DE60130771T2

DE60130771T2 - Substituierte heterocyclische amide

Info

Publication number: DE60130771T2
Application number: DE60130771T
Authority: DE
Inventors: David Kent Indianapolis HERRON; Sajan Indianapolis JOSEPH; Angela Lynn Greenwood MARQUART; John Joseph Fishers MASTERS; David Indianapolis MENDEL; Gerald Floyd Greenwood Smith; Philip Parker Indianapolis WAID; Michael Robert Indianapolis Wiley; Ying Kwong Carmel YEE
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2000-07-27
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2021-07-19
Also published as: AU2001280438A1; ATE374765T1; WO2002010154A3; WO2002010154A2; ES2292607T3; US7160878B2; DE60130771D1; EP1307444B1; US20040097491A1; EP1307444A2

Description

Die Erfindung beansprucht die Priorität der US Anmeldung 60/221 092 vom 27. Juli 2000, die hiermit in ihrer Gesamtheit eingeführt ist.
Die Erfindung betrifft antikoagulierende, substituierte, heterocyclische Amide, die eine Aktivität als Inhibitoren des Faktors Xa zeigen und demnach als Antithrombotika bei Säugern brauchbar sind. Insbesondere betrifft sie substituierte, heterocyclische Amide mit einer hohen Antikoagulansaktivität und einer antithrombotischen Aktivität. Daher betrifft die Erfindung neue substituierte, heterocyclische Amide, die Inhibitoren des Faktors Xa sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die substituierten, heterocyclischen Amide als Wirkstoffe enthalten und die Verwendung der substituierten, heterocyclischen Amide als Antikoagulantien zur Prophylaxe und Behandlung von thromboembolischen Störungen, wie venöser Thrombose, Lungenembolie, arterieller Thrombose, insbesondere Myokardischämie, Myokardinfarkt und cerebraler Thrombose, allgemeinen Hyperkoagulationszuständen und lokalen Hyperkoagulationszuständen, wie nach einer Angioplastie und koronaren Bypass-Operationen, und allgemeiner Gewebeverletzung, da diese mit dem Entzündungsprozess zusammenhängt. Zusätzlich sind die substituierten, heterocyclischen Amide als Antikoagulantien bei in vitro Anwendungen brauchbar.
Der Vorgang der Blutgerinnung, die Thrombose, wird durch eine komplexe proteolytische Kaskade ausgelöst, die zur Bildung von Thrombin führt. Thrombin entfernt proteolytisch die Aktivierungspeptide von den Aα und Bβ-Ketten von Fibrinogen, das in Blutplasma löslich ist, was die Bildung von unlöslichem Fibrin auslöst. Die Bildung von Thrombin aus Prothrombin wird durch den Faktor Xa katalysiert.
Die Antikoagulation wird derzeit durch die Verabreichung von Heparinen und Kumarinen erreicht. Die parenterale pharmakologische Kontrolle der Koagulation und der Thrombose basiert auf der Hemmung von Thrombin durch die Verwendung der Heparine. Heparine wirken indirekt auf Thrombin durch die Beschleunigung der hemmenden Wirkung von endogenem Antithrombin III (der hauptsächliche physiologische Inhibitor von Thrombin). Da die Antithrombin III Spiegel im Plasma variieren können und da oberflächengebundenes Thrombin gegenüber diesem indirekten Mechanismus resistent zu sein scheint, können Heparine eine uneffektive Behandlung darstellen. Da man glaubt, dass Gerinnungstests mit Wirksamkeit und Sicherheit zusammenhängen, müssen die Heparinspiegel mit Gerinnungstests überwacht werden (insbesondere mit dem aktivierten partiellen Thromboplastinzeittest (APTT)). Kumarine verhindern die Bildung von Thrombin durch die Blockierung der posttranslationalen gamma-Carboxylierung bei der Synthese von Prothrombin und anderen Proteinen dieses Typs. Aufgrund ihres Wirkmechanismus kann die Wirkung von Kumarinen sich nur langsam entwickeln, nämlich 6–24 Stunden nach der Verabreichung. Ferner sind sie keine selektiven Antikoagulantien. Kumarine erfordern ebenfalls die Überwachung mit Gerinnungstests (insbesondere dem Prothrombinzeittest (PT)).
Kürzlich ist das Interesse an kleinen, synthetischen Molekülen gewachsen, die eine potente direkte Hemmung von Thrombin und Faktor Xa zeigen. Siehe B. Y. Zhu, R. M. Scarborough, Current Opinion in Cardiovascular, Pulmonary & Renal Investigational Drugs, (1999), 1(1), 63–88, Recent Advances in Inhibitors of Faktor Xa in the Prothrombinase Complex.
Obwohl die Heparine und Kumarine wirksame Antikoagulantien sind, existiert ein Bedarf für Antikoagulantien, die selektiv auf den Faktor Xa oder Thrombin wirken und unabhängig von Antithrombin III sind, eine schnelle Hemmwirkung kurz nach der Verabreichung, vorzugsweise einem oralen Weg, hervorrufen, und nicht mit der Lyse von Blutgerinnseln Wechselwirken, wie dies zur Erhaltung der Hämostase erforderlich ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Feststellung, dass die substituierten, heterocyclischen Amide der vorliegenden Erfindung, wie sie später definiert sind, starke Inhibitoren von Faktor Xa sind, die eine hohe Bioverfügbarkeit nach einer oralen Verabreichung aufweisen können.
Die WO 99 38 849 A betrifft Phenylpiperazinderivate wie Integrin αvβ3 Antagonisten. Die WO 00 07 980 A und WO 00 07 991 A betreffen Phenylamidderivate, die als Cytokininhibitoren brauchbar sind. Die EP 0 385 351 A und EP 0 385 350 A betreffen jeweils Nicotinsäurederivate und Pyridincarbonsäureamidderivate, die zur Therapie oder Prävention von Erkrankungen im kardiovaskulären System brauchbar sein können. Die WO 97 44 334 A betrifft neue Piperazin- oder Homopiperazinderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten und ein Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung zur Beeinflussung des zentralen Nervensystems und peripheren Neurotransmittersystems. Gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, worin
L für Carbonyl oder Methylen steht und Q, das ein L an seinem Verknüpfungspunkt zeigt, für einen Rest der folgenden Formel Q^A steht
worin
A³, A⁴, A⁵ und A⁶ zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen substituierten Benzolring bilden, worin A³ für CR³ steht, A⁴ für CR⁴ steht, A⁵ für CR⁵ steht und A⁶ für CR⁶ steht,
worin
R³ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Carboxy steht,
einer der Reste R⁴ und R⁵ für Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxymethyl, (1-3C)-Acyl, R^fO-, R^fO₂C-, R^fO₂C-CH₂-, R^fO₂C-CH₂-O-, Methylthio oder R^gNH- steht, der andere der Reste R⁴ und R⁵ für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht, und
R⁶ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht,
worin R^f für Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl oder Benzyl steht, R^g für Wasserstoff, (1-3C)-Acyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl oder R^hSO_h- steht, worin h für 1 oder 2 steht, und R^h für (1-4C)-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, Amino, Methylamino oder Dimethylamino steht, oder
A³, A⁴, A⁵ und A⁶ zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen substituierten heteroaromatischen Ring bilden, worin einer der Reste A³, A⁴, A⁵ und A⁶ für N steht und jeder der anderen Reste für CR³, CR⁴, CR⁵ bzw. CR⁶ steht,
worin
jeder der Reste R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig für Wasserstoff oder Methyl steht oder einer der Reste R³, R⁴, R⁵ und R⁶, an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht an ein N-Atom gebunden ist, für Chlor steht und die anderen dieser Reste für Wasserstoff stehen,
R¹ für 2-Pyridinyl steht, das an der Position 5 durch Methyl, Methoxy, Methylthio, Fluor oder Chlor substituiert sein kann, oder R¹ für 3-Pyridinyl steht, das an der Position 6 durch Methyl, Fluor oder Chlor substituiert sein kann, oder R¹ für Phenyl steht, das an den Positionen 3, 4 oder 5 ein, zwei oder drei Substituenten enthalten kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Carbamoyl, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Hydroxymethyl, Formyl, Vinyl, Amino, Hydroxy und 3,4-Methylendioxy und das Phenyl zusätzlich durch 2-Chlor oder 2-Fluor substituiert sein kann, oder R¹ für 6-Indolyl steht, das an der Position 3 durch Chlor oder Methyl substituiert sein kann, oder
L für Carbonyl steht und Q, das ein L an seinem Verknüpfungspunkt zeigt, für einen Rest der folgenden Formel Q^B steht
worin
Q¹ für Phenyl, Benzo[b]thiophen-2-yl oder Naphthalin-2-yl steht, wobei jeder dieser Reste einfach oder mehrfach durch Halogen, Trifluormethyl, Methoxy oder Methyl substituiert sein kann,
L¹ für eine direkte Bindung, Methylen, Ethylen oder Ethen-1,2-diyl steht,
ein oder zwei der Reste X¹, X², X³ und X⁴ für N steht und jeder andere der Reste X¹, X², X³ und X⁴ für CH steht, und
R für Wasserstoff, (1-3C)-Alkyl, (1-3C)-Acyl, Acetyloxyacetyl, Aminoacetyl, Hydroxyacetyl, {(1-4C)-Alkoxy}carbonyl, {(1-4C)-Alkoxy}carbonylmethyl, R^aR^bN-CO- oder R^jSO_J- steht, worin jeder der Reste R^a und R^b unabhängig für Wasserstoff oder (1-3C)-Alkyl steht, oder R^aR^bN- für 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl oder 4-Thiomorpholinyl steht, j für 1 oder 2 steht und R für (1-4C)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino oder Dimethylamino steht.
Wie hierin verwendet umfasst der Ausdruck eine Verbindung der Formel I oder eine erfindungsgemäße Verbindung die Verbindung an sich wie auch ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung.
Eine bestimmte Verbindung der Formel I ist eine, worin
wenn Q für Q^A steht, dann
R³ für Wasserstoff steht,
einer der Reste R⁴ und R⁵ für Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxymethyl, (1-3C)-Acyl, R^fO-, R^fO₂C-, R^fO₂C-CH₂-, R^fO₂C-CH₂-O-, Methylthio oder R^gNH- steht,
worin R^g für Wasserstoff, (1-3C)-Acyl oder R^hSO₂- steht, und R^h für (1-4C)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino oder Dimethylamino steht,
der andere der Reste R⁴ und R⁵ für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht, und
R⁶ für Wasserstoff steht,
oder
A⁶ für N steht und jeder der anderen Reste für CR³, CR⁴ bzw. CR⁶ steht, worin R³ und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R⁶ für Wasserstoff oder Methyl steht, und
wenn Q für Q^B steht, dann Q¹L¹ für trans-Styryl steht, das am aromatischen Ring einfach oder mehrfach durch Halogen, Methoxy oder Methyl substituiert sein kann, für Benzo[b]thiophen-2-yl steht, das an den Positionen 5 und/oder 6 einfach oder mehrfach durch Halogen, Methoxy oder Methyl substituiert sein kann, oder für Naphthalin-2-yl steht, das an den Positionen 6 und/oder 7 einfach oder mehrfach durch Halogen, Methoxy oder Methyl substituiert sein kann, und
R für Wasserstoff, (1-3C)-Alkyl, (1-3C)-Acyl, Acetyloxyacetyl, Hydroxyacetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, {(1-4C)-Alkoxy}carbonylmethyl, R^aR^bN-CO- oder R^jSO₂- steht, worin jeder der Reste R^a und R^b unabhängig für Wasserstoff oder (1-3C)-Alkyl steht oder R^aR^bN- für 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl oder 4-Thiomorpholinyl steht, und R für (1-4C)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino oder Dimethylamino steht.
Eine besondere Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, wie dies oben beschrieben ist, ist eine, worin
wenn Q für Q^A steht, dann
A³ für CR³, A⁴ für CR⁴, A⁵ für CR⁵ und A⁶ für CR⁶ steht,
worin
jeder der Reste R³, R⁴ und R⁶ für Wasserstoff steht und R⁵ für Fluor, Chlor, Methyl, Acetyl, Methoxycarbonyl oder Carboxy steht, oder jeder der Reste R³, R⁵ und R⁶ für Wasserstoff steht und R⁴ für Methoxycarbonyl oder Carboxy steht, oder jeder der Reste R³ und R⁶ für Wasserstoff steht und jeder der Reste R⁴ und R⁵ für Fluor steht,
oder
A⁶ für N steht und jeder der Reste A³, A⁴ und A⁵ für CH steht, und
R¹ für 2-Pyridinyl steht, das an der Position 5 durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiert ist, und
wenn Q für Q^B steht, dann
Q¹ für 6-Chlornaphthalin-2-yl steht und L¹ für eine direkte Bindung steht,
jedes X¹ und X² für N steht und jedes X³ und X⁴ für CH steht, oder
jedes X¹ und X³ für N steht und jedes X² und X⁴ für CH steht, oder
jedes X¹ und X⁴ für N steht und jedes X³ und X⁴ für CH steht, oder
X¹ für N steht und jedes X², X³ und X⁴ für CH steht, oder
X² für N steht und jedes X¹, X³ und X⁴ für CH steht, und
R für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Acetyl, Acetoxyacetyl, Hydroxyacetyl, t-Butoxycarbonylmethyl, Methylsulfonyl oder Dimethylaminosulfonyl steht.
Eine bestimmte Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon gemäß einem der obigen Beschreibungen ist eine, worin Q für Q^A steht und insbesondere, worin
L für Carbonyl steht,
A³ für CR³, A⁴ für CR⁴, A⁵ für CR⁵ und A⁶ für CR⁶ steht, worin
jedes R³, R⁴ und R⁶ für Wasserstoff steht und R⁵ für Fluor, Chlor, Methyl, Acetyl, Methoxycarbonyl oder Carboxy steht, insbesondere worin R⁵ für Fluorsteht, oder
jedes R³, R⁵ und R⁶ für Wasserstoff steht und R⁴ für Methoxycarbonyl oder Carboxy steht,
R¹ für 2-Pyridinyl steht, das in der Position 5 durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiert ist, insbesondere
durch Chlor substituiert ist, und
jedes X¹ und X³ für N steht und jedes X² und X⁴ für CH steht, oder
jedes X¹ und X⁴ für N steht und jedes X³ und X⁴ für CH steht, oder
X¹ für N steht und jedes X², X³ und X⁴ für CH steht, oder
X² für N steht und jedes X¹, X³ und X⁴ für CH steht, und
R für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Acetyl, Acetoxyacetyl, Hydroxyacetyl, Methylsulfonyl oder Dimethylaminosulfonyl steht.
Eine spezifische Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin Q für Q^A steht, ist eine derjenigen, die in den Beispielen beschrieben ist, speziell die von Beispiel 1, 14, 23, 25 oder 32.
Eine bestimmte Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach den obigen Beschreibungen ist eine, worin Q für Q^B steht und insbesondere, worin jedes X¹ und X² für N steht und jedes X³ und X⁴ für CH steht und R für Wasserstoff oder Methyl steht.
Für jede Verbindung, die hierin gemäß einer Formel beschrieben ist, die die Bedeutungen X¹–X⁴ umfasst, wenn eines von X¹–X⁴ für N steht, ist ein bestimmter Satz an Bedeutungen für X¹–X⁴ wenn X¹ für N steht und X²–X⁴ jeweils für CH stehen und ein weiterer bestimmter Satz an Bedeutungen für X¹–X⁴ ist wenn X² für N steht und X¹ und X³–X⁴ jeweils für CH stehen.
Für jede Verbindung, die hierin gemäß einer Formel beschrieben ist, die die Bedeutungen X¹–X⁴ umfasst, wenn zwei von X¹–X⁴ für N stehen, ist ein bestimmter Satz an Bedeutungen für X¹–X⁴ einer, wenn X¹ und X³ jeweils für N stehen und X² und X⁴ jeweils für CH stehen und ein weiterer bestimmter Satz an Bedeutungen für X¹–X⁴ ist einer, wenn X¹ und X⁴ für N stehen und X² und X³ jeweils für CH stehen und ein weiterer bestimmter Saltz an Bedeutungen für X¹–X⁴ ist einer, worin X¹ und X² für N stehen und X³ und X⁴ jeweils für CH stehen.
Ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der vorliegenden Erfindung ist eines, das das Säureadditionssalz einer basischen Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure ist, welche für ein physiologisch akzeptables Anion sorgt, oder das ein Salz ist, das durch eine saure Verbindung der Formel I mit einer Base gebildet wird, welche für ein physiologisch akzeptables Kation sorgt und liefert einen bestimmten Aspekt der Erfindung. Beispiele für solche Säuren und Basen sind später angegeben.
Als weiterer Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die in Assoziation mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipient eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon umfasst, wie dies in einer der hierin angegebenen Beschreibungen angegeben ist.
Zusätzlich wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, wie sie hierin beschrieben ist, als Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bildung eines Antikoagulations- oder Antithromboseeffekts bereitgestellt.
Ebenfalls wird hierin eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz mit einer der Definitionen hierin zur Verwendung als antithrombotisches Mittel bereitgestellt.
Zusätzlich wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I mit einer der Definitionen hierin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer thromboembolischen Störung bereitgestellt.
Als weiteres Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I, wie sie in einer der Beschreibungen hierin bereitgestellt wird, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
In dieser Beschreibung werden die folgenden Definitionen verwendet, falls nichts anderes angegeben ist: Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl, Alkoxy usw. stehen sowohl für gerade als auch verzweigte Gruppen, aber der Bezug auf einen einzelnen Rest, wie "Propyl", umfasst nur den geradkettigen ("normalen") Rest, wobei ein verzweigtkettiges Isomer, wie "Isopropyl" spezifisch erwähnt wird.
Besondere Bedeutungen sind im folgenden nur zur Erläuterung für Reste, Substituenten und Bereiche angegeben und schließen nicht andere definierte Bedeutungen oder andere Bedeutungen innerhalb der für die Reste und Substituenten definierten Bereiche aus. Daher ist eine bestimmte Bedeutung für Halogen Fluor, Chlor oder Brom, für C₁-C₃ Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, für C₁-C₄ Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl, für C₁-C₄ Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder t-Butoxy und für C₁-C₃ Acyl Formyl, Acetyl oder Propionyl.
Es ist ersichtlich, dass bestimmte Verbindungen der Formel I (oder pharmazeutisch akzeptable Salze) in isomeren Formen vorkommen und so isoliert werden können, einschließlich tautomerer Formen oder cis- oder trans-Isomeren, wie auch als optisch aktive razemische oder diastereomere Formen. Es ist auch verständlich, dass die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I in allen tautomeren Formen oder als Gemisch hiervon oder als Diastereomerengemisch wie auch in Form eines einzelnen Diastereomers umfasst und dass die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I als Enantiomerengemisch wie auch in Form eines einzelnen Enantiomers umfasst, wobei alle diese Gemische oder Formen eine hemmende Aktivität gegenüber dem Faktor Xa aufweisen, wobei es in der Technik bekannt ist, wie man bestimmte Formen herstellt oder isoliert und wie man die hemmenden Eigenschaften gegen den Faktor Xa durch Standardtests bestimmt, einschließlich der unten beschriebenen.
Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel I (oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz) einen Polymorphismus zeigen oder kann ein Solvat mit Wasser oder einem organischen Lösemittel bilden. Die vorliegende Erfindung umfasst alle solchen polymorphen Formen, jedes Solvat oder jedes Gemisch hiervon.
Eine Verbindung der Formel I kann durch Verfahren hergestellt werden, die Verfahren umfassen, welche in der Chemie zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen bekannt sind oder durch ein neues hierin beschriebenes Verfahren. Ein neues hierin beschriebenes Verfahren liefert einen weiteren Aspekt der Erfindung. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon) und neue Zwischenprodukte zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition stellen weitere Merkmale der Erfindung dar und werden durch die folgenden Verfahren erläutert, worin die Bedeutungen der allgemeinen Reste wie oben definiert sind, falls nichts anderes angegeben ist. Es ist ersichtlich, dass es bevorzugt oder erforderlich ist, eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin eine funktionelle Gruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird, und dann die Schutzgruppe anschließend unter Bildung der Verbindung der Formel I zu entfernen.
Daher wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon bereitgestellt, wie sie in einer der obigen Beschreibungen bereitgestellt wird, das umfasst:

(A) eine Substitution der Gruppe Y^a einer Verbindung der Formel II,
worin Y^a für Fluor, Chlor, Methoxy, Methylsulfonyloxy, p-Toluylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder für die reaktiven Spezies steht, die durch die Behandlung eines Alkohols mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und Triethylamin abgeleitet wird, unter Verwendung eines Amins der Formel III
(B) für eine Verbindung der Formel I, worin L für Carbonyl steht, Acylierung eines Amins der Formel Q-H unter Verwendung einer entsprechenden Säure der Formel IV
oder eines aktivierten Derivats hiervon,
(C) für eine Verbindung der Formel I, worin R nicht für Wasserstoff steht, Substitution des Stickstoffs einer entsprechenden Verbindung, worin R für Wasserstoff steht, unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens,
(D) für eine Verbindung der Formel I, worin L für Methylen steht und Q für Q^A steht, Substitution der Gruppe Y^a einer Verbindung der Formel V
worin Y^a für eine Abgangsgruppe zur nucleophilen aromatischen Substitution steht, mit einem Amin der Formel VI
oder direkte Alkylierung eines Amins der Formel Q-H unter Verwendung einer Verbindung der Formel VII
worin Y^b für Chlor, Brom, Iod, Methylsulfonyloxy, p-Toluylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder für die reaktive Spezies steht, die durch die Behandlung eines Alkohols mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und Triethylamin abgeleitet wird, oder indirekte reduktive Alkylierung unter Verwendung eines Aldehyds der Formel VIII
oder
(E) für eine Verbindung der Formel I, worin Q für Q^A steht, Acylierung eines Amins der Formel H₂N-R¹ oder eines von Schutzgruppen befreiten Derivats hiervon unter Verwendung einer Säure der Formel IX oder eines aktivierten Derivats hiervon
wonach für jedes der obigen Verfahren, falls eine funktionelle Gruppe bei einem Ausgangsmaterial unter Verwendung einer Schutzgruppe geschützt ist, die Schutzgruppe entfernt wird, wonach für jedes der obigen Verfahren, wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, dieses anschließend erhalten wird durch Umsetzung der basischen Form einer basischen Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch akzeptables Gegenion ergibt, oder durch Umsetzung der sauren Form einer sauren Verbindung der Formel I mit einer Base, die ein physiologisch akzeptables Gegenion ergibt, oder durch Umsetzung nach irgendeinem sonstigen herkömmlichen Verfahren, und worin, falls nichts anderes angegeben ist, die Reste Q, L, X¹ bis X⁴ und R die in einer der obigen Beschreibungen definierten Bedeutungen haben.

Wie hierin verwendet, ist eine Abgangsgruppe „Y^a" ein Rest, der in einer aromatischen (oder heteroaromatischen) nukleophilen Substitutionsreaktion verdrängt wird, beispielsweise eine Halogengruppe (wie Fluor oder Chlor), eine Alkoxygruppe (wie Methoxy), eine Sulfonatestergruppe (wie Methylsulfonyloxy, p-Toluylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder die reaktive Spezies, die von der Behandlung eines Alkohols mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und Triethylamin (in einer Mitsunobureaktion) abgeleitet ist. Die Substitution kann durch Erhitzen eines Gemisches der Reagenzien in einem polaren Lösemittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid in einem verschlossenen Röhrchen ausgeführt werden, wie dies in Beispiel P1 und Beispiel 84-F beschrieben ist.
Für eine Carbonsäure umfasst ein typisches aktiviertes Derivat einen Ester (insbesondere einen Niederalkylester, wie den Methyl- oder Ethylester), ein Säurehalogenid (insbesondere das Säurechlorid) und einen aktivierten Ester oder ein aktiviertes Anhydrid (einschließlich des 4-Nitrophenylesters und eines aktivierten Esters oder Anhydrids, das von einem Kupplungsreagenz stammt), wie auch (wenn das Produkt ein Harnstoff ist) das Isocyanat. Typische Verfahren umfassen jene, die zur Herstellung von Zwischenproduktverbindungen bei Zwischenprodukt A-1 und Beispiel 84-E beschrieben sind.
Für eine Verbindung der Formel I, worin R für C₁-C₄ Alkyl oder {C₁-C₄ Alkoxycarbonylmethyl steht, umfasst ein herkömmliches Verfahren zur Substitution des Stickstoffs einer Verbindung, worin R für Wasserstoff steht, die Alkylierung des Stickstoffs, beispielsweise durch reduktive Alkylierung des Stickstoffs mit dem erforderlichen Aldehyd oder Keton oder durch Alkylierung des Stickstoffs mit einem Reagenz der Formel R-Y^b, worin Y^b für eine Abgangsgruppe für eine nukleophile Substitution ist, wie dies beispielsweise in Beispiel 79 beschrieben ist.
Für eine Verbindung der Formel I, worin R für C₁-C₃ Acyl, Acetyloxyacetyl, Aminoacetyl, Hydroxyacetyl, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl oder R^aR^bN-CO- steht, umfasst ein herkömmliches Verfahren zur Substitution des Stickstoffs einer Verbindung, worin R für Wasserstoff steht, die Acylierung des Stickstoffs unter Verwendung der erforderlichen Carbonsäure oder des aktivierten Derivats hiervon (worin eine funktionelle Gruppe geschützt sein kann), wie dies beispielsweise in Beispiel 75 beschrieben ist (und wonach eine Entfernung der Schutzgruppe erfolgen kann, wie beispielsweise in Beispiel 77).
Für eine Verbindung der Formel I, worin R für R^jSO_j- steht, umfasst ein herkömmliches Verfahren zur Substitutionen des Stickstoffs einer Verbindung, worin R für Wasserstoff steht, die Behandlung des Amins mit dem erforderlichen Sulfonyl- oder Sulfonylhalogenid, beispielsweise mittels des Chlorids der Formel R^jSO_j-Cl, wie dies in den Beispielen 82–83 für Verbindungen beschrieben ist, worin j für 2 steht.
Wie hierin verwendet, steht eine Abgangsgruppe "Y^b" für einen Rest, der in einer nukleophilen Substitutionsreaktion verdrängt wird, beispielsweise eine Halogengruppe (wie Chlor, Brom oder Iod), eine Sulfonatestergruppe (wie Methylsulfonyloxy, p-Toluylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder der reaktiven Spezies, die durch die Behandlung eines Alkohols mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und Triethylamin (in einer Mitsunobu Reaktion) abgeleitet wird.
Eine neue Zwischenprodukt- oder Ausgangsmaterialverbindung liefert einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die verschiedenen Ausgangsmaterialien können durch Verfahren, die Verfahren umfassen, welche in der Chemie zur Herstellung strukturell analoger Verbindungen bekannt sind oder durch ein neues hierin beschriebenes Verfahren oder ein analoges Verfahren hierzu hergestellt werden.
Daher ist ein bestimmtes Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel II
worin Y^a für Fluor, Chlor, Methoxy, Methylsulfonyloxy, p-Toluylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder für die reaktive Spezies steht, die durch eine Behandlung eines Alkohols mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und Triethylamin abgeleitet wird und Q, L, X¹–X⁴ und R eine der in einer der obigen Beschreibungen definierten Bedeutungen aufweisen.
Ein weiteres Zwischenprodukt ist eine Säure der Formel IV
oder ein aktiviertes Derivat hiervon, worin X¹–X⁴ und R eine der in den obigen Beschreibungen definierte Bedeutung aufweisen und worin das aktivierte Derivat der Methyl- oder Ethylester, ein Säurehalogenid oder der 4-Nitrophenylester ist, vorausgesetzt, dass das aktivierte Derivat nicht Methyl-6-(1-homopiperazinyl)nicotinat oder Methyl-6-(4-methyl-1-homopiperazinyl)nicotinat ist. Ein weiteres Zwischenprodukt ist eine Säure der Formel IV
oder ein aktiviertes Derivat hierin oder ein Salz der Säure oder ein aktiviertes Derivat, worin zwei aus X1, X2, X3 und X4 für N stehen und jedes der anderen aus X1, X2, X3 und X4 für CH steht, wie dies in einer der obigen Beschreibungen definiert ist, und
R eine der in einer der obigen Beschreibungen definierten Bedeutungen aufweist, worin das aktivierte Derivat der Methyl- oder Ethylester, ein Säurehalogenid oder der 4-Nitrophenylester ist.
Ein weiteres Zwischenprodukt ist ein Amin der Formel VI oder ein Salz hiervon
eine Verbindung der Formel VII
worin Y^b für Chlor, Brom, Iod, Methylsulfonyloxy, p-Toluylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder für die reaktive Spezies steht, die durch die Behandlung eines Alkohols mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und Triethylamin abgeleitet wird, oder ein Aldehyd der Formel VIII
worin X¹–X⁴ und R eine der in einer der obigen Beschreibungen definierten Bedeutungen aufweisen.
Ein weiteres Zwischenprodukt ist eine Säure der Formel IX
oder ein aktiviertes Derivat hiervon, worin A³-A⁶, L, X¹–X⁴ und R eine der in den obigen Beschreibungen definierten Bedeutungen aufweisen, und insbesondere die Säure der Formel IX, worin L für Carbonyl steht.
Für eine Säure der Formel IX, worin L für Carbonyl steht, ist ein bestimmtes aktiviertes Derivat eine Verbindung der Formel X,
worin A³–A⁶, X¹–X⁴ und R eine der in einer der obigen Beschreibungen definierten Bedeutungen aufweisen.
Für eine Säure der Formel IX, worin L für Methylen steht, ist ein bestimmtes aktiviertes Derivat eine Verbindung der Formel XI
worin A³–A⁶, X¹–X⁴ und R eine in einer der obigen Beschreibungen definierten Bedeutungen aufweisen oder ein Derivat hiervon, worin eine andere funktionelle Gruppe als das aktivierte Derivat der Carboxygruppe mittels einer Schutzgruppe geschützt ist.
Als weiterer Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel II, IV, VI, VII, VIII, IX, X oder XI als Ausgangsmaterial zur Herstellung eines Inhibitors des Faktors Xa bereitgestellt.
Wie oben erwähnt kann eine Verbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin aber eine funktionelle Gruppe geschützt ist, als Zwischenprodukt für eine Verbindung der Formel I dienen. Demnach liefern solche geschützten Zwischenprodukte für eine neue Verbindung der Formel I weitere Aspekte der Erfindung. Daher wird als ein bestimmter Aspekt der Erfindung eine Verbindung bereitgestellt, die einer wie oben definierten neuen Verbindung der Formel I entspricht, worin R⁴ für Hydroxy steht, in der aber der entsprechende Substituent -OP^P anstelle von Hydroxy ist, worin P^P für eine Phenolschutzgruppe steht, die nicht Methyl ist. Phenolschutzgruppen sind in der Technik gut bekannt und sind beispielsweise beschrieben in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991). Ferner kann P^P für ein funktionalisiertes Harz stehen, wie dies beispielsweise beschrieben ist in H. V. Meyers et al., Molecular Diversity, (1995), 1, 13–20.
Wie oben erwähnt, umfasst die Erfindung pharmazeutisch annehmbare Salze der den Faktor Xa hemmenden Verbindungen, die durch die obige Formel I definiert sind. Eine basische Verbindung der Erfindung besitzt eine oder mehrere funktionelle Gruppen, die ausreichend basisch sind, um mit einer von mehreren anorganischen und organischen Säuren zu reagieren, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefern, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu bilden. Säuren, die herkömmlich zur Bildung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, wie auch organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, γ-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umfassen die, die mit Mineralsäuren gebildet werden, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
Falls sie nicht im Handel erhältlich sind, können die erforderlichen Ausgangsmaterialien zur Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Verfahren hergestellt werden, die aus Standardtechniken der organischen Chemie ausgewählt werden, einschließlich aromatischer und heteroaromatischer Substitution und Transformation, aus Techniken, die zur Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, und Techniken, die analog zu den oben beschriebenen Verfahren oder zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind. Es ist dem Fachmann bekannt, dass eine Vielzahl an Sequenzen zur Herstellung der Ausgangsmaterialien erhältlich ist. Ausgangsmaterialien, die neu sind, liefern einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Es sind ausgewählte Verfahren zur Substitution, Anbringung und Entfernung der Schutzgruppen in der Technik zur Herstellung einer Verbindung bekannt, wie einer der Formel II.
Im allgemeinen wird eine erfindungsgemäße basische Verbindung am besten in Form eines Säureadditionssalzes isoliert. Ein Salz einer Verbindung der Formel I, das mit einer der oben erwähnten Säuren gebildet wird, ist als pharmazeutisch annehmbares Salz zur Verabreichung der antithrombotischen Mittel und zur Herstellung einer Formulierung dieses Mittels brauchbar. Es können andere Säureadditionssalze hergestellt und zur Isolierung und Reinigung der Verbindungen verwendet werden.
Wie oben erwähnt werden die optisch aktiven Isomere und Diastereomere der Verbindungen der Formel I auch als Teil der Erfindung betrachtet. Solche optisch aktiven Isomere können aus ihren jeweiligen optisch aktiven Vorläufern durch die oben beschriebenen Verfahren oder durch die Auftrennung der razemischen Gemische hergestellt werden. Diese Auftrennung kann durch Derivatisierung mit einem chiralen Reagenz ausgeführt werden, gefolgt von einer Chromatographie oder durch wiederholte Kristalli sation. Die Entfernung des chiralen Auxiliars durch Standardverfahren ergibt im wesentlichen optisch reine Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ihrer Vorläufer. Weitere Details in Bezug auf Auftrennungen können von Jaques et al., Enantiomers, Racemates und Resolutions, John Wiley & Sons 1981 erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen dürften ohne deutliche Beeinflussung der natürlichen Gerinnselauflösungsfähigkeit des Körpers (die Verbindungen weisen eine geringe hemmende Wirkung auf die Fibrinolyse auf) den Faktor Xa selektiv gegenüber anderen Proteinasen und Nichtenzymproteinen hemmen, die in der Blutgerinnung beteiligt sind. Ferner dürfte eine solche Selektivität die Verwendung mit thrombolytischen Mitteln erlauben, ohne die Thrombolyse und Fibrinolyse wesentlich zu beeinträchtigen.
In einem ihrer Aspekte liefert die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer thromboembolischen Störung.
Die Erfindung liefert in einem anderen ihrer Aspekte die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Koagulation bei einem Säuger.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen dürften bei Säugern, einschließlich dem Menschen, zur Behandlung oder Prophylaxe von Thrombose und Hyperkoagulabilität in Blut und Geweben brauchbar sein. Störungen, bei denen die Verbindungen eine potentielle Brauchbarkeit aufweisen, sind bei der Behandlung oder Prophylaxe von Thrombose und Hyperkoagulabilität in Blut und Geweben gegeben. Störungen, bei denen die Verbindungen eine potentielle Brauchbarkeit bei der Behandlung und/oder Prophylaxe haben, sind unter anderem venöse Thrombose und pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, instabile Angina, auf Thrombosen beruhender Schlaganfall und periphere arterielle Thrombose. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Behandlung oder Prophylaxe von arteriosklerotischen Störungen (Erkrankungen), wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung und peripherer arterieller Erkrankung. Ferner dürften die Verbindungen zusammen mit Thrombolytika beim Myokardinfarkt brauchbar sein. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Prophylaxe einer Reokklusion nach einer Thrombolyse, einer perkutanen transluminalen Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypassoperationen. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Prävention der Rethrombose nach einer Mikrooperation. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Antikoagulationsbehandlung in Zusammenhang mit künstlichen Organen, einschließlich Gelenksersatz und Herzklappen. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Antikoagulationsbehandlung bei einer Hämodialyse und disseminierter intravaskulärer Koagulation. Ferner können die Verbindungen zur Verringerung der erhöhten Thrombinerzeugung brauchbar sein, die in den Atemwegen der Patienten mit Asthma auftritt, siehe E. C. Gabazza et al., Lung, (1999), 177 (4), 253–262. Eine weitere erwartete Brauchbarkeit ist beim Waschen oder Beschichten von Kathetern und mechanischen Vorrichtungen, die in Patienten in vivo verwendet wurden und als ein Antikoagulans zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei anderen Krankheiten, bei denen die Blutgerinnung ein fundamentaler beitragender Prozess oder eine Quelle einer sekundären Pathologie sein könnte, wie bei Krebs, einschließlich Metastasierung, entzündlichen Erkrankungen, einschließlich Arthritis, und Diabetes. Die Antikoagulationsverbindung wird oral, parenteral, beispielsweise durch intravenöse Infusion (iv), intramuskuläre Injektion (im) oder subkutan (sc) verabreicht.
Die bestimmte Dosis einer erfindungsgemäß verabreichten Verbindung zur Erlangung von therapeutischen und/oder prophylaktischen Wirkungen wird natürlich durch die bestimmten, den Fall umgebenden Umstände bestimmt, beispielsweise der verabreichten Verbindung, der Verabreichungsgeschwindigkeit, des Verabreichungswegs und des zu behandelnden Zustands.
Eine typische Tagesdosis für jede der obigen Anwendungen liegt zwischen etwa 0,01 mg/kg und etwa 1000 mg/kg. Der Dosisplan kann variieren, beispielsweise kann zur prophylaktischen Verwendung eine einzelne Tagesdosis verabreicht werden oder es können mehrere Dosen, wie drei- oder fünfmal täglich, geeignet sein. Bei kritischen Gesundheitszuständen wird eine erfindungsgemäße Verbindung durch i. v. Infusion mit einer Geschwindigkeit zwischen etwa 0,01 mg/kg/h und etwa 20 mg/kg/h und vorzugsweise zwischen etwa 0,1 mg/kg/h und etwa 5 mg/kg/h verabreicht.
Die Verwendung der Erfindung wird auch zusammen mit einem gerinnselauflösenden Mittel, beispielsweise Gewebsplasminogenaktivator (tPA), modifiziertem tPA, Streptokinase oder Urokinase durchgeführt. In Fällen, bei denen eine Gerinnselbildung aufgetreten ist und eine Arterie oder Vene entweder teilweise oder völlig blockiert ist, wird gewöhnlich ein gerinnselauflösendes Mittel verwendet. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann vor oder zusammen mit dem Lysemittel oder anschließend an dessen Verwendung verabreicht werden, und wird ferner vorzugsweise zusammen mit Aspirin verabreicht, um das Wiederauftreten der Gerinnselbildung zu vermeiden.
Die Verwendung der Erfindung kann auch zusammen mit einem Blutplättchenglykoproteinrezeptor (IIb/IIIa) Antagonisten durchgeführt werden, der die Blutplättchenaggregation hemmt. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann vorher oder zusammen mit dem IIb/IIIa Antagonisten oder anschließend an dessen Verwendung verabreicht werden, um das Auftreten oder Wiederauftreten der Gerinnselbildung zu vermeiden.
Die Verwendung der Erfindung kann auch zusammen mit Aspirin durchgeführt werden. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann vorher oder zusammen mit Aspirin oder anschließend an dessen Verwendung verabreicht werden, um das Auftreten oder das Wiederauftreten der Gerinnselbildung zu vermeiden. Wie oben erwähnt, wird vorzugsweise eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem gerinnselauflösenden Mittel und Aspirin verabreicht.
Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der oben beschriebenen Anwendung. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine wirksame den Faktor Xa hemmende Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel.
Der Wirkstoff umfasst in solchen Formulierungen 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozent der Formulierung. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein muss und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sein darf.
Zur oralen Verabreichung wird die antithrombotische Verbindung in Gelatinekapseln oder Tabletten formuliert, die Hilfsstoffe enthalten können, wie Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallshilfsmittel und dergleichen. Zur parenteralen Verabreichung wird das Antithrombotikum in einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel formuliert, beispielsweise physiologische Kochsalzlösung (0,9 Prozent), 5 Prozent Glucose, Ringerlösung und dergleichen.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in Einheitsdosierungsformulierungen formuliert werden, die eine Dosis zwischen etwa 0,1 mg und etwa 1000 mg umfassen. Vorzugsweise liegt die Verbindung in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vor, wie beispielsweise dem Sulfatsalz, Acetatsalz oder Phosphatsalz. Ein Beispiel für eine Einheitsdosierungsformulierung umfasst 5 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung als pharmazeutisch annehmbares Salz in einer sterilen 10 ml Glasampulle. Ein weiteres Beispiel für eine Einheitsdosierungsformulierung umfasst etwa 10 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung als pharmazeutisch annehmbares Salz in 20 ml isotonischer Kochsalzlösung, die in einer sterilen Ampulle enthalten sind.
Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert.
Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch gut bekannte Verfahren und mit leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können unter Verwendung von in der Technik gut bekannten Verfahren so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitstellen. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Longetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen, sterilen verpackten Pulvern und dergleichen.
Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd. "Wirkstoff" meint natürlich eine Verbindung gemäß Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon. Formulierung 1 Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

(mg/Kapsel)

Wirkstoff 250

Stärke, getrocknet 200

Magnesiumstearat 10

Gesamt 460 mg

Formulierung 2 Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

(mg/Tablette)

Wirkstoff 250

mikrokristalline Cellulose 400

pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10

Stearinsäure 5

Gesamt 665 mg
Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt. Formulierung 3 Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:

Gewicht

Wirkstoff 0,25

Ethanol 29,75

Propellant 22 (Chlordifluormethan) 70,00

Gesamt 100,00

Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht. Formulierung 4 Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff	60 mg
Stärke	45 mg
Mikrokristalline Cellulose	35 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung	in Wasser) 4 mg
Natriumcarboxymethylstärke	4,5 mg
Magnesiumstearat	0,5 mg
Talkum	1 mg
Gesamt	150 mg

Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U. S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wässrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U. S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U. S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U. S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen. Formulierung 5 Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 80 mg

Stärke 59 mg

Mikrokristalline Cellulose 59 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Gesamt 200 mg
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U. S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt. Formulierung 6 Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 225 mg

Gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg

Gesamt 2 225 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U. S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt. Formulierung 7 Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 50 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg

Sirup 1,25 ml

Benzoesäurelösung 0,10 ml

Geschmacksstoff q. v.

Farbstoff q. v.

Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 45 Mesh U. S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, ein effektiver und oral wirksamer Faktor Xa Inhibitor zu sein, wird in einem oder mehreren der folgenden Tests oder in anderen Standardtests evaluiert, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Hemmung einer Serinprotease des humanen Blutgerinnungssystems oder des fibrinolytischen Systems wie auch von Trypsin durch eine erfindungsgemäße Verbindung wird in vitro für das entsprechende Enzym durch Messen der Inhibitorbindungsaffinität in einem Test gemessen, worin das Enzym ein bestimmtes chromogenes Substrat hydrolysiert, wie dies beispielsweise beschrieben ist von G. F. Smith, D. Gifford-Moore, T. J. Craft, N. Chirgadze, K. J. Ruterbories, T. D. Lindstrom, J. H. Satterwhite, Efegatran: A New Cardiovascular Anticoagulant. New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient, R. Pifarre, Herausgeber Hanley & Belfus Inc.: Philadelphia 1997, Seiten 265–300. Die Inhibitorbindungsaffinität wird als scheinbare Assoziationskonstante Kass gemessen, die die hypothetische Gleichgewichtskonstante für die Reaktion zwischen Enzym und der Testinhibitorverbindung (I) ist.
Bequemerweise werden die Enzymhemmkinetiken mit einem Hochvolumenprotokoll mittels automatisierter Verdünnungen der Inhibitoren (n = 3 für jede der 4 bis 8 Inhibitorkonzentration) in PolystyroLplatten mit 96 Vertiefungen ausgeführt und die Reaktionsraten werden aus der Hydrolysegeschwindigkeit von geeigneten p-Nitroanilidsubstraten bei 405 nm mittels eines Thermomax Mikrotiterplattenphotometers von Molecular Devices (San Francisco, CA) bestimmt. Es wird dasselbe Protokoll für alle untersuchten Enzyme befolgt: 50 μl Puffer (0,03 M Tris, 0,15 M NaCL pH 7) in jeder Vertiefung, gefolgt von 25 μl Inhibitorlösung (in 100% Methanol oder in 50% V/V wässrigem Methanol) und 25 μl Enzymlösung (beispielsweise humaner Faktor Xa, 32 nM in 0,03 M Tris, 0,15 M NaCl, 1 mg/ml HAS) wobei schließlich innerhalb von 2 Minuten 150 μl wässrige Lösung des chromogenen Substrats (beispielsweise 0,3 mM BzIle-Glu-Gly-Arg-pNA) zugegeben werden, um die enzymatische Reaktion zu starten. Die Endkonzentration des Faktor Xa beträgt 3,2 nM. Die Geschwindigkeit der Hydrolysereaktionen des chromogenen Substrats liefert eine lineare Beziehung mit den untersuchten Enzymen, so dass das freie Enzym in den Reaktionsgemischen quantifiziert werden kann. Die Daten werden direkt als Geschwindigkeiten durch das Softmaxprogramm unter Bereitstellung von Berechnungen des [freien Enzyms] bei fest-bindenden Kass Bestimmungen analysiert. Für die Bestimmung des scheinbaren Kass wird humaner Faktor Xa zur Hydrolyse von BzIle-Glu-Gly-Arg-pNA, 5,9 nM Humanthrombin zur Hydrolyse von 0,2 mM BzPhe-Val-Arg-pNA, 3,4 nM Humanplasmin mit 0,5 mM HD-Val-Leu-Lys-pNA, 1,2 nM humanes nt-PA mit 0,81 mM HD-Ile-Pro-Arg-pNA und 0,37 nM Urokinase mit 0,30 mM Pyro-gfsGlu-Gly-Arg-pNA verwendet.
Der Kass Wert wird für einen Bereich an Konzentrationen der Testverbindungen berechnet, die eine Hydrolysehemmung zwischen 20% und 80% der Kontrolle hervorrufen, und der Mittelwert wird in Einheiten pro Liter pro Mol angegeben. Im allgemeinen zeigt eine den Faktor Xa hemmende Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung, wie sie hierin beispielhaft dargestellt wird, einen Kass von 10 × 10⁶ l/mol oder viel größer.
Der Faktor Xa Inhibitor sollte vorzugsweise die durch Urokinase, Gewebsplasminogenaktivator (t-PA) und Streptokinase ausgelöste Fibrinolyse schonen. Dies wäre für die therapeutische Verwendung solcher Mittel als Zusatz zu einer thrombolytischen Therapie mit Streptokinase, t-PA oder Urokinase wichtig und für die Verwendung solcher Mittel als endogene Fibrinolyse-schonende (in Hinblick auf t-PA und Urokinase) antithrombotische Mittel. Zusätzlich zur fehlenden Beeinflussung mit der Amidaseaktivität der fibrinolytischen Proteasen, kann ein Sparen am fibrinolytischen System durch die Verwendung von humanen Plasmagerinnseln und ihrer Lyse durch die jeweiligen fibrinolytischen Plasminogenaktivatoren untersucht werden.
Materialien
Hundeplasma wird von bewusst gemischt gekreuzten Jagdhunden (beider Geschlechts Butler Farms, Clyde, New York, USA) durch eine Venenpunktion in 3,8 Prozent Citrat erhalten. Das Fibrinogen wird aus frischem Hundeplasma präpariert und das humane Fibrinogen wird von humanem nicht abgelaufenem ACD Blut bei der Fraktion 1–2 gemäß bekannter Verfahren und Spezifikationen präpariert. Smith, Biochem. J., 185, 1–11 (1980) und Smith et al., Biochemistry, 11, 2958–2967, (1972). Humanes Fibrinogen (98 Prozent rein/plasminfrei) stammt von American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Die radioaktive Markierung von Fibrinogen 1–2 Präparationen wird wie vorher beschrieben durchgeführt. Smith et al., Biochemistry, 11, 2958–2967 (1972). Die Urokinase wird von Leo Pharmaceuticals, Denmark mit 2200 Ploug Einheiten/Gläschen bezogen. Die Streptokinase wird von Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, New Jersey bezogen.
Verfahren – Wirkungen auf die Lyse der humanen Plasmagerinnsel durch t-PA
Humane Plasmagerinnsel werden in Mikroteströhrchen durch die Zugabe von 50 μl Thrombin (73 NIH Einheiten/ml) zu 100 μl humanem Plasma gebildet, das 0,0229 μCi 125-Iod-markiertes Fibrinogen enthält. Die Gerinnselauflösung wird durch die Überschichtung der Gerinnsel mit 50 μl Urokinase oder Streptokinase (50, 100 oder 1000 Einheiten/ml) und einer Inkubation für 20 Stunden bei Raumtemperatur untersucht. Nach der Inkubation werden die Röhrchen in einer Beckman Microfuge zentrifugiert. 25 μl Überstand werden in ein Volumen von 1,0 ml 0,03 M Tris/0,15 M NaCl Puffer für die Gammazählung gegeben. Zählkontrollen mit 100% Lyse werden durch das Weglassen von Thrombin (und den Ersatz durch Puffer) erhalten. Die Inhibitoren des Faktors Xa werden auf die mögliche Wechselwirkung mit der Fibrinolyse getestet, indem man die Verbindungen in die Überschichtungslösungen in Konzentrationen von 1, 5 und 10 μg/ml einarbeitet. Grobe Annäherungen der HK₅₀ Werte werden durch lineare Extrapolationen von Datenpunkten zu einem Wert abgeschätzt, der 50 Prozent Lyse für diese bestimmte Konzentration des fibrinolytischen Mittels darstellen würde.
Antikoagulationsaktivität
Materialien
Hundeplasma und Rattenplasma werden von bewusst gemischt gekreuzten Jagdhunden (beider Geschlechts Butler Farms, Clyde, New York, USA) oder von anaesthesierten männlichen Sprague-Dawley Ratten (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana, USA) durch eine Venenpunktion in 3,8 Prozent Citrat erhalten. Das Fibrinogen wird von humanem nicht abgelaufenem ACD Blut bei der Fraktion I-2 gemäß vorheriger Verfahren und Spezifikationen präpariert. Smith, Biochem. J., 185, 1–11 (1980) und Smith et al., Biochemistry, 11, 2958–2967, (1972). Humanes Fibrinogen wird 98 Prozent rein/plasminfrei von American Diagnostica, Greenwich, Connecticut bezogen. Die Koagulationsreagentien ACTIN, Thromboplastin, Innovin und humanes Plasma werden von Baxter Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida erhalten. Rinderthrombin von Parke-Davis (Detroit, Michigan) wird für Koagulationstests im Plasma verwendet.
Verfahren
Antikoagulationsbestimmungen
Die Koagulationstestverfahren laufen wie vorher beschrieben. Smith et al., Thrombosis Research, 50, 163–174 (1988). Ein CoA-Screener-Koagulationsgerät (American LABor, Inc.) wird für alle Koagulationstestmessungen verwendet. Die Prothrombinzeit (PT) wird durch die Zugabe von 0,05 ml Kochsalzlösung und 0,05 ml Thromboplastin-C Reagenz oder rekombinantem Humangewebefaktorreagenz (Innovin) zu 0,05 ml Testplasma gemessen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird durch die Inkubation von 0,05 ml Testplasma mit 0,05 ml Actinreagenz für 120 Sekunden gefolgt von 0,05 ml CaCl₂ (0,02 M) gemessen. Die Thrombinzeit (TT) wird durch die Zugabe von 0,05 ml Kochsalzlösung und 0,05 ml Thrombin (10 NIH Einheiten/ml) zu 0,05 ml Testplasma gemessen. Die Verbindungen der Formel I werden zu Human- oder Tierplasma über einen weiten Konzentrationsbereich gegeben, um die Verlängerungswirkungen auf die APTT, PT und TT Tests zu bestimmen. Es werden lineare Extrapolationen durchgeführt, um die Konzentrationen zu bestimmen, die zur Verdoppelung der Gerinnungszeit für jeden Test erforderlich sind. Die Verbindungen der vorliegende Erfindung verlängern stark die Zeiten in den APTT und PT Tests, wobei beispielsweise in einigen Fällen nur Testkonzentrationen von weniger als 1 μM zur Verdopplung der APTT oder PT erforderlich sind.
Tiere
Männliche Sprague Dawley Ratten (350–425 g, Harlan Sprague Dawley Inc., Indianapolis, IN) werden mit Xylazin (20 mg/kg, s. c.) und Ketamin (120 mg/kg, s.c.) oder vorzugsweise mit Isofluoanbetäubung (2–3%, bequemerweise 2,5% für eine Operation, 1,5–2,5%, beqeumerweise 2,5% für die Aufrechterhaltung, wobei die Flussrate konstant bei 0,5% gehalten wird) betäubt und auf einem mit Wasser geheizten Kissen gehalten (37°C). Die Jugularvene wird kanüliert, um Infusionen zu ermöglichen.
Arterio-venöses Shuntmodell
Die linke Jugularvene und die rechte Arteria carotis werden mit 20 cm langen Polyethylen PE 60 Schläuchen kanüliert. Ein 6 cm langer zentraler Abschnitt eines größeren Schlauchs (PE 190) wird mit einem Baumwollfaden (5 cm) im Lumen zwischen den längeren Abschnitten per Reibung befestigt, um den arterio-venösen Shuntkreislauf zu vervollständigen. Das Blut zirkuliert für 15 Minuten durch den Shunt bevor der Faden sorgfältig entfernt und gewogen wird. Das Gewicht eines nassen Fadens wird vom Gesamtgewicht des Fadens und des Thrombus abgezogen (siehe J. R. Smith, Br. J. Pharmacol., 77: 29, 1982).
FeCl₃ Modell einer arteriellen Verletzung
Die Carotisarterien werden über eine ventrale cervikale Inzision entlang der Mittellinie isoliert. Ein Thermoelement wird unter jede Arterie plaziert und die Gefäßtemperatur wird kontinuierlich auf einem Bandschreiber aufgezeichnet. Ein Cuff eines Schlauchs (0,058 ID × 0,077 OD × 4 mm, Baxter Med. Grade Silicone), der längs aufgeschnitten ist, wird um jede Carotis direkt über dem Thermoelement plaziert. FeCl₃ Hexahydrat wird in Wasser gelöst und die Konzentration (20 Prozent) wird als tatsächliches Gewicht des isolierten FeCl₃ angegeben. Um die Arterie zu verletzen und eine Thrombose zu induzieren werden 2,85 μl in den Cuff pipettiert, um die Arterie über der Thermoelementsonde zu benetzen. Die arte rielle Okklusion wird durch einen rapiden Temperaturabfall angezeigt. Die Zeit bis zur Okklusion wird in Minuten angegeben und stellt die vergangene Zeit zwischen der Verabreichung des FeCl₃ und des rapiden Abfalls der Gefäßtemperatur dar (siehe K. D. Kurz, Thromb. Res. 60: 269, 1990).
Koagulationsparameter
Die ex vivo Plasmathrombinzeit (TT), die Prothrombinzeit (PT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) werden mit einem Fibrometer gemessen. Das Blut wird aus einem Jugularkatheter entnommen und in Spritzen gesammelt, die Natriumcitrat enthalten (3,8 Prozent, 1 Teil auf 9 Teile Blut). Um TT zu messen, wird Rattenplasma (0,1 ml) mit isotonischer Kochsalzlösung (0,1 ml) und Rinderthrombin (0,1 ml, 30 E/ml in Tris-Puffer, Parke Davis) bei 37°C gemischt. Für PT wird zu Plasma (0,1 ml), das mit isotonischer Kochsalzlösung (0,1 ml) gemischt ist, PT Reagenz (0,1 ml, Dade, Thromboplastin C) wird zugegeben und das Fibrometer startet unmittelbar nach der Zugabe des schließlichen Reagenzes. Für die APTT werden Plasma (0,1 ml) und APTT Lösung (0,1 ml Organon Teknika) für 5 Minuten inkubiert (37°C) und CaCl₂ (0,1 ml, 0,025 M) wird zum Starten der Koagulation zugegeben. Die Tests werden doppelt ausgeführt und gemittelt.
Index der Bioverfügbarkeit
Die Bioverfügbarkeitsstudien können folgendermaßen ausgeführt werden. Die Verbindungen werden als wässrige Lösungen oder als Lösungen in 5% PEG 200 männlichen Fischer Ratten intravenös (iv) mit 5 mg/kg über eine Schwanzveneninjektion und oral (po) an nüchterne Tiere mit 20 mg/kg Körpergewicht durch Füttern verabreicht. Man erhält serielle Blutproben nach 5, 30, 120 und 240 Minuten nach der intravenösen Verabreichung der Dosis und nach 1, 2, 4 und 6 Stunden nach einer oralen Dosierung. Das Plasma wird auf eine Arzneimittelkonzentration unter Verwendung eines HPLC Verfahrens analysiert, das C8 Bond Elute (Varian) Kartuschen für eine Probenvorbereitung und einen Methanol/30 nM Ammoniumacetatpuffer (pH 4) Gradienten umfasst, der für jede Verbindung optimiert ist. Die prozentuale orale Bioverfügbarkeit wird durch die folgende Gleichung berechnet:
worin AUC die Fläche unter der Kurve ist, die aus dem Plasmaspiegel der Verbindung über den Zeitverlauf des Experiments nach einer oralen (AUC po) und intravenösen (AUC iv) Dosierung berechnet wird.
Verbindungen
Für orale Bestimmungen kann die Verbindung oral durch Gabe als Suspension in 5% Akaziengummi nüchternen Ratten bei Bewusstsein gegeben werden. Die Vorbehandlungszeit, bevor der Fluss durch den Shunt etabliert wird, wird basierend auf der scheinbaren Peakplasmakonzentration, die in vorläufigen Zeitverlaufsexperimenten aufgezeichnet wurde, welche die scheinbare Arzneimitelkonzentration im Plasma nach einer oralen Verabreichung an nüchterne Ratten bei Bewusstsein verfolgt und variiert typischerweise zwischen 1 und 5 Stunden. Die in den antithrombotischen Wirksamkeitsexperimenten verwendeten Tiere werden wie beschrieben 15 Minuten vor der vorbestimmten Vorbehandlungszeit betäubt, um eine operative Vorbereitung der Tiere zu ermöglichen. Die Verbindungslösungen werden täglich frisch in normaler Kochsalzlösung oder in 5% PEG 200 in Wasser für i. v. Bestimmungen hergestellt und werden als Bolus injiziert oder 15 Minuten vor und fortgesetzt während der experimentellen Pertubation infundiert, die im arteriovenösen Shuntmodell 15 Minuten und im FeCl₃ Modell der arteriellen Verletzung und im spontanen Thrombolysemodell 60 Minuten beträgt. Typischerweise beträgt das Bolusinjektionsvolumen 1 ml/kg für i. v. und 5 ml/lg für p. o. und das Infusionsvolumen beträgt 3 ml/h. Für einen ähnlichen Versuchslauf im betäubten Kaninchen wird beispielsweise eine Infusionsrate von 6,8 ml/h für eine Verbindung verwendet, die in 5% PEG 200 in Wasser infundiert wird.
Statistiken
Die Ergebnisse werden als Mittel ± SEM ausgedrückt. Es wird eine Einwegsanalyse der Varianz verwendet, um statistisch signifikante Unterschiede festzustellen und dann wird der Dunnett's Test angewendet, um zu bestimmen, welche Mittel unterschiedlich sind. Die Signifikanzgrenze für die Zurückweisung der Nullhypothese von gleichen Mittelwerten ist P < 0,05.
Tiere
Männliche Hunde (Beagles, 18 Monate – 2 Jahre, 12–13 kg, Marshall Farms, North Rose, New York 14516) lässt man über Nacht fasten und füttert sie mit zertifizierter Prescription Diet von Purina (Purina Mills, St. Louis, Missouri) 240 Minuten nach der Dosisverabreichung. Wasser ist frei verfügbar. Die Raumtemperatur wird zwischen 66–74°F gehalten, die Luftfeuchtigkeit beträgt 45–50 Prozent relative Luftfeuchte und es wird von 6 Uhr bis 18 Uhr beleuchtet.
Pharmakokinetisches Modell
Die Testverbindung wird unmittelbar vor der Dosierung formuliert, indem man eine Suspension in einer "Nassgranulierung" herstellt (0,85 mg/ml Povidone, 15,0 mg/ml Lactose und 65 μl Polysorbat 80 in 250 ml Wasser). Den Hunden wird eine einzelne 20 mg/kg Dosis (in 25 ml Nassgranulierung) der Testverbindung durch orale Verabreichung gegeben. Blutproben (4,5 ml) werden aus der Vena cephalica 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach der Dosisverabreichung entnommen. Proben werden in citratisierten Vacutainerröhrchen gesammelt und vor der Reduzierung auf das Plasma durch Zentrifugation auf Eis gehalten. Die Plasmaproben werden durch HPLC MS analysiert. Die Plasmakonzentration der Testverbindung wird aufgezeichnet und zur Berechnung der pharmakokinetischen Parameter verwendet: Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, Ke, totale Clearance, Clt, Verteilungsvolumen, VD, Zeit der maximalen Plasmakonzentration der Testverbindung, Tm, maximale Konzentration der Testverbindung von T_max, C_max, Plasmahalbwertszeit, t_0,5, die Fläche unter der Kurve, A. U. C, und den Teil der Testverbindung, der absorbiert wurde, F.
Hundemodell der Koronararterienthrombose
Männliche Hunde (beagles, wie oben beschrieben) lässt man über Nacht fasten und dosiert sie mit Testverbdinung, die unmittelbar vor der Dosieurng drcuh Herstellung einer Suspension in einer "Nassgranulierung" wie oben beschrieben formuliert wird. Den Hunden wird eine Einzeldosis an 5, 10 oder 20 mg/kg (in 25 ml Nassgranulierung) der Testverbindung drcuh orale Gabe verabreicht. Basierend auf der Pharmakokinetik der Testverbdinung erhalöten die Hunde die Dosis entweder 1 oder 2 Stunden vor der Betäubung. Die Hunde werden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg intravenös, i. v.) anaesthesiert, intubiert und mit Raumluft beatmet. Das Differenzvolumen und die Atemgeschwindigkeit werden eingestellt, um die PO₂, PCO₂ und pH Werte des Bluts innerhalb der normalen Grenzen zu halten. Subdermale Nadelelektroden werden zur Aufzeichnung eines Leit II EKG eingeführt.
Die linke Jugularvene und die Arteria carotis communis werden durch einen mediolateralen Halsschnitt auf der linken Seite isoliert. Der arterielle Blutdruck (ABP) wird kontinuierlich mit einem vorkalibrierten Millar-Umwandler (Modell MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, USA) gemessen, der in die Arteria carotis eingeführt wurde. Die Jugularvene wird zur Blutprobenentnahme während des Experiments kanüliert. Zusätzlich werden die femoralen Venen beider Hinterbeine zur Verabreichung der Testverbindung kanüliert.
Es wird eine Thorakotomie auf der linken Seite im fünften intercostalen Raum durchgeführt und das Herz wird in einem perikardialen Drahtgestell aufgehängt. Es wird ein 1 bis 2 cm Segment der linken circumflexen Koronararterie (LCX) proximal zur ersten diagonalen ventrikulären Hauptverzweigung isoliert. Eine Anodenelektrode, die mit einer 26 Gauge Nadel versehen wurde (Teflon-beschichtet, silberbeschichteter 30 Gauge Kupferdraht), mit einer Länge von 3–4 mm wird in die LCX eingeführt und mit der Intimaoberfläche der Arterie in Kontakt gebracht (wird am Ende des Experiments bestätigt). Der stimulierende Kreislauf wird durch die Plazierung einer Kathode an einer subkutanen Stelle (s.c.) vervollständigt. Ein einstellbarer Plastikverschluss wird um die LCX über die Region der Elektrode plaziert. Eine vorkalibrierte elektromagnetische Flußsonde (Carolina Medical Electronics, King, NC, USA) wird um die LCX proximal zur Anode zum Messen des koronaren Blutflusses (CBF) plaziert. Der Verschluss wird zur Herstellung einer 40–50 prozentigen Hemmung der hyperämischen Blutflußreaktion eingestellt, die nach 10 Sekunden mechanischer Okklusion der LCX beobachtet wird. Alle hämodynamischen und EKG Messungen werden mit einem Datenaufnahmesystem (Notochord HEM Datenanalysesystem, Croissy, Frankreich) aufgezeichnet und analysiert.
Thrombusbildung und Verabreichungsplan der Verbindung
Eine elektrolytische Verletzung der Intima der LCX wird durch Anlegen eines Gleichstroms (DC) von 100 μA an die Anode hergestellt. Der Strom wird für 60 Minuten aufrechterhalten und dann abgebrochen, ob das Gefäß verschlossen ist oder nicht. Die Thrombusbildung läuft spontan bis die LCX total verschlossen ist (bestimmt als Null CBF und Anstieg im S-T Segment für minimal 30 Minuten). Die Präparation erfolgt für 4 Stunden, wonach das Tier getötet und der Thrombus aus der LCX herausgeschnitten und gewogen wird.
Hämatologie, Koagulation und Bestimmung der Zielblutungszeit
Citratisiertes Blut (3 ml, 1 Teil 3,8% Citrat: 9 Teile Blut) wird vor der Arzneimittelverabreichung, 60 Minuten nach der Verabreichung, 60 Minuten nach der Auslösung der Gefäßverletzung und direkt vor dem Ende des Experiments entnommen. Bestimmungen der gesamten Blutzellen, des Hämoglobins und der Hämotokritwerte werden in einer 40 μl Probe citratisierten Gesamtbluts mit einem Hämatologieanalysegerät bestimmt (Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner, Mount View, CA, USA) bestimmt. Das verbleibende Blut wird bei 3000 × g für 5 Minuten zur Herstellung des zellfreien Plasmas zentrifugiert. Die Plasmagereinnungszeiten, die Prothrombinzeit (PT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeiten (APTT) werden mittels Dade Standardreagenzien und dem Coa-Screener Koagulationsgererät (American Labor, Largo, FL) bestimmt. Die Zahnfleischzielblutungszeiten werden mit einer Simplate II Blutungszeotvorrichtung bestimmt (Organon Teknika Durham, N. C., USA). Die Vorrichtung wird verwendet, um zwei horizontale Schnitte in das Zahnfleisch entweder des oberen oder des unteren Kiefers des Hundes zu machen. Jeder Schnitt ist 3 mm breit und 2 mm tief. Die Schnitte werden gemacht und es wird eine Stoppuhr zur Bestimmung verwendet, wie lange die Blutung dauert. Es wird ein Baumwolltupfer verwendet, um das Blut aufzusaugen, wenn es aus dem Schnitt sickert. Die Zielblutungszeit ist die Zeit vom Schnitt bis zur Beendigung der Blutung. Die Blutungszeiten werden direkt vor der Verabreichung der Testverbindung (0 min), 60 min bei der Infusion, bei Beendigung der Verabreichung der Testverbindung (120 min) und am Ende des Experiments bestimmt.
Alle Daten werden durch Einwegsanalyse der Varianz (ANOVA) gefolgt von einem Dunnet's post hoc T Test analysiert, um die Signifikanzgrenze zu bestimmen. Wiederholungs ANOVA Messungen werden zur Bestimmung der signifikanten Unterschiede zwischen den Zeitpunkten während der Experimente verwendet. Die Werte sind per Definition mindestens ab der Grenze von p < 0,05 statistisch unterschiedlich. Alle Werte sind Mittelwerte ± SEM. Alle Untersuchungen werden gemäß den Richtlinien der American Physiological Society durchgeführt. Weitere Details, die die Verfahren betreffen, sind in Jackson et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 21, 587–599 (1993) beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke Antikoagulans- und Antithrombosemittel, wie eine besonders gute Plasmaexposition nach einer oralen Verabreichung zeigen, wie auch ein erwünschtes Verteilungsvolumen und Gewebeselektionseigenschaften, wie dies durch pharmakokinetische/pharmakodynamische und Gehrinfluxstadardtests bestimmt wird.
Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die Erfindung weiter zu erläutern. Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen, Symbole und Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen:

Ac: = Acetyl
Analyse: = Elementaranalyse
aqu.: = wässrig
Boc: = t-Butoxycarbonyl
konz.: = konzentriert
DMF: = Dimethylformamid
DMSO: = Dimethylsulfoxid
EtOAc: = Ethylacetat
EtOH: = Ethanol
MeOH: = Methanol
HPLC: = Hochleistungsflüssigchromatographie
IR: = Infrarotspektrum
APCI-MS: = Ionisationsmassenspektrum bei atmosphärischem Druck
ESI-MS (oder ES-MS): = Elektrospraymassenspektrum
FD-MS: = Felddesorptionsmassenspektrum
IS-MS: = Ionenspraymassenspektrum
NMR: = Kernmagnetresonanz
RPHPLC: = Umkehrphasenhochleistungsflüssigchromatographie
RT (oder R_t): = Retentionszeit
ges.: = gesättigt
SCX: = starker Kationenaustauscher (Harz)
TFA: = Trifluoressigsäure
THF: = Tetrahydrofuran

Falls nichts anderes angegeben ist, werden die pH Einstellungen und die Aufarbeitung mit wässrigen Säure- oder Basenlösungen ausgeführt. ¹H-NMR zeigt an, dass ein zufriedenstellendes Protonen NMR Spektrum für die beschriebene Verbindung erhalten wurde. IR zeigt an, dass ein zufriedenstellendes Infrarotspektrum für die beschriebene Verbindung erhalten wurde.
Eine analytische HPLC Methode ist ein linearer Gradient von 90/10 bis 50/50 (0,1% TFA in Wasser/0,1% TFA in Acetonitril) über 40 Minuten mit einer Flussrate von 1 ml/min.
Herstellung der Nitroamidzwischenprodukte (NA)
Allgemeines Verfahren NA-A:
2-Nitro-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
Zu einer gerührten Lösung aus 2-Amino-5-methylpyridin (3,1 g, 29 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wird Pyridin (7,3 ml, 90 mmol) gefolgt von 2-Nitrobenzoylchlorid (5,7 g, 30 mmol) gegeben. Nach 4 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (500 ml) und Wasser (250 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und filtriert und dann im Vakuum zu einem Volumen von etwa 100 ml konzentriert (ein Niederschlag wird beobachtet). Das Gemisch wird dann ultrabeschallt und kann über Nacht stehen und wird dann filtriert. Der gesammelte Feststoff wird dann mit Diethylether gewaschen, filtriert und unter Vakuum unter Bildung von 3,9 g (52%) der Titelverbindung getrocknet.
¹H-NMR FD-MS, m/e 256,9 (M+).
Analyse für C₁₃H₁₁N₃O₃: Berechnet: C 60,70, H 4,31, N 16,33.
Gefunden: C 61,21, H 4,32, N 16,63.
Allgemeines Verfahren NA-B
4-Chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid
Zu einer gerührten Suspension aus 4-Chlor-2-nitrobenzoesäure (20 g, 99 mmol) in Dichlormethan (500 ml) werden wenige Tropfen DMF gegeben, gefolgt von Oxalylchlorid (15,1 g, 119 mmol). Nach 1 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Dichlormethan (500 ml) gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wird Pyridin (24 ml, 297 mmol) gefolgt von 2-Amino-5-chlorpyridin (12,7 g, 99 mmol) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht werden die Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Ethylacetat und Wasser für mehrere Stunden kräftig gerührt. Das Gemisch wird unter Bildung eines weißen Feststoffs filtriert, der mit Ethylacetat gewaschen wird und im Vakuum unter Bildung von 23 g (74%) der Titelverbindung getrocknet wird. Die vereinigten Ethylacetatwaschschritte werden vereinigt und dann zweimal mit 1 M Zitronensäure, einmal mit Kochsalzlösung und zweimal mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und wieder mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wird dann in Diethylether suspendiert, ultrabeschallt und unter Bildung eines zweiten Kristallisats der Titelverbindung als weißer Feststoff (5,79 g, 19%) filtriert.
¹H-NMR IS-MS, m/e 312,0 (M + 1)
Analyse für C₁₂H₇N₃O₃Cl₂: Berechnet: C 46,18, H 2,26, N 13,46. Gefunden: C 46,24, H 2,37, N 13,43.
Herstellung der Zwischenprodukte NA-1 bis NA-12
Die folgenden beispielhaft dargestellten Nitroamidzwischenprodukte werden mittels des allgemeinen Verfahrens wie das des Allgemeinen Verfahrens NA-A oder des Allgemeinen Verfahrens NA-B oder wie anderweitig beschrieben, hergestellt. Zwischenprodukt NA-1 5-Fluor-2-nitro-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 278,09 (M – 1).
Die anfängliche 5-Fluor-2-nitrobenzoesäure wird aus 5-Fluor-2-nitrotoluol mittels eines Verfahrens hergestellt, das zu dem für die Herstellung von 4-Fluor-2-nitrobenzoesäure ähnlich ist, das folgt:
Zu einer gerührten Lösung aus KMnO₄ (76 g, 483 mmol) in Wasser (1 l) wird 4-Fluor-2-nitrotoluol gegeben und die Lösung wird am Rückfluss erhitzt. Nach 4 h wird das heiße Gemisch filtriert und das Filtrat wird mit Eis gekühlt, mit Diethylether gewaschen, mit konz. HCl angesäuert und dann zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 12,07 g (34%) eines weißen Feststoffs konzentriert.
1H-NMR IS-MS, m/e 184,0 (M – 1).
Analyse für C₇H₄NO₄F: Berechnet: C 45,42, H 2,18, N 7,57. Gefunden: C 45,63, H 2,30, N 7,61. Zwischenprodukt NA-2 5-Fluor-2-nitro-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 296,22 (M + 1).
Analyse für C₁₂H₇ClFN₃O₃: Berechnet: C 48,75, H 2,39, N 14,21. Gefunden: C 48,57, H 2,37, N 14,19. Zwischenprodukt NA-3 5-Chlor-2-nitro-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 296,24 (M + 1).
Analyse für C₁₂H₇ClFN₃O₃: Berechnet: C 48,75, H 2,39, N 14,21. Gefunden: C 48,97, H 2,61, N 14,13.
¹H-NMR IS-MS, m/e 184,0 (M – 1),
Analyse für C₇H₄NO₄F: Berechnet: C 45,42, H 2,18, N 7,57. Gefunden: C 45,63, H 2,30, N 7,61. Zwischenprodukt NA-4 5-Chlor-2-nitro-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 311,96 (M + 1).
Analyse für C₁₂H₇Cl₃O₃: Berechnet: C 46,18, H 2,26, N 13,46. Gefunden: C 46,24, H 2,22, N 13,29. Zwischenprodukt NA-5 5-Chlor-2-nitro-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 291,97 (M + 1).
Analyse für C₁₃H₁₀ClN₃O₃: Berechnet: C 53,53, H 3,46, N 14,41. Gefunden: C 53,76, H 3,41, N 14,35. Zwischenprodukt NA-6 5-Methyl-2-nitro-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR APCI-MS, m/e 276 (M + 1). Zwischenprodukt NA-7 5-Methyl-2-nitro-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 292 (M + 1).
Analyse für C₁₃H₁₀ClN₃O₃: Berechnet: C 53,53, H 3,46, N 14,41. Gefunden: C 53,52, H 3,56, N 14,49. Zwischenprodukt NA-8 5-Methyl-2-nitro-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 272,37 (M + 1). Zwischenprodukt NA-9 4,5-Difluor-2-nitro-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 313,95 (M + 1).
Analyse für C₁₂H₆ClF₂N₃O₃: Berechnet: C 45,95, H 1,93, N 13,40. Gefunden: C 45,77, H 2,00, N 13,43. Zwischenprodukt NA-10 [Verbindung AA-10 wird mittels 4-Amino-3-iodacetophenon hergestellt] Zwischenprodukt NA-11 4-Methoxycarbonyl-2-nitro-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 336,09 (M + 1).
Analyse für C₁₄H₁₀ClN₃O₅: Berechnet: C 50,09, H 3,00, N 12,52. Gefunden: C 49,83, H 3,08, N 12,25. Zwischenprodukt NA-12 5-Methoxycarbonyl-2-nitro-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 336,07 (M + 1).
Analyse für C₁₄H₁₀ClN₃O₅: Berechnet: C 50,09, H 3,00, N 12,52. Gefunden: C 50,37, H 3,08, N 12,52.
Herstellung der Amino-Amid-Zwischenprodukte (AA)
Allgemeines Verfahren AA-A:
N-(5-Methylpyridin-2-yl)-2-aminobenzamid
Zu einer gerührten Lösung aus N-(5-Methylpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid (1,5 g, 5,8 mmol) und Ni(OAc)₂ × 4 H₂O (2,9 g, 11,7 mmol) in THF (20 ml) und Methanol (40 ml) bei 0°C wird in kleinen Portionen Natriumborhydrid (0,88 g, 23,2 mmol) gegeben. Nach der vollständigen Zugabe und weiteren 5 min wird das Lösemittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (200 ml) und 50% konz. NH₄OH (200 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird getrennt und wieder mit 50% konz NH₄OH gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen und dann mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 1,25 g (95%) eines hellgelben Feststoffs konzentriert.
¹H NMR, FD-MS, m/e 227,1 (M+).
Allgemeines Verfahren AA-B:
N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-aminobenzamid
Zu einer Lösung aus N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-nitrobenzamid (2 g, 7,2 mmol) in THF (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) wird Raney Ni (0,2 g) gegeben und das Gemisch wird unter Wasserstoff (4,1 bar) in eine Hochdruckapparatur gegeben. Nach dem Schütteln über Nacht wird das Gemisch filtriert und im Vakuum konzentriert und durch Blitzchromatographie unter Bildung von 1,5 g (83%) eines nicht ganz weißen Feststoffs gereinigt.
¹H NMR
Herstellung der Zwischenprodukte AA-1 bis AA-14
Die folgenden beispielhaften Amino-Amid Zwischenprodukte werden mittels eines konventionellen Verfahrens, wie das des Allgemeinen Verfahrens AA-A oder des Allgemeinen Verfahrens AA-B oder wie anderweitig beschrieben, hergestellt: Zwischenprodukt AA-1 2-Amino-5-fluor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR. ESI-MS, m/e 248 (M – 1). Zwischenprodukt AA-2 2-Amino-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 264,17 (M – 1).
Analyse für C₁₂H₉ClFN₃O: Berechnet: C 54,25, H 3,41, N 15,82. Gefunden: C 53,96, H 3,43, N 15,54. Zwischenprodukt AA-3 2-Amino-5-chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 264,13 (M – 1). Zwischenprodukt AA-4 2-Amino-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 281,12 (M – 1).
Analyse für C₁₂H₉Cl₂N₃O: Berechnet: C 51,09, H 3,22, N 14,89. Gefunden: C 51,19, H 3,33, N 14,61. Zwischenprodukt AA-5 2-Amino-5-chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 260,02 (M – 1).
Analyse für C₁₃H₁₂ClN₃O: Berechnet: C 59,66, H 4,62, N 16,06. Gefunden: C 59,89 , H 4,57, N 15,99. Zwischenprodukt AA-6 2-Amino-5-methyl-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 244,41 (M – 1). Zwischenprodukt AA-7 2-Amino-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 260,01 (M – 1). Zwischenprodukt AA-8 2-Amino-5-methyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 240,15 (M – 1). Zwischenprodukt AA-9 2-Amino-4,5-difluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 282,12 (M – 1). Zwischenprodukt AA-10 5-Acetyl-2-amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
Zu einer gerührten Lösung aus 4-Aminoacetophenon (50 g, 370 mmol) in Ethanol (1 l) und Dichlormethan (750 ml) bei 0°C werden Iod (94 g, 370 mmol) und Silbersulfat (116 g, 370 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 10 min und dann bei Raumtemperatur für 4 h gerührt, filtriert und konzentriert. Der entstehende Rückstand wird zwischen Dichlormethan und 5 N Natriumhydroxid aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wird über Silicagel unter Elution mit einem Stufengradienten aus Dichlormethan bis 10% Ethylacetat in Dichlormethan unter Bildung von 38,2 g (40%) an 4-Amino-3-iodacetophenon als gelbes Öl chromatographiert.
Ein Gemisch aus 4-Amino-3-iodacetophenon (5,0 g, 19,2 mmol), 2-Amino-5-chlorpyridin (7,4 g, 54,5 mmol), Palladiumacetat (431 mg, 1,92 mmol), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (2,37 g, 5,75 mmol) und Triethylamin (5,4 ml, 38,3 mmol) in Acetonitril (100 ml) wird unter einer Kohlenstoffmonoxidatmosphäre (54,4 bar) für 16 h geschüttelt. Das rohe Gemisch wird durch Diatomäenerde filtriert und das Filtrat wird beinahe zur Trockne gestrippt und mit Ethylether behandelt, um das überschüssige 2-Amino-5-chlorpyridin zu entfernen. Das Produkt wird durch eine SCX Säule isoliert, und dann mittels 10% Acetonitril in Chloroform blitzchromatographiert. Dies ergibt 1,17 g (21%) des Titelprodukts.
¹H NMR. ESI-MS, m/e 288,1 (M – 1). Zwischenprodukt AA-11 2-Amino-4-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid,
¹H-NMR ESI-MS, m/e 304,09 (M – 1). Zwischenprodukt AA-12 2-Amino-5-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 304 (M – 1). Zwischenprodukt AA-13 3-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)pyridin-2-carboxamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 247,19 (M – 1).
Das Amin wird mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem Folgenden hergestellt:
Eine (Parr) Druckapparatur wird mit 3-Amino-2-chlorpyridin (500 mg, 3,89 mmol), 2-Amino-5-chlorpyridin (1,00 g, 7,78 mmol), Palladiumacetat (88 mg, 0,39 mmol), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (483 mg, 1,17 mmol) und Triethylamin (590 mg, 5,84 mmol) beladen. Das Gemisch wird unter eine Kohlenstoffmonoxidatmosphäre (4,1 bar) gegeben und bei 100°C erhitzt. Nach 72 Stunden wird das Gemisch filtriert, konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO₂: 0 bis 5% EtOAc in Methylenchlorid) unter Bildung von 550 mg (57%) der Titelverbindung gereinigt.
¹H-NMR, IR. IS-MS, m/e 249 (M + 1).
Analyse für C₁₁H₉ClN₄O: Berechnet: C 53,13, H 3,65, N 22,53. Gefunden: C 53,40, H 3,66, N 22,45. Zwischenprodukt AA-14 3-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-6-methylpyridin-2-carboxamid
Mittels Verfahren, die im wesentlichen zu denen oben für das Zwischenprodukt AA-13 beschriebenen äquivalent sind, wird 3-Amino-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-6-methylpyridin-2-carboxamid (16 g, 46%) aus 3-Amino-2-chlor-6-methylpyridin und 2-Amino-5-chlorpyridin hergestellt:
¹H NMR. ESI-MS, m/e 263,1 (M + 1).
Herstellung der Zwischenprodukte A-1 bis A-12
Die folgenden Zwischenprodukte werden durch Acylierung des erforderlichen Amins mittels 5-Chlorpyrazin-2-carbonylchlorid und eines ähnlichen Verfahrens zu dem für die Herstellung des Zwischenprodukts A-1 beschriebenen, oder wie anderweitig beschrieben hergestellt. Zwischenprodukt A-1 2-(5-Chlorpyrazin-2-ylcarbonylamino)-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
Zu einem gerührten Gemisch aus Thionylchlorid (75 ml), Toluol (25 ml) und DMF (0,2 ml) wird 5-Hydroxypyrazin-2-carbonsäure (8 g, 57 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei 80°C für 3,5 h erhitzt. Ein Eindampfen des Lösemittels unter Vakuum ergibt das feste Säurechlorid, das in Methylenchlorid (100 ml) gelöst wird.
Zu einer gekühlten Suspension (0°C) aus 2-Amino-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (13,815 g, 52 mmol) in Methylenchlorid (200 ml) und Pyridin (5,86 g, 6 ml, 74 mmol) wird tropfenweise die Lösung aus dem Säurechlorid aus dem Schritt 1 oben über einen Zeitraum von 15–30 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (100 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird für 30 min gerührt, ehe die Feststoffe filtriert werden. Die Feststoffe werden mit Wasser (100 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die Feststoffe werden in Ether (100 ml) aufgeschlämmt, für 15 min ultrabeschallt, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 19,6 g.
¹H-NMR (DMSO) δ 9,13 (d, J = 1,1 Hz), 8,97 (d, J = 1,1 Hz), 8,55 (dd, J = 9,1 Hz, und 5,1 Hz), 8,47 (d, J = 2,6 Hz), 8,11 (d, J = 8,8 Hz), 8,01 (dd, J = 9,1 Hz und 2,6 Hz), 7,82 (dd, J = 9,5 Hz und 2,9 Hz) 7,5-7,6 (m).
ESI-MS, m/e 406,3 (M + 1). Zwischenprodukt A-2 5-Chlor-2-(5-chlorpyrazin-2-yl-carbonylamino)-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 404,1 (M – 1). Zwischenprodukt A-3 5-Chlor-2-[5-chlorpyrazin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,25 (d, J = 1,1 Hz), 8,83 (d, J = 9,1 Hz), 8,71 (d, J = 1,1 Hz), 8,62 (br, s), 8,23-8,30 (m), 7,87,72 (m), 7,59 (dd, J = 8,8 Hz und 2,6 Hz).
FIA-MS, m/e 423,49 (M + 1).
Analyse für C₁₇H₁₀Cl₃N₅O₂: Berechnet: C 48,31, H 2,38, N 16,57. Gefunden: C 47,87, H 2,31, N 16,39. Zwischenprodukt A-4 5-Chlor-2-[5-chlorpyrazin-2-yl-carbonylamino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO) δ 9,13 (d, J = 1,1 Hz), 8,98 (d, J = 1,1 Hz), 8,62 (d, J = 8,8 Hz), 8,25 (br, s), 8,03 (d, J = 2,6 Hz), 7,96 (d, J = 8,4 Hz), 7,71 (dd, J = 10,5 Hz und 2,2 Hz), 2,30 (s).
ESI-MS, m/e 402,17 (M + 1). Zwischenprodukt A-5
2-[5-Chlorpyrazin-2-yl-carbonylamino]-5-methyl-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid ¹H-NMR ESI-MS, m/e 384,1 (M – 1). Zwischenprodukt A-6 2-(5-Chlorpyrazin-2-yl-carbonylamino)-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO) δ 9,12 (d, J = 1,5 Hz), 8,97 (d, J = 1,5 Hz), 8,29-8,46 (m), 8,12 (d, J = 8,4 Hz), 8,00 (dd, J = 9,1 Hz und 2,6 Hz), 7,82 (d, J = 1,5 Hz), 7,46 (dd, J = 8,4 Hz und 1,8 Hz), 2,36 (s).
ESI-MS, m/e 402,2 (M + 1). Zwischenprodukt A-7 2-(5-Chlorpyrazin-2-yl-carbonylamino)-5-methyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO) δ 9,14 (d, J = 1,5 Hz), 8,99 (d, J = 1,2), 8,51 (d, J = 8,5 Hz), 8,25 (d, br, J = 1,5), 8,00 (d, J = 8,2 Hz), 7,84 (d, J = 1,5 Hz), 7,71 (dd, J = 9,4 Hz und 2,1 Hz), 7,46 (dd, J = 10 Hz und 1,4 Hz), 2,37 (s), 2,31 (s).
ESI-MS, m/e 380,33 (M – 1). Zwischenprodukt A-8 2-(5-Chlorpyrazin-2-yl-carbonylamino)-4,5-difluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO) δ 9,14 (d, J = 1,5 Hz), 8,98 (d, J = 1,1 Hz), 8,59-8,66 (m), 8,48 (d, J = 2,6 Hz), 8,08-8,19 (m), 8,01 (dd, J = 9,0 Hz und 2,4 Hz).
ESI-MS, m/e 424,04 (M + 1).
Analyse für C₁₇H₉C₁₂F₂N₅O₂: Berechnet: C 48,14, H 2,14, N 16,51.
Gefunden: C 47,65, H 2,26, N 16,04. Zwischenprodukt A-9 5-Acetyl-2-(5-chlorpyrazin-2-ylcarbonylamino)-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO) δ 9,16 (d, J = 1,3 Hz), 9,00 (d, J = 1,3 Hz), 8,76 (d, J = 8,8 Hz), 8,54 (d, J = 2,0 Hz), 8,50 (d, J = 2,0 Hz), 8,12-8,23 (m), 8,03 (dd, J = 8,9 Hz und 2,6 Hz), 2,66 (s).
ESI-MS, m/e 430,18 (M + 1).
Analyse für C₁₉H₁₃Cl₂N₅O₃: Berechnet: C 53,04, H 3,04, N 16,28. Gefunden: C 53,07, H 3,07, N 15,96. Zwischenprodukt A-10 2-(5-Chlorpyrazin-2-yl-carbonylamino)-4-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO) δ 9,16 (dd, J = 3,7 Hz und 1,5 Hz), 8,98 (d, J = 1,5 Hz), 8,48 (d, J = 2,2 Hz), 8,01-8,15 (m), 7,82 (dd, J = 8,1 Hz und 1,6 Hz), 3,39 (s).
ESI-MS, m/e 446,08 (M + 1).
Analyse für C₁₉H₁₃Cl₂N₅O₄: Berechnet: C 51,14, H 2,94, N 15,69. Gefunden: C 50,83, H 2,89, N 15,17. Zwischenprodukt A-11 2-(5-Chlorpyrazin-2-ylcarbonylamino)-5-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO) δ 9,16 (d, J = 1,5 Hz), 9,00 (d, J = 1,1 Hz), 8,74 (d, J = 8,8 Hz), 8,50 (dd, J = 6,8 Hz und 2,4 Hz), 8,21 (dd, J = 8,8 Hz und 1,8 Hz), 8,13 (d, J = 8,8 Hz), 8,02 (dd, J = 8,8 Hz und 2,6 Hz), 3,90 (s).
FD-MS, m/e 445,62 (M – 1).
Analyse für C₁₉H₁₃Cl₂N₅O₄: Berechnet: C 51,14, H 2,94, N 15,69. Gefunden: C 50,84, H 2,80, N 15,40. Zwischenprodukt A-12 3-(5-Chlorpyrazin-2-yl-carbonylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)pyridin-2-carboxamid
¹H-NMR (DMSO) δ 9,28 (dd, J = 8,4 Hz und 1,0 Hz), 9,19 (d, J = 1,1 Hz), 9,07 (d, J = 1,1 Hz), 8,48-8,54 (m), 8,26 (d, J = 8,8 Hz), 8,10 (dd, J = 8,8 Hz und 2,6 Hz), 7,81-7,86 (m).
ESI-MS, m/e 389,10 (M + 1).
Herstellung der Zwischenprodukte B-1 bis B-8
Die folgenden Zwischenprodukte werden durch Acylierung des erforderlichen Amins mittels 6-Chlorpyridazin-3-carbonylchlorid und eines Verfahrens hergestellt, das zu dem für die Herstellung des Zwischenprodukts A-1 beschriebenen ähnlich ist, oder wie es anderweitig beschrieben ist.
Das 6-Chlorpyridazin-3-carbonylchlorid wird geeigneterweise durch konventionelle Verfahren folgendermaßen hergestellt (Referenz: J. Chem. Soc. 1948 2195–2198).
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Chlor-6-methylpyridazin (11 g, 86 mmol) in H₂SO₄ (100 ml) bei 45°C wird portionsweise K₂Cr₂O₇ (30,3 g) gegeben. Die Reaktion wird bei 45°C für 4 h gerührt. Das Gemisch wird über Eis gegossen und die entstehende wässrige Lösung wird mit Ethylether extrahiert, bis kein weiteres Produkt erhalten wird (etwa 4 l). Die Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösemittel wird entfernt. Der entstehende Rückstand wird in CH₂Cl₂ (20 ml) gelöst und mit Hexan behandelt. Dieses ergibt 5,1 g (32,2 mmol, 37% Ausbeute) an 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäure als weißen Feststoff.
Zu einer Lösung der Säure (951 mg, 6,0 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) bei 0°C werden Pyridin (0,64 ml, 7,9 mmol) und DMF (2 Tropfen) gefolgt von Oxalylchlorid (3,3 ml, einer 2 M Lösung in CH₂Cl₂, 6,6 mmol) gegeben. Diese wird für 30 min bei 0°C und dann für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Material wird ohne Reinigung verwendet. Zwischenprodukt B-1 2-(6-Chlorpyridazin-3-yl-carbonylamino)-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,83-8,87 (m), 8,64 (s, br), 8,44 (d, J = 9,1 Hz), 8,34 (d, J = 8,8 Hz), 8,27 (s, br), 7,72-7,79 (m), 7,48 (dd, J = 8,7 Hz und 2,7 Hz), 7,32-7,38 (m).
ESI-MS, m/e 406,35 (M + 1). Zwischenprodukt B-2 5-Chlor-2-(6-chlorpyridazin-3-yl-carbonylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,84 (d, J = 8,8 Hz), 8,62 (s, br), 8,43 (d, J = 8,8 Hz), 8,34 (d, J = 8,8 Hz), 8,28 (s, br), 7,78 (d, J = 2,2 Hz), 7,72-7,75 (m), 7,57-7,61 (2d, J₁ = 2,2 Hz, J₂ = 2,6 Hz).
ESI-MS, m/e 421,94 (M + 1). Zwischenprodukt B-3 5-Chlor-2-(6-chlorpyridazin-3-yl-carbonylamino)-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,61 (d, J = 9,1 Hz), 8,36 (d, J = 8,8 Hz), 8,24 (s, br), 8,17 (d, J = 8,8 Hz), 8,00-8,05 (m), 7,71 (dd, J = 9,0 Hz und 2,4 Hz), 2,30 (s).
ESI-MS, m/e 402,17 (M + 1).
Analyse für C₁₈H₁₃Cl₁₂N₅O₂ Berechnet: C 53,75, H 3,26, N 17,41. Gefunden: C 53,66, H 3,30, N 17,18. Zwischenprodukt B-4 2-(6-Chlorpyridazin-3-yl-carbonylamino)-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO) δ 8,46-8,49 (m), 8,35 (d, J = 8,8 Hz), 8,15-8,21 (m), 8,00 (d, J = 8,8 Hz und 2,6 Hz), 7,84 (d, J = 1,5 Hz), 7,47 (d, J = 8,4 Hz), 2,37 (s).
ESI-MS, m/e 402,13 (M + 1). Zwischenprodukt B-5 2-(6-Chlorpyridazin-3-yl-carbonylamino)-5-methyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO) δ 8,50 (d, J = 8,4 Hz), 8,35 (d, J = 8,8 Hz), 8,23 (s, br), 8,16 (d, J = 8,8 Hz), 8,04 (d, J = 8,4 Hz), 7,85 (s), 7,70 (dd, J = 8,4 Hz und 1,8 Hz), 7,45 (d, J = 8,4 Hz), 2,37 (s), 2,29 (s).
ESI-MS, m/e 382,24 (M + 1).
Analyse für C₁₉H₁₆ClN₅O₂: Berechnet: C 59,77, H 4,22, N 18,34. Gefunden: C 59,72, H 4,26, N 18,13. Zwischenprodukt B-6 5-Acetyl-2-(3-chlorpyridazin-o-ylcarbonylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 430,09 (M + 1). Zwischenprodukt B-7 2-(6-Chlorpyridazin-3-yl-carbonylamino)-4-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO) δ 9,16 (d, J = 1,5 Hz), 8,48 (d, J = 2,6 Hz), 8,38 (d, J = 8,8 Hz), 8,19 (d, J = 8,8 Hz), 8,00-8,10 (m), 7,84 (dd, J = 8,4 Hz und 1,5 Hz), 3,93 (s).
ESI-MS, m/e 446,08 (M + 1). Zwischenprodukt B-8 3-(6-Chlorpyridazin-3-ylcarbonylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)pyridin-2-carboxamid
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,36 (dd, J = 8,8 Hz und 1,5 Hz), 8,53 (d, J = 8,8 Hz), 8,32-8,41 (m), 7,72-7,77 (m), 7,57-7,61 (m).
ESI-MS, m/e 388,61 (M + 1).
Herstellung der Zwischenprodukte C-1 bis C-3
Die folgenden Zwischenprodukte werden durch Acylierung des erforderlichen Amins mittels 5-Fluorpyrimidin-2-carbonylchlorid und eines Verfahrens, das zu dem für die Herstellung des Zwischenprodukts A-1 beschriebenen ähnlich ist, hergestellt, oder wie es anderweitig beschrieben ist.
Das 5-Fluorpyrimidin-2-carbonylchlorid wird geeigneterweise durch konventionelle Verfahren folgendermaßen hergestellt: (Referenz: Organic Preparations und Procedures Int., Vol. 27, No. 5, 1995, 600–602).
In einen 2 l Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler und einem von oben kommenden Rührer ausgestattet ist, werden THF (500 ml), 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin (20 g, 120 mmol) und Zink (23,5 g, 360 mmol) gegeben. Dieses Gemisch wird kräftig gerührt und am Rückfluss erhitzt. Hierzu wird über einen Zeitraum von 1 h Essigsäure gegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss gerührt und durch GC/MS bis zur Vollständigkeit aufgezeichnet. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und wird dann in eine Lösung aus Ethylendiamintetraessigsäuretetranatriumsalz in H₂O gegossen. Dies wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Diatomäenerde wird zugegeben und das Gemisch wird mit Etherwaschschritten filtriert. Die Etherlösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösemittel wird unter Bildung von 5,1 g (38,5 mmol, 32% Ausbeute) an 2-Chlor-5-fluorpyrimidin entfernt.
Mittels Verfahren, die zu den unten beschriebenen zur Herstellung des 5-Fluorpyridin-2-carbonylchlorids aus 2-Brom-5-fluorpyridin ähnlich sind, wird 2-Chlor-5-fluorpyrimidin in 5-Fluorpyrimidin-2-carbonylchlorid umgewandelt. Zwischenprodukt C-1 5-Fluor-2-(5-fluorpyrimidin-2-ylcarbonylamino)-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 372,07 (M – 1). Zwischenprodukt C-2 5-Fluor-2-(5-fluorpyrimidin-2-ylcarbonylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 388 (M – 1).
Analyse für C₁₇H₁₀ClF₂N₅O₂: Berechnet: C 52,39, H 2,59, N 17,97. Gefunden: C 52,44, H 2,44, N 17,77. Zwischenprodukt C-3 2-(5-Fluorpyrimidin-2-yl-carbonylamino)-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 403,9 (M – 1).
Analyse für C₁₉H₁₂Cl₂FN₃O₂: Berechnet: C 50,27, H 2,48, N 17,24. Gefunden: C 50,32, H 2,22, N 16,79.
Herstellung der Zwischenprodukte D-1 bis D-6
Die folgenden Zwischenprodukte werden durch Acylierung des erforderlichen Amins mittels 5-Fluorpyridin-2-carbonylchlorid und eines Verfahrens hergestellt, das zu dem für die Herstellung des Zwischenprodukts A-1 beschriebenen ähnlich ist, oder wie es anderweitig beschrieben ist.
Das 5-Fluorpyridin-2-carbonylchlorid wird herkömmlich gemäß dem allgemeinen Verfahren folgendermaßen hergestellt (Referenz: Org. Syn. Cellective Vol, 3, 136):
Zu HBr (222 ml, 48%, 1,96 M) bei 0°C wird portionsweise über 10 min 2-Amino-5-fluorpyridin (50 g, 446 mmol) gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Br₂ (67 ml, 1,32 mol) über 20 min gegeben. Eine Lösung aus NaNO₂ (77,5 g, 1,12 mol) in H₂O (150 ml) wird tropfenweise über 1 h zugegeben, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wird. Diese wird bei 0°C für 30 min gerührt und eine Lösung aus NaOH (168 g, 4,2 mmol) in H₂O (168 ml) wird tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 20 min gerührt. Das Gemisch wird mit Ether (6 × 500 ml) extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösemittel wird entfernt. Eine Blitzchromatographie mit 3–10% Ethylacetat in Hexan ergibt 72,5 g, 412 mmol, (92% Ausbeute) an 2-Brom-5-fluorpyridin als tiefrotes Öl.
Ein Gemisch aus 2-Brom-5-fluorpyridin (72,5 g, 412 mmol), Palladium(II)acetat (2,5 g, 11,2 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (11,9 g, 21,5 mmol), Triethylamin (100 ml), CH₃OH (350 ml) und DMF (350 ml) wird in einer Druckapparatur bei 80°C unter 4,1 bar (60 psig) Kohlensmonoxid über Nacht geschüttelt. Das rohe Gemisch wird mit Ether (3 l) verdünnt und durch Diatomäenerde filtriert. Das Filtrat wird mit Kochsalzlösung (3 × 500 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösemittel wird entfernt. Eine Blitzchromatographie mittels 10–25% Ethylacetat in Hexan ergibt 26,2 g (169 mmol, 41% Ausbeute) an Methyl-5-fluorpyridin-2-carboxylat.
Zu einer Lösung des Esters (5,7 g, 36,8 mmol) in CH₃OH (100 ml) bei Raumtemperatur wird eine 1 M Lösung aus Lithiumhydroxid in H₂O (40,4 ml) gegeben. Diese wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem NaHCO₃ (200 ml) verdünnt und mit Ether gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit 6 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat (5 × 200 ml) extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und das Lösemittel wird unter Bildung von 4,73 g (33,5 mmol, 91% Ausbeute) an 5-Fluorpyridin-2-carbonsäure entfernt.
Die 5-Fluorpyridin-2-carbonsäure wird in 5-Fluorpyridin-2-carbonylchlorid mittels eines Verfahrens umgewandelt, das zu dem oben für die Herstellung von 6-Chlorpyridazin-3-carbonylchlorid beschriebenen, ähnlich ist. Zwischenprodukt D-1 5-Fluor-2-(5-fluorpyridin-2-ylcarbonylamino)-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 373,09 (M + 1). Zwischenprodukt D-2 5-Fluor-2-(5-fluorpyridin-2-ylcarbonylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO, 250 MHz) δ 8,76 (d, J = 2,7 Hz), 8,56-8,62 (m), 8,49 (d, J = 2,7 Hz), 8,24-8,29 (m), 8,16 (d, J = 8,8 Hz), 7,95-8,05 (m), 7,80 (dd, J = 9,2 Hz und 3,1 Hz), 7,49-7,57 (m).
ESI-MS, m/e 389,15 (M + 1). Zwischenprodukt D-3 5-Chlor-2-(5-fluorpyridin-2-ylcarbonylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO, 250 MHz) δ 7,77 (d, J = 3,1 Hz), 8,62 (d, J = 9,2 Hz), 8,49 (d, J = 2,7 Hz), 8,24-8,29 (m), 8,15 (d, J = 8,4 Hz), 7,95-8,05 (m), 7,71 (dd, J = 8,8 Hz und 2,4 Hz).
FD-MS, m/e 405,5 (M + 1). Zwischenprodukt D-4 5-Chlor-2-(5-fluorpyridin-2-yl-carbonylamino)-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO, 250 MHz) δ 8,82 (d, J = 2,7 Hz), 8,71 (d, J = 8,8 Hz), 8,29-8,34 (m), 8,01-8,08 (m), 7,73-7,80 (m), 2,36 (s).
ESI-MS, m/e 385,08 (M + 1). Zwischenprodukt D-5 2-(5-Fluorpyridin-2-yl-carbonylamino)-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO, 250 MHz) δ 8,76 (d, J = 3,0), 8,53 (s), 8,478,49 (m), 8,23-8,28 (m), 8,16 (d, J = 8,8 Hz), 7,94-8,08 (m), 7,79 (d, J = 1,5 Hz), 7,46 (dd), 2,37 (s).
ESI-MS, m/e 385,08 (M + 1).
Analyse für C₁₉H₁₄ClFN₄O₂: Berechnet: C 59,31, H 3,67, N 14,56. Gefunden: C 59,17, H 3,42, N 14,48. Zwischenprodukt D-6 2-(5-Fluorpyridin-2-ylcarbonylamino)-5-methyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 365,2 (M + 1).
Herstellung der Zwischenprodukte E-1 bis E-5
Die folgenden Zwischenprodukte werden durch Acylierung des erforderlichen Amins mittels 6-Chlorpyridin-3-carbonylchlorid und eines Verfahrens, das zu dem für die Herstellung des Zwischenprodukts A-1 ähnlich ist, oder wie anderweitig beschrieben, hergestellt. Zwischenprodukt E-1 2-(6-Chlorpyridin-3-ylcarbonylamino)-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO, 250 MHz) δ 8,89 (d, J = 2,4 Hz), 8,43 (d, J = 2,7 Hz), 8,25-8,30 (m), 8,14 (d, J = 8,8 Hz), 7,92-7,98 (m), 7,64-7,74 (m), 7,45-7,53 (m).
ESI-MS, m/e 405,24 (M + 1). Zwischenprodukt E-2 5-Chlor-2-(6-chlorpyridin-3-ylcarbonylamino)-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO, 250 MHz) δ 8,89 (d, J = 2,1), 8,44 (d, J = 2,1 Hz), 8,28 (dd, J = 8,2 Hz und 2,4 Hz), 8,14 (d, J = 9,1 Hz), 7,94-8,03 (m), 7,88 (d, J = 2,4), 7,76-7,75 (m).
ESI-MS, m/e 420,93 (M + 1). Zwischenprodukt E-3 5-Chlor-2-(6-chlorpyridin-3-ylcarbonylamino)-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR (DMSO) δ 8,88 (d, J = 2,6 Hz), 8,12-8,29 (m), 7,92-7,99 (m), 7,64-7,73 (m), 2,27 (s).
ESI-MS, m/e 401,07 (M + 1). Zwischenprodukt E-4 2-(6-Chlorpyridin-3-ylcarbonylamino)-4-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 443,17 (M – 1). Zwischenprodukt E-5 3-[6-Chlorpyridin-3-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)pyridin-2-carboxamid
¹H-NMR (DMSO) δ 9,08 (d, J = 8,4 Hz), 9,00 (s, br), 8,49-8,54 (m), 8,37 (d, J = 8,4 Hz), 8,28 (d, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, J = 8,8 Hz), 7,83 (d, J = 8,1 Hz).
ESI-MS, m/e 386,13 (M – 1).
Herstellung der Beispiele P1 bis P31
Die folgenden geschützten Beispiele werden mittels 1-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin und des erforderlichen Zwischenprodukts und eines Verfahrens hergestellt, das zu dem oben für die Herstellung von Beispiel P1 beschriebenen ähnlich ist, oder wie dies anderweitig beschrieben ist. Beispiel P1 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
Zu einer Lösung (oder Suspension) aus 2-(5-Chlorpyrazin-2-ylcarbonylamino)-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (Zwischenprodukt A-1, 10 g, 24,62 mmol) in DMSO (30 ml) werden 1-Boc-Hexahydro-1,4-diazepin (9,86 g, 49,23 mmol) und Pyridin (2,4 ml, 30 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, ehe es in einem verschlossenen Röhrchen bei 75–80°C für 18 h erhitzt wird. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (800 ml) verdünnt, mit gesättigter wässriger Zitronensäurelösung (3 × 200 ml), Wasser (200 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Aktivkohle (3 g) wird zum Entfärben des Produkts zugegeben. Ein Eindampfen des Lösemittels unter Vakuum ergibt 13,9 g des rohen Produkts. Ether (150 ml) wird zu diesem Feststoff gegeben und das Gemisch wird für 20 min ultrabeschallt und die Feststoffe werden filtriert und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff getrocknet, der analytisch rein ist. Ausbeute: 12,6 g.
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 570,36 (M + 1).
Analyse für C₂₇H₂₉ClFN₇O₄: Berechnet: C 56,89, H 5,13, N 17,20. Gefunden: C 56,76, H 5,14, N 16,88. Beispiel P2 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-5-chlor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 570,35 (M + 1).
Analyse für C₂₇H₂₉ClFN₇O₄: Berechnet: C 56,89, H 5,13, N 17,20. Gefunden: C 56,57, H 5,07, N 16,97. Beispiel P3 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 586,24 (M + 1).
Analyse für C₂₇H₂₉Cl₂N₇O₄: Berechnet: C 55,30, H 4,98, N 16,72. Gefunden: C 55,13, H 5,09, N 16,86. Beispiel P4 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-5-chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 566,54 (M + 1).
Analyse für C₂₈H₃₂ClN₇O₄: Berechnet: C 59,41, H 5,70, N 17,32. Gefunden: C 59,30, H 5,49, N 17,22. Beispiel P5 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-yl-carbonylamino]-5-methyl-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 550,36 (M + 1). Beispiel P6 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 566,53 (M + 1). Beispiel P7 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-5-methyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 546,22 (M + 1). Beispiel P8 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl]-4,5-difluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 586,1 (M – 1). Beispiel P9 5-Acetyl-2-[5-(4-t-butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 594,47 (M + 1). Beispiel P10 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-4-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 610,19 (M + 1) Beispiel P11 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-4-carboxy-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
Zu einer Lösung aus 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-yl-carbonylamino]-4-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (Beispiel P10, 0,610 g, 1 mmol) in THF (6 ml) und Wasser (2 ml) wird Lithiumhydroxid (0,240 g) gegeben und die Lösung wird über Nacht gerührt. Das THF wird unter Vakuum verdampft und die verbleibende wässrige Phase wird mit 0,1 N HCl auf pH 2 angesäuert, ehe mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel eingedampft wird. Dieses rohe Produkt wird als solches zur Schutzgruppenabspaltung im nächsten Schritt verwendet. Ausbeute: 0,47 g.
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 596,37 (M + 1). Beispiel P12 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-yl-carbonylamino]-5-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 610,19 (M + 1). Beispiel P13 2-[6-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 570,41 (M + 1)
Analyse für C₂₇H₂₉ClFN₇O₄: Berechnet: C 56,89, H 5,13, N 17,20. Gefunden: C 56,62, H 4,98, N 17,00. Beispiel P14 2-[6-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 586,23 (M + 1) Beispiel P15 2-[6-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-5-chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 566,54 (M + 1)
Analyse für C₂₈H₃₂ClN₇O₄: Berechnet: C 59,41, H 5,70, N 17,32. Gefunden: C 58,91, H 5,62, N 16,97. Beispiel P16 2-[6-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-benzamid,
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 566,53 (M + 1) Beispiel P17 2-[6-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-5-methyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 546,20 (M + 1)
Analyse für C₂₉H₃₅N₇O₄: Berechnet: C 63,84, H 6,47, N 17,97. Gefunden: C 63,35, H 6,57, N 17,70. Beispiel P18 5-Acetyl-2-[6-(4-t-butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid,
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 592,54 (M – 1). Beispiel P19 2-[6-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-yl-carbonylamino]-4-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 610,26 (M + 1). Beispiel P20 3-[6-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-6-oylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)pyridin-2-carboxamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 553,29 (M + 1). Beispiel P21 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrimidin-2-ylcarbonylamino]-5-fluor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 552,3 (M – 1). Beispiel P22 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrimidin-2-ylcarbonylamino]-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ES-MS, m/e 568,25 (M – 1). Beispiel P23 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-5-fluor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 551,27 (M – 1).
Analyse für C₂₈H₃₀F₂N₆O₄: Berechnet: C 60,86, H 5,47, N 15,20. Gefunden: C 60,91, H 5,46, N 15,02. Beispiel P24 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 567,52 (M – 1).
Analyse für C₂₈H₃₀ClFN₆O₄: Berechnet: C 59,10, H 5,31, N 14,77. Gefunden: C 58,86, H 5,21, N 14,56. Beispiel P25 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 584,9 (M+).
Analyse für C₂₇H₂₉Cl₂N₇O₄: Berechnet: C 57,44, H 5,17, N 14,35. Gefunden: C 57,16, H 5,22, N 14,25. Beispiel P26 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-5-chlor-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 565,50 (M + 1).
Analyse für C₂₉H₃₃ClN₆O₄ Berechnet: C 61,64, H 5,89, N 14,87. Gefunden: C 61,57, H 5,91, N 14,58. Beispiel P27 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 563,45 (M – 1). Beispiel P28 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-yl-carbonylamino]-5-methyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR ESI-MS, m/e 545,33 (M + 1).
Analyse für C₃₀H₃₆N₆O₄: Berechnet: C 66,16, H 6,66, N 15,43. Gefunden: C 66,24, H 6,40, N 15,06. Beispiel P29 2-[6-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-ylcarbonylamino]-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 569,38 (M + 1). Beispiel P30 2-[6-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-ylcarbonylamino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 585,13 (M + 1). Beispiel P31 2-[6-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-yl-carbonylamino]-4-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 609,17 (M + 1).
Analyse für C₃₀H₃₃ClN₆O₆: Berechnet: C 59,16, H 5,46, N 13,80. Gefunden: C 58,80, H 5,53, N 13,49.
Herstellung der Beispiele 1–33
Die folgenden Beispiele werden mittels des erforderlichen 1-t-Butoxycarbonyl geschützten Hexahydro-1,4-diazepins wie oben beschrieben und eines Verfahrens, das zu dem für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, oder wie es anderweitig beschrieben ist, hergestellt.
Herstellung der Salze
TFA Salze werden durch Entfernung des Lösemittels nach der Schutzgruppenabspaltung des Stickstoffs in Methylenchlorid und TFA erhalten.
Monohydrochloride werden durch Behandlung der freien Basen, die in Methylenchlorid suspendiert sind, einem Methanolgemisch (4:1) mit einem Äquivalent an HCl in Ether und Ultrabeschallung für 5 Minuten und Verdampfen des Lösemittels hergestellt.
Ähnlich werden die Polyhydrochloride durch Behandlung mit überschüssigem HCl in Ether hergestellt. Beispiel 1 5-Fluor-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
Zu einer Suspension aus 2-[5-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (Beispiel P1, 11,4 g) in Methylenchlorid (30 ml) und Anisol (10 ml) wird Trifluoressigsäure (30 ml) tropfenweise gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, ehe das Lösemittel eingedampft wird. Der Rückstand wird mittels einer SCX Säule gereinigt. Ausbeute: 8,1 g.
¹H-NMR
FD-MS, m/e 470,20 (M+).
Ebenso hergestellt werden die Hydrochlorid- und Dihydrochloridsalze. Beispiel 2 5-Chlor-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)-pyrazin-2-yl-carbonylamino]-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 470,15 (M + 1). Beispiel 3 5-Chlor-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 484,36 (M – 1). Beispiel 4 5-Chlor-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 466,19 (M + 1). Beispiel 5 2-[5-(Hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-5-methyl-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 450,11 (M + 1). Beispiel 6 2-[5-(Hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-oylcarbonylamino]-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 466,29 (M + 1). Beispiel 7 2-[5-(Hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-5-methyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 446,20 (M + 1). Beispiel 8 4,5-Difluor-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamidhydrochlorid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 486,45 (M – 1).
Analyse für C₂₂H₂₀ClF₂N₇O₂ × HCl: Berechnet: C 50,39, H 4,04, N 18,69. Gefunden: C 50,31, H 3,83, N 18,12. Beispiel 9 5-Acetyl-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 494,46 (M + 1). Beispiel 10 2-[5-(Hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-5-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 510,26 (M + 1). Beispiel 11 4-Carboxy-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 494,31 (M – 1). Beispiel 12 2-[5-(Hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-5-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 510,31 (M + 1). Beispiel 13 5-Carboxy-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamidbis(trifluoracetat)
Die N-geschützte Säure wird aus dem N-geschützten Ester von Beispiel P12 mittels eines Verfahrens hergestellt, das zu dem von Beispiel P11 ähnlich ist, bevor die N-geschützte Gruppe entfernt wird.
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 496,17 (M + 1). Beispiel 14 5-Fluor-2-[6-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 470,16 (M + 1).
Analyse für C₂₂H₂₁ClFN₇O₂: Berechnet: C 56,23, H 4,50, N 20,87. Gefunden: C 55,73, H 4,23, N 20,70. Beispiel 14a 5-Fluor-2-[6-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamidhydrochlorid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 468,18 (M – 1). Beispiel 15 5-Chlor-2-[6-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 486,44 (M + 1). Beispiel 16 5-Chlor-2-[6-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-yl-carbonylamino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 466,18 (M + 1). Beispiel 17 2-[6-(Hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-yl-carbonylamino]-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 466,17 (M+). Beispiel 18 2-[6-(Hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-5-methyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 446,17 (M + 1).
Analyse für C₂₄H₂₇N₇O₂: Berechnet: C 64,70, H 6,11, N 22,01. Gefunden: C 64,36, H 6,12, N 21,53. Beispiel 19 5-Acetyl-2-[6-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 494,25 (M + 1). Beispiel 20 2-[6-(Hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-5-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 510,30 (M + 1). Beispiel 21 3-[6-(Hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)pyridin-2-carboxamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 453,02 (M + 1).
Analyse für C₂₁H₂₁ClN₈O₂: Berechnet: C 55,69, H 4,67, N 24,74. Gefunden: C 55,55, H 4,59, N 24,54. Beispiel 22 5-Fluor-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrimidin-2-yl-carbonylamino]-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 452,34 (M – 1). Beispiel 23 5-Fluor-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrimidin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 468,18 (M – 1) Beispiel 24 5-Fluor-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 451,23 (M – 1)
Analyse für C₂₃H₂₂F₂N₆O₂: Berechnet: C 61,05, H 4,90, N 18,57. Gefunden: C 60,85, H 4,84, N 18,40. Beispiel 25 5-Fluor-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 469,16 (M + 1)
Ebenfalls werden die Hydrochlorid- und Trihydrochloridsalze hergestellt. Beispiel 26 5-Chlor-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 483,35 (M – 1) Beispiel 27 5-Chlor-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-yl-carbonylamino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 465,19 (M + 1). Beispiel 28 2-[5-(Hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 465,19 (M + 1) Beispiel 29 2-[5-(Hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-yl-carbonylamino]-5-methyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 445,28 (M + 1) Beispiel 30 5-Fluor-2-[6-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 469,22 (M + 1) Beispiel 31 5-Chlor-2-[6-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 485,47 (M + 1) Beispiel 31a 5-Chlor-2-[6-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamidtrihydrochlorid
¹H-NMR
FD-MS, m/e 484,21 (M+)
Analyse für C₂₃H₂₂Cl₂N₆O₂ × 3 HCl × H₂O: Berechnet: C 45,08, H 4,44, N 13,71. Gefunden: C 45,13, H 4,58, N 13,36. Beispiel 32 2-[6-(Hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-yl-carbonylamino]-4-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 509,28 (M + 1) Beispiel 33 4-Carboxy-2-[6-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
Der obige Ester von Beispiel 32 wird mittels eines zu dem von Beispiel P11 beschriebenen ähnlichen Verfahren hydrolysiert.
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 495,09 (M + 1)
Herstellung der Beispiele 34–87
Die folgenden Beispiele, die einen Substituenten an der 4-Position des Hexahydro-1,4-diazepin-1-ylrests aufweisen, werden aus dem entsprechenden 1-substituierten Hexahydro-1,4-diazepin und dem erforderlichen Zwischenprodukt mittels eines Verfahrens hergestellt, das zu dem für die Herstellung von Beispiel P1 beschriebenen Verfahren ähnlich ist, oder wie dies anderweitig beschrieben ist. Beispiel 34 5-Fluor-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 484,48 (M + 1) Beispiel 35 2-[5-(4-Acetylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-yl-carbonylamino]-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 512,38 (M + 1) Beispiel 36 5-Chlor-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 500,06 (M + 1) Beispiel 37 2-[5-(4-Acetylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-yl-carbonylamino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 526,04 (M – 1) Beispiel 38 5-Chlor-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 480,25 (M + 1) Beispiel 39 5-Methyl-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 464,22 (M + 1) Beispiel 40 5-Methyl-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 480,17 (M + 1) Beispiel 41 2-[5-(4-Acetylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-yl-carbonylamino]-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 508,18 (M + 1) Beispiel 42 5-Methyl-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-yl-carbonylamino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 460,43 (M + 1) Beispiel 43 5-Acetyl-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 508,21 (M + 1) Beispiel 44 2-[5-(4-Acetylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-yl-carbonylamino]-5-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 550,54 (M – 1) Beispiel 45 2-[5-(4-Acetylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-yl-carbonylamino]-5-carboxy-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamiddihydrat
Die Säure wird aus dem entsprechenden Ester von Beispiel 44, oben, mittels eines Verfahrens hergestellt, das zu dem von Beispiel P11 ähnlich ist.
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 536,19 (M – 1) Beispiel 46 3-[5-(4-Methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)pyridin-2-carboxamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 467,31 (M + 1)
Analyse für C₂₂H₂₃ClN₆O₂: Berechnet: C 56,59, H 4,97, N 24,00. Gefunden: C 56,16, H 4,90, N 23,58. Beispiel 47 5-Fluor-2-[6-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 484,47 (M + 1) Beispiel 47a 5-Fluor-2-[6-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamidhydrochlorid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 484,41 (M + 1) Beispiel 48 2-[6-(4-Acetylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-yl-carbonylamino]-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 510,32 (M – 1) Beispiel 49 5-Chlor-2-[6-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 500,06 (M + 1) Beispiel 50 5-Chlor-2-[6-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 480,18 (M + 1) Beispiel 51 5-Methyl-2-[6-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 480,14 (M + 1)
Analyse für C₂₄H₂₆ClN₇O₂: Berechnet: C 60,06, H 5,46, N 20,43. Gefunden: C 59,66, H 5,35, N 19,99. Beispiel 52 2-[6-(4-Acetylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 508,17 (M + 1) Beispiel 53 5-Methyl-2-[6-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-yl-carbonylamino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 460,40 (M + 1)
Analyse für C₂₅H₂₉N₇O₂: Berechnet: C 65,34, H 6,36, N 21,34. Gefunden: C 65,81, H 6,35, N 21,51. Beispiel 54 5-Acetyl-2-[6-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 506,14 (M – 1) Beispiel 55 3-[6-(4-Methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)pyridin-2-carboxamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 467,3 (M + 1) Beispiel 56 5-Fluor-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrimidin-2-yl-carbonylamino]-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 466,34 (M – 1) Beispiel 57 5-Fluor-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrimidin-2-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 484,16 (M + 1) Beispiel 58 5-Chlor-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrimidin-2-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 500,13 (M + 1) Beispiel 59 5-Fluor-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-fluorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 467,2 (M + 1) Beispiel 60 5-Fluor-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 483,33 (M + 1) Beispiel 60a 5-Fluor-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamidtrihydrochlorid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 481,24 (M + 1) Beispiel 61 2-[5-(4-Acetylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-yl-carbonylamino]-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 509,24 (M – 1)
Analyse für C₂₅H₂₄ClFN₆O₃: Berechnet: C 58,77, H 4,73, N 16,45. Gefunden: C 58,33, H 4,82, N 16,02. Beispiel 61a 2-[5-(4-Acetylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-yl-carbonylamino]-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamiddihydrochloridhydrat
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 509,21 (M – 1)
Analyse für C₂₅H₂₄ClFN₆O₃ × 2 HCl × H₂O: Berechnet: C 49,89, H 4,69, N 13,96. Gefunden: C 49,55, H 4,23, N 13,83. Beispiel 62 5-Chlor-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 499,18 (M + 1) Beispiel 63 5-Chlor-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 479,19 (M + 1) Beispiel 64 5-Methyl-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 479,45 (M + 1) Beispiel 65 5-Methyl-2-[5-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 459,48 (M + 1) Beispiel 66 5-Fluor-2-[6-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 483,35 (M + 1)
Analyse für C₂₄H₂₄ClFN₆O₂: Berechnet: C 59,69, H 5,01, N 17,40. Gefunden: C 59,94, H 4,91, N 17,29. Beispiel 67 5-Fluor-2-[6-(4-ethylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 497,45 (M + 1) Beispiel 68 5-Chlor-2-[6-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamidtrihydrochloridhydrat
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 497,22 (M – 1)
Analyse für C₂₄H₂₄Cl₂N₆O₂ × 3 HCl × H₂O: Berechnet: C 45,99, H 4,66, N 13,41. Gefunden: C 46,28, H 4,49, N 13,05. Beispiel 69 5-Chlor-2-[6-(4-ethylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 513,44 (M + 1) Beispiel 70 2-[6-(4-Acetylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-ylcarbonylamino]-5-chlor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 527,13 (M + 1) Beispiel 71 5-Chlor-2-[6-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-yl-carbonylamino]-N-(5-methylpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 479,21 (M + 1) Beispiel 72 4-Methoxycarbonyl-2-[6-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 523,19 (M + 1)
Analyse für C₂₆H₂₇ClN₆O₄: Berechnet: C 59,71, H 5,20, N 16,07. Gefunden: C 59,41, H 5,17, N 16,02. Beispiel 73 4-Carboxy-2-[6-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
Mittels Verfahren, die zu denen von Beispiel 44 und 45 oben ähnlich sind, wird der entsprechende Ester hergestellt und in die Titelsäure umgewandelt.
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 509,26 (M + 1) Beispiel 74 3-[(4-Methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)pyridin-2-carboxamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 466,21 (M + 1)
Analyse für C₂₃H₂₄ClN₇O₂: Berechnet: C 59,29, H 5,19, N 21,04. Gefunden: C 59,02, H 5,26, N 20,80.
Herstellung der Beispiele 75–76
Die folgenden Beispiele, die eine Acetoxyacetylgruppe an der Position 4 des Hexahydro-1,4-diazepin-1-ylrests aufweisen, werden durch Acylierung des entsprechenden Hexahydro-1,4-diazepins wie oben beschrieben, mittels eines Verfahrens hergestellt, das zu dem für die Herstellung von Beispiel 75 beschriebenen, unten ähnlich ist. Beispiel 75 2-[5-[4-(Acetoxyacetyl)hexahydro-1,4-diazepin-1-yl]pyrazin-2-ylcarbonylamino]-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
Zu einer Suspension aus 2-[5-(Hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-oylcarbonylamino]-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (Beispiel 6, 0,932 g, 2 mmol) in Methylenchlorid werden Triethylamin (0,34 ml, 2,2 mmol) und Acetoxyacetylchlorid (0,2867 g, 2,1 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und das Lösemittel wird eingedampft. Wasser (5 ml) und Ether (5 ml) werden zugegeben und das Gemisch wird für fünf Minuten ultrabeschallt. Die Feststoffe werden filtriert, mit Wasser (3 ml), Ether (5 ml) gewaschen und getrocknet. Ausbeute = 0,780 g,
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 566,47 (M + 1) Beispiel 76 2-[5-[4-(Acetoxyacetyl)hexahydro-1,4-diazepin-1-yl]pyrazin-2-yl-carbonylamino]-4-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 610,11 (M + 1)
Herstellung der Beispiele 77–78
Die folgenden Beispiele, die eine Hydroxyacetylgruppe an der Position 4 des Hexahydro-1,4-diazepin-1-ylrests aufweisen, werden durch Hydrolyse der Acetoxyacetylgruppe an der Position 4 des Hexahydro-1,4-diazepin-1-ylrests der oben beschriebenen entsprechenden Verbindung mittels eines Verfahrens hergestellt, das zu dem für die Herstellung von Beispiel 77, unten, ähnlich ist. Beispiel 77 2-[5-[4-(2-Hydroxyacetyl)hexahydro-1,4-diazepin-1-yl]pyrazin-2-ylcarbonylamino]-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
Zu einer Lösung aus 2-[5-[4-(Acetoxyacetylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl]pyrazin-2-ylcarbonylamino]-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (Beispiel 86, 0,22 g) in Methanol (5 ml) werden Kaliumcarbonat (0,1 g) und Wasser (1 ml) gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, das Methanol wird verdampft und die entstehende Lösung wird mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert. Die Feststoffe werden filtriert, mit Wasser (2 × 3 ml), Ether (3 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute = 0,19 g.
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 524,28 (M + 1) Beispiel 78 2-[5-[4-(2-Hydroxyacetyl)hexahydro-1,4-diazepin-1-yl]pyrazin-2-ylcarbonylamino]-4-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 566,49 (M – 1)
Herstellung der Beispiele 79–81
Die folgenden Beispiele, die eine t-Butoxycarbonylmethylgruppe an der Position 4 des Hexahydro-1,4-diazepin-1-ylrests aufweisen, werden durch Alkylierung des entsprechenden oben beschriebenen Hexahydro-1,4-diazepins mittels eines Verfahrens hergestellt, das zu dem für die Herstellung des Beispiels 79 unten ähnlich ist. Beispiel 79 2-[5-[4-(t-Butoxycarbonylmethyl)hexahydro-1,4-diazepin-1-yl]pyrazin-2-ylcarbonylamino]-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
Zu einer Lösung aus 5-Fluor-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid (Beispiel 1, 0,3 g, 0,64 mmol) in Methylenchlorid werden Methyltributylammoniumchlorid (1 ml), N,N-Diisopropylethylamin (2,2 ml) und tert-Butylbromacetat (2,496 g) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird (24–48 h), es wird mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und getrocknet. Ausbeute: 0,079 g.
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 582 (M – 1) Beispiel 80 2-[5-[4-(t-Butoxycarbonylmethyl)hexahydro-1,4-diazepin-1-yl]pyrazin-2-yl-carbonylamino]-5-methyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 578 (M – 1) Beispiel 81 2-[6-[4-(t-Butoxycarbonylmethyl)hexahydro-1,4-diazepin-1-yl]pyridazin-3-ylcarbonylamino]-5-fluor-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 582 (M – 1)
Herstellung der Beispiele 82–83
Die folgenden Beispiele, die eine Sulfonylgruppe an der Position 4 des Hexahydro-1,4-diazepin-1-ylrests aufweisen, werden aus dem entsprechenden Hexahydro-1,4-diazepin von Beispiel 25 oben mittels des angegebenen Sulfonylchlorids und eines Verfahrens hergestellt, das zu dem für die Acylierung von Beispiel 75, oben beschrieben, ähnlich ist. Beispiel 82 5-Fluor-2-[5-(4-methylsulfonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
Die Herstellung erfolgt mittels Methansulfonylchlorid.
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 545 (M – 1).
Analyse für C₂₄H₂₄ClFN₆O₄S: Berechnet: C 52,70, H 4,42, N 15,36. Gefunden: C 52,54, H 4,32, N 15,27. Beispiel 83 5-Fluor-2-[5-[4-(N,N-dimethylaminosulfonyl)hexahydro-1,4-diazepin-1-yl]pyridin-2-yl-carbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid
Die Herstellung erfolgt mittels Dimethylaminosulfonylchlorid.
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 574,19 (M – 1) Beispiel 84 Herstellung von 1-(6-Chlornaphthalin-2-yl-sulfonyl)-4-[6-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-yl-carbonyl]piperazinhemihydrat
A. 6-Chlor-2-naphthalinsulfonsäure
6-Amino-2-naphthalinsulfonsäure (88,0 g, 0,4 mol) wird in 5 N HCl (200 ml) und Wasser (150 ml) suspendiert und auf 3°C gekühlt. Eine Lösung aus Natriumnitrit (27,0 g, 0,4 mol) in Wasser (50 ml) wird tropfenweise über zwei Stunden zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird das Gemisch in mehreren Portionen in eine gerührte Suspension aus Kupfer(I)chlorid (39,6 g, 60,6 mmol) in 5 N HCl (200 ml) gegeben. Während dieser Zugabe entwickelt sich eine erwähnenswerte Schaumbildung. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf einem Rotationsverdampfer zu einem braunen Feststoff konzentriert, der dann in einem Vakuumofen über Nacht bei 100°C unter Bildung der Säure (111,9 g) getrocknet wird.
B. 6-Chlor-2-naphthalinsulfonylchlorid
Zu einer gerührten Lösung aus 6-Chlor-2-naphthalinsulfonsäure (12 g) in DMF (40 ml) bei 0°C wird tropfenweise Thionylchlorid (9 ml) gegeben. Nach 3 h wird das Gemisch über Eis gegossen und dann zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann auf Silica adsorbiert und durch ein Kissen aus Silica unter Elution mit 50% Ethylacetat: 50% Hexan filtriert. Die Lösemittel werden dann im Vakuum unter Bildung von 2,8 g des Öls eingedampft, das während dem Stehen kristallisiert. Das Produkt wird auf einer (Biotage) Silicasäule unter Elution mit Ethylacetat: Hexan (1:9) unter Bildung von 1,6 g des reinen Produkts chromatographiert.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (dd, 1H, 7,64, J = 1,12), (m, 4H, 7,9-8,2), (s, 1H 8,6).
FD-MS, m/e 259,9 (M+)
C. 1-Boc-4-(6-chlornaphthalin-2-yl-sulfonyl)piperazin
Zu einer gerührten Lösung aus N-Boc-Piperazin (400 mg, 2,1 mmol) und Triethylamin (1 ml, 7 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wird 6-Chlor-2-naphthalinsulfonylchlorid (500 mg, 1,9 mmol) gegeben. Nach 2 h wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer (Biotage) Silicasäule unter Elution mit Ethylacetat:Hexan (2:8) unter Bildung von 300 mg (38%) chromatographiert.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (s, 9H, 1,4), (m, 4H, 3,07), (m, 4H, 3,55), (dd, 1H, 7,55, J = 1,12), (dd, 1H 7,75, J = 1,12), (m, 4H, 7,9), (s, 1H, 8,3)
FD-MS, m/e 410,1 (M+)
IR (Chloroform) Carbonyl 1691 cm^–1.
Analyse berechnet: C 55,54, H 5,64, N 6,82, Cl 8,63. Gefunden: C 55,71, H 5,76, N 6,85, Cl, 8,76.
D. 1-(6-Chlornaphthalin-2-yl-sulfonyl)piperazin
Zu einer gerührten Suspension aus 1-Boc-4-(6-chlornaphthalin-2-ylsulfonyl)piperazin (2,8 g, 6,8 mmol) in Dioxan (50 ml) wird 4 M HCl in Dioxan (5 ml, 40 mmol) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösemittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die wässrige Phase wird mit 5 N NaOH basisch gemacht und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und zu 2,1 g (100%) Feststoff eingedampft.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (m, 4H, 2,71), (m, 4H, 2,86), (dd, 1H, 7,7, J = 1,10), (dd, 1H 7,8, J = 1,10), (d, 1H, 8,16, J = 10), (s, 1H, 8,22), (d, 1H, 8,25, J = 10), (s, 1H, 8,48). MS 311,2 (M + 1)
Analyse berechnet: C 54,10, H 4,86, N 9,01, Cl 11,41.
Gefunden: C 54,20, H 4,88, N 8,85, Cl 11,66. E. 1-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-4-(6-chlorpyridazin-3-ylcarbonyl)piperazin
Zu einer Lösung aus 1-(6-Chlornaphthalin-2-ylsulfonyl)piperazin (0,450 g, 1,45 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) und Pyridin (0,154 ml) wird tropfenweise 6-Chlorpyridazin-3-carbonylchlorid (1,74 mmol) gegeben. Nach der Zugabe des Säurechlorids, wird Pyridin (0,154 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform (500 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (200 ml), Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach der Filtration und dem Eindampfen des Lösemittels ergibt eine Behandlung des Rückstands mit Ethylacetat und Filtration das Produkt als weißes Pulver (0,5 g, 76%).
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 451,02 (M + 1)
F. 1-(6-Chlornaphthalin-2-yl-sulfonyl)-4-[6-(4-methylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonyl]piperazinhemihydrat
Ein Gemisch aus 1-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-4-(6-chlorpyridazin-3-ylcarbonyl)piperazin (0,2 g, 0,443 mmol), 1-Methylhexahydro-1,4-diazepin (0,166 ml, 1,33 mmol) und Pyridin (0,11 ml, 1,33 mmol) in DMSO (5 ml) wird in einem verschlossenen Röhrchen bei 80°C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (200 ml), Wasser (2 × 150 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und dem Eindampfen des Lösemittels wird der Rückstand durch Blitzchromatographie über Silica unter Elution mit 5–7% Methanol/Methylenchlorid unter Bildung der Titelverbindung (0,1 g, 43%) gereinigt.
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 529,13 (M + 1)
Analyse für C₂₅H₂₉ClN₆O₃S 0,5 H₂O: Berechnet: C 55,81, H 5,62, N 15,62. Gefunden: C 55,89, H 5,39, N 15,19. Beispiel 85 Herstellung von 1-(6-Chlornaphthalin-2-yl-sulfonyl)-4-[6-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonyl]piperazin
A. 1-[6-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-ylsulfonyl)piperazin
Mittels des 1-Boc-hexahydro-1,4-diazepins und eines ähnlichen Verfahrens zu dem von Beispiel 101-F, wird die N-geschützte Verbindung erhalten.
¹H-NMR
ESI-MS, m/e 615,33 (M + 1).
B. 1-(6-Chlornaphthalin-2-yl-sulfonyl)-4-[6-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonyl]piperazin
Zu einer Lösung aus 1-[6-(4-t-Butoxycarbonylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-yl-carbonyl]-4-(6-chlornaphthalin-2-yl-sulfonyl)piperazin (0,320 g, 0,52 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wird Trifluoressigsäure (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wird durch Eindampfen entfernt. Der Rückstand wird mittels einer SCX Säule unter Bildung des Titelprodukts (0,230 g, 86%) gereinigt.
¹H NMR
ESI-MS, m/e 515,035 (M + 1).

Claims

Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, worin L für Carbonyl oder Methylen steht und Q, das ein L an seinem Verknüpfungspunkt zeigt, für einen Rest der folgenden Formel Q^A steht
worin A³, A⁴, A⁵ und A⁶ zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen substituierten Benzolring bilden, worin A³ für CR³ steht, A⁴ für CR⁴ steht, A⁵ für CR⁵ steht und A⁶ für CR⁶ steht, worin R³ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Carboxy steht, einer der Reste R⁴ und R⁵ für Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxymethyl, (1-3C)-Acyl, R^fO-, R^fO₂C-, R^fO₂C-CH₂-, R^fO₂C-CH₂-O-, Methylthio oder R^gNH- steht, der andere der Reste R⁴ und R⁵ für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht, und R⁶ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, worin R^f für Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl oder Benzyl steht, R^g für Wasserstoff, (1-3C)-Acyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl oder R^hSO_h- steht, worin h für 1 oder 2 steht, und R^h für (1-4C)-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, Amino, Methylamino oder Dimethylamino steht, oder A³, A⁴, A⁵ und A⁶ zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen substituierten heteroaromatischen Ring bilden, worin einer der Reste A³, A⁴, A⁵ und A⁶ für N steht und jeder der anderen Reste für CR³, CR⁴, CR⁵ bzw. CR⁶ steht, worin jeder der Reste R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig für Wasserstoff oder Methyl steht oder einer der Reste R³, R⁴, R⁵ und R⁶, an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, das nicht an ein N-Atom gebunden ist, für Chlor steht und die anderen dieser Reste für Wasserstoff stehen, R¹ für 2-Pyridinyl steht, das an der Position 5 durch Methyl, Methoxy, Methylthio, Fluor oder Chlor substituiert sein kann, oder R¹ für 3-Pyridinyl steht, das an der Position 6 durch Methyl, Fluor oder Chlor substituiert sein kann, oder R¹ für Phenyl steht, das an den Positionen 3, 4 oder 5 ein, zwei oder drei Substituenten enthalten kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Carbamoyl, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Hydroxymethyl, Formyl, Vinyl, Amino, Hydroxy und 3,4-Methylendioxy und das Phenyl zusätzlich durch 2-Chlor oder 2-Fluor substituiert sein kann, oder R¹ für 6-Indolyl steht, das an der Position 3 durch Chlor oder Methyl substituiert sein kann, oder L für Carbonyl steht und Q, das ein L an seinem Verknüpfungspunkt zeigt, für einen Rest der folgenden Formel Q^B steht
worin Q¹ für Phenyl, Benzo[b]thiophen-2-yl oder Naphthalin-2-yl steht, wobei jeder dieser Reste einfach oder mehrfach durch Halogen, Trifluormethyl, Methoxy oder Methyl substituiert sein kann, L¹ für eine direkte Bindung, Methylen, Ethylen oder Ethen-1,2-diyl steht, ein oder zwei der Reste X¹, X², X³ und X⁴ für N steht und jeder andere der Reste X¹, X², X³ und X⁴ für CH steht, und R für Wasserstoff, (1-3C)-Alkyl, (1-3C)-Acyl, Acetyloxyacetyl, Aminoacetyl, Hydroxyacetyl, {(1-4C)-Alkoxy}carbonyl, {(1-4C)-Alkoxy}carbonylmethyl, R^aR^bN-CO- oder R^jSO_j- steht, worin jeder der Reste R^a und R^b unabhängig für Wasserstoff oder (1-3C)-Alkyl steht, oder R^aR^bN- für 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl oder 4-Thiomorpholinyl steht, j für 1 oder 2 steht und R^j für (1-4C)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino oder Dimethylamino steht.
Verbindung oder ein Salz hiervon nach Anspruch 1, worin Halogen für Fluor, Chlor oder Brom steht, (1-3C)-Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht, (1-4C)-Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl steht, (1-4C)-Alkoxy für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder t-Butoxy steht, und (1-3C)-Acyl für Formyl, Acetyl oder Propionyl steht.
Verbindung oder ein Salz hiervon nach Anspruch 1 oder 2, worin wenn Q für Q^A steht, dann R³ für Wasserstoff steht, einer der Reste R⁴ und R⁵ für Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxymethyl, (1-3C)-Acyl, R^fO-, R^fO₂C-, R^fO₂C-CH₂-, R^fO₂C-CH₂-O-, Methylthio oder R^gNH- steht, worin R^g für Wasserstoff, (1-3C)-Acyl oder R^hSO₂- steht, und R^h für (1-4C)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino oder Dimethylamino steht, der andere der Reste R⁴ und R⁵ für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht, und R⁶ für Wasserstoff steht, oder A⁶ für N steht und jeder der anderen Reste für CR³, CR⁴ bzw. CR⁵ steht, worin R³ und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht, und wenn Q für Q^B steht, dann Q¹L¹ für trans-Styryl steht, das am aromatischen Ring einfach oder mehrfach durch Halogen, Methoxy oder Methyl substituiert sein kann, für Benzo[b]thiophen-2-yl steht, das an den Positionen 5 und/oder 6 einfach oder mehrfach durch Halogen, Methoxy oder Methyl substituiert sein kann, oder für Naphthalin-2-yl steht, das an den Positionen 6 und/oder 7 einfach oder mehrfach durch Halogen, Methoxy oder Methyl substituiert sein kann, und R für Wasserstoff, (1-3C)-Alkyl, (1-3C)-Acyl, Acetyloxyacetyl, Hydroxyacetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, {(1-4C)-Alkoxy}carbonylmethyl, R^aR^bN-CO- oder R^jSO₂- steht, worin jeder der Reste R^a und R^b unabhängig für Wasserstoff oder (1-3C)-Alkyl steht oder R^aR^bN- für 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl oder 4-Thiomorpholinyl steht, und R^j für (1-4C)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino oder Dimethylamino steht.
Verbindung oder ein Salz hiervon nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin wenn Q für Q^A steht, dann A³ für CR³, A⁴ für CR⁴, A⁵ für CR⁵ und A⁶ für CR⁶ steht, worin jeder der Reste R³, R⁴ und R⁶ für Wasserstoff steht und R⁵ für Fluor, Chlor, Methyl, Acetyl, Methoxycarbonyl oder Carboxy steht, oder jeder der Reste R³, R⁵ und R⁶ für Wasserstoff steht und R⁴ für Methoxycarbonyl oder Carboxy steht, oder jeder der Reste R³ und R⁶ für Wasserstoff steht und jeder der Reste R⁴ und R⁵ für Fluor steht, oder A⁶ für N steht und jeder der Reste A³, A⁴ und A⁵ für CH steht, und R¹ für 2-Pyridinyl steht, das an der Position 5 durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiert ist, und wenn Q für Q^B steht, dann Q¹ für 6-Chlornaphthalin-2-yl steht und 1¹ für eine direkte Bindung steht, jedes X¹ und X² für N steht und jedes X³ und X⁴ für CH steht, oder jedes X¹ und X³ für N steht und jedes X² und X⁴ für CH steht, oder jedes X¹ und X⁴ für N steht und jedes X³ und X⁴ für CH steht, oder X¹ für N steht und jedes X², X³ und X⁴ für CH steht, oder X² für N steht und jedes X¹, X³ und X⁴ für CH steht, und R für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Acetyl, Acetoxyacetyl, Hydroxyacetyl, t-Butoxycarbonylmethyl, Methylsulfonyl oder Dimethylaminosulfonyl steht.
Verbindung oder ein Salz hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Q für Q^A steht.
Verbindung oder ein Salz hiervon nach Anspruch 1, worin Q für Q^A steht, L für Carbonyl steht, A³ für CR³, A⁴ für CR⁴, A⁵ für CR⁵ und A⁶ für CR⁶ steht, worin jedes R³, R⁴ und R⁶ für Wasserstoff steht und R⁵ für Fluor, Chlor, Methyl, Acetyl, Methoxycarbonyl oder Carboxy steht, oder jedes R³, R⁵ und R⁶ für Wasserstoff steht und R⁴ für Methoxycarbonyl oder Carboxy steht, R¹ für 2-Pyridinyl steht, das in der Position 5 durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiert ist, und jedes X¹ und X³ für N steht und jedes X² und X⁴ für CH steht, oder jedes X¹ und X⁴ für N steht und jedes X³ und X⁴ für CH steht, oder X¹ für N steht und jedes X², X³ und X⁴ für CH steht, oder X² für N steht und jedes X¹, X³ und X⁴ für CH steht, und R für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Acetyl, Acetoxyacetyl, Hydroxyacetyl, Methylsulfonyl oder Dimethylaminosulfonyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus a. 5-Fluor-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrazin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid, b. 5-Fluor-2-[6-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridazin-3-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid, c. 5-Fluor-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyrimidin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid, d. 5-Fluor-2-[5-(hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-2-ylcarbonylamino]-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid und e. 2-[6-(Hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)pyridin-3-ylcarbonylamino]-4-methoxycarbonyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)benzamid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
Verbindung oder ein Salz hiervon nach Anspruch 4, worin Q für Q^B steht.
Verbindung oder ein Salz hiervon nach Anspruch 8, worin jedes X¹ und X² für N steht und jedes X³ und X⁴ für CH steht und R für Wasserstoff oder Methyl steht.
Pharmazeutisch akzeptables Salz irgendeiner Verbindung nach Anspruch 1 bis 9, die das Säureadditionssalz einer basischen Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure ist, welche für ein physiologisch akzeptables Anion sorgt, oder die ein Salz ist, das durch eine saure Verbindung der Formel I mit einer Base gebildet wird, welche für ein physiologisch akzeptables Kation sorgt.
Pharmazeutische Formulierung, die in Assoziation mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipient eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon umfasst, nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin eine funktionale Gruppe eines Ausgangsmaterials, die nicht im indizierten Verfahren involviert ist, in einer Form vorliegen kann, in der die funktionale Gruppe unter Verwendung einer Schutzgruppe geschützt ist, wobei dieses Verfahren umfasst (A) eine Substitution der Gruppe Y^a einer Verbindung der Formel II,
worin Y^a eine Abgangsgruppe für eine nucleophile aromatische Substitution ist, unter Verwendung eines Amins der Formel III
(B) für eine Verbindung der Formel II, worin L für Carbonyl steht, Acylierung eines Amins der Formel Q-H unter Verwendung einer entsprechenden Säure der Formel IV
oder eines aktivierten Derivats hiervon, (C) für eine Verbindung der Formel I, worin R nicht für Wasserstoff steht, Substitution des Stickstoffs einer entsprechenden Verbindung, worin R für Wasserstoff steht, unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens, (D) für eine Verbindung der Formel I, worin L für Methylen steht und Q für Q^A steht, Substitution der Gruppe Y^a einer Verbindung der Formel V
worin Y^a für eine Abgangsgruppe zur nucleophilen aromatischen Substitution steht, mit einem Amin der Formel VI
oder direkte Alkylierung eines Amins der Formel Q-H unter Verwendung einer Verbindung der Formel VII
worin Y^b für eine Abgangsgruppe zur nucleophilen Substitution steht, oder indirekte reduktive Alkylierung unter Verwendung eines Aldehyds der Formel VIII
oder (E) für eine Verbindung der Formel I, worin Q für Q^A steht, Acylierung eines Amins der Formel H₂N-R¹ oder eines von Schutzgruppen befreiten Derivats hiervon unter Verwendung einer Säure der Formel IX oder eines aktivierten Derivats hiervon
unter anschließender Entfernung der Schutzgruppe bei irgendeinem der obigen Verfahren, falls eine funktionelle Gruppe bei einem Ausgangsmaterial unter Verwendung einer Schutzgruppe geschützt ist, und falls bei irgendeinem der obigen Verfahren ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, dieses anschließend erhalten wird durch Umsetzung der basischen Form einer basischen Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch akzeptables Gegenion ergibt, oder durch Umsetzung der sauren Form einer sauren Verbindung der Formel I mit einer Base, die ein physiologisch akzeptables Gegenion ergibt, oder durch Umsetzung nach irgendeinem sonstigen herkömmlichen Verfahren, und worin, falls nichts anderes gesagt ist, die Reste Q, L, X¹ bis X⁴ und R die in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 definierten Bedeutungen haben.
Verbindung der Formel II
worin Y^a für Fluor, Chlor, Methoxy, Methylsulfonyloxy, p-Toluylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder die reaktiven Spezies steht, die abgeleitet sind von einer Behandlung eines Alkohols mit Triphenylphos phin, Diethylazodicarboxylat und Triethylamin, und Q, L und X¹ bis X⁴ irgendwelche Bedeutungen haben, die in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert sind.
Säure der Formel IV
oder ein aktiviertes Derivat hiervon, worin X¹ bis X⁴ und R irgendeine der Bedeutungen haben, die oben in den Ansprüchen 1 bis 9 definiert sind, und worin das aktivierte Derivat für den Methylester, Ethylester, ein Säurehalogenid oder den 4-Nitrophenylester steht, mit der Maßgabe, dass das aktivierte Derivat nicht für Methyl-6-(1-homopiperazinyl)nicotinat oder Methyl-6-(4-methyl-1-homopiperazinyl)nicotinat steht.
Säure der Formel IV
oder ein aktiviertes Derivat hiervon gemäß Definition von Anspruch 14, worin zwei der Reste X¹, X², X³ und X⁴ für N stehen, und jeder der anderen Reste X¹, X², X³ und X⁴ für CH steht, gemäß Definition in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 und R irgendeine der Bedeutungen hat, wie dies in den Ansprüchen 1 bis 9 definiert ist.
Amin der Formel VI
oder eine Verbindung der Formel VII
worin Y^b für Chlor, Brom, Iod, Methylsulfonyloxy, p-Toluylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder die reaktiven Spezies steht, die abgeleitet sind von einer Behandlung eines Alkohols mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und Triethylamin oder ein Aldehyd der Formel VIII
worin X¹ bis X⁴ und R irgendeine der Bedeutungen haben, wie dies in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert ist.
Säure der Formel IX
oder ein aktiviertes Derivat hiervon gemäß Definition im Anspruch 14, worin A³ bis A⁶, L, X¹ bis X⁴ und R irgendeine der Bedeutungen haben, wie dies in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert ist.
Aktiviertes Derivat der Säure nach Anspruch 17, worin L für ein Carbonyl steht, wobei diese Verbindung eine Verbindung der Formel 10 ist
worin A³ bis A⁶, X¹ bis X⁴ und R irgendeine der Bedeutungen haben, wie dies in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert ist.
Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 10 für die Verwendung als ein Antithrombolytikum.
Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung durch eine Thromboembolie.