DE19754490A1 - Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue durch einen
Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der allgemeinen For
mel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren
Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit
anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert
volle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen X3
eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte
zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For
mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel
I, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-1H-imidazolyl- oder
RaNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomere und deren
Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften
auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche auf
einer Thrombin-hemmenden Wirkung beruht.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen
Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Her
stellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen ent
haltende Arzneimittel und deren Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor- Chlor- oder Bromatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
X1 eine C1-3-Alkylengruppe,
X2 eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine C3-7-Cyc loalkylengruppe oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Oxazoly len-, Thiazolylen-, Imidazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidiny len-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb-Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3 -Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkyl- oder Naphthyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkyl- oder Naphthyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils im Arylteil durch eine C1-4-Alkyl-, Amidino-, Carb oxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkylamino- oder Tetrazol- 5-yl-Gruppe monosubstituiert sein können, und in denen der Arylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxy gruppe substituiert sein kann,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy carbonyl-, C3-7-Cycloalkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonylaminocarbonyl-, Trifluormethylamino carbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Alkyl-tetrazol-5-yl gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocar bonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbo nyl-C1-3-alkylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbo nyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfo nyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluormethyl sulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkylaminocarbo nyl- oder C1-3-Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl gruppe substituiert ist, wobei jeweils der endständige Alkyl teil durch eine Carboxy-, Tetrazol-5-yl- oder C1-3-Alkylami nosulfonylgruppe substituiert ist, darstellt,
und Y2 eine C3-7-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-al kylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- oder Amidinogruppe substitu ierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolyl-, Thia zolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzo thiazolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Ami no-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen zu sätzlich durch eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß.
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor- Chlor- oder Bromatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
X1 eine C1-3-Alkylengruppe,
X2 eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine C3-7-Cyc loalkylengruppe oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Oxazoly len-, Thiazolylen-, Imidazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidiny len-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb-Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3 -Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkyl- oder Naphthyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkyl- oder Naphthyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils im Arylteil durch eine C1-4-Alkyl-, Amidino-, Carb oxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkylamino- oder Tetrazol- 5-yl-Gruppe monosubstituiert sein können, und in denen der Arylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxy gruppe substituiert sein kann,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy carbonyl-, C3-7-Cycloalkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonylaminocarbonyl-, Trifluormethylamino carbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Alkyl-tetrazol-5-yl gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocar bonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbo nyl-C1-3-alkylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbo nyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfo nyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluormethyl sulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkylaminocarbo nyl- oder C1-3-Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl gruppe substituiert ist, wobei jeweils der endständige Alkyl teil durch eine Carboxy-, Tetrazol-5-yl- oder C1-3-Alkylami nosulfonylgruppe substituiert ist, darstellt,
und Y2 eine C3-7-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-al kylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- oder Amidinogruppe substitu ierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolyl-, Thia zolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzo thiazolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Ami no-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen zu sätzlich durch eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe
ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Al
kohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil
vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein
C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich
durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder
4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen
falls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-
C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte
Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich
durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-al
kenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maß
gabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Koh
lenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbin
dung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloal
kanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bi
cycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkyl
gruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-iso
benzfuranol oder ein Alkohol der Formel
R7-CO-O-(R8CR9)-OH,
in dem
R7 eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,
R8 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R9 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo nylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycar bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbo nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxy carbonyl- oder R7CO-O-(R8CR9)-O-CO-Gruppe, in der R7 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.
R7 eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,
R8 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R9 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo nylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycar bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbo nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxy carbonyl- oder R7CO-O-(R8CR9)-O-CO-Gruppe, in der R7 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend
erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2
Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie
beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe
etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind
diejenigen, in denen
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff- oder Chloratom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Thienylen- oder Pyridinylen gruppe,
X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phen ylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb-Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine C1-4-Alkyl-, Amidino- oder Carboxygruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy carbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Al kylaminosulfonylaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Al kyl-tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy carbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl-gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocar bonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethyl sulfonyl-, C1-3 -Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluor methylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine C3-5-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl gruppe substituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi nyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetra hydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothia zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Me thylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, C1-4-Alkoxycar bonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkylamino oder N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-C1-4-alkoxycar bonyl C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, bedeuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff- oder Chloratom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Thienylen- oder Pyridinylen gruppe,
X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phen ylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb-Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine C1-4-Alkyl-, Amidino- oder Carboxygruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy carbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Al kylaminosulfonylaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Al kyl-tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy carbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl-gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocar bonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethyl sulfonyl-, C1-3 -Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluor methylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine C3-5-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl gruppe substituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi nyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetra hydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothia zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Me thylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, C1-4-Alkoxycar bonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkylamino oder N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-C1-4-alkoxycar bonyl C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, bedeuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die der allgemeinen
Formel
in denen
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Thienylen gruppe,
X3 eine Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder phe nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Methyl- oder Carboxygruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy carbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Al kylaminosulfonylaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Al kyl-tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy carbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl-gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbo nyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsul fonyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluorme thylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine C3-5-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-al kylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl gruppe substituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi nyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetra hydrochinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothia zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Me thylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, C1-4-Alkoxycar bonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkylamino oder N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-C1-4-alkoxycar bonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Thienylen gruppe,
X3 eine Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder phe nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Methyl- oder Carboxygruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy carbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Al kylaminosulfonylaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Al kyl-tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy carbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl-gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbo nyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsul fonyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluorme thylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine C3-5-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-al kylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl gruppe substituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi nyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetra hydrochinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothia zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Me thylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, C1-4-Alkoxycar bonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkylamino oder N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-C1-4-alkoxycar bonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel
Ia sind diejenigen, in denen
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstofatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Thienylen gruppe,
X3 eine Amino- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phe nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alk oxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, C1-3-Alkylaminosul fonylaminocarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3 -alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
auch, wenn Y1 eine Sulfonylgruppe enthält, ein Wasserstoff atom darstellt,
und Y2 eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-amino carbonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxy carbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituen ten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Benzylgruppe,
eine Phenylethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe sub stituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyr rolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothiazolyl- oder Benzo thiadiazolgruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen- oder 2,5-Thienylengruppe,
X3 eine eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phe nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonylmethylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
auch, wenn Y1 eine Sulfonylgruppe enthält, ein Wasserstoff atom darstellt,
und Y2 eine Benzyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 1,2,3,4-Tetra hydro-chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolylgruppe be deuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstofatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Thienylen gruppe,
X3 eine Amino- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phe nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alk oxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, C1-3-Alkylaminosul fonylaminocarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3 -alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
auch, wenn Y1 eine Sulfonylgruppe enthält, ein Wasserstoff atom darstellt,
und Y2 eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-amino carbonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxy carbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituen ten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Benzylgruppe,
eine Phenylethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe sub stituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyr rolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothiazolyl- oder Benzo thiadiazolgruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen- oder 2,5-Thienylengruppe,
X3 eine eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phe nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonylmethylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
auch, wenn Y1 eine Sulfonylgruppe enthält, ein Wasserstoff atom darstellt,
und Y2 eine Benzyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 1,2,3,4-Tetra hydro-chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolylgruppe be deuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispielsweise seien als besonders bevorzugte Verbindungen
folgende erwähnt:
- (a) {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-car bonyl]-chinolin-8-amino}-essigsäure,
- (b) Phenylcarbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph thalin-2-yl]-aminoessigsäure,
- (c) {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure,
- (d) (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäure,
- (e) (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylme thyl)carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-propionsäure,
- (f) 8-Chinolinsulfonyl-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-amino- [5-(4-carbamididoyl-benzylcarbonyl)-naphthalin-2-yl],
- (g) [5-(5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl)-naph thalin-2-yl]-(N-benzyl)-amino-acetylamino-essigsäure,
- (h) Benzolsulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid-hydrochlorid und
- (i) (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(carbamimidoyl-benzylcarb
amoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essig
säure,
sowie deren C1-6-Alkylester, deren N-Hydroxy-, N-Benzoyl-, N-(C1-9-Alkoxycarbonyl)- und N-(Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl)- amidino-Derivate, deren Tautomere, deren Stereoisomere und de ren Salze.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Ver
fahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der x3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R6, X1, X2, Y1 und Y2 wie eingangs definiert sind und
Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit Ammonik oder dessen Salzen.
R1 bis R6, X1, X2, Y1 und Y2 wie eingangs definiert sind und
Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit Ammonik oder dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel
wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser,
Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und
150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C,
mit Ammoniak oder einem entsprechenden Säureadditionssalz wie
beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchge
führt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man bei
spielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel I, in der X3 eine Cyanogruppe darstellt, mit einem ent
sprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Iso
propanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salz
säure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit
einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat
in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran
oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise
jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit
Schwefelwasserstoffzweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel
wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base
wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten
Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalo
genid.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der die Y2-Y1-Gruppe und X3 mit der Maßgabe wie eingangs
erwähnt definiert sind, daß die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygrup
pe enthält und X3 wie eingangs definiert ist oder die Y2-Y1-
Gruppe wie eingangs erwähnt definiert ist und X3 eine
NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Y2-Y1-Gruppe eine Carb
oxygruppe enthält und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R6, X1 und X2 wie eingangs definiert sind,
die Y2'-Y1'-Gruppe und X3' die für die Y2-Y1-Gruppe und X3 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß die Y2'-Y1'-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carb oxylgruppe überführbare Gruppe enthält und X3 wie eingangs definiert ist oder X3' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die Y2'-Y1'-Gruppe die für die Y2-Y1-Gruppe eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder die Y2'-Y1'-Gruppe eine durch Hy drolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder w Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe ent hält und X3 eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)- Gruppe überführbare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther molyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Y2-Y1-Gruppe und X3 mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 wie eingangs definiert ist oder die Y2-Y1-Gruppe die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe dar stellt.
R1 bis R6, X1 und X2 wie eingangs definiert sind,
die Y2'-Y1'-Gruppe und X3' die für die Y2-Y1-Gruppe und X3 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß die Y2'-Y1'-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carb oxylgruppe überführbare Gruppe enthält und X3 wie eingangs definiert ist oder X3' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die Y2'-Y1'-Gruppe die für die Y2-Y1-Gruppe eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder die Y2'-Y1'-Gruppe eine durch Hy drolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder w Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe ent hält und X3 eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)- Gruppe überführbare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther molyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Y2-Y1-Gruppe und X3 mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 wie eingangs definiert ist oder die Y2-Y1-Gruppe die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe dar stellt.
Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei
spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl
gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti
tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl
silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger
weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt
werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butyl ester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer w Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer den, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butyl ester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer w Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer den, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart
einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Es
sigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren
Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid,
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö
sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Was
ser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran
oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C,
z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede
temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Enthält die Y2'-Y1'-Gruppe und/oder X3 in einer Verbindung
der allgemeinen Formel III beispielsweise die tert. Butyl-
oder tert.Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch
Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisen
säure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phos
phorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem in
erten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol,
Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise
bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen
zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in
einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform,
Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise
in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Tolu
olsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor
säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C,
abgespalten werden.
Enthält die Y2'-Y1'-Gruppe und/oder X3' in einer Verbindung
der Formel III beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxy
carbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Ge
genwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in
einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Etha
nol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Di
methylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und
50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von
1 bis 5 bar abgespalten werden.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der die Y2-Y1-Gruppe eine der bei der Definition der Y2-Y1-
Gruppe eingangs erwähnten Estergruppen enthält:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R6 und X1 bis X3 wie eingangs definiert sind und
Y2''-Y1''-Gruppe die für die Y2-Y1-Gruppe eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß die Y2''-Y1''-Gruppe eine Carboxylgruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R1 bis R6 und X1 bis X3 wie eingangs definiert sind und
Y2''-Y1''-Gruppe die für die Y2-Y1-Gruppe eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß die Y2''-Y1''-Gruppe eine Carboxylgruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO-R10, (V)
in der
R10 der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo ab spaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CC-O-(R8CR9)-Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R10 der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo ab spaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CC-O-(R8CR9)-Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-R11, (VI)
in der
R11 der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo ab spaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CO-O-(R8CR9)-Gruppe für eine Carboxylgruppe und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.
R11 der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo ab spaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CO-O-(R8CR9)-Gruppe für eine Carboxylgruppe und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V wird
zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge
misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra
hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise
jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel VI, gegebenen
falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart
eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor
ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlor
silan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluol
sulfonsäure, phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicy
clohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy
droxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldi
imidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Tri
phenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in
Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropyl
amin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Tem
peraturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI wird die Umset
zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen
chlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl
formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak
tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vor
zugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder
Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen
Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin,
welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder
gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid
bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch
bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Ra einen der bei der Definition des Restes Ra eingangs
erwähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R6, X1, X2, Y1 und Y2 wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1 bis R6, X1, X2, Y1 und Y2 wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z3-R12, (VIII)
in der
R12 einer der bei der Definition des Restes Ra eingangs er wähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste und Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.
R12 einer der bei der Definition des Restes Ra eingangs er wähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste und Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me
thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di
oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in
Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen
Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie
detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der Z3
eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung
vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace
tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Di
methylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na
triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl
diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durch
geführt.
e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Y2 eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder
Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte
1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochino
lylgruppe darstellt:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen For mel
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen For mel
in der
R1 bis R6, X1 bis X3 und Y1 wie eingangs definiert sind und Y2''' eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Chinolyl- oder Isochinolylgruppe bedeutet.
R1 bis R6, X1 bis X3 und Y1 wie eingangs definiert sind und Y2''' eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Chinolyl- oder Isochinolylgruppe bedeutet.
Die katalytische Hydrierung erfolgt mit Wasserstoff in Gegen
wart eines Katalysators wie palladium/Kohle oder Platin in
einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl
ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig
gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Tem
peraturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raum
temperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar,
vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Bei der katalytischen Hydrierung kann auch eine gegebenenfalls
vorhandene Cyanogruppe in die entsprechende Aminomethylgruppe
und/oder ein vorhandenes Halogenatom mitreduziert werden.
f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der X3 eine 2-Amino-1H-imidazolylgruppe darstellt:
Umsetzung eines Imidazo-pyridins der allgemeinen Formel
Umsetzung eines Imidazo-pyridins der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R6, X1, X2, Y1 und Y2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Hydrazin.
R1 bis R6, X1, X2, Y1 und Y2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Hydrazin.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie
Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan, be
sonders vorteilhaft in Hydrazin-hydrat als Lösungsmittel, bei
Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise bei der Sie
detemperatur des verwendeten Lösungsmittel.
g. Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R4, R6, Y1 und Y2 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R1 bis R4, R6, Y1 und Y2 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
HNR5-X1-X3-X3', (XII)
in der
R5, X1 und X2 wie eingangs definiert sind und
X3 die für X3 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom des Restes X3 durch einen Schutzrest geschützt ist, oder mit deren reak tionsfähigen Derivaten und gegebenenfalls anschließende Ab spaltung eines verwendeten Schutzrestes.
R5, X1 und X2 wie eingangs definiert sind und
X3 die für X3 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom des Restes X3 durch einen Schutzrest geschützt ist, oder mit deren reak tionsfähigen Derivaten und gegebenenfalls anschließende Ab spaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XI wird ge
gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor
benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan
oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel XII
gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels,
z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho
kohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester,
2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Tri
methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid,
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi
imid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hy
droxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra
methyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-
1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benz
triazol, N,N -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra
chlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base
wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder
Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und
150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C,
durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung
der allgemeinen Formel XI wie deren Ester, Imidazolide oder
Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel XII wird
vorzugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel
gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie
Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer
tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro
pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0
und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und
100°C, durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten
Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß
rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te
trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer
Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure
oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na
triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung,
z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi
schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10
und 50°C, oder hydrogenolytisch mit Wasserstoff in Gegenwart
eines Hydrierungskatalysators.
h. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-CO-, -CO-NRb-,
-RbN-SO2- oder -SO2-NRb-Gruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V-W, (XIV)
in denen
R1 bis R6 und X1 bis X3 wie eingangs definiert sind, W mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms die für Rb und Y2 ein gangs erwähnten Bedeutungen aufweist,
U eine HO-, HNRb-, Y2NH-, HOCO-, HOSO2- oder Y2NHSO2-Gruppe und
V eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder
U eine HNRb-Gruppe und
V eine Z4-CO-Y2 oder Z4-SO2-Y2-Gruppe, in denen
Rb wie eingangs definiert ist,
Y2 mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms die für Y2 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und
Z4 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydroxygruppe dar stellt,
bedeuten, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
R1 bis R6 und X1 bis X3 wie eingangs definiert sind, W mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms die für Rb und Y2 ein gangs erwähnten Bedeutungen aufweist,
U eine HO-, HNRb-, Y2NH-, HOCO-, HOSO2- oder Y2NHSO2-Gruppe und
V eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder
U eine HNRb-Gruppe und
V eine Z4-CO-Y2 oder Z4-SO2-Y2-Gruppe, in denen
Rb wie eingangs definiert ist,
Y2 mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms die für Y2 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und
Z4 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydroxygruppe dar stellt,
bedeuten, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me
thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di
oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in
Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen
Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie
detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden Säure mit einem entspre
chenden Amin wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid,
Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahy
drofuran oder Dioxan oder in einem Überschuß des eingesetzten
entsprechenden Amins gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser
entziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäure
isobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessig
säuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan,
Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phos
phorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo
hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcar
bodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-
1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotria
zol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hy
droxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphos
phin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz
einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl
morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen
zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0
und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung
wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem ent
sprechenden Amin wird vorzugsweise in einem entsprechenden
Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines wei
teren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vor
zugsweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie
Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin
bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe
raturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
i. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Rb eine C1-3-Alkylgruppe darstellt, die durch eine Ami
no- oder C1-3-Alkylaminogruppe, die jeweils am Stickstoffatom
zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-,
C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-,
N-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-
aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluorme
thylsulfonyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluor
methylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R5, X1, X2 und Y2 wie eingangs definiert sind, X3' die für X3 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom des Restes X3 durch einen Schutzrest geschützt ist, und Rb' eine C1-3-Alkylgruppe darstellt, die durch eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe substituiert ist, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel
R1 bis R5, X1, X2 und Y2 wie eingangs definiert sind, X3' die für X3 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom des Restes X3 durch einen Schutzrest geschützt ist, und Rb' eine C1-3-Alkylgruppe darstellt, die durch eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe substituiert ist, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel
Z5-T-R12, (XVI)
in der
T eine Bindung, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R12 durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alk oxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder Trifluormethylgruppe und
Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydroxygruppe dar stellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und Abspal tung eines gegebenenfalls verwendeten Schutzrestes für X3.
T eine Bindung, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R12 durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alk oxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder Trifluormethylgruppe und
Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydroxygruppe dar stellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und Abspal tung eines gegebenenfalls verwendeten Schutzrestes für X3.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me
thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di
oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in
Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen
Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie
detemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen
falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-,
Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung
durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der
Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die
Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-,
Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten
Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß
rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te
trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer
Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure
oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na
triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung,
z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi
schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10
und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy
carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch,
z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal
ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol,
Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace
ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie
Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise
jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von
1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen
wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in
einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace
tonitril/-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor
zugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch
vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl
restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure
wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter
Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan
oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in
Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl
amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie
Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei
Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be
handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl
phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie
Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über
schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei
Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe
ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer
katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)-
chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gege
benenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo
[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei
nen Formeln II bis XVI, welche teilweise literaturbekannt
sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des wei
teren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen
Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils, wel
ches seinerseits zweckmäßigerweise gemäß der in der vorlie
genden Erfindung beschriebenen Verfahren erhalten wird, mit
einem entsprechenden Thio- oder Alkohol in Gegenwart von
Chlor- oder Bromwasserstoff.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen
Formeln III, IV, VII, IX, XI, XIII und XV erhält man ebenfalls
zweckmäßigerweise gemäß einem der in der vorliegenden Erfin
dung beschriebenen Verfahren, wobei eine derartige Verbindung
zweckmäßigerweise ausgehend von einem entsprechenden Naphtha
lin- oder 3,4-Dihydro-2H-naphta-1-on-Derivat erhalten wird.
Beispielsweise wird eine entsprechende 1-Carboxy-naphthalin-
sulfonsäure oder 1-Brom-naphthalin-carbonsäure in ein ent
sprechendes Carbonsäurederivat und anschließend in das ent
sprechende Sulfonamid bzw. nach Ersatz des Bromatoms durch
eine Carboxylgruppe in die entsprechende 1-Carbonsäure über
geführt, wobei anschließend ein so erhaltenes 1-Carbonsäure
derivat in das entsprechende Amid übergeführt werden kann,
oder ein entsprechendes 1-Carboxy-naphthalin-amin wird bei spielsweise nach Überführung in das entsprechende Amid an schließend mittels Alkylierung oder Acylierung in die ge wünschte Ausgangsverbindung übergeführt, wobei ein so erhal tenes Sulfonamid am Sulfonamidstickstoff weiter alkyliert werden kann,
oder 3,4-Dihydro-2H-1-naphthalin-1-on wird in das entspre chende Nitroderivat übergeführt, welches anschließend in das 1-Cyano-3,4-dihydro-derivat, nach Dehydrierung in das 1-Carb oxy-naphthalin-derivat und nach Reduktion der Nitrogruppe wie oben beschrieben in die gewünschte Ausgangsverbindung überge führt wird.
oder ein entsprechendes 1-Carboxy-naphthalin-amin wird bei spielsweise nach Überführung in das entsprechende Amid an schließend mittels Alkylierung oder Acylierung in die ge wünschte Ausgangsverbindung übergeführt, wobei ein so erhal tenes Sulfonamid am Sulfonamidstickstoff weiter alkyliert werden kann,
oder 3,4-Dihydro-2H-1-naphthalin-1-on wird in das entspre chende Nitroderivat übergeführt, welches anschließend in das 1-Cyano-3,4-dihydro-derivat, nach Dehydrierung in das 1-Carb oxy-naphthalin-derivat und nach Reduktion der Nitrogruppe wie oben beschrieben in die gewünschte Ausgangsverbindung überge führt wird.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel X erhält man
zweckmäßigerweise durch Umsetzung einer entsprechenden Naph
thalincarbonsäurederivates mit einem entsprechend substitu
ierten 4-Imidazo[1,2a]pyrimidin-benzylamin.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For
mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt
werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der
allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an
sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L.
in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience,
1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge
meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato
men auf Grund ihrer physikalisch-chem 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019754490 00004 99880ischen Unterschiede nach
an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder
fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren
auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an
schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer
den können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen
trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus
einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit
einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie
z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins
besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole,
und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren
Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen
Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder
Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter
Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche,
optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein
säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel
säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa
raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt
beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver
Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyl
oxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in
ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder
organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen
hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe
felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch
säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der
Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch
tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or
ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen
dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen.
Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka
liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und
Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaf
ten auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in denen X3 eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenpro
dukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen
Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-1H-imidazolyl- oder RaNH-
C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereo
isomeren, deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle
pharmakologische Eigenschaften auf, sowie deren Tautomere und
deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigen
schaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung,
welche vorzugsweise auf einer Thrombin beeinflussenden Wirkung
beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden Wirkung,
auf einer die Thrombinzeit verlängernden Wirkung und auf einer
Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin,
Urokinase Faktor VIIa, Faktor Xa, Faktor IX, Faktor XI und
Faktor XII, wobei auch einige Verbindungen wie beispielsweise
die nachfolgende Verbindung C gleichzeitig auch eine geringe
thrombozytenaggregationshemmende Wirkung aufweisen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-car bonyl]-chinolin-8-amino}-essigsäureethylester-hydro chlorid,
B = Phenylcarbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph thalin-2-yl]-aminoessigsäure-hydrochlorid,
C = {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure,
D = (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäure hydrat,
E = (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylme thyl)carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-propionsäure hydrochlorid,
F = 8-Chinolinsulfonyl-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-amino- [5-(4-carbamididoyl-benzylcarbonyl)-naphthalin-2-yl],
G = [5-(5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl)-naph thalin-2-yl]-(N-benzyl)-amino-acetylamino-essigsäure hydrochlorid,
H = Benzolsulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid-hydrochlorid und
T = (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(carbamimidoyl-benzylcarb amoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)- essigsäureethylester-hydrochlorid-dihydrat
auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht:
Material:
Plasma, aus humanem Citratblut.
Test-Thrombin (Rind), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg
Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 Koagulometer, Sarstedt.
A = {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-car bonyl]-chinolin-8-amino}-essigsäureethylester-hydro chlorid,
B = Phenylcarbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph thalin-2-yl]-aminoessigsäure-hydrochlorid,
C = {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure,
D = (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäure hydrat,
E = (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylme thyl)carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-propionsäure hydrochlorid,
F = 8-Chinolinsulfonyl-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-amino- [5-(4-carbamididoyl-benzylcarbonyl)-naphthalin-2-yl],
G = [5-(5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl)-naph thalin-2-yl]-(N-benzyl)-amino-acetylamino-essigsäure hydrochlorid,
H = Benzolsulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid-hydrochlorid und
T = (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(carbamimidoyl-benzylcarb amoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)- essigsäureethylester-hydrochlorid-dihydrat
auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht:
Material:
Plasma, aus humanem Citratblut.
Test-Thrombin (Rind), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg
Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 Koagulometer, Sarstedt.
Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic
B10-Koagulometer der Firma Sarstedt.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen
Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Di
ethylbarbiturat-Puffer (DBA-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde
für eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U
Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsre
aktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von
Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes.
Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zu
gegeben wurden.
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die
effective Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Throm
binzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Beispielsweise konnte an Ratten bei der Applikation der Ver
bindungen B bis D und F bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i.v.
keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese Ver
bindungen sind demnach gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die
neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze
zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo
tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie
fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen
nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der
Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen
embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der
Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlagan
falls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätz
lich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom
botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung,
wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinde
rung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der
Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen
Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeig
net.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche
Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1
bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler
Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils
1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her
gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kom
bination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder
mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs
mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro
kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon,
Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly
cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly
kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fett
haltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Ge
mischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten,
Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einar
beiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er
läutern:
DMF: Dimethylformamid
THF: Tetrahydrofuran
DBU: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
HOBT: 1-Hydroxy-benzotriazol
TBTU: O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N-tetramethyluronium tetrafluoroborat
CDI: Carbonyldiimidazol
THF: Tetrahydrofuran
DBU: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
HOBT: 1-Hydroxy-benzotriazol
TBTU: O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N-tetramethyluronium tetrafluoroborat
CDI: Carbonyldiimidazol
23 g (0,1 Mol) 1-Amino-naphthalin-6-sulfonsäure werden in
einer Lösung von 9 g (0,107 Mol) Natriumhydrogencarbonat in
100 ml Wasser heiß gelöst. Die Lösung wird gekühlt und mit
65 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Sus
pension wird mit einer Lösung von 7 g (0,1 Mol) Natriumnitrit
in 20 ml Wasser bei 0 bis 3°C diazotiert, wobei das Diazonium
salz in braunen Blättchen ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird
mit Natriumchlorid gesättigt und das Diazoniumsalz abgesaugt
und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Dia
zoniumsalz wird anschließend in eine Lösung aus 25 g (0,1 Mol)
Kupfersulfat und 28 g (0,43 Mol) Kaliumcyanid in 150 ml Wasser
eingetragen. Nach Zugabe des Diazoniumsalzes wird eine Stunde
bei 100°C gerührt und anschließend die heiße Lösung mit kon
zentrierter Salzsäure angesäuert. Die rotbraune Lösung wird
zur Trockne eingeengt und der Rückstand mehrmals mit Ethanol
ausgekocht. Die vereinigten Ethanol-Phasen werden eingeengt,
wobei ein Niederschlag ausfällt, der abgesaugt und mit Ethanol
gewaschen wird. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in
die nachfolgende Reaktion eingesetzt.
Ausbeute: 16 g (68% der Theorie)
Ausbeute: 16 g (68% der Theorie)
16 g rohe 1-Cyano-naphthalin-6-sulfonsäure werden mit 200 ml
10%iger Natronlauge gerührt und die dabei anfallenden Kupfer
salze abgesaugt. Das Filtrat wird fünf Stunden zum Rückfluß
erhitzt und anschließend zur Hälfte eingeengt. Es wird mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Reaktionsgemisch
über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Der Niederschlag wird
abgesaugt, mit Eiswasser und Ethanol gewaschen und aus Etha
nol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 5,6 g (28% der Theorie),
Schmelzpunkt: <285°C
Ausbeute: 5,6 g (28% der Theorie),
Schmelzpunkt: <285°C
C11H7KO5S (290,35)
Berechnet:
C: 45,50; H: 2,43; S: 11,05;
Gefunden:
C: 45,02; H: 2,77; S: 10,61.
Berechnet:
C: 45,50; H: 2,43; S: 11,05;
Gefunden:
C: 45,02; H: 2,77; S: 10,61.
19,8 g (0,068 Mol) 1-Carboxy-naphthalin-natriumsulfonat werden
mit 150 ml Thionylchlorid und 1 ml Pyridin drei Stunden zum
Rückfluß erhitzt. Danach wird das überschüssige Thionylchlorid
abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid aufge
kocht. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert und das Fil
trat eingeengt, wobei 6 g Bis-säurechlorid erhalten werden.
Dieses wird in 50 ml Pyridin mit 6 g (0,04 Mol) 8-Aminochino
lin über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
das Pyridin abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid
aufgenommen. Die Lösung wird mit 2N Salzsäure und Wasser ge
waschen und chromatographiert (Eluens: Cyclohexan/Essigsäure
ethylester = 1 : 1). Das gewünschte Produkt wird aus Essigester
umkristallisiert.
Ausbeute: 6 g (23,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 185°C.
Ausbeute: 6 g (23,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 185°C.
C29H20N4O3S (504,58)
Berechnet:
C: 69,03; H: 4,00; N: 11,10; O: 9,51; S: 6,36;
Gefunden:
C: 68,89; H: 4,15; N: 11,07; O: 9,57; S: 6,32.
Berechnet:
C: 69,03; H: 4,00; N: 11,10; O: 9,51; S: 6,36;
Gefunden:
C: 68,89; H: 4,15; N: 11,07; O: 9,57; S: 6,32.
Das Gemisch von 5,5 g (0,01 Mol) 6-(Chinolin-8-ylsulfamoyl)-
naphthalin-1-carbonsäurechinolin-8-ylamid, 100 ml Ethanol,
40 ml Wasser und 20 ml 50%iger Natronlauge werden 1,5 Stunden
im Mikrowellenofen bei 150°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raum
temperatur wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und zweimal
mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit
Salzsäure angesäuert und auf 50 ml eingeengt. Die dabei abge
schiedenen Kristalle werden in Methylenchlorid aufgenommen,
die Lösung getrocknet, über Aktivkohle filtriert und das Lö
sungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diethylether
w aufgerührt und abfiltriert.
Ausbeute: 3,3 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: 229°C
Ausbeute: 3,3 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: 229°C
Man löst 2,9 g (0,0077 Mol) 5-Carboxynaphthalin-2-(chinolin-
8-yl)-sulfonsäureamid in 15 ml Dimethylformamid und 30 ml
Tetrahydrofuran und setzt nacheinander 2,73 g (0,0085 Mol)
TBTU, 5 ml (0,035 Mol) Triethylamin und 1,15 g (0,0085 Mol)
4-Cyanobenzylamin zu und rührt unter einer Stickstoffatmos
phäre eine Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wird bis
zum Beginn einer Trübung mit Wasser versetzt und das Tetrahy
drofuran abrotiert. Das dabei ausgefallene Rohprodukt wird mit
Wasser und Diisopropylether gerührt, abfiltriert und mit Di
isopropylether gewaschen.
Ausbeute: 3,7 g (97,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°C.
Ausbeute: 3,7 g (97,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°C.
C28H20N4O3S (492,57)
Berechnet:
C: 68,28; H: 4,09; N: 11,38; O: 9,74; S: 6,51;
Gefunden:
C: 67,96; H: 4,12; N: 11,27; O: 9,81; S: 6,84.
Berechnet:
C: 68,28; H: 4,09; N: 11,38; O: 9,74; S: 6,51;
Gefunden:
C: 67,96; H: 4,12; N: 11,27; O: 9,81; S: 6,84.
1,1 g (0,0022 Mol) 5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-
2-(chinolin-8-yl)-sulfonsäureamid werden bei 0°C in 50 ml
einer mit Salzsäure gesättigten ethanolischen Lösung gelöst
und über Nacht gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmi
schung am Rotationsverdampfer eingeengt, mit absolutem Ethanol
aufgerührt und das Lösungsmittel wieder abdestilliert. Der
Rückstand wird in 50 ml Ethanol gelöst und mit 2,4 g
(0,025 Mol) Ammoniumcarbonat bei Raumtemperatur versetzt. Man
rührt 20 Stunden, destilliert das Solvens ab und chromatogra
phiert den Rückstand an Kieselgel (Eluens: Methylenchlorid/Me
thanol = 7 : 1). Der nach Entfernen des Lösungsmittels verblei
bende Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgerührt und
abfiltriert.
Ausbeute: 1,2 g (74,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 170°C.
Ausbeute: 1,2 g (74,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 170°C.
C28H23N5O3S (509,58)
Berechnet:
Molpeak M⁺: 510
Gefunden:
Molpeak M⁺: 510.
Berechnet:
Molpeak M⁺: 510
Gefunden:
Molpeak M⁺: 510.
Man löst 2,46 g (0,005 Mol) 5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-(chinolin-8-yl)-sulfonsäureamid in 50 ml Aceton und
versetzt mit 2,1 g (0,015 Mol) Kaliumcarbonat und 0,67 ml
(0,006 Mol) Bromessigsäureethylester und rührt 20 Stunden bei
Raumtemperatur. Anschließend werden die anorganischen Salze
abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der harzige Rest wird an
Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Me
thylenchlorid/Methanol = 50 : 1). Nach Abdestillieren des Lö
sungsmittels verbleibt ein Schaum.
Ausbeute: 2,7 g (93% der Theorie),
Ausbeute: 2,7 g (93% der Theorie),
C32H26N4O5S (578,66)
Berechnet:
C: 66,42; H: 4,53; N: 9,68; O: 13,83; S: 5,54;
Gefunden:
C: 65,96; H: 4,61; N: 9,44; O: 12,49; S: 5,50.
Berechnet:
C: 66,42; H: 4,53; N: 9,68; O: 13,83; S: 5,54;
Gefunden:
C: 65,96; H: 4,61; N: 9,44; O: 12,49; S: 5,50.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarb
amoyl)-naphthalin-2-sulfonyl]-chinolinyl-8-amino}-essigsäure
ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol Ammoniumcarbonat.
Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylen
chlorid/Methanol = 10 : 1) und Abtrennen des Solvens verbleibt
eine kristalline Verbindung.
Ausbeute: 2,0 g (69,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 135°C.
Ausbeute: 2,0 g (69,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 135°C.
C32H29N5O5S (595,67)
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 596
(M+2H)⁺ = 298,5
(M+H+Na)⁺ = 309,7
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 596
(M+2H)⁺ = 298,5
(M+H+Na)⁺ = 309,7.
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 596
(M+2H)⁺ = 298,5
(M+H+Na)⁺ = 309,7
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 596
(M+2H)⁺ = 298,5
(M+H+Na)⁺ = 309,7.
Die Lösung von 1,4 g (0,0021 Mol) {[5-(4-Carbamimidoyl-benzyl
carbamoyl)-naphthalin-2-sulfonyl]-chinolinyl-8-amino}-essig
säureethylester-dihydrochlorid-dihydrat in 20 ml Dioxan und
20 ml 1N Natronlauge wird 15 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt. Im Anschluß wird das Dioxan am Rotationsverdampfer ab
getrennt und die wäßrige Lösung mit 1N Salzsäure auf pH 7,5
eingestellt. Nach dreistündigem Rühren wird der ausgefallene
Niederschlag abfiltriert und nacheinander mit Wasser, Methanol
und Essigsäureethylester gewaschen.
Ausbeute: 0,75 g (63% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 252°C
Ausbeute: 0,75 g (63% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 252°C
C30H25N5O5S (567,64)
Berechnet:
M⁺ = 568
(M+Na)⁺ = 590
(M+2H)⁺ = 284,7
(M+H+Na)⁺ = 295,7
Gefunden:
M⁺ = 568
(M+Na)⁺ = 590
(M+2H)⁺ = 284,7
(M+H+Na)⁺ = 295,7.
Berechnet:
M⁺ = 568
(M+Na)⁺ = 590
(M+2H)⁺ = 284,7
(M+H+Na)⁺ = 295,7
Gefunden:
M⁺ = 568
(M+Na)⁺ = 590
(M+2H)⁺ = 284,7
(M+H+Na)⁺ = 295,7.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 5-(4-Cyano-benzylcarbamo
yl)-naphthalin-2-propylsulfonsäureamid, ethanolischer Salz
säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Das Rohprodukt wird durch
Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlo
rid/Methanol = 5 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 2,9 g (86,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 140°C
Ausbeute: 2,9 g (86,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 140°C
C22H24N4O3S (424,52)
Berechnet:
M⁺ = 425
Gefunden:
M⁺ = 425.
Berechnet:
M⁺ = 425
Gefunden:
M⁺ = 425.
Die Verbindung wird analog Beispiel 2a aus 1,51 g (0,003 Mol)
5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-propylsulfonsäure
amid, Bromessigsäureethylester, Aceton und Kaliumcarbonat her
gestellt.
Ausbeute: 1,7 g (93,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 152°C
Ausbeute: 1,7 g (93,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 152°C
C26H27N3O5S (493,6)
Berechnet:
C: 63,27; H: 5,51; N: 8,51;
Gefunden:
C: 63,48; H: 5,58; N: 8,44.
Berechnet:
C: 63,27; H: 5,51; N: 8,51;
Gefunden:
C: 63,48; H: 5,58; N: 8,44.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarbamo
yl)-naphthalin-2-sulfonyl]-propyl-amino}-essigsäureethylester,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die
Verbindung wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,45 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 130°C
Ausbeute: 1,45 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 130°C
C26H30N4O5S (510,61)
Berechnet:
M⁺ = 511
(M+H+Na)⁺ = 267
Gefunden:
M⁺ = 511
(M+H+Na)⁺ = 267.
Berechnet:
M⁺ = 511
(M+H+Na)⁺ = 267
Gefunden:
M⁺ = 511
(M+H+Na)⁺ = 267.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 5-(4-Cyano-benzylcarbamo
yl)-naphthalin-2-(2-aminopyridyl)-sulfonsäureamid, ethanol
ischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Verbindung
wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Me
thylenchlorid/Methanol = 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 3,0 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 195°C
Ausbeute: 3,0 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 195°C
C24H21N5O3S (459,52)
Berechnet:
M⁺ = 460
(M+2H)⁺ = 230,6
(M+H+Na)⁺ = 241,6
Gefunden:
M⁺ = 460
(M+2H)⁺ = 230,6
(M+H+Na)⁺ = 241,6.
Berechnet:
M⁺ = 460
(M+2H)⁺ = 230,6
(M+H+Na)⁺ = 241,6
Gefunden:
M⁺ = 460
(M+2H)⁺ = 230,6
(M+H+Na)⁺ = 241,6.
Hergestellt analog Beispiel 2a aus 5-(4-Cyano-benzylcarbamo
yl)-naphthalin-2-(pyridin-2-yl)-sulfonsäureamid, Bromessig
säureethylester, Aceton und Kaliumcarbonat hergestellt.
Ausbeute: 2,0 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 2,0 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C28H24N4O5S (528,6)
Berechnet:
C: 63,62; H: 4,58; N: 10,60; O: 15,13; S: 6,07;
Gefunden:
C: 62,91; H: 4,75; N: 10,62; O: 15,56; S: 6,16.
Berechnet:
C: 63,62; H: 4,58; N: 10,60; O: 15,13; S: 6,07;
Gefunden:
C: 62,91; H: 4,75; N: 10,62; O: 15,56; S: 6,16.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarbamo
yl)-naphthalin-2-sulfonyl]-pyridyl-amino}-essigsäureethyl
ester. Die Verbindung wird durch Säulenchromatographie an
Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1) ge
reinigt.
Ausbeute: 1,7 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 175°C
Ausbeute: 1,7 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 175°C
C28H27N5O5S (545,62)
Berechnet:
M⁺ = 546
(M+2H)⁺ = 273,6
(M+H+Na)⁺ = 284,7
Gefunden:
M⁺ = 546
(M+2H)⁺ = 273,6
(M+H+Na)⁺ = 284,7
Berechnet:
M⁺ = 546
(M+2H)⁺ = 273,6
(M+H+Na)⁺ = 284,7
Gefunden:
M⁺ = 546
(M+2H)⁺ = 273,6
(M+H+Na)⁺ = 284,7
Zu einer Lösung von 100,05 g (0,581 Mol) 2-Naphthalincarbon
säure in 500 ml Eisessig werden in der Siedehitze 92,96 g
(0,581 Mol) Brom und 2,47 g (0,0195 Mol) Jod innerhalb von
1,5 Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde
am Rückfluß erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt
ist, wird der Niederschlag abfiltriert und mit Eisessig ge
waschen. Anschließend löst man den Niederschlag in zwei Liter
heißer 1N Natronlauge und kühlt mit Hilfe eines Eisbades. Der
Niederschlag wird abgetrennt, in Wasser suspendiert, mit Salz
säure angesäuert und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird der Niederschlag abgetrennt und aus Ethanol
umkristallisiert.
Ausbeute: 54,58 g (37,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 270-273°C.
Ausbeute: 54,58 g (37,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 270-273°C.
40,17 g (0,16 Mol) 5-Brom-2-naphthalincarbonsäure werden mit
190 g (1,6 Mol) Thionylchlorid fünf Stunden am Rückfluß er
hitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der
Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und das Lösungsmittel
anschließend entfernt. Das Rohprodukt wird portionsweise bei
70°C in 120 ml Isopropanol eingetragen. Anschließend wird
12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestil
liert, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und nach
einander mit verdünnter Natronlauge und Wasser extrahiert.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel ent
fernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel
(Petrolether/Aceton = 1 : 1). Das Produkt wird sogleich weiter
umgesetzt.
Ausbeute: 42,93 (91% der Theorie)
Ausbeute: 42,93 (91% der Theorie)
Zu einer Lösung von 20,52 g (0,07 Mol) 5-Brom-2-naphthalincar
bonsäureisopropylester in 300 ml absolutem THF werden bei
-100°C 47,5 ml (0,076 Mol) einer 1,6 M Butyllithiumlösung in
Hexan langsam zugetropft. Es wird zwanzig Minuten gerührt und
bei -100°C über eine Stunde Kohlendioxid eingeleitet. Man läßt
eine Stunde bei dieser Temperatur nachrühren. Das Reaktions
gemisch wird anschließend vorsichtig in verdünnte Essigsäure
gegossen und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die
Essigsäureethylester-Extrakte werden mit gesättigter Kochsalz
lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Sol
vens entfernt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an
Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol = 11 : 1) gereinigt. Das
gereinigte Produkt wird aus Methylenchlorid/Petrolether umkri
stallisiert.
Ausbeute: 9,84 g (54% der Theorie),
Schmelzpunkt: 181-182°C.
Ausbeute: 9,84 g (54% der Theorie),
Schmelzpunkt: 181-182°C.
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 5-Carboxy-2-naphthalincar
bonsäureisopropylester, 4-Cyanobenzylamin, TBTU, HOBT, Tri
ethylamin, THF und DMF.
Ausbeute: 16,92 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 181-183°C.
Ausbeute: 16,92 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 181-183°C.
Eine Lösung von 16,91 g (0,0454 Mol) 5-(4-Cyano-benzylcarb
amoyl)-naphthalin-2-carbonsäureisopropylester in 150 ml THF,
50 ml Methanol und 45,4 ml (0,09 Mol) 2N Natronlauge wird drei
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
im Vakuum eingeengt, der Rückstand langsam mit Essigsäure an
gesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Dieser
wird in 400 ml Essigsäureethylester/Methanol = 4 : 1 gelöst,
über Magnesiumsulfat getrocknet und das Filtrat im Vakuum auf
100 ml eingeengt. Nach Zugabe von 100 ml Petrolether fällt
nach einiger Zeit ein kristalliner Niederschlag aus, der ab
filtriert wird.
Ausbeute: 13,6 g (90% der Theorie),
Schmelzpunkt: 253°C.
Ausbeute: 13,6 g (90% der Theorie),
Schmelzpunkt: 253°C.
Eine Lösung von 5,29 g (0,016 Mol) 5-(4-Cyano-benzylcarbamo
yl)-naphthalin-2-carbonsäure, 9,52 g (0,08 Mol) Thionylchlorid
und drei Tropfen DMF in 50 ml Chloroform werden drei Stunden
zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum ein
geengt und der Rückstand mit Methylenchlorid verrührt. Nach
Zugabe von Petrolether fällt ein Niederschlag aus, der abfil
triert wird. Das Produkt wird sogleich weiter umgesetzt.
Ausbeute: 5,43 g (97% der Theorie),
Schmelzpunkt: 177-179°C.
Ausbeute: 5,43 g (97% der Theorie),
Schmelzpunkt: 177-179°C.
Zu einer Lösung von 5,76 g (0,04 Mol) 8-Aminochinolin in 30 ml
DMF werden bei Raumtemperatur 11,77 g (0,055 Mol) Jodessig
säureethylester und 8,54 g (0,066 Mol) Ethyldiisopropylamin
gegeben und 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit
Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extra
hiert. Die vereinigten Essigsäureethylester-Extrakte werden
mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magne
siumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum ent
fernt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kiesel
gel (Laufmittel: Methylenchlorid)
Ausbeute: 7,5 g (81% der Theorie).
Ausbeute: 7,5 g (81% der Theorie).
Zu einer Lösung von 0,69 g (0,003 Mol) 5-(4-Cyano-benzylcarb
amoyl)-naphthalin-2-carbonsäurechlorid und 0,3 g (0,003 Mol)
Triethtylamin in 10 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur
eine Lösung von 1,05 g (0,003 Mol) (Chinolin-8-ylamino)-essig
säureethylester in 15 ml Methylenchlorid zugetropft und die
Reaktionslösung zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. An
schließend wird das Gemisch mit Wasser extrahiert, die orga
nische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, das Solvens ent
fernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 19 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 0,32 g (19,6% der Theorie)
Ausbeute: 0,32 g (19,6% der Theorie)
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarb
amidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-chinolin-8-amino}-essigsäure
ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar
bonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an
Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2).
Ausbeute: 0,22 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: 145°C
Ausbeute: 0,22 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: 145°C
C33H29N5O4 (559,63)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 560
(M+2H)⁺⁺ = 291,6
Gefunden:
(M+H)⁺ = 560
(M+2H)⁺⁺ = 291,6.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 560
(M+2H)⁺⁺ = 291,6
Gefunden:
(M+H)⁺ = 560
(M+2H)⁺⁺ = 291,6.
Eine Lösung von 0,13 g (0,0002 Mol) {[5-(4-Carbamimidoyl-benz
ylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-chinolin-8-amino}-essig
säureethylester-hydrochlorid in 3 ml Ethanol und 0,7 ml 1N Na
tronlauge wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zu
gabe von 15 ml Wasser wird mit 0,1N Salzsäure auf pH 7,5 ein
gestellt und das Ethanol im Vakuum abdestilliert. Der ausge
fallene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser ge
waschen.
Ausbeute: 0,085 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: 231-233°C.
Ausbeute: 0,085 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: 231-233°C.
C31H25N5O4 (531,58)
Berechnet:
M⁺ = 531
Gefunden:
M⁺ = 531.
Berechnet:
M⁺ = 531
Gefunden:
M⁺ = 531.
Zu einer Lösung von 11,3 g (0,12 Mol) 2-Aminopyridin in 30 ml
70%iger Perchlorsäure wird eine Lösung von 17,5 g (0,12 Mol)
40%iges Glyoxal in 120 ml Ethanol zugetropft und 16 Stunden
zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser
versetzt und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutrali
siert. Anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert und
die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach
Trocknen über Magnesiumsulfat erfolgt die Reinigung durch
Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/
Methanol = 19 : 1).
Ausbeute: 13,4 g (62% der Theorie)
Ausbeute: 13,4 g (62% der Theorie)
Hergestellt analog Beispiel 9h aus 5-(4-Cyano-benzylcarb
amoyl)-naphthalin-2-carbonsäurechlorid, (Pyridin-2-ylamino)-
essigsäureethylester, Triethylamin und Methylenchlorid. Die
chromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel (Methylen
chlorid/Methanol = 50 : 1).
Ausbeute: 0,32 g (21,7% der Theorie),
Ausbeute: 0,32 g (21,7% der Theorie),
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarb
amidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-pyridin-2-amino}-essigsäure
ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar
bonat. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an
Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2) ge
reinigt.
Ausbeute: 0,13 g (41% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 0,13 g (41% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C29H27N5O4 (509,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 510
(M+H+Na)⁺⁺ = 266,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 510
(M+H+Na)⁺⁺ = 266,7
Berechnet:
(M+H)⁺ = 510
(M+H+Na)⁺⁺ = 266,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 510
(M+H+Na)⁺⁺ = 266,7
C22H21N3O3 (375,428)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 376
Gefunden:
(M+H)⁺ = 376.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 376
Gefunden:
(M+H)⁺ = 376.
Hergestellt analog Beispiel 9a aus {[5-(4-Carbamimidoyl-benz
ylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-pyridin-2-amino}-essig
säureethylester-hydrochlorid, Natronlauge und Ethanol.
Ausbeute: 0,44 g (30,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 0,44 g (30,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C27H25N5O4 (519,99)
Berechnet:
M⁺ = 519
Gefunden:
M⁺ = 519.
Berechnet:
M⁺ = 519
Gefunden:
M⁺ = 519.
Hergestellt analog Beispiel 8g aus Anilin, Jodessigsäuerethyl
ester, Ethyldiisopropylamin und DMF.
Ausbeute: 16,7 g (46,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 54-55°C.
Ausbeute: 16,7 g (46,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 54-55°C.
C10H13NO2 (179,22)
Berechnet:
C: 67,02; H: 7,31; N: 7,82;
Gefunden:
C: 67,26; H: 7,52; N: 7,80.
Berechnet:
C: 67,02; H: 7,31; N: 7,82;
Gefunden:
C: 67,26; H: 7,52; N: 7,80.
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 5-(4-Cyano-benzylcarbamo
yl)-naphthalin-2-carbonsäurechlorid, Phenylaminoessigsäure
ethylester, Triethylamin und Methylenchlorid. Die chromatogra
phische Reinigung erfolgt an Kieselgel (Methylenchlorid/Metha
nol = 96 : 4).
Ausbeute: 0,52 g (70% der Theorie).
Ausbeute: 0,52 g (70% der Theorie).
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarb
amidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-phenyl-amino}-essigsäureethyl
ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 0,12 g (23,6% der Theorie),
Ausbeute: 0,12 g (23,6% der Theorie),
C30H28N4O4 (508,58)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 509
(M+H+Na)⁺⁺ = 266
Gefunden:
(M+H)⁺ = 509
(M+H+Na)⁺⁺ = 266.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 509
(M+H+Na)⁺⁺ = 266
Gefunden:
(M+H)⁺ = 509
(M+H+Na)⁺⁺ = 266.
Zu einer Lösung von 13 g (18,2 ml = 0.22 Mol) n-Propylamin in
100 ml Toluol werden unter Eiskühlung 16,7 g (10,9 ml =
0,10 Mol) Bromessigsäureethylester unter Rühren zugetropft.
Man läßt über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, filtriert
vom Unlöslichen ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und
chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Essigsäureethyl
ester/Methanol = 97 : 3). Das so erhaltene gelbe Öl wird in
Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure versetzt. Das dabei
ausfallende Hydrochlorid wird abgesaugt.
Ausbeute: 7,4 g (41% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-141°C
Ausbeute: 7,4 g (41% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-141°C
C7H15NO2 (145,20)
C7H15NO2 × HCl (181,66)
Berechnet:
C: 46,28; H: 8,88; N: 7,71; Cl: 19,52;
Berechnet:
C: 45,92; H: 8,83; N: 7,84; Cl: 19,58.
C7H15NO2 × HCl (181,66)
Berechnet:
C: 46,28; H: 8,88; N: 7,71; Cl: 19,52;
Berechnet:
C: 45,92; H: 8,83; N: 7,84; Cl: 19,58.
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 1,05 g (0,003 Mol) 5-(4-
Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-carbonsäurechlorid, Pro
pylaminoessigsäure-hydrochlorid, Triethylamin und Methylen
chlorid. Die chromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel
(Methylenchlorid/Methanol = 19 : 1).
Ausbeute: 0,92 g (67% der Theorie).
Ausbeute: 0,92 g (67% der Theorie).
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarb
amidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-propyl-amino}-essigsäureethyl
ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 0,64 g (64% der Theorie),
Ausbeute: 0,64 g (64% der Theorie),
C27H30N4O4 (474,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 475
Gefunden:
(M+H)⁺ = 475.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 475
Gefunden:
(M+H)⁺ = 475.
Hergestellt analog Beispiel 9a aus {[5-(4-Carbamimidoyl-benz
ylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-propylamino}-essigsäure
ethylester-hydrochlorid, Natronlauge und Ethanol.
Ausbeute: 0,38 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: 217°C
Ausbeute: 0,38 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: 217°C
C25H26N4O4 (446,51)
Berechnet:
M⁺ = 446
Gefunden:
M⁺ = 446.
Berechnet:
M⁺ = 446
Gefunden:
M⁺ = 446.
Eine Lösung von 10,4 g (0,069 Mol) 2,4-Dichlorpyrimidin,
11,5 g (0,075 Mol) b-Alaninethylesterhydrochlorid und 17,64 g
(0,21 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 150 ml absolutem Ethanol
werden drei Stunden zum Rückfluß erhitzt und 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze werden abfil
triert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum
eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kiesel
gel (Laufmittel: Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 1) ge
reinigt. Das Solvens wird im Vakuum abgezogen und der Rück
stand mit Petrolether verrührt. Der Niederschlag wird abfil
triert.
Ausbeute: 11 g (72,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 93-94°C
Ausbeute: 11 g (72,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 93-94°C
C9H12ClN3O2 (229,67):
Berechnet:
C: 47,07; H: 5,27; N: 18,30; Cl: 15,44;
Gefunden:
C: 47,19; H: 5,25; N: 18,50; Cl: 15,26.
Berechnet:
C: 47,07; H: 5,27; N: 18,30; Cl: 15,44;
Gefunden:
C: 47,19; H: 5,25; N: 18,50; Cl: 15,26.
Eine Suspension von 11,5 g (0,05 Mol) (2-Chlorpyrimidin-4-yl
amino)-propionsäureethylester, 4,92 g (0,06 Mol) Natriumacetat
und 1,5 g Palladium auf Aktivkohle in 150 ml Ethanol werden
bei 50 psi sechs Stunden im Autoklaven hydriert. Die Reak
tionsmischung wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt
und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Nach drei
maliger Extraktion mit Natriumcarbonatlösung werden die orga
nischen Phasen getrocknet und das Solvens abdestilliert.
Ausbeute: 7,4 g (71,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 40°C
Ausbeute: 7,4 g (71,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 40°C
C9H13N3O2 (195,22):
Berechnet:
C: 55,37; H: 6,71; N: 21,52;
Gefunden:
C: 55,31; H: 6,70; N: 21,40.
Berechnet:
C: 55,37; H: 6,71; N: 21,52;
Gefunden:
C: 55,31; H: 6,70; N: 21,40.
Zu einer Lösung von 1,05 g (0,003 Mol) 5-(4-Cyano-benzylcarb
amoyl)-naphthalin-2-carbonsäurechlorid in 10 ml absolutem Me
thylenchlorid werden unter Stickstoff bei 0°C 0,66 g
(0,0033 Mol) Trimethylsilyljodid zugetropft und 20 Minuten
gerührt. Das Solvens wird im Vakuum unter Stickstoff abge
dampft. Der Rückstand wird in 5 ml absolutem Methylenchlorid
gelöst und zu einer Lösung von 0,59 g (0,003 Mol) (Pyrimidin-
4-ylamino)propionsäureethylester und 0,47 g (0,0036 Mol)
Ethyldiisopropylamin in 10 ml absolutem Methylenchlorid unter
Stickstoff zugetropft. Nach 4-stündigem Rühren wird Wasser zum
Reaktionsgemisch zugesetzt und zweimal mit Methylenchlorid ex
trahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens im Vakuum ab
gezogen. Es wird an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Me
thanol = 19 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 0,49 g (32% der Theorie).
Ausbeute: 0,49 g (32% der Theorie).
In eine Lösung von 0,497 g (0,00098 Mol) {[5-(4-Cyano-benzyl
carbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-pyrimidin-4-amino}-pro
pionsäureethylester und 0,3 g (0,003 Mol) Triethylamin in
10 ml pyridin wird Schwefelwasserstoff eingeleitet und 20
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser und verdünnter
Salzsäure extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über
Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert
und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/-
Methanol = 19 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 0,32 g (60% der Theorie),
Ausbeute: 0,32 g (60% der Theorie),
C29H27N5O4S (541,64)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 542
(M+Na)⁺ = 564
Gefunden:
(M+H)⁺ = 542
(M+Na)⁺ = 564.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 542
(M+Na)⁺ = 564
Gefunden:
(M+H)⁺ = 542
(M+Na)⁺ = 564.
Eine Lösung von 0,3 g (0,00055 Mol) {[5-(4-Thiocarbamoyl-benz
ylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-pyrimidin-4-amino}-pro
pionsäureethylester und 0,79 g (0,00055 Mol) Methyljodid in
5 ml Aceton werden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit
Diethylether verrieben und abfiltriert. Anschließend wird der
Feststoff in 5 ml Methanol gelöst, mit 0,17 g (0,0022 Mol)
Ammoniumacetat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt. Im Anschluß wird das Reaktionsgemisch im Vakuum einge
engt und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlo
rid/Methanol = 17 : 3) chromatographiert.
Ausbeute: 0,216 g (60% der Theorie),
Ausbeute: 0,216 g (60% der Theorie),
C29H28N6O4 (524,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 525
Gefunden:
(M+H)⁺ = 525
Berechnet:
(M+H)⁺ = 525
Gefunden:
(M+H)⁺ = 525
Hergestellt analog Bespiel 8g aus 8-Aminochinolin, Jodpropion
säureethylester, Ethyldiisopropylamin und DMF.
Ausbeute: 0,94 g ( 22% der Theorie).
Ausbeute: 0,94 g ( 22% der Theorie).
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 5-(4-Cyano-benzylcarb
amoyl)-naphthalin-2-carbonsäurechlorid, (Chinolin-8-ylamino)-
propionsäureethylester, Triethylamin und Methylenchlorid.
Ausbeute: 0,11 g (8,6% der Theorie),
Ausbeute: 0,11 g (8,6% der Theorie),
C34H28N4O4 (556,63)
Berechnet:
M⁺ = 556
Gefunden:
M⁺ = 556.
Berechnet:
M⁺ = 556
Gefunden:
M⁺ = 556.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarbami
doyl)-naphthalin-2-carbonyl]-chinolin-8-amino}-propionsäure
ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar
bonat. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kie
selgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 0,7 g (63% der Theorie),
Ausbeute: 0,7 g (63% der Theorie),
C34H31N5O4 (573,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 574
(M+2H)⁺⁺ = 287,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 298,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 574
(M+2H)⁺⁺ = 287,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 298,7.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 574
(M+2H)⁺⁺ = 287,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 298,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 574
(M+2H)⁺⁺ = 287,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 298,7.
Hergestellt analog Beispiel 9a aus {[5-(4-Carbamimidoyl-benz
ylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-chinolin-8-amino}-pro
pionsäureethylester-hydrochlorid, Natronlauge und Ethanol.
Ausbeute: 0,045 g (63% der Theorie),
Ausbeute: 0,045 g (63% der Theorie),
C32H27N5O4 (545,60)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 546
(M+Na)⁺ = 568
(M+H+Na)⁺⁺ = 284,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 546
(M+Na)⁺ = 568
(M+H+Na)⁺⁺ = 284,7.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 546
(M+Na)⁺ = 568
(M+H+Na)⁺⁺ = 284,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 546
(M+Na)⁺ = 568
(M+H+Na)⁺⁺ = 284,7.
Eine Lösung von 3,03 g (0,021 Mol) 8-Aminochinolin und 5,96 g
(0,042 Mol) Methyljodid in 15 ml Ethanol wird fünf Stunden zum
Rückfluß erhitzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Der Niederschlag wird abfiltriert und das Rohprodukt an Kie
selgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 49 : 1) chroma
tographiert.
Ausbeute: 2,25 g ( 74,7% der Theorie).
Ausbeute: 2,25 g ( 74,7% der Theorie).
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 5-(4-Cyano-benzylcarbamo
yl)-naphthalin-2-carbonsäurechlorid, N-Methyl-8-aminochinolin,
Triethylamin und Methylenchlorid.
Ausbeute: 0,42 g ( 89% der Theorie).
Ausbeute: 0,42 g ( 89% der Theorie).
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 5-(4-Cyano-benzylcarbamo
yl)-naphthalin-2-(chinolin-8-N-methyl)-sulfonsäureamid, etha
nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Das Rohpro
dukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmit
tel: Methylenchlorid/Methanol = 6 : 4) gereinigt.
Ausbeute: 0,38 g (75,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 220°C
Ausbeute: 0,38 g (75,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 220°C
C30H25N5O2 (487,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 488
Gefunden:
(M+H)⁺ = 488.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 488
Gefunden:
(M+H)⁺ = 488.
In eine Mischung von 90 g (0,8 Mol) Furan-2-carbonsäure und
750 g Anisol werden 225 g (1,68 Mol) Aluminiumtrichlorid in
Portionen innerhalb von 20 Minuten unter kräftigem Rühren ein
getragen. Die Reaktionsmis-chung wird 20 Stunden bei 68°C ge
rührt. Anschließend werden 51 g Aluminiumtrichlorid zugesetzt
und weitere 20 Stunden bei 68°C gerührt. Anschließend wird die
Lösung auf 1,5 l 10%ige Schwefelsäure und 750 g Eis gegossen
und gerührt. Nach zwei Stunden wird mehrmals mit Methylenchlo
rid extrahiert und die vereinigten Methylenchloridphasen mehr
mals mit 10-20%iger Natronlauge ausgeschüttelt. Die wäßrigen
Phasen werden mit Methylenchlorid extrahiert, anschließend mit
Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert.
Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel ent
fernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter um
gesetzt.
Die rohe 6-Methoxynaphthalin-1-carbonsäure wird in einem Liter
Methanol gelöst, mit 200 ml Thionylchlorid versetzt und zwei
Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum einge
dampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit
10-20%iger Natronlauge ausgeschüttelt. Zur besseren Phasen
trennung wird Diethylether zugesetzt. Die organischen Phasen
werden mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet
und das Solvens im Vakuum abgezogen.
Ausbeute: 27 g (15,6% der Theorie),
Siedepunkt (0,5 mmbar) : 140-145°C.
Ausbeute: 27 g (15,6% der Theorie),
Siedepunkt (0,5 mmbar) : 140-145°C.
C13H11O3 (215,23)
Berechnet:
C: 72,21; H: 5,59;
Gefunden:
C: 72,16; H: 5,83.
Berechnet:
C: 72,21; H: 5,59;
Gefunden:
C: 72,16; H: 5,83.
Eine Lösung von 27 g (0,12 Mol) 6-Methoxynaphthalin-1-carbon
säuremethylester und 540 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure in
540 ml Eisessig wird sieben Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die
Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer auf 300 ml einge
engt und abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfil
triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 23,3 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 196-198°C.
Ausbeute: 23,3 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 196-198°C.
C11H8O3 (188,18)
Berechnet:
C: 70,20; H: 4,28;
Gefunden:
C: 68,97; H: 4,39.
Berechnet:
C: 70,20; H: 4,28;
Gefunden:
C: 68,97; H: 4,39.
Zu einer Lösung von 23 g (0,122 Mol) 6-Hydroxynaphthalin-
1-carbonsäure und 9,66 g (0,155 Mol) Natriumhydrogencarbonat
in 153 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung und 168 ml
Wasser werden 38 ml einer bei 15°C gesättigten wäßrigen Schwe
feldioxidlösung getropft. Die Reaktionsmischung wird zehn
Stunden im Autoklaven auf 200-210°C erhitzt. Anschließend wird
die Lösung eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufge
nommen und mit Essigsäure angesäuert. Beim Abkühlen fällt ein
Niederschlag aus, der abfiltriert und mit kaltem Wasser gewa
schen wird.
Ausbeute: 18,5 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 196-198°C.
Ausbeute: 18,5 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 196-198°C.
C11H8O3 (188,18)
Berechnet:
C: 70,58; H: 4,84; N: 7,47;
Gefunden:
C: 70,54; H: 4,78; N: 7,00.
Berechnet:
C: 70,58; H: 4,84; N: 7,47;
Gefunden:
C: 70,54; H: 4,78; N: 7,00.
Zu einer Lösung von 8 g (0,04 Mol) 4-Brommethylbenzonitril in
80 ml DMF werden bei Raumtemperatur 7,84 g (0,042 Mol) Phthal
imidkalium gegeben und die Lösung drei Stunden bei 65°C ge
rührt. Anschließend wird auf 100 ml Wasser gegossen, der Nie
derschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag
wird in Ethanol aufgenommen und die Lösung mit 4,4 ml
(0,087 Mol) Hydrazinhydrat versetzt. Man rührt 48 Stunden bei
Raumtemperatur, säuert mit Salzsäure auf pH 3 an und filtriert
das ausgefallene Produkt ab. Die Mutterlauge wird alkalisch
gestellt, mit Diethylether extrahiert, getrocknet und mit iso
propanolischer Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Nieder
schlag wird abgetrennt und mit dem bereits erhaltenen Produkt
vereinigt.
Ausbeute: 4,9 g (71,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 284°C.
Ausbeute: 4,9 g (71,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 284°C.
Eine Lösung von 5,75 g (0,0307 Mol) 6-Amino-1-naphthalincar
bonsäure, 5,5 g (0,0326 Mol) 4-Cyanobenzylaminhydrochlorid,
10,5 g (0,0326 Mol) TBTU, 5 g (0,036 Mol) HOBT und 23,3 g
(0,18 Mol) Ethyldiisopropylamin in 120 ml DMF werden 20 Stun
den bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 400 ml Wasser
zugesetzt, 20 Minuten gerührt, der Niederschlag abfiltriert
und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 7 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 171-172°C.
Ausbeute: 7 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 171-172°C.
Eine Lösung von 1 g (0,003 Mol) 6-Amino-1-naphthalincarbon
säure-4-cyanobenzylamid, 0,84 g (0,005 Mol) Jodessigsäure
ethylester und 0,65 g Ethyldiisopropylamin in 8 ml DMF werden
vier Tage bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird einge
engt, mit Wasser versetzt und die flüssige Phase abdekantiert.
Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser ex
trahiert und getrocknet. Anschließend wird durch Säulenchroma
tographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Essig
säureethylester = 8 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 0,45 g (35% der Theorie).
Ausbeute: 0,45 g (35% der Theorie).
0,45 g (0,0012 Mol) [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-
yl]-aminoessigsäureethylester werden in 25 ml Methylenchlorid
suspendiert und mit 0,84 ml (0,0048 Mol) Ethyldiisopropylamin
versetzt. Anschließend werden 0,54 g (0,0024 Mol) 1-Chinolin
carbonsäurechlorid bei Raumtemperatur zugesetzt und 18 Stunden
gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit
Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet,
das Solvens abdestilliert und der Rückstand durch Chromatogra
phie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Ethanol = 20 : 1) ge
reinigt.
Ausbeute: 0,5 g (77% der Theorie).
Ausbeute: 0,5 g (77% der Theorie).
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Chinolin-8-carbonyl-[5-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethyl
ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2)
Ausbeute: 0,4 g (75% der Theorie)
Schmelzpunkt: 195°C
Schmelzpunkt: 195°C
C33H29N5O4 (559,63)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 560
(M+2H)⁺⁺ = 280,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 291,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 560
(M+2H)⁺⁺ = 280,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 291,7.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 560
(M+2H)⁺⁺ = 280,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 291,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 560
(M+2H)⁺⁺ = 280,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 291,7.
Hergestellt analog Beispiel 9a erhält man aus Chinolin-8-car
bonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-
aminoessigsäureethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natron
lauge.
Ausbeute: 0,22 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 213°C Zersetzung
Ausbeute: 0,22 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 213°C Zersetzung
C31H25N5O4 (531,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 532
(M+2H)⁺⁺ = 266,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 277,8
Gefunden:
(M+H)⁺ = 532
(M+2H)⁺⁺ = 266,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 277,8.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 532
(M+2H)⁺⁺ = 266,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 277,8
Gefunden:
(M+H)⁺ = 532
(M+2H)⁺⁺ = 266,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 277,8.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (Chinolin-8-carbonyl-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino) acetyl
aminoessigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol
und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchro
matographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol
= 8 : 2)
Ausbeute: 0,35 g (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: 195°C
Schmelzpunkt: 195°C
C35H32N6O5 (616,68)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 617
(M+Na)⁺ = 639
(M+H+Na)⁺⁺ = 320
Gefunden:
(M+H)⁺ = 617
(M+Na)⁺ = 639
(M+H+Na)⁺⁺ = 320
Berechnet:
(M+H)⁺ = 617
(M+Na)⁺ = 639
(M+H+Na)⁺⁺ = 320
Gefunden:
(M+H)⁺ = 617
(M+Na)⁺ = 639
(M+H+Na)⁺⁺ = 320
Hergestellt analog Beispiel 9a erhält man aus (Chinolin-8-car
bonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-
amino)-acetylaminoessigsäureethylester-hydrochlorid, Ethanol
und Natronlauge.
Ausbeute: 0,6 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 175°C
Ausbeute: 0,6 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 175°C
C33H28N6O5 (588,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 589
(M+Na)⁺ = 611
Gefunden:
(M+H)⁺ = 589
(M+Na)⁺ = 611.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 589
(M+Na)⁺ = 611
Gefunden:
(M+H)⁺ = 589
(M+Na)⁺ = 611.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (N-Methylpyrrol-2-carbonyl-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino) acetyl
aminoessigsäureethylester-hydrochlorid, ethanolischer Salz
säure und Ethanol. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromato
graphie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol =
8 : 2)
Ausbeute: 0,26 g (46% der Theorie),
Schmelzpunkt: 150°C
Schmelzpunkt: 150°C
C31H32N6O5 (568,63)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 569
Gefunden:
(M+H)⁺ = 569.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 569
Gefunden:
(M+H)⁺ = 569.
Hergestellt analog Beispiel 9a erhält man aus 0,21 g
(0,00034 Mol) (N-Methylpyrrol-2-carbonyl-[5-(4-carbamimidoyl
benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino)-acetylaminoessig
säureethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,13 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 187°C Zersetzung
Ausbeute: 0,13 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 187°C Zersetzung
C29H28N6O5 (540,58)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 541
(M+2H)⁺⁺ = 271
Gefunden:
(M+H)⁺ = 541
(M+2H)⁺⁺ = 271.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 541
(M+2H)⁺⁺ = 271
Gefunden:
(M+H)⁺ = 541
(M+2H)⁺⁺ = 271.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Thiazol-4-carbonyl-[5-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethyl
ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2).
Ausbeute: 1,5 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 105°C Blasenbildung
Ausbeute: 1,5 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 105°C Blasenbildung
C27H25N5O4S × HCl (552,06)
Berechnet:
C: 57,82; H: 4,85; N: 12,96; Cl: 6,57;
Berechnet:
C: 57,54; H: 5,09; N: 11,75; Cl: 6,80.
Berechnet:
C: 57,82; H: 4,85; N: 12,96; Cl: 6,57;
Berechnet:
C: 57,54; H: 5,09; N: 11,75; Cl: 6,80.
Hergestellt analog Beispiel 9a aus Thiazol-4-carbonyl-[5-(4-
carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessig
säureethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,7 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Blasenbildung
Ausbeute: 0,7 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Blasenbildung
C25H21N5O4S × HCl (524,00)
C25H21N5O4S (487,54)
Berechnet:
C: 56,29; H: 4,32; N: 13,67; Cl: 6,93;
Berechnet:
C: 56,80; H: 4,44; N: 13,08; Cl: 6,83.
C25H21N5O4S (487,54)
Berechnet:
C: 56,29; H: 4,32; N: 13,67; Cl: 6,93;
Berechnet:
C: 56,80; H: 4,44; N: 13,08; Cl: 6,83.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamo
yl)-naphthalin-2-amino]-2-methoxycarbonyl-phenylcarbonsäure
amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniurncarbonat.
Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2).
Ausbeute: 0,17 g (36% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 117°C Zersetzung
Ausbeute: 0,17 g (36% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 117°C Zersetzung
C29H26N4O4 (494,55)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 495
(M+H+Na)⁺⁺ = 259
Gefunden:
(M+H)⁺ = 495
(M+H+Na)⁺⁺ = 259.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 495
(M+H+Na)⁺⁺ = 259
Gefunden:
(M+H)⁺ = 495
(M+H+Na)⁺⁺ = 259.
Hergestellt analog Beispiel 9a erhält man aus [5-(4-Carb
amimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-amino]-(2-carbonsäure
ethylester)-phenylcarbonsäureamid-hydrochlorid, Ethanol und
Natronlauge.
Ausbeute: 0,03 g (27% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 175°C Zersetzung
Ausbeute: 0,03 g (27% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 175°C Zersetzung
C28H24N4O4 (480,52)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 481
(M+Na)⁺ = 503
(M+H+Na)⁺⁺ = 252
Gefunden:
(M+H)⁺ = 481
(M+Na)⁺ = 503
(M+H+Na)⁺⁺ = 252.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 481
(M+Na)⁺ = 503
(M+H+Na)⁺⁺ = 252
Gefunden:
(M+H)⁺ = 481
(M+Na)⁺ = 503
(M+H+Na)⁺⁺ = 252.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (Pyridin-2-carbonyl-[5-(4-
cyanobenzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino)acetylaminoessig
säureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo
niumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromato
graphie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol =
8 : 2).
Ausbeute: 0,4 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 183°C Zersetzung
Ausbeute: 0,4 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 183°C Zersetzung
C31H30N6O5 (566,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺⁺ = 295
Gefunden:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺⁺ = 295.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺⁺ = 295
Gefunden:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺⁺ = 295.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (Pyridin-3-carbonyl-[5-(4-
cyanobenzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino)acetylaminoessig
säureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo
niumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatogra
phie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2).
Ausbeute: 0,3 g (55% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 198°C Zersetzung
C31H30N6O5 (566,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺⁺ = 295
Gefunden:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺+ = 295.
Ausbeute: 0,3 g (55% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 198°C Zersetzung
C31H30N6O5 (566,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺⁺ = 295
Gefunden:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺+ = 295.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (Pyridin-3-carbonyl-[5-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino) acetylamino
essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromato
graphie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol =
8 : 2).
Ausbeute: 0,45 g (49,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Zersetzung
Ausbeute: 0,45 g (49,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Zersetzung
C31H30N6O5 (566,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺⁺ = 295
Gefunden:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺⁺ = 295.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺⁺ = 295
Gefunden:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺⁺ = 295.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Phenylcarbonyl-[5-(4-Cyano
benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die
Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2).
Ausbeute: 1,2 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Blasenbildung
Ausbeute: 1,2 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Blasenbildung
C30H28N4O4 (508,58)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 509
(M+H+Na)⁺⁺ = 266
Gefunden:
(M+H)⁺ = 509
(M+H+Na)⁺⁺ = 266.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 509
(M+H+Na)⁺⁺ = 266
Gefunden:
(M+H)⁺ = 509
(M+H+Na)⁺⁺ = 266.
Hergestellt analog Beispiel 9a aus Phenylcarbonyl-[5-(4-carb
amimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäure
ethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,5 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 200°C Blasenbildung
Ausbeute: 0,5 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 200°C Blasenbildung
C28H24N4O4 (480,52)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 481
(M+Na)⁺ = 503
Gefunden:
(M+H)⁺ = 481
(M+Na)⁺ = 503.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 481
(M+Na)⁺ = 503
Gefunden:
(M+H)⁺ = 481
(M+Na)⁺ = 503.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Butancarbonyl-[5-(4-cyano
benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die
Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2).
Ausbeute: 0,9 g (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 142°C Blasenbildung
Ausbeute: 0,9 g (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 142°C Blasenbildung
C28H32N4O4 (488,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 489
Gefunden:
(M+H)⁺ = 489.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 489
Gefunden:
(M+H)⁺ = 489.
Hergestellt analog Beispiel 9a erhält man aus Butancarbonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino
essigsäureethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,4 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Blasenbildung
Ausbeute: 0,4 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Blasenbildung
C26H28N4O4 (460,53)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 461
(M+Na)⁺ = 483
Gefunden:
(M+H)⁺ = 461
(M+Na)⁺ = 483
Berechnet:
(M+H)⁺ = 461
(M+Na)⁺ = 483
Gefunden:
(M+H)⁺ = 461
(M+Na)⁺ = 483
Hergestellt analog den Beispielen 15d und 15e aus 6-(2-tert.
Butoxycarbonyl-amino-3-phenyl-propionylamino-)naphthalin-1-
carbonsäure-(4-cyano)-benzylamid.
Ausbeute: 0,95 g (73,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160°C
Ausbeute: 0,95 g (73,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160°C
C33H35N5O4 (565,67)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 566
Gefunden:
(M+H)⁺ = 566.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 566
Gefunden:
(M+H)⁺ = 566.
Eine Suspension von 0,4 g (0,005 Mol) 6-(2-tert.Butoxycar
bonylamino-3-phenyl-propionylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-
(4-carbamimidoyl)-benzylamid in 7 ml Methylenchlorid wird un
ter Eiskühlung mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt und eine
Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lö
sungsmittels und nachwaschen mit Toluol wird der ölige Rück
stand mit Dieethylether verrieben.
Ausbeute: 0,37 g (96,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160°C
Ausbeute: 0,37 g (96,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160°C
C28H27N5O2 (465,56)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 466
Gefunden:
(M+H)⁺ = 466
Berechnet:
(M+H)⁺ = 466
Gefunden:
(M+H)⁺ = 466
Hergestellt analog den Beispielen 15d und 15e aus (tert.But
oxycarbonyl-{1-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl
carbamoyl]-2-phenylethyl}-amino)-essigsäureethylester.
Ausbeute: 0,67 g (21,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160°C
Ausbeute: 0,67 g (21,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160°C
C37H41N5O6 (651,77)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 652
Gefunden:
(M+H)⁺ = 652.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 652
Gefunden:
(M+H)⁺ = 652.
Hergestellt analog Beispiel 37 aus (tert.Butoxycarbonyl-{1-[5-
(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-ylcarbamoyl]-2-
phenylethyl}-amino)-essigsäureethylester-hydrojodid-hydrat,
Methylenchlorid und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 0,43 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: 221°C
Ausbeute: 0,43 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: 221°C
C32H33N5O4 (551,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 552
Gefunden:
(M+H)⁺ = 552.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 552
Gefunden:
(M+H)⁺ = 552.
Eine Lösung von 18,1 g (0,06 Mol) 6-Amino-1-naphthalincarbon
säure-4-cyanobenzylamid in 100 ml pyridin wird mit 16 g
(0,07 Mol) Chinolin-8-sulfonsäurechlorid versetzt und drei
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Pyridin wird abdestil
liert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure gerührt. Die
ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und
Isopropanol gewaschen und aus Dioxan/Wasser/DMF umkristalli
siert.
Ausbeute: 24,3 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 238-240°C.
Ausbeute: 24,3 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 238-240°C.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonsäure-
(5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl)-amid, etha
nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,22 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 205°C
Ausbeute: 0,22 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 205°C
C28H23N5O3S (509,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 510
Gefunden:
(M+H)⁺ = 510.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 510
Gefunden:
(M+H)⁺ = 510.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Benzo-1,2,5-thiadiazol-
4-sulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-
amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,1 g (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 238°C Zersetzung
Ausbeute: 1,1 g (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 238°C Zersetzung
C25H20N6O3S2 (516,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 517
Gefunden:
(M+H)⁺ = 517.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 517
Gefunden:
(M+H)⁺ = 517.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 2,5-Dichlorbenzolsulfon
säure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,91 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 0,91 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C25H20Cl2N4O3S (527,43)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 527/529/531
Gefunden:
(M+H)⁺ = 527/529/531.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 527/529/531
Gefunden:
(M+H)⁺ = 527/529/531.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 2-Chlorbenzolsulfonsäure-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, ethano
lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,05 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: 263-264°C
Ausbeute: 1,05 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: 263-264°C
C25H21ClN4O3S (492,98)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 493/495
Gefunden:
(M+H)⁺ = 493/495.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 493/495
Gefunden:
(M+H)⁺ = 493/495.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 3-Chlorbenzolsulfonsäure-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, ethano
lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,87 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 276-278°C
Ausbeute: 0,87 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 276-278°C
C25H21ClN4O3S (492,98)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 493/495
Gefunden:
(M+H)⁺ = 493/495.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 493/495
Gefunden:
(M+H)⁺ = 493/495.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-Chlorbenzolsulfonsäure-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, ethano
lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,03 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 200°C
Ausbeute: 1,03 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 200°C
C25H21ClN4O3S (492,98)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 493/495
Gefunden:
(M+H)⁺ = 493/495.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 493/495
Gefunden:
(M+H)⁺ = 493/495.
In eine Lösung von 5 g (0,045 Mol) 2-Mercaptopyridin in 40 ml
konzentrierter Salzsäure wird bei -5°C über einen Zeitraum von
1,5 Stunden Chlor eingeleitet und 30 Minuten gerührt. Man
gießt auf 100 ml Eiswasser und extrahiert mehrmals mit Di
ethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Eis
wasser und gekühlter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert
und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird
am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von 10°C einge
engt. Der Rückstand kristallisiert in der Kälte und wird bis
zur weiteren Umsetzung unter Stickstoff im Tiefkühlschrank
aufbewahrt.
Ausbeute: 8 g (100% der Theorie).
Ausbeute: 8 g (100% der Theorie).
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 6-Amino-1-naphthalincar
bonsäure-4-cyanobenzylamid und Pyridin-2-sulfonsäurechlorid in
Pyridin.
Ausbeute: 2,1 g (95% der Theorie),
Schmelzpunkt: 184-185°C.
Ausbeute: 2,1 g (95% der Theorie),
Schmelzpunkt: 184-185°C.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Pyridin-2-sulfonsäure-[5-
(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, ethanolischer
Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,9 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 100°C Blasen
Ausbeute: 0,9 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 100°C Blasen
C24H21N5O3S (459,53)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 460
Gefunden:
(M+H)⁺ = 460.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 460
Gefunden:
(M+H)⁺ = 460.
Zu 23,2 g (0,2 Mol) Chlorsulfonsäure werden 2,7 g (0,02 Mol)
Benzothiazol zugetropft und die Reaktionsmischung 30 Minuten
bei 100°C, 20 Minuten bei 125°C, 10 Minuten bei 140°C und
10 Minuten bei 150°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur ab
kühlen, gießt die Reaktionsmischung auf Eiswasser und extra
hiert mit Methylenchlorid. Nach Trocknen über Natriumsulfat
wird das Solvens abdestilliert. Der ölige Rückstand wird nach
einigen Tagen fest.
Ausbeute: 3,4 g (73% der Theorie),
Ausbeute: 3,4 g (73% der Theorie),
C7H4ClNO2S2 (233,68)
Berechnet:
C: 35,97; H: 1,72; N: 5,99; S: 27,44; Cl: 15,17;
Gefunden:
C: 35,67; H: 1,83; N: 5,94; S: 26,29; Cl: 15,28.
Berechnet:
C: 35,97; H: 1,72; N: 5,99; S: 27,44; Cl: 15,17;
Gefunden:
C: 35,67; H: 1,83; N: 5,94; S: 26,29; Cl: 15,28.
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 6-Amino-1-naphthalincar
bonsäure-4-cyanobenzylamid und Benzothiazol-4-sulfonsäurechlo
rid und Benzothiazol-5-sulfonsäurechlorid in Pyridin. Nach
Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlo
rid/Essigsäureethylester = 8 : 2) erhält man 0,9 g (32% der
Theorie) Benzothiazol-4-sulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamo
yl)-naphthalin-2-yl]-amid vom Schmelzpunkt: 132-134°C und
1,6 g Benzothiazol-5-sulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-
naphthalin-2-yl]-amid vom Schmelzpunkt ab 110°C Zersetzung.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Benzothiazol-4-sulfonsäure-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, ethano
lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,3 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 210°C Zersetzung
Ausbeute: 0,3 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 210°C Zersetzung
C26H21N5O3S2 (515,61)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 516
Gefunden:
(M+H)⁺ = 516.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 516
Gefunden:
(M+H)⁺ = 516.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Benzothiazol-5-sulfonsäure-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, ethano
lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,3 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
Ausbeute: 0,3 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
C26H21N5O3S2 (515,61)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 516
Gefunden:
(M+H)⁺ = 516.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 516
Gefunden:
(M+H)⁺ = 516.
Zu 11,6 g (0,1 Mol) Chlorsulfonsäure werden 2,8 g (0,02 Mol)
4-Methylchinolin getropft. Die Reaktionsmischung wird 18 Stun
den bei 130-132°C und fünf Stunden bei 140-145°C gerührt. Nach
dem Abkühlen wird auf Eis gegossen, der Niederschlag abfil
triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3,6 g (74,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 185°C Schwarzfärbung.
Ausbeute: 3,6 g (74,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 185°C Schwarzfärbung.
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 6-Amino-1-naphthalincar
bonsäure-4-cyanobenzylamid und 4-Methyl-chinolin-8-sulfonsäure
in Pyridin. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmit
tel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester = 8 : 2) erhält man
die gewünschte Verbindung.
Ausbeute: 0,5 g (30% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 90°C Zersetzung.
Ausbeute: 0,5 g (30% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 90°C Zersetzung.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-Methyl-chinolin-8-sulfon
säure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid etha
nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,5 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Blasen
Ausbeute: 0,5 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Blasen
C29H25N5O3S (523,61)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 524
Gefunden:
(M+H)⁺ = 524.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 524
Gefunden:
(M+H)⁺ = 524.
Zu einer Lösung von 6 g (0,012 Mol) 8-Chinolin-sulfonsäure-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid in 50 ml
DMF werden unter Stickstoff bei -10°C 1,46 g (0,013 Mol) Ka
lium-tert.butylat zugesetzt. Nach zehn Minuten werden 2,5 g
(0,015 Mol) Bromessigsäureethylester zugetropft und zwei Stun
den bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird
mit Wasser versetzt, dreimal mit Essigsäureethylester extra
hiert und die organischen Phasen mit Wasser extrahiert. Nach
Trocknen und Einengen der Lösung wird chromatographisch an
Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 100 : 1) gerei
nigt und das erhaltene Rohprodukt aus Essigsäureethylester/
Diisopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 4,8 g (70% der Theorie).
Ausbeute: 4,8 g (70% der Theorie).
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethyl
ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 3,1 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 166-168°C
Ausbeute: 3,1 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 166-168°C
C32H29N5O5S (595,67)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 596
(M+H+Na)⁺⁺ = 309,8
(M+2H)⁺⁺ = 298,8
Gefunden:
(M+H)⁺ = 596
(M+H+Na)⁺⁺ = 309,8
(M+2H)⁺⁺ = 298,8.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 596
(M+H+Na)⁺⁺ = 309,8
(M+2H)⁺⁺ = 298,8
Gefunden:
(M+H)⁺ = 596
(M+H+Na)⁺⁺ = 309,8
(M+2H)⁺⁺ = 298,8.
Eine Suspension von 2,93 g (0,005 mmol) Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino
essigsäure in 150 ml absolutem Methanol wird mit Salzsäure
gesättigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reak
tionslösung wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel
chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol =
5 : 1).
Ausbeute: 1,9 g (56,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 160°C
Ausbeute: 1,9 g (56,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 160°C
C31H27N5O5S (581,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 582
Gefunden:
(M+H)⁺ = 582.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 582
Gefunden:
(M+H)⁺ = 582.
Hergestellt analog Beispiel 51 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessig
säure, Salzsäure und Isopropanol.
Ausbeute: 2,9 g (82,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 155°C
Ausbeute: 2,9 g (82,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 155°C
C33H31N5O5S (609,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 610
Gefunden:
(M+H)⁺ = 610.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 610
Gefunden:
(M+H)⁺ = 610.
Hergestellt analog Beispiel 51 aus 2,05 g (0,0035 Mol) Chino
lin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphtha
lin-2-yl]-aminoessigsäure, Salzsäure und Cyclohexanol.
Ausbeute: 1,9 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 170°C
Ausbeute: 1,9 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 170°C
C36H35N5O5S (649,77)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 650
Gefunden:
(M+H)⁺ = 650.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 650
Gefunden:
(M+H)⁺ = 650.
Hergestellt analog Beispiel 51 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessig
säure, Salzsäure und Propanol.
Ausbeute: 2 g (83,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 145°C
Ausbeute: 2 g (83,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 145°C
C33H31N5O5S (609,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 610
Gefunden:
(M+H)⁺ = 610.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 610
Gefunden:
(M+H)⁺ = 610.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {Pyridin-2-sulfonyl-[5-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure
ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar
bonat.
Ausbeute: 1,3 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 130°C Blasen
Ausbeute: 1,3 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 130°C Blasen
C28H27N5O5S (545,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 546
Gefunden:
(M+H)⁺ = 546.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 546
Gefunden:
(M+H)⁺ = 546.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {Benzothiazol-4-sulfonyl-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essig
säureethylester-hydrochlorid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol
und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,55 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203°C
Ausbeute: 0,55 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203°C
C30H27N5O5S2 (601,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 602
Gefunden:
(M+H)⁺ = 602.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 602
Gefunden:
(M+H)⁺ = 602.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {Benzothiazol-5-sulfonyl-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essig
säureethylester-hydrochlorid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol
und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,5 g (92% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 115°C Zersetzung
Ausbeute: 0,5 g (92% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 115°C Zersetzung
C30H27N5O5S2 (601,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 602
Gefunden:
(M+H)⁺ = 602.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 602
Gefunden:
(M+H)⁺ = 602.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {4-Methyl-8-chinolinsul
fonyl-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
essigsäureethylester-hydrochlorid, ethanolischer Salzsäure,
Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,5 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 100°C Zersetzung
Ausbeute: 0,5 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 100°C Zersetzung
C33H31N5O5S (609,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 610
Gefunden:
(M+H)⁺ = 610.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 610
Gefunden:
(M+H)⁺ = 610.
Hergestellt analog den Beispielen 15d und 15e aus {Benzolsul
fonyl-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
essigsäureethylester.
Ausbeute: 2,6 g (58% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 120°C
Ausbeute: 2,6 g (58% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 120°C
C29H28N4O5S (544,63)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 545
Gefunden:
(M+H)⁺ = 545.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 545
Gefunden:
(M+H)⁺ = 545.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {8-Chinolinsulfonyl-[5-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-propionsäure
ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar
bonat.
Ausbeute: 0,9 g (98% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung
Ausbeute: 0,9 g (98% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung
C33H31N5O5S (609,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 610
Gefunden:
(M+H)⁺ = 610.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 610
Gefunden:
(M+H)⁺ = 610.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {Phenyl-sulfonyl-[5-(4-cya
no-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-ethyl-N,N-dime
thyl-amin, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar
bonat.
Ausbeute: 0,72 g (87% der Theorie),
Ausbeute: 0,72 g (87% der Theorie),
C29H31N5O3S (529,66)
Schmelzpunkt: 192°C
Berechnet:
(M+H)⁺ = 530
Gefunden:
(M+H)⁺ = 530.
Schmelzpunkt: 192°C
Berechnet:
(M+H)⁺ = 530
Gefunden:
(M+H)⁺ = 530.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {Chinolin-8-sulfonyl [5-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäureamid,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,57 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 210°C
Ausbeute: 0,57 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 210°C
C30H26N6O4S (566,64)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 567
Gefunden:
(M+H)⁺ = 567.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 567
Gefunden:
(M+H)⁺ = 567.
Hergestellt analog Beispiel 9a aus {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essig
säureethylester, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,46 g (78% der Theorie)
Schmelzpunkt: ab 225°C Zersetzung
Ausbeute: 0,46 g (78% der Theorie)
Schmelzpunkt: ab 225°C Zersetzung
C30H25N5O5S (567,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 568
(M+Na)⁺ = 590
(M+H+Na)⁺⁺ = 295,7
(M+2H)⁺⁺ = 284,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 568
(M+Na)⁺ = 590
(M+H+Na)⁺⁺ = 295,7
(M+2H)⁺⁺ = 284,7.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 568
(M+Na)⁺ = 590
(M+H+Na)⁺⁺ = 295,7
(M+2H)⁺⁺ = 284,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 568
(M+Na)⁺ = 590
(M+H+Na)⁺⁺ = 295,7
(M+2H)⁺⁺ = 284,7.
0,8 g (0,0013 Mol) {Pyridin-2-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl
benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäureethylester
hydrochlorid werden in 5 ml Methanol und 3 ml Dioxan gelöst
und bei Raumtemperatur mit 8 ml 1N Natronlauge 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Man säuert mit Salzsäure an, destil
liert das Lösungsmittel ab und nimmt das ölige Produkt in
Ethanol/Methylenchlorid auf. Anschließend wird eingedampft,
der Rückstand mit Diethylether verrieben und der Feststoff
abfiltriert.
Ausbeute: 0,75 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 160°C Blasen
Ausbeute: 0,75 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 160°C Blasen
C26H23N5O5S (517,56)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 518
Gefunden:
(M+H)⁺ = 518.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 518
Gefunden:
(M+H)⁺ = 518.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus {Benzothiazol-4-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
essigsäureethylester-hydrochlorid, Methanol, Dioxan und Na
tronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 212°C Zersetzung
Ausbeute: 0,2 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 212°C Zersetzung
C28H23N5O5S2 (573,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 574
Gefunden:
(M+H)⁺ = 574.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 574
Gefunden:
(M+H)⁺ = 574.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus {Benzothiazol-5-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
essigsäureethylester-hydrochlorid, Methanol, Dioxan und Na
tronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 195°C Zersetzung
Ausbeute: 0,2 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 195°C Zersetzung
C28H23N5O5S2 (573,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 574
Gefunden:
(M+H)⁺ = 574.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 574
Gefunden:
(M+H)⁺ = 574.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus {4-Methyl-8-chinolinsul
fonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-
amino}-essigsäureethylester-hydrochlorid, Methanol, Dioxan und
Natronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 230°C Zersetzung
Ausbeute: 0,2 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 230°C Zersetzung
C31H27N5O5S (581,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 582
Gefunden:
(M+H)⁺ = 582.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 582
Gefunden:
(M+H)⁺ = 582.
Hergestellt analog Beispiel 9 aus {Benzolsulfonyl-[5-(4-carb
amimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure
ethylester-hydrojodid-hydrat, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,43 g (71,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 260°C Zersetzung
Ausbeute: 0,43 g (71,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 260°C Zersetzung
C27H24N4O5S (516,58)
Berechnet:
(N+H)⁺ = 517
Gefunden:
(M+H)⁺ = 517.
Berechnet:
(N+H)⁺ = 517
Gefunden:
(M+H)⁺ = 517.
Hergestellt analog Beispiel 9 aus {3-Methyl-8-chinolinsul
fonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-
amino}-essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und
Natronlauge.
Ausbeute: 0,23 g (58,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 226°C Zersetzung
Ausbeute: 0,23 g (58,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 226°C Zersetzung
C31H27N5O5S (581,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 582
(M+Na)⁺ = 604
(M+H+Na)⁺⁺ = 302,7
(M+2H)⁺⁺ = 291,6
Gefunden:
(M+H)⁺ = 582
(M+Na)⁺ = 604
(M+H+Na)⁺⁺ = 302,7
(M+2H)⁺⁺ = 291,6.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 582
(M+Na)⁺ = 604
(M+H+Na)⁺⁺ = 302,7
(M+2H)⁺⁺ = 291,6
Gefunden:
(M+H)⁺ = 582
(M+Na)⁺ = 604
(M+H+Na)⁺⁺ = 302,7
(M+2H)⁺⁺ = 291,6.
Hergestellt analog Beispiel 9 aus {3,5-Dichlorbenzolsulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natron
lauge.
Ausbeute: 0,23 g (82,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 257°C Zersetzung
Ausbeute: 0,23 g (82,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 257°C Zersetzung
C27H22Cl2N4O5S (585,47)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 585/7/9
(M+Na)⁺ = 607
Gefunden:
(M+H)⁺ = 585/7/9
(M+Na)⁺ = 607.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 585/7/9
(M+Na)⁺ = 607
Gefunden:
(M+H)⁺ = 585/7/9
(M+Na)⁺ = 607.
Hergestellt analog Beispiel 9 aus {4-Fluorbenzolsulfonyl-[5-
(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natron
lauge.
Ausbeute: 0,32 g (76,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
Ausbeute: 0,32 g (76,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
C27H23FN4O5S (534,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 535
(M+Na)⁺ = 557
(M+2Na)⁺⁺ = 290
Gefunden:
(M+H)⁺ = 535
(M+Na)⁺ = 557
(M+2Na)⁺⁺ = 290.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 535
(M+Na)⁺ = 557
(M+2Na)⁺⁺ = 290
Gefunden:
(M+H)⁺ = 535
(M+Na)⁺ = 557
(M+2Na)⁺⁺ = 290.
Hergestellt analog Beispiel 9 aus {5-Chlor-2-thiophensulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natron
lauge.
Ausbeute: 0,26 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 219°C Zersetzung
Ausbeute: 0,26 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 219°C Zersetzung
C25H21ClN4O5S2 (557,05)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 557/59
(M+Na)⁺ = 579/81
Gefunden:
(M+H)⁺ = 557/59
(M+Na)⁺ = 579/81.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 557/59
(M+Na)⁺ = 579/81
Gefunden:
(M+H)⁺ = 557/59
(M+Na)⁺ = 579/81.
Eine Lösung von 0,5 g (0,0008 Mol) {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essig
säure in 25 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur und 50 psi
Wasserstoff über Platinoxid 60 Stunden hydriert. Der Kataly
sator wird abfiltriert, der Eisessig abdestilliert, der Rück
stand mehrmals mit Toluol nachgespült und mit Isopropanol ver
rieben.
Ausbeute: 0,35 g (71,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 185°C
Ausbeute: 0,35 g (71,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 185°C
C30H29N5O5S2 (571,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 572
(M+Na)⁺ = 594
(M+H+Na)⁺⁺ = 297,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 572
(M+Na)⁺ = 594
(M+H+Na)⁺⁺ = 297,7.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 572
(M+Na)⁺ = 594
(M+H+Na)⁺⁺ = 297,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 572
(M+Na)⁺ = 594
(M+H+Na)⁺⁺ = 297,7.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl}-amino}-pro
pionsäureethylester-hydrochlord, Methanol, Dioxan und Natron
lauge.
Ausbeute: 0,3 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204-205°C Zersetzung
Ausbeute: 0,3 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204-205°C Zersetzung
C31H27N5O5S (581,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 582
Gefunden:
(M+H)⁺ = 582.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 582
Gefunden:
(M+H)⁺ = 582.
Hergestellt analog Beispiel 9 aus {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino)-butter
säureethylester-hydrochlorid.
