DE10230012A1

DE10230012A1 - Neue 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline,ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE10230012A1
Application number: DE2002130012
Authority: DE
Inventors: Norbert Dipl.-Chem. Dr. Hauel; Wolfgang Dipl.-Biol. Dr. Wienen
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2002-07-04
Filing date: 2002-07-04
Publication date: 2004-01-22

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue disubstituierte 5,6-Dihydro-4H-imidazo-[4,5,1-ij]chinoline der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A A, B, R¶B¶, R·1· und R·2· wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. So stellen die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R¶B¶ eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R¶B¶ eine R¶B¶NH-C(=NH)-Gruppe darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Thrombin-hemmende und die Thrombinzeit verlängernde Wirkung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue disubstituierte 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R_B eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R_B eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Thrombin-hemmende und die Thrombinzeit verlängernde Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel und deren Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
A eine Methylengruppe oder
eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
B eine Gruppe der Formel
R_B eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel
wobei R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Alkylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, -(CH₂)_n-COO-(C_1-6-Alkyl)- oder -(CH₂)_n-COOH-Gruppe,
wobei n 1, 2 oder 3 bedeutet, und
R² eine C_3-7-Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe
oder eine Pyridylgruppe.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, die einen in-vivo abspaltbaren Rest enthalten, stellen somit sogenannte Prodrugs und Verbindungen der allgemeinen Formel I, die zwei in-vivo abspaltbare Reste enthalten, sogenannte Doppel-Prodrugs dar.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C_1-6-Alkanol, ein Phenyl-C_1-3-alkanol, ein C_3-9-Cycloalkanol, ein C_5-7-Cycloalkenol, ein C_3-5-Alkenol, ein Phenyl-C_3-5-alkenol, ein C_3-5-Alkinol oder Phenyl-C_3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel R₄-CO-O-(R₅CR₆)-OH , in dem
R₄ eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstellen,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe, z.B. die Benzoyl-, p-Ethyl-benzoyl-, p-Isopropyl-benzoyl- oder Nicotinoylgruppe, oder eine C_1-16-Alka noylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl- C_1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, C_1-3-Alkoxy-C₂ _-4-alkoxycarbonyl- oder R₄CO-O-(R₅CR₆)-O-CO-Gruppe, in der R₄ bis R₆ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine C_1-6-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe oder Phenyl-C_1-3-alkoxygruppe wie die Benzyloxygruppe und
als bevorzugte von einer Imino- oder Aminogruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine C_1-9-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, n-Heptyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenylcarbonylgruppe wie die Benzoylgruppe oder eine Pyridinoylgruppe wie die Nicotinoylgruppe in Betracht.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Alkanoyl- und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Methylengruppe oder
eine Ethylengruppe, in der die mit B verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine -NH- oder -N(CH₃)-Gruppe ersetzt sein kann,
B eine Gruppe der Formel
R_B eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel
wobei R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-12-Alkyloxycarbonylgruppe darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, -(CH₂)_n-COO-(C_1-4-Alkyl)- oder -(CH₂)_n-COOH-Gruppe,
wobei n 1, 2 oder 3 bedeutet, und
R² eine C₃ _-7-Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe
oder eine Pyridylgruppe
bedeuten, insbesondere diejenigen Verbindungen in denen
A eine Methylengruppe oder
eine Ethylengruppe, in der die mit dem Rest B verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine -NH- oder -N(CH₃)-Gruppe ersetzt sein kann,
B eine Gruppe der Formel
R_B eine Gruppe der Formel
wobei R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-8-Alkyloxycarbonylgruppe darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, -(CH₂)_n-COO-(C_1-4-Alkyl)- oder -(CH₂)_n-COOH-Gruppe,
wobei n 1, 2 oder 3 bedeutet, und
R² eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe
oder eine 2-Pyridylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Prodrugs, deren Doppelprodrugs, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Methylen- oder Ethylengruppe oder eine Gruppe der Formel -CH₂-O-, -CH₂-NH- oder -CH₂N(CH₃)-,
B eine Gruppe der Formel
R_B eine Gruppe der Formel
wobei R_b ein Wasserstoffatom oder eine C_1-8-Alkyloxycarbonylgruppe darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine -(CH₂)_n-COO-(C_1-3-Alkyl)- oder -(CH₂)_n-COOH-Gruppe,
wobei n 1 oder 2 bedeutet, und
R² eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe oder
eine 2-Pyridylgruppe
bedeuten, deren Tautomere und deren Salze.
Beispielsweise seien als besonders bevorzugte Verbindungen folgende erwähnt:

s(a) 3-({2-[(4-Amidino-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäureethylester,
(b) 3-({2-[(4-Amidino-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäure,
s(c) 3-({2-[(4-N-n-Hexyloxycarbonylamidino-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäureethylester,
(d) 3-{[2-(4-Amidino-benzyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl]-pyridin-2-yl-amino}-propionsäureethylester,
(e) 3-({2-[2-(4-Amidino-phenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäureethylester,
(f) 2-(4-Amidino-phenoxymethyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonsäure-(4-fluorphenyl)-amid und
(g) [(2-{[(4-Amidino-phenyl)-methyl-amino]-methyl}-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl)-phenyl-amino]-essigsäureethylester, deren Tautomere, deren Prodrugs, deren Doppelprodrugs und deren Salze.

Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_B eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe bedeutet, in der R_b ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, B, R¹ und R² wie eingangs definiert sind und
Z₁ eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel HN₂-R_b' (III) in der
R_b' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkylgruppe darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_B eine Cyanogruppe darstellt, mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rund R_B mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß R¹ eine Carboxygruppe enthält und R_B wie eingangs definiert ist oder R¹ wie eingangs erwähnt definiert ist und R_B eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt oder R¹ eine Carboxygruppe enthält und R_B eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, B und R² wie eingangs definiert sind und
R¹' und R'_B die für R¹ und R_B eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R¹' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und R_B wie eingangs definiert ist oder R'_B eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH₂-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und R¹' die für R¹ eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder R¹' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und R_B' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH₂-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergefürt wird, in der R¹ und R_B mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß R¹ eine Carboxygruppe enthält und R_B wie eingangs definiert ist oder R¹ die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und R_B eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt oder R¹ eine Carboxygruppe enthält und R_B eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt.
Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert.-Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen –10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Enthält R¹' und/oder R_B' in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen –10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.
Enthält R¹' und/oder R_B' in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_B einen in vivo abspaltbaren Rest enthält:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R¹, R², A, und B wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z₂-R₅ , (VI ) in der
R₅ einen in vivo abspaltbaren Rest und
Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_B eine Cyanogruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A und B wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R¹ und R² wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel VII wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel VIII gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel VII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII wird vorzugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
e. Zur Herstellung Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_B eine Cyanogruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R¹ und R² wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HOOC-A-B-CN (X), in der
A und B wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel X wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel IX wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ether oder Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis X, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_B eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_B eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren, deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine thrombinhemmende und die Thrombinzeit verlängernde Wirkung.
Beispielsweise wurden die Verbindungen

A = 3-({2-[(4-Amidino-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäureethylester,
B = 3-({2-[(4-Amidino-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäure,
C = 3-{[2-(4-Amidino-benzyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl]-pyridin-2-yl-amino}-propionsäureethylester und
D = 3-({2-[2-(4-Amidino-phenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäureethylester auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht: Material: Plasma, aus humanem Citratblut. Test-Thrombin (Rind), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg Biomatic B10 Koagulometer, Sarstedt

