DE19754490A1 - Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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Armin Dipl Chem Dr Heckel
Thorsten Dipl Ch Lehmann-Lintz
Rainer Dipl Chem Dr Walter
Wolfgang Dipl Biol Dr Wienen
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der allgemeinen For­ mel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert­ volle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen X3 eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-1H-imidazolyl- oder RaNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche auf einer Thrombin-hemmenden Wirkung beruht.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Her­ stellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen ent­ haltende Arzneimittel und deren Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor- Chlor- oder Bromatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
X1 eine C1-3-Alkylengruppe,
X2 eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine C3-7-Cyc­ loalkylengruppe oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Oxazoly­ len-, Thiazolylen-, Imidazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidiny­ len-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al­ kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb-Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3 -Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkyl- oder Naphthyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkyl- oder Naphthyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils im Arylteil durch eine C1-4-Alkyl-, Amidino-, Carb­ oxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkylamino- oder Tetrazol- 5-yl-Gruppe monosubstituiert sein können, und in denen der Arylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxy­ gruppe substituiert sein kann,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy­ carbonyl-, C3-7-Cycloalkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonylaminocarbonyl-, Trifluormethylamino­ carbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Alkyl-tetrazol-5-yl­ gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy­ carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl­ aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocar­ bonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbo­ nyl-C1-3-alkylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl­ gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbo­ nyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfo­ nyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluormethyl­ sulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo­ niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkylaminocarbo­ nyl- oder C1-3-Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl­ gruppe substituiert ist, wobei jeweils der endständige Alkyl­ teil durch eine Carboxy-, Tetrazol-5-yl- oder C1-3-Alkylami­ nosulfonylgruppe substituiert ist, darstellt,
und Y2 eine C3-7-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar­ bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- oder Amidinogruppe substitu­ ierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolyl-, Thia­ zolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzo­ thiazolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Ami­ no-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen zu­ sätzlich durch eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati­ sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Al­ kohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen­ falls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl- C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-al­ kenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maß­ gabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Koh­ lenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbin­ dung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloal­ kanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bi­ cycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkyl­ gruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-iso­ benzfuranol oder ein Alkohol der Formel
R7-CO-O-(R8CR9)-OH,
in dem
R7 eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,
R8 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R9 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab­ spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl­ gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo­ nylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy­ carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar­ bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycar­ bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbo­ nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxy­ carbonyl- oder R7CO-O-(R8CR9)-O-CO-Gruppe, in der R7 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff- oder Chloratom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Thienylen- oder Pyridinylen­ gruppe,
X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phen­ ylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb-Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine C1-4-Alkyl-, Amidino- oder Carboxygruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy­ carbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Al­ kylaminosulfonylaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Al­ kyl-tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy­ carbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl-gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl­ gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocar­ bonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethyl­ sulfonyl-, C1-3 -Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluor­ methylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo­ niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine C3-5-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar­ bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ gruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl­ gruppe substituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi­ nyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetra­ hydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothia­ zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Me­ thylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, C1-4-Alkoxycar­ bonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkylamino oder N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-C1-4-alkoxycar­ bonyl C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, bedeuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati­ sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die der allgemeinen Formel
in denen
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Thienylen­ gruppe,
X3 eine Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder phe­ nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Methyl- oder Carboxygruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy­ carbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Al­ kylaminosulfonylaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Al­ kyl-tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy­ carbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl-gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl­ gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbo­ nyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsul­ fonyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluorme­ thylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo­ niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine C3-5-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar­ bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl­ gruppe substituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi­ nyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetra­ hydrochinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothia­ zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Me­ thylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, C1-4-Alkoxycar­ bonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkylamino oder N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-C1-4-alkoxycar­ bonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati­ sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind diejenigen, in denen
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstofatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Thienylen­ gruppe,
X3 eine Amino- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phe­ nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alk­ oxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, C1-3-Alkylaminosul­ fonylaminocarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3 -alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl­ gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
auch, wenn Y1 eine Sulfonylgruppe enthält, ein Wasserstoff­ atom darstellt,
und Y2 eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-amino­ carbonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ gruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxy­ carbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituen­ ten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Benzylgruppe,
eine Phenylethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe sub­ stituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyr­ rolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothiazolyl- oder Benzo­ thiadiazolgruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati­ sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen- oder 2,5-Thienylengruppe,
X3 eine eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phe­ nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl­ gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonylmethylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
auch, wenn Y1 eine Sulfonylgruppe enthält, ein Wasserstoff­ atom darstellt,
und Y2 eine Benzyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 1,2,3,4-Tetra­ hydro-chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolylgruppe be­ deuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati­ sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispielsweise seien als besonders bevorzugte Verbindungen folgende erwähnt:
  • (a) {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-car­ bonyl]-chinolin-8-amino}-essigsäure,
  • (b) Phenylcarbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-aminoessigsäure,
  • (c) {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure,
  • (d) (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäure,
  • (e) (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylme­ thyl)carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-propionsäure,
  • (f) 8-Chinolinsulfonyl-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-amino- [5-(4-carbamididoyl-benzylcarbonyl)-naphthalin-2-yl],
  • (g) [5-(5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-(N-benzyl)-amino-acetylamino-essigsäure,
  • (h) Benzolsulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid-hydrochlorid und
  • (i) (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essig­ säure,
    sowie deren C1-6-Alkylester, deren N-Hydroxy-, N-Benzoyl-, N-(C1-9-Alkoxycarbonyl)- und N-(Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl)- amidino-Derivate, deren Tautomere, deren Stereoisomere und de­ ren Salze.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Ver­ fahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der x3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R6, X1, X2, Y1 und Y2 wie eingangs definiert sind und
Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl­ thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit Ammonik oder dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, mit Ammoniak oder einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchge­ führt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man bei­ spielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X3 eine Cyanogruppe darstellt, mit einem ent­ sprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Iso­ propanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salz­ säure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoffzweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalo­ genid.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Y2-Y1-Gruppe und X3 mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygrup­ pe enthält und X3 wie eingangs definiert ist oder die Y2-Y1- Gruppe wie eingangs erwähnt definiert ist und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Y2-Y1-Gruppe eine Carb­ oxygruppe enthält und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R6, X1 und X2 wie eingangs definiert sind,
die Y2'-Y1'-Gruppe und X3' die für die Y2-Y1-Gruppe und X3 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß die Y2'-Y1'-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carb­ oxylgruppe überführbare Gruppe enthält und X3 wie eingangs definiert ist oder X3' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die Y2'-Y1'-Gruppe die für die Y2-Y1-Gruppe eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder die Y2'-Y1'-Gruppe eine durch Hy­ drolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder w Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe ent­ hält und X3 eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)- Gruppe überführbare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther­ molyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Y2-Y1-Gruppe und X3 mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 wie eingangs definiert ist oder die Y2-Y1-Gruppe die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe dar­ stellt.
Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei­ spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl­ gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti­ tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl­ silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger­ weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butyl­ ester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer w Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer­ den, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Es­ sigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Was­ ser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede­ temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Enthält die Y2'-Y1'-Gruppe und/oder X3 in einer Verbindung der allgemeinen Formel III beispielsweise die tert. Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisen­ säure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phos­ phorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem in­ erten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Tolu­ olsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor­ säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.
Enthält die Y2'-Y1'-Gruppe und/oder X3' in einer Verbindung der Formel III beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxy­ carbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Ge­ genwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Etha­ nol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Di­ methylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Y2-Y1-Gruppe eine der bei der Definition der Y2-Y1- Gruppe eingangs erwähnten Estergruppen enthält:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R6 und X1 bis X3 wie eingangs definiert sind und
Y2''-Y1''-Gruppe die für die Y2-Y1-Gruppe eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß die Y2''-Y1''-Gruppe eine Carboxylgruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO-R10, (V)
in der
R10 der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo ab­ spaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CC-O-(R8CR9)-Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-R11, (VI)
in der
R11 der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo ab­ spaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CO-O-(R8CR9)-Gruppe für eine Carboxylgruppe und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge­ misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra­ hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel VI, gegebenen­ falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor­ ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlor­ silan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluol­ sulfonsäure, phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicy­ clohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy­ droxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldi­ imidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Tri­ phenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropyl­ amin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Tem­ peraturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI wird die Umset­ zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen­ chlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl­ formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak­ tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vor­ zugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra einen der bei der Definition des Restes Ra eingangs erwähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R6, X1, X2, Y1 und Y2 wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z3-R12, (VIII)
in der
R12 einer der bei der Definition des Restes Ra eingangs er­ wähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste und Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di­ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie­ detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace­ tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Di­ methylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na­ triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl­ diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durch­ geführt.
e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y2 eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochino­ lylgruppe darstellt:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen For­ mel
in der
R1 bis R6, X1 bis X3 und Y1 wie eingangs definiert sind und Y2''' eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Chinolyl- oder Isochinolylgruppe bedeutet.
Die katalytische Hydrierung erfolgt mit Wasserstoff in Gegen­ wart eines Katalysators wie palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl­ ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Tem­ peraturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raum­ temperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Bei der katalytischen Hydrierung kann auch eine gegebenenfalls vorhandene Cyanogruppe in die entsprechende Aminomethylgruppe und/oder ein vorhandenes Halogenatom mitreduziert werden.
f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X3 eine 2-Amino-1H-imidazolylgruppe darstellt:
Umsetzung eines Imidazo-pyridins der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R6, X1, X2, Y1 und Y2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Hydrazin.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan, be­ sonders vorteilhaft in Hydrazin-hydrat als Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise bei der Sie­ detemperatur des verwendeten Lösungsmittel.
g. Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R4, R6, Y1 und Y2 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
HNR5-X1-X3-X3', (XII)
in der
R5, X1 und X2 wie eingangs definiert sind und
X3 die für X3 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom des Restes X3 durch einen Schutzrest geschützt ist, oder mit deren reak­ tionsfähigen Derivaten und gegebenenfalls anschließende Ab­ spaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XI wird ge­ gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor­ benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel XII gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho­ kohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Tri­ methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi­ imid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hy­ droxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra­ methyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benz­ triazol, N,N -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra­ chlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XI wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel XII wird vorzugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro­ pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te­ trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na­ triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, oder hydrogenolytisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators.
h. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-CO-, -CO-NRb-, -RbN-SO2- oder -SO2-NRb-Gruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V-W, (XIV)
in denen
R1 bis R6 und X1 bis X3 wie eingangs definiert sind, W mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms die für Rb und Y2 ein­ gangs erwähnten Bedeutungen aufweist,
U eine HO-, HNRb-, Y2NH-, HOCO-, HOSO2- oder Y2NHSO2-Gruppe und
V eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder
U eine HNRb-Gruppe und
V eine Z4-CO-Y2 oder Z4-SO2-Y2-Gruppe, in denen
Rb wie eingangs definiert ist,
Y2 mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms die für Y2 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und
Z4 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydroxygruppe dar­ stellt,
bedeuten, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di­ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie­ detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden Säure mit einem entspre­ chenden Amin wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahy­ drofuran oder Dioxan oder in einem Überschuß des eingesetzten entsprechenden Amins gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser­ entziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäure­ isobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessig­ säuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phos­ phorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo­ hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcar­ bodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotria­ zol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hy­ droxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphos­ phin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl­ morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem ent­ sprechenden Amin wird vorzugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines wei­ teren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vor­ zugsweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe­ raturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
i. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine C1-3-Alkylgruppe darstellt, die durch eine Ami­ no- oder C1-3-Alkylaminogruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluorme­ thylsulfonyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluor­ methylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R5, X1, X2 und Y2 wie eingangs definiert sind, X3' die für X3 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom des Restes X3 durch einen Schutzrest geschützt ist, und Rb' eine C1-3-Alkylgruppe darstellt, die durch eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe substituiert ist, mit einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel
Z5-T-R12, (XVI)
in der
T eine Bindung, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R12 durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder Trifluormethylgruppe und
Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydroxygruppe dar­ stellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und Abspal­ tung eines gegebenenfalls verwendeten Schutzrestes für X3.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di­ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie­ detemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra­ nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy­ benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te­ trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na­ triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace­ ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen­ wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace­ tonitril/-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor­ zugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be­ handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl­ phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über­ schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe­ ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)- chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gege­ benenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo­ [2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln II bis XVI, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des wei­ teren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils, wel­ ches seinerseits zweckmäßigerweise gemäß der in der vorlie­ genden Erfindung beschriebenen Verfahren erhalten wird, mit einem entsprechenden Thio- oder Alkohol in Gegenwart von Chlor- oder Bromwasserstoff.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln III, IV, VII, IX, XI, XIII und XV erhält man ebenfalls zweckmäßigerweise gemäß einem der in der vorliegenden Erfin­ dung beschriebenen Verfahren, wobei eine derartige Verbindung zweckmäßigerweise ausgehend von einem entsprechenden Naphtha­ lin- oder 3,4-Dihydro-2H-naphta-1-on-Derivat erhalten wird.
Beispielsweise wird eine entsprechende 1-Carboxy-naphthalin- sulfonsäure oder 1-Brom-naphthalin-carbonsäure in ein ent­ sprechendes Carbonsäurederivat und anschließend in das ent­ sprechende Sulfonamid bzw. nach Ersatz des Bromatoms durch eine Carboxylgruppe in die entsprechende 1-Carbonsäure über­ geführt, wobei anschließend ein so erhaltenes 1-Carbonsäure­ derivat in das entsprechende Amid übergeführt werden kann,
oder ein entsprechendes 1-Carboxy-naphthalin-amin wird bei­ spielsweise nach Überführung in das entsprechende Amid an­ schließend mittels Alkylierung oder Acylierung in die ge­ wünschte Ausgangsverbindung übergeführt, wobei ein so erhal­ tenes Sulfonamid am Sulfonamidstickstoff weiter alkyliert werden kann,
oder 3,4-Dihydro-2H-1-naphthalin-1-on wird in das entspre­ chende Nitroderivat übergeführt, welches anschließend in das 1-Cyano-3,4-dihydro-derivat, nach Dehydrierung in das 1-Carb­ oxy-naphthalin-derivat und nach Reduktion der Nitrogruppe wie oben beschrieben in die gewünschte Ausgangsverbindung überge­ führt wird.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel X erhält man zweckmäßigerweise durch Umsetzung einer entsprechenden Naph­ thalincarbonsäurederivates mit einem entsprechend substitu­ ierten 4-Imidazo[1,2a]pyrimidin-benzylamin.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato­ men auf Grund ihrer physikalisch-chem 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019754490 00004 99880ischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an­ schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer­ den können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel­ säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa­ raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyl­ oxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch­ säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen­ dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka­ liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaf­ ten auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X3 eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenpro­ dukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-1H-imidazolyl- oder RaNH- C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereo­ isomeren, deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigen­ schaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden Wirkung, auf einer die Thrombinzeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa, Faktor Xa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII, wobei auch einige Verbindungen wie beispielsweise die nachfolgende Verbindung C gleichzeitig auch eine geringe thrombozytenaggregationshemmende Wirkung aufweisen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-car­ bonyl]-chinolin-8-amino}-essigsäureethylester-hydro­ chlorid,
B = Phenylcarbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-aminoessigsäure-hydrochlorid,
C = {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure,
D = (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäure­ hydrat,
E = (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylme­ thyl)carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-propionsäure­ hydrochlorid,
F = 8-Chinolinsulfonyl-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-amino- [5-(4-carbamididoyl-benzylcarbonyl)-naphthalin-2-yl],
G = [5-(5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-(N-benzyl)-amino-acetylamino-essigsäure­ hydrochlorid,
H = Benzolsulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid-hydrochlorid und
T = (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)- essigsäureethylester-hydrochlorid-dihydrat
auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht:
Material:
Plasma, aus humanem Citratblut.
Test-Thrombin (Rind), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg
Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 Koagulometer, Sarstedt.
Durchführung
Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Sarstedt.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Di­ ethylbarbiturat-Puffer (DBA-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde für eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsre­ aktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zu­ gegeben wurden.
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effective Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Throm­ binzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Beispielsweise konnte an Ratten bei der Applikation der Ver­ bindungen B bis D und F bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i.v. keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese Ver­ bindungen sind demnach gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo­ tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie­ fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen­ embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlagan­ falls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätz­ lich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom­ botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinde­ rung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeig­ net.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her­ gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kom­ bination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs­ mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro­ kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly­ cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly­ kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fett­ haltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Ge­ mischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einar­ beiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern:
Verwendete Abkürzungen
DMF: Dimethylformamid
THF: Tetrahydrofuran
DBU: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
HOBT: 1-Hydroxy-benzotriazol
TBTU: O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N-tetramethyluronium­ tetrafluoroborat
CDI: Carbonyldiimidazol
Beispiel 1 5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-(chinolin- 8-yl)-sulfonsäureamid-dihydrochlorid-dihydrat a. 1-Cyano-naphthalin-6-sulfonsäure
23 g (0,1 Mol) 1-Amino-naphthalin-6-sulfonsäure werden in einer Lösung von 9 g (0,107 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Wasser heiß gelöst. Die Lösung wird gekühlt und mit 65 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Sus­ pension wird mit einer Lösung von 7 g (0,1 Mol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser bei 0 bis 3°C diazotiert, wobei das Diazonium­ salz in braunen Blättchen ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und das Diazoniumsalz abgesaugt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Dia­ zoniumsalz wird anschließend in eine Lösung aus 25 g (0,1 Mol) Kupfersulfat und 28 g (0,43 Mol) Kaliumcyanid in 150 ml Wasser eingetragen. Nach Zugabe des Diazoniumsalzes wird eine Stunde bei 100°C gerührt und anschließend die heiße Lösung mit kon­ zentrierter Salzsäure angesäuert. Die rotbraune Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand mehrmals mit Ethanol ausgekocht. Die vereinigten Ethanol-Phasen werden eingeengt, wobei ein Niederschlag ausfällt, der abgesaugt und mit Ethanol gewaschen wird. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nachfolgende Reaktion eingesetzt.
Ausbeute: 16 g (68% der Theorie)
b. 1-Carboxy-naphthalin-natriumsulfonat
16 g rohe 1-Cyano-naphthalin-6-sulfonsäure werden mit 200 ml 10%iger Natronlauge gerührt und die dabei anfallenden Kupfer­ salze abgesaugt. Das Filtrat wird fünf Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend zur Hälfte eingeengt. Es wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Reaktionsgemisch über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Eiswasser und Ethanol gewaschen und aus Etha­ nol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 5,6 g (28% der Theorie),
Schmelzpunkt: <285°C
C11H7KO5S (290,35)
Berechnet:
C: 45,50; H: 2,43; S: 11,05;
Gefunden:
C: 45,02; H: 2,77; S: 10,61.
c. 6-(Chinolin-8-ylsulfamoyl)-naphthalin-1-carbonsäure­ chinolin-8-ylamid
19,8 g (0,068 Mol) 1-Carboxy-naphthalin-natriumsulfonat werden mit 150 ml Thionylchlorid und 1 ml Pyridin drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid aufge­ kocht. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert und das Fil­ trat eingeengt, wobei 6 g Bis-säurechlorid erhalten werden. Dieses wird in 50 ml Pyridin mit 6 g (0,04 Mol) 8-Aminochino­ lin über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Pyridin abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit 2N Salzsäure und Wasser ge­ waschen und chromatographiert (Eluens: Cyclohexan/Essigsäure­ ethylester = 1 : 1). Das gewünschte Produkt wird aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 6 g (23,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 185°C.
C29H20N4O3S (504,58)
Berechnet:
C: 69,03; H: 4,00; N: 11,10; O: 9,51; S: 6,36;
Gefunden:
C: 68,89; H: 4,15; N: 11,07; O: 9,57; S: 6,32.
d. 5-Carboxynaphthalin-2-(chinolin-8-yl)-sulfonsäureamid
Das Gemisch von 5,5 g (0,01 Mol) 6-(Chinolin-8-ylsulfamoyl)- naphthalin-1-carbonsäurechinolin-8-ylamid, 100 ml Ethanol, 40 ml Wasser und 20 ml 50%iger Natronlauge werden 1,5 Stunden im Mikrowellenofen bei 150°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raum­ temperatur wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und auf 50 ml eingeengt. Die dabei abge­ schiedenen Kristalle werden in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet, über Aktivkohle filtriert und das Lö­ sungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diethylether w aufgerührt und abfiltriert.
Ausbeute: 3,3 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: 229°C
e. 5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-(chinolin-8-yl)- sulfonsäureamid
Man löst 2,9 g (0,0077 Mol) 5-Carboxynaphthalin-2-(chinolin- 8-yl)-sulfonsäureamid in 15 ml Dimethylformamid und 30 ml Tetrahydrofuran und setzt nacheinander 2,73 g (0,0085 Mol) TBTU, 5 ml (0,035 Mol) Triethylamin und 1,15 g (0,0085 Mol) 4-Cyanobenzylamin zu und rührt unter einer Stickstoffatmos­ phäre eine Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wird bis zum Beginn einer Trübung mit Wasser versetzt und das Tetrahy­ drofuran abrotiert. Das dabei ausgefallene Rohprodukt wird mit Wasser und Diisopropylether gerührt, abfiltriert und mit Di­ isopropylether gewaschen.
Ausbeute: 3,7 g (97,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°C.
C28H20N4O3S (492,57)
Berechnet:
C: 68,28; H: 4,09; N: 11,38; O: 9,74; S: 6,51;
Gefunden:
C: 67,96; H: 4,12; N: 11,27; O: 9,81; S: 6,84.
f. 5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-(chinolin- 8-yl)-sulfonsäureamid-dihydrochlorid-dihydrat
1,1 g (0,0022 Mol) 5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin- 2-(chinolin-8-yl)-sulfonsäureamid werden bei 0°C in 50 ml einer mit Salzsäure gesättigten ethanolischen Lösung gelöst und über Nacht gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmi­ schung am Rotationsverdampfer eingeengt, mit absolutem Ethanol aufgerührt und das Lösungsmittel wieder abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Ethanol gelöst und mit 2,4 g (0,025 Mol) Ammoniumcarbonat bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 20 Stunden, destilliert das Solvens ab und chromatogra­ phiert den Rückstand an Kieselgel (Eluens: Methylenchlorid/Me­ thanol = 7 : 1). Der nach Entfernen des Lösungsmittels verblei­ bende Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgerührt und abfiltriert.
Ausbeute: 1,2 g (74,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 170°C.
C28H23N5O3S (509,58)
Berechnet:
Molpeak M⁺: 510
Gefunden:
Molpeak M⁺: 510.
Beispiel 2 {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-sulfonyl]- chinolinyl-8-amino}-essigsäureethylester-dihydrochlorid-di­ hydrat a. {[5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-sulfonyl]-chino­ linyl-8-amino}-essigsäureethylester
Man löst 2,46 g (0,005 Mol) 5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-(chinolin-8-yl)-sulfonsäureamid in 50 ml Aceton und versetzt mit 2,1 g (0,015 Mol) Kaliumcarbonat und 0,67 ml (0,006 Mol) Bromessigsäureethylester und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend werden die anorganischen Salze abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der harzige Rest wird an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Me­ thylenchlorid/Methanol = 50 : 1). Nach Abdestillieren des Lö­ sungsmittels verbleibt ein Schaum.
Ausbeute: 2,7 g (93% der Theorie),
C32H26N4O5S (578,66)
Berechnet:
C: 66,42; H: 4,53; N: 9,68; O: 13,83; S: 5,54;
Gefunden:
C: 65,96; H: 4,61; N: 9,44; O: 12,49; S: 5,50.
b. {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-sulfon­ yl]-chinolinyl-8-amino}-essigsäureethylester-dihydrochlorid­ dihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-sulfonyl]-chinolinyl-8-amino}-essigsäure­ ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol Ammoniumcarbonat. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylen­ chlorid/Methanol = 10 : 1) und Abtrennen des Solvens verbleibt eine kristalline Verbindung.
Ausbeute: 2,0 g (69,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 135°C.
C32H29N5O5S (595,67)
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 596
(M+2H)⁺ = 298,5
(M+H+Na)⁺ = 309,7
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 596
(M+2H)⁺ = 298,5
(M+H+Na)⁺ = 309,7.
Beispiel 3 {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-sulfonyl]- chinolinyl-8-amino}-essigsäure
Die Lösung von 1,4 g (0,0021 Mol) {[5-(4-Carbamimidoyl-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-sulfonyl]-chinolinyl-8-amino}-essig­ säureethylester-dihydrochlorid-dihydrat in 20 ml Dioxan und 20 ml 1N Natronlauge wird 15 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Im Anschluß wird das Dioxan am Rotationsverdampfer ab­ getrennt und die wäßrige Lösung mit 1N Salzsäure auf pH 7,5 eingestellt. Nach dreistündigem Rühren wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und nacheinander mit Wasser, Methanol und Essigsäureethylester gewaschen.
Ausbeute: 0,75 g (63% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 252°C
C30H25N5O5S (567,64)
Berechnet:
M⁺ = 568
(M+Na)⁺ = 590
(M+2H)⁺ = 284,7
(M+H+Na)⁺ = 295,7
Gefunden:
M⁺ = 568
(M+Na)⁺ = 590
(M+2H)⁺ = 284,7
(M+H+Na)⁺ = 295,7.
Beispiel 4 5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-propylsulfon­ säureamid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 5-(4-Cyano-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-propylsulfonsäureamid, ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlo­ rid/Methanol = 5 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 2,9 g (86,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 140°C
C22H24N4O3S (424,52)
Berechnet:
M⁺ = 425
Gefunden:
M⁺ = 425.
Beispiel 5 {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-sulfonyl]- propylamino}-essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat a. {[5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-sulfonyl]- propylamino}-essigsäureethylester
Die Verbindung wird analog Beispiel 2a aus 1,51 g (0,003 Mol) 5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-propylsulfonsäure­ amid, Bromessigsäureethylester, Aceton und Kaliumcarbonat her­ gestellt.
Ausbeute: 1,7 g (93,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 152°C
C26H27N3O5S (493,6)
Berechnet:
C: 63,27; H: 5,51; N: 8,51;
Gefunden:
C: 63,48; H: 5,58; N: 8,44.
b. {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-sulfon­ yl]-propyl-amino}-essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-sulfonyl]-propyl-amino}-essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Verbindung wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,45 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 130°C
C26H30N4O5S (510,61)
Berechnet:
M⁺ = 511
(M+H+Na)⁺ = 267
Gefunden:
M⁺ = 511
(M+H+Na)⁺ = 267.
Beispiel 6 5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-(pyridin-2- yl)-sulfonsäureamid-dihyrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 5-(4-Cyano-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-(2-aminopyridyl)-sulfonsäureamid, ethanol­ ischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Verbindung wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Me­ thylenchlorid/Methanol = 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 3,0 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 195°C
C24H21N5O3S (459,52)
Berechnet:
M⁺ = 460
(M+2H)⁺ = 230,6
(M+H+Na)⁺ = 241,6
Gefunden:
M⁺ = 460
(M+2H)⁺ = 230,6
(M+H+Na)⁺ = 241,6.
Beispiel 7 {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-sulfonyl]- pyridyl-2-amino}-essigsäureethylester-dihydrochlorid-hydrat a. {[5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-sulfonyl]-pyri­ dyl-2-amino}-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 2a aus 5-(4-Cyano-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-(pyridin-2-yl)-sulfonsäureamid, Bromessig­ säureethylester, Aceton und Kaliumcarbonat hergestellt.
Ausbeute: 2,0 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C28H24N4O5S (528,6)
Berechnet:
C: 63,62; H: 4,58; N: 10,60; O: 15,13; S: 6,07;
Gefunden:
C: 62,91; H: 4,75; N: 10,62; O: 15,56; S: 6,16.
b. {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-sulfon­ yl]-pyridyl-2-amino}-essigsäureethylester-dihydrochlorid-hy­ drat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-sulfonyl]-pyridyl-amino}-essigsäureethyl­ ester. Die Verbindung wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1) ge­ reinigt.
Ausbeute: 1,7 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 175°C
C28H27N5O5S (545,62)
Berechnet:
M⁺ = 546
(M+2H)⁺ = 273,6
(M+H+Na)⁺ = 284,7
Gefunden:
M⁺ = 546
(M+2H)⁺ = 273,6
(M+H+Na)⁺ = 284,7
Beispiel 8 {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbo­ nyl]-chinolin-8-amino}-essigsäureethylester-hydrochlorid a. 5-Brom-2-naphthalincarbonsäure
Zu einer Lösung von 100,05 g (0,581 Mol) 2-Naphthalincarbon­ säure in 500 ml Eisessig werden in der Siedehitze 92,96 g (0,581 Mol) Brom und 2,47 g (0,0195 Mol) Jod innerhalb von 1,5 Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt ist, wird der Niederschlag abfiltriert und mit Eisessig ge­ waschen. Anschließend löst man den Niederschlag in zwei Liter heißer 1N Natronlauge und kühlt mit Hilfe eines Eisbades. Der Niederschlag wird abgetrennt, in Wasser suspendiert, mit Salz­ säure angesäuert und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Niederschlag abgetrennt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 54,58 g (37,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 270-273°C.
b. 5-Brom-2-naphthalincarbonsäureisopropylester
40,17 g (0,16 Mol) 5-Brom-2-naphthalincarbonsäure werden mit 190 g (1,6 Mol) Thionylchlorid fünf Stunden am Rückfluß er­ hitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und das Lösungsmittel anschließend entfernt. Das Rohprodukt wird portionsweise bei 70°C in 120 ml Isopropanol eingetragen. Anschließend wird 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestil­ liert, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und nach­ einander mit verdünnter Natronlauge und Wasser extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel ent­ fernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Petrolether/Aceton = 1 : 1). Das Produkt wird sogleich weiter umgesetzt.
Ausbeute: 42,93 (91% der Theorie)
c. 5-Carboxy-2-naphthalincarbonsäureisopropylester
Zu einer Lösung von 20,52 g (0,07 Mol) 5-Brom-2-naphthalincar­ bonsäureisopropylester in 300 ml absolutem THF werden bei -100°C 47,5 ml (0,076 Mol) einer 1,6 M Butyllithiumlösung in Hexan langsam zugetropft. Es wird zwanzig Minuten gerührt und bei -100°C über eine Stunde Kohlendioxid eingeleitet. Man läßt eine Stunde bei dieser Temperatur nachrühren. Das Reaktions­ gemisch wird anschließend vorsichtig in verdünnte Essigsäure gegossen und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylester-Extrakte werden mit gesättigter Kochsalz­ lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Sol­ vens entfernt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol = 11 : 1) gereinigt. Das gereinigte Produkt wird aus Methylenchlorid/Petrolether umkri­ stallisiert.
Ausbeute: 9,84 g (54% der Theorie),
Schmelzpunkt: 181-182°C.
d. 5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-carbonsäureiso­ propylester
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 5-Carboxy-2-naphthalincar­ bonsäureisopropylester, 4-Cyanobenzylamin, TBTU, HOBT, Tri­ ethylamin, THF und DMF.
Ausbeute: 16,92 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 181-183°C.
e. 5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-carbonsäure
Eine Lösung von 16,91 g (0,0454 Mol) 5-(4-Cyano-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-carbonsäureisopropylester in 150 ml THF, 50 ml Methanol und 45,4 ml (0,09 Mol) 2N Natronlauge wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand langsam mit Essigsäure an­ gesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Dieser wird in 400 ml Essigsäureethylester/Methanol = 4 : 1 gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Filtrat im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Nach Zugabe von 100 ml Petrolether fällt nach einiger Zeit ein kristalliner Niederschlag aus, der ab­ filtriert wird.
Ausbeute: 13,6 g (90% der Theorie),
Schmelzpunkt: 253°C.
f. 5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-carbonsäurechlorid
Eine Lösung von 5,29 g (0,016 Mol) 5-(4-Cyano-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-carbonsäure, 9,52 g (0,08 Mol) Thionylchlorid und drei Tropfen DMF in 50 ml Chloroform werden drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum ein­ geengt und der Rückstand mit Methylenchlorid verrührt. Nach Zugabe von Petrolether fällt ein Niederschlag aus, der abfil­ triert wird. Das Produkt wird sogleich weiter umgesetzt.
Ausbeute: 5,43 g (97% der Theorie),
Schmelzpunkt: 177-179°C.
g. (Chinolin-8-yl-amino)-essigsäureethylester
Zu einer Lösung von 5,76 g (0,04 Mol) 8-Aminochinolin in 30 ml DMF werden bei Raumtemperatur 11,77 g (0,055 Mol) Jodessig­ säureethylester und 8,54 g (0,066 Mol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extra­ hiert. Die vereinigten Essigsäureethylester-Extrakte werden mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magne­ siumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum ent­ fernt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kiesel­ gel (Laufmittel: Methylenchlorid)
Ausbeute: 7,5 g (81% der Theorie).
h. {[5-(4-Cyano-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]- chinolin-8-amino}-essigsäureethylester
Zu einer Lösung von 0,69 g (0,003 Mol) 5-(4-Cyano-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-carbonsäurechlorid und 0,3 g (0,003 Mol) Triethtylamin in 10 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,05 g (0,003 Mol) (Chinolin-8-ylamino)-essig­ säureethylester in 15 ml Methylenchlorid zugetropft und die Reaktionslösung zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. An­ schließend wird das Gemisch mit Wasser extrahiert, die orga­ nische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, das Solvens ent­ fernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 19 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 0,32 g (19,6% der Theorie)
i. {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbo­ nyl]-chinolin-8-amino}-essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarb­ amidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-chinolin-8-amino}-essigsäure­ ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar­ bonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2).
Ausbeute: 0,22 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: 145°C
C33H29N5O4 (559,63)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 560
(M+2H)⁺⁺ = 291,6
Gefunden:
(M+H)⁺ = 560
(M+2H)⁺⁺ = 291,6.
Beispiel 9 {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbon­ yl]-chinolin-8-amino}-essigsäure
Eine Lösung von 0,13 g (0,0002 Mol) {[5-(4-Carbamimidoyl-benz­ ylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-chinolin-8-amino}-essig­ säureethylester-hydrochlorid in 3 ml Ethanol und 0,7 ml 1N Na­ tronlauge wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zu­ gabe von 15 ml Wasser wird mit 0,1N Salzsäure auf pH 7,5 ein­ gestellt und das Ethanol im Vakuum abdestilliert. Der ausge­ fallene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser ge­ waschen.
Ausbeute: 0,085 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: 231-233°C.
C31H25N5O4 (531,58)
Berechnet:
M⁺ = 531
Gefunden:
M⁺ = 531.
Beispiel 10 {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2 -carbo­ nyl)-pyridin-2-amino}-essigsäureethylester-hydrochlorid a. (Pyridin-2-ylamino)-essigsäureethylester
Zu einer Lösung von 11,3 g (0,12 Mol) 2-Aminopyridin in 30 ml 70%iger Perchlorsäure wird eine Lösung von 17,5 g (0,12 Mol) 40%iges Glyoxal in 120 ml Ethanol zugetropft und 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutrali­ siert. Anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat erfolgt die Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/­ Methanol = 19 : 1).
Ausbeute: 13,4 g (62% der Theorie)
b. {[5-(4-Cyano-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]- pyridin-2-amino}-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 9h aus 5-(4-Cyano-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-carbonsäurechlorid, (Pyridin-2-ylamino)- essigsäureethylester, Triethylamin und Methylenchlorid. Die chromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel (Methylen­ chlorid/Methanol = 50 : 1).
Ausbeute: 0,32 g (21,7% der Theorie),
c. {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-car­ bonyl]-pyridin-2-amino}-essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarb­ amidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-pyridin-2-amino}-essigsäure­ ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar­ bonat. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2) ge­ reinigt.
Ausbeute: 0,13 g (41% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C29H27N5O4 (509,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 510
(M+H+Na)⁺⁺ = 266,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 510
(M+H+Na)⁺⁺ = 266,7
C22H21N3O3 (375,428)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 376
Gefunden:
(M+H)⁺ = 376.
Beispiel 11 {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbo­ nyl]-pyridin-2-amino}-essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9a aus {[5-(4-Carbamimidoyl-benz­ ylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-pyridin-2-amino}-essig­ säureethylester-hydrochlorid, Natronlauge und Ethanol.
Ausbeute: 0,44 g (30,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C27H25N5O4 (519,99)
Berechnet:
M⁺ = 519
Gefunden:
M⁺ = 519.
Beispiel 12 {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-car­ bonyl]-phenyl-amino}-essigsäureethylester-hydrochlorid-di­ hydrat a. Phenylaminoessigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 8g aus Anilin, Jodessigsäuerethyl­ ester, Ethyldiisopropylamin und DMF.
Ausbeute: 16,7 g (46,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 54-55°C.
C10H13NO2 (179,22)
Berechnet:
C: 67,02; H: 7,31; N: 7,82;
Gefunden:
C: 67,26; H: 7,52; N: 7,80.
b. {[5-(4-Cyano-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]- phenyl-amino}-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 5-(4-Cyano-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-carbonsäurechlorid, Phenylaminoessigsäure­ ethylester, Triethylamin und Methylenchlorid. Die chromatogra­ phische Reinigung erfolgt an Kieselgel (Methylenchlorid/Metha­ nol = 96 : 4).
Ausbeute: 0,52 g (70% der Theorie).
c. {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-car­ bonyl]-phenyl-amino}-essigsäureethylester-hydrochlorid-di­ hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarb­ amidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-phenyl-amino}-essigsäureethyl­ ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 0,12 g (23,6% der Theorie),
C30H28N4O4 (508,58)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 509
(M+H+Na)⁺⁺ = 266
Gefunden:
(M+H)⁺ = 509
(M+H+Na)⁺⁺ = 266.
Beispiel 13 {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbo­ nyl]-propylamino}-essigsäureethylester-hydrochlorid a. propylaminoessigsäure-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 13 g (18,2 ml = 0.22 Mol) n-Propylamin in 100 ml Toluol werden unter Eiskühlung 16,7 g (10,9 ml = 0,10 Mol) Bromessigsäureethylester unter Rühren zugetropft. Man läßt über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, filtriert vom Unlöslichen ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Essigsäureethyl­ ester/Methanol = 97 : 3). Das so erhaltene gelbe Öl wird in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure versetzt. Das dabei ausfallende Hydrochlorid wird abgesaugt.
Ausbeute: 7,4 g (41% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-141°C
C7H15NO2 (145,20)
C7H15NO2 × HCl (181,66)
Berechnet:
C: 46,28; H: 8,88; N: 7,71; Cl: 19,52;
Berechnet:
C: 45,92; H: 8,83; N: 7,84; Cl: 19,58.
b. {[5-(4-Cyano-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]- propyl-amino}-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 1,05 g (0,003 Mol) 5-(4- Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-carbonsäurechlorid, Pro­ pylaminoessigsäure-hydrochlorid, Triethylamin und Methylen­ chlorid. Die chromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol = 19 : 1).
Ausbeute: 0,92 g (67% der Theorie).
c. {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbo­ nyl]-propylamino}-essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarb­ amidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-propyl-amino}-essigsäureethyl­ ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 0,64 g (64% der Theorie),
C27H30N4O4 (474,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 475
Gefunden:
(M+H)⁺ = 475.
Beispiel 14 7[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbo­ nyl]-propylamino}-essigsäure-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 9a aus {[5-(4-Carbamimidoyl-benz­ ylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-propylamino}-essigsäure­ ethylester-hydrochlorid, Natronlauge und Ethanol.
Ausbeute: 0,38 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: 217°C
C25H26N4O4 (446,51)
Berechnet:
M⁺ = 446
Gefunden:
M⁺ = 446.
Beispiel 15 {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbo­ nyl]-pyrimidin-4-amino}-propionsäureethylester-hydrojodid a. (2-Chlorpyrimidin-4-ylamino)-propionsäureethylester
Eine Lösung von 10,4 g (0,069 Mol) 2,4-Dichlorpyrimidin, 11,5 g (0,075 Mol) b-Alaninethylesterhydrochlorid und 17,64 g (0,21 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 150 ml absolutem Ethanol werden drei Stunden zum Rückfluß erhitzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze werden abfil­ triert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kiesel­ gel (Laufmittel: Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 1) ge­ reinigt. Das Solvens wird im Vakuum abgezogen und der Rück­ stand mit Petrolether verrührt. Der Niederschlag wird abfil­ triert.
Ausbeute: 11 g (72,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 93-94°C
C9H12ClN3O2 (229,67):
Berechnet:
C: 47,07; H: 5,27; N: 18,30; Cl: 15,44;
Gefunden:
C: 47,19; H: 5,25; N: 18,50; Cl: 15,26.
b. (Pyrimidin-4-ylamino)-propionsäureethylester
Eine Suspension von 11,5 g (0,05 Mol) (2-Chlorpyrimidin-4-yl­ amino)-propionsäureethylester, 4,92 g (0,06 Mol) Natriumacetat und 1,5 g Palladium auf Aktivkohle in 150 ml Ethanol werden bei 50 psi sechs Stunden im Autoklaven hydriert. Die Reak­ tionsmischung wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Nach drei­ maliger Extraktion mit Natriumcarbonatlösung werden die orga­ nischen Phasen getrocknet und das Solvens abdestilliert.