Ausbeute: 0,3 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 240°C Zersetzung
Ausbeute: 0,3 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 240°C Zersetzung
C32H29N5O5S (595, 68)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 596
(M+Na)⁺ = 618
(M+H+Na)⁺⁺ = 309,6
(M+2H)⁺⁺ = 298,5
Gefunden:
(M+H)⁺ = 596
(M+Na)⁺ = 618
(M+H+Na)⁺⁺ = 309,6
(M+2H)⁺⁺ = 298,5.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 596
(M+Na)⁺ = 618
(M+H+Na)⁺⁺ = 309,6
(M+2H)⁺⁺ = 298,5
Gefunden:
(M+H)⁺ = 596
(M+Na)⁺ = 618
(M+H+Na)⁺⁺ = 309,6
(M+2H)⁺⁺ = 298,5.
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4-({Chinolin-8-sulfonyl-[5-
(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-me
thyl)-benzoesäuremethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und
Natronlauge.
Ausbeute: 0,19 g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 225°C Zersetzung
Ausbeute: 0,19 g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 225°C Zersetzung
C36H29N5O5S (643,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 644
(M+Na)⁺ = 666
Gefunden:
(M+H)⁺ = 644
(M+Na)⁺ = 666.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 644
(M+Na)⁺ = 666
Gefunden:
(M+H)⁺ = 644
(M+Na)⁺ = 666.
Eine Lösung von 2,9 g (0,005 Mol) {2-Chinolin-8-sulfonyl-[5-
(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure
ethylester in 60 ml Methanol und 15 ml 1N Natronlauge wird
eine Stunde bei 30-40°C gerührt, mit Wasser verdünnt und mit
Essigsäure auf pH 5 eingestellt. Anschließend wird mit Essig
säureethylester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und
das Solvens entfernt. Es verbleibt ein Harz.
Ausbeute: 2 g (73% der Theorie).
Ausbeute: 2 g (73% der Theorie).
Eine Lösung von 2 g (0,0036 Mol) {2-Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure,
1,39 g (0,01 Mol) Glycinethylester, 1,6 g (0,05 Mol) TBTU,
0,68 g (0,05 Mol) HOBT und 6 ml Triethylamin in 20 ml absolü
tem DMF wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit
Wasser versetzt und das Solvens abdekantiert. Der harzige
Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Etha
nol= 50 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 1,8 g (75% der Theorie).
Ausbeute: 1,8 g (75% der Theorie).
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-
(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylami
no)-essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,65 g (78% der Theorie)
Schmelzpunkt: schäumt ab 215°C
Ausbeute: 1,65 g (78% der Theorie)
Schmelzpunkt: schäumt ab 215°C
C34H32N6O6S (652,735)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 653
(M+H+Na)⁺⁺ = 338
Gefunden:
(M+H)⁺ = 653
(M+H+Na)⁺⁺ = 338.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 653
(M+H+Na)⁺⁺ = 338
Gefunden:
(M+H)⁺ = 653
(M+H+Na)⁺⁺ = 338.
(2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-
naphthalin-2-yl]-amino}-acetylaminoessigsäureethylester-di
hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-
(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino
essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,25 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: 106°C
Ausbeute: 1,25 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: 106°C
C36H35N7O7S (709,78)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 710
(M+H+Na)⁺⁺ = 366,7
(M+2H)⁺⁺ = 355,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 710
(M+H+Na)⁺⁺ = 366,7
(M+2H)⁺⁺ = 355,7.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 710
(M+H+Na)⁺⁺ = 366,7
(M+2H)⁺⁺ = 355,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 710
(M+H+Na)⁺⁺ = 366,7
(M+2H)⁺⁺ = 355,7.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-
(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino
acetyl-pyrrolidin-(2S)-carbonsäureethylester, ethanolischer
Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,84 g (87,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 168°C
Ausbeute: 0,84 g (87,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 168°C
C39H39N7O7S (749,85)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 750
(M+H+Na)⁺⁺ = 386,8
(M+2H)⁺⁺ = 375,8
Gefunden:
(M+H)⁺ = 750
(M+H+Na)⁺⁺ = 386,8
(M+2H)⁺⁺ = 375,8.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 750
(M+H+Na)⁺⁺ = 386,8
(M+2H)⁺⁺ = 375,8
Gefunden:
(M+H)⁺ = 750
(M+H+Na)⁺⁺ = 386,8
(M+2H)⁺⁺ = 375,8.
Eine Lösung von 5,1 g (0,013 Mol) [5-(4-Cyano-benzylcarbamo
yl)-naphthalin-2-yl]-amino-essigsäureethylester und 8 ml 1 Na
tronlauge in 95 ml Ethanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die
Reaktionslösung wird eingeengt, die restliche Lösung mit 1N
Salzsäure auf pH 3 eingestellt, mit Wasser verdünnt und der
Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Wasser und
Diisopropylether gewaschen.
Ausbeute: 4 g (84,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 190°C.
Ausbeute: 4 g (84,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 190°C.
Eine Lösung von 4,5 g (0,012 Mol) [5-(4-Cyano-benzylcarbamo
yl)-naphthalin-2-yl]-amino-essigsäure und 2,1 g (0,013 Mol)
CDI in 150 ml THF wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt
und anschließend zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Bei Raum
temperatur wird eine Suspension von Natriummethansulfonamid
(hergestellt aus 1,5 g Methansulfonamid in 30 ml DMF und
0,75 g Natriumhydrid) portionsweise zugesetzt. Die Suspension
wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 1N Salzsäure
gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organi
schen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt
und an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 20 : 1)
chromatographiert.
Ausbeute: 2,3 g (43,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 192°C.
Ausbeute: 2,3 g (43,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 192°C.
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 6-[(2-Methansulfonylamino-
2-oxo-ethyl)-amino]-naphthalin-1-carbonsäure-4-cyanobenzyl
amid, 8-Chinolinsulfonsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 0,1 g (13,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Schaum.
Ausbeute: 0,1 g (13,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Schaum.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 6-[(2-Methansulfonylamino-
2-oxo-ethyl)-(chinolin-8-sulfonyl)-amino]-naphthalin-1-carbon
säure-4-cyanobenzylamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,1 g (48,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 130°C Schaum
Ausbeute: 0,1 g (48,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 130°C Schaum
C31H28N6O6S2 (644,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 645
(M+Na)⁺ = 667
(M+H+Na)⁺⁺ = 334
(M+2Na)⁺⁺ = 345
Gefunden:
(M+H)⁺ = 645
(M+Na)⁺ = 667
(M+H+Na)⁺⁺ = 334
(M+2Na)⁺⁺ = 345.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 645
(M+Na)⁺ = 667
(M+H+Na)⁺⁺ = 334
(M+2Na)⁺⁺ = 345
Gefunden:
(M+H)⁺ = 645
(M+Na)⁺ = 667
(M+H+Na)⁺⁺ = 334
(M+2Na)⁺⁺ = 345.
Zu einer Lösung von 15,3 g (0,1 Mol) D,L-Alaninethylesterhy
drochlorid in 400 ml Methylenchlorid werden bei 10°C 22 g
(0,22 Mol) Triethylamin und 37,17 g (0,18 Mol) Bromessig
säureethylester, gelöst in 30 ml Methylenchlorid, zugetropft
und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird mit verdünnter Salz
säure extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch
Säulenchromatographie an (Methylenchlorid/Essigsäureethylester
= 9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 17 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: 83°C
Ausbeute: 17 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: 83°C
C7H12BrNO3 (238,07)
Berechnet:
C: 35,31; H: 5,07; N: 5,88; Br: 33,56;
Gefunden:
C: 35,84; H: 5,07; N: 5,64; Br: 33,40.
Berechnet:
C: 35,31; H: 5,07; N: 5,88; Br: 33,56;
Gefunden:
C: 35,84; H: 5,07; N: 5,64; Br: 33,40.
Eine Mischung von 1,5 g (0,005 Mol) 6-Amino-1-naphthalincar
bonsäure-4-cyanobenzylamid, 1,42 g (0,006 Mol) 2-(2-Brom-ace
tylamino)-propionsäureethylester, 1,16 g (0,009 Mol) Ethyldi
isopropylamin und 0,99 g (0,006 Mol) Kaliumjodid in 20 ml DMF
wird 18 Stunden bei 80°C gerührt und mit Essigsäureethylester
verdünnt. Danach wird mit Wasser extrahiert und die organi
schen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach Säulenchro
matographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Essigsäureethylester
= 17 : 3) wird der Rückstand mit Diethylether verrieben und ab
filtriert.
Ausbeute: 4,9 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 174°C.
Ausbeute: 4,9 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 174°C.
Hergestellt analog Beispiel 40 aus 2-{2-[5-(4-Cyano-benzyl
carbamoyl)-naphthalin-2-yl-amino]-acetylamino}-propionsäure
ethylester, 8-Chinolinsulfonsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 1,7 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: 115°C
Ausbeute: 1,7 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: 115°C
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl
amino)-D,L-alaninethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol
und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,4 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 120°C
Ausbeute: 1,4 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 120°C
C35H34N6O6S (666,76)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 667
Gefunden:
(M+H)⁺ = 667.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 667
Gefunden:
(M+H)⁺ = 667.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N-
methylamino)-propionsäureethylester, ethanolischer Salzsäure,
Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,5 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Zersetzung
Ausbeute: 0,5 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Zersetzung
C36H36N6O6S (680,78)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 681
Gefunden:
(M+H)⁺ = 681.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 681
Gefunden:
(M+H)⁺ = 681.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N-
phenylamino)-essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure,
Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,9 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
Ausbeute: 0,9 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
C40H36N6O6S (728,83)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 729
Gefunden:
(M+H)⁺ = 729.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 729
Gefunden:
(M+H)⁺ = 729.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N-
ethylamino)-essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure,
Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,4 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 180°C Zersetzung
Ausbeute: 0,4 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 180°C Zersetzung
C36H36N6O6S (680,78)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 681
Gefunden:
(M+H)⁺ = 681.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 681
Gefunden:
(M+H)⁺ = 681.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N-
methylamino)-essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure,
Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,4 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: 185°C
Ausbeute: 0,4 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: 185°C
C35H34N6O6S (666,76)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 667
Gefunden:
(M+H)⁺ = 667.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 667
Gefunden:
(M+H)⁺ = 667.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus ({Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-ace
tylamino)-propionsäureethylester, ethanolischer Salzsäure,
Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Zersetzung
Ausbeute: 1 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Zersetzung
C35H34N6O6S (666,76)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 667
Gefunden:
(M+H)⁺ = 667.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 667
Gefunden:
(M+H)⁺ = 667.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus ({Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl
amino)-diessigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Etha
nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
Ausbeute: 1 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
C38H38N6O8S (738,82)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 739
Gefunden:
(M+H)⁺ = 739.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 739
Gefunden:
(M+H)⁺ = 739.
Hergestellt analog Beispiel 9a erhält man aus (2-{Chinolin-8-
sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-
yl]-amino}-acetylamino)-essigsäureethylester, Ethanol und Na
tronlauge die Titelverbindung.
Ausbeute: 0,19 g (59% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
Ausbeute: 0,19 g (59% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
C32H29N6O6S (624,68)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 625
(M+Na)⁺ = 647
(M+H+Na)⁺⁺ = 324
Gefunden:
(M+H)⁺ = 625
(M+Na)⁺ = 647
(M+H+Na)⁺⁺ = 324.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 625
(M+Na)⁺ = 647
(M+H+Na)⁺⁺ = 324
Gefunden:
(M+H)⁺ = 625
(M+Na)⁺ = 647
(M+H+Na)⁺⁺ = 324.
Hergestellt analog Beispiel 9a aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
acetylamino)-essigsäureethylester, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,06 g (13% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 0,06 g (13% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C34H31N7O7S (681,73)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 682
(M+Na)⁺ = 704
(M+H+Na)⁺⁺ = 352,7.
Gefunden:
(M+H)⁺ = 682
(M+Na)⁺ = 704
(M+H+Na)⁺⁺ = 352,7.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 682
(M+Na)⁺ = 704
(M+H+Na)⁺⁺ = 352,7.
Gefunden:
(M+H)⁺ = 682
(M+Na)⁺ = 704
(M+H+Na)⁺⁺ = 352,7.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
acetylamino)-acetyl-pyrrolidin-(2S)-carbonsäureethylester,
Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 210°C
Ausbeute: 0,2 g (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 210°C
C37H35N7O7S (721,798)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 722
(M+Na)⁺ = 744
(M+H+Na)⁺⁺ = 372,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 722
(M+Na)⁺ = 744
(M+H+Na)⁺⁺ = 372,7.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 722
(M+Na)⁺ = 744
(M+H+Na)⁺⁺ = 372,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 722
(M+Na)⁺ = 744
(M+H+Na)⁺⁺ = 372,7.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
acetylamino)-D,L-alaninethylester-hydrochlorid, Methanol und
Natronlauge
Ausbeute: 0,5 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 210°C Zersetzung
Ausbeute: 0,5 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 210°C Zersetzung
C33H30N6O6S (638,70)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 639
Gefunden:
(M+H)⁺ = 639.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 639
Gefunden:
(M+H)⁺ = 639.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
acetyl-N-methylamino)-propionsäureethylester-hydrochlorid, Me
thanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 202°C Zersetzung
Ausbeute: 0,2 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 202°C Zersetzung
C34H32N6O6S (652,73)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 653
Gefunden:
(M+H)⁺ = 653.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 653
Gefunden:
(M+H)⁺ = 653.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
acetyl-N-phenylamino)-essigsäureethylester-hydrochlorid, Me
thanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,44 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
Ausbeute: 0,44 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
C38H32N6O6S (700,77)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 701
Gefunden:
(M+H)⁺ = 701.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 701
Gefunden:
(M+H)⁺ = 701.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
acetyl-N-ethylamino)-essigsäureethylesterhydrochlorid, Metha
nol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 205°C Zersetzung
Ausbeute: 0,2 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 205°C Zersetzung
C34H32N6O6S (652,73)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 653
Gefunden:
(M+H)⁺ = 653.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 653
Gefunden:
(M+H)⁺ = 653.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
acetyl-N-methylamino)-essigsäureethylester-hydrochlorid, Me
thanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,22 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 227°C
Ausbeute: 0,22 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 227°C
C33H30N6O6S (638,70)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 639
Gefunden:
(M+H)⁺ = 639.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 639
Gefunden:
(M+H)⁺ = 639.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
acetylamino)-propionsäureethylester-hydrochlorid, Methanol und
Natronlauge.
Ausbeute: 0,42 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 115°C Zersetzung
Ausbeute: 0,42 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 115°C Zersetzung
C33H30N6O6S (638,70)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 639
Gefunden:
(M+H)⁺ = 639.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 639
Gefunden:
(M+H)⁺ = 639.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus 2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-
acetyl-N-methylamino)-diessigsäureethylester-hydrochlorid, Me
thanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,4 g (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 225°C Zersetzung
Ausbeute: 0,4 g (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 225°C Zersetzung
C34H30N6O8S (682,71)
Berechnet:
(M+H)⁻ = 681
Gefunden:
(M+H)⁻ = 681.
Berechnet:
(M+H)⁻ = 681
Gefunden:
(M+H)⁻ = 681.
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 6-Amino-1-naphthalincar
bonsäure, 2-(Cyanothiophen-5-methylamin, TBTU, HOBT, Triethyl
amin und DMF.
Ausbeute: 24,2 g (78,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 144°C
Ausbeute: 24,2 g (78,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 144°C
C17H13N3OS (307,38)
Berechnet:
C: 66,43; H: 4,26; N: 13,67; S: 10,43
Gefunden:
C: 66,37; H: 4,32; N: 13,51; S: 9,45.
Berechnet:
C: 66,43; H: 4,26; N: 13,67; S: 10,43
Gefunden:
C: 66,37; H: 4,32; N: 13,51; S: 9,45.
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 8-Chinolinsulfonsäurechlo
rid, 6-Amino-1-naphthalincarbonsäure-2-cyanothiophen-5-methyl
amid und Pyridin.
Ausbeute: 33 g (84,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 187°C
Schmelzpunkt: 187°C
C17H13N3OS (307,38)
Berechnet:
C: 62,63; H: 3,64; N: 11,24; S: 12,86;
Gefunden:
C: 62,54; H: 3,62; N: 11,19; S: 12,63.
Berechnet:
C: 62,63; H: 3,64; N: 11,24; S: 12,86;
Gefunden:
C: 62,54; H: 3,62; N: 11,19; S: 12,63.
Hergestellt analog Beispiel 50a aus (8-Chinolinsulfonsäure-
{5-[5-cyano-thiophen-2-ylmethyl)carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-
amid, Bromessigsäureethylester, Kaliumtertiärbutylat und DMF.
Ausbeute: 1,5 g (51,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 142°C
Ausbeute: 1,5 g (51,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 142°C
C17H13N3OS (307,38)
Berechnet:
C: 61,63; H: 4,14; N: 9,58; S: 10,97;
Gefunden:
C: 61,50; H: 4,25; N: 9,70; S: 10,10.
Berechnet:
C: 61,63; H: 4,14; N: 9,58; S: 10,97;
Gefunden:
C: 61,50; H: 4,25; N: 9,70; S: 10,10.
Hergestellt Beispiel 1f aus (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-cyano
thiophen-2-ylmethyl) carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-essig
säureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo
niumcarbonat.
Ausbeute: 1,3 g (77,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C
Ausbeute: 1,3 g (77,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C
C30H27N5O5S2 (601,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 602
Gefunden:
(M+H)⁺ = 602.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 602
Gefunden:
(M+H)⁺ = 602.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-
carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl) carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-
amino)-essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Methanol, Di
oxan und Natronlauge.
Ausbeute: 0,43 g (62,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C
Ausbeute: 0,43 g (62,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C
C28H23N5O5S2 (573,56)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 574
Gefunden:
(M+H)⁺ = 574.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 574
Gefunden:
(M+H)⁺ = 574.
Hergestellt analog Beispiel 50a aus (Chinolin-8-sulfonsäure
{5-[5-cyano-thiophen-2-ylmethyl)carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-
amid, Brompropionsäureethylester, Kaliumtertiärbutylat und
DMF.
Ausbeute: 0,48 g (51,3% der Theorie).
Ausbeute: 0,48 g (51,3% der Theorie).
Hergestellt Beispiel 1f aus (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-cyano
thiophen-2-ylmethyl)carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-pro
pionsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,4 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 96°C Zersetzung
Ausbeute: 0,4 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 96°C Zersetzung
C31H29N5O5S2 (615,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 616
Gefunden:
(M+H)⁺ = 616.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 616
Gefunden:
(M+H)⁺ = 616.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-
carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl) carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-
amino)-propionsäureethylester-hydrochlorid, Methanol und Na
tronlauge
Ausbeute: 0,18 g (96% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
C29H25N5O5S2 (587,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 588
Gefunden:
(M+H)⁺ = 588.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 588
Gefunden:
(M+H)⁺ = 588.
Hergestellt Beispiel 1f aus 6-[Chinolin-8-sulfonyl-(2-tert.-
butyl-tetrazol-5-ylmethyl)-amino-1-carbonsäure(4-cyano-thio
phen-2-ylmethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 2,1 g (82,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 165°C
Ausbeute: 2,1 g (82,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 165°C
C32H31N9O3S2 (653,81)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 654
Gefunden:
(M+H)⁺ = 654.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 654
Gefunden:
(M+H)⁺ = 654.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-{(5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl)carbamoyl}-naphtha
lin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäureethylester-hydrochlo
rid-hydrat, Methanol, Dioxan und Natronlauge.
Ausbeute: 0,5 g (64,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 0,5 g (64,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C30H26N6O6S2 (630,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 631
Gefunden:
(M+H)⁺ = 631.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 631
Gefunden:
(M+H)⁺ = 631.
Eine Lösung von 6,4 g (0,013 Mol) 8-Chinolin-sulfonsäure-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl)-amid, 3 ml
(0,02 Mol) DBU und 3,8 g (0,015 Mol) N-(2-Brom-ethyl)-phthal
imid in 100 ml DMF werden 18 Stunden bei 130°C gerührt. An
schließend wird Eiswasser zugesetzt und der Niederschlag ab
filtriert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie
an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Aceton = 20 : 1).
Ausbeute: 2 g (23,1% der Theorie),
Ausbeute: 2 g (23,1% der Theorie),
C38H27N5O5S (665,75)
Berechnet:
C: 68,56; H: 4,09; N: 10,52; S: 4,82;
Berechnet:
C: 68,12; H: 4,37; N: 9,89; S: 4,56.
Berechnet:
C: 68,56; H: 4,09; N: 10,52; S: 4,82;
Berechnet:
C: 68,12; H: 4,37; N: 9,89; S: 4,56.
Das Reaktionsgemisch aus 3 g (0,0045 Mol) 8-Chinolin-sulfon
säure-[5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl-ethyl
phthaloyl]-amid, 100 ml Ethanol und 0,65 ml (0,01 Mol) einer
80%igen Hydrazinhydratlösung wird eine Stunde zum Rückfluß
erhitzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschlie
ßend wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat einge
engt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an
Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 5 : 1).
Ausbeute: 1,7 g (70,6% der Theorie),
Ausbeute: 1,7 g (70,6% der Theorie),
C30H25N5O3S (535,64)
Berechnet:
C: 67,27; H: 4,70; N: 13,08; S: 5,99;
Berechnet:
C: 66,38; H: 4,78; N: 12,80; S: 6,01.
Berechnet:
C: 67,27; H: 4,70; N: 13,08; S: 5,99;
Berechnet:
C: 66,38; H: 4,78; N: 12,80; S: 6,01.
Die Reaktionsmischung aus 1,5 g (0,0028 Mol) 8-Chinolin-sul
fonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl-ethyl
amino)]amid, 0,77 g (0,0035 Mol) Trifluormethansulfonylcarbon
säureethylester und 50 ml Dioxan wird fünf Stunden unter
Stickstoff zum Rückfluß erhitzt Anschließend wird eingeengt,
und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 20 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,5 g (75,4% der Theorie),
Ausbeute: 1,5 g (75,4% der Theorie),
C32H25F3N6O6S2 (710,73)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 711
Gefunden:
(M+H)⁺ = 711.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 711
Gefunden:
(M+H)⁺ = 711.
Hergestellt Beispiel 1f aus 8-Chinolin-sulfonsäure-[5-(4-cya
no-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl-ethylamino-trifluormethyl
sulfonylharnstoff]-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,7 g (87,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 0,7 g (87,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C32H28F3N7O6S2 (727,75)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 728
Gefunden:
(M+H)⁺ = 728.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 728
Gefunden:
(M+H)⁺ = 728.
Hergestellt analog Beispiel 50a aus 8-Chinolin-sulfonsäure-
(5-[4-cyano-benyzlcarbamoyl)-naphthalin-2-yl)-amid, 5-Chlorme
thyl-2-tert.butyl-2H-tetrazol, Kaliumtertiärbutylat und DMF.
Ausbeute: 1 g (38,5% der Theorie),
Ausbeute: 1 g (38,5% der Theorie),
C34H30N8O3S (630,74)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 631
Gefunden:
(M+H)⁺ = 631.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 631
Gefunden:
(M+H)⁺ = 631.
Hergestellt Beispiel 1f F aus 6-[8-Chinolinsulfonyl-(2-tert.-
butyl-tetrazol-5-ylmethyl)-amino-[5-(4-carbamimidoyl-benzyl
carbonyl)-naphthalin-2-yl], ethanolischer Salzsäure, Ethanol
und Ammoniumcarbonat Nach säulenchromatographischer Reinigung
an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1) wer
den zwei Verbindungen isoliert:
(8-Chinolinsulfonyl-(IH-tetrazol-5-ylmethyl)-amino-[5-(4-carb amimidoyl-benzylcarbonyl)-naphthalin-2-yl]-hydrochlorid.
Ausbeute: 0,35 g,
Schmelzpunkt: schäumt ab 180°C
(8-Chinolinsulfonyl-(IH-tetrazol-5-ylmethyl)-amino-[5-(4-carb amimidoyl-benzylcarbonyl)-naphthalin-2-yl]-hydrochlorid.
Ausbeute: 0,35 g,
Schmelzpunkt: schäumt ab 180°C
C30H25N9O3S (591,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 592
(M+2H)⁺⁺ = 296,7
(M+Na)⁺ = 614
Gefunden:
(M+H)⁺ = 592
(M+2H)⁺⁺ = 296,7
(M+Na)⁺ = 614.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 592
(M+2H)⁺⁺ = 296,7
(M+Na)⁺ = 614
Gefunden:
(M+H)⁺ = 592
(M+2H)⁺⁺ = 296,7
(M+Na)⁺ = 614.
Ausbeute: 0,9 g,
Schmelzpunkt: schäumt ab 210°C
Schmelzpunkt: schäumt ab 210°C
C34H33N9O3S (647,76)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 648
(M+2H)⁺⁺ = 324,9
(M+H+Na)⁺⁺ = 335,9
Gefunden:
(M+H)⁺ = 648
(M+2H)⁺⁺ = 324,9
(M+H+Na)⁺⁺ = 335,9.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 648
(M+2H)⁺⁺ = 324,9
(M+H+Na)⁺⁺ = 335,9
Gefunden:
(M+H)⁺ = 648
(M+2H)⁺⁺ = 324,9
(M+H+Na)⁺⁺ = 335,9.
Hergestellt analog Beispiel 50a aus 8-Chinolin-sulfonsäure-
(5-(4-cyano-benyzlcarbamoyl)-naphthalin-2-yl)-amid, 2-Jod
ethylcarbaminsäuretert-butylester, Kaliumtertiärbutylat und
DMF.
Ausbeute: 0,6 g (13% der Theorie).
Ausbeute: 0,6 g (13% der Theorie).
Eine Lösung von 9,5 g (0,0008 Mol) (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-
cyano-thiophen-2-ylmethyl) carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-
ethylcarbaminsäureethylester und 1,5 ml Trifluoressigsäure in
20 ml Methylenchlorid wird 18 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird mit Di
ethylether verrieben und abfiltriert.
Ausbeute: 0,5 g (89% der Theorie).
Ausbeute: 0,5 g (89% der Theorie).
Zu einer Lösung von 0,5 g (0,0007 Mol) Chinolin-8-sulfonsäure-
(5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl-ethyl-amino)-amid
und 0,21 g (0,0016 Mol) Ethyldiisopropylamin in 30 ml Methy
lenchlorid werden bei Raumtemperatur 0,13 g (0,0008 Mol) Tri
fluormethansulfonsäurechlorid getropft. Die Lösung wird zwei
Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend drei Stun
den zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert
und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester = 17 : 3) ge
reinigt.
Ausbeute: 0,2 g (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung.
Ausbeute: 0,2 g (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung.
Hergestellt Beispiel 1f aus 8-Chinolin-sulfonsäure-[5-(4-cya
no-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl-ethyl-aminomethansulfon
amid]-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar
bonat.
Ausbeute: 0,2 g (93% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 90°C Zersetzung
Ausbeute: 0,2 g (93% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 90°C Zersetzung
C31H27F3N6O5S2 (684,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 685
Gefunden:
(M+H)⁺ = 685.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 685
Gefunden:
(M+H)⁺ = 685.
Hergestellt Beispiel 1f aus 8-Chinolin-sulfonsäure-[5-(4-cya
no-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl-ethyl-aminomethansulfon
amid]-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar
bonat.
Ausbeute: 0,25 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 180°C Zersetzung
Ausbeute: 0,25 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 180°C Zersetzung
C31H30N6O5S2 (630,75)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 631
Gefunden:
(M+H)⁺ = 631.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 631
Gefunden:
(M+H)⁺ = 631.
Zu einer Lösung von 5 g (0,034 Mol) p-Cyanoaetophenon in 10 ml
Eisessig werden unter Eisbadkühlung 5,4 g (0,034 Mol) Brom zu
getropft. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und Wasser zuge
setzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und durch
Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Es
sigsäureethylester = 3 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 6,3 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 94°C.
Ausbeute: 6,3 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 94°C.
Eine Lösung von 2-Aminopyrimidin und 4-Bromacetyl-benzonitril
in 40 ml Ethanol wird vier Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem
Abkühlen wird mit Ethanol verdünnt und der Niederschlag abfil
triert.
Ausbeute: 4 g (40,7% der Theorie).
Ausbeute: 4 g (40,7% der Theorie).
Eine Lösung von 1,5 g (0,0068 Mol) 4-Imidazo[1,2-a]pyrimidin-
2-yl-benzonitril in 250 ml methanolischer Ammoniaklösung wird
mit 0,5 g Raney-Nickel versetzt und 18 Stunden bei 40 bar hy
driert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Filtrat einge
engt.
Ausbeute: 1,2 g (78,4% der Theorie).
Ausbeute: 1,2 g (78,4% der Theorie).
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 8-Chinolinsulfonsäure-
(5-carboxy-naphthalin-2-yl)-amid, 4-Imidazo[1,2-a]pyrimidin-
2-yl-benzylamin, TBTU, HOBT, Triethylamin und DMF.
Ausbeute: 0,2 g (22% der Theorie),
Schmelzpunkt: 277°C.
Ausbeute: 0,2 g (22% der Theorie),
Schmelzpunkt: 277°C.
Eine Lösung von 0,15 g (0,00026 Mol) 6-(Naphthalin-2-sulfonyl
amino)-naphthalin-1-carbonsäure-4-imidazo [1,2-a] pyrimidin-
2-yl-benzylamid und 0,2 ml Hydrazinhydrat in 10 ml Ethanol
wird zwei Tage zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingeengt
und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol/konz. Ammoniumhydroxid
lösung = 5 : 1 : 0,005) gereinigt.
Ausbeute: 0,02 g (15% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 160°C
Ausbeute: 0,02 g (15% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 160°C
C30H24N6O3S (548,6)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 549
Gefunden:
(M+H)⁺ = 549.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 549
Gefunden:
(M+H)⁺ = 549.
Eine Lösung von 6,5 g (0,0226 Mol) 4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro
isoindol-2-ylmethyl)-cyclohexancarbonsäure und 4,7 ml Trime
thylsilyazid in 70 ml Tetrachlorkohlenstoff wird für drei
Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne ein
gedampft. Der Rückstand wird in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff
gelöst, mit 3,5 ml Thionylchlorid versetzt und unter Stick
stoff 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die
Reaktionslösung eingeengt und in 80 ml THF gelöst. Es werden
6 ml Triethylamin und 2,4 ml (0,022 Mol) Benzylalkohol zuge
setzt und die Reaktionslösung 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit kalter wäßriger Eis
essiglösung versetzt, der Niederschlag abfiltriert und mit
Wasser gewaschen.
Ausbeute: 7,8 g (88% der Theorie).
Ausbeute: 7,8 g (88% der Theorie).
Hergestellt analog Beispiel 108e aus 4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro
isoindol-2-ylmethyl)-cyclohexancarbaminsäurebenzylester, Iso
propanol und Hydrazinhydrat.
Ausbeute: 3,5 g (67% der Theorie).
Ausbeute: 3,5 g (67% der Theorie).
Hergestellt analog Beispiel 19f aus Chinolin-8-sulfonsäure-
[5-carboxyl)-naphthalin-2-yl]-amid, Cyclohexan-(4-methylami
no)-carbaminsäurebenzylester, TBTU, HOBT, Ethyldiisopropylamin
und DMF.
Ausbeute: 1 g (85% der Theorie).
Ausbeute: 1 g (85% der Theorie).
Eine Suspension von 0f 95 g (0,0015 Mol) Chinolin-8-sulfonsäu
re-[5-(4-benzyloxycarbonylamino-cyclohexymethyllcarbamoyl)-
naphthalin-2-yl]-amid und 0,2 g Palladium auf Kohle in 180 ml
Methanol und 30 ml Methylenchlorid wird unter 50 psi Wasser
stoff bei Raumtemperatur acht Stunden zur Reaktion gebracht.
Der Katalysator wird abfiltriert, das Solvens abdestilliert
und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 3) gereinigt.
Ausbeute: 0,5 g (68% der Theorie),
Ausbeute: 0,5 g (68% der Theorie),
C27H32N4O3S (492,63)
Schmelzpunkt: 95°C, schäumt ab 125°C
Berechnet:
(M+H)⁺ = 493
Gefunden:
(M+H)⁺ = 493.
Schmelzpunkt: 95°C, schäumt ab 125°C
Berechnet:
(M+H)⁺ = 493
Gefunden:
(M+H)⁺ = 493.
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 8-Chinolinsulfonsäure-
(5-carboxy-naphthalin-2-yl)-amid, 2-Amino-5-methylamino
pyridin, TBTU, HOBT, Triethylamin und DMF.
Ausbeute: 0,14 g (10% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 122°C Zersetzung
Ausbeute: 0,14 g (10% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 122°C Zersetzung
C26H21N5O3S (483,54)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 484
(M+Na)⁺ = 506
Gefunden:
(M+H)⁺ = 484
(M+Na)⁺ = 506.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 484
(M+Na)⁺ = 506
Gefunden:
(M+H)⁺ = 484
(M+Na)⁺ = 506.
9,8 g (0,026 Mol) (Chinolin-8-sulfonylamino)-naphthalin-1-car
bonsäure und 25 ml Thionylchlorid werden zwei Stunden zum
Rückfluß erhitzt. Es wird bis zur Trockne eingedampft, der
Rückstand mit Diethylether versetzt, 30 Minuten gerührt und
der Rückstand abfiltriert. Es handelt sich um ein Gemisch der
Titelverbindungen.
Ausbeute: 9 g,
Schmelzpunkt: des Gemisches: ab 80°C Zersetzung.
Ausbeute: 9 g,
Schmelzpunkt: des Gemisches: ab 80°C Zersetzung.
Zu einer Lösung von 0,52 g (0,0035 Mol) 4-Cyanobenzyl-(N-me-
4.4 thyl)-amin und 0,73 g (0,007 Mol) Triethylamin in 40 ml Methy
lenchlorid werden 1,3 g (0,0033 Mol) einer Mischung aus
5-Chlor-(6-chinolin-B-sulfonylamino)-naphthalin-1-carbon
säurechlorid und 6-(Chinolin-8-sulfonylamino)-naphthalin-1-
carbonsäurechlorid portionsweise zugesetzt und bei 60°C 18
Stunden gerührt. Anschließend wird mit verdünnter Salzsäure
extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand
säulenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Methylen
chlorid/Essigsäureethylester = 8 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 0,5 g Chinolin-8-sulfonsäure-[1-chlor-5-(4-cyano-N- methyl-benzyl-carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid und 0,3 g Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-cyano-N-methyl-benzyl-carb amoyl)-naphthalin-2-yl]-amid.
Ausbeute: 0,5 g Chinolin-8-sulfonsäure-[1-chlor-5-(4-cyano-N- methyl-benzyl-carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid und 0,3 g Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-cyano-N-methyl-benzyl-carb amoyl)-naphthalin-2-yl]-amid.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 8-Chinolin-sulfonsäure-
(1-chlor-5-(4-cyano-N-methyl-benzyl-carbamoyl)-naphthalin-
2-yl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar
bonat.
Ausbeute: 0,4 g (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
Ausbeute: 0,4 g (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
C29H24ClN5O3S (558,06)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 558/560
Gefunden:
(M+H)⁺ = 558/560.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 558/560
Gefunden:
(M+H)⁺ = 558/560.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 8-Chinolin-sulfonsäure-
[5-(4-cyano-N-methyl-benzyl-carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,05 g (21% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 270°C Zersetzung
Ausbeute: 0,05 g (21% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 270°C Zersetzung
C29H25N5O3S (523,61)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 524
Gefunden:
(M+H)⁺ = 524.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 524
Gefunden:
(M+H)⁺ = 524.
Eine Suspension von 1 g (0,0015 Mol) Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino
essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, 0,17 g (0,0018 Mol)
Chlorameisensäuremethylester und 0,42 g (0,004 Mol) Kaliumcar
bonat in 30 ml THF und 3 ml Wasser wird 24 Stunden bei Raum
temperatur gerührt. Anschließend wird filtriert und das Fil
trat eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromato
graphie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenclorid/Ethanol =
50 : 1).
Ausbeute: 0,9 g (90 -% der Theorie),
Schmelzpunkt: 174°C
Ausbeute: 0,9 g (90 -% der Theorie),
Schmelzpunkt: 174°C
C34H31N5O7S (653,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 654
Gefunden:
(M+H)⁺ = 654.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 654
Gefunden:
(M+H)⁺ = 654.
Eine Lösung von 0,47 g (0,0007 Mol) Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
methoxycarbonylamino-iminomethyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-
2-yl]-aminoessigsäureethylester und 14 ml 0,1 N Natronlauge in
20 ml THF wird fünf Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend
wird mit 10%iger Zitronensäurelösung angesäuert, langsam Was
ser zugesetzt und im Eisbad abgekühlt. Der Niederschlag wird
abfiltriert und mit Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 9,31 g (82,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 195°C Zersetzung
Ausbeute: 9,31 g (82,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 195°C Zersetzung
C32H27N5O7S (625,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 626
Gefunden:
(M+H)⁺ = 626
Berechnet:
(M+H)⁺ = 626
Gefunden:
(M+H)⁺ = 626
Hergestellt analog Beispiel 77b aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
methoxycarbonylamino-iminomethyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-
2-yl]-aminoessigsäure, Glycinethylester, TBTU, HOBT, Triethyl
amin und DMF.
Ausbeute: 1,2 g (37,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 1,2 g (37,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C36H34N6O8S (710,77)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 711
Gefunden:
(M+H)⁺ = 711.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 711
Gefunden:
(M+H)⁺ = 711.
Hergestellt analog Beispiel 108 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessig
säureethylester-hydrochlorid-hydrat, Chlorameisensäureethyl
ester, Natriumcarbonat, THF und Wasser.
Ausbeute: 2,55 g (99% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum.
Ausbeute: 2,55 g (99% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum.
Hergestellt analog Beispiel 109 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
ethoxycarbonylamino-iminomethyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-
yl]-amino-essigsäureethylester, Natronlauge und THF.
Ausbeute: 2,35 g (98% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C.
Ausbeute: 2,35 g (98% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C.
Hergestellt analog Beispiel 77b aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
ethoxycarbonylamino-iminomethyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-
2-yl]-amino-essigsäure, Glycinethylester, TBTU, HOBT, Tri
ethylamin und DMF.
Ausbeute: 0,45 g (17,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 110°C
Ausbeute: 0,45 g (17,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 110°C
C37H36N6O8S (724,79)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 725
Gefunden:
(M+H)⁺ = 725.
(M+H)⁺ = 725
Gefunden:
(M+H)⁺ = 725.
Hergestellt analog Beispiel 77b aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
benzyloxycarbonyl amino-iminomethyl-benzyl carbamoyl)-naphtha
lin-2-yl]-amino-acetylamino-essigsäure, Glycinethylester,
TBTU, HOBT, Triethylamin und DMF.
Ausbeute: 0,14 g (5,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 140°C
Ausbeute: 0,14 g (5,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 140°C
C42H38N6O8S (786,87)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 787
Gefunden:
(M+H)⁺ = 787.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 787
Gefunden:
(M+H)⁺ = 787.
Hergestellt analog Beispiel 112 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(5-
carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-
aminopropionsäureethylester, Chlorameisensäureoctylester, Na
triumcarbonat, THF und Wasser.
Ausbeute: 0,2 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 100°C Zersetzung
Ausbeute: 0,2 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 100°C Zersetzung
C40H45N5O7S2 (771,95)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 772
Gefunden:
(M+H)⁺ = 772
Berechnet:
(M+H)⁺ = 772
Gefunden:
(M+H)⁺ = 772
Eine Suspension aus 0,22 g (0,00035 Mol) Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin-
2-yl]-aminopropionsäuremethylester, 0,056 g (0,0004 Mol) Ben
zoesäurechlorid und 0,15 g (0,0015 Mol) Kaliumcarbonat in
20 ml THF und 2 ml Wasser wird 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird säu
lenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäure
ethylester) gereinigt.
Ausbeute: 0,2 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 141-142°C
Ausbeute: 0,2 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 141-142°C
C37H31N5O6S2 (705,81)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 706
Gefunden:
(M+H)⁺ = 706.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 706
Gefunden:
(M+H)⁺ = 706.
Hergestellt analog Beispiel 112 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(5-
carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-
aminopropionsäuremethylester, Chlorameisensäuremethylester,
Natriumcarbonat, THF und Wasser.
Ausbeute: 0,2 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 196-197°C Zersetzung
Ausbeute: 0,2 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 196-197°C Zersetzung
C32H29N5O7S2 (659,74)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 660
Gefunden:
(M+H)⁺ = 660
Berechnet:
(M+H)⁺ = 660
Gefunden:
(M+H)⁺ = 660
Hergestellt analog Beispiel 8lb aus 6-Amino-1-naphthalincar
bonsäure-4-cyanobenzylamid, N-Bromacetyl-N-methyl-glycin
ethylester, Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF Nach
Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäure
ethylester) erhält man 1 g [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethylester
vom Schmelzpunkt 171°C und 1 g [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-
naphthalin-2-yl]-amino-di-(acetyl-N-methyl-aminoessigsäure
ethylester.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethylester,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,6 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
Ausbeute: 0,6 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
C26H29N5O4 (475,55)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 476
Gefunden:
(M+H)⁺ = 476.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 476
Gefunden:
(M+H)⁺ = 476.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-di-(acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethyl
ester), ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,9 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 165°C Zersetzung
Ausbeute: 0,9 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 165°C Zersetzung
C33H40N6O7 (632,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 633
Gefunden:
(M+H)⁺ = 633.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 633
Gefunden:
(M+H)⁺ = 633.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl
carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetyl-N-methyl-aminoessig
säureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,32 g (97% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 156°C Zersetzung
Ausbeute: 0,32 g (97% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 156°C Zersetzung
C24H25N5O4 (447,49)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 448
Gefunden:
(M+H)⁺ = 448.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 448
Gefunden:
(M+H)⁺ = 448.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl
carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-di-(acetyl-N-methyl-amino
essigsäureethylester), Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,4 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 145°C Zersetzung
Ausbeute: 0,4 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 145°C Zersetzung
C29H32N6O7 (576,61)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 577
Gefunden:
(M+H)⁺ = 577
Berechnet:
(M+H)⁺ = 577
Gefunden:
(M+H)⁺ = 577
Hergestellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-1-naphthalincar
bonsäure-4-cyanobenzylamid, N-Br6macetyl-N-ethyl-glycinethyl
ester, Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF Nach Säulen
chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethyl
ester) erhält man 1,5 g [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-napht
halin-2-yl]-amino-acetyl-N-ethyl-aminoessigsäureethylester vom
Schmelzpunkt 78°C und 0,9 g [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-di-(acetyl-N-ethyl-aminoessigsäureethyl
ester).
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-acetyl-N-ethyl-aminoessigsäureethylester,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,5 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 125°C Zersetzung
Ausbeute: 0,5 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 125°C Zersetzung
C27H312N5O4 (489,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 490
Gefunden:
(M+H)⁺ = 490.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 490
Gefunden:
(M+H)⁺ = 490.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-di-(acetyl-N-ethyl-aminoessigsäureethyl
ester), ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,7 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
Ausbeute: 0,7 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
C35H44N6O7 (660,77)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 661
Gefunden:
(M+H)⁺ = 661.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 661
Gefunden:
(M+H)⁺ = 661.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl
carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetyl-N-ethyl-aminoessig
säureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,25 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 185°C Zersetzung
Ausbeute: 0,25 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 185°C Zersetzung
C25H27N5O4 (461,52)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 462
Gefunden:
(M+H)⁺ = 462.
(M+H)⁺ = 462
Gefunden:
(M+H)⁺ = 462.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl
carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-di-(acetyl-N-ethyl-amino
essigsäureethylester), Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,25 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 200°C Zersetzung
Ausbeute: 0,25 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 200°C Zersetzung
C31H36N6O7 (604,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 605
Gefunden:
(M+H)⁺ = 605
Berechnet:
(M+H)⁺ = 605
Gefunden:
(M+H)⁺ = 605
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-acetyl-(N-methyl)-amino-propionsäureethyl
ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,8 g (90% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 115°C Zersetzung
Ausbeute: 0,8 g (90% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 115°C Zersetzung
C27H31N5O4 (489,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 490
Gefunden:
(M+H)⁺ = 490.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 490
Gefunden:
(M+H)⁺ = 490.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus dem [5-(4-Carbamimidoyl-
benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetyl-(N-methyl)-
amino-propionsäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,25 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 165°C Zersetzung
Gefunden:
(M+H)⁺ = 462.
Ausbeute: 0,25 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 165°C Zersetzung
Gefunden:
(M+H)⁺ = 462.
Eine Lösung von 0,7 g (0,0015 Mol) [5-(4-Cyano-benzylcarbamo
yl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetyl-N-methyl-aminoessigsäure
ethylester in 15 ml DMF, 0,52 g (0,004 Mol) Ethyldiisopropyl
amin und 0,5 g (0,036 Mol) Methyljodid in 15 ml DMF wird 72
Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wird mit Essigsäure
ethylester verdünnt, mit Wasser extrahiert und die organischen
Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt
durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essig
säureethylester).
Ausbeute: 0,4 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 77°C.
Ausbeute: 0,4 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 77°C.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-
naphthalin-2-yl]-(N-methyl)-amino-acetyl-N-methyl-amino
essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,4 g (90% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Zersetzung
Ausbeute: 0,4 g (90% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Zersetzung
C27H31N5O4 (489,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 490
Gef. (M+H)⁺ = 490.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 490
Gef. (M+H)⁺ = 490.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl
carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetyl-N-methyl-aminoessig
säureethylester-hydrochlorid, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,24 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 192°C Zersetzung
Ausbeute: 0,24 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 192°C Zersetzung
C25H27N5O4 (461,52)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 462
Gefunden:
(M+H)⁺ = 462.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 462
Gefunden:
(M+H)⁺ = 462.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-acetylaminoessigsäureethylester, ethanoli
scher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,45 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 167°C Zersetzung
Ausbeute: 0,45 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 167°C Zersetzung
C25H27N5O4 (461,52)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 462
Gefunden:
(M+H)⁺ = 462.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 462
Gefunden:
(M+H)⁺ = 462.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-acetyl-N-phenyl-aminoessigsäureethylester,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 112°C Zersetzung
Ausbeute: 1 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 112°C Zersetzung
C31H31N5O4 (537,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 538
Gefunden:
(M+H)⁺ = 538.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 538
Gefunden:
(M+H)⁺ = 538.
Hergestellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-1-naphthalincar
bonsäure-4-cyanobenzylamid, 2-Brom-N,N-dimethylacetamid,
Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF.
Ausbeute: 1,5 g (58% der Theorie),
Schmelzpunkt: 208-209°C.
Ausbeute: 1,5 g (58% der Theorie),
Schmelzpunkt: 208-209°C.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-acetyl-N,N-dimethylamid, ethanolischer
Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,7 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung
Ausbeute: 0,7 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung
C23H25N5O2 (403,48)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 404
Gefunden:
(M+H)⁺ = 404.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 404
Gefunden:
(M+H)⁺ = 404.
Hergestellt analog Beispiel 81b aus [5-(4-Cyano-benzylcarb
amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetyl-N,N-dimethylamid, Jod
essigsäureethylester, Ethyldiisopropylamin und DMF.
Ausbeute: 0,7 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188-190°C.
Ausbeute: 0,7 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188-190°C.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-(acetyldimethylamino)-essigsäureethylester,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,5 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung
Ausbeute: 0,5 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung
C27H31N5O4 (489,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 490
Gefunden:
(M+H)⁺ = 490.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 490
Gefunden:
(M+H)⁺ = 490.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benz
ylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(acetyldimethylamino)-
essigsäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,3 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 130°C Zersetzung
Ausbeute: 0,3 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 130°C Zersetzung
C25H27N5O4 (461,52)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 462
Gefunden:
(M+H)⁺ = 462.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 462
Gefunden:
(M+H)⁺ = 462.
Hergestellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-1-naphthalincar
bonsäure-(4-cyanobenzyl)-amid, o-Methylbenzylbromid, Ethyldi
isopropylamin, Kaliumjodid und DMF. Nach Säulenchromatographie
an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester
= 9 : 1) erhält man 1,6 g 6-(o-Methylbenzyl)-amino-1-naphthalin
carbonsäure-(4-cyanobenzyl)-amid vom Schmelzpunkt 201°C und.
0,7 g 6-(di-o-Methylbenzyl)-amino-1-naphthalincarbonsäure-
(4-cyanobenzyl)-amid.
Hergestellt Beispiel 1f aus 6-(o-Methylbenzyl)-amino-1-naph
thalincarbonsäure-(4-cyanobenzyl)-amid, ethanolischer Salz
säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,5 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 96°C Zersetzung
Ausbeute: 0,5 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 96°C Zersetzung
C27H26N4O (422,53)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 423
Gefunden:
(M+H)⁺ = 423.
(M+H)⁺ = 423
Gefunden:
(M+H)⁺ = 423.
Hergestellt Beispiel 1f aus 6-(di-o-Methylbenzyl)-amino-
1-naphthalincarbonsäure-(4-cyano-benzyl)-amid-hydrochlorid,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,55 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 160°C Zersetzung
Ausbeute: 0,55 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 160°C Zersetzung
C35H34N4O (526,68)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 527
Gefunden:
(M+H)⁺ = 527.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 527
Gefunden:
(M+H)⁺ = 527.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-(2-methylbenzyl)-essigsäureethylester,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 133-135°C Zersetzung
Ausbeute: 1 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 133-135°C Zersetzung
C31H32N4O3 (508,6)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 509
Gefunden:
(M+H)⁺ = 509.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 509
Gefunden:
(M+H)⁺ = 509.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-(benzyl)-essigsäureethylester, ethanoli
scher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,4 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 147-149°C
Ausbeute: 1,4 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 147-149°C
C30H30N4O3 (494,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 495
Gefunden:
(M+H)⁺ = 495.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 495
Gefunden:
(M+H)⁺ = 495.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl
carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(benzyl)-essigsäureethyl
ester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,6 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 190°C Zersetzung
Ausbeute: 0,6 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 190°C Zersetzung
C28H26N4O3 (466,54)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 467
Gefunden:
(M+H)⁺ = 467.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 467
Gefunden:
(M+H)⁺ = 467.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-(4-tert.butyl-benzyl)-essigsäureethylester,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,2 g (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung
Ausbeute: 1,2 g (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung
C34H38N4O3 (550,70)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 551
Gefunden:
(M+H)⁺ = 551.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 551
Gefunden:
(M+H)⁺ = 551.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl
carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(4-ter.butyl-benzyl)-essig
säureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,5 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 180°C Zersetzung
Ausbeute: 0,5 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 180°C Zersetzung
C32H34N4O3 (522,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 523
Gefunden:
(M+H)⁺ = 523.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 523
Gefunden:
(M+H)⁺ = 523.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-(4-carbamimidoyl-benzyl)-essigsäureethyl
ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,5 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Zersetzung
Ausbeute: 1,5 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Zersetzung
C31H32N6O3 (536,63)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 537
Gefunden:
(M+H)⁺ = 537.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 537
Gefunden:
(M+H)⁺ = 537.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl
carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(4-carbamimidoyl-benzyl)-
essigsäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,8 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 202°C Zersetzung
Ausbeute: 0,8 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 202°C Zersetzung
C29H28N6O3 (508,58)
4.4 Berechnet:
(M+H)⁺ = 509
Gefunden:
(M+H)⁺ = 509.
4.4 Berechnet:
(M+H)⁺ = 509
Gefunden:
(M+H)⁺ = 509.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph
thalin-2-yl]-amino-(3-carbamimidoyl-benzyl)-essigsäureethyl
ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,7 g (34% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 112°C Zersetzung
Ausbeute: 0,7 g (34% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 112°C Zersetzung
C31H32N6O3 (536,63)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 537
Gefunden:
(M+H)⁺ = 537.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 537
Gefunden:
(M+H)⁺ = 537.
Hergestellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-1-naphthalincar
bonsäure-(5-cyano-thiophen-2-ylmethyl)-amid, Bromessigsäure
ethylester, Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF.
Ausbeute: 1,3 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-139°C.
Ausbeute: 1,3 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-139°C.
Hergestellt analog Beispiel 8lb aus [5-(5-Cyano-thiophen-2-yl
methyl-carbamoyl)-naphthalin-2-yl] aminoessigsäureethylester,
Benzylbromid Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF.
Ausbeute: 1,3 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 145°C.
Ausbeute: 1,3 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 145°C.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(5-Cyano-thiophen-2-ylmethyl
carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(benzyl)-essigsäureethyl
ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 105°C Zersetzung
Ausbeute: 1 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 105°C Zersetzung
C28H28N4O3S (500,17)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 501-
Gefunden:
(M+H)⁺ = 501.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 501-
Gefunden:
(M+H)⁺ = 501.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(5-Carbamimidoyl-thio
phen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(benzyl)-
essigsäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,5 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 170°C Zersetzung
Ausbeute: 0,5 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 170°C Zersetzung
C26H24N4O3S (472,56)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 473
Gefunden:
(M+H)⁺ = 473.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 473
Gefunden:
(M+H)⁺ = 473.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(5-Cyano-thiophen-2-ylmethyl
carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(benzyl)-propionsäureethyl
ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,7 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 90°C Zersetzung
Ausbeute: 0,7 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 90°C Zersetzung
C29H30N4O3S (514,64)
4.4 Berechnet:
(M+H)⁺ = 515
Gefunden:
(M+H)⁺ = 515.
4.4 Berechnet:
(M+H)⁺ = 515
Gefunden:
(M+H)⁺ = 515.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(5-Carbamimidoyl-thio
phen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(benzyl)-pro
pionsäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,4 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 158°C Zersetzung
Ausbeute: 0,4 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 158°C Zersetzung
C27H26N4O3S (486,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 487
Gefunden:
(M+H)⁺ = 487.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 487
Gefunden:
(M+H)⁺ = 487.
Hergestellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-1-naphthalincar
bonsäure-(5-cyano-thiophen-2-ylmethyl)-amid, Bromacetylamino
glycinetyhlester, Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF.
Ausbeute: 1,2 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: 170°C.
Ausbeute: 1,2 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: 170°C.
Hergestellt analog Beispiel 81b aus [5-(5-Cyano-2-thiophen-2-
ylmethyl-carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetylamino
essigsäureethylester, Benzylbromid, Ethyldiisopropylamin,
Kaliumjodid und DMF.
Ausbeute: 0,6 g (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: 186-188°C.
Ausbeute: 0,6 g (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: 186-188°C.
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(5-Cyano-thiophen-2-ylmethyl
carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-(N-benzyl)-amino-acetylamino
essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,4 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz
Ausbeute: 0,4 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz
C30H31N5O4S (557,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 558
Gefunden:
(M+H)⁺ = 558.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 558
Gefunden:
(M+H)⁺ = 558.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(5-Carbamimidoyl-thio
phen-2-ylmethyl-carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-(N-benzyl)-amino
acetylamino-essigsäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 170°C Zersetzung
Ausbeute: 0,2 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 170°C Zersetzung
C28H27N5O4S (529,61)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 530
Gefunden:
(M+H)⁺ = 530.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 530
Gefunden:
(M+H)⁺ = 530.
Zu 50 ml rauchender Salpetersäure werden bei -15°C 7,3 g
(0,05 Mol) α-Tetralon innerhalb von 30 Minuten zugetropft und
30 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend
wird auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit
Wasser und Diisopropylether gewaschen und aus Ethanol umkri
stallisiert.
Ausbeute: 5,5 g (57,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 104-105°C
Ausbeute: 5,5 g (57,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 104-105°C
Elementaranalyse:
C10H9NO3 (191,19)
Berechnet:
C: 62,82; H: 4,74; N: 7,33;
Gefunden:
C: 62,85; H: 4,92; N: 7,07.
C10H9NO3 (191,19)
Berechnet:
C: 62,82; H: 4,74; N: 7,33;
Gefunden:
C: 62,85; H: 4,92; N: 7,07.
Zu einer Lösung von 38,2 g (0,2 Mol) 7-Nitro-3,4-dihydro-2H-
naphthalin-1-on und 1,5 g Zinkjodid in 400 ml Toluol wird mit
31 ml (0,24 Mol) Trimethylsilycyanid versetzt und 20 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß werden 250 ml Pyridin
und 60 ml (0,6 Mol) Phosphoroxychlorid zugesetzt und drei
Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird am
Rotationsverdampfer eingeengt und der Rest mit Eiswasser ver
setzt. Das abgeschiedene Rohprodukt wird abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und mehrmals aus Diisopropyether/Essigsäure
ethylester umkristallisiert.
Ausbeute: 13,5 g (33,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 147°C.
Ausbeute: 13,5 g (33,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 147°C.
Eine Suspension von 10 g (0,05 Mol) 7-Nitro-3,4-dihydro-naph
thalin-1-carbonitril und 1,5 g palladium/Kohle (10-00) in 80 ml
Dekalin wird 15 Stunden unter Stickstoff bei 180°C zur Reak
tion gebracht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Methy
lenchlorid verdünnt und der Katalysator abfiltriert. Das Fil
trat wird mit Salzsäure extrahiert und die organischen Phasen
über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wird im Vakuum ab
destilliert und der Rückstand mit Petrolether gewaschen. Die
Reinigung erf olgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Cyclohexan/Methylenchlorid = 2 : 1).
Ausbeute: 6,8 g (68% der Theorie),
Ausbeute: 6,8 g (68% der Theorie),
C11H6N2O2 (198,2)
Berechnet:
C: 66,67; H: 3,05; N: 14,14; O: 16,15;
Gefunden:
C: 66,45; H: 3,31; N: 13,91; O: 16,33.
Berechnet:
C: 66,67; H: 3,05; N: 14,14; O: 16,15;
Gefunden:
C: 66,45; H: 3,31; N: 13,91; O: 16,33.
8,3 g (0,042 Mol) 7-Nitro-naphthalin-1-carbonitril und 80 ml
konzentrierte Salzsäure werden in der Mikrowelle acht Stunden
bei 170°C zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen wird das
Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und der Niederschlag ab
gesaugt. Der Niederschlag wird in 2 N Natronlauge gelöst, mit
Methylenchlorid extrahiert und mit Zitronensäure angesäuert.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser,
Isopropanol und Diisopropylether gewaschen.
Ausbeute: 7,5 g (82,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 271°C
Ausbeute: 7,5 g (82,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 271°C
C11H7NO4 (217,2)
Berechnet:
C: 60,83; H: 3,25; N: 6,45; O: 29,47;
Gefunden:
C: 60,50; H: 3,35; N: 6,40; O: 29,69.
Berechnet:
C: 60,83; H: 3,25; N: 6,45; O: 29,47;
Gefunden:
C: 60,50; H: 3,35; N: 6,40; O: 29,69.
Zu einer Lösung von 7,5 g (0,0345 Mol) 7-Nitro-naphthalin-1-
carbonsäure in 150 ml DMF werden 0,7 g Palladium auf Kohle
zugesetzt und die Reaktionsmischung unter einer Wasserstoff
atmosphäre von 5 bar bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendi
gung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert
und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Diisopropyl
ether versetzt und die anfallenden Kristalle werden abfil
triert.
Ausbeute: 6,1 g (94,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 224°C Zersetzung
Ausbeute: 6,1 g (94,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 224°C Zersetzung
C11H9NO2 (187,2)
Berechnet:
C: 70,58; H: 4,85; N: 7,48; O: 17,09;
Gefunden:
C: 70,17; H: 4,92; N: 7,51; O: 17,40.
Berechnet:
C: 70,58; H: 4,85; N: 7,48; O: 17,09;
Gefunden:
C: 70,17; H: 4,92; N: 7,51; O: 17,40.
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 7-Amino-naphthalin-1-car
bonsäure, 4-Cyanobenzylamin, TBTU, HOBT, Ethyldiisopropylamin
und DMF.
Ausbeute: 8,2 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 175°C
Ausbeute: 8,2 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 175°C
C19H15N3O (301,4)
Berechnet:
C: 75,73; H: 5,02; N: 13,94; O: 5,31;
Gefunden:
C: 75,76; H: 5,14; N: 13,70; O: 5,40.
Berechnet:
C: 75,73; H: 5,02; N: 13,94; O: 5,31;
Gefunden:
C: 75,76; H: 5,14; N: 13,70; O: 5,40.
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 7-Amino-1-naphthalincar
bonsäure-4-cyanobenzylamid, 8-Chinolinsulfonsäurechlorid und
pyridin.
Ausbeute: 4,3 g (87,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 256°C
Ausbeute: 4,3 g (87,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 256°C
C28H20N4O3S (492,52)
Berechnet:
C: 68,28; H: 4,09; N: 11,38; O: 9,75 S: 6,50;
Gefunden:
C: 68,91; H: 4,27; N: 11,43; O: 9,80 S: 6,59.
Berechnet:
C: 68,28; H: 4,09; N: 11,38; O: 9,75 S: 6,50;
Gefunden:
C: 68,91; H: 4,27; N: 11,43; O: 9,80 S: 6,59.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonsäure-
[8-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, etha
nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,6 g (70,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 220°C
Ausbeute: 1,6 g (70,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 220°C
C28H23N5O3S (509,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 510
Gefunden:
(M+H)⁺ = 510.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 510
Gefunden:
(M+H)⁺ = 510.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 2,5-Dichlorbenzolsulfonsäu
re-[8-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, etha
nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,9 g (88,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 195°C
Ausbeute: 1,9 g (88,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 195°C
C25H20Cl2N4O3S (527,43)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 527/529/531
Gefunden:
(M+H)⁺ = 527/529/531.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 527/529/531
Gefunden:
(M+H)⁺ = 527/529/531.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Benzo-1,2,5-Thiadiazol-
4-sulfonsäure-[8-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-
amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (87,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 1 g (87,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C25H20N6O3S2 (516,60)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 517
Gefunden:
(M+H)⁺ = 517.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 517
Gefunden:
(M+H)⁺ = 517.
Hergestellt analog Beispiel 50a aus Chinolin-8-sulfonyl-[8-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2 -yl]-aminoessigsäureethyl
ester, Bromessigsäureethylester, Kaliumtertiärbutylat und DMF.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonyl-[8-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethyl
ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 2,5 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 2,5 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C32H29N5O5S (595,67)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 596
Gefunden:
(M+H)⁺ = 596.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 596
Gefunden:
(M+H)⁺ = 596.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 2,5-Dichlorbenzolsulfony-1-
[8-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäure
ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar
bonat.
Ausbeute: 1,4 g (83,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 1,4 g (83,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C29H26Cl2N4O5S (613,52)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 613/615/617
Gefunden:
(M+H)⁺ = 613/615/617.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 613/615/617
Gefunden:
(M+H)⁺ = 613/615/617.
Hergestellt analog Beispiel 57 aus Chinolin-8-sulfonyl-[8-(4-
carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessig
säureethylester, Natronlauge und Methanol.
Ausbeute: 0,6 g (45,6% der Theorie),
Ausbeute: 0,6 g (45,6% der Theorie),
C30H25N5O5S (567,62)
Schmelzpunkt: schäumt ab 200°C
Berechnet:
(M+H)⁺ = 568
Gefunden:
(M+H)⁺ = 568.
Schmelzpunkt: schäumt ab 200°C
Berechnet:
(M+H)⁺ = 568
Gefunden:
(M+H)⁺ = 568.
Hergestellt analog Beispiel 57 aus 2,5-Dichlorbenzolsulfonyl-
[8-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino
essigsäureethylester, Natronlauge und Methanol.
Ausbeute: 0,28 g (33,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 205°C
Ausbeute: 0,28 g (33,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 205°C
C27H22Cl2N4O5S (585,47)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 583/585/587
Gefunden:
(M+H)⁺ = 583/585/587.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 583/585/587
Gefunden:
(M+H)⁺ = 583/585/587.
28 ml konzentrierte Salpetersäure werden auf 0°C abgekühlt und
mit 10 g (0,058 Mol) 1-Naphthalincarbonsäure versetzt. Die Re
aktionsmischung wird langsam auf 100°C erwärmt und zwei Stun
den bei dieser Temperatur gerührt. Nachdem die Suspension ab
gekühlt ist, wird mit Eiswasser versetzt und der Niederschlag
abgesaugt. Anschließend wird der Niederschlag in 10%iger Soda-
W lösung warm gelöst und über Kieselgur filtriert. Das abge
kühlte Filtrat wird angesäuert, der Niederschlag abfiltriert
und dieser aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,6 g (20,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 230-235°C.
Ausbeute: 2,6 g (20,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 230-235°C.
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 5-Nitro-1-naphthalincar
bonsäure, 4-Cyanobenzylamin, HOBT, TBTU, Ethyldiisopropylamin
und DMF.
Ausbeute: 3,1 g (88,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 198-202°C.
Ausbeute: 3,1 g (88,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 198-202°C.
Eine Suspension von 2,4 g (0,00724 Mol) 5-Nitro-1-naphthalin
carbonsäure-4-cyanobenzylamid und 0,24 g Palladium auf Kohle
in 100 ml Methanol und 100 ml Methylenchlorid werden bei Raum
temperatur unter 50 psi hydriert. Der Katalysator wird abfil
triert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Diethyl
ether verrieben.
Ausbeute: 2,2 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: 200-203°C.
Ausbeute: 2,2 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: 200-203°C.
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 5-Amino-1-naphthalincar
bonsäure-4-cyariobenzylamid, 8-Chinolinsulfonsäurechlorid und
Pyridin.
Ausbeute: 2,94 g (81,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 156-158°C:
Ausbeute: 2,94 g (81,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 156-158°C:
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonsäure-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-1-yl]-amid, etha
nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,54 g (52,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 70°C
Ausbeute: 0,54 g (52,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 70°C
C28H23N5O3S (509,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 510
Gefunden:
(M+H)⁺ = 510.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 510
Gefunden:
(M+H)⁺ = 510.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Benzylsulfonsäure-[5-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-1-yl]-amid, ethanolischer
Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,92 g (66,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 205°C
Ausbeute: 0,92 g (66,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 205°C
C26H24N4O3S (472,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 473
Gefunden:
(M+H)⁺ = 473.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 473
Gefunden:
(M+H)⁺ = 473.
Hergestellt analog Beispiel 50a aus Chinolin-8-sulfonsäure-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-1-yl]-amid, Brom
essigsäureethylester, Kaliumtertiärbutylat und DMF.
Ausbeute: 2 g (85,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160-165°C.
Ausbeute: 2 g (85,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160-165°C.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-1-yl]-aminoessigsäureethyl
ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,67 g (73,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 180°C
Ausbeute: 1,67 g (73,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 180°C
C32H29N5O5S (595,68)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 596
Gefunden:
(M+H)⁺ = 596.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 596
Gefunden:
(M+H)⁺ = 596.
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Benzylsulfonyl-[5-(4-cyano
benzylcarbamoyl)-naphthalin-1-yl]-aminoessigsäuerethylester,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 2,11 g (81,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 180°C
Ausbeute: 2,11 g (81,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 180°C
C30H30N4O5S (558,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 559
Gefunden:
(M+H)⁺ = 559.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 559
Gefunden:
(M+H)⁺ = 559.
Hergestellt analog Beispiel 9 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-1-yl]-aminoessig
säureethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,75 g (83,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 236°C
Ausbeute: 0,75 g (83,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 236°C
C30H25N5O5S (567,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 568
Gefunden:
(M+H)⁺ = 568.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 568
Gefunden:
(M+H)⁺ = 568.
Hergestellt analog Beispiel 9 aus Benzylsulfonyl-[5-(4-carb
amimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-1-yl]-aminoessigsäure
ethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,9 g (81,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 225°C
Ausbeute: 0,9 g (81,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 225°C
C28H26H4O5S (530,60)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 531
Gefunden:
(M+H)⁺ = 531.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 531
Gefunden:
(M+H)⁺ = 531.
Zu einer Lösung von 30 ml konzentrierter Salpetersäure, 570 ml
rauchender Salpetersäure und 60 ml konzentrierter Schwefel
säure werden bei -10°C 300 g (1,68 Mol) 3-Benzoylpropionsäure
portionsweise zugegeben und zwei Stunden bei 0°C gerührt. An
schließend wird das Reaktionsgemisch in drei Liter Eiswasser
eingetragen und eine Stunde gerührt. Der Festoff wird abfil
triert, mit Wasser nachgewaschen und aus Methanol umkristal
lisiert.
Ausbeute: 222,4 g (59,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°C.
Ausbeute: 222,4 g (59,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°C.
Eine Suspension von 222,4 g (1 Mol) 4-(3-Nitro-phenyl)-oxo
buttersäure und 19,4 g Palladium auf Kohle in 277 ml Essig
säueranhydrid und 2,2 ml Eisessig wird sechs Stunden bei 65°C
hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat
eingeengt. Im Anschluß wird mit Wasser versetzt und der Fest
stoff abfiltriert.
Ausbeute: 207,2 g (93,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°C:
Ausbeute: 207,2 g (93,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°C:
2,874 kg Polyphosphorsäure werden auf 100°C erwärmt, langsam
mit 207,2 g (0,936 Mol) 4-(3-Aminoacetyl-phenyl)-buttersäure
versetzt und zehn Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird
auf sechs Liter Eiswasser gegossen und der entstandene Nieder
schlag abfiltriert. Der Niederschlag wird in Toluol/Essig
säureethylester = 4 : 1 gelöst und mit Aktivkohle und Natrium
sulfat versetzt. Anschließend wird abfiltriert und das Filtrat
abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diisopro
pylether gewaschen.
Ausbeute: 137,5 g (72,3% der Theorie)
Ausbeute: 137,5 g (72,3% der Theorie)
Eine Lösung von 13 g (0,06 Mol) 4-Aminoacetyl-a-tetralon in
130 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 10 g (0,1 Mol)
Trimethylsilylcyanid und 1 g Zinkjodid versetzt und 48 Stunden
gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit 3N Salz
säure und Isopropanol versetzt und drei Stunden bei 40°C ge
rührt. Anschließend wird mit Essigsäureethylester extrahiert
und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird in
115 ml Toluol gelöst und mit 0,5 g Toluol-4-sulfonsäure zwei
Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Es wird mit
Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Reaktionsgemisch
wird eingeengt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1) gereinigt. Das
Produkt wird anschließend aus Essigsäureethylester/Diisopro
pylether umkristallisiert.
Ausbeute: 5,9 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 169°C
Ausbeute: 5,9 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 169°C
C13H12N2O (212,25)
Berechnet:
C: 73,57; H: 5,70; N: 13,20;
Gefunden:
C: 73,87; H: 5,85; N: 13,18.
Berechnet:
C: 73,57; H: 5,70; N: 13,20;
Gefunden:
C: 73,87; H: 5,85; N: 13,18.
5,7 g (0,0247 Mol) 1-Cyano-6-aminoacetyl-3,4-dihydronaphthalin
werden in 100 ml Methanol vorgelegt und mit 0,95 g
(0,0247 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt zwei Stunden
bei Raumtemperatur, verdünnt mit Eiswasser und filtriert den
Niederschlag ab. Das Rohprodukt wird in 40 ml konzentrierter
Salzsäure sechs Stunden zum Rückfluß erhitzt, die Lösung ein
geengt und mit Isopropanol/Diethylether gerührt. Der Nieder
schlag wird abfiltriert.
Ausbeute: 4,7 g (95% der Theorie),
Schmelzpunkt: 245°C
Ausbeute: 4,7 g (95% der Theorie),
Schmelzpunkt: 245°C
C11H13NO2 (281,18)
Berechnet:
C: 46,99; H: 6,45; N: 9,96; Cl: 25,22;
Gefunden:
C: 46,30; H: 6,52; N: 10,22; Cl: 25,88. 46,30 6,52 10,22 25,88
Berechnet:
C: 46,99; H: 6,45; N: 9,96; Cl: 25,22;
Gefunden:
C: 46,30; H: 6,52; N: 10,22; Cl: 25,88. 46,30 6,52 10,22 25,88
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 6-Amino-1,2,3,4-tetrahy
dronaphthalin-1-carbonsäure, 4-Cyanobenzylamin, TBTU, HCBT,
Triethylamin und DMF.
Ausbeute: 13,3 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 114-115°C
Ausbeute: 13,3 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 114-115°C
C19H19N3O (305,38)
Berechnet:
C: 74,73; H: 6,27; N: 13,76;
Gefunden:
C: 74,67; H: 6,34; N: 13,44.
Berechnet:
C: 74,73; H: 6,27; N: 13,76;
Gefunden:
C: 74,67; H: 6,34; N: 13,44.
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 6-Amino-1,2,3,4-tetrahy
dronaphthalin-1-carbonsäure-(4-cyano-benzyl)-amid, Benzolsul
fonsäurechlorid und Pyridin
Ausbeute: 1,36 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 157-158°C
Ausbeute: 1,36 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 157-158°C
C25H23N3O3S (445, 54)
Berechnet:
C: 67,40; H: 5,20; N: 9,43; S: 7,20;
Gefunden:
C: 67,35; H: 5,34; N: 9,34; S: 7,00.
Berechnet:
C: 67,40; H: 5,20; N: 9,43; S: 7,20;
Gefunden:
C: 67,35; H: 5,34; N: 9,34; S: 7,00.
Hergestellt Beispiel 1f aus Benzolsulfonsäure-[5-(4-cyano
benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,3 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 1,3 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C25H26N4O3S (462,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 463
Gefunden:
(M+H)⁺ = 463.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 463
Gefunden:
(M+H)⁺ = 463.
Hergestellt Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-
amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,6 g (35% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 0,6 g (35% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C28H27N5O3S (513,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 514
Gefunden:
(M+H)⁺ = 5l4.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 514
Gefunden:
(M+H)⁺ = 5l4.
Hergestellt Beispiel 1f aus 1,5-Dichlorbenzol-sulfonsäure-
[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-
2-yl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium
carbonat.
Ausbeute: 0,27 g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 0,27 g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C25H24Cl2N4O3S (531,46)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 531/533/535
Gefunden:
(M+H)⁺ = 531/533/535.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 531/533/535
Gefunden:
(M+H)⁺ = 531/533/535.
Hergestellt Beispiel 1f aus Isochinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-
amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,82 g (55% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 0,82 g (55% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C28H27N5O3S (513,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 514
Gefunden:
(M+H)⁺ = 514.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 514
Gefunden:
(M+H)⁺ = 514.
Hergestellt Beispiel 1f aus Benzo-1,2,5-thiadiazol-4-sulfon
säure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-l,2,3,4-tetrahydronaph
thalin-2-yl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,62 g (45% der Theorie),
Schmelzpunkt: 280°C
Ausbeute: 0,62 g (45% der Theorie),
Schmelzpunkt: 280°C
C25H24N6O3S2 (520,63)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 521
Gefunden:
(M+H)⁺ = 521.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 521
Gefunden:
(M+H)⁺ = 521.
Hergestellt Beispiel 1f aus 4-Chlor-benzol-sulfonsäure-[5-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-
amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,1 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 1,1 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C25H25ClN4O3S (497,02)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 497/499
Gefunden:
(M+H)⁺ = 497/499.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 497/499
Gefunden:
(M+H)⁺ = 497/499.
Hergestellt Beispiel 1f aus 2-Chlor-benzol-sulfonsäure-[5-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-
amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,9 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz
Ausbeute: 0,9 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz
C25H25ClN4O3S (497,02)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 497/499
Gefunden:
(M+H)⁺ = 497/499.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 497/499
Gefunden:
(M+H)⁺ = 497/499.
Hergestellt Beispiel 1f aus 3-Chlor-benzol-sulfonsäure-[5-(4-
cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-
amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,1 g (89,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 1,1 g (89,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C25H25ClN4O3S (497,02)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 497/499
Gefunden:
(M+H)⁺ = 497/499.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 497/499
Gefunden:
(M+H)⁺ = 497/499.
Hergestellt analog Beispiel 50a aus Chinolin-8-sulfonsäure-
[5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-
2-yl)-amid, Bromessigsäureethylester, Kaliumtertiärbutylat und
DMF.
Ausbeute: 2,65 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: 180-18l°C
Ausbeute: 2,65 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: 180-18l°C
C22H30N4O5S (582,68)
Berechnet:
C: 65,96; H: 5,19; N: 9,62; S: 5,50;
Gefunden:
C: 65,96; H: 5,29; N: 9,58; S: 5,48.
Berechnet:
C: 65,96; H: 5,19; N: 9,62; S: 5,50;
Gefunden:
C: 65,96; H: 5,29; N: 9,58; S: 5,48.
Hergestellt Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-cyano
benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amino
essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,89 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 1,89 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C32H33N5O5S (599,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 600
Gefunden:
(M+H)⁺ = 600.
(M+H)⁺ = 600
Gefunden:
(M+H)⁺ = 600.
Hergestellt analog Beispiel 108 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-
2-yl)-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid, Chlorameisen
säuremethylester, Kaliumcarbonat, THF und Wasser.
Ausbeute: 2,08 g (79,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 201-202°C.
Ausbeute: 2,08 g (79,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 201-202°C.
C34H35N5O7S (657,75)
Berechnet:
C: 62,09; H: 5,36; N: 10,65; S: 4,87;
Gefunden:
C: 61,91; H: 5,35; N: 10,68; S: 5,01.
Berechnet:
C: 62,09; H: 5,36; N: 10,65; S: 4,87;
Gefunden:
C: 61,91; H: 5,35; N: 10,68; S: 5,01.
Hergestellt Beispiel 9 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carb
amimidoyl-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-
aminoessigsäureethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natron
lauge.
Ausbeute: 0,85 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
Ausbeute: 0,85 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
C30H29N5O5S (571,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 572
Gefunden:
(M+H)⁺ = 572.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 572
Gefunden:
(M+H)⁺ = 572.
Hergestellt Beispiel 9 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-methoxy
carbonylamino-iminomethyl-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydro
naphthalin-2-yl)-aminoessigsäureethylester, Ethanol und Na
tronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (33,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 0,2 g (33,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C32H31N5O7S (629,69)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 630
Gefunden:
(M+H)⁺ = 630.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 630
Gefunden:
(M+H)⁺ = 630.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-
carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-
yl)-aminobutancarbonsäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,15 g (37,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 200°C
Ausbeute: 0,15 g (37,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 200°C
C32H33N5O5S (599,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 600
Gefunden:
(M+H)⁺ = 600.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 600
Gefunden:
(M+H)⁺ = 600.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus 4-({Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-naphthalin-2-yl]-
amino}-methyl)-benzoesäureetyhlester, Methanol und Natron
lauge.
Ausbeute: 0,46 g (54,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 228°C
Ausbeute: 0,46 g (54,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 228°C
C36H33N5O5S (647,75)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 648
Gefunden:
(M+H)⁺ = 648.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 648
Gefunden:
(M+H)⁺ = 648.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus Benzo-1,2,5-thiadiazol-
4-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetra
hydronaphthalin-2-yl)-aminoessigsäureethylester, Methanol und
Natronlauge.
Ausbeute: 0,6 g (58% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
Ausbeute: 0,6 g (58% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
C27H26N6O5S2 (578,67)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 579
Gefunden:
(M+H)⁺ = 579.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 579
Gefunden:
(M+H)⁺ = 579.
Hergestellt analog Beispiel 64 aus Benzo-1,2,5-thiadiazol-
4-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetra
hydronaphthalin-2-yl)-aminobutancarbonsäureethylester, Metha
nol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,82 g (63% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 190°C
Ausbeute: 0,82 g (63% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 190°C
C29H30N6O5S2 (606,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 607
Gefunden:
(M+H)⁺ = 607.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 607
Gefunden:
(M+H)⁺ = 607.
Eine Reaktionsmischung aus 12,5 g (0,059 Mol) 1-Cyano-6-amino
acetyl-3,4-dihydronaphthalin und 150 ml konzentrierter Salz
säure wird in der Mikrowelle 1,5 Stunden auf 150°C erhitzt.
Anschließend wird eingeengt, mit Essigsäure versetzt und der
Niederschlag abfiltriert. Dieser wird in Wasser suspendiert,
der pH-Wert mit Natriumacetat auf fünf eingestellt und der
Niederschlag abfiltriert.
Ausbeute: 10,2 g (92% der Theorie),
Schmelzpunkt: 129-130°C.
Ausbeute: 10,2 g (92% der Theorie),
Schmelzpunkt: 129-130°C.
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 6-Amino-3,4-dihydronaph
thalin-1-carbonsäure, 4-Cyanobenzylamin, TBTU, HOBT, Ethyl
diisopropylamin und DMF.
Ausbeute: 14,1 g (87,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148-149°C.
Ausbeute: 14,1 g (87,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148-149°C.
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 6-Amino-3,4-dihydronaph
thalin-1-carbonsäure-(4-cyano-benzyl)-amid, 8-Chinolinsulfon
säurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 8,6 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum.
Ausbeute: 8,6 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum.
Hergestellt analog Beispiel 50a aus Chinolin-8-sulfonsäure-
[5-(carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronap 09963 00070 552 001000280000000200012000285910985200040 0002019754490 00004 09844hthalin-
2-yl]-amid, Bromessigsäureethylester, Kaliumtertiärbutylat und
DMF.
Ausbeute: 4,8 g (82,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum.
Ausbeute: 4,8 g (82,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum.
Hergestellt Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(cyano-ben
zylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-aminoessigsäure
ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar
bonat.
Ausbeute: 0,65 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Zersetzung
Ausbeute: 0,65 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Zersetzung
C32H31N5O5S (597,69)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 598
(M+H+Na)⁺⁺ = 310,5
(M+2H)⁺⁺ = 299,5
Gefunden:
(M+H)⁺ = 598
(M+H+Na)⁺⁺ = 310,5
(M+2H)⁺⁺ = 299,5.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 598
(M+H+Na)⁺⁺ = 310,5
(M+2H)⁺⁺ = 299,5
Gefunden:
(M+H)⁺ = 598
(M+H+Na)⁺⁺ = 310,5
(M+2H)⁺⁺ = 299,5.
Hergestellt analog Beispiel 9a aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-
(carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-
aminoessigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Natronlauge und
Ethanol.
Ausbeute: 0,29 g (69% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 226°C Zersetzung
Ausbeute: 0,29 g (69% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 226°C Zersetzung
C30H27N5O5S (569,64)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 570
(M+H+Na)⁺⁺ = 296,6
(M+2H)⁺⁺ = 285,6
Gefunden:
(M+H)⁺ = 570
(M+H+Na)⁺⁺ = 296,6
(M+2H)⁺⁺= 285,6.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 570
(M+H+Na)⁺⁺ = 296,6
(M+2H)⁺⁺ = 285,6
Gefunden:
(M+H)⁺ = 570
(M+H+Na)⁺⁺ = 296,6
(M+2H)⁺⁺= 285,6.
(2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-
3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäure
ethylester-hydrochlorid-dihydrat
Hergestellt analog Beispiel 77b aus Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(cyano-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino
essigsäure, Glycinethylesterr, TBTU, HOBT, Triethylamin und
DMF.
Ausbeute: 1,1 g (76,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-139°C:
Ausbeute: 1,1 g (76,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-139°C:
Hergestellt Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(cyano
benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetyl
amino)-essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol
und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute:0,83 g (73,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 115°C
Ausbeute:0,83 g (73,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 115°C
C34H34N6O6S (654,75)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 655
(M+H+Na)⁺⁺ = 339
(M+2H)⁺⁺ = 328
Gefunden:
(M+H)⁺ = 655
(M+H+Na)⁺+ = 339
(M+2H)⁺⁺= 328.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 655
(M+H+Na)⁺⁺ = 339
(M+2H)⁺⁺ = 328
Gefunden:
(M+H)⁺ = 655
(M+H+Na)⁺+ = 339
(M+2H)⁺⁺= 328.
Hergestellt Beispiel 1f aus (2-(Chinolin-8-sulfonyl-[5-(cyano
benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetylami
no)-essigsäuremethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol
und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 5,3 g (78,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 5,3 g (78,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C33H32N6O6S (640,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 641
Gefunden:
(M+H)⁺ = 641.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 641
Gefunden:
(M+H)⁺ = 641.
Hergestellt analog Beispiel 9a aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-
2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäureethylester Natronlauge und
Ethanol.
Ausbeute: 0,25 g (45% der Theorie),
Schmelzpunkt: 243°C
Ausbeute: 0,25 g (45% der Theorie),
Schmelzpunkt: 243°C
C32H30N6O6S (626,69)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 627
(M+2H)⁺⁺ = 314
Gefunden:
(M+H)⁺ = 627
(M+2H)⁺⁺ = 314.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 627
(M+2H)⁺⁺ = 314
Gefunden:
(M+H)⁺ = 627
(M+2H)⁺⁺ = 314.
Hergestellt analog Beispiel 108 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-
2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäureethylester, Chlorameisen
säuremethylester, Kaliumcarbonat, THF und Wasser.
Ausbeute: 0,4 g (61,5% der Theorie),
4.4 Schmelzpunkt: 170°C
Ausbeute: 0,4 g (61,5% der Theorie),
4.4 Schmelzpunkt: 170°C
C36H36N6O8S (712,78)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 713
Gefunden:
(M+H)⁺ = 713.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 713
Gefunden:
(M+H)⁺ = 713.
Hergestellt analog Beispiel 108 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-
2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäuremethylester, Chlorameisen
säureoctylester, Kaliumcarbonat, THF und Wasser.
Ausbeute: 0,6 g (75,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
Ausbeute: 0,6 g (75,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C42H48N6O8S (796,95)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 797
Gefunden:
(M+H)⁺ = 797.
(M+H)⁺ = 797
Gefunden:
(M+H)⁺ = 797.
(2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-hexyloxycarbonylamino-imino
methyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-
acetylamino)-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 108 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-
[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-
2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäuremethylester, Chlorameisen
säurehexylester, Kaliumcarbonat, THF und Wasser.
Ausbeute: 0,65 g (84,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 80°C
Ausbeute: 0,65 g (84,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 80°C
C40H44N6O8S (768,89)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 769
Gefunden:
(M+H)⁺ = 769.
Berechnet:
(M+H)⁺ = 769
Gefunden:
(M+H)⁺ = 769.
Zusammensetzung: | |
Wirkstoff | 75,0 mg |
Mannitol | 50,0 mg |
Wasser für Injektionszwecke | ad 10,0 ml |
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Zusammensetzung: | |
Wirkstoff | 35,0 mg |
Mannitol | 100,0 mg |
Wasser für Injektionszwecke | ad 2,0 ml |
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser
für Injektionszwecke.
Zusammensetzung: | |
(1) Wirkstoff | 50,0 mg |
(2) Milchzucker | 98,0 mg |
(3) Maisstärke | 50,0 mg |
(4) Polyvinylpyrrolidon | 15,0 mg |
(5) Magnesiumstearat | 2,0 mg |
215,0 mg |
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Zusammensetzung: | |
(1) Wirkstoff | 350,0 mg |
(2) Milchzucker | 136,0 mg |
(3) Maisstärke | 80,0 mg |
(4) Polyvinylpyrrolidon | 30,0 mg |
(5) Magnesiumstearat | 4,0 mg |
600,0 mg |
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) Zuge mischte. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) Zuge mischte. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Zusammensetzung: | |
(1) Wirkstoff | 50,0 mg |
(2) Maisstärke getrocknet | 58,0 mg |
(3) Milchzucker pulverisiert | 50,0 mg |
(4) Magnesiumstearat | 2,0 mg |
160,0 mg |
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in
Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Zusammensetzung: | |
(1) Wirkstoff | 350,0 mg |
(2) Maisstärke getrocknet | 46,0 mg |
(3) Milchzucker pulverisiert | 30,0 mg |
(4) Magnesiumstearat | 4,0 mg |
430,0 mg |
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in
Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
1 Zäpfchen enthält: | |
Wirkstoff | 100,0 mg |
Polyethylenglykol (M.G. 1500) | 600,0 mg |
Polyethylenglykol (M.G. 6000) | 460,0 mg |
Polyethylensorbitanmonostearat | 840,0 mg |
2000,0 mg |
Claims (11)
1. Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der
allgemeinen Formel
in der
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder
R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor- Chlor- oder Bromatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
X1 eine C1-3-Alkylengruppe,
X2 eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine C3-7-Cyc loalkylengruppe oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Oxazoly len-, Thiazolylen-, Imidazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidiny len-, Pyrazinylen- oder pyridazinylengruppe,
X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb-Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3 -Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkyl- oder Naphthyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkyl- oder Naphthyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils im Arylteil durch eine C1-4-Alkyl-, Amidino-, Carb oxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkylamino- oder Tetrazol- 5-yl-Gruppe monosubstituiert sein können, und in denen der Arylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxy gruppe substituiert sein kann,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy carbonyl-, C3-7-Cycloalkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonylaminocarbonyl-, Trifluormethylamino carbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Alkyl-tetrazol-5-yl gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocar bonyl-C1-3 -alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbo nyl-C1-3-alkylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbo nyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfo nyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluormethyl sulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkylaminocarbo nyl- oder C1-3Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl gruppe substituiert ist, wobei jeweils der enständige Alkyl teil durch eine Carboxy-, Tetrazol-5-yl- oder C1-3-Alkylami nosulfonylgruppe substituiert ist, darstellt,
und Y2 eine C3-7-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- oder Amidinogruppe substitu ierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolyl-, Thia zolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzo thiazolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Ami no-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen zu sätzlich durch eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,
wobei ein Heteroatorn der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze
in der
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder
R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor- Chlor- oder Bromatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
X1 eine C1-3-Alkylengruppe,
X2 eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine C3-7-Cyc loalkylengruppe oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Oxazoly len-, Thiazolylen-, Imidazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidiny len-, Pyrazinylen- oder pyridazinylengruppe,
X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb-Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3 -Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkyl- oder Naphthyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkyl- oder Naphthyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils im Arylteil durch eine C1-4-Alkyl-, Amidino-, Carb oxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkylamino- oder Tetrazol- 5-yl-Gruppe monosubstituiert sein können, und in denen der Arylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxy gruppe substituiert sein kann,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy carbonyl-, C3-7-Cycloalkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonylaminocarbonyl-, Trifluormethylamino carbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Alkyl-tetrazol-5-yl gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocar bonyl-C1-3 -alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbo nyl-C1-3-alkylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbo nyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfo nyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluormethyl sulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkylaminocarbo nyl- oder C1-3Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl gruppe substituiert ist, wobei jeweils der enständige Alkyl teil durch eine Carboxy-, Tetrazol-5-yl- oder C1-3-Alkylami nosulfonylgruppe substituiert ist, darstellt,
und Y2 eine C3-7-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- oder Amidinogruppe substitu ierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolyl-, Thia zolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzo thiazolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Ami no-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen zu sätzlich durch eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,
wobei ein Heteroatorn der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze
2. Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der
allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff- oder Chloratom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Thienylen- oder Pyridinylen gruppe,
X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder phen ylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb-Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine C1-4-Alkyl-, Amidino- oder Carboxygruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy carbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Al kylaminosulfonylaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Al kyl-tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy carbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl-gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbo nyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsul fonyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluorme thylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine C3-5-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-al kylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl gruppe substituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi nyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetra hydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothia zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Me thylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, C1-4-Alkoxycar bonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkylamino oder N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-C1-4-alkoxycar bonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, bedeuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff- oder Chloratom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Thienylen- oder Pyridinylen gruppe,
X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder phen ylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb-Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine C1-4-Alkyl-, Amidino- oder Carboxygruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy carbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Al kylaminosulfonylaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Al kyl-tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy carbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl-gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbo nyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsul fonyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluorme thylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine C3-5-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-al kylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl gruppe substituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi nyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetra hydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothia zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Me thylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, C1-4-Alkoxycar bonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkylamino oder N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-C1-4-alkoxycar bonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, bedeuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der
allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
in denen
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Thienylen gruppe,
X3 eine Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phe nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Phenyl -C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Methyl- oder Carboxygruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alk oxycarbonyl -, Cyclohexyloxycarbonyl -, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonylaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Alkyl-tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy carbonyl-C1-3 -alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl-gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbo nyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsul fonyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluorme thylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3 -alkylgruppe substituiert ist, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine C3-5-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-al kylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl gruppe substituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi nyl-, Pyrimidinyl-, pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetra hydrochinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothia zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Me thylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, C1-4-Alkoxycar bonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkylamino oder N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-C1-4-alkoxycar bonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
in denen
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Thienylen gruppe,
X3 eine Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phe nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Phenyl -C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Methyl- oder Carboxygruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alk oxycarbonyl -, Cyclohexyloxycarbonyl -, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonylaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Alkyl-tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy carbonyl-C1-3 -alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl-gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbo nyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsul fonyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluorme thylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3 -alkylgruppe substituiert ist, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine C3-5-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-al kylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl gruppe substituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi nyl-, Pyrimidinyl-, pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetra hydrochinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothia zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Me thylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, C1-4-Alkoxycar bonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkylamino oder N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-C1-4-alkoxycar bonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der
allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Thienylen gruppe,
X3 eine Amino- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder phe nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alk oxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, C1-3-Alkylaminosulfo nylaminocarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3 -alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
auch, wenn Y1 eine Sulfonylgruppe enthält, ein Wasserstoff atom darstellt,
und Y2 eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-amino carbonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxy carbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituen ten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Benzylgruppe,
eine Phenylethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe sub stituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyr rolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothiazolyl- oder Benzo thiadiazolgruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Thienylen gruppe,
X3 eine Amino- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder phe nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alk oxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, C1-3-Alkylaminosulfo nylaminocarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3 -alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
auch, wenn Y1 eine Sulfonylgruppe enthält, ein Wasserstoff atom darstellt,
und Y2 eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-amino carbonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxy carbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituen ten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Benzylgruppe,
eine Phenylethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe sub stituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyr rolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothiazolyl- oder Benzo thiadiazolgruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze
5. Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der
allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder
R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen- oder 2,5-Thienylengruppe,
X3 eine eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phe nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonylmethylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
auch, wenn Y1 eine Sulfonylgruppe enthält, ein Wasserstoff atom darstellt,
und Y2 eine Benzyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 1,2,3,4-Tetra hydro-chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolylgruppe be deuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder
R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen- oder 2,5-Thienylengruppe,
X3 eine eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phe nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonylmethylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
auch, wenn Y1 eine Sulfonylgruppe enthält, ein Wasserstoff atom darstellt,
und Y2 eine Benzyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 1,2,3,4-Tetra hydro-chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolylgruppe be deuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An
spruch 1:
- (a) {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-car bonyl]-chinolin-8-amino}-essigsäure,
- (b) Phenylcarbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph thalin-2-yl]-aminoessigsäure,
- (c) {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure,
- (d) (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäure,
- (e) (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylme thyl) carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-propionsäure,
- (f) 8-Chinolinsulfonyl-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-amino- [5-(4-carbamididoyl-benzylcarbonyl)-naphthalin-2-yl],
- (g) [5-(5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl)-naph thalin-2-yl]-(N-benzyl)-amino-acetylamino-essigsäure,
- (h) Benzolsulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid und
- (i) (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(carbamimidoyl-benzylcarb
amoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essig
säure,
sowie deren C1-6-Alkylester, deren N-Hydroxy-, N-Benzoyl-, N-(C1-9-Alkoxycarbonyl)- und N-(Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl)- amidino-Derivate, deren Tautomere, deren Stereoisomere und de ren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den
Ansprüchen 1 bis 6, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-1H-imi
dazolyl- oder RaNH-C(=NH)-Gruppe darstellt.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-
1H-imidazolyl- oder RaNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein
Salz gemäß Anspruchs 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren
inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An
sprüche 1 bis 6, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-1H-imida
zolyl- oder RaNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß
Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die
Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender
Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An
spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege
eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6,
in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-1H-imidazolyl- oder
RaNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7
in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdün
nungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An
sprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
- a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt, eine gegebenen
falls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemei
nen Formel
in der
R1 bis R6, X1, X2, Y1 und Y2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z1 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit Ammonik oder dessen Salzen oder - b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der die Y2-Y1-Gruppe und X3 mit der Maßgabe wie in den An
sprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, daß die Y2-Y1-Gruppe
eine Carboxygruppe enthält und X3 wie in den Ansprüchen 1 bis
6 definiert ist oder die Y2-Y1-Gruppe wie in den Ansprüchen 1
bis 6 erwähnt definiert ist und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe
darstellt oder die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und
X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt, eine Verbindung der
allgemeinen Formel
in der
R1 bis R6, X1 und X2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
die Y2'-Y1'-Gruppe und X3' die für die Y2-Y1-Gruppe und X3 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß die Y2'-Y1'-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behan deln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist oder X3' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die Y2'-Y1'-Gruppe die für die Y2-Y1- Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen auf weist oder die Y2'-Y1'-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und X3' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther molyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)-Gruppe überführ bare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther molyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Y2-Y1-Gruppe und X3 mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, daß die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist oder die Y2-Y1-Gruppe die in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt, übergeführt wird oder - c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der die Y2-Y1-Gruppe eine der bei der Definition der Y2-Y1-
Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Estergruppen
enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R6 und X1 bis X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi niert sind und
Y2''-Y1''-Gruppe die für die Y2-Y1-Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß die Y2''-Y1"-Gruppe eine Carboxylgruppe oder eine mittels eines Al kohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO-R10, (V)
in der
R10 der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähn ten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CO-O- (R8CR9)-Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-R11, (VI)
in der
R11 der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähn ten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CO-O- (R8CR9)-Gruppe für eine Carboxylgruppe und
Z2 eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder - d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Ra einen der bei der Definition des Restes Ra in den
Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Acylreste oder in vivo abspalt
baren Reste darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R6, X1, X2, Y1 und Y2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z3-R12, (VIII)
in der
R12 einer der bei der Definition des Restes Ra in den Ansprü chen 1 bis 6 erwähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste und
Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder - e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Y2 eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder
Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte
1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochino
lylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R6, X1 bis X3 und Y1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 de finiert sind und
Y2'' eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Chinolyl- oder Isochinolylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Katalysators hydriert wird oder - f. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der X3 eine 2-Amino-1H-imidazolylgruppe darstellt, ein Imi
dazo-pyridins der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R6, X1, X2, Y1 und Y2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit Hydrazin umgesetzt wird oder - g. eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R4, R6, Y1 und Y2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi niert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
HNR5-X1-X2-X3, (XII)
in der
R5, X1 und X2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und X3 1 die für X3 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß ein reaktionsfähiges Wasserstoff atom des Restes X3 durch einen Schutzrest geschützt ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und gegebenen falls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder - h. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-CO-, -CO-NRb-,
-RbN-SO2- oder -SO2-NRb-Gruppe darstellen, eine Verbindung der
allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V-W, (XIV)
in denen
R1 bis R6 und X1 bis X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
W mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms die für Rb und Y2 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist,
U eine HO-, HNRb-, Y2NH-, HOCO-, HOSO2- oder Y2NHSO2-Gruppe und
V eine nukleofuge Austrittsgruppe oder
U eine HNRb-Gruppe und
V eine Z4-CO-Y2 oder Z4-SO2-Y2-Gruppe, in denen
Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
Y2 mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms die für Y2 in den An sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und
Z4 eine nukleofuge Austrittsgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt,
bedeuten, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder - i. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Rb eine C1-3-Alkylgruppe darstellt, die durch eine
Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe, die jeweils am Stickstoff
atom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-,
C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-,
N-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-
aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluorme
thylsulfonyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluor
methylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Ver
bindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R5, X1, X2 und Y2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi niert sind,
X3 die für X3 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß ein reaktionsfähiges Wasserstoff atom des Restes X3 durch einen Schutzrest geschützt ist, und Rb eine C1-3-Alkylgruppe darstellt, die durch eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe substituiert ist, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel
Z5-T-R12, (XVI)
in der
T eine Bindung, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, R12 durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alk oxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3 -alkyl- oder Trifluormethylgruppe und
Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest für X3 abgespalten wird und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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