Durchführung:
Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Sarstedt.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Diethylbarbiturat-Puffer (DBA-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde für eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Thrombinzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Beispielsweise konnte an Ratten bei der Applikation von Verbindung B bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i.v. keine akuten toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese Verbindungen sind demnach gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behand lung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts oder Stents. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen wie zum Beispiel Arthritis geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 3,0 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 1,0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Vorbemerkungen
Bei der Bestimmung der R_f-Werte wurden, soweit nichts anderes angegeben wurde, immer Polygram-Kieselgelplatten der Firma E. Merck, Darmstadt, verwendet.
Die EKA-Massenspektren (Elektrospray-Massenspektren von Kationen) werden beispielsweise in Chemie unserer Zeit 6, 308–316 (1991) beschrieben.
Beispiel 1
3-({2-[(4-Amidino-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäureethylester
1a) 1-Acetyl-8-vitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonsäure
In 120 ml rauchende Salpetersäure wurden bei –20°C 18.5 g (84.38 mMol) 1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonsäure portionsweise eingerührt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch noch 15 Minuten bei –20°C belassen, dann in ca. 600 ml Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 19.8 g (88.8% der Theorie)
C₁₂H₁₂N₂0₅ (264.24)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 9:1)
Massenspektroskopie: (M – H)^– = 263
(M + Na)⁺ = 287 1b) 8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonsäure
19.8 g (74.93 mMol) 1-Acetyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonsäure wurden in 300 ml halbkonzentrierter Salzsäure suspendiert und drei Stunden bei 130°C Badtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 16.0 g (96.1 % der Theorie)
C₁₀H₁₀N₂O₄ (222.20)
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 9:1)
1c) 3-[(8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-ropionsäuremethylester
Zu 25 ml Thionylchlorid wurde ein Tropfen Dimethylformamid gegeben, dann 5.0 g (22.50 mMol) 8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonsäure hinzugefügt und das Gemisch 30 Minuten unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann bis zur Trockne eingedampft und das so erhaltene Carbonsäurechlorid zusammen mit 4.04 g (22.44 mMol) 3-(Pyridin-2-yl-amino)-propionsäuremethylester in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 7.0 ml (50.0 mMol) Triethylamin zugetropft und die Lösung bei Raumtemperatur 1.5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit ca. 60 ml Wasser versetzt und dreimal mit ca. 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Dichlormethan + 0–2% Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 7.90 g (91.6% der Theorie), Öl
C₁₉H₂₀N₄O₅ (384.40)
R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 19:1)
Massenspektroskopie: (M – H)^– = 383
(M + Na)⁺ = 407
1d) 3-[(8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäuremethylester
1.92 g (5.0 mMol) 3-[(8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäuremethylester wurden in 100 ml Ethanol nach Zusatz von 0.2 g Pd/Kohle (10%) bei Raumtemperatur hydriert. Das roh erhaltene Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.70 g (95.5% der Theorie
C₁₉H₂₂N₄O₃ (354.41)
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 19:1)
1e) 3-({2-[(4-Cyano-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäuremethylester
0.88 g (5.0 mMol) 4-Cyanophenyl-glycin und 0.81 g (5.0 mMol) Carbonyldiimidazol wurden 20 Minuten in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zum Rückfluß erhitzt. Dann wurden 1.70 g (4.80 mMol) 3-[(8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäuremethylester hinzugefügt und über Nacht weiter zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, der Rückstand in 25 ml Eisessig 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Es wurde erneut eingedampft, der Rückstand mit ca. 50 ml Wasser versetzt, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit je 25 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, das so erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan + 0–3% Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 1.20 g (49.8% der Theorie)
C₂₈H₂₆N₆O₃ (494.56)
R_f-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 19:1)
Massenspektroskopie: (M – H)^– = 493
(M + H)⁺ = 495
(M + Na)⁺ = 517
1f) 3-({2-[(4-Amidino-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäureethylester
1.2 g (2.43 mMol) 3-({2-[(4-Cyano-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäuremethylester wurden unter Eiskühlung in 70 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und dann 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 70 ml absolutem Ethanol gelöst, 2.40 g (25 mMol) Ammoniumcarbonat hinzugefügt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt über Kieselgel (Dichlormethan + 0–20% Ethanol) chromatographiert.
Ausbeute: 640 mg (49.6 % der Theorie)
C₂₉H₃₁N₇O₃ (525.62)
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 4:1)
Massenspektroskopie: (M + H)⁺ = 526
Beispiel 2
3-({2-[(4-Amidino-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäure
500 mg (0.89 mMol) 3-({2-[(4-Amidino-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäureethylester wurden in einem Gemisch aus 15 ml Ethanol, 80 mg Natriumhydroxid und 2 ml Wasser bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit Eisessig schwach angesäuert und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde mit ca. 20 ml Wasser aufgerührt, der Feststoff abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 340 mg (76.8% der Theorie)
C₂ ₇H₂₇N₇O₃ (497.56)
R_f-Wert: 0.82 (Reversed Phase RP8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung 9 : 1)
Massenspektroskopie: (M – H)^– = 496
(M + H)⁺ = 498
Beispiel 3
3-({2-[(4-N-n-Hexyloxycarbonylamidino-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäureethylester
Zu einer Lösung von 90 mg (0.16 mMol) 3-({2-[(4-Amidino-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäureethylester in 5 ml Tetrahydrofuran und 1 ml destilliertem Wasser wurden 55.3 mg (0.40 mMol) Kaliumcarbonat und 33 μl (0.20 mMol) Chlorameisensäure-n-hexylester gegeben und das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eingeengt, der Rückstand in ca. 5 ml gesättigter Natriumchloridlösung aufgerührt und dreimal mit je 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel (Dichlormethan + 5% Etanol) chromatographiert.
Ausbeute: 71 mg (68% der Theorie)
C₃₆H₄₃N₇O₅ (653.79)
R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 9 : 1)
Massenspektroskopie: (M + H)⁺ = 654
(M + 2H)⁺⁺ = 328
(M + Cl)^– = 688/690
Beispiel 4
3-{[2-(4-Amidino-benzyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl]-pyridin-2-yl-amino}-propionsäureethylester
4a) 3-{[2-(4-Cyano-benzyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl]-pyridin-2-yl-amino}-propionsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-Cyanophenyl-essigsäure und 3-[(8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäuremethylester.
Ausbeute: 75% der Theorie
C₂₈H₂₅N₅O₃ (479.54)
R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 19 : 1)
Massenspektroskopie: (M + H)⁺ = 480
(M – H)^– = 478
4b) 3-{[2-(4-Amidino-benzyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl]-pyridin-2-yl-amino}-propionsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 3-{[2-(4-Cyano-benzyl)-5,6-dihydro-4Himidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl]-pyridin-2-yl-amino}-propionsäuremethylester und ethanolischer Salzsäure und anschließender Behandlung mit Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 37% der Theorie
C₂₉H₃₀N₆O₃ (511.56)
R_f-Wert: 0.79 (Reversed Phase RP8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung 9 : 1)
Massenspektroskopie: (M + H)⁺ = 511
Beispiel 5
3-({2-[2-(4-Amidino-phenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäureethylester
5a) 3-({2-[2-(4-Cyano-phenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-(4-Cyanophenyl)-propionsäure und 3-[(8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäuremethylester.
Ausbeute: 77% der Theorie
C₂₉H₂₇N₅O₃ (493.57)
R_f-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 19 : 1)
Massenspektroskopie: (M + H)⁺ = 494
5b) 3-({2-[2-(4-Amidino-phenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 3-({2-[2-(4-Cyano-phenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäuremethylester und ethanolischer Salzsäure und anschließender Behandlung mit Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 46% der Theorie
C₃₀H₃₂N₆O₃ (524.60)
R_f-Wert: 0.80 (Reversed Phase RP8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung 9 : 1)
Massenspektroskopie: (M + H)⁺ = 525
Beispiel 6
2-(4-Amidino-phenoxymethyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonsäure-(4-fluorphenyl)-amid
6a) 8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonsäure-(4-fluorphenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonsäure und 4-Fluoranilin.
Ausbeute: 92% der Theorie
C₁₆H₁₄FN₃O₃ (315.31)
R_f-Wert: 0.77 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 19 : 1)
Massenspektroskopie: (M + H)⁺ = 316 (M – H)^– = 314
6b) 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonsäure-(4-fluorphenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonsäure-(4-fluor-phenyl)-amid durch katalytische Hydrierung.
Ausbeute: 99% der Theorie
C₁₆H₁₆FN₃O (285.32)
R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 9 : 1)
6c) 2-(4-Cyano-phenoxymethyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonsäure-(4-fluorphenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-Cyanophenyloxy-essigsäure und 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonsäure-(4-fluor-phenyl)-amid.
Ausbeute: 39% der Theorie
C₂₅H₁ ₉FN₄O₂ (426.45)
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 9 : 1)
6d) 2-(4-Amidino-phenoxymethyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonsäure-(4-fluorphenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 2-(4-Cyano-phenoxymethyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonsäure-(4-fluorphenyl)-amid und ethanolischer Salzsäure und anschließender Behandlung mit Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie
C₂₅H₂₂FN₅O₂ (443.48)
R_f-Wert: 0.71 (Reversed Phase RP8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung 9 : 1)
Massenspektroskopie: (M + H)⁺ = 444
(M – H)^– = 442
Beispiel 7
[(2-{[(4-Amidino-phenyl)-methyl-amino]-methyl}-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl)-phenyl-amino]-essigsäureethylester
7a) [(8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonyl)-phenyl-amino]-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonsäure und N-Phenylglycin-ethylester.
Ausbeute: 96% der Theorie
C₂ ₀H₂ ₁N₃O₅ (383.41)
R_f-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 19 : 1)
Massenspektroskopie: (M + H)⁺ = 384
7b) [(8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonyl)-phenyl-amino]-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 1d aus [(8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonyl)-phenyl-amino]-essigsäureethylester durch katalytische Hydrierung.
Ausbeute: 94% der Theorie
C₂₀H₂₃N₃O₃ (353.43)
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 9 : 1)
7c) ((2-{[(4-Cyano-phenyl)-methyl-amino]-methyl}-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl)-phenyl-amino]-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 1e aus [(4-Cyano-phenyl)-methyl-amino]-essigsäure und [(8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonyl)-phenyl-amino]-essigsäureethylester.
Ausbeute: 64% der Theorie
C₃₀H₂₉N₅O₃ (507.60)
R_f-Wert: 0.69 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 9 : 1)
Massenspektroskopie: (M + H)⁺ = 508
7d) ((2-{[(4-Amidino-phenyl)-methyl-amino]-methyl}-5,6-dihydro-4N-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl)-phenyl-amino]-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 1f aus [(2-{[(4-Cyano-phenyl)-methyl-amino]-methyl}-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl)-phenyl-amino]-essigsäureethylester und ethanolischer Salzsäure und nachfolgender Behandlung mit Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 57% der Theorie
C₃₀H₃₂N₆O₃ (524.09)
R_f-Wert: 0.78 (Reversed Phase RP8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung 9 : 1)
Massenspektroskopie: (M + H)⁺ = 525
(M + Cl)^– = 559/561
Analog zu den Beispielen 1–7 können folgende Verbindungen dargestellt werden:

(1) 3-{[2-(4-Amidino-benzyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl]-pyridin-2-yl-amino}-propionsäure,
(2) 3-({2-[2-(4-Amidino-phenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäure und
(3) [(2-{[(4-Amidino-phenyl)-methyl-amino]-methyl}-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl)-phenyl-amino]-essigsäure.

Beispiel 8
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 9
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 10
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstgrke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg 215,0 mg

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 11
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg 600,0 mg

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 12
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstgrke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg 160,0 mg

Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 13
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg 430,0 mg

Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.
Beispiel 14
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2 000,0 mg

Claims

Disubstituierte 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline der allgemeinen Formel
in der A eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann, B eine Gruppe der Formel
R_B eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel
wobei R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Alkylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt, R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, -(CH₂)_n-COO-(C_1-6-Alkyl)- oder -(CH₂)_n-COOH-Gruppe, wobei n 1, 2 oder 3 bedeutet, und R² eine C₃ _-7-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Disubstituierte 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der A eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe, in der die mit B verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine -NH- oder -N(CH₃)-Gruppe ersetzt sein kann, B eine Gruppe der Formel
R_B eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel
wobei R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-12-Alkyloxycarbonylgruppe darstellt, R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, -(CH₂)_n-COO-(C_1-4-Alkyl)- oder -(CH₂)_n-COOH-Gruppe, wobei n 1, 2 oder 3 bedeutet, und R² eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Prodrugs, deren Doppelprodrugs, deren Stereoisomere und deren Salze.
Disubstituierte 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der A eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe, in der die mit dem Rest B verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine -NH- oder -N(CH₃)-Gruppe ersetzt sein kann, B eine Gruppe der Formel
R_B eine Gruppe der Formel
wobei R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-8-Alkyloxycarbonylgruppe darstellt, R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, -(CH₂)_n-COO-(C_1-4-Alkyl)- oder -(CH₂)_n-COOH-Gruppe, wobei n 1, 2 oder 3 bedeutet, und R² eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine 2-Pyridylgruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Prodrugs, deren Doppelprodrugs, deren Stereoisomere und deren Salze.
Disubstituierte 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der A eine Methylen- oder Ethylengruppe oder eine Gruppe der Formel -CH₂-O-, -CH₂-NH- oder -CH₂-N(CH₃)-, B eine Gruppe der Formel
R_B eine Gruppe der Formel
wobei R_b ein Wasserstoffatom oder eine C_1-8-Alkyloxycarbonylgruppe darstellt, R¹ ein Wasserstoffatom, eine -(CH₂)-COO-(C_1-3-Alkyl)- oder -(CH₂)-COOH-Gruppe, wobei n 1 oder 2 bedeutet, und R² eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine 2-Pyridylgruppe bedeuten, deren Tautomere und deren Salze.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I: (a) 3-({2-[(4-Amidino-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäureethylester, (b) 3-({2-[(4-Amidino-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäure, (c) 3-({2-[(4-N-n-Hexyloxycarbonylamidino-phenylamino)-methyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäureethylester, (d) 3-{[2-(4-Amidino-benzyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl]-pyridin-2-yl-amino}-propionsäureethylester, (e) 3-({2-[2-(4-Amidino-phenyl)-ethyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionsäureethylester, (f) 2-(4-Amidino-phenoxymethyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonsäure-(4-fluorphenyl)-amid und (g) [(2-{[(4-Amidino-phenyl)-methyl-amino]-methyl}-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-8-carbonyl)-phenyl-amino]-essigsäureethylester, deren Tautomere, deren Prodrugs, deren Doppelprodrugs und deren Salze.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in denen R_B eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt.
Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R_B eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß An spruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R_B eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer thrombinhemmenden Wirkung.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R_B eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_B eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe bedeutet, in der R_b ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, B, R¹ und R² wie eingangs definiert sind und Z₁ eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H₂N-R_b', (III) in der R_b' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkylgruppe darstellt, umgesetzt wird oder b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rund R_B mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß R¹ eine Carboxygruppe enthält und R_B wie eingangs definiert ist oder R¹ wie eingangs erwähnt definiert ist und R_B eine NH₂C(=NH)-Gruppe darstellt oder R¹ eine Carboxygruppe enthält und R_B eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, B und R² wie eingangs definiert sind und R¹' und R'_B die für R¹ und R_B eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R¹' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und R_B wie eingangs definiert ist oder R'_B eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH₂-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und R¹' die für R¹ eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder R¹' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe ent hält und R_B' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH₂-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt, mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergefürt wird, in der R¹ und R_B mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß R¹ eine Carboxygruppe enthält und R_B wie eingangs definiert ist oder R¹ die eingangs ennrähnten Bedeutungen aufweist und R_B eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt oder R¹ eine Carboxygruppe enthält und R_B eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_B einen in vivo abspaltbaren Rest enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹, R², A, und B wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z₂-R₅, (VI) in der R₅ einen in vivo abspaltbaren Rest und Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten, umgesetzt wird oder d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_B eine Cyanogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der A und B wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der R¹ und R² wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten, umgesetzt wird oder e. zur Herstellung Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_B eine Cyanogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R¹ und R² wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HOOC-A-B-CN (X), in der A und B wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird und erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.