器具使用に関連した任意の血
栓合併症の治療または予防に、および生体試料の凝固を阻害するために、これら
の阻害剤を使用する方法に関する。
【００１１】 ある実施形態において、本発明は、プロトロンビナーゼ複合体に会合されると
き、単離Ｘａ因子に対して効力があり、且つ選択性が高い阻害剤である新しい化
合物に関する。これらの化合物は、Ｘａ因子と、他の凝固カスケードに関わるプ
ロテアーゼ（例えば、トロンビン他）または線維素溶解カスケードに関わるプロ
テアーゼについて選択性を示し、診断試薬並びに抗トロンビン剤として有用であ
る。
【００１２】 好ましい実施形態において、本発明は、式 Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ ［式中、 Ａは、 （ａ）Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、 （ｂ）Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、 （ｃ）０〜２個のＲ1置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｄ）０〜２個のＲ1置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｅ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合二環式の複素環式環系、こ
こでの該環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、
０〜２個のＲ1基で置換できる、から選択され、 Ｒ1は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜 8 シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、（
ＣＨ2）mＮＲ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、ＳＯ2Ｒ2、ＣＦ3、ＯＲ2、並びにＮ、Ｏお
よびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環系か
ら選択され、ここでの該芳香族複素環系の１〜４個の水素原子は、独立して、ハ
ロ、Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキ
ニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキルおよび−Ｎ
Ｏ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6 アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ 0 〜4アルキルフェニルおよびＣ0〜4アルキルナフチルからなる群から選択され、
ここでのフェニルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立
して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シ
クロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ2
からなる群から選択された基で置換でき、 ｍは０〜２の整数であり、 Ｙは、直結、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−、
−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ4）−および
−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2−からなる群から選択された基であり、 Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8
シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルフェニ
ルおよびＣ0〜4アルキルナフチルから選択され、ここでのフェニルおよびナフチ
ル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、
Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキル
Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ2からなる群から選択された基で
置換でき、 Ｄは、直結であるか、または、 （ａ）０〜２個のＲ1a置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲ1a置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環または縮合二環複素環式環系、ここでの
環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここでの環系は、０
〜２個のＲ1a置換基で置換できる、 からなる群から選択された基であり、 Ｒ1aは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、
−（ＣＨ2）mＮＲ2aＲ3a、−ＳＯ2ＮＲ2aＲ3a、−ＳＯ2 2a、ＣＦ3、ＯＲ2a、並
びに、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳
香族複素環系から選択され、ここでの該芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子
は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、
Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、および
−ＮＯ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2
〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
、Ｃ0〜4アルキルフェニルおよびＣ0〜4アルキルナフチルからなる群から選択さ
れ、ここでのフェニルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、
独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−Ｎ
Ｏ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｅは、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5
）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−
Ｎ（Ｒ6）−および−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群か
ら選択された基であり、 Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6 アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ 0 〜4アルキルフェニル、Ｃ0〜4アルキルナフチル、Ｃ0〜4アルキルヘテロアリー
ル、Ｃ1〜4アルキルＣＯＯＨおよびＣ1〜4アルキルＣＯＯＣ1〜4アルキルから選
択され、ここでのフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール部分の環原子上の１
〜４個の水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ 2 〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
、−ＣＮおよび−ＮＯ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｇは、−ＣＲ7Ｒ8−および−ＣＲ7Ｒ8a−ＣＲ7bＲ8b−から選択され、 ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ7bおよびＲ8bは、独立して、水素、Ｃ1〜4 アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0
〜4アルキル−Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルフェニル、Ｃ0〜4アルキ
ルナフチル、−ＯＲ9、−Ｃ0〜4アルキルＣＯＯＲ9、−Ｃ0〜4アルキルＣ（＝Ｏ
）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ0〜4アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ9−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ10、−
Ｃ0〜4アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ10−）2、−Ｎ（Ｒ9
）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、および天然
および合成アミノ酸側鎖からなる群から選択された基であり、ここでのフェニル
およびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ1
〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、
Ｃ0〜4アルキル−Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ2からなる群から
選択された基で置換でき、 Ｒ9およびＲ10は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ0〜4アルキルフェニル
およびＣ0〜4アルキルナフチルから選択され、ここでのフェニルおよびナフチル
部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ 2 〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキル−
Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ2からなる群から選択された基で置
換でき、ここでのＲ9およびＲ10は、共に、５〜８員の複素環を形成でき、 Ｊは、直結、−ＣＨ（Ｒ11）−および−ＣＨ（Ｒ11）−ＣＨ2−からなる群か
ら選択された基であり、 Ｒ11は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキル−Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキル
フェニル、Ｃ0〜4アルキルナフチル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された
１〜４個のヘテロ環原子を有するＣ0〜4アルキル複素環、ＣＨ2ＣＯＯＣ1〜4ア
ルキル、ＣＨ2ＣＯＯＣ1〜4アルキルフェニルおよびＣＨ2ＣＯＯＣ1〜4アルキル
ナフチルからなる群から選択され、 Ｚは、 （ａ）０〜２個のＲ1b置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲ1b置換基で独立して置換されたナフチル、および （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合二環式の複素環式環系、こ
こでの該環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、
０〜２個のＲ1b置換基で置換できる、からなる群から選択された基であり、 Ｒ1bは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、
ＮＲ2bＲ3b、ＳＯ2ＮＲ2bＲ3b、ＳＯ2Ｒ2b、ＣＦ3、ＯＲ2b、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2
−ＯＲ2b、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ2b、Ｎ（Ｒ2b）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ2b、Ｎ（
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ2b）2、Ｎ（Ｒ2b）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3b、Ｎ（Ｒ2b）−ＳＯ2 −Ｒ3b、並びに、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５
〜６員の芳香族複素環系から選択され、ここでの該芳香族複素環系の１〜４個の
水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アル
キニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ
および−ＮＯ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｒ2bおよびＲ3bは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2
〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
、Ｃ0〜4アルキルフェニルおよびＣ0〜4アルキルナフチルからなる群から選択さ
れ、ここでのフェニルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、
独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−Ｎ
Ｏ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｌは、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13、Ｃ（＝Ｎ
Ｒ12）ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｒ13、ＯＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ13Ｒ13お
よびＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）−Ｒ13から選択され、 Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素、−ＯＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1〜4アルキ
ル、Ｃ0〜4アルキルフェニル、Ｃ0〜4アルキルナフチル、ＣＯＯＣ1〜4アルキル
、ＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルフェニルおよびＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルナフチルから
選択され、ここでのフェニルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原
子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル
、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび
−ＮＯ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2
〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
、Ｃ0〜4アルキルフェニルおよびＣ0〜4アルキルナフチルから選択され、ここで
のフェニルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立して、
ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロア
ルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ2からなる
群から選択された基で置換できる］ で示される化合物、並びに、その薬学的に許容しうる全ての異性体、塩、水和物
、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供する。
【００１３】 本発明のある態様において、診断試薬として有用である化合物も提供される。
別の態様において、本発明は、薬学的に有効な量の本発明の化合物および薬学的
に許容しうる担体を含む医薬を含む。さらに別の態様において、本発明は、哺乳
動物の望ましくない血栓症または血液凝固過程の疾患によって特徴づけられる疾
病を予防または治療するために、または、例えば保管血液製剤および試料などの
生体試料の凝固を予防するために、上記の化合物および医薬を使用することを含
む。所望により、本発明の方法は、抗トロンビン剤および／または血栓溶解剤お
よび／または抗凝固剤などの追加の治療剤と組合せた医薬を投与することを含む
。
【００１４】 好ましい化合物は、その薬学的に許容しうる異性体、水和物、溶媒和物、塩お
よびプロドラッグ誘導体を含む。
【００１５】 （発明の詳細な説明） 定義 本発明に従ってここで使用するように、他に特に明記されていない限り、下記
の用語は下記の意味を有すると定義する。
【００１６】 用語「アルケニル」は、三価の直鎖状もしくは分枝状の未飽和脂肪族遊離基を
意味する。用語「アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌもしくはａｌｋｙｎｙｌ）」は、
三重結合によって連結された少なくとも２個の炭素を含む直鎖状もしくは分枝状
の脂肪族遊離基を意味する。炭素数が明記されていない場合、アルケニルおよび
アルキニルは各々２〜１２個の炭素原子を有する遊離基を意味する。
【００１７】 用語「アルキル」は、明記された数の炭素原子を有する、または数が明記され
ていない場合は１２個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝状および環状基を含
む飽和脂肪族基を意味する。ここで使用する用語「シクロアルキル」は、３〜１
４個の炭素原子および好ましくは３〜７個の炭素原子を有する単環式、二環式、
もしくは三環式脂肪環を意味する。
【００１８】 ここで使用する用語「炭素環式環状構造」および「Ｃ3〜16炭素環の単環式、
二環式、または三環式環状構造」等は、各々環構成原子として炭素原子だけを有
する安定環状構造を意味することが意図されており、このとき環状構造は、 ６個の環構成原子を有する芳香環（「アリール」）である安定単環式環、 環内に３〜７個の環構成原子を有する安定単環式非芳香環、 ２個の環内に計７〜１２個の環構成原子を有する安定二環式環状構造であって
、このとき環の両方が芳香族である環状構造、環の１つが芳香族である環状構造
および環の両方が非芳香族である環状構造である二環式環状構造、並びに ３個の環内に計１０〜１６個の原子を有する安定三環式環状構造であって、こ
のとき、３個の環が芳香族である環状構造、２個の環が芳香族である環状構造お
よび３個の環が非芳香族である環状構造からなる群から選択される三環式環状構
造 からなる群から選択される置換基もしくは未置換基である。各々の場合において
非芳香環は、単環式、二環式または三環式環状構造内に存在する場合は、これら
は独立して飽和している、部分的に飽和している、または完全に飽和している。
そのような炭素環式環状構造の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシ
クロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン
（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナ
フチル、インダニル、アダマンチル、もしくはテトラヒドロナフチル（テトラリ
ン）が含まれるが、それらに限定されない。さらに、ここで記載される環状構造
は安定構造を生じさせるいずれかの炭素原子を介して１個以上の指示された側基
へ付加されていてよい。炭素環式環状構造と結び付けてここで使用する用語「置
換（された）」は、ここで記載される環状構造の環構成炭素原子に付加された水
素原子が、そのような置換が安定化合物を生じさせる場合はその構造に対して指
示された１個以上の置換基によって置換できることを意味する。
【００１９】 用語「炭素環式環状構造」に含まれる用語「アリール」は、それらの全部が任
意で置換できる炭素環式アリール基、複素環式アリール基、およびビアリール基
等を含むがそれらに限定されない、未置換芳香環、または低級アルコキシ、低級
アルキル、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル
、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシル
、カルボアルコキシおよびカルボキサミドから選択される１、２または３個の置
換基で置換された置換芳香環を意味する。好ましいアリール基には、フェニル、
ハロフェニル、低級アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニ
ルおよびナフタセニルが含まれる。
【００２０】 用語「炭素環式アリール」に含まれる用語「アリールアルキル」は、指定され
た数の炭素原子を有するアルキル基に付加されている、指定された数の炭素原子
を有する１、２または３個のアリール基を意味する。適切なアリールアルキル基
には、それらの全部が任意で置換できるベンジル、ピコリル、ナフチルメチル、
フェネチル、ベンジヒドリル、トリチル等が含まれるが、それらに限定されない
。
【００２１】 ここで使用する用語「複素環式環」もしくは「複素環式環系」は、 環自体に５〜７員を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個
の環構成ヘテロ原子を有する安定単環式環、 上記の安定単環式複素環のいずれかがヘキサンもしくはベンゼン環へ縮合して
いる二環式環状構造を含む、２個の環内に計７〜１２個の原子を有する安定二環
式環状構造であって、２個の環のうち少なくとも１個がＮ、ＯおよびＳから選択
される１〜４個のヘテロ原子を有する安定二環式環状構造、並びに ３個の環内に計１０〜１６個の原子を有する安定であって、３個の環のうち少
なくとも１個がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子
を有する三環式複素環式環状構造 からなる群から選択される置換基または未置換基を意味することが意図されてい
る。そのような複素環式環状構造の複素環に存在する窒素および硫黄原子はいず
れも酸化できる。他に特に指示されていない限り、用語「複素環式環」もしくは
「複素環式環系」には芳香環、並びに飽和された、部分的または完全に飽和され
た非芳香環であり得る非芳香環が含まれる。同様に他に特別に指示されていない
限り、「複素環式環系」には、環の全部が少なくとも１個のヘテロ原子を含有す
る環状構造並びに少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環状構造内に全部より
は少ない環を有する構造が含まれるが、例えば１個の環がベンゼン環であり環の
１個が１個以上のヘテロ原子である二環式環状構造は用語「複素環式環系」の範
囲に含まれ、並びに２個の環の各々が少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環
式環状構造も含まれる。さらに、ここで記載される環状構造は安定構造を生じさ
せるいずれかのヘテロ原子もしくは炭素原子を介して１個以上の指示された側基
へ付加できる。さらに、用語「置換（された）」は、ここで記載される環状構造
内の環の各々の環構成炭素原子もしくは窒素原子上の１個以上の水素原子が、そ
のような置換が安定化合物を生じさせるのであれば、１個以上の指示された置換
基と置換できることを意味する。環状構造内の窒素原子は４級化できるが、その
ような化合物は特定化合物に対して特別に指示されるか、または用語「薬学的に
許容しうる塩」の範囲内に含まれる。単一複素環内のＯおよびＳ原子の総数が１
より大きい場合は、そのような原子は相互に隣接していないことが好ましい。好
ましくは、所定の複素環構造の同一環内には１個より多い環構成ＯまたはＳ原子
が存在しない。
【００２２】 単環式および二環式の複素環式環系の例は、アルファベット順であげると、ア
クリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフ
ラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズト
リアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリ
ル、ベンズイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニ
ル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ
−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン
、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、
１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−イン
ドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインド
リニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾ
リル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノ
リル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサ
ジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、
オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナン
トリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキ
サチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、
プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリ
ニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピロリドオキサゾール、ピリドイミダゾール
、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピ
ロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノ
リジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニ
ル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−
チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアトレニル、チアゾリル、チ
エニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフ
ェニル、チアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、
１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルであ
る。好ましい複素環式環状構造には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリ
ル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリ
ル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリニル、もしくはイサチノイルが含まれるが
、それらに限定されない。同様に含まれるのは、例えば上記の複素環式環状構造
を含む縮合環状およびスピロ化合物である。
【００２３】 ここで使用する用語「芳香族複素環式環系」は、環系の少なくとも１個の環が
芳香族複素環である、または二環式環が芳香族炭素環式環状構造に縮合された芳
香族もしくは非芳香族複素環を有すること以外は本質的には単環式環系および二
環式環系と同様の意味を有する。
【００２４】 ここで使用する用語「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆまたは
Ｉ置換基を意味する。用語「ハロアルキル」等は、様々なハロ原子の混合物を含
むＣｌ、Ｂｒ、ＦもしくはＩ原子によって置換された少なくとも１個の水素原子
を有する脂肪族炭素遊離基を意味する。トリハロアルキルには、例えば好ましい
遊離基としてトリフルオロメチル等が含まれる。
【００2５】 用語「メチレン」は−ＣＨ2−を意味する。
【００２６】 用語「薬学的に許容しうる塩類」には、化合物と有機酸もしくは無機酸との組
合せから誘導される化合物の塩類が含まれる。これらの化合物は遊離塩基形およ
び塩形のどちらでも有用である。実際に、塩形の使用は塩基形の使用に等しい。
酸および塩基の両方の添加塩類は本発明の範囲内に含まれる。
【００２７】 「薬学的に許容しうる酸添加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を
保持しており、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸
、および例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マ
レイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮
酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、サリチル酸等のような有機酸を用いて形成された、生物学的またはその他の
点で望ましくないものではない塩類を意味する。
【００２８】 「薬学的に許容しうる塩基添加塩類」には、例えばナトリウム、カリウム、リ
チウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、
アルミニウム塩等のような無機塩から引き出されたものが含まれる。特に好まし
いのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム
塩である。薬学的に許容しうる有機非毒性塩基から誘導される塩類には、例えば
イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリ
メタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェ
イン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グル
コサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒ
ｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等のような
天然発生の置換アミン、環状アミンおよび塩基イオン交換樹脂類を含む置換アミ
ンである一級、二級および三級アミンの塩類が含まれる。特に好ましい有機非毒
性塩基はイソプロピラミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン
、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００２９】 ここで使用するための「生物学的性質」は、しばしばインビトロアッセイによ
って証明される、本発明の化合物によって直接的または間接的に実施されるイン
ビボエフェクターまたは抗原機能もしくは活性を意味する。エフェクター機能に
は、レセプターもしくはリガンド結合、何らかの酵素活性もしくは酵素調節活性
、何らかの担体結合活性、何らかのホルモン活性、細胞外基質もしくは細胞表面
分子への細胞の接着を促進もしくは阻害する活性、またはなんらか構造的役割が
含まれる。抗原機能には、それに対して起こされた抗体と反応することのできる
エピトープまたは抗原部位の占有が含まれる。
【００３０】 本発明の化合物において、４個の同一でない置換基へ結合された炭素原子は非
対称性である。従って、化合物はジアステレオ異性体、エナンチオマー（鏡像異
性体）またはそれらの混合物として存在することができる。ここで記載される合
成は、出発原料または中間体としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアス
テレオマーを使用することができる。そのような合成から結果として生じるジア
ステレオマー生成物は、クロマトグラフィーもしくは晶出法、または当分野にお
いて知られている他の方法によって分離することができる。同様に、エナンチオ
マー生成物の混合物も同様の技法または当分野において知られている他の方法に
よって分離することができる。非対称性炭素原子の各々は、本発明の化合物中に
存在する場合は、２つの形状（ＲまたはＳ）の１つであってよく、どちらも本発
明の範囲内である。
【００３１】 （好ましい実施形態） ある好ましい実施形態では、本発明は式Ｉで示される化合物を提供する。 Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ 式中、 Ａは、 （ａ）Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、 （ｂ）Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、 （ｃ）独立して０〜２Ｒ1置換基と置換されているフェニル、 （ｄ）独立して０〜２Ｒ1置換基と置換されているナフチル、および （ｅ）環系の１〜４個の環構成原子がＮ、ＯおよびＳから選択され、さらに環系
が０〜２Ｒ1置換基と置換できる、５〜１０個の環構成原子を有する単環式もし
くは縮合二環式の複素環式環系から選択され、 Ｒ1は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、（ＣＨ2）mＮＲ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3 、ＳＯ2Ｒ2、ＣＦ3、ＯＲ2、並びにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘ
テロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環系から選択され、 Ｒ2およびＲ3は独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルおよびＣ0〜4アルキルアリール
からなる群から選択され、 ｍは０〜２の整数であり、 Ｙは、直結、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−、
−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ4）−および−
Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2−からなる群から選択される基であり、 Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルおよびＣ0〜4アルキルアリールから選択され、 Ｄは存在しないか、または、 （ａ）独立して０〜２Ｒ1a置換基と置換されているアリール、および （ｂ）環系の１〜４個の環構成原子がＮ、ＯおよびＳから選択され、さらに環系
が０〜２Ｒ1a置換基と置換できる、５〜１０個の環構成原子を有する単環式もし
くは縮合二環式の複素環式環系、からなる群から選択される基であり、 Ｒ1aは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、（ＣＨ2）mＮＲ2aＲ3a、
ＳＯ2ＮＲ2aＲ3a、ＳＯ2Ｒ2a、ＣＦ3、ＯＲ2a、並びに、Ｎ、ＯおよびＳから選
択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環系から選択さ
れ、 Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルおよびＣ0〜4アルキルアリ
ールからなる群から選択され、 Ｅは、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−Ｎ
（Ｒ6）−および−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から
選択される基であり、 Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ0〜4アルキルアリール、
Ｃ0〜4アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜4アルキルＣＯＯＨおよびＣ1〜4アルキル
ＣＯＯＣ1〜4アルキルから選択され、 Ｇは、−ＣＲ7Ｒ8−および−ＣＲ7Ｒ8a−ＣＲ7bＲ8b−から選択され、 ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ7bおよび8bは、独立して、水素、Ｃ1〜4ア
ルキル、Ｃ0〜4アルキル−Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルアリール、−
ＯＲ9、Ｃ0〜4アルキルＣＯＯＲ9、Ｃ0〜4アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ
（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10および一
般的アミノ酸側鎖からなる群から選択される基であり、 Ｒ9およびＲ10は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルおよびＣ0〜4アルキルアリ
ールから選択され、 Ｊは、直結、−ＣＨ（Ｒ11）−および−ＣＨ（Ｒ11）−ＣＨ2−からなる群か
ら選択される基であり、 Ｒ11は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルアリール、Ｃ0〜4アルキルヘテロサイクリ
ック、ＣＨ2ＣＯＯＣ1〜4アルキル、ＣＨ2ＣＯＯＣ1〜4アルキルアリールからな
る群から選択される基であり、 Ｚは、 （ａ）独立して０〜２Ｒ1b置換基と置換されているアリール、および （ｂ）環系の１〜４個の環構成原子がＮ、ＯおよびＳから選択され、さらに環系
が０〜２Ｒ1b置換基と置換できる、５〜１０個の環構成原子を有する単環式もし
くは縮合二環式複素環系からなる群から選択される基であり、 Ｒ1bは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲ2bＲ3b、ＳＯ2ＮＲ2b Ｒ3b、ＳＯ2Ｒ2b、ＣＦ3、ＯＲ2b、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ2b、Ｏ−ＣＨ2−Ｃ
ＯＯＲ2b、Ｎ（Ｒ2b）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ2b、Ｎ（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ2b） 2 、Ｎ（Ｒ2b）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ3b−、Ｎ（Ｒ2b）−ＳＯ2−Ｒ3b、並びに、Ｎ、Ｏ
およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素
環系から選択され、 Ｒ2bおよびＲ3bは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルおよびＣ0〜4アルキルアリ
ールからなる群から選択され、 Ｌは、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝０）ＮＲ12Ｒ13−、（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13、Ｃ（＝
ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｒ13、ＯＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13 およびＣ（＝ＮＲ12）−Ｒ13から選択され、 Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素、−ＯＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1〜4アルキ
ル、Ｃ0〜4アルキルアリール、ＣＯＯＣ1〜4アルキルおよびＣＯＯ０Ｃ0〜4アル
キルアリールから選択され、 Ｒ14およびＲ15は、独立して、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択される。また
、本発明は、その薬学的に許容しうる全ての異性体、塩、水和物、溶媒和物およ
びプロドラッグ誘導体類を提供する。
【００３２】 さらに別の好ましい実施形態では、本発明は式Ｉで示される化合物を提供する
。 Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ 式中、 Ａは、 （ａ）独立して０〜２Ｒ1置換基と置換されるフェニル、および （ｂ）環系の１〜４個の環構成原子がＮ、ＯおよびＳから選択され、さらに環系
が０〜２Ｒ1置換基と置換できる、５〜１０個の環構成原子を有する単環式もし
くは縮合二環式複素環系から選択され、 Ｒ1は、ハロ、（ＣＨ2）mＮＲ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3およびＳＯ2Ｒ2から選択さ
れ、 Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨおよびＣ1〜4アルキルからなる群から選択され
、 Ｙは、直結、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−および−Ｏ−からなる群から選択さ
れる基であり、 Ｄは、 （ａ）独立して０〜２Ｒ1置換基と置換されているフェニル、および （ｂ）環系の１〜４個の環構成原子がＮ、ＯおよびＳから選択され、さらに環系
が０〜２Ｒ1置換基と置換できる、５〜１０個の環構成原子を有する単環式もし
くは縮合二環式の複素環系からなる群から選択される基であり、 Ｒ1aは、ハロおよびＣ1〜4アルキルから選択され、 Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ0〜4アルキルアリール
からなる群から選択され、 Ｅは、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝０）Ｎ（Ｒ5）−からなる群
から選択される基であり、 Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ0〜4アルキルアリールお
よびＣ0〜4アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、 Ｇは、−ＣＲ7Ｒ8−および−ＣＲ7aＲ8a−ＣＲ7bＲ8b−から選択され、 ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ7bおよび8bは、独立して、水素、Ｃ1〜4ア
ルキル、Ｃ0〜4アルキル−Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルアリール、−
ＯＲ9、−Ｃ0〜4アルキルＣＯＯＲ9、−Ｃ0〜4アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、
−Ｃ0〜4アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ9−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ0〜4アルキ
ルＣ（＝Ｏ）ＮＲ9−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ10−）2、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、Ｎ
（Ｒ9）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10および一般的アミノ酸側鎖から
なる群から選択される基であり、 Ｒ9およびＲ10は、独立して、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ7bおよびＲ8bのＮＲ9
Ｒ10基が５〜８員の複素環基を形成するために任意で環化されているＨおよびＣ 1 〜4アルキルから選択され、 Ｊは、直結、−ＣＨ（Ｒ11）−および−ＣＨ（Ｒ11）−ＣＨ2−下記からなる
群から選択される基であり、 Ｒ11は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキルアリール
およびＣ0〜4アルキル複素環からなる群から選択される基であり、 Ｚは、 （ａ）独立して０〜２Ｒ1b置換基と置換されているフェニル、 （ｂ）１〜４個の環構成原子がＮ、ＯおよびＳから選択され、さらに環が独立し
て０〜２Ｒ1b置換基によって置換できる、５〜１０個の環構成原子を有する芳香
族複素環、および （ｃ）環系の１〜４個の環構成原子がＮ、ＯおよびＳから選択され、さらに二環
系が０〜２Ｒ1b置換基によって置換できる、５〜１０個の環構成原子を有する縮
合芳香族二環式複素環系からなる群から選択される基であり、 Ｒ1bは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＯＨ、ＯＢｎ、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、Ｏ
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ3、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3、お
よびＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3から選択され、 Ｌは、Ｈ、Ｃ（＝０）ＮＲ12Ｒ13、（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13およびＣ（＝ＮＲ12 ）ＮＲ12Ｒ13から選択され、 Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素およびＣ1〜4アルキルから選択される。ま
た、本発明は、その薬学的に許容しうる全ての異性体、塩、水和物、溶媒和物お
よびそれらのプロドラッグ誘導体類を提供する。
【００３３】 さらに別の好ましい実施形態では、本発明は式Ｉで示される化合物を提供する
。 Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ 式中、 Ａは下記からなる群から選択される基であり、
【化１】 Ｄは下記からなる群から選択される基であり、
【化２】 Ｅは下記からなる群から選択される基であり、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−
Ｂｎ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｎ（
−Ｂｎ）−Ｃ（＝Ｏ）−、 Ｇは下記からなる群から選択される基であり、 ＣＨ−（ＮＨ3）−ＣＨ2、−ＣＨ−（−ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3））−ＣＨ2−
、−ＣＨ−（ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ））−ＣＨ2−、−ＣＨ−（Ｃ（＝Ｏ）−
ＯＲ8）−、−ＣＨ（−Ｒ7）−、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8）−、およ
びＣＨ2−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ8、−ＯＲ8））−、 Ｒ7は、Ｈ、フェニル、Ｂｎ、−Ｏ−低級アルキルおよびシクロヘキシルから
なる群から選択される基であり、 Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−低級アルキルおよびＣ3〜6シクロアルキ
ルからなる群から選択される基であり、 Ｊは、直結、−ＣＨ（Ｒ11）−および−ＣＨ（Ｒ11）−ＣＨ2−からなる群か
ら選択される基であり、 Ｒ11は、Ｈ、メチル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される基で
あり、および ＺおよびＬは、共に下記からなる群から選択される基である。
【化３】 また、本発明は、その薬学的に許容しうる全ての異性体、塩、水和物、溶媒和
物およびプロドラッグ誘導体類を提供する。
【００３４】 下記の非限定的表は本発明の代表的化合物を示している。
【００３５】
【化４】
【００３６】
【化５】
【００３７】
【化６】
【００３８】
【化７】
【００３９】
【化８】
【００４０】
【化９】
【００４１】
【化１０】
【００４２】
【化１１】
【００４３】
【化１２】
【００４４】
【化１３】
【００４５】
【化１４】
【００４６】
【化１５】
【００４７】
【化１６】
【００４８】
【化１７】 式中、Ｒ３はＨ、Ｆ、−ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ
および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3からなる群から選択される基である。
【００４９】
【化１８】
【００５０】
【化１９】
【００５１】
【化２０】
【００５２】
【化２１】
【００５３】
【化２２】
【００５４】
【化２３】
【００５５】
【化２４】
【００５６】
【化２５】
【００５７】
【化２６】
【００５８】
【化２７】
【００５９】
【化２８】
【００６０】
【化２９】
【００６１】
【化３０】
【００６２】
【化３１】
【００６３】
【化３２】
【００６４】
【化３３】
【００６５】
【化３４】
【００６６】
【化３５】
【００６７】
【化３６】
【００６８】
【化３７】
【００６９】
【化３８】
【００７０】
【化３９】
【００７１】
【化４０】
【００７２】
【化４１】
【００７３】
【化４２】
【００７４】
【化４３】
【００７５】
【化４４】
【００７６】
【化４５】
【００７７】
【化４６】
【００７８】
【化４７】
【００７９】
【化４８】
【００８０】
【化４９】
【００８１】
【化５０】
【００８２】
【化５１】
【００８３】
【化５２】
【００８４】
【化５３】
【００８５】
【化５４】
【００８６】
【化５５】
【００８７】
【化５６】
【００８８】
【化５７】
【００８９】
【化５８】
【００９０】
【化５９】
【００９１】
【化６０】
【００９２】
【化６１】
【００９３】
【化６２】
【００９４】
【化６３】
【００９５】
【化６４】
【００９６】
【化６５】
【００９７】
【化６６】
【００９８】
【化６７】
【００９９】
【化６８】
【０１００】
【化６９】
【０１０１】
【化７０】
【０１０２】
【化７１】
【０１０３】
【化７２】
【０１０４】
【化７３】
【０１０５】
【化７４】
【０１０６】
【化７５】
【０１０７】
【化７６】
【０１０８】
【化７７】
【０１０９】 式Ｉの他の好ましい化合物は、以下の部分的な式Ｉａを有しており、これを以
下の式及び表のように記載する。
【０１１０】
【化７８】
【０１１１】
【表１】
【０１１２】
【表２】
【０１１３】
【表３】
【０１１４】
【表４】
【０１１５】
【表５】
【０１１６】
【表６】
【０１１７】
【表７】
【０１１８】
【表８】
【０１１９】
【表９】
【０１２０】
【表１０】
【０１２１】
【表１１】
【０１２２】
【表１２】
【０１２３】
【表１３】
【０１２４】
【表１４】
【０１２５】
【表１５】
【０１２６】
【表１６】
【０１２７】
【表１７】
【０１２８】
【表１８】
【０１２９】
【表１９】
【０１３０】
【表２０】
【０１３１】
【表２１】
【０１３２】
【表２２】
【０１３３】
【表２３】
【０１３４】
【表２４】
【０１３５】
【表２５】
【０１３６】
【表２６】
【０１３７】
【表２７】
【０１３８】
【表２８】
【０１３９】
【表２９】
【０１４０】
【表３０】
【０１４１】
【表３１】
【０１４２】
【表３２】
【０１４３】
【表３３】
【０１４４】
【表３４】
【０１４５】
【表３５】
【０１４６】
【表３６】
【０１４７】
【表３７】
【０１４８】
【表３８】
【０１４９】
【表３９】
【０１５０】
【表４０】
【０１５１】
【表４１】
【０１５２】
【表４２】
【０１５３】
【表４３】
【０１５４】
【表４４】
【０１５５】
【表４５】
【０１５６】
【表４６】
【０１５７】
【表４７】
【０１５８】
【表４８】
【０１５９】
【表４９】
【０１６０】
【表５０】
【０１６１】
【表５１】
【０１６２】
【表５２】
【０１６３】
【表５３】
【０１６４】
【表５４】
【０１６５】
【表５５】
【０１６６】
【表５６】
【０１６７】
【表５７】
【０１６８】
【表５８】
【０１６９】
【表５９】
【０１７０】
【表６０】
【０１７１】
【表６１】
【０１７２】
【表６２】
【０１７３】
【表６３】
【０１７４】
【表６４】
【０１７５】
【表６５】
【０１７６】
【表６６】
【０１７７】
【表６７】
【０１７８】
【表６８】
【０１７９】
【表６９】
【０１８０】
【表７０】
【０１８１】
【表７１】
【０１８２】
【表７２】
【０１８３】
【表７３】
【０１８４】
【表７４】
【０１８５】
【表７５】
【０１８６】
【表７６】
【０１８７】
【表７７】
【０１８８】
【表７８】
【０１８９】
【表７９】
【０１９０】
【表８０】
【０１９１】
【表８１】
【０１９２】
【表８２】
【０１９３】
【表８３】
【０１９４】 式Ｉの他の好ましい化合物は、以下の部分的な式Ｉｂを有しており、これを以
下の式及び表のように記載する。
【０１９５】
【化７９】
【０１９６】
【表８４】
【０１９７】
【表８５】
【０１９８】
【表８６】
【０１９９】
【表８７】
【０２００】
【表８８】
【０２０１】
【表８９】
【０２０２】
【表９０】
【０２０３】
【表９１】
【０２０４】
【表９２】
【０２０５】
【表９３】
【０２０６】
【表９４】
【０２０７】
【表９５】
【０２０８】
【表９６】
【０２０９】
【表９７】
【０２１０】
【表９８】
【０２１１】
【表９９】
【０２１２】
【表１００】
【０２１３】
【表１０１】
【０２１４】
【表１０２】
【０２１５】
【表１０３】
【０２１６】
【表１０４】
【０２１７】
【表１０５】
【０２１８】
【表１０６】
【０２１９】
【表１０７】
【０２２０】
【表１０８】
【０２２１】
【表１０９】
【０２２２】
【表１１０】
【０２２３】
【表１１１】
【０２２４】
【表１１２】
【０２２５】
【表１１３】
【０２２６】
【表１１４】
【０２２７】
【表１１５】
【０２２８】
【表１１６】
【０２２９】
【表１１７】
【０２３０】
【表１１８】
【０２３１】
【表１１９】
【０２３２】
【表１２０】
【０２３３】
【表１２１】
【０２３４】
【表１２２】
【０２３５】
【表１２３】
【０２３６】
【表１２４】
【０２３７】
【表１２５】
【０２３８】
【表１２６】
【０２３９】
【表１２７】
【０２４０】
【表１２８】
【０２４１】
【表１２９】
【０２４２】
【表１３０】
【０２４３】
【表１３１】
【０２４４】
【表１３２】
【０２４５】
【表１３３】
【０２４６】
【表１３４】
【０２４７】
【表１３５】
【０２４８】
【表１３６】
【０２４９】
【表１３７】
【０２５０】
【表１３８】
【０２５１】
【表１３９】
【０２５２】
【表１４０】
【０２５３】
【表１４１】
【０２５４】
【表１４２】
【０２５５】
【表１４３】
【０２５６】
【表１４４】
【０２５７】
【表１４５】
【０２５８】
【表１４６】
【０２５９】
【表１４７】
【０２６０】
【表１４８】
【０２６１】
【表１４９】
【０２６２】
【表１５０】
【０２６３】
【表１５１】
【０２６４】
【表１５２】
【０２６５】
【表１５３】
【０２６６】
【表１５４】
【０２６７】
【表１５５】
【０２６８】
【表１５６】
【０２６９】
【表１５７】
【０２７０】
【表１５８】
【０２７１】
【表１５９】
【０２７２】
【表１６０】
【０２７３】
【表１６１】
【０２７４】
【表１６２】
【０２７５】
【表１６３】
【０２７６】
【表１６４】
【０２７７】
【表１６５】
【０２７８】
【表１６６】
【０２７９】 本発明はさらに式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物のその薬学的に許容しうる全
ての異性体類、塩類、水和物類および溶媒和物類を含む。さらに、式Ｉ、ＩＩお
よびＩＩＩの化合物は様々な異性体型および互変異性型で存在することができ、
さらにそのような型はそのような異性体類および互変体類の薬学的に許容しうる
塩類、水和物類および溶媒和物類と一緒に本発明に含まれることが意図されてい
る。
【０２８０】 本発明の化合物はさらにまた、遊離酸基もしくは塩基として単離できるか、ま
たは様々な無機および有機酸類および塩基類の塩類へ変換できる。そのような塩
類は本発明の範囲内に含まれる。非毒性かつ生理学的に適合性である塩類が特に
有用であるが、他の余り望ましくない塩類は単離および精製のプロセスにおいて
使用できる可能性がある。
【０２８１】 上記の塩類を調製するためには多数の方法が有用であり、当業者にはよく知ら
れている。例えば、上記の式の１つの化合物の遊離酸形もしくは遊離塩基形は、
その中では塩が不溶である溶媒もしくは溶媒混合物中、またはその後に溶媒が蒸
発、蒸留もしくは凍結乾燥によって除去される水のような溶媒中で１モル当量以
上の所望の酸もしくは塩基と反応させることができる。あるいはまた、生成物の
遊離酸形もしくは塩基形にイオン交換樹脂を通過させて所望の塩を形成させるこ
とができる、または生成物の１つの塩形を同様の一般的プロセスを使用して他の
塩形に転換させることもできる。
【０２８２】 化合物のプロドラッグ誘導体 本発明にはさらにまたここに含まれる化合物のプロドラッグ誘導体が含まれて
いる。用語「プロドラッグ」は、活性薬を遊離させるために生体内で特発性もし
くは酵素性のいずれかでの生体内変換を必要とする親ドラッグ分子の薬理学的不
活性誘導体を意味する。プロドラッグは、代謝条件下で分割可能な基を有する本
発明の化合物の変形または誘導体である。プロドラッグは、それらが生理学的条
件下で加溶媒分解を受けたときまたは酵素分解を受けたときに、インビボで薬学
的に活性である本発明の化合物になる。本発明の化合物のプロドラッグは、生体
内で活性型薬物を遊離するために必要とされる多数の生体内変換ステップに依存
して、さらに前駆体タイプの形で存在する官能性の数を示しているシングル、ダ
ブル、トリプル等と呼ぶことができる。プロドラッグ形は、しばしば哺乳動物生
体内で可溶性、組織適合性、または徐放性の長所を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ
，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグのデザイン），ｐｐ．
７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５および
Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄ
ｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ（ドラッグデザインお
よび薬物作用の有機化学），ｐｐ．３５２−４０１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９２を参照）。当分野において一般に知
られているプロドラッグには、例えば親酸と適切なアルコールとの反応によって
調製されるエステル類、もしくは親酸化合物とアミンとの反応によって調製され
るアミド類のような当業者にはよく知られている酸誘導体類、またはアシル化塩
基誘導体を形成するために反応させられた塩基基類が含まれる。さらに、本発明
のプロドラッグ誘導体は、バイオアベイラビリティを増強させるためにここで教
示される他の特徴と組み合わせることができる。
【０２８３】 上記のように本発明の化合物は、肺塞栓症の予防または再潅流冠動脈の再閉塞
もしくは再狭窄の治療における敗血症性ショック、深部静脈血栓症の治療を含む
例えば不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血性発作、血栓性発作
、塞栓性発作、播種性血管内凝固の治療もしくは予防におけるような凝固障害を
有する哺乳動物における疾患状態に対する治療薬としての有用性を有する。さら
に、これらの化合物はＸａ因子／プロトロンビナーゼ複合体の産生および／また
は作用を含むそれらの疾患の治療または予防のために有用である。これには、深
部静脈塞栓症、肺塞栓、心筋梗塞、卒中、手術の血栓塞栓性合併症および末梢動
脈閉塞を含むがそれらに限定されない凝固カスケードが活性化される多数の血栓
性および前血栓性状態が含まれる。
【０２８４】 従って、望ましくない血栓を特徴とする哺乳動物における状態を防止または治
療するための方法は、その哺乳動物に治療的有効量の本発明の化合物を投与する
ことを含む。上記の疾患状態に加えて、本発明の化合物の投与によって治療可能
または予防可能な他の疾患には、制限なく、血栓溶解療法もしくは経皮的冠動脈
形成術のどちらかの結果として生じた閉塞性冠動脈血栓形成、静脈構造内での血
栓形成、播種性血管内凝固障害、凝固因子が急速に消費される状態および広範な
臓器不全、脳出血、腎透析、血液酸素付加および心カテーテル法を引き起こす微
小血管構造全体で発生する生命を脅かす血栓の形成を生じさせる全身性凝固が含
まれる。
【０２８５】 本発明の化合物はさらにまた、本発明の化合物の投与を含む生物学的サンプル
の凝固を阻害するための方法においても有用性がある。
【０２８６】 本発明の化合物はさらにまた、他の治療薬もしくは診断薬と組み合わせて使用
することもできる。一定の好ましい実施形態では、本発明の化合物は血小板凝固
阻害剤、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、プロウロキナー
ゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンもしくはワーファリンを含む例
えば抗凝固薬、血栓溶解薬、または他の抗血栓症薬のような一般に容認された医
療実践に従ってこれらの状態のために典型的に処方される他の化合物と一緒に併
用投与することができる。本発明の化合物は、血栓溶解療法の成功後に再閉塞を
防止するためおよび／または再潅流までの時間を減少させるために相乗方法で作
用することができる。これらの化合物はさらにまた使用される血栓溶解薬の用量
を減少させること、およびそのために潜在的出血性副作用を最小限に抑えること
も可能にする。本発明の化合物は、通例は例えば霊長類（例、ヒト）、ヒツジ、
ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスのような哺乳動物において
インビボで、またはインビトロで利用することができる。
【０２８７】 本発明の化合物の生物学的性質は、当分野においてよく知られている方法によ
って、例えば抗血栓有効性を評価するためのインビトロプロテアーゼ活性アッセ
イおよびインビボ試験によって容易に特徴付けることができ、さらに実施例にお
いて例示されているような止血および血液学的パラメーター上に作用する。
【０２８８】 本発明の化合物の診断適用には、典型的には溶液または懸濁液の形状の調製物
が利用される。血栓性障害の管理においては、本発明の化合物は例えば経口投与
用の錠剤、カプセル剤もしくはエリキシル剤、座薬、注射投与のための無菌溶液
もしくは懸濁液等のような組成物中で、または成形品に組み込んで利用すること
ができる。本発明の化合物を利用した治療が必要である対象（典型的には哺乳動
物）には、最適効果を提供する用量を投与できる。用量および投与方法は対象毎
に様々であり、治療される哺乳動物のタイプ、性別、体重、食事、現行投薬、総
合的臨床状態、使用される特定化合物、これらの化合物が使用される特定用途、
および医療分野の当業者が認識するであろう他の要素のような要素に依存する。
【０２８９】 本発明の化合物の調製物は、所望の純度を有する化合物を生理学的に許容しう
る担体、賦形剤、安定剤等と混合することによって貯蔵または投与のために調製
することができ、さらに遅延放出または経時放出調製物で準備することができる
。治療使用のために許容しうる担体または希釈剤は薬学的分野においてよく知ら
れており、さらに例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（レミントンの薬学），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏ．，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されている
。そのような物質は使用される用量および濃度では受容体にとって非毒性であり
、さらに例えばリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩および他の有機酸塩類のような緩
衝剤類、アスコルビン酸のような抗酸化物質類、例えばポリアルギニンのような
低分子量（約１０残基未満）ペプチド類、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは
免疫グロブリンのようなタンパク質類、ポリビニルピロリドンのような親水性ポ
リマー類、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸もしくはアルギニンのよう
なアミノ酸類、単糖類、二糖類、およびセルロースもしくはその誘導体類、グル
コース、マンノースもしくはデキストリンを含む他の炭水化物類、ＥＤＴＡのよ
うなキレート化剤類、マンニトールもしくはソルビトールのような糖アルコール
類、例えばナトリウムのような対イオン類および／または例えばトウィーン、プ
ルロニックスもしくはポリエチレングリコールのような非イオン性界面活性剤類
が含まれる。
【０２９０】 治療投与のために使用される本発明の化合物の投薬調製物は無菌でなければな
らない。無菌性は、例えば０．２ミクロン膜のような無菌膜を通した濾過によっ
て、または他の従来方法によって容易に遂行できる。調製物は、典型的には凍結
乾燥形または水溶液として貯蔵されるであろう。本発明の調製物のｐＨは、典型
的には３〜１１、より好ましくは５〜９、および最も好ましくは７〜８であろう
。上記の一定の賦形剤、担体、または安定剤の使用は環状ポリペプチド塩の生成
を生じさせることは理解されるであろう。好ましい適用経路は注射であるが、例
えば座薬、埋め込みペレット剤もしくは小円筒、エアゾール剤、経口投与調製物
並びに例えば軟膏、ドロップ剤および皮膚パッチのような局所用調製物のような
様々な剤形を使用して、経口、静脈内（ボーラスおよび／または注入）、皮下、
筋肉内、結腸内、直腸内、鼻腔内、経皮的または腹腔内のような他の投与方法も
また予想される。本発明の化合物は望ましくは例えばシラスティック、シリコン
ゴムもしくは市販で入手可能なポリマー類のような例えば生体分解性ポリマーも
しくは合成シリコンのような不活性物質を使用できるインプラントのような成形
品内に組み込まれる。
【０２９１】 本発明の化合物はさらにまた、例えば小さい１枚膜のリポソーム、大きい１枚
膜のリポソームおよび多重層のラメラ構造リポソームのようなリポソーム送達系
の形状で投与することもできる。リポソームは、例えばコレステロール、ステア
リルアミンもしくはホスファチジルコリン類のような種々の脂質から形成するこ
とができる。
【０２９２】 本発明の化合物はさらにまた、化合物分子がそれに結合される抗体、抗体フラ
グメント、成長因子、ホルモン、もしくは他の標的成分の使用によっても送達す
ることができる。本発明の化合物はさらにまた、目標と定めることのできる薬物
担体としての適切なポリマー類と結合させることもできる。そのようなポリマー
類には、ポリビニルピロリジノン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル
−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパラギン酸アミ
ド−フェノール、またはパルミトイル残基と置換されたポリエチレンオキシド−
ポリリシンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、
ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロン
カプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタ
ール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲル類
の架橋結合もしくは両親媒性ブロックコポリマー類のような薬物の制御放出を達
成することに有用なあるクラスの生物分解性ポリマー類に結合させることができ
る。ポリマー類および半透過性ポリマーマトリックスは例えば人工弁、ステント
、チューブ、プロテーゼ等のような成形品に成形することができる。
【０２９３】 治療用化合物の液状調製物は概して、例えば皮下注射針によって穿刺可能なス
トッパーを有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルのような無菌アクセスポ
ートを有する容器内に入れることができる。
【０２９４】 治療的有効量はインビトロ法またはインビボ法のいずれかによって決定するこ
とができる。本発明の各特定化合物については、必要な最適用量を決定するため
に個別測定を行うことができる。治療的有効量の範囲は、投与経路、治療目的お
よび患者の状態に影響を受ける。皮下注射針による注射については、投薬量は体
液内に送達されると想定できる。他の投与経路については、吸収効率は薬理学に
おいてよく知られている方法によって各化合物について個別に決定されなければ
ならない。従って、治療医は最適な治療効果を入手するために必要な用量を滴定
して投与経路を変更することが必要になる可能性がある。有効用量レベルの測定
、即ち所望の結果を達成するために必要な用量レベルは当業者によって容易に決
定されるであろう。典型的には、化合物の投与は低用量レベルで開始され、望ま
しい効果が達成されるまで用量レベルが増加される。
【０２９５】 本発明の化合物は典型的には、単回投与または２〜４回に分けた１日量および
／または持続注入でのレジメンで約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０
．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは約１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内の
有効量で経口または非経口投与することができる。
【０２９６】 典型的には、遊離酸もしくは塩基形としての、または薬学的に許容しうる塩と
しての約５〜５００ｍｇの本発明の化合物または化合物の混合物は、容認された
製薬学的実践によって必要とされるような生理学的に許容しうる賦形剤、担体、
添加剤、結合剤、保存料、安定剤、染料、香料等と混合される。これらの組成物
中の活性成分の量は、指定された範囲内の適切な用量が入手される量である。
【０２９７】 錠剤、カプセル剤等に組み込むことのできる典型的なアジュバントは、アカシ
ア、コーンスターチもしくはゼラチンのような結合剤、微結晶セルロースのよう
な添加剤、コーンスターチもしくはアルギン酸のような分解剤、ステアリン酸マ
グネシウムのような潤滑剤、蔗糖もしくは乳糖のような甘味剤、または香料添加
剤である。剤形がカプセル剤である場合は、上記の材料に加えてさらに例えば水
、生理食塩液もしくは脂肪油のような液状担体を含有することができる。コーテ
ィングまたは投与単位の物理的形状の修飾剤として他の様々なタイプの物質を使
用することができる。注射用無菌組成物は従来型製薬学的実践に従って調製する
ことができる。例えば、油のような賦形剤またはオレイン酸エチルのような合成
脂肪賦形剤中またはリポソーム内への活性化合物の溶解または懸濁が望ましいこ
とがある。緩衝剤、保存料、抗酸化物質等は容認された製薬学的実践に従って組
み込むことができる。
【０２９８】 化合物の調製 本発明の化合物は、標準的教科書に記載および参照されている固相法もしくは
液相法によって、または両方の方法の組合せによって合成することができる。こ
れらの方法は当分野においてよく知られている。Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，「Ｔｈｅ
Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ペプチド合成の原則）」
，Ｈａｆｎｅｒ，ら、Ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉ
ｎ，１９８４を参照。
【０２９９】 これらの方法のいずれかで使用される出発材料は、例えばＡｌｄｒｉｃｈ社、
Ｓｉｇｍａ社、Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ等のような化学メーカーから市販で入手可能である、または知
られている方法によって容易に合成することができる。
【０３００】 反応は、他に特別に指定されない場合には標準的な温度および圧力の反応条件
下で標準的研究室用ガラス器具類および反応容器内で実施される。
【０３０１】 これらの化合物の合成中、これらの方法で使用されるアミノ酸誘導体類の官能
基は結合方法中の交差反応を防止するために基を封鎖することによって保護され
る。適切な保護基の例およびそれらの使用は、それらの開示が参照してここに組
み込まれる「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ（ペプチド：分析、合成、生物学）」，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，Ｖｏｌ．３（Ｇｒｏｓｓ，ら、Ｅｄｓ．，１９８１）ａｎｄ Ｖｏ
ｌ．９（１９８７）に記載されている。
【０３０２】 非限定的な代表的合成スキームはすぐ下に略述されており、さらに特定ステッ
プは実施例に記載されている。反応生成物は、典型的には適合性溶媒内への溶媒
抽出による従来型方法によって分離かつ精製される。生成物は、その後カラムク
ロマトグラフィーまたは他の適切な方法によって精製することができる。
【０３０３】 スキーム１
【化８０】
【０３０４】 スキーム２
【化８１】
【０３０５】 スキーム３
【化８２】
【０３０６】 スキーム４
【化８３】
【０３０７】 スキーム５
【化８４】
【０３０８】 スキーム６
【化８５】
【０３０９】 スキーム７
【化８６】
【０３１０】 組成物および調製物 本発明の化合物は、遊離酸もしくは塩基として分離することができる、または
種々の無機および有機の酸および塩基の塩類に変換させることができる。こうし
た塩は、本発明の範囲内である。非毒性の、および生理学的に適合する塩類が特
に有用であるが、他の余り望ましくない塩類は分離および精製のプロセスで使用
することができる。
【０３１１】 上記で記載した塩類の調製のためには多数の方法が有用であり、それらは当業
者によく知られている。例えば、その塩が不溶性である溶媒もしくは溶媒混合物
中、またはその後に溶媒が蒸発、蒸留もしくは凍結乾燥によって除去される水の
ような溶媒中で上記で言及した構造の化合物の遊離酸もしくは遊離塩基と望まし
い酸もしくは塩基の１モル以上の同等物との反応である。あるいはまた、望まし
い塩を形成するために生成物の遊離酸もしくは塩基形はイオン交換樹脂の上方を
通すことができる、または生成物のある塩形を同一の一般プロセスを使用して別
の塩形に変換させることができる。
【０３１２】 本発明の化合物の診断適用には、典型的には例えば溶液または懸濁液のような
調製物を利用する。血栓性障害の管理においては、本発明の化合物は経口投与用
の例えば錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、座薬、注射投与のための無菌溶
液もしくは懸濁液等のような組成物中で、または成形品に組み込んで利用するこ
とができる。本発明の化合物を利用した治療が必要である対象（典型的には哺乳
動物）には、最適効果を提供する用量を投与できる。用量および投与方法は対象
毎に様々であり、治療される哺乳動物のタイプ、性別、体重、食事、現行投薬、
総合的臨床状態、使用される特定化合物、これらの化合物が使用される特定用途
、および医療分野の当業者が認識するであろう他の要素のような要素に依存する
。
【０３１３】 本発明の化合物の調製物は、望ましい純度を有する化合物を生理学的に許容し
うる担体、賦形剤、安定剤等と混合することによって貯蔵または投与のために調
製することができ、さらに遅延放出または経時放出調製物で準備することができ
る。治療使用のために許容しうる担体または希釈剤は製薬学的分野においてよく
知られており、さらに例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（レミントンの薬学），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ Ｃｏ．，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されて
いる。そのような物質は使用される用量および濃度で受容体にとって非毒性であ
り、さらに例えばリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩および他の有機酸塩類のような
緩衝剤類、アスコルビン酸のような抗酸化物質類、例えばポリアルギニンのよう
な低分子量（約１０残基未満）ペプチド類、血清アルブミン、ゼラチン、もしく
は免疫グロブリンのようなタンパク質類、ポリビニルピロリドンのような親水性
ポリマー類、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸もしくはアルギニンのよ
うなアミノ酸類、単糖類、二糖類、およびセルロースもしくはその誘導体類、グ
ルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む他の炭水化物類、ＥＤＴＡの
ようなキレート化剤、マンニトールもしくはソルビトールのような糖アルコール
類、例えばナトリウムのような対イオン類および／または例えばトウィーン、プ
ルロニックスもしくはポリエチレングリコールのような非イオン性界面活性剤類
が含まれる。
【０３１４】 治療投与のために使用される本発明の化合物の投薬調製物は無菌でなければな
らない。無菌性は、例えば０．２ミクロン膜のような無菌膜を通した濾過によっ
て、または他の従来方法によって容易に遂行できる。調製物は、典型的には凍結
乾燥形または水溶液として貯蔵されるであろう。本発明の調製物のｐＨは、典型
的には３〜１１、より好ましくは５〜９、および最も好ましくは７〜８であろう
。上記の一定の賦形剤、担体、または安定剤の使用は環状ポリペプチド塩の生成
を生じさせることは理解されるであろう。好ましい適用経路は注射であるが、例
えば座薬、埋め込みペレット剤もしくは小円筒、エアゾール剤、経口投与調製物
並びに例えば軟膏、ドロップ剤および皮膚パッチのような局所用調製物のような
様々な剤形を使用して、経口、静脈内（ボーラスおよび／または注入）、皮下、
筋肉内、結腸内、直腸内、鼻腔内、経皮的または腹腔内のような他の投与方法も
また予想される。本発明の化合物は望ましくは例えばシラスティック、シリコン
ゴムもしくは市販で入手可能なポリマー類のような例えば生体分解性ポリマーも
しくは合成シリコンのような不活性物質を使用できるインプラントのような成形
品内に組み込まれる。
【０３１５】 本発明の化合物はさらにまた、例えば小さい１枚膜のリポソーム、大きい１枚
膜のリポソームおよび多重層のラメラ構造リポソームのようなリポソーム送達系
の形状で投与することもできる。リポソームは、例えばコレステロール、ステア
リルアミンもしくはホスファチジルコリン類のような種々の脂質から形成するこ
とができる。
【０３１６】 本発明の化合物はさらにまた、化合物分子がそれに結合される抗体、抗体フラ
グメント、成長因子、ホルモン、もしくは他の標的成分の使用によっても送達す
ることができる。本発明の化合物はさらにまた、目標と定めることのできる薬物
担体としての適切なポリマー類と結合させることもできる。そのようなポリマー
類には、ポリビニルピロリジノン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル
−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパラギン酸アミ
ド−フェノール、またはパルミトイル残基と置換されたポリエチレンオキシド−
ポリリシンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、
ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロン
カプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタ
ール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲル類
の架橋結合もしくは両親媒性ブロックコポリマー類のような薬物の制御放出を達
成することに有用なあるクラスの生物分解性ポリマー類に結合させることができ
る。ポリマー類および半透過性ポリマーマトリックスは例えば人工弁、ステント
、チューブ、プロテーゼ等のような成形品に成形することができる。
【０３１７】 治療用化合物の液状調製物は概して、例えば皮下注射針によって穿刺可能なス
トッパーを有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルのような無菌アクセスポ
ートを有する容器内に入れることができる。
【０３１８】 治療的有効量はインビトロ法またはインビボ法のいずれかによって決定するこ
とができる。本発明の各特定化合物については、必要な最適用量を決定するため
に個別測定を行うことができる。治療的有効量の範囲は、投与経路、治療目的お
よび患者の状態に影響を受ける。皮下注射針による注射については、投薬量は体
液内に送達されると想定できる。他の投与経路については、吸収効率は薬理学に
おいてよく知られている方法によって各化合物について個別に決定されなければ
ならない。従って、治療医は最適な治療効果を入手するために必要な用量を滴定
して投与経路を変更することが必要になる可能性がある。有効用量レベルの測定
、即ち所望の結果を達成するために必要な用量レベルは当業者によって容易に決
定されるであろう。典型的には、化合物の投与は低用量レベルで開始され、望ま
しい効果が達成されるまで用量レベルが増加される。
【０３１９】 典型的用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは約０．１
０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇであってよい。有益には、本発明の化合物は１
日に数回投与できるが、他の用量レジメンもまた有用な可能性がある。
【０３２０】 典型的には、遊離酸もしくは塩基形として、または薬学的に許容しうる塩とし
ての約０．５〜５００ｍｇの本発明の化合物または化合物の混合物は、いわゆる
容認された薬学的実践によって必要とされるような生理学的に許容しうる賦形剤
、担体、添加剤、結合剤、保存料、安定剤、染料、香料等と混合される。これら
の組成物中の活性成分の量は、指定された範囲内の適切な用量が入手される量で
ある。
【０３２１】 錠剤、カプセル剤等に組み込むことのできる典型的なアジュバントは、アカシ
ア、コーンスターチもしくはゼラチンのような結合剤、および微結晶セルロース
のような添加剤、コーンスターチもしくはアルギン酸のような分解剤、ステアリ
ン酸マグネシウムのような潤滑剤、蔗糖もしくは乳糖のような甘味剤、または香
料添加剤である。剤形がカプセル剤である場合は、上記の材料に加えてさらに例
えば水、生理食塩液もしくは脂肪油のような液状担体を含有することができる。
コーティングまたは投与単位の物理的形状の修飾剤として他の様々なタイプの物
質を使用することができる。注射用無菌組成物は従来型製薬学的実践に従って調
製することができる。例えば、例えば油のような賦形剤またはオレイン酸エチル
のような合成脂肪賦形剤中またはリポソーム内への活性化合物の溶解または懸濁
が望ましいことがある。緩衝剤、保存料、抗酸化物質等は容認された製薬学的実
践に従って組み込むことができる。
【０３２２】 本発明の方法を実践することにおいて、本発明の化合物は単独もしくは組み合
わせて、または他の治療薬もしくは診断薬と組み合わせて使用することができる
。一定の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は血小板凝固阻害剤、組
織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレ
プトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン、またはワーファリンを含む例えば抗凝固
薬、血栓溶解薬、または他の抗血栓症薬のような一般に容認された医療実践に従
ってこれらの状態のために典型的に処方される他の化合物と一緒に併用投与する
ことができる。本発明の化合物は、通例は例えばヒトのような霊長類、ヒツジ、
ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスのような哺乳動物において
インビボで、またはインビトロで利用することができる。
【０３２３】 本発明の好ましい化合物は、凝固パラメータ、血小板および血小板機能、およ
びそれらの使用に関連する許容しうるレベルの出血性合併症についての伝統的尺
度への許容しうる作用を用いて血栓形成を阻害する能力を特徴とする。望ましく
ない血栓症によって特徴付けられる状態には動脈および静脈構造を含む状態が含
まれる。
【０３２４】 冠動脈構造に関して、異常な血栓形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主
要原因である既存のアテローム硬化斑の破裂を特徴とする、並びにさらにまた血
栓溶解療法もしくは経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）のどちらかの結果として生
じた閉塞性冠動脈血栓形成を特徴とする。
【０３２５】 静脈構造に関しては、異常な血栓形成はしばしば罹患下肢への血流量低下およ
び肺塞栓症にとっての素因を生じさせる静脈構造における血栓形成に苦しんでい
る下肢もしくは腹部領域での大手術を受けた患者において観察される状態を特徴
とする。異常な血栓形成はさらにまた、一般には凝固因子の迅速な消費および広
汎性臓器不全を導く微小血管構造全体で発生する生命を脅かす血栓の形成を生じ
させる全身性凝固が見られる状態である敗血症性ショック、一定のウイルス感染
症および癌中に両方の血管系内で発生する播種性血管内凝固障害を特徴とする。
【０３２６】 ここで開示されたように選択かつ使用される本発明の化合物は、例えば（ａ）
血栓溶解療法後または冠動脈形成術後に発生する心筋梗塞、不安定狭心症、難治
性狭心症、閉塞性冠動脈血栓を含むあらゆる血栓媒介性急性冠動脈症候群の治療
または予防、（ｂ）塞栓性発作、血栓性発作もしくは一過性虚血性発作を含む血
栓性媒介性脳血管症候群の治療または予防、（ｃ）特発性で発生する、もしくは
悪性腫瘍、手術もしくは外傷の状況においてのいずれかで発生する深部静脈血栓
症もしくは肺塞栓を含む静脈系において発生するあらゆる血栓性症候群の治療ま
たは予防、（ｄ）播種性血管内凝固（敗血症性ショックもしくは他の感染症、手
術、妊娠、外傷、もしくは悪性腫瘍の状況を含み、多臓器不全と関連しているか
どうかとは無関係）、血栓血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、もしくはヘ
パリン誘発性血小板減少症と関連する血栓性疾患を含むあらゆる凝固障害の治療
または予防、（ｅ）体外循環と結び付いている血栓性合併症の治療または予防（
例、腎透析、心肺バイパスもしくはその他の酸素付加方法、プラスマフェレーシ
ス）、（ｆ）器具器械（例、心カテーテル法もしくはその他の血管内カテーテル
法、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステントまたは人工心臓弁）と結び付いて
いる血栓性合併症の治療または予防、および（ｇ）プロテーゼ器具の適合に関わ
るもののような望ましくない血栓を特徴とする状態を予防または治療、に有用で
あると考えられている。
【０３２７】 抗凝固療法はさらにまた、貯蔵全血の凝固を防止するために、および試験もし
くは貯蔵のための他の生物学的サンプルにおける凝固を防止するためにも有用で
ある。従って、本発明の化合物は、例えば哺乳動物の血液を例えば血管グラフト
、ステント、整形外科用プロテーゼ、心臓ステント、人工心臓弁およびプロテー
ゼ、体外循環系等のような物質と接触させるときに、Ｘａ因子を含有するもしく
は含有すると疑われるあらゆる培地へ添加できる、またはその培地と接触させる
ことができる。
【０３２８】 詳細に説明せずとも、当業者であれば先行の説明および下記の実施例を使用し
て、本発明の化合物を製造かつ利用してクレームされた方法を実践することがで
きると考えられる。このため、下記の作業実施例は本発明の好ましい実施形態を
詳細に指摘するが、決して残りの開示を制限するものであると解釈されてはなら
ない。
【０３２９】 実施例 実施例１
【化８７】 テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解したビス（２，２，２−トリフルオロ
エチル）（メトキシカルボニルメチル）ホスフェート（０．６６５ｍｌ、３．１
４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（４．１４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶
液に、−７８℃でビス（トリメチルシリル）カリウムアミド（６．３ｍｌ、３．
１５ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。添加が完了した後、テトラヒドロフラン（
１０ｍｌ）に溶解した３−シアノベンズアルデヒド（０．４１２ｇ、３．１４ｍ
ｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この混合液を−７８℃でさらに１時間攪拌した
。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を停止させた。エーテルおよび水を
添加した。有機層を分離し、さらにもう一度エーテルを用いて水層を抽出した。
結合有機抽出液を硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ、真空中で濃縮した
。粗残渣を溶離液としてヘキサンに溶解した５〜１０％酢酸エチルの溶媒系を使
用したシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体と
して標題化合物（１．１２ｇ、１００％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
＝１８８。
【０３３０】 実施例２
【化８８】 氷浴中でジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチルアミン（
５．７３ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．６ｍｌ、１１
９ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（１３．８５ｇ、７８．４
ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。この混合液を室温で一晩攪拌した。この混合液
を飽和炭酸ナトリウム（６０ｍｌ）および食塩水（６０ｍｌ）で洗浄した。有機
層を分離し、さらにジクロロメタン（２×５０ｍｌ）を用いて水層を抽出した。
結合抽出液を硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発
させると、明るい黄色がかった固体として標題化合物（１５．９２ｇ、９５％）
が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１４。
【０３３１】 実施例３
【化８９】 氷浴中でテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解した実施例２の化合物（１
５．９２ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサンに溶解した１．６Ｍ ｎ−
ブチルリチウム（１００ｍｌ、１６４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下法で添加し
た。混合物を澄んだ溶液で維持した。氷浴中でトリイソプロピルボレート（２４
ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。この混合物を溶液が濁ってくるま
で室温で３．５時間攪拌した。これを氷浴中で冷却した後、１Ｎ塩酸塩（２００
ｍｌ）を添加した。この混合液を室温で一晩攪拌した。この混合液をエーテル（
２×５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム（２×６
０ｍｌ）で洗浄した。６Ｎ塩酸塩を用いて水溶液をｐＨ＝１へ酸化させ、その後
エーテル（２×１００ｍｌ）を用いて抽出した。エーテル抽出液を硫酸マグネシ
ウムの上方を通して乾燥させ、さらに真空中で濃縮すると、白色固体として標題
化合物（１１．５ｇ、６０％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８。
【０３３２】 実施例４
【化９０】 トルエン（６０ｍｌ）に溶解した実施例３の化合物（２．０６ｇ、８ｍｍｏｌ
）の溶液に、水（４ｍｌ）、８Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍｌ）、イソプロパノー
ル（１６ｍｌ）、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３．８ｇ、１６ｍｍｏｌ
）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６４ｍｇ
、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３〜４時間還流し、室温に冷却し
、さらに酢酸エチルを用いて希釈した。有機層を水（２５ｍｌ）で洗浄し、さら
に硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させた後、
粗残渣を溶離液としてヘキサンに溶解した２０〜３０％酢酸エチルの溶媒系を使
用したシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体と
して標題化合物（１．４９ｇ、５８％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝
３２３。
【０３３３】 実施例５
【化９１】 ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した実施例４の化合物（１６１ｍｇ、０．５
ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサンに溶解した２．０Ｍトリメチルアルミニウム（０
．７５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を室温で３０分間攪拌し
、メタンガスを発生させた。これにジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した実施例
１の化合物（９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合液を室温
で一晩攪拌した。この溶液をｐＨ＝２へ酸化させるために１Ｎ塩酸塩を添加した
。水およびジクロロメタンを添加した後、有機層を分離し、さらにジクロロメタ
ンを用いて水層を抽出した。結合有機層を硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥
させ、さらに真空中で濃縮すると、黄色油として標題化合物（２６０ｍｇ、１０
０％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８。
【０３３４】 実施例６
【化９２】 氷浴中で無水メタノール（３ｍｌ）に溶解した実施例５の化合物（１００ｍｇ
、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を塩酸塩ガスを用いて１０分間かけて飽和させた。
この混合液を室温で３時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させた後、残渣を無水
メタノール（３ｍｌ）に溶解し、さらに酢酸アンモニウム（９７ｍｇ、１．２６
ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を３時間還流させた。溶媒を真空中で蒸発さ
せた。粗残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、白色粉末として標題化合物
（５３ｍｇ、５８％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９。
【０３３５】 実施例７
【化９３】 無水メタノール（２ｍｌ）に溶解した実施例６の化合物（３０ｍｇ、０．０７
ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を添加した。この混合液に１時
間かけてバルーン下で水素添加した。セライトを通して濾過した後、溶媒を真空
中で蒸発させた。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、白色粉末として標
題化合物（２５ｍｇ、８１％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１。
【０３３６】 実施例８
【化９４】 トルエン（６０ｍｌ）に溶解した実施例３の化合物（２．０６ｇ、８ｍｍｏｌ
）の溶液に、水（４ｍｌ）、８Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍｌ）、イソプロパノー
ル（１６ｍｌ）、２−クロロ−４−ヨードアニリン（４．０６ｇ、１６ｍｍｏｌ
）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６４ｍｇ
、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を３〜４時間還流し、室温へ冷却し
、さらに酢酸エチルを用いて希釈した。有機層を水（２５ｍｌ）で洗浄し、さら
に硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させた後、
粗残渣を溶離液としてヘキサンに溶解した２０〜３０％酢酸エチルの溶媒系を使
用したシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体と
して標題化合物（１．４３ｇ、５３％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝
３３９。
【０３３７】 実施例９
【化９５】 ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した実施例８の化合物（１００ｍｇ、０．３
ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサンに溶解した２．０Ｍトリメチルアルミニウム（０
．４５ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を室温で３０分間攪拌し
、メタンガスを発生させた。ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した実施例１の化
合物（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合液を室温で一晩
攪拌した。この溶液をｐＨ＝２へ酸化させるために１Ｎ塩酸塩を添加した。水お
よびジクロロメタンを添加した後、有機層を分離し、さらにジクロロメタンを用
いて水層を抽出した。結合有機層を硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ、
さらに真空中で濃縮すると、緑色がかった固体として標題化合物（１１０ｍｇ、
７０％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４。
【０３３８】 実施例１０
【化９６】 氷浴中で無水メタノール（３ｍｌ）に溶解した実施例９の化合物（１００ｍｇ
、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて塩酸塩ガスを用いて飽和させた。こ
の混合液を室温で３時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させた後、残渣を無水メ
タノール（３ｍｌ）に溶解し、さらに酢酸アンモニウム（９２ｍｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この混合液を３時間還流させた。溶媒を真空中で蒸発させた
。粗残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、白色粉末として標題化合物（４
６ｍｇ、５１％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６。
【０３３９】 実施例１１ ３−［（（２−２−フリル）−５−オキソ−１，３−オキサゾリン−４−イリ
デン）メチル］ベンゼンカルボニトリルの生成
【化９７】 １５ｍｌの無水酢酸に溶解した３−シアノベンズアルデヒド（２．１０２ｇ、
１５．３２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−２−フロイルグリシン（１．８４６ｇ、１０．９
１４ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（０．６３６ｇ、７．７５３ｍｍｏｌ）
の混合液を７時間還流させた。この混合液をその後室温へ冷却し、さらに冷凍庫
で一晩冷却した。固体を氷温水で洗浄し、その後濾過した（０．４７２ｇ、１．
７８８ｍｍｏｌ，１６％）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５。
【０３４０】 実施例１２ （２Ｅ）−Ｎ−［４（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フ
ェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−２−（２−フリルカルボニ
ルアミノ）プロプ−２−エナミドの生成
【化９８】 ９ｍｌのＤＣＭに溶解した｛［２−（４−アミノフェニル）フェニル］スルホ
ニル｝（ｔｅｒｔ−ブチル）アミン（０．１５２ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶
液に、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中で１ｍｌ、２Ｍ溶液、２ｍｍｏｌ）
を添加し、１／２時間攪拌した。その後３−［（２−（２−フリル）−５−オキ
ソ−１，３−オキサゾリン−４−イリデン）メチル］ベンゼンカルボニトリル（
０．１１ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＣＭに溶解した溶液として滴下
法で添加した。３時間後、ｐＨ＝０とするために６Ｍ ＨＣＬを滴下法で添加し
た。さらに水およびＤＣＭの１０ｍｌ部を添加し、１０ｍｌ部のＤＣＭを用いて
水層を２度抽出した。有機層をＭｇＳＯ4の上方を通して乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮すると、所望の生成物（０．２５９，０，４５６，１０９％）が得ら
れた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９。
【０３４１】 実施例１３ ３−（２−｛Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル
｝フェニル）フェニル］カルバモイル｝−２−（２−フリルカルボニルアミノ）
エチル）ベンゼンカルボキサミジンの生成
【化９９】 ７ｍｌのエタノールに溶解した（２Ｅ）−Ｎ−［４（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブ
チル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル
）−２−（２−フリルカルボニルアミノ）プロプ−２−エナミド（０．２５９ｇ
、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシアミン（０．１９２ｇ、２．７６
３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７６２ｍｌ、５．４０７ｍｍｏｌ）
を添加した。この混合液を２時間還流し、その後真空中で濃縮した。残渣をＡｃ
ＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、その後無水酢酸（０．３０ｍｌ、３．１８２ｍｍｏｌ
）を添加し、その混合液を１．５時間攪拌した。この混合液を真空中で濃縮した
。その混合液を無水ＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（２２．７ｍｇ
）を添加した。水素ガスが充填されたバルーンをアダプター付きフラスコに取り
付けた。このフラスコを真空にし、代わりに水素ガスを３回充填し、その後０．
７５時間ランした。この混合液をその後セライト層に通して濾過し、真空中で濃
縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物（０．０７５
ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ，２８％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８
８。
【０３４２】 実施例１４ ３−（２−（２−フリルカルボニルアミノ）−２−｛Ｎ−［４−（２−スルフ
ァモイルフェニル）フェニル）フェニル］カルバモイル｝エチル）ベンゼンカル
ボキサミジンの生成
【化１００】 ３−（２−｛Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル
｝フェニル）フェニル］カルバモイル｝−２−（２−フリルカルボニルアミノ）
エチル）ベンゼンカルボキサミジン（０．０７５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＴ
ＦＡ（６ｍｌ）に２時間かけて溶解した。この混合液を真空中で濃縮し、残渣を
分離用ＨＰＬＣで精製した（０．０４０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ，５８％）。Ｅ
Ｓ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２。
【０３４３】 実施例１５ （ｔｅｒｔ−ブチル）（フェニルスルホニル）アミンの生成
【化１０１】 氷浴中で１００ｍｌ ＤＣＭに溶解したベンゼンスルホニルクロリド（３０．
００ｇ、１６９．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルアミン（１８ｍｌ、１７１．
２８ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（３５ｍｌ、２５１．１１ｍ
ｍｏｌ）を添加用漏斗を介して滴下法で添加した。これを３時間かけて室温まで
加温するに任せた。この混合液をその後濾過し、濾液を真空中で濃縮した。その
後青味がかった黄色固体（３５．０３ｇ、１６４．４６ｍｍｏｌ，９７％）を微
量のＤＣＭですすぎ洗いした。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+＝２３６。
【０３４４】 実施例１６ （ｔｅｒｔ−ブチル）（フェニルスルホニル）アミンの生成
【化１０２】 氷浴中で１８０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した（ｔｅｒｔ−ブチル）（フェニル
スルホニル）アミン（１７．４３ｇ、８１．８３ｍｍｏｌ）へ添加用漏斗を介し
てｎＢｕＬｉ（ヘキサン中で６６ｍｌ、２．５Ｍ）を添加した。その後、トリイ
ソプロピルボレート（３３ｍｌ、１４３．０６ｍｍｏｌ）を添加用漏斗を介して
添加した。この混合液を室温に加温させ、４時間攪拌した。この反応混合液をそ
の後氷浴中で冷却し、さらにＨＣｌ（８２ｍｌ、３Ｍ）を滴下法で添加した。こ
の混合液を室温に加温させ、３時間攪拌した。この混合液をその後週末にかけて
冷凍庫内に入れた。この反応液をその後室温に加温させ、エーテルを用いて抽出
した。水層をエーテルでさらに２回洗浄した。結合有機層を５Ｍ ＮａＯＨ水溶
液で３回洗浄した。結合塩基層をｐＨ＝１へ６Ｍ ＨＣＬ溶液を用いて酸化した
。これらの酸化層をその後エーテルを用いて３回抽出した。これらのエーテル層
をその後ＭｇＳＯ4の上方を通して乾燥させ、濾過し、さらに真空中で約５０ｍ
ｌの溶液に濃縮した。この溶液にヘキサンおよび微量の酢酸エチルを添加した。
白色沈降物が観察され、この混合液を結晶化させるために冷凍庫内に保管した。
その後白色固体を濾過して収集した（１４．６５ｇ、５７ｍｍｏｌ，７０％）。
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８。
【０３４５】 実施例１７ ｛（２−（４−アミノフェニル）フェニル）スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブチル
）アミンの生成
【化１０３】 １２０ｍｌのトルエンに溶解した２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニ
ル］フェニルボロン酸（６．００ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）に水（１６ｍｌ）、
イソプロパノール（６０ｍｌ）、およびＮａＯＨ（４０ｍｌ、５Ｍ水溶液）を添
加した。この混合液に４−ブロモアニリンおよびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４を添加した
。この不均一な混合液をその後６時間還流し、さらに室温で一晩攪拌した後、１
．５時間還流させた。この反応混合液をその後水および酢酸エチルを用いて抽出
する。水層を酢酸エチルを用いて２度抽出する。有機層をその後ＭｇＳＯ4の上
方を通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残渣をシリカゲルフラッシ
ュ・クロマトグラフィーによって精製する。所望の生成物はヘキサンに溶解した
３０％酢酸エチルを用いて溶離させ、橙色の固体（５．０６ｇ、１６．６５ｍｍ
ｏｌ，７１％）へ濃縮することができる。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０。
【０３４６】 実施例１８
【化１０４】 ステップ（ａ） ５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した４−（（２−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスルホニル
）フェニル）アニリン（７４．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ，１．０当量）の０℃溶
液に、ＡｌＭｅ3の溶液（ヘキサンに溶解した２Ｍ，０．７ｍｌ、５当量）を添
加した。１５分後、２−（３−シアノフェニル）アクリル酸メチル（５６．１ｍ
ｇ、１．０当量）を添加した。結果として生じた溶液を一晩攪拌し、水を用いて
注意深く反応を停止させ、酢酸エチルを用いて希釈した。有機層を乾燥させ、蒸
発させ、さらにシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、収率５５％で生
成物が得られた。Ｃ23Ｈ19Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+に対してのＬＲＭＳ実測値：４
０３．１．
【０３４７】 ステップ（ｂ） ステップ（ａ）で入手した化合物（２５ｍｇ）を５ｍｌのメタノールに溶解し
た。この反応混合液を０℃へ冷却し、飽和するまでＨＣｌガスを泡立てた。この
混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、結果として生じた残渣を還流温
度で２時間かけて酢酸アンモニウムおよび１０ｍｌのメタノールを用いて処理し
た。溶媒を減圧除去し、粗ベンズアミジンをＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮに溶解した０．５
％ＴＦＡを用いて溶離させるＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によって精製すると、７７
％の収率で所望の塩が得られた。Ｃ23Ｈ22Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+に対してのＬＲ
ＭＳ実測値：４２０．１．
【０３４８】 ステップ（ｃ） ステップ（ｂ）で入手した化合物（８ｍｇ）および５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを
１ｍｌのメタノールに懸濁させた。この反応混合液を１ａｔｍの水素バルーン下
で２時間攪拌し、濾過した。溶媒を減圧除去し、粗ベンズアミジンをＨ2Ｏ／Ｃ
Ｈ3ＣＮに溶解した０．５％ＴＦＡを用いて溶離させるＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）
によって精製すると、６３％の収率で所望の塩が得られた。Ｃ23Ｈ24Ｎ3Ｏ3Ｓ（
Ｍ＋Ｈ）+に対してのＬＲＭＳ実測値：４２２．１。
【０３４９】 実施例１９
【化１０５】 ２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（１．２６ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）
をＣＣｌ4（４５ｍｌ）に溶解したＮＢＳ（１．６６ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、
過酸化ベンゾイル（７９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と混合した。この混合液を２
．５時間還流させた。この混合液を室温へ冷却し、濾過し、さらに真空中で濃縮
すると、標題化合物が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１３．１。
【０３５０】 実施例２０
【化１０６】 ＣＨＣｌ3（５０ｍｌ）に溶解した実施例１９の化合物（９．３２ｍｍｏｌ）
の溶液に、トリメチルアミノＮ−オキシド（１．７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を添
加した。この混合液を３時間還流させた。水を添加した。有機相をＭｇＳＯ4の
上方を通して乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を溶離液として
ヘキサンに溶解した溶媒系２０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル・カラムクロ
マトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋＝１５０．１。
【０３５１】 実施例２１
【化１０７】 −７８℃でＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解したビス（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）（メトキシカルボニルメチル）ホスホン酸（０．１２ｍｌ、０．５８ｍｍｏ
ｌ）および１８−クラウン−６（７７０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）にビス（トリ
メチルシリル）カリウムアミド（１．１７ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下法で
添加した。添加が完了した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した実施例２の化合物（
８７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を−７８℃で１時間攪拌
した。この反応を停止させるためにＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加した。この混合液に
水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相をＭｇＳＯ4の上方を通して乾燥させ、
濾過し、さらに真空中で濃縮した。これを溶離液としてヘキサンに溶解した溶媒
系２０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって
精製すると、標題化合物（８５ｍｇ、７１％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＋＝２０６．１。
【０３５２】 実施例２２
【化１０８】 トルエン（１２０ｍｌ）に溶解した実施例３の化合物（６．４ｇ、２５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、水（１５ｍＬ）、５Ｎ ＮａＯＨ溶液（３８．５ｍｌ）、イソプ
ロパノール（６０ｍｌ）、４−ブロモアニリンおよびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）を添加した。この混合液を６時間還流し、室温に
冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用い
て乾燥させ、濾過し、さらに濃縮した。これを溶離液としてヘキサンに溶解した
溶媒系３０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによ
って精製すると、標題化合物（５ｇ、６６％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＋＝３０５．１。
【０３５３】 実施例２３
【化１０９】 ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した実施例２２の化合物（１２１．６ｍｇ、０．４ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（ヘキサンに溶解した０．６ｍｌ、
２Ｍ）を滴下法で添加した。この反応混合液を室温で３０分間攪拌した。ＤＣＭ
（２ｍｌ）に溶解した実施例２１の化合物（８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下
法で添加した。この混合液を室温で一晩攪拌した。ｐＨ２とするために２Ｎ Ｈ
Ｃｌを添加した。水およびＤＣＭを添加した。有機相をＭｇＳＯ4の上方を通し
て乾燥させ、真空中で濃縮した。これを溶離液としてヘキサンに溶解した溶媒系
５０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精
製すると、標題化合物が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５００．１。
【０３５４】 実施例２４
【化１１０】 ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した実施例２３の化合物（９９ｍｇ、０．２０８
ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１０分間に渡りＨＣｌガスの蒸気を用いて処理した。
結果として生じた溶液に栓をして、室温で一晩攪拌し、真空中で蒸発させた。残
渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で復元させ、この混合液をＮＨ4ＯＡｃ（８０ｍｇ
、１．０４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この反応混合液を２時間に渡り還流し
、真空中で濃縮した。入手した残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、白色
粉末として標題化合物が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．１。
【０３５５】 実施例２５
【化１１１】 実施例２４の化合物（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）
に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を添加した。この混合液にバルーン下で一
晩水素添加し、触媒を除去するためにセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させ
た。入手した残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、白色粉末として標題化
合物が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．１。
【０３５６】 実施例２６
【化１１２】 −７８℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したＬＤＡ（ヘキサンに溶解した２．６
ｍｌ、２Ｎ溶液、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した４
−フルオロベンゾニトリルを滴下法で添加した。この混合液を−７８℃で１時間
攪拌した。これにＤＭＦ（０．４ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合
液をさらに１５分間−７８℃で攪拌し、ＡｃＯＨ（２ｍｌ）および水（１０ｍｌ
）を用いて急速に反応を停止させ、エーテル（５０ｍｌ）を用いて抽出した。エ
ーテル抽出液を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ4の上を通して乾燥させ、濾過し、さらに真空中で濃縮させると、標題
化合物が得られた。（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５０。
【０３５７】 実施例２７
【化１１３】 −７８℃でＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したビス（２，２，２−トリフルオロエ
チル）（メトキシカルボニルメチル）ホスホン酸（０．８７５ｍｌ、４．１４ｍ
ｍｏｌ）および１８−クラウン−６（５．４６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に
、ビス（トリメチルシリル）カリウムアミン（８．３ｍｌ、４．１５ｍｍｏｌ）
を滴下法で添加した。添加が完了した後に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した実施
例２６の化合物（６１６ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を−
７８℃で１時間攪拌した。反応を停止させるためにＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加した
。この混合液に水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相をＭｇＳＯ4の上方を通
して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。これを溶離液としてヘキサンに溶解
した溶媒系２０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル・カラムクロマトグラフィー
によって精製すると、標題化合物（３７５ｍｇ、４４％）が得られた。ＥＳ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０６．１。
【０３５８】 実施例２８
【化１１４】 ＤＣＭ（９ｍｌ）に溶解した実施例２２の化合物（５５３ｍｇ、１．８２ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（ヘキサンに溶解した２．７３ｍｌ、
２Ｍ，５．４６ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌
した。ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した実施例２７の化合物（３７３ｍｇ、１．８２
ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。この混合液を室温で一晩攪拌した。ｐＨ２とす
るために２Ｎ ＨＣｌを添加した。水およびＤＣＭを添加した。有機相をＭｇＳ
Ｏ4の上方を通して乾燥させ、真空中で濃縮した。これを溶離液としてヘキサン
に溶解した溶媒系５０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル・カラムクロマトグラ
フィーによって精製すると、標題化合物（２８３ｍｇ）が得られた。ＥＳ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｎａ）+＝５００．１。
【０３５９】 実施例２９
【化１１５】 ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した実施例２８の化合物（２８３ｍｇ、０．５９
３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１０分間に渡りＨＣｌガスの蒸気を用いて処理した
。結果として生じた溶液に栓をして、室温で一晩攪拌し、真空中で蒸発させた。
残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で復元し、この混合液をＮＨ4ＯＡｃ（２２８ｍ
ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この反応混合液を２時間に渡り還流
し、真空中で濃縮した。入手した残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、白
色粉末として標題化合物が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．１。
【０３６０】 実施例３０
【化１１６】 実施例２９の化合物（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）
に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を添加した。この混合液にバルーン下で一
晩水素添加し、触媒を除去するためにセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させ
た。入手した残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、白色粉末として標題化
合物が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．１。
【０３６１】 実施例３１
【化１１７】 ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した３−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチル（５
ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦに溶解した５
３ｍｌ、２．００Ｍ溶液、１０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合液を室
温で一晩攪拌した。起泡が停止するまで１Ｎ ＨＣｌを緩徐に添加した。ＴＨＦ
を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機相を水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発
させると、標題化合物（３．７ｇ、８６．７％）が得られた。
【０３６２】 実施例３２
【化１１８】 ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）に溶解した実施例３１の化合物（２ｇ、１２．３ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＩＢＸ（４．６７３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。
この混合液を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。生成した沈
降物を除去した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、さらに真空中で濃縮した。入手した残渣
を溶離液としてＤＣＭを使用したシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによっ
て精製すると、標題化合物（１．１ｇ、５６％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋＝１６２．１。
【０３６３】 実施例３３
【化１１９】 −７８℃でＴＨＦ（１３０ｍｌ）に溶解したビス（２，２，２−トリフルオロ
エチル）（メトキシカルボニルメチル）ホスホン酸（１．３９ｍｌ、６．５７ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、１８−クラウン−６（８．６，３３．９ｍｍｏｌ）およびビ
ス（トリメチルシリル）カリウムアミド（１４．４ｍｌ、７．２２ｍｍｏｌ）を
滴下法で添加した。この混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。その後実施例３
２の化合物（１．０６ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を室温へ
加温させ、１時間攪拌した。反応を停止させるためにＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加し
た。この混合液に水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相をＭｇＳＯ4の上方を
通して乾燥させ、濾過し、さらに真空中で濃縮すると、標題化合物（１．１７５
ｇ、８７％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１８．１。
【０３６４】 実施例３４
【化１２０】 ＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解した実施例２２の化合物（４５７ｍｇ、１．５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（ヘキサンに溶解した０．９ｍｌ、２Ｍ
，１．８ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。この反応混合液を室温で１時間攪拌し
た。ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した実施例３３の化合物（３２６ｍｇ、１．５ｍｍ
ｏｌ）を滴下法で添加した。この混合液を短時間還流させるために加熱した。ｐ
Ｈ２とするために１Ｎ ＨＣｌを添加した。水およびＤＣＭを添加した。有機層
を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4の上方を通して乾燥させ、真空中で濃縮した。こ
れを溶離液としてヘキサンに溶解した溶媒系３０〜５０％ＥｔＯＡｃを使用して
シリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（４５
０ｍｇ、６１．３％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．１。
【０３６５】 実施例３５
【化１２１】 ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した実施例３４の化合物（２００ｍｇ、０．４０
８ｍｌ）の溶液を０℃で１０分間ＨＣｌガスの蒸気を用いて処理した。結果とし
て生じた溶液に栓をして、室温で一晩攪拌し、真空中で蒸発させた。残渣をＭｅ
ＯＨ（１０ｍｌ）中で復元し、この混合液をＮＨ4ＯＡｃ（６５０ｍｇ、８．１
６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この反応混合液を２時間に渡り還流し、真空中
で濃縮した。入手した残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、白色粉末とし
て標題化合物が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．１。
【０３６６】 実施例３６
【化１２２】 実施例３５の化合物（６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に
溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を添加した。この混合液にバルーン下で一晩
水素添加し、触媒を除去するためにセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させる
と、白色粉末として標題化合物が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．
１。
【０３６７】 実施例３７
【化１２３】 Ｂｏｃ−ｍ−ＣＮ−フェニルアラニン−ＯＨ（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ
）および実施例２２の化合物（２１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍ
ｌ）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．２４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後
にカップリング試薬ＰｙＢＯＰ（５７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の溶液を室温で１２時間攪拌した。この反応混合液をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ混合液
中で希釈した。有機層を水、飽和Ｎａ2ＣＯ3、水、１Ｍ ＫＨＳＯ4、食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ4の上方を通して乾燥させ、濾過し、さらに溶媒を蒸発させる
と、標題化合物が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１．１。
【０３６８】 実施例３８
【化１２４】 ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した実施例３７（１３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ
）の化合物の溶液を０℃で１０分間に渡りＨＣｌガスの蒸気を用いて処理した。
結果として生じた溶液に栓をして、室温で一晩攪拌し、真空中で蒸発させた。残
渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で復元し、この混合液をＮＨ4ＯＡｃ（５４０ｍｇ
、７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この反応混合液を２時間に渡り還流し、真空
中で濃縮した。入手した残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、白色粉末と
して標題化合物が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８．１。
【０３６９】 実施例３９
【化１２５】 ２０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した２−オキソシクロペンタンカルボン
酸エチル（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０６
ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液をアルゴン下で−７８℃へ冷却
し、そこで５分間かけてシリンジによってトリフルオロ−メタンスルホン酸無水
物（２．９６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。この反応液を室温へ
加温するに任せ、一晩攪拌した。翌朝、この反応液を２５ｍｌジクロロメタンを
用いて希釈し、有機層を２×５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を
通して乾燥させ、濾過し、さらに濃縮して、乾燥させた後に、明るい褐色油とし
て２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−シクロペンテン
−１−カルボン酸エチル（２．８ｇ、９７％）が得られた。Ｈ1ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：１．２７〜１．５６（ｔ，３Ｈ）；１．９７〜２．０１（ｍ，２Ｈ）；
２．６〜２．７４（ｍ，４Ｈ）；４．２１〜４．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０３７０】 実施例４０
【化１２６】 １０ｍｌの無水ジオキサンに溶解した２−｛［（トリフルオロメチル）スルホ
ニル］オキシ｝−１−シクロペンテン−１−カルボン酸エチル（１．２ｇ、４．
１６ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム（１．３２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、３
−シアノフェニルボロン酸（０．６１２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１０ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合液を還流させるために加熱し、一晩攪拌した。この
混合液をセライトのパッドを通して濾過し、５０ｍｌの酢酸エチルを用いて希釈
し、２×５０ｍｌの水、２×５０ｍｌの飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムの上方を通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を溶離液としてヘ
キサンに溶解した５％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル・カラムクロマトグラフ
ィーによって精製すると、乾燥後に明るい黄色油として２−（３−シアノフェニ
ル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸エチル（０．７ｇ、７１％）が得ら
れた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４２．１５．Ｈ1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．
０９〜１．１３（ｔ，３Ｈ）；１．９６〜２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．８０〜２
．８４（ｍ，４Ｈ）；７．３９〜７．５９（ｍ，４Ｈ）。
【０３７１】 実施例４１
【化１２７】 ４ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホ
ニル−４−アミノ−［１，１’］−ビフェニル（６０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ
）の溶液に、ヘキサンに溶解した２Ｍトリメチルアルミニウムの溶液（０．３ｍ
ｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で２０分間攪拌し、それ
に１ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した２−（３−シアノフェニル）−１−シ
クロペンテン−１−カルボン酸エチル（４８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液
を添加した。この反応液を室温で一晩攪拌した。１５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを用い
て反応を停止させ、その後追加の１０ｍｌのジクロロメタンを添加した。有機層
を２×２０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ、濃縮
すると、それ以上精製せずに使用するために十分純粋なＮ−［４−（２−｛［（
ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］［２−（３−シ
アノフェニル）シクロペント−１−エニル］カルボキサミド（８０ｍｇ、８０％
）が白色粉末として得られた。
【０３７２】 氷浴中で冷却した５ｍｌの無水メタノールに溶解したＮ−［４−（２−｛［ｔ
ｅｒｔ−ブチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］フェニル］［２−（３−シア
ノフェニル）シクロペント−１−エニル］カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１３
７ｍｍｏｌ）の溶液に飽和が達成されるまでＨＣｌガスを泡立たせた。この反応
液を室温へ加温するに任せ、一晩攪拌した。この反応液をその後真空中で濃縮し
、高真空下で乾燥させた。乾燥させた残渣を５ｍｌの無水メタノールに溶解し、
これに酢酸アンモニウム（７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を還流
させるために２時間加熱した。この反応液を濃縮し、２×２５ｃｍ Ｖｙｄａｃ
Ｃ18 ＨＰＬＣカラム上で精製すると、凍結乾燥後に飛散性白色粉末として３
−（２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル
｝シクロペント−１−エニル）ベンゼンカルボキサミジン（４０ｍｇ、６３％）
が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：４６１．１５。
【０３７３】 実施例４２
【化１２８】 ４ｍｌのメタノールに溶解した３−（２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイル
フェニル）フェニル］カルバモイル｝シクロペント−１−エニル）ベンゼンカル
ボキサミジン（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５
ｍｇ）を添加した。この混合液を１時間に渡りＰＡＲＲ装置上で５０ｐｓｉの水
素を用いて処理した。この反応液をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、
さらに凍結乾燥させると、３−（２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニ
ル）フェニル］−カルバモイル｝シクロペンチル）ベンゼンカルボキサミジン（
５ｍｇ、７１％）が飛散性白色粉末として得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：
４６３．１５。
【０３７４】 実施例４３
【化１２９】 １０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解したアセト酢酸エチル（１．３ｇ、１０
ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４６ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を
添加した。この反応液を−７８℃へアルゴン下で冷却し、これに５分間かけてシ
リンジを介してトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．９６ｇ、１０．５ｍ
ｍｏｌ）を滴下法で添加した。この反応液を室温へ加温させ、一晩攪拌した。翌
朝、この反応液を２５ｍｌのジクロロメタンを用いて希釈し、有機層を２×５０
ｍｌの水、２×５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を通
して乾燥させ、濾過し、さらに濃縮した。粗油を溶離液としてヘキサンに溶解し
た５％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、透
明油として１）（Ｅ）−３｛［トリフルオロメチル］スルホニル｝−オキシ｝−
２−プロペン酸エチル（８００ｍｇ、６０％）：Ｈ1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．
２４７〜１．２８２（ｔ，３Ｈ）；２．４７１（ｓ，Ｈ）；４．１５５〜４．２
０９（ｍ，２Ｈ）；５．９１２（ｓ，Ｈ）；および２）（Ｚ）−３−｛［（トリ
フルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝−２−プロペン酸エチル（４５０ｍｇ
、３０％）：Ｈ1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２４７〜１．２８３（ｔ，３Ｈ）；
２．１３１（ｓ，Ｈ）；４．１８〜４．２３３（ｍ，２Ｈ）；５．７３６（ｓ，
Ｈ）が得られた。
【０３７５】 実施例４４
【化１３０】 ５ｍｌの無水ジオキサンに溶解した（Ｅ）−３−｛［（トリフルオロメチル）
スルホニル］−オキシ｝−２−プロペン酸エチル（３９０ｍｇ、１．４９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、リン酸カリウム（４７４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、３−シアノ
フェニルボロン酸（２１７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添
加した。この反応混合液を還流させるために加熱し、一晩攪拌した。この混合液
をセライトのパッドを通して濾過し、５０ｍｌの酢酸エチルを用いて希釈し、２
×５０ｍｌの水、２×５０ｍｌの飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムの上
方を通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を溶離液としてヘキサン
に溶解した５％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
ると、乾燥後に透明な黄色油として（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−２−
プロペン酸エチル（２４０ｍｇ、７１％）が得られた。Ｈ1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
：１．２〜１．３２（ｔ，３Ｈ）；２．５４７（ｓ，Ｈ）；４．１８〜４．２４
（ｍ，２Ｈ）；６．１１３（ｓ，Ｈ）；７．４７〜７．７２５（ｍ，４Ｈ）．Ｎ
ＯＥは立体配向を確証した。
【０３７６】 実施例４５
【化１３１】 ５ｍｌの無水ジオキサンに溶解した（Ｚ）−３−｛［（トリフルオロメチル）
スルホニル］オキシ｝−２−プロペン酸エチル（３３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ
）の溶液に、リン酸カリウム（２９８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、３−シアノフ
ェニルボロン酸（１８５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加
した。この反応混合液を還流させるために加熱し、一晩攪拌した。この混合液を
セライトのパッドを通して濾過し、５０ｍｌの酢酸エチルを用いて希釈し、２×
５０ｍｌの水、２×５０ｍｌの飽和食塩溶液で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮し
た。残渣を溶離液としてヘキサンに溶解した５％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲ
ル・カラムクロマトグラフィーによって精製すると、乾燥後に透明の油として（
Ｚ）３−（３−シアノフェニル）−２−プロペン酸エチル（２４０ｇ、７１％）
が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）＝２１６．０５。
【０３７７】 実施例４６
【化１３２】 ４ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホ
ニル−４−アミノ−［１，１’］−ビフェニル（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）
の溶液に、ヘキサンに溶解した２Ｍトリメチルアルミニウム（０．３９ｍｌ、０
．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応液を室温で２０分間攪拌し、これ
に１ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した（Ｅ）３−（３−シアノフェニル）−
２−プロペン酸エチル（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液
を室温で一晩攪拌した。５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを用いて反応を停止させ、その後
さらに１０ｍｌのジクロロメタンを添加した。有機層を２×２０ｍｌの水で洗浄
し、硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ、濾過し、さらに濃縮すると、そ
れ以上精製せずに使用するために十分純粋なオフホワイトの粉末として（２Ｅ）
−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）
フェニル］−３−（３−シアノフェニル）ｂｕｔ−２−エナミド（９０ｍｇ、７
２％）が得られた。
【０３７８】 氷浴中で冷却した５ｍｌの無水メタノールに溶解した（２Ｅ）−Ｎ−［４−（
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−３
−（３−シアノフェニル）ｂｕｔ−２−エナミド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ
）の溶液に飽和が達成されるまでＨＣｌガスを泡立たせた。この反応液を室温へ
加温するに任せ、一晩攪拌した。その後この反応液を真空中で濃縮し、高真空下
で乾燥させた。乾燥させた残渣を５ｍｌの無水メタノールに溶解し、これに酢酸
アンモニウム（７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を還流させるため
に２時間加熱した。この反応液を濃縮し、２×２５ｃｍ Ｖｙｄａｃ Ｃ18 Ｈ
ＰＬＣカラム上で精製すると、凍結乾燥後に飛散性白色粉末として３−（（１Ｅ
）−１−メチル−２−｛Ｎ−［４［（２−スルファモイルフェニル）フェニル］
カルバモイル］ビニル｝ベンゼン−カルボキサミジン（１５ｍｇ、２０％）が得
られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４３５．１。
【０３７９】 実施例４７
【化１３３】 ５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホ
ニル−４−アミノ［１，１’］−ビフェニル（１９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）
の溶液にヘキサンに溶解した２Ｍトリメチルアルミニウム（０．９８ｍｌ、１．
９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応液を室温で２０分間攪拌し、この反
応液に１ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した（Ｚ）３−（３−シアノフェニル
）−２−プロペノエート（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。
この反応液を室温で一晩攪拌した。５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを用いてこの反応液の
反応を停止させ、これにさらに２０ｍｌのジクロロメタンを添加した。有機層を
２×２５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ、さらに
濃縮すると、明るい褐色残渣としてそれ以上精製せずに使用するために十分純粋
な（２Ｚ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝
フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）ｂｕｔ−２−エナミド（２
００ｍｇ、６５％）が得られた。
【０３８０】 氷浴中で冷却した５ｍｌの無水メタノールに溶解した（２Ｚ）−Ｎ−［４−（
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−３
−（３−シアノフェニル）ｂｕｔ−２−エナミド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ
）の溶液に飽和が達成されるまでＨＣｌガスを泡立たせた。この反応液を室温へ
加温するに任せ、一晩攪拌した。この反応液をその後真空中で濃縮し、高真空下
で乾燥させた。乾燥させた残渣を５ｍｌの無水メタノールに溶解し、これに酢酸
アンモニウム（１４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を還流させるた
めに２時間加熱した。この反応液を濃縮し、２×２５ｃｍ Ｖｙｄａｃ Ｃ18
ＨＰＬＣカラム上で精製すると、凍結乾燥後に飛散性白色粉末として３−（（１
Ｚ）−１−メチル−２−｛Ｎ−［４［（２−スルファモイルフェニル）フェニル
］カルバモイル］ビニル｝−ベンゼンカルボキサミジン（３５ｍｇ、２０％）が
得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４３５．１。
【０３８１】 実施例４８
【化１３４】 ４ｍｌのメタノールに溶解した３−（（１Ｚ）−１−メチル−２−｛Ｎ−［４
−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）−ベンゼ
ンカルボキサミジン（５ｍｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／
Ｃ（２ｍｇ）を添加した。この混合液をＰＡＲＲ装置上で５０ｐｓｉの水素を用
いて１時間処理した。この反応液をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、
凍結乾燥させると、飛散性白色粉末として３−（１−メチル−２−｛Ｎ−［４−
（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝−エチル）ベンゼン
カルボキサミジン（３ｍｇ、６０％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４
３７．１。
【０３８２】 実施例４９
【化１３５】 ２０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解したトリフルオロアセト酢酸エチル（５
ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．７ｍｌ、４０．７ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この反応液をアルゴン下で−７８℃へ冷却し、これに５分
間かけてシリンジを介してトリフルオロ−メタンスルホン酸無水物（１１．５ｇ
、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。この反応液を室温へ加温するに任せ
、一晩攪拌した。翌朝、この反応液を２５ｍｌジクロロメタンを用いて希釈し、
有機層を２×５０ｍｌの水、２×５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネ
シウムの上方を通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗油を溶離液としてヘキサ
ンに溶解した５％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
けると、乾燥後に透明な明るい黄色油として（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ
−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝−２−ブテン酸エチ
ル（７．７ｍｇ、９０％）が得られた。Ｈ1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３１〜１
．３５（ｔ，３Ｈ）；４．３３〜４．３５（ｍ，２Ｈ）；６．５３５（ｓ，Ｈ）
。
【０３８３】 実施例５０
【化１３６】 ５ｍｌの無水ジオキサンに溶解した（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−
｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝−２−ブテン酸エチル（２
５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム（２５１ｍｇ、１．１
９ｍｍｏｌ）３−シアノフェニルボロン酸（１１６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、
およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０
．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を還流させるために加熱し、一晩攪拌
した。この混合液をセライトのパッドを通して濾過し、５０ｍｌの酢酸エチルを
用いて希釈し、２×５０ｍｌの水、２×５０ｍｌの飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムの上方を通して乾燥させ、濾過し、さらに真空中で濃縮した。残渣
を溶離液としてヘキサンに溶解した２０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけると、乾燥後に黄色残渣として（２Ｅ）−３−（３−
シアノフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテン酸エチル（１５０ｍ
ｇ、７９％）が得られた。Ｈ1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１０７〜１．１４２（
ｔ，３Ｈ）；４．０５〜４．１０７（ｍ，２Ｈ）；６．６８４（ｓ，Ｈ）；７．
３８〜７．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０３８４】 実施例５１
【化１３７】 ５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホ
ニル−４−アミノ［１，１’］−ビフェニル（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の
溶液に、ヘキサンに溶解した２Ｍトリメチルアルミニウム（０．３９ｍｌ、０．
７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応液を室温で２０分間攪拌し、これに
１ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した（Ｚ）３−（３−シアノフェニル）−４
，４，４−トリフルオロ−２−ブテン酸エチル（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）
の溶液を添加した。この反応液を室温で一晩攪拌した。この反応液を５ｍｌの１
Ｎ ＨＣｌを用いて反応を停止させ、これにさらに２０ｍｌのジクロロメタンを
添加した。有機層を２×２５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を通し
て乾燥させ、濾過し、さらに濃縮すると、黄色発泡体としてそれ以上精製せずに
使用するために十分純粋な（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル
）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−
４，４，４−トリフルオロブト−２−エナミド（１２０ｍｇ、８８％）が得られ
た。
【０３８５】 −７８℃へ冷却した１０ｍｌの１：１の酢酸エチル：無水メタノールに溶解し
た（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝
フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−４，４，４−トリフルオ
ロブト−２−エナミド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に飽和が達成され
るまでＨＣｌガスを泡立たせた。この反応液を週末にかけて０℃の冷蔵庫内に入
れた。この反応液をその後真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させた。乾燥させた
イミド酸メチル残渣を５ｍｌの無水メタノールに溶解し、これに酢酸アンモニウ
ム（１４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を還流させるために２時間
加熱した。この反応液を濃縮し、２×２５ｃｍ Ｖｙｄａｃ Ｃ18 ＨＰＬＣカ
ラム上で精製すると、凍結乾燥後に飛散性白色粉末として３−（（１Ｅ）−２−
｛Ｎ−［４（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝−１−（
トリフルオロメチル）ビニル）ベンゼンカルボキサミジン（５７ｍｇ、４７％）
が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４８９．１５。
【０３８６】 実施例５２
【化１３８】 ４ｍｌのメタノールに溶解した３−（（１Ｅ）−２−｛Ｎ−［４（２−スルフ
ァモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝−１−（トリフルオロメチル）ビ
ニル）−ベンゼンカルボキサミジン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、
１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）を添加した。この混合液をバルーン下で１気圧の水素
を用いて１時間処理した。この反応液をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮
し、さらに凍結凍結乾燥させると、飛散性白色粉末として３−［２，２，２，−
トリフルオロ−１−（｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］
カルバモイル｝−メチル）エチル］ベンゼンカルボキサミジン（８ｍｇ、８２％
）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４９１．１。
【０３８７】 実施例５３
【化１３９】 ５０ｍｌの四塩化炭素に溶解した（Ｚ）３−（３−シアノフェニル）−２−プ
ロペン酸エチル（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド
（１．７４ｇ、９．７７ｍｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４０ｍｇ、０．
１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を還流させるために加熱し、一晩攪拌
した。この反応液を室温へ冷却するに任せ、これに５０ｍｌのジクロロメタンを
添加した。有機層を２×５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を通し
て乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を溶離液としてヘキサンに溶解
した２．５％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー精製する
と、透明な油として（Ｚ）３−（３−シアノフェニル）−４−ブロモ−２−ブテ
ン酸エチル（０．７７ｇ、２９％）が得られた（注：ＮＯＥ実験は化合物が臭素
化中に異性化されることを証明した）。Ｈ1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３１１〜
１．３４７（ｔ，３Ｈ）；４．２３９〜４．２９２（ｍ，２Ｈ）；４．９２（ｓ
，２Ｈ）；６．１８（ｓ，Ｈ）；７．５１４〜７．８０１（ｍ，４Ｈ）．ＥＳ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：２９３．９５および２９６．０。
【０３８８】 実施例５４
【化１４０】 ５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解した（Ｚ）３−（３−シアノフェニ
ル）−４−ブロモ−２−ブテン酸エチル（１０３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液
に、ピラゾール（２４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２８ｍ
ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１．５時間攪拌し、その
後２５ｍｌの酢酸エチルを添加した。有機層を３×２５ｍｌの水、３×５０ｍｌ
の飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ、濾過し、
さらに濃縮すると、褐色残渣としてそれ以上精製せずに使用するために十分純粋
な（Ｚ）３−（３−シアノフェニル）−４−（１Ｈ−１−ピラゾリル）−２−ブ
テン酸エチル（７０ｇ、７１％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：２８２
．１。
【０３８９】 実施例５５
【化１４１】 ４ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホ
ニル−４−アミノ［１，１’］−ビフェニル（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の
溶液に、ヘキサンに溶解した２Ｍトリメチルアルミニウム（０．３８ｍｌ、０．
７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応液を室温で２０分間攪拌し、これに
１ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した（Ｚ）３−（３−シアノフェニル）−４
−（１Ｈ−１−ピラゾリル）−２−ブテン酸エチル（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を添加した。この反応液を室温で一晩攪拌した。５ｍｌの１Ｎ ＨＣ
ｌを用いてこの反応液の反応を停止させ、これにさらに２０ｍｌのジクロロメタ
ンを添加した。有機層を２×２０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を
通して乾燥させ、濃縮すると、それ以上精製せずに使用するために十分純粋な褐
色発泡体として標題化合物のｔブチルニトリル（１２０ｍｇ、８９％）が得られ
た。
【０３９０】 −７８℃へ冷却した１０ｍｌの１：１の酢酸エチル：無水メタノールに溶解し
た上記のニトリル化合物（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に飽和が達成
されるまでＨＣｌガスを泡立たせた。この反応液を室温へ加温するに任せ、一晩
攪拌した。この反応液をその後真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させた。乾燥さ
せたイミド酸メチル残渣を５ｍｌの無水メタノールに溶解し、これに酢酸アンモ
ニウム（７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を還流させるために２時
間加熱した。この反応液を濃縮し、その後トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を２時
間で処理し、２×２５ｃｍ Ｖｙｄａｃ Ｃ18 ＨＰＬＣカラム上で精製すると
、凍結乾燥後に飛散性白色粉末として３−（（１Ｚ）−１−（ピラゾリルメチル
）−２−｛Ｎ−［４（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝
ビニル）ベンゼンカルボキサミジン（１０ｍｇ、９％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ+）：５０１．１。
【０３９１】 実施例５６
【化１４２】 ４５ｍｌの氷酢酸に溶解した３−アセトベンゾニトリル（５ｇ、０．３４４ｍ
ｏｌ）の溶液に、三臭化ピリジニウム（１１．３ｇ、０．３５５ｍｏｌ）を添加
した。この反応液をアルゴン下で一晩室温で攪拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶
液（２０ｍｌ）を用いてこの反応液の反応を停止させ、３×２５ｍｌのジクロロ
メタンを用いて抽出した。結合有機層を２×２５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムの上方を通して乾燥させ、濾過し、さらに真空中で濃縮した。粗油を溶離
液としてヘキサンに溶解した５％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかけると、白色固体として３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニト
リル（４．５ｍｇ、５８％）が得られた。Ｈ1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．３７１
〜４．４０３（ｓ，２Ｈ）；７．６１３〜７．６６４（ｍ，Ｈ）；７．８３８〜
７．８８８（ｍ，Ｈ）；８．１９２〜８．２６１（ｍ，２Ｈ）．
【０３９２】 ５ｍｌのジクロロメタンに溶解した３−（２−ブロモアセト）ベンゾニトリル
（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピラゾール（３０４ｍｇ、４．４
６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ）を添
加した。この反応液を室温で一晩攪拌した。この反応液をその後２０ｍｌのジク
ロロメタンを用いて希釈し、２×２５ｍｌの水、２×２５ｍｌのＩＮ ＨＣｌで
洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ、濾過し、さらに真空中で濃
縮した。粗残渣を溶離液としてヘキサンに溶解した２．５％ＥｔＯＡｃを使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー精製すると、乾燥後に透明な油として３−
［２−（１Ｈ−１−ピラゾリル）アセチル］ベンゾニトリル（３３０ｍｇ、７０
％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：２１２．０５。
【０３９３】 実施例５７
【化１４３】 ５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解したビス（２，２，２−トリフルオロ
エチル）（メトキシカルボニルメチル）ホスホン酸（０．３９ｍｌ、１．８７ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した１８−クラウン
−６（２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応液を−７８℃へ冷却
し、これにトルエンに溶解したビス（トリメチルシリル）カリウムアミドの０．
５Ｍ溶液（０．９３ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）を全部一度に添加した。この反応
混合液を−７８℃で２０分間攪拌し、その後５ｍｌの無水テトラヒドロフランに
溶解した３−［２−（１Ｈ−１−ピラゾリル）アセチル］−ベンゾニトリル（３
３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を数分間かけて滴下法で添加した。この反
応液を徐々に室温へ加温するに任せ、５時間攪拌した。その後飽和塩化アンモニ
ウム溶液（１０ｍｌ）を用いてこの反応液の反応を停止させ、２×２５ｍｌのジ
エチルエーテルを用いて抽出した。結合有機層を２×２５ｍｌの水、２×２５ｍ
ｌの飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ、濾過し
、褐色残渣となるまで濃縮した。粗残渣を０．１％トリエチルアミンを含有する
ヘキサンに溶解した５％ＥｔＯＡｃから０．１％トリエチルアミンを含有するヘ
キサンに溶解した２０％ＥｔＯＡｃへの勾配を使用してシリカゲル・カラムクロ
マトグラフィーで精製すると、乾燥後に透明な油として（Ｅ）−３−（３−シア
ノフェニル）−４−（１Ｈ−１−ピラゾリル）−２−ブテン酸メチル（１３５ｍ
ｇ、３２％）が得られた。Ｈ1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．５２１（ｓ，＃Ｈ）；
４．９８（ｓ，２Ｈ）；５．６９４（ｓ，Ｈ）；６．２３７〜６．２４７（ｔ，
Ｈ）；７．２９６〜７．５９３（ｍ，６Ｈ）．ＮＯＥ実験は立体配向を確証した
。
【０３９４】 実施例５８
【化１４４】 ４ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホ
ニル−４−アミノ［１，１’］−ビフェニル（１０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）
の溶液に、ヘキサンに溶解した２Ｍトリメチルアルミニウム（０．５ｍｌ、１．
０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応液を室温で２０分間攪拌し、これに
１ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した（Ｅ）３−（３−シアノフェニル）−４
−（１Ｈ−１−ピラゾリル）−２−ブテン酸メチル（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏ
ｌ）の溶液を添加した。この反応液を室温で一晩攪拌した。この反応液を５ｍｌ
の１Ｎ ＨＣｌを用いて反応を停止させ、これにさらに２０ｍｌのジクロロメタ
ンを添加した。有機層を２×２０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を
通して乾燥させ、濃縮すると、それ以上精製せずに使用するために十分純粋なオ
フホワイトの発泡体として（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル
）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）ｂ
ｕｔ−２−エナミド（１５５ｍｇ、８５％）が得られた。
【０３９５】 −７８℃へ冷却した１０ｍｌの１：１の酢酸エチル：無水メタノールに溶解し
た（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝
フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）ｂｕｔ−２−エナミド（１
５５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和が達成されるまでＨＣｌガスを
泡立たせた。この反応液を室温へ加温するに任せ、一晩攪拌した。この反応液を
その後真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させた。乾燥させたイミド酸メチル残渣
を５ｍｌの無水メタノールに溶解し、これに酢酸アンモニウム（７７ｍｇ、１ｍ
ｍｏｌ）を添加し、この反応液を還流させるために２時間加熱した。この反応液
を濃縮し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を２時間処理し、２×２５ｃｍ Ｖｙ
ｄａｃ Ｃ18 ＨＰＬＣカラム上で精製すると、凍結乾燥後に飛散性白色粉末と
して３−（（１Ｅ）−１−（ピラゾリルメチル）−２−｛Ｎ−［４（２−スルフ
ァモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）ベンゼンカルボキサミジ
ン（４０ｍｇ、２８％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：５０１．１。
【０３９６】 実施例５９
【化１４５】 ４ｍｌのメタノールに溶解した３−（（１Ｅ）−１−（ピラゾリルメチル）−
２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビ
ニル−ベンゼンカルボキサミジン（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０
％Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ）を添加した。この混合液をバルーン下で１気圧の水素を用
いて１時間処理した。この反応液をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、
さらに凍結凍結乾燥させると、飛散性白色粉末として３−（１−（ピラゾリルメ
チル）−２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］−カルバ
モイル｝−メチル）エチル）ベンゼンカルボキサミジン（５ｍｇ、１００％）が
得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：５０３．１。
【０３９７】 実施例６０
【化１４６】 ５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解したＢ−オキソ−３−フランプロピオン酸
エチル（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．８４７ｍ
ｌ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液をアルゴン下で−７８℃へ冷却
し、これに５分間かけてシリンジを介してトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（１０．２ｍｌ、６．０４ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。この反応液を室温へ
加温するに任せ、一晩攪拌した。翌朝、この反応液を２５ｍｌジクロロメタンを
用いて希釈し、有機層を２×５０ｍｌの水、２×５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで洗浄
し、硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗油を溶離
液としてヘキサンに溶解した２０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけると、乾燥後に明るい褐色油として（Ｚ）−３−（２−フリ
ル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝−２−プロペン
酸エチル（１．６ｍｇ、９３％）が得られた。Ｈ1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３
１〜１．３５（ｔ，３Ｈ）；４．２６〜４．３１４（ｍ，２Ｈ）；６．０６５（
ｓ，Ｈ）；６．５２２（ｓ，Ｈ）；７．４７（ｓ，Ｈ）；７．７６（ｓ，Ｈ）。
【０３９８】 実施例６１
【化１４７】 ７ｍｌの無水ジオキサンに溶解した（Ｚ）−３−（２−フリル）−３−｛［（
トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝−２−プロペン酸エチル（５００
ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム（５０６ｍｇ、２．４ｍｍ
ｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（２３４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０
４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を還流させるために加熱し、一晩攪拌
した。この混合液をセライトのパッドを通して濾過し、５０ｍｌの酢酸エチルを
用いて希釈し、２×２５ｍｌの水、２×２５ｍｌの飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムの上方を通して乾燥させ、濾過し、さらに真空中で濃縮した。粗残
渣をヘキサンに溶解した５％ＥｔＯＡｃからヘキサンに溶解した１０％ＥｔＯＡ
ｃへの勾配を使用してシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製すると、乾
燥後に透明な黄色油として（Ｅ）３−（３−シアノフェニル）−３−（２−フリ
ル）−２−プロペン酸エチル（１００ｍｇ、２４％）が得られた。Ｈ1ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）：１．１〜１．１４（ｔ，３Ｈ）；４．０１６〜４．０３５（ｍ，
２Ｈ）；５．２９３（ｓ，Ｈ）；７．４５〜７．５４９（ｍ，３Ｈ）；７．６９
９（ｍ，Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：２６８．０５。
【０３９９】 実施例６２
【化１４８】 ４ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した２’−ｔブチルアミノスルホニル−４
−アミノ［１，１’］−ビフェニル（１０２ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液
に、ヘキサンに溶解した２Ｍトリメチルアルミニウム（０．５ｍｌ、１．０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を添加した。この反応液を室温で２０分間攪拌し、これに１ｍｌの
無水ジクロロメタンに溶解した（Ｅ）３−（３−シアノフェニル）−３−（２−
フリル）−２−プロペン酸エチル（９０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液を添
加した。この反応液を室温で一晩攪拌した。５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを用いてこの
反応液の反応を停止させ、これにさらに２０ｍｌのジクロロメタンを添加した。
有機層を２×２０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ
、さらに濃縮すると、それ以上精製せずに使用するために十分純粋な褐色発泡体
として（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニ
ル｝フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−３−（２−フリル）
ｐｒｏｐ−２−エナミド（２００ｍｇ、１１２％）が得られた。
【０４００】 −７８℃へ冷却した１０ｍｌの１：１の酢酸エチル：無水メタノールに溶解し
た（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝
フェニル）フェニル］−３−（２−フリル）ｐｒｏｐ−２−エナミド（１７６ｍ
ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和が達成されるまでＨＣｌガスを泡立た
せた。この反応液を室温へ加温するに任せ、一晩攪拌した。この反応液をその後
真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させた。乾燥させたイミド酸メチル残渣を５ｍ
ｌの無水メタノールに溶解し、これに酢酸アンモニウム（１４４ｍｇ、２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、この反応液を還流させるために２時間加熱した。この反応液を濃
縮し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を２時間処理し、２×２５ｃｍ Ｖｙｄａ
ｃ Ｃ18 ＨＰＬＣカラム上で精製すると、さらに凍結乾燥後にオフホワイトの
飛散性粉末として３−（（１Ｅ）−１−（２−フリル）−２−｛Ｎ−［４（２−
スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）ベンゼンカルボキ
サミジン（６０ｍｇ、３７％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４８７．
１５。
【０４０１】 実施例６３
【化１４９】 ４ｍｌのメタノールに溶解した３−（（１Ｅ）−１−（２−フリル）−２−｛
Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニル）
ベンゼンカルボキサミジン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（２ｍｇ）を添加した。この混合液をバルーン下で１気圧の水素を用いて
１時間処理した。この反応液をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、凍結
乾燥させると、飛散性白色粉末として３−（１−（２−フリル）−２−｛Ｎ−［
４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］−カルバモイル｝エチル）ベン
ゼンカルボキサミジン（９ｍｇ、９０％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）
：４８９．１５。
【０４０２】 実施例６４
【化１５０】 ２０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した４−メトキシ−３−オキソブテン酸
メチル（５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．２４ｍｌ
、３７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液をアルゴン下で−７８℃へ冷却し
、これに５分間かけてシリンジを介してトリフルオロ−メタンスルホン酸無水物
（１０．６ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。この反応液を室温へ加
温するに任せ、一晩攪拌した。翌朝、この反応液を２５ｍｌジクロロメタンを用
いて希釈し、有機層を２×５０ｍｌの水、２×５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで洗浄し
、硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗油を溶離液
としてヘキサンに溶解した５％ＥｔＯＡｃからヘキサンに溶解した１０％ＥｔＯ
Ａｃの勾配を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、乾燥後に
透明な無色の油として（Ｚ）−４−メトキシ−３−｛［（トリフルオロメチル）
スルホニル］−オキシ｝−２−ブテン酸メチル（５．１ｍｇ、５４％）が得られ
た。Ｈ1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．３４２（ｓ，３Ｈ）；３．７１１（ｓ，３Ｈ
）；３．９９（ｓ，Ｈ）；６．０２（ｓ，Ｈ）。
【０４０３】 実施例６５
【化１５１】 ５ｍｌの無水ジオキサンに溶解した（Ｚ）−４−メトキシ−３−｛［（トリフ
ルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝−２−ブテン酸メチル（２４６ｍｇ、１
．０ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３
−シアノフェニルボロン酸（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５１ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この反応混合液を還流させるために加熱し、一晩攪拌した。こ
の混合液をセライトのパッドを通して濾過し、２０ｍｌの酢酸エチルを用いて希
釈した。有機層を２×２０ｍｌの水、２×２０ｍｌの飽和食塩溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ、濾過し、さらに真空中で濃縮すると、
それ以上精製せずに使用するために十分純粋な透明な褐色油として（Ｅ）３−（
３−シアノフェニル）−４−メトキシ−２−ブテン酸メチル（２２０ｍｇ、７５
％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：２３２．１。
【０４０４】 実施例６６
【化１５２】 ４ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した２’−ｔブチルアミノスルホニル−４
−アミノ［１，１’］−ビフェニル（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に
、ヘキサンに溶解した２Ｍトリメチルアルミニウム（０．５３ｍｌ、１．０５ｍ
ｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応液を室温で２０分間攪拌し、これに１ｍｌ
の無水ジクロロメタンに溶解した（Ｅ）３−（３−シアノフェニル）−４−メト
キシ−２−ブテン酸メチル（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。
この反応液を室温で一晩攪拌した。５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを用いてこの反応液の
反応を停止させ、これにさらに２０ｍｌのジクロロメタンを添加した。有機層を
２×２０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ、さらに
濃縮すると、それ以上精製せずに使用するために十分純粋な白色発泡体として（
２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェ
ニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシブト−２−エナ
ミド（１５０ｍｇ、８５％）が得られた。
【０４０５】 −７８℃へ冷却した１０ｍｌの１：１の酢酸エチル：無水メタノールに溶解し
た（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝
フェニル）フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシブト−２−
エナミド（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和が達成されるまで
ＨＣｌガスを泡立たせた。この反応液を室温へ加温するに任せ、一晩攪拌した。
この反応液をその後真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させた。乾燥させたイミド
酸メチル残渣を５ｍｌの無水メタノールに溶解し、これに酢酸アンモニウム（７
７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を還流させるために２時間加熱した
。この反応液を濃縮し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を用いて２時間処理し、
濃縮し、さらに２×２５ｃｍ Ｖｙｄａｃ Ｃ18 ＨＰＬＣカラム上で精製する
と、凍結乾燥後にオフホワイトの飛散性粉末として３−（（１Ｅ）−１−（メト
キシメチル）−２−｛Ｎ−［４（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カル
バモイル｝ビニル）ベンゼンカルボキサミジン（３４ｍｇ、２５％）が得られた
。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４６５．１５。
【０４０６】 実施例６７
【化１５３】 ４ｍｌのメタノールに溶解した３−（（１Ｅ）−１−（メトキシメチル）−２
−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝ビニ
ル）−ベンゼンカルボキサミジン（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０
％Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ）を添加した。この混合液をバルーン下で１気圧の水素を用
いて１時間処理した。この反応液をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、
さらに凍結乾燥させると、飛散性白色粉末として３−（１−（メトキシメチル）
−２−｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル｝
−エチル）ベンゼンカルボキサミジン（５ｍｇ、１００％）が得られた。ＥＳ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４６７．１５。
【０４０７】 生物学的活性の実施例 本発明の化合物の評価は、インビトロプロテアーゼ活性アッセイ（下記参照）
並びに抗血栓有効性および止血および血液学的パラメーターへの作用を評価する
ためのインビボ試験によって誘導される。
【０４０８】 本発明の化合物を検定濃度範囲が０−１００μＭとなる濃度を有する溶液を生
じさせるように緩衝剤中に溶解する。トロンビン、プロトロンビナーゼおよびＸ
ａ因子についての検定では、合成色素産生性基質を試験化合物および重要な酵素
を含有する溶液に添加し、その酵素の残留触媒活性を分光光度法によって測定す
る。化合物のＩＣ50は基質代謝回転から測定する。ＩＣ50は基質代謝回転の５０
％阻害を生じさせる試験化合物の濃度である。本発明の化合物は、Ｘａ因子検定
において望ましくは５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満のＩＣ50を有
しており、より好ましい化合物はＸａ因子検定において約１００ｎＭ以下のＩＣ 50 を有している。本発明の化合物は、望ましくはプロトロンビナーゼアッセイに
おいて４．０μＭ、好ましくは２００ｎＭ未満のＩＣ50を有しており、より好ま
しい化合物はプロトロンビナーゼアッセイにおいて約１０ｎＭ以下のＩＣ50を有
している。本発明の化合物は、望ましくはトロンビンアッセイにおいて１．０μ
Ｍ、好ましくは１０．０μＭより大きいＩＣ50を有しており、より好ましい化合
物はトロンビンアッセイにおいて約１００．０μＭより大きいＩＣ50を有してい
る。
【０４０９】 プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアミド溶解性アッセイ Ｘａ因子およびトロンビンアッセイは室温で０．１５Ｍ ＮａＣｌを含有する
０．０２Ｍ トリス−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．５）中で実施する。室温での５分
間の酵素の阻害剤とのプレインキュベーション後に、Ｘａ因子についてはパラニ
トロアニリド基質Ｓ−２７６５（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ社製）、およびトロン
ビンについては基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ ＴＨ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎ
ｎｈｅｉｍ社製）の加水分解の比率をＳｏｆｔｍａｘ ９６ウエルプレート・リ
ーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を使用して測定し、ｐ−ニ
トロアニリンの時間依存性外観を測定するために４０５ｎｍでモニタリングした
。
【０４１０】 プロトロンビナーゼ阻害アッセイはＳｉｎｈａ，Ｕ．ら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅ
ｓ．，７５，４２７−４３６（１９９４）によって記載された方法を変更して血
漿無含有系中で実施する。詳細には、プロトロンビナーゼ複合体の活性は、ｐ−
ニトロアニリド基質のＣｈｒｏｍｏｚｙｍ ＴＨを使用したトロンビン生成の時
間経過を測定することによって測定する。このアッセイは阻害剤としての選択さ
れた試験化合物と、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2および０．１％
ウシ血清アルブミンを含有する２０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．５）に
溶解したＸａ因子（０．５ｎＭ）、第Ｖａ因子（２ｎＭ）、ホスファチジルセリ
ン：ホスファチジルコリン（２５：７５、２０μＭ）とのプレインキュベーショ
ン（５分間）から構成する。複合体−阻害剤混合液からのアリコートをプロトロ
ンビン（１ｎＭ）およびＣｈｒｏｍｏｚｙｍ ＴＨ（０．１ｍＭ）に添加した。
基質開裂率は２分間に渡り４０５ｎｍでモニタリングする。阻害剤の８種の濃度
を２回ずつアッセイする。阻害率の測定には同等量の未処理複合体によるトロン
ビン生成の標準曲線を使用する。
【０４１１】 静脈血栓症のウサギモデルにおける抗血栓有効性 Ｈｏｌｌｅｎｂａｃｈ，Ｓ．ら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７１，３５
７−３６２（１９９４）によって記載されたウサギ深部静脈血栓症モデルを使用
して試験化合物のｉｎ−ｖｉｖｏ抗血栓活性を測定する。ウサギには、ケタミン
、キシラジンおよびアセプロマジンのカクテルのＩ．Ｍ．（筋肉内）投与を用い
て麻酔をかける。標準化プロトコルは、麻酔をかけたウサギの腹部大静脈内への
血栓形成性木綿糸および銅線器具の挿入から構成する。非閉塞性血栓が中心静脈
循環において発達するに任せ、試験化合物の抗血栓活性の尺度として血栓増殖の
阻害を使用する。被験物質または対照食塩液は辺縁耳静脈カテーテルを通して投
与する。試験化合物の定常状態注入前および注入中の血液採取には大腿静脈カテ
ーテルを使用する。血栓形成の開始は中心静脈循環内への木綿糸器具の前進直後
に始る。試験化合物は３０分後から実験終了１５０分後まで投与する。ウサギを
安楽死させ、血栓を外科的切開によって切除し、重量および組織学検査によって
特徴付ける。血液サンプルを血液学的および凝固パラメーターにおける変化につ
いて分析する。
【０４１２】 ウサギ静脈血栓症モデルにおける化合物の作用 ウサギ静脈血栓症モデルにおける化合物の投与は、評価された高用量での抗血
栓有効性を証明している。最高用量を用いた場合のａＰＴＴおよびＰＴ時間延長
への化合物の重大な作用は見られない（１００μｇ／ｋｇ＋２．５７μｇ／ｋｇ
／ｍｉｎ）。化合物は生理食塩液対照と比較して血液学的パラメーターに重大な
作用を及ぼさない。全測定値は、賦形剤または（Ｄ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
チアゾールの定常状態投与後の全サンプルの平均値である。数値は平均値±ＳＤ
として表示されている。
【０４１３】 これ以上の説明を行わなくとも、当分野における当業者であれば先行の説明お
よびその後の例示的実施例を使用して本発明の化合物を製造および利用し、さら
に特許された方法を実践できると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 31/422 31/422 33/22 33/22 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 7/04 7/04 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 １０３ １０３ Ｃ０７Ｄ 233/61 １０１ Ｃ０７Ｄ 233/61 １０１ 307/68 307/68 413/04 413/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マーロウ，チャールズ アメリカ合衆国カリフォルニア州94061， レッドウッド・シティ，カリフォルニア・ ウェイ 636 (72)発明者 スカーボロ，ロバート・エム アメリカ合衆国カリフォルニア州94019， ハーフ・ムーン・ベイ，グリーンブライ ア・コート 22 (72)発明者 スー，ティン アメリカ合衆国カリフォルニア州94002， ベルモント，アッパー・ロック・アヴェニ ュー 3222 (72)発明者 シュ，ビン‐ヤン アメリカ合衆国カリフォルニア州94002， ベルモント，アデレイド・ウェイ 3325 Ｆターム(参考） 4C037 MA02 4C063 AA01 BB01 CC75 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BC36 BC69 DA43 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA39 ZA40 ZA53 ZA54 4C206 AA01 AA02 AA03 HA14 JA13 JA19 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA39 ZA40 ZA53 ZA54 4H006 AA01 AA03 AB20 AB23

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｋ−Ｌ ［式中、 Ａは、 （ａ）Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、 （ｂ）Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、 （ｃ）０〜２個のＲ1置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｄ）０〜２個のＲ1置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｅ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合二環式の複素環式環系、こ
    こでの該環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、
    ０〜２個のＲ1置換基で置換できる、から選択され、 Ｒ1は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜 8 シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、（
    ＣＨ2）mＮＲ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、ＳＯ2Ｒ2、ＣＦ3、ＯＲ2、並びに、Ｎ、Ｏ
    およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環系
    から選択され、ここでの該芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子は、独立して
    、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6ア
    ルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキルおよび
    −ＮＯ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6 アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ 0 〜4アルキルフェニルおよびＣ0〜4アルキルナフチルからなる群から選択され、
    ここでのフェニルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立
    して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シ
    クロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ2
    からなる群から選択された基で置換でき、 ｍは０〜２の整数であり、 Ｙは、直結、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−、
    −Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ4）−および
    −Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2−からなる群から選択された基であり、 Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8
    シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルフェニ
    ルおよびＣ0〜4アルキルナフチルから選択され、ここでのフェニルおよびナフチ
    ル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、
    Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキル
    Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ2からなる群から選択された基で
    置換でき、 Ｄは、直結であるか、または、 （ａ）０〜２個のＲ1a置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲ1a置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合二環式の複素環式環系、こ
    こでの該環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、
    ０〜２個のＲ1a置換基で置換できる、 からなる群から選択された基であり、 Ｒ1aは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
    〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、
    −（ＣＨ2）mＮＲ2aＲ3a、−ＳＯ2ＮＲ2aＲ3a、−ＳＯ2 2a、ＣＦ3、ＯＲ2a、並
    びに、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳
    香族複素環系から選択され、ここでの該芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子
    は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、
    Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、および
    −ＮＯ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2
    〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
    、Ｃ0〜4アルキルフェニルおよびＣ0〜4アルキルナフチルからなる群から選択さ
    れ、ここでのフェニルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、
    独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
    〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−Ｎ
    Ｏ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｅは、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5
    ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−
    Ｎ（Ｒ6）−および−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群か
    ら選択された基であり、 Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6 アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ 0 〜4アルキルフェニル、Ｃ0〜4アルキルナフチル、Ｃ0〜4アルキルヘテロアリー
    ル、Ｃ1〜4アルキルＣＯＯＨおよびＣ1〜4アルキルＣＯＯＣ1〜4アルキルから選
    択され、ここでのフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール部分の環原子上の１
    〜４個の水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ 2 〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
    、−ＣＮおよび−ＮＯ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｇは、−ＣＲ7Ｒ8−および−ＣＲ7Ｒ8a−ＣＲ7bＲ8b−から選択され、 ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ7bおよびＲ8bは、独立して、水素、Ｃ1〜4 アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0
    〜4アルキル−Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルフェニル、Ｃ0〜4アルキ
    ルナフチル、−ＯＲ9、−Ｃ0〜4アルキルＣＯＯＲ9、−Ｃ0〜4アルキルＣ（＝Ｏ
    ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ0〜4アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ9−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ10、−
    Ｃ0〜4アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ10−）2、−Ｎ（Ｒ9
    ）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、並びに、天
    然および合成アミノ酸側鎖からなる群から選択された基であり、ここでのフェニ
    ルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ 1 〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、
    Ｃ0〜4アルキル−Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ2からなる群から
    選択された基で置換でき、 Ｒ9およびＲ10は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ0〜4アルキルフェニル
    およびＣ0〜4アルキルナフチルから選択され、ここでのフェニルおよびナフチル
    部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ 2 〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキル−
    Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ2からなる群から選択された基で置
    換でき、ここでのＲ9およびＲ10は、共に、５〜８員の複素環式環を形成でき、 Ｊは、直結、−ＣＨ（Ｒ11）−および−ＣＨ（Ｒ11）−ＣＨ2−からなる群か
    ら選択された基であり、 Ｒ11は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
    〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキル−Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキル
    フェニル、Ｃ0〜4アルキルナフチル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された
    １〜４個のヘテロ環原子を有するＣ0〜4アルキル複素環、ＣＨ2ＣＯＯＣ1〜4ア
    ルキル、ＣＨ2ＣＯＯＣ1〜4アルキルフェニルおよびＣＨ2ＣＯＯＣ1〜4アルキル
    ナフチルからなる群から選択され、 Ｋは、 （ａ）０〜２個のＲ1b置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲ1b置換基で独立して置換されたナフチル、および （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合二環式の複素環式環系、こ
    こでの該環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、
    ０〜２個のＲ1b置換基で置換できる、からなる群から選択された基であり、 Ｒ1bは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
    〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、
    ＮＲ2bＲ3b、ＳＯ2ＮＲ2bＲ3b、ＳＯ2Ｒ2b、ＣＦ3、ＯＲ2b、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2
    −ＯＲ2b、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ2b、Ｎ（Ｒ2b）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ2b、Ｎ（
    −ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ2b）2、Ｎ（Ｒ2b）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3b、Ｎ（Ｒ2b）−ＳＯ2 −Ｒ3b、および、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５
    〜６員の芳香族複素環系から選択され、ここでの該芳香族複素環系上の１〜４個
    の水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6ア
    ルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−Ｃ
    Ｎおよび−ＮＯ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｒ2bおよびＲ3bは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2
    〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
    、Ｃ0〜4アルキルフェニルおよびＣ0〜4アルキルナフチルからなる群から選択さ
    れ、ここでのフェニルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、
    独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
    〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−Ｎ
    Ｏ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｌは、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13、Ｃ（＝Ｎ
    Ｒ12）ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｒ13、ＯＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13お
    よびＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）−Ｒ13から選択され、 Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素、−ＯＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1〜4アルキ
    ル、Ｃ0〜4アルキルフェニル、Ｃ0〜4アルキルナフチル、ＣＯＯＣ1〜4アルキル
    、ＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルフェニルおよびＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルナフチルから
    選択され、ここでのフェニルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原
    子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル
    、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび
    −ＮＯ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2
    〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
    、Ｃ0〜4アルキルフェニルおよびＣ0〜4アルキルナフチルから選択され、ここで
    のフェニルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立して、
    ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロア
    ルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ2からなる
    群から選択された基で置換できる］ で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる全ての異性体、塩、水和物、溶
    媒和物若しくはプロドラッグ誘導体。
  2. 【請求項２】 Ａは、 （ａ）Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、 （ｂ）Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、 （ｃ）０〜２個のＲ1置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｄ）０〜２個のＲ1置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｅ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合二環式の複素環式環系、こ
    こでの該環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、
    ０〜２個のＲ1置換基で置換できる、から選択され、 Ｒ1は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜 8 シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、（
    ＣＨ2）mＮＲ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、ＳＯ2Ｒ2、ＣＦ3、ＯＲ2、並びに、Ｎ、Ｏ
    およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環系
    から選択され、ここでの該芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子は、独立して
    、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＣＮＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6 アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキルおよ
    び−ＮＯ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6 アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ 0 〜4アルキルフェニルおよびＣ0〜4アルキルナフチルから選択され、ここでのフ
    ェニルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立して、ハロ
    、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキ
    ル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ2からなる群
    から選択された基で置換でき、 ｍは０〜２の整数であり、 Ｙは、直結、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−、
    −Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ4）−および
    −Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2−からなる群から選択された基であり、 Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8
    シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルフェニ
    ルおよびＣ0〜4アルキルナフチルから選択され、ここでのフェニルおよびナフチ
    ル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、
    Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキル
    Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ2からなる群から選択された基で
    置換でき、 Ｄは、直結であるか、または、 （ａ）０〜２個のＲ1a置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲ1a基で独立して置換されたナフチル、及び （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合二環式の複素環式環系、こ
    こでの該環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、
    ０〜２個のＲ1a置換基で置換できる、 からなる群から選択された基であり、 Ｒ1aは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
    〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、
    −（ＣＨ2）mＮＲ2aＲ3a、ＳＯ2ＮＲ2aＲ3a、−ＳＯ2 2a、ＣＦ3、ＯＲ2a、およ
    び、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香
    族複素環系から選択され、ここでの該芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子は
    、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ 3 〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、および−
    ＮＯ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2
    〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
    、Ｃ0〜4アルキルフェニルおよびＣ0〜4アルキルナフチルからなる群から選択さ
    れ、ここでのフェニルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、
    独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
    〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−Ｎ
    Ｏ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｅは、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5
    ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−
    Ｎ（Ｒ6）−および−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群か
    ら選択された基であり、 Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6 アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ 0 〜4アルキルフェニル、Ｃ0〜4アルキルナフチル、Ｃ0〜4アルキルヘテロアリー
    ル、Ｃ1〜4アルキルＣＯＯＨおよびＣ1〜4アルキルＣＯＯＣ1〜4アルキルから選
    択され、ここでのフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール部分の環原子上の１
    〜４個の水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ 2 〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
    、−ＣＮおよび−ＮＯ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｇは、−ＣＲ7Ｒ8−および−ＣＲ7Ｒ8a−ＣＲ7bＲ8b−から選択され、 ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ7bおよびＲ8bは、独立して、水素、Ｃ1〜4 アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0
    〜4アルキル−Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルフェニル、Ｃ0〜4アルキ
    ルナフチル、−ＯＲ9、−Ｃ0〜4アルキルＣＯＯＲ9、−Ｃ0〜4アルキルＣ（＝Ｏ
    ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ0〜4アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ9−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ10、−
    Ｃ0〜4アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ10−）2、−Ｎ（Ｒ9
    ）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、並びに、天
    然および合成アミノ酸側鎖からなる群から選択された基であり、ここでのフェニ
    ルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ 1 〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、
    Ｃ0〜4アルキル−Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ2からなる群から
    選択された基で置換でき、 Ｒ9およびＲ10は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ0〜4アルキルフェニル
    およびＣ0〜4アルキルナフチルから選択され、ここでのフェニルおよびナフチル
    部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ 2 〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキル−
    Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ2からなる群から選択された基で置
    換でき、ここでのＲ9およびＲ10は、共に、５〜８員の複素環式環を形成でき、 Ｊは、直結、−ＣＨ（Ｒ11）−および−ＣＨ（Ｒ11）−ＣＨ2−からなる群か
    ら選択された基であり、 Ｒ11は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
    〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキル−Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキル
    フェニル、Ｃ0〜4アルキルナフチル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された
    １〜４個のヘテロ環原子を有するＣ0〜4アルキル複素環、ＣＨ2ＣＯＯＣ1〜4ア
    ルキル、ＣＨ2ＣＯＯＣ1〜4アルキルフェニルおよびＣＨ2ＣＯＯＣ1〜4アルキル
    ナフチルからなる群から選択された基であり、 Ｚは、 （ａ）０〜２個のＲ1b置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲ1e置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合二環式の複素環式環系、こ
    こでの該環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、
    ０〜２個のＲ1b置換基で置換できる、からなる群から選択された基であり、 Ｒ1bは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
    〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、
    ＮＲ2bＲ3b、ＳＯ2ＮＲ2bＲ3b、ＳＯ2Ｒ2b、ＣＦ3、ＯＲ2b、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2
    −ＯＲ2b、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ2b、Ｎ（Ｒ2b）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ2b、Ｎ（
    −ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ2b）2、Ｎ（Ｒ2b）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3b、Ｎ（Ｒ2b）−ＳＯ2 −Ｒ3b、並びに、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５
    〜６員の芳香族複素環系から選択され、ここでの該芳香族複素環系の１〜４個の
    水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アル
    キニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ
    および−ＮＯ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｒ2bおよびＲ3bは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2
    〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
    、Ｃ0〜4アルキルフェニルおよびＣ0〜4アルキルナフチルからなる群から選択さ
    れ、ここでのフェニルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、
    独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
    〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−Ｎ
    Ｏ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｌは、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13、Ｃ（＝Ｎ
    Ｒ12）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、ＯＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13 およびＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）−Ｒ13から選択され、 Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素、−ＯＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1〜4アルキ
    ル、Ｃ0〜4アルキルフェニル、Ｃ0〜4アルキルナフチル、ＣＯＯＣ1〜4アルキル
    、ＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルフェニルおよびＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルナフチルから
    選択され、ここでのフェニルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原
    子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル
    、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび
    −ＮＯ2からなる群から選択された基で置換でき、 Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2
    〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
    、Ｃ0〜4アルキルフェニルおよびＣ0〜4アルキルナフチルから選択され、ここで
    のフェニルおよびナフチル部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立して、
    ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロア
    ルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ2からなる
    群から選択された基で置換できる請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許
    容しうる全ての異性体、塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ誘導体。
  3. 【請求項３】 Ａは、 （ａ）０〜２個のＲ1置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲ1置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合二環式の複素環式環系、こ
    こでの該環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、
    ０〜２個のＲ1基で置換できる、から選択され、 Ｙは、直結であり、 Ｄは、 （ａ）０〜２個のＲ1a置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲ1a置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合二環式の複素環式環系、こ
    こでの該環系の１〜４個の原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、０
    〜２個のＲ1a基で置換できる、からなる群から選択された基であり、 Ｅは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択
    された基であり、 Ｇは、−ＣＨＲ7a−ＣＨＲ7b−であり、 Ｊは、直結であり、 Ｚは、 （ａ）０〜２個のＲ1b置換基で独立して置換されたフェニル、 （ｂ）０〜２個のＲ1b置換基で独立して置換されたナフチル、及び （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合二環式の複素環式環系、こ
    こでの該環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該環系は、
    ０〜２個のＲ1b基で置換できる、からなる群から選択された基であり、 Ｒ1bは、Ｎ（Ｒ2b）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3b、並びに、Ｎ、ＯおよびＳから選択され
    た１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環系から選択され、ここで
    の芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル
    、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキ
    ルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ2からなる群から選択された基で
    置換でき、 ＬはＨである請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容しうる担体を含ん
    でなり、望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状態を予防また
    は治療するための医薬。
  5. 【請求項５】 請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容しうる担体を含ん
    でなり、望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状態を予防また
    は治療するための医薬。
  6. 【請求項６】 請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容しうる担体を含ん
    でなり、望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状態を予防また
    は治療するための医薬。
  7. 【請求項７】 望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状態
    を予防または治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与する工程を含む方法。
  8. 【請求項８】 前記状態は、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定型狭心症
    、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に生じる閉塞性冠動
    脈血栓、血栓により媒介される脳血管症候群、塞栓性卒中、血栓性卒中、一過性
    虚血発作、静脈血栓症、深在静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、散在血管内凝固、
    血栓性血小板減少性紫斑病、血栓性血管炎、ヘパリン誘発血小板減少症に関連し
    た閉塞性血栓性疾患、体外循環に関連した血栓性合併症、心臓または他の血管内
    カテーテル法などの器具使用に関連した血栓性合併症、大動脈内バルーンパンプ
    、冠動脈ステントまたは心臓弁、プロテーゼ装置の装着を必要とする状態からな
    る群から選択される請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状態
    を予防または治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項２に
    記載の化合物を投与する工程を含む方法。
  10. 【請求項１０】 前記状態は、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定型狭心
    症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に生じる閉塞性冠
    動脈血栓、血栓により媒介される脳血管症候群、塞栓性卒中、血栓性卒中、一過
    性虚血発作、静脈血栓症、深在静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、散在血管内凝固
    、血栓性血小板減少性紫斑病、血栓性血管炎、ヘパリン誘発血小板減少症に関連
    した閉塞性血栓性疾患、体外循環に関連した血栓性合併症、心臓または他の血管
    内カテーテル法などの器具使用に関連した血栓性合併症、大動脈内バルーンパン
    プ、冠動脈ステントまたは心臓弁、プロテーゼ装置の装着を必要とする状態から
    なる群から選択される請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状
    態を予防または治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項３
    に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
  12. 【請求項１２】 前記状態は、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定型狭心
    症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に生じる閉塞性冠
    動脈血栓、血栓により媒介される脳血管症候群、塞栓性卒中、血栓性卒中、一過
    性虚血発作、静脈血栓症、深在静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、散在血管内凝固
    、血栓性血小板減少性紫斑病、血栓性血管炎、ヘパリン誘発血小板減少症に関連
    した閉塞性血栓性疾患、体外循環に関連した血栓性合併症、心臓または他の血管
    内カテーテル法などの器具使用に関連した血栓性合併症、大動脈内バルーンパン
    プ、冠動脈ステントまたは心臓弁、プロテーゼ装置の装着を必要とする状態から
    なる群から選択される請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む生体試料の
    凝固を阻害する方法。
  14. 【請求項１４】 請求項２に記載の化合物を投与する工程を含む生体試料の
    凝固を阻害する方法。
  15. 【請求項１５】 請求項３に記載の化合物を投与する工程を含む生体試料の
    凝固を阻害する方法。
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