Ausbeute: 7,4 g (71,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 40°C
C9H13N3O2 (195,22):
Berechnet:
C: 55,37; H: 6,71; N: 21,52;
Gefunden:
C: 55,31; H: 6,70; N: 21,40.
c. {[5-(4-Cyano-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]- pyrimidin-4-amino}-propionsäureethylester
Zu einer Lösung von 1,05 g (0,003 Mol) 5-(4-Cyano-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-carbonsäurechlorid in 10 ml absolutem Me­ thylenchlorid werden unter Stickstoff bei 0°C 0,66 g (0,0033 Mol) Trimethylsilyljodid zugetropft und 20 Minuten gerührt. Das Solvens wird im Vakuum unter Stickstoff abge­ dampft. Der Rückstand wird in 5 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und zu einer Lösung von 0,59 g (0,003 Mol) (Pyrimidin- 4-ylamino)propionsäureethylester und 0,47 g (0,0036 Mol) Ethyldiisopropylamin in 10 ml absolutem Methylenchlorid unter Stickstoff zugetropft. Nach 4-stündigem Rühren wird Wasser zum Reaktionsgemisch zugesetzt und zweimal mit Methylenchlorid ex­ trahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens im Vakuum ab­ gezogen. Es wird an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Me­ thanol = 19 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 0,49 g (32% der Theorie).
d. {[5-(4-Thiocarbamoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-car­ bonyl]-pyrimidin-4-amino}-propionsäureethylester
In eine Lösung von 0,497 g (0,00098 Mol) {[5-(4-Cyano-benzyl­ carbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-pyrimidin-4-amino}-pro­ pionsäureethylester und 0,3 g (0,003 Mol) Triethylamin in 10 ml pyridin wird Schwefelwasserstoff eingeleitet und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser und verdünnter Salzsäure extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/- Methanol = 19 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 0,32 g (60% der Theorie),
C29H27N5O4S (541,64)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 542
(M+Na)⁺ = 564
Gefunden:
(M+H)⁺ = 542
(M+Na)⁺ = 564.
e. {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbo­ nyl]-pyrimidin-4-amino}-propionsäureethylester-hydrojodid
Eine Lösung von 0,3 g (0,00055 Mol) {[5-(4-Thiocarbamoyl-benz­ ylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-pyrimidin-4-amino}-pro­ pionsäureethylester und 0,79 g (0,00055 Mol) Methyljodid in 5 ml Aceton werden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abfiltriert. Anschließend wird der Feststoff in 5 ml Methanol gelöst, mit 0,17 g (0,0022 Mol) Ammoniumacetat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Im Anschluß wird das Reaktionsgemisch im Vakuum einge­ engt und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlo­ rid/Methanol = 17 : 3) chromatographiert.
Ausbeute: 0,216 g (60% der Theorie),
C29H28N6O4 (524,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 525
Gefunden:
(M+H)⁺ = 525
Beispiel 16 {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbon­ yl]-chinolin-8-amino}-propionsäureethylester-hydrochlorid a. (Chinolin-8-ylamino)-propionsäureethylester
Hergestellt analog Bespiel 8g aus 8-Aminochinolin, Jodpropion­ säureethylester, Ethyldiisopropylamin und DMF.
Ausbeute: 0,94 g ( 22% der Theorie).
b. {[5-(4-Cyano-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]- chinolin-8-amino}-propionsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 5-(4-Cyano-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-carbonsäurechlorid, (Chinolin-8-ylamino)- propionsäureethylester, Triethylamin und Methylenchlorid.
Ausbeute: 0,11 g (8,6% der Theorie),
C34H28N4O4 (556,63)
Berechnet:
M⁺ = 556
Gefunden:
M⁺ = 556.
c. {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-car­ bonyl]-chinolin-8-amino}-propionsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {[5-(4-Cyano-benzylcarbami­ doyl)-naphthalin-2-carbonyl]-chinolin-8-amino}-propionsäure­ ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar­ bonat. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kie­ selgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 0,7 g (63% der Theorie),
C34H31N5O4 (573,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 574
(M+2H)⁺⁺ = 287,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 298,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 574
(M+2H)⁺⁺ = 287,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 298,7.
Beispiel 17 {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbon­ yl]-chinolin-8-amino}-propionsäure
Hergestellt analog Beispiel 9a aus {[5-(4-Carbamimidoyl-benz­ ylcarbamidoyl)-naphthalin-2-carbonyl]-chinolin-8-amino}-pro­ pionsäureethylester-hydrochlorid, Natronlauge und Ethanol.
Ausbeute: 0,045 g (63% der Theorie),
C32H27N5O4 (545,60)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 546
(M+Na)⁺ = 568
(M+H+Na)⁺⁺ = 284,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 546
(M+Na)⁺ = 568
(M+H+Na)⁺⁺ = 284,7.
Beispiel 18 5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-(chinolin-8- N-methyl)-sulfonsäureamid a. N-Methyl-8-aminochinolin
Eine Lösung von 3,03 g (0,021 Mol) 8-Aminochinolin und 5,96 g (0,042 Mol) Methyljodid in 15 ml Ethanol wird fünf Stunden zum Rückfluß erhitzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Rohprodukt an Kie­ selgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 49 : 1) chroma­ tographiert.
Ausbeute: 2,25 g ( 74,7% der Theorie).
b. 5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-(chinolin-8-N-me­ thyl)-sulfonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 5-(4-Cyano-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-carbonsäurechlorid, N-Methyl-8-aminochinolin, Triethylamin und Methylenchlorid.
Ausbeute: 0,42 g ( 89% der Theorie).
c. 5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-(chinolin- 8-N-methyl)-sulfonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 5-(4-Cyano-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-(chinolin-8-N-methyl)-sulfonsäureamid, etha­ nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Das Rohpro­ dukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmit­ tel: Methylenchlorid/Methanol = 6 : 4) gereinigt.
Ausbeute: 0,38 g (75,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 220°C
C30H25N5O2 (487,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 488
Gefunden:
(M+H)⁺ = 488.
Beispiel 19 Chinolin-8-carbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid a. 6-Methoxynaphthalin-1-carbonsäure
In eine Mischung von 90 g (0,8 Mol) Furan-2-carbonsäure und 750 g Anisol werden 225 g (1,68 Mol) Aluminiumtrichlorid in Portionen innerhalb von 20 Minuten unter kräftigem Rühren ein­ getragen. Die Reaktionsmis-chung wird 20 Stunden bei 68°C ge­ rührt. Anschließend werden 51 g Aluminiumtrichlorid zugesetzt und weitere 20 Stunden bei 68°C gerührt. Anschließend wird die Lösung auf 1,5 l 10%ige Schwefelsäure und 750 g Eis gegossen und gerührt. Nach zwei Stunden wird mehrmals mit Methylenchlo­ rid extrahiert und die vereinigten Methylenchloridphasen mehr­ mals mit 10-20%iger Natronlauge ausgeschüttelt. Die wäßrigen Phasen werden mit Methylenchlorid extrahiert, anschließend mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel ent­ fernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter um­ gesetzt.
b. 6-Methoxynaphthalin-1-carbonsäuremethylester
Die rohe 6-Methoxynaphthalin-1-carbonsäure wird in einem Liter Methanol gelöst, mit 200 ml Thionylchlorid versetzt und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum einge­ dampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit 10-20%iger Natronlauge ausgeschüttelt. Zur besseren Phasen­ trennung wird Diethylether zugesetzt. Die organischen Phasen werden mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens im Vakuum abgezogen.
Ausbeute: 27 g (15,6% der Theorie),
Siedepunkt (0,5 mmbar) : 140-145°C.
C13H11O3 (215,23)
Berechnet:
C: 72,21; H: 5,59;
Gefunden:
C: 72,16; H: 5,83.
c. 6-Hydroxynaphthalin-1-carbonsäure
Eine Lösung von 27 g (0,12 Mol) 6-Methoxynaphthalin-1-carbon­ säuremethylester und 540 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure in 540 ml Eisessig wird sieben Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer auf 300 ml einge­ engt und abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfil­ triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 23,3 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 196-198°C.
C11H8O3 (188,18)
Berechnet:
C: 70,20; H: 4,28;
Gefunden:
C: 68,97; H: 4,39.
d. 6-Amino-1-naphthalincarbonsäure
Zu einer Lösung von 23 g (0,122 Mol) 6-Hydroxynaphthalin- 1-carbonsäure und 9,66 g (0,155 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 153 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung und 168 ml Wasser werden 38 ml einer bei 15°C gesättigten wäßrigen Schwe­ feldioxidlösung getropft. Die Reaktionsmischung wird zehn Stunden im Autoklaven auf 200-210°C erhitzt. Anschließend wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufge­ nommen und mit Essigsäure angesäuert. Beim Abkühlen fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert und mit kaltem Wasser gewa­ schen wird.
Ausbeute: 18,5 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 196-198°C.
C11H8O3 (188,18)
Berechnet:
C: 70,58; H: 4,84; N: 7,47;
Gefunden:
C: 70,54; H: 4,78; N: 7,00.
e. 4-Cyanobenzylamin
Zu einer Lösung von 8 g (0,04 Mol) 4-Brommethylbenzonitril in 80 ml DMF werden bei Raumtemperatur 7,84 g (0,042 Mol) Phthal­ imidkalium gegeben und die Lösung drei Stunden bei 65°C ge­ rührt. Anschließend wird auf 100 ml Wasser gegossen, der Nie­ derschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird in Ethanol aufgenommen und die Lösung mit 4,4 ml (0,087 Mol) Hydrazinhydrat versetzt. Man rührt 48 Stunden bei Raumtemperatur, säuert mit Salzsäure auf pH 3 an und filtriert das ausgefallene Produkt ab. Die Mutterlauge wird alkalisch gestellt, mit Diethylether extrahiert, getrocknet und mit iso­ propanolischer Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Nieder­ schlag wird abgetrennt und mit dem bereits erhaltenen Produkt vereinigt.
Ausbeute: 4,9 g (71,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 284°C.
f. 6-Amino-1-naphthalincarbonsäure-4-(cyanobenzyl)-amid
Eine Lösung von 5,75 g (0,0307 Mol) 6-Amino-1-naphthalincar­ bonsäure, 5,5 g (0,0326 Mol) 4-Cyanobenzylaminhydrochlorid, 10,5 g (0,0326 Mol) TBTU, 5 g (0,036 Mol) HOBT und 23,3 g (0,18 Mol) Ethyldiisopropylamin in 120 ml DMF werden 20 Stun­ den bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 400 ml Wasser zugesetzt, 20 Minuten gerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 7 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 171-172°C.
g. [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino­ essigsäureethylester
Eine Lösung von 1 g (0,003 Mol) 6-Amino-1-naphthalincarbon­ säure-4-cyanobenzylamid, 0,84 g (0,005 Mol) Jodessigsäure­ ethylester und 0,65 g Ethyldiisopropylamin in 8 ml DMF werden vier Tage bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird einge­ engt, mit Wasser versetzt und die flüssige Phase abdekantiert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser ex­ trahiert und getrocknet. Anschließend wird durch Säulenchroma­ tographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Essig­ säureethylester = 8 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 0,45 g (35% der Theorie).
h. Chinolin-8-carbonyl-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphtha­ lin-2-yl] -aminoessigsäureethylester
0,45 g (0,0012 Mol) [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2- yl]-aminoessigsäureethylester werden in 25 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 0,84 ml (0,0048 Mol) Ethyldiisopropylamin versetzt. Anschließend werden 0,54 g (0,0024 Mol) 1-Chinolin­ carbonsäurechlorid bei Raumtemperatur zugesetzt und 18 Stunden gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Solvens abdestilliert und der Rückstand durch Chromatogra­ phie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Ethanol = 20 : 1) ge­ reinigt.
Ausbeute: 0,5 g (77% der Theorie).
l. Chinolin-8-carbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Chinolin-8-carbonyl-[5-(4- cyano-benzylcarbamoyl)naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethyl­ ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2) Ausbeute: 0,4 g (75% der Theorie)
Schmelzpunkt: 195°C
C33H29N5O4 (559,63)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 560
(M+2H)⁺⁺ = 280,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 291,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 560
(M+2H)⁺⁺ = 280,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 291,7.
Beispiel 20 (Chinolin-8-carbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-aminoessigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9a erhält man aus Chinolin-8-car­ bonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]- aminoessigsäureethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natron­ lauge.
Ausbeute: 0,22 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 213°C Zersetzung
C31H25N5O4 (531,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 532
(M+2H)⁺⁺ = 266,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 277,8
Gefunden:
(M+H)⁺ = 532
(M+2H)⁺⁺ = 266,7
(M+H+Na)⁺⁺ = 277,8.
Beispiel 21 (Chinolin-8-carbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino) acetylaminoessigsäureethylester-hy­ drochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (Chinolin-8-carbonyl- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino) acetyl­ aminoessigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchro­ matographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2) Ausbeute: 0,35 g (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: 195°C
C35H32N6O5 (616,68)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 617
(M+Na)⁺ = 639
(M+H+Na)⁺⁺ = 320
Gefunden:
(M+H)⁺ = 617
(M+Na)⁺ = 639
(M+H+Na)⁺⁺ = 320
Beispiel 22 (Chinolin-8-carbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino) acetylaminoessigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9a erhält man aus (Chinolin-8-car­ bonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]- amino)-acetylaminoessigsäureethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,6 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 175°C
C33H28N6O5 (588,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 589
(M+Na)⁺ = 611
Gefunden:
(M+H)⁺ = 589
(M+Na)⁺ = 611.
Beispiel 23 (N-Methylpyrrol-2-carbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzyl-carbamo­ yl)-naphthalin-2-yl]-amino) acetylaminoessigsäureethyl-ester­ hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (N-Methylpyrrol-2-carbonyl- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino) acetyl­ aminoessigsäureethylester-hydrochlorid, ethanolischer Salz­ säure und Ethanol. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromato­ graphie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2) Ausbeute: 0,26 g (46% der Theorie),
Schmelzpunkt: 150°C
C31H32N6O5 (568,63)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 569
Gefunden:
(M+H)⁺ = 569.
Beispiel 24 (N-Methylpyrrol-2-carbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino) acetylaminoessigsäure-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 9a erhält man aus 0,21 g (0,00034 Mol) (N-Methylpyrrol-2-carbonyl-[5-(4-carbamimidoyl­ benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino)-acetylaminoessig­ säureethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,13 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 187°C Zersetzung
C29H28N6O5 (540,58)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 541
(M+2H)⁺⁺ = 271
Gefunden:
(M+H)⁺ = 541
(M+2H)⁺⁺ = 271.
Beispiel 25 Thiazol-4-carbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Thiazol-4-carbonyl-[5-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethyl­ ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2).
Ausbeute: 1,5 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 105°C Blasenbildung
C27H25N5O4S × HCl (552,06)
Berechnet:
C: 57,82; H: 4,85; N: 12,96; Cl: 6,57;
Berechnet:
C: 57,54; H: 5,09; N: 11,75; Cl: 6,80.
Beispiel 26 Thiazol-4-carbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-aminoessigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9a aus Thiazol-4-carbonyl-[5-(4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessig­ säureethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,7 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Blasenbildung
C25H21N5O4S × HCl (524,00)
C25H21N5O4S (487,54)
Berechnet:
C: 56,29; H: 4,32; N: 13,67; Cl: 6,93;
Berechnet:
C: 56,80; H: 4,44; N: 13,08; Cl: 6,83.
Beispiel 27 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-amino]-2- methoxycarbonyl-phenylcarbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-amino]-2-methoxycarbonyl-phenylcarbonsäure­ amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniurncarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2).
Ausbeute: 0,17 g (36% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 117°C Zersetzung
C29H26N4O4 (494,55)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 495
(M+H+Na)⁺⁺ = 259
Gefunden:
(M+H)⁺ = 495
(M+H+Na)⁺⁺ = 259.
Beispiel 28 [5-(4-Carbamidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-amino]-(2- carboxy)-phenylcarbonsäureamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9a erhält man aus [5-(4-Carb­ amimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-amino]-(2-carbonsäure­ ethylester)-phenylcarbonsäureamid-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,03 g (27% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 175°C Zersetzung
C28H24N4O4 (480,52)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 481
(M+Na)⁺ = 503
(M+H+Na)⁺⁺ = 252
Gefunden:
(M+H)⁺ = 481
(M+Na)⁺ = 503
(M+H+Na)⁺⁺ = 252.
Beispiel 29 (Pyridin-2-carbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino)acetylaminoessigsäureethylester-hydrochlo­ rid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (Pyridin-2-carbonyl-[5-(4- cyanobenzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino)acetylaminoessig­ säureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromato­ graphie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2).
Ausbeute: 0,4 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 183°C Zersetzung
C31H30N6O5 (566,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺⁺ = 295
Gefunden:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺⁺ = 295.
Beispiel 30 (Pyridin-3-carbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino)acetylaminoessigsäureethylester-hydrochlo­ rid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (Pyridin-3-carbonyl-[5-(4- cyanobenzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino)acetylaminoessig­ säureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatogra­ phie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2).
Ausbeute: 0,3 g (55% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 198°C Zersetzung
C31H30N6O5 (566,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺⁺ = 295
Gefunden:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺+ = 295.
Beispiel 31 (Pyridin-4-carbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino)acetylaminoessigsäureethylester-hydrochlo­ rid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (Pyridin-3-carbonyl-[5-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino) acetylamino­ essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromato­ graphie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2).
Ausbeute: 0,45 g (49,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Zersetzung
C31H30N6O5 (566,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺⁺ = 295
Gefunden:
(M+H)⁺ = 567
(M+2H)⁺⁺ = 284
(M+H+Na)⁺⁺ = 295.
Beispiel 32 Phenylcarbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Phenylcarbonyl-[5-(4-Cyano­ benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2).
Ausbeute: 1,2 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Blasenbildung
C30H28N4O4 (508,58)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 509
(M+H+Na)⁺⁺ = 266
Gefunden:
(M+H)⁺ = 509
(M+H+Na)⁺⁺ = 266.
Beispiel 33 Phenylcarbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphtha­ lin-2-yl]-aminoessigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9a aus Phenylcarbonyl-[5-(4-carb­ amimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäure­ ethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,5 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 200°C Blasenbildung
C28H24N4O4 (480,52)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 481
(M+Na)⁺ = 503
Gefunden:
(M+H)⁺ = 481
(M+Na)⁺ = 503.
Beispiel 34 Butancarbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin- 2-yl]-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Butancarbonyl-[5-(4-cyano­ benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2).
Ausbeute: 0,9 g (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 142°C Blasenbildung
C28H32N4O4 (488,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 489
Gefunden:
(M+H)⁺ = 489.
Beispiel 35 Butancarbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin- 2-yl]-aminoessigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9a erhält man aus Butancarbonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino­ essigsäureethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,4 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Blasenbildung
C26H28N4O4 (460,53)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 461
(M+Na)⁺ = 483
Gefunden:
(M+H)⁺ = 461
(M+Na)⁺ = 483
Beispiel 36 6-(2-tert.Butoxycarbonyl-amino-3-phenyl-propionylamino-)naph­ thalin-1-carbonsäure-(4-carbamimidoyl)-benzylamid
Hergestellt analog den Beispielen 15d und 15e aus 6-(2-tert.­ Butoxycarbonyl-amino-3-phenyl-propionylamino-)naphthalin-1- carbonsäure-(4-cyano)-benzylamid.
Ausbeute: 0,95 g (73,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160°C
C33H35N5O4 (565,67)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 566
Gefunden:
(M+H)⁺ = 566.
Beispiel 37 6-(2-Amino-3-phenyl-propionylamino)-naphthalin-1-carbonsäure- (4-carbamimidoyl)-benzylamid
Eine Suspension von 0,4 g (0,005 Mol) 6-(2-tert.Butoxycar­ bonylamino-3-phenyl-propionylamino)-naphthalin-1-carbonsäure- (4-carbamimidoyl)-benzylamid in 7 ml Methylenchlorid wird un­ ter Eiskühlung mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lö­ sungsmittels und nachwaschen mit Toluol wird der ölige Rück­ stand mit Dieethylether verrieben.
Ausbeute: 0,37 g (96,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160°C
C28H27N5O2 (465,56)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 466
Gefunden:
(M+H)⁺ = 466
Beispiel 38 (tert.Butoxycarbonyl-{1-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-ylcarbamoyl]-2-phenylethyl}-amino)-essigsäure­ ethylester-hydrojodid-hydrat
Hergestellt analog den Beispielen 15d und 15e aus (tert.But­ oxycarbonyl-{1-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl­ carbamoyl]-2-phenylethyl}-amino)-essigsäureethylester.
Ausbeute: 0,67 g (21,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160°C
C37H41N5O6 (651,77)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 652
Gefunden:
(M+H)⁺ = 652.
Beispiel 39 {1-[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-ylcarb­ amoyl]-2-phenyl-ethyl}-aminoessigsäureethylester-hydrojodid- triflat
Hergestellt analog Beispiel 37 aus (tert.Butoxycarbonyl-{1-[5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-ylcarbamoyl]-2- phenylethyl}-amino)-essigsäureethylester-hydrojodid-hydrat, Methylenchlorid und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 0,43 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: 221°C
C32H33N5O4 (551,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 552
Gefunden:
(M+H)⁺ = 552.
Beispiel 40 Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid-hydrat a. Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amid
Eine Lösung von 18,1 g (0,06 Mol) 6-Amino-1-naphthalincarbon­ säure-4-cyanobenzylamid in 100 ml pyridin wird mit 16 g (0,07 Mol) Chinolin-8-sulfonsäurechlorid versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Pyridin wird abdestil­ liert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Isopropanol gewaschen und aus Dioxan/Wasser/DMF umkristalli­ siert.
Ausbeute: 24,3 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 238-240°C.
b. Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonsäure- (5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl)-amid, etha­ nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,22 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 205°C
C28H23N5O3S (509,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 510
Gefunden:
(M+H)⁺ = 510.
Beispiel 41 Benzo-1,2,5-thiadiazol-4-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benz­ ylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Benzo-1,2,5-thiadiazol- 4-sulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]- amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,1 g (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 238°C Zersetzung
C25H20N6O3S2 (516,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 517
Gefunden:
(M+H)⁺ = 517.
Beispiel 42 2,5-Dichlorbenzolsulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 2,5-Dichlorbenzolsulfon­ säure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,91 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C25H20Cl2N4O3S (527,43)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 527/529/531
Gefunden:
(M+H)⁺ = 527/529/531.
Beispiel 43 2-Chlorbenzolsulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 2-Chlorbenzolsulfonsäure- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, ethano­ lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,05 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: 263-264°C
C25H21ClN4O3S (492,98)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 493/495
Gefunden:
(M+H)⁺ = 493/495.
Beispiel 44 3-Chlorbenzolsulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 3-Chlorbenzolsulfonsäure- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, ethano­ lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,87 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 276-278°C
C25H21ClN4O3S (492,98)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 493/495
Gefunden:
(M+H)⁺ = 493/495.
Beispiel 45 4-Chlorbenzolsulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-Chlorbenzolsulfonsäure- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, ethano­ lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,03 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 200°C
C25H21ClN4O3S (492,98)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 493/495
Gefunden:
(M+H)⁺ = 493/495.
Beispiel 46 Pyridin-2-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid a. Pyridin-2-sulfonsäurechlorid
In eine Lösung von 5 g (0,045 Mol) 2-Mercaptopyridin in 40 ml konzentrierter Salzsäure wird bei -5°C über einen Zeitraum von 1,5 Stunden Chlor eingeleitet und 30 Minuten gerührt. Man gießt auf 100 ml Eiswasser und extrahiert mehrmals mit Di­ ethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Eis­ wasser und gekühlter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von 10°C einge­ engt. Der Rückstand kristallisiert in der Kälte und wird bis zur weiteren Umsetzung unter Stickstoff im Tiefkühlschrank aufbewahrt.
Ausbeute: 8 g (100% der Theorie).
b. Pyridin-2-sulfonsäure-[5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 6-Amino-1-naphthalincar­ bonsäure-4-cyanobenzylamid und Pyridin-2-sulfonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 2,1 g (95% der Theorie),
Schmelzpunkt: 184-185°C.
c. Pyridin-2-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Pyridin-2-sulfonsäure-[5- (4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,9 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 100°C Blasen
C24H21N5O3S (459,53)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 460
Gefunden:
(M+H)⁺ = 460.
Beispiel 47 Benzothiazol-4-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid a. Benzothiazol-4-sulfonsäurechlorid und Benzothiazol-5-sul­ fonsäurechlorid
Zu 23,2 g (0,2 Mol) Chlorsulfonsäure werden 2,7 g (0,02 Mol) Benzothiazol zugetropft und die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 100°C, 20 Minuten bei 125°C, 10 Minuten bei 140°C und 10 Minuten bei 150°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur ab­ kühlen, gießt die Reaktionsmischung auf Eiswasser und extra­ hiert mit Methylenchlorid. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Solvens abdestilliert. Der ölige Rückstand wird nach einigen Tagen fest.
Ausbeute: 3,4 g (73% der Theorie),
C7H4ClNO2S2 (233,68)
Berechnet:
C: 35,97; H: 1,72; N: 5,99; S: 27,44; Cl: 15,17;
Gefunden:
C: 35,67; H: 1,83; N: 5,94; S: 26,29; Cl: 15,28.
b. Benzothiazol-4-sulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amid und Benzothiazol-5-sulfonsäure-[5-(4- cyano-benzylcarbamoyl]-naphthalin-2-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 6-Amino-1-naphthalincar­ bonsäure-4-cyanobenzylamid und Benzothiazol-4-sulfonsäurechlo­ rid und Benzothiazol-5-sulfonsäurechlorid in Pyridin. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlo­ rid/Essigsäureethylester = 8 : 2) erhält man 0,9 g (32% der Theorie) Benzothiazol-4-sulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-yl]-amid vom Schmelzpunkt: 132-134°C und 1,6 g Benzothiazol-5-sulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amid vom Schmelzpunkt ab 110°C Zersetzung.
c. Benzothiazol-4-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2 -yl]-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Benzothiazol-4-sulfonsäure- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, ethano­ lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,3 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 210°C Zersetzung
C26H21N5O3S2 (515,61)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 516
Gefunden:
(M+H)⁺ = 516.
Beispiel 48 Benzothiazol-5-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Benzothiazol-5-sulfonsäure- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, ethano­ lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,3 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
C26H21N5O3S2 (515,61)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 516
Gefunden:
(M+H)⁺ = 516.
Beispiel 49 4-Methyl-chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid a. 4-Methyl-chinolin-8-sulfonsäure
Zu 11,6 g (0,1 Mol) Chlorsulfonsäure werden 2,8 g (0,02 Mol) 4-Methylchinolin getropft. Die Reaktionsmischung wird 18 Stun­ den bei 130-132°C und fünf Stunden bei 140-145°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird auf Eis gegossen, der Niederschlag abfil­ triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3,6 g (74,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 185°C Schwarzfärbung.
b. 4-Methyl-chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 6-Amino-1-naphthalincar­ bonsäure-4-cyanobenzylamid und 4-Methyl-chinolin-8-sulfonsäure in Pyridin. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmit­ tel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester = 8 : 2) erhält man die gewünschte Verbindung.
Ausbeute: 0,5 g (30% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 90°C Zersetzung.
c. 4-Methyl-chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-Methyl-chinolin-8-sulfon­ säure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid etha­ nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,5 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Blasen
C29H25N5O3S (523,61)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 524
Gefunden:
(M+H)⁺ = 524.
Beispiel 50 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat a. Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphtha­ lin-2-yl]-aminoessigsäureethylester
Zu einer Lösung von 6 g (0,012 Mol) 8-Chinolin-sulfonsäure- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid in 50 ml DMF werden unter Stickstoff bei -10°C 1,46 g (0,013 Mol) Ka­ lium-tert.butylat zugesetzt. Nach zehn Minuten werden 2,5 g (0,015 Mol) Bromessigsäureethylester zugetropft und zwei Stun­ den bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt, dreimal mit Essigsäureethylester extra­ hiert und die organischen Phasen mit Wasser extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der Lösung wird chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 100 : 1) gerei­ nigt und das erhaltene Rohprodukt aus Essigsäureethylester/­ Diisopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 4,8 g (70% der Theorie).
b. Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethyl­ ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 3,1 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 166-168°C
C32H29N5O5S (595,67)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 596
(M+H+Na)⁺⁺ = 309,8
(M+2H)⁺⁺ = 298,8
Gefunden:
(M+H)⁺ = 596
(M+H+Na)⁺⁺ = 309,8
(M+2H)⁺⁺ = 298,8.
Beispiel 51 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-aminoessigsäuremethylester-dihydrochlorid- hydrat
Eine Suspension von 2,93 g (0,005 mmol) Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino­ essigsäure in 150 ml absolutem Methanol wird mit Salzsäure gesättigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reak­ tionslösung wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1).
Ausbeute: 1,9 g (56,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 160°C
C31H27N5O5S (581,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 582
Gefunden:
(M+H)⁺ = 582.
Beispiel 52 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ halin-2-yl]-aminoessigsäureisopropylester-dihydrochlorid-dihy­ drat
Hergestellt analog Beispiel 51 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessig­ säure, Salzsäure und Isopropanol.
Ausbeute: 2,9 g (82,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 155°C
C33H31N5O5S (609,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 610
Gefunden:
(M+H)⁺ = 610.
Beispiel 53 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-aminoessigsäurecyclohexylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 51 aus 2,05 g (0,0035 Mol) Chino­ lin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphtha­ lin-2-yl]-aminoessigsäure, Salzsäure und Cyclohexanol.
Ausbeute: 1,9 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 170°C
C36H35N5O5S (649,77)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 650
Gefunden:
(M+H)⁺ = 650.
Beispiel 54 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-aminoessigsäurepropylester-dihydrochlorid-dihy­ drat
Hergestellt analog Beispiel 51 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessig­ säure, Salzsäure und Propanol.
Ausbeute: 2 g (83,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 145°C
C33H31N5O5S (609,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 610
Gefunden:
(M+H)⁺ = 610.
Beispiel 55 {Pyridin-2-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino}-essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {Pyridin-2-sulfonyl-[5-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure­ ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar­ bonat.
Ausbeute: 1,3 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 130°C Blasen
C28H27N5O5S (545,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 546
Gefunden:
(M+H)⁺ = 546.
Beispiel 56 {Benzothiazol-4-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {Benzothiazol-4-sulfonyl- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essig­ säureethylester-hydrochlorid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,55 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203°C
C30H27N5O5S2 (601,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 602
Gefunden:
(M+H)⁺ = 602.
Beispiel 57 {Benzothiazol-5-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {Benzothiazol-5-sulfonyl- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essig­ säureethylester-hydrochlorid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,5 g (92% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 115°C Zersetzung
C30H27N5O5S2 (601,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 602
Gefunden:
(M+H)⁺ = 602.
Beispiel 58 {4-Methyl-8-chinolinsulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäureethylester-hydrochlo­ rid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {4-Methyl-8-chinolinsul­ fonyl-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- essigsäureethylester-hydrochlorid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,5 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 100°C Zersetzung
C33H31N5O5S (609,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 610
Gefunden:
(M+H)⁺ = 610.
Beispiel 59 {Benzolsulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphtha­ lin-2-yl]-amino}-essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog den Beispielen 15d und 15e aus {Benzolsul­ fonyl-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- essigsäureethylester.
Ausbeute: 2,6 g (58% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 120°C
C29H28N4O5S (544,63)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 545
Gefunden:
(M+H)⁺ = 545.
Beispiel 60 {8-Chinolinsulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino}-propionsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {8-Chinolinsulfonyl-[5-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-propionsäure­ ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar­ bonat.
Ausbeute: 0,9 g (98% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung
C33H31N5O5S (609,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 610
Gefunden:
(M+H)⁺ = 610.
Beispiel 61 {Phenyl-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphtha­ lin-2-yl]-amino}-ethyl-N,N-dimethyl-amin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {Phenyl-sulfonyl-[5-(4-cya­ no-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-ethyl-N,N-dime­ thyl-amin, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar­ bonat.
Ausbeute: 0,72 g (87% der Theorie),
C29H31N5O3S (529,66)
Schmelzpunkt: 192°C
Berechnet:
(M+H)⁺ = 530
Gefunden:
(M+H)⁺ = 530.
Beispiel 62 {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäureamid-dihydrochlorid-tri­ hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus {Chinolin-8-sulfonyl [5-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäureamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,57 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 210°C
C30H26N6O4S (566,64)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 567
Gefunden:
(M+H)⁺ = 567.
Beispiel 63 {Chinolin-8-sulfonyl [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure
Hergestellt analog Beispiel 9a aus {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essig­ säureethylester, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,46 g (78% der Theorie)
Schmelzpunkt: ab 225°C Zersetzung
C30H25N5O5S (567,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 568
(M+Na)⁺ = 590
(M+H+Na)⁺⁺ = 295,7
(M+2H)⁺⁺ = 284,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 568
(M+Na)⁺ = 590
(M+H+Na)⁺⁺ = 295,7
(M+2H)⁺⁺ = 284,7.
Beispiel 64 {Pyridin-2-sulfonyl [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino}-essigsäure-hydrochlorid
0,8 g (0,0013 Mol) {Pyridin-2-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl­ benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäureethylester­ hydrochlorid werden in 5 ml Methanol und 3 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur mit 8 ml 1N Natronlauge 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man säuert mit Salzsäure an, destil­ liert das Lösungsmittel ab und nimmt das ölige Produkt in Ethanol/Methylenchlorid auf. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und der Feststoff abfiltriert.
Ausbeute: 0,75 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 160°C Blasen
C26H23N5O5S (517,56)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 518
Gefunden:
(M+H)⁺ = 518.
Beispiel 65 {Benzothiazol-4-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus {Benzothiazol-4-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- essigsäureethylester-hydrochlorid, Methanol, Dioxan und Na­ tronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 212°C Zersetzung
C28H23N5O5S2 (573,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 574
Gefunden:
(M+H)⁺ = 574.
Beispiel 66 {Benzothiazol-5-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino)-essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus {Benzothiazol-5-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- essigsäureethylester-hydrochlorid, Methanol, Dioxan und Na­ tronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 195°C Zersetzung
C28H23N5O5S2 (573,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 574
Gefunden:
(M+H)⁺ = 574.
Beispiel 67 {4-Methyl-8-chinolinsulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus {4-Methyl-8-chinolinsul­ fonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]- amino}-essigsäureethylester-hydrochlorid, Methanol, Dioxan und Natronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 230°C Zersetzung
C31H27N5O5S (581,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 582
Gefunden:
(M+H)⁺ = 582.
Beispiel 68 {Benzolsulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphtha­ lin-2-yl]-amino}-essigsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus {Benzolsulfonyl-[5-(4-carb­ amimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure­ ethylester-hydrojodid-hydrat, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,43 g (71,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 260°C Zersetzung
C27H24N4O5S (516,58)
Berechnet:
(N+H)⁺ = 517
Gefunden:
(M+H)⁺ = 517.
Beispiel 69 {3-Methyl-8-chinolinsulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus {3-Methyl-8-chinolinsul­ fonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]- amino}-essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,23 g (58,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 226°C Zersetzung
C31H27N5O5S (581,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 582
(M+Na)⁺ = 604
(M+H+Na)⁺⁺ = 302,7
(M+2H)⁺⁺ = 291,6
Gefunden:
(M+H)⁺ = 582
(M+Na)⁺ = 604
(M+H+Na)⁺⁺ = 302,7
(M+2H)⁺⁺ = 291,6.
Beispiel 70 {3,5-Dichlorbenzolsulfonyl{[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus {3,5-Dichlorbenzolsulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natron­ lauge.
Ausbeute: 0,23 g (82,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 257°C Zersetzung
C27H22Cl2N4O5S (585,47)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 585/7/9
(M+Na)⁺ = 607
Gefunden:
(M+H)⁺ = 585/7/9
(M+Na)⁺ = 607.
Beispiel 71 {4-Fluorbenzolsulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus {4-Fluorbenzolsulfonyl-[5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natron­ lauge.
Ausbeute: 0,32 g (76,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
C27H23FN4O5S (534,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 535
(M+Na)⁺ = 557
(M+2Na)⁺⁺ = 290
Gefunden:
(M+H)⁺ = 535
(M+Na)⁺ = 557
(M+2Na)⁺⁺ = 290.
Beispiel 72 {5-Chlor-2-thiophensulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus {5-Chlor-2-thiophensulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natron­ lauge.
Ausbeute: 0,26 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 219°C Zersetzung
C25H21ClN4O5S2 (557,05)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 557/59
(M+Na)⁺ = 579/81
Gefunden:
(M+H)⁺ = 557/59
(M+Na)⁺ = 579/81.
Beispiel 73 {Tetrahydrochinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure
Eine Lösung von 0,5 g (0,0008 Mol) {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essig­ säure in 25 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoff über Platinoxid 60 Stunden hydriert. Der Kataly­ sator wird abfiltriert, der Eisessig abdestilliert, der Rück­ stand mehrmals mit Toluol nachgespült und mit Isopropanol ver­ rieben.
Ausbeute: 0,35 g (71,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 185°C
C30H29N5O5S2 (571,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 572
(M+Na)⁺ = 594
(M+H+Na)⁺⁺ = 297,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 572
(M+Na)⁺ = 594
(M+H+Na)⁺⁺ = 297,7.
Beispiel 74 {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-propionsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl}-amino}-pro­ pionsäureethylester-hydrochlord, Methanol, Dioxan und Natron­ lauge.
Ausbeute: 0,3 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204-205°C Zersetzung
C31H27N5O5S (581,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 582
Gefunden:
(M+H)⁺ = 582.
Beispiel 75 {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-buttersäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino)-butter­ säureethylester-hydrochlorid.
Ausbeute: 0,3 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 240°C Zersetzung
C32H29N5O5S (595, 68)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 596
(M+Na)⁺ = 618
(M+H+Na)⁺⁺ = 309,6
(M+2H)⁺⁺ = 298,5
Gefunden:
(M+H)⁺ = 596
(M+Na)⁺ = 618
(M+H+Na)⁺⁺ = 309,6
(M+2H)⁺⁺ = 298,5.
Beispiel 76 4-({Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-methyl)-benzoesäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4-({Chinolin-8-sulfonyl-[5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-me­ thyl)-benzoesäuremethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,19 g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 225°C Zersetzung
C36H29N5O5S (643,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 644
(M+Na)⁺ = 666
Gefunden:
(M+H)⁺ = 644
(M+Na)⁺ = 666.
Beispiel 77 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäureethylester-hy­ drochlorid-hydrat a. (2-Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino}-essigsäure
Eine Lösung von 2,9 g (0,005 Mol) {2-Chinolin-8-sulfonyl-[5- (4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure­ ethylester in 60 ml Methanol und 15 ml 1N Natronlauge wird eine Stunde bei 30-40°C gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure auf pH 5 eingestellt. Anschließend wird mit Essig­ säureethylester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt. Es verbleibt ein Harz.
Ausbeute: 2 g (73% der Theorie).
b. (2-f Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäureethylester
Eine Lösung von 2 g (0,0036 Mol) {2-Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure, 1,39 g (0,01 Mol) Glycinethylester, 1,6 g (0,05 Mol) TBTU, 0,68 g (0,05 Mol) HOBT und 6 ml Triethylamin in 20 ml absolü­ tem DMF wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und das Solvens abdekantiert. Der harzige Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Etha­ nol= 50 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 1,8 g (75% der Theorie).
c. (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäure­ ethylester-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5- (4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylami­ no)-essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,65 g (78% der Theorie)
Schmelzpunkt: schäumt ab 215°C
C34H32N6O6S (652,735)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 653
(M+H+Na)⁺⁺ = 338
Gefunden:
(M+H)⁺ = 653
(M+H+Na)⁺⁺ = 338.
Beispiel 78
(2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetylaminoessigsäureethylester-di­ hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5- (4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino­ essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,25 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: 106°C
C36H35N7O7S (709,78)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 710
(M+H+Na)⁺⁺ = 366,7
(M+2H)⁺⁺ = 355,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 710
(M+H+Na)⁺⁺ = 366,7
(M+2H)⁺⁺ = 355,7.
Beispiel 79 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino-acetyl-pyrrolidin-(2S)- carbonsäureethylester-dihydrochloridhydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5- (4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino­ acetyl-pyrrolidin-(2S)-carbonsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,84 g (87,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 168°C
C39H39N7O7S (749,85)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 750
(M+H+Na)⁺⁺ = 386,8
(M+2H)⁺⁺ = 375,8
Gefunden:
(M+H)⁺ = 750
(M+H+Na)⁺⁺ = 386,8
(M+2H)⁺⁺ = 375,8.
Beispiel 80 6-[(2-Methansulfonylamino-2-oxo-ethyl)-(chinolin-8-sulfonyl)- amino]-naphthalin-1-carbonsäure-4-carbamimidoyl-benzylamid- hydrochlorid-hydrat a. [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-essig­ säure
Eine Lösung von 5,1 g (0,013 Mol) [5-(4-Cyano-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-yl]-amino-essigsäureethylester und 8 ml 1 Na­ tronlauge in 95 ml Ethanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, die restliche Lösung mit 1N Salzsäure auf pH 3 eingestellt, mit Wasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Wasser und Diisopropylether gewaschen.
Ausbeute: 4 g (84,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 190°C.
b. 6-[(2-Methansulfonylamino-2-oxo-ethyl)-amino]-naphthalin- 1-carbonsäure-4-cyanobenzylamid
Eine Lösung von 4,5 g (0,012 Mol) [5-(4-Cyano-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-yl]-amino-essigsäure und 2,1 g (0,013 Mol) CDI in 150 ml THF wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Bei Raum­ temperatur wird eine Suspension von Natriummethansulfonamid (hergestellt aus 1,5 g Methansulfonamid in 30 ml DMF und 0,75 g Natriumhydrid) portionsweise zugesetzt. Die Suspension wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 1N Salzsäure gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organi­ schen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 20 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 2,3 g (43,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 192°C.
c. 6-[(2-Methansulfonylamino-2-oxo-ethyl)-(chinolin-8-sulfon­ yl)-amino]-naphthalin-1-carbonsäure-4-cyano 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019754490 00004 99880benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 6-[(2-Methansulfonylamino- 2-oxo-ethyl)-amino]-naphthalin-1-carbonsäure-4-cyanobenzyl­ amid, 8-Chinolinsulfonsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 0,1 g (13,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Schaum.
d. 6-[(2-Methansulfonylamino-2-oxo-ethyl)-(chinolin-8-sulfon­ yl)-amino]-naphthalin-1-carbonsäure-4-carbamimidoyl-benzyl­ amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 6-[(2-Methansulfonylamino- 2-oxo-ethyl)-(chinolin-8-sulfonyl)-amino]-naphthalin-1-carbon­ säure-4-cyanobenzylamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,1 g (48,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 130°C Schaum
C31H28N6O6S2 (644,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 645
(M+Na)⁺ = 667
(M+H+Na)⁺⁺ = 334
(M+2Na)⁺⁺ = 345
Gefunden:
(M+H)⁺ = 645
(M+Na)⁺ = 667
(M+H+Na)⁺⁺ = 334
(M+2Na)⁺⁺ = 345.
Beispiel 81 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-D,L-alanin-ethylester­ hydrochlorid a. 2-(2-Brom-acetylamino)-propionsäureethylester
Zu einer Lösung von 15,3 g (0,1 Mol) D,L-Alaninethylesterhy­ drochlorid in 400 ml Methylenchlorid werden bei 10°C 22 g (0,22 Mol) Triethylamin und 37,17 g (0,18 Mol) Bromessig­ säureethylester, gelöst in 30 ml Methylenchlorid, zugetropft und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird mit verdünnter Salz­ säure extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie an (Methylenchlorid/Essigsäureethylester = 9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 17 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: 83°C
C7H12BrNO3 (238,07)
Berechnet:
C: 35,31; H: 5,07; N: 5,88; Br: 33,56;
Gefunden:
C: 35,84; H: 5,07; N: 5,64; Br: 33,40.
b. 2-{2-[5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl-amino]- acetylamino}-propionsäureethylester
Eine Mischung von 1,5 g (0,005 Mol) 6-Amino-1-naphthalincar­ bonsäure-4-cyanobenzylamid, 1,42 g (0,006 Mol) 2-(2-Brom-ace­ tylamino)-propionsäureethylester, 1,16 g (0,009 Mol) Ethyldi­ isopropylamin und 0,99 g (0,006 Mol) Kaliumjodid in 20 ml DMF wird 18 Stunden bei 80°C gerührt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Danach wird mit Wasser extrahiert und die organi­ schen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach Säulenchro­ matographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Essigsäureethylester = 17 : 3) wird der Rückstand mit Diethylether verrieben und ab­ filtriert.
Ausbeute: 4,9 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 174°C.
c. (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-D.L-alanin-ethylester
Hergestellt analog Beispiel 40 aus 2-{2-[5-(4-Cyano-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl-amino]-acetylamino}-propionsäure­ ethylester, 8-Chinolinsulfonsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 1,7 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: 115°C
d. (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-D,L-alanin­ ethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl­ amino)-D,L-alaninethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,4 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 120°C
C35H34N6O6S (666,76)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 667
Gefunden:
(M+H)⁺ = 667.
Beispiel 82 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N-methylamino)-propionsäure­ ethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N- methylamino)-propionsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,5 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Zersetzung
C36H36N6O6S (680,78)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 681
Gefunden:
(M+H)⁺ = 681.
Beispiel 83 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N-phenylamino)-essigsäureethyl­ ester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N- phenylamino)-essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,9 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
C40H36N6O6S (728,83)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 729
Gefunden:
(M+H)⁺ = 729.
Beispiel 84 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N-ethylamino)-essigsäureethyl­ esterhydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N- ethylamino)-essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,4 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 180°C Zersetzung
C36H36N6O6S (680,78)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 681
Gefunden:
(M+H)⁺ = 681.
Beispiel 85 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N-methylamino)-essigsäureethyl­ ester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N- methylamino)-essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,4 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: 185°C
C35H34N6O6S (666,76)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 667
Gefunden:
(M+H)⁺ = 667.
Beispiel 86 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-propionsäureethylester­ hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus ({Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-ace­ tylamino)-propionsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Zersetzung
C35H34N6O6S (666,76)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 667
Gefunden:
(M+H)⁺ = 667.
Beispiel 87 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-diessigsäureethylester­ hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus ({Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl­ amino)-diessigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Etha­ nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
C38H38N6O8S (738,82)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 739
Gefunden:
(M+H)⁺ = 739.
Beispiel 88 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 9a erhält man aus (2-{Chinolin-8- sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2- yl]-amino}-acetylamino)-essigsäureethylester, Ethanol und Na­ tronlauge die Titelverbindung.
Ausbeute: 0,19 g (59% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
C32H29N6O6S (624,68)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 625
(M+Na)⁺ = 647
(M+H+Na)⁺⁺ = 324
Gefunden:
(M+H)⁺ = 625
(M+Na)⁺ = 647
(M+H+Na)⁺⁺ = 324.
Beispiel 89 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäure
Hergestellt analog Beispiel 9a aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- acetylamino)-essigsäureethylester, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,06 g (13% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C34H31N7O7S (681,73)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 682
(M+Na)⁺ = 704
(M+H+Na)⁺⁺ = 352,7.
Gefunden:
(M+H)⁺ = 682
(M+Na)⁺ = 704
(M+H+Na)⁺⁺ = 352,7.
Beispiel 90 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino-acetyl-pyrrolidin-(2S)- carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- acetylamino)-acetyl-pyrrolidin-(2S)-carbonsäureethylester, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 210°C
C37H35N7O7S (721,798)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 722
(M+Na)⁺ = 744
(M+H+Na)⁺⁺ = 372,7
Gefunden:
(M+H)⁺ = 722
(M+Na)⁺ = 744
(M+H+Na)⁺⁺ = 372,7.
Beispiel 91 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-D,L-alanin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- acetylamino)-D,L-alaninethylester-hydrochlorid, Methanol und Natronlauge
Ausbeute: 0,5 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 210°C Zersetzung
C33H30N6O6S (638,70)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 639
Gefunden:
(M+H)⁺ = 639.
Beispiel 92 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N-rnethylamino)-propionsäure- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- acetyl-N-methylamino)-propionsäureethylester-hydrochlorid, Me­ thanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 202°C Zersetzung
C34H32N6O6S (652,73)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 653
Gefunden:
(M+H)⁺ = 653.
Beispiel 93 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N-phenylamino)-essigsäure-hy­ drochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- acetyl-N-phenylamino)-essigsäureethylester-hydrochlorid, Me­ thanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,44 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
C38H32N6O6S (700,77)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 701
Gefunden:
(M+H)⁺ = 701.
Beispiel 94 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N-ethylamino)-essigsäure-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- acetyl-N-ethylamino)-essigsäureethylesterhydrochlorid, Metha­ nol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 205°C Zersetzung
C34H32N6O6S (652,73)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 653
Gefunden:
(M+H)⁺ = 653.
Beispiel 95 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N-methylamino)-essigsäure-hy­ drochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- acetyl-N-methylamino)-essigsäureethylester-hydrochlorid, Me­ thanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,22 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 227°C
C33H30N6O6S (638,70)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 639
Gefunden:
(M+H)⁺ = 639.
Beispiel 96 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-propionsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- acetylamino)-propionsäureethylester-hydrochlorid, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,42 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 115°C Zersetzung
C33H30N6O6S (638,70)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 639
Gefunden:
(M+H)⁺ = 639.
Beispiel 97 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-acetyl-N-methylamino)-diessigsäure- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus 2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}- acetyl-N-methylamino)-diessigsäureethylester-hydrochlorid, Me­ thanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,4 g (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 225°C Zersetzung
C34H30N6O8S (682,71)
Berechnet:
(M+H)⁻ = 681
Gefunden:
(M+H)⁻ = 681.
Beispiel 98 (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-carbamimidoyl-thiophen-2-yl-me­ thyl) carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-essigsäureethylester- hydrochlorid-hydrat a. 6-Amino-1-naphthalincarbonsäure-2-cyanothiophen-5-methyl­ amid
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 6-Amino-1-naphthalincar­ bonsäure, 2-(Cyanothiophen-5-methylamin, TBTU, HOBT, Triethyl­ amin und DMF.
Ausbeute: 24,2 g (78,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 144°C
C17H13N3OS (307,38)
Berechnet:
C: 66,43; H: 4,26; N: 13,67; S: 10,43
Gefunden:
C: 66,37; H: 4,32; N: 13,51; S: 9,45.
b. (8-Chinolinsulfonsäure-{5-[5-cyano-thiophen-2-ylmethyl)- carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 8-Chinolinsulfonsäurechlo­ rid, 6-Amino-1-naphthalincarbonsäure-2-cyanothiophen-5-methyl­ amid und Pyridin.
Ausbeute: 33 g (84,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 187°C
C17H13N3OS (307,38)
Berechnet:
C: 62,63; H: 3,64; N: 11,24; S: 12,86;
Gefunden:
C: 62,54; H: 3,62; N: 11,19; S: 12,63.
c. (8-Chinolinsulfonyl-{5-[5-cyano-thiophen-2-ylmethyl)carb­ amoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 50a aus (8-Chinolinsulfonsäure- {5-[5-cyano-thiophen-2-ylmethyl)carbamoyl]-naphthalin-2-yl}- amid, Bromessigsäureethylester, Kaliumtertiärbutylat und DMF.
Ausbeute: 1,5 g (51,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 142°C
C17H13N3OS (307,38)
Berechnet:
C: 61,63; H: 4,14; N: 9,58; S: 10,97;
Gefunden:
C: 61,50; H: 4,25; N: 9,70; S: 10,10.
d. (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-carbamimidoyl-thiophen-2-yl­ methyl)carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-essigsäureethyl­ ester-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt Beispiel 1f aus (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-cyano­ thiophen-2-ylmethyl) carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-essig­ säureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 1,3 g (77,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C
C30H27N5O5S2 (601,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 602
Gefunden:
(M+H)⁺ = 602.
Beispiel 99 (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylme­ thyl) carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-essigsäure-hydro­ chlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5- carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl) carbamoyl]-naphthalin-2-yl}- amino)-essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Methanol, Di­ oxan und Natronlauge.
Ausbeute: 0,43 g (62,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C
C28H23N5O5S2 (573,56)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 574
Gefunden:
(M+H)⁺ = 574.
Beispiel 100 (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl)- carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-propionsäureethylester-hy­ drochlorid a. (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-carbamimidoyl-thiophen-2-yl-me­ thyl)carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-Dropionsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 50a aus (Chinolin-8-sulfonsäure­ {5-[5-cyano-thiophen-2-ylmethyl)carbamoyl]-naphthalin-2-yl}- amid, Brompropionsäureethylester, Kaliumtertiärbutylat und DMF.
Ausbeute: 0,48 g (51,3% der Theorie).
b. (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-carbamimidoyl-thiophen-2-yl-me­ thyl)carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-propionsäureethyl­ ester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-cyano­ thiophen-2-ylmethyl)carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-pro­ pionsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,4 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 96°C Zersetzung
C31H29N5O5S2 (615,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 616
Gefunden:
(M+H)⁺ = 616.
Beispiel 101 (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl)- carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-propionsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5- carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl) carbamoyl]-naphthalin-2-yl}- amino)-propionsäureethylester-hydrochlorid, Methanol und Na­ tronlauge Ausbeute: 0,18 g (96% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
C29H25N5O5S2 (587,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 588
Gefunden:
(M+H)⁺ = 588.
Beispiel 102 6-[Chinolin-8-sulfonyl-(2-tert.butyl-tetrazol-5-ylmethyl)-ami­ no-1-carbonsäure (4-carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl)-amid-hy­ drochlorid-hydrat
Hergestellt Beispiel 1f aus 6-[Chinolin-8-sulfonyl-(2-tert.- butyl-tetrazol-5-ylmethyl)-amino-1-carbonsäure(4-cyano-thio­ phen-2-ylmethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 2,1 g (82,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 165°C
C32H31N9O3S2 (653,81)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 654
Gefunden:
(M+H)⁺ = 654.
Beispiel 103 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-{(5-carbamimidoyl-thiophen-2-yl-me­ thyl)carbamoyl}-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essig­ säure-dihydrochlorid-trihydrat
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-{(5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl)carbamoyl}-naphtha­ lin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäureethylester-hydrochlo­ rid-hydrat, Methanol, Dioxan und Natronlauge.
Ausbeute: 0,5 g (64,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C30H26N6O6S2 (630,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 631
Gefunden:
(M+H)⁺ = 631.
Beispiel 104 8-Chinolin-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl-ethyl-aminotrifluormethylsulfonylharnstoff]- amid-dihydrochlorid a. 8-Chinolin-sulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl-ethyl-phthaloyl]-amid
Eine Lösung von 6,4 g (0,013 Mol) 8-Chinolin-sulfonsäure- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl)-amid, 3 ml (0,02 Mol) DBU und 3,8 g (0,015 Mol) N-(2-Brom-ethyl)-phthal­ imid in 100 ml DMF werden 18 Stunden bei 130°C gerührt. An­ schließend wird Eiswasser zugesetzt und der Niederschlag ab­ filtriert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Aceton = 20 : 1).
Ausbeute: 2 g (23,1% der Theorie),
C38H27N5O5S (665,75)
Berechnet:
C: 68,56; H: 4,09; N: 10,52; S: 4,82;
Berechnet:
C: 68,12; H: 4,37; N: 9,89; S: 4,56.
b. 8-Chinolin-sulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl-ethyl-amino]-amid
Das Reaktionsgemisch aus 3 g (0,0045 Mol) 8-Chinolin-sulfon­ säure-[5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl-ethyl­ phthaloyl]-amid, 100 ml Ethanol und 0,65 ml (0,01 Mol) einer 80%igen Hydrazinhydratlösung wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschlie­ ßend wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat einge­ engt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 5 : 1).
Ausbeute: 1,7 g (70,6% der Theorie),
C30H25N5O3S (535,64)
Berechnet:
C: 67,27; H: 4,70; N: 13,08; S: 5,99;
Berechnet:
C: 66,38; H: 4,78; N: 12,80; S: 6,01.
c. 8-Chinolin-sulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl-ethylamino-trifluormethylsulfonylharnstoff]-amid
Die Reaktionsmischung aus 1,5 g (0,0028 Mol) 8-Chinolin-sul­ fonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl-ethyl­ amino)]amid, 0,77 g (0,0035 Mol) Trifluormethansulfonylcarbon­ säureethylester und 50 ml Dioxan wird fünf Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt Anschließend wird eingeengt, und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 20 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,5 g (75,4% der Theorie),
C32H25F3N6O6S2 (710,73)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 711
Gefunden:
(M+H)⁺ = 711.
d. 8-Chinolin-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-yl-ethyl-aminotrifluormethylsulfonylharn­ stoff]-amid-dihydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus 8-Chinolin-sulfonsäure-[5-(4-cya­ no-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl-ethylamino-trifluormethyl­ sulfonylharnstoff]-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,7 g (87,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C32H28F3N7O6S2 (727,75)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 728
Gefunden:
(M+H)⁺ = 728.
Beispiel 105 8-Chinolinsulfonyl-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-amino-[5-(4-carb­ amididoyl-benzylcarbonyl)-naphthalin-2-yl] und 6-[8-Chinolinsulfonyl-(2-tert.butyl-tetrazol-5-ylmethyl)- amino-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbonyl)-naphthalin-2-yl] a. 6-[8-Chinolinsulfonyl-(2-tert-butyl-tetrazol-5-ylmethyl)- amino-1-carbonsäure (4-cyano-benzyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 50a aus 8-Chinolin-sulfonsäure- (5-[4-cyano-benyzlcarbamoyl)-naphthalin-2-yl)-amid, 5-Chlorme­ thyl-2-tert.butyl-2H-tetrazol, Kaliumtertiärbutylat und DMF.
Ausbeute: 1 g (38,5% der Theorie),
C34H30N8O3S (630,74)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 631
Gefunden:
(M+H)⁺ = 631.
b. 8-Chinolinsulfonyl-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-amino-[5-(4- carbamimididoyl-benzylcarbonyl)-naphthalin-2-yl] und 6-[8-Chinolinsulfonyl-(2-tert.butyl-tetrazol-5-ylmethyl)- amino-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbonyl)-naphthalin-2-yl]
Hergestellt Beispiel 1f F aus 6-[8-Chinolinsulfonyl-(2-tert.- butyl-tetrazol-5-ylmethyl)-amino-[5-(4-carbamimidoyl-benzyl­ carbonyl)-naphthalin-2-yl], ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1) wer­ den zwei Verbindungen isoliert:
(8-Chinolinsulfonyl-(IH-tetrazol-5-ylmethyl)-amino-[5-(4-carb­ amimidoyl-benzylcarbonyl)-naphthalin-2-yl]-hydrochlorid.
Ausbeute: 0,35 g,
Schmelzpunkt: schäumt ab 180°C
C30H25N9O3S (591,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 592
(M+2H)⁺⁺ = 296,7
(M+Na)⁺ = 614
Gefunden:
(M+H)⁺ = 592
(M+2H)⁺⁺ = 296,7
(M+Na)⁺ = 614.
6-[8-Chinolinsulfonyl-(2-tert.butyl-tetrazol-5-ylmethyl)-ami­ no-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbonyl)-napthalin-2-yl]-hydro­ chlorid
Ausbeute: 0,9 g,
Schmelzpunkt: schäumt ab 210°C
C34H33N9O3S (647,76)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 648
(M+2H)⁺⁺ = 324,9
(M+H+Na)⁺⁺ = 335,9
Gefunden:
(M+H)⁺ = 648
(M+2H)⁺⁺ = 324,9
(M+H+Na)⁺⁺ = 335,9.
Beispiel 106 8-Chinolin-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl-ethyl-aminotrifluormethansulfonamid]-amid-hy­ drochlorid a. (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-cyano-thiophen-2-ylmethyl) carb­ amoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-ethylcarbaminsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 50a aus 8-Chinolin-sulfonsäure- (5-(4-cyano-benyzlcarbamoyl)-naphthalin-2-yl)-amid, 2-Jod­ ethylcarbaminsäuretert-butylester, Kaliumtertiärbutylat und DMF.
Ausbeute: 0,6 g (13% der Theorie).
b. Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl-ethyl-amino]-amid
Eine Lösung von 9,5 g (0,0008 Mol) (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5- cyano-thiophen-2-ylmethyl) carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)- ethylcarbaminsäureethylester und 1,5 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Methylenchlorid wird 18 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird mit Di­ ethylether verrieben und abfiltriert.
Ausbeute: 0,5 g (89% der Theorie).
c. 8-Chinolin-sulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl-ethyl-aminotrifluormethansulfonamid]-amid
Zu einer Lösung von 0,5 g (0,0007 Mol) Chinolin-8-sulfonsäure- (5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl-ethyl-amino)-amid und 0,21 g (0,0016 Mol) Ethyldiisopropylamin in 30 ml Methy­ lenchlorid werden bei Raumtemperatur 0,13 g (0,0008 Mol) Tri­ fluormethansulfonsäurechlorid getropft. Die Lösung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend drei Stun­ den zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester = 17 : 3) ge­ reinigt.
Ausbeute: 0,2 g (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung.
d. 8-Chinolin-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-yl-ethyl-aminotrifluormethansulfonamid]-amid­ hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus 8-Chinolin-sulfonsäure-[5-(4-cya­ no-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl-ethyl-aminomethansulfon­ amid]-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar­ bonat.
Ausbeute: 0,2 g (93% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 90°C Zersetzung
C31H27F3N6O5S2 (684,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 685
Gefunden:
(M+H)⁺ = 685.
Beispiel 107 8-Chinolin-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl-ethyl-aminomethansulfonamid]-amid-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus 8-Chinolin-sulfonsäure-[5-(4-cya­ no-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl-ethyl-aminomethansulfon­ amid]-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar­ bonat.
Ausbeute: 0,25 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 180°C Zersetzung
C31H30N6O5S2 (630,75)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 631
Gefunden:
(M+H)⁺ = 631.
Beispiel 108 6-(Naphthalin-2-sulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-4-(2- amino-1H-imidazol-4-yl)-benzylamid a. 4-Bromacetyl-benzonitril
Zu einer Lösung von 5 g (0,034 Mol) p-Cyanoaetophenon in 10 ml Eisessig werden unter Eisbadkühlung 5,4 g (0,034 Mol) Brom zu­ getropft. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und Wasser zuge­ setzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Es­ sigsäureethylester = 3 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 6,3 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 94°C.
b. 4-Imidazo[1.2-alpyrimidin-2-yl-benzonitril
Eine Lösung von 2-Aminopyrimidin und 4-Bromacetyl-benzonitril in 40 ml Ethanol wird vier Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Ethanol verdünnt und der Niederschlag abfil­ triert.
Ausbeute: 4 g (40,7% der Theorie).
c. 4-Imidazo[1.2-a]pyrimidin-2-yl-benzylamin
Eine Lösung von 1,5 g (0,0068 Mol) 4-Imidazo[1,2-a]pyrimidin- 2-yl-benzonitril in 250 ml methanolischer Ammoniaklösung wird mit 0,5 g Raney-Nickel versetzt und 18 Stunden bei 40 bar hy­ driert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Filtrat einge­ engt.
Ausbeute: 1,2 g (78,4% der Theorie).
d. 6-(Naphthalin-2-sulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure- 4-imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 8-Chinolinsulfonsäure- (5-carboxy-naphthalin-2-yl)-amid, 4-Imidazo[1,2-a]pyrimidin- 2-yl-benzylamin, TBTU, HOBT, Triethylamin und DMF.
Ausbeute: 0,2 g (22% der Theorie),
Schmelzpunkt: 277°C.
e. 6-(Naphthalin-2-sulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure- 4-(2-amino-1H-imidazol-4-yl)-benzylamid
Eine Lösung von 0,15 g (0,00026 Mol) 6-(Naphthalin-2-sulfonyl­ amino)-naphthalin-1-carbonsäure-4-imidazo [1,2-a] pyrimidin- 2-yl-benzylamid und 0,2 ml Hydrazinhydrat in 10 ml Ethanol wird zwei Tage zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol/konz. Ammoniumhydroxid­ lösung = 5 : 1 : 0,005) gereinigt.
Ausbeute: 0,02 g (15% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 160°C
C30H24N6O3S (548,6)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 549
Gefunden:
(M+H)⁺ = 549.
Beispiel 109 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-amino-cyclo­ hexyl-methylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid a. 4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-cyclohexan­ carbaminsäurebenzylester
Eine Lösung von 6,5 g (0,0226 Mol) 4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro­ isoindol-2-ylmethyl)-cyclohexancarbonsäure und 4,7 ml Trime­ thylsilyazid in 70 ml Tetrachlorkohlenstoff wird für drei Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne ein­ gedampft. Der Rückstand wird in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 3,5 ml Thionylchlorid versetzt und unter Stick­ stoff 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung eingeengt und in 80 ml THF gelöst. Es werden 6 ml Triethylamin und 2,4 ml (0,022 Mol) Benzylalkohol zuge­ setzt und die Reaktionslösung 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit kalter wäßriger Eis­ essiglösung versetzt, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 7,8 g (88% der Theorie).
b. 4-Aminocyclohexancarbaminsäurebenzylester
Hergestellt analog Beispiel 108e aus 4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro­ isoindol-2-ylmethyl)-cyclohexancarbaminsäurebenzylester, Iso­ propanol und Hydrazinhydrat.
Ausbeute: 3,5 g (67% der Theorie).
c. Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-benzyloxycarbonylamino-cyclo­ hexyl-methylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 19f aus Chinolin-8-sulfonsäure- [5-carboxyl)-naphthalin-2-yl]-amid, Cyclohexan-(4-methylami­ no)-carbaminsäurebenzylester, TBTU, HOBT, Ethyldiisopropylamin und DMF.
Ausbeute: 1 g (85% der Theorie).
d. 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-amino-cyclo­ hexyl-methylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid
Eine Suspension von 0f 95 g (0,0015 Mol) Chinolin-8-sulfonsäu­ re-[5-(4-benzyloxycarbonylamino-cyclohexymethyllcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amid und 0,2 g Palladium auf Kohle in 180 ml Methanol und 30 ml Methylenchlorid wird unter 50 psi Wasser­ stoff bei Raumtemperatur acht Stunden zur Reaktion gebracht. Der Katalysator wird abfiltriert, das Solvens abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 3) gereinigt.
Ausbeute: 0,5 g (68% der Theorie),
C27H32N4O3S (492,63)
Schmelzpunkt: 95°C, schäumt ab 125°C
Berechnet:
(M+H)⁺ = 493
Gefunden:
(M+H)⁺ = 493.
Beispiel 110 Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(2-amino-pyridin-5-ylmethyl-carbamo­ yl)-naphthalin-2-yl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 8-Chinolinsulfonsäure- (5-carboxy-naphthalin-2-yl)-amid, 2-Amino-5-methylamino­ pyridin, TBTU, HOBT, Triethylamin und DMF.
Ausbeute: 0,14 g (10% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 122°C Zersetzung
C26H21N5O3S (483,54)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 484
(M+Na)⁺ = 506
Gefunden:
(M+H)⁺ = 484
(M+Na)⁺ = 506.
Beispiel 111 Chinolin-8-sulfonsäure-[1-chlor-5-(4-carbamimidoyl-N-methyl­ benzyl-carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid und 8-Chinolin-sulfonsäure-(5-(4-carbamimino-N-methyl-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl)-amid a. 5-Chlor-(6-chinolin-8-sulfonylamino)-naphthalin-1-carbon­ säurechlorid und 6-(Chinolin-8-sulfonylamino)-naphthalin- 1-carbonsäurechlorid
9,8 g (0,026 Mol) (Chinolin-8-sulfonylamino)-naphthalin-1-car­ bonsäure und 25 ml Thionylchlorid werden zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es wird bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Diethylether versetzt, 30 Minuten gerührt und der Rückstand abfiltriert. Es handelt sich um ein Gemisch der Titelverbindungen.
Ausbeute: 9 g,
Schmelzpunkt: des Gemisches: ab 80°C Zersetzung.
b. Chinolin-8-sulfonsäure-[1-chlor-5-(4-cyano-N-methyl-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid und Chinolin-8-sulfonsäure- [5-(4-cyano-N-methyl-benzyl-carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid
Zu einer Lösung von 0,52 g (0,0035 Mol) 4-Cyanobenzyl-(N-me- 4.4 thyl)-amin und 0,73 g (0,007 Mol) Triethylamin in 40 ml Methy­ lenchlorid werden 1,3 g (0,0033 Mol) einer Mischung aus 5-Chlor-(6-chinolin-B-sulfonylamino)-naphthalin-1-carbon­ säurechlorid und 6-(Chinolin-8-sulfonylamino)-naphthalin-1- carbonsäurechlorid portionsweise zugesetzt und bei 60°C 18 Stunden gerührt. Anschließend wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Methylen­ chlorid/Essigsäureethylester = 8 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 0,5 g Chinolin-8-sulfonsäure-[1-chlor-5-(4-cyano-N- methyl-benzyl-carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid und 0,3 g Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-cyano-N-methyl-benzyl-carb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amid.
c. Chinolin-8-sulfonsäure-[1-chlor-5-(4-carbamimidoyl-N-me­ thyl-benzyl-carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 8-Chinolin-sulfonsäure- (1-chlor-5-(4-cyano-N-methyl-benzyl-carbamoyl)-naphthalin- 2-yl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar­ bonat.
Ausbeute: 0,4 g (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
C29H24ClN5O3S (558,06)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 558/560
Gefunden:
(M+H)⁺ = 558/560.
d. 8-Chinolin-sulfonsäure-(5-(4-carbamimino-N-methyl-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 8-Chinolin-sulfonsäure- [5-(4-cyano-N-methyl-benzyl-carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,05 g (21% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 270°C Zersetzung
C29H25N5O3S (523,61)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 524
Gefunden:
(M+H)⁺ = 524.
Beispiel 112 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-methoxycarbonylamino-iminomethyl- benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester
Eine Suspension von 1 g (0,0015 Mol) Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino­ essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, 0,17 g (0,0018 Mol) Chlorameisensäuremethylester und 0,42 g (0,004 Mol) Kaliumcar­ bonat in 30 ml THF und 3 ml Wasser wird 24 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Anschließend wird filtriert und das Fil­ trat eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromato­ graphie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenclorid/Ethanol = 50 : 1).
Ausbeute: 0,9 g (90 -% der Theorie),
Schmelzpunkt: 174°C
C34H31N5O7S (653,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 654
Gefunden:
(M+H)⁺ = 654.
Beispiel 113 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-methoxycarbonylamino-iminomethyl- benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäure
Eine Lösung von 0,47 g (0,0007 Mol) Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- methoxycarbonylamino-iminomethyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin- 2-yl]-aminoessigsäureethylester und 14 ml 0,1 N Natronlauge in 20 ml THF wird fünf Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend wird mit 10%iger Zitronensäurelösung angesäuert, langsam Was­ ser zugesetzt und im Eisbad abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 9,31 g (82,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 195°C Zersetzung
C32H27N5O7S (625,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 626
Gefunden:
(M+H)⁺ = 626
Beispiel 114 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-methoxycarbonylamino-iminomethyl­ benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetylamino-essig­ säureethylester
Hergestellt analog Beispiel 77b aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- methoxycarbonylamino-iminomethyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin- 2-yl]-aminoessigsäure, Glycinethylester, TBTU, HOBT, Triethyl­ amin und DMF.
Ausbeute: 1,2 g (37,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C36H34N6O8S (710,77)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 711
Gefunden:
(M+H)⁺ = 711.
Beispiel 115 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-ethoxycarbonylamino-iminomethyl- benzylCarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetylamino-essig­ säureethylester a. Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-ethoxycarbonylamino-iminomethyl- benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 108 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessig­ säureethylester-hydrochlorid-hydrat, Chlorameisensäureethyl­ ester, Natriumcarbonat, THF und Wasser.
Ausbeute: 2,55 g (99% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum.
b. Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-ethoxycarbonylamino-iminomethyl- benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-essigsäure
Hergestellt analog Beispiel 109 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- ethoxycarbonylamino-iminomethyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2- yl]-amino-essigsäureethylester, Natronlauge und THF.
Ausbeute: 2,35 g (98% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C.
c. Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-ethoxycarbonylamino-iminomethyl­ benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetylamino-essig­ säureethylester
Hergestellt analog Beispiel 77b aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- ethoxycarbonylamino-iminomethyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin- 2-yl]-amino-essigsäure, Glycinethylester, TBTU, HOBT, Tri­ ethylamin und DMF.
Ausbeute: 0,45 g (17,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 110°C
C37H36N6O8S (724,79) Berechnet:
(M+H)⁺ = 725
Gefunden:
(M+H)⁺ = 725.
Beispiel 116 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-benzyloxycarbonylamino-iminomethyl­ benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetylamino-essig­ säureethylester
Hergestellt analog Beispiel 77b aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- benzyloxycarbonyl amino-iminomethyl-benzyl carbamoyl)-naphtha­ lin-2-yl]-amino-acetylamino-essigsäure, Glycinethylester, TBTU, HOBT, Triethylamin und DMF.
Ausbeute: 0,14 g (5,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 140°C
C42H38N6O8S (786,87)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 787
Gefunden:
(M+H)⁺ = 787.
Beispiel 117 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(5-octyloxycarbonylamino-iminomethyl­ thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminopropion­ säureethylester
Hergestellt analog Beispiel 112 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(5- carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]- aminopropionsäureethylester, Chlorameisensäureoctylester, Na­ triumcarbonat, THF und Wasser.
Ausbeute: 0,2 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 100°C Zersetzung
C40H45N5O7S2 (771,95)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 772
Gefunden:
(M+H)⁺ = 772
Beispiel 118 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(5-phenylcarbonylamino-iminomethylthio­ phen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminopropionsäure­ methylester
Eine Suspension aus 0,22 g (0,00035 Mol) Chinolin-8-sulfonyl- [5-(5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin- 2-yl]-aminopropionsäuremethylester, 0,056 g (0,0004 Mol) Ben­ zoesäurechlorid und 0,15 g (0,0015 Mol) Kaliumcarbonat in 20 ml THF und 2 ml Wasser wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird säu­ lenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäure­ ethylester) gereinigt.
Ausbeute: 0,2 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 141-142°C
C37H31N5O6S2 (705,81)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 706
Gefunden:
(M+H)⁺ = 706.
Beispiel 119 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(5-methoxycarbonylamino-iminomethyl­ thiophen-2 -ylmethylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminopropion­ säuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 112 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(5- carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]- aminopropionsäuremethylester, Chlorameisensäuremethylester, Natriumcarbonat, THF und Wasser.
Ausbeute: 0,2 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 196-197°C Zersetzung
C32H29N5O7S2 (659,74)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 660
Gefunden:
(M+H)⁺ = 660
Beispiel 120 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino­ acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid a. [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetyl- N-methyl-aminoessigsäureethylester und [5-(4-Cyano-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-di-(acetyl-N-methyl-aminoessig­ säureethylester
Hergestellt analog Beispiel 8lb aus 6-Amino-1-naphthalincar­ bonsäure-4-cyanobenzylamid, N-Bromacetyl-N-methyl-glycin­ ethylester, Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäure­ ethylester) erhält man 1 g [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethylester vom Schmelzpunkt 171°C und 1 g [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino-di-(acetyl-N-methyl-aminoessigsäure­ ethylester.
b. [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-ami­ no-acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,6 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
C26H29N5O4 (475,55)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 476
Gefunden:
(M+H)⁺ = 476.
Beispiel 121 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- di-(acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethylester)-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-di-(acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethyl­ ester), ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,9 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 165°C Zersetzung
C33H40N6O7 (632,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 633
Gefunden:
(M+H)⁺ = 633.
Beispiel 122 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- acetyl-N-methyl-aminoessigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetyl-N-methyl-aminoessig­ säureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,32 g (97% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 156°C Zersetzung
C24H25N5O4 (447,49)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 448
Gefunden:
(M+H)⁺ = 448.
Beispiel 123 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- di-(acetyl-N-methyl-aminoessigsäure)-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-di-(acetyl-N-methyl-amino­ essigsäureethylester), Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,4 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 145°C Zersetzung
C29H32N6O7 (576,61)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 577
Gefunden:
(M+H)⁺ = 577
Beispiel 124 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- acetyl-N-ethyl-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid a. [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetyl- N-ethyl-aminoessigsäureethylester und [5-(4-Cyano-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-di-(acetyl-N-ethyl-aminoessig­ säureethylester
Hergestellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-1-naphthalincar­ bonsäure-4-cyanobenzylamid, N-Br6macetyl-N-ethyl-glycinethyl ester, Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF Nach Säulen­ chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethyl­ ester) erhält man 1,5 g [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-napht­ halin-2-yl]-amino-acetyl-N-ethyl-aminoessigsäureethylester vom Schmelzpunkt 78°C und 0,9 g [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-di-(acetyl-N-ethyl-aminoessigsäureethyl­ ester).
b. [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]- amino-acetyl-N-ethyl-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-acetyl-N-ethyl-aminoessigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,5 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 125°C Zersetzung
C27H312N5O4 (489,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 490
Gefunden:
(M+H)⁺ = 490.
Beispiel 125 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- di-(acetyl-N-ethyl-aminoessigsäureethylester)-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-di-(acetyl-N-ethyl-aminoessigsäureethyl­ ester), ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,7 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
C35H44N6O7 (660,77)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 661
Gefunden:
(M+H)⁺ = 661.
Beispiel 126 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- acetyl-N-ethyl-aminoessigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetyl-N-ethyl-aminoessig­ säureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,25 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 185°C Zersetzung
C25H27N5O4 (461,52) Berechnet:
(M+H)⁺ = 462
Gefunden:
(M+H)⁺ = 462.
Beispiel 127 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- di-(acetyl-N-ethyl-aminoessigsäure)-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-di-(acetyl-N-ethyl-amino­ essigsäureethylester), Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,25 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 200°C Zersetzung
C31H36N6O7 (604,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 605
Gefunden:
(M+H)⁺ = 605
Beispiel 128 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- acetyl-(N-methyl)-amino-propionsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-acetyl-(N-methyl)-amino-propionsäureethyl­ ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,8 g (90% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 115°C Zersetzung
C27H31N5O4 (489,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 490
Gefunden:
(M+H)⁺ = 490.
Beispiel 129 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- acetyl-(N-methyl)-amino-propionsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus dem [5-(4-Carbamimidoyl- benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetyl-(N-methyl)- amino-propionsäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,25 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 165°C Zersetzung
Gefunden:
(M+H)⁺ = 462.
Beispiel 130 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-(N-me­ thyl)-amino-acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethylester-hydro­ chlorid a. [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-(N-methyl)- amino-acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethylester
Eine Lösung von 0,7 g (0,0015 Mol) [5-(4-Cyano-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetyl-N-methyl-aminoessigsäure­ ethylester in 15 ml DMF, 0,52 g (0,004 Mol) Ethyldiisopropyl­ amin und 0,5 g (0,036 Mol) Methyljodid in 15 ml DMF wird 72 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wird mit Essigsäure­ ethylester verdünnt, mit Wasser extrahiert und die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essig­ säureethylester).
Ausbeute: 0,4 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 77°C.
b. [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]- (N-methyl)-amino-acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethylester- hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-(N-methyl)-amino-acetyl-N-methyl-amino­ essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,4 g (90% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Zersetzung
C27H31N5O4 (489,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 490
Gef. (M+H)⁺ = 490.
Beispiel 131 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- acetyl-N-methyl-aminoessigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetyl-N-methyl-aminoessig­ säureethylester-hydrochlorid, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,24 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 192°C Zersetzung
C25H27N5O4 (461,52)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 462
Gefunden:
(M+H)⁺ = 462.
Beispiel 132 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- acetylaminoessigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-acetylaminoessigsäureethylester, ethanoli­ scher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,45 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 167°C Zersetzung
C25H27N5O4 (461,52)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 462
Gefunden:
(M+H)⁺ = 462.
Beispiel 133 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- acetyl-N-phenyl-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-acetyl-N-phenyl-aminoessigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 112°C Zersetzung
C31H31N5O4 (537,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 538
Gefunden:
(M+H)⁺ = 538.
Beispiel 134 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- acetyl-N, N-dimethylamid-hydrochlorid a. [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetyl- N,N-dimethylamid
Hergestellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-1-naphthalincar­ bonsäure-4-cyanobenzylamid, 2-Brom-N,N-dimethylacetamid, Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF.
Ausbeute: 1,5 g (58% der Theorie),
Schmelzpunkt: 208-209°C.
b. [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]- amino-acetyl-N,N-dimethylamid-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-acetyl-N,N-dimethylamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,7 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung
C23H25N5O2 (403,48)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 404
Gefunden:
(M+H)⁺ = 404.
Beispiel 135 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- (acetyldimethylamino)-essigsäureethylester-hydrochlorid a. [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(ace­ tyldimethylamino)-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 81b aus [5-(4-Cyano-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetyl-N,N-dimethylamid, Jod­ essigsäureethylester, Ethyldiisopropylamin und DMF.
Ausbeute: 0,7 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188-190°C.
b. [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]- amino-(acetyldimethylamino)-essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-(acetyldimethylamino)-essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,5 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung
C27H31N5O4 (489,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 490
Gefunden:
(M+H)⁺ = 490.
Beispiel 136 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- (acetyldimethylamino)-essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benz­ ylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(acetyldimethylamino)- essigsäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,3 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 130°C Zersetzung
C25H27N5O4 (461,52)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 462
Gefunden:
(M+H)⁺ = 462.
Beispiel 137 6-(-o-Methylbenzyl)-amino-1-naphthalincarbonsäure-(4-carb­ amimidoyl-benzyl)-amid-hydrochlorid a. 6-(o-Methylbenzyl)-amino-1-naphthalincarbonsäure-(4-cyano­ benzyl)-amid und 6-(di-o-Methylbenzyl)-amino-1-naphthalincar­ bonsäure-(4-cyanobenzyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-1-naphthalincar­ bonsäure-(4-cyanobenzyl)-amid, o-Methylbenzylbromid, Ethyldi­ isopropylamin, Kaliumjodid und DMF. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester = 9 : 1) erhält man 1,6 g 6-(o-Methylbenzyl)-amino-1-naphthalin­ carbonsäure-(4-cyanobenzyl)-amid vom Schmelzpunkt 201°C und. 0,7 g 6-(di-o-Methylbenzyl)-amino-1-naphthalincarbonsäure- (4-cyanobenzyl)-amid.
b. 6-(-o-Methylbenzyl)-amino-1-naphthalincarbonsäure-(4-carb­ amimidoyl-benzyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus 6-(o-Methylbenzyl)-amino-1-naph­ thalincarbonsäure-(4-cyanobenzyl)-amid, ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,5 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 96°C Zersetzung
C27H26N4O (422,53) Berechnet:
(M+H)⁺ = 423
Gefunden:
(M+H)⁺ = 423.
Beispiel 138 6-(di-o-Methylbenzyl)-amino-1-naphthalincarbonsäure-(4-carb­ amimidoyl-benzyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus 6-(di-o-Methylbenzyl)-amino- 1-naphthalincarbonsäure-(4-cyano-benzyl)-amid-hydrochlorid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,55 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 160°C Zersetzung
C35H34N4O (526,68)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 527
Gefunden:
(M+H)⁺ = 527.
Beispiel 139 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- (2-methylbenzyl)-essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-(2-methylbenzyl)-essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 133-135°C Zersetzung
C31H32N4O3 (508,6)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 509
Gefunden:
(M+H)⁺ = 509.
Beispiel 140 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- (benzyl)-essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-(benzyl)-essigsäureethylester, ethanoli­ scher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,4 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 147-149°C
C30H30N4O3 (494,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 495
Gefunden:
(M+H)⁺ = 495.
Beispiel 141 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- (benzyl)-essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(benzyl)-essigsäureethyl­ ester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,6 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 190°C Zersetzung
C28H26N4O3 (466,54)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 467
Gefunden:
(M+H)⁺ = 467.
Beispiel 142 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- (4-tert.butyl-benzyl)-essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-(4-tert.butyl-benzyl)-essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,2 g (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung
C34H38N4O3 (550,70)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 551
Gefunden:
(M+H)⁺ = 551.
Beispiel 143 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- (4-tert.butyl-benzyl)-essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(4-ter.butyl-benzyl)-essig­ säureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,5 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 180°C Zersetzung
C32H34N4O3 (522,65)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 523
Gefunden:
(M+H)⁺ = 523.
Beispiel 144 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- (4-carbamimidoyl-benzyl)-essigsäureethylester-dihydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-(4-carbamimidoyl-benzyl)-essigsäureethyl­ ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,5 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Zersetzung
C31H32N6O3 (536,63)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 537
Gefunden:
(M+H)⁺ = 537.
Beispiel 145 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- (4-carbamimidoyl-benzyl)-essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(4-Carbamimidoyl-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(4-carbamimidoyl-benzyl)- essigsäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,8 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 202°C Zersetzung
C29H28N6O3 (508,58)
4.4 Berechnet:
(M+H)⁺ = 509
Gefunden:
(M+H)⁺ = 509.
Beispiel 146 [5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino- (3-carbamimidoyl-benzyl)-essigsäureethylester-dihydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-amino-(3-carbamimidoyl-benzyl)-essigsäureethyl­ ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,7 g (34% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 112°C Zersetzung
C31H32N6O3 (536,63)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 537
Gefunden:
(M+H)⁺ = 537.
Beispiel 147 [5-(5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin- 2-yl]-amino-(benzyl)-essigsäureethylester-hydrochlorid a. [5-(5-Cyano-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl)-naphthalin- 2-yl]aminoessigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-1-naphthalincar­ bonsäure-(5-cyano-thiophen-2-ylmethyl)-amid, Bromessigsäure­ ethylester, Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF.
Ausbeute: 1,3 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-139°C.
b. [5-(5-Cyano-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]- amino-(benzyl)-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 8lb aus [5-(5-Cyano-thiophen-2-yl­ methyl-carbamoyl)-naphthalin-2-yl] aminoessigsäureethylester, Benzylbromid Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF.
Ausbeute: 1,3 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 145°C.
c. [5-(5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphtha­ lin-2-yl]-amino-(benzyl)-essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(5-Cyano-thiophen-2-ylmethyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(benzyl)-essigsäureethyl­ ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 105°C Zersetzung
C28H28N4O3S (500,17)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 501-
Gefunden:
(M+H)⁺ = 501.
Beispiel 148 [5-(5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin- 2-yl]-amino-(benzyl)-essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(5-Carbamimidoyl-thio­ phen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(benzyl)- essigsäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,5 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 170°C Zersetzung
C26H24N4O3S (472,56)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 473
Gefunden:
(M+H)⁺ = 473.
Beispiel 149 [5-(5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin- 2-yl]-amino-(benzyl)-propionsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(5-Cyano-thiophen-2-ylmethyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(benzyl)-propionsäureethyl­ ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,7 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 90°C Zersetzung
C29H30N4O3S (514,64)
4.4 Berechnet:
(M+H)⁺ = 515
Gefunden:
(M+H)⁺ = 515.
Beispiel 150 [5-(5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin- 2-yl]-amino-(benzyl)-propionsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(5-Carbamimidoyl-thio­ phen-2-ylmethylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-(benzyl)-pro­ pionsäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,4 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 158°C Zersetzung
C27H26N4O3S (486,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 487
Gefunden:
(M+H)⁺ = 487.
Beispiel 151 [5-(5-Carbamimidoyl-thiophen-2 -ylmethyl-carbamoyl)-naphthalin- 2-yl]-(N-benzyl)-amino-acetylamino-essigsäureethylester-hydro­ chlorid a. [5-(5-Cyano-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl)-naphthalin- 2-yl]-amino-acetylamino-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-1-naphthalincar­ bonsäure-(5-cyano-thiophen-2-ylmethyl)-amid, Bromacetylamino­ glycinetyhlester, Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF.
Ausbeute: 1,2 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: 170°C.
b. [5-(5-Cyano-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl)-naphthalin- 2-yl]-(N-benzyl)-amino-acetylamino-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 81b aus [5-(5-Cyano-2-thiophen-2- ylmethyl-carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino-acetylamino­ essigsäureethylester, Benzylbromid, Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF.
Ausbeute: 0,6 g (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: 186-188°C.
c. [5-(5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl)-naphtha­ lin-2-yl]-(N-benzyl)-amino-acetylamino-essigsäureethylester­ hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus [5-(5-Cyano-thiophen-2-ylmethyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-(N-benzyl)-amino-acetylamino­ essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,4 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz
C30H31N5O4S (557,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 558
Gefunden:
(M+H)⁺ = 558.
Beispiel 152 [5-(5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl)-naphthalin- 2-yl]-(N-benzyl)-amino-acetylamino-essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5-(5-Carbamimidoyl-thio­ phen-2-ylmethyl-carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-(N-benzyl)-amino­ acetylamino-essigsäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 170°C Zersetzung
C28H27N5O4S (529,61)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 530
Gefunden:
(M+H)⁺ = 530.
Beispiel 153 Chinolin-8-sulfonsäure-[8-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid-hydrat a. 7-Nitro-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
Zu 50 ml rauchender Salpetersäure werden bei -15°C 7,3 g (0,05 Mol) α-Tetralon innerhalb von 30 Minuten zugetropft und 30 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Diisopropylether gewaschen und aus Ethanol umkri­ stallisiert.
Ausbeute: 5,5 g (57,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 104-105°C
Elementaranalyse:
C10H9NO3 (191,19)
Berechnet:
C: 62,82; H: 4,74; N: 7,33;
Gefunden:
C: 62,85; H: 4,92; N: 7,07.
b. 7-Nitro-3,4-dihydro-naphthalin-1-carbonitril
Zu einer Lösung von 38,2 g (0,2 Mol) 7-Nitro-3,4-dihydro-2H- naphthalin-1-on und 1,5 g Zinkjodid in 400 ml Toluol wird mit 31 ml (0,24 Mol) Trimethylsilycyanid versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß werden 250 ml Pyridin und 60 ml (0,6 Mol) Phosphoroxychlorid zugesetzt und drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rest mit Eiswasser ver­ setzt. Das abgeschiedene Rohprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mehrmals aus Diisopropyether/Essigsäure­ ethylester umkristallisiert.
Ausbeute: 13,5 g (33,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 147°C.
c. 7-Nitro-naphthalin-1-carbonitril
Eine Suspension von 10 g (0,05 Mol) 7-Nitro-3,4-dihydro-naph­ thalin-1-carbonitril und 1,5 g palladium/Kohle (10-00) in 80 ml Dekalin wird 15 Stunden unter Stickstoff bei 180°C zur Reak­ tion gebracht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Methy­ lenchlorid verdünnt und der Katalysator abfiltriert. Das Fil­ trat wird mit Salzsäure extrahiert und die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wird im Vakuum ab­ destilliert und der Rückstand mit Petrolether gewaschen. Die Reinigung erf olgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Methylenchlorid = 2 : 1).
Ausbeute: 6,8 g (68% der Theorie),
C11H6N2O2 (198,2)
Berechnet:
C: 66,67; H: 3,05; N: 14,14; O: 16,15;
Gefunden:
C: 66,45; H: 3,31; N: 13,91; O: 16,33.
d. 7-Nitro-naphthalin-1-carbonsäure
8,3 g (0,042 Mol) 7-Nitro-naphthalin-1-carbonitril und 80 ml konzentrierte Salzsäure werden in der Mikrowelle acht Stunden bei 170°C zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und der Niederschlag ab­ gesaugt. Der Niederschlag wird in 2 N Natronlauge gelöst, mit Methylenchlorid extrahiert und mit Zitronensäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser, Isopropanol und Diisopropylether gewaschen.
Ausbeute: 7,5 g (82,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 271°C
C11H7NO4 (217,2)
Berechnet:
C: 60,83; H: 3,25; N: 6,45; O: 29,47;
Gefunden:
C: 60,50; H: 3,35; N: 6,40; O: 29,69.
e. 7-Amino-naphthalin-1-carbonsäure
Zu einer Lösung von 7,5 g (0,0345 Mol) 7-Nitro-naphthalin-1- carbonsäure in 150 ml DMF werden 0,7 g Palladium auf Kohle zugesetzt und die Reaktionsmischung unter einer Wasserstoff­ atmosphäre von 5 bar bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendi­ gung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Diisopropyl­ ether versetzt und die anfallenden Kristalle werden abfil­ triert.
Ausbeute: 6,1 g (94,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 224°C Zersetzung
C11H9NO2 (187,2)
Berechnet:
C: 70,58; H: 4,85; N: 7,48; O: 17,09;
Gefunden:
C: 70,17; H: 4,92; N: 7,51; O: 17,40.
f. 7-Amino-1-naphthalincarbonsäure-4-cyanobenzylamid
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 7-Amino-naphthalin-1-car­ bonsäure, 4-Cyanobenzylamin, TBTU, HOBT, Ethyldiisopropylamin und DMF.
Ausbeute: 8,2 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 175°C
C19H15N3O (301,4)
Berechnet:
C: 75,73; H: 5,02; N: 13,94; O: 5,31;
Gefunden:
C: 75,76; H: 5,14; N: 13,70; O: 5,40.
g. Chinolin-8-sulfonsäure-[8-(4-cyano-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 7-Amino-1-naphthalincar­ bonsäure-4-cyanobenzylamid, 8-Chinolinsulfonsäurechlorid und pyridin.
Ausbeute: 4,3 g (87,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 256°C
C28H20N4O3S (492,52)
Berechnet:
C: 68,28; H: 4,09; N: 11,38; O: 9,75 S: 6,50;
Gefunden:
C: 68,91; H: 4,27; N: 11,43; O: 9,80 S: 6,59.
h. Chinolin-8-sulfonsäure-[8-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonsäure- [8-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, etha­ nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,6 g (70,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 220°C
C28H23N5O3S (509,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 510
Gefunden:
(M+H)⁺ = 510.
Beispiel 154 2,5-Dichlorbenzolsulfonsäure-[8-(4-carbamimidoyl-benzyl­ carbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 2,5-Dichlorbenzolsulfonsäu­ re-[8-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid, etha­ nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,9 g (88,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 195°C
C25H20Cl2N4O3S (527,43)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 527/529/531
Gefunden:
(M+H)⁺ = 527/529/531.
Beispiel 155 Benzo-1,2,5-thiadiazol-4-sulfonsäure-[8-(4-carbamimidoyl­ benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Benzo-1,2,5-Thiadiazol- 4-sulfonsäure-[8-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]- amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (87,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C25H20N6O3S2 (516,60)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 517
Gefunden:
(M+H)⁺ = 517.
Beispiel 156 Chinolin-8-sulfonyl-[8-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester-dihydrochlorid-hydrat a. Chinolin-8-sulfonyl-[8-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphtha­ lin-2-yl]-aminoessigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 50a aus Chinolin-8-sulfonyl-[8-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2 -yl]-aminoessigsäureethyl­ ester, Bromessigsäureethylester, Kaliumtertiärbutylat und DMF.
b. Chinolin-8-sulfonyl-[8-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester-dihydrochlorid- hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonyl-[8-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethyl­ ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 2,5 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C32H29N5O5S (595,67)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 596
Gefunden:
(M+H)⁺ = 596.
Beispiel 157 2,5-Dichlorbenzolsulfonyl-[8-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester-hydro­ chlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 2,5-Dichlorbenzolsulfony-1- [8-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäure­ ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar­ bonat.
Ausbeute: 1,4 g (83,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C29H26Cl2N4O5S (613,52)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 613/615/617
Gefunden:
(M+H)⁺ = 613/615/617.
Beispiel 158 Chinolin-8-sulfonyl-[8-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-aminoessigsäure-dihydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 57 aus Chinolin-8-sulfonyl-[8-(4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-aminoessig­ säureethylester, Natronlauge und Methanol.
Ausbeute: 0,6 g (45,6% der Theorie),
C30H25N5O5S (567,62)
Schmelzpunkt: schäumt ab 200°C
Berechnet:
(M+H)⁺ = 568
Gefunden:
(M+H)⁺ = 568.
Beispiel 159 2,5-Dichlorbenzolsulfonyl-[8-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamo­ yl)-naphthalin-2-yl]-aminoessigsäure-dihydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 57 aus 2,5-Dichlorbenzolsulfonyl- [8-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-2-yl]-amino­ essigsäureethylester, Natronlauge und Methanol.
Ausbeute: 0,28 g (33,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 205°C
C27H22Cl2N4O5S (585,47)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 583/585/587
Gefunden:
(M+H)⁺ = 583/585/587.
Beispiel 160 Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-1-yl]-amid-dihydrochlorid-hydrat a. 5-Nitro-1-naphthalincarbonsäure
28 ml konzentrierte Salpetersäure werden auf 0°C abgekühlt und mit 10 g (0,058 Mol) 1-Naphthalincarbonsäure versetzt. Die Re­ aktionsmischung wird langsam auf 100°C erwärmt und zwei Stun­ den bei dieser Temperatur gerührt. Nachdem die Suspension ab­ gekühlt ist, wird mit Eiswasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Anschließend wird der Niederschlag in 10%iger Soda- W lösung warm gelöst und über Kieselgur filtriert. Das abge­ kühlte Filtrat wird angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und dieser aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,6 g (20,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 230-235°C.
b. 5-Nitro-1-naphthalincarbonsäure-4-cyanobenzylamid
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 5-Nitro-1-naphthalincar­ bonsäure, 4-Cyanobenzylamin, HOBT, TBTU, Ethyldiisopropylamin und DMF.
Ausbeute: 3,1 g (88,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 198-202°C.
c. 5-Amino-1-naphthalincarbonsäure-4-cyanobenzylamid
Eine Suspension von 2,4 g (0,00724 Mol) 5-Nitro-1-naphthalin­ carbonsäure-4-cyanobenzylamid und 0,24 g Palladium auf Kohle in 100 ml Methanol und 100 ml Methylenchlorid werden bei Raum­ temperatur unter 50 psi hydriert. Der Katalysator wird abfil­ triert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Diethyl­ ether verrieben.
Ausbeute: 2,2 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: 200-203°C.
d. Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-1-yl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 5-Amino-1-naphthalincar­ bonsäure-4-cyariobenzylamid, 8-Chinolinsulfonsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 2,94 g (81,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 156-158°C:
e. Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-1-yl]-amid-dihydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonsäure- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-1-yl]-amid, etha­ nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,54 g (52,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 70°C
C28H23N5O3S (509,59)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 510
Gefunden:
(M+H)⁺ = 510.
Beispiel 161 Benzylsulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-1-yl]-amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Benzylsulfonsäure-[5-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-1-yl]-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,92 g (66,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 205°C
C26H24N4O3S (472,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 473
Gefunden:
(M+H)⁺ = 473.
Beispiel 162 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-1-yl]-aminoessigsäuerethylester-hydrochlorid-hydrat a. Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphtha­ lin-1-yl]-aminoessigsäuerethylester
Hergestellt analog Beispiel 50a aus Chinolin-8-sulfonsäure- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-1-yl]-amid, Brom­ essigsäureethylester, Kaliumtertiärbutylat und DMF.
Ausbeute: 2 g (85,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160-165°C.
b. Chinolin-8-sulfanyl-[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-1-yl]-aminoessigsäuerethylester-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-naphthalin-1-yl]-aminoessigsäureethyl­ ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,67 g (73,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 180°C
C32H29N5O5S (595,68)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 596
Gefunden:
(M+H)⁺ = 596.
Beispiel 163 Benzylsulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphtha­ lin-1-yl]-aminoessigsäuerethylester-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus Benzylsulfonyl-[5-(4-cyano­ benzylcarbamoyl)-naphthalin-1-yl]-aminoessigsäuerethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 2,11 g (81,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 180°C
C30H30N4O5S (558,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 559
Gefunden:
(M+H)⁺ = 559.
Beispiel 164 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-1-yl]-aminoessigsäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-1-yl]-aminoessig­ säureethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,75 g (83,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 236°C
C30H25N5O5S (567,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 568
Gefunden:
(M+H)⁺ = 568.
Beispiel 165 Benzylsulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphtha­ lin-1-yl]-aminoessigsäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus Benzylsulfonyl-[5-(4-carb­ amimidoyl-benzylcarbamoyl)-naphthalin-1-yl]-aminoessigsäure­ ethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,9 g (81,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 225°C
C28H26H4O5S (530,60)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 531
Gefunden:
(M+H)⁺ = 531.
Beispiel 166 Benzolsulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid-hydrochlorid a. 4-(3-Nitro-phenyl)-oxo-buttersäure
Zu einer Lösung von 30 ml konzentrierter Salpetersäure, 570 ml rauchender Salpetersäure und 60 ml konzentrierter Schwefel­ säure werden bei -10°C 300 g (1,68 Mol) 3-Benzoylpropionsäure portionsweise zugegeben und zwei Stunden bei 0°C gerührt. An­ schließend wird das Reaktionsgemisch in drei Liter Eiswasser eingetragen und eine Stunde gerührt. Der Festoff wird abfil­ triert, mit Wasser nachgewaschen und aus Methanol umkristal­ lisiert.
Ausbeute: 222,4 g (59,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°C.
b. 4-(3-Aminoacetyl-phenyl)-buttersäure
Eine Suspension von 222,4 g (1 Mol) 4-(3-Nitro-phenyl)-oxo­ buttersäure und 19,4 g Palladium auf Kohle in 277 ml Essig­ säueranhydrid und 2,2 ml Eisessig wird sechs Stunden bei 65°C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Im Anschluß wird mit Wasser versetzt und der Fest­ stoff abfiltriert.
Ausbeute: 207,2 g (93,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°C:
c. 4-N-Aminoacetyl-α-tetralon
2,874 kg Polyphosphorsäure werden auf 100°C erwärmt, langsam mit 207,2 g (0,936 Mol) 4-(3-Aminoacetyl-phenyl)-buttersäure versetzt und zehn Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf sechs Liter Eiswasser gegossen und der entstandene Nieder­ schlag abfiltriert. Der Niederschlag wird in Toluol/Essig­ säureethylester = 4 : 1 gelöst und mit Aktivkohle und Natrium­ sulfat versetzt. Anschließend wird abfiltriert und das Filtrat abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diisopro­ pylether gewaschen.
Ausbeute: 137,5 g (72,3% der Theorie)
d. 1-Cyano-6-aminoacetyl-3,4-dihydronaphthalin
Eine Lösung von 13 g (0,06 Mol) 4-Aminoacetyl-a-tetralon in 130 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 10 g (0,1 Mol) Trimethylsilylcyanid und 1 g Zinkjodid versetzt und 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit 3N Salz­ säure und Isopropanol versetzt und drei Stunden bei 40°C ge­ rührt. Anschließend wird mit Essigsäureethylester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird in 115 ml Toluol gelöst und mit 0,5 g Toluol-4-sulfonsäure zwei Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Es wird mit Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1) gereinigt. Das Produkt wird anschließend aus Essigsäureethylester/Diisopro­ pylether umkristallisiert.
Ausbeute: 5,9 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 169°C
C13H12N2O (212,25)
Berechnet:
C: 73,57; H: 5,70; N: 13,20;
Gefunden:
C: 73,87; H: 5,85; N: 13,18.
e. 6-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure
5,7 g (0,0247 Mol) 1-Cyano-6-aminoacetyl-3,4-dihydronaphthalin werden in 100 ml Methanol vorgelegt und mit 0,95 g (0,0247 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit Eiswasser und filtriert den Niederschlag ab. Das Rohprodukt wird in 40 ml konzentrierter Salzsäure sechs Stunden zum Rückfluß erhitzt, die Lösung ein­ geengt und mit Isopropanol/Diethylether gerührt. Der Nieder­ schlag wird abfiltriert.
Ausbeute: 4,7 g (95% der Theorie),
Schmelzpunkt: 245°C
C11H13NO2 (281,18)
Berechnet:
C: 46,99; H: 6,45; N: 9,96; Cl: 25,22;
Gefunden:
C: 46,30; H: 6,52; N: 10,22; Cl: 25,88. 46,30 6,52 10,22 25,88
f. 6-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure- (4-cyano-benzyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 6-Amino-1,2,3,4-tetrahy­ dronaphthalin-1-carbonsäure, 4-Cyanobenzylamin, TBTU, HCBT, Triethylamin und DMF.
Ausbeute: 13,3 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 114-115°C
C19H19N3O (305,38)
Berechnet:
C: 74,73; H: 6,27; N: 13,76;
Gefunden:
C: 74,67; H: 6,34; N: 13,44.
g. Benzolsulfonsäure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-te­ trahydronaphthalin-2-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 6-Amino-1,2,3,4-tetrahy­ dronaphthalin-1-carbonsäure-(4-cyano-benzyl)-amid, Benzolsul­ fonsäurechlorid und Pyridin
Ausbeute: 1,36 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 157-158°C
C25H23N3O3S (445, 54)
Berechnet:
C: 67,40; H: 5,20; N: 9,43; S: 7,20;
Gefunden:
C: 67,35; H: 5,34; N: 9,34; S: 7,00.
h. Benzolsulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus Benzolsulfonsäure-[5-(4-cyano­ benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,3 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C25H26N4O3S (462,57)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 463
Gefunden:
(M+H)⁺ = 463.
Beispiel 167 Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)- amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,6 g (35% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C28H27N5O3S (513,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 514
Gefunden:
(M+H)⁺ = 5l4.
Beispiel 168 1,5-Dichlorbenzol-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid-hydrochlorid- hydrat
Hergestellt Beispiel 1f aus 1,5-Dichlorbenzol-sulfonsäure- [5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- 2-yl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium­ carbonat.
Ausbeute: 0,27 g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C25H24Cl2N4O3S (531,46)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 531/533/535
Gefunden:
(M+H)⁺ = 531/533/535.
Beispiel 169 Isochinolin-8-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamo­ yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid-dihydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus Isochinolin-8-sulfonsäure-[5-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)- amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,82 g (55% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C28H27N5O3S (513,62)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 514
Gefunden:
(M+H)⁺ = 514.
Beispiel 170 Benzo-1,2,5-thiadiazol-4-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benz­ ylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid-hydro­ chlorid-hydrat
Hergestellt Beispiel 1f aus Benzo-1,2,5-thiadiazol-4-sulfon­ säure-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-l,2,3,4-tetrahydronaph­ thalin-2-yl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,62 g (45% der Theorie),
Schmelzpunkt: 280°C
C25H24N6O3S2 (520,63)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 521
Gefunden:
(M+H)⁺ = 521.
Beispiel 171 4-Chlor-benzol-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamo­ yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid-hydrochlorid­ hydrat
Hergestellt Beispiel 1f aus 4-Chlor-benzol-sulfonsäure-[5-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)- amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,1 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C25H25ClN4O3S (497,02)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 497/499
Gefunden:
(M+H)⁺ = 497/499.
Beispiel 172 2-Chlor-benzol-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamo­ yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid-hydrochlorid­ hydrat
Hergestellt Beispiel 1f aus 2-Chlor-benzol-sulfonsäure-[5-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)- amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,9 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz
C25H25ClN4O3S (497,02)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 497/499
Gefunden:
(M+H)⁺ = 497/499.
Beispiel 173 3-Chlor-benzol-sulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamo­ yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amid-hydrochlorid- hydrat
Hergestellt Beispiel 1f aus 3-Chlor-benzol-sulfonsäure-[5-(4- cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)- amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,1 g (89,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C25H25ClN4O3S (497,02)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 497/499
Gefunden:
(M+H)⁺ = 497/499.
Beispiel 174 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-aminoessigsäureethylester- hydrochlorid a. Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-yl)-aminoessigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 50a aus Chinolin-8-sulfonsäure- [5-(4-Cyano-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- 2-yl)-amid, Bromessigsäureethylester, Kaliumtertiärbutylat und DMF.
Ausbeute: 2,65 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: 180-18l°C
C22H30N4O5S (582,68)
Berechnet:
C: 65,96; H: 5,19; N: 9,62; S: 5,50;
Gefunden:
C: 65,96; H: 5,29; N: 9,58; S: 5,48.
b. Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-aminoessigsäureethylester- hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-cyano­ benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amino­ essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,89 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C32H33N5O5S (599,71) Berechnet:
(M+H)⁺ = 600
Gefunden:
(M+H)⁺ = 600.
Beispiel 175 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-methoxycarbonylamino-iminomethyl­ benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amino­ essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 108 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- 2-yl)-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid, Chlorameisen­ säuremethylester, Kaliumcarbonat, THF und Wasser.
Ausbeute: 2,08 g (79,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 201-202°C.
C34H35N5O7S (657,75)
Berechnet:
C: 62,09; H: 5,36; N: 10,65; S: 4,87;
Gefunden:
C: 61,91; H: 5,35; N: 10,68; S: 5,01.
Beispiel 176 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-aminoessigsäure-hydrat
Hergestellt Beispiel 9 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carb­ amimidoyl-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)- aminoessigsäureethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natron­ lauge.
Ausbeute: 0,85 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
C30H29N5O5S (571,66)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 572
Gefunden:
(M+H)⁺ = 572.
Beispiel 177 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-methoxycarbonylamino-iminomethyl- benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-amino­ essigsäure
Hergestellt Beispiel 9 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-methoxy­ carbonylamino-iminomethyl-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydro­ naphthalin-2-yl)-aminoessigsäureethylester, Ethanol und Na­ tronlauge.
Ausbeute: 0,2 g (33,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C32H31N5O7S (629,69)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 630
Gefunden:
(M+H)⁺ = 630.
Beispiel 178 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-aminobutancarbonsäure- hydrat
Hergestellt analog Beispiel 64 aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- yl)-aminobutancarbonsäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,15 g (37,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 200°C
C32H33N5O5S (599,71)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 600
Gefunden:
(M+H)⁺ = 600.
Beispiel 179 4-({Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 1,2,3,4-naphthalin-2-yl]-amino}-methyl)-benzoesäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 64 aus 4-({Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-naphthalin-2-yl]- amino}-methyl)-benzoesäureetyhlester, Methanol und Natron­ lauge.
Ausbeute: 0,46 g (54,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 228°C
C36H33N5O5S (647,75)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 648
Gefunden:
(M+H)⁺ = 648.
Beispiel 180 Benzo-1,2,5-thiadiazol-4-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzyl­ carbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-aminoessigsäure- dihydrat
Hergestellt analog Beispiel 64 aus Benzo-1,2,5-thiadiazol- 4-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetra­ hydronaphthalin-2-yl)-aminoessigsäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,6 g (58% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung
C27H26N6O5S2 (578,67)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 579
Gefunden:
(M+H)⁺ = 579.
Beispiel 181 Benzo-1,2,5-thiadiazol-4-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzyl­ carbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-aminobutancar­ bonsäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 64 aus Benzo-1,2,5-thiadiazol- 4-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetra­ hydronaphthalin-2-yl)-aminobutancarbonsäureethylester, Metha­ nol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,82 g (63% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 190°C
C29H30N6O5S2 (606,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 607
Gefunden:
(M+H)⁺ = 607.
Beispiel 182 Chinolin-8-sulfonyl-[5-(carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-di­ hydronaphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid- hydrat a. 6-Amino-3,4-dihydronaphthalin-1-carbonsäure
Eine Reaktionsmischung aus 12,5 g (0,059 Mol) 1-Cyano-6-amino­ acetyl-3,4-dihydronaphthalin und 150 ml konzentrierter Salz­ säure wird in der Mikrowelle 1,5 Stunden auf 150°C erhitzt. Anschließend wird eingeengt, mit Essigsäure versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Dieser wird in Wasser suspendiert, der pH-Wert mit Natriumacetat auf fünf eingestellt und der Niederschlag abfiltriert.
Ausbeute: 10,2 g (92% der Theorie),
Schmelzpunkt: 129-130°C.
b. 6-Amino-3,4-dihydronaphthalin-1-carbonsäure-(4-cyano­ benzyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 6-Amino-3,4-dihydronaph­ thalin-1-carbonsäure, 4-Cyanobenzylamin, TBTU, HOBT, Ethyl­ diisopropylamin und DMF.
Ausbeute: 14,1 g (87,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148-149°C.
c. Chinolin-8-sulfonsäure-[5-(cyano-benzylcarbamoyl)-3,4-di­ hydronaphthalin-2-yl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 6-Amino-3,4-dihydronaph­ thalin-1-carbonsäure-(4-cyano-benzyl)-amid, 8-Chinolinsulfon­ säurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 8,6 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum.
d. Chinolin-8-sulfonyl-[5-(cyano-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydro­ naphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 50a aus Chinolin-8-sulfonsäure- [5-(carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronap 09963 00070 552 001000280000000200012000285910985200040 0002019754490 00004 09844hthalin- 2-yl]-amid, Bromessigsäureethylester, Kaliumtertiärbutylat und DMF.
Ausbeute: 4,8 g (82,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum.
e. Chinolin-8-sulfonyl-[5-(carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-aminoessigsäureethylester-hydro­ chlorid-hydrat
Hergestellt Beispiel 1f aus Chinolin-8-sulfonyl-[5-(cyano-ben­ zylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-aminoessigsäure­ ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar­ bonat.
Ausbeute: 0,65 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Zersetzung
C32H31N5O5S (597,69)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 598
(M+H+Na)⁺⁺ = 310,5
(M+2H)⁺⁺ = 299,5
Gefunden:
(M+H)⁺ = 598
(M+H+Na)⁺⁺ = 310,5
(M+2H)⁺⁺ = 299,5.
Beispiel 183 hinolin-8-sulfonyl-[5-(carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-di­ hydronaphthalin-2-yl]-aminoessigsäure
Hergestellt analog Beispiel 9a aus Chinolin-8-sulfonyl-[5- (carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]- aminoessigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Natronlauge und Ethanol.
Ausbeute: 0,29 g (69% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 226°C Zersetzung
C30H27N5O5S (569,64)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 570
(M+H+Na)⁺⁺ = 296,6
(M+2H)⁺⁺ = 285,6
Gefunden:
(M+H)⁺ = 570
(M+H+Na)⁺⁺ = 296,6
(M+2H)⁺⁺= 285,6.
Beispiel 184
(2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäure­ ethylester-hydrochlorid-dihydrat
a. (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(cyano-benzylcarbamoyl)-3,4-di­ hydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 77b aus Chinolin-8-sulfonyl- [5-(cyano-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino­ essigsäure, Glycinethylesterr, TBTU, HOBT, Triethylamin und DMF.
Ausbeute: 1,1 g (76,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-139°C:
b. (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäure­ ethylester-hydrochlorid-dihydrat
Hergestellt Beispiel 1f aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(cyano­ benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetyl­ amino)-essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute:0,83 g (73,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 115°C
C34H34N6O6S (654,75)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 655
(M+H+Na)⁺⁺ = 339
(M+2H)⁺⁺ = 328
Gefunden:
(M+H)⁺ = 655
(M+H+Na)⁺+ = 339
(M+2H)⁺⁺= 328.
Beispiel 185 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäure­ methylester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel 1f aus (2-(Chinolin-8-sulfonyl-[5-(cyano­ benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetylami­ no)-essigsäuremethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 5,3 g (78,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C33H32N6O6S (640,72)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 641
Gefunden:
(M+H)⁺ = 641.
Beispiel 186 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäure
Hergestellt analog Beispiel 9a aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin- 2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäureethylester Natronlauge und Ethanol.
Ausbeute: 0,25 g (45% der Theorie),
Schmelzpunkt: 243°C
C32H30N6O6S (626,69)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 627
(M+2H)⁺⁺ = 314
Gefunden:
(M+H)⁺ = 627
(M+2H)⁺⁺ = 314.
Beispiel 187 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-methoxycarbonylamino-iminome­ thyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-ace­ tylamino)-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 108 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin- 2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäureethylester, Chlorameisen­ säuremethylester, Kaliumcarbonat, THF und Wasser.
Ausbeute: 0,4 g (61,5% der Theorie),
4.4 Schmelzpunkt: 170°C
C36H36N6O8S (712,78)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 713
Gefunden:
(M+H)⁺ = 713.
Beispiel 188 (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-octyloxycarbonylamino-imino­ methyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}- acetylamino)-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 108 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin- 2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäuremethylester, Chlorameisen­ säureoctylester, Kaliumcarbonat, THF und Wasser.
Ausbeute: 0,6 g (75,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C42H48N6O8S (796,95) Berechnet:
(M+H)⁺ = 797
Gefunden:
(M+H)⁺ = 797.
Beispiel 189
(2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-hexyloxycarbonylamino-imino­ methyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}- acetylamino)-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 108 aus (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-3,4-dihydronaphthalin- 2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäuremethylester, Chlorameisen­ säurehexylester, Kaliumcarbonat, THF und Wasser.
Ausbeute: 0,65 g (84,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 80°C
C40H44N6O8S (768,89)
Berechnet:
(M+H)⁺ = 769
Gefunden:
(M+H)⁺ = 769.
Beispiel 190 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 191 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 192 Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat   2,0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 193 Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat   4,0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) Zuge­ mischte. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 194 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat   2,0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 195 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat   4,0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 196 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat  840,0 mg
2000,0 mg

Claims (11)

1. Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder
R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor- Chlor- oder Bromatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
X1 eine C1-3-Alkylengruppe,
X2 eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine C3-7-Cyc­ loalkylengruppe oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Oxazoly­ len-, Thiazolylen-, Imidazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidiny­ len-, Pyrazinylen- oder pyridazinylengruppe,
X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al­ kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb-Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3 -Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkyl- oder Naphthyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkyl- oder Naphthyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils im Arylteil durch eine C1-4-Alkyl-, Amidino-, Carb­ oxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkylamino- oder Tetrazol- 5-yl-Gruppe monosubstituiert sein können, und in denen der Arylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxy­ gruppe substituiert sein kann,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy­ carbonyl-, C3-7-Cycloalkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonylaminocarbonyl-, Trifluormethylamino­ carbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Alkyl-tetrazol-5-yl­ gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy­ carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl­ aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocar­ bonyl-C1-3 -alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbo­ nyl-C1-3-alkylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl­ gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbo­ nyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfo­ nyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluormethyl­ sulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo­ niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkylaminocarbo­ nyl- oder C1-3Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl­ gruppe substituiert ist, wobei jeweils der enständige Alkyl­ teil durch eine Carboxy-, Tetrazol-5-yl- oder C1-3-Alkylami­ nosulfonylgruppe substituiert ist, darstellt,
und Y2 eine C3-7-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar­ bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ gruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- oder Amidinogruppe substitu­ ierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolyl-, Thia­ zolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzo­ thiazolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Ami­ no-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen zu­ sätzlich durch eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituiert­ sein kann, bedeuten,
wobei ein Heteroatorn der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati­ sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze
2. Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff- oder Chloratom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Thienylen- oder Pyridinylen­ gruppe,
X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder phen­ ylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb-Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine C1-4-Alkyl-, Amidino- oder Carboxygruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxy­ carbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Al­ kylaminosulfonylaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Al­ kyl-tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy­ carbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl-gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl­ gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbo­ nyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsul­ fonyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluorme­ thylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo­ niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine C3-5-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar­ bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl­ gruppe substituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi­ nyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetra­ hydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothia­ zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Me­ thylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, C1-4-Alkoxycar­ bonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkylamino oder N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-C1-4-alkoxycar­ bonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, bedeuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati­ sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
in denen
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Thienylen­ gruppe,
X3 eine Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phe­ nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Phenyl -C1-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Methyl- oder Carboxygruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alk­ oxycarbonyl -, Cyclohexyloxycarbonyl -, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonylaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1-4-Alkyl-tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy­ carbonyl-C1-3 -alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl-gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl­ gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbo­ nyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsul­ fonyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluorme­ thylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3 -alkylgruppe substituiert ist, oder
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1-3-Alkylammo­ niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C1-3-Alkylgruppe durch eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine C3-5-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-aminocar­ bonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl­ gruppe substituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi­ nyl-, Pyrimidinyl-, pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetra­ hydrochinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothia­ zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Me­ thylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, C1-4-Alkoxycar­ bonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkylamino oder N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-C1-4-alkoxycar­ bonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati­ sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Thienylen­ gruppe,
X3 eine Amino- oder eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder phe­ nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alk­ oxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, C1-3-Alkylaminosulfo­ nylaminocarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3 -alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl­ gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
auch, wenn Y1 eine Sulfonylgruppe enthält, ein Wasserstoff­ atom darstellt,
und Y2 eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder N-C1-3-Alkyl-amino­ carbonyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ gruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxy­ carbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituen­ ten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Benzylgruppe,
eine Phenylethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe sub­ stituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyr­ rolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-, Benzothiazolyl- oder Benzo­ thiadiazolgruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati­ sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze
5. Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder
R1 zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
R6 ein Wasserstoffatom,
X1 eine Methylengruppe,
X2 eine 1,4-Phenylen- oder 2,5-Thienylengruppe,
X3 eine eine RaNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phe­ nylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-SO2-, -SO2-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-n-C2-3-alkyl­ gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonylmethylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder
auch, wenn Y1 eine Sulfonylgruppe enthält, ein Wasserstoff­ atom darstellt,
und Y2 eine Benzyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 1,2,3,4-Tetra­ hydro-chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolylgruppe be­ deuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromati­ sches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1:
  • (a) {[5-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl)-naphthalin-2-car­ bonyl]-chinolin-8-amino}-essigsäure,
  • (b) Phenylcarbonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-aminoessigsäure,
  • (c) {Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure,
  • (d) (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essigsäure,
  • (e) (Chinolin-8-sulfonyl-{5-[5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylme­ thyl) carbamoyl]-naphthalin-2-yl}-amino)-propionsäure,
  • (f) 8-Chinolinsulfonyl-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-amino- [5-(4-carbamididoyl-benzylcarbonyl)-naphthalin-2-yl],
  • (g) [5-(5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl)-naph­ thalin-2-yl]-(N-benzyl)-amino-acetylamino-essigsäure,
  • (h) Benzolsulfonsäure-[5-(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl]-amid-hydrochlorid und
  • (i) (2-{Chinolin-8-sulfonyl-[5-(carbamimidoyl-benzylcarb­ amoyl)-3,4-dihydronaphthalin-2-yl]-amino}-acetylamino)-essig­ säure,
    sowie deren C1-6-Alkylester, deren N-Hydroxy-, N-Benzoyl-, N-(C1-9-Alkoxycarbonyl)- und N-(Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl)- amidino-Derivate, deren Tautomere, deren Stereoisomere und de­ ren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-1H-imi­ dazolyl- oder RaNH-C(=NH)-Gruppe darstellt.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino- 1H-imidazolyl- oder RaNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruchs 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 6, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-1H-imida­ zolyl- oder RaNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-1H-imidazolyl- oder RaNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdün­ nungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An­ sprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt, eine gegebenen­ falls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemei­ nen Formel
    in der
    R1 bis R6, X1, X2, Y1 und Y2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
    Z1 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit Ammonik oder dessen Salzen oder
  • b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Y2-Y1-Gruppe und X3 mit der Maßgabe wie in den An­ sprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, daß die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist oder die Y2-Y1-Gruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1 bis R6, X1 und X2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
    die Y2'-Y1'-Gruppe und X3' die für die Y2-Y1-Gruppe und X3 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß die Y2'-Y1'-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behan­ deln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist oder X3' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die Y2'-Y1'-Gruppe die für die Y2-Y1- Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen auf­ weist oder die Y2'-Y1'-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und X3' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther­ molyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)-Gruppe überführ­ bare Gruppe darstellt,
    mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther­ molyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Y2-Y1-Gruppe und X3 mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, daß die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist oder die Y2-Y1-Gruppe die in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt, übergeführt wird oder
  • c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Y2-Y1-Gruppe eine der bei der Definition der Y2-Y1- Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Estergruppen enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1 bis R6 und X1 bis X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi­ niert sind und
    Y2''-Y1''-Gruppe die für die Y2-Y1-Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß die Y2''-Y1"-Gruppe eine Carboxylgruppe oder eine mittels eines Al­ kohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
    HO-R10, (V)
    in der
    R10 der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähn­ ten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CO-O- (R8CR9)-Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
    oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z2-R11, (VI)
    in der
    R11 der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähn­ ten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CO-O- (R8CR9)-Gruppe für eine Carboxylgruppe und
    Z2 eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
  • d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra einen der bei der Definition des Restes Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Acylreste oder in vivo abspalt­ baren Reste darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1 bis R6, X1, X2, Y1 und Y2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z3-R12, (VIII)
    in der
    R12 einer der bei der Definition des Restes Ra in den Ansprü­ chen 1 bis 6 erwähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste und
    Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
  • e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y2 eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochino­ lylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1 bis R6, X1 bis X3 und Y1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 de­ finiert sind und
    Y2'' eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Chinolyl- oder Isochinolylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Katalysators hydriert wird oder
  • f. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X3 eine 2-Amino-1H-imidazolylgruppe darstellt, ein Imi­ dazo-pyridins der allgemeinen Formel
    in der
    R1 bis R6, X1, X2, Y1 und Y2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit Hydrazin umgesetzt wird oder
  • g. eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
    in der
    R1 bis R4, R6, Y1 und Y2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi­ niert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    HNR5-X1-X2-X3, (XII)
    in der
    R5, X1 und X2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und X3 1 die für X3 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß ein reaktionsfähiges Wasserstoff­ atom des Restes X3 durch einen Schutzrest geschützt ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und gegebenen­ falls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
  • h. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y1 ein Sauerstoffatom, eine -RbN-CO-, -CO-NRb-, -RbN-SO2- oder -SO2-NRb-Gruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    V-W, (XIV)
    in denen
    R1 bis R6 und X1 bis X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
    W mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms die für Rb und Y2 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist,
    U eine HO-, HNRb-, Y2NH-, HOCO-, HOSO2- oder Y2NHSO2-Gruppe und
    V eine nukleofuge Austrittsgruppe oder
    U eine HNRb-Gruppe und
    V eine Z4-CO-Y2 oder Z4-SO2-Y2-Gruppe, in denen
    Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
    Y2 mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms die für Y2 in den An­ sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und
    Z4 eine nukleofuge Austrittsgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt,
    bedeuten, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
  • i. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine C1-3-Alkylgruppe darstellt, die durch eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe, die jeweils am Stickstoff­ atom zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Trifluorme­ thylsulfonyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluor­ methylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Ver­ bindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1 bis R5, X1, X2 und Y2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi­ niert sind,
    X3 die für X3 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß ein reaktionsfähiges Wasserstoff­ atom des Restes X3 durch einen Schutzrest geschützt ist, und Rb eine C1-3-Alkylgruppe darstellt, die durch eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe substituiert ist, mit einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel
    Z5-T-R12, (XVI)
    in der
    T eine Bindung, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, R12 durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-C1-3 -alkyl- oder Trifluormethylgruppe und
    Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest für X3 abgespalten wird und
    erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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