DE10124867A1 - Substituierte Aryl- und Heteroarylderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Substituierte Aryl- und Heteroarylderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Aryl- und Heteroarylderivate der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A A, Ar, n, X, Y¶1¶, Y¶2¶, Y¶3¶, Y¶4¶, R¶1¶ und R¶5¶ wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. So weisen die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R¶5¶ keine Cyanogruppe enthält, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine selektive Faktor-Xa-inhibierende Wirkung mit allgemein besserer Verträglichkeit auf. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R¶5¶ eine Cyanogruppe enthält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der antithrombotischen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar.

Description

Aus der WO 00/35859 sind bereits substituierte Aryl- und Heteroarylderivate mit antithrombotischer Wirkung bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Aryl- und Hetero­ arylderivate der allgemeinen Formel (I)
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften auf­ weisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R5 keine Cyanogruppe enthält, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine selektive Faktor Xa-inhibierende Wirkung mit allgemein besserer Verträglichkeit, und
die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R5 eine Cyanogruppe enthält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in der R5 eine gegebenenfalls substituierte Amino- C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel und deren Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
A eine Ethinylen- oder eine Ethylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-3- alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-3-alkyl-, N-C1-3-Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl, N,N- Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C4-7-Cycloalkylenimino-carbonyl- C1-3-alkylgruppe,
Ar eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe, wobei
R2 eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe, wobei deren acyclische Alkylteile jeweils durch eine Carboxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Carboxy- C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylen­ imino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-3-alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe substituiert sein können,
eine Carboxy-C1-5-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C1-3-Alkylamino-, N,N-Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino­ gruppe substituiert ist,
eine Carboxy-C1-5-alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome einer Methylen­ gruppe durch eine n-C2-5-Alkylenbrücke ersetzt sind,
eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die jeweils zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl-, Carboxy- C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkylamino­ sulfonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminosulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine C1-5-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-5-alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino- oder N-(Carboxy- C1-3-alkyl)-C3-7-cycloalkylaminogruppe,
eine C3-7-Cycloalkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-5-alkylcarbonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C3-7-cycloalkylcarbonylaminogruppe, wobei
die vorstehend erwähnten N-(C1-3-Alkyl)-teile zusätzlich durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino­ carbonylgruppe oder, mit Ausnahme des α-Kohlenstoffatoms bezogen auf das Stickstoffatom, auch durch eine Hydroxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Amino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe,
eine Amino-, C1-5-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C1-5-Alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sind, wobei zusätzlich
der Alkylteil der vorstehend erwähnten C1-5-Alkylcarbonyl- und Carboxy- C1-3-alkylcarbonylgruppe durch eine Amino-, Hydroxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)- carboxy-C1-3-alkylamino- oder Amino-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substi­ tuiert sein kann,
eine Carbonylgruppe, die
durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-5-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
durch eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkyl­ sulfonyl-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino­ sulfonylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder C3-7-Cyclo­ alkylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C1-5-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Amino-C1-4-alkyl-, C1-3-Amino- C1-4-alkyl-, 2-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-ethyl-, 3-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-propyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 2,5-Dihydro-1H-pyrrolyl- oder 1,2,5,6-Tetrahydropyridinylgruppe substituiert sein können,
durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Pyrrolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder
durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl-, Amino-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- C1-3-alkylgruppe substituierte C3-6-Cycloalkyleniminogruppe, mit der Maßgabe, daß die Hydroxy- und die Aminogruppe nicht in 2-Position gebunden ist, substituiert ist,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Formyl- oder Trifluormethylgruppe,
eine C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-2-Alkylamino-, Di-(C1-2-Alkyl)-amino- oder C1-2-Al­ kanoylaminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy- C1-3-alkoxy- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte C-14-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl- oder C3-4-Cycloalkylgruppe und
R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine C1-3-Alkyl-, Trifluor­ methyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-(C1-3-Alkyl)-imino-, N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-imino-, N-(Pyridyl-C1-3-alkyl)- imino-, N-(C1-3-Alkyl)-carbonylimino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-imino-, C1-3-Alkylamino­ carbonyl-C1-3-alkylimino-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C1-3-alkyliminogruppe,
R5 eine Cyano- oder C1-2-Alkyl-cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe und
Y1 die Gruppe CRw,
Y2 die Gruppe CRx,
Y3 die Gruppe CRy und
Y4 die Gruppe CRz oder
eine oder zwei der Gruppen Y1 bis Y4 jeweils ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Y1 bis Y4 drei oder zwei der Gruppen CRw bis CRz, wobei
Rw, Rx, Ry und Rz jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen Rw bis Rz unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine gradkettige C1-3-Alkylgruppe, eine Hydroxy-, C1-3- Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe und die restli­ chen der Gruppen Rw bis Rz jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei
R5 und Rz zusammen auch eine Gruppe der Formel
bedeuten können, in der
X' in Position 4 relativ zur Gruppe X in Formel (I) gebunden ist und eine Methylen- oder Ethylengruppe, ein Sauerstoffatom, eine Imino- oder Vinylen­ gruppe bedeutet,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können.
Unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen ist eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Imino­ gruppe, ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und eine oder zwei Stickstoffatome sowie deren partiell hydrierten Derivate, insbeson­ dere deren Dihydroderivate, oder eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, zu verstehen.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Prodrugs vorliegen. Beispielsweise können die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Carboxygruppen durch eine Tetrazolylgruppe oder durch eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein, z. B. durch eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe, durch eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methy­ lengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebe­ nenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substi­ tuiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert ist, ein 1,3-Dihydro-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
RaCO-O-(RbCRc)-OH, in dem
Ra eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
und die der bei der Definition der Reste erwähnten Imino- oder Aminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein, z. B. durch eine Hydroxy- C1-8-Alkoxy-, Allyloxy-, Phenyloxy-, Benzyloxy-, 3-Methoxybenzyloxy-, 4-Methyl­ benzyloxy- oder 4-Chlorphenyl-C1-6-alkyloxygruppe, durch eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, durch eine Allyloxy­ carbonylgruppe, durch eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methyloxycarbonyl-, Ethyloxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, durch eine Phenyl-C1-16-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethyloxycarbonyl- oder Phenylpropyloxycarbo­ nylgruppe, durch eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxyarbonyl-, C1-3-Alkoxy- C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder RaCO-O-(RbCRc)-O-CO-Gruppe, in der Ra bis Rb wie vorstehend erwähnt definiert sind.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Alka­ noyl- und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutyl­ gruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, in denen
A eine Ethinylen- oder eine Ethylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Carboxy-C1-3-alkyl­ gruppe,
Ar eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe, wobei
R2 eine C1-6-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-3-alkyl­ amino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Amino­ sulfonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl- oder C1-3-Alkylaminosulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine C1-5-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-5-alkylamino-, C3-4-Cycloalkylamino- oder N-(Carboxy- C1-3-alkyl)-C3-7-cycloalkylaminogruppe,
eine C3-5-Cycloalkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C3-5-cycloalkylcarbonylaminogruppe, wobei
die vorstehend erwähnten N-(C1-3-Alkyl)-teile zusätzlich durch eine Carboxy­ gruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, eine Amino-, C1-5-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C1-3-Alkylcarbonyl- oder Carboxy-1-3-alkyl­ carbonylgruppe substituiert sind, wobei zusätzlich
der Alkylteil der vorstehend erwähnten C1-5-Alkylcarbonyl- und Carboxy- C1-3-alkylcarbonylgruppe durch eine Amino-, Hydroxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)- carboxy-C1-3-alkylamino- oder Amino-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substi­ tuiert sein kann,
eine Carbonylgruppe, die
durch eine C1-4-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe, durch eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder C3-7-Cyclo­ alkylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-1-3-alkyl-, Amino- oder Carboxygruppe substituierte C3-6-Cyclo­ alkyleniminogruppe, mit der Maßgabe, daß die Hydroxy- und die Aminogruppe nicht in 2-Position gebunden ist, substituiert ist,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl­ gruppe,
eine C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-2-Alkylamino-, Di-(C1-2-Alkyl)-amino- oder C1-2-Al­ kanoylaminogruppe,
eine C1-4-Alkyl-, C2-4-Alkinyl- oder C3-4-Cycloalkylgruppe und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
X ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-(C1-3-Alkyl)-imino-, N-Benzyl-imino-, N-(C1-3- Alkyl)-carbonylimino- oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-iminogruppe,
R5 eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Aminomethyl- oder Amidinogruppe und
Y1 die Gruppe CRw,
Y2 die Gruppe CRx,
Y3 die Gruppe CRy und
Y4 die Gruppe CRz oder
eine der Gruppen Y1 bis Y4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Y1 bis Y4 drei der Gruppen CRw bis CRz bedeuten, wobei
Rw, Rx, Ry und Rz jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine der Gruppen Rw bis Rz ein Chloratom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe und die restlichen der Gruppen Rw bis Rz jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbin­ dungen der allgemeinen Formel 1a
in der
A eine Ethylen- oder Ethinylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe,
R2 eine Phenylgruppe, die durch eine Aminosulfonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl- oder C1-3- Alkylaminosulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine Di-(C1-5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-5-alkylamino- oder N-(Carboxy- C1-3-alkyl)-C3-7-cycloalkylaminogruppe,
eine N-(C1-3-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C3-5-cycloalkyl­ carbonylaminogruppe,
eine C1-5-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstick­ stoffatom durch eine C1-3-Alkylcarbonyl- oder Carboxy-C1-3-alkylcarbonylgruppe substituiert sind,
eine Carbonylgruppe, die
durch eine C1-5-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils zusätz­ lich am Aminstickstoffatom durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl-, Amino- oder Carboxygruppe substituierte C3-6-Cyclo­ alkyleniminogruppe, mit der Maßgabe, daß die Hydroxy- und die Aminogruppe nicht in 2-Position gebunden ist, substituiert ist,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe,
eine C1-3-Alkoxy- oder eine C1-4-Alkylgruppe und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
X ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-(C1-3-Alkyl)-imino-, N-Benzyl-imino-, N-(C1-3- Alkyl)-carbonylimino- oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-iminogruppe,
R5 eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Aminomethyl- oder Amidinogruppe und
R6 ein Chloratom oder eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe bedeutet,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
  • a) 3-{3-[4-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}- benzamidin
  • b) 4-Hydroxy-3-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}- benzamidin
  • c) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • d) 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin
  • e) 3-{N-Acetyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin
  • f) 3-{4-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-but-3-inylamino}-benzamidin
  • g) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propyl-amino}-benzamidin
  • h) 3-{3-[2,5-Dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin
  • i) 3-[3-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-propargylamino]-benzamidin
  • j) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl-oxy}-benzamidin
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Ar-Z1, (III)
    in der
    Ar wie eingangs erwähnt definiert ist und
    Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1, n, Y1, Y2, Y3, Y4 und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
    R5 die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß eine vorhandene Amino- oder Iminogruppe durch einen üblichen Schutzrest geschützt ist, und
    A' eine Ethinylgruppe darstellt,
    gegebenenfalls anschließende katalytische Hydrierung und/oder Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
    Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Diethyl­ ether, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Palladium-Katalysators wie Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)chorid oder Tetrakis-(triphenyl­ phosphin)-palladium(0) in Gegenwart einer tertiären oder anorganischen Base wie Triethylamin, N-Isopropyl-diethylamin, Kalium-tert.butylat, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat und in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Kupferhalogenid wie Kupfer(I)iodid und bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 100°C, durchgeführt (siehe auch K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, Seite 52 ff., Pergamon Press, Oxford 1991).
    Die gegebenenfalls verwendeten Schutzreste und deren Abspaltung wird später beschrieben (siehe auch T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York 1981).
  • b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 wie eingangs erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie eingangs erwähnt definiert ist und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt:
    Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A, n, R1, Y1, Y2, Y3, Y4 und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
    Ar' und R5" die für Ar und R5 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
    Ar' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R5" die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder
    Ar' die für Ar eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und R5" eine durch Hydro­ lyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe überführbare Gruppe oder
    Ar' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R5" eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydro­ genolyse in eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe überführbare Gruppe enthält,
    mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydro­ genolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 wie eingangs erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie eingangs erwähnt definiert ist und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidi­ nogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt.
    Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl­ silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
    deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, welche zweckmäßiger­ weise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
    deren Ester mit Arylalkoholen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.
    Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluor­ essigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithium­ hydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede­ temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
    Enthält eine Verbindung der allgemeinen Formel V beispielsweise die tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylgruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefel­ säure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebe­ nenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalyti­ schen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.
    Enthält eine Verbindung der allgemeinen Formel V beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegen­ wart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethyl­ ester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
  • c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidi­ nogruppe darstellt:
    Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A, Ar, n, R1, Y1, Y2, Y3, Y4 und X wie eingangs erwähnt definiert sind und
    R5" einen der für R5 eingangs erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R5" eine Z1-(HN=)C-Gruppe darstellt, in der
    Z1 eine Alkoxy- oder Arylalkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Arylalkylthio­ gruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,
    mit einem Ammoniumsalz wie Diammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
    Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Alkylarylhalogenid.
  • d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidi­ nogruppe darstellt, die durch eine Hydroxy- oder C1-8-Alkoxygruppe substituiert ist:
    Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A, Ar, n, Y1, Y2, Y3, Y4, R1 und X wie eingangs erwähnt definiert sind und R5" einen der für R5 eingangs erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R5 eine Z1-(HN=)C-Gruppe darstellt, in der
    Z1 eine Alkoxy- oder Arylalkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,
    mit Hydroxylamin, C1-8-Alkyloxylamin, Allyloxylamin, Phenyloxylamin, Benzyloxyl­ amin 3-Methoxybenzyloxylamin, 4-Methylbenzyloxylamin, 4-Chlorphenyl-C1-6-alkyl­ oxylaminen oder dessen Salzen.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/- Wasser, Dioxan oder Dioxan/Wasser in Gegenwart einer Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
  • e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauer­ stoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Imino- oder N-(C1-3-Alkyl)-iminogruppe darstellt:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Ar-A-(CH2)n-CHR1-Z2, (VII)
    in der
    A, Ar, n und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind und
    Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Brom- oder Iodatom, eine Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Y1, Y2, Y3, Y4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind und
    U eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, N-Benzyl-amino-, N-Pyridyl-amino-, N-(C1-3-Alkyl)-amino- oder C1-3-Alkylcarbonyl-aminogruppe bedeutet.
    Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethyl­ formamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siede­ temperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
  • f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar und/oder Y einen in vivo abspaltbaren Rest enthalten:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A, n, R1, Y1, Y2, Y3, Y4 und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
    Ar" und R5" die für Ar und R5 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
    Ar" eine Carboxygruppe enthält und R5" die für R5 eingangs erwähnten Bedeutun­ gen aufweist oder
    Ar" die für Ar eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und R5" eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe enthält oder
    Ar" eine Carboxygruppe und R5" eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe überführbare Gruppe enthalten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z3-R7 (X)
    in der
    R7 eine C1-8-Alkoxycarbonylgruppe, eine RaCO-O-(RbCRc)-Gruppe oder den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste, wobei Ra bis Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, und
    Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe oder auch, wenn Ar" eine Carboxygruppe enthält, eine Hydroxygruppe bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethyl­ formamid gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwi­ schen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X, in der 23 eine nukleofuge Austritts­ gruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime­ thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kalium­ carbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X, in der 23 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungs­ mittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines wasser­ entziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxy­ propan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/- N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzo­ triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/l-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gege­ benenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl­ morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel × Z3 eine Hydroxygruppe, so kann die Umsetzung auch mit einem seiner reaktionsfähigen Derivate wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organi­ sche Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe darstellt, so kann diese durch Alkylierung mit einem Halogen­ essigsäurederivat, durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidino­ verbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Hydroxyamidinogruppe darstellt, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonyl­ verbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels eines entsprechenden Amins in ein entsprechendes Amid übergeführt werden.
Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silbercar­ bonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressig­ säure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan, durchgeführt.
Die anschließende Decarboxylierung wird in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle und in einem geeigneten Lösungs­ mittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durch­ geführt.
Die nachträgliche Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Essigsäure, Essigsäure/Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressig­ säure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Tempera­ turen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluor­ essigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei -20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzo­ dichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfuryl­ chlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßiger­ weise mit einem oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Sulfenylverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/Acetanhydrid, Trifluoressigsäure oder in Amei­ sensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure, Natriumperjodat oder Kaliumpermanganat in Essigsäure, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.
Die nachträgliche Amidbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureiso­ butylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di­ methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphor­ trichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbo­ diimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benzotriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotria­ zol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benzotriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebe­ nenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-mor­ pholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhan­ dene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Imino­ gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden (siehe auch T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York 1981).
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe und
als Schutzrest für eine Alkinylgruppe die Trimethylsilylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegen­ wart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Tempera­ turen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung einer Trimethylsilylgruppe erfolgt beispielsweise durch Zusatz von Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder durch Zusatz von Pyridiniumfluorid oder durch Kaliumcarbonat in Methanol.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoff­ druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugs­ weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Wasser, Methylen­ chlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)- rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenen­ falls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis X, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfah­ ren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Beispielsweise ist eine Verbindung der allgemeinen Formel III entweder kommerziell erhältlich oder mittels literaturbekannten Vorschriften leicht herstellbar,
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung eines entsprechen­ den Anilins, Phenols oder Thiophenols mit einem C1-4-Alkinylhalogenid sowie
die Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VI, VII und IX zweckmäßigerweise nach üblichen Methoden wie sie in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enan­ tiomeren und/oder Diastereomeren sowie die erhaltenen Verbindungen der allge­ meinen Formel I, die eine Doppelbindung enthalten, in ihre cis/trans-Isomere aufge­ trennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit min­ destens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromato­ graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enan­ tiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel­ säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyl­ oxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbe­ sondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitro­ nensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf.
So weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 keine Cyano­ gruppe enthält, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Faktor Xa beeinflussen­ den Wirkung beruht, beispielsweise auf einer Faktor Xa-hemmenden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Thrombin, Trypsin, Urokinase, Faktor VIIa, Faktor IXa, Faktor XIa und Faktor XIIa. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 eine Cyanogruppe enthält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in der R5 eine gegebenenfalls substituierte Aminomethyl- oder Amidinogruppe darstellt.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 3-{3-[4-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
B = 4-Hydroxy-3-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
C = 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin,
D = 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
E = 3-{N-Acetyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
F = 3-{4-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-but-3-inylamino}-benzamidin,
G = 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propyl-amino}-benzamidin,
H = 3-{3-[2,5-Dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
I = 3-[3-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-propargylamino]-benzamidin und
J = 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl-oxy}-benzamidin
auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge anp-Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50% hemmt.
Material
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0
Faktor Xa (Roche), Spez. Aktivität: 10 U/0.5 ml, Endkonzentration: 0.175 U/ml pro Reaktionsansatz
Substrat Chromozym X (Roche), Endkonzentration: 200 µMol/l pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 µMol/l
Durchführung
10 µl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsub­ stanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 µl Tris(hydroxymethyl)-aminomethan- Puffer und 25 µl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 1.65 U/ml werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 µl Chromozym X-Gebrauchslösung (1.88 µMol/l) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 150 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung
  • 1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 3 Messpunkte.
  • 2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
  • 3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
  • 4. Ermittlung der ICSO durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50% Hemmung.
Dabei fand man beispielsweise für Verbindung D einen IC50-Wert von 23 nM.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträg­ lich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindun­ gen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behand­ lung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei periphe­ ren arteriellen Erkrankungen wie Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeit­ restenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit instabiler Angina oder nicht-transmuralem Herzinfarkt, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen, z. B. bei der Behand­ lung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhä­ sionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungs­ prozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Inhibitoren der Plättchen-Aggrega­ tion wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z. B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z. B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z. B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z. B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 3 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 5 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusam­ men mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdün­ nungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu­ lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propy­ lenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 3-{3-[4-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin­ hydrochlorid a) 3-Propargylamino-benzonitril
11.8 g (0.1 Mol) 3-Aminobenzonitril und 12.3 ml (0.11 Mol) Propargylbromid (80% in Toluol) werden in 250 ml Toluol und 19.2 ml (0.11 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin 18 Stunden bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Essigester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlor­ methan/Ethanol 98 : 2 eluiert wird.
Ausbeute: 9.9 g (63% der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichloremthan/Ethanol = 95 : 5)
C10H8N2 (156.19)
Massenspektrum:
(M - H)- = 155
b) 4-Cyclopentylamino-3-methyl-iodbenzol
Ein Gemisch aus 2.5 g (10.7 mmol) 4-Iod-2-methylanilin, 1.0 ml (11.8 mmol) Cyclo­ pentanon, 0.9 ml (16.1 mmol) Eisessig und 0.1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 50 ml Tetrahydrofuran 30 Minuten gerührt. Anschließend werden 3.1 g (13.9 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt und weitere 26 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester 0-10% eluiert wird.
Ausbeute: 0.52 g (16% der Theorie),
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9 : 1)
C10H16IN (301.17)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 302
c) 4-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-iodbenzol
0.5 g (1.7 mmol) 4-Cyclopentylamino-3-methyl-iodbenzol werden in 20 ml Tetra­ hydrofuran gelöst und nach Zugabe von 81.3 mg (1.7 mmol) Natriumhydrid (50% in Öl) 1 Stunde bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 0.1 ml (1.5 mmol) Acetylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur ge­ rührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser/Essigester verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 0-5% eluiert wird.
Ausbeute: 0.30 g (57% der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5)
C14H18INO (343.21)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 344
(M + Na)+ = 366
d) 3-{3-[4-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]-proparaylamino}-benzonitril
Ein Gemisch aus 0.3 g (0.85 mmol) 4-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-iod­ benzol, 0.4 ml (2.9 mmol) Triethylamin, 97. 6 mg (0.08 mmol) Tetrakis-triphenyl­ phospin-palladium(0) und 16.1 mg (0.085 mmol) Kupfer-(I)-iodid werden in 10 ml Acetonitril 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 0.2 g (1.2 mmol) 4-Propargylamino-benzonitril in 1 ml Acetonitril zugetropft und weitere 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit 15%iger Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft und an Kieselgel chromato­ graphiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 0-5% eluiert wird.
Ausbeute: 0.32 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5)
C24H25N3O (371.49)
Massenspektrum:
(M - H)- = 370
e) 3-{3-[4-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]-proparaylamino)- benzamidin-hydrochlorid
Eine Lösung aus 0.3 g (0.8 mmol) 3-{3-[4-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl­ phenyl]propargylamino}benzonitril wird in 30 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol erst eine Stunde bei 0°C und danach 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei maximal 30°C Badtemperatur im Vakuum entfernt und durch 30 ml abs. Ethanol ersetzt. Anschließend setzt man 0.3 g (2.9 mmol) Ammonium­ carbonat zu und rührt 36 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlor­ methan/Ethanol 5-25% eluiert wird.
Ausbeute: 0.15 g (42% der Theorie),
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C24H28N4O × HCl (388.52/424.98)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 389
(M + Cl)- = 423/25 (Chlorisotope)
Beispiel 2 4-Hydroxy-3-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-phenyl]- propargylamino)-benzamidin-hydrochlorid a) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-brombenzol
3.2 g (15 mmol) 4-Brom-2-methyl-benzoesäure werden in 450 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 1.3 ml (15.4 mmol) Pyrrolidin, 5.3 g (16.5 mmol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und 5.7 ml (33 mmol) N-Ethyldiisopropylamin 19 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlor­ methan/Wasser verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und einge­ dampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlor­ methan/Ethanol 0-3% eluiert wird.
Ausbeute: 4.0 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5)
b) 3-[3-Methyl-4- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-proparayl-alkohol
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-brombenzol, Propargylalkohol, Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(0), Kupfer-(I)-iodid und Triethylamin in Acetonitril.
Ausbeute: 61% der Theorie,
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5)
C15H17NO2 (243.31)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 244
(M + Na)+ = 266
c) 4-Hydroxy-3-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-proparaylamino}- benzonitril
0.6 g (2.5 mmol) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl-propargylalkohol und 1 ml (2.7 mmol) Triethylamin werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei einer Temperatur von 5-10°C werden 0.2 ml (2.7 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 10 Minuten läßt man die Reaktion auf Raum­ temperatur kommen und rührt noch 1.5 Stunden nach. Die Lösung wird auf Eis­ wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft (0.6 g, 78% der Theorie). Das nicht weiter gereinigte Methansulfonat wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.3 g (2.3 mmol) 3-Amino-4-hydroxybenzonitril und 1 ml (5.8 mmol) N-Ethyldiiso­ propylamin 4 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird mit Essigester verdünnt und mit Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/- Ethanol 0-5% eluiert wird.
Ausbeute: 0.22 g (32% der Theorie),
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5)
C22H21N3O2 (359.43)
Massenspektrum:< 11820 00070 552 001000280000000200012000285911170900040 0002010124867 00004 11701/DL< (M - H)- = 358
(M + Na)+ = 382
d) 4-Hydroxy-3-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-proparaylamino]- benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-Hydroxy-3-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3- methylphenyl]-propargylamino)-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 42% der Theorie
Rf-Wert: 0.07 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C22H24N4O2 × HCl (376.46/412.92)
Massenspektrum:
(M - H)- = 375
(M + H)+ = 377
(M + Cl)- = 411/13 (Chlorisotope)
Beispiel 3 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 24% der Theorie
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C22H24N4O × HCl (360.46/396.92)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 361
(M + Cl)- = 395/97 (Chlorisotope)
Beispiel 4 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl­ carbonyl)-phenyl]-propargylamino)-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 43% der Theorie
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C23H26N4O × HCl (374.49/410.95)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 375
(M + C1)- = 409/11 (Chlorisotope)
Beispiel 5 3-{N-Acetyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid a) 3-(N-Acetyl-3-trimethylsilyl-propargylamino)-benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 3-Acetylamino-benzonitril, 3-Trimethylsilyl­ propargylbromid und Natriumhydrid in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 52% der Theorie
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5)
C15H18N2Osi (270.41)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 271
(M + Na)+ = 293
b) 3-(N-Acetyl-propargylamino)-benzonitril
2.8 g (10.3 mmol) 3-(N-Acetyl-3-trimethylsilyl-propargylamino)-benzonitril werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1.3 g (12.4 mmol) Natriumcarbonat 2 Stunden gerührt. Anschließend wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rück­ stand wird in Dichlormethan/Wasser verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 1.9 g (91% der Theorie),
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5)
C12H10N2O (198.21)
Massenspektrum:
(M)+ = 198
c) 3-{N-Acetyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-proparpylaminol­ benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-(N-Acetyl-propargylamino)-benzonitril, 3-Methyl- 4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-brombenzol, Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(0), Kupfer-(I)-iodid und Triethylamin in Acetonitril.
Ausbeute: 31% der Theorie,
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5)
C24H23N3O2 (385.47)
Massenspektrum:
(M + Na)+ = 408
d) 3-{N-Acetyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-proparaylaminol­ benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Acetyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 73% der Theorie
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C24H26N4O2 × HCl (402.50/438.97)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 403
(M + Cl)- = 437/39 (Chlorisotope)
Beispiel 6 3-{4-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-but-3-inylamino}-benzamidin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{4-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- but-3-inylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 2% der Theorie
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C23H26N4O × HCl (374.49/410.95)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 375
Beispiel 7 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propyl-amino}-benzamidin- hydrochlorid
30 mg (75.5 µMol) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl­ amino}-benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 15 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft.
Ausbeute: 30 mg (99% der Theorie),
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C22H28N4O × HCl (364.49/400.95)
Massenspektrum:
(M)+ = 364
(M + H)+ = 365
(M + Cl)- = 399/401 (Chlorisotope)
Beispiel 8 3-{3-[2,5-Dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{3-[2,5-Dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl)-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 11% der Theorie
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C23H2sN4O × HCl (374.49/410.95)
Massenspektrum:
(M - H)- = 373
(M + H)+ = 375
(M + Cl)- = 409/11 (Chlorisotope)
Beispiel 9 3-[3-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-propargylamino]-benzamidin-dihydrochlorid a) N-tert.Butyl-benzolsulfonsäureamid
9.6 ml (75 mmol) Benzolsulfonsäurechlorid werden in 100 ml Pyridin vorgelegt und bei 5°C 7.9 ml (75 mmol) tert.Butylamin zugetropft, wobei die Temperatur bis 35°C ansteigt. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei 35°C gerührt. Anschlies­ send wird auf Eiswasser gegossen und der kristalline Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 7.8 g (48% der Theorie),
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1)
C10H15NO2S (213.30)
Massenspektrum:
(M - H)- = 212
b) 2-tert-Butylaminosulfonyl-benzolboronsäure
6.0 g (0.028 Mol) N-tert.Butylbenzolsulfonsäureamid werden in 100 ml Tetrahydro­ furan gelöst und bei -5°C 45 ml n-Butyl-lithium (1.6 molar in Hexan) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 7.2 ml (0.03 Mol) Borsäuretriisopropylester in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 1 Stunde bei 35°C gerührt. Die Reaktionslösung wird in 200 ml 1 molare Salzsäure eingerührt und nach 30 Minuten mit Essigester extrahiert. Die Essigesterextrakte werden mit 200 ml 1 molarer Natronlauge extrahiert. Nun werden die alkalischen wässrigen Phasen mit Essigester extrahiert, vereinigte organische Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Ether (25-50%) eluiert wird.
Ausbeute: 3.3 g (46% der Theorie),
Kf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1)
C10H16BNO4S (257.12)
Massenspektrum:
(M - H)- = 256
c) 4'-Brombiphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid
0.9 g (3.2 mmol) 4-Brom-iodbenzol und 0.1 g (0.097 mmol) Tetrakistriphenyl­ phosphin-palladium(0) werden in 10 ml Toluol 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 0.5 g (1.9 mmol) 2-tert.-Butylaminosulfonylbenzol­ boronsäure in 15 ml Methanol gelöst, 2.4 ml (4.8 mmol) 2 molare Natriumcarbonat­ lösung zugegeben und diese Suspension zugetropft. Die Reaktionslösung wird 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, nochmals mit Dichlormethan extrahiert, die verei­ nigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.
Ausbeute: 0.60 g (52% der Theorie),
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5)
C16H18BrNO2S (368.30)
Massenspektrum:
(M - H)- = 366/68 (Bromisotope)
(M + Na)+ = 390/92 (Bromisotope)
d) 3-[3-(2'-tert.Butylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-proparaylaminol-benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Brombiphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid, 4-Propargylamino-benzonitril, Triethylamin, Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(0) und Kupfer-(I)-iodid in Acetonitril.
Ausbeute: 39% der Theorie,
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5)
C26H25N3O2S (443.57)
Massenspektrum:
(M - H)- = 442
(M + Na)+ = 466
e) 3-[3-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-proparglyamino]-benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-[3-(2'-tert.Butylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl)- propargylamino]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 33% der Theorie
Rf-Wert: 0.43 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung = 6 : 4)
C22H20N4O2S × 2 HCl (404.49/477.41)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 405
(M + Cl)- = 439/41 (Chlorisotope)
Beispiel 10 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl-oxy}-benzamidin- hydrochlorid a) 3- 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl-oxy}-benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 2c aus 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylalkohol und Methansulfonsäurechlorid und anschließende Behandlung mit 3-Hydroxybenzonitril und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 64% der Theorie,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5)
C22H20N2O2 (344.42)
Massenspektrum:
(M + Na)+ = 367
b) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl-oxv}-benzamidin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargyloxy}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 65% der Theorie
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C22H23N3O2 × HCl (361.45/397.92)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 362
(M + Cl)- = 396/98 (Chlorisotope)

Claims (9)

1. Substituierte Aryl- und Heteroarylderivate der allgemeinen Formel
in der
A eine Ethinylen- oder eine Ethylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-3- alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-3-alkyl-, N-C1-3-Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl, N,N- Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, oder C4-7-Cycloalkyenlimino-carbonyl- 1-3-alkylgruppe,
Ar eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe, wobei
R2 eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe, wobei deren acyclische Alkylteile jeweils durch eine Carboxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Carboxy- C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylen­ imino-, N-(Carboxy-1-3-alkyl)-1-3-alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe substituiert sein können,
eine Carboxy-C1-5-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C1-3-Alkylamino-, N,N-Di-(C13-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino­ gruppe substituiert ist,
eine Carboxy-C1-5-alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome einer Methylen­ gruppe durch eine n-C2-5-Alkylenbrücke ersetzt sind,
eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die jeweils zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl-, Carboxy- C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkylamino­ sulfonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminosulfonylgruppe substituiert sein können,
eine C1-5-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-5-alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino- oder N-(Carboxy- C1-3-alkyl)-C3-7-cycloalkylaminogruppe,
eine C3-7-Cycloalkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-5-alkylcarbonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C3-7-cycloalkylcarbonylaminogruppe, wobei
die vorstehend erwähnten N-(C1-3-Alkyl)-teile zusätzlich durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino­ carbonylgruppe, oder mit Ausnahme des α-Kohlenstoffatoms bezogen auf das Stickstoffatom, auch durch eine Hydroxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Amino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe,
eine Amino-, C1-5-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C1-5-Alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sind, wobei zusätzlich der Alkylteil der vorstehend erwähnten C1-5-Alkylcarbonyl- und Carboxy- C, 3-alkylcarbonygruppe durch eine Amino-, Hydroxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)- carboxy-C1-3-alkylamino- oder Amino-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substi­ tuiert sein kann,
eine Carbonylgruppe, die
durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-5-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
durch eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, 1-3-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)- aminosulfonylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder C3-7-Cyclo­ alkylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C1-5-Alkyl-, C1-3-Cycloalkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Amino-C1-4-alkyl-, C1-3-Amino- C1-4-alkyl-, 2-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-ethyl-, 3-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-propyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 2,5-Dihydro-1H-pyrrolyl- oder 1,2,5,6-Tetrahydropyridinylgruppe substituiert sein können,
durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Pyrrolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder
durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl-, Amino-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- C1-3-alkylgruppe substituierte C3-6-Cycloalkyleniminogruppe, mit der Maßgabe, daß die Hydroxy- und die Aminogruppe nicht in 2-Position gebunden ist, substituiert ist,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Formyl- oder Trifluormethylgruppe,
eine C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-2-Alkylamino-, Di-(C1-2-Alkyl)-amino- oder C1-2-Al­ kanoylaminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy- C1-3-alkoxy- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte C1-3-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl- oder C3-4-Cycloalkylgruppe und
R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-(C1-3-Alkyl)-imino-, N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-imino-, N-(Pyridyl-C1-3-alkyl)- imino-, N-(C1-3-Alkyl)-carbonylimino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-imino-, C1-3-Alkylamino­ carbonyl-C1-3-alkylimino-, Di-(1-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C1-3-alkyliminogruppe,
R5 eine Cyano- oder C1-2-Alkyl-cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe und
Y1 die Gruppe CRw,
Y2 die Gruppe CRx,
Y3 die Gruppe CRy und
Y4 die Gruppe CRz oder
eine oder zwei der Gruppen Y1 bis Y4 jeweils ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Y1 bis Y4 drei oder zwei der Gruppen CRw bis CRz, wobei
Rw, Rx, Ry und Rz jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen Rw bis Rz unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine gradkettige C1-3-Alkylgruppe, eine Hydroxy-, C1-3- Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe und die restli­ chen der Gruppen Rw bis Rz jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei
R5 und Rz zusammen auch eine Gruppe der Formel
bedeuten können, in der
X' in Position 4 relativ zur Gruppe X in Formel (I) gebunden ist und eine Methylen- oder Ethylengruppe, ein Sauerstoffatom, eine Imino- oder Vinylengruppe bedeu­ tet und
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können, unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff oder Schwefelatom und eine oder zwei Stickstoffatome sowie deren partiell hydrierten Derivate, insbesondere deren Dihydroderivate, oder eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, zu verstehen ist,
die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Carboxygruppen durch eine Tetrazolylgruppe oder durch eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein können, und
die der bei der Definition der Reste erwähnten Imino- oder Aminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Ethinylen- oder eine Ethylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Carboxy-C1-3-alkyl­ gruppe,
Ar eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe, wobei
R2 eine C1-6-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-3-alkyl­ amino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Amino­ sulfonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl- oder C1-3-Alkylaminosulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine C1-5-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-5-alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino- oder N-(Carboxy- C1-3-alkyl)-C3-7-cycloalkylaminogruppe,
eine C3-5-Cycloalkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C3-5-cycloalkylcarbonylaminogruppe, wobei
die vorstehend erwähnten N-(1-3-Alkyl)-teile zusätzlich durch eine Carboxy-, gruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe,
eine Amino-, C1-5-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C1-3-Alkylcarbonyl- oder Carboxy-C1-3-alkyl­ carbonylgruppe substituiert sind, wobei zusätzlich
der Alkylteil der vorstehend erwähnten C1-5-Alkylcarbonyl- und Carboxy- C1-3-alkylcarbonylgruppe durch eine Amino-, Hydroxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)- carboxy-C1-3-alkylamino- oder Amino-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substi­ tuiert sein kann,
eine Carbonylgruppe, die
durch eine C1-4-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe,
durch eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder C3-7-Cyclo­ alkylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl-, Amino- oder Carboxygruppe substituierte C3-6-Cyclo­ alkyleniminogruppe, mit der Maßgabe, daß die Hydroxy- und die Aminogruppe nicht in 2-Position gebunden ist, substituiert ist,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl­ gruppe,
eine C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-2-Alkylamino-, Di-(C1-2-Alkyl)-amino- oder C1-2-Al­ kanoylaminogruppe,
eine C1-4-Alkyl-, C2-4-Alkinyl- oder C3-4-Cycloalkylgruppe und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
X ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-(C1-3-Alkyl)-imino-, N-Benzyl-imino-, N-(1-3- Alkyl)-carbonylimino- oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-iminogruppe,
R5 eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Aminomethyl- oder Amidinogruppe und
Y1 die Gruppe CRw,
Y2 die Gruppe CRx,
Y3 die Gruppe CRy und
Y4 die Gruppe CRz oder
eine der Gruppen Y1 bis Y4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Y1 bis Y4 drei der Gruppen CRw bis CRz bedeuten, wobei
Rw, Rx, Ry und Rz jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine der Gruppen Rw bis Rx ein Chloratom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe und die restlichen der Gruppen Rw bis Rz jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
A eine Ethylen- oder Ethinylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe,
R2 eine Phenylgruppe, die durch eine Aminosulfonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl- oder C1-3- Alkylaminosulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine Di-(C1-5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-5-alkylamino- oder N-(Carboxy- C1-3-alkyl)-C3-7-cycloalkylaminogruppe,
eine N-(C1-3-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C3-5-cycloalkyl­ carbonylaminogruppe,
eine C1-5-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstick­ stoffatom durch eine C1-3-Alkylcarbonyl- oder Carboxy-C1-3-alkylcarbonylgruppe substituiert sind,
eine Carbonylgruppe, die
durch eine C1-5-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl-, Amino- oder Carboxygruppe substituierte C3-6-Cyclo­ alkyleniminogruppe, mit der Maßgabe, daß die Hydroxy- und die Aminogruppe nicht in 2-Position gebunden ist, substituiert ist,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl­ gruppe,
eine C1-3-Alkoxy- oder eine C1-4-Alkylgruppe und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
X ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-(C1-3-Alkyl)-imino-, N-Benzyl-imino-, N-(C1-3- Alkyl)-carbonylimino- oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-iminogruppe,
R5 eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Aminomethyl- oder Amidinogruppe und
R6 ein Chloratom oder eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino- oder 1-3-Alkylaminogruppe bedeutet,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und Salze.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3:
  • a) 3-{3-[4-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}- benzamidin
  • b) 4-Hydroxy-3-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}- benzamidin
  • c) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • d) 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin
  • e) 3-{N-Acetyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin
  • f) 3-{4-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-but-3-inylamino}-benzamidin
  • g) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propyl-amino}-benzamidin
  • h) 3-{3-[2,5-Dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin
  • i) 3-[3-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-propargylamino]-benzamidin
  • j) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl-oxy}-benzamidin
sowie deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in denen R5 keine Cyanogruppe enthält.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen R5 keine Cyanogruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen R5 keine Cyanogruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 5 zur Her­ stellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernden Wirkung, einer thrombinhemmenden Wirkung oder einer Hemmwirkung auf verwandte Serin­ proteasen.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen R5 keine Cyanogruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 5 in einen oder mehrere Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ar-Z1 (III)
    in der
    Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert ist und 1, eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1, n, Y1, Y2, Y3, Y4 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind, R5' die für R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß eine vorhandene Amino- oder Iminogruppe durch einen üblichen Schutzrest geschützt ist, und A' eine Ethinylgruppe darstellt, umgesetzt und eine so erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend katalytisch hydriert und/oder von so einer erhaltenen Verbindung ein verwendeter Schutzreste abgespalten wird oder
  • b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert ist und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A, n, R1, Y1, Y2, Y3, Y4 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind,
    Ar' und R5' die für Ar und R5 in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
    Ar' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R5" die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder
    Ar' die für Ar eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und R5" eine durch Hydro­ lyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe überführbare Gruppe oder
    Ar' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R5" eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydro­ genolyse in eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe überführbare Gruppe enthält,
    mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydro­ genolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert ist und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt, übergeführt wird oder
  • c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidi­ nogruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A, Ar, n, R1, Y1, Y2, Y3, Y4 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind und
    R5" einen der für R5 in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R5" eine Z1-(HN=)C-Gruppe darstellt, in der
    Z1 eine Alkoxy- oder Arylalkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Arylalkylthio­ gruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,
    mit einem Ammoniumsalz umgesetzt wird, oder
  • d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidi­ nogruppe darstellt, die durch eine Hydroxy- oder C1-8-Alkoxygruppe substituiert ist, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A, Ar, n, Y1, Y2, Y3, Y4, R1 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind und
    R5" einen der für R5 in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R5 eine Z1-(HN=)C-Gruppe darstellt, in der
    Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,
    mit Hydroxylamin, C1-8-Alkyloxyamin oder dessen Salzen umgesetzt wird oder
  • e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauer­ stoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Imino- oder N-(C1-3-Alkyl)-iminogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ar-A-(CH2)n-CHR1-Z2, (VII)
    in der
    A, Ar, n und R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind und
    Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Y1, Y2, Y3, Y4 und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind und U eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, N-Benzyl-amino-, N-Pyridyl-amino-, N-(C1-3-Alkyl)-amino- oder C1-3-Alkylcarbonyl-aminogruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
  • f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar und/oder Y einen in vivo abspaltbaren Rest enthalten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A, n, R1, Y1, Y2, Y3, Y4 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind,
    Ar" und R5" die für Ar und R5 in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
    Ar" eine Carboxygruppe enthält und R5" die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Bedeutungen aufweist oder
    Ar" die für Ar in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Bedeutungen aufweist und R5''' eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe enthält oder
    Ar" eine Carboxygruppe und R5" eine in vivo in eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe überführbare Gruppe enthalten, mit einer Verbindung der allgemei­ nen Formel
    Z3-R7, (X)
    in der
    R7 eine C1-8-Alkoxycarbonylgruppe, eine RaCO-O-(RbCRc)-Gruppe oder den Acylrest einer der in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten in vivo abspaltbaren Reste, wobei Ra bis Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind, und
    Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe oder auch, wenn Ar" eine Carboxygruppe enthält, eine Hydroxygruppe bedeuten, umgesetzt wird und
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe darstellt, durch Alkylierung mit einem Halogenessigsäurederivat, durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidino­ verbindung übergeführt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Hydroxy­ amidinogruppe darstellt, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung übergeführt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels eines entsprechenden Amins in ein entsprechendes Amid über­ geführt wird und/oder
    erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutz von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Doppelbindung enthält, in ihre cis/trans-Isomere aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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