ES2297489T3 - Eteres antitromboticos. - Google Patents

Eteres antitromboticos. Download PDF

Info

Publication number
ES2297489T3
ES2297489T3 ES04785659T ES04785659T ES2297489T3 ES 2297489 T3 ES2297489 T3 ES 2297489T3 ES 04785659 T ES04785659 T ES 04785659T ES 04785659 T ES04785659 T ES 04785659T ES 2297489 T3 ES2297489 T3 ES 2297489T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
acid
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04785659T
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffry Bernard Franciskovich
David Kent Herron
Jared Harris Linebarger
Angela Lynn Marquart
John Joseph Masters
David Mendel
Leander Merritt
Andrew Michael Ratz
Gerald Floyd Smith
Leland Otto Weigel
Michael Robert Wiley
Ying Kwong Yee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2297489T3 publication Critical patent/ES2297489T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I, (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A 3 , A 4 , A 5 y A 6 , junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo de piridina sustituida en el que (a) A 3 es N, y cada uno de los otros es CR 4 , CR 5 o CR 6 , respectivamente; en los que R 4 es hidrógeno, carboxilo, aminocarbonilo o metilaminocarbonilo; R 5 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo; y R 6 es hidrógeno; o en el que cada uno de R 3 , R 4 y R 6 es hidrógeno y R 5 es acetilo o ciano; (b) A 4 es N, y cada uno de los otros es CR 3 , CR 5 o CR 6 , respectivamente; en los que cada uno de R 3 y R 6 es hidrógeno y R 5 es hidrógeno, metilo, acetilo o ciano; (c) A 5 es N, y cada uno de los otros es CR 3 , CR 4 o CR 6 , respectivamente; en los que cada uno de R 3 y R 6 es hidrógeno y R 4 es hidrógeno, carboxilo, aminocarbonilo o metilaminocarbonilo; (d) A 6 es N, y cada uno de los otros es CR 3 , CR 4 o CR 5 , respectivamente; en los que R 3 es hidrógeno; R 4 es hidrógeno, carboxilo, aminocarbonilo o metilaminocarbonilo; y R 5 es hidrógeno o metilo; R es 2-piridinilo (que puede llevar un sustituyente metilo, ciano, carbamoílo, hidroximetilo, formilo, vinilo, amino, hidroxilo, metoxilo, difluorometoxilo, metiltio, fluoro o cloro en la posición 5), o R es 3-piridinilo (que puede llevar un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6), o R es fenilo (que puede llevar uno, dos o tres sustituyentes en la(s) posición/posiciones 3, 4 ó 5 seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo, ciano, carbamoílo, metilo, metoxilo, difluorometoxilo, hidroximetilo, formilo, vinilo, amino, hidroxilo y 3,4-metilendioxi; y además el fenilo puede llevar un sustituyente 2-cloro o 2-fluoro), o R es 6-indolilo (que puede llevar un sustituyente cloro o metilo en la posición 3); R 1 es -(CH2)i -Q-(CH2)j -NR a R b en el que a) Q es un enlace sencillo; la suma de i y j es 2 ó 3; y cada uno de R a y R b es hidrógeno, o cada uno de R a y R b es independientemente n-alquilo (C1-3), o R a es hidrógeno y R b es alquilo (C1-3) o formilo, o NR a R b es 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo; b) Q es -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, o -CH(OR c )-; cada uno de i y j es 1; R a es hidrógeno; y R b es hidrógeno o metilo; y R c es hidrógeno, metilo o bencilo; c) Q es cis- o trans-ciclohexano-1,4-diilo; cada uno de i y j es 0; R a es hidrógeno; y R b es hidrógeno o metilo; d) Q es -CHR d -; i es 0; j es 1; R a es hidrógeno o metilo; y R b y R d son juntos -(CH2)k- en el que k es 2 ó 3; e) Q es -CHR d -; i es 1; j es 1; R a es hidrógeno o metilo; y R b y R d son juntos -(CH2)k- en el que k es 1, 2 ó 3; o f) Q es -CHR d -; i es 0 ó 1; j es 2; R a es hidrógeno o metilo; y R b y R d son juntos -(CH2)k- en el que k es 2; y R 2 es -(CH2)m-S(O)n-R e en el que m es 0 ó 1, n es 0, 1 ó 2, y R e es alquilo (C1-3) o 2-fluoroetilo; y en el que n-alquilo (C1-3) es metilo, etilo o propilo; y alquilo (C1-3) es metilo, etilo, propilo o isopropilo.

Description

Éteres antitrombóticos.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense número 60/474.689, presentada el 30 de mayo de 2003.
Esta invención se refiere a éteres antitrombóticos que demuestran actividad como inhibidores de trombina y/o factor Xa y, por consiguiente, que son antitrombóticos útiles en mamíferos. En particular se refiere a éteres antitrombóticos que tienen una alta actividad anticoagulante, buena exposición oral y actividad antitrombótica. Por tanto, esta invención se refiere a nuevos éteres antitrombóticos que son inhibidores de trombina y/o factor Xa, a composiciones farmacéuticas que contienen los éteres antitrombóticos como principios activos, y al uso de los éteres antitrombóticos como anticoagulantes para la profilaxis y el tratamiento de trastornos tromboembólicos tales como trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, en particular isquemia miocárdica, infarto de miocardio y trombosis cerebral, estados hipercoagulables generales y estados hipercoagulables locales, tales como tras una angioplastia y operaciones de derivación coronaria, y lesión tisular generalizada en lo que se refiere al proceso inflamatorio. Además, los éteres antitrombóticos son útiles como anticoagulantes en aplicaciones in vitro.
El proceso de coagulación sanguínea, trombosis, está provocado por una cascada proteolítica compleja que conduce a la formación de trombina. La trombina elimina proteolíticamente los péptidos de activación de las cadenas A\alpha y las cadenas B\beta de fibrinógeno, que es soluble en el plasma sanguíneo, iniciando la formación de fibrina insoluble. La formación de trombina a partir de protrombina está catalizada por el factor Xa.
La anticoagulación se consigue actualmente mediante la administración de heparinas y cumarinas. El control farmacológico parenteral de la coagulación y trombosis se basa en la inhibición de la trombina mediante el uso de heparinas. Las heparinas actúan indirectamente sobre la trombina acelerando el efecto inhibidor de la antitrombina III endógena (el principal inhibidor fisiológico de la trombina). Debido a que los niveles de antitrombina III varían en el plasma y debido a que la trombina unida a coágulo parece ser resistente a este mecanismo indirecto, las heparinas pueden ser un tratamiento ineficaz. Debido a que se cree que los ensayos de coagulación están asociados con la eficacia y con la seguridad, los niveles de heparina deben controlarse con ensayos de coagulación (particularmente el ensayo de tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)). Las cumarinas impiden la generación de trombina mediante el bloqueo de la gamma-carboxilación postranslacional en la síntesis de protrombina y otras proteínas de este tipo. Debido a su mecanismo de acción, el efecto de las cumarinas sólo puede desarrollarse lentamente, 6-24 horas tras la administración. Además, no son anticoagulantes selectivos. Las cumarinas también requieren control con ensayos de coagulación (particularmente el ensayo de tiempo de protrombina (TP)).
Recientemente, ha crecido el interés en pequeñas moléculas sintéticas que demuestran una inhibición directa potente de la trombina y el factor Xa. Véase, por ejemplo, B. Y. Zhu y R. M. Scarborough, Annual Reports in Medicinal Chemistry, (2000), 35, 83-102, Factor Xa Inhibitors: Recent Advances in Anticoagulant Agents.
Aunque las heparinas y cumarinas son anticoagulantes eficaces, existe aún un necesidad de anticoagulantes que actúen de manera selectiva sobre el factor Xa y/o la trombina, y que, independientemente de la antitrombina III, ejerzan una acción inhibidora poco después de la administración, preferiblemente mediante una vía oral, y no interfieran con la lisis de coágulos sanguíneos, según se requiera para mantener la hemostasia.
La presente invención se refiere al descubrimiento de que los éteres antitrombóticos de la presente invención, tal como se definen a continuación, son inhibidores potentes de la trombina y/o el factor Xa que pueden tener una alta biodisponibilidad tras la administración oral.
Los documentos WO 02/064567 y WO 02/10154 se refieren a compuestos anticoagulantes, en particular se refieren a carboxamidas sustituidas y amidas heterocíclicas sustituidas respectivamente, que demuestran actividad como inhibidores del factor Xa y, por consiguiente, que son antitrombóticos útiles en mamíferos.
Según la invención se proporciona un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\newpage
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo de piridina sustituida en el que
(a)
A^{3} es N, y cada uno de los otros es CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; en el que R^{4} es hidrógeno, carboxilo, aminocarbonilo o metilaminocarbonilo; R^{5} es hidrógeno, flúor, cloro, o metilo; y R^{6} es hidrógeno; o en el que cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno y R^{5} es acetilo o ciano;
(b)
A^{4} es N, y cada uno de los otros es CR^{3}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; en el que cada uno de R^{3} y R^{6} es hidrógeno y R^{5} es hidrógeno, metilo, acetilo o ciano;
(c)
A^{5} es N, y cada uno de los otros es CR^{3}, CR^{4} o CR^{6}, respectivamente; en el que cada uno de R^{3} y R^{6} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno, carboxilo, aminocarbonilo o metilaminocarbonilo;
(d)
A^{6} es N, y cada uno de los otros es CR^{3}, CR^{4} o CR^{5}, respectivamente; en el que R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno, carboxilo, aminocarbonilo o metilaminocarbonilo; y R^{5} es hidrógeno o metilo;
R es 2-piridinilo (que puede llevar un sustituyente metilo, ciano, carbamoílo, hidroximetilo, formilo, vinilo, amino, hidroxilo, metoxilo, difluorometoxilo, metiltio, fluoro o cloro en la posición 5), o R es 3-piridinilo (que puede llevar un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6) o R es fenilo (que puede llevar uno, dos o tres sustituyentes en la(s) posición/posiciones 3, 4 ó 5 seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo, ciano, carbamoílo, metilo, metoxilo, difluorometoxilo, hidroximetilo, formilo, vinilo, amino, hidroxilo y 3,4-metilendioxi; y además el fenilo puede llevar un sustituyente 2-cloro o 2-fluoro), o R es 6-indolilo (que puede llevar un sustituyente cloro o metilo en la posición 3);
R^{1} es -(CH_{2})_{i}-Q-(CH_{2})_{j}-NR^{a}R^{b} en el que
a)
Q es un enlace sencillo; la suma de i y j es 2 ó 3; y cada uno de R^{a} y R^{b} es hidrógeno, o cada uno de R^{a} y R^{b} es independientemente n-alquilo (C1-3), o R^{a} es hidrógeno y R^{b} es alquilo (C1-3) o formilo, o NR^{a}R^{b} es 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo;
b)
Q es -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}- o -CH(OR^{c})-; cada uno de i y j es 1; R^{a} es hidrógeno; y R^{b} es hidrógeno o metilo; y R^{c} es hidrógeno, metilo o bencilo;
c)
Q es cis- o trans-ciclohexano-1,4-diilo; cada uno de i y j es 0; R^{a} es hidrógeno; y R^{b} es hidrógeno o metilo;
d)
Q es -CHR^{d}-; i es 0; j es 1; R^{a} es hidrógeno o metilo; y R^{b} y R^{d} son juntos -(CH_{2})_{k}- en el que k es 2 ó 3;
e)
Q es -CHR^{d}-; i es 1; j es 1; R^{a} es hidrógeno o metilo; y R^{b} y R^{d} son juntos -(CH_{2})_{k}- en el que k es 1, 2 ó 3; o
f)
Q es -CHR^{d}-; i es 0 ó 1; j es 2; R^{a} es hidrógeno o metilo; y R^{b} y R^{d} son juntos -(CH_{2})_{k}- en el que k es 2; y
R^{2} es -(CH_{2})_{m}-S(O)_{n}-R^{e} en el que m es 0 ó 1, n es 0, 1 ó 2, y R^{e} es alquilo (C1-3) o 2-fluoroetilo; y
en el que n-alquilo (C1-3) es metilo, etilo o propilo; y alquilo (C1-3) es metilo, etilo, propilo o isopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usa en el presente documento, la expresión un compuesto de fórmula I describe el compuesto y cualquier profármaco convencional del mismo, así como una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco.
En esta memoria descriptiva, se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa lo contrario: halo es flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxilo, etc. indican tanto grupos lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca sólo el radical de cadena lineal ("normal"), indicándose específicamente un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo".
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I (o sales o profármacos, etc.) pueden existir en, y aislarse en, formas isoméricas, incluyendo las formas tautoméricas, los isómeros cis o trans, así como las formas ópticamente activas, racémicas o diastereoméricas. Debe entenderse que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I en cualquiera de las formas tautoméricas o como una mezcla de las mismas; o como una mezcla de diastereómeros, así como en la forma de un diastereómero individual, y que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I como una mezcla de enantiómeros, así como en la forma de un enantiómero individual, teniendo cualquiera de estas mezclas o forma propiedades inhibidoras frente a la trombina y/o al factor Xa, conociéndose bien en la técnica cómo preparar o aislar formas particulares y cómo determinar propiedades inhibidoras frente a la trombina y/o al factor Xa mediante pruebas convencionales incluyendo las descritas a continuación.
\newpage
Además, un compuesto de fórmula I (o sal o profármaco, etc.) puede mostrar polimorfismo o puede formar un solvato con agua o un disolvente orgánico. La presente invención abarca también cualquiera de tales formas polimórficas, cualquier solvato o cualquier mezcla de los mismos.
Un profármaco de un compuesto de fórmula I puede ser uno formado de una manera convencional con un grupo funcional del compuesto, tal como con un grupo amino, hidroxilo o carboxilo.
Un compuesto particular de fórmula I es uno en el que
uno de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} es N, y cada uno de los otros es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; en el que
cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno y R^{5} es hidrógeno o metilo;
R es 2-piridinilo, que lleva un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto más particular, o sal del mismo, tal como se describió anteriormente es uno en el que
A^{6} es N;
cada uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno; y
R^{5} es hidrógeno o metilo;
R es 5-cloropiridin-2-ilo o 5-metilpiridin-2-ilo;
R^{1} es 2-aminoetilo, 2-(dimetilamino)etilo, 3-aminopropilo, 3-(formilamino)propilo, 3-(1-pirrolidinil)propilo, 3-(4-morfolinil)propilo, 3-amino-2-metilpropilo, 3-amino-2,2-dimetilpropilo, 3-amino-2-hidroxipropilo, 3-amino-2-metoxipropilo, 3-amino-2-benciloxipropilo, cis-4-aminociclohexilo, cis-4-(metilamino)ciclohexilo, trans-4-aminociclohexilo, 3-pirrolidinilo, 3-piperidinilo, 3-azetidinilmetilo, 3-pirrolidinilmetilo, 3-piperidinilmetilo, 4-piperidinilo, 4-piperidinilmetilo o 1-metilpiperidin-4-ilo; y
R^{2} es metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etiltio, etilsulfinilo, etilsulfonilo, isopropiltio, propilsulfonilo o metilsulfonilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto particular, o sal del mismo, tal como se describió anteriormente es uno en el que
R es 5-cloropiridin-2-ilo;
R^{1} es 3-aminopropilo, 3-amino-2-metilpropilo, 3-amino-2,2-dimetilpropilo, 3-amino-2-metoxipropilo, 3-amino-2-benciloxipropilo, cis-4-aminociclohexilo, cis-4-(metilamino)-ciclohexilo, 3-pirrolidinilo, 3-piperidinilo, 3-azetidinilmetilo, 3-pirrolidinilmetilo, 3-piperidinilmetilo, 4-piperidinilo, 4-piperidinilmetilo o 1-metilpiperidin-4-ilo; y
R^{2} es metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo;
y, más particularmente, el compuesto o la sal en el que
R^{1} es 3-aminopropilo, 3-amino-2-metilpropilo (como el racemato o como cualquier isómero), 3-amino-2,2-dimetilpropilo; (2S)-3-amino-2-metoxipropilo; (2S)-3-amino-2-benciloxipropilo; cis-4-aminociclohexilo, cis-4-(metilamino)-ciclohexilo, (3S)-3-pirrolidinilo, 3-piperidinilo (como el racemato o como cualquier isómero), 3-azetidinilmetilo, 3-pirrolidinilmetilo (como el racemato o como cualquier isómero), 4-piperidinilo o 1-metilpiperidin-4-ilo; y
R^{2} es metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto específico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es uno cualquiera de los proporcionados en los ejemplos, particularmente en uno de los ejemplos 3, 5, 6, 14, 17, 20-22, 25, 27-28, 34, 37-39, 41-42, 50, 53, 50-65, 67, 69-70 y 72; y, especialmente, es 3-[2-(cis-4-aminociclohexiloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención es una que sea la sal de adición de ácido de un compuesto básico de fórmula I con un ácido inorgánico u orgánico que proporciona un anión fisiológicamente aceptable o que sea la sal formada por un compuesto ácido de fórmula I con una base que proporciona un catión fisiológicamente aceptable y proporciona un aspecto particular de la invención. Una sal farmacéuticamente aceptable particular de cualquiera de los compuestos anteriores es una sal de adición de ácido preparada a partir de un compuesto básico de fórmula I y un ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable.
Como un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se proporcionan en cualquiera de las descripciones en el presente documento.
Además, se proporciona una composición farmacéutica para tratar un trastorno tromboembólico que contiene como principio activo un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se proporcionan en cualquiera de las descripciones en el presente documento.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en el presente documento como un principio activo en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto anticoagulante o antitrombótico.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para inhibir la coagulación.
También se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tienen cualquiera de las definiciones del presente documento para su uso como agente antitrombótico.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tienen cualquiera de las definiciones del presente documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
Un compuesto de fórmula I puede prepararse mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica química para la producción de compuestos estructuralmente análogos o mediante un procedimiento novedoso descrito en el presente documento. Un procedimiento novedoso descrito en el presente documento proporciona otro aspecto de la invención. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y productos intermedios novedosos para la fabricación de un compuesto de fórmula I proporcionan otras características de la invención y se ilustran mediante los procedimientos siguientes en los que los significados de los radicales genéricos son tal como se definieron anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Se reconocerá que puede preferirse o ser necesario preparar un compuesto de fórmula I en el que se protege un grupo funcional usando un grupo protector convencional, para eliminar después el grupo protector proporcionando el compuesto de fórmula I.
Por tanto, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se proporcionan en cualquiera de las descripciones anteriores, que comprende la etapa seleccionada de
(A) acilar una amina de fórmula II,
2
usando un ácido de fórmula III (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
3
o un derivado activado del mismo;
(B) para un compuesto de fórmula I en la que n es 1, oxidar el compuesto correspondiente de fórmula I (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno) en la que n es 0;
(C) para un compuesto de fórmula I en la que n es 2, oxidar el compuesto correspondiente de fórmula I (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno) en la que n es 1;
(D) para un compuesto de fórmula I en la que cada uno de R^{a} y R^{b} es n-alquilo (C1-3), o R^{a} es hidrógeno y R^{b} es metilo o alquilo (C1-3), o NR^{a}R^{b} es 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo, alquilar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que cada uno de R^{a} y R^{b} es hidrógeno;
(E) para un compuesto de fórmula I en la que R^{a} es metilo o n-alquilo (C1-3), alquilar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{a} es hidrógeno;
(F) para un compuesto de fórmula I en la que R^{b} es formilo, formilar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{b} es hidrógeno;
(G) alquilar el oxígeno fenólico de un compuesto de fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
4
usando un compuesto correspondiente de fórmula V (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
VY-(CH_{2})_{i}-Q-(CH_{2})_{j}-NR^{a}R^{b}
en la que Y es un grupo saliente convencional para sustitución nucleófila y en el que, para un compuesto de fórmula I en la que i es 0, la estereoquímica del carbono al que está unido Y está invertida con respecto a la del producto; y
(H) acilar una amina de fórmula R-NH_{2} usando un ácido de fórmula VI (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
\vskip1.000000\baselineskip
6
o un derivado activado del mismo;
después de lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se protege un grupo funcional usando un grupo protector, eliminar el grupo protector;
después de lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico de fórmula I con un ácido proporcionando un contraión fisiológicamente aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional;
y en el que, a menos que se especifique lo contrario anteriormente en esta sección, A^{3}-A^{6}, R, R^{1}, R^{2}, Q, R^{a}-R^{e}, i, j, k, m y n tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente en el presente documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Para un ácido carboxílico en el presente documento, un derivado activado típico incluye un éster (particularmente un éster de alquilo inferior tal como el éster metílico o etílico), un haluro de ácido (particularmente el cloruro de ácido) y anhídrido o éster activado (incluyendo el éster 4-nitrofenílico y un anhídrido o éster activado derivado de un reactivo de acoplamiento).
La oxidación de un compuesto en el que n es 0 proporcionando un compuesto en el que n es 1 se lleva a cabo convenientemente de una manera como la descrita en el ejemplo 2-A o usando un equivalente de ácido meta-cloroperbenzoico. La oxidación de un compuesto en el que n es 1 proporcionando un compuesto en el que n es 2 se lleva a cabo convenientemente usando al menos un equivalente de ácido meta-cloroperbenzoico. Cuando se requiere un compuesto en el que n es 2, se obtiene convenientemente a partir del compuesto en el que n es 0 tal como se describe en el ejemplo 3-A, en el que el compuesto intermedio en el que n es 1 no está aislado pero se oxida directamente in situ dando el compuesto en el que n es 2.
Un procedimiento preferido de formilar el nitrógeno de un compuesto en el que R^{b} es hidrógeno es el uso de un reactivo de formilación tal como anhídrido fórmico-acético.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "Y" saliente es un resto que se desplaza en una reacción de sustitución nucleófila, por ejemplo un grupo halo (tal como bromo o yodo), un grupo éster de sulfonato (tal como metilsulfoniloxi, p-toluilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o las especies reactivas derivadas de tratar un alcohol con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y trietilamina (en una reacción de Mitsunobu). Además, para la preparación de un compuesto en el que Q es -CH(OH)-, el grupo Y-CH_{2}-Q- puede representar un grupo epoxi. La sustitución puede llevarse a cabo, por ejemplo tal como se describe en el ejemplo 1-D o en el ejemplo 38-D.
Si no está disponible comercialmente, un material de partida necesario para la preparación de un compuesto de fórmula I puede prepararse mediante un procedimiento novedoso descrito en el presente documento o uno análogo al mismo o mediante un procedimiento que se selecciona de técnicas convencionales de química orgánica, incluyendo transformación y sustitución aromática y heteroaromática, de técnicas que son análogas a las síntesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, y técnicas que son análogas a los procedimientos descritos anteriormente o procedimientos descritos en los ejemplos. Será evidente para un experto en la técnica que está disponible una variedad de secuencias para la preparación de los materiales de partida. Un compuesto de material de partida o producto intermedio novedoso proporciona otro aspecto de la invención.
Se conocen bien en la técnica procedimientos selectivos de sustitución, protección y desprotección para la preparación de un compuesto tal como uno de fórmulas II-VII.
Por tanto, un producto intermedio particular es un ácido de fórmula III, o una sal del mismo, o un derivado activado del mismo, (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente en el presente documento. Convenientemente, la sal de un ácido carboxílico en el presente documento puede ser la sal de sodio o potasio.
\vskip1.000000\baselineskip
Un ácido particular, o sal del mismo, o un derivado activado del mismo, de fórmula III es el ácido en el que m es 0 y n es 0 (en el que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), indicado como un ácido de fórmula VII,
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, o un derivado activado del mismo.
\newpage
Otro aspecto es un ácido de fórmula VI (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
9
o un derivado activado del mismo, en la que A^{3}-A^{6}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores definidos en el presente documento. Además, para un ácido de fórmula VI, un derivado activado particular es un compuesto de fórmula VIa,
10
o una sal del derivado activo, en la que A^{3}-A^{6}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores definidos en el presente documento, o un derivado del mismo en el que se protege un grupo funcional distinto del derivado activado del grupo carboxilo usando un grupo protector.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención es un procedimiento para preparar un ácido de fórmula VII, tal como se describió anteriormente, o una sal del mismo,
11
a partir de ácido 2,4-difluorobenzoico, o una sal del mismo, que comprende
(a)
tratar ácido 2,4-difluorobenzoico, o la sal del mismo, con un alcóxido de un alcohol de fórmula HO-R^{1} (en el que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno) para formar un éter correspondiente de fórmula VIII, o sal del mismo; y
12
(b)
tratar el éter de fórmula VIII (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), o sal del mismo, con un tiolato del tiol de fórmula HS-R^{e} formando un compuesto correspondiente de fórmula VII, o sal del mismo;
después de lo cual, un grupo R^{p} protector de nitrógeno puede eliminarse o convertirse en otro grupo R^{p} protector de nitrógeno; y después de lo cual, una sal y/o forma protonada del ácido puede convertirse en la forma protonada o una forma de sal, según se requiera, usando un procedimiento convencional.
Otro aspecto es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, en la que m es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a partir de ácido 2,4-difluorobenzoico, o una sal del mismo, que comprende
(a)
tratar ácido 2,4-difluorobenzoico, o la sal del mismo, con un alcóxido de un alcohol de fórmula HO-R^{1} (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), para formar un éter correspondiente de fórmula VIII (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), o sal del mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
tratar el éter de fórmula VIII (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), o sal del mismo, con un tiolato del tiol de fórmula HS-R^{e} para formar un compuesto de fórmula VII (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), o sal del mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
seguido por convertir el compuesto de fórmula VII (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), o sal del mismo, en un compuesto de fórmula I en la que m es 0;
después de lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico de fórmula I con un ácido proporcionando un contraión fisiológicamente aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional;
y en el que, a menos que se especifique lo contrario anteriormente en este procedimiento, A^{3}-A^{6}, R, R^{1}, Q, R^{a}-R^{e}, i, j, k y n tienen cualquiera de los valores definidos en el presente documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto es el procedimiento anterior, que comprende además:
(c)
para un ácido de fórmula VII en la que R^{a} es hidrógeno, convertir el ácido de fórmula VII en un ácido correspondiente de fórmula VII en la que R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno;
(d)
acilar una amina de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\newpage
usando el ácido de fórmula VII (en la que R^{a} no es hidrógeno o R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno) o un derivado activado del mismo, para formar un compuesto de fórmula IX (en la que R^{a} no es hidrógeno o R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
16
que es un compuesto de fórmula I en la que m es 0 y n es 0, en la que R^{a} no es hidrógeno cuando R^{a} no es hidrógeno;
(e)
para un compuesto de fórmula I en la que n es 1, oxidar el azufre del compuesto de fórmula IX (en la que R^{a} no es hidrógeno o R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), seguido por reducir cualquier N-óxido formado para un compuesto en el que R^{a} no es hidrógeno, proporcionando el sulfóxido correspondiente de fórmula X (en la que R^{a} no es hidrógeno o R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
17
que es un compuesto de fórmula I en la que m es 0 y n es 1, en la que R^{a} no es hidrógeno cuando R^{a} no es hidrógeno;
(f)
para un compuesto de fórmula I en la que n es 2, oxidar el sulfóxido correspondiente del compuesto de fórmula X (en la que R^{a} no es hidrógeno o R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), seguido por reducir cualquier N-óxido formado para un compuesto en el que R^{a} no es hidrógeno, proporcionando la sulfona correspondiente de fórmula XI (en la que R^{a} no es hidrógeno o R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
18
que es un compuesto de fórmula I en la que m es 0 y n es 2, en la que R^{a} no es hidrógeno cuando R^{a} no es hidrógeno; u, opcionalmente, combinar las etapas (e) y (f) proporcionando directamente el compuesto de fórmula XI a partir del compuesto de fórmula IX; y
(g)
cuando R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno, eliminar el grupo R^{p} protector de nitrógeno del producto de la etapa (d), (e) o (f), respectivamente, proporcionando un compuesto de fórmula I en la que R^{a} es hidrógeno, m es 0 y n es 0, 1 ó 2, respectivamente;
después de lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico de fórmula I con un ácido proporcionando un contraión fisiológicamente aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional; y en la que, a menos que se especifique lo contrario anteriormente en esta reivindicación, A^{3}-A^{6}, R, R^{1}, Q, R^{a}-R^{e}, i, j, k y n tienen cualquiera de los valores definidos en el presente documento.
Un procedimiento particular es el procedimiento anterior en el que
R^{1} es 3-aminopropilo, 3-amino-2,2-dimetilpropilo; cis-4-aminociclohexilo, 4-piperidinilo o 1-metilpiperidin-4-ilo;
R^{e} es metilo; y
para las etapas (c) a (f), R^{p} es t-butoxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores en los que R^{1} es cis-4-aminociclohexilo; y, más particularmente, en los que el cis-4-aminociclohexanol de partida se prepara usando un procedimiento que comprende
(i)
deshidrogenar un derivado de hidroxilamina sustituida de fórmula R^{q}NHOH, en la que R^{q} es un grupo protector de nitrógeno atractor de electrones, en presencia de 1,3-ciclohexadieno proporcionando un compuesto de 2-aza-3-oxabiciclo[2.2.2]oct-5-eno 2-sustituido de fórmula XII,
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
(ii)
eliminar el grupo R^{q} protector proporcionando 3-aza-2-oxabiciclo[2.2.2]oct-5-eno, fórmula XIII;
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
obtenido opcionalmente como una sal de adición de ácido; y
(iii)
hidrogenar y someter a hidrogenólisis el compuesto de fórmula XIII proporcionando cis-4-aminociclohexanol,
obtenido opcionalmente como una sal de adición de ácido, y seguido, cuando se requiera, por la formación de la base libre mediante un procedimiento convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Para cualquiera de los procedimientos anteriores: el alcóxido de un alcohol de fórmula HO-R^{1} (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno) puede ser, por ejemplo, el alcóxido de sodio, potasio, litio, cesio o magnesio, así como una especie de cobre. En general, será necesario que el grupo R^{p} protector de nitrógeno (si está presente) sea distinto de un uretano cuando la formación intramolecular de un uretano (cíclico) sea favorable. Puede preferirse introducir o cambiar el grupo R^{p} protector de nitrógeno durante el procedimiento, por ejemplo tal como se describe en el ejemplo 27-G. El tiolato del tiol de fórmula HS-R^{e} puede ser, por ejemplo, el tiolato de sodio, potasio, litio, cesio o magnesio. Un grupo protector de nitrógeno atractor de electrones R^{q} es, por ejemplo un grupo acilo (que forma una amida o uretano), tal como un grupo trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o un grupo sulfonilo o sulfinilo.
Una realización particular de uno cualquiera de los procedimientos anteriores es uno en el que la sal de ácido 2,4-difluorobenzoico es la sal de sodio o potasio, el alcóxido de un alcohol de fórmula HO-R^{1} (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno) es el alcóxido de sodio o potasio; y el tiolato del tiol de fórmula HS-R^{e} es el tiolato de sodio o potasio.
\newpage
Otro aspecto de la invención es un procedimiento para la preparación de cis-4-aminociclohexanol, o una sal de adición de ácido del mismo, que comprende
(i)
deshidrogenar un derivado de hidroxilamina sustituida de fórmula R^{q}NHOH, en la que R^{q} es un grupo protector de nitrógeno atractor de electrones, en presencia de 1,3-ciclohexadieno proporcionando un compuesto de 2-aza-3-oxabiciclo[2.2.2]oct-5-eno 2-sustituido de fórmula XII,
21
(ii)
eliminar el grupo R^{q} protector proporcionando 3-aza-2-oxabiciclo[2.2.2]oct-5-eno, fórmula XIII;
22
obtenido opcionalmente como una sal de adición de ácido; y
(iii)
hidrogenar y someter a hidrogenólisis el compuesto de fórmula XIII proporcionando cis-4-aminociclohexanol, obtenido opcionalmente como una sal de adición de ácido, y seguido, cuando se requiera, por la formación de la base libre mediante un procedimiento convencional.
Una realización particular de uno cualquiera de los procedimientos anteriores es uno en el que R^{q} es t-butoxicarbonilo, el reactivo de deshidrogenación de la etapa (i) es NaIO_{4}, el ácido trifluoroacético es el reactivo de la etapa (ii) para eliminar el grupo protector R^{q} y es el ácido con el que se forman las sales de adición de ácido opcionales de las etapas (ii) y (iii), y Pd/C es el catalizador para la hidrogenación e hidrogenólisis de la etapa (iii).
Como otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto (o derivado activado y/o protegido del mismo o sal del compuesto o derivado) de fórmula III o VI como material de partida en la preparación de un inhibidor de la trombina y/o el factor Xa.
Tal como se mencionó anteriormente, la invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto que inhibe la trombina y/o el factor Xa definida mediante la fórmula I anterior. Un compuesto básico de esta invención tiene uno o más grupos funcionales suficientemente básicos para reaccionar con cualquiera de varios ácidos inorgánicos y orgánicos proporcionando un contraión fisiológicamente aceptable para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Generalmente, un compuesto básico de la invención se aísla de la mejor manera en la forma de una sal de adición de ácido. Una sal de un compuesto de fórmula I formada con un ácido tal como se mencionó anteriormente es útil como sal farmacéuticamente aceptable para la administración del agente antitrombótico y para la preparación de una composición farmacéutica del agente. Pueden prepararse otras sales de adición de ácido y usarse en el aislamiento y la purificación de los compuestos.
Tal como se indicó anteriormente, los diastereómeros y los isómeros ópticamente activos de los compuestos de fórmula I también se consideran parte de esta invención. Tales isómeros ópticamente activos pueden prepararse a partir de sus respectivos precursores ópticamente activos mediante los procedimientos descritos anteriormente, o resolviendo las mezclas racémicas. Esta resolución puede llevarse a cabo mediante derivatización con un reactivo quiral seguido por cromatografía o mediante cristalización repetida. La eliminación del agente auxiliar quiral mediante procedimientos convencionales proporciona isómeros ópticamente puros de manera sustancial de los compuestos de la presente invención o sus precursores.
Se cree que los compuestos de la invención inhiben de manera selectiva la trombina y/o el factor Xa más que otras proteinasas y proteínas no enzimáticas que participan en la coagulación sanguínea sin interferencia apreciable con la capacidad natural de lisis de coágulos del cuerpo (los compuestos tienen un efecto inhibidor bajo sobre la fibrinólisis). Además, se cree que tal selectividad permite su uso con agentes trombolíticos sin interferencia sustancial con la trombólisis y la fibrinólisis.
La invención en uno de sus aspectos proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno tromboembólico.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para inhibir la coagulación.
La inhibición de la trombina y/o del factor Xa, la inhibición de la coagulación y el tratamiento de trastornos tromboembólicos contemplados por el presente uso incluyen el tratamiento tanto terapéutico como profiláctico como apropiados.
Se espera que los compuestos de la invención sean útiles en mamíferos, incluyendo el hombre, en el tratamiento o la profilaxis de la trombosis y la hipercoagulabilidad en la sangre y los tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen una posible utilidad son en el tratamiento o la profilaxis de la trombosis y la hipercoagulabilidad en la sangre y los tejidos. Los tratamientos en los que los compuestos tienen una posible utilidad, en el tratamiento y/o la profilaxis, incluyen trombosis venosa y embolia pulmonar, trombosis arterial, tal como en isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular debido a trombosis y trombosis arterial periférica.
Además, los compuestos tienen una utilidad esperada en el tratamiento o la profilaxis de trastornos (enfermedades) ateroescleróticos tales como arteriopatía coronaria, arteriopatía cerebral y arteriopatía periférica. Además, se espera que los compuestos sean útiles junto con agentes trombolíticos en el infarto de miocardio. Además, los compuestos tienen una utilidad esperada en la profilaxis para la reoclusión tras la trombólisis, angioplastia transluminal percutánea (ACTP) y operaciones de derivación coronaria. Además, los compuestos tienen una utilidad esperada en la prevención de una nueva trombosis tras microcirugía. Además, se espera que los compuestos sean útiles en el tratamiento anticoagulante en relación con órganos artificiales, incluyendo artroplastia, y válvulas cardiacas. Además, los compuestos tienen una utilidad esperada en el tratamiento anticoagulante en la hemodiálisis y coagulación intravascular diseminada. Además, los compuestos pueden ser útiles para reducir el aumento de generación de trombina que se produce en las vías respiratorias de pacientes con asma; véase, E.C. Gabazza, et al., Lung, (1999), 177 (4), 253-262. Otra utilidad esperada es en el enjuagado y el revestimiento de catéteres y dispositivos mecánicos usados en pacientes in vivo, y como anticoagulante para la conservación de sangre, plasma y otros productos sanguíneos in vitro. Aún además, los compuestos tienen una utilidad esperada en otras enfermedades en las que la coagulación sanguínea podría ser un proceso contribuyente fundamental o una fuente de patología secundaria, tales como cáncer, incluyendo metástasis, enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis, y diabetes. El compuesto anticoagulante se administra por vía oral o por vía
parenteral, por ejemplo mediante infusión intravenosa (i.v.), inyección intramuscular (i.m.) o por vía subcutánea (s.c).
La dosis específica de un compuesto administrado según esta invención para obtener efectos terapéuticos y/o profilácticos estará determinada, por supuesto, por las circunstancias particulares que rodean al caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la tasa de administración, la vía de administración y la afección que está tratándose.
Una dosis diaria típica para cada una de las utilidades anteriores está entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1000 mg/kg. El régimen de dosis puede variar, por ejemplo para uso profiláctico puede administrarse una dosis única diaria o pueden ser apropiadas múltiples dosis tales como 3 ó 5 veces al día. En situaciones de cuidados intensivos, un compuesto de la invención se administra mediante infusión i.v. a una tasa entre aproximadamente 0,01 mg/kg/h y aproximadamente 20 mg/kg/h y preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg/h y aproximadamente 5 mg/kg/h.
El uso de esta invención también se pone en práctica junto con un agente de lisis de coágulos, por ejemplo, activador del plasminógeno tisular (APT), APT modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. En casos en los que se ha producido la formación de coágulos y una arteria o vena está bloqueada, parcial o bien totalmente, habitualmente se emplea un agente de lisis de coágulos. Puede administrarse un compuesto de la invención antes de o junto con el agente de lisis o posteriormente a su uso, y además preferiblemente se administra junto con aspirina para prevenir la reaparición de la formación de coágulos.
El uso de esta invención también se pone en práctica junto con un antagonista de los receptores de glucoproteínas de plaquetas (IIb/IIIa), que inhibe la agregación plaquetaria. Puede administrarse un compuesto de la invención antes de o junto con el antagonista de IIb/IIIa o posteriormente a su uso para prevenir la aparición o reaparición de la formación de coágulos.
El uso de esta invención se pone en práctica también junto con aspirina. Puede administrarse un compuesto de la invención antes de o junto con aspirina o posteriormente a su uso para prevenir la aparición o reaparición de la formación de coágulos. Tal como se declaró anteriormente, preferiblemente se administra un compuesto de la presente invención junto con un agente de lisis de coágulos y aspirina.
Esta invención proporciona también una composición farmacéutica para su uso en la utilidad terapéutica descrita anteriormente. Una composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
El principio activo en tales formulaciones comprende desde el 0,1% hasta el 99,9% en peso de la formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" quiere decirse que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no nocivo para el receptor de los mismos.
Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Las composiciones de esta invención pueden formularse de modo que proporcionan una liberación rápida, sostenido o retardada del principio activo tras la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
La capacidad de un compuesto de la presente invención de ser un inhibidor de la trombina y/o del factor Xa eficaz y activo por vía oral puede evaluarse en uno o más de los siguientes ensayos o en otros ensayos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
La inhibición mediante un compuesto de la invención de una serina proteasa del sistema de coagulación sanguínea o del sistema fibrinolítico humanos, así como de tripsina, se determina in vitro para la enzima particular midiendo su afinidad de unión al inhibidor en un ensayo en el que la enzima hidroliza un sustrato cromogénico particular, por ejemplo tal como describe en Smith, G.F.; Gifford-Moore, D.; Craft, T.J.; Chirgadze, N.; Ruterbories, K.J.; Lindstrom, T.D.; Satterwhite, J.H. Efegatran: A New Cardiovascular Anticoagulant. New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient; Pifarre, R., Ed.; Hanley & Belfus, Inc.: Filadelfia, 1997; págs. 265-300. La afinidad de unión al inhibidor se mide como la constante de asociación aparente Kass que es la constante de equilibrio hipotética para la reacción entre la enzima y el compuesto (I) inhibidor de prueba.
23
Convenientemente, la cinética de inhibición enzimática se obtiene en un protocolo de alto volumen usando diluciones automatizadas de inhibidores (n=3 para cada uno de las cuatro a ocho concentraciones de inhibidor) en placas de poliestireno de 96 pocillos y se determinan las velocidades de reacción a partir de la velocidad de hidrólisis de los sustratos de p-nitroanilida apropiados a 405 nm usando un lector de placas Thermomax de Molecular Devices (San Francisco, CA). Se sigue el mismo protocolo general para todas las enzimas estudiadas: En cada pocillo se colocan 50 \mul de tampón (Tris 0,06 M, NaCl 0,3 M, pH 7,4), seguido por 25 \mul de disolución de inhibidor (en metanol al 100%) y 25 \mul de disolución enzimática (por ejemplo, factor Xa humano, 32 nM en Tris 0,03 M, NaCl 0,15 M, HAS 1 mg/ml); finalmente, en el plazo de dos minutos, se añaden 150 \mul de disolución acuosa de sustrato cromogénico (por ejemplo, BzIle-Glu-Gly-Arg-pNA 0,3 mM) para iniciar la reacción enzimática. La concentración final de factor Xa es 3,2 nM. Las velocidades de las reacciones de hidrólisis del sustrato cromogénico proporcionan una relación lineal con las enzimas estudiadas de modo que puede cuantificarse la enzima libre en las mezclas de reacción. Los datos se analizan directamente como velocidades mediante el programa Softmax para producir cálculos [de enzima libre] para las determinaciones de Kass de unión fuerte. Para las determinaciones de Kass aparente, se usa factor Xa humano para hidrolizar BzIle-Glu-Gly-Arg-pNA; se usa trombina humana 5,9 nM para hidrolizar BzPhe-Val-Arg-pNA 0,2 mM; se usa plasmina humana 3,4 nM con HD-Val-Leu-Lys-pNA 0,5 mM; se usa APTn humano 1,2 nM con HD-Ile-Pro-Arg-pNA 0,8 mM; y se usa uroquinasa 0,4 nM con piro-Glu-Gly-Arg-pNA 0,4 mM.
La Kass se calcula para un intervalo de concentraciones de compuestos de prueba que producen una inhibición de la hidrólisis entre el 20% y el 80% del control y del valor medio se notifica en unidades de litro por mol. En general, un compuesto de fórmula I de la presente invención, tal como se ejemplifica a continuación en el presente documento en los ejemplos, muestra una Kass para el factor Xa de 10-100 x 10^{6} l/mol o mayor y una Kass para la trombina (factor IIa) de 0,3-100 x 10^{6} l/mol o mayor.
El inhibidor de trombina y/o de factor Xa preferiblemente debe evitar la fibrinólisis inducida por uroquinasa, activador del plasminógeno tisular (APT) y estreptoquinasa. Esto sería importante para el uso terapéutico de un agente de este tipo como complemento al tratamiento trombolítico con estreptoquinasa, APPt o uroquinasa y para el uso un agente de este tipo como agente antitrombótico que evita la fibrinólisis endógena (con respecto al APT y a la uroquinasa). Además de la ausencia de interferencia con la actividad amidasa de las proteasas fibrinolíticas, puede estudiarse tal sistema que evita la fibrinólisis mediante el uso de coágulos de plasma humano y su lisis mediante los activadores del plasminógeno fibrinolíticos respectivos.
Materiales
Se obtiene plasma canino de perros mestizos conscientes (de cualquier sexo Butler Farms, Clyde, Nueva York, EE.UU.) mediante venopunción en citrato al 3,8%. Se prepara fibrinógeno a partir de plasma canino fresco y se prepara fibrinógeno humano a partir de sangre humana con ACD en periodo de validez en la fracción I-2 según especificaciones y procedimientos previos. Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980); y Smith, et al., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano (pureza del 98%/libre de plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. El radiomarcado de las preparaciones I-2 de fibrinógeno se realiza tal como se notificó previamente. Smith, et al., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). La uroquinasa se adquiere de Leo Pharmaceuticals, Dinamarca, como 2200 unidades Ploug/vial. La estreptoquinasa se adquiere de Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, Nueva Jersey.
Actividad anticoagulante Materiales
Se obtienen plasma canino y plasma de rata de perros mestizos conscientes (de cualquier sexo, Butler Farms, Clyde, Nueva York, EE.UU.) o de ratas Sprague-Dawley macho anestesiadas (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianápolis, Indiana, EE.UU.) mediante venopunción en citrato al 3,8%. Se prepara fibrinógeno a partir de sangre humana con ACD en periodo de validez como la fracción 1-2 según especificaciones y procedimientos previos. Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980); y Smith, et al., Biochemistry, 11, 2958-2967 (1972). El fibrinógeno humano se adquiere también con una pureza del 98%/libre de plasmina de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Los reactivos de coagulación actina, tromboplastina, Innovin y plasma humano son de Baxter Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida. Se usa trombina bovina de Parke-Davis (Detroit, Michigan) para los ensayos de coagulación en plasma.
Procedimientos Determinaciones de anticoagulación
Los procedimientos de ensayo de coagulación son tal como se describieron previamente. Smith, et al., Thrombosis Research, 50, 163-174 (1988). Se usa un instrumento de coagulación CoAScreener (American LABor, Inc.) para todas las mediciones de los ensayos de coagulación. El tiempo de protrombina (TP) se mide añadiendo 0,05 ml de solución salina y 0,05 ml de reactivo de tromboplastina C o reactivo de factor tisular humano recombinante (Innovin) a 0,05 ml de plasma de prueba. El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) se mide mediante la incubación de 0,05 ml de plasma de prueba con 0,05 ml de reactivo de actina durante 120 segundos seguido por 0,05 ml de CaCl_{2} (0,02 M). El tiempo de trombina (TT) se mide añadiendo 0,05 ml de solución salina y 0,05 ml de trombina (10 unidades NIH/ml) a 0,05 ml de plasma de prueba. Por tanto, las concentraciones en plasma son tres veces las concentraciones de ensayo. Los compuestos de fórmula I se añaden a plasma humano o animal en un amplio intervalo de concentraciones para determina los efectos de prolongación sobre los ensayos de TTPA, TP y TT. Se realizan extrapolaciones lineales para estimar las concentraciones requeridas para duplicar el tiempo de coagulación para cada ensayo. Los compuestos de la presente invención extendieron enormemente los tiempos de prolongación en los ensayos de TTPA y TP, por ejemplo en algunos casos, con concentraciones de ensayo necesarias para duplicar el TPPA o TP inferiores
a 1 \muM.
Animales
Se anestesian ratas Sprague Dawley macho (350-425 g, Harlan Sprague Dawley Inc., Indianápolis, IN) con xilazina (20 mg/kg, s.c.) y ketamina (120 mg/kg, s.c.) o preferiblemente se anestesian usando anestesia con isoflurano (al 2-3%, convenientemente al 2,5%, para cirugía; el 1,5-2,5%, convenientemente al 2,5%, para mantenimiento; se mantiene el caudal al 0,5% todo el tiempo) y se mantienen en un manto de agua calentado (37ºC). Se canula(n) la(s) vena(s) yugular(es) para permitir infusiones.
Modelo de derivación arteriovenosa
Se canulan la vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha con extensiones de 20 cm de tubo de polietileno PE 60. Se ajusta por fricción una sección central de 6 cm de un tubo más grande (PE 190) con un hilo de algodón (5 cm) en la luz, entre las secciones más largas para completar el circuito de derivación arteriovenosa. Se hace circular la sangre a través de la derivación durante 15 min. antes de retirar cuidadosamente el hilo y pesarlo. El peso de un hilo húmedo se resta del peso total del hilo y del trombo (véase J.R. Smith, Br J Pharmacol, 77:29, 1982).
Modelo de FeCl_{3} de lesión arterial
Las arterias carótidas se aíslan por medio de una incisión cervical ventral en la línea media. Se coloca un termopar bajo cada arteria y se registra la temperatura del vaso de manera continua en un registrador de papel continuo. Se coloca un manguito de tubo (silicona de calidad médica de 0,058 de DI x 0,077 de DE x 4 mm, Baxter) cortado longitudinalmente, alrededor de cada carótida directamente por encima del termopar. Se disuelve en agua FeCl_{3} hexahidratado y se expresa la concentración (20%) en cuanto al peso real de FeCl_{3} únicamente. Para dañar la arteria e inducir trombosis, se pipetean 2,85 \mul en el manguito para bañar la arteria por encima de la sonda del termopar. La oclusión arterial está indicada por un descenso rápido en la temperatura. El tiempo hasta la oclusión se notifica en minutos y representa el tiempo transcurrido entre la aplicación de FeCl_{3} y el descenso rápido en la temperatura del vaso (véase K.D. Kurz, Thromb. Res., 60:269, 1990).
\newpage
Parámetros de coagulación ex vivo
El tiempo de trombina (TT), tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) en plasma ex vivo se miden con un fibrómetro. Se toman muestras de sangre a partir de un catéter yugular y se recogen en una jeringa que contiene citrato de sodio (al 3,8%, 1 parte a 9 partes de sangre). Para medir el TT, se mezcla plasma de rata (0,1 ml) con solución salina isotónica (0,1 ml) y trombina bovina (0,1 ml, 30 U/ml en tampón TRIS; Parke Davis) a 37ºC. Para el TP, al plasma (0,1 ml) mezclado con solución salina isotónica (0,1 ml) se le añade reactivo de TP (0,1 ml, Dade, tromboplastina C); y se enciende el fibrómetro inmediatamente tras la adición del reactivo final. Para el TTPA, se incuban plasma (0,1 ml) y disolución de TTPA (0,1 ml, Organon Teknika) durante 5 minutos (37ºC); y se añade CaCl_{2} (0,1 ml, 0,025 M) para iniciar la coagulación. Los ensayos se realizan por duplicado y se promedian.
Índice de biodisponibilidad
Los estudios de biodisponibilidad pueden llevarse a cabo tal como sigue. Se administran los compuestos como disoluciones acuosas, o como disoluciones en PEG 200 al 5%, a ratas Fisher macho, por vía intravenosa (i.v.) a 5 mg/kg por medio de inyección en la vena de la cola y por vía oral (v.o.) como disoluciones acuosas, o como una suspensión en goma arábiga al 5%, a animales en ayunas a 20 mg/kg mediante alimentación por sonda. Se obtienen muestras de sangre en serie a 5, 30, 120 y 240 minutos tras la dosis después de la administración intravenosa y a 1, 2, 4 y 6 horas después de la dosificación oral. Se analiza el plasma para determinar la concentración de fármaco usando un procedimiento de HPLC que implica cartuchos C8 Bond Elute (Varian) para la preparación de muestras y un gradiente de metanol/tampón acetato de amonio 30 nM (pH 4) optimizado para cada compuesto. El % de biodisponibilidad oral se calcula mediante la siguiente ecuación:
24
en la que AUC es el área bajo la curva calculada a partir del nivel en plasma del compuesto a lo largo del transcurso temporal del experimento tras la dosificación oral (AUC v.o.) e intravenosa (AUC i.v.).
Compuestos
Para las determinaciones orales, el compuesto puede administrarse por vía oral, mediante alimentación por sonda, como una suspensión en goma arábiga al 5% a ratas en ayunas conscientes. El tiempo de pretratamiento antes de que se establezca el flujo a través de la derivación se selecciona basándose en al concentración en plasma aparente pico registrada en los experimentos de transcurso temporal preliminares que siguen la pista de la concentración aparente del fármaco en plasma tras la administración oral a ratas en ayunas conscientes, y normalmente varía entre 1 y 5 horas. Los animales usados en los experimentos de eficacia antitrombótica se anestesian tal como se describió 15 minutos antes del tiempo de pretratamiento predeterminado para permitir la preparación quirúrgica de los animales. Las disoluciones de compuesto se preparan de nuevo diariamente en solución salina normal o en PEG200 al 5% en agua para las determinaciones i.v. y se inyectan como un bolo o se infunden comenzando 15 minutos antes y continuando durante toda la perturbación experimental que son 15 minutos en el modelo de derivación arteriovenosa y 60 minutos en el modelo de FeCl_{3} de lesión arterial y en el modelo de trombólisis espontánea. Normalmente, el volumen de inyección en bolo es 1 ml/kg para i.v. y 5 ml/kg para v.o., y el volumen de infusión es 3 ml/h. Para un procedimiento similar ejecutado en el conejo anestesiado, se usó por ejemplo una velocidad de infusión de 6,8 ml/h para un compuesto infundido en PEG200 al 5% en agua.
Estadística
Los resultados se expresan como medias +/- EEM. Se usa el análisis de la varianza de una vía para detectar diferencias estadísticamente significativas y después se aplica la prueba de Dunnett para determinar qué medias son diferentes. El nivel de significación para el rechazo de la hipótesis nula de medias iguales es P<0,05.
Animales
Se dejan en ayunas perros macho (Beagles; 18 meses - 2 años; 12-13 kg, Marshall Farms, North Rose, Nueva York 14516) durante la noche y se alimentan con dieta de prescripción certificada de Purina (Purina Mills, St. Louis, Missouri) 240 minutos tras la dosificación. El agua está disponible a voluntad. La temperatura ambiente se mantiene entre 66-74ºF (19-23ºC); humedad relativa del 45-50%; y se ilumina de 0600-1800 horas.
Modelo farmacocinético
El compuesto de prueba se formula inmediatamente antes de la dosificación preparando una suspensión en una "granulación en húmedo" (povidona, 0,85 mg/ml; lactosa, 15,0 mg/ml; y polisorbato 80, 65 \mul en 250 ml de agua). Se les administra a los perros una dosis única de 20 mg/kg (en 25 ml de granulación en húmedo) del compuesto de prueba mediante alimentación por sonda oral. Se toman muestras de sangre (4,5 ml) de la vena cefálica a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 y 6 horas tras la dosificación. Se recogen las muestras en tubos Vacutainer con citrato y se mantienen en hielo antes de la reducción a plasma mediante centrifugación. Se analizan las muestras de plasma mediante HPLC-EM. Se registra la concentración en plasma del compuesto de prueba y se usa para calcular los parámetros farmacocinéticos: constante de tasa de eliminación, Ke; aclaramiento total, Clt; volumen de distribución, V_{D}; tiempo de concentración máxima en plasma de compuesto de prueba, Tmáx; concentración máxima de compuesto de prueba de Tmáx, Cmáx; semivida plasmática, t0,5; y área bajo la curva, A.U.C.; fracción de compuesto de prueba absorbido, F.
Modelo canino de trombosis arterial coronaria
Se dejan en ayunas perros macho (Beagles, tal como se describió anteriormente) durante la noche y se administra una dosis de un compuesto de prueba que se formula inmediatamente antes de la dosificación preparando una suspensión en una "granulación en húmedo" tal como se describió anteriormente. Se les administra a los perros una dosis única de 5, 10 o 20 mg/kg (en 25 ml de granulación en húmedo) del compuesto de prueba mediante alimentación por sonda oral. Basándose en la farmacocinética del compuesto de prueba, se les administra una dosis a los perros 1 o bien 2 horas antes de la anestesia. Se anestesia a los perros con pentobarbital sódico (30 mg/kg por vía intravenosa, i.v.), se intuban y se conectan a un respirador con aire ambiental. Se ajustan el volumen corriente y las tasas respiratorias para mantener el PO_{2}, PCO_{2}, y pH en sangre dentro de límites normales. Se insertan electrodos de aguja subdérmicos para registrar un ECG de II derivaciones.
Se aíslan la vena yugular izquierda y la arteria carótida común mediante una incisión mediolateral en la parte izquierda del cuello. Se mide la tensión arterial (TA) de manera continua con un transductor Millar calibrado previamente (modelo MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, EE.UU.) insertado en la arteria carótida. Se canula la vena yugular para la toma de muestras de sangre durante el experimento. Además, se canulan las venas femorales de ambas patas traseras para la administración del compuesto de prueba.
Se realiza una toracotomía izquierda en el quinto espacio intercostal, y se suspende el corazón en un soporte pericárdico. Se aísla un segmento de 1 a 2 cm de la arteria coronaria circunfleja izquierda (LCX) proximal a la primera rama ventricular diagonal mayor. Se inserta un electrodo anódico con hilo con punta de aguja de calibre 26 (hilo de cobre plateado de calibre 30, revestido con Teflon) de 3-4 mm de longitud en la LCX y se pone en contacto con la superficie de la íntima de la arteria (confirmado al final del experimento). El circuito de estimulación se completa colocando el cátodo en un sitio subcutáneo (s.c.). Se coloca un oclusor de plástico ajustable alrededor de la LCX, por encima de la región del electrodo. Se coloca una sonda de flujo electromagnético calibrada previamente (Carolina Medical Electronics, King, NC, EE.UU.) alrededor de la LCX proximal al ánodo para la medición del flujo sanguíneo coronario (FSC). El oclusor se ajusta produciendo una inhibición del 40-50% de la respuesta de flujo sanguíneo hiperémico observada tras una oclusión mecánica de 10 s de la LCX. Todas las mediciones hemodinámicas y de ECG se registran y se analizan con una sistema de adquisición de datos (sistema de análisis de datos Notochord HEM, Croissy, Francia).
Formación de trombos y regímenes de administración de compuestos
Se produce una lesión electrolítica de la íntima de la LCX aplicando una corriente continua (CC) de 100 \muA al ánodo. La corriente se mantiene durante 60 min. y después se interrumpe tanto si se ha ocluido el vaso como si no. La formación de trombos continúa espontáneamente hasta que la LCX está totalmente ocluida (determinado como FSC cero y un aumento en el segmento S-T durante un mínimo de 30 minutos). Se sigue la preparación durante 4 horas, momento en el que se sacrifica el animal y se diseca el trombo de la LCX y se pesa.
Determinaciones de hematología, coagulación y plantilla de tiempo de hemorragia
Se extrae sangre con citrato (3 ml, 1 parte de citrato al 3,8%:9 partes de sangre) antes de la administración del fármaco, 60 min. tras la administración, 60 min. tras el inicio de la lesión del vaso y justo antes del final del experimento. Se determinan los hemogramas completos, los valores de hemoglobina y de hematocrito en una muestra de 40 \mul de la sangre completa con citrato con un analizador de hematología (Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner, Mount View, CA, EE.UU.). La sangre restante se centrifugó a 3.000 g durante 5 min. para preparar plasma libre de células. Se obtuvieron los tiempos de coagulación, el tiempo de protrombina (TP) y los tiempos de tromboplastina parcial activada (TTPA) en plasma usando reactivos Dade convencionales y el dispositivo de coagulación Coa-Screener (American Labor, Largo, FL). Se determinaron las plantillas de tiempo de hemorragia gingival con un dispositivo de tiempo de hemorragia Simplate II (Organon Teknika Durham, N.C., EE.UU.). El dispositivo se usa para realizar 2 incisiones horizontales en la encía de cualquiera de los maxilares superior o inferior del perro. Cada incisión tiene 3 mm de anchura x 2 mm de profundidad. Se realizan las incisiones y se usa un cronómetro para determinar durante cuánto tiempo se produce una hemorragia. Se usa una torunda de algodón para absorber la sangre a medida que sale de la incisión. La plantilla de tiempo de hemorragia es el tiempo desde la incisión hasta la interrupción de la hemorragia. Los tiempos de hemorragia se toman justo antes de la administración del compuesto de prueba (0 min.), a los 60 min. de la infusión, a la conclusión de la administración del compuesto de prueba (120 min.) y al final del experimento.
Todos los datos se analizan mediante un análisis de la varianza de una vía (ANOVA) seguido por una prueba de Dunnet a posteriori para determinar el nivel de significación. Se usan ANOVA de medidas repetidas para determinar las diferencias significativas entre los momentos de tiempo durante los experimentos. Se determina que los valores son estadísticamente diferentes al menos al nivel de p<0,05. Todos los valores son la media \pm EEM. Todos los estudios se realizaron según los principios de guía de la Sociedad Americana de Fisiología. Otros detalles con respecto a los procedimientos se describen en Jackson, et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., (1993), 21, 587-599.
Los compuestos de la presente invención son agentes antitrombóticos y anticoagulantes potentes que muestran una exposición en plasma particularmente buena tras la administración oral, así como un volumen de distribución y propiedades de selectividad tisular deseables, tal como se demuestra mediante ensayos de flujo cerebral y farmacocinéticos/farmacodinámicos convencionales.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para describir adicionalmente la invención y no deben interpretarse como limitaciones de la misma.
Las abreviaturas, símbolos y términos usados en los ejemplos tienen los siguientes significados.
Ac = acetilo
Análisis = análisis elemental
ac. = acuoso
Boc = t-butiloxicarbonilo
Calc. = calculado
Conc. = concentrado
DME = 1,2-dimetoxietano
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
MeOH = metanol
HPLC = cromatografía de líquidos de alta resolución
IR = espectro infrarrojo
APCI-EM = espectrometría de masas con ionización química a presión atmosférica
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
25
A. Ácido 2-hidroxi-4-(metiltio)benzoico
26
Se disolvió ácido 2-metoxi-4-(metiltio)benzoico (1,002 g, 5,05 mmoles) en diclorometano (18 ml). Se enfrió la disolución hasta -65ºC en un baño de nieve carbónica/cloroformo. Entonces se añadió lentamente una disolución en diclorometano de tribromuro de boro (5,4 ml, 5,4 mmoles). Tras 3 horas, se extinguió la reacción con agua (5 ml) y HCl 1 N (10 ml). Tras agitar durante 10 minutos, se extrajo la reacción con diclorometano (100 ml). Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N (10 ml) y entonces se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró dando el producto puro como un sólido amarillo pálido (866 mg, 4,70 mmoles, 93%).
IR(CHCl_{3}): 1657, 1616, 1451, 1287, 1225, 918 cm^{-1}.
RMN de ^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,63 (d, J=8,0 Hz, 1H); 6,75 (m, 2H); 2,46 (s, 3H).
IS-EM, m/e 185,2 (m+1).
Análisis para C_{8}H_{8}SO_{3}:
Calc.: C, 52,16; H, 4,38;
Hallado: C, 52,26; H, 4,40. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-Hidroxi-4-(metiltio)benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
27
Se disolvió el ácido 2-hidroxi-4-(metiltio)benzoico (836 mg, 4,54 mmoles) en MeOH (45 ml). Se añadió cloruro de tionilo (0,35 ml, 4,80 mmoles) y se calentó la disolución hasta 65ºC y se dejó durante la noche. La CCF indicó que aún había material de partida presente; así que se añadió más cloruro de tionilo (1,0 ml, 13,7 mmoles). Tras aproximadamente 1,5 horas, la CCF indicó la formación de material inicial; así que se concentró la reacción a vacío. Se purificó el residuo bruto usando cromatografía en columna de resolución rápida (100% de CH_{2}Cl_{2}) dando el compuesto deseado como un sólido de color hueso (567 mg, 2,86 mmoles, 63%).
IR(CHCl_{3}): 1670, 1441, 1340, 1291, 1110, 910 cm^{-1}.
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,62 (s, 1H); 7,63 (d, J=9,0 Hz, 1H); 6,77 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 2,46 (s, 3H).
IS-EM, m/e 199,1 (m+1).
Análisis para C_{9}H_{10}O_{3}S:
Calc.: C, 54,53; H, 5,08;
Hallado: C, 54,47; H, 4,95. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 1-Boc-4-hidroxipiperidina 
\vskip1.000000\baselineskip
28
A una mezcla de 4-hidroxipiperidina (60,69 g, 0,6 moles), 4-(dimetilamino)piridina (74 mg, 0,6 mmoles), CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y THF (150 ml) se le añadió dicarbonato de di-t-butilo [(Boc)_{2}O] (130,95 g, 0,6 moles). Tras agitar durante 6 horas, se calentó la reacción hasta 35ºC durante 16 horas. Se añadió más (Boc)_{2}O (13,09 g, 0,06 moles) en THF (20 ml) y se calentó la reacción durante 10 horas. Tras enfriar, se añadieron agua y éter (1 l) y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se repartió la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Se recristalizó el residuo en éter dando el producto deseado como un sólido blanco (105 g, 87%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,85 (m, 3H), 3,04 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,25 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 202,0 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
D. 2-(1-tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo
29
Se disolvió el 2-hidroxi-4-(metiltio)benzoato de metilo (4,00 g, 20,2 mmoles) en THF (300 ml). Se enfrió la disolución hasta 0ºC y se añadieron la 1-Boc-4-hidroxipiperidina (4,07 g, 20,2 mmoles) y trifenilfosfina (6,35 g, 24,2 mmoles), seguido por azodicarboxilato de dietilo (4,0 ml, 25,4 mmoles). Tras 5 minutos, se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se dejó durante la noche. Se concentró la reacción a vacío y se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 500 g de sílice, de EtOAc al 15%/hexanos a EtOAc al 20%/hexanos) dando el producto deseado (7,185 g, 18,83 mmoles, 93%).
IR(CHCl_{3}): 1683, 1593, 1435, 1235 cm^{-1}.
RMN de ^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,60 (d, J=8,0 Hz, 1H); 6,97 (s, 1H); 6,85 (d, J=8,0 Hz, 1H); 4,76 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,38 (m, 4H); 2,48 (s, 3H); 1,75 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,37 (s, 9H).
IS-EM, m/e 382,4 (m+1).
Análisis para C_{19}H_{27}NO_{5}S:
Calc.: C, 59,82; H, 7,13; N, 3,67;
Hallado: C, 59,58; H, 7,00; N, 3,73. 
\vskip1.000000\baselineskip
E. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoico
30
Se disolvió el 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo (504 mg, 1,32 mmoles) en una mezcla de LiOH ac 1 M (2 ml), MeOH (2 ml) y THF (6 ml) y se dejó agitar durante la noche. Se concentró la mezcla a vacío eliminando MeOH y THF. Se diluyó el residuo con diclorometano (50 ml), se lavó con ácido cítrico acuoso saturado (2 x 5 ml) y agua (2 x 5 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró dando el producto deseado como un sólido amarillo (417 mg, 1,13 mmoles, 86%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,58 (d, J=8,1 Hz, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,83 (d, J=8,1 Hz, 1H); 4,73 (m, 1H); 3,48-3,32 (m, 4H); 1,87 (s, 3H); 1,74 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,36 (s, 9H).
IS-EM, m/e 368,1 (m+1).
Análisis para C_{18}H_{25}NO_{5}S:
Calc.: C, 58,84; H, 6,86; N, 3,81;
Hallado: C, 58,80; H, 6,64; N, 4,00. 
\vskip1.000000\baselineskip
F. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-aminopiridin-2-carboxamida
Se cargó un aparato de reacción de presión media con 3-amino-2-cloropiridina (500 mg, 3,89 mmoles), 2-amino-5-cloropiridina (1,00 g, 7,78 mmoles), acetato de paladio (88 mg, 0,39 mmoles), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (483 mg, 1,17 mmoles) y trietilamina (590 mg, 5,84 mmoles). Se colocó la mezcla bajo una atmósfera de monóxido de carbono (410 Kpa) y se calentó a 100ºC. Tras 72 h, se filtró la mezcla, se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: EtOAc del 0% al 5% en cloruro de metileno) proporcionando 550 mg (57%) del compuesto del título.
RMN de ^{1}, IR
IS-EM, m/e 249 (m)
Análisis para C_{11}H_{9}ClN_{4}O:
Calc.: C, 53,13; H, 3,65; N, 22,53;
Hallado: C, 53,40; H, 3,66; N, 22,45. 
\vskip1.000000\baselineskip
Una preparación alternativa de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-aminopiridin-2-carboxamida (parte F, anterior) es tal como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
i. N-(2-Cloropiridin-3-il)trifluoroacetamida
A una disolución de 3-amino-2-cloropiridina (10,0 g, 77,82 mmoles) en 100 ml de diclorometano se le añadió anhídrido trifluoroacético (16,34 g, 77,82 mmoles) a lo largo de 20 min. Se agitó la disolución durante 1 h y se extinguió la reacción con 50 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. Se separaron las fases; y se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío dando la trifluoroacetamida (15,9 g, 99%). Se usó el producto sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
ii. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-(trifluoroacetil)aminopiridin-2-carboxamida
En un reactor a presión, se disolvieron N-(2-cloropiridin-3-il)-trifluoroacetamida (5 g, 22 mmoles, 1 equivalente), 2-amino-5-cloropiridina (4 g, 27 mmoles, 1,2 eq.), Pd(OAc)_{2} (50 mg, 0,22 mmoles, 1% en moles), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (42 mg, 0,22 mmoles, 1% en moles) y trietilamina (4,5 g, 45 mmoles, 2 equivalentes) en acetonitrilo (125 ml, 25 volúmenes). Se fijó la temperatura de reacción a 100ºC y se presurizó el reactor con CO a 480 KPa (70 psig). Se controló la reacción observando la pérdida de material de partida mediante RMN. Normalmente, la reacción se había completado en el plazo de 20 h. Se concentró la mezcla de reacción dando un sólido (aproximadamente 12 g) y entonces se suspendió en 60 ml (5 vol.) de MeOH. Se filtró la mezcla tras agitar durante 15 min a temperatura ambiente proporcionando el producto, N-(5-cloropiridin-2-il)-3-(trifluoroacetil)aminopiridin-2-carboxamida (4,35 g, 57%), como la torta de filtración. (No se observó producto en las aguas madres cuando se concentró dando un sólido). Esta reacción se ha ejecutado varias veces, con rendimientos en el intervalo del 50%, en una escala hasta 20 g.
\vskip1.000000\baselineskip
iii. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-aminopiridin-2-carboxamida
A N-(5-cloropiridin-2-il)-3-(trifluoroacetil)aminopiridin-2-carboxamida (1 g, 2,9 mmoles) se le añadieron 5 ml de NH_{3} 2 M en MeOH. Se tapó el recipiente de reacción y se calentó hasta 50ºC durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC durante 30 min. y se filtró proporcionando N-(5-cloropiridin-2-il)-3-aminopiridin-2-carboxamida (0,72 g, 100%).
G. 3-[2-(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-car-boxamida
31
Se diluyó el ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoico (201 mg, 0,55 mmoles) con diclorometano (5 ml), piridina (52 \mul 0,64 mmoles) y DMF (2 gotas). Se añadió cloruro de oxalilo (52 \mul, 0,60 mmoles) y se produjo un burbujeo vigoroso. Tras aproximadamente 30 minutos, se concentró la reacción a vacío. Se diluyó el residuo con diclorometano (5 ml) y se añadió la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (123 mg, 0,50 mmoles), seguido por piridina (72 \mul, 0,64 mmoles). Se agitó la reacción durante la noche y entonces se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía en columna de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2} a través de EtOAc
al 5%/CH_{2}Cl_{2}) dando el producto deseado como un sólido amorfo amarillo pálido (214 mg, 0,36 mmoles, 72%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,19 (s, 1H); 10,78 (s, 1H); 9,16 (d, J=8,4 Hz, 1H); 8,43 (m, 2H); 8,18 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,96 (m, 1H); 7,80 (d, J=7,8 Hz, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,11 (s, 1H); 6,95 (d, J=8,7 Hz, 1H); 4,86 (m, 1H); 3,72 (m, 2H); 3,04 (m, 2H); 2,53 (s, 3H); 1,86-1,76 (m, 4H); 1,24 (s, 9H).
IS-EM, m/e 598,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
H. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Se disolvió la 3-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (184 mg, 0,31 mmoles) en TFA (4 ml). Tras 5 minutos, se concentró la reacción a vacío. Se diluyó el residuo con diclorometano (100 ml) y se extrajo con carbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró dando el producto deseado como un sólido blanco (139 mg, 0,28 mmoles, 90%). p.f. 157-8ºC.
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,20 (s, 1H); 10,70 (s a, 1H); 9,17 (d, J=8,7 Hz, 1H); 8,43 (m, 2H); 8,33 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,99 (dd, J=2,3, 8,9 Hz, 1H); 7,79 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,07 (s, 1H); 6,93 (d, J=8,1 Hz, 1H); 4,75 (m, 1H); 2,85 (d, J=12,9 Hz, 2H); 2,52 (s, 3H); 2,51 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 1,76 (m, 2H).
IS-EM, m/e 498,2 (m+1).
Ejemplo 2 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfinil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
32
A. 3-[2-(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó 3-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (2,19 g, 3,66 mmoles) con cloroformo (20 ml). Se añadió ácido alcanforsulfónico (179 mg, 0,77 mmoles), seguido por una disolución de hidroperóxido de t-butilo (0,75 ml, 7,50 mmoles). Tras agitar durante la noche, se concentró la reacción y se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 225 g de sílice, de EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2} a Me-OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) dando el producto deseado como un sólido blanco (1,775 g, 2,89 mmoles, 79%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,27 (s, 1H); 10,79 (s, 1H); 9,18 (d, J=8,7 Hz, 1H); 8,44 (m, 2H); 8,16 (d, J=8,7 Hz, 1H); 7,99 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,94 (dd, J=2,4, 9,0 Hz, 1H); 7,75 (dd, J=4,5, 8,7 Hz, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,38 (d, J=8,1 Hz, 1H); 4,88 (m, 1H); 3,72 (m, 2H); 3,08 (m, 2H); 2,81 (s, 3H); 1,98 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,24 (s, 9H).
IS-EM, m/e 614,2 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{32}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 56,72; H, 5,25; N, 11,40;
Hallado: C, 56,99; H, 5,32; N, 11,43. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfinil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-H, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfinil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida (1,163 g, 2,26 mmoles, 80%) a partir de 3-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida.
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,28 (s, 1H); 9,19 (d, J=8,4 Hz, 1H); 8,44 (m, 2H); 8,30 (d, J=8,7 Hz, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,99 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,75 (dd, J=4,5, 8,7 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,36 (d, J=8,1 Hz, 1H); 4,76 (m, 1H); 2,86 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,53 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 1,74 (m, 2H).
IS-EM, m/e 514,4 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{24}ClN_{5}O_{5}S\cdot0,25 H_{2}O:
Calc.: C, 55,59; H, 4,76; N, 13,51;
Hallado: C, 55,41; H, 4,51; N, 13,35.
Ejemplo 3 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
34
A. 2-(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoato de metilo
35
Se disolvió el 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo (3,65 g, 9,56 mmoles) en cloroformo (100 ml) y se enfrió la disolución hasta 0ºC. Entonces se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (7,68 g, 25,81 mmoles, pureza del 58%) en porciones. Tras 30 minutos, se extrajo la reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de resolución rápida (de EtOAc al 5%/CH_{2}Cl_{2} a EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) dando el producto deseado (2,996 g, 7,25 mmoles, 76%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,81 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,52 (d, J=8,1 Hz, 1H); 4,88 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,33 (m, 5H); 1,79 (m, 2H); 1,62 (m, 2H).
IS-EM, m/e 414,2 (m+1).
B. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoico
36
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-E, se preparó ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoico (2,79 g, 6,98 mmoles, 96%) a partir de 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoato de metilo.
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,16 (d, J=7,8 Hz, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,49 (d, J=7,8 Hz, 1H); 5,72 (m, 1H); 3,39-3,30 (m, 4H); 1,80 (m, 2H); 1,62 (s, 2H).
IS-EM, m/e 400,1 (m+1).
Análisis para C_{18}H_{25}NO_{7}S:
Calc.: C, 54,12; H, 6,31; N, 3,51;
Hallado: C, 54,13; H, 6,29; N, 3,26.
C. 3-[2-(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida
37
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-G, se preparó 3-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (103 mg, 0,16 mmoles, 23%) a partir de ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoico y 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida.
RMN de ^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,28 (s, 1H); 10,80 (s, 1H); 9,17 (d, J=8,7 Hz, 1H); 8,46 (m, 2H); 8,15 (d, J=8,7 Hz, 1H); 8,03 (d, J=7,8 Hz, 1H); 7,95 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,76 (m, 2H); 7,61 (d, J=8,1 Hz, 1H); 4,96 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,31 (s, 3H); 3,11 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,24 (s, 9H).
IS-EM, m/e 630,2 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{32}ClN_{5}O_{7}S:
Calc.: C, 55,28; H, 5,12; N, 11,11;
Hallado: C, 55,32; H, 4,94; N, 11,04.
D. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-H, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida (87 mg, 0,14 mmoles, 92%) a partir de 3-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida. p.f. 148-9ºC.
RMN de ^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,83 (s, 1H); 9,15 (d, J=9,2 Hz, 1H); 8,50 (d, J=4,4 Hz, 1H); 8,46 (d, J=2,8 Hz, 1H); 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,99 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,66 (d, J=7,6 Hz, 1H); 5,04 (m, 1H); 3,16 (m, 4H); 2,02 (m, 4H).
IS-EM, m/e 530,0 (m+1).
Ejemplo 4 Preparación de clorhidrato de 3-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
38
A. 2-(2-terc-Butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo
39
Se preparó 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo (12,6 g, 76%) tal como se describió en el ejemplo 1-D a partir de 2-hidroxi-4-(metiltio)benzoato de metilo y 2-terc-butoxicarbonilaminoetanol.
IR (CHCl_{3}): 1707, 1595, 1249, 1162 cm^{-1}.
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 342,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-(2-t-Butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoato de metilo
40
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, el 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo dio el producto deseado como un aceite incoloro (8,58 g, cuant.).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 391,1 (m+NH4^{+}).
C. Ácido 2-(2-t-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de 2-(2-t-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoato de metilo (8,6 g, 23 mmoles), EtOH (200 ml) y KOH (6,5 g, 115 mmoles) en agua (200 ml) hasta 70ºC durante 4 horas. Se eliminó el EtOH a vacío y se diluyó el residuo con CH_{2}Cl_{2}. Se acidificó la mezcla con ácido cítrico saturado y se repartió. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró dando el producto deseado como un sólido (7,5 g, 91%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 4,15 (t, 6,0 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H).
IS-EM, m/e: 358,2 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
D. 3-[2-(2-t-Butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 2-(2-t-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoico y la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el producto deseado como un sólido (4,0 g, 84%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,54 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 9,23 (dd, J = 1,1, 8,7 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,3, 8,7 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,65 (dd, J=1,1, 7,9 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 4,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (s, 3H).
IS-EM, m/e: 590,4 (m+1).
E. 3-[2-(2-Aminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(2-t-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (3,2 g, 99%).
RMN de ^{1}
IS-EM, m/e: 490,2 (m+1).
Análisis para C_{21}H_{20}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 51:48; H, 4,11; N, 14,29;
Hallado: C, 51,73; H, 4,27; N, 14,18. 
\vskip1.000000\baselineskip
F. Clorhidrato de 3-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
A una mezcla de 3-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (3,17 g, 6,5 mmoles) y MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} (250 ml) se le añadió HCl 5 N. Tras agitar durante 1 hora, se concentró la mezcla dando el producto deseado como un sólido (3,25 g, 96%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,46 (s, 1H), 10,96 (S, 1H), 9,26 (dd, J = 1,3, 8,5 Hz, 1H), 8,51 (m, 2H), 8,18 (m, 5H), 8,04 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
IS-EM, m/e: 490,2 (m+1).
Análisis para C_{21}H_{20}ClN_{5}O_{5}S\cdotHCl:
Calc.: C, 47,92; H, 4,02; N, 13,30;
Hallado: C, 47,22; H, 4,22; N, 12,99. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
44
A una mezcla de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida (400 mg, 0,75 mmoles), paraformaldehído (95 mg, 3,2 mmoles) y MeOH (75 ml) se le añadieron unas pocas gotas de HCl 1 N y NaCNBH_{3} (94 mg, 1,5 mmoles). Tras agitar durante la noche, se acidificó la reacción hasta pH 2 con HCl 1 N y se agitó durante 1 hora. Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica con Na_{2}CO_{3} saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se purificó el residuo mediante HPLC en una columna C18 de Vydac [prep: gradiente de CH_{3}CN al 5%/(HCl al 0,01% en H_{2}O) a CH_{3}CN al 55%/(HCl al 0,01% en H_{2}O) a lo largo de 6 h en una columna de 5 X 25 cm; datos analíticos: de CH_{3}CN al 5%/(TFA al 0,1% en H_{2}O) a CH_{3}CN al 70%/(TFA al 0,1% en H_{2}O); tr: 27,13 min.] dando el producto del título como un sólido blanco (210 mg, 48,3%). p.f. >200ºC
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,20 (s, 0,5H), 12,09 (s, 0,5H), 10,86 (s, 0,5H), 10,81 (s, 0,5H), 10,40 (s a, 0,5H), 10,10 (s a, 0,5H), 9,13 (m, 1H), 8,48 (m, 2H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H), 8,00 (m, 2H), 7,80 -7,63 (m, 3H), 5,13 (s, 0,5H), 4,90 (m, 0,5H), 3,42 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,68 (d, J = 3,9 Hz, 1,5H), 2,55 (d, J = 3,9 Hz, 1,5H), 2,24 (m, 4H).
IS-EM, m/e: 544,3 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{5}S\cdotHCl:
Calc.: C, 51,73; H, 4,69; N, 12,06;
Hallado: C, 51,36; H, 4,47; N, 11,61. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Preparación de clorhidrato de 3-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
45
A. 2-(3-terc-Butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo
46
Se preparó 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo (7,0 g, 82%) tal como se describió en el ejemplo 1-D a partir de 2-hidroxi-4-(metiltio)benzoato de metilo y 3-terc-butoxicarbonilaminopropanol.
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,0 (s, 1H), 4,11 (t, 5,3 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 356,4 (m+1).
Análisis para C_{17}H_{25}NO_{5}S:
Calc.: C, 57,44; H, 7,09; N, 3,94;
Hallado: C, 57,41; H, 7,04; N, 4,24.
B. 2-(3-terc-Butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoato de metilo
47
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, el 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo dio el producto deseado como un aceite incoloro (10,87 g, 100%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 388,1(m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoico
48
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 4-C, el 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoato de metilo dio el producto deseado como un sólido (9,48 g, 91%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 13,13 (s a, 1H), 7,79 (d, J - 7,5 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 4,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 374,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
D. 3-[2-(3-terc-Butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-car-boxamida
49
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoico y la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el producto deseado como un sólido (1,95 g, 40%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,44 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 9,22 (dd, J = 1,1, 8,7 Hz, 1H), 8,48 (m, 2H), 8,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 4,5, 8,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 1,1, 8,3 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 4,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,26 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 604,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
E. Clorhidrato de 3-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (1,5 g, 90%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,20 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 8,51 (m, 2H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,1, Hz, 1H), 7,68 (dd, 1,5, 8,0 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,11 (m, 2H).
IS-EM, m/e: 506,1 (m+1).
Análisis para C_{22}H_{23}ClN_{5}O_{5}S\cdotHCl:
Calc.: C, 48,90; H, 4,29; N, 12,96;
Hallado: C, 48,78; H, 4,34; N, 12,83. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Preparación de 3-[2-(2-aminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
50 
\vskip1.000000\baselineskip
A. Ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(metiltio)-benzoico
51
Se añadió 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo a una disolución de KOH (9,05 g, 161,2 mmoles) en EtOH (200 ml) y H_{2}O (200 ml). Se calentó la reacción hasta 70ºC durante dos horas. Se eliminó el etanol a vacío y se diluyó la disolución acuosa restante con CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y ácido cítrico saturado (200 ml). Se repartió la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró dando ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(metiltio)benzoico (9,1 g, 87%).
IR (CHCl_{3}): 1711, 1597, 1412, 1162 cm^{-1}.
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,28 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,62 (dt, J = 5,7, 10,9 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 328,2 (m+1).
Análisis para C_{15}H_{21}NO_{5}S:
Calc.: C, 55,03; H, 6,47; N, 4,28;
Hallado: C, 54,80; H, 6,21; N, 4,50. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[2-(2-terc-Butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(metiltio)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxa-mida 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(metiltio)benzoico y la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el producto deseado como un sólido (4,0 g, 79%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,45 (s, 1), 10,81 (s, 1H), 9,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 4,37 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 558,1 (m+1).
Análisis para C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 55,96; H, 5,06; N, 12,55;
Hallado: C, 55,64; H, 5,11; N, 12,18. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 3-[2-(2-Aminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (300 mg, 16,6%). p.f. 158-9ºC.
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,18 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,24 (d, J = 8,8, 1H), 8,04 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74, (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 1,4, 8,4 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H).
IS-EM, m/e: 458,4 (m+1).
Análisis para C_{21}H_{20}ClN_{5}O_{3}S:
Calc.: C, 55,08; H, 4,40; N, 15,29;
Hallado: C, 55,21; H, 4,23; N, 14,90.
Ejemplo 8 Preparación de clorhidrato de 3-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
53
A. 3-[2-(2-t-Butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
54
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 2-A, la 3-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (2,7 g, 75%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,51 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 9,23 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J =4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 0,7 , 8,0 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,38 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 3,48 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,20 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 574 (m+1).
Análisis para C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 54,40; H, 4,92; N, 12,20;
Hallado: C, 54,56; H, 4,94; N, 12,26. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[2-(2-Aminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(2-t-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (2,2 g, 99%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,20 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 8,48 (m, 2H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,1, 1H), 7,41 (dd, J = 1,1, 8,0 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H).
IS-EM, m/e: 474,0 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Clorhidrato de 3-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 4-F, la 3-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (2,37 g, cuant.).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,42 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,26 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 8,48 (m, 2H), 8,15 (m, 5H), 8,03 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,86 (s, 3H).
IS-EM, m/e: 474,0 (m+1).
Análisis para C_{21}H_{20}ClN_{5}O_{4}S\cdotHCl:
Calc.: C, 49,42; H, 4,15; N, 13,72;
Hallado: C, 49,98; H, 4,15; N, 13,50. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]piridin-2-carboxamida
55 
\vskip1.000000\baselineskip
A. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 5, la 3-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (590 mg, cuant.).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,39 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 9,18 (dd, J =1,1, 8,4 Hz, 1H), 8,48 (m, 2H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,72 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,09 (s, 6H).
IS-EM, m/e: 518,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]piridin-2-carboxamida
Se purificó la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]piridin-2-carboxamida mediante HPLC en una columna C18 de Vydac [prep: gradiente de CH_{3}CN al 5%/(HCl al 0,01% en H_{2}O) a CH_{3}CN al 55%/(HCl al 0,01% en H_{2}O) a lo largo de 6 h en una columna de 5 X 25 cm; datos analíticos: de CH_{3}CN al 5%/(TFA al 0,1% en H_{2}O) a CH_{3}CN al 70%/(TFA al 0,1% en H_{2}O); tr: 20,69 min.] dando el producto del título (316 mg, 59%).
p.f. >200ºC.
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,30 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,85 (s a, 1H), 9,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,74 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,74 (s, 6H).
IS-EM, m/e: 518,2 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{24}ClN_{5}O_{5}S\cdotHCl:
Calc.: C, 49,82; H, 4,54; N, 12,63;
Hallado: C, 49,24; H, 4,33; N, 12,35.
Ejemplo 10 Preparación de 3-[2-(3-aminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilaminol-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
56 
\vskip1.000000\baselineskip
A. Ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)-benzoico
57
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 4-C, el 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo dio ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)-benzoico (6,04 g, 93%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, 1,5 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 342,1 (m+1).
Análisis para C_{16}H_{23}NO_{5}S:
Calc.: C, 56,29; H, 6,79; N, 4,10;
Hallado: C, 56,33; H, 6,49; N, 4,38. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[2-(3-terc-Butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoico y la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el producto deseado como un sólido que se purificó mediante HPLC (2,2 g, 28%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,37 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 9,21 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,37 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,7 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 572,2 (m+1).
Análisis para C_{27}H_{30}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 56,69; H, 5,29; N, 12,24;
Hallado: C, 56,70; H, 5,03; N, 12,01.
C. 3-[2-(3-Aminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (340 mg, cuant.).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,21 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,89 (m, 2H).
IS-EM, m/e: 472,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Preparación de 3-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 3-[2-(3-t-Butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 2-A, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (1,2 g, 69%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,44 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 9,22 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 1,1, 8,0 Hz, 1H) , 6,79 (m, 1H), 4,38 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,26 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 588,2 (m+1).
Análisis para C_{27}H_{30}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 55,15; H, 5,14; N, 11,91;
Hallado: C, 54,96; H, 5,13; N, 11,96. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[2-(3-Aminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (940 mg, 94%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,21 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,63 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,91 (m, 2H).
IS-EM, m/e: 488,3 (m+1).
Ejemplo 12 Preparación de clorhidrato de 3-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 4-F, la 3-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (635 mg, 99%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,16 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 4,49 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,49 (m, 2H), 9,21 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 10,86 (s, 1H), 12,39 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 488,3 (m+1).
Análisis para C_{22}H_{22}ClN_{5}O_{4}S-HCl:
Calc.: C, 50,39; H, 4,42; N, 13,35;
Hallado: C, 50,70; H, 4,40; N, 13,16. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfinil-2-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
60
A una mezcla de 3-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (650 mg, 1,33 mmoles), DMF (10 ml) y K_{2}CO_{3} (552 mg, 4,0 mmoles) se le añadió 1,4-dibromobutano (0,16 ml, 1,33 mmoles) y se calentó la mezcla hasta 80ºC durante 5 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con EtOAc y agua, y se repartió. Se concentró la fase orgánica y se sometió a cromatografía (250 g de SiO_{2}, de CH_{2}Cl_{2} al 5% de NH_{3} 2 M/MeOH en CH_{2}Cl_{2}) dando un producto impuro. Se sometió este material a HPLC en una columna C18 de Vydac [de CH_{3}CN al 5%/(TFA al 0,1% en H_{2}O) a CH_{3}CN al 70%/(TFA al 0,1% en H_{2}O); Tr: 26,1 min.] dando el producto deseado como un sólido blanco (279 mg, 36%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,81(m, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 286 (s, 3H), 323 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,50 (t, J'= 6,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H), 8,22 (d, T= 8,8 Hz, 1H), 8,49 (m, 2H), 9,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,45 (s a, 1H), 10,88 (s, 1H), 12,36 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 542,3 (m+1).
Análisis para C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{4}S\cdotHCl:
Calc.: C, 53,98; H, 5,05; N, 12,11;
Hallado: C, 53,74; H, 4,95; N, 11,71. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Preparación de 3-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 3-[2-[3-(t-Butoxicarbonilamino)propoxi]-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[2-[3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (6,3 g, cuantitativo).
RMN de ^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,22 (s, 9H), 1,94 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 3,6, 8,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 0,8, 3,6 Hz, 1H), 9,18 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H), 10,80 (s, 1H), 12,42 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[4-Metilsulfonil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-[3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (4,66 g, 93%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,89 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 4,46 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,49 (m, 2H), 9,21 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 504,1 (m+1).
Análisis para C_{22}H_{22}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 52,43; H, 4,40; N, 13,90;
Hallado: C, 52,45; H, 4,22; N, 12,93.
Ejemplo 15 Preparación de (S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metiltio-2-(3-pirrolidiniloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
62
A. (S)-2-(1-t-Butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-4-metiltiobenzoato de metilo
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-D, el 2-hidroxi-4-metiltiobenzoato de metilo y el (R)-2-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-ol dieron el producto deseado como un sólido (15,5 g, 79%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,40 (s, 9H), 2,06 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 5,16 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 368,1 (m+1).
Análisis para C_{18}H_{25}NO_{5}S:
Calc.: C, 58,84; H, 6,86; N, 3,81;
Hallado: C, 58,64; H, 6,84; N, 4,03.
B. Ácido (S)-2-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-4-metiltiobenzoico
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-E, el (S)-2-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-4-metiltiobenzoato de metilo dio el producto deseado como un sólido (14,9 g, cuantitativo).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,39 (s, 9H), 2,05 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,40 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 354 (m+1).
Análisis para C_{17}H_{23}NO_{5}S:
Calc.: C, 57,77; H, 6,56; N, 3,96;
Hallado: C, 60,62; H, 7,00; N, 4,40.
C. (S)-2-(1-t-Butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido (S)-2-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-4-metiltiobenzoico dio el producto deseado como un sólido (1,2 g, 30%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,14 (s, 9H), 2,18 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 7,02 (dd, J =1,1, 8,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,75 (dd, J =4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 9,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,81 (m, 1H), 12,22 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 584,0 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 57,58; H, 5,18; N, 11,99;
Hallado: C, 57,96; H, 5,32; N, 12,02.
D. (S)-N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metiltio-2-(3-pirrolidiniloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la (S)-2-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (100 mg, 64%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,96 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 9,14 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 484,4 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{22}ClN_{5}O_{3}S:
Calc.: C, 57,08; H, 4,58; N, 14,47;
Hallado: C, 56,16; H, 4,20; N, 13,94.
Ejemplo 16 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfinil-2-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida
63
A. 2-[(3S)-1-t-Butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi]-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 2-A, la (S)-2-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (500 mg, 97%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,15 (s, 9H), 2,20 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 5,39 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H), 9,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,82 (m, 1H), 12,29 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 600,2 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 56,04; H, 5,04; N, 11,67
Hallado: C, 55,57; H, 4,82; N, 11,85
B. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfinil-2-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la (S)-2-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (300 mg, 72%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,93 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H), 9,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 498,2 (m-1)
Análisis para C_{23}H_{22}ClN_{5}O_{4}S:
Calc.: C, 55,25; H, 4,44; N, 14,01;
Hallado: C, 49,59; H, 3,84; N, 12,39.
Ejemplo 17 Preparación de (S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-pirrolidiniloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
64
A. (S)-2-(1-t-Butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
65
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la (S)-2-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (500 mg, 95%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,14 (s, 9H), 2,21 (m, 2H), 3,26 (M, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 5,47 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,00 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 9,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 12,32 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 614,1 (m-1)
Análisis para C_{28}H_{30}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 54,59; H, 4,91; N, 11,37;
Hallado: C, 54,32; H, 4,76; N, 11,30.
B. (S)-N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-pirrolidiniloxi)-benzoilamino]-piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la (S)-2-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (3,6 g, 90%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,94 (s, 9H), 2,12 (m, 1H), 2,73 m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,07 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 3,33 (s, , 3H) , 5,25 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 4,4, 8,6 Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,48 (m, 2H), 9,17 (dd, J = 1,1, 8,6 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 516,1 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{22}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 53,54; H, 4,30; N, 13,57;
Hallado: C, 53,42; H, 4,24; N, 13,39.
Ejemplo 18 Preparación de clorhidrato de (S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-pirrolidiniloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
66
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 4-F, la (S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-pirrolidiniloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (407 mg, 95%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,11(d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,52 (m, 2H), 9,19 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 9,40 (s a, 1H), 11,03 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 516,1 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{34}ClN_{5}O_{6}S\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 49,20; H, 4,31; N, 12,47;
Hallado: C, 48,84; H, 4,06; N, 12,34.
Ejemplo 19 Preparación de clorhidrato de (R)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-pirrolidiniloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
67
A. (S)-1-t-Butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina
68
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-C, la (S)-3-hidroxipirrolidina dio el compuesto del título como un sólido blanco (15,7 g, 73%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,39 (s, 9H), 1,73 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,26 (m, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,86 (d, J = 3,3 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 187,4 (m+).
Análisis para C_{9}H_{17}NO_{3}:
Calc.: C, 57,73; H, 9,15; N, 7,48;
Hallado: C, 57,93; H, 9,17; N, 7,51.
B. (R)-2-(1-t-Butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
69
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-D, la (S)-1-t-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina dio el compuesto del título como un sólido blanco (2,2 g).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,14 (s, 9H), 2,18 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 5,43 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 9,15 (dd, J = 0,7, 8,4 Hz, 1H), 10,79 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 12,22 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 582,2 (m-1).
Análisis para C_{28}H_{30}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 57,57; H, 5,18; N, 11,99;
Hallado: C, 56,25; H, 4,99; N, 11,30.
C. (R)-N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-pirrolidiniloxi)-benzoilamino]-piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la (R)-2-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,24 g).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,13 (s, 9H), 2,17 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 5,43 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45 (m, 2H), 9,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,78 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 12,29 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 616,0 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}ClN_{5}O_{7}S\cdot1,0 H_{2}O:
Calc.: C, 53,04; H, 5,09; N, 11,04;
Hallado: C, 52,77; H, 4,78; N, 11,32. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. Clorhidrato de (R)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-pirrolidiniloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la (R)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-pirrolidiniloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (680 mg, 66% de B).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,36 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 5,63 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 4,6, 8,8 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,54 (m, 2H), 9,21 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 9,33 (s a, 1H), 11,08 (s a, 1H), 12,28 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 516,2 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{22}ClN_{5}O_{5}S-HCl 0,75 H_{2}O:
Calc.: C, 48,81; H, 4,36; N, 12,37;
Hallado: C, 48,97; H, 4,09; N, 12,17. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-piperidiniloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
70 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 1-t-Butoxicarbonil-3-hidroxipiperidina
71
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-C (K_{2}CO_{3}, acetona), la 3-hidroxipiperidina dio el compuesto del título como un sólido (42 g, 84%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,25 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,59 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 2,55 (s a, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 4,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 202,2 (m+1).
B. 3-[2-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-3-iloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
72
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-D, la 1-t-butoxicarbonil-3-hidroxipiperidina dio el compuesto del título como un sólido blanco (600 mg, 20%).
RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta parcial 1,13 (s, 9H), 2,53 (s, 3H), 4,85 (m, 1H).
FIA-EM, m/e: 598,3 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{32}C_{1}N_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 58,26; H, 5,39; N, 11,71;
Hallado: C, 57,62; H, 5,04; N, 12,71. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 3-[2-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-3-iloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
73
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-3-iloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (400 mg, 63%).
RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta parcial 1,06 (s, 9H), 3,30 (s, 3H), 4,90 (m, 1H).
FIA-EM, m/e: 630 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{32}ClN_{5}O_{7}S:
Calc.: C, 55,28; H, 5,12; N, 11,11;
Hallado: C, 55,66; H, 5,18; N, 11,37.
D. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-piperidiniloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-3-iloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco.
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,46 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,69 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,26 (dd, J = 0,7, 8,4 Hz, 1H), 8,51 (m, 2H), 9,19 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 530,0 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{24}ClN_{5}O_{5}S\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 53,48; H, 4,68; N, 12,99;
Hallado: C, 53,43; H, 4,27; N, 12,90. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 21-22
Preparación de isómeros quirales de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-piperidiniloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Se sometió una mezcla racémica de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-piperidiniloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida (150 mg) a HPLC (Chiralcel AD, IPA al 50%/heptano/DMEA al 0,2%) dando el isómero I quiral (57 mg, 38%, 98% de ee) y el isómero II (60 mg, 40%, 97% de ee) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
Isómero I quiral de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-piperidiniloxi)benzoilamino]-piridin-2-carboxamida
Tr: 14,7 min.
FIA-EM, m/e: 530,0 (m+1); HRMS para (C_{24}H_{24}ClN_{5}O_{5}S): 530,1265; hallado: 530,1262.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
Isómero II quiral de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-piperidiniloxi)benzoilamino]-piridin-2-carboxamida
Tr: 18,7 min.
FIA-EM, m/e: 530,0 (m+1); HRMS para (C_{24}H_{24}ClN_{5}O_{5}S): 530,1265; hallado: 530,1263.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Preparación de 3-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4,-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
74
A. 3-t-Butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropanol
75
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-C (excepto con acetona, K_{2}CO_{3}, agua), el 3-amino-2,2-dimetilpropanol dio el compuesto del título como un sólido (27,03 g, 94%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): 0,84 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 2,96 (d, 6,8 Hz, 2H), 3,19 (s, 2H), 5,81 (s a, 1H).
FIA-EM, m/e: 204,0 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-(3-t-Butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metiltiobenzoato de metilo
76
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-D, el 3-t-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropanol dio el compuesto del título como un sólido (20 g, 69%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,94 (s, 6H), 1,37 (s, 9H), 2,52 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,84 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 384,2 (m+1).
Análisis para C_{19}H_{29}NO_{5}S:
Calc.: C, 59,51; H, 7,62; N, 3,65;
Hallado: C, 59,34; H, 7,60; N, 4,14. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. Ácido 2-(3-t-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metiltiobenzoico
77
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-E, excepto usando KOH, H_{2}O y EtOH, calor, el 2-(3-t-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metiltiobenzoato de metilo dio el compuesto del título como un sólido blanco (17,5 g, 82%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,94 (s, 6H), 1,36 (s, 9H), 2,51 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,33(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 370,1 (m+1).
D. 3-[2-(3-t-Butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
78
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 2-(3-t-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metiltiobenzoico y la 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido (2,2 g, 54%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,81 (s, 6H), 1,27 (s, 9H), 2,56 (s, 3H), 2,88 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 6,74 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,65 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J =2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (m, 2H)., 9,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10,79 (s, 1H), 11,87 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 600,2 (m+1).
Análisis para C_{22}H_{22}ClN_{5}O_{5}S\cdot0,25 H_{2}O:
Calc.: C, 57,61; H, 5,75; N, 11,58;
Hallado: C, 57,49; H, 5,44; N, 11,96. 
\vskip1.000000\baselineskip
E. 3-[2-(3-Amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
79
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (300 mg, 80%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (s, 6H), 2,36 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 6,96 (dd, J = 1,5, 8,1, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 9,12 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 500,1 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{26}ClN_{5}O_{3}S:
Calc.: C, 57,65; H, 5,24; N, 14,01;
Hallado: C, 57,41; H, 5,04; N, 13,73.
Ejemplo 24 Preparación de 3-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il) piridin-2-carboxamida
80 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 3-[2-(3-t-Butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piri-din-2-carboxamida
81
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 2-A, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (800 mg, 92%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,82( s, 6H), 1,26 (s, 3H), 2,88 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 6,77 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,52(s, 1H), 7,79(dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,85(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97(dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46(m, 2H), 9,13(d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,80(s, 1H), 11,95(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 616,2 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{34}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 56,53; H, 5,56; N, 11,37;
Hallado: C, 56,45; H, 5,45; N, 11,28. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[2-(3-Amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
82
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (510 mg, 81%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,81(s, 6H), 2,37(s, 2H), 2,84(s, 3H), 4,00(s, 2H), 7,39(dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,56(d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,84(m, 2H), 7,99(dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,18(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47(m, 2H), 9,15(dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 516,2 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{26}ClN_{5}O_{4}S:
Calc.: C, 55,86; H, 5,08; N,13,57;
Hallado: C, 55,47; H, 5,03; N, 13,17. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Preparación de 3-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 3-[2-(3-t-Butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piri-din-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (710 mg, 79%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,82(s, 6H), 1,27(s, 9H), 2,88(d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,32(s, 3H), 3,95(s, 2H), 6,79(t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,64(dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,69(s, 1H), 7,79(dd, J = 4,4,-8,4 Hz, 1H), 7,89(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97(dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,17(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45(d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,50(dd, J = 1,1, 4,4 Hz, 1H), 9,13(d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,80(s, 1H), 11,97(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 630,3 (m-1)
Análisis para C_{29}H_{34}ClN_{5}O_{7}S:
Calc.: C, 55,10; H, 5,42; N, 11,08;
Hallado: C, 54,89; H, 5,22; N,11,51. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[2-(3-Amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (490 mg, 90%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,82(s, 6H), 2,37(s, 2H), 3,33(s, 3H), 4,02(s, 2H), 7,63(dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,75(d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,81(dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,89(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99(dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 8,17(d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,46(d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,51(dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 1H), 9,14(dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 532,1 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{26}ClN_{5}O_{4}S\cdot0,25 H_{2}O:
Calc.: C, 53,73; H, 4,98; N,13,05;
Hallado: C, 53,89; H, 4,84; N, 12,73. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Preparación de 3-[2-(cis-4-aminociclohexiloxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
A. trans-4-(t-Butoxicarbonilamino)ciclohexanol
85 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-C, el trans-4-aminociclohexanol dio el producto deseado como un sólido blanco (70,1 g, 98,7%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,17(m, 2H).1,39(s, 9H), 1,30-1,53(m, 2H), 1,99(m, 4H), 3,44(s a, 1H), 3,64(m, 1H), 4,33 (s a, 1H).
IS-EM, m/e: 215,1(m+1).
Análisis para C_{11}H_{21}NO_{3}:
Calc.: C, 61,37; H, 9,83; N, 6,51;
Hallado: C, 61,33; H, 9,74; N, 6,54. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-(cis-4-t-Butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
86
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-D, el trans-4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexanol y el 2-hidroxi-4-metiltiobenzoato de metilo dieron el compuesto del título como un sólido blanco (16,0 g, 16%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,38(s, 9H), 1,56(m, 6H), 1,87(m, 2H), 2,50(s, 3H), 3,28(m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,66 (m a, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 396,1(m+1).
Análisis para C_{20}H_{29}NO_{5}S:
Calc.: C, 60,74; H, 7,39; N, 3,54;
Hallado: C, 60,54; H, 7,11; N, 3,60. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. Ácido 2-(cis-4-t-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoico
87
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-E, el 2-(cis-4-t-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoato de metilo dio el compuesto del título como un sólido blanco (2,03 g, 96%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,38(s, 9H), 1,56(m, 6H), 1,87(m, 2H), 2,50(s, 3H), 3,28(m, 1H), 4,60(m a, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,83(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91(s, 1H), 7,60(d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,26(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 382,4(m+1).
Análisis para C_{19}H_{27}NO_{5}S:
Calc.: C, 59,82; H, 7,13; N, 3,67;
Hallado: C, 60,11; H, 6,99; N, 3,95. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. 3-[2-(cis-4-t-Butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
88
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 2-(cis-4-t-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoico y la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido blanco (2,68 g, 85%).
E. 3-[2-(cis-4-t-Butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 2-A, la 3-[2-(cis-4-t-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobencilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,04 g, 78%).
RMN de ^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,22(s, 9H), 1,40(m, 4H), 1,62(m, 2H), 2,01(m, 2H), 2,79(s, 3H), 3,24(m, 1H), 4,84(m, 1H), 6,56(d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,34(dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 7,48(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75(dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98(dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,14(d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,42(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45(dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 1H), 9,20(dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 10,78(s, 1H), 12,15(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 628,4 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{34}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 57,36; H, 5,46; N, 11,15;
Hallado: C, 57,43; H, 5,22; N, 11,43. 
\vskip1.000000\baselineskip
F. 3-[2-(cis-4-Aminociclohexiloxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(cis-4-t-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (860 mg, cuantitativo).
RMN de ^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,24(m, 2H), 1,41(m, 2H), 1,60(m, 2H), 2,01(m, 2H), 2,64(m, 1H), 2,80(s, 3H), 4,78(m, 1H), 7,34(dd, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 7,49(d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,75(dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,94(d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 8,22(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,42(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45(dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 1H), 9,18(dd, J = 1,0, 8,8 Hz, 1H), 12,20(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 528,1 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{4}S:
Calc.: C, 56,87; H, 4,96; N, 13,26;
Hallado: C, 56,84; H, 5,00; N, 13,46.
Ejemplo 27 Preparación de 3-[2-(cis-4-aminociclohexiloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
90
A. 3-[2-(cis-4-t-Butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida
91
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[2-(cis-4-t-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (763 mg, 95%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27(s, 9H), 1,43(m, 4H), 1,62(m, 2H), 1,99(m, 2H), 2,50(m, 1H), 3,31(s, 3H), 4,92(m, 1H), 6,53(m, 1H), 7,61(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70(s, 1H), 7,81(dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,99(d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02(dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,17(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46(d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,51(d, J = 4,4 Hz, 1H), 9,23(d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,82(s, 1H), 12,20(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 644,3 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{34}ClN_{5}O_{7}S\cdot0,60(CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3}):
Calc.: C, 55,84; H, 5,61; N, 10,05;
Hallado: C, 55,67; H, 5,76; N, 10,18. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[2-(cis-4-Aminociclohexiloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(cis-4-t-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (581 mg, 94%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,23(m, 2H), 1,43(m, 2H), 1,63(m, 2H), 1,98(m, 2H), 2,65(m, 1H), 3,32(s, 3H), 4,87 (m, .1H), 7,61(d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,70(s, 1H), 7,79(dd, J = 2,2, 4,4 Hz, 1H), 8,00(d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03(dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 8,23(d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,46(d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,51(d, j = 0,7 Hz, 1H), 9,22(d, J = 8,4 Hz, 1H), 12,25(s a, 1H).
FIA-EM, m/e: 544,2 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 55,19; H, 4,82; N, 12,87;
Hallado: C, 55,26; H, 4,90; N, 12,84.
Una preparación alternativa del compuesto de este ejemplo es tal como sigue:
C. Éster terc-butílico del ácido N-hidroxicarbámico
92
Se añadió bicarbonato de sodio (12,20 g, 145,2 mmoles) a una disolución de clorhidrato de hidroxilamina (5,06 g, 72,8 mmoles) y THF acuoso al 20% (65 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 10 min., se añadió dicarbonato de di-terc-butilo [(Boc)_{2}O] (3,95 g, 18,1 mmoles). Tras 4,5 h, se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas. Se concentró la fase acuosa a vacío, y se añadió EtOAc (20 ml). Se extrajo la fase orgánica con NaCl saturado (25 ml), y se extrajeron las fases acuosas combinadas con EtOAc (5 x 10 ml) hasta que el análisis de CCF (EtOAc al 50%/hexanos) indicaba que no quedaba nada de producto en la fase acuosa. Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron dando un aceite. Se añadió tolueno (100 ml) y se concentró la mezcla de nuevo. El aceite resultante comenzó a cristalizar, y se añadieron hexanos (50 ml) con agitación vigorosa. Se filtró la suspensión, se enjuagó con hexanos, y se secó en un horno de vació a 40ºC (que provocó la fusión parcial) proporcionando 1,84 g (76%) de producto como un sólido blanco cristalino. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (s, 9H).
D. 2-Aza-3-oxabiciclo[2.2.2]oct-5-eno-2-carboxilato de terc-butilo
93
Se añadió éster terc-butílico del ácido N-hidroxicarbámico (100,19 g, 752,3 mmoles) sólido a una suspensión de NaIO_{4} (168,68 g, 788,6 mmoles), 1,3-ciclohexadieno (86,0 ml, 902 mmoles) y MeOH al 50%/CH_{2}Cl_{2} (3 l) enfriada en un baño de hielo. Se retiró el baño de hielo tras la adición. Tras 2 h, se instaló un baño de agua templada (37ºC) durante 5 min. para elevar la temperatura desde 17ºC hasta 24ºC, punto en el que se retiró el baño. La mezcla se espesó a partir de una disolución turbia dando una suspensión blanca, y la temperatura ascendió a lo largo de 50 minutos hasta un pico de 40ºC antes de descender lentamente. El análisis mediante CCF (EtOAc al 50%/hexanos) en el pico de temperatura indicaba que la reacción era casi completa, y cuando se había enfriado hasta temperatura ambiente se filtró la mezcla y se enjuagó con EtOAc (3 x 175 ml). Se concentró a vacío el filtrado dando un aceite turbio que se repartió entre EtOAc (700 ml) y NaHSO_{3} saturado (400 ml). Se extrajo la fase orgánica con NaHSO_{3} saturado (200 ml), y se extrajeron las fases acuosas combinadas con EtOAc (100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O (100 ml) y NaCl saturado (100 ml), y entonces se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron proporcionando 146,80 g (92%) de aceite ámbar.
E. Sal del ácido trifluoroacético de 3-aza-2-oxabiciclo[2.2.2]oct-5-eno
94
Se añadió ácido trifluoroacético (305 ml, 3,96 moles) a una disolución de 2-aza-3-oxabiciclo[2.2.2]oct-5-eno-2-carboxilato de terc-butilo (170,64 g, 807,7 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} enfriada en un baño de hielo. Tras 1 h se retiró el baño y se dejó calentar la disolución oscura hasta temperatura ambiente. Tras 3,25 h se concentró la disolución en un evaporador rotatorio dando un líquido oscuro. Se concentró este líquido a partir de CH_{2}Cl_{2} (5 x 1 l) para eliminar el TFA en exceso, y entonces se añadió Et_{2}O (1,6 l) triturando el producto. Se enfrió la suspensión de éter en hielo, se filtró y se secó en un horno de vació a 40ºC proporcionando 134,42 g (76%) de sólido de color tostado.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,86 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 2,20-1,95 (m, 2H), 1,50-1,35 (m, 2H); ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) 135,5, 129,2, 69,9, 47,7, 21,8, 16,9 ppm; IR (KBr) 1136, 1167, 1199, 1664 cm^{-1};
EM (ESI+), m/e:112.
\vskip1.000000\baselineskip
F. Sal del ácido trifluoroacético de cis-4-aminociclohexanol 
\vskip1.000000\baselineskip
95
Se cargó un recipiente de presión con sal del ácido trifluoroacético de 3-aza-2-oxabiciclo[2.2.2]oct-5-eno (5,00 g, 22,2 mmoles), Pd al 10%/C (500 mg), y EtOH anhidro (50 ml). Se presurizó esta mezcla hasta 3,4-4,1 bar (50-60 psig) con gas H_{2} en un aparato de hidrogenación con agitación y se agitó durante 6,5 h a temperatura ambiente (inicialmente, la temperatura de la mezcla de reacción subió desde 22ºC hasta 33ºC). Se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas y se concentró el filtrado dando 4,83 g (95%) de producto sólido.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,75 (s, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,75-1,29 (m, 8H); ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) 62,6, 48,8, 30,2, 24,6 ppm; IR (KBr) 11,37, 1180, 1203, 1540, 1677, 1692, 2950 cm^{-1}; EM (ESI+) m/z 116.
\vskip1.000000\baselineskip
G. Ácido 2-(cis-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
96
Se enfrió una mezcla de ácido 2,4-difluorobenzoico (36,08 g, 228,4 mmoles), sal del ácido trifluoroacético de cis-4-aminociclohexanol (53,87 g, 235,24 mmoles) y DMSO (500 ml) hasta 15ºC; y se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite, 27,95 g, 700 mmoles) en 8 porciones a lo largo de 1,5 h. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 12 h. HPLC mostró una proporción de 9:1 del producto intermedio [ácido 2-(cis-4-aminociclohexiloxi)-4-fluorobenzoico] a los materiales de partida. Se añadieron otros 0,2 equiv. de NaH, y se agitó la reacción otras 9 h.
Se añadió metiltiolato de sodio (NaSMe) (25,92 g, 369,81 mmoles) en una porción y se calentó la mezcla de reacción hasta 75ºC durante 30 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 23ºC, se añadieron 140 ml de HCl acuoso 1 N, y se colocó la reacción a vacío durante 1 h.
Se diluyó la mezcla de reacción que contenía ácido 2-(cis-4-aminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoico con 1000 ml de MeOH y se añadió trietilamina (31,83 ml, 228,39 mmoles). Se añadió una disolución de Boc_{2}O (49,85 g, 228,39 mmoles) en 150 ml de MeOH a lo largo de 30 min., y se agitó la disolución resultante a 23ºC durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con 1000 ml de H_{2}O y se evaporó el MeOH a vacío. Se diluyó de nuevo la mezcla resultante con 1000 ml de H_{2}O y se extrajo la fase acuosa con 2 X 800 ml de metil terc-butil éter (MTBE):hexano 1:1. Se añadió ácido acético (27,13 ml, 473,93 mmoles) a la fase acuosa y se extrajo con 2 X 1000 ml de EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con 4 X 2000 ml de H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío dando un sólido blanco. Se suspendió el producto bruto en 600 ml de MTBE a reflujo, se enfrió hasta 0ºC a lo largo de 2 h, y se filtró dando 53,97 g (62%) del compuesto del título. Se concentraron las aguas madre a vacío, y se purificó el sólido resultante mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 4/96 a 7/93 de IPA/CHCl_{3} dando otros 21,2 g del ácido del título. El rendimiento combinado total fue 75,17 g (86%).
H. 3-[2-(cis-4-terc-Butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piri-din-2-carboxamida
97
Se añadió una disolución de cloruro de oxalilo (1,6 ml, 18 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (12 ml) a lo largo de 7 min. a una disolución de ácido 2-(cis-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoico (7,00 g, 18,3 mmoles), DMF (71 \mul, 0,92 mmoles), piridina (1,5 ml, 18,9 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (62 ml) enfriada en un baño de hielo. Se retiró el baño después de que la adición era completa. Tras 1 h se añadió gota a gota la disolución amarilla resultante a lo largo de 35 min. a una suspensión de 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida (4,48 g, 18,0 mmoles), piridina (2,2 ml, 28 mmoles), y CH_{2}Cl_{2} (52 ml) enfriada en un baño de hielo. Al final de la adición se retiró el baño y la mezcla se volvió homogénea a lo largo de 10-12 min., pero se volvió opaca de nuevo en el plazo de 2 h. Tras 4 h se vertió la mezcla en ácido cítrico saturado (100 ml) y agua (50 ml). Se extrajo la fase orgánica con una disolución 1:1,5 de ácido cítrico saturado/agua (125 ml), y se extrajeron de nuevo las fases acuosas combinadas con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se enjugaron las fases orgánicas combinadas con NaCl al 25% (50 ml), se calentaron a reflujo en un baño de vapor disolviendo los sólidos residuales, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron dando un sólido amarillo brillante (12,30 g) que se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (EtOAc al 5%/CH_{2}Cl_{2}, seguido por EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando 8,98 g (80%) de espuma blanca.
Como alternativa, puede purificarse el material bruto de la siguiente manera: Se sometió a reflujo el sólido bruto de una reacción a escala de 91,2 mmoles en MTBE (290 ml) durante 45 min. Se enfrió la suspensión en el frigorífico, se filtró y se enjuagó con MTBE frío. Se secó el sólido en un horno de vacío a 50ºC proporcionando 42,83 g (77%) de sólido de color tostado.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,19 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 9,29 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (m, 2H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H) 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,57 (m, 4H), 1,31 (s, 9H).
I. 3-[2-(cis-4-terc-Butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piri-din-2-carboxamida
98
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico sólido (mCPBA, 2,69 g de potencia al 73% en peso, 11,4 mmoles) en una porción a una suspensión de 3-[2-(cis-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (6,80 g, 11,1 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (135 ml) enfriada en un baño de hielo. Tras 10 min. se añadió otra alícuota de mCPBA (2,60 g de potencia al 73% en peso, 11,0 mmoles), se agitó la suspensión durante 15 min., y entonces se sustituyó el baño de hielo por un baño de agua templada. Cuando la temperatura fue de 21ºC se retiró el baño. Tras 1 h se vertió la mezcla en NaHSO_{3} al 5% (100 ml), y resultó una emulsión espesa. Se separaron las fases tan bien como fue posible; y se concentró la fase orgánica dando una pasta que se disolvió en EtOAc (200 ml), y se extrajo con NaHCO_{3} saturado (3 x 75 ml) y NaHSO_{3} al 5% (50 ml). Entonces se extrajeron de nuevo las fases acuosas combinadas con EtOAc (25 ml) y se enjuagaron las fases orgánicas combinadas con NaHCO_{3} saturado hasta que el análisis de HPLC indicó que no quedaba nada de ácido 3-clorobenzoico. Se secó la disolución orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando una espuma amarilla (7,57 g), que se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}, seguido por EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}, seguido por EtOAc al 30%/CH_{2}Cl_{2}) obteniendo 5,45 g (76%) de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,38 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 9,34 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 2,6, 0,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,60 (m, 3H), 4,78 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 4H), 1,60-1,45 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
J. 3-[2-(cis-4-Aminociclohexiloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (33 ml, 426 mmoles) a una disolución de 3-[2-(cis-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida y CH_{2}Cl_{2} (220 ml) enfriada en un baño de hielo. Se retiró el baño al final de la adición y se dejó calentar la mezcla hasta 23ºC. Tras 1,5 h se concentró cuidadosamente la disolución dando un aceite en un evaporador rotatorio, manteniendo la temperatura del baño a 25ºC y tratando de no eliminar las últimas trazas de disolvente. Se redisolvió el aceite en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y de nuevo se concentró tal como anteriormente. Esto se repitió dos veces más eliminando todo el TFA en exceso posible. Se disolvió el líquido resultante en MeOH al 20%/CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se vertió en NaHCO_{3} al 5% (p/p) (100 ml). Se separaron las fases; y se extrajo la fase orgánica con NaHCO_{3} al 5% (p/p) (100 ml), lo que hizo que solidificara toda la mezcla. Se disolvieron los sólidos con la adición de MeOH al 20%/CH_{2}Cl_{2} (100 ml), y entonces se separaron las fases. Se extrajo la fase orgánica con NaHCO_{3} al 5% (p/p) (2 x 50 ml) y se extrajeron las fases acuosas combinadas con MeOH al 20%/CH_{2}Cl_{2} (2 x 70 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron dando una espuma (9,34 g, 101%) que contenía una cantidad desconocida de agua.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,24 (s, 1H), 9,25 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz), 8,30 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0, 1H), 7,81 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,49 (m, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,39 (m, 2H); ^{13}C (63 MHz, DMSO-d_{6}) 164,5, 163,9, 154,4, 148,7, 146,9, 144,6, 143,0, 138,4, 137,6, 132,5, 132,1, 129,5, 128,9, 128,6, 126,4, 118,9, 114,5, 112,6, 72,7, 47,9, 43,1, 26,6, 26,3 ppm; IR (KBr) 1150, 1181, 1381, 1500, 1522, 1669, 1682, 3276 cm^{-1};
EM (ESI+), m/e: 544, 293, 273.
Ejemplo 28 Preparación de clorhidrato de 3-[2-(cis-4-aminociclohexiloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
100
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 4-F, la 3-[2-(cis-4-aminociclohexiloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (210 mg, 82%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,53(m, 2H), 1,73(m, 4H), 2,18(m, 2H), 3,08(m, 1H), 3,36(s, 3H), 5,08(m, 1H), 7,66(dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,74(d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,84(dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,91(s a, 3H), 8,04(m, 2H), 8,18(d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,52(m, 2H), 9,29(dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 10,87(s, 1H), 12,25(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 544,3 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{5}S\cdotHCl\cdot1,0 H_{2}O:
Calc.: C, 50,17; H, 4,88; N, 11,70; Cl, 11,85;
Hallado: C, 50,13; H, 4,67; N, 11,70; Cl, 11,85.
Ejemplo 29 Preparación de 3-[2-(trans-4-aminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
101
A. 4-Clorobenzoato de cis-4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexilo
102
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-D, el trans-4-aminociclohexanol y el ácido 4-clorobenzoico dieron el compuesto del título como un sólido (6,2 g, 17%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,38(s, 9H), 1,62 (m, 6H), 1,87 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 5,06 (m, 1H) , 6,78 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,61(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99(d, J = 8,8 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 354 (m+1).
Análisis para C_{18}H_{24}ClNO_{4}:
Calc.: C, 61,10; H, 6,84; N, 3,96;
Hallado: C, 61,59; H, 6,40; N, 3,97.
B. cis-4-(t-Butoxicarbonilamino)ciclohexanol
103
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 4-C, el 4-clorobenzoato de cis-4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexilo dio el compuesto del título como un sólido blanco (3,3 g, 91%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,37 (s, (H), 1,43(m, 4H), 1,55(m, 4H), 3,22(m, 1H), 3,65(m, 1H), 4,26(m, 1H), 6,66(m, 1H).
FIA-EM, m/e: 216,3 (m+1).
Análisis para C_{11}H_{21}NO_{3}:
Calc.: C, 61,37; H, 9,83; N, 6,51;
Hallado: C, 61,29; H, 10,27; N, 6,55.
C. 2-(trans-4-t-Butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoato de metilo
104
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-D, el cis-4-(butoxicarbonilamino)ciclohexanol y el 4-metiltio-2-hidroxibenzoato de metilo dieron el compuesto del título como un sólido blanco (3,5 g, 65%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,38(m, 13H), 1,81(m, 2H), 1,99(m, 2H), 2,50(s, 3H), 3,28(m, 1H), 3,75(s, 3H), 4,39(m, 1H), 6,84(m, 2H), 6,98(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59(d, J = 8,1 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 396,0 (m+1).
Análisis para C_{20}H_{29}NO_{5}S:
Calc.: C, 60,74; H, 7,39; N, 3,54;
Hallado: C, 60,47; H, 7,14; N, 3,71.
D. Ácido 2-(trans-4-t-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoico
105
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 4-C, el 2-(trans-4-t-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoato de metilo dio el compuesto del título como un sólido blanco (3,13 g, 94%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,38(m, 3H), 1,82(m, 2H), 2,00(m, 2H), 2,50(s, 3H), 3,28(m, 1H), 4,37(m, 1H), 6,79(m, 1H), 6,85(dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 6,95(s, 1H), 7,58(d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,32(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 382,4 (m+1).
Análisis para C_{19}H_{27}NO_{5}S:
Calc.: C, 59,82; H, 7,13; N, 3,67;
Hallado: C, 59,35; H, 7,04; N, 3,47. 
\vskip1.000000\baselineskip
E. 3-[2-(trans-4-t-Butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
106
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-F, el ácido 2-(trans-4-t-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoico dio el compuesto del título como un sólido blanco (2,77 g, 58%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,41(m, 1H), 1,86(m, 4H), 2,11(m, 2H), 2,56(s, 3H), 3,37(m, 1H), 4,68(m, 1H), 6,89(m, 1H), 6,95(dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 7,10(s, 1H), 7,74(dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,88(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,35(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45(m, 2H), 9,21(dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 10,84(s, 1H), 12,22(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 612,1 (m+1).
Análisis para C_{19}H_{27}NO_{5}S:
Calc.: C, 58,86; H, 5,60; N, 11,44;
Hallado: C, 58,39; H, 5,35; N, 11,94
F. 3-[2-(trans-4-Aminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
107
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(trans-4-t-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (170 mg, cuantitativo).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,21(m, 2H), 1,77(m, 4H), 2,07(m, 2H), 2,56(s, 3H), 3,36(m, 1H), 4,63(m, 1H), 6,95(dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,07(s, 1H), 7,74(dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,84(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07(dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 8,26(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,48(m, 2H), 9,18(d, J = 8,8 Hz, 1H) , 12,18(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 512,4 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{3}S\cdot0,25 H_{2}O:
Calc.: C, 58,13; H, 5,17; N, 13,56;
Hallado: C, 57,88; H, 4,99; N, 13,93.
Ejemplo 30 Preparación de 3-[2-(trans-4-aminociclohexiloxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(S-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
108
A. 3-[2-(trans-4-t-Butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida
109
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 2-A, la 3-[2-(trans-4-t-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (300 mg, 58%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,41(m, 11H), 1,87(m, 4H), 2,11(m, 2H), 2,84(s, 3H), 3,37(m, 1H), 4,63(m, 1H), 6,94(m, 1H), 7,38(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57(s, 1H), 7,77(dd, J = 4,5, 8,5 Hz, 1H), 8,08(d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,25(m, 1H), 8,33(d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47(m, 2H), 9,25(d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,86(s, 1H), 12,34(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 628,3 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{34}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 57,36; H, 5,46; N, 11,15;
Hallado: C, 57,46; H, 5,26; N, 10,99.
B. 3-[2-(trans-4-Aminociclohexiloxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(trans-4-t-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (210 mg, 86%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,20(m, 2H), 1,73(m, 4H), 2,08(m, 2H), 2,55(m, 1H), 2,83(s, 3H), 4,64(m, 1H), 7,38(dd, J = 0,7, 8,1 Hz, 1H), 7,54(s, 1H), 7,77(dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 8,05(m, 2H), 8,24(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,48(m, 2H), 9,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 12,28(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 528,1 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{36}ClN_{5}O_{4}S:
Calc.: C, 56,87; H, 4,96; N, 13,26;
Hallado: C, 56,62; H, 4,88; N, 12,96.
Ejemplo 31 Preparación de 3-[2-(trans-4-aminociclohexiloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida
110
A. 3-[2-(trans-4-t-Butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piri-din-2-carboxamida
111
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[2-(trans-4-t-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (550 mg, cuantitativo).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,40(s, 11H), 1,87(s, 4H), 2,12(s, 2H), 3,28(m, 1H), 3,34(s, 3H), 4,77(m, 1H), 6,91(m, 1H), 7,61(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74(s, 1H), 7,78(dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 8,11(d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,21(d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,30(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,48(m, 2H), 9,23(d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,85(s, 1H), 12,34(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 644,5 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{34}ClN_{5}O_{7}S\cdot0,25 H_{2}O:
Calc.: C, 55,55; H, 5,36; N, 10,80;
Hallado: C, 55,19; H, 4,84; N, 11,20. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[2-(trans-4-Aminociclohexiloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(trans-4-t-butoxicarbonilaminociclohexiloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (300 mg, 68%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,22 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 2,56(m, 1H), 3,34(s, 3H), 4,71(m, 1H), 7,61 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,72(s, 1H), 7,78(dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 8,05(m, 2H), 8,23(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,48(m, 2H), 9,20(dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 12,30(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 544,2 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{36}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 55,19; H, 4,82; N, 12,87;
Hallado: C, 55,07; H, 4,90; N, 12,61. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Preparación de 3-[2-(3-aminopropoxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida
112
A. 3-Amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida
113
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-F, la 3-amino-2-cloro-6-metilpiridina y la 2-amino-5-cloropiridina dieron el compuesto del título como un sólido blanco (16 g, 46%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,39(s, 3H), 6,81(s a, 2H), 7,23(m, 2H), 7,97(dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,26(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,39(d, J = 2,6 Hz, 1H), 10,56(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 263,1 (m+1).
Análisis para C_{12}H_{11}ClN_{4}O:
Calc.: C, 54,87; H, 4,22; N, 21,33;
Hallado: C, 52,04; H, 3,97; N, 20,94. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[2-(3-t-Butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-car-boxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 2-(3-aminopropoxi)-4-metiltiobenzoico y la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido blanco
(4 g, 61%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27(s, 9H), 1,98(m, 2H), 2,56(s, 6H), 3,04(m, 2H), 4,36(t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,78(t, J = 5,1 Hz, 1H), 6,96(d, J = 0,7, 8,4 Hz, 1H), 7,04(s, 1H), 7,59(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02(dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,27(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45(d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,10(d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,82(s, 1H), 12,30(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 586,3 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{32}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 57,38; H, 5,50; N, 11,95;
Hallado: C, 57,56; H, 5,62; N, 12,19. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 3-[2-(3-Aminopropoxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (790 mg, cuantitativo).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,89(m, 2H), 2,62(m, 8H), 4,44(t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,97(dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,09(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04(dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 8,28(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46(d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,11(d, J = 8,4 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 486,4 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{24}ClN_{5}O_{3}S:
Calc.: C, 56,84; H, 4,98; N, 14,41;
Hallado: C, 56,76; H, 4,89; N, 14,53.
Ejemplo 33 Preparación de 3-[2-(3-Aminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida
115
A. 3-[2-(3-t-Butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida
116
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 2-A, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,35 g, 88%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,26(s, 9H), 1,98(m, 2H), 2,58(s, 3H), 2,83(s, 3H), 3,04(m, 2H), 4,37(t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,78(m, 1H), 7,40(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53(s, 1H), 7,63(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02(dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,08(d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,26(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45(d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,11(d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,84(s, 1H), 12,36(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 602,3 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{32}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 55,86; H, 5,36; N, 11,63;
Hallado: C, 56,12; H, 5,38; N, 11,65. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[2-(3-Aminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (940 mg, 85%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,90(m, 2H), 2,58(s, 3H), 2,63(t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,84(s, 3H), 4,45(t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,56(s, 1H), 7,63(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05(m, 2H), 8,27(d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,46(d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,11(d, J = 8,8 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 502,0 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{24}ClN_{5}O_{4}S:
Calc.: C, 55,03; H, 4,82; