DE69919212T2 - Aromatische amiden - Google Patents

Aromatische amiden Download PDF

Info

Publication number
DE69919212T2
DE69919212T2 DE69919212T DE69919212T DE69919212T2 DE 69919212 T2 DE69919212 T2 DE 69919212T2 DE 69919212 T DE69919212 T DE 69919212T DE 69919212 T DE69919212 T DE 69919212T DE 69919212 T2 DE69919212 T2 DE 69919212T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
amino
compound
chloropyridin
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69919212T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69919212D1 (de
Inventor
Wade Douglas BEIGHT
Joyce Trelia CRAFT
Penman Carl DENNY
Bernard Jeffry FRANCISKOVICH
Junior Theodore GOODSON
Edward Steven HALL
Kent David HERRON
Sajan Pariyadan Joseph
Joseph Valentine KLIMKOWSKI
Joseph John MASTERS
David Mendel
Guy Milot
Maria Marta PINEIRO-NUNEZ
Scott Jason SAWYER
Theodore Robert SHUMAN
Floyd Gerald SMITH
Louise Anne TEBBE
Marie Jennifer TINSLEY
Crayton Leonard WEIR
Robert Michael WILEY
Kwong Ying Carmel YEE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE69919212D1 publication Critical patent/DE69919212D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69919212T2 publication Critical patent/DE69919212T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

  • Die Erfindung beansprucht die Priorität der US Anmeldung 60/ 113 556 vom 23. Dezember 1998. Die Erfindung betrifft antithrombotische, aromatische Amide, die eine Aktivität als Inhibitoren des Faktors Xa zeigen und demnach als Antikoagulantien bei Säugern brauchbar sind. Insbesondere betrifft sie aromatische Amide mit einer hohen Antikoagulansaktivität und einer antithrombotischen Aktivität. Daher betrifft die Erfindung neue Amide, die Inhibitoren des Faktors Xa sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Amide als Wirkstoffe enthalten und die Verwendung der Amide als Antikoagulantien zur Prophylaxe und Behandlung von thromboembolischen Störungen, wie venöser Thrombose, Lungenembolie, arterieller Thrombose, insbesondere Myokardischämie, Myokardinfarkt und cerebraler Thrombose, allgemeinen Hyperkoagulationszuständen und lokalen Hyperkoagulationszuständen, wie nach einer Angioplastie und koronaren Bypass-Operationen, und von allgemeiner Gewebeverletzung, da diese mit dem Entzündungsprozess zusammenhängt. Zusätzlich sind die antithrombotischen Mittel als Antikoagulantien bei in vitro Anwendungen brauchbar.
  • Der Vorgang der Blutgerinnung, die Thrombose, wird durch eine komplexe proteolytische Kaskade ausgelöst, die zur Bildung von Thrombin führt. Thrombin entfernt proteolytisch die Aktivierungspeptide von den Aα und Bβ-Ketten von Fibrinogen, das in Blutplasma löslich ist, was die Bildung von unlöslichem Fibrin auslöst. Die Bildung von Thrombin aus Prothrombin wird durch den Faktor Xa katalysiert.
  • Die Antikoagulation wird derzeit durch die Verabreichung von Heparinen und Kumarinen erreicht. Die parenterale pharmakologische Kontrolle der Koagulation und der Thrombose basiert auf der Hemmung von Thrombin durch die Verwendung der Heparine. Heparine wirken indirekt auf Thrombin durch die Beschleunigung der hemmenden Wirkung von endogenem Antithrombin III (der hauptsächliche physiologische Inhibitor von Thrombin). Da die Antithrombin III Spiegel im Plasma variieren können und da oberflächengebundenes Thrombin gegenüber diesem indirekten Mechanismus resistent zu sein scheint, können Heparine eine uneffektive Behandlung darstellen. Da man glaubt, daß Gerinnungstests mit Wirksamkeit und Sicherheit zusammenhängen, müssen die Heparinspiegel mit Gerinnungstests überwacht werden (insbesondere mit dem aktivierten partiellen Thromboplastinzeittest (APTT)). Kumarine verhindern die Bildung von Thrombin durch die Blockierung der posttranslationalen gamma-Carboxylierung bei der Synthese von Prothrombin und anderen Proteinen dieses Typs. Aufgrund ihres Wirkmechanismus kann die Wirkung von Kumarinen sich nur langsam entwickeln, nämlich 6-24 Stunden nach der Verabreichung. Ferner sind sie keine selektiven Antikoagulantien. Kumarine erfordern ebenfalls die Überwachung mit Gerinnungstests (insbesondere dem Prothrombinzeittest (PT)).
  • Kürzlich ist das Interesse an kleinen, synthetischen Molekülen gewachsen, die eine potente direkte Hemmung von Thrombin und Faktor Xa zeigen. Siehe Joseph P. Vacca (Annette M. Doherty Sektionseditor), Annual Reports in Medicinal Chemistry (1998), 33, 81-90.
  • Obwohl die Heparine und Kumarine wirksame Antikoagulantien sind, existiert ein Bedarf für Antikoagulantien, die selektiv auf den Faktor Xa oder Thrombin wirken und unabhängig von Antithrombin III sind, eine schnelle Hemmwirkung nach der Verabreichung, vorzugsweise einem oralen Weg, hervorrufen, und nicht mit der Lyse von Blutgerinnseln wechselwirken, wie dies zur Erhaltung der Hämostase erforderlich ist.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die erfindungsgemäßen Amide, wie sie im folgenden definiert sind, starke Inhibitoren des Faktors Xa sind, die nach einer oralen Verabreichung eine hohe Bioverfügbarkeit aufweisen.
  • Gemäß der Erfindung wird demnach eine Verbindung der Formel I bereitgestellt
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin
    A3, A4, A5 und A6 zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein substituiertes Benzol bilden, worin A3 für CR3 steht, A4 für CR4 steht, A5 für CR5 steht und A6 für CR6 steht, worin
    R3 für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Carboxy steht,
    eines von R4 und R5 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, RfO-, RfO2CCH2O-, HO(CH2)aO-, worin a für 2, 3 oder 4 steht, RfO2C-, RfO2CCH2-, RgNH-, RhSO2-, Hydroxymethyl, Formyl, Cyano, Acetyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyiminoethyl, 1-Methoxyiminoethyl, Methylthio oder RfO2C(CH2)2- steht,
    das andere von R4 und R5 für Wasserstoff steht und
    R6 für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Methoxy steht,
    worin Rf für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder Benzyl steht, R9 für Wasserstoff oder RhSO2- steht und Rh für C1-C4 Alkyl oder Dimethylamino steht, oder
    R3, R4 und R6 jeweils für Wasserstoff stehen und R5 für Vinyl, 2-Cyanovinyl, 2-({C1-C2Alkoxycarbonyl)vinyl
    oder Ra steht, worin Ra steht für Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Methyl, Methoxy und Hydroxy, oder für Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein fünfgliedriger aromatischer Ring ist, der ein bis vier Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der 1 bis 3 Stickstoffatome umfasst, worin das Heteroaryl an einen Kohlenstoff gebunden ist und einen oder mehrere Methylsubstituenten am Kohlenstoff oder Stickstoff tragen kann,
    L1 für -CO-NH- steht, so dass -L1-Q1 für -CO-NH-Q1 steht,
    Q1 steht für 2-Pyridinyl, das einen Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 5 trägt, 3-Pyridinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 6 trägt, 2-Pyrimidinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 5 tragen kann, oder 3-Pyridazinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 6 tragen kann,
    R2 für -L2-Q2 steht, worin -L2- für -NH-CO-, -NH-CO-X-, -NH-CO-O-X, -NH-CO-NH-X-, -NH-CH2-, -NH-C(CH3)H-, -N(CH3)-CH2- oder -O-CH2 steht und Q2 für Q2A, Q2B Q2C, Q2D, Q2E oder Q2F steht, worin X für eine Einfachbindung oder Methylen steht und die Bedeutungen für L2 und Q2 zusammen ausgewählt sind aus -NH-CO-X-Q2A, -NH-CO-O-X-Q2A, -NH-CO-NH-X-Q2A, -NH-CH2-Q2A, -NH-C(CH3)H-Q2A -N(CH3)-CH2-Q2A, -O-CH2-Q2A, -NH-CO-X-Q2B, -NH-CO-Q2C, -NH-CO-Q2D, -NH-CO-Q2E und -NH-CO-Q2F worin Q2A für folgendes steht, wobei L2 gezeigt ist, an das es gebunden ist
    Figure 00020002
    worin
    m und n jeweils unabhängig für 0 oder 1 stehen oder m für 2 steht und n für 1 steht und
    R2A für Wasserstoff, t-Butyl, Methylsulfonyl, -CHRyRz, -CHRwRx oder 4-Pyridinyl steht, das unsubstituiert ist oder einen Substituenten RV an der Position 2 oder 3 trägt, worin
    Rv für Methyl, Hydroxymethyl, C1-C2 Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl oder N-Hydroxyamidino steht,
    jedes von Rw und Rx unabhängig für Wasserstoff oder normales C1-C3 Alkyl steht oder -CHRwRx für 2-Indanyl steht oder für folgende Formel steht, wobei der Stickstoff gezeigt ist, an den sie gebunden ist
    Figure 00030001
    worin T steht für eine Einfachbindung oder Methylen und U steht für Methylen, Ethylen, Oxy, -S(O)q- , worin q für 0, 1 oder 2 steht oder Imino, das einen Methylsubstituenten tragen kann, oder T für Ethan-1,1-diyl steht und U für eine Einfachbindung oder Methylen steht,
    Ry für Wasserstoff oder Methyl steht, und
    Rz steht für Isopropyl, t-Butyl, C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Methyl, Methoxy und Hydroxy, 4-Chinolinyl oder Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein fünfgliedriger aromatischer Ring ist, der ein bis vier Heteroatome aufweist, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der ein bis drei Stickstoffatome enthält, worin das Heteroaryl am Kohlenstoff gebunden ist und ein oder mehrere Methylsubstituenten am Kohlenstoff oder Stickstoff aufweisen kann,
    oder R2A für -Lb-CH2-Rb steht, worin -Lb- für eine direkte Bindung , -CH2-, -C(CH3)H- oder -CH2-CH2- steht und Rb für Carboxy, C1-C2 Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl oder Trifluormethyl steht,
    oder R2A für -CO-Rc steht, worin Rc steht für Wasserstoff, C1-C3 Alkyl, C1-C2 Alkoxycarbonyl-(CH2) , worin c für 1 oder 2 steht, Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Methyl, Methoxy und Hydroxy, Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein fünfgliedriger aromatischer Ring ist, der ein bis vier Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der 1 bis 3 Stickstoffatome umfasst, worin das Heteroaryl an einen Kohlenstoff gebunden ist und einen oder mehrere Methylsubstituenten am Kohlenstoff oder Stickstoff aufweist, oder -NRdRe, worin jeweils Rd und Re unabhängig für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder -NRdRe für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Thiomorpholino steht,
    Q2B für 1-Piperazinyl steht, das an der Position 4 die Gruppe R2A trägt, wie dies oben definiert ist,
    Q2C für 3,4-Didehydropiperidin-4-yl steht, das an der Position 1 die Gruppe R2A trägt, wie dies oben definiert ist,
    Q2D für Cyclohexyl steht, das an der Position 4 die Gruppe -NRsRt trägt, worin jeweils Rs und Rt unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder Rs und Rt zusammen für Trimethylen oder Tetramethylen stehen,
    Q2E für 1-Piperidinyl steht, das an der Position 4 die Gruppe -NRsRt trägt, wie dies oben definiert ist, und
    Q2F für die folgende Formel steht, wobei L2 gezeigt wird, an das es gebunden ist
    Figure 00040001
    worin Ro für Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Benzyloxy oder C1-C4 Alkylthio steht und Rp für Acetylamino, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Methoxy-1-methylethyl, 4-Piperidinyl, 4-Pyridinyl, Dimethylaminosulfonyl oder -J-Rq steht, worin J steht für eine Einfachbindung, Methylen, Carbonyl, Oxy, -S(O)q- worin q für 0, 1 oder 2 steht oder -NRr-, worin Rr für Wasserstoff oder Methyl steht und R4 für C1-C6 Alkyl, Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht oder -NRqRr für Pyrrolidino steht.
  • Eine besondere Verbindung der Formel I ist eine, worin
    A3, A4, A5 und A6 zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein substituiertes Benzol bilden, worin A3 für CR3 steht, A4 für CR4 steht, A5 für CR5 steht und A6 für CR6 steht, worin
    R3 für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Carboxy steht,
    eines von R4 und R5 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, RfO-, RfO2CCH2O-, HO(CH2)aO-, worin a für 2, 3 oder 4 steht, RfO2C-, RfO2CCH2-, RgNH- oder RhSO2- steht,
    das andere von R4 und R5 für Wasserstoff steht und
    R6 für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Methoxy steht,
    worin Rf für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder Benzyl steht, R9 für Wasserstoff oder RhSO2- steht und Rh für C1-C4 Alkyl oder Dimethylamino steht,
    L1 für -CO-NH- steht, so dass -L1-Q1 für -CO-NH-Q1 steht,
    Q1 steht für 2-Pyridinyl, das einen Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 5 trägt, 3-Pyridinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 6 trägt, 2-Pyrimidinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 5 tragen kann, oder 3-Pyridazinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 6 tragen kann,
    R2 für -L2-Q2 steht, worin -L2- für -NH-CO-, -NH-CO-X-, -NH-CO-O-X, -NH-CO-NH-X-, -NN-CH2-, oder -O-CH2 steht und Q2 für Q2A, Q2B, Q2C Q2D, Q2E oder Q2F steht, worin X für eine Einfachbindung oder Methylen steht und die Bedeutungen für L2 und Q2 zusammen ausgewählt sind aus -NN-CO-X-Q2A, -NN-CO-O-X-Q2A, -NH-CO-NH-X-Q2A, -NH-CH2-Q2A, -O-CH2-Q2A, -NH-CO-X-Q2B, -NH-CO-Q2C, -NH-CO-Q2D, -NH-CO-Q2E und -NH-CO-Q2F, worin Q2A für folgendes steht, wobei L2 gezeigt ist, an das es gebunden ist
    Figure 00040002
    worin
    m und n jeweils unabhängig für 0 oder 1 stehen und
    R2A für Wasserstoff, t-Butyl, Methylsulfonyl, -CHRyRz, -CHRwRx oder 4-Pyridinyl steht, das unsubstituiert ist oder einen Substituenten Rv an der Position 2 oder 3 trägt, worin
    Rv für Methyl, Hydroxymethyl, C1-C2 Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl oder N-Hydroxyamidino steht, jedes von Rw wund Rx unabhängig für Wasserstoff oder normales C1-C3 Alkyl steht oder -CHRwRx für 2-Indanyl steht oder für folgende Formel steht, wobei der Stickstoff gezeigt ist, an den sie gebunden ist
    Figure 00050001
    worin T steht für eine Einfachbindung oder Methylen und U steht für Methylen, Ethylen, Oxy, -S(O)q- , worin q für 0, 1 oder 2 steht oder Imino, das einen Methylsubstituenten tragen kann, oder T für Ethan-1,1-diyl steht und U für eine Einfachbindung oder Methylen steht,
    Ry für Wasserstoff oder Methyl steht, und
    R2 steht für Isopropyl, t-Butyl, C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Methyl, Methoxy und Hydroxy, 4-Chinolinyl oder Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein fünfgliedriger aromatischer Ring ist, der ein bis vier Heteroatome aufweist, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der ein bis drei Stickstoffatome enthält, worin das Heteroaryl am Kohlenstoff gebunden ist und ein oder mehrere Methylsubstituenten am Kohlenstoff oder Stickstoff aufweisen kann,
    Q2B für 1-Piperazinyl steht, das an der Position 4 die Gruppe R2A trägt, wie dies oben definiert ist,
    Q2C für 3,4-Didehydropiperidin-4-yl steht, das an der Position 1 die Gruppe R2A trägt, wie dies oben definiert ist,
    Q2D für Cyclohexyl steht, das an der Position 4 die Gruppe -NRsRt trägt, worin jeweils Rs und Rt unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder Rs und Rt zusammen für Trimethylen oder Tetramethylen stehen,
    Q2E für 1-Piperidinyl steht, das an der Position 4 die Gruppe -NRsRt trägt, wie dies oben definiert ist, und
    Q2F für die folgende Formel steht, wobei L2 gezeigt wird, an das es gebunden ist
    Figure 00050002
    worin Ro für Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Benzyloxy oder C1-C4 Alkylthio steht und Rp für Acetylamino, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Methoxy-1-methylethyl, 4-Piperidinyl, 4-Pyridinyl, Dimethylaminosulfonyl oder -J-Rq steht, worin J steht für eine Einfachbindung, Methylen, Carbonyl, Oxy, -S(O)q- worin q für 0, 1 oder 2 steht oder -NRr-, worin Rr für Wasserstoff oder Methyl steht und Rq für C1-C6 Alkyl, Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht.
  • Wie hierin verwendet umfasst der Ausdruck "eine Verbindung der Formel I" oder der Ausdruck "eine erfindungsgemäße Verbindung" die Verbindung und jedes herkömmliche Prodrug hiervon, wie auch ein pharmazeutische annehmbares Salz der Verbindung oder ein Prodrug hiervon.
  • Eine sehr besondere Verbindung der Formel I ist eine, worin A3, A4, A5 und A6 zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein substituiertes Benzol bilden, worin A3 für CR3 steht, A4 für CR4 steht, A5 für CR6 steht und A6 für CR6 steht, worin
    R3 für Wasserstoff steht,
    eines von R4 und R5 für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, RfO2C- oder RgNH- steht,
    das andere von R4 und R5 für Wasserstoff steht und
    R6 für Wasserstoff steht,
    worin Rf für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder Benzyl steht, R9 für Wasserstoff oder RhSO2- steht und Rh für C1-C4 Alkyl oder Dimethylamino steht,
    L1 für -CO-NH- steht, so dass -L1-Q1 für -CO-NH-Q1 steht,
    Q1 steht für 2-Pyridinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 5 trägt, 3-Pyridinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 6 trägt, 2-Pyrimidinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 5 tragen kann, oder 3-Pyridazinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 6 tragen kann,
    R2 für -L2-Q2 steht, worin -L2- für -NH-CO-, -NH-CO-X-, -NH-CO-O-X, -NH-CO-NH-X-, -NH-CH2-, oder -O-CH2 steht und Q2 für Q2A, Q2B, Q2C Q2D, Q2E oder Q2F steht, worin X für eine Einfachbindung oder Methylen steht und die Bedeutungen für L2 und Q2 zusammen ausgewählt sind aus -NH-CO-X-Q2A, -NH-CO-O-X-Q2A, -NH-CO-NH-X-Q2A, -NH-CH2-Q2A, -O-CH2-Q2A, -NH-CO-X-Q2B, -NH-CO-Q2C, -NH-CO-Q2D, -NH-CO-Q2E und -NH-CO-Q2F, worin Q2A für folgendes steht, wobei L2 gezeigt ist, an das es gebunden ist
    Figure 00060001
    worin
    m und n jeweils unabhängig für 0 oder 1 stehen und
    R2A für Wasserstoff, -CHRyRz, -CHRwRx oder 4-Pyridinyl steht, das unsubstituiert ist oder einen Substituenten RV an der Position 2 oder 3 trägt, worin
    RV für Methyl, Hydroxymethyl, C1-C2 Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl oder N-Hydroxyamidino steht,
    jedes von Rw und Rx unabhängig für Wasserstoff oder normales C1-C3 Alkyl steht oder -CHRwRx für 2-Indanyl steht oder für folgende Formel steht, wobei der Stickstoff gezeigt ist, an den sie gebunden ist
    Figure 00060002
    worin T steht für eine Einfachbindung oder Methylen und U steht für Methylen, Oxy, Thioxy oder Imino, das einen Methylsubstituenten tragen kann, oder T für Ethan-1,1-diyl steht und U für eine Einfachbindung oder Methylen steht,
    Ry für Wasserstoff oder Methyl steht, und
    Rz steht für Isopropyl, t-Butyl, C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Methyl, Methoxy und Hydroxy, 4-Chinolinyl oder Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein fünfgliedriger aromatischer Ring ist, der ein bis vier Heteroatome aufweist, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der ein bis drei Stickstoffatome enthält, worin das Heteroaryl am Kohlenstoff gebunden ist und ein oder mehrere Methylsubstituenten am Kohlenstoff oder Stickstoff aufweisen kann,
    Q2B für 1-Piperazinyl steht, das an der Position 4 die Gruppe R2A trägt, wie dies oben definiert ist,
    Q2C für 3,4-Didehydropiperidin-4-yl steht, das an der Position 1 die Gruppe R2A trägt, wie dies oben definiert ist,
    Q2D für Cyclohexyl steht, das an der Position 4 die Gruppe -NRsRt trägt, worin jeweils Rs und Rt unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder Rs und Rt zusammen für Trimethylen oder Tetramethylen stehen,
    Q2E für 1-Piperidinyl steht, das an der Position 4 die Gruppe -NRsRt trägt, wie dies oben definiert ist, und
    Q2F für die folgende Formel steht, wobei L2 gezeigt wird, an das es gebunden ist
    Figure 00070001
    worin Ro für Wasserstoff steht und Rp für Acetylamino, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Methoxy-1-methylethyl, 4-Piperidinyl, 4-Pyridinyl, Dimethylaminosulfonyl oder -J-Rq steht, worin J steht für eine Einfachbindung, Methylen, Carbonyl, Oxy, -S(O)q- worin q für 0, 1 oder 2 steht oder -NRr-, worin Rr für Wasserstoff oder Methyl steht und R4 für C1-C6 Alkyl, Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht.
  • Ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines antithrombotischen Mittels der vorliegenden Erfindung umfasst eines, worin ein Säureadditionssalz aus einer basischen Verbindung der Formel I und einer Säure hergestellt wird, die ein pharmazeutisch annehmbares Anion liefert, wie auch ein Salz, das aus einer sauren Verbindung der Formel I und einer Base hergestellt wird, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert. Daher liefert ein Salz einer oben bereitgestellten neuen Verbindung der Formel I, das mit einer Säure oder Base hergestellt wird, die ein pharmazeutisch annehmbares Gegenion liefert, einen bestimmten Aspekt der Erfindung. Beispiele für solche Säuren und Basen werden hierin später bereitgestellt.
  • Als zusätzlicher Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung geliefert, die eine neue Verbindung der Formel I (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält, wie dies in einer der Beschreibungen hierin bereitgestellt wird.
  • Zusätzlich wird die Verwendung einer den Faktor Xa hemmenden Verbindung der Formel I (oder eines Prodrugs oder Salzes hiervon), wie sie hierin beschrieben ist, als Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzeugung eines Antikoagulations- oder Antithromboseeffekts bereitgestellt.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Hemmung der Koagulation bei einem Säuger, das die Verabreichung einer gerinnungshemmenden Dosis einer den Faktor Xa hemmenden Verbindung der Formel I gemäß einer der Definitionen hierin an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Hemmung des Faktor Xa, das die Verabreichung einer den Faktor Xa hemmenden Verbindung der Formel I gemäß einer der Definitionen hierin an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Ferner liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer thromboembolischen Störung, das die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer den Faktor Xa hemmenden Verbindung der Formel I gemäß einer der Definitionen hierin an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Zusätzlich wird die Verwendung einer Faktor Xa hemmenden Verbindung der Formel I mit einer der Definitionen hierin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer thromboembolischen Störung bereitgestellt.
  • Als weiteres Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die ein Prodrug einer den Faktor Xa hemmenden Verbindung der Formel I (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon), wie sie in einer der Beschreibungen hierin bereitgestellt wird, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
  • In dieser Beschreibung werden die folgenden Definitionen verwendet, falls nichts anderes angegeben ist: Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl, Alkoxy usw. stehen sowohl für gerade als auch verzweigte Gruppen, aber der Bezug auf einen einzelnen Rest, wie "Propyl", umfasst nur den geradkettigen ("normalen") Rest, wobei ein verzweigtkettiges Isomer, wie "Isopropyl" spezifisch erwähnt wird.
  • Besondere Bedeutungen sind im folgenden nur zur Erläuterung für Reste, Substituenten und Bereiche angegeben und schließen nicht andere definierte Bedeutungen oder andere Bedeutungen innerhalb der für die Reste und Substituenten definierten Bereiche aus.
  • Für eine Alkylgruppe oder den Alkylteil einer Alkyl-enthaltenden Gruppe, wie beispielsweise Alkoxy, ist eine bestimmte Bedeutung für C1-C2 Alkyl, Methyl oder Ethyl und vor allem Methyl, für ein normales C1-C3 Alkyl ist sie Methyl, Ethyl oder Propyl, für C1-C4 Alkyl ist sie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl und insbesondere Methyl, Isopropyl, Butyl oder t-Butyl, für C1-C6 Alkyl ist sie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl und insbesondere Methyl, Butyl oder Hexyl. Eine bestimmte Bedeutung für C3-C6 Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Eine besondere Bedeutung für Halogen ist Brom oder Chlor und insbesondere Chlor.
  • Eine bestimmte Bedeutung für Q1 ist 5-Chlorpyridin-2-yl, 5-Fluorpyridin-2-yl oder 6-Chlorpyridazin-3-yl. Eine besondere Bedeutung für R2 ist (1-Isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino, (1-Cyclohexylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino, (4-Isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino, [1-(Tetrahydropyran-4-yl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino, [4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin-1-ylcarbonyl]amino, [1-(4-Pyridinyl)piperidin-4-ylmethyl]amino, [1-(2-Carboxypyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]amino oder [1-(2-Methoxycarbonylpyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]amino. Eine besondere Gruppe an Bedeutungen für R3-R6 ist, dass jedes von R3-R6 für Wasserstoff steht. Eine weitere bestimmte Gruppe an Bedeutungen für R3-R6 ist, dass jedes von R3, R4 und R6 für Wasserstoff steht und R5 für Chlor oder Fluor steht. Eine weitere bestimmte Gruppe an Bedeutungen für R3-R6 ist die, dass jedes R3, R4 und R6 für Wasserstoff steht und R5 für Ra steht, worin Ra für Phenyl, Furanyl, Thienyl, 2-Isothiazolyl oder Pyridyl steht.
  • Eine besondere Spezies ist eine, die im folgenden als Beispiel 44, 51, 69, 70, 75, 80, 84, 96 oder 97 aufgeführt ist.
  • Es ist ersichtlich, dass bestimmte Verbindungen der Formel I (oder Salze oder Prodrugs usw.) in isomeren Formen vorkommen und so isoliert werden können, einschließlich tautomerer Formen oder cis- oder trans-Isomeren, wie auch als optisch aktive razemische oder diastereomere Formen. Es ist auch verständlich, dass die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I in allen tautomeren Formen oder als Gemisch hiervon oder als Diastereomerengemisch wie auch in Form eines einzelnen Diastereomers umfasst und dass die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I als Enantiomerengemisch wie auch in Form eines einzelnen Enantiomers umfasst, wobei alle diese Gemische oder Formen eine hemmende Aktivität gegenüber dem Faktor Xa aufweisen, wobei es in der Technik bekannt ist, wie man bestimmte Formen herstellt oder isoliert und wie man die hemmenden Eigenschaften gegen den Faktor Xa durch Standardtests bestimmt, einschließlich der unten beschriebenen.
  • Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel I (oder ein Salz oder Prodrug usw.) einen Polymorphismus zeigen oder kann ein Solvat mit Wasser oder einem organischen Lösemittel bilden. Die vorliegende Erfindung umfasst alle solchen polymorphen Formen, jedes Solvat oder jedes Gemisch hiervon.
  • Ein Prodrug einer Verbindung der Formel I kann eines sein, das auf herkömmliche Weise mit einer funktionellen Gruppe der Verbindung gebildet wird, wie mit einer Amino-, Hydroxy- oder Carboxygruppe.
  • Eine Verbindung der Formel I kann durch Verfahren hergestellt werden, die in der Chemie zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen bekannt sind oder durch ein neues hierin beschriebenes Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon) und neue Zwischenprodukte zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition stellen weitere Merkmale der Erfindung dar und werden durch die folgenden Verfahren erläutert, worin die Bedeutungen der allgemeinen Reste wie oben definiert sind, falls nichts anderes angegeben ist. Es ist ersichtlich, dass es bevorzugt oder erforderlich ist, eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin eine funktionelle Gruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird, und die Schutzgruppe anschließend unter Bildung der Verbindung der Formel I zu entfernen.
  • Daher wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon) bereitgestellt, wie sie in einer der obigen Beschreibungen bereitgestellt wird, das aus einem der in den Beispielen beschriebenen einschließlich den folgenden ausgewählt wird.
    • (A) Für eine Verbindung der Formel I, worin -L2-Q2 für -NH-CO-Q2, -NH-CO-X-Q2, -NH-CO-O-X-Q2 oder -NH-CO-NH-X-Q2 steht, Acylierung eines Amins der Formel II
      Figure 00090001
      unter Verwendung einer entsprechenden Säure der Formel HO-CO-Q2, HO-CO-X-Q2, HO-CO-O-X-Q2 oder HO-CO-NH-X-Q2 oder eines aktivierten Derivats hiervon. Typische aktivierte Derivate umfassen die Säurehalogenide, aktivierten Ester, einschließlich 4-Nitrophenylester und die, die von Kupplungsreagenzien stammen, wie auch (wenn das Produkt ein Harnstoff ist) Isocyanate. Typische Verfahren umfassen die, die in Beispiel 1-D, Beispiel 4-B und Beispiel 9-A beschrieben sind.
    • (B) Für eine Verbindung der Formel I, worin -L2-Q2 für -NH-CH2-Q2A steht, Alkylierung eines Phenols der Formel III
      Figure 00100001
      unter Verwendung eines Reagenzes der Formel Y-CH2-Q2A, worin Y für eine herkömmliche Abgangsgruppe steht. Wie hierin verwendet, ist eine Abgangsgruppe "Y" ein Rest, der in einer nukleophilen Substitutionsreaktion verdrängt wird, beispielsweise eine Halogengruppe (wie Chlor, Brom oder Iod), eine Sulfonatestergruppe (wie Methylsulfonyloxy, p-Toluylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder die reaktive Spezies durch die Behandlung eines Alkohols mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und Triethylamin (in einer Mitsunobu-Reaktion) entsteht, wie dies beispielsweise in Beispiel 8-B beschrieben ist.
    • (C) Acylierung eines Amins der Formel H2N-Q1 oder eines deprotonierten Derivats hiervon mit einer Säure der Formel IV oder einem aktivierten Derivat hiervon
      Figure 00100002
      Typische deprotonierte Derivate des Amins H2N-Q1 umfassen beispielsweise die, welche aus der Behandlung des Amins mit einem Organomagnesiumreagenz hervorgehen, beispielsweise mit Allylmagnesiumbromid oder Methylmagnesiumbromid. Typische aktivierte Derivate umfassen die Säurehalogenide, aktivierten Ester, einschließlich 4-Nitrophenylester und die, die aus Kupplungsreagenzien entstehen. Für eine Verbindung der Formel I, worin R2 für -NH-CO-Q2 steht, kann die aktivierte Säure ein [1,3]-Oxazin der Formel IVa sein
      Figure 00100003
      worin Q2 beispielsweise für Q2A, Q2B, Q2C, Q2D, Q2E oder Q2F steht. Ein typisches Verfahren ist eines, wie es in Beispiel 46-D (unter Verwendung von Kaliumcyanid zur Förderung der Reaktion) oder in Beispiel 51-D beschrieben ist. Für eine Verbindung der Formel I, worin R2 für -NH-CH2-Q2 steht, kann die aktivierte Säure ein Anhydrid der Formel IVb sein
      Figure 00110001
      worin Q2 für Q2A steht. Ein typisches Verfahren ist das, welches zu dem in Beispiel 51-D beschriebenen ähnlich ist, wobei die aktivierte Säure der Formel IVa verwendet wird.
    • (D) für eine Verbindung der Formel I, worin R2 für -NH-CH2-Q2A steht, Alkylierung eines Amins der Formel II direkt mittels einer Verbindung der Formel Y-CH2-Q2A oder (vorzugsweise) indirekt durch reduktive Alkylierung mittels eines Aldehyds der Formel Q2A-CHO. Bei der reduktiven Alkylierung des Zwischenproduktimins der Formel V oder eines Säureadditionssalzes hiervon (das einen weiteren Aspekt der vorliegen
      Figure 00110002
      kann dies in situ gebildet werden und direkt reduziert werden, oder vor der Reduktion isoliert werden, wie dies beispielsweise in den Beispielen 47-D und 59-B beschrieben ist, wobei die Reduktion mittels eines Borantrimethylaminkomplexes in Eisessig ausgeführt wird.
    • (E) Für eine Verbindung der Formel I, worin R2 für -NH-CO-O-X-Q2A oder -NH-CO-NH-X-Q2A steht, Acylierung eines Alkohols der Formel HO-X-Q2A oder eines Amins der Formel NH2-X-Q2A mit einem aktivierten Derivat einer Säure der Formel VI
      Figure 00110003
      insbesondere dem entsprechenden Isocyanat oder 4-Nitrophenylester. Das Verfahren kann analog zur Herstellung des Ausgangsmaterials von Beispiel 51-A ausgeführt werden.
    • (F) für eine Verbindung der Formel I, worin R2 für -NH-CO-X-Q2B steht, worin X für eine Einfachbindung steht, Acylierung eines Piperazins der Formel H-Q2B an der Position 1 mittels eines aktivierten Derivats einer Säure der Formel VI, insbesondere des entsprechenden Isocyanats oder 4-Nitrophenylesters. Das Verfahren kann analog zur Herstellung des Ausgangsmaterials von Beispiel 51-A oder Beispiel 95-A ausgeführt werden.
    • (G) Für eine Verbindung der Formel I, worin R2 für -NH-CO-X-Q2B steht, worin X für Methylen steht, Alkylierung eines Piperazins der Formel H-Q2B an der Position 1 unter Verwendung eines Alkylierungsmittels
      Figure 00120001
      worin Y für eine Abgangsgruppe steht, wie dies beispielsweise in Beispiel 45-B beschrieben ist..
    • (H) Für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für Methylsulfonyl steht, Substitution des Aminostickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2A für Wasserstoff steht mittels eines aktivierten Derivats der Methansulfonsäure, beispielsweise unter Verwendung von Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer zugegebenen Base.
    • (I) Für eine Verbindung der Formel I, worin Ren für -CHRyRz oder -CHRwRx steht, Alkylierung des Aminostickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2A für Wasserstoff steht mittels eines Alkylierungsmittels der Formel Y-CHRyRz oder Y-CHRwRx oder vorzugsweise reduktive Alkylierung des Amins mittels einer Verbindung der Formel Ry-CO-Rz oder Rw-CO-Rx. Die direkte Alkylierung kann in einem polaren Lösemittel in Gegenwart einer Base vervollständigt werden, wie dies beispielsweise in Beispiel 102 beschrieben ist. Die reduktive Alkylierung wird bequemerweise beispielsweise mittels Natriumcyanoborhydrid in Methanol/Essigsäure ausgeführt, wie dies in Beispiel 9-C und in den Beispielen 48 und 112 beschrieben ist oder mittels Natriumtriacetoxyborhydrid in einem inerten Lösemittel, wie 1,2-Dichlorethan zusammen mit einem Überschuss der Carbonylverbindung und des Eisessigs, wie dies in Beispiel 27 beschrieben ist.
    • (J) Für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht (das unsubstituiert ist oder einen Substituenten Rv an der Position 2 oder 3 trägt), Substitution des Aminostickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2A für Wasserstoff steht mittels eines entsprechenden Pyridinreagenzes, das an der Position 4 eine Abgangsgruppe Y trägt, beispielsweise mittels 4-Chlorpyridin in Ethanol, wie dies in Beispiel 52 oder in Beispiel 85 beschrieben ist.
    • (K) Für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin R" für Alkoxycarbonyl steht, Veresterung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R" für Carboxy steht, wie dies beispielsweise in Beispiel 97 beschrieben ist.
    • (L) Für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin RV für Hydroxymethyl steht, Reduktion des Esters einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin RV für Alkoxycarbonyl steht.
    • (M) Für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin RV für Carbamoyl steht, Amidierung des Esters einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin RV für Alkoxycarbonyl steht.
    • (N) Für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin RV für Thiocarbamoyl steht, Zugabe von H2S zum Nitril einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin RV für Cyano steht.
    • (O) Für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin RV für N-Hydroxyamidino steht, Zugabe von H2NOH zum Nitril einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin RV für Cyano steht. Die Addition kann direkt oder indirekt sein, wie über einen Imidatester oder durch Behandlung einer Verbindung, worin RV für Thiocarbamoyl steht, mit Methyliodid unter Bildung eines Thioimidatesters und eine anschließende Behandlung mit Hydroxylamin.
    • (P) Für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin RV für Carboxy steht, Zersetzung des Esters einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin RV für Alkoxycarbonyl steht.
    • (Q) Für eine Verbindung der Formel I, worin -NRsRt nicht für Amino steht, Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin -NRsRt für Amino steht, mittels eines herkömmlichen Verfahrens. Wenn Rs und Rt zusammen für Trimethylen oder Tetramethylen stehen, ist ein difunktionelles Alkylierungsmittel, wie 1,3-Dibrompropan oder 1,4-Dibrombutan bevorzugt.
    • (R) Für eine Verbindung der Formel I, die -NRsRt trägt, reduktive Alkylierung von H-NRsRt mittels einer entsprechenden Verbindung, worin aber der Kohlenstoff, der die -NRsRt Gruppe tragen muss, eine Oxogruppe trägt, beispielsweise mittels eines Verfahrens, das zu dem von Verfahren (1) oben ähnlich ist, wie dies in Beispiel 98 beschrieben ist.
    • (S) Für eine Verbindung der Formel I, worin Rp für 1-Hydroxy-1-methylethyl steht, Anbindung einer Methylgruppe an die Carbonylgruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rp für Acetyl steht, mittels eines Organometallreagenzes, wie beispielsweise Methylmagnesiumbromid.
    • (T) Für eine Verbindung der Formel I, worin Rp für 1-Methoxy-1-methylethyl steht, Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rp für 1-Hydroxy-1-methylethyl steht, mit Methanol und einem Säurekatalysator.
    • (U) Für eine Verbindung der Formel I, worin R4 und R5 für Amino stehen, Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin aber R4 und R5 für Nitro stehen.
    • (V) Für einer Verbindung der Formel I, worin R4 oder R5 für RgNH- stehen und Rg für RhSO2- steht, Substitution der Aminogruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R4 oder R5 für Amino steht, unter Verwendung eines aktivierten Derivats der Sulfonsäure RhSO2-OH.
  • Wonach für jedes der obigen Verfahren, wenn eine funktionelle Gruppe mittels einer Schutzgruppe geschützt wird, die Schutzgruppe entfernt wird.
  • Wonach für jedes der obigen Verfahren, wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, es durch Umsetzung der basischen Form einer basischen Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefert oder der sauren Form einer sauren Verbindung der Formel I mit einer Base, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefert oder durch jedes andere herkömmliche Verfahren erhalten wird.
  • Eine neue Zwischenprodukt- oder Ausgangsverbindung, wie beispielsweise eine neue Verbindung der Formel II, III, IV oder VI usw. liefert einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die verschiedenen Ausgangsmaterialien können durch Verfahren, die in der Technik bekannte Verfahren zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen umfassen oder durch ein neues hierin beschriebenes Verfahren oder einem hierzu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Wie oben erwähnt kann eine Verbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin aber eine funktionelle Gruppe geschützt ist, als Zwischenprodukt für eine Verbindung der Formel I dienen. Demnach liefern solche geschützten Zwischenprodukte für eine neue Verbindung der Formel I weitere Aspekte der Erfindung. Daher wird als ein bestimmter Aspekt der Erfindung eine Verbindung bereitgestellt, die einer wie oben definierten neuen Verbindung der Formel I entspricht, worin R4 für Hydroxy steht, in der aber der entsprechende Substituent -OPP anstelle von Hydroxy ist, worin PP für eine Phenolschutzgruppe steht, die nicht C1-C4 Alkyl oder Benzyl ist. Phenolschutzgruppen sind in der Technik gut bekannt und sind beispielsweise beschrieben in T.W. Greene und P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991). Ferner kann PP für ein funktionalisiertes Harz stehen, wie dies beispielsweise beschrieben ist in H.V. Meyers et al., Molecular Diversity, (1995), 1, 13-20.
  • Wie oben erwähnt, umfasst die Erfindung pharmazeutisch annehmbare Salze der den Faktor Xa hemmenden Verbindungen, die durch die obige Formel I definiert sind. Eine basische Verbindung der Erfindung besitzt eine oder mehrere funktionelle Gruppen, die ausreichend basisch sind, um mit einer von mehreren anorganischen und organischen Säuren zu reagieren, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefern, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu bilden. Säuren, die herkömmlich zur Bildung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, wie auch organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, γ-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umfassen die, die mit Mineralsäuren gebildet werden, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
  • Für eine Verbindung der Formel I, die einen sauren Rest aufweist, wie eine Carboxygruppe, kann ein pharmazeutisch annehmbares Salz mit einer Base hergestellt werden, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert, wobei dies Alkalimetallsalze (speziell Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (speziell Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze und Ammoniumsalze, wie auch Salze umfasst, die aus physiologisch annehmbaren organischen Basen stammen, wie Triethylamin, Morpholin, Piperidin und Triethanolamin.
  • Falls sie nicht im Handel erhältlich sind, können die erforderlichen Ausgangsmaterialien zur Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Verfahren hergestellt werden, die aus Standardtechniken der organischen Chemie ausgewählt werden, einschließlich aromatischer und heteroaromatischer Substitution und Transformation, aus Techniken, die zur Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, und Techniken, die analog zu den oben beschriebenen Verfahren oder zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind. Es ist dem Fachmann bekannt, dass eine Vielzahl an Sequenzen zur Herstellung der Ausgangsmaterialien erhältlich ist. Ausgangsmaterialien, die neu sind, liefern einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Es sind ausgewählte Verfahren zur Substitution, Anbringung und Entfernung der Schutzgruppen in der Technik zur Herstellung einer Verbindung bekannt, wie einer der Formel II, III, IV oder VI, wie dies oben diskutiert ist.
  • Im allgemeinen wird eine erfindungsgemäße basische Verbindung am besten in Form eines Säureadditionssalzes isoliert. Ein Salz einer Verbindung der Formel I, das mit einer der oben erwähnten Säuren gebildet wird, ist als pharmazeutisch annehmbares Salz zur Verabreichung des antithrombotischen Mittels und zur Herstellung einer Formulierung dieses Mittels brauchbar. Es können andere Säureadditionssalze hergestellt und zur Isolierung und Reinigung der Verbindungen verwendet werden.
  • Wie oben erwähnt werden die optisch aktiven Isomere und Diastereomere der Verbindungen der Formel I auch als Teil der Erfindung betrachtet. Solche optisch aktiven Isomere können aus ihren jeweiligen optisch aktiven Vorläufern durch die oben beschriebenen Verfahren oder durch die Auftrennung der razemischen Gemische hergestellt werden. Diese Auftrennung kann durch Derivatisierung mit einem chiralen Reagenz ausgeführt werden, gefolgt von einer Chromatographie oder durch wiederholte Kristallisation. Die Entfernung des chiralen Auxiliars durch Standardverfahren ergibt im wesentlichen optisch reine Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ihrer Vorläufer. Weitere Details in Bezug auf Auftrennungen können von Jaques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons 1981 erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen dürften ohne deutliche Beeinflussung der natürlichen Gerinnselauflösungsfähigkeit des Körpers (die Verbindungen weisen eine geringe hemmende Wirkung auf die Fibrinolyse auf) den Faktor Xa selektiv gegenüber anderen Proteinasen und Nichtenzymproteinen hemmen, die in der Blutgerinnung beteiligt sind. Ferner dürfte eine solche Selektivität die Verwendung mit thrombolytischen Mitteln erlauben, ohne die Thrombolyse und Fibrinolyse wesentlich zu beeinträchtigen.
  • Die Erfindung liefert in einem ihrer Aspekte ein Verfahren zur Hemmung des Faktor Xa bei Säugern, das die Verabreichung einer wirksamen (den Faktor Xa hemmenden) Dosis einer Verbindung der Formel I umfasst.
  • In einem weiteren ihrer Aspekte liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer thromboembolischen Störung, das die Verabreichung einer wirksamen (therapeutischen und/oder prophylaktischen Menge für eine thromboembolische Störung) Dosis einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die Erfindung liefert in einem ihrer Aspekte ein Verfahren zur Hemmung der Koagulation bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen (gerinnungshemmenden) Dosis einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die Hemmung des Faktors Xa, die Gerinnungshemmung und die Behandlung einer thromboembolischen Störung, die durch das vorliegende Verfahren umfasst werden, umfassen die medizinisch therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung, wie dies geeignet ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Behandlung eines Zustands bei einem Menschen oder einem Tier, bei dem die Hemmung des Faktors Xa erforderlich ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen dürften bei Säugern, einschließlich dem Menschen, zur Behandlung oder Prophylaxe von Thrombose und Hyperkoagulabilität in Blut und Geweben brauchbar sein. Krankheitszustände, bei denen die Verbindungen eine potentielle Brauchbarkeit aufweisen, sind bei der Behandlung oder Prophylaxe von Thrombose und Hyperkoagulabilität in Blut und Geweben gegeben. Krankheitszustände, bei denen die Verbindungen eine potentielle Brauchbarkeit bei der Behandlung und/oder Prophylaxe haben, sind unter anderem venöse Thrombose und pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, instabile Angina, auf Thrombosen beruhender Schlaganfall und periphere arterielle Thrombose. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Behandlung oder Prophylaxe von arteriosklerotischen Störungen (Erkrankungen), wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung und peripherer arterieller Erkrankung. Ferner dürften die Verbindungen zusammen mit Thrombolytika beim Myokardinfarkt brauchbar sein. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Prophylaxe einer Reokklusion nach einer Thrombolyse, einer perkutanen transluminalen Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypassoperationen. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Prävention der Rethrombose nach einer Mikrooperation. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Antikoagulationsbehandlung in Zusammenhang mit künstlichen Organen, einschließlich Gelenksersatz und Herzklappen. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Antikoagulationsbehandlung bei einer Hämodialyse und disseminierter intravaskulärer Koagulation. Eine weitere erwartete Brauchbarkeit ist beim Waschen von Kathetern und mechanischen Vorrichtungen, die in Patienten in vivo verwendet wurden und als ein Antikoagulans zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei anderen Krankheiten, bei denen die Blutgerinnung ein fundamentaler beitragender Prozess oder eine Quelle einer sekundären Pathologie sein könnte, wie bei Krebs, einschließlich Metastasierung, entzündlichen Erkrankungen, einschließlich Arthritis, und Diabetes. Die Antikoagulationsverbindung wird oral, parenteral, beispielsweise durch intravenöse Infusion (iv), intramuskuläre Injektion (im) oder subkutan (sc) verabreicht.
  • Die bestimmte Dosis einer erfindungsgemäß verabreichten Verbindung zur Erlangung von therapeutischen und/oder prophylaktischen Wirkungen wird natürlich durch die bestimmten, den Fall umgebenden Umstände bestimmt, beispielsweise der verabreichten Verbindung, der Verabreichungsgeschwindigkeit, des Verabreichungswegs und des zu behandelnden Zustands.
  • Eine typische Tagesdosis für jede der obigen Anwendungen liegt zwischen etwa 0,01 mg/kg und etwa 1000 mg/kg. Der Dosisplan kann variieren, beispielsweise kann zur prophylaktischen Verwendung eine einzelne Tagesdosis verabreicht werden oder es können mehrere Dosen, wie drei- oder fünfmal täglich, geeignet sein. Bei kritischen Gesundheitszuständen wird eine erfindungsgemäße Verbindung durch i.v. Infusion mit einer Geschwindigkeit zwischen etwa 0,01 mg/kg/h und etwa 20 mg/kg/h und vorzugsweise zwischen etwa 0,1 mg/kg/h und etwa 5 mg/kg/h verabreicht.
  • Das Verfahren der Erfindung wird auch zusammen mit einem gerinnselauflösenden Mittel, beispielsweise Gewebsplasminogenaktivator (tPA), modifiziertem tPA, Streptokinase oder Urokinase durchgeführt. In Fällen, bei denen eine Gerinnselbildung aufgetreten ist und eine Arterie oder Vene entweder teilweise oder völlig blockiert ist, wird gewöhnlich ein gerinnselauflösendes Mittel verwendet. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann vor oder zusammen mit dem Lysemittel oder anschließend an dessen Verwendung verabreicht werden, und wird ferner vorzugsweise zusammen mit Aspirin verabreicht, um das Wiederauftreten der Gerinnselbildung zu vermeiden.
  • Das Verfahren der Erfindung kann auch zusammen mit einem Blutplättchenglykoproteinrezeptor (IIb/IIIa) Antagonisten durchgeführt werden, der die Blutplättchenaggregation hemmt. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann vorher oder zusammen mit dem IIb/IIIa Antagonisten oder anschließend an dessen Verwendung verabreicht werden, um das Auftreten oder Wiederauftreten der Gerinnselbildung zu vermeiden.
  • Das Verfahren der Erfindung kann auch zusammen mit Aspirin durchgeführt werden. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann vorher oder zusammen mit Aspirin oder anschließend an dessen Verwendung verabreicht werden, um das Auftreten oder das Wiederauftreten der Gerinnselbildung zu vermeiden. Wie oben erwähnt, wird vorzugsweise eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem gerinnselauflösenden Mittel und Aspirin verabreicht.
  • Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung im oben beschriebenen therapeutischen Verfahren. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine wirksame den Faktor Xa hemmende Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel.
  • Der Wirkstoff umfasst in solchen Formulierungen 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozent der Formulierung. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein muss und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sein darf.
  • Zur oralen Verabreichung wird die antithrombotische Verbindung in Gelatinekapseln oder Tabletten formuliert, die Hilfsstoffe enthalten können, wie Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallshilfsmittel und dergleichen. Zur parenteralen Verabreichung wird das Antithrombotikum in einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel formuliert, beispielsweise physiologische Kochsalzlösung (0,9 Prozent), 5 Prozent Glucose, Ringerlösung und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann in Einheitsdosierungsformulierungen formuliert werden, die eine Dosis zwischen etwa 0,1 mg und etwa 1000 mg umfassen. Vorzugsweise liegt die Verbindung in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vor, wie beispielsweise dem Sulfatsalz, Acetatsalz oder Phosphatsalz. Ein Beispiel für eine Einheitsdosierungsformulierung umfasst 5 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung als pharmazeutisch annehmbares Salz in einer sterilen 10 ml Glasampulle. Ein weiteres Beispiel für eine Einheitsdosierungsformulierung umfasst etwa 10 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung als pharmazeutisch annehmbares Salz in 20 ml isotonischer Kochsalzlösung, die in einer sterilen Ampulle enthalten sind.
  • Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert.
  • Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch gut bekannte Verfahren und mit leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können unter Verwendung von in der Technik gut bekannten Verfahren so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitstellen. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen, sterilen verpackten Pulvern und dergleichen.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. "Wirkstoff' meint natürlich eine Verbindung gemäß Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge
    (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460 mg
  • Formulierung 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge
    (mg/Tablette)
    Wirkstoff 250
    mikrokristalline Cellulose 400
    pyrogen hergestelltes Silicium dioxid 10
    Stearinsäure 5
    Gesamt 665 mg
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt.
  • Formulierung 3
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
    Gewicht
    Wirkstoff 0,25
    Ethanol 29,75
    Propellant 22 (Chlordifluormethan) 70,00
    Gesamt 100,00
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
  • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 60 mg
    Stärke 45 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1 mg
    Gesamt 150 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wässrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
  • Formulierung 5
  • Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 80 mg
    Stärke 59 mg
    Mikrokristalline Cellulose 59 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Gesamt 200 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
  • Formulierung 6
  • Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 225 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg
    Gesamt 2 225 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
  • Formulierung 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 50 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
    Sirup 1,25 ml
    Benzoesäurelösung 0,10 ml
    Geschmacksstoff q.v.
    Farbstoff q.v.
    Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr.45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
  • Formulierung 8
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
    Wirkstoff 100 mg
    Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml
  • Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird im allgemeinen einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, ein effektiver und oral wirksamer Faktor Xa Inhibitor zu sein, wird in einem oder mehreren der folgenden Tests oder in anderen Standardtests evaluiert, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Die Hemmung einer Serinprotease des humanen Blutgerinnungssystems oder des fibrinolytischen Systems wie auch von Trypsin durch eine erfindungsgemäße Verbindung wird in vitro für das entsprechende Enzym durch Messen der Inhibitorbindungsaffinität in einem Test gemessen, worin das Enzym ein bestimmtes chromogenes Substrat hydrolysiert, wie dies beispielsweise beschrieben ist von G.F. Smith, D. Gifford-Moore, T.J. Craft, N. Chirgadze, K.J. Ruterbories, T.D. Lindstrom, J.H. Satterwhite, Efegatran: A New Cardiovascular Anticoagulant. New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient, R. Pifarre, Herausgeber Hanley & Belfus Inc.: Philadelphia 1997, Seiten 265-300. Die Inhibitorbindungsaffinität wird als scheinbare Assoziationskonstante Kass gemessen, die die hypothetische Gleichgewichtskonstante für die Reaktion zwischen Enzym und der Testinhibitorverbindung (1) ist.
  • Figure 00210001
  • Bequemerweise werden die Enzymhemmkinetiken in Polystyrolplatten mit 96 Vertiefungen ausgeführt und die Reaktionsraten werden aus der Hydrolysegeschwindigkeit von geeigneten p-Nitroanilidsubstraten bei 405 nm mittels eines Thermomax Mikrotiterplattenphotometers von Molecular Devices (San Francisco, CA) bestimmt. Es wird dasselbe Protokoll für alle untersuchten Enzyme befolgt: 50 μl Puffer (0,03 M Tris, 0,15 M NaCl pH 7) in jeder Vertiefung, gefolgt von 25 μl Inhibitorlösung (in 100 Methanol oder in 50 % V/V wässrigem Methanol) und 25 μl Enzymlösung, wobei innerhalb von 2 Minuten 150 μl wässrige Lösung des chromogenen Substrats (0,25 mg/ml) zugegeben werden, um die enzymatische Reaktion zu starten. Die Geschwindigkeit der Hydrolysereaktionen des chromogenen Substrats liefert eine lineare Beziehung mit den untersuchten Enzymen, so dass das freie Enzym in den Reaktionsgemischen quantifiziert werden kann. Die Daten werden direkt als Geschwindigkeiten durch das Softmaxprogramm unter Bereitstellung von Berechnungen des [freien Enzyms) bei fest-bindenden Kass Bestimmungen analysiert. Für die Bestimmung des scheinbaren Kass werden 1,34 nM des humanen Faktors Xa zur Hydrolyse von 0,18 mM Bzlle-Glu-Gly-Arg-pNA, 5,9 nM Humanthrombin oder 1,4 nM Rindertrypsin zur Hydrolyse von 0,2 mM BzPhe-Val-Arg-pNA, 3,4 nM Humanplasmin mit 0,5 mM HD-VaI-Leu-Lys-pNA, 1,2 nM humanes nt-PA mit 0,81 mM HD-Ile-Pro-Arg-pNA und 0,37 nM Urokinase mit 0,30 mM Pyro-gfsGlu-Gly-Arg-pNA verwendet.
  • Der Kass Wert wird für einen Bereich an Konzentrationen der Testverbindungen berechnet und der Mittelwert wird in Einheiten pro Liter pro Mol angegeben. Im allgemeinen zeigt eine den Faktor Xa hemmende Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung, wie sie hierin beispielhaft dargestellt wird, einen Kass von 0,1 bis 0,5 × 106 l/mol oder viel größer.
  • Der Faktor Xa Inhibitor sollte vorzugsweise die durch Urokinase, Gewebsplasminogenaktivator (t-PA) und Streptokinase ausgelöste Fibrinolyse schonen. Dies wäre für die therapeutische Verwendung solcher Mittel als Zusatz zu einer thrombolytischen Therapie mit Streptokinase, t-PA oder Urokinase wichtig und für die Verwendung solcher Mittel als endogene Fibrinolyse-schonende (in Hinblick auf t-PA und Urokinase) antithrombotische Mittel. Zusätzlich zur fehlenden Beeinflussung mit der Amidaseaktivität der fibrinolytischen Proteasen, kann ein Sparen am fibrinolytischen System durch die Verwendung von humanen Plasmagerinnseln und ihrer Lyse durch die jeweiligen fibrinolytischen Plasminogenaktivatoren untersucht werden.
  • Materialien
  • Hundeplasma wird von bewusst gemischt gekreuzten Jagdhunden (beider Geschlechts Butler Farms, Clyde, New York, USA) durch eine Venenpunktion in 3,8 Prozent Citrat erhalten. Das Fibrinogen wird aus frischem Hundeplasma präpariert und das humane Fibrinogen wird von humanem nicht abgelaufenem ACD Blut bei der Fraktion I-2 gemäß bekannter Verfahren und Spezifikationen präpariert. Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980) und Smith et al., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). Humanes Fibrinogen (98 Prozent rein/plasminfrei) stammt von American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Die radioaktive Markierung von Fibrinogen 1-2 Präparationen wird wie vorher beschrieben durchgeführt. Smith et al., Biochemistry, 11, 2958-2967 (1972). Die Urokinase wird von Leo Pharmaceuticals, Denmark mit 2200 Ploug Einheiten/Gläschen bezogen. Die Streptokinase wird von Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, New Jersey bezogen.
  • Verfahren – Wirkungen auf die Lyse der humanen Plasmagerinnsel durch t-PA
  • Humane Plasmagerinnsel werden in Mikroteströhrchen durch die Zugabe von 50 μl Thrombin (73 NIH Einheiten/ml) zu 100 μl humanem Plasma gebildet, das 0,0229 μCi 125-Iod-markiertes Fibrinogen enthält. Die Gerinnselauflösung wird durch die Überschichtung der Gerinnsel mit 50 μl Urokinase oder Streptokinase (50, 100 oder 1000 Einheiten/ml) und einer Inkubation für 20 Stunden bei Raumtemperatur untersucht. Nach der Inkubation werden die Röhrchen in einer Beckman Microfuge zentrifugiert. 25 μl Überstand werden in ein Volumen von 1,0 ml 0,03 M Tris/0,15 M NaCl Puffer für die Gammazählung gegeben. Zählkontrollen mit 100 % Lyse werden durch das Weglassen von Thrombin (und den Ersatz durch Puffer) erhalten. Die Inhibitoren des Faktors Xa werden auf die mögliche Wechselwirkung mit der Fibrinolyse getestet, indem man die Verbindungen in die Überschichtungslösungen in Konzentrationen von 1, 5 und 10 μg/ml einarbeitet. Grobe Annäherungen der HK50 Werte werden durch lineare Extrapolationen von Datenpunkten zu einem Wert abgeschätzt, der 50 Prozent Lyse für diese bestimmte Konzentration des fibrinolytischen Mittels darstellen würde.
  • Antikoagulationsaktivität
  • Materialien
  • Hundeplasma und Rattenplasma werden von bewusst gemischt gekreuzten Jagdhunden (beider Geschlechts Butler Farms, Clyde, New York, USA) oder von anaesthesierten männlichen Sprague-Dawley Ratten (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana, USA) durch eine Venenpunktion in 3,8 Prozent Citrat erhalten. Das Fibrinogen wird von humanem nicht abgelaufenem ACD Blut bei der Fraktion 1-2 gemäß vorheriger Verfahren und Spezifikationen präpariert. Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980) und Smith et al., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). Humanes Fibrinogen wird auch 98 Prozent rein/plasminfrei von American Diagnostica, Greenwich, Connecticut bezogen. Die Koagulationsreagentien ACTIN, Thromboplastin, Innovin und humanes Plasma werden von Baxter Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida erhalten. Rinderthrombin von Parke-Davis (Detroit, Michigan) wird für Koagulationstests im Plasma verwendet.
  • Verfahren
  • Antikoagulationsbestimmungen
  • Die Koagulationstestverfahren laufen wie vorher beschrieben. Smith et al., Thrombosis Research, 50, 163-174 (1988). Ein CoA-Screener-Koagulationsgerät (American LABor, Inc.) wird für alle Koagulationstestmessungen verwendet. Die Prothrombinzeit (PT) wird durch die Zugabe von 0,05 ml Kochsalzlösung und 0,05 ml Thromboplastin-C Reagenz oder rekombinantem Humangewebefaktorreagenz (Innovin) zu 0,05 ml Testplasma gemessen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT wird durch die Inkubation von 0,05 ml Testplasma mit 0,05 ml Actinreagenz für 120 Sekunden gefolgt von 0,05 ml CaCl2 (0,02 M) gemessen. Die Thrombinzeit (TT) wird durch die Zugabe von 0,05 ml Kochsalzlösung und 0,05 ml Thrombin (10 NIH Einheiten/ml) zu 0,05 ml Testplasma gemessen. Die Verbindungen der Formel I werden zu Human- oder Tierplasma über einen weiten Konzentrationsbereich gegeben, um die Verlängerungswirkungen auf die APTT, PT und TT Tests zu bestimmen. Es werden lineare Extrapolationen durchgeführt, um die Konzentrationen zu bestimmen, die zur Verdoppelung der Gerinnungszeit für jeden Test erforderlich sind.
  • Tiere
  • Männliche Sprague Dawley Ratten (350-425 g, Harlan Sprague Dawley Inc., Indianapolis, IN) werden mit Xylazin (20 mg/kg, s.c.) und Ketamin (120 mg/kg, s.c.) anaesthesiert und auf einem mit Wasser geheizten Kissen gehalten (37°C). Die Jugularvene wird kanüliert, um Infusionen zu ermöglichen.
  • Arterio-venöses Shuntmodell
  • Die linke Jugularvene und die rechte Arteria carotis werden mit 20 cm langen Polyethylen PE 60 Schläuchen kanüliert. Ein 6 cm langer zentraler Abschnitt eines größeren Schlauchs (PE 190) wird mit einem Baumwollfaden (5 cm) im Lumen zwischen den längeren Abschnitten per Reibung befestigt, um den arterio-venösen Shuntkreislauf zu vervollständigen. Das Blut zirkuliert für 15 Minuten durch den Shunt bevor der Faden sorgfältig entfernt und gewogen wird. Das Gewicht eines nassen Fadens wird vom Gesamtgewicht des Fadens und des Thrombus abgezogen (siehe J.R. Smith, Br. J. Pharmacol., 77: 29, 1982).
  • FeCl3 Modell einer arteriellen Verletzung
  • Die Carotisarterien werden über eine ventrale cervikale Inzision entlang der Mittellinie isoliert. Ein Thermoelement wird unter jede Arterie plaziert und die Gefäßtemperatur wird kontinuierlich auf einem Bandschreiber aufgezeichnet. Ein Cuff eines Schlauchs (0,058 ID × 0,077 OD × 4 mm, Baxter Med. Grade Silicone), der längs aufgeschnitten ist, wird um jede Carotis direkt über dem Thermoelement plaziert.
  • FeCl3 Hexahydrat wird in Wasser gelöst und die Konzentration (20 Prozent) wird als tatsächliches Gewicht des isolierten FeCl3 angegeben. Um die Arterie zu verletzen und eine Thrombose zu induzieren werden 2,85 μl in den Cuff pipettiert, um die Arterie über der Thermoelementsonde zu benetzen. Die arterielle Okklusion wird durch einen rapiden Temperaturabfall angezeigt. Die Zeit bis zur Okklusion wird in Minuten angegeben und stellt die vergangene Zeit zwischen der Verabreichung des FeCl3 und des rapiden Abfalls der Gefäßtemperatur dar (siehe K.D. Kurz, Thromb. Res. 60: 269, 1990).
  • Koagulationsparameter
  • Die Plasmathrombinzeit (TT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) werden mit einem Fibrometer gemessen. Das Blut wird aus einem Jugularkatheter entnommen und in Spritzen gesammelt, die Natriumcitrat enthalten (3,8 Prozent, 1 Teil auf 9 Teile Blut). Um TT zu messen, wird Rattenplasma (0,1 ml) mit Kochsalzlösung (0,1 ml) und Rinderthrombin (0,1 ml, 30 E/ml in Tris-Puffer, Parke Davis) bei 37°C gemischt. Für die APTT werden Plasma (0,1 ml) und APTT Lösung (0,1 ml Organon Teknika) für 5 Minuten inkubiert (37°C) und CaCl2 (0,1 ml, 0,025 M) wird zum Starten der Koagulation zugegeben. Die Tests werden doppelt ausgeführt und Bemittelt.
  • Index der Bioverfügbarkeit
  • Die Bioverfügbarkeitsstudien können folgendermaßen ausgeführt werden. Die Verbindungen werden als wässrige Lösungen männlichen Fischer Ratten intravenös (iv) mit 5 mg/kg über eine Schwanzveneninjektion und oral (po) an nüchterne Tiere mit 20 mg/kg durch Füttern verabreicht. Man erhält serielle Blutproben nach 5, 30, 120 und 240 Minuten nach der intravenösen Verabreichung der Dosis und nach 1, 2, 4 und 6 Stunden nach einer oralen Dosierung. Das Plasma wird auf eine Arzneimittelkonzentration unter Verwendung eines NPLC Verfahrens analysiert, das C8 Bond Elute (Varion) Kartuschen für eine Probenvorbereitung und einen Methanol/30 nM Ammoniumacetatpuffer (pH 4) Gradienten umfasst, der für jede Verbindung optimiert ist. Die prozentuale orale Bioverfügbarkeit wird durch die folgende Gleichung berechnet:
    Figure 00240001
    worin AUC die Fläche unter der Kurve ist, die aus dem Plasmaspiegel der Verbindung über den Zeitverlauf des Experiments nach einer oralen (AUC po) und intravenösen (AUC iv) Dosierung berechnet wird.
  • Verbindungen
  • Die Lösungen der Verbindungen werden täglich frisch in normaler Kochsalzlösung hergestellt und werden als Bolus injiziert oder 15 Minuten vor und während der experimentellen Pertubation infundiert, die im arteriovenösen Shuntmodell 15 min und im FeCl3 Modell der arteriellen Verletzung und im spontanen Thrombolysemodell 60 min beträgt. Das Bolusinjektionsvolumen beträgt 1 ml/kg für i.v. und 5 ml/kg für p.o. und das Infusionsvolumen beträgt 3 ml/h.
  • Statistiken
  • Die Ergebnisse werden als Mittel + SEM ausgedrückt. Es wird eine Einwegsanalyse der Varianz verwendet, um statistisch signifikante Unterschiede festzustellen und dann wird der Dunnett's Test angewendet, um zu bestimmen, welche Mittel unterschiedlich sind. Die Signifikanzgrenze für die Zurückweisung der Nullhypothese von gleichen Mittelwerten ist P < 0,05.
  • Tiere
  • Männliche Hunde (Beagles, 18 Monate – 2 Jahre, 12-13 kg, Marshall Farms, North Rose, New York 14516) lässt man über Nacht fasten und füttert sie mit zertifizierter Prescription Diet von Purina (Purina Mills, St. Louis, Missouri) 240 Minuten nach der Dosisverabreichung. Wasser ist frei verfügbar. Die Raumtemperatur wird zwischen 66-74°F gehalten, die relative Luftfeuchtigkeit beträgt 45-50 Prozent und es wird von 6 Uhr bis 18 Uhr beleuchtet.
  • Pharmakokinetisches Modell
  • Die Testverbindung wird unmittelbar vor der Dosierung formuliert, indem man sie in steriler 0,9 prozentiger Kochsalzlösung in einer 5 mg/ml Präparation auflöst. Den Hunden wird eine einzelne 2 mg/kg Dosis der Testverbindung durch orale Verabreichung gegeben. Blutproben (4,5 ml) werden aus der Vena cephalica 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach der Dosisverabreichung entnommen. Proben werden in citratisierten Vacutainerröhrchen gesammelt und vor der Reduzierung auf das Plasma durch Zentrifugation auf Eis gehalten. Die Plasmaproben werden durch HPLC MS analysiert. Die Plasmakonzentration der Testverbindung wird aufgezeichnet und zur Berechnung der pharmakokinetischen Parameter verwendet: Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, Ke, totale Clearance, Clt, Verteilungsvolumen, VD, Zeit der maximalen Plasmakonzentration der Testverbindung, Tmax, maximale Konzentration der Testverbindung von Tmax, Cmax, Plasmahalbwertszeit, t0,5, die Fläche unter der Kurve, A.U.C, und den Teil der Testverbindung, der absorbiert wurde, F.
  • Hundemodell der Koronararterienthrombose
  • Die operative Vorbereitung und instrumentelle Ausstattung der Hunde erfolgt, wie dies in Jackson et al., Circulation, 82, 930-940 (1990) beschrieben wurde. Gemischt-gekreuzte Jagdhunde (6-7 Monate alt, beider Geschlechts, Butler Farms, Clyde, New York, USA) werden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg intravenös, i.v.) anaesthesiert, intubiert und mit Raumluft beatmet. Das Differenzvolumen und die Atemgeschwindigkeit werden eingestellt, um die PO2, PCO2 und pH Werte des Bluts innerhalb der normalen Grenzen zu halten. Subdermale Nadelelektroden werden zur Aufzeichnung eines Leit II EKG eingeführt.
  • Die linke Jugularvene und die Arteria carotis communis werden durch einen mediolateralen Halsschnitt auf der linken Seite isoliert. Der arterielle Blutdruck (ABP) wird kontinuierlich mit einem vorkalibrierten Millar-Umwandler (Modell MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, USA) gemessen, der in die Arteria carotis eingeführt wurde. Die Jugularvene wird zur Blutprobenentnahme während des Experiments kanüliert. Zusätzlich werden die femoralen Venen beider Hinterbeine zur Verabreichung der Testverbindung kanüliert.
  • Es wird eine Thorakotomie auf der linken Seite im fünften intercostalen Raum durchgeführt und das Herz wird in einem perikardialen Drahtgestell aufgehängt. Es wird ein 1 bis 2 cm Segment der linken circumflexen Koronararterie (LCX) proximal zur ersten diagonalen ventrikulären Hauptverzweigung isoliert. Eine Anodenelektrode, die mit einer 26 Gauge Nadel versehen wurde (Teflon-beschichtet, silberbeschichteter 30 Gauge Kupferdraht), mit einer Länge von 3-4 mm wird in die LCX eingeführt und mit der Intimaoberfläche der Arterie in Kontakt gebracht (wird am Ende des Experiments bestätigt). Der stimulierende Kreislauf wird durch die Plazierung einer Kathode an einer subkutanen Stelle (s.c.) vervollständigt. Ein einstellbarer Plastikverschluss wird um die LCX über die Region der Elektrode plaziert. Eine vorkalibrierte elektromagnetische Flusssonde (Carolina Medical Electronics, King, NC, USA) wird um die LCX proximal zur Anode zum Messen des koronaren Blutflusses (CBF) plaziert. Der Verschluss wird zur Herstellung einer 40-50 prozentigen Hemmung der hyperämischen Blutflussreaktion eingestellt, die nach 10 Sekunden mechanischer Okklusion der LCX beobachtet wird. Alle hämodynamischen und EKG Messungen werden mit einem Datenaufnahmesystem (Modell M3000, Modular Instruments, Malvern, PA, USA) aufgezeichnet und analysiert.
  • Thrombusbildung und Verabreichungsglan der Verbindung
  • Eine elektrolytische Verletzung der Intima der LCX wird durch Anlegen eines Gleichstroms (DC) von 100 μA an die Anode hergestellt. Der Strom wird für 60 Minuten aufrechterhalten und dann abgebrochen, ob das Gefäß verschlossen ist oder nicht. Die Thrombusbildung läuft spontan bis die LCX total verschlossen ist (bestimmt als Null CBF und Anstieg im S-T Segment). Die Verabreichung der Verbindung wird begonnen, nachdem der verschließende Thrombus für eine Stunde reifen konnte. Eine 2 Stunden dauernde Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen von 0,5 und 1 mg/kg/Stunde wird gleichzeitig mit einer Infusion eines thrombolytischen Mittels begonnen (beispielsweise Gewebsplasminogenaktivator, Streptokinase, APSAC). Die Reperfusion wird für 3 Stunden nach einer Verabreichung der Testverbindung verfolgt. Eine Reokklusion der Koronararterien nach einer erfolgreichen Thrombolyse, die für mehr als 30 Minuten anhält, wird als Null CBF definiert.
  • Hämatologie und Bestimmung der Zielblutungszeit
  • Bestimmungen der gesamten Blutzellen, des Hämoglobins und der Hämotokritwerte werden in einer 40 μl Probe citratisierten (3,8 Prozent) Bluts (1 Teil Citrat : 9 Teile Blut) mit einem Hämatologieanalysegerät bestimmt (Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner, Mount View, CA, USA). Zahnfleischzielblutungszeiten werden mit einer Simplate II Blutungszeitvorrichtung bestimmt (Organon Teknika Durham, N.C., USA). Die Vorrichtung wird verwendet, um zwei horizontale Schnitte in das Zahnfleisch entweder des oberen oder des unteren Kiefers des Hundes zu machen. Jeder Schnitt ist 3 mm breit und 2 mm tief. Die Schnitte werden gemacht und es wird eine Stoppuhr zur Bestimmung verwendet, wie lange die Blutung dauert. Es wird ein Baumwolltupfer verwendet, um das Blut aufzusaugen, wenn es aus dem Schnitt sickert. Die Zielblutungszeit ist die Zeit vom Schnitt bis zur Beendigung der Blutung. Die Blutungszeiten werden direkt vor der Verabreichung der Testverbindung (0 min), 60 min bei der Infusion, bei Beendigung der Verabreichung der Testverbindung (120 min) und am Ende des Experiments bestimmt.
  • Alle Daten werden durch Einwegsanalyse der Varianz (ANOVA) gefolgt von einem Student-Neuman-Kuels post hoc T Test analysiert, um die Signifikanzgrenze zu bestimmen. Wiederholungs ANOVA Messungen werden zur Bestimmung der signifikanten Unterschiede zwischen den Zeitpunkten während der Experimente verwendet. Die Werte sind per Definition mindestens ab der Grenze von p < 0,05 statistisch unterschiedlich. Alle Werte sind Mittelwerte + SEM. Alle Untersuchungen werden gemäß den Richtlinien der American Physiological Society durchgeführt. Weitere Details, die die Verfahren betreffen, sind in Jackson et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 21, 587-599 (1993) beschrieben.
  • Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die Erfindung weiter zu erläutern und sollen nicht als Beschränkung hiervon aufgefasst werden.
  • Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen, Symbole und Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen:
    • Ac
    = Acetyl
    aq
    = wässrig
    Bn oder Bzl
    = Benzyl
    Boc
    = t-Butoxycarbonyl
    Bu
    = Butyl
    n-BuLi
    = Butyllithium
    konz.
    = konzentriert
    DMF
    = Dimethylformamid
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    Äqu.
    =(molares) Äquivalent
    Et
    = Ethyl
    EtOAc
    = Ethylacetat
    Et3N
    = Triethylamin
    Et2O
    = Diethylether
    EtOH
    = Ethanol
    FTIR
    = Fouriertransformations IR
    Hex
    = Hexan
    HPLC
    = Hochleistungsflüssigchromatographie
    HRMS
    = Hochauflösungsmassenspektrum
    i-PrOH
    = Isopropanol
    IR
    = Infrarotspektrum
    LC-MS
    = Flüssigchromatographiemassenspektrum (mittels HPLC)
    Me
    = Methyl
    MeOH
    = Methanol
    MS-ES(oder ES-MS)
    = Elektrospraymassenspektrum
    MS-FAB(oder FAB-MS)
    = Massenspektrum mittels schnellem Atombeschuss
    MS-FIA(oder FIA-MS)
    = Flussinjektionsanalysemassenspektrum
    MS-FDoder FD-MS
    = Felddesorptionsmassenspektrum
    MS-IS(oder IS-MS)
    = Ionenspraymassenspektrum
    H NMR
    = Kernmagnetresonanz
    Ph
    = Phenyl
    i-Pr
    = Isopropyl
    RPHPLC
    = Umkehrphasenhochleistungsflüssigchromatographie
    RT(oder Rt)
    = Retentionszeit
    ges.
    = gesättigt
    SiO2
    = Silicagel
    SCX
    = starker Kationenaustauscher (Harz)
    TBS
    = tert-Butyldimethylsilyl
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    THF
    = Tetrahydrofuran
    TIPS
    = Triisopropylsilyl
    TLC
    = Dünnschichtchromatographie
    Tosyl
    = p-Toluolsulfonyl
  • Falls nichts anderes angegeben ist, werden die pH Einstellungen und die Aufarbeitung mit wässrigen Säure- oder Basenlösungen ausgeführt. 1H-H NMR zeigt an, dass ein zufriedenstellendes H NMR Spektrum für die beschriebene Verbindung erhalten wurde. IR (oder FTIR) zeigt an, dass ein zufriedenstellendes Infrarotspektrum für die beschriebene Verbindung erhalten wurde.
  • Aus Gründen der Durchgängigkeit und der Klarheit sind mehrere Verbindungen als substituierte Benzamidderivate benannt.
  • Das analytische HPLC Verfahren ist ein linearer Gradient aus 90/10 bis 50/50 (0,1 % TFA in Wasser/0,1 % TFA in Acetonitril) über 40 Minuten mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/min.
  • LC-MS Verfahren A: Gradient aus 50 % Acetonitril – 40 % Wasser – 10 % Wasser mit 0,1 % Trifluoressigsäure bis 90 % Acetonitril – 10 % Wasser mit 0,1 % Trifluoressigsäure über 5 Minuten, Halten über 5 Minuten, 0,5 ml/min, Zorbax SB-C1 8 Säule, 4,6 auf 75 mm, 25°C.
  • LC-MS Verfahren B: Gradient aus 20 % Acetonitril – 70 % Wasser – 10 % Wasser mit 0,1 % Trifluoressigsäure bis 70 % Acetonitril – 20 % Wasser – 10 % Wasser mit 0,1 % Trifluoressigsäure über 5 Minuten, Halten über 5 Minuten, 0,5 ml/min, Zorbax SB-C18 Säule, 4,6 auf 75 mm, 25°C.
  • Beispiel 1 Herstellung von N-(5-Methylpyridin-2-yl)-2-[[(1-(4-pyridinyl)-piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00290001
  • A. (N-(5-Methylpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Amino-5-methylpyridin (3,1 g, 29 mmol) und Pyridin (7,3 ml, 90 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wird 2-Nitrobenzoylchlorid (5,7 g, 30 mmol) gegeben. Nach 4 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (500 ml) und Wasser (250 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und wieder mit Wasser (250 ml) gefolgt von Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen und dann mit MgSO4 getrocknet, filtriert und teilweise im Vakuum konzentriert, was zur Bildung eines Niederschlags führt. Nach dem Stehen über Nacht wird der Feststoff filtriert und im Vakuum unter Bildung von 3,9 g (52 %) eines weißen Feststoffs getrocknet.
    1N NMR
    FD-MS, m/e 256,9 (m).
    Analyse für C1 3H11N3O3:
    Berechnet: C 60,70, H 4,31, N 16,33.
    Gefunden: C 61,21, H 4,32, N 16,63.
  • B. N-(5-Methylpyridin-2-yl)-2-aminobenzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-(5-Methylpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid (1 ,5 g, 5,8 mmol) und Ni(OAc)2 × 4 H2O (2,9 g, 11,7 mmol) in THF (20 ml) und Methanol (40 ml) bei 0°C wird in kleinen Portionen Natriumborhydrid (0,88 g, 23,2 mmol) gegeben. Nach der vollständigen Zugabe und weiteren 5 min wird das Lösemittel im Vakuum verdampft und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (200 ml) und 50 konz NH4OH (200 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und wieder mit 50 % konz. NH4OH, gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen, dann mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 1,25 g (95 %) eines hellgelben Feststoffs konzentriert.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 227,1 (m).
  • C. 1-(4-Pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonylchlorid
  • Zu einer gerührten Suspension aus 1-(4-Pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonsäure (0,8 g, 3,88 mmol) in Dichlormethan (75 ml) wird am Rückfluss Thionylchlorid (0,45 ml, 5,82 mmol) gegeben. Nach 3 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Dichlormethan (75 ml) unter Bildung einer Lösung der Titelverbindung, ungefähr 0,05 M, gelöst.
  • D. N-(5-Methylpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-(5-Methylpyridin-2-yl)-2-aminobenzamid (0,28 g, 1,2 mmol) in Pyridin (5 ml) und Dichlormethan (40 ml) wird eine Lösung aus 1-(4-Pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonylchlorid (0,55 g, 2,5 mmol) in Dichlormethan (40 ml) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (300 ml) und 1 N NaOH (150 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und wieder mit 1 N NaOH, gefolgt von Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird dann durch präparative RPHPLC (C18) unter Elution mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min gereinigt. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung von 222 mg (40 %) eines weißen Pulvers lyophilisiert.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 416 (m)
    Analyse für C24H25N5O2 × 2,1 HCl × 1,5 H2O:
    Berechnet: C 55,53, H 5,84, N 13,49, Cl 14,34.
    Gefunden: C 55,54, H 5,79, N 13,44, Cl 14,17.
  • Beispiel 2 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-((1-pyridinyl)-piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00300001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 1-A beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid (6,5 g, 79 %) aus 2-Amino-5-chlorpyridin und 2-Nitrobenzoylchlorid hergestellt.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 276,9 (m).
    Analyse für C12H8N3O3Cl:
    Berechnet: C 51,91, H 2,90, N 15,13.
    Gefunden: C 52,61, H 2,89, N 15,29.
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-aminobenzamid
  • Zu einer Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid (2 g, 7,2 mmol) in THF (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) wird Raney Ni (0,2 g) gegeben und das Gemisch wird unter Wasserstoff (4,1 bar) in einem Hochdruckapparat gegeben. Nach dem Schütteln über Nacht wird das Gemisch filtriert und im Vakuum konzentriert und mittels Blitzchromatographie unter Bildung von 1,5 g (83 %) eines nicht ganz weinen Feststoffs gereinigt.
    1H NMR
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 1-D beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid (2,07 g, 69 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-aminobenzamid und 1-(4-Pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonylchlorid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 436 (m+1).
    Analyse für C23H22N5O2Cl × 0,9 HCl × 0,9 H2O:
    Berechnet: C 56,96, H 5,13, N 14,44, Cl 13,89.
    Gefunden: C 57,16, H 4,75, N 14,29, Cl 14,03.
  • Beispiel 3 Herstellung von N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-T(1-(4-pyridinyl)-piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00310001
  • A. N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-nitrobenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 1-A beschriebenen äquivalent sind, wird N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-nitrobenzamid (1,24 g, 73 %) aus 2-Nitrobenzoylchlorid und 3-Amino-6-Chlorpyridin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 278 (m+1).
    Analyse für C12H8N3O3Cl:
    Berechnet: C 51,91, H 2,90, N 15,13.
    Gefunden: C 51,80, H 3,09. N 14,98.
  • B. N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-aminobenzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-nitrobenzamid (0,6 g, 2,15 mmol) in Methanol (150 ml) und Tetrahydrofuran (75 ml) wird Nickelacetattetrahydrat (1,07 g, 4,3 mmol) gegeben. Natriumborhydrid (0,326 g, 8,61 mmol) wird dann in kleinen Mengen zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufhört wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und konzentriertem Ammoniumhydroxid aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wird in Ether suspendiert, ultrabeschallt und unter Bildung von 0,234 g (46 %) eines pinkfarbenen Feststoffs filtriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 248,3 (m+1).
    Analyse für C1 2H10N3OCl:
    Berechnet: C 58,19, H 4,07, N 16,96.
    Gefunden: C 59,63, H 4,13, N 17,27.
  • C. N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-[(1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 1-D beschriebenen äquivalent sind, wird N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-[(1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid (0,12 g, 26 %) aus N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-aminobenzamid und 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yl-carbonylchlorid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 436,2 (m+1).
    Analyse für C23H22N5O2Cl × 1,9 HCl × 2,4 H2O:
    Berechnet: C 53,96, H 5,45, N 13,68. Cl 13,16.
    Gefunden: C 53,97, H 5,06, N 13,28, Cl 13,32.
  • Beispiel 4 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl]-2-[(1-pyridinyl)-pyrrolidin-3-yloxycarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00320001
  • A. 1-(4-Pyridinyl)-3-hydroxypyrrolidin
    Figure 00330001
  • Eine Gemisch aus 3-Hydroxypyrrolidin (9,9 g, 113,64 mmol), 4-Brompyridiniumhydrochlorid (22,098 g, 113,64 mmol), Triethylamin (47,5 ml, 341,0 mmol) und 3:1 Ethanol : Wasser (150 ml), in einem Drucktubenreaktionsgefäß wird mit Stickstoff gespült und verschlossen. Das Gemisch wird für 96 Stunden auf 150°C erhitzt und abgekühlt. Das Lösemittel wird verdampft und Ethylacetat (50 ml) wird zugegeben. Nach der Behandlung wird das organische Lösemittel abdekantiert und gewonnen. Methylenchlorid (80 ml) und 2 N Natriumhydroxid (60 ml) werden zu dem Feststoff gegeben. Das Gemisch wird kräftig geschüttelt und mit Wasser filtriert und die Methylenchlorid- und Wasserwaschlösungen werden unter Bildung der Titelverbdinung als nicht ganz weißer Feststoff vereinigt. Dieses Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid behandelt und der Feststoff wird filtriert. Dieser Feststoff wird mit dem Feststoff von oben vereinigt und im Vakuum (100°C bei 133 Pa für 14 Stunden) unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff (8,52 g, 46 %) getrocknet.
    1H NMR (300, DMSO-d6): 8,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,01 (br s, 1H), 4,40 (br s, 1H), 3,42-3,20 (m, 3H), 3,12 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,07-1,80 (m, 2H).
    IS-MS, m/e 165,4 (m+1).
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[(1-(4-pyridinyl)pyrrolidin-3-yloxycarbonyl]amino]benzamid
  • Zu einer Lösung aus 1-(4-Pyridinyl)-3-hydroxypyrrolidin (330 mg, 2,01 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wird Methansulfonsäure (0,15 ml, 2,31 mmol) gegeben. Nach 15 Sekunden wird Chinolin (0,3 ml, 2,54 mmol) unmittelbar gefolgt von einer Toluollösung aus Phosgen (0,65 ml, 1,25 mmol) zugegeben. Nach 5 Minuten wird die Reaktion in ein Ölbad bei 35°C gegeben. Nach 45 Minuten wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-aminobenzamid (498 mg, 2,01 mmol) wird, gefolgt von Chinolin (0,3 ml, 2,54 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird die Reaktion mit Dichlormethan (150 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat (2 ×25 ml) gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum konzentriert und durch Blitzchromatographie (100 % CH2Cl2 bis 9 % MeOH/CH2Cl2) und dann durch HPLC unter Bildung des Titelprodukts (181 mg, 0,41 mmol, 21 %) gereinigt.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,01 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 HZ, 1H), 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 3,74-3,39 (m, 4H), 2,22 (m, 2H).
    IS-MS, m/e 438,2 (m+1)
    Analyse für C22H20N5O3Cl × 1,0 HCl × 1,25 H2O:
    Berechnet: C 53,18, H 4,77, N 14,09.
    Gefunden: C 53,05, H 4,64, N 13,88.
  • Beispiel 5 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-benzylpyrrolidin-3-ylmethoxycarbonyl)amino]benzamid
    Figure 00340001
  • Zu einem Gemisch aus Methyl-1-benzylpyrrolidin-3-carboxylat (11,67 g, 50 mmol) und Tetrahydrofuran bei 0°C wird Lithiumaluminiumhydrid (3,795 g, 100 mmol) gegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf 0°C wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumsulfat gestoppt und auf Raumtemperatur erwärmt. Tetrahydrofuran (50 ml) und festes Natriumsulfat werden zu dem Gemisch gegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird konzentriert und für 3 Tage unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl (8,49 g, 88 %) Vakuum getrocknet.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,21-7,31 (m, 5H), 4,50 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,20-3,31 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 4H), 2,10-2,27 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H), 1,27-1,43 (m, 1H).
    IS-MS, m/e: 192,4 (m+1).
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-benzylpyrrolidin-3-yl-methoxycarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 4-B beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-benzylpyrrolidin-3-ylmethoxycarbonyl)amino]benzamid (690 mg, 74 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-aminobenzamid und 1-Benzylpyrrolidin-3-methanol hergestellt.
    IR (CHCl3): 1730, 1507, 1375, 1296.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,99 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,99-3,87 (m, 3H), 3,30 (s, 2H), 2,38 (br s, 3H), 2,24 (br s, 1H), 1,82 (br s, 1H), 1,40 (br s, 1H).
    IS-MS, m/e 465,2 (M+1).
    Analyse für C25H25N4O3Cl:
    Berechnet: C 64,58, H 5,42, N 12,05.
    Gefunden: C 64,35, H 5,50, N 12,04.
  • Beispiel 6 Herstellung von N-(5-Chlorpyrimidin-2-yl)-2-[[(1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00350001
  • A. N-(5-Chlorpyrimidin-2-yl)-2-nitrobenzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Amino-5-chlorpyrimidin (2,35 g, 18,14 mmol) in Pyridin (10 ml) und Dichlormethan (100 ml) wird langsam 2-Nitrobenzoylchlorid (5,3 ml, 39,90 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 2 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird nacheinander mit 1 N wässriger Zitronensäure, gesättigtem wässrigem Natriumchlorid, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, dann getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ether suspendiert, ultrabeschallt und unter Bildung von 4,72 g (61 %) eines bis-acylierten Produkts filtriert.
    (IS-MS, m/e 428,1 (m+1).
  • Zu einer gerührten Lösung einer Portion dieses Materials (0,5 g, 1,17 mmol) in p-Dioxan (5 ml) wird eine Lösung aus Lithiumhydroxidmonohydrat (0,108 g, 2,58 mmol) in Wasser (3 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 0,5 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit THF gewaschen, dann in Wasser (40 ml) gelöst und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt, was zur Bildung eines Niederschlags führt. Das Gemisch wird filtriert und unter Bildung von 0,275 g (84 %) eines hellbraunen Feststoffs getrocknet.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 279,2 (m+1).
    Analyse für C11H7N4O3Cl:
    Berechnet: C 47,41, H 2,53, N 20,11.
    Gefunden: C 47,69, H 2,55, N 19,87.
  • B. N-(5-Chlorpyrimidin-2-yl)-2-aminobenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 2-B beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyrimidin-2-yl)-2-aminobenzamid (0,17 g, 41 %) aus N-(5-Chlorpyrimidin-2-yl)-2-nitrobenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 249,2 (m+1).
    Analyse für C11H9N4OCl:
    Berechnet: C 53,11, H 3,65, N 22,53.
    Gefunden: C 53,40, H 3,68, N 22,64.
  • C. N-(5-Chlorpyrimidin-2-yl)-2-[[1-(4-pyridinyl)-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 1-D beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyrimidin-2-yl)-2-[[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (0,13 g, 30 %) aus N-(5-Chlorpyrimidin-2-yl)-2-aminobenzamid und 1-(4-Pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonylchlorid hergestellt. Es ist keine Reinigung mittels HPLC erforderlich.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 437,3 (m+1).
    Analyse für C22H21N6O2Cl:
    Berechnet: C 60,48, H 4,84, N 19,23, Cl 8,11.
    Gefunden: C 60,41, H 4,85, N 19,21, Cl 8,53.
  • Beispiel 7 Herstellung von N-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-2-[[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00360001
  • A. N-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-2-nitrobenzamid
  • Mittels des Verfahrens das in Beispiel 1-A beschrieben ist, ergibt 3-Amino-6-chlorpyridazin (5 g, 39 mmol) 8,1 g (75 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    FIA-MS, m/e 279,2 (MH+)
    Analyse für C11H7ClN4O3:
    Berechnet: C 47,41, H 2,53, N 20,11.
    Gefunden: C 47,23, H 2,78, N 20,01.
  • B. N-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-2-[[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels des Verfahrens, das oben in Beispiel 1-B beschrieben ist, ergibt N-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-2-nitrobenzamid (2,0 g, 7,18 mmol) 0,67 g des rohen 2-Amino-N-(6-chlorpyridazin-3-yl)benzamids, das mit 1-(4-Pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonylchlorid (436 mg, 1,9 mmol) mittels des in Beispiel 1-D beschriebenen Verfahrens unter Bildung von 60 mg (1 ,8 %) der Titelverbindung behandelt wird.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 437,2 (M+).
    Umkehrphasen HPLC (1 ml/min, 0,1 % TFA in Wasser/0,1 % TFA in Acetonitril, linearer Gradient 98/2 bis 70/30 über 45 min)-Retentionszeit = 32,72 min.
  • Beispiel 8 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-pyridinyl)-piperidin-4-yl]methoxy]benzamiddihydrochlorid
    Figure 00370001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-hydroxybenzamid
  • Acetylsalicylsäurechlorid wird aus Acetylsalicylsäure mittels Standard-Oxalylchloridmethylenchlorid-Bedingungen hergestellt. Das rohe Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung verwendet, um kommerzielles 2-Amino-5-chlorpyridin mittels Methylenchlorid unter Bildung von 2-Acetoxy-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid mit 62 % Ausbeute als hellgelben Feststoff zu acylieren, der ohne Reinigung verwendet wird.
  • 2-Acetoxy-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (1,45 g, 5 mmol) wird in wässrigem methanolischem NaOH verseift. Eine Standard Säure-Base Aufarbeitung ergibt 1,06 g des rohen kristallinen Produkts, das aus Aceton unter Bildung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-hydroxybenzamid (0,79 g, 63 % Ausbeute) umkristallisiert wird.
    Smp. 206-207°C.
    1H NMR
    ES-MS für C12H9N2O2Cl:
    Berechnet: M+ = 248
    Gefunden: [M+H]+ = 249, [M-H]– = 247.
    Analyse für C12H9N2O2Cl:
    Berechnet: C 57,96, H 3,65, N 11,27.
    Gefunden: C 58,23, H 3,68, N 11,21.
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(4-pyridinyl)piperidin-4-yl]methoxy]benzamiddihydrochlorid
  • 1-(4-Pyridinyl)piperidin-4-methanol wird mittels eines Verfahrens das ähnlich zu dem folgenden ist, hergestellt: Eine Lösung aus Methyl-N-(4-pyridinyl)isonipecotat (600 mg, 2,72 mmol) in Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (100 mg) in Tetrahydrofuran (14 ml) die auf 0°C gekühlt ist, gegeben. Während dem Verbrauch des Ausgangsmaterials (0,5–2h) wird das Gemisch mit Wasser (0,10 ml), 15 % wässrigem Natriumhydroxid (0,10 ml) und Wasser (0,30 ml) behandelt. Nach 0,25 h wird das Gemisch für 0,25 h ultrabeschallt und dann in ein Gemisch aus Ethylacetat, Wasser, Natriumtartrat und Kaliumtartrat gegeben. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum unter Bildung von 357 mg (68 %) an 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-methanol konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-hydroxybenzamid (249 mg, 1,0 mmol), [1-(4-Pyridinyl)piperidin-4-yl]-methanol (192 mg, 1,0 mmol) und Triphenylphosphin (262 mg, 1,0 mmol) werden in 4 ml trockenem THF und 1 ml trockenem DMF unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird auf Eisbadtemperatur gekühlt und eine Lösung aus Diisopropylazodicarboxylat (202 mg, 0,20 ml, 1,0 mmol) in 2 ml trockenem THF wird tropfenweise über etwa 45 min zugegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und für 72 h rühren. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft und dann in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, mit wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung verdünnt und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Eindampfung des Lösemittels unter Vakuum ergibt ein farbloses Glas, das in 50 ml Methanol gelöst wird und auf zwei 10 g SCX Säulen aufgetragen wird. Jede Säule wird mit 150 ml Methanol gewaschen und dann mit 50 ml an 2 M Ammoniak in Methanol eluiert. Die Methanol/Ammoniakeluate werden unter Vakuum unter Bildung von 200 mg eines nicht ganz weißen Feststoffs zur Trockne eingedampft. Dieses Material wird durch Umkehrphasen HPLC unter Bildung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(4-pyridinyl)piperidin-4-yl)methoxy]benzamiddihydrochlorid als weißer Feststoff gereinigt (151 mg, 30 %).
    1H NMR
    ES-MS für C23H23N4O2Cl:
    Berechnet: M+ = 422
    Gefunden: [M+H]+ = 423, [M-H]– = 421.
    Analyse für C23H25N4O2Cl3:
    Berechnet: C 55,47, H 5,06, N 11,25.
    Gefunden: C 56,85, H 4,84, N 11,37.
  • Beispiel 9 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[(1-(4-pyridinylmethyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00390001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-piperidin-4-yl-carbonyl)amino]benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-aminobenzamid (0,5 g, 1,79 mmol) und Boc-isonipecotinsäure (0,41 g, 1,79 mmol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wird 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,69 g, 3,58 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 15 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wird in Ether suspendiert, ultrabeschallt und unter Bildung von 0,147 g (18 %) eines hellbraunen Feststoffs filtriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 459,5 (m+1).
    Analyse für C23H27N4O4Cl:
    Berechnet: C 60,19, H 5,93, N 12,21.
    Gefunden: C 60,04, H 5,81, N 12,14.
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (2 g, 4,3 mmol) in Dichlormethan (80 ml) und Anisol (2,4 ml) wird Trifluoressigsäure (8,4 ml, 109 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 4 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ether suspendiert, für 0,25 h ultrabeschallt, für 15 h kräftig gerührt und unter Bildung von 1,93 g (94 %) eines weißen Feststoffs filtriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 359,2 (m+1).
    Analyse für C20H20N4O4ClF3:
    Berechnet: C 50,80, H 4,26, N 11,85, F 12,05.
    Gefunden: C 50,74, N 4,28, N 11,74, F 12,34.
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-pyridinylmethyl)-piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
  • Zu einer Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (25 mg, 0,053 mmol) in Methanol (0,5 ml) wird 4-Pyridincarboxaldehyd (17,1 mg, 0,16 mmol) gefolgt von einer Lösung aus Natriumcyanoborhydrid (7 mg, 0,106 mmol) in 7,5 % Essigsäure/Methanol (1 ml) gegeben. Nach dem Schütteln für 15 h wird die Lösung auf eine SCX Säule gegeben, die mit einer Lösung aus 5 % Essigsäure in Methanol vorbehandelt war. Die Säule wird einmal mit Methanol gewaschen und mit 2 N Ammoniak in Methanol eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methanol gelöst und wenige Tropfen Essigsäureanhydrid werden zugegeben. Nach dem Schütteln für 0,5 h wird das SCX Reinigungsverfahren unter Bildung von 9,8 mg (41 %, 91 % rein gemäß HPLC Analyse) der Titelverbindung wiederholt.
    IS-MS, m/e 450,1 (m+1).
    HPLC, Analytisches Verfahren, RT = 18,56 min.
  • Beispiel 10 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-furanylmethyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00400001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-furanylmethyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (12 mg, 53 %, 99 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Furan-2-carboxaldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 439,1 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 24,84 min.
  • Beispiel 11 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-benzylpiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00410001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-benzylpiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (6,7 mg, 28 %, 98 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Benzaldehyd hergestellt.
    FD-MS, m/e 449,1 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 27,70 min.
  • Beispiel 12 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(3-pyridinylmethyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00410002
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(3-pyridinylmethyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (17 mg, 70 %, 98 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-benzamidtrifluoracetat und Pyridin-3-carboxaldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 450,2 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 18,87 min.
  • Beispiel 13 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-thiazolylmethyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00420001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-thiazolylmethyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (7,2 mg, 30 %, 88 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Thiazol-2-carboxaldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 456,1 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 22,74 min.
  • Beispiel 14 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-methylpropyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00420002
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-methylpropyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (17 mg, 78 %, 98 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Isobutyraldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 415,2 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 23,92 min.
  • Beispiel 15 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-ethylbutyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00430001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-ethylbutyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (14 mg, 59 %, 95 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und 2-Ethylbutyraldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 443,2 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 29,94 min.
  • Beispiel 16 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-propyl-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 00430002
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-propylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (15 mg, 69 %, 94 rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Propionaldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 401,1 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 22,50 min.
  • Beispiel 17 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclopropyl-methylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 00440001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclopropylmethylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (16 mg, 72 %, 97 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Cyclopropancarboxaldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 413,2 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 23,38 min.
  • Beispiel 18 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-chinolinylmethyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00440002
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-chinolinylmethyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (13 mg, 52 %, 81 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Chinolin-4-carboxaldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 500,1 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 22,59 min.
  • Beispiel 19 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-pyridylmethyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00450001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-pyridylmethyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (13 mg, 56 %, 100 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Pyridin-2-carboxaldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 450,1 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 23,35 min.
  • Beispiel 20 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(3-methylbenzyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00450002
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(3-methylbenzyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (20 mg, 52 %, 100 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und 3-Methylbenzaldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 463,1 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 31,92 min.
  • Beispiel 21 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-chlorbenzyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00460001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-chlorbenzyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (14 mg, 35 %, 98 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und 2-Chlorbenzaldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 483,1 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 30,30 min.
  • Beispiel 22 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(3-chlorbenzyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00460002
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(3-chlorbenzyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (23 mg, 56 %, 100 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und 3-Chlorbenzaldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 483,1 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 31,07 min.
  • Beispiel 23 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00470001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(4-chlorbenzylpiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (19 mg, 46 %, 100 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und 4-Chlorbenzaldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 483,1 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 31,58 min.
  • Beispiel 24 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00470002
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (12 mg, 28 %, 97 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und 4-Methoxybenzaldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 479,1 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 29,08 min.
  • Beispiel 25 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-([(1-(2-ethylbutyl)-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00480001
  • A. 1-Boc-1,2,3,6-Tetrahydro-4-[(trifluormethyl)-sulfonyloxy]pyridin
  • Zu einer Lösung aus Diisopropylamin (38,7 ml, 276 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) bei 0°C unter Stickstoff wird n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 172,5 ml, 276 mmol) tropfenweise mittels eines Zugabetrichters gegeben. Nach dem Rühren für 0,5 h wird die Lösung auf –78°C gekühlt. Eine Lösung aus 1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon (50 g, 251 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 0,5 h wird eine Lösung aus N-Phenyltrifluormethansulfonimid (96 g, 269 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) langsam zugegeben. Die Reaktion wird dann auf 0°C erwärmt und nach 3 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Aluminiumoxid unter Elution mit 5 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert und die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert und dann unter Hochvakuum für 15 h unter Bildung von 74,84 g (90 %) eines klaren Öls getrocknet.
    1H NMR.
  • B. Methyl-1-Boc-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridincarboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-Boc-1,2,3,6-tetrahydro-4-[(trifluormethyl)sulfonyloxy]pyridin (74,84 g, 226 mmol) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) wird Triethylamin (4,2 ml, 30,2 mmol), Palladiumacetat (0,100 g, 0,45 mmol), Triphenylphosphin (0,235 g, 0,9 mmol) und Methanol (24,5 ml) gegeben und die Lösung wird unter eine Atmosphäre aus Kohlenmonoxid gegeben. Nach dem Rühren für 48 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit 5–10 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter Bildung von 2,35 g (65 %) der Titelverbindung als klares Öl konzentriert.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 240,1 (m).
    Analyse für C1 2H19NO4:
    Berechnet: C 59,74, H 7,94, N 5,81.
    Gefunden: C 59,60, H 8,07, N 5,85.
  • C. 1-Boc-1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridincarbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung aus Methyl-1-Boc-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridincarboxylat (2,22 g, 9,2 mmol) in Methanol (10 ml) wird 1,0 N wässriges Natriumhydroxid (25 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 2 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Diethylether und Wasser aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum unter Bildung von 1,62 g (78 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff konzentriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 226,1 (m–1)–.
    Analyse für C11H17NO4:
    Berechnet: C 58,14, H 7,54, N 6,16.
    Gefunden: C 57,41, H 7,48, N 6,19.
  • D. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-Boc-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridincarbonsäure (13,39 g, 58,9 mmol) in Tetrahydrofuran (250 ml) wird Natriumethoxid (4,01 g, 58,9 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 0,25 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan (150 ml) suspendiert und Oxalylchlorid (0,115 ml, 1,32 mmol) wird zugegeben, gefolgt von ein paar Tropfen an N,N-Dimethylformamid. Nach dem Rühren für 0,75 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Zu dem (Säurechlorid) Rückstand wird Dichlormethan (75 ml) gegeben und dann eine Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-aminobenzamid (0,245 g, 1,0 mmol) und Pyridin (25 ml) in Dichlormethan (75 ml). Nach dem Rühren für 15 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet, (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wird über Silicagel unter Elution mit einem Stufengradienten aus 25–40 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung von 14,65 g (54 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff konzentriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 457,4 (m+1)
    Analyse für C23H25N4O4Cl.
    Berechnet: C 60,46, H 5,51, N 12,26, Cl 7,76.
    Gefunden: C 61,16, H 5,60, N 12,38, Cl 7,91.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,48 g, 74 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid hergestellt.
    1H NMR
  • F. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(2-ethylbutyl)-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-ethylbutyl)-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (43 mg, 46 %, 98 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-benzamidtrifluoracetat und 2-Ethylbutyraldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 441,0 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 28,63 min.
  • Beispiel 26 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-propyl-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 00500001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-C beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-propyl-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (30 mg, 36 %, 99 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Propionaldehyd hergestellt.
    IS-MS, m/e 399,0 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 20,63 min.
  • Beispiel 27 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00500002
  • Zu einer gerührten Suspension aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,4 g, 0,85 mmol) in Aceton (6 ml) und 1,2-Dichlorethan (10 ml) wird Eisessig (0,2 ml, 3,84 mmol) gefolgt dann von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,81 g, 3,84 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 15 h wird gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (10 ml) zugegeben. Nach dem Rühren für 0,5 h wird das Gemisch zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird dann durch präparative RPHPLC (C18) unter Elution mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 60/40 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung von 0,212 g (57 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff lyophilisiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 401,2 (m+1)
    Analyse für C21H25N4O2Cl × 0,9 HCl × 0,1 H2O:
    Berechnet: C 57,91, H 6,04, N 12,86, Cl 15,47.
    Gefunden: C 57,82, H 5,95, N 12,81, Cl 15,47.
  • Beispiel 28 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropyl-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00510001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-isopropyl-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid (0,21 g, 38 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Aceton hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 95/5 bis 75/25 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 399,2 (m+1)
    Analyse für C21HZ3N4O2Cl × 1,0 HCl × 0,7 H2O:
    Berechnet: C 56,30, H 5,72, N 12,51, Cl 15,83.
    Gefunden: C 56,42, N 5,35, N 12,11, Cl 15,99.
  • Beispiel 29 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00520001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-((1-cyclopentylpiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (30 mg, 67 %, 99 % rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Cyclopentanon hergestellt.
    IS-MS, m/e 427,0 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 21,38 min.
  • Beispiel 30 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclohexylpiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00520002
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclohexylpiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (34 mg, 72 %, 97 rein gemäß HPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Cyclohexanon hergestellt.
    IS-MS, m/e 441,0 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 24,11 min.
  • Beispiel 31 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-thienyl)-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00530001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[(1-(4-thianyl)-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid (0,26 g, 41 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Tetrahydrothiopyran-4-on hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 457,4 (m+1)
    Analyse für C23H25N4O2Cl × 1,0 HCl × 1,2 H2O:
    Berechnet: C 53,63, H 5,56, N 10,88, Cl 13,77.
    Gefunden: C 53,58, H 5,17, N 10,77, Cl 13,57.
  • Beispiel 32 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(1-ethylpropyl)-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00530002
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[(1-(1-ethylpropyl)-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid (0,14 g, 24 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und 3-Pentanon hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungs verfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 95/5 bis 75/25 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 427,1 (m+1)
    Analyse für C23H27N4O2Cl × 1,5 HCl × 1,5 H2O:
    Berechnet: C 54,31, H 6,24, N 11,02, Cl 17,43.
    Gefunden: C 53,94, H 5,61, N 10,94, Cl 17,29.
  • Beispiel 33 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(1-propylbutyl)-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 00540001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[(1-(1-propylbutyl)-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamid (5 mg, 10 %, 81 % rein gemäß HPLC) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und 4-Heptanon hergestellt.
    IS-MS, m/e 455,1 (m+1)
    HPLC Analytisches Verfahren, RT = 33,28 min.
  • Beispiel 34 Herstellung von 4-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00540002
  • A. 4-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid
  • Zu einer gerührten Suspension aus 4-Chlor-2-nitrobenzoesäure (20 g, 99 mmol) in Dichlormethan (500 ml) werden einige Tropfen an DMF gefolgt von Ocalylchlorid (15,1 g, 119 mmol) gegeben. Nach 1 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Dichlormethan (500 ml) gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wird Pyridin (24 ml, 297 mmol) gegeben, gefolgt von 2-Amino-5-chlorpyridin (12,7 g, 99 mmol). Nach dem Rühren über Nacht werden die Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird kräftig mit Ethylacetat und Wasser für mehrere Stunden gerührt. Das Gemisch wird unter Bildung eines weißen Feststoffs filtriert, der mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum unter Bildung von 23 g (74 %) der Titelverbindung getrocknet. wird. Die vereinigten Ethylacetatwaschlösungen und der Extrakt werden dann zweimal mit 1 M Zitronensäure, einmal mit Kochsalzlösung, zweimal mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und wieder mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wird dann in Diethylether suspendiert, ultrabeschallt und unter Bildung eines zweiten Kristallisats der Titelverbindung als weißer Feststoff (5,79 g, 19 %) filtriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 312,0 (m).
    Analyse für C12H7N3O3Cl2:
    Berechnet: C 46,18, H 2,26, N 13,46.
    Gefunden: C 46,24, H 2,37, N 13,43.
  • B. 2-Amino-4-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 2-B beschriebenen äquivalent sind, wird 2-Amino-4-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (7,85 g, 87 %) aus 4-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 280,2 (m–).
    Analyse für C1 2H9N3OCl2:
    Berechnet. 51,09, H 3,22, N 14,89.
    Gefunden: C 51,52, H 3,56, N 14,68.
  • C. 4-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(4-pyridinyl)piperidin-4-yl)carbonylamino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 1-D beschriebenen äquivalent sind, wird 4-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,2 g, 8 %) aus 2-Amino-4-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid und 1-(4-Pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonylchlorid hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 95/5 bis 75/25 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 470,2 (m+1).
    Analyse für C23H21N5O2 × 1,0 HCl × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 53,55, H 4,49, N 13,58, Cl 20,62.
    Gefunden: C 53,75, H 4,59, N 13,48, Cl 20,43.
  • Beispiel 35 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-fluor-2-[[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00560001
  • A. 4-Fluor-2-nitrobenzoesäure
  • Zu einer gerührten Lösung aus KMnO4 (76 g, 483 mmol) in Wasser (1 1) wird 4-Fluor-2-nitrotoluol gegeben und die Lösung wird am Rückfluss erhitzt. Nach 4 h wird das heiße Gemisch filtriert und das Filtrat wird mit Eis gekühlt, mit Diethylether gewaschen, mit konz HCl angesäuert und dann zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 12,07 g (34 %) eines weißen Feststoffs konzentriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 184,0 (m–1)–
    Analyse für C7H4NO4F:
    Berechnet: C 45,42, H 2,18, N 7,57.
    Gefunden: C 45,63, H 2,30, N 7,61.
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-nitro-4-fluorbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 34-A beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-fluor-2-nitrobenzamid (16,06 g, 88 %) aus 4-Fluor-2-nitrobenzoesäure und 2-Amino-5-chlorpyridin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 296,2 (m+1).
    Analyse für C12H7N3O3ClF:
    Berechnet: C 48,75, H 2,38, N 14,21.
    Gefunden: C 48,96, H 2,66, N 14,40.
  • C. 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-fluorbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 2-B beschriebenen äquivalent sind, wird 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-fluorbenzamid (7,98 g, 88 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-fluor-2-nitrobenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 264,2 (m–1)–.
    Analyse für C12H9N3OClF:
    Berechnet: C 54,25, H 3,42, N 15,82.
    Gefunden: C 54,45, H 3,65, N 15,76.
  • D. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-fluor-2-[[1-(4-pyridinyl)-piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 1-D beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-fluor-2-[[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid (0,033 g, 2 %) aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-fluorbenzamid und 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yl-carbonylchlorid hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 454,1 (m+1).
  • Beispiel 36 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00570001
  • A. 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 34-A beschriebenen äquivalent sind, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid (26,4 g, 85 %) aus 2-Amino-5-chlorpyridin und 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 312,0 (m+1).
    Analyse für C1 2H7N3O3Cl2:
    Berechnet: C 46,18, H 2,26, N 13,46.
    Gefunden: C 46,37, H 2,41, N 13,43.
  • B. 2-Amino-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 2-B beschriebenen äquivalent sind, wird 2-Amino-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (7,79 g, 72 %) aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 282,1 (m+1).
    Analyse für C12H9N3OCl2:
    Berechnet: C 51,09, H 3,22, N 14,89, Cl 25,13.
    Gefunden: C 51,29, H 3,36, N 14,89, Cl 25,41.
  • C. 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-pyridinyl)-piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 1-D beschriebenen äquivalent sind, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid aus 2-Amino-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid und 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylcarbonylchlorid hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 470,2 (m+1).
    Analyse für C23H21N5O2Cl2 × 1,2 HCl × 0,2 H2O:
    Berechnet: C 53,36, H 4,40, N 13,53, Cl 21,92.
    Gefunden: C 53,75, H 4,65, N 13,13, Cl 21,63.
  • Beispiel 37 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00580001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-nitro-5-fluorbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 34-A beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-nitrobenzamid (8,7 g, 70 %) aus 5-Fluor-2-nitrobenzoesäure und 2-Amino-5-chlorpyridin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 296,2 (m+1).
    Analyse für C1 2H7N3O3ClF
    Berechnet: C 48,75, H 2,39, N 14,21.
    Gefunden: C 48,96, H 2,59, N 14,02.
  • B. 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-fluorbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 2-B beschriebenen äquivalent sind, wird 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-fluorbenzamid (11,6 g, 86 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-nitrobenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 264,1 (m–1)–.
    Analyse für C1 2H9N3OClF:
    Berechnet: C 54,25, H 3,42, N 15,82.
    Gefunden: C 54,46, H 3,58, N 15,84.
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[[1-(4-pyridinyl)-piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 1-D beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid (0,47 g, 21 %) aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-fluorbenzamid und 1-(4-Pyridyl)-piperidin-4-ylcarbonylchlorid hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 454,0 (m+1).
    Analyse für C23H21N5O2Cl2F × 1,0 HCl × 0,3 H2O:
    Berechnet: C 55,72, H 4,59, N 14,13, Cl 14,30.
    Gefunden: C 55,69, H 4,66, N 13,82, Cl 14,39.
  • Beispiel 38 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclohexyl-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00590001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclohexyl-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,176 g, 29 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Cyclohexanon hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 95/5 bis 70/30 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 200 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 439,2 (m+1) Beispiel 39 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(tetrahydropyran-4-yl)-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00600001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(tetrahydropyran-4-yl)-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Tetrahydro-4H-pyran-4-on hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 95/5 bis 70/30 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 200 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 441,2 (m+1)
    Analyse für C23H25N4O3Cl × 1,0 HCl × 0,2 H2O:
    Berechnet: C 57,43, H 5,53, N 11,65, Cl 14,74.
    Gefunden: C 57,31, H 5,43, N 11,58, Cl 15,09.
  • Beispiel 40 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(4-phenylbenzoylamino)benzamid
    Figure 00600002
  • Zu einer Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-aminobenzamid (0,247 g, 1 mmol) in Dichlormethan (10 ml) und Pyridin (0,5 ml) wird eine Lösung aus 4-Biphenylcarbonylchlorid (0,217 g, 1 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (25 ml) aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser (2 ×10 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (2 ×20 ml) und Chlorwasserstoffsäure (0,2 N, 1 ×20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird dann durch RPHPLC (30 % Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 0,4 g (94 %) des reinen Produkts gereinigt.
    1H NMR
    FD-MS. m/e 426,1 (m–).
    Analyse für C25H18N3O2Cl:
    Berechnet: C 70,18, H 4,24, N 9,82.
    Gefunden: C 70,11, H 4,26, N 9,87.
  • Beispiel 41 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(1-isopropyl-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00610001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-3,4-didehydro-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-fluorbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-fluorbenzamid (1,32 g, 67 %) aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-fluorbenzamid hergestellt.
    1H NMR.
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (1,07 g, 80 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-fluorbenzamid hergestellt.
    1H NMR.
    IS-MS, m/e 375,0 (m+1).
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(1-isopropyl-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(1-isopropyl-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,255 g, 56 %) aus Aceton und N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR.
    IS-MS, m/e 417,2 (m+1)
    Analyse für C21H22N4O2ClF × 1,1 HCl × 1,3 H2O:
    Berechnet: C 52,50, H 5,39, N 11,66, Cl 15,50.
    Gefunden: C 52,53, H 5,16, N 11,59, Cl 15,47.
  • Beispiel 42 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00620001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-piperidin-4-yl-carbonyl)amino]-5-fluorbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-fluorbenzamid (2,15 g, 92 %) aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-fluorbenzamid hergestellt.
    IS-MS, m/e 477,0 (m+1).
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-benzamidtrifluoracetat (1 ,7 g, 92 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-fluorbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 377,0 (m+1).
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 27 beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,264 g, 58 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-benzamidtrifluoracetat und Aceton hergestellt. Das präparative RPHLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 419,2 (m+1).
    Analyse für C21H24N4O2ClF × 1,1 HCl × 1,4 H2O:
    Berechnet: C 52,09, H 5,81, N 11,57, Cl 15,38.
    Gefunden: C 52,11, H 5,61, N 11,32, Cl 15,38.
  • Beispiel 43 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropyl-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-benzamidhydrochlorid
    Figure 00630001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-piperidin-3-en-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlorbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (2,14 g, 99 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-amino-5-chlorbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 490,9 (m+1).
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlorbenzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlorbenzamidtrifluoracetat (1,28 g, 58 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-3,4-didehydropiperidin-4-yl-carbonyl)amino]-5-chlorbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 390,9 (m+1).
  • C. 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropyl-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 27 beschriebenen sind, wird 5-Chlor-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropyl-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,172 g, 38 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-yl-carbonyl)-amino]-5-chlorbenzamidtrifluoracetat und Aceton hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 433,1 (m+1).
    Analyse für C21H22N4O2Cl2 × 1,5 HCl × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 50,74, H 4,97, N 11,27, Cl 24,97.
    Gefunden: C 50,72, H 4,72, N 11,19, Cl 25,25.
  • Beispiel 44 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)-amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00640001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlorbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (2,8 g, 72 %) aus 2-Amino-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid und 1-Boc-piperidin-4-ylcarbonylchlorid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 493,0 (m+1).
  • B. 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen sind, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (2,07 g, 95 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-piperidin-4-yl-carbonyl)amino]-5-chlorbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 392,9 (m+1).
  • C. 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropyl-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 27 beschriebenen sind, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,103 g, 22 %) aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-yl-carbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 435,3 (m+1).
    Analyse für C21H24N4O2Cl2 × 1,2 HCl × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 51,67, H 5,41, N 11,48, Cl 23,24.
    Gefunden: C 51,52, H 5,31, N 11,55, Cl 23,35.
  • Eine alternative Herstellung der Titelverbindung ist folgende: D. Ethyl-1-isopropylpiperidin-4-carboxylat
    Figure 00650001
  • Ein Autoklav wird mit Ethylisonipecotat (50 g, 318,0 mmol), 10 % Pd/C (5 g, 10 Gewichtsprozent), Aceton (450 ml, 6,13 mol) und Ethanol (100 ml) beladen. Der Autoklav wird mit H2 bis 4,1 bar unter Druck gesetzt und die Aufschlämmung wird auf 35°C erhitzt. Nach 14 h wird das Gemisch filtriert, mit Aceton gespült und unter Entfernung des überschüssigen Acetons konzentriert. Das rohe Material wird ohne weitere Reinigung verwendet:
    1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,68 (hep, J = 6,4 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • E. 1-Isopropylpiperidin-4-carbonsäure
    Figure 00650002
  • Das rohe Ethyl-1-isopropylpiperidin-4-carboxylat (63,39 g, 318,0 mmol) wird in Ethanol (500 ml) gelöst und NaOH (25,3 g, 632 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird am Rückfluss für 15,75 h erhitzt, wonach sie auf 34°C abkühlen kann. Eine Lösung aus ethanolischem HCl (220 ml, 2,9 M Lösung) wird schnell zugegeben, wobei eine leichte Exothermie entsteht und sich sofort ein Niederschlag bildet. Das entstehende NaCl wird mittels einer Glasnutsche filtriert und das trübe Filtrat wird durch Diatomäenerde rückfiltriert. Das Filtrat wird konzentriert und in 50 % EtOAc/EtOH (600 ml) gelöst und auf einem Dampfbad erhitzt. Das unlösliche Material wird durch Filtration durch Diatomäenerde filtriert und das entstehende Filtrat wird zu einem Feststoff konzentriert, der in einem 50°C Vakkumofen unter Bildung von 54,09 g eines gelben Feststoffs (korrigiert um 0,2 Gewichtsprozent EtOH durch 1H NMR Analyse) getrocknet wird, was eine Ausbeute von 99 % über zwei Schritte ergibt. Es wird keine weitere Reinigung versucht.
    1H NMR (500 MHz, MeOD-d6) δ 3,49 (hep, J = 6,6 Hz, 1 N), 3,41 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
    13C H NMR (75 MHz, MeOD-d4) 181,2, 59,4, 42,8, 28,4, 17,4 ppm.
    MS (Elektrospray) m/z 172,2 (MH+), 154,1, 130,1, 112,2.
  • F. 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Eine Aufschlämmung aus 1-Isopropylpiperidin-4-carbonsäure (501,0 mg, 2,92 mmol) und 50 DMF/THF (6,3 ml) wird in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus Isobutylchlorformiat (0,34 ml, 2,63 mmol) und 50 % DMF/THF (0,7 ml) wird über 10 min mittels einer Spritze zugegeben. Das Eisbad wird nach Zugabeende entfernt und das Gemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 1 h wird 2-Amino-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (414,8 mg, 1,47 mmol) in einer Portion zugegeben und die Aufschlämmung wird in einem Ölbad auf 70°C erhitzt. Eine Analyse durch HPLC nach 17 h zeigt dass nur 2,5 % des nichtacylierten Amins verbleiben, so dass die flüchtigen Bestandteile unter verringertem Druck entfernt werden und EtOAc (25 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben werden. Die organische Phase wird mit gesättigtem NaHCO3 (2 ×20 ml) extrahiert und die vereinigten wässrigen Phasen werden mit CH2Cl2 (2 ×20 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und auf 0,97 g eines gelben Feststoffs konzentriert, der mit 45 Gewichtsprozent DMF kontaminiert ist. Die korrigierte Ausbeute beträgt 0,53 g (83 % Ausbeute) und es wird keine weitere Reinigung durchgeführt:
    1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10,72, (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,26 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,74 (hep, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,30-2,19 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • G. 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Eine Lösung aus HCl in Ether (1,5 ml, 1 M Lösung) wird schnell zu einer Lösung der obigen rohen freien Base (0,53 g, 1,2 mmol) und CH2Cl2 (16 ml) bei 23°C gegeben. Es bildet sich ein Niederschlag während der Zugabe und nach dem Rühren der entstehenden Aufschlämmung für 5 min wird Et2O (12 ml) zugegeben. Die Aufschlämmung wird in einem Eisbad für 30 min gekühlt, dann filtriert und der Kuchen wird mit reichlich Ether gewaschen, um das restliche DMF wegzuspülen. Das Produkt wird in einem 50°C Vakuumofen unter Bildung von 547,9 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff (97 %) getrocknet, der 4 Gewichtsprozent H2O gemäß Protonenanalyse enthält:
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 3,2:1 Gemisch der Konformationsisomere) δ 11,14 (s, 0,8 H), 11,06 (s, 0,2 H), 10,64 (m, 0,2H), 10,44 (m, 1H), 10,32 (m, 0,8H), 8,43 (d, J = 2,7 Hz, 0,8H), 8,41 (d, J = 2,7 Hz, 0,2 H), 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,98-7,91 (m, 1,8H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 0,8H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 0,2H), 7,59-7,53 (m, 1,2H), 3,36 (m, 2,4H), 3,26 (m, 0,3H), 3,11 (m, 0,5H), 2,93 (m, 2,4H), 2,64 (m, 0,8H), 2,49 (m, 0,3H), 2,18 (m, 0,5H), 2,03 (m, 3,6H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 4,8H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 1,2H).
    13CH NMR(63 MHz, DMSO-d6, Gemisch der Konformationsisomere) 172,3, 171,8, 166,0, 150,9, 150,5, 146,4, 137,8, 136,0, 134,7, 131,4, 130,8, 130,0, 128,9, 128,0, 127,5, 126,8, 125,9, 125,5, 124,2, 116,2, 115,6, 57,0, 56,4, 46,9, 44,7, 35,0, 25,4, 24,0, 16,3, 16,0 ppm.
    IR (KBr) 1301, 1373, 1458, 1512, 1664, 3233 cm–1.
    MS (Elektrospray) m/z 433 (M-H).
  • Beispiel 45 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-(4-pyridinyl)-piperazin-1-ylmethylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 00670001
  • A. 2-(Bromacetyl)amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (1,65 g, 6,66 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) und Diisopropylethylamin (1,28 ml) wird Bromacetylbromid (0,64 ml, 7,32 mmol) tropfenweise bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (120 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser (25 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml), 0,2 N Chlorwasserstoffsäure (25 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Die wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter Bildung des rohen Produkts (2,2 g) entfernt, das so im nächsten Schritt verwendet wird.
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[4-(4-pyridinyl)piperazin-1-ylmethylcarbonyl]amino]benzamid
  • Zu einer Lösung aus 2-(Bromacetyl)amino-N-(5-chlor-pyridin-2-yl)benzamid (0,369 g, 1 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird Kaliumcarbonat (0,169 g, 1,22 mmol) und 1-(4-Pyridyl)piperazin (0,171 mg, 1,05 mmol) gegeben. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (2 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird durch eine Säule aus am Rückfluss calzinierter, inerter Diatomäenerde mit hoher Reinheit gegeben und in eine Polypropylensäule (Artikelnummer CE 1103 von Varian) zur Entfernung des Wassers gegeben. Das Lösemittel wird entfernt und der Rückstand wird durch RPHPLC (CH2Cl2/5 % 2 N Ammoniak in Methanol) unter Bildung von 0,08 g der reinen Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 451,0 (m+1).
  • Beispiel 46 Herstellung von 2-(4-tert-Butylbenzoylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 00670002
  • A. Methyl-2-(4-tert-butylbenzoylamino)benzoat
    Figure 00680001
  • Zu einer gerührten Lösung aus Methyl-2-aminobenzoat (5 g, 33,1 mmol) und Pyridin (5,3 g, 66 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wird 4-Dimethylaminopyridin (0,2 g, 1,6 mmol) gegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und mit 4-tert-Butylbenzoylchlorid (6,5 g, 33,1 mmol) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und zweimal mit 1 M wässriger Zitronensäure (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird dann nacheinander mit Wasser (100 ml) und 5 N wässrigem HCl gewaschen. Sie wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 10,68 g (quantitativ) eines farblosen Öls konzentriert.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 312 (m+1).
    Analyse für C1 9H21NO3:
    Berechnet: C 73,29, H 6,80, N 4,50.
    Gefunden: C 73,09, H 6,86, N 5,33.
  • B. 2-(4-tert-Butylbenzoylamino)benzoesäure
    Figure 00680002
  • Eine gerührte Lösung aus Methyl-2-(4-tert-Butylbenzoylamino)benzoat (10,4 g, 33,4 mmol) und THF (200 ml) wird mit 1 M wässrigem Lithiumhydroxid (40 ml) und Methanol (80 ml) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 1 M wässrigem HCl (40 ml) behandelt und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (400 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, dann mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 9,69 g (98 %) eines weißen Pulvers konzentriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 296 (m-1).
    Analyse für C1 8H19NO3:
    Berechnet: C 72,71, H 6,44, N 4,71.
    Gefunden: C 71,04, H 6,59, N 6,13.
  • C. 2-(4-tert-Butylphenyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on
    Figure 00690001
  • Zu einem gerührten Gemisch der 2-(4-tert-Butylbenzoylamino)benzoesäure (9,5 g, 32 mmol), CH2Cl2 (200 ml) und 2 Tropfen DMF wird 2 M Oxalylchlorid in CH2Cl2 (19 ml) gegeben. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur für 45 Minuten wird das Gemisch unter Vakuum zu einem Öl konzentriert, in 100 ml CH2Cl2 rückgelöst und auf 0°C gekühlt. Hierzu wird Triethylamin (3,3 g, 33 mmol) bei 0°C für 1 Stunde gegeben. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mittels Hexan/EtOAc unter Bildung von 8,6 g (96 %) eines weißen Pulvers gereinigt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 280 (m+1).
  • D. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(4-tert-butylbenzoylamino)benzamid
  • Ein Gemisch des obigen Benzoxazinons (55 mg, 0,2 mmol), 2-Amino-5-chlorpyridin (55 mg, 0,43 mmol), KCN (100 mg, 1,54 mmol) und 2 ml DMF wird bei 100°C für 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird mit Kochsalzlösung (25 ml) behandelt und mit EtOAc (2 ×25 ml) extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung (2 ×100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird durch Radialchromatographie mittels Hexan/EtOAc unter Bildung von 35 mg (43 %) eines weißen Feststoffs gereinigt.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 408 (m+1).
    Analyse für C23H22ClN3O2:
    Berechnet: C 67,73, H 5,44, N 10,30.
    Gefunden: C 67,53, H 5,87, N 10,60.
  • Beispiel 47 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-yl-methylamino)benzamid
    Figure 00700001
  • A. 1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidinmethanol
  • Eine Lösung aus 1-tert-Butoxycarbonylisonipecotinsäure (40 g, 0,17 mol) und N-Methylmorpholin (19 ml, 0,17 mol) in Tetrahydrofuran (900 ml) bei –10°C wird mit Ethylchlorformiat (17 ml, 0,17 mol) behandelt. Nach 0,5 h wird Natriumborhydrid (19,8 g, 0,5 mol) in einer Portion zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von Methanol. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird das Gemisch konzentriert und der Rückstand wird mit 10 % wässriger Essigsäure verdünnt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 x) gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem festen Rückstand konzentriert, der durch Säulenchromatographie (SiO2 : 10 bis 50 % EtOAc : Hexan) unter Bildung der Titelverbindung (33,8 g, 90 %) als weißer Feststoff gereinigt wird.
    1H NMR
  • B. 1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidincarboxaldehyd
  • Eine Lösung aus Oxalylchlorid (6 ml, 70 mmol) in Dichlromethan (60 ml) bei –78°C wird tropfenweise mit Dimethylsulfoxid (10 ml, 0,14 mol) behandelt. Nach 15 Minuten wird 1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidinmethanol (3,0 g, 14 mmol) als Lösung in Dichlormethan (35 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei –78°C für 1 h gerührt und dann wird Triethylamin (29 ml, 0,21 mol) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und in gesättigte Ammoniumchloridlösung (200 ml) gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (75 ml) gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, dann mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat – Hexan (1:1) rückgelöst und durch Florisil (100-200 Mesh) filtriert. Das entstehende Filtrat wird unter Bildung von 3,0 g (100 %) des Titelaldehyds als gelbes Öl konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(1-Boc-piperidin-4-yl-methyliden)aminobenzamid
  • Eine Lösung die 1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidincarboxaldehyd (500 mg, 2,34 mmol), 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-benzamid (580 mg, 0,23 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (58 mg, 0,23 mmol) in Benzol (250 ml) enthält, wird am Rückfluss unter azeotroper Entfernung des Wassers erhitzt. Nach 16 h wird das Gemisch konzentriert und der Rückstand wird zwischen EtOAc (300 ml) und Wasser (150 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und wieder mit Wasser (250 ml) und Kochsalz lösung (150 ml) gewaschen, dann mit MgSO4 getrocknet, filtriert und nach der Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 0 bis 10 % EtOAc : Methylenchlorid) unter Bildung von 750 mg (72 %) der Titelverbindung konzentriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e (m).
  • D. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)-benzamid
  • Eine Lösung die N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(1-Boc-piperidin-4-ylmethyliden)aminobenzamid (1,35 g, 3,05 mmol) und Borantrimethylaminkomplex (667 mg, 8,14 mmol) in Eisessig (50 ml) enthält wird am Rückfluss für 2 h erhitzt. Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird in Methanol und 12 N HCl gelöst. Nach 24 h wird das Gemisch konzentriert, der Rückstand wird in 2 N Ammoniak in Methanol gelöst und konzentriert. Der Rückstand wird aus Methanol : EtOAc unter Bildung von 1,03 g (98 %) der Titelverbindung behandelt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e (m).
  • Beispiel 48 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethylamino)benzamid
    Figure 00710001
  • Eine Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,152 g, 0,4 mmol) in Methanolessigsäure (95:5) (5 ml) wird mit Aceton (5 ml) und Natriumcyanoborhydrid (0,111 g, 1,8 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 h gerührt, dann mit 1 N NaOH auf pH 13 verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (0,158 g, 92 %) konzentriert. Das rohe Material wird in Dichlormethan-Hexan unter Bildung eines weißen Pulvers behandelt, das filtriert und unter Vakuum bei 60°C getrocknet wird.
    1H NMR-Smp. 277,4-280,0°C.
    FD-MS, m/e 387,0 (m).
    Analyse für C21H27N4OCl × 1 CH2Cl2 × 0,68 CH3OH:
    Berechnet: C 55,18, H 6,48, N 11,35.
    Gefunden: C 54,78, H 6,19, N 11,77.
  • Beispiel 49 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-methylsulfonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 00720001
  • Eine Lösung aus Ethylisonipecotat (4,9 ml, 31,8 mmol) und Pyridin (2,8 ml, 34,6 mmol) wird auf 0°C gekühlt. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit CH2Cl2 (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (3 ×100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Material wird in EtOAc (400 ml) gelöst, mit H2O (3 ×50 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung des reinen Produkts (5,42 g, 22,9 mmol, 72 %) als gelber Feststoff konzentriert.
    IR(CHCl3): 3027, 1726, 1331, 1158, 963.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,08 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,76 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,47 (m, 1 H), 1,89 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
    IS-MS, m/e: 236,0 (m+1).
    Analyse für C9H17NO4S × 0,25 H2O:
    Berechnet: C 45,08, H 7,36, N 5,84.
    Gefunden: C 45,31, H 7,08, N 5,88.
  • B. N-Methylsulfonylisonipecotinsäure
    Figure 00720002
  • Mittels eines Verfahrens, das ähnlich zu Beispiel 46-B ist, wird N-Methylsulfonylisonipecotinsäure (1 ,6 g, 34 %) aus Ethyl-N-methylsulfonylisonipecotat hergestellt.
    IR(CHCl3): 1710, 1346, 1331, 1158, 961.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,42 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,87 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 1,52 (m, 2H).
    MS-FIA m/e: 208,0 (m+1)
    Analyse für C7H13NO4S:
    Berechnet. C 40,57, H 6,32, N 6,76.
    Gefunden: C 40,68, H 6,24, N 6,70.
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-methylsulfonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels eines Verfahrens, das ähnlich zu Beispiel 34-A ist, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl-carbonyl)amino]benzamid (751 mg, 78 %) aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid und N-Methylsulfonylisonipecotinsäure hergestellt.
    IR(CHCl3): 1663, 1588, 1506, 1375.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,95 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,73 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,87 (d, J = 10,0 Hz, 2H).
    MS-FIA m/e: 437,2 (m+1).
  • Beispiel 50 Herstellung von 5-Chlor-2-[(1-isopropyl-3,4-didehydro-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamidhydrochlorid
    Figure 00730001
  • A. 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen ähnlich zu denen in Beispiel 34-A beschriebenen sind, wird 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid (11,4 g, 53 %) aus 2-Amino-5-methylpyridin und 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 292,0 (m+1)
    Analyse für C1 3H10N3O3Cl:
    Berechnet: C 53,53, H 3,46, N 14,40.
    Gefunden: C 53,76, H 3,41, N 14,35.
  • B. 2-Amino-5-chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 2-B beschriebenen sind, wird 2-Amino-5-chlor-N-(5-methyl-pyridin-2-yl)benzamid (2,4 g, 67 %) aus 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid hergestellt.
    1H NMR-
    IS-MS, m/e 262,0 (m+1).
    Analyse für C13H12N3OCl:
    Berechnet: C 59,66, H 4,62, N 16,06.
    Gefunden: C 59,89, H 4,57, N 15,99.
  • C. 2-[(1-Boc-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen sind, wird 2-[(1-Boc-3,4-Didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid (0,37 g, 39 %) aus 2-Amino-5-chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid und 1-Boc-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridincarbonsäure hergestellt.
    1H NMR
    IS MS, m/e 471,3 (m+1).
  • D. 5-Chlor-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)-amino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen sind, wird 5-Chlor-2-[(3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamidtrifluoracetat (0,305 g, 95 %) aus 2-[(1-Boc-3,4-Didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS MS, m/e 371,1 (m+1).
  • E. 5-Chlor-2-[(1-isopropyl-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 27 beschriebenen sind, wird 5-Chlor-2-[(1-isopropyl-3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamidhydrochlorid (90 mg, 35 %) aus 5-Chlor-2-[3,4-didehydropiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamidtrifluoracetat hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS MS, m/e 413,2 (m+1).
    Analyse für C22H25N4O2Cl × 1,4 HCl × 0,2 H2O:
    Berechnet: C 56,51, H 5,78, N 11,98, Cl 18,20
    Gefunden: C 56,55, H 5,69, N 11,84, Cl 18,06.
  • Beispiel 51 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)-amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00750001
  • A. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-chlorbrombenzol
  • Zu einer gerührten Lösung aus Triphosgen (2,7 g, 9,0 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wird tropfenweise mittels eines Zugabetrichters eine Lösung aus 2-Brom-4-chloranilin (5 g, 24,2 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (6,9 g, 53,2 mmol) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Nach der vollständigen Zugabe und einer weiteren Stunde wird eine Lösung aus N-Boc-piperazin (5 g, 26,6 mmol) in Dichlormethan (50 ml) zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit 1 M Zitronensäure, Kochsalzlösung, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und schließlich mit Kochsalzlösung gewaschen, dann mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird dann in einer minimalen Menge Chloroform gelöst und über Silicagel unter Elution mit 20 Ethylacetat in Hexan gefolgt von 30 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert und der entstehende Feststoff wird in Diethylether suspendiert, ultrabeschallt und dann filtriert und im Vakuum unter Bildung von 7,2 g (71 %) eines weißen Pulvers getrocknet.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 418,2 (m-1)–.
  • B. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-chlorbenzoesäure
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-[(4-Boc-piperazin-1-yl-carbonyl)amino]-5-chlorbrombenzol (0,7 g, 1,67 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei –78°C unter Stickstoff wird Methyllithium (1 ,4 M in Ether, 1,2 ml, 1,67 mmol) tropfenweise mittels einer Spritze gegeben. Nach 5 min wird tert-Butyllithium (1 ,7 M in Pentan, 1,0 ml, 1,67 mmol) tropfenweise mittels eines Zugabetrichters zugegeben. Nach weiteren 5 min wird Kohlenstoffdioxid durch die Lösung über 30 min geblasen und sie wird auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösemittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Zitronensäure auf pH 4 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum unter Bildung von 0,32 g (50 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff konzentriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 382,3 (m-1)–.
    Analyse für C17H22N3O5Cl:
    Berechnet: C 53,20, H 5,78, N 10,95.
    Gefunden: C 52,97, H 5,53, N 10,74.
  • C. 2-(4-Boc-1-piperazinyl)-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-[(4-Boc-piperazin-1-yl-carbonyl)amino]-5-chlorbenzoesäure (1,6 g, 4,17 mmol) in DMF (30 ml) wird 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidhydrochlorid (2,4 g, 12,51 mmol) gegeben. Nach 30 min wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird nacheinander mit 1 M Zitronensäure, Kochsalzlösung, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, dann mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird dann in Diethylether suspendiert, ultrabeschallt, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 0,86 g (58 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff getrocknet.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 366,1 (m+1).
  • D. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Amino-5-chlorpyridin (0,6 g, 4,64 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) bei 0°C unter Stickstoff wird Allylmagnesiumbromid (1 ,0 M in Ether, 4,7 ml, 4,7 mmol) tropfenweise mittels einer Spritze gegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für 10 min wird 2-(4-Boc-1-piperazinyl)-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin-4-on (0,08 g, 2,19 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 15 h bei Raumtemperatur wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum unter Bildung von 0,88 g (82 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff konzentriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 494,1 (m+1).
  • E. 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-yl-carbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlorbenzamidtrifluoracetat (0,607 g, 98 %) aus 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 394,1 (m+1).
    Analyse für C17H17N5O2Cl2 × TFA:
    Berechnet: C 44,90, H 3,57, N 13,78, F 11,21.
    Gefunden: C 44,60, H 3,53, N 13,78, F 11,43.
  • F. 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 27 beschriebenen sind, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,263 g, 57 %) aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 436,1 (m+1).
    Analyse für C20H23N5O2Cl2 × 2,0 HCl × 0,1 H2O:
    Berechnet: C 47,00, H 4,97, N 13,70, Cl 27,75.
    Gefunden: C 47,07, H 4,70, N 13,57, Cl 27,74.
  • Beispiel 52 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(4-pyridinyl)-piperidin-4-ylmethylamino]benzamid
    Figure 00770001
  • Ein Druckröhrchen wird mit N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino]benzamid (100 mg, 0,29 mmol), 4-Chlorpyridinhydrochlorid (87 mg, 0,58 mmol), Triethylamin (59 mg, 0,58 mmol) und Ethanol (5 ml) befüllt, verschlossen und in ein 120°C Bad gegeben. Nach 24 h wird das Gemisch gekühlt, konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2: 5 bis 10 % an 2 N Ammoniak in Methanol : Methylenchlorid) unter Bildung von 70 mg (57 %) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 422 (m).
    Analyse für C23H24ClN5O × 0,25 H2O:
    Berechnet. C 64,78, H 5,79, N 16,42.
    Gefunden: C 64,54, H 6,25, N 15,58.
  • Beispiel 53 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(1-ethylpropyl)piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-benzamidhydrochlorid
    Figure 00780001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 27 beschriebenen sind, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(1-ethylpropyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid (0,103 g, 21 %) aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und 3-Pentanon hergestellt. Das Produkt wird mittels Umkehrphasen HPLC unter Elution mit einem Gradienten aus 20 % bis 60 % Acetonitril in 0,05 % wässrigem HCl gereinigt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 463,3 (m+1).
    Analyse für C23HZ8N4O2Cl2 × 1,2 HCl × H2O:
    Berechnet: C 52,60, H 5,99, N 10,67, Cl 21,60.
    Gefunden: C 52,53, H 6,08, N 10,41, Cl 21,51.
  • Beispiel 54 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylazetidin-3-yloxycarbonyl)amino]benzamid
    Figure 00780002
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-tert-butoxycarbonyl-azetidin-3-yloxycarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 4-B beschriebenen ähnlich ist, ergibt 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (1,07 g, 4,34 mmol) und 1-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxyazetidin (1,50 g, 8,67 mmol) 1,43 g (74 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 447 (m+1).
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylazetidin-3-yl-oxycarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 9-B und C beschriebenen ähnlich ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-tert-butoxycarbonyl-azetidin-3-yloxycarbonyl)amino]benzamid (327 mg, 0,733 mmol) 201 mg (71 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 389 (m).
  • Beispiel 55 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpyrrolidin-3-yloxycarbonyl)amino]benzamid
    Figure 00790001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxycarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels eines Verfahrens das zu dem in Beispiel 4-B beschriebenen ähnlich ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-aminobenzamid (1,25 g, 5,05 mmol) und 1-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin 2,33 g (99 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 461 (m).
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(pyrrolidin-3-yloxy-carbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels eines Verfahrens das zu dem in Beispiel 9-B beschriebenen ähnlich ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxycarbonyl)amino]benzamid (1,50 g, 3,26 mmol) 1,60 g (94 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpyrrolidin-3-yloxycarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 9-C beschriebenen ähnlich ist, ergeben N-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-2-[pyrrolidin-3-yloxy-carbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (500 mg, 1,06 mmol), Aceton (10 ml) und Natriumcyanoborhydrid (265 mg, 4,22 mmol) 330 mg (77 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 403 (m+1).
  • Beispiel 56 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yloxycarbonyl)amino]benzamid
    Figure 00800001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 9-C beschriebenen ähnlich ist, ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(pyrrolidin-3-yl)oxy-carbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (100 mg, 0,211 mmol), Cyclohexanon (0,11 ml, 1,05 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (53 mg, 0,84 mmol) 90 mg (96 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 443 (m+1).
  • Beispiel 57 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclopentyl-pyrrolidin-3-yloxycarbonyl)amino]benzamid
    Figure 00800002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 9-C beschriebenen ähnlich ist, ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(pyrrolidin-3-yloxy-carbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (100 mg, 0,211 mmol), Cyclopentanon (0,095 ml, 1,05 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (53 mg, 0,84 mmol) 78 mg (87 %) der Titelverbindung
    1H NMR
    IS-MS, m/e 429 (m+1) Beispiel 58 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(2-cyanopyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamid
    Figure 00810001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnlich ist, ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (100 mg, 0,29 mmol), 4-Chlor-2-cyanopyridin (80 mg, 0,58 mmol), Triethylamin (59 mg, 0,58 mmol) und Ethanol (2 ml) 60 mg (46 %) der Titelverbindung
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 447 (m+1)
    Analyse für C24H23CIN6O × 1,0 H2O:
    Berechnet: C 62,00, H 5,42, N 18,07.
    Gefunden: C 62,14, H 5,27, N 17,33.
  • Beispiel 59 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid
    Figure 00810002
  • A. 2-(1-Boc-piperidin-4-ylmethyliden)amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-fluorbenzamid
    Figure 00810003
  • Eine Lösung die 1-Boc-piperidin-4-carboxaldehyd (3,0 g, ca. 14 mmol), 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-fluorbenzamid (3,7 g, 14 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,3 g, 1,4 mmol) in Benzol (250 ml) enthält, wird am Rückfluss für 24 h unter azeotroper Entfernung des Wassers erhitzt. Die Lösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen, dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (300 ml) und Wasser (150 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und wieder mit Wasser (150 ml) und dann Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, dann mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 6,0 g (93 %) der Titelverbindung als oranger Schaum konzentriert, der direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 461,1 (m).
  • B. 2-(1-Boc-Piperidin-4-ylmethylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-fluorbenzamid
    Figure 00820001
  • Eine Lösung die 2-(1-Boc-piperidin-4-yl-methyliden)amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-fluorbenzamid von oben (6,0 g, 13 mmol) und Borantrimethylaminkomplex (2,9 g, 39 mmol) in Eisessig (100 ml) enthält, wird für 24 h auf 70°C erhitzt. Die Lösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen, dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen Dichlormethan (200 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Das biphasische Gemisch wird mit 2 N NaOH bis zur Neutralitat behandelt, dann wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase wird wieder mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen, Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung von 5,85 g (97 %) der Titelverbindung als oranger Schaum konzentriert, der direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 463,1 (m).
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid
  • Eine Lösung aus 2-(1-Boc-piperidin-4-ylmethylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-fluorbenzamid von oben (5,8 g, 12 mmol) in Trifluoressigsäure (125 ml) wird bei 70°C für 2 h erhitzt, und dann bei Raumtemperatur für 24 h. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und dann wird der Rückstand direkt auf eine Silicagelsäule aufgetragen. Eine Elution mit Dichlormethan-2 M Ammoniak in Methanol (9:1) ergibt 3,8 g (84 %) der Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H NMR
    Smp. 230–233°C.
    FD-MS, m/e 363,3 (m)
    Analyse für C18H20ClFN4O × 1,28 CH2Cl2:
    Berechnet: C 49,11, H 4,82, N 11,88.
    Gefunden: C 49,30, H 4,49, N 11,49.
  • Beispiel 60 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid
    Figure 00830001
  • A. 2-(1-Boc-piperidin-4-ylmethylamino)-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 00830002
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-piperidin-4-carboxaldehyd (3,5 g, 14 mmol) und 2-Amino-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (3,9 g, 14 mmol) in Benzol (250 ml) wird eine katalytische Menge Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,35 g, 1,4 mmol) gegeben, gefolgt von 4 A Molekularsieben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 48 h unter azeotroper Entfernung des Wassers erhitzt. Das Gemisch wird nacheinander durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethylacetat gut gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der in Essigsäure (100 ml) aufgenommen wird und mit Borantrimethylaminkomplex (3 g, 42 mmol) behandelt wird. Das Gemisch wird bei 70°C für 24 h erhitzt, dann wird es mit 2 N NaOH verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Wasserphase wird mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert und weiter mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem festen Rückstand (8 g, > 100 %) konzentriert, der als das gewünschte Produkt identifiziert wird und direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 479,0 (m).
  • B. 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-yl-methylamino)benzamid
  • Mittels des in Beispiel 47-D beschriebenen Verfahrens, wird 2-(1-Boc-piperidin-4-ylmethylamino)-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (8 g, 14 mmol) in 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid umgewandelt, das mittels Silicagelchromatographie gereinigt wird. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – 2 N Ammoniak in Methanol ergibt ein reines Material, das als Titelverbindung (3,8 g, 72 %) identifiziert wird.
    1H NMR
    Smp. 91,4 – 93,4°C.
    FD-MS, m/e 379,1 (m).
    Analyse für C18H20N4OCl2 × 0,2 MeOH:
    Berechnet: C 56,68, H 5,44, N 14,53.
    Gefunden: C 56,45, H 5,13, N 14,32.
  • Beispiel 61 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00840001
  • A. 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 34-A beschriebenen äquivalent sind, wird 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid (4,27 g, 81 %) aus 2-Amino-5-fluorpyridin und 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure hergestellt.
    1H NMR
    ISMS, m/e 296,2 (m+1).
    Analyse für C1 2H7N3O3ClF:
    Berechnet: C 48,75, H 2,39, N 14,21.
    Gefunden: C 48,97, H 2,61, N 14,13.
  • B. 2-Amino-5-chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 2-B beschriebenen äquivalent sind, wird 2-Amino-5-chlor-N-(5-fluor-pyridin-2-yl)benzamid (1,87 g, 88 %) aus 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid hergestellt.
    1H NMR
    ISMS, m/e 266,0 (m+1).
  • C. 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 1-D beschriebenen äquivalent sind, wird 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid (0,365 g, 40 %) aus 2-Amino-5-chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid und 1-(4-Pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonylchlorid hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    ISMS, m/e 455,2 (m+1).
    Analyse für C23H21N5O2ClF × 1,1 HCl × 1,5 H2O:
    Berechnet: C 53,02, H 4,86, N 13,44, Cl 14,29.
    Gefunden: C 53,16, H 4,47, N 13,29, Cl 14,25.
  • Beispiel 62 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethylamino)benzamid
    Figure 00850001
  • Mittels des in Beispiel 48 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,7 g, 1,9 mmol) in N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethylamino)benzamid umgewandelt, das durch Silicagelchromatographie gereinigt wird. Eine Elution mit Dichlormethan – 2 M Ammoniak in Methanol (9:1) ergibt 0,6 g (83 %) der Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H NMR
    Smp. 142–144°C.
    FD-MS, m/e 405,4 (m).
    Analyse für C21H26ClFN4O:
    Berechnet: C 62,29, H 6,47, N 13,84.
    Gefunden: C 62,03, H 6,58, N 13,83.
  • Beispiel 63 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethylamino)benzamid
    Figure 00860001
  • Mittels den in Beispiel 48 beschriebenen Verfahrens, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)-benzamid (0,626 g, 1,7 mmol) in 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(1-isopropylpiperidin-4-yl-methylamino)benzamid umgewandelt. Das rohe Reaktionsgemisch wird durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Methanol verdünnt und auf eine SCX Säule aufgetragen, mit Methanol gewaschen und mit 2 N Ammoniak im Methanol eluiert. Die eluierten Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung eines rohen Rückstands konzentriert, der weiter durch Silicagelchromatographie gereinigt wird. Eine Elution mit Ethylacetat, dann Ethylacetat – 2 N Ammoniak in Methanol (95:5) dann Dichlormethan – 2N Ammonak in Methanol (90:10) ergibt die Titelverbindung (0,375 g, 54 %) als festes Material.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 421,0 (m).
    Analyse für C21H26N4OCl2 × 0,4 CH3OH:
    Berechnet: C 59,20, H 6,41, N 12,90.
    Gefunden: C 58,91, H 6,12, N 12,75.
  • Beispiel 64 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-methylcyclopentyl)pyrrolidin-3-yloxycarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00860002
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 9-C beschriebenen ähnlichen Verfahren ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(pyrrolidin-3-yloxy-carbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (100 mg, 0,211 mmol), 2-Methylcyclolpentanon (0,112 ml, 1,05 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (53 mg, 0,84 mmol) nach der Behandlung mit HCl 80 mg (80 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 443 (m+1).
  • Beispiel 65 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-methylcyclohexyl)pyrrolidin-3-yloxycarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00870001
  • Mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 9-C beschriebenen ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(pyrrolidin-3-yloxycarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (100 mg, 0,211 mmol), 2-Methylcyclohexanon (0,12 ml, 1,05 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (53 mg, 0,84 mmol) nach der Behandlung mit HCl 82 mg (80 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 443 (m+1).
  • Beispiel 66 Herstellung von 2-[1-(3-Carboxypyridin-4-yl)piperidin-4-yl-methylamino[N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 00870002
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnlichen Verfahrens ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)-benzamid (100 mg, 0,29 mmol), 4-Chlornicotinsäure (91 mg, 0,58 mmol), Triethylamin (59 mg, 0,58 mmol) und Ethanol (5 ml) nach einer RPHPLC Reinigung 45 mg (33 %) der Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 466 (m+1).
    Analyse für C24H24ClN5O3 (1,5 H2O, 1,0 CF3CO2H):
    Berechnet: C 51,44, H 4,65, N 11,54.
    Gefunden: C 51,46, H 4,76, N 12,02.
  • Beispiel 67 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-yl-methoxycarbonyl)amino]benzamidtrifluoressigsäuresalz
    Figure 00880001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxycarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 4-B beschriebenen ähnlichen Verfahrens ergeben 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (1,50 g, 6,07 mmol) und 1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxymethylpiperidin (1,96 g, 9,10 mmol) 2,00 g (67 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 489 (m+1)
    Analyse für C24H29N4O5Cl:
    Berechnet: C 58,95, H 5,98, N 11,46.
    Gefunden: C 59,23, H 6,09, N 11,70.
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylmethoxycarbonyl)amino]benzamidtrifluoressigsäuresalz
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 9-B beschriebenen ähnlichen Verfahrens ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-ylmethoxycarbonyl)amino]benzamid (300 mg, 0,615 mmol) 308 mg (99 %) der Titelver bindung als Trifluoressigsäuresalz.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 389 (m+1)
    Analyse für C21H22N4O5ClF3:
    Berechnet: C 50,16, H 4,41, N 11,14.
    Gefunden: C 50,39, H 4,40, N 11,24.
  • Beispiel 68 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-yloxycarbonyl)amino]benzamidtrifluoressigsäuresalz
    Figure 00890001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yloxycarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 4-B beschriebenen ähnlichen Verfahrens ergeben 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (1,50 g, 6,07 mmol) und 1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin (1,83 g, 9,10 mmol) 2,20 g (76 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 475 (m+1)
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-yloxycarbonyl)amino]benzamidtrifluoressigsäuresalz
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 9-B beschriebenen ähnlichen Verfahrens ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)amino]benzamid (1,90 g, 4,00 mmol) 1,95 g (99 %) der Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 375 (m+1)
    Analyse für C20H20N4O5ClF3:
    Berechnet: C 49,14, H 4,12, N 11,46.
    Gefunden: C 49,21, H 4,02, N 11,57.
  • Beispiel 69 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(tetrahydropyran-4-yl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00890002
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen ähnlich sind, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(tetrahydropyran-4-yl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid (0,25 g, 56 %) aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-yl-carbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Tetrahydro-4H-pyran-4-on hergestellt. Ein präparatives RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten von 90/10 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 477,2 (m+1)
    Analyse für C23H26N4O3Cl2 × 0,8 HCl × 0,7 H2O:
    Berechnet: C 53,21, H 5,47, N 10,79, Cl 19,12.
    Gefunden: C 53,24, H 5,14, N 10,96, Cl 19,02.
  • Beispiel 70 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclohexylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00900001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclohexylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,127 g, 29 %) aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Cyclohexanon hergestellt. Ein präparatives RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 475,1 (m+1).
    Analyse für C24H28N4O2Cl2 × 1,2 HCl × 0,8 H2O:
    Berechnet: C 54,02, H 5,82, N 10,50, Cl 21,26.
    Gefunden: C 54,26, H 5,56, N 10,58, Cl 21,22.
  • Beispiel 71 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-yloxycarbonyl)-amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00910001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 9-C beschriebenen ähnlich ist, ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-yloxycarbonyl)amino]benzamid (100 mg, 0,205 mmol), Aceton (0,075 ml) und Natriumcyanoborhydrid (51 mg, 0,82 mmol) nach der Behandlung mit HCl 63 mg (67 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 417 (m+1).
  • Beispiel 72 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclohexylpiperidin-4-yloxycarbonyl)-amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00910002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 9-C beschriebenen ähnlich ist, ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-yloxycarbonyl)amino]benzamid (100 mg, 0,205 mmol), Cyclohexanon (0,106 ml, 1,02 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (51 mg, 0,82 mmol) nach der Behandlung mit HCl 33 mg (33 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 457 (m+1).
  • Beispiel 73 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-yloxycarbonyl)-amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00920001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 9-C beschriebenen ähnlich ist, ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-yloxycarbonyl)amino]benzamid (100 mg, 0,205 mmol), Cyclopentanon (0,091 ml, 1,02 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (51 mg, 0,82 mmol) nach der Behandlung mit HCl 60 mg (60 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 443 (m+1).
  • Beispiel 74 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxycarbonyl)-amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00920002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 9-C beschriebenen ähnlich ist, ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylmethoxycarbonyl)amino]benzamid (100 mg, 0,199 mmol), Aceton (0,075 ml) und Natriumcyanoborhydrid (50 mg, 0,80 mmol) nach der Behandlung mit HCl 25 mg der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 431 (m+1).
  • Beispiel 75 Herstellung von 2-[1-(2-Carboxypyridin-4-yl)piperidin-4-yl-methylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 00930001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnlich ist, ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylmethylamino]benzamid (150 mg, 0,43 mmol), 4-Chlorpicolinsäure (95 mg, 0,60 mmol), Triethylamin (87 mg, 0,86 mmol) und Ethanol (2 ml) 50 mg (25 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 466 (m+1).
    Analyse für C24H24ClN5O3 (1,5 H2O):
    Berechnet: C 58,47, H 5,52, N 14,21.
    Gefunden: C 58,37, H 5,08, N 13,96.
  • Beispiel 76 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)benzamidhydrochlorid
    Figure 00930002
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxybenzamid
  • Eine Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-hydroxybenzamid (200 mg, 0,806 mmol), 1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-methanol (191 mg, 0,887 mmol) und Triphenylphosphin (232 mg, 0,887 mmol) in THF wird tropfenweise mit einer THF Lösung aus Diethyldiazodicarboxylat (DEAD) (0,14 ml, 0,887 mmol in 1 ml THF) behandelt. Nach 16 h wird das Gemisch mit einem zusätzlichem Äquivalent Triphenylphosphin und DEAD behandelt. Nach 2 h wird das Gemisch konzentriert, mit Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Der gesammelte Feststoff ergibt das gewünschte Produkt (128 mg, 36 %). Das Filtrat wird durch Säulenchromatographie (SiO2, 4:1 Hexan : EtOAc) unter Bildung von zusätzlichen 142 mg (40 %) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 446 (m+1).
    Analyse für C23H28ClN3O4:
    Berechnet: C 61,95, H 6,33, N 9,42.
    Gefunden: C 61,67, H 6,63, N 9,33.
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethoxy)benzamid
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 9-B beschriebenen ähnlichen Verfahrens ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)benzamid (240 mg, 0,539 mmol) 350 mg der Titelverbindung als Trifluoressigsäuresalz, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)benzamid
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 9-C beschriebenen ähnlichen Verfahrens ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethoxy)benzamid (100 mg, 0,218 mmol) nach der Behandlung mit HCl 64 mg der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 388 (m+1).
  • Beispiel 77 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(methylsulfonylamino)-2-[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamiddihydrochlorid
    Figure 00940001
  • A. Methyl-2-fluor-5-nitrobenzoat
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-5-nitrobenzoesäure (200 mg, 1,08 mmol) in 0,7 M HCl in Methanol wird für 5 h gerührt. Das Gemisch wird unter Bildung von 210 mg (99 %) der Titelverbindung konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR
  • B. 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-methylamin
  • Eine Lösung aus 1-(4-Pyridinyl)piperidin-4-methanol (5,87 g, 30,6 mmol), Phthalimid (4,59 g, 31,2 mmol) und Triphenylphosphin (8,10 g, 30,9 mmol) in 125 ml THF bei -5°C wird mit einer Lösung aus Diethylazodicarboxylat (5,38 g, 30,9 mmol) in THF (40 ml) behandelt. Nach 16 h wird das Gemisch in EtOAc und 1 N HCl gegossen. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 x) gewaschen, der pH wird durch die Zugabe von 5 N NaOH auf 12 eingestellt und sie wird mit EtOAc (3 x) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (K2CO3) und unter Bildung von 8,45 g (86 %) des rohen Phthalimids konzentriert. Das rohe Material (5,47 g, 17,0 mmol) wird dann mit Hydrazinhydrat (3,5 ml, 60,0 mmol) in EtOH (50 ml) behandelt. Das Gemisch wird bei 75°C für 5 h erhitzt, abgekühlt, mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und auf 0°C gekühlt. Der Feststoff wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter Bildung von 3,32 g der Titelverbindung konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR IR FDMS m/e 191 (m)
  • C. Methyl-5-nitro-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethylamino]benzoat
  • Eine Lösung aus 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-methylamin (1,13 g, 5,92 mmol) und Kaliumcarbonat (816 mg, 5,92 mmol) in Dimethylsulfoxid (12 ml) wird mit Methyl-2-fluor-5-nitrobenzoat (1,18 g, 5,92 mmol) behandelt. Nach 17 h wird das Gemisch abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und zwischen EtOAc und 10 % HCl aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (1 x) gewaschen, der pH wird durch Zugabe von NaOH eingestellt (>10) und mit EtOAc (3 x) gewaschen. Die vereinigten Extrakte werden mit H2O (5 x) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2, 1 bis 3 % [2 N NH3 in MeOH] Chloroform) unter Bildung von 920 mg (42 %) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 381 (m+1).
  • D. 5-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(4-pyridinyl)-piperidin-4-ylmethylamino]benzamid
  • Eine Lösung aus Methyl-5-nitro-2-[1-(4-pyridinyl)-piperidin-4-ylmethylamino]benzoat (400 mg, 1,08 mmol) wird mit dem Magnesiumsalz von 2-Amino-5-chlorpyridin [frisch hergestellt durch die Zugabe von Methylmagnesiumbromid (2,16 mmol) zu einer Lösung aus 2-Amino-5-chlorpyridin [frisch hergestellt durch die Zugabe von Methylmagnesiumbromid (2,16 mmol) zu einer Lösung aus 2-Amino-5-chlorpyridin (2,16 mmol) in THF (11 ml) gegeben und das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt. Nach 3 h wird das Gemisch abgekühlt, ultrabeschallt und der entstehende Feststoff (645 mg) wird durch Filtration gesammelt. Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 2-B beschriebenen ähnlich ist, wird das rohe Material unter Bildung von 370 mg der Titelverbindung konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(methylsulfonylamino)-2-[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamiddihydrochlorid
  • Eine Lösung aus 5-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamid (90 mg, 0,21 mmol) und Diisopropylethylamin (0,036 ml) in Methylenchlorid (2 ml) wird mit Methansulfonylchlorid (0,016 ml, 0,21 mmol) behandelt. Nach 0,25 h wird das Gemisch konzentriert und der Rückstand wird zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit 1 N NaOH behandelt und der entstehende Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Das Material wird weiter durch RPHPLC unter Bildung der Titelverbindung als Hydrochloridsalz gereinigt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 515 (m+1).
    Analyse für C24H30N6O3SCl4 × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 45,52, H 4,93, N 13,27.
    Gefunden: C 45,65, H 4,92, N 13,36.
  • Beispiel 78 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-ylmethylaminojbenzamid
    Figure 00960001
  • Zu einer kleinen Probe von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol), die in einem 1 ml verschließbaren Gläschen eingewogen ist, wird Dichlorethan gegeben (300 μl), gefolgt von einem Überschuss an Cyclopropancarboxaldehyd (20 μl, >0,15 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (200 μl einer 1,5 M Lösung in N-Methylpyrrolidinon) gegeben. Das Gläschen wird verschlossen und in einen Schüttler bei 70°C über Nacht gegeben. Nach weiteren 24 h bei Raumtemperatur wird Methanol zugegeben (400 μl) und das Gläschen wird für wenige Minuten geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf eine 2 g SCX Säule gegeben, mit Methanol (30 ml) gewaschen und mit 1 N Ammoniak in Methanol (20 ml) durch Schwerkraft eluiert. Die gelben Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zu einem trockenen Rückstand (0,040 g, >100 %) konzentriert, der als die Titelverbindung durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 95 % rein, Rt = 2,859 min, m/e 399,2 (m).
  • Beispiel 79 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(pyridin-4-yl-methyl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamid
    Figure 00960002
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)-benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,050 g, >100 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der weiter auf Silicagel gereinigt wird. Eine Elution mit Ethylacetat – Methanol (9:1) gefolgt von einer Behandlung mit Acetonitril ergibt einen Feststoff, der durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 80 % rein, Rt = 1,509 min, m/e 436,1 (m).
  • Beispiel 80 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-S-Fluor-2-[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamid
    Figure 00970001
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnlichen Verfahrens ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-(piperidin-4-ylmethyl)aminobenzamid (343 mg, 0,95 mmol), 4-Chlorpyridinhydrochlorid (709 mg, 4,73 mmol), Triethylamin (479 mg, 4,73 mmol) und Ethanol (3 ml) 100 mg (24 %) der Titelverbindung.
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 440 (m+1).
    Analyse für C23H23ClFN5O (EtOH)
    Berechnet: C 61,79, H 6,01, N 14,41.
    Gefunden: C 61,93, H 5,56, N 14,68.
  • Beispiel 81 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(1-propylpiperidin-4-ylmethylamino)benzamid
    Figure 00970002
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,114 g, 0,33 mmol) wird in die Titelverbindung (0,084 g, 66 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der weiter auf Silicagel gereinigt wird. Eine Elution mit Ethylacetat – 2 N Ammoniak in Methanol (95:5) gefolgt von einer Behandlung mit Diethylether ergibt einen Feststoff, der durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 82 % rein, Rt = 2,682 min, m/e 387,2 (m).
  • Beispiel 82 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(2,2-dimethylpropyl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamid
    Figure 00980001
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,114 g, 0,33 mmol) wird in die Titelverbindung (0,060 g, 44 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der weiter auf Silicagel gereinigt wird. Eine Elution mit Ethylacetat – 2 N Ammoniak in Methanol (95:5) gefolgt von einer Behandlung mit Diethylether ergibt einen Feststoff, der durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 92 % rein, Rt = 3,626 min, m/e 415,1 (m).
  • Beispiel 83 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamid
    Figure 00980002
  • Mittels eines Verfahrens das zu dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnlich ist, ergeben 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-yl-methyl)aminobenzamid (400 mg, 1,05 mmol), 4-Chlorpyridinhydrochlorid (791 mg, 5,27 mmol), Triethylamin (533 mg, 5,27 mmol) und Ethanol (3 ml) 70 mg (15 %) der Titelverbindung.
    1H NMR, IR.
    IS-MS, m/e 456 (m+1).
    Analyse für C23H23Cl2N5O × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 59,36, H 5,20, N 15,05.
    Gefunden: C 59,84, H 5,14, N 14,82.
  • Beispiel 84 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 00990001
  • A. 2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen sind, wird 2-[(1-Boc-Piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid (0,91 g, 79 %) aus 2-Amino-5-chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid und 1-Boc-piperidin-4-yl-carbonylchlorid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 477,2 (m+1).
    Analyse für C23H26N4O4ClF:
    Berechnet: C 57,92, H 5,49, N 11,75.
    Gefunden: C 58,04, H 5,61, N 11,51.
  • B. 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen sind, wird 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,805 g, 93 %) aus 2-[(1-Boc-piperidin-4-yl-carbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 377,3 (m+1).
  • C. 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropyl-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 27 beschriebenen sind, wird 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,167 g, 60 %) aus 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-yl-carbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 55/45 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 419,2 (m+1).
    Analyse für C21H24N4O2ClF × 1,0 HCl ×0,8 H2O:
    Berechnet: C 53,69, H 5,71, N 11,93, Cl 15,09.
    Gefunden: C 53,52, H 5,39, N 11,84, Cl 15,20.
  • Beispiel 85 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(2-methylpyridin-4-yt)piperidin-4-ytmethylamino]benzamid
    Figure 01000001
  • Zu einer Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,130 g, 0,38 mmol) in Ethanol (10 ml) wird 4-Chlor-2-picolin (0,1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem verschlossenen Röhrchen für 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und der Rückstand wird durch RPHPLC gereinigt. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung von 155 mg (66 %) eines hellbraunen Pulvers lyophilisiert.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 436,3 (m+1).
    Analyse für C24H26ClN5O × 4 HCl × 2 H2O:
    Berechnet: C 46,66, H 5,55, N 11,34.
    Gefunden: C 47,02, H 5,32, N 11,26.
  • Beispiel 86 Herstellung von 2-[1-(2-Carboxypyridin-4-yl)piperidin-4-yl-methylamino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 01000002
    Mittels eines zu dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnlichen Verfahrens ergeben 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethyl)aminobenzamid (166 mg, 0,44 mmol), 4-Chlorpicolinsäure (103 mg, 0,66 mmol), Triethylamin (89 mg, 0,88 mmol) und Ethanol (3 ml) 180 mg (82 %) der Titelverbindung.
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 500 (m+1).
    Analyse für C24H23Cl2N5O3 × 3,0 H2O:
    Berechnet. C 51,99, H 5,27, N 12,63.
    Gefunden: C 51,77, H 4,94, N 12,98.
  • Beispiel 87 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpyrrolidin-3-ylaminocarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 01010001
  • A. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-ylaminocarbonyl)-amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • Eine Lösung aus 3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin (200 mg, 1,08 mmol, hergestellt aus 1-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 77-B beschriebenen) und Triethylamin (0,38 ml) in Methylenchlorid (3,5 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung aus Triphosgen (120 mg, 0,403 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wird eine Lösung aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (242 mg, 0,983 mmol) und Triethylamin (0,38 ml) in Methylenchlorid (3,5 ml) in einer Portion zugegeben. Nach 16 h wird das Gemisch mit einem zusätzlichem Äquivalent des Isocyanats behandelt. Nach 1 h wird das Gemisch konzentriert und der Rückstand wird zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit 0,5 N HCl (2 x), gesättigtem Natriumbicarbonat (1 x), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2 : 40 bis 50 % EtOAc in Hexan) unter Bildung von 160 mg (35 %) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 460 (m+1).
    Analyse für C22H26Cl4N5O4:
    Berechnet: C 57,45, H 5,70, N 15,23.
    Gefunden: C 57,27, H 5,79, N 15,06.
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 9-B beschriebenen ähnlichen Verfahrens, ergibt 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-ylaminocarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (100 mg, 0,218 mmol) die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 360 (m+1).
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpyrrolidin-3-ylaminocarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 9-C beschriebenen ähnlichen Verfahrens ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (100 mg, 0,211 mmol) nach der Reinigung des Gemisches durch Säulenchromatographie (3 % [2 N NH3 in Methanol] : Chloroform) und einer Behandlung mit HCl 65 mg der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 402 (m+1).
  • Beispiel 88 Herstellung von 2-[(4-Aminocyclohexylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 01020001
  • Zu einer Suspension aus 4-Aminocyclohexancarbonsäure (9,3 g, 65 mmol), Kaliumcarbonat (9,88 g, 71,5 mmol), Di-t-butyldicarbonat (15,6 g, 71,5 mmol) und Aceton (500 ml) wird Wasser (100 ml) gegeben. Die Reaktion wird für 16 Stunden gerührt und das organische Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Eine Lösung aus 3:1 Hexan : Ether (8 ml) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dann wird das Gemisch mit gesättigter Zitronensäure angesäuert. Der Feststoff wird mit Wasser und 3:1 Hexan Etherwaschlösungen filtriert. Das Produkt wird unter Bildung eines weißen Feststoffs (14,7 g, 93 %) luftgetrocknet und Vakuum getrocknet.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): 4,57 (br s, 0,7H), 4,38 (br s, 0,3H), 3,61 (br s, 0,7H), 3,20 (br s, 0,3H), 2,52 (br s, 1H), 2,00-2,16 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,00-2,00 (m, 7H).
    IS-MS, m/e: 244,2 (m+1).
  • B. 2-[[4-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclohexylcarbonyl]-amino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • Figure 01030001
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 34-A beschriebenen ähnlichen Verfahrens wird 2-[[4-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclohexylcarbonyl]-amino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (2,91 g, 52 %) aus 2-Amino-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid und 4-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclohexancarbonsäure hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ 11,10 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,79-1,45 (m, 8H), 1,33 (s, 9H). MS-FIA m/e: 507,2 (m+1).
    Analyse für C24H28N4O4Cl2 × 0,35 CH2Cl2:
    Berechnet. C 54,80, H 5,34, N 10,35.
    Gefunden: C 54,58, H 5,25, N 10,57.
  • C. 2-[(4-Aminocyclohexylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • 2-[[4-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclohexylcarbonyl]-amino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (2,90 g, 5,71 mmol) wird in TFA (10 ml) gelöst. Nach 5 Minuten wird die Reaktion im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid und Methanol verdünnt. Die organischen Phasen werden mit gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat (2 ×50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung des Titelprodukt (1,86 g, 4,56 mmol, 80 %) als weißer Feststoff konzentriert.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,33 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,9 Hz 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,48 (m, 6H).
    MS-FIA m/e 407,3 (m+1).
    Analyse für C1 9H20N4O2C12:
    Berechnet: C 56,03, H 4,95, N 13,76.
    Gefunden: C 55,91, H 5,05, N 13,58.
  • Beispiel 89 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[4-(N,N-dimethylamino)cyclohexylcarbonylamino]benzamid
    Figure 01040001
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 9-C ähnlichen Verfahrens wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[4-(N,N-dimethylamino)cyclohexylcarbonylamino]benzamid (121 mg, 38 %) aus 2-[[4-Aminocyclohexylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl]benzamid hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,38 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,86-1,38 (m, 8H).
    MS-FD m/e: 435,1 (m+1).
    Analyse für C21H24N4O2Cl2 ×0,2 CH2Cl2:
    Berechnet: C 55,45, H 5,31, N 12,20.
    Gefunden: C 55,76, H 5,29, N 12,01.
  • Beispiel 90 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 01040002
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,122 g, 25 %) aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-benzamidtrifluoracetat und Cyclopentanon hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 80/20 bis 50/50 (0,02 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 461,3 (m+1)
    Analyse für C23H26N4O2Cl2 × 1,2 HCl × 1,7 H2O:
    Berechnet: C 51,56, H 5,76, N 10,46, Cl 21,18.
    Gefunden: C 51,78, H 5,82, N 10,30, Cl 21,24.
  • Beispiel 91 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-pyridinylmethyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 01050001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen ähnlich sind, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-pyridinylmethyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid (0,21 g, 40 %) aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-yl-carbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Pyridin-4-carboxaldehyd hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 80/20 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 484,4 (m+1)
    Analyse für C24H23N5O2Cl2 × 2,6 HCl × 1,6 H2O:
    Berechnet: C 47,41, H 4,77, N 11,52, Cl 26,82.
    Gefunden: C 47,40, H 4,41, N 11,16, Cl 26,89.
  • Beispiel 92 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-thianyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 01060001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen ähnlich sind, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-thianyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid (0,080 g, 15 %) aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-yl-carbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat und Tetrahydrothiopyran-4-on hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 80/20 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 493,2 (m+1)
    Analyse für C23H26N4O2Cl2S × HCl × 0,1 H2O:
    Berechnet: C 51,95, H 5,16, N 10,54, Cl 20,00.
    Gefunden: C 51,87, H 5,03, N 10,57, Cl 20,24.
  • Beispiel 93 Herstellung von 2-[1-(2-Carboxypyridin-4-yl)piperidin-4-yl-methylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-fluorbenzamid
    Figure 01060002
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnlichen Verfahrens ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-(piperidin-4-yl-methyl)aminobenzamid (200 mg, 0,55 mmol), 4-Chlorpicolinsäure (130 mg, 0,83 mmol), Triethylamin (111 mg, 1,10 mmol) und Ethanol (4 ml) 120 mg (45 %) der Titelverbindung.
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 485 (m+1).
    Analyse für C24H23CIFN5O3 (2,5 H2O)
    Berechnet: C 54,50, H 5,34, N 13,23.
    Gefunden: C 54,32, H 4,56, N 12,90.
  • Beispiel 94 Herstellung von 2-(4-Acetylaminobenzyl)amino-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 01070001
  • Zu einer kleinen Probe aus 2-Amino-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (0,01 g, 0,035 mmol), die in einem verschlossenen Gläschen eingewogen ist, wird Toluol (200 μl), gefolgt von 4-Acetamidobenzaldehyd (0,006 g, 0,035 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (katalytische Menge) gegeben. Es wird wenig Molekularsieb zugegeben, dann wird das Gefäß verschlossen und in einen Schüttler bei 75°C gegeben. Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch mit Borantrimethylaminkomplex (100 μl einer 1 M Lösung in Essigsäure) behandelt und das Gefäß wird in einen Schüttler bei Raumtemperatur für weitere 5 h gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Methanol verdünnt und auf eine 0,5 g SCX Säule gegeben, mit Methanol gewaschen und mit 1 N Ammoniak in Methanol durch Schwerkraft eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der in Acetonitril unter Bildung der Titelverbindung als gelbliches Pulver (0,015 g, 100 %) mit 98 % Reinheit durch LC-MS (Verfahren A) behandelt wird.
    LC-MS: 98 % rein, Rt = 6,647 min, m/e 429,2 (m).
  • Beispiel 95 Herstellung von 2-[[4-(1-Acetedinyl)piperidin-1-ylcarbonyl]amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 01080001
  • A. Methyl-2-(1,4-dioxy-8-azaspiro[4.5]decan-8-ylcarbonyl)aminobenzoat Eine Lösung aus 2-Carbomethoxyphenylisocyanat (10,0 g, 56,5 mmol) in Methylenchlorid (300 ml) wird mit dem Etylenglycolketal aus 4-Piperidinon (7,93 ml, 62,1 mmol) behandelt. Nach 17 h wird das Gemisch konzentriert und der Rückstand wird zwischen EtOAc und 1 N HCl aufgeteilt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl (1 x), 1 N NaOH (2x) und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 17,2 g der Titelverbindung konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR
  • B. 2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-ylcarbonyl)aminobenzoesäure
  • Eine Lösung aus Methyl-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-ylcarbonyl)aminobenzoat (2,00 g, 6,25 mmol) in Dioxan (30 ml) wird mit 5 N NaOH (12,5 ml) behandelt. Nach 1 h wird das Gemisch in EtOAc und Wasser gegossen und die wässrige Phase wird mit Ethanol gewaschen. Der pH der wässrigen Phase wird dann durch die Zugabe von 5 N HCl auf pH 2-3 eingestellt und mit EtOAc (3x) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 307 (m+1).
  • C. 2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5jdecan-8-yl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 51-C beschriebenen ähnlichen Verfahrens ergibt 2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-ylcarbonyl)aminobenzoesäure (1,91 g, 6,25 mmol) 1,36 g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 288 (m).
    Analyse für C1 5H16N2O4:
    Berechnet: C 62,49, H 5,59, N 9,72.
    Gefunden: C 63,17, H 5,66, N 9,94.
  • D. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-ylcarbonyl)aminobenzamid
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 51-D beschriebenen ähnlichen Verfahren ergeben 2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on (1,30 g 4,51 mmol) und 2-Amino-5-chlorpyridin (573 mg, 4,51 mmol) nach der Umkristallisation aus EtOAc 880 mg (47 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 417 (m+1)
    Analyse für C20H21ClN4O4:
    Berechnet: C 57,63, H 5,08, N 13,44.
    Gefunden: C 58,10, H 4,97, N 13,78.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(4-oxopiperidin-1-yl-carbonyl)aminobenzamid
  • Eine Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-ylcarbonyl)aminobenzamid (120 mg, 0,289 mmol) in Dioxan (1 ml) und Wasser (0,25 ml) wird mit 12 N HCl (0,25 ml) behandelt. Nach 1,5 h wird das Gemisch in EtOAc und Wasser gegossen. Die organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2x) und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 100 mg der Titelverbindung konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 373 (m+1).
  • F. 2-[[4-(1-Acetedinyl)piperidin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 9-C beschriebenen ähnlichen Verfahrens ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(4-oxopiperidin-1-yl-carbonyl)aminobenzamid (100 mg, 0,268 mmol) und Azetidin (0,036 ml, 0,54 mmol) die Titelverbindung.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 414 (m+1).
  • Beispiel 96 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[4-(1-pyrrolidinyl)piperidin-1-ylcarbonyl]amino]benzamid
    Figure 01090001
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 9-C beschriebenen ähnlichen Verfahren ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(4-oxopiperidin-1-yl-carbonyl)]aminobenzamid (100 mg, 0,268 mmol) und Pyrrolidin (0,045 ml, 0,54 mmol) die Titelverbindung.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 428 (m+1).
  • Beispiel 97 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(2-methoxycarbonylpyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl)amino]benzamid
    Figure 01100001
  • Eine Aufschlämmung aus 2-[1-(2-Carboxypyridin-4-yl)piperidin-4-yl-methylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (100 mg, 0,21 mmol) in 4:1 Methylenchlorid : Methanol (10 ml) wird mit Trimethylsilyldiazomethan (2 M Lösung in Hexan, 0,21 ml, 0,42 mmol) behandelt. Nach 1 h wird das Gemisch konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2: 1:1 Methylenchlorid : EtOAc) unter Bildung von 50 mg (49 %) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 480 (m+1).
    Analyse für C25H26ClN5O3 (1 ,0 H2O):
    Berechnet: C 60,30, H 5,67, N 14,06.
    Gefunden: C 60,30, H 5,46, N 13,68.
  • Beispiel 98 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[4-(N,N-dimethylamino)piperidin-1-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 01110001
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 27 beschriebenen ähnlichen Verfahren ergeben N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(4-oxopiperidin-1-yl-carbonyl)aminobenzamid (100 mg, 0,268 mmol) und Dimethylamin (2,0 M Lösung , 2,7 ml, 5,4 mmol) nach der Behandlung mit HCl 100 mg der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 402 (m+1).
  • Beispiel 99 Herstellung von 5-Chlor-2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethylamino)-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 01110002
  • A. 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-yl-methylamino)benzamid
    Figure 01120001
  • Mittels eines Verfahrens das analog zu dem in Beispiel 60-A beschriebenen ist, wird 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-yl-methylamino)benzamid aus 1-Boc-piperidin-4-carboxaldehyd (3,8 g, 11,5 mmol) und 2-Amino-5-chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid (3 g, 11,5 mmol) hergestellt. Das rohe Reaktionsprodukt wird auf Silicagel gereinigt. Eine Elution mit Ethylacetat – Hexan (1:2) ergibt die Titelverbindung (0,48 g, 10 %), die direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung aufgenommen wird.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 359,1 (m).
  • B. 5-Chlor-2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethylamino)-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
  • Mittels des in Beispiel 48 beschriebenen Verfahrens wird 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-yl-methylamino)benzamid von oben (0,448 g, 1,3 mmol) in die Titelverbindung (0,500 g, 100 %) umgewandelt. Das rohe Produkt wird mit Acetonitril unter Bildung eines analytisch reinen Materials behandelt, das durch LC-MS (Verfahren B) identifiziert wird.
    1H NMR
    Smp. 147,0-148,4°C.
    LC-MS: 96 % rein, Rt = 5,044 min, m/e 401,3 (m).
    FTIR
    Analyse für C22H29N4OCl × 0,25 MeOH:
    Berechnet: C 65,35, H 7,39, N 13,70.
    Gefunden: C 65,01, H 7,15, N 13,49.
  • Beispiel 100 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[[4-(1-pyrrolidinyl)cyclohexylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 01130001
  • 2-[(4-Aminocyclohexylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (300 mg, 0,74 mmol) wird mit Dimethylformamid (8 ml) verdünnt. Kaliumcarbonat (307 mg, 2,22 mmol) und 1,4-Dibrombutan (88 ml, 0,74 mmol) werden zugegeben. Die Reaktion wird über das Wochenende auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Wasser (5 ×10 ml) gewaschen. Die Ethylacetatphase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Material wird durch HPLC unter Bildung von 284 mg (77 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,97 (m, 1 H), 7,92 (s, 1 N), 7,59 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1 N), 3,12 (m, 1 N), 2,95 (m, 2N), 2,64 (t, J = 4,3 Hz, 1 H), 2,07-1,52 (m, 14H).
    MS-FIA m/e 461,3 (m+1).
    Analyse für C23H26N4O2Cl2 × 0,25 HCl:
    Berechnet: C 58,71, H 5,62, N 11,91.
    Gefunden: C 58,75, H 5,33, N 12,20.
  • Beispiel 101 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-methylbenzamidhydrochlorid
    Figure 01140001
  • A. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-methylbrombenzol
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-A beschriebenen sind, wird 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-methylbrombenzol (7,9 g, 73 %) aus 4-Boc-piperazin und 2-Brom-4-methylanilin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 398,1 (m+1).
  • B. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-methylbenzoesäure
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-B beschriebenen sind, wird 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-methylbenzoesäure (1,1 g, 60 %) aus 2-[(4-Bocpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-methylbrombenzol hergestellt.
  • C. 2-(4-Boc-piperazin-1-yl)-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-C beschriebenen sind, wird 2-(4-Boc-piperazin-1-yl)-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on (0,88 g, 93 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)-amino]-5-methylbenzoesäure hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 345,2 (m+1).
    Analyse für C18H23N3O4:
    Berechnet: C 62,59, H 6,71, N 12,17.
    Gefunden: C 62,32, H 6,67, N 12,15.
  • D. 2-[(1-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen sind, wird 2-[(1-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylbenzamid (0,51 g, 50 %) aus 2-(4-Boc-piperazin-1-yl)-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 474,1 (m+1)
    Analyse für C23H28N5O4Cl:
    Berechnet: C 58,29, H 5,95, N 14,78.
    Gefunden: C 58,30, H 5,68, N 14,85.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-methylbenzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-methylbenzamidtrifluoracetat (0,391 g, 95 %) aus 2-[(1-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 374,2 (m+1)
    Analyse für C18H20N5O2Cl × TFA:
    Berechnet: C 49,24, H 4,34, N 14,35, F 11,68.
    Gefunden: C 48,82, H 3,84, N 14,00, F 11,95.
  • F. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-methylbenzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 27 beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-methylbenzamidhydrochlorid (55 mg, 17 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-methylbenzamidtrifluoracetat und Aceton hergestellt. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 80/20 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 416,3 (m+1).
    Analyse für C21H26N5O2Cl × 1,7 HCl × 2,2 H2O:
    Berechnet: C 48,73, H 6,25, N 13,53, Cl 18,50.
    Gefunden: C 49,10, H 5,98, N 13,17, Cl 18,62.
  • Beispiel 102 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(1-phenylethyl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 01150001
  • Zu einer gerührten Lösung aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-((4-piperidinylcarbonyl)amino]-benzamidtrifluoracetat (0,2 g, 0,39 mmol) und Triethylamin (0,115 ml, 0,82 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wird (1-Bromethyl)benzol (0,065 ml, 0,47 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 72 h bei Raumtemperatur wird die Lösung durch eine SCX Säule (2 N Ammoniak in Methanol) gegeben und im Vakuum konzentriert. Das präparative RPHPLC (C18) Reinigungsverfahren wird mit einem linearen Gradienten aus 80/20 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung von 0,091 g (44 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff lyophilisiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 497,2.
    Analyse für C26H26N4O2Cl2 × 1,1 HCl × 0,3 H2O:
    Berechnet: C 57,52, H 5,14, N 10,32, Cl 20,24.
    Gefunden: C 57,52, H 4,99, N 10,35, Cl 20,35.
  • Beispiel 103 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(4-pyridinyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyljamino]benzamid
    Figure 01160001
  • Zu einer kleinen Probe von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylaminobenzamid (0,03 g, 0,1 mmol), die in einem 1 ml fassenden verschlossenen Gläschen eingewogen wurde, wird ein Überschuss an 4-Acetylpyridin (100 μl, ca. 1 mmol) gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (360 μl einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) und Methanol-Essigsäure (95:5) gegeben. Das Gefäß wird verschlossen und in einen Schüttler bei 50°C für mehrere Tage gegeben, bis eine beträchtliche Umwandlung mittels TLC evident ist. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Methanol verdünnt, für mehrere Minuten gut geschüttelt und kann für 0,5 h stehen, ehe es auf eine 2 g SCX Säule aufgetragen wird. Nach dem ausführlichen Waschen mit Methanol wird das Produkt aus der Säule mit 2 M Ammoniak in Methanol durch Schwerkraft eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der in Acetonitril behandelt wird, wobei er als puderartiger Feststoff (0,03 g, 74 %) mit >98 Reinheit durch HPLC die Titelverbindung ergibt.
    FD-MS, m/e 450,2 (m).
  • Beispiel 104 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-[[1-[1-(3-thiophenyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01170001
  • Mittels eines in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,038 g, 93 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 87 % rein, Rt = 3,825 min, m/e 455,2 (m).
  • Beispiel 105 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-(N-hydroxycarbaminidoyl)pyridin-4-yl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01170002
  • Eine Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(3-cyanopyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamid (50 mg, 0,11 mmol) und Triethylamin (22 mg, 0,22 mmol) in Ethanol (5 ml) wird mit Hydroxylaminhydrochlorid (12 mg, 0,17 mmol) behandelt. Nach 16 h wird das Gemisch konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2, 5 % Methanol in Methylenchlorid) unter Bildung von 40 mg (75 %) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 480 (m+1).
    Analyse für C24H26ClN7O2:
    Berechnet: C 60,06, H 5,46, N 20,43.
    Gefunden: C 59,57, H 5,64, N 19,61.
  • Beispiel 106 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 01180001
  • A. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-fluorbrombenzol
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-A beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-Boc-piperazin-4-ylcarbonyl)amino]-5-fluorbrombenzol (6,4 g, 59 %) aus 2-Brom-4-fluoranilin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 402,2 (m-)
    Analyse für C16H21N3O3BrF:
    Berechnet: C 47,77, H 5,26, N 10,45.
    Gefunden: C 47,77, H 5,00, N 10,52.
  • B. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-fluorbenzoesäure
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-B beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-fluorbenzoesäure (1,68 g, 46 %) aus 2-[(4-Bocpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-fluorbrombenzol hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 368,2 (m+1).
    Analyse für C17H22N3O5F:
    Berechnet: C 55,58, H 6,04, N 11,44.
    Gefunden: C 56,34, H 6,03, N 11,46.
  • C. 2-[(4-Boc-piperazin-1-yl)-6-fluor-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-C beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(4-Boc-piperazin-1-yl)-6-fluor-4H-3,1-benzoxazin-4-on (1,35 g, 94 %) aus 2-[(4-Bocpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-fluorbenzoesäure hergestellt.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 349 (m).
    Analyse für C17H20N3O4F:
    Berechnet: C 58,45, H 5,77, N 12,03.
    Gefunden. C 58,11, H 5,61, N 11,35.
  • D. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-fluorbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-fluorbenzamid (1,35 g, 77 %) aus 2-[(4-Boc-piperazin-1-yl]-6-fluor-4H-3,1-benzoxazin-4-on hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 478,2 (m+1).
    Analyse für C22H25N5O4ClF:
    Berechnet: C 55,29, H 5,27, N 14,65.
    Gefunden: C 55,57, H 5,27, N 14,58.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,96 g, 93 %) aus 2-[(4-Boc-piperazin-1-yl-carbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-fluorbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 378,4 (m+1).
    Analyse für C17H17H5O2ClF:
    Berechnet: C 46,40, H 3,69, N 14,24.
    Gefunden: C 46,22, H 3,66, N 13,94.
  • F. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,11 g, 20 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)-amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt. Das Produkt wird durch präparative RPHPLC (C18) unter Elution mit einem linearen Gradienten aus 80/20 bis 50/50 (0,01 % HCl/Acetonitril ) über 180 min gereinigt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 420,2 (m+1).
    Analyse für C20H23N5O2ClF × 1,3 HCl × 0,2 H2O:
    Berechnet: C 51,01, H 5,29, N 14,87, Cl 17,32.
    Gefunden: C 51,13, H 5,46, N 14,53, Cl 17,32.
  • Beispiel 107 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino)benzamidhydrochlorid
    Figure 01200001
  • A. Methyl-2-[4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl]aminobenzoat
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Methoxycarbonylphenylisocyanat (5,44 g, 30,71 mmol) in 1,2-Dichlorethan (30 ml) wird Boc-piperazin (5,72 g, 30,71 mmol) gegeben. Nach 1,5 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der feste Rückstand wird in Diethylether unter kräftigem Rühren suspendiert, dann filtriert und unter Bildung von 6,15 g (55 %) eines weißen Feststoffs getrocknet. Ein zweites Kristallisat wird durch die Zugabe von Hexan zur Mutterlauge isoliert. Der Niederschlag wird wieder filtriert und im Vakuum unter Bildung von 3,32 g (30 %) eines weißen Feststoffs getrocknet.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 364,3 (m+1).
  • B. 2-[4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)aminobenzoesäure
  • Zu einer gerührten Lösung aus Methyl-2-[4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl]aminobenzoat (2,42 g, 6,7 mmol) in Methanol (15 ml) wird 5 N Natriumhydroxid (15 ml) gegeben. Nach 45 min wird die Lösung teilweise im Vakuum zu einem Volumen von etwa 10 ml konzentriert und die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird dann mit konz. HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird dann mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 2,03 g (87 %) eines nicht ganz weißen Feststoffs konzentriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 350,4 (m+1)
  • C. 2-[4-Boc-piperazin-1-yl]-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Durch Verfahren die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-C beschriebenen sind, wird 2-[4-Boc-piperazin-1-yl]-4N-3,1-benzoxazin-4-on (1,76 g, 96 %) aus 2-[4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl]aminobenzoesäure hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 332,2
    Analyse für C17H21N3O4:
    Berechnet: C 61,62, H 6,39, N 12,68.
    Gefunden: C 61,92, H 6,36, N 12,75.
  • D. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • Durch Verfahren die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen sind, wird 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)benzamid (0,87 g, 90 %) aus 2-(4-Boc-piperazin-1-yl]-4H-3,1-benzoxazin-4-on hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 460,0
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)-amino]benzamidtrifluoracetat
  • Durch Verfahren die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-((piperazin-1-ylcarbonyl)-amino]benzamidtrifluoracetat (0,62 g, 86 %) aus 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 360,2 (m+1)
  • F. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-yl-carbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Durch Verfahren die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 27 beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-yl-carbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,155 g, 33 %, 97 % rein durch RPHPLC Analyse) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt. Das Produkt wird durch präparative RPHPLC (C18) unter Elution mit einem linearen Gradienten aus 90/10 bis 60/40 (0,01 % HCl/Acetonitril) über 180 min gereinigt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 402,1 (m+1)
    Analytische HPLC, Rt = 24,32 min (90/10 – 60/40, 40 Minuten) Beispiel 108 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-trifluormethylbenzamidhydrochlorid
    Figure 01210001
  • A. 2-(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino-5-(trifluormethyl)brombenzol
  • Durch Verfahren die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-A beschriebenen sind, wird 2-(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino-5-(trifluormethyl)brombenzol (6,4 g, 93 %) aus 2-Brom-4-(trifluormethyl)anilin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 452,2 (m-)
    Analyse für C17H21N3O3BrF3:
    Berechnet: C 45,15, H 4,68, N 9,29.
    Gefunden: C 45,01, H 4,40, N 9,15.
  • B. 2-[4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino-5-trifluormethylbenzoesäure
  • Durch Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-B beschriebenen sind, wird 2-[4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino-5-trifluormethylbenzoesäure (2,58 g, 70 %) aus 2-(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino-5-(trifluormethyl)-brombenzol hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 416,2 (m-).
  • C. 2-(4-Boc-piperazin-1-yl)-6-trifluormethyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Durch Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-C beschriebenen sind, wird 2-(4-Boc-piperazin-1-yl)-6-trifluormethyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on (1,75 g, 71 %) aus 2-(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino-5-trifluormethylbenzoesäure hergestellt.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 399,2 (m).
  • D. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-trifluormethylbenzamid
  • Durch Verfahren die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen sind, wird 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-trifluormethylbenzamid (0,71 g, 60 %) aus 2-[4-Boc-piperazin-1-yl)-6-trifluormethyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 528,1 (m+1)
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-trifluormethylbenzamidtrifluoracetat
  • Durch Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-trifluormethylbenzamidtrifluoracetat (0,525 g, 85 %) aus 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-[5-chlorpyridin-2-yl)-5-trifluormethylbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, 428,1 (m+1)
  • F. N-[5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-trifluormethylbenzamidhydrochlorid
  • Durch Verfahren die im wesentlichen ähnlich zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird N-[5-Chlorpyridin-2-yl)-2-((4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-trifluormethylbenzamidhydrochlorid (0,37 g, 86 %, 99 % rein durch analytische HPLC) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-trifluormethylbenzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 470,2 (m+1)
    Analytische HPLC, RT = 21,59 min (80/20 – 40/60, 40 min) Beispiel 109 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-trifluormethoxybenzamidhydrochlorid
    Figure 01230001
  • A. 2-(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino-5-(trifluormethoxy)brombenzol
  • Durch Verfahren die im wesentlichen ähnlich zu denen in Beispiel 51-A beschriebenen äquivalent sind, wird 2-(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino-5-(trifluormethoxy)brombenzol (7,1 g, 56 %) aus 2-Brom-4-(trifluormethoxy)anilin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 466,1 (m-).
  • B. 2-(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino-5-trifluormethoxybenzoesäure
  • Durch Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-B beschriebenen sind, wird 2-(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino-5-trifluormethoxybenzoesäure (3,7 g, 100 5) aus 2-(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino-5-(trifluormethoxy)-brombenzol hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 433,3 (m-).
  • C. 2-(4-Boc-piperazin-1-yl)-6-trifluormethoxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Durch Verfahren die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-C beschriebenen sind, wird 2-(4-Boc-piperazin-1-yl)-6-trifluormethoxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on (1,91 g, 56 %) aus 2-(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino-5-trifluormethoxybenzoesäure hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 416 (m).
    Analyse für C18H20N3O5F3:
    Berechnet: C 52,05, H 4,85, N 10,12.
    Gefunden: C 52,34, H 4,82, N 10,51.
  • D. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-trifluormethoxybenzamid
  • Durch Verfahren die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen sind, wird 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-trifluormethoxybenzamid (0,78 g, 74 %) aus 2-(4-Boc-piperazin-1-yl)-6-trifluormethoxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 544,3 (m+1).
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-4-ylcarbonyl)-amino]-5-trifluormethoxybenzamidtrifluoracetat
  • Durch Verfahren die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen sind wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-4-ylcarbonyl)-amino]-5-trifluormethoxybenzamidtrifluoracetat (0,67 g, 93 %) aus 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-trifluormethoxybenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 444,1 (m+1).
  • F. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-trifluormethoxybenzamidhydrochlorid
  • Durch Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 27 beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-trifluormethoxybenzamidhydrochlorid (0,347 g, 62 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-4,-ylcarbonyl)amino]-5-trifluormethoxybenzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 486,5 (m+1)
    Analyse für C21H23N5O3ClF3 × 1,0 HCl × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 47,47, H 4,74, N 13,18.
    Gefunden: C 47,28, H 4,66, N 12,90.
  • Beispiel 110 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 01250001
  • A. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
  • Durch Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen sind, wird 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid (0,75 g, 71 %) aus 6-Chlor-2-[4-Boc-piperazin-1-yl)-4N-3,1-benzoxazin-4-on und 2-Amino-5-fluorpyridin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 478,2 (m+1)
    Analyse für C22H25N5O4ClF:
    Berechnet: C 55,29, H 5,27, N 14,65.
    Gefunden: C 55,58, H 5,32, N 14,81.
  • B. 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Durch Verfahren die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen sind, wird 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,619 g, 93 %) aus 2-[(4-Boc-piperazin-1-yl-carbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 378,4 (m+1)
    Analyse für C17H17N5O2ClF ×CF3COOH:
    Berechnet: C 46,40, H 3,69, N 14,24, F 15,45.
    Gefunden: C 46,01, H 3,67, N 14,03, F 15,40.
  • C. 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Durch Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 27 beschriebenen sind, wird 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,310 g, 68 %) aus 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 420,2 (m+1)
    Analyse für C20H23N5O2ClF × 1,5 HCl × 0,2 H2O:
    Berechnet: C 50,23, H 5,25, N 14,65, Cl 18,54.
    Gefunden: C 50,07, H 4,97, N 14,44, Cl 18,81.
  • Beispiel 111 Herstellung von 5-Chlor-2-[(4-isopropylpiperazin-1-yl-carbonyl)amino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamidhydrochlorid
    Figure 01260001
  • A. 2-((4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
  • Durch Verfahren die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen sind, wird 2-((4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid (0,667 g, 74 %) aus 2-[4-Boc-piperazin-1-yl]-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin-4-on und 2-Amino-5-methylpyridin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 474,1 (m+1)
    Analyse für C23H28N5O4Cl:
    Berechnet: C 58,29, H 5,95, N 14,78.
    Gefunden: C 58,42, H 6,15, N 14,57.
  • B. 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-yl-carbonyl)aminojbenzamidtrifluoracetat
  • Durch Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen sind, wird 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-yl-carbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (4,07 g, 99 %) aus 2-[(4-Boc-piperazin-1-yl-carbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 374,1 (m+1)
    Analyse für C18H20N5O2Cl × 2,1 TFA:
    Berechnet: C 43,48, H 3,63, N 11,42, F 19,52.
    Gefunden: C 43,49, H 3,61, N 11,40, F 19,98.
  • C. 5-Chlor-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamidhydrochlorid
  • Durch Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 27 beschriebenen sind, wird 5-Chlor-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamidhydrochlorid (0,263 g, 71 %) aus 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-benzamidtrifluor acetat hergestellt. Das Produkt wird durch Umkehrphasen HPLC unter Elution mit einem Gradienten aus 5 % bis 35 % Acetonitril in 0,05 % wässrigem HCl über 200 min gereinigt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 416,3 (m+1)
    Analyse für C21H26N5O2Cl × 2,1 HCl × 0,3 H2O:
    Berechnet. 50,66, H 5,81, N 14,07, Cl 22,08.
    Gefunden: C 50,69, H 5,58, N 14,08, Cl 22,03.
  • Beispiel 112 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(4-thianyl)piperazin-4-ylmethylamino]benzamid
    Figure 01270001
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,44 g, 1,2 mmol) in Methanol-Essigsäure (95:5) (10 ml) wird mit Tetrahydrothiopyran-4-on (1,34 g, 11,5 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (4,6 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 48 h gerührt, dann bei 50°C für weitere 60 h erhitzt Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der entstehende Rückstand wird in Methanol rückgelöst und direkt auf 5 ×10 g SCX Säulen aufgetragen, mit Methanol gewaschen und mit Dichlormethan – 2 N Ammoniak in Methanol (1:1) eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie gereinigt. Eine Elution mit Ethylacetat gefolgt durch Ethylacetat – Methanol (9:1) ergibt die Titelverbindung (0,46 g, 84 %) als gelben Feststoff, der mittels Behandlung in Acetonitril gefolgt von der Abtrennung der gelben Mutterlauge gereinigt wird.
    1H NMR
    Smp,. 200,2 – 202,9°C.
    FD-MS, m/e 479,2 (m)
    Analyse für C23H28N4OSCl2:
    Berechnet: C 57,62, H 5,89, N 11,69.
    Gefunden: C 57,39, H 6,05, N 11,51.
  • Beispiel 113 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(1-ethylpropyl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamid
    Figure 01280001
  • Mittels des in Beispiel 112 beschriebenen Verfahrens, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,59 g, 1,5 mmol) in die Titelverbindung (0,5 g, 72 %) umgewandelt. Das Material wird weiter mittels Behandlung in Acetonitril gefolgt von der Abtrennung der gelben Mutterlauge gereinigt.
    1H NMR
    Smp. 135,7 – 138,3°C.
    FD-MS, m/e 449,2 (m)
    Analyse für C23H30N4OCl2 × 0,095 H2O:
    Berechnet: C 61,23, H 6,75, N 12,42.
    Gefunden: C 60,83, H 6,34, N 12,31.
  • Beispiel 114 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(1-isobutylpiperidin-4-ylmethylamino)benzamid
    Figure 01280002
  • Mittels des in Beispiel 112 beschriebenen Verfahrens, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,42 g, 1,1 mmol) in die Titelverbindung (0,4 g, 85 %) umgewandelt. Das Material wird weiter mittels Behandlung in Acetonitril gefolgt von der Abtrennung der gelben Mutterlauge gereinigt.
    1H NMR
    Smp. 121,3 – 122,2°C.
    FD-MS, m/e 435,2 (m)
    Analyse für C22H28N4OCl2:
    Berechnet: C 60,69, H 6,48, N 12,87.
    Gefunden: C 60,39, H 6,39, N 12,68.
  • Beispiel 115 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-hydroxybenzyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01290001
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,0430 g, 94 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der in Diethylether unter Bildung eines Feststoffs behandelt wird, der durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 91 % rein, Rt, = 2,750 min, m/e 451,2 (m).
  • Beispiel 116 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(3-thiophenylmethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01290002
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,042 g, 95 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der weiter auf Silicagel gereinigt wird. Eine Elution mit Ethylacetat – 2 N Ammoniak in Methanol (95:5) gefolgt von der Behandlung mit Diethylether – Acetonitril ergibt einen Feststoff, der durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 89 % rein, Rt = 3,421 min, m/e 441,1 (m).
  • Beispiel 117 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-pyridinylmethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01300001
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,114 g, 0,33 mmol) wird in die Titelverbindung (0,093 g, 65 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der auf Silicagel weiter gereinigt wird. Eine Elution mit Ethylacetat – 2 N Ammoniak in Methanol (95:5) gefolgt von der Behandlung mit Acetonitril ergibt einen Feststoff, der durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 97 % rein, Rt = 2,631 min, m/e 436,2 (m).
  • Beispiel 118 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-methylbenzyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01300002
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,017 g, 38 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der in Diethylether – Acetonitril behandelt wird. Der entstehende Feststoff wird als Titelverbindung durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert.
    LC-MS: 69 % rein, Rt = 4,204 min, m/e 449,2 (m).
  • Beispiel 119 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(2-methoxybenzyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01310001
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,041 g, 88 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der in Diethylether – Acetonitril unter Bildung eines Feststoffs behandelt wird, der als Titelverbindung durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 95 % rein, Rt = 4,278 min, m/e 465,2 (m).
  • Beispiel 120 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01310002
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,044 g, 94 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der in Diethylether – Acetonitril unter Bildung eines Feststoffs behandelt wird, der als Titelverbindung durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 91 % rein, Rt = 3,938 min, m/e 465,2 (m). Beispiel 121 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(3-hydroxybenzyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01320001
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,043 g, 95 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der in Diethylether – Acetonitril unter Bildung eines Feststoffs behandelt wird, der als Titelverbindung durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 91 % rein, Rt = 2,839 min, m/e 451,1 (m).
  • Beispiel 122 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-thiophenylmethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01320002
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,041 g, 92 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der weiter auf Silicagel gereinigt wird. Eine Elution mit Ethylacetat – 2 N Ammoniak in Methanol (95:5) gefolgt von der Behandlung mit Diethylether ergibt einen Feststoff, der durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 88 % rein, Rt = 3,377 min, m/e 441,1 (m).
  • Beispiel 123 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-chlorbenzyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01330001
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,025 g, 53 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der in Diethylether – Acetonitril unter Bildung eines Feststoffs behandelt wird, der als Titelverbindung durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 91 % rein, Rt = 4,175 min, m/e 469,1 (m).
  • Beispiel 124 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-fluorbenzyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01330002
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,045 g, 100 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der in Diethylether – Acetonitril unter Bildung eines Feststoffs behandelt wird, der als Titelverbindung durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 92 % rein, Rt = 3,752 min, m/e 453,1 (m).
  • Beispiel 125 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(3-fluorbenzyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01340001
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,044 g, 97 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der in Diethylether – Acetonitril unter Bildung eines Feststoffs behandelt wird, der als Titelverbindung durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 94 % rein, Rt = 3,831 min, m/e 453,1 (m).
  • Beispiel 126 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-benzylpiperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01340002
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,114 g, 0,33 mmol) wird in die Titelverbindung (0,144 g, 100 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der weiter auf Silicagel gereinigt wird. Eine Elution mit Ethylacetat – 2 N Ammoniak in Methanol (95:5) gefolgt von einer Behandlung mit Diethylether ergibt einen Feststoff, der durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 97 % rein, Rt = 3,713 min, m/e 435,1 (m).
  • Beispiel 127 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01350001
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,04 g, 88 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der in Diethylether – Acetonitril unter Bildung eines Feststoffs behandelt wird, der als Titelverbindung durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 88 % rein, Rt = 4,388 min, m/e 449,2 (m).
  • Beispiel 128 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01350002
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,046 g, 98 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der in Diethylether – Acetonitril unter Bildung eines Feststoffs behandelt wird, der als Titelverbindung durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 99 % rein, Rt = 4,407 min, m/e 469,1 (m).
  • Beispiel 129 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(3-methoxybenzyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01360001
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,046 g, 99 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der in Diethylether – Acetonitril unter Bildung eines Feststoffs behandelt wird, der als Titelverbindung durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 87 % rein, Rt = 4,003 min, m/e 465,2 (m).
  • Beispiel 130 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-brombenzyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01360002
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,052 g, 100 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der in Diethylether – Acetonitril unter Bildung eines Feststoffs behandelt wird, der als Titelverbindung durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 91 % rein, Rt = 4,532 min, m/e 515,1 (m+1).
  • Beispiel 131 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-brombenzyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01370001
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,031 g, 61 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der in Diethylether – Acetonitril unter Bildung eines Feststoffs behandelt wird, der als Titelverbindung durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 86 % rein, Rt = 4,335 min, m/e 515,1 (m+1 Beispiel 132 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(3-methylbenzyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01370002
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,045 g, 100 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der in Diethylether – Acetonitril unter Bildung eines Feststoffs behandelt wird, der als Titelverbindung durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 88 % rein, Rt = 4,326 min, m/e 449,2 (m).
  • Beispiel 133 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(cyclohexylmethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01380001
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,039 g, 88 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der in Diethylether – Acetonitril unter Bildung eines Feststoffs behandelt wird, der als Titelverbindung durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 89 % rein, Rt = 4,535 min, m/e 441,2 (m).
  • Beispiel 134 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(3-furanylmethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01380002
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,039 g, 92 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der weiter auf Silicagel gereinigt wird. Eine Elution mit Ethylacetat ergibt ein öliges Material, das durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 90 % rein, Rt = 3,082 min, m/e 425,2 (m).
  • Beispiel 135 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-imidazolylmethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01390001
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,030 g, 71 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der weiter auf Silicagel gereinigt wird. Eine Elution mit Dichlormethan – Methanol (9:1) ergibt ein öliges Material, das durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 96 % rein, Rt = 1,407 min, m/e 425,1 (m).
  • Beispiel 136 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-furanylmethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01390002
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,032 g, 75 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der weiter auf Silicagel gereinigt wird. Eine Elution mit Ethylacetat ergibt ein öliges Material, das durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 90 % rein, Rt = 3,066 min, m/e 425,1 (m).
  • Beispiel 137 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(3-pyridinylmethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01400001
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,058 g, 100 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der weiter auf Silicagel gereinigt wird. Eine Elution mit Dichlormethan – Methanol (9:1) ergibt ein öliges Material, das durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 87 % rein, Rt = 1,632 min, m/e 436,1 (m).
  • Beispiel 138 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-imidazolylmethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01400002
  • N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,034 g, 0,1 mmol) wird in die Titelverbindung (0,029 g, 68 %) mittels des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten, der weiter auf Silicagel gereinigt wird. Eine Elution mit Ethylacetat – 2 N Ammoniak in Methanol (95:5) gefolgt von einer Behandlung mit Diethylether – Acetonitril ergibt einen Feststoff, der durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 66 % rein, Rt = 1,481 min, m/e 425,1 (m).
  • Beispiel 139 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[1-[1-(4-methoxyphenyl)ethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01410001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,027 g, 63 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 95 % rein, Rt = 4,229 min, m/e 479,3 (m).
  • Beispiel 140 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(2-thiophenyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01410002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,039 g, 95 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 91 % rein, Rt = 3,868 min, m/e 455,2 (m).
  • Beispiel 141 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(4-bromphenyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01420001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,041 g, 86 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 97 % rein, Rt = 4,878 min, m/e 529,2 (m-1). Beispiel 142 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(4-chlorphenyl)ethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01420002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,043 g, 99 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 92 % rein, Rt = 5,001 min, m/e 483,2 (m).
  • Beispiel 143 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(2,5-dimethylfuran-3-yl)ethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01430001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,030 g, 71 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 96 % rein, Rt = 4,624 min, m/e 467,3 (m).
  • Beispiel 144 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(3-chlorphenyl)ethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01430002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,026 g, 60 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren B) identifiziert wird.
    LC-MS: 99 % rein, Rt = 7,883 min, m/e 483,2 (m).
  • Beispiel 145 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(1-methylpropyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01440001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,034 g, 94 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 85 % rein, Rt = 3,060 min, m/e 401,3 (m).
  • Beispiel 146 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(1-ethylpropyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01440002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,035 g, 94 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 92 % rein, Rt = 3,440 min, m/e 415,3 (m).
  • Beispiel 147 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-thianyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01450001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,039 g, 97 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 99 % rein, Rt = 3,063 min, m/e 445,5 (m).
  • Beispiel 148 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(1-cyclopropylethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01450002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,032 g, 86 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 91 % rein, Rt = 3,276 min, m/e 413,3 (m).
  • Beispiel 149 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclohexylpiperidin-4-ylmethyl)amino]benzamid
    Figure 01460001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird. Eine weitere Reinigung auf Silicagel ergibt reines Material (0,015 g, 39 %) 96 rein durch HPLC.
    LC-MS: Rt = 3,598 min, m/e 427,3 (m).
  • Beispiel 150 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-tetrahydropyran-4-yl)piperidin-4-ylmethyl)amino]benzamid
    Figure 01460002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird. Eine weitere Reinigung auf Silicagel ergibt reines Material (0,022 g, 57 %) 87 rein durch HPLC.
    LC-MS: Rt = 2,150 min, m/e 429,3 (m).
  • Beispiel 151 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-((1-(3-thiolanyl)piperidin-4-ylmethyl)amino]benzamid
    Figure 01470001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird. Eine weitere Reinigung auf Silicagel ergibt reines Material (0,012 g, 31 %) 90 rein durch HPLC.
    LC-MS: Rt = 2,625 min, m/e 431,2 (m).
  • Beispiel 152 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-ylmethyl)amino]benzamid
    Figure 01470002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,031 g, 83 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 87 % rein, Rt = 3,141 min, m/e 413,3 (m).
  • Beispiel 153 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(2-pyridyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl)amino]benzamid
    Figure 01480001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,035 g, 86 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 88 % rein, Rt = 2,934 min, m/e 450,3 (m).
  • Beispiel 154 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclobutylpiperidin-4-ylmethyl)amino]benzamid
    Figure 01480002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,034 g, 95 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 51 % rein, Rt = 2,793 min, m/e 399,2 (m).
  • Beispiel 155 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(1-propylbutyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01490001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,026 g, 65 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 98 % rein, Rt = 4,759 min, m/e 443,3 (m).
  • Beispiel 156 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-indanyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01490002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,027 g, 65 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: ca. 85 % rein, Rt = 4,197 min, m/e 461,3 (m).
  • Beispiel 157 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(2-thiazolyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01500001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,020 g, 49 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 100 % rein, Rt = 2,785 min, m/e 456,2 (m). Beispiel 158 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(3-pyridinyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01500002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt, die auf Silicagel unter Bildung eines reinen Materials (0,024 g, 59 %) 98 % rein mittels HPLC gereinigt wird.
    FD-MS, m/e 450,2 (m).
  • Beispiel 159 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(2-furanyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01510001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,022 g, 56 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 90 % rein, Rt = 3,442 min, m/e 439,2 (m).
  • Beispiel 160 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(3-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01510002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,036 g, 86 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: ca. 90 % rein, Rt = 4,193 min, m/e 467,3 (m).
  • Beispiel 161 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01520001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,036 g, 86 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 92 % rein, Rt = 4,185 min, m/e 467,3 (m).
  • Beispiel 162 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-[1-(2-methoxyphenyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01520002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,040 g, 93 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 100 % rein, Rt = 4,588 min, m/e 479,3 (m).
  • Beispiel 163 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(4-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01530001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,036 g, 86 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: ca. 95 % rein, Rt = 4,656 min, m/e 463,3 (m). Beispiel 164 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01530002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,039 g, 90 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 96 % rein, Rt = 4,296 min, m/e 479,3 (m).
  • Beispiel 165 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(3-hydroxyphenyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01540001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,031 g, 74 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: ca. 100 % rein, Rt = 3,016 min, m/e 465,3 (m). Beispiel 166 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(2-hydroxyphenyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01540002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,020 g, 48 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 100 % rein, Rt = 3,830 min, m/e 465,3 (m).
  • Beispiel 167 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(2-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01550001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,025 g, 60 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 94 % rein, Rt = 4,463 min, m/e 463,3 (m).
  • Beispiel 168 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(1-phenylethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01550002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,035 g, 87 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 100 % rein, Rt = 3,828 min, m/e 449,3 (m).
  • Beispiel 169 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-[1-(2-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01560001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,023 g, 55 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: ca 95 % rein, Rt = 4,114 min, m/e 467,3 (m). Beispiel 170 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[1-[1-(3-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 01560002
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,026 g, 62 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: ca. 95 % rein, Rt = 4,692 min, m/e 463,3 (m).
  • Beispiel 171 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin-4-ylmethyljamino]benzamid
    Figure 01570001
  • Mittels des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,03 g, 0,1 mmol) in die Titelverbindung (0,032 g, 80 %) umgewandelt, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 94 % rein, Rt = 1,387 min, m/e 442,3 (m).
  • Beispiel 172 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-methylpiperidin-4-ylmethyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 01570002
  • Zu einer Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (0,132 g, 0,4 mmol) in Ethanol (5 ml) wird 88 % Ameisensäure (160 μl, 1,9 mmol) gegeben, gefolgt von 36 % wässrigem Formaldehyd (80 μl, 1,9 mmol). Das Reaktionsgemisch wird bei 80°C für 16 h erhitzt, dann kann es auf Raumtemperatur abkühlen, ehe es direkt auf eine SCX Säule gegeben wird. Nachdem es gut mit Methanol gewaschen wurde, wird das Produkt mit 1 N Ammoniak in Methanol durch Schwerkraft eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum konzentriert, wobei sich 0,12 g eines öligen Rückstands bilden, der einem 1:2 Gemisch der Titelverbindung zu einem Bis-methylierten Produkt entspricht, wie es durch LC-MS (Verfahren B) gezeigt wird. Die Titelverbindung wird aus dem Gemisch als reines HCl Salz mittels präparativer HPLC Verfahren isoliert.
    1H NMR
    LC-MS: 86 % rein, Rt = 6,120 min, m/e 359,2 (m).
  • Beispiel 173 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid
    Figure 01580001
  • A. 4-(Methylsulfonyl)nitrobenzol
  • Zu einer gerührten Lösung aus Methyl-4-nitrophenylsulfid (10 g, 59,1 mmol) in Chloroform bei 0°C wird m-Chlorperoxybenzoesäure (55,6 g, 177,3 mmol) gegeben. Nach 3 h wird Ethylacetat (1,2 l) gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumbisulfit zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (3 ×200 ml) gewaschen, gefolgt von Kochsalzlösung und dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 11,27 g (95 %) der Titelverbindung konzentriert.
    1H NNR
    FD-MS, m/e 201,1 (m+).
    Analyse für C7H7NO4S:
    Berechnet: C 41,79, H 3,51, N 6,96.
    Gefunden: C 41,79, H 3,59, N 6,82.
  • B. 4-(Methylsulfonyl)anilin
  • Eine Lösung aus 4-(Methylsulfonyl)nitrobenzol (6,26 g, 31,3 mmol) in THF (200 ml) und Ethanol (100 ml) wird in ein Hochdruckreaktionsgefäß gegeben und zu dieser Lösung wird 5 % Pd/C (1 ,6 g) gegeben. Das Gefäß wird für 8 h unter einer Wasserstoffatmosphäre (60 psi) geschüttelt. Die Lösung wird dann durch Diatomäenerde filtriert, teilweise im Vakuum konzentriert und mit Diethylether verdünnt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert und im Vakuum unter Bildung von 4,84 g (91 %) eines hellbraunen Feststoffs getrocknet.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 172,1 (m+1)
    Analyse für C7H9NO2S:
    Berechnet: C 49,11, H 5,30, N 8,18.
    Gefunden: C 49,28, H 5,48, N 7,91.
  • C. 2-Iod-4-(methylsulfonyl)anilin
  • Zu einer Lösung aus Iod (20,8 g, 81,8 mmol) und Silbersulfat (25,5 g, 81,8 mmol) in Ethanol (1 l) wird 4-(Methylsulfonyl)anilin (14 g, 81,8 mmol) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird die Lösung filtriert. Der Niederschlag wird dann in THF suspendiert und für 48 h gerührt, dann wieder filtriert und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung von 15,5 g (64 %) eines hellbraunen Feststoffs konzentriert. Das ursprüngliche Filtrat wird auch im Vakuum konzentriert und dann in Ethanol unter Rühren suspendiert, dann filtriert und im Vakuum unter Bildung von weiteren 7,92 g (33 %) eines hellbraunen Feststoffs getrocknet.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 298,3 (m+1).
    Analyse für C7H8NO2IS:
    Berechnet: C 28,30, H 2,71, N 4,71.
    Gefunden: C 28,60, H 2,64, N 4,54.
  • D. 2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methylsulfonyliodbenzol
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen sind, wird 2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methylsulfonyliodbenzol (6,88 g, 40 %) aus 2-Iod-4-(methylsulfonyl)anilin und 1-Boc-piperidin-4-ylcarbonylchlorid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 507,0 (m – 1)–
    Analyse für C18H25N2O5IS:
    Berechnet: C 42,53, H 4,96, N 5,51.
    Gefunden: C 42,29, H 4,87, N 5,43.
  • E. 2-[1-Boc-piperidin-4-yl]-6-methylsulfonyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methylsulfonyliodbenzol (1,89 g, 3,72 mmol) in Acetonitril (50 ml) wird K2CO3 (2,53 g, 18,6 mmol) gefolgt von Pd(PPh3)4 (0,22 g, 0,19 mmol) und Cul (0,036 g, 0,19 mmol) gegeben. Das Gemisch wird unter eine Atmosphäre von CO gegeben und auf 75°C erhitzt. Nach 2 h wird die Hitze entfernt und das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus 10 % bis 20 % Ethylacetat in Dichlormethan chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung von 0,485 g (32 %) eines weißen Feststoffs konzentriert.
    1H NMR
    FD-MS, m/e 408,0 (m+).
    Analyse für C1 9H24N2O6S:
    Berechnet: C 55,87, H 5,92, N 6,86.
    Gefunden: C 56,00, H 5,94, N 6,74.
  • F. 2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen sind, wird 2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamid (0,947 g, 89 %) aus 2-[1-Boc-piperidin-4-yl]-6-methylsulfonyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 537,3 (m+1).
  • G. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methylsulfonylbenzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methylsulfonylbenzamidtrifluoracetat (0,845 g, 91 %) aus 2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 437,2 (m+1).
  • H. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 27 beschriebenen sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid (0,375 g, 50 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methylsulfonylbenzamidrifluorcetat hergestellt. Das Produkt wird mittels Umkehrphasen HPLC unter Elution mit einem Gradienten aus 10 % bis 40 % Acetonitril in 0,05 % wässriger HCl über 200 min gereinigt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 479,1 (m+1).
    Analyse für C22H27N4O4SCl × 1,5 HCl × 0,2 H2O:
    Berechnet: C 49,18, H 5,42, N 10,43.
    Gefunden: C 49,14, H 5,18, N 10,10.
  • Beispiel 174 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 01600001
  • A. 4-(N,N-Dimethylaminosulfonyl)nitrobenzol
  • Zu einer gerührten Lösung aus Dimethylamin (180 ml, 40 % in Wasser, 1,57 mmol) in Methanol (180 ml) bei 0°C wird langsam 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (69,5 g, 314 mmol) gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wird das Kältebad entfernt und nach dem Rühren über Nacht wird das Gemisch filtriert und der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum unter Bildung von 68 g (94 %) als hellbrauner Feststoff getrocknet.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 231,1 (m+1).
    Analyse für C8H10N2O4S:
    Berechnet: C 41,73, H 4,38, N 12,17.
    Gefunden: C 41,44, H 4,42, N 12,04.
  • B. 4-(N,N-Dimethylaminosulfonyl)anilin
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 173-B beschrieben äquivalent sind wird 4-(N,N-Dimethylaminosulfonyl)anilin (11,7 g, 85 %) aus 4-(N,N-Dimethylaminosulfonyl)nitrobenzol hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 201,2 (m+1)
    Analyse für C8H12N2O2S:
    Berechnet: C 47,98, H 6,04, N 13,99.
    Gefunden: C 48,30, H 6,03, N 13,74.
  • C. 2-Iod-4-(N,N-dimethylaminosulfonyl)anilin
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 173-C beschribenen äquivalent sind, wird 2-Iod-4-(N,N-dimethylaminosulfonyl)anilin (12,8 g, 68 %) aus 4-(N,N-Dimethylaminosulfonyl)anilin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 327,1 (m+1).
    Analyse für C8H11N2O2IS:
    Berechnet: C 29,46, H 3,40, N 8,59.
    Gefunden: C 29,47, H 3,16, N 8,37.
  • D. 2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)iodbenzol
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)iodbenzol (6,65 g, 40 %) aus 2-Iod-4-(N,N-dimethylaminosulfonyl)anilin und 1-Boc-piperidin-4-ylcarbonylchlorid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 536,2 (m – 1)–.
    Analyse für C19H28N3O5IS:
    Berechnet: C 42,46, H 5,25, N 7,82.
    Gefunden: C 42,32, H 5,30, N 7,65.
  • E. 2-(1-Boc-piperidin-4-yl)-6-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 173-E beschriebenen sind, wird 2-(1-Boc-piperidin-4-yl)-6-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on (0,87 g, 53 %) aus 2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)iodbenzol hergestellt.
    1H NMR
    Analyse für C20H27N3O6S:
    Berechnet: C 54,91, H 6,22, N 9,60.
    Gefunden: C 54,80, H 6,28, N 9,60.
  • F. 2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen äquivalent zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen sind wird 2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)benzamid (0,912 g, 85 %) aus 2-(1-Boc-piperidin-4-yl)-6-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on und 2-Amino-5-chlorpyridin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 566,5 (m+1)
    Analyse für C25H32N5O6CIS:
    Berechnet: C 53,05, H 5,70, N 12,37.
    Gefunden: C 53,45, H 5,88, N 11,79.
  • G. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,745 g, 92 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-piperidin-4-ylcarbonyl)-amino]-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl]benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 466,1 (m+1)
    Analyse für C20H24N5O4SCl × CF3OH:
    Berechnet: C 45,56, H 4,34, N 12,08, F 9,83.
    Gefunden: C 45,85, H 4,39, N 11,87, F 10,68.
  • H. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,605 g, 86 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-((piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 508,1 (m+1).
    Analyse für C23H30N5O4SCl × 1,5 HCl × 1,8 H2O:
    Berechnet: C 46,61, H 5,94, N 11,77, Cl 14,89.
    Gefunden: C 46,70, H 5,55, N 11,47, Cl 15,22.
  • Beispiel 175 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-(methylsulfonyl)benzamid
    Figure 01630001
  • A. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-(methylsulfonyl)iodbenzol
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-A beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(4-Boc-piperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-(methylsulfonyl)iodbenzol (7,42 g, 86 %) aus Boc-piperazin und 2-Iod-4-(methylsulfonyl)anilin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 508,1 (m – 1)–
    Analyse für C17H24N3O5IS:
    Berechnet: C 40,09, H 4,75, N 8,25.
    Gefunden: C 39,81, H 4,67, N 7,99.
  • B. 2-[(1-Boc-piperazin-4-yl]-6-methylsulfonyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 173-E beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-Boc-piperazin-4-yl]-6-methylsulfonyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on (1,05 g, 63 %) aus 2-[(1-Boc-piperazin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(methylsulfonyl)iodbenzol hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 410,1 (m+1).
    Analyse für C1 8H23N3O6S:
    Berechnet: C 52,80, H 5,66, N 10,26.
    Gefunden: C 52,59, H 5,47, N 9,97.
  • C. 2-[(1-Boc-piperazin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(methylsulfonyl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-Boc-piperazin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(methylsulfonyl)benzamid (0,565 g, 85 %) aus 2-(1-Boc-piperazin-4-yl]-6-methylsulfonyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 538,1 (m+1).
  • D. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(methylsulfonyl)-2-[(piperazin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(methylsulfonyl)-2-[(piperazin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (1,02 g, 96 %) aus 2-[(-1-Boc-piperazin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(methylsulfonyl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 438,0 (m+1).
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperazin-4-yl-carbonyl)amio]-5-(methylsulfonyl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperazin-4-yl-carbonyl)amino]-5-(methylsulfonyl)benzamid (0,34 g, 77 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(methylsulfonyl)-2-[(piperazin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 480,1 (m+1)
    Analyse für C21H26N5O4SCl:
    Berechnet: C 52,55, H 5,46, N 14,59.
    Gefunden: C 52,25, H 5,33, N 14,23.
  • Beispiel 176 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-[(4-isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 01640001
  • A. 2-[(1-Boc-piperazin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)iodbenzol
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-A beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-Boc-piperazin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)iodbenzol (6,58 g, 79 %) aus 2-Iod-4-(N,N-dimethylaminosulfonyl)anilin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 537,1 (m – 1)–.
  • B. 2-(1-Boc-piperazin-4-yl)-6-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 173-E beschriebenen äquivalent sind, wird 2-(1-Boc-piperazin-4-yl)-6-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on (0,98 g, 60 %) aus 2-[(1-Boc-piperazin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)iodbenzol hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 438,1 (m+1)
    Analyse für C1 9H26N4O6S:
    Berechnet: C 52,04, H 5,98, N 12,78.
    Gefunden: C 52,10, H 5,90, N 12,73.
  • C. 2-[(1-Boc-piperazin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-Boc-piperazin-4-ylcarbonyl)amino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)benzamid (0,963 g, 82 %) aus 2-(1-Boc-piperazin-4-yl)-6-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 567,1 (m+1).
  • D. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-[(piperazin-4-ylcarbonyl)amino)benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-[(piperazin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,908 g, 94 %) aus 2-[(1-Boc-piperazin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 467,1 (m+1)
    Analyse für C19H23N6O4SCl × 1,1 TFA:
    Berechnet: C 42,98, H 4,10, N 14,19, F 10,58.
    Gefunden: C 43,05, H 4,01, N 13,85, F 10,40.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-[(1-isopropylpiperazin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 27 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-[(1-isopropylpiperazin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,616 g, 84 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-[(piperazin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 509,1 (m+1)
    Analyse für C22H29N6O4SCl × 1,8 HCl × 1,6 H2O:
    Berechnet: C 43,65, H 5,70, N 13,89, Cl 16,40.
    Gefunden: C 43,72, H 5,56, N 13,54, Cl 16,46.
  • Beispiel 177 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethylamino)-4-methoxycarbonylbenzamid
    Figure 01660001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonyl-2-nitrobenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 1-A beschriebenen ähnlich sind, ergeben 4-Methoxycarbonyl-2-nitrobenzoesäure (1,87 g, 8,31 mmol) und 2-Amino-5-chlorpyridin (1,16 g, 9,14 mmol) 2,05 g (74 %) der Titelverbindung.
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 336 (m+1)
    Analyse für C14H10ClN3O5:
    Berechnet: C 50,09, H 3,00, N 12,52.
    Gefunden: C 49,73, H 2,94, N 12,19.
  • B. 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonylbenzamid
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 2-B beschriebenen ähnlich ist, ergibt 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonyl-2-nitrobenzamid (2,00 g, 5,99 mmol) 1,50 g (82 %) der Titelverbindung.
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 305 (m+1).
    Analyse für C14H12ClN3O3:
    Berechnet: C 55,00, H 3,96, N 13,74.
    Gefunden: C 54,43, H 3,68, N 13,64.
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonyl-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 47-C&D beschriebenen ähnlich ist, ergeben 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonylbenzamid (1,00 g, 3,28 mmol), 1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-carboxaldehyd (1,05 g, 4,92 mmol) und Borantrimethylaminkomplex (717 mg, 9,94 mmol) 1,10 g (84 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 403 (m+1).
  • D. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethylamino)-4-methoxycarbonylbenzamid
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 9-C beschriebenen ähnlich ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonyl-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (230 mg, 0,572 mmol) 168 mg (66 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 445 (m+1).
  • Beispiel 178 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonyl-2-[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamid
    Figure 01670001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnlich ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonyl-2-(piperidin-4-ylmethylamino)benzamid (700 mg, 1,74 mmol) 380 mg (45 %) der Titelverbindung.
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 480 (m+1).
    Analyse für C25H26ClN6O3:
    Berechnet: C 62,56, H 5,46, N 14,59.
    Gefunden: C 62,58, H 5,52, N 14,51.
  • Beispiel 179 Herstellung von 4-Carboxy-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethylamino)benzamidhydrochlorid
    Figure 01680001
  • Eine Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethylamino)-4-methoxycarbonylbenzamid (100 mg, 0,225 mmol) in 4:1 Tetrahydrofuran : Wasser (2,5 ml) wird mit Lithiumhydroxid (20 mg, 0,90 mmol) behandelt. Nach 17 h wird der pH des Gemisches auf 2-3 durch die Zugabe von 1 N HCl eingestellt. Das Gemisch wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch RPHPLC unter Bildung von 32 mg (30 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz gereinigt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 431 (m+1).
  • Beispiel 180 Herstellung von 4-Carboxy-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamiddihydrochlorid
    Figure 01680002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 179 beschriebenen ähnlich ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonyl-2-[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamid (180 mg, 0,376 mmol) 125 mg (62 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 466 (m+1).
    Analyse für C24H24ClN5O3 (3,0 HCl, 1,5 H2O)
    Berechnet: C 47,86, H 5,02, N 11,63.
    Gefunden: C 47,81, H 4,91, N 11,43.
  • Beispiel 181 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(2-thiocarbamoylpyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamid
    Figure 01690001
  • Ein Druckgefäß wird mit N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(2-cyanopyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamid (50 mg, 0,11 mmol) und 1:2 Methanol : Tetrahydrofuran (3 ml) befüllt und die Lösung wird mit Ammoniak (g) behandelt, verschlossen und kann für 2 Tage rühren. Das Gemisch wird dann mit Schwefelwasserstoff (g) behandelt, verschlossen und kann für 2 Tage rühren. Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2 : 2 % Methanol in Methylenchlorid) unter Bildung von 38 mg (70 %) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 481 (m+1).
    Analyse für C24H25ClN6OS × 0,25 H2O:
    Berechnet: C 59,37, H 5,29, N 17,31.
    Gefunden: C 59,04, H 5,04, N 16,65.
  • Beispiel 182 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(2-carbamoylpyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethylamino]benzamid
    Figure 01690002
  • Ein Druckgefäß wird mit N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(3-methoxycarbonylpyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid (50 mg, 0,10 mmol) und 2 N Ammoniak in Methanol (5 ml) befüllt, verschlossen und in ein 110°C Bad gegeben. Nach 4 h wird das Gemisch in ein 60°C Bad überführt. Nach 3 Tagen wird das Gemisch gekühlt, konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2, 2 % Methanol in Methylenchlorid) unter Bildung von 48 mg (96 %) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 465 (m+1).
  • Beispiel 183 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[1-[2-(hydroxymethyl)pyridin-4-yl]piperidin-4-ylmethylamino]benzamidtrifluoressigsäuresalz
    Figure 01700001
  • Eine Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-([1-(3-methoxycarbonylpyridin-4-yl)piperidin-4-yl-methyl]amino]benzamid (200 mg, 0,42 mmol) in Tetrahydrofuran wird mit Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF, 0,83 ml, 0,83 mmol) behandelt. Nach 2 h wird zusätzliches Lithiumaluminiumhydrid eingeführt (0,42 ml, 0,42 mmol). Nach 0,5 h wird das Gemisch mit Wasser, 1 N NaOH und einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumkaliumtartrat behandelt. Das Gemisch wird mit EtOAc (3 ×) gewaschen und die vereinigten Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und der Rückstand wird durch RPHPLC unter Bildung von 17 mg (7 %) der Titelverbindung als Trifluoracetatsalz gereinigt.
    1H NMR, IR
    IS-MS, m/e 452 (m+1).
    Analyse für C26H27ClF3N5O4 (6,0 H2O):
    Berechnet: C 46,33, H 5,83, N 10,38.
    Gefunden: C 46,08, H 5,68, N 11,01.
  • Beispiel 184 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-{[1-(tetrahydrothiopyran-4-yl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01700002
  • 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) wird in 95:5 Methanol – Essigsäure (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Tetrahydrothiopyran-4-on (1,46 g, 12,6 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (5,0 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 6,0 mmol). Nach dem Rühren bei 50°C für 96 h wird das Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird direkt einer Silicagelchromatographie unterzogen. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – Methanol ergibt 0,23 g (40 %) des Titelprodukts als gelben Feststoff.
    1H NMR
    Smp. 173-176°C
    MS, m/e 459,3 (M+).
    Analyse für C24H31ClN4OS:
    Berechnet: C 62,80, H 6,81, N 12,20.
    Gefunden: C 62,75, N 6,71, N 12,05.
  • Beispiel 185 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-{[1-(1,1-dioxohexahydro-1λ6-thiopyran-4-yl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01710001
  • Zu einer Lösung aus 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-{[1-(tetrahydrothiopyran-4-yl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid aus Beispiel 184 (1 ,0 g, 2,2 mmol) in 20 ml Dichlormethan wird 50 % m-Chlorperoxybenzoesäure (1,88 g, 10,9 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann im Vakuum konzentriert und in einigen wenigen ml Methanol aufgenommen. Die rohe Lösung wird direkt auf eine 10 g SCX Säule gegeben, mit Methanol gespült und mit 9:1 Dichlormethan – 2 M Ammoniak in Methanol eluiert. Zwei Produkte werden isoliert. Das in einer kleineren Menge vorhandene (18 mg eines orangen Feststoffs) wird als das Titelprodukt mittels MS identifiziert.
    Smp. 154-156°C
    1,13H NMR, IR
    MS, m/e 491,0 (M+).
  • Beispiel 186 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(1-cycloheptylpiperidin-4-yl)methylamino]benzamid
    Figure 01720001
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) in 10 ml 95:5 Methanol – Essigsäure wird mit einem Überschuss Cycloheptanon (1,48 ml, 12,5 mmol) gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (5,0 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 6,0 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei 50°C für 96 h wird das Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – Methanol ergibt 0,41 g (72 %) der Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff.
    1H NMR
    Smp. 159-161 °C.
    MS, m/e 455,3 (M+).
    Analyse für C26H35ClN4O × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 67,30, H 7,82, N 12,07.
    Gefunden: C 67,85, H 7,48, N 12,09.
  • Beispiel 187 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(1-sec-butylpiperidin-4-yl)methylamino]benzamid
    Figure 01720002
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) in 10 ml 95:5 Methanol – Essigsäure wird mit Methylethylketon (1,12 ml, 12,5 mmol) gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (5,0 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 6,0 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei 50°C für 96 h wird das Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – Methanol ergibt 0,26 g (50 %) der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff.
    1H NMR
    Smp. 126-128°C.
    MS, m/e 415,2 (M+).
    Analyse für C23H31ClN4O × 1 H2O:
    Berechnet: C 63,80, H 7,68, N 12,93.
    Gefunden: C 63,99, H 7,20, N 12,93.
  • Beispiel 188 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-{[1-(3-pentyl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01730001
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) in 10 ml 95:5 Methanol – Essigsäure wird mit einem Überschuss 3-Pentanon (1,32 ml, 12,5 mmol) gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (5,0 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 6,0 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei 50°C für 96 h wird das Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – Methanol ergibt 0,21 g (39 %) der Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H NMR
    Smp. 122-124°C.
    MS, m/e 429,3 (M+).
    Analyse für C23H31ClN4O:
    Berechnet: C 67,19, H 7,75, N 13,06.
    Gefunden: C 66,71, H 7,59, N 12,96.
  • Beispiel 189 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)methylamino]benzamid
    Figure 01730002
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) in 10 ml 95:5 Methanol – Essigsäure wird mit einem Überschuss Cyclohexanon (1,30 ml, 12,5 mmol) gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (5,0 ml einer 1 M Lösung in Tetrahy drofuran, 6,0 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei 50°C für 48 h wird das Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – Methanol ergibt 0,34 g (62 %) der Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H NMR
    Smp. 176,4-177,8°C.
    MS, m/e 441,3 (M+).
    Analyse für C25H33ClN4O:
    Berechnet: C 68,09, H 7,54, N 12,70.
    Gefunden: C 68,37, H 7,67, N 12,78.
  • Beispiel 190 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-{[1-(tetrahydropyran-4-yl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01740001
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) in 10 ml 95:5 Methanol – Essigsäure wird mit einem Überschuss Tetrahydro-4H-pyran-4-on (1,16 ml, 12,5 mmol) gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (5,0 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 6,0 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei 50°C für 36 h wird das Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – Methanol ergibt 0,51 g (93 %) der Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H NMR
    Smp. 166-168°C.
    MS, m/e 443,2 (M+).
    Analyse für C24H31ClN4O2:
    Berechnet: C 65,07, H 7,05, N 12,65.
    Gefunden: C 65,04, H 6,84, N 12,56.
  • Beispiel 191 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-{[1-(tetrahydrothiophen-3-yl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01750001
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) in 10 ml 95:5 Methanol – Essigsäure wird mit einem Überschuss Tetrahydrothiophen-3-on (1,07 ml, 12,5 mmol) gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (5,0 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 6,0 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei 50°C für 96 h wird das Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – 2 M Ammoniak in Methanol ergibt 0,43 g (77 %) der Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H NMR
    Smp. 151-153°C.
    MS, m/e 445,2 (M+).
    Analyse für C23H29ClN4OS:
    Berechnet: C 62,08, H 6,57, N 12,59.
    Gefunden: C 62,83, H 6,63, N 12,52.
  • Beispiel 192 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-{[1-(1,1-dioxotetrahydro-1-λ6-thiophen-3-yl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01750002
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-{[1-(tetrahydrothiophen-3-yl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid aus Beispiel 191 (0,1 g, 0,22 mmol) in Dichlormethan bei 0°C wird mit m-Chlorperoxybenzoesäure (84 mg, 0,24 mmol) behandelt. Nach 5 h bei 0°C wird eine identische Portion an 50 % m-Chlorperoxybenzoesäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 0°C gehalten, bevor es direkt auf eine SCX Säule gegeben wird. Nach einem sorgfältigen Waschen mit Methanol ergibt eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – 2 M Ammoniak in Methanol ein rohes Produkt, das einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen wird. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – Methanol ergibt drei verschiedene Produktbanden. Das Produkt mit dem höchsten Rf Wert wird mittels LC-MS (Verfahren B) dem Titelsulfon zugeordnet. Eine Isolierung dieser Bande ergibt 30 mg (30 %) der Titelverbindung als gelben Schaum.
    LC-MS: 86 % rein, Rt = 5,425 min, m/e 477,1 (M).
    1H NMR, IR.
  • Beispiel 193 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)methylamino]benzamid
    Figure 01760001
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) in 10 ml 95:5 Methanol – Essigsäure wird mit einem Überschuss Cyclopentanon (1,11 ml, 12,5 mmol) gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (5,0 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 6,0 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei 50°C für 36 h wird das Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – 2 M Ammoniak in Methanol ergibt 0,31 g (58 %) der Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H NMR
    Smp. 150-152°C.
    MS, m/e 427,2 (M+).
    Analyse für C24H31ClN4O:
    Berechnet: C 67,51, H 7,32, N 13,12.
    Gefunden: C 66,91, H 7,12, N 13,17.
  • Beispiel 194 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-{[1-(1-cyclopropylethyl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamidhydrochlorid
    Figure 01760002
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) in 10 ml 95:5 Methanol – Essigsäure wird mit einem Überschuss Cyclopropylmethylketon (1,24 ml, 12,5 mmol) gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (5,0 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 6,0 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei 50°C für 48 h wird das Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – 2 M Ammoniak in Methanol ergibt 0,27 g des unreinen Produkts als freie Base. Eine nachfolgende Reinigung durch Umkehrphasen HPLC ergibt 34 mg der reinen Titelhydrochlorids als gelben Feststoff.
    1H NMR
    MS, m/e 461,0 (M+).
    Analyse für C24H31ClN4O × 2,5 HCl:
    Berechnet: C 55,63, H 6,52, N 10,81.
    Gefunden: C 56,30, H 6,54, N 10,32.
  • Beispiel 195 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(1-cyclopropylethyl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01770001
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (60 mg, 0,16 mmol) in 500 μl an 95:5 Methanol – Essigsäure wird in einem 4 ml fassenden verschließbaren Gefäß hergestellt. Zu diesem wird ein Überschuss Cyclopropylmethylketon (156 μl, 1,6 mmol) gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (630 μl einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,63 mmol) gegeben. Das Gefäß wird verschlossen und in einen Schüttler gegeben und für 96 h auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf eine SCX Säule gegeben, mit Methanol gewaschen und mit 1 N Ammoniak in Methanol eluiert. Die gelben Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zu einem trockenen Rückstand konzentriert, der durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wird. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – Methanol ergibt 13 mg (18 %) als gelben Rückstand, der als Titelverbindung mittels LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    1H NMR
    LC-MS: 97 % rein, Rt = 7,958 min , m/e 447,1 (M+).
  • Beispiel 196 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)methylamino]benzamid
    Figure 01780001
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 195 beschriebenen ähnlich ist, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (60 mg, 0,16 mmol) in die Titelverbindung (46 mg, 65 %) umgewandelt, die mittels LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    1H NMR
    Smp. 169,5-171,0°C.
    LC-MS: 99 % rein, Rt = 7,911 min, m/e 447,1 (M+).
    Analyse für C23H28Cl2N4O:
    Berechnet: C 61,75, H 6,31, N 12,52.
    Gefunden: C 61,19, N 6,21, N 12,25.
  • Beispiel 197 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)methylamino]benzamid
    Figure 01780002
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 195 beschriebenen ähnlich ist, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (60 mg, 0,16 mmol) in die Titelverbindung (49 mg, 67 %) umgewandelt, die mittels LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    1H NMR
    Smp. 186-188°C.
    LC-MS: 90 % rein, Rt = 8,310 min, m/e 461,1 (M+).
    Analyse für C24H30Cl2N4O:
    Berechnet: C 62,47, H 6,55, N 12,14.
    Gefunden: C 62,21, H 6,27, N 12,20.
  • Beispiel 198 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(tetrahydropyran-4-yl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01790001
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 195 beschriebenen ähnlich ist, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (60 mg, 0,16 mmol) in die Titelverbindung (60 mg, 82 %) umgewandelt, die mittels LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    1H NMR
    Smp. 192-194°C.
    LC-MS: 94 % rein, Rt = 7,169 min, m/e 463,1 (M+).
    Analyse für C23H28Cl2N4O2 × 0,1 CH2Cl2:
    Berechnet: C 58,90, H 6,00, N 11,84.
    Gefunden: C 58,83, H 6,04, N 11,66.
  • Beispiel 199 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cycloheptylpiperidin-4-yl)methylamino]benzamid
    Figure 01790002
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 195 beschriebenen ähnlich ist, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (60 mg, 0,16 mmol) in die Titelverbindung (44 mg, 59 %) umgewandelt, die mittels LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    1H NMR
    Smp. 170,0-171,5°C.
    LC-MS: 98 % rein, Rt = 8,652 min, m/e 475,2 (M+).
    Analyse für C25H32Cl2N4O:
    Berechnet: C 63,15, H 6,78, N 11,78.
    Gefunden: C 62,93, H 6,82, N 11,69.
  • Beispiel 200 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(4,4,4-trifluorbut-2-yl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01800001
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (0,37 g, 1 mmol) in 11 ml an 95:5 Methanol – Essigsäure wird mit einem Überschuss an 4,4,4-Trifluorbutan-2-on (1 g, 7,9 mmol), gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (0,25 g, 4 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei 70°C über Nacht erhitzt, wonach eine kleine Spur des gewünschten Produkts durch LC-MS Analyse detektiert wird. Das rohe Reaktionsgemisch wird direkt einer Silicagelchromatographie unterzogen. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – 2 M Ammoniak in Methanol ergibt eine kleine Menge des unreinen Produkts. Die weitere Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie ergibt 10 mg der Titelverbindung, die durch LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 91 % rein, Rt = 4,967 min, m/e 489,1 (M+).
  • Beispiel 201 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(tetrahydrothiophen-3-yl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01800002
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 191 beschriebenen ähnlich ist, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (2,0 g, 5,3 mmol) in die Titelverbindung (1,7 g, 69 %) umgewandelt, die mittels LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    1H NMR, IR
    Smp. 177,6-180,6°C.
    LC-MS: 98 % rein, Rt = 4,720 min, m/e 465,2 (M+).
    Analyse für C22H26Cl2N4OS:
    Berechnet: C 56,77, H 5,63, N 12,04.
    Gefunden: C 56,64, H 5,67, N 12,08.
  • Beispiel 202 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(1,1-dioxohexahydro-1λ6-thiopyran-4-yl)piperidin-4-yl]-methylamino}benzamid
    Figure 01810001
  • Zu einer Lösung aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(1,1-hexahydro-1λ6-thiopyran-4-yl)piperidin-4-yl]-methylamino}benzamid (0,13 g, 0,27 mmol) aus Beispiel 112 in 9 ml Chloroform bei 0°C wird 50 % m-Chlorperoxybenzoesäure (0,13 g, 0,74 mmol) gegeben. Nach 4 h bei 0°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gehalten. Da die Untersuchung des Reaktionsgemisches durch LC-MS die Anwesenheit des Ausgangsmaterials zeigt, wird mehr als 50 % m-Chlorperoxybenzoesäure zugegeben und die Reaktion wird bei Raumtemperatur für weitere 24 h gerührt. Das rohe Gemisch wird dann direkt unter Elution mit 19:1 Dichlormethan – 2 M Ammoniak in Methanol einer Silicagelchromatographie unterzogen. Zwei Produktbanden werden so isoliert und durch LC-MS Analyse (Verfahren B) identifiziert: die hohe Rf Bande entspricht dem Titelsulfon und die niedrigere Rf Bande wird dem entsprechenden Sulfoxid zugeordnet, das in Beispiel 203 beschrieben ist. Das rohe Sulfon wird weiter durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Bildung der rohen Titelverbindung (41 mg, 30 % = als weißer Feststoff gereinigt.
    1H NMR
    LC-MS: 95 % rein, Rt = 6,919, m/e 511,2 (M+).
  • Beispiel 203 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(1-oxohexahydro-1λ4-thiopyran-4-yl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01820001
  • Wie in Beispiel 202 beschrieben, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(1,1-hexahydro-1λ6-thiopyran-4-yl)-piperidin-4-yl]methylamino}benzamid in das Titelsulfoxid während der Behandlung mit 50 m-Chlorperoxybenzoesäure umgewandelt. Das rohe Produkt wird weiter durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Bildung der reinen Titelverbindung (58 mg, 43 %) als weißer Feststoff gereinigt.
    1H NMR
    LC-MS: 95 % rein, Rt = 6,397 min, m/e 495,2 (M+). Beispiel 204 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methyl-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid
    Figure 01820002
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 59 beschriebenen ähnlich ist, wird 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylbenzamid (4,0 g, 15,3 mmol) in die Titelverbindung (3,7 g, 67 %) umgewandelt, die als blassgelber Feststoff isoliert wird.
    1H NMR
    Smp. 229-231 °C.
    MS, m/e 358,9 (M+).
  • Beispiel 205 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-yl)methylamino]-5-methylbenzamid
    Figure 01830001
  • Eine Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]-5-methylbenzamid aus Beispiel 204 (1 ,0 g, 2,78 mmol) in 20 ml Aceton und 6 ml an 95:5 Methanol – Essigsäure wird mit Natriumcyanoborhydrid (0,70 g, 11,1 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 24 h wird das Reaktionsgemisch auf eine 10 g SCX Säule gegeben, mit Methanol gewaschen und mit 1 N Ammoniak in Methanol eluiert. Die gelben Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung von 0,76 g (69 %) der Titelverbindung als blassgelber Feststoff konzentriert.
    1H NMR
    Smp. 172-174°C.
    MS, m/e 401,3 (M+1)
    Analyse für C22H29ClN4O:
    Berechnet: C 65,90, H 7,29, N 13,97.
    Gefunden: C 65,65, H 6,95, N 13,83.
  • Beispiel 206 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(1-cyclopropylethyl)piperidin-4-yl]methylamino}-5-methylbenzamid
    Figure 01830002
  • Eine Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]-5-methylbenzamid aus Beispiel 204 (1 ,0 g, 2,78 mmol) in 6 ml an 95:5 Methanol – Essigsäure wird mit einem Überschuss an Cyclopropylmethylketon (5,52 ml, 55,6 mmol), gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (0,65 g, 10,3 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 24 h wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – Methanol ergibt 0,76 g (64 %) der Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H NMR
    Smp. 79-81 °C.
    MS, m/e 427,0 (M+1)
    Analyse für C24H31ClN4O × 0,25 CH2Cl2:
    Berechnet: C 64,51, H 7,04, N 12,38.
    Gefunden: C 64,59, H 7,82, N 14,42.
  • Beispiel 207 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)methylamino]-5-methylbenzamid
    Figure 01840001
  • Auf eine Weise die zu der in Beispiel 206 beschriebenen ähnlich ist, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]-5-methylbenzamid aus Beispiel 204 (0,45 g, 1,16 mmol) in die Titelverbindung (0,34 g, 62 %) umgewandelt, die als gelber Feststoff isoliert wird.
    1H NMR
    Smp. 179-182°C.
    MS, m/e 441,0 (M+).
    Analyse für C25H33ClN4O:
    Berechnet: C 68,09, H 7,54, N 12,70.
    Gefunden: C 67,81, H 7,61, N 12,76.
  • Beispiel 208 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)methylamino]-5-methylbenzamid
    Figure 01840002
  • Auf eine Weise die zu der in Beispiel 206 beschriebenen ähnlich ist, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]-5-methylbenzamid aus Beispiel 204 (0,45 g, 1,16 mmol) in die Titelverbindung (0,28 g, 52 %) umgewandelt, die als gelber Feststoff isoliert wird.
    1H NMR
    Smp. 173-175°C.
    MS, m/e 427,1 (M+).
    Analyse für C24H31ClN4O:
    Berechnet: C 67,51, H 7,32, N 13,12.
    Gefunden: C 67,57, H 7,33, N 13,07.
  • Beispiel 209 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methyl-2-{[1-(tetrahydropyran-4-yl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01850001
  • Auf eine Weise die zu der in Beispiel 206 beschriebenen ähnlich ist, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]-5-methylbenzamid aus Beispiel 204 (0,45 g, 1,16 mmol) in die Titelverbindung (0,40 g, 73 %) umgewandelt, die als gelber Feststoff isoliert wird.
    1H NMR
    Smp. 178-182°C.
    MS, m/e 443,2 (M+).
    Analyse für C24H31ClN4O2:
    Berechnet: C 65,07, H 7,05, N 12,65.
    Gefunden: C 64,43, H 7,07, N 12,27.
  • Beispiel 210 Herstellung von N-(5-Fluorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-yl)methylamino]-5-methylbenzamid
    Figure 01850002
  • A. N-(5-Fluorpyridin-2-yl)-5-methyl-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid
  • Figure 01860001
  • Auf eine Weise die zu der in Beispiel 59 beschriebenen ähnlich ist, wird 2-Amino-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-5-methylbenzamid (3,0 g, 12,2 mmol) in die Titelverbindung (3,3 g, 78 %) umgewandelt, die als gelber Feststoff isoliert wird.
    1,13H NMR, IR
    Smp. 146,9-149,0°C.
    LC-MS (Verfahren B): 98 % rein, Rt = 5,897 min, m/e 343,2 (M+1).
    Analyse für C1 9H23FN4O × 0,1 CH2Cl2:
    Berechnet: C 65,38, H 6,66, N 15,96.
    Gefunden: C 65,74, H 6,43, N 15,79.
  • B. N-(5-Fluorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-yl)methylamino]-5-methylbenzamid
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 205 beschriebenen ähnlich ist, wird N-(5-Fluorpyridin-2-yl)-5-methyl-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 210-A (0,43 g, 1,24 mmol) in die Titelverbindung (0,30 g, 63 %) umgewandelt, die als gelber Feststoff isoliert wird.
    1H NMR
    Smp. 58-60°C
    MS, m/e 385,1 (M+).
    Analyse für C22H29FN4O × 1,6 H2O:
    Berechnet: C 63,93, H 7,85, N 13,55.
    Gefunden: C 63,93, H 7,79, N 16,14.
  • Beispiel 211 Herstellung von 2-[(1-Butyrylpiperidin-4-yl)methylamino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 01860002
  • Eine kleine Probe an 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (60 mg, 0,16 mmol) wird in ein 4 ml verschließbares Gefäß eingewogen, gefolgt von (Piperidinomethyl)polystyrol (0,12 g, 0,32 mmol). Hierzu werden 10 ml Amylen stabilisiertes Chloroform und Butyrylchlorid (18,0 μl, 0,17 mmol) gegeben. Das Gefäß wird verschlossen und in einen Schüttler gegeben, wo es bei Raumtemperatur für 24 h und dann bei 50°C für 36 h gehalten wird. Das rohe Reaktionsgemisch wird dann auf eine 2 g SCX Säule gegeben, mit Methanol gewaschen und mit 1 N Ammoniak in Methanol eluiert. Die gelben Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zu einem trockenen Rückstand konzentriert, der durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wird. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – Methanol ergibt die Titelverbindung (9 mg, 13 %), die mit 98 % Reinheit mittels HPLC Analyse isoliert wird (Verfahren C: Gradient von 50 % Acetonitril – 50 % Wasser mit 0,1 % Trifluoressigäsure bis 90 % Acetonitril – 10 % Wasser mit 0,1 % Trifluoressigsäure über 10 min, Halten für 2 min, zurück zu 50 % Acetonitril – 10 % Wasser mit 0,1 % Trifluoressigsäure über 1 min, Halten für 2 min, 0,5 ml/min, Waters Symmetry C18, 3,5 mM Säule, 4,6 auf 75 mm, 25 °C).
    1H NMR
    HPLC: 98 % rein, Rt = 9,967
    MS, m/e 448,9 (M+).
  • Beispiel 212 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isobutyrylpiperidin-4-yl)methylamino]benzamid
    Figure 01870001
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 211 beschriebenen ähnlich ist, wird eine kleine Probe an 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (60 mg, 0,16 mmol) in die Titelverbindung (23 mg, 33 %) umgewandelt und mit 99 % Reinheit gemäß HPLC Analyse (Verfahren C, beschrieben in Beispiel 211) isoliert.
    1H NMR
    Smp. 99-101 °C.
    HPLC: 99 % rein, Rt = 9,836 min.
    MS, m/e 448,9 (M+).
  • Beispiel 213 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(thiophenyl-2-carbonyl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01880001
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 211 beschriebenen ähnlich ist, wird eine kleine Probe an 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (60 mg, 0,16 mmol) in die Titelverbindung (38 mg, 49 %) umgewandelt und mit 99 % Reinheit gemäß HPLC Analyse (Verfahren C, beschrieben in Beispiel 211) isoliert.
    1H NMR
    Smp. 163-165°C.
    HPLC: 99 % rein, Rt = 10,542 min, m/e 488,9 (M+).
    Analyse für C23H22Cl2N4O2S × 1,0 H2O:
    Berechnet: C 54,44, H 4,77, N 11,04.
    Gefunden: C 54,87, H 4,29, N 10,72.
  • Beispiel 214 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01880002
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 211 beschriebenen ähnlich ist, wird eine kleine Probe an 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (60 mg, 0,16 mmol) in die Titelverbindung (35 mg, 45 %) umgewandelt und mit 97 % Reinheit gemäß HPLC Analyse (Verfahren C, beschrieben in Beispiel 211) isoliert.
    1H NMR
    Smp. 105-107°C.
    HPLC: 97 % rein, Rt = 14,003 min.
    MS, m/e 491,9 (M+).
    Analyse für C23H27Cl2N5O3 × 0,5 CH2Cl2:
    Berechnet: C 52,77, H 5,28, N 13,09.
    Gefunden: C 52,71, H 5,38, N 12,68.
  • Beispiel 215 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(3-methoxycarbonylpropionyl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01890001
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 211 beschriebenen ähnlich ist, wird eine kleine Probe an 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (60 mg, 0,16 mmol) in die Titelverbindung (23 mg, 29 %) umgewandelt und mit 97 % Reinheit gemäß HPLC Analyse isoliert (Verfahren D, Gradient aus 20 % Acetonitril – 80 % Wasser mit 0,1 % Trifluoressigsäure bis 70 % Acetonitril – 30 % Wasser mit 0,1 % Trifluoressigsäure über 10 min, Halten für 2 min, zurück zu 20 % Acetonitril – 80 % Wasser mit 0,1 % Trifluoressigsäure über 1 min, Halten für 2 min, 0,5 ml/min. Waters Symmetry C18, 3,5 μm Säule, 4,6 auf 75 mm, 25°C).
    1H NMR
    Smp. 71-74°C.
    HPLC: 97 % rein, Rt = 12,692 min.
    MS, m/e 492,9 (M+).
  • Beispiel 216 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-ethoxycarbonylmethylpiperidin-4-yl)methylamino]benzamid
    Figure 01890002
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (0,5 g, 1,32 mmol) in 30 ml Dimethylformamid wird mit einem Überschuss an Ethylbromacetat (0,7 ml, 6,60 mmol) behandelt. Nach dem Erhitzen bei 70°C für 1 h wird Triethylamin (0,9 ml, 6,6 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 70°C für weitere 30 min erhitzt, wonach es zwischen gesättigtem Natriumbicarbonat und Dichlormethan aufgeteilt wird. Der organische Extrakt wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird auf eine 10 g SCX Säule gegeben, die mit Methanol gewaschen wird und mit 1 N Ammoniak in Methanol eluiert wird. Die gelben Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung eines orangen Öls konzentriert, das einer Silicagelchromatographie unterzogen wird. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – Methanol dann 9:3 Dichlormethan – Methanol ergibt 0,31 g (51 %) der Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H NMR
    Smp. 61-63°C.
    MS, m/e 441,3 (M+1).
    Analyse für C22H26Cl2N4O3:
    Berechnet: C 56,78, H 5,63, N 12,04.
    Gefunden: C 56,86, H 5,75, N 12,23.
  • Beispiel 217 Herstellung von 2-[(1-Carboxymethylpiperidin-4-yl)methylamino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 01900001
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-ethoxycarbonylmethylpiperidin-4-yl)methylamino]benzamid aus Beispiel 216 (1,5 g, 3,2 mmol) in 40 ml an 1:1 Tetrahydrofuran – Wasser wird mit Natriumhydroxid (0,14 g, 3,50 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 24 h wird das Gemisch mit 3,5 ml einer 1 N Chlorwasserstoffsäure behandelt und im Vakuum unter Entfernung des Tetrahydrofurans konzentriert. Eine Filtration des während der Konzentration gebildeten gelben Feststoffs ergibt die Titelaminosäure (1,35 g, 95 %) mit 97 % Reinheit gemäß HPLC Analyse (Verfahren D, beschrieben in Beispiel 215).
    1H NMR
    Smp. 114-118°C.
    HPLC: 97 % rein, Rt = 8,768 min.
    MS, m/e 436,9 (M+).
  • Beispiel 218 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid
    Figure 01910001
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 59 beschriebenen ähnlich ist, wird 2-Amino-5-chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid (5 g, 19 mmol) in die Titelverbindung (4,9 g, 71 %) umgewandelt, die als gelber Feststoff isoliert wird.
    1H NMR
    Smp. 243-246°C
    MS, m/e 362,9 (M+).
    Analyse für C1 8H20ClFN4 × 4,0 H2O:
    Berechnet: C 49,71, H 6,49, N 12,88.
    Gefunden: C 49,23, H 4,75, N 13,65.
  • Beispiel 219 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-yl)methylamino]benzamid
    Figure 01910002
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 218 (0,50 g, 1,37 mmol) in 10 ml Aceton und 6 ml 95:5 Methanol – Essigsäure wird mit Natriumcyanoborhydrid (0,35 g, 5,5 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei 50°C für 24 h wird die Lösung im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen. Eine Elution mit 98:2 Dichlormethan – Methanol ergibt die Titelverbindung (0,12 g, 21 %) als gelben Feststoff.
    1H NMR
    Smp. 72-74°C
    MS, m/e 405,0 (M+).
    Analyse für C21H26ClFN4O × 1,0 H2O:
    Berechnet: C 58,40, H 6,77, N 13,00.
    Gefunden: C 58,22, H 6,67, N 14,91.
  • Beispiel 220 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(3-methoxycarbonylpropyl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01920001
  • Eine kleine Probe an 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (60 mg, 0,16 mmol) wird in ein 4 ml fassendes verschließbares Gläschen eingewogen, gefolgt von Methyl-4-brombutyrat (35 μl, 0,32 mmol). Hierzu wird Tetrahydrofuran (1 ,0 ml) und Triethylamin (44 μl, 0,32 mmol) gegeben. Das Gefäß wird verschlossen und in einen Schüttler gegeben, wo es bei 50°C für 36 h gehalten wird, wonach das rohe Reaktionsgemisch einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen wird. Eine Elution mit 19:1 Dichlormethan – Methanol ergibt einen hellbraunen Rückstand (55 mg, 72 %), der als Titelverbindung mittels LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    1H NMR
    LC-MS: 99 % rein, Rt = 3,819 min, m/e 479,2 (M+).
  • Beispiel 221 Herstellung von 2-[(1-Acetylpiperidin-4-yl)methylamino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 01920002
  • Eine kleine Probe an 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (40 mg, 0,11 mmol) wird in ein 4 ml fassendes verschließbares Gläschen eingewogen, gefolgt von der Zugabe von Acetylchlorid (8 μl, 0,11 mmol), Dichlormethan (500 μl) und Triethylamin (15 μl, 0,11 mmol). Das Gläschen wird verschlossen und in einen Schüttler gegeben, wo es bei Raumtemperatur für 48 h gehalten wird, gefolgt von einem Erhitzen auf 50°C für 96 h. Das rohe Reaktionsgemisch wird dann einer präparativen Dünnschichtchromatographie unter Bildung eines gelben Rückstands (7 mg, 16 %) unterzogen, der als die Titelverbindung mittels LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    1H NMR
    LC-MS: 97 % rein, Rt = 7,111 min, m/e 421,1 (M+).
  • Beispiel 222 Herstellung von 2-{[1-(3-Carboxypropyl)piperidin-4-yl]-methylamino}-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 01930001
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(3-methoxycarbonylpropyl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid aus Beispiel 220 (32 mg, 0,067 mmol) in 1:1 Wasser – Tetrahydrofuran (400 μl) wird mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (73 μl, 0,073 mmol) behandelt. Das Gefäß wird verschlossen und in einen Schüttler gegeben und für 24 h auf 50°C erhitzt. Das rohe Reaktiongemisch wird direkt einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen. Eine Elution mit 19:1 Dichlormethan – 2 M Ammoniak in Methanol ergibt einen gelben Rückstand (17 mg, 56 %), der als die Titelverbindung mittles LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 99 % rein, Rt = 2,891 min, m/e 465,1 (M+).
  • Beispiel 223 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(2-cyano-1-methylethyl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01930002
  • Zu einer Probe aus 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (32 mg, 0,067 mmol) in einem 4 ml fassenden verschließbaren Glasgefäß wird Crotonitril (26 μl, 0,32 mmol), Tetraethylorthosilicat (70 μl, 0,32 mmol), Cäsiumfluorid (2 mg, 0,016 mmol) und N-Methylpyrrolidinon (500 μl) gegeben. Das Gläschen wird verschlossen und in einen Schüttler gegeben und für 72 h auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen. Eine Elution mit 9:1 Dichlormethan – Methanol ergibt einen gelben Feststoff (9 mg, 12 %), der als die Titelverbindung mittels LC-MS (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 97 % rein, Rt = 3,272 min, m/e 446,1 (M+).
  • Beispiel 224 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(2-methoxycarbonyl-1-methylethyl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01940001
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 223 beschriebenen ähnlich ist, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (32 mg, 0,067 mmol) in die Titelverbindung (7 mg, 9 %) umgewandelt, die als gelber Film mit 98 % Reinheit gemäß HPLC Analyse (Verfahren C, beschrieben in Beispiel 211) isoliert wird.
    HPLC: 98 % rein, R, = 8,024 min.
    MS, m/e 477,9 (M+).
  • Beispiel 225 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(2-carbamoylethyl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01940002
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 223 beschriebenen ähnlich ist, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (60 mg, 0,16 mmol) in die Titelverbindung (35 mg, 49 %) umgewandelt, die als gelber Feststoff isoliert und mittels LC-MS Analyse (Verfahren A) identifiziert wird.
    Smp. 193-196°C
    LC-MS: 99 % rein, Rt = 2,289 min, m/e 450,1 (M+).
  • Beispiel 226 Herstellung von 2-{[1-(2-Carboxyethyl)piperidin-4-yl]-methylamino}-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 01950001
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 223 beschriebenen ähnlich ist, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (60 mg, 0,16 mmol) in die Titelverbindung (32 mg, 45 %) umgewandelt, die als hellbrauner Film isoliert wird und durch LC-MS Analyse (Verfahren A) identifiziert wird.
    LC-MS: 99 % rein, Rt = 2,755 min, m/e 451,1 (M+).
  • Beispiel 227 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-yl)-methylamino]-5-methylsulfonylaminobenzamid
    Figure 01950002
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinyl)methylamino]-5-methansulfonylaminobenzamid
  • Figure 01950003
  • Eine Suspension aus 5-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-piperidin-4-yl)methylamino]benzamid (0,55 g, 1,2 mmol) in 12 ml Dichlormethan bei 0°C wird mit Ethyldiisopropylamin (231 μl, 1,3 mmol) gefolgt von Methansulfonylchlorid (93 μl, 1,2 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch kann über Nacht Raumtemperatur erreichen und dann wird es im Vakuum zu einem rohen Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird direkt auf eine SCX Säule gegeben, die mit Methanol gewaschen ist und kann über Nacht stehen bleiben. Eine Elution mit 1:1 Dichlormethan – 1 N Ammoniak in Methanol ergibt gelbe Fraktionen, die vereinigt werden und im Vakuum zu einem rohen Rückstand konzentriert werden. Eine Reinigung mittels Silicagelchromatographie unter Elution mit 9:1 Dichlormethan – 2 N Ammoniak in Methanol ergibt das feste Material, das in Acetonitril aufgenommen wird und für mehrere Minuten ultrabeschallt wird. Die entstehende Suspension wird unter Bildung der Titelverbindung (0,29 g, 56 %) als blassgelber Feststoff filtriert.
    1H NMR, IR
    Smp. 222,8-226,0°C.
    MS, m/e 438,2 (M+).
    Analyse für C22H30ClN5O3S:
    Berechnet: C 52,11, H 5,52, N 15,99.
    Gefunden: C 52,16, H 5,39, N 15,96.
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-yl)methylamino]-5-methansulfonylaminobenzamid
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 205 beschriebenen ähnlich ist, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-yl)methylamino]-5-methansulfonylaminobenzamid aus Beispiel 227 A (0,29 g, 0,67 mmol) in die Titelverbindung (0,29 g, 91 %) umgewandelt, die als blassgelber Feststoff isoliert wird.
    1H NMR, IR
    Smp. 203,7-205,4°C
    MS, m/e 480,2 (M+).
    Analyse für C22H30ClN5O3S:
    Berechnet: C 55,05, H 6,30, N 14,59.
    Gefunden: C 54,84, H 6,20, N 14,66.
  • Beispiel 228 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(2-methoxycarbonylethyl)piperidin-4-yl]methylamino}benzamid
    Figure 01960001
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 223 beschriebenen ähnlich ist, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (60 mg, 0,16 mmol) in die Titelverbindung (41 mg, 55 %) umgewandelt, die als gelber Rückstand mit 98 % Reinheit gemäß HPLC Analyse (Verfahren D, beschrieben in Beispiel 215) isoliert wird.
    HPLC: 98 % rein, Rt = 9,425 min.
    MS, m/e 464,8 (M+).
  • Beispiel 229 Herstellung von 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{[1-(2-cyanoethyl)piperidin-4-yl]-methylamino}benzamid
    Figure 01970001
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 223 beschriebenen ähnlich ist, wird 5-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid aus Beispiel 60 (60 mg, 0,16 mmol) in die Titelverbindung (64 mg, 94 %) umgewandelt, die als gelber Rückstand mit 98 % Reinheit mittels HPLC Analyse (Verfahren D, beschrieben in Beispiel 215) isoliert wird.
    HPLC: 98 % rein, Rt = 9,127 min.
    MS, m/e 431,9 (M+).
  • Beispiel 230 Herstellung von 2-[(4-tert-Butylpiperazin-1-ylcarbonyl)-amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 01970002
  • A. 3-(2-Hydroxyethyl)oxazolidin-2-on
  • Ein Gemisch aus Diethanolamin (12,55 g), Diethylcarbonat (16,2 ml) und Natriummethoxid (80 mg) wird für 1,5 h auf 130-140°C erhitzt und während der Reaktion mittels einer Dean-Starkfalle destilliert. Die verbleibende Flüssigkeit wird im Vakuum unter Bildung von 15,11 g (97 %) eines gelben Öls konzentriert.
    1H NMR
  • B. 3-[(2-(4-Toluolsulfonyloxy)ethyl]oxazolidin-2-on
  • Zu einer eiskalten gerührten Lösung aus rohem 3-(2-Hydroxyethyl)oxazolidin-2-on (15,1 g, 115 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wird Triethylamin (18 mg, 129 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (0,143 g, 1,2 mmol) gegeben. Eine Aufschlämmung aus 4-Toluolsulfonylchlorid (25,0 g, 131 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wird dann tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgeschlämmt und unter Bildung von 23,88 g (73 %) als weißer Feststoff filtriert.
    IS-MS, m/e 286,0 (m+1).
  • C. 3-[2-(tert-Butylamino)]ethyl]oxazolidin-2-on
  • Zu einem Gemisch aus 3-[2-(4-Toluolsulfonyloxy)ethyl]-oxazolidin-2-on (2,01 g, 7,04 mmol) und Kaliumcarbonat (0,99 g, 7,2 mmol) in Acetonitril (19 ml) wird tert-Butylamin (15 ml) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für 4 h erhitzt und zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 1,18 g (91 %) eines gelben Öls konzentriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 187,1 (m+1).
  • D. 1-tert-Butylpiperazindihydrobromid
  • Zu einem rohen 3-[2-(tert-Butylamino)ethyl]oxazolidin-2-on (1,18 g, 6,33 mmol) wird Essigsäure (8,8 ml) und dann 45 % Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (19,5 ml) gegeben. Die Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt, in Dichlormethan (250 ml) gegossen und unter Bildung von 1,87 g eines braunen Feststoffs filtriert. Der Feststoff wird am Rückfluss in n-Butanol für 2 Tage erhitzt und das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert. Der zurückbleibende Feststoff wird in 3:1 Diethylether : Dichlormethan aufgeschlämmt und filtriert. Der filtrierte Feststoff wird in Ethanol erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und unter Bildung von 0,57 g (30 %) eines weißen Feststoffs filtriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 143,1 (m+1).
    Analyse für C8H18N2O4 × 2 HBr:
    Berechnet: C 24,89, H 5,74, N 7,26, Br 41,40.
    Gefunden: C 31,88, H 6,53, N 9,16, Br 52,22.
  • E. Methyl-2-[(4-tert-butylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzoat
  • Zu einer eiskalten Lösung aus Methyl-2-isocyanatbenzoat (0,18 g, 1,0 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wird tropfenweise eine Lösung aus 1-tert-Butylpiperazindihydrobromid (0,28 g, 0,92 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,36 ml, 2,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gegeben. Die Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 0,28 g (95 %) eines gelben Öls konzentriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 320,2 (m+1).
    Analyse für C17H25N3O3:
    Berechnet: C 63,93, H 7,89, N 13,16.
    Gefunden: C 62,79, H 7,73, N 13,07.
  • F. 2-[(4-tert-Butylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzoesäurehydrochlorid
  • Zu einer eiskalten Lösung aus Methyl-2-[(4-tert-butylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzoat (0,24 g, 0,75 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml) und Wasser (3 ml) wird tropfenweise 1 N wässriges Lithiumhydroxid (0,95 ml, 0,95 mmol) gegeben. Die Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur für 22 h gerührt, im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird zwischen Wasser und Diethylether aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mittels 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und unter Bildung von 0,25 g des rohen Materials als weißer Feststoff lyophilisiert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 306,1 (m+1), 304,2 (m-1).
  • G. 2-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-4H-3,1-benzaoxazin-4-on
  • Mittels der Verfahrem, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-C beschriebenen äquivalent sind, wird 2-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on (0,13 g, 75 %) wird aus 2-[(4-tert-Butylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzoesäurehydrochlorid (0,22 g, 0,6 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidhydrochlorid in Gegenwart von N,N-Diisopropylethylamin (0,14 ml, 0,8 mmol) hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 288,1 (m+1).
  • H. 2-[(4-tert-Butylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(4-tert-Butylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (62 mg, 33 %) aus 2-[(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on (0,13 g, 0,45 mmol) und 2-Amino-5-chlorpyridin hergestellt. Das rohe Produkt wird in Ether suspendiert und filtriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 416,1 (m+1), 471,3 (m-1).
    Analyse für C21H26ClN5O2 × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 59,36, H 6,40, N 16,48.
    Gefunden: C 59,09, H 6,12, N 16,09.
  • Beispiel 231 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methylbenzamidhydrochlorid
    Figure 01990001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methyl-2-nitrobenzamid
  • Zu einer gerührten Suspension aus 5-Methyl-2-nitrobenzoesäure (23,36 g, 129 mmol) in Dichlormethan (100 ml) werden ein paar Tropfen an N,N-Dimethylformamid gefolgt von Oxalylchlorid (12,36 ml, 142 mmol) gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und der Rückstand wird langsam in eine eiskalte Lösung aus 2-Amino-5-chlorpyridin (16 g, 126 mmol) und Pyridin (30 ml) in Dichlormethan (200 ml) überführt. Die Reaktion wird über Nacht gerührt, mit Wasser (100 ml) behandelt und konzentriert. Das entstehende Gemisch wird mit Ethylacetat (2 1) behandelt, nacheinander mit wässriger Zitronensäure und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt durch Umkristallisation aus Toluol unter Bildung von 26 g (69 %) eines weißen Feststoffs gereinigt.
    1H NMR
    ESI+ MS, m/e 292,0 (m+1).
    Analyse für C1 3H10ClN3O3:
    Berechnet: C 53,53, H 3,46, N 14,41.
    Gefunden: C 53,52, H 3,56, N 14,49.
  • B. 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylbenzamid
  • Mittels Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 2-B beschriebenen äquivalent sind, wird 2-Amino-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-benzamid (19 g, 88 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methyl-2-nitrobenzamid hergestellt.
    1H NMR
    ESI+ MS, m/e 262,0 (m+1).
    Analyse für C1 3H22ClN3O:
    Berechnet: C 59,66, H 4,62, N 16,06.
    Gefunden: C 64,32, N 4,81, N 17,59.
  • C. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylbenzamid
  • Mittels Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylbenzamid (4,3 g, 79 %) aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS, m/e 473,2 (m+1), 471,3 (m-1).
    Analyse für C24H29ClN4O4:
    Berechnet: C 60,95, H 6,18, N 11,85.
    Gefunden: C 61,17, H 6,41, N 11,90.
  • D. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methyl-2-((4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]-5-methylbenzamidtrifluoracetat (4,7 g, 100 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS MS, m/e 373,2 (m+1), 371,1 (m-1).
    Analyse für C1 9H20ClN4O2 × 1,6 C2HF3O2:
    Berechnet: C 48,02, H 4,10, N 10,09, F 16,42.
    Gefunden: C 48,34, H 3,98, N 10,06, F 17,50.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methylbenzamidhydrochlorid Zu einer gerührten Suspension aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methyl-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]trifluoracetat (1 ,0 g, 2,05 mmol) im Methanol (30 ml) wird Aceton (15 ml) gefolgt von Essigsäure (0,6 ml, 10,5 mmol) und dann Natriumcyanoborhydrid (0,165 g, 2,46 mmol) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird die Lösung mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung behandelt, konzentriert und zwischen Dichlormethan und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einem stufenweisen Gradienten von 0-10 % einer 2 M Lösung aus Ammoniak/Methanol in Dichlormethan gereinigt. Zu einer gerührten Lösung des Chromatographieprodukts in Dichlormethan wird 1,0 N Chlorwasserstoffsäure in Diethylether gegeben, bis sich ein Niederschlag bildet. Das Gemisch wird unter Bildung von 0,81 g (88 %) eines weißen Feststoffs filtriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 415,2 (m+1), 413,2 (m-1).
    Analyse für C22H27ClN4O2 × 2,0 HCl ×0,1 H2O:
    Berechnet: C 53,96, H 6,01, N 11,44, Cl 21,72.
    Gefunden: C 54,09, H 6,00, N 11,39, Cl 21,75.
  • Beispiel 232 Herstellung von 2-{(4-tert-Butylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamidhydrochlorid
    Figure 02010001
  • A. 4-Chlor-2-iodanilin
  • Mittels Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 173-C beschriebenen äquivalent sind, wird 4-Chlor-2-iodanilin (50,92 g, 51 %) aus 4-Chloranilin hergestellt.
    1H NMR
    EI-MS, m/e 252,9 (m).
    Analyse für C6H5ClIN:
    Berechnet: C 28,43, H 1,99, N 5,53.
    Gefunden: C 28,35, H 2,02, N 5,52.
  • B. 2-[(4-tert-Butylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-1-iodbenzol
  • Zu einer gerührten Lösung aus Triphosgen (0,35 g, 1,16 mmol) in Dichlormethan (12 ml) wird tropfenweise eine Lösung aus 4-Chlor-2-iodanilin (0,80 g, 3,15 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 30 min gerührt. Dann wird 2-[(4-tert-Butylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-1-iodbenzol mittels Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 230-E beschriebenen äquivalent sind aus 1-tert-Butylpiperazindihydrobromid (1,03 g, 3,4 mmol) hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 421,9 (m+1), 420,0 (m-1).
    Analyse für C15H21ClIN3O:
    Berechnet: C 42,72, H 5,01, N 9,97.
    Gefunden: C 42,16, H 5,11, N 9,60.
  • C. 2-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Mittels Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 173-D beschriebenen äquivalent sind, wird rohes 2-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin-4-on (0,49 g) aus 2-[(4-tert-Butylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-1-iodbenzol hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 322,0 (m+1).
  • D. 2-[4-tert-Butylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen äquivalent sind, die in Beispiel 51-D beschrieben sind, wird 2-[(4-tert-Butylpiperazin-1-yl-carbonyl)amino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamidhydrochlorid (0,15 g, 44 %) aus 2-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin-4-on (0,49 g, 0,8 mmol) und 2-Amino-5-chlorpyridin hergestellt. Das Produkt wird durch Umkehrphasen HPLC gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus 20 % bis 60 % Acetonitril in 0,05 % wässriger Chlorwasserstoffsäure eluiert wird.
    1H NMR
    IS-MS m/e 448,1 (m-1)
    Analyse für C21H25Cl2N5O2 × 2,0 HCl × 0,5 H2O
    Berechnet: C 47,38, H 5,30, N 13,16, Cl 26,64.
    Gefunden: C 47,45, H 4,91, N 12,76, Cl 25,44.
  • Beispiel 233 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-3-methylbenzamidhydrochlorid
    Figure 02030001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-methyl-2-nitrobenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 231-A beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-methyl-2-nitrobenzamid (36 g, 74 %) aus 3-Methyl-2-nitrobenzoesäure hergestellt.
    1H NMR
    ESI+ MS m/e 292,0 (m+1)
    Analyse für C13H10ClN3O3:
    Berechnet: C 53,53, H 3,46, N 14,41.
    Gefunden: C 53,49, H 3,40, N 14,30.
  • B. 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methylbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 2-B beschriebenen äquivalent sind, wird 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methylbenzamid (36 g, 95 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-methyl-2-nitrobenzamid hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS m/e 262,0 (m+1)
    Analyse für C1 3H12ClN3O:
    Berechnet: C 59,66, H 4,62, N 16,06.
    Gefunden: C 59,24, H 4,28, N 16,08.
  • C. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methylbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methylbenzamid (3,82 g, 70 %) aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methylbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 473,2 (m+1), 471,3 (m-1)
    Analyse für C24H29ClN4O4:
    Berechnet: C 60,95, H 6,18, N 11,85.
    Gefunden: C 60,71, H 6,04, N 11,74.
  • D. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-methyl-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-methyl-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (3,15 g, > 100 % möglicherweise aufgrund von > 1 Äquivalent TFA) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methylbenzamid hergestellt.
    1H NMR.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-3-methylbenzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 231-E beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-3-methylbenzamidhydrochlorid (0,49 g, 53 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-methyl-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 415,2 (m+1), 413,2 (m-1).
    Analyse für C22H27ClN4O2 × 1,1 HCl ×0,2 H2O:
    Berechnet: C 57,61, H 6,26, N 12,22, Cl 16,23.
    Gefunden: C 57,42, H 6,18, N 12,01, Cl 16,13.
  • Beispiel 234 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methoxybenzamidhydrochlorid
    Figure 02040001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)5-methoxy-2-nitrobenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 231-A beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methoxy-2-nitrobenzamid (26,5 g, 62 %) aus 5-Methoxy-2-nitrobenzoesäure hergestellt.
    1H NMR
    ESI+ MS, m/e 308,0 (m+1).
    Analyse für C13H10ClN3O4:
    Berechnet: C 50,75, H 3,28, N 13,66.
    Gefunden: C 50,80, H 3,15, N 13,89.
  • B. 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methoxybenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 2-B beschriebenen äquivalent sind, wird 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methoxybenzamid (20 g, 84 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methoxy-2-nitrobenzamid hergestellt.
    1H NMR
    ESI+ MS m/e 278,1 (m+1)
    Analyse für C1 3H12ClN3O2:
    Berechnet: C 56,23, H 4,36, N 15,13.
    Gefunden: C 56,34, H 4,32, N 14,92.
  • C. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methoxybenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methoxybenzamid (1,59 g, 90 %) aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methoxybenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 489,5 (m+1), 487,5 (m-1)
    Analyse für C24H29ClN4O5:
    Berechnet: C 58,95, H 5,98, N 11,46.
    Gefunden: C 59,10, H 5,98, N 11,32.
  • D. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methoxy-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methoxy-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (1,14 g, 93 %) aus 2-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methoxybenzamid hergestellt.
    1H NMR.
    IS-MS m/e 389,3 (m+1), 387,2 (m-1)
    Analyse für C19H21ClN4O3 × 1,0 C2HF3O2:
    Berechnet: C 50,16, H 4,41, N 11,14, F 11,33.
    Gefunden: C 49,88, H 4,49, N 10,86, F 11,52.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)aminoj-5-methoxybenzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 231-E beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methoxybenzamidhydrochlorid (0,36 g, 39 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methoxy-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 431,4 (m+1), 429,3 (m-1).
    Analyse für C22H27ClN4O3 × 1,0 HCl:
    Berechnet: C 56,54, H 6,04, N 11,99, Cl 15,17.
    Gefunden: C 56,56, H 5,77, N 11,78, Cl 15,46.
  • Beispiel 235 Herstellung von 3-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 02060001
  • A. 3-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 231-A beschriebenen äquivalent sind, wird 3-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid (4,11 g, 37 %) aus 3-Chlor-2-nitrobenzoesäure hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 312,0 (m+1), 310,1 (m-1).
    Analyse für C12H7Cl2N3O3:
    Berechnet: C 46,18, H 2,26, N 13,46.
    Gefunden: C 46,05, H 2,19, N 13,54.
  • B. 2-Amino-3-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 2-B beschriebenen äquivalent sind, wird 2-Amino-3-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (2.97 g, 84 %) aus 3-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS m/e 282,1 (m+1), 280,1 (m-1).
    Analyse für C1 2H9Cl2N3O:
    Berechnet: C 51,09, H 3,22, N 14,89.
    Gefunden: C 50,80, H 3,22, N 14,66.
  • C. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-3-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-3-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (0,31 g, 18 %) aus 2-Amino-3-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 493,0 (m+1), 491,2 (m-1)
    Analyse für C23H26Cl2N4O4:
    Berechnet: C 55,99, H 5,31, N 11,36.
    Gefunden: C 56,14, H 5,58, N 11,23.
  • D. 3-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird 3-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)aminojbenzamidtrifluoracetat (0,20 g, 100 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-3-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid hergestellt.
    1H NMR.
    IS-MS m/e 393,1 (m+1), 391,2 (m-1)
    Analyse für C1 8H18Cl2N4O2 × 1,0 C2HF3O2:
    Berechnet: C 47,35, H 3,78, N 11,04, F 11,24.
    Gefunden: C 47,62, H 3,87, N 10,89, F 11,53.
  • E. 3-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 231-E beschriebenen äquivalent sind, wird 3-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (71 mg, 50 %) aus 3-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)aminojbenzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 435,2 (m+1), 433,4 (m-1).
    Analyse für C21H24Cl2N4O2 × 1,2 HCl ×0,1 H2O:
    Berechnet: C 52,45, H 5,32, N 11,65, Cl 23,59.
    Gefunden: C 52,67, H 5,11, N 11,42, Cl 23,81.
  • Beispiel 236 Herstellung von 5-Chlor-N-(6-chlorpyridazin-3-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 02070001
  • A. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-1-iodbenzol
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-1-iodbenzol (14,04 g, 94 %) aus 4-Chlor-2-iodanilin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 465,1 (m+1), 463,2 (m-1).
    Analyse für C17H22ClIN2O3:
    Berechnet: C 43,94, H 4,77, N 6,03.
    Gefunden: C 45,40, H 5,14, N 5,98.
  • B. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlorbenzoesäure
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-1-iodbenzol (10 g, 21,5 mmol) in Acetonitril (350 ml) wird Kaliumcarbonat (14,9 g, 107,5 mmol) gefolgt von Pd(PPh3)4 (1,24 g, 1,1 mmol) und Kupferiodid (0,21 g, 1,1 mmol) gegeben. Das Gemisch wird unter eine Atmosphäre aus Kohlenmonoxid gesetzt und auf 80°C erhitzt. Nach 3 Stunden wird wässriges 1 N Natriumhydroxid (50 ml) zur heißen Reaktionslösung gegeben. Die Lösung wird für 10 Minuten gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wird filtriert, mit Citronensäure auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 3,91 g (48 %) eines weinen Feststoffs konzentriert.
    1H NMR
  • C. 2-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-C beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin-4-on (2,5 g, 75 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlorbenzoesäure hergestellt.
    1H NMR
  • D. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(6-chlorpyridazin-3-yl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(6-chlorpyridazin-3-yl)benzamid (0,65 g, 26 %) aus 2-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin-4-on (0,93 g, 2,55 mmol) und 3-Amino-6-chlorpyridazin hergestellt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Stufengradienten aus 10 % bis 25 % Ethylacetat in Dichlormethan eluiert wird.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 494,2 (m+1), 492,2 (m-1),
    Analyse für C22H25Cl2N5O4:
    Berechnet: C 53,45, H 5,10, N 14,17.
    Gefunden: C 53,33, H 4,95, N 13,90.
  • E. 5-Chlor-N-(6-chlorpyridazin-3-yl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind wird 5-Chlor-N-(6-chlorpyridazin-3-yl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,58 g, 98 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-chlor-N-(6-chlorpyridazin-3-yl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 394,1 (m+1), 392,1 (m-1),
    Analyse für C17H17Cl2N5O2 × 1,0 C2HF3O2:
    Berechnet: C 44,90, H 3,57, N 13,78, F 11,21.
    Gefunden: C 45,17, H 3,80, N 13,52, F 11,45.
  • F. 5-Chlor-N-(6-chlorpyridazin-3-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 231-E beschriebenen Verfahren äquivalent sind, wird 5-Chlor-N-(6-chlorpyridazin-3-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,23 g, 50 %) aus 5-Chlor-N-(6-chlorpyridazin-3-yl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt. Das Produkt wird durch RPHPLC gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus 20 % bis 50 % Acetonitril in 0,05 % wässriger Chlorwasserstoffsäure eluiert wird.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 436,3 (m+1), 434,3 (m-1)
    Analyse für C20H23Cl2N5O2 × 2,4 HCl ×0,9 H2O:
    Berechnet: C 44,48, H 5,08, N 12,97, Cl 28,89.
    Gefunden: C 44,21, H 5,11, N 12,63, Cl 28,93.
  • Beispiel 237 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)aminoj-5-methoxycarbonylbenzamid
    Figure 02090001
  • A. 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-iodbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 173-C beschriebenen äquivalent sind, wird 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-iodbenzamid (0,49 g, 32 %) aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid hergestellt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Stufengradienten aus 5-10 % Ethylacetat in Dichlormethan eluiert wird. Das durch Chromatographie gereinigte Produkt wird in Isopropanol aufgeschlämmt und filtriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 373,8 (m+1), 371,8 (m-1).
    Analyse für C12H9ClIN3O:
    Berechnet: C 38,58, H 2,43, N 11,25.
    Gefunden: C 38,64, H 2,76, N 11,22.
  • B. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-iodbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-iodbenzamid (8,6 g, 62 %) aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-iodbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 584,8 (m+1), 582,9 (m-1).
    Analyse für C23H26ClIN4O4:
    Berechnet: C 47,23, H 4,48, N 9,58.
    Gefunden: C 46,96, H 4,45, N 9,68.
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-((4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (1,86 g, 90 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-iodbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 484,9 (m+1), 482,9 (m-1)
    Analyse für C18H18ClIN4O2 × 1,1 C2HF3O2:
    Berechnet: C 39,76, H 3,16, N 9,18.
    Gefunden: C 39,70, H 3,20, N 9,35.
  • D. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 231-E beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (0,87 g, 65 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR.
    IS-MS m/e 526 (m+1), 525,0 (m-1)
    Analyse für C21H24ClIN4O2 × 1,4 H2O:
    Berechnet: C 45,69, H 4,89, N 10,15.
    Gefunden: C 45,37, H 4,68, N 10,02.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methoxycarbonylbenzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(1-isopropylpiperidin-4-yl-carbonyl)amino]benzamid (0,49 g, 0,92 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wird Triethylamin (0,4 ml, 2,8 mmol), gefolgt von PdCl2(PPh3)2 und dann Methanol (5 ml) gegeben. Das Gemisch wird unter eine Kohlenmonoxidatmosphäre gesetzt, auf 60°C für 18 Stunden erhitzt und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Stufengradienten aus 10-20 % einer 2 M Lösung/Methanol in Dichlormethan eluiert wird. Das Chromatographieprodukt wird aus Methanol unter Bildung von 0,16 g (38 %) eines weißen Feststoffs umkristallisiert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 459,9 (m-1).
    Analyse für C23H27ClN4O4:
    Berechnet: C 60,19, H 5,93, N 12,21.
    Gefunden: C 60,03, H 5,85, N 12,07.
  • Beispiel 238 Herstellung von 6-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 02110001
  • A. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-6-chlorbenzoesäure
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-6-chlorbenzoesäure (0,56 g, 45 %) aus 2-Amino-6-chlorbenzoesäure hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 382,9 (m+1), 380,9 (m-1).
  • B. 2-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-5-chlor-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-C beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-5-chlor-4H-3,1-benzoxazin-4-on (0,42 g, 76 %) aus rohem 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-6-chlorbenzoesäure hergestellt.
    1H NMR
    FD-MS m/e 364,1 (m+1),
    Analyse für C18H21ClN2O4:
    Berechnet. C 59,26, H 5,80, N 7,68.
    Gefunden: C 59,30, H 5,71, N 7,65.
  • C. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-6-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-6-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (0,34 g, 69 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-5-chlor-4H-3,1-benzoxazin-4-on hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 493,2 (m+1), 491,2 (m-1)
    Analyse für C23H26Cl2N4O4 × 0,2 H2O
    Berechnet: C 55,58, H 5,35, N 11,27.
    Gefunden: C 55,35, H 5,40, N 11,35.
  • D. 6-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind wird 6-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,28 g, 91 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-6-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 393,1 (m+1), 391,2 (m-1),
    Analyse für C1 8H18Cl2N4O2 × 1,0 C2HF3O2:
    Berechnet: C 47,35, H 3,78, N 11,04, F 11,24.
    Gefunden: C 47,38, H 3,92, N 10,92, F 11,47.
  • E. 6-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 231-E beschriebenen äquivalent sind, wird 6-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (0,86 g, 51 %) aus 6-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 435,2 (m+1), 433,4 (m-1)
    Analyse für C21H24Cl2N4O2 × 0,1 N2O:
    Berechnet: C 57,70, H 5,58, N 12,82.
    Gefunden: C 57,33, H 5,50, N 12,73.
  • Beispiel 239 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-6-fluor-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 02120001
  • A. 2-Fluor-6-nitrobenzoesäure
  • Zu einer gerührten Suspension aus Kaliumpermanganat (102 g, 0,65 mol) in Wasser (1 ,4 1) wird 2-Fluor-6-nitrotoluol zugegeben. Die Reaktion wird für 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 11,81 g (40 %) konzentriert.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 184,0 (m-1).
    Analyse für C7H4FNO4:
    Berechnet: C 45,42, H 2,18, N 7,57.
    Gefunden: C 45,22, H 2,29, N 7,27.
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-6-fluor-2-nitrobenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 231-A beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-6-fluor-2-nitrobenzamid (7,83 g, 58 %) aus 2-Amino-5-chlorpyridin und 2-Fluor-6-nitrobenzoesäure hergestellt. Das rohe Produkt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.
    1H NMR
    IS-MS m/e 296,2 (m+1), 294,1 (m-1).
    Analyse für C12H7ClFN3O3:
    Berechnet: C 48,75, H 2,39, N 14,21.
    Gefunden: C 48,89, H 2,42, N 14,14.
  • C. 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-6-fluorbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 2-B beschriebenen äquivalent sind, wird 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-6-fluorbenzamid (6,75 g, 97 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-6-fluor-2-nitrobenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 264,1 (m-1)
    Analyse für C1 2H9ClFN3O:
    Berechnet: C 54,25, H 3,41, N 15,82.
    Gefunden: C 54,30, H 3,37, N 15,63.
  • D. 2-((1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-6-fluorbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chloroyridin-2-yl)-6-fluorbenzamid (1,23 g, 69 %) aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-6-fluorbenzamid hergestellt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliacgel gereinigt, wobei mit einem Stufengradienten aus 10-15 % Ethylacetat in Dichlormethan eluiert wird.
    1H NMR.
    IS-MS m/e 477,2 (m+1), 475,1 (m-1)
    Analyse für C23H26ClFN4O4:
    Berechnet: C 57,92, H 5,49, N 11,75.
    Gefunden: C 62,90, H 6,12, N 12,38.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-6-fluor-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-6-fluor-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,95 g, 92 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-6-fluorbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 377,3 (m+1), 375,2 (m-1).
    Analyse für C1 8H18ClFN4O2 × 1,0 C2HF3O2:
    Berechnet: C 48,94, H 3,90, N 11,41, F 15,48.
    Gefunden: C 49,20, H 3,87, N 11,11, F 16,04.
  • F. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-6-fluor-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen äquivalent sind, die in Beispiel 231-E beschrieben sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-6-fluor-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (0,345 g, 80 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-6-fluor-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 419,2 (m+1), 417,3 (m-1),
    Analyse für C21H24ClFN4O2 × 0,6 H2O:
    Berechnet: C 58,70, H 5,91, N 13,04.
    Gefunden: C 58,46, H 5,52, N 13,21.
  • Beispiel 240 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-ethyl-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 02140001
  • A. 4-Ethyl-2-iodanilin
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 173-C beschriebenen äquivalent sind, wird 4-Ethyl-2-iodanilin (22,44 g, 35 %) aus 4-Ethylanilin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 248,2 (m+1).
    Analyse für C8H10NI:
    Berechnet: C 38,89, H 4,08, N 5,67.
    Gefunden: C 38,44, H 3,90, N 5,49.
  • B. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-ethyl-1-iodbenzol
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-ethyl-1-iodbenzol (4,56 g, 25 %) aus 4-Ethyl-2-iodanilin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 459,4 (m+1), 457,3 (m-1).
    Analyse für C1 9H27IN2O3:
    Berechnet: C 49,79, H 5,94, N 6,11.
    Gefunden: C 50,32, H 6,09, N 6,07.
  • C. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-6-ethyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 173-E beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-6-ethyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on (2,34 g, 73 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-ethyl-1-iodbenzol hergestellt.
    1H NMR
    FD-MS m/e 390 (m+1)
    Analyse für C20H26N2O4:
    Berechnet: C 67,02, H 7,31, N 7,82.
    Gefunden: C 66,42, H 7,30, N 7,64.
  • D. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-ethylbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chloropyridin-2-yl)-5-ethylbenzamid (1,27 g, 47 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-6-ethyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on hergestellt.
    1H NMR.
    IS-MS m/e 487,4 (m+1), 485,5 (m-1)
    Analyse für C25H31ClN4O4:
    Berechnet: C 61,66, H 6,42, N 11,50.
    Gefunden: C 61,85, H 6,08, N 11,31.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-ethyl-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-ethyl-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (1,01 g, 89 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-ethylbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 387,1 (m+1), 385,2 (m-1).
    Analyse für C20H23ClN4O2 × 1,0 C2HF3O2:
    Berechnet: C 52,75, H 4,83, N 11,19, F 11,38.
    Gefunden: C 52,95, H 4,86, N 10,83, F 11,89.
  • F. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-ethyl-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen äquivalent sind, die in Beispiel 231-E beschrieben sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-ethyl-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (0,38 g, 89 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-ethyl-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 429,2 (m+1), 427,2 (m-1),
    Analyse für C23H29ClN4O2:
    Berechnet: C 64,40, H 6,81, N 13,06.
    Gefunden: C 64,10, H 6,70, N 12,85.
  • Beispiel 241 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-isopropyl-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 02160001
  • A. 2-Iod-4-isopropylanilin
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 173-C beschriebenen äquivalent sind, wird 2-Iod-4-isopropylanilin (33,62 g, 50 %) aus 4-Ispopropylanilin hergestellt.
    1H NMR
    Analyse für C9H12NI:
    Berechnet: C 41,40, H 4,63, N 5,36.
    Gefunden: C 56,40, H 4,73, N 10,76.
  • B. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-1-iod-5-isopropylbenzol
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-1-iod-5-isopropylbenzol (2,05 g, 43 %) aus 2-Iod-4-isopropylanilin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 473,1 (m+1), 471,2 (m-1).
    Analyse für C20H29IN2O3:
    Berechnet: C 50,85, H 6,19, N 5,93.
    Gefunden: C 44,16, H 5,32, N 5,67.
  • C. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-6-isopropyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 173-E beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-6-isopropyl-4N-3,1-benzoxazin-4-on (1,11 g, 94 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-1-iod-5-isopropylbenzol hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 373,2 (m+1)
    Analyse für C21H28N2O4:
    Berechnet: C 67,72, H 7,58, N 7,52.
    Gefunden: C 68,11, H 7,74, N 7,62.
  • D. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-isopropylbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 51-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-isopropylbenzamid (0,55 g, 41 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-6-isopropyl-4N-3,1-benzoxazin-4-on hergestellt.
    1H NMR.
    IS-MS m/e 501,1 (m+1), 499,2 (m-1)
    Analyse für C26H33ClN4O4:
    Berechnet: C 62,33, H 6,64, N 11,18.
    Gefunden: C 60,69, H 6,34, N 11,15.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-isopropyl-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-isopropyl-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,45 g, 98 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-isopropylbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 401,2 (m+1), 399,2 (m-1).
    Analyse für C21H25ClN4O2 × 1,0 C2HF3O2 × 0,1 H2O:
    Berechnet: C 53,46, H 5,11, N 10,84, F 11,03.
    Gefunden: C 53,22, H 5,04, N 10,98, F 11,50.
  • F. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-isopropyl-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen äquivalent sind, die in Beispiel 231-E beschrieben sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-isopropyl-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (0,38 g, 89 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-isopropyl-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 443,2 (m+1), 441,3 (m-1),
    Analyse für C24H31ClN4O2 × 0,3 H2O:
    Berechnet: C 64,29, H 7,10, N 12,50.
    Gefunden: C 64,10, H 6,97, N 12,23.
  • Beispiel 242 Herstellung von 4-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 02180001
  • A. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-4-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-4-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (3,83 g, 97 %) aus 2-Amino-4-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 493,0 (m+1), 491,0 (m-1).
  • B. 4-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird 4-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (3,66 g, 93 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-4-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
  • C. 4-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 231-E beschriebenen äquivalent sind, wird 4-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (0,22 g, 51 %) aus 4-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 435,2 (m+1), 433,4 (m-1)
    Analyse für C21H24Cl2N4O2 × 0,3 H2O
    Berechnet: C 57,22, H 5,63, N 12,71.
    Gefunden: C 56,93, H 5,48, N 12,64.
  • Beispiel 243 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-fluor-2-((1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 02190001
  • A. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-fluorbenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 25-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-fluorbenzamid (2,08 g, 55 %) aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-fluorbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 477,0 (m+1), 475,0 (m-1).
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-fluor-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 9-B beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-fluor-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (1,68 g, 100 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-fluorbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 377,0 (m+1), 375,0 (m-1).
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-fluor-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 231-E beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-fluor-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (0,32 g, 74 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-fluor-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 419,2 (m+1), 417,2 (m-1)
    Analyse für C21H24ClFN4O2 × 0,3 H2O
    Berechnet: C 59,44, H 5,84, N 13,21.
    Gefunden: C 59,22, H 5,60, N 13,14.
  • Beispiel 244 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 02200001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Amino-5-chlorpyridin (3,7 g, 29 mmol) und Pyridin (7,3 ml, 90 mmol) in Dichlormethan wird 2-Nitrobenzoylchlorid (5,7 g, 30 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 4 Stunden werden die Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Gemisch unter Bildung von 6,4 g (79 %) eines weißen Feststoffs filtriert.
    1H NMR
    FD-MS m/e 276,9 (m)
    Analyse für C12H8ClN3O3:
    Berechnet: C 51,91, H 2,90, N 15,13.
    Gefunden: C 52,61, H 2,89, N 15,29.
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-aminobenzamid
  • Zu einer Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid (2 g, 7,2 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) wird Raney Nickel (0,2 g) gegeben und das Gemisch wird in einer Hochdruckapparatur unter Wasserstoff (4,1 bar) gesetzt. Nach dem Schütteln über Nacht wird das Gemisch filtriert und im Vakuum konzentriert und durch Blitzchromatographie unter Bildung von 1,5 g (83 %) eines nicht ganz weißen Feststoffs gereinigt.
    1H NMR
  • C. 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-iodbenzamid
  • Zu einer eiskalten gerührten Suspension aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-aminobenzamid (1,01 g, 4,09 mmol) in Ethanol (80 ml) wird ein Gemisch aus Iod (1,04 g, 4,10 mmol) und Silbersulfat (1,29 g, 4,09 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und zwischen Dichlormethan und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Stufengradienten aus 5-10 % Ethylacetat in Dichlormethan eluiert wird. Das Chromatographieprodukt wird in Isopropanol aufgeschlämmt und unter Bildung von 0,49 g (32 %) eines orangen Feststoffs filtriert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 373,8 (m+1), 371,8 (m-1),
    Analyse für C12H9ClIN3O:
    Berechnet: C 38,58, H 2,43, N 11,25.
    Gefunden: C 38,64, H 2,76, N 11,22.
  • D. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-iodbenzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-Boc-Isonipecotinsäure (15,26 g, 66,55 mmol) in Methanol (135 ml) wird Natriummethoxid (3,8 g, 66,8 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 1 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Ein Teil des Rückstands (8,92 g, 35,5 mmol) wird in Dichlormethan (95 ml) suspendiert und Oxalylchlorid (4 ml, 45 mmol) wird zugegeben, wonach mehrere Tropfen N,N-Dimethylformamid zugegeben werden. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan (45 ml) suspendiert und zu einer Lösung aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-iodbenzamid (8,86 g, 23,7 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (5 ml, 28 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (0,33 g, 2,7 mmol) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 19 Stunden wird das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Diethylether aufgeschlämmt und unter Bildung von 8,6 g (62 %) eines pinkfarbenen Feststoffs aufgeschlämmt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 584,8 (m+1), 582,9 (m-1)
    Analyse für C23H26ClIN4O4:
    Berechnet: C 47,23, H 4,48, N 9,58.
    Gefunden: C 46,96, H 4,45, N 9,68.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-iodbenzamid (2,0 g, 3,45 mmol) in Dichlormethan (65 ml) und Anisol (2 ml, 18 mmol) wird Trifluoressigsäure (6,7 ml, 87 mmol) gegeben. Die Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, im Vakuum konzentriert, mit Diethylether behandelt und konzentriert (3x), mit Diethylether behandelt, ultrabeschallt und unter Bildung von 1,86 g (90 %) eines grauen Feststoffs filtriert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 484,9 (m+1), 482,9 (m-1).
    Analyse für C18H18C11N4O2 × 1,1 C2HF3O2:
    Berechnet: C 39,76, H 3,16, N 9,18.
    Gefunden: C 39,70, H 3,20, N 9,35.
  • F. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Zu einer gerührten Suspension aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (1 ,5 g, 2,52 mmol) in Methanol (25 ml) wird Aceton (25 ml) gefolgt von Essigsäure (0,6 ml, 10 mmol) und dann Natriumcyanoborhydrid (0,67 g, 10 mmol) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird die Lösung mit gesättigter, wässriger Ammoniumacetatlösung behandelt, konzentriert und zwischen Dichlormethan und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Stufengradienten aus 5-15 % einer 2 M Lösung aus Ammoniak/Methanol in Dichlormethan eluiert wird. Das Chromatographieprodukt wird in Diethylether aufgeschlämmt und unter Bildung von 0,87 g (65 %) eines weißen Feststoffs filtriert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 526,9 (m+1), 525,0 (m-1).
    Analyse für C21H24ClIN4O2 × 1,4 H2O:
    Berechnet: C 45,69, H 4,89, N 10,15.
    Gefunden: C 45,37, H 4,68, N 10,02.
  • Beispiel 245 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-phenylbenzamidhydrochlorid
    Figure 02220001
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (0,29 g, 0,54 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (35 mg, 0,03 mmol) und Phenylborsäure (81 mg, 0,66 mmol) in Toluol (5 ml) wird Wasser (0,55 ml) und eine wässrige 2 M Natriumcarbonatlösung (0,55 ml, 1,1 mmol) gegeben. Das Gemisch wird auf 85-95°C für 1 Stunde erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wird mit wässriger 0,002 N Chlorwasserstoffsäure behandelt. Zur wässrigen Phase wird Dichlormethan gegeben, wonach eine Zugabe von gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat bis pH 8-9 erfolgt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird konzentriert. Das Rohprodukt wird durch RPHPLC gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus 25 % bis 65 % Acetonitril in 0,05 % wässriger Chlorwasserstoffsäure unter Bildung von 0,16 g (57 %) eines gelben Feststoffs eluiert wird.
    1H NMR
    IS-MS m/e 477,0 (m+1), 475,0 (m-1).
    Analyse für C27H29ClN4O2 × 1,8 HCl × 0,9 H2O:
    Berechnet: C 58,03, H 5,88, N 10,03, Cl 17,76.
    Gefunden: C 58,08, H 5,65, N 9,79, Cl 17,58.
  • Beispiel 246 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(3-thienyl)benzamidhydrochlorid
    Figure 02230001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 245 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(3-thienyl)benzamidhydrochlorid (0,25 g, 50 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 482,9 (m+1), 481,0 (m-1).
    Analyse für C25H27ClN4O2S × 1,7 HCl ×0,7 H2O:
    Berechnet: C 53,85, H 5,44, N 10,05, Cl 17,17.
    Gefunden: C 53,82, H 5,53, N 9,86, Cl 17,01.
  • Beispiel 247 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-3-methoxybenzamidhydrochlorid
    Figure 02230002
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-methoxy-2-nitrobenzamid
  • Zu einer gerührten Suspension aus 3-Methoxy-2-nitrobenzoesäure (14,5 g, 73,5 mmol) in Dichlormethan (100 ml) werden mehrere Tropfen N,N-Dimethylformamid, gefolgt von Oxalylchlorid (6,7 ml, 77,1 mmol) gegeben. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und der Rückstand wird langsam in eine eiskalte Lösung aus 2-Amino-5-chlorpyridin (9 g, 70 mmol) und Pyridin (20 ml) in Dichlormethan (200 ml) gegeben. Die Reaktion wird über Nacht gerührt, mit Wasser behandelt und konzentriert. Das entstehende Gemisch wird mit Ethylacetat behandelt, nacheinander mit wässriger Citronensäure und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus Toluol unter Bildung von 17 g (79 %) eines weißen Feststoffs gereinigt.
    1H NMR
    ESI+ MS m/e 308,0 (m+1).
    Analyse für C1 3H10ClN3O4:
    Berechnet: C 50,75, H 3,28, N 13,66.
    Gefunden: C 51,60, H 2,75, N 13,44.
  • B. 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methoxybenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-B beschriebenen äquivalent sind, wird 2-Amino-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-methoxybenzamid (11,5 g, 75 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-methoxy-2-nitrobenzamid hergestellt.
    1H NMR
    ES-MS m/e 278,1 (m+1).
    Analyse für C1 3H12ClN3O2:
    Berechnet: C 56,23, H 4,36, N 15,13.
    Gefunden: C 55,95, H 4,48, N 14,86.
  • C. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methoxybenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methoxybenzamid (1,50 g, 85 %) aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methoxybenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 489,3 (m+1), 487,5 (m-1).
    Analyse für C24H29ClN4O5:
    Berechnet: C 58,95, H 5,98, N 11,46.
    Gefunden: C 58,73, H 5,92, N 11,23.
  • D. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-methoxy-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-E beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-methoxy-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (1,22 g, 99 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methoxybenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 389,2 (m+1), 387,2 (m-1).
    Analyse für C1 9H21ClN4O3 × 1,0 C2HF3O2:
    Berechnet: C 50,16, H 4,41, N 11,14, F 11,33.
    Gefunden: C 50,09, H 4,16, N 10,87, F 11,46.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-3-methoxybenzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-F beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-((1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-3-methoxybenzamidhydrochlorid (0,34 g, 37 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-methoxy-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt. Zu einer gerührten Lösung des gereinigten Produkts in Dichlormethan wird 1,0 N Chlorwasserstoffsäure in Diethylether gegeben, bis sich ein Niederschlag bildet. Das Gemisch wird unter Bildung der Titelverbindung filtriert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 431,3 (m+1), 429,3 (m-1).
    Analyse für C22H27ClN4O3 × 1,1 HCl ×0,4 H2O:
    Berechnet: C 55,25, H 6,09, N 11,72, Cl 15,57.
    Gefunden: C 55,03, H 5,90, N 11,54, Cl 15,30.
  • Beispiel 248 Herstellung von 5-Acetyl-N-(5-chlorpypridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 02250001
  • A. 4-Amino-3-iodacetophenon
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-C beschriebenen äquivalent sind, wird 4-Amino-3-iodacetophenon (3,9 g, 40 %) aus 4-Aminoacetophenon hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 261,8 (m+1), 259,9 (m-1).
    Analyse für C8H8INO × 0,2 C4H8O2:
    Berechnet: C 37,93, H 3,47, N 5,03.
    Gefunden: C 37,82, H 3,22, N 5,26.
  • B. 5-Acetyl-2-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino-1-iodbenzol
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-D beschriebenen äquivalent sind, wird 5-Acetyl-2-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-1-iodbenzol (7,80 g, 48 %) aus 4-Amino-3-iodacetophenon hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 473,0 (m+1), 471,2 (m-1).
    Analyse für C1 9H25IN2O4:
    Berechnet: C 48,32, H 5,34, N 5,93.
    Gefunden: C 48,45, H 5,49, N 5,83.
  • C. 5-Acetyl-2-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzoesäure
  • Zu einer gerührten Lösung aus 5-Acetyl-2-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-1-iodbenzol (4,5 g, 9,53 mmol) in Acetonitril (150 ml) wird Kaliumcarbonat (6,6 g, 47,7 mmol), gefolgt von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (0,55 g, 0,48 mmol) und Kupferiodid (91 mg, 0,48 mmol) gegeben. Das Gemisch wird unter eine Kohlenmonoxidatmosphäre gesetzt und auf 80°C erhitzt. Nach 3 Stunden wird wässriges 1 N Natriumhydroxid (50 ml) zur heißen Reaktionslösung gegeben. Die Lösung wird für 10 Minuten gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wird filtriert, mit Citronensäure auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 1,4 g (38 %) eines weißen Feststoffs konzentriert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 389,2 (m-1).
    Analyse für C20H26N2O6 × 0,4 N2O:
    Berechnet: C 60,41, H 6,79, N 7,05.
    Gefunden: C 60,27, H 6,55, N 6,92.
  • D. 6-Aceyl-2-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 5-Acetyl-2-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzoesäure (0,22 g, 0,57 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wird 1-(3-Dimethylaminopropyl)--3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,14 g, 0,74 mmol) gegeben. Die Reaktionslösung wird für 30 Minuten gerührt, mit kaltem Wasser behandelt und das entstehende Gemisch wird für 10 Minuten gerührt und unter Bildung von 0,20 g (92 %) eines hellbraunen Feststoffs filtriert.
    1H NMR
    FD-MS m/e 372,3 (m+1).
    Analyse für C20H24N2O5:
    Berechnet: C 64,50, H 6,50, N 7,52.
    Gefunden: C 64,20, H 6,40, N 7,45.
  • E. 5-Acetyl-2-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • Zu einer eiskalten gerührten Lösung aus 2-Amino-5-chlorpyridin (0,11 g, 0,86 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wird tropfenweise eine 1,0 M Lösung aus Allylmagnesiumbromid in Diethylether (0,9 ml, 0,9 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 10 Minuten wird 6-Acetyl-2-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-4N-3,1-benzoxazin-4-on (0,16 g, 0,43 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Roh produkt wird durch Chromatographie gereinigt, wobei mit einem Stufengradienten aus 25-28 % Ethylacetat in Dichlormethan unter Bildung von 155 mg (72 %) eines weißen Feststoffs eluiert wird.
    1H NMR
    IS-MS m/e 501,3 (m+1), 499,2 (m-1).
    Analyse für C25H29ClN4O5:
    Berechnet: C 59,94, H 5,83, N 11,18.
    Gefunden: C 59,69, H 6,03, N 11,17.
  • F. 5-Acetyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-E beschriebenen äquivalent sind, wird 5-Acetyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (101 mg, 98 %) aus 5-Acetyl-2-[(1-tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 401,2 (m+1), 399,2 (m-1).
    Analyse für C20H21Cl2NaO3 × 1,2 C2HF3O2 × 0,1 H2O:
    Berechnet: C 49,87, H 4,31, N 10,39, F 12,68.
    Gefunden: C 49,89, H 4,31, N 10,48, F 12,44.
  • G. 5-Acetyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-F beschriebenen äquivalent sind, wird 5-Acetyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid (48 mg, 67 %) aus 5-Acetyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt. Zu einer gerührten Lösung des gereinigten Produkts in Dichlormethan wird 1,0 N Chlorwasserstoffsäure in Diethylether gegeben, bis sich ein Niederschlag bildet. Das Gemisch wird unter Bildung der Titelverbindung filtriert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 443,2 (m+1), 441,2 (m-1).
    Analyse für C23H27ClN4O3 ×1 ,3 HCl × 0,6 H2O:
    Berechnet: C 55,12, H 5,93, N 11,18, Cl 16,27.
    Gefunden: C 54,79, H 6,32, N 11,13, Cl 16,30.
  • Beispiel 249 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(2-thienyl)benzamidhydrochlorid
    Figure 02280001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 245 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(2-thienyl)benzamidhydrochlorid (0,21 g, 42 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 482,9 (m+1), 480,9 (m-1).
    Analyse für C25H27ClNgO2S × 2,0 HCl × 2,1 H2O:
    Berechnet: C 50,57, H 5,64, N 9,44, Cl 17,91.
    Gefunden: C 50,59, H 5,46, N 9,43, Cl 17,85.
  • Beispiel 250 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-((1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(2-thiazolyl)benzamid
    Figure 02280002
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (0,52 g, 0,99 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (59 mg, 0,05 mmol) in Tetrahydrofuran (7 ml) wird eine Lösung aus 0,5 M 2-Thiazolzinkbromid (2,4 ml, 1,2 mmol) in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 3:1 Chloroform : Isopropanol verdünnt. Die entstehende Lösung wird mit gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid gewaschen und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat bis pH 8 gewaschen und mit 3:1 Chloroform : Isopropanol extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird erneut den Reaktionsbedingungen [Terakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (38 mg, 0,03 mmol), Tetrahydrofuran (7 ml) und einer Lösung aus 0,5 M 2-Thiazolzinkbromid (9,6 ml, 4,8 mmol)] unterzogen, über Nacht gerührt und wie oben aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Stufengradienten aus 5-20 % an 2 M Ammoniak/Methanol-Lösung in Dichlormethan eluiert wird. Das Chromatographie Produkt wird in Diethylether aufgeschlämmt und unter Bildung von 0,27 g (57 %) eines weißen Feststoffs filtriert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 483,8 (m+1), 481,9 (m-1).
    Analyse für C42H26ClN5O2S × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 58,47, H 5,52, N 14,21.
    Gefunden: C 58,16, H 5,21, N 14,04.
  • Beispiel 251 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(3-pyridinyl)benzamid
    Figure 02290001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 245 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(3-pyridinyl)benzamid (0,11 g, 24 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid und 3-Pyridyldiethylborat in Tetrahydrofuran hergestellt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Stufengradienten aus 10-15 % an 2 M Ammoniak/Methanol-Lösung in Dichlormethan eluiert wird. Das Chromatographieprodukt wird in Diethylether aufgeschlämmt und unter Bildung der Titelverbindung filtriert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 477,9 (m+1), 475,9 (m-1).
    Analyse für C26H28ClN5O2 × 0,7 H2O:
    Berechnet: C 63,65, H 6,04, N 14,28.
    Gefunden: C 63,32, H 5,87, N 14,29.
  • Beispiel 252 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(4-pyridinyl)benzamid
    Figure 02300001
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (0,52 g, 0,98 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium-(II) (34 mg, 0,05 mmol) und Lithiumchlorid (0,15 g, 3,56 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wird 4-(Tributylstannyl)pyridin (1,16 g, 3,14 mmol) und Dioxan (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückfluss erhitzt, über Nacht gerührt und dann durch Diatomäenerde filtriert. Das Filtrat wird zwischen 3:1 Chloroform : Isopropanol und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulaft getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Stufengradienten aus 10-25 % an 2 M Ammoniak/Methanol-Lösung in Dichlormethan eluiert wird. Das Chromatographieprodukt wird aus Methanol und Ethylacetat unter Bildung von 47 mg (10 %) eines weißen Feststoffs umkristallisiert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 478,0 (m+1), 476,0 (m-1).
    Analyse für C26H28ClN5O2 × 1,6 H2O:
    Berechnet: C 61,62, H 6,21, N 13,82.
    Gefunden: C 61,29, H 5,87, N 13,76.
  • Beispiel 253 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-cyano-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 02300002
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(1-isopropyfpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (0,50 g, 0,94 mmol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) wird Zinkcyanid (70 mg, 0,58 mmol), gefolgt von Tetrakis(triphenyl)phosphin)palladium-(0) (49 mg, 0,04 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 83°C für 6 Stunden und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wird dann zwischen 3:1 Chloroform : Isopropanol und Ammoniumhydroxid aufgeteilt und die Phasen werden ge trennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird in Methanol suspendiert und filtriert. Der filtrierte Feststoff wird dann in Diethylether aufgeschlämmt und unter Bildung von 70 mg (18 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff filtriert. Das methanolische Filtrat wird im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 5-20 % an 2 M Ammoniak/Methanol-Lösung in Dichlormethan eluiert wird. Das Chromatographieprodukt wird in Methanol aufgeschlämmt und unter Bildung von zusätzlichen 0,14 g (35 %) der Titelverbindung filtriert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 426,0 (m+1), 424,0 (m-1).
    Analyse für C22H24ClN5O2 × 1,1 H2O:
    Berechnet: C 59,28, H 5,92, N 15,71.
    Gefunden: C 58,91, H 5,55, N 15,72.
  • Beispiel 254 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-furanyl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 02310001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 245 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-furanyl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (0,15 g, 34 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid, 2-(Tributylstanyl)furan und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium-(II) in Tetrahydrofuran hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 466,9 (m+1), 464,9 (m-1).
    Analyse für C25H27ClN4O3 × 0,1 H2O:
    Berechnet: C 64,05, H 5,85, N 11,95.
    Gefunden: C 63,83, H 5,83, N 11,93.
  • Beispiel 255 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(2-pyridinyl)benzamid
    Figure 02320001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu den in Beispiel 245 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(2-pyridinyl)benzamid (0,30 g, 65 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid und 2-Pyridylzinkbromid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 477,9 (m+1), 475,9 (m-1 ).
    Analyse für C26H28ClN5O2 × 0,2 H2O:
    Berechnet: C 64,84, H 5,94, N 14,54.
    Gefunden: C 64,67, H 5,94, N 14,22.
  • Beispiel 256 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-vinylbenzamid
    Figure 02320002
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (1 ,0 g, 1,90 mmol) in N-Methyl-2-pyrrolidinon (25 ml) wird Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (0,12 g, 0,1 mmol), Triphenylarsin (60 mg, 0,2 mmol) und Kupferiodid (10 mg, 0,05 mmol) gefolgt von Tributyl(vinyl)zinn (0,63 ml, 2,09 mmol) gegeben. Die Reaktionslösung wird auf 105°C erhitzt, für 8 Stunden gerührt, zwischen Dichlormethan und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 10 % an 2 M Ammoniak/Methanol-Lösung in Dichlormethan eluiert wird. Das Chromatographieprodukt wird in Methanol aufgeschlämmt und unter Bildung von 131 mg (16 %) eines weißen Feststoffs filtriert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 427,1 (m+1), 425,1 (m-1).
    Analyse für C23H27ClN4O2:
    Berechnet: C 64,70, H 6,37, N 13,12.
    Gefunden: C 64,72, H 6,51, N 13,06.
  • Beispiel 257 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-formyl-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidhydrochlorid
    Figure 02330001
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-iod-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (0,51 g, 0,97 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) Natriumformiat (0,11 g, 1,6 mmol), Calciumsulfat (0,39 g, 2,9 mmol), Triphenylphosphin (6 mg, 0,02 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium-(II) (15 mg, 0,02 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 80°C erhitzt, über Nacht gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, zwischen Dichlormethan und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird zur Entfernung der Feststoffe filtriert, über Magensiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch RPHPLC gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus 10 % bis 50 % Acetonitril in 0,05 % wässriger Chlorwasserstoffsäure unter Bildung von 0,14 g (31 %) eines gelben Feststoffs eluiert wird.
    1H NMR IS-MS m/e 428,9 (m+1), 426,9 (m-1).
    Analyse für C22H25ClN4O3 × 1,9 HCl ×2,0 H2O:
    Berechnet: C 49,46, H 5,83, N 10,49, Cl 19,25.
    Gefunden: C 49,51, H 5,51, N 10,39, Cl 19,30.
  • Beispiel 258 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 02330002
  • A. 2-[1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 5-Acteyl-2-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (0,48 g, 0,96 mmol) in Methanol (20 ml) wird Natriumborhydrid (36 mg, 0,96 mmol) gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt, mit Wasser behandelt und im Vakuum konzentriert. Das restliche Gemisch wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 0,47 g (98 %) eines weißen Schaums konzentriert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 502,9 (m+1), 500,9 (m-1).
    Analyse für C25H31ClN4O5:
    Berechnet: C 59,70, H 6,21, N 11,14.
    Gefunden: C 53,77, H 5,18, N 10,77.
  • B. N-(5-Chlorpyrdün-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)-2-[(4-piperdinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-E beschrieben äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)]-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,35 g, 86 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 403,3 (m+1), 401,1 (m-1).
    Analyse für C20C23ClN4O3 × 1,6 C2HF3O2:
    Berechnet: C 47,61, H 4,24, N 9,57, F 15,58.
    Gefunden: C 47,64, H 3,96, N 9,19, F 16,91.
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-F beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (0,15 g, 58 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 445,2 (m+1), 443,3 (m-1).
    Analyse für C23H29ClN4O3:
    Berechnet: C 62,08, H 6,57, N 12,59.
    Gefunden: C 61,54, H 5,42, N 12,29.
  • Beispiel 259 Herstellung von (E)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(2-methoxycarbonylvinyl)benzamid
    Figure 02350001
  • A. (E)-2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(2-methoxycarbonylvinyl)benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-iodbenzamid (1,17 g, 2 mmol) in Acetonitril (4 ml) wird Triethylamin (2 ml, 14,3 mmol) gegeben, wonach die Zugabe von Palladium-(II)-acetat (22 mg, 0,1 mmol) und dann Methylacrylat (0,36 ml, 4 mmol) erfolgt. Das Gemisch wird in einem verschlossenen Röhrchen auf 100°C erhitzt. Nach 15 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt; wobei mit 20 % Ethylacetat in Dichlormethan unter Bildung von 0,96 g (88 %) eines weißen Feststoffs eluiert wird.
    1H NMR
    IS-MS m/e 543,2 (m+1), 541,4 (m-1).
    Analyse für C27H31ClN4O6:
    Berechnet: C 59,72, H 5,75, N 10,32.
    Gefunden: C 61,46, H 5,97, N 10,42.
  • B. (E)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-methoxycarbonylvinyl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-E beschrieben äquivalent sind, wird (E)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-methoxycarbonylvinyl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,30 g, 98 %) aus (E)-2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(2-methoxycarbonylvinyl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 443,2 (m+1), 441,2 (m-1).
    Analyse für C22C23ClN4O4 × 1,0 C2HF3O2:
    Berechnet: C 51,76, H 4,34, N 10,06, F 10,23.
    Gefunden: C 51,90, H 4,17, N 9,73, F 10,93.
  • C. (E)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(2-methoxycarbonylvinyl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-F beschriebenen äquivalent sind, wird (E)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-(2-methoxycarbonylvinyl)benzamid (92 mg, 42 %) aus (E)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-methoxycarbonylvinyl)]-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 485,5 (m+1), 483,4 (m-1).
    Analyse für C25H29ClN4O4 × 0,1 H2O:
    Berechnet: C 61,68, H 6,05, N 11,51.
    Gefunden: C 61,39, H 6,13, N 11,63.
  • Beispiel 260 Herstellung von (E)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 02360001
  • A. (E)-2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 259-A beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-iodbenzamid mit Acrylonitril kondensiert. Aus dem Reaktionsgemisch wird (E)-2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)benzamid (0,49 g, 48 %) wie auch das (Z)-Isomer (siehe nächstes Beispiel) isoliert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 510,2 (m+1), 508,2 (m-1)
    Analyse für C26H28ClN5O4:
    Berechnet: C 61,23, H 5,53, N 13,73.
    Gefunden: C 61,12, H 5,79, N 12,84.
  • B. (E)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-E beschrieben äquivalent sind, wird (E)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,20 g, 95 %) aus (E)-2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(2-methoxycarbonylvinyl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 408,3 (m-1).
    Analyse für C21H20ClN5O2 × 1,1 C2HF3O2:
    Berechnet: C 52,05, H 3,97, N 13,08, F 11,71.
    Gefunden: C 52,20, H 4,13, N 12,72, F 11,47.
  • C. (E)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-F beschriebenen äquivalent sind, wird (E)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (48 mg, 36 %) aus (E)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanoethenyl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 452,2 (m+1), 450,1 (m-1).
    Analyse für C24H26ClN5O2:
    Berechnet: C 63,78, H 5,80, N 15,50.
    Gefunden: C 63,39, H 5,84, N 15,75.
  • Beispiel 261 Herstellung von (Z)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 02370001
  • A. (Z)-2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 259-A beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-iodbenzamid mit Acrylonitril kondensiert. Aus dem Reaktionsgemisch wird (Z)-2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)]benzamid (0,19 g, 19 %) wie auch das (E)-Isomer isoliert (siehe vorheriges Beispiel).
    1H NMR
    IS-MS m/e 510,3 (m+1), 508,2 (m-1).
    Analyse für C26H28ClN5O4:
    Berechnet: C 61,23, H 5,53, N 13,73.
    Gefunden: C 44,22, H 4,08, N 9,55.
  • B. (Z)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-E beschrieben äquivalent sind, wird (Z)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,13 g, 84 %) aus (Z)-2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)benzamid hergestellt.
    1H NMR
  • C. (Z)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-F beschriebenen äquivalent sind, wird (Z)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (41 mg, 46 %) aus (Z)-N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(2-cyanovinyl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 452,2 (m+1), 450,1 (m-1).
  • Beispiel 262 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methylthiobenzamid
    Figure 02380001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-nitrobenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 247-A beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-nitrobenzamid (8,7 g, 70 %) aus 5-Fluor-2-nitrobenzoesäure und 2-Amino-5-chlorpyridin hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 296,2 (m+1).
    Analyse für C12H7ClFN3O3:
    Berechnet für C 48,75, H 2,39, N 14,21.
    Gefunden: C 48,96, H 2,59, N 14,02.
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methylthio-2-nitrobenzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus Natriummethylsulfid (0,13 g, 2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-fluor-2-nitrobenzamid (0,48 g, 1,6 mmol) und zusätzliches N,N-Dimethylformamid (5 ml) gegeben. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Rückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit gesättigtem, wässrigem Natrium bicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rohprodukt wird in Diethylether aufgeschlämmt und unter Bildung von 0,33 g (63 %) eines gelben Feststoffs filtriert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 323,8 (m+1), 321,8 (m-1).
    Analyse für C1 3H10ClN3O3S:
    Berechnet: C 48,23, H 3,11, N 12,98.
    Gefunden: C 48,21, H 3,01, N 12,64.
  • C. 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylthiobenzamid
  • Zu einer mit Argon gespülten Aufschlämmung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methylthio-2-nitrobenzamid (0,78 g, 2,4 mmol) in Ethanol (30 ml) wird Graphit (0,73 g) und Hydrazinmonohydrat (0,5 ml, 10,3 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückfluss erhitzt, über Nacht gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Diatomäenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung von 0,71 g (100 %) eines gelben Feststoffs konzentriert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 294 (m+1), 291,9 (m-1).
    Analyse für C13H12ClN3OS:
    Berechnet: C 53,15, H 4,12, N 14,30.
    Gefunden: C 52,34, H 4,19, N 13,87
    und C 52,36, H 4,12, N 13,44.
  • D. 2-[1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylthiobenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-D beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylthiobenzamid (0,96 g, 67 %) aus 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylthiobenzamid und Boc-Isonipecotinsäure hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 504,8 (m+1), 502,9 (m-1).
    Analyse für C24H29ClN4O4S:
    Berechnet: C 57,08, H 5,79, N 11,09.
    Gefunden: C 56,27, H 4,82, N 10,59,
    und C 56,46, H 4,80, N 10,30.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methylthio-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-E beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methylthio-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,51 g, 96 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methylthiobenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 404,9 (m+1), 402,9 (m-1). Analyse für C1 9H21ClN4O2S ×1,0 C2HF3O2:
    Berechnet: C 48,60, H 4,30, N 10,76.
    Gefunden: C 48,97, H 4,40, N 10,26.
  • F. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methylthiobenzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-F beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-methylthiobenzamid (0,25 g, 74 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methylthio-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 447,1 (m+1), 445,2 (m-1).
    Analyse für C22H27ClN4O2S × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 57,95, H 6,19, N 12,29.
    Gefunden: C 57,76, H 6,08, N 12,20.
  • Beispiel 263 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-[1-(hydroxyimino)ethyl]benzamid
    Figure 02400001
  • Zu einer gerührten Lösung aus 5-Acetyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (0,25 g, 0,56 mmol) in Methanol (2 ml) wird Natriumacetat (0,1 g, 1,2 mmol), gefolgt von Hydroxylaminhydrochlorid (46 mg, 0,67 mmol) gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Rückstand wird zwischen Dichlormethan und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über Magesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 3 % an 2 M Ammoniak/Methanol-Lösung in Dichlormethan unter Bildung von 0,22 g (85 %) eines weißen Feststoffs eluiert wird.
    1H NMR
    IS-MS m/e 458,4 (m+1), 456,3 (m-1).
    Analyse für C23H28ClN5O3:
    Berechnet: C 60,32, H 6,16, N 15,29.
    Gefunden: C 54,52, H 6,35, N 16,62.
  • Beispiel 264 Herstellung von N-(5-Chlorypridin-2-yl)-5-hydroxymethyl-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
    Figure 02410001
  • A. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-carboxy-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-iodbenzamid (0,51 g, 0,88 mmol) in N,N-Dimethylformamid (13 ml) wird unter Argon Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium-(II) (28 mg, 0,04 mmol) und Triethylamin (0,5 ml, 3,5 mmol) gefolgt von Wasser (3 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird extrahiert und unter eine Kohlenmonoxidatmosphäre gesetzt, für 3 Stunden auf 60°C erhitzt und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Rückstand wird zwischen wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird dann mit einer kleinen Menge an Dichlormethan und dann fester Citronensäure bis pH 3 behandelt. Das entstehende Gemisch wird mit 3:1 Chloroform : Isopropanol extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 2:4:0,5 Ethylacetat Toluol : Essigsäure eluiert wird. Das Chromatographieprodukt wird in Diethylether aufgeschlämmt und unter Bildung von 0,31 g (69 %) eines gelben Feststoffs filtriert.
    1H NMR
    IS-MS m/e 502,8 (m+1), 500,9 (m-1).
    Analyse für C24H27ClN4O6:
    Berechnet: C 57,31, H 5,41, N 11,14.
    Gefunden: C 55,96, H 5,23, N 10,64,
    und C 56,84, H 5,34, N 10,91.
  • B. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-hydroxymethylbenzamid
  • Zu einer gerührten Aufschlämmung aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-carboxy-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (0,25 g, 0,49 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird unter Argon N-Methylmorpholin (0,055 ml, 0,5 mmol), gefolgt von Ethylchlorformiat (0,05 ml, 0,5 mmol) gegeben. Nach 20 Minuten wird die Reaktionsaufschlämmung in einem Eisbad gekühlt und mit Natriumborhydrid behandelt (61 mg, 1,6 mmol), wonach Methanol (10 ml) tropfenweise zugegeben wird. Nach 30 Minuten wird die entstehende Reaktionslösung mit gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid behandelt. Das Gemisch wird zwischen Dichlormethan und gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid aufgeteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Roh produkt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 20-50 % Ethylacetat in Hexan und dann mit 5 % Methanol in Ethylacetat unter Bildung von 0,15 g (63 %) eines weißen Feststoffs eluiert wird.
    1H NMR
    IS-MS m/e 488,9 (m+1), 486,9 (m-1).
    Analyse für C24H29ClN4O5:
    Berechnet: C 58,95, H 5,98, N 11,46.
    Gefunden: C 57,31, H 5,86, N 11,05
    und C 58,37, H 5,86, N 11,30.
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-hydroxymethyl-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-E beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-hydroxymethyl-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (0,21 g, 96 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-hydroxymethylbenzamid hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 388,9 (m+1), 387,0 (m-1).
    Analyse für C19H21ClN4O3 × 1,2 C2HF3O2 × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 48,07, H 4,37, N 10,48, F 12,79.
    Gefunden: C 47,69, H 4,05, N 10,35, F 12,71.
  • D. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-hydroxymethyl-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-F beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-hydroxymethyl-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid (0,11 g, 85 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-hydroxymethyl-2-[(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 431,0 (m+1), 429,0 (m-1).
    Analyse für C22H27ClN4O3:
    Berechnet: C 61,32, H 6,32, N 13,00.
    Gefunden: C 61,53, H 6,61, N 12,83.
  • Beispiel 265 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]benzamid
    Figure 02430001
  • A. 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin)-2-yl)-5-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-B beschriebenen äquivalent sind, wird 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]benzamid (44 mg, 45 %) aus (E)-2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-[2-(methoxycarbonyl)vinyl)]benzamid und Raney Nickel in 1:1 Ethanol : Ethylacetat hergestellt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 50 % Ethylacetat in Hexan eluiert wird.
    1H NMR
    IS-MS m/e 545,3 (m+1), 543,3 (m-1).
    Analyse für C27H33ClN4O6:
    Berechnet: C 59,50, H 6,10, N 10,28.
    Gefunden: C 59,05, H 5,61, N 10,07.
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-E beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat (30 mg, 100 %) aus 2-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperdin-4-ylcarbonyl)amino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]benzamid hergestellt.
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]benzamid
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 244-F beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-[1-(2-methoxycarbonylethyl)benzamid (20 mg, 77 %) aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-[1-(2-methoxycarbonylethyl)-2-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]benzamidtrifluoracetat hergestellt.
    HPLC/MS m/e 459,2 (m+1).
  • Beispiel 266 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-[1-(methoxyimino)ethyl]benzamid
    Figure 02440001
  • Mittels der Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 263 beschriebenen äquivalent sind, wird N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-5-[1-(methoxyimino)ethyl]benzamid (0,10 g, 67 %) aus 5-Acetyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]benzamid, Methoxylaminhydrochlorid und Natriumacetat in Methanol hergestellt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 5 % einer 2 M Lösung aus Ammoniak/Methanol in Dichlormethan eluiert wird.
    1H NMR
    IS-MS m/e 472,3 (m+1), 470,3 (m-1).
    Analyse für C24H30ClN5O3:
    Berechnet: C 61,07, H 6,41, N 14,84.
    Gefunden: C 56,07, H 6,45, N 14,46.
  • Beispiel 267 sHerstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(methyl)-[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 02440002
  • Mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem, das in Beispiel 27 beschrieben ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylmethyl]aminobenzamid (100 mg, 0,237 mmol) und Paraformaldehyd (20 mg, 0,238 mmol) nach einer Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 2 bis 4 % [2 N Ammoniak in Methanol] : Chloroform) 25 mg (24 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    IS-MS m/e 436 (m)
  • Beispiel 268 sHerstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)ethyl]amino]-4-methoxycarbonylbenzamidtrihydrochlorid
    Figure 02450001
  • A. 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ethanol
  • Eine Lösung aus 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-carboxyaldehyd (14,9 g, 69,8 mmol) in THF –78°C wird mit Methylmagnesiumbromid (25,6 ml, 3,0 M in THF, 76,8 mmol) behandelt. Nach 16 Stunden wird das Gemisch mit zusätzlichem Methylmagnesiumbromid (15,0 ml, 3,0 M in THF) behandelt. Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid behandelt und zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc gewaschen, die organischen Extrakte werden vereinigt und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2: 30 bis 40 % EtOAc : Hexan) unter Bildung von 5,0 g (31 %) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 230 (m+1).
  • B. 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-acetaldehyd
  • Eine Lösung aus 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ethanol (5,0 g, 22 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wird mit Pyridiniumchlorchromat (5,2 g, 24 mmol) und Diatomäenerde (5 g) behandelt. Nach 3 Tagen wird das Gemisch durch Diatomäenerde filtriert, konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2: 20 bis 30 % EtOAc : Hexan) unter Bildung von 4,0 g (81 %) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 228 (m+1)
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-(1-Boc-piperidin-4-yl)ethyl]amino]-4-methoxycarbonylbenzamid
  • Mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem, das in Beispiel 47-C beschrieben ist, ergibt 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonylbenzamid (2,7 g, 8,8 mmol) und 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-acetaldehyd (3,0 g, 13 mmol) nach einer Behandlung mit EtOAc : Methylenchlorid 2,8 g (61 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    IS-MS m/e 513 (m-1)
    Analyse für C26H31ClN4O5:
    Berechnet: C 60,64, H 6,07, N 10,88.
    Gefunden: C 60,30, H 6,26, N 10,74.
  • D. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonyl-2-[(1-(4-piperidinyl)ethyl]amino]benzamid
  • Mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem, das in Beispiel 47-D beschrieben ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(1-Boc-piperidin-4-yl)ethyl]amino]-4-methoxycarbonylbenzamid (0,35 g, 0,68 mmol) und Borantrimethylaminkomplex (0,15 g, 2,0 mmol) 70 mg der Titelverbindung.
    IS-MS m/e 417 (m+1)
    Analyse für C21H25ClN4O3 × 2 HCl:
    Berechnet: C 51,50, H 5,56, N 11,44.
    Gefunden: C 51,51, H 5,73, N 11,26.
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)ethyl]amino]-4-methoxycarbonylbenzamidtrihydrochlorid
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 27 beschriebenen ähnlich ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonyl-2-[[1-(4-piperidinyl)ethyl]amino]benzamid (0,35 g, 0,77 mmol) nach einer Reinigung durch RPHPLC 100 mg (26 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H NMR
    IS-MS m/e 459 (m+1)
    Analyse für C24H30ClN4O3 × 3 HCl × 1,5 H2O:
    Berechnet: C 48,42, H 6,26, N 9,41.
    Gefunden: C 48,49, H 6,21, N 9,55.
  • Beispiel 269 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-hydroxymethyl-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylmethyl)amino]benzamiddihydrochlorid
    Figure 02460001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-hydroxymethyl-2-[(1-Boc-piperidin-4-ylmethyl)amino]benzamid Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 47-A beschriebenen ähnlich ist, ergibt 4-Carboxy-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-Boc-piperidin-4-ylmethyl)amino]benzamid (2,0 g, 4,1 mmol), Ethylchlorformiat (0,40 ml, 4,1 mmol), N-Methylmorpholin (0,46 ml, 4,1 mmol) und Natriumborhydrid (466 mg, 12,3 mmol) 1,45 g (75 %) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR
    IS-MS m/e 473 (m+1)
    Analyse für C22H28ClN5O2:
    Berechnet: C 60,95, H 6,18, N 11,85.
    Gefunden: C 60,56, H 6,25, N 11,40.
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-hydroxymethyl-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 47-D beschriebenen ähnlich ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-hydroxymethyl-2-[(1-Boc-piperidin-4-ylmethyl)amino]benzamid (1,45 g, 3,07 mmol) und Borantrimethylaminkomplex (672 mg, 9,22 mmol) 900 mg (79 %) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR
    IS-MS m/e 375 (m+1)
  • C. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-hydroxymethyl-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylmethyl)amino]benzamiddihydrochlorid
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 27 beschriebenen ähnlich ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-hydroxymethyl-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid (0,90 g, 2,4 mmol) nach einer Reinigung durch RPHPLC 630 mg (54 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H NMR
    IS-MS m/e 417 (m+1)
    Analyse für C23H30ClN5O2 ×2 HCl ×0,4 H2O:
    Berechnet: C 53,16, H 6,45, N 11,27.
    Gefunden: C 53,43, H 6,23, N 11,10.
  • Beispiel 270 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-4-methoxycarbonylbenzamid
    Figure 02470001
  • Eine Lösung aus 1-Isopropylpiperidin-4-carbonsäure (2,0 g, 9,6 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) wird tropfenweise mit Thionylchlorid (0,70 ml, 9,6 mmol) behandelt. Nach dem Erhitzen auf Rückfluss für 1 Stunde wird 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonylbenzamid (1 ,5 g, 4,8 mmol) zugegeben. Nach 0,5 Stunden wird Pyridin (0,80 ml) zugegeben und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss erhitzt. Nach 12 Stunden wird das Gemisch abgekühlt, mit Wasser und 1 N NaOH (20 ml) behandelt und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2: 5 % Methanol : Methylenchlorid) unter Bildung von 1,14 g (52 %) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR
    FIA-MS m/e 459 (m+)
    Analyse für C24H27ClN4O4 × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 59,03, H 6,03, N 11,97.
    Gefunden: C 59,31, H 5,78, N 11,91.
  • Beispiel 271 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino]-4-methoxycarbonylbenzamid
    Figure 02480001
  • Mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem, das in Beispiel 275 beschrieben ist, ergibt 1-(4-Pyridinyl)piperidin-4-ylcarbonsäure (2,0 g, 9,7 mmol), Thionylchlorid (1 ,4 ml, 19 mmol) und 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonylbenzamid (2,8 g, 9,2 mmol) nach einer Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 5 bis 10 % [2,0 N Ammoniak in Methanol] : Methylenchlorid), 0,40 g (9 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    FIA-MS m/e 494 (m+)
    Analyse für C25H24ClN5O4:
    Berechnet: C 60,79, H 4,90, N 14,18.
    Gefunden: C 60,88, H 4,90, N 13,90.
  • Beispiel 272 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylmethyl)amino]-5-methoxycarbonylbenzamid
    Figure 02490001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(methoxycarbonyl)-2-nitrobenzamid
  • Mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem, das in Beispiel 8-A beschrieben ist, ergibt 5-Methoxycarbonyl-2-nitrobenzoesäure (20 g, 89 mmol) und 2-Amino-5-chlorpyridin (11 g, 85 mmol) nach einer Umkristallisation aus Toluol 23,6 g (83 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    FIA-MS m/e 336 (m+)
    Analyse für C14H10ClN3O5:
    Berechnet: C 50,09, H 3,00, N 12,52.
    Gefunden: C 50,37, H 3,08, N 12,52.
  • B. 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methoxycarbonylbenzamid
  • Mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem, das in Beispiel 2-B beschrieben ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-(methoxycarbonyl)-2-nitrobenzamid (23,5 g, 70,0 mmol) nach einer Reinigung durch Säulenchromatographie (1 bis 2 % Methanol : Methylenchlorid) 13,1 g (61 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    FIA-MS m/e 306 (m+)
  • C. 1-Isopropylpiperidin-4-methanol
  • Eine Lösung aus Ethyl-1-isopropylpiperidin-4-carboxylat (10,0 g, 50,2 mmol) in THF (250 ml) bei 0°C wird mit Lithiumaluminiumhydrid (2,1 g, 55 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit einer gesättigten, wässrigen Lösung aus Natriumkaliumtartrat behandelt, mit EtOAc aufgeteilt und dann wird die wässrige Phase mit EtOAc (2×) gewaschen. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO4), konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2: 10 % Methanol Methylenchlorid) unter Bildung von 4,30 g (54 %) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR
    FIA-MS m/e 158 (m+)
  • D. Isopropylpiperidin-4-carboxaldehyd
  • Eine Lösung aus 1-Isopropylpiperidin-4-methanol (0,40 g, 2,5 mmol) und N-Methylmorpholin (0,46 g, 3,8 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wird mit Tetrapropylammoniumperruthenat (0,089 g, 0,25 mmol) behandelt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2: 10 % bis 20 % Methanol : Methylenchlorid) unter Bildung von 0,20 g (50 %) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR
    FIA-MS m/e 156 (m+)
  • E. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylmethyl)amino)-5-methoxycarbonylbenzamid
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 47-C beschriebenen ähnlich ist, ergibt 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methoxycarbonylbenzamid (0,35 g, 1,2 mmol) und 1-Isopropylpiperidincarboxaldehyd (0,20 g, 1,3 mmol) nach einer Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 10 % Methanol Methylenchlorid) 150 mg (28 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    FIA-MS m/e 443 (m+)
  • F. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylmethyl)amino]-5-methoxycarbonylbenzamid
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 47-D beschriebenen ähnlich ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylmethyl)amino]-5-methoxycarbonylbenzamd (0,14 g, 0,32 mmol) und Borantrimethylaminkomplex (0,70 g, 0,96 mmol) nach einer Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 5 bis 10 % Methanol : Methylenchlorid) 110 mg (77 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    FIA-MS m/e 445 (m+)
    Analyse für C23H27ClN4O4 × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 60,86, H 6,66, N 12,34.
    Gefunden: C 61,20, H 6,31, N 11,94.
  • Beispiel 273 sHerstellung von 5-Carboxy-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylmethyl)amino]benzamidtrihydrochlorid
    Figure 02500001
  • Eine Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[(1-isopropylpiperidin-4-ylmethyl)amino]-5-methoxycarbonylbenzamid (0,50 g, 1,1 mmol) in 1:1:1 Methanol : THF : Wasser wird mit Bariumhydroxidoktahydrat (3,6 g, 11 mmol) behandelt. Nach 3 Tagen wird das Gemisch mit 5 N HCl behandelt und unter verringertem Druck konzentriert, bis sich ein Niederschlag bildet. Das Gemisch wird unter Bildung von 250 mg (52 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz filtriert.
    1H NMR
    FIA-MS m/e 431 (m+)
    Analyse für C22H25ClN4O4 × 3,25 HCl:
    Berechnet: C 48,09, H 5,55, N 10,20.
    Gefunden: C 47,76, H 5,59, N 10,05.
  • Beispiel 274 sHerstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methoxycarbonyl-2-[[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 02510001
  • A. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methoxycarbonyl-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 47-C+D beschriebenen ähnlich ist, ergibt 2-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methoxycarbonylbenzamid (3,23 g, 10,6 mmol), 1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-carboxaldehyd (2,50 g, 11,7 mmol) und Borantrimethylaminkomplex (2,31 g, 31,7 mmol) nach einer Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 10 bis 25 % Methanol : Methylenchlorid), 3,10 g (73 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    FIA-MS m/e 403 (m+)
  • B. N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methoxycarbonyl-2-[[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnlich ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methoxycarbonyl-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid (0,30 g, 0,74 mmol) und 4-Chlorpyridinhydrochlorid (0,22 g, 1,5 mmol) nach einer Reinigung durch Ionenaustauschchromatographie (SCX 260 mg (73 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    FIA-MS m/e 480 (m+)
    Analyse für C25H26ClN5O3 × 0,45 MeOH:
    Berechnet: C 61,83, H 5,67, N 14,17.
    Gefunden: C 62,19, H 5,37, N 13,76.
  • Beispiel 275 Herstellung von 5-Carboxy-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid
    Figure 02520001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 278 beschriebenen ähnlich ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methoxycarbonyl-2-[[1-(4-pyridinyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]benzamid (0,13 g, 0,26 mmol) 105 mg (87 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    FIA-MS m/e 466 (m+)
    Analyse für C24H24ClN5O3 × 0,75 H2O:
    Berechnet: C 55,87, H 5,18, N 13,17.
    Gefunden: C 55,96, H 5,10, N 12,75.
  • Beispiel 276 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methoxycarbonyl-2-[[1-(2-carboxypyridin-4-yl)piperidin-4-yl-methyl]amino]benzamid
    Figure 02520002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnlich ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methoxycarbonyl-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid (0,30 g, 0,74 mmol) und 4-Chlorpicolinsäure (0,23 g, 1,5 mmol) 320 mg (82 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    FIA-MS m/e 524 (m+)
    Analyse für C26H26ClN5O5 ×1,85 H2O:
    Berechnet: C 56,04, H 5,37, N 12,57.
    Gefunden: C 55,80, H 4,98, N 12,32.
  • Beispiel 277 Herstellung von N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-[[1-(2-cyanopyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]amino]-5-methoxycarbonylbenzamid
    Figure 02530001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnlich ist, ergibt N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-5-methoxycarbonyl-2-[(4-piperidinylmethyl)amino]benzamid (0,30 g, 0,74 mmol) und 4-Chlor-2-cyanopyridin (0,21 g, 1,5 mmol) 360 mg (96 %) der Titelverbindung.
    1H NMR
    FIA-MS m/e 505 (m+)
  • Beispiel 278 Herstellung von 2-(4-tert-Butylbenzoylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonylbenzamid
    Figure 02530002
  • A. 2-(4-tert-Butylbenzoyl)aminoterephthalsäuredimethylester
  • In 200 ml Methylenchlorid werden 10,45 g (50 mmol) an 2-Aminoterephtalsäuredimethylester gelöst. Die Lösung wird auf einem Eisbad gekühlt und 7,73 ml (55 mmol) Triethylamin werden zugegeben, wonach 0,76 ml 4-tert-Butylbenzoylchlorid in 50 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben werden. Das Gemisch kann sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und nach 16 Stunden wird das Gemisch mit 200 ml kalter, verdünnter HCl und 200 ml gesättigtem NaHCO3 ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Minimum an Ether rückgelöst, wobei man 13,5 g (73 %) des gewünschten kristallinen Zwischenprodukts erhält.
    1H NMR, MS
  • B. 2-(4-tert-Butylbenzoylamino)terephthalsäure
  • In 100 ml MeOH werden 5,0 g (13,6 mmol) des obigen Dimethylesters gelöst, wonach die Zugabe von 13,6 ml (68 mmol) an 5 N NaOH erfolgt. Das Gemisch wird für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, unter Vakuum konzentriert, mit verdünnter HCl angesäuert und mit 20 ml EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), unter Vakuum konzentriert und mit Hexan verdünnt, wobei man 2,59 g (56 %) des gewünschten kristallinen Zwischenprodukts erhält.
    1H NMR, MS
  • C. 2-(4-tert-Butylphenyl)-7-methoxycarbonyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • In 50 ml Methylenchlorid werden 0,682 g (2 mmol) der obigen Zwischenproduktterephthalsäure gelöst, wonach 5 Tropfen DMF und 3,88 ml (48 mmol) Tritehylamin zugegeben werden. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und 0,42 ml (4,8 mmol) Oxalylchlorid werden in einer Position zugegeben. Nach 30 Minuten werden 10 ml MeOH zugegeben und das Eisbad wird entfernt. Nach dem Rühren für weitere 30 Minuten wird das Gemisch zwischen EtOAc (100 ml) und kalter verdünnter HCl (100 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigtem NaHCO3 (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das gewünschte kristalline Benzoxazinon (456 g, 66 %) erhält man aus einer konzentrierten Methylenchlorid-Hexan-Lösung.
    1H NMR, MS
  • D. 2-(4-tert-Butylbenzoylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonylbenzamid
  • In 25 ml THF werden 0,174 g (0,5 mmol) des obigen Zwischenproduktbenzoxazinons gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und 1,25 ml (0,5 mmol) einer 0,5 M THF Lösung des Magnesiumsalzes von 2-Amino-5-chlorpyridin werden zugegeben [hergestellt durch die Behandlung von 1,29 g (10 mmol) an 2-Amino-5-chlorpyridin in 22 ml THF bei Eisbadtemperatur unter Stickstoff mit 3,3 ml (10 mmol) an 3 M Methylmagnesiumbromid, wobei sich das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen kann]. Nach 30 Minuten werden 0,42 ml (0,17 mmol) an zusätzlichem Magnesiumsalz zugegeben und das Gemisch wird für zusätzliche 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wird mit 30 ml kalter, vedünnter HCl gestoppt und mit 100 ml EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die kristalline Titelverbindung (107 mg, 46 %) erhält man aus CH2Cl2-Hexan.
    1HNMR, MS
  • Beispiel 279 Herstellung von 2-(4-tert-Butylbenzoylamino)-4-carbonoxy-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
    Figure 02540001
  • In 2 ml MeOH werden 103 mg (0,22 mmol) an 2-(4-tert-Butylbenzoylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-4-methoxycarbonylbenzamid gelöst. Zur Lösung werden 0,53 ml (0,27 mmol) an 0,5 N NaOH gegeben. Das Gemisch wird für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 25 ml Wasser verdünnt und mit 50 ml EtOAc extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter HCl angesäuert und mit 50 ml EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von 32 mg (32 %) der Titelverbindung getrocknet.
    1H NMR, MS
  • Beispiel 280 Herstellung von 2-(4-tert-Butylbenzoylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methoxycarbonylbenzamid
    Figure 02550001
  • A. 4-Aminoisophthalsäure
  • In 20 ml EtOH und 20 ml HOAc werden 2 g (9,48 mmol) 4-Nitroisophthalsäure gelöst und die Lösung wird bei atmosphärischen Bedingungen über 1 g an 5 % Pd auf Kohle einer Hydrierung unterzogen. Nach 16 Stunden wird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Hexan unter Bildung von 1,29 g (75 %) des gewünschten kristallinen Zwischenprodukts kristallisiert.
    1H NMR, MS
  • B. 4-(4-tert-Butylbenzoylamino)isophthalsäure
  • In 60 ml Aceton werden 0,905 g (5 mmol) an 4-Aminoisophthalsäure gelöst. Zur Lösung werden 30 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und 1,08 ml (5,5 mmol) an 4-tert-Butylbenzoylchlorid in 10 ml Aceton werden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch kann sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und nach 24 Stunden wird es unter Vakuum konzentriert und zwischen EtOAc (150 ml) und kalter, verdünnter HCl (150 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das gewünschte kristalline Produkt (0,489 g, 29 %) wird aus Methylenchlorid-Hexan erhalten.
    1H NMR, MS
  • C. 2-(4-tert-Butylphenyl)-6-methoxycarbonyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • In 25 ml Methylenchlorid werden 0,341 g (1 mmol) der obigen Zwischenproduktisophthalsäure gelöst, wonach 2 Tropfen DMF und 1,94 ml (24 mmol) Pyridin zugegeben werden. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und 0,21 ml (2,4 mmol) Oxalylchlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird für 30 Minuten gerührt, 5 ml MeOH werden zugegeben und das Eisbad wird entfernt. Das Gemisch wird für weitere 30 Minuten gerührt und zwischen CH2Cl2 (100 ml) und kalter, verdünnter HCl (100 ml) ausge schüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigtem NaHCO3 (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum konzentriert. Das gewünschte kristalline Produkt (184 mg, 53 %) erhält man aus CH2Cl2-Hexan.
    1H NMR, MS
  • D. 2-(4-tert-Butylbenzoylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methoxycarbonylbenzamid
  • In 25 ml THF werden 0,174 g (0,5 mmol) des obigen Benoxazinonzwischenprodukts gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben. Zum Gemisch werden 1,5 ml (0,6 mmol) einer 0,4 M Lösung des Magnesiumsalzes von 2-Amino-5-chlorpyridin (siehe Präparation D, Beispiel 278) gegeben. Nach 30 Minuten werden zusätzlich 1,5 ml (0,6 mmol) des Magnesiumsalzes zugegeben. Das Rühren wird für 15 Minuten fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml kalter, verdünnter HCl gestoppt. Das Gemisch wird mit 100 ml EtOAc extrahiert und die organische Phase wird mit 100 ml kalter, verdünnter HCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird über Silica (0 bis 30 % Gradient EtOAc in Hexan) unter Bildung von 91 mg (39 %) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff chromatographiert.
    1H NMR, MS
  • Beispiel 281
  • Herstellung von 4-(4-tert-Butylbenzoylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)isophthalaminsäure
    Figure 02560001
  • In 5 ml MeOH werden 91 mg (0,195 mmol) an 2-(4-tert-Butylbenzoylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-methoxycarbonylbenzamid gelöst, wonach 0,47 ml an 0,5 N (0,23 mmol) NaOH zugegeben werden. Das Gemisch wird für 16 Stunden gerührt, eingedampft, mit 39,0 ml Wasser verdünnt und mit einem Gemisch aus 15 ml EtOAc – 15 ml Hexan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter HCl angesäuert und mit 30 ml EtOH extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von 43 mg (49 %) der Titelverbindung eingedampft.
    1H NMR, MS

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 02570001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin A3, A4, A5 und A6 zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein substituiertes Benzol bilden, worin A3 für CR3 steht, A4 für CR4 steht, A5 für CR5 steht und A6 für CR6 steht, worin R3 für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Carboxy steht, eines von R4 und R5 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, RfO-, RfO2CCH2O-, HO(CH2)aO-, worin a für 2, 3 oder 4 steht, RfO2C-, RfO2CCH2-, RgNH-, RhSO2-, Hydroxymethyl, Formyl, Cyano, Acetyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyiminoethyl, 1-Methoxyiminoethyl, Methylthio oder RfO2C(CH2)2- steht, das andere von R4 und R5 für Wasserstoff steht und R6 für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Methoxy steht, worin Rf für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder Benzyl steht, R9 für Wasserstoff oder RhSO2- steht und Rh für C1-C4 Alkyl oder Dimethylamino steht, oder R3, R4 und R6 jeweils für Wasserstoff stehen und R5 für Vinyl, 2-Cyanovinyl, 2-({C1-C2 Alkoxycarbonyl)vinyl oder Ra steht, worin Ra steht für Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Methyl, Methoxy und Hydroxy, oder für Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein fünfgliedriger aromatischer Ring ist, der ein bis vier Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der 1 bis 3 Stickstoffatome umfasst, worin das Heteroaryl an einen Kohlenstoff gebunden ist und einen oder mehrere Methylsubstituenten am Kohlenstoff oder Stickstoff tragen kann, L1 für -CO-NH- steht, so dass -L1-Q1 für -CO-NH-Q1 steht, Q1 steht für 2-Pyridinyl, das einen Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 5 trägt, 3-Pyridinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 6 trägt, 2-Pyrimidinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 5 tragen kann, oder 3-Pyridazinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 6 tragen kann, R2 für -L2-Q2 steht, worin -L2- für -NH-CO-, -NH-CO-X-, -NH-CO-O-X, -NH-CO-NH-X-, -NH-CH2-, -NH-C(CH3)H-, -N(CH3)-CH2- oder -O-CH2 steht und Q2 für Q2A, Q2B Q2C Q2D Q2E oder Q2F steht, worin X für eine Einfachbindung oder Methylen steht und die Bedeutungen für L2 und Q2 zusammen ausgewählt sind aus -NH-CO-X-Q2A, -NN-CO-O-X-Q2A, -NH-CO-NH-X-Q2A, -NN-CH2-Q2A, -NN-C(CH3)H-Q2A -N(CH3)-CH2-Q2A, -O-CH2-Q2A, -NH-CO-X-Q2B, -NH-CO-Q2C, -NN-CO-Q2D, -NN-CO-Q2E und -NN-CO-Q2F, worin Q2A für folgendes steht, wobei L2 gezeigt ist, an das es gebunden ist
    Figure 02570002
    worin m und n jeweils unabhängig für 0 oder 1 stehen oder m für 2 steht und n für 1 steht und R2A für Wasserstoff, t-Butyl, Methylsulfonyl, -CHRyRz, -CHRwRx oder 4-Pyridinyl steht, das unsubstituiert ist oder einen Substituenten Rv an der Position 2 oder 3 trägt, worin Rv für Methyl, Hydroxymethyl, C1-C2 Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl oder N-Hydroxyamidino steht, jedes von Rw und Rx unabhängig für Wasserstoff oder normales C1-C3 Alkyl steht oder -CHRwRx für 2-Indanyl steht oder für folgende Formel steht, wobei der Stickstoff gezeigt ist, an den sie gebunden ist
    Figure 02580001
    worin T steht für eine Einfachbindung oder Methylen und U steht für Methylen, Ethylen, Oxy, -S(O)q-, worin q für 0, 1 oder 2 steht oder Imino, das einen Methylsubstituenten tragen kann, oder T für Ethan-1,1-diyl steht und U für eine Einfachbindung oder Methylen steht, Ry für Wasserstoff oder Methyl steht, und Rz steht für Isopropyl, t-Butyl, C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Methyl, Methoxy und Hydroxy, 4-Chinolinyl oder Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein fünfgliedriger aromatischer Ring ist, der ein bis vier Heteroatome aufweist, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der ein bis drei Stickstoffatome enthält, worin das Heteroaryl am Kohlenstoff gebunden ist und ein oder mehrere Methylsubstituenten am Kohlenstoff oder Stickstoff aufweisen kann, oder R2A für -Lb-CH2-Rb steht, worin -Lb- für eine direkte Bindung , -CH2-, -C(CH3)H- oder -CH2-CH2- steht und Rb für Carboxy, C1-C2 Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl oder Trifluormethyl steht, oder R2A für -CO-Rc steht, worin Rc steht für Wasserstoff, C1-C3 Alkyl, C1-C2 Alkoxycarbonyl-(CH2)c , worin c für 1 oder 2 steht, Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Methyl, Methoxy und Hydroxy, Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein fünfgliedriger aromatischer Ring ist, der ein bis vier Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der 1 bis 3 Stickstoffatome umfasst, worin das Heteroaryl an einen Kohlenstoff gebunden ist und einen oder mehrere Methylsubstituenten am Kohlenstoff oder Stickstoff aufweist, oder -NRdRe, worin jeweils Rd und Re unabhängig für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder -NRdRe für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Thiomorpholino steht, Q2B für 1-Piperazinyl steht, das an der Position 4 die Gruppe R2A trägt, wie dies oben definiert ist, Q2C für 3,4-Didehydropiperidin-4-yl steht, das an der Position 1 die Gruppe R2A trägt, wie dies oben definiert ist, Q2D für Cyclohexyl steht, das an der Position 4 die Gruppe -NRsRt trägt, worin jeweils Rs und Rt unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder Rs und Rt zusammen für Trimethylen oder Tetramethylen stehen, Q2E für 1-Piperidinyl steht, das an der Position 4 die Gruppe -NRsRt trägt, wie dies oben definiert ist, und Q2F für die folgende Formel steht, wobei L2 gezeigt wird, an das es gebunden ist
    Figure 02590001
    worin Ro für Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Benzyloxy oder C1-C4 Alkylthio steht und Ro für Acetylamino, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Methoxy-1-methylethyl, 4-Piperidinyl, 4-Pyridinyl, Dimethylaminosulfonyl oder -J-Rq steht, worin J steht für eine Einfachbindung, Methylen, Carbonyl, Oxy, -S(O)q worin q für 0, 1 oder 2 steht oder -NRr-, worin Rr für Wasserstoff oder Methyl steht und R4 für C1-C6 Alkyl, Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht oder -NRqRr für Pyrrolidino steht.
  2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1
    Figure 02590002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin A3, A4, A5 und A6 zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein substituiertes Benzol bilden, worin A3 für CR3 steht, A4 für CR4 steht, A5 für CR5 steht und A6 für CR6 steht, worin R3 für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Carboxy steht, eines von R4 und R5 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, RfO-, RfO2CCH2O-, HO(CH2)aO-, worin a für 2, 3 oder 4 steht, RfO2C-, RfO2CCH2-, RgNH- oder RhSO2- steht, das andere von R4 und R5 für Wasserstoff steht und R6 für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Methoxy steht, worin Rf für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder Benzyl steht, Rg für Wasserstoff oder RhSO2- steht und Rh für C1-C4 Alkyl oder Dimethylamino steht, L1 für -CO-NH- steht, so dass -L1-Q1 für -CO-NH-Q1 steht, Q1 steht für 2-Pyridinyl, das einen Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 5 trägt, 3-Pyridinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 6 trägt, 2-Pyrimidinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 5 tragen kann, oder 3-Pyridazinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 6 tragen kann, R2 für -L2-Q2 steht, worin -L2- für -NH-CO-, -NH-CO-X-, -NH-CO-O-X, -NH-CO-NH-X-, -NH-CH2-, oder -O-CH2 steht und Q2 für Q2A, Q2B, Q2C Q2D, Q2E oder Q2F steht, worin X für eine Einfachbindung oder Methylen steht und die Bedeutungen für L2 und O2 zusammen ausgewählt sind aus -NH-CO-X-Q2A, -NH-CO-O-X-Q2A, -NH-CO-NH-X-Q2A, -NN-CH2-Q2A, -O-CH2-Q2A, -NH-CO-X-Q2B, -NH-CO-Q2C, -NN-CO-Q2D, -NH-CO-Q2E und -NH-CO-Q2F, worin Q2A für folgendes steht, wobei L2 gezeigt ist, an das es gebunden ist
    Figure 02590003
    worin m und n jeweils unabhängig für 0 oder 1 stehen und R2" für Wasserstoff, t-Butyl, Methylsulfonyl, -CHRyRz, -CHRwRx oder 4-Pyridinyl steht, das unsubstituiert ist oder einen Substituenten Rv an der Position 2 oder 3 trägt, worin Rv für Methyl, Hydroxymethyl, C1-C2 Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl oder N-Hydroxyamidino steht, jedes von Rw und Rx unabhängig für Wasserstoff oder normales C1-C3 Alkyl steht oder -CHRwRx für 2-Indanyl steht oder für folgende Formel steht, wobei der Stickstoff gezeigt ist, an den sie gebunden ist
    Figure 02600001
    worin T steht für eine Einfachbindung oder Methylen und U steht für Methylen, Ethylen, Oxy, -S(O)q-, worin q für 0, 1 oder 2 steht oder Imino, das einen Methylsubstituenten tragen kann, oder T für Ethan-1,1-diyl steht und U für eine Einfachbindung oder Methylen steht, Ry für Wasserstoff oder Methyl steht, und Rz steht für Isopropyl, t-Butyl, C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Methyl, Methoxy und Hydroxy, 4-Chinolinyl oder Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein fünfgliedriger aromatischer Ring ist, der ein bis vier Heteroatome aufweist, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der ein bis drei Stickstoffatome enthält, worin das Heteroaryl am Kohlenstoff gebunden ist und ein oder mehrere Methylsubstituenten am Kohlenstoff oder Stickstoff aufweisen kann, Q2B für 1-Piperazinyl steht, das an der Position 4 die Gruppe R2A trägt, wie dies oben definiert ist, Q2C für 3,4-Didehydropiperidin-4-yl steht, das an der Position 1 die Gruppe R2A trägt, wie dies oben definiert ist, Q2D für Cyclohexyl steht, das an der Position 4 die Gruppe -NRsRt trägt, worin jeweils Rs und Rt unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder R5 und Rt zusammen für Trimethylen oder Tetramethylen stehen, Q2E für 1-Piperidinyl steht, das an der Position 4 die Gruppe -NRsRt trägt, wie dies oben definiert ist, und Q2F für die folgende Formel steht, wobei L2 gezeigt wird, an das es gebunden ist
    Figure 02600002
    worin Ro für Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Benzyloxy oder C1-C4 Alkylthio steht und Rp für Acetylamino, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Methoxy-1-methylethyl, 4-Piperidinyl, 4-Pyridinyl, Dimethylaminosulfonyl oder -J-Rq steht, worin J steht für eine Einfachbindung, Methylen, Carbonyl, Oxy, -S(O)q- worin q für 0, 1 oder 2 steht oder -NRr-, worin Rr für Wasserstoff oder Methyl steht und R4 für C1-C6 Alkyl, Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht.
  3. Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach Anspruch 2, worin A3, A4, A5 und A6 zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein substituiertes Benzol bilden, worin A3 für CR3 steht, A4 für CR4 steht, A5 für CR5 steht und A6 für CR6 steht, worin R3 für Wasserstoff steht, eines von R4 und R5 für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, RfO2C- oder RgNH- steht, das andere von R4 und R5 für Wasserstoff steht und R6 für Wasserstoff steht, worin Rf für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder Benzyl steht, Rg für Wasserstoff oder RhSO2- steht und Rh für C1-C4 Alkyl oder Dimethylamino steht, L1 für -CO-NH- steht, so dass -L1-Q1 für -CO-NH-Q1 steht, Q1 steht für 2-Pyridinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 5 trägt, 3-Pyridinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 6 trägt, 2-Pyrimidinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 5 trägen kann, oder 3-Pyridazinyl, das einen Methyl-, Fluor- oder Chlorsubstituenten an der Position 6 tragen kann, R2 für -L2-Q2 steht, worin -L2- für -NH-CO-, -NH-CO-X-, -NH-CO-O-X, -NH-CO-NH-X-, -NH-CH2-, oder -O-CH2 steht und Q2 für Q2A, Q2B, Q2C Q2D, Q2E oder Q2F steht, worin X für eine Einfachbindung oder Methylen steht und die Bedeutungen für L2 und Q2 zusammen ausgewählt sind aus -NH-CO-X-Q2A, -NH-CO-O-X-Q2A, -NH-CO-NH-X-Q2A, -NH-CH2-Q2A, -O-CH2-Q2A, -NH-CO-X-Q2B, -NN-CO-Q2C, -NH-CO-O2D, -NH-C0-O2E und -NH-CO-Q2F, worin Q2A für folgendes steht, wobei L2 gezeigt ist, an das es gebunden ist
    Figure 02610001
    worin m und n jeweils unabhängig für 0 oder 1 stehen und R2A für Wasserstoff, -CHRyRz, -CHRwRx oder 4-Pyridinyl steht, das unsubstituiert ist oder einen Substituenten Rv an der Position 2 oder 3 trägt, worin Rv für Methyl, Hydroxymethyl, C1-C2 Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl oder N-Hydroxyamidino steht, jedes von Rw und Rx unabhängig für Wasserstoff oder normales C1-C3 Alkyl steht oder -CHRwRx für 2-Indanyl steht oder für folgende Formel steht, wobei der Stickstoff gezeigt ist, an den sie gebunden ist
    Figure 02610002
    worin T steht für eine Einfachbindung oder Methylen und U steht für Methylen, Oxy, Thioxy oder Imino, das einen Methylsubstituenten tragen kann, oder T für Ethan-1,1-diyl steht und U für eine Einfachbindung oder Methylen steht, Ry für Wasserstoff oder Methyl steht, und Rz steht für Isopropyl, t-Butyl, Cyclopropyl, Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Methyl, Methoxy und Hydroxy, 4-Chinolinyl oder Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein fünfgliedriger aromatischer Ring ist, der ein bis vier Heteroatome aufweist, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der ein bis drei Stickstoffatome enthält, worin das Heteroaryl am Kohlenstoff gebunden ist und ein oder mehrere Methylsubstituenten am Kohlenstoff oder Stickstoff aufweisen kann, Q2B für 1-Piperazinyl steht, das an der Position 4 die Gruppe R2A trägt, wie dies oben definiert ist, Q2C für 3,4-Didehydropiperidin-4-yl steht, das an der Position 1 die Gruppe R2A trägt, wie dies oben definiert ist, Q2D für Cyclohexyl steht, das an der Position 4 die Gruppe -NRsRt trägt, worin jeweils Rs und Rt unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder Rs und Rt zusammen für Trimethylen oder Tetramethylen stehen, Q2E für 1-Piperidinyl steht, das an der Position 4 die Gruppe -NRsRt trägt, wie dies oben definiert ist, und Q2F für die folgende Formel steht, wobei L2 gezeigt wird, an das es gebunden ist
    Figure 02620001
    worin Ro für Wasserstoff steht und Rp für Acetylamino, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Methoxy-1-methylethyl, 4-Piperidinyl, 4-Pyridinyl, Dimethylaminosulfonyl oder -J-Rq steht, worin J steht für eine Einfachbindung, Methylen, Carbonyl, Oxy, -S(O)q- worin q für 0, 1 oder 2 steht oder -NRr-, worin Rr für Wasserstoff oder Methyl steht und R4 für C1-C6 Alkyl, Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht, C1-C2 Alkyl für Methyl oder Ethyl steht, normales C1-C3 Alkyl für Methyl, Ethyl oder Propyl steht, C1-C4 Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl steht, C1-C6 Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl steht und C3-C6 Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Q' für 5-Chlorpyridin-2-yl, 5-Fluorpyridin-2-yl oder 6-Chlorpyridazin-3-yl steht.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R2 steht für (1-Isopropylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino, (1-Cyclohexylpiperidin-4-ylcarbonyl)amino, (4-Isopropylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino, [1-(Tetrahydropyran-4-yl)piperidin-4-ylcarbonyl]amino, [4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin-1-ylcarbonyl]amino, [1-(4-Pyridinyl)piperidin-4-ylmethyl]amino, [1-(2-Carboxypyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]amino oder [1-(2-Methoxycarbonylpyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]amino.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R3 bis R6 jeweils für Wasserstoff stehen.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R3, R4 und R6 jeweils für Wasserstoff stehen und R5 für Chlor oder Fluor steht.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 4, 5 und 6, worin R3, R4 und R6 jeweils für Wasserstoff stehen und R5 für Ra steht, worin Ra für Phenyl, Furanyl, Thienyl, 2-Isothiazolyl oder Pyridyl steht.
  10. Pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9, das ein Säureadditionssalz ist, das aus einer basischen Verbindung der Formel I und einer Säure hergestellt wurde, die ein pharmazeutisch annehmbares Anion liefert oder ein Salz, das aus einer sauren Verbindung der Formel I und einer Base hergestellt wurde, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert.
  11. Pharmazeutische Formulierung, die eine neue Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon nach Anspruch 1 oder 2, das ausgewählt ist aus (A) für eine Verbindung der Formel I, worin -L2-Q2 für -NN-CO-Q2, -NH-CO-X-O2, -NH-CO-O-X-Q2 oder -NH-CO-NH-X-O2 steht, Acylierung eines Amins der Formel II
    Figure 02630001
    mittels einer entsprechenden Säure der Formel HO-CO-O2, HO-CO-X-O2, HO-CO-O-X2 oder HO-CO-NH-X-O2 oder eines aktivierten Derivats hiervon, (B) für eine Verbindung der Formel I, worin -L2-O2 für -O-CH2-Q2A steht, Alkylierung eines Phenols der Formel III
    Figure 02630002
    mittels eines Reagenzes der Formel Y-CH2-O2A, worin Y für eine herkömmliche Abgangsgruppe steht, (C) Acylierung eines Amins der Formel H2N-Q1 oder eines deprotonierten Derivats hiervon mittels einer Säure der Formel IV oder eines aktivierten Derivats hiervon,
    Figure 02640001
    (D) für eine Verbindung der Formel I, worin R2 für NH-CH2-Q2A steht, direkte Alkylierung eines Amins der Formel II mittels einer Verbindung der Formel Y-CH2-Q2A oder indirekt durch reduktive Alkylierung mittels eines Aldehyds der Formel Q2A-CHO, (E) für eine Verbindung der Formel I, worin R2 für -NH-CO-O-X-Q2A oder -NH-CO-NH-X-Q2A steht, Acylierung eines Alkohols der Formel HO-X-Q2A oder eines Amins der Formel NH2-X-Q2A mittels eines aktivierten Derivats einer Säure der Formel VI
    Figure 02640002
    (F) für eine Verbindung der Formel I, worin R2 für -NH-CO-X-Q2B steht, worin X für eine Einfachbindung steht, Acylierung eines Piperazins der Formel H-Q2B an der Position 1 mittels eines aktivierten Derivats der Säure der Formel VI, (G) für eine Verbindung der Formel I, worin R2 für -NH-CO-X-Q2B steht, worin X für Methylen steht, Alkylierung eines Piperazins der Formel N-Q2B an der Position 1 mittels eines Alkylierungsmittels der Formel VII
    Figure 02640003
    worin Y für eine Abgangsgruppe steht, (H) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für Methylsulfonyl steht, Substitution des Aminostickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2A für Wasserstoff steht, mittels eines aktivierten Derivats der Methansulfonsäure, (I) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für -CHRyRz oder -CHRwRx steht, Alkylierung des Aminostickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2A für Wasserstoff steht, mittels eines Alkylierungsmittels der Formel Y-CHRyRz oder Y-CHRwRx oder reduktive Alkylierung des Amins mittels einer Verbindung der Formel Ry-CO-Rz oder Rw-CO-Rx, (J) für eine Verbindung der Formel I, worin R2a für 4-Pyridinyl steht, das unsubstituiert ist oder einen Substituenten Rv an der Position 2 oder 3 trägt, Substitution des Aminostickstoffs einer entsprechenden Ver bindung der Formel I, worin R2A für Wasserstoff steht, mittels eines entsprechenden Pyridinreagenzes, das eine Abgangsgruppe Y an der Position 4 trägt, (K) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für Alkoxycarbonyl steht, Veresterung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Carboxy steht, (L) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für Hydroxymethyl steht, Reduktion des Esters einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Alkoxycarbonyl steht, (M) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für Carbamoyl steht, Amidierung des Esters einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Alkoxycarbonyl steht, (N) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für Thiocarbamoyl steht, Zugabe von H2S zum Nitril einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Cyano steht, (O) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für N-Hydroxyamidino steht, Zugabe von H2NOH zum Nitril einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Cyano steht, (P) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für Carboxy steht, Zersetzung des Esters einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Alkoxycarbonyl steht, (Q) für eine Verbindung der Formel I, worin -NRsRt für etwas anderes als Amino steht, Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin -NRSRt für Amino steht, mittels eines herkömmlichen Verfahrens, (R) für eine Verbindung der Formel I, die -NRsRt trägt, reduktive Alkylierung von H-NRsRt mittels einer entsprechenden Verbindung, worin der Kohlenstoff, der die -NRsRt Gruppe trägt, eine Oxogruppe trägt. (S) für eine Verbindung der Formel I, worin Rp für 1-Hydroxy-1-methylethyl steht, Anbringung einer Methylgruppe an die Carbonylgruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rp für Acetyl steht, mittels eines organometallischen Reagenzes, (T) für eine Verbindung der Formel I, worin Rp für 1-Methoxy-1-methylethyl steht, Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rp für 1-Hydroxy-1-methylethyl steht, mit Methanol und einem Säurekatalysator, (U) für eine Verbindung der Formel I, worin R4 oder R5 für Amino steht, Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin aber R4 oder R5 für Nitro stehen, (V) für eine Verbindung der Formel I, worin R4 oder R5 für RgNH- steht und Rg für RhSO2- steht, Substitution der Aminogruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R4 oder R5 für Amino steht, mittels eines aktivierten Derivats der Sulfonsäure RhSO2-OH, wonach für jedes der obigen Verfahren, wenn eine funktionelle Gruppe mittels einer Schutzgruppe geschützt wird, die Schutzgruppe entfernt wird, wonach für jedes der obigen Verfahren, wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, es durch die Umsetzung einer basischen Form einer basischen Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefert oder der sauren Form einer sauren Verbindung der Formel I mit einer Base, die ein physiologisch annehmbares Gegenion ergibt oder durch jedes andere herkömmliche Verfahren hergestellt wird, und worin, falls nichts anderes angegeben ist, A3-A6, L1, Q1 und R2 eine der in Anspruch 1 oder 2 definierten Bedeutungen haben.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von Faktor Xa bei einem Säuger.
DE69919212T 1998-12-23 1999-12-15 Aromatische amiden Expired - Fee Related DE69919212T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11355698P 1998-12-23 1998-12-23
US113556P 1998-12-23
PCT/US1999/029946 WO2000039118A1 (en) 1998-12-23 1999-12-15 Aromatic amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69919212D1 DE69919212D1 (de) 2004-09-09
DE69919212T2 true DE69919212T2 (de) 2005-07-28

Family

ID=22350118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69919212T Expired - Fee Related DE69919212T2 (de) 1998-12-23 1999-12-15 Aromatische amiden

Country Status (9)

Country Link
US (3) US6635657B1 (de)
EP (1) EP1140903B1 (de)
JP (1) JP2002533454A (de)
AT (1) ATE272633T1 (de)
AU (1) AU2055500A (de)
CA (1) CA2361149A1 (de)
DE (1) DE69919212T2 (de)
ES (1) ES2226485T3 (de)
WO (1) WO2000039118A1 (de)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0999834B1 (de) 1997-06-26 2005-10-12 Eli Lilly And Company Antithrombosemittel
EP1014962A4 (de) 1997-06-26 2007-06-27 Lilly Co Eli Antitrombotische mitteln
JP2002510313A (ja) 1997-06-26 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
JP2002508771A (ja) 1997-06-26 2002-03-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
US6689780B1 (en) 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
DE69931393T2 (de) 1998-12-23 2007-03-29 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombotische amide
EP1140903B1 (de) * 1998-12-23 2004-08-04 Eli Lilly And Company Aromatische amiden
DE69915687T2 (de) 1998-12-24 2005-02-10 Eli Lilly And Co., Indianapolis Heterocyclische amide als inhibitoren von faktor xa
EP1163236B1 (de) * 1999-03-12 2005-11-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
CA2375920A1 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Compounds
DE60040676D1 (de) * 1999-09-17 2008-12-11 Millennium Pharm Inc BENZAMIDE UND ÄHNLICHE INHIBITOREN VON FAKTOR Xa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
EP1259485B1 (de) 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
AU776053B2 (en) 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0030304D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030305D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030306D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030303D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
DE60130771T2 (de) 2000-07-27 2008-07-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis Substituierte heterocyclische amide
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
ES2248380T3 (es) 2000-08-17 2006-03-16 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
EP1336605B1 (de) * 2000-11-22 2006-04-12 Astellas Pharma Inc. Substituierte phenolderivate und deren salze als hemmstoffe von koagulations faktor x
WO2002064567A2 (en) * 2000-11-28 2002-08-22 Eli Lilly And Company Substituted carboxamides as inhibitors of factor xa
DE10063008A1 (de) * 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
US7449457B2 (en) 2001-12-07 2008-11-11 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
US7105489B2 (en) * 2002-01-22 2006-09-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
CA2476296C (en) * 2002-03-13 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2488161A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminobenzamide derivative
CA2479831C (en) 2002-03-28 2010-06-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzofuran derivative
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
WO2004050637A2 (en) 2002-12-03 2004-06-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10308907A1 (de) 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
JP2006520333A (ja) * 2003-03-14 2006-09-07 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 置換されたアニリン誘導体
EP1720844B1 (de) * 2003-04-03 2009-04-29 MERCK PATENT GmbH Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid)-2-(4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
US7615568B2 (en) * 2003-05-30 2009-11-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic ethers
TWI287010B (en) * 2003-06-12 2007-09-21 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
TW200524915A (en) * 2003-09-26 2005-08-01 Tanabe Seiyaku Co Carbamoyl-type benzofuran derivatives
TW200512181A (en) * 2003-09-26 2005-04-01 Tanabe Seiyaku Co Amide-type carboxamide derivatives
EP1670783A2 (de) * 2003-09-30 2006-06-21 Eli Lilly And Company Aromatische ether mit antithrombotischer wirkung
EP1657241A1 (de) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Neue Antranilamidpyrdinharnstoffe mit hemmender Wirkung auf VEGF-Rezeptor Kinase
EP1655295A1 (de) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamid-Pyridinharnstoffe als VEGF Rezeptor Kinase Inhibitoren
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
DE602005019316D1 (en) 2004-11-24 2010-03-25 Lilly Co Eli Aromatische etherderivate als thrombin-hemmer
US7666866B2 (en) * 2004-11-29 2010-02-23 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamides
JPWO2006070878A1 (ja) * 2004-12-28 2008-06-12 アステラス製薬株式会社 カルボン酸誘導体またはその塩
US7264402B2 (en) * 2005-03-10 2007-09-04 Corning Cable Systems Llc Multi-fiber optic receptacle and plug assembly
JP2006298909A (ja) * 2005-03-25 2006-11-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
CA2667488C (en) 2006-11-02 2015-07-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
ES2409090T3 (es) * 2006-12-08 2013-06-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de dosis unitaria y métodos para el tratamiento de trombosis con un inhibidor oral del factor Xa
US8084614B2 (en) 2007-04-06 2011-12-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
PA8775701A1 (es) 2007-04-06 2009-04-23 Neurocrine Biosciences Inc Antagonista de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina y procedimientos relacionados con ellos
AU2008246202B2 (en) * 2007-04-27 2011-12-01 Purdue Pharma L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
US20130261130A1 (en) * 2010-11-01 2013-10-03 Shaheen Ahmed Neurotrypsin inhibitors
DK2748157T3 (en) * 2011-08-26 2016-01-18 Bayer Ip Gmbh PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF TETRAZOLE SUBSTITUTED ANTHRANILY ACID DIAMIDE DERIVATIVES BY USING BENZOXAZINONES WITH AMINES
MX363730B (es) 2012-02-07 2019-04-01 Bayer Ip Gmbh Procedimiento para la preparacion de derivados de acido antranilico sustituidos.
CN103304489B (zh) * 2012-03-16 2015-03-11 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 嘧啶苯甲酰胺类化合物及其制备和应用
EP2924107A1 (de) * 2014-03-28 2015-09-30 The Procter and Gamble Company Dosierungsartikel für wasserlösliche Einheit
EP2924105A1 (de) * 2014-03-28 2015-09-30 The Procter and Gamble Company Dosierungsartikel für wasserlösliche Einheit
US10525021B2 (en) 2014-11-18 2020-01-07 Rutgers, The State University Of New Jersey Mitochondrial uncouplers for treatment of metabolic diseases and cancer
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CN109415363B (zh) 2016-05-18 2021-07-20 罗格斯，新泽西州立大学 用于治疗代谢疾病和癌症的新的线粒体解偶联剂
WO2020117877A1 (en) * 2018-12-04 2020-06-11 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2295775A (en) * 1940-10-31 1942-09-15 Westinghouse Air Brake Co Compressor control apparatus
US4416683A (en) * 1980-09-16 1983-11-22 Eli Lilly And Company Benzamides, compositions and agricultural method
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
EP0999834B1 (de) 1997-06-26 2005-10-12 Eli Lilly And Company Antithrombosemittel
EP1014962A4 (de) * 1997-06-26 2007-06-27 Lilly Co Eli Antitrombotische mitteln
JP2002510313A (ja) 1997-06-26 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
JP2002508771A (ja) 1997-06-26 2002-03-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
BE1011603A3 (nl) * 1997-12-11 1999-11-09 Picanol Nv Werkwijze en inrichting voor het controleren van een inslaginbreng bij een weefmachine.
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
JP3811006B2 (ja) * 1997-12-19 2006-08-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 抗凝血物質類としてのオルト−アントラニルアミド誘導体類
UA71587C2 (uk) * 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
EP1140903B1 (de) * 1998-12-23 2004-08-04 Eli Lilly And Company Aromatische amiden
DE69931393T2 (de) 1998-12-23 2007-03-29 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombotische amide
WO2000039117A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company HETEROROAROMATIC AMIDES AS INHIBITOR OF FACTOR Xa
DE69915687T2 (de) 1998-12-24 2005-02-10 Eli Lilly And Co., Indianapolis Heterocyclische amide als inhibitoren von faktor xa
US6675591B2 (en) * 2001-05-03 2004-01-13 Emerson Retail Services Inc. Method of managing a refrigeration system

Also Published As

Publication number Publication date
CA2361149A1 (en) 2000-07-06
DE69919212D1 (de) 2004-09-09
EP1140903A1 (de) 2001-10-10
ES2226485T3 (es) 2005-03-16
AU2055500A (en) 2000-07-31
JP2002533454A (ja) 2002-10-08
US6635657B1 (en) 2003-10-21
US20040029874A1 (en) 2004-02-12
US6759414B2 (en) 2004-07-06
US7129245B2 (en) 2006-10-31
ATE272633T1 (de) 2004-08-15
US20050282862A1 (en) 2005-12-22
WO2000039118A1 (en) 2000-07-06
EP1140903B1 (de) 2004-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69919212T2 (de) Aromatische amiden
DE69931393T2 (de) Antithrombotische amide
DE69907963T2 (de) Heteroaromatische amide als inhibitoren von faktor xa
DE60130771T2 (de) Substituierte heterocyclische amide
DE69830504T2 (de) Antithrombotische mitteln
DE69831868T2 (de) Antithrombosemittel
US6143744A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
DE69730490T2 (de) Aminoheterocyclische verbindungen als antithrombotisches oder antikoagulierendes mittel
DE60105419T2 (de) Serinprotease-inhibitoren
DE60309598T2 (de) Als histamin-h3-antagonisten geeignete indolderivate
DE60207652T2 (de) Durch Säuregruppen disubstitierte Heteroaryl-Derivate und ihre Verwendung als Matrix Metalloproteinas Inhibitoren
DE69915687T2 (de) Heterocyclische amide als inhibitoren von faktor xa
EP0958287B2 (de) Sulfamide-metalloprotease inhibitoren
WO2000008014A1 (de) Disubstituierte bicyclische heterocyclen mit insbesondere einer thrombinhemmenden wirkung
US6376506B1 (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
DE19851421A1 (de) Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
TW201041868A (en) Anthelmintic agents and their use
DE69724098T2 (de) Chinolin- und benzimidazolderivate als bradykinin agonisten
HU205905B (en) Process for producing pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0937711A1 (de) Neue Thiobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE60114640T2 (de) Antithrombosemittel
US6130220A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
EP1455790B1 (de) Verwendung von pyridin-2,4-dicarbons urediamiden und pyrimid in-4,6-dicarbons urediamiden zur selektiven inhibierung von kollagenasen
EP1560815B1 (de) Neue pyrimidin-4,6-dicarbons urediamide zur selektiven inhibierung von kollagenasen
DE4306506A1 (de) Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: KROHER, STROBEL RECHTS- UND PATENTANWAELTE, 80336

8339 Ceased/non-payment of the annual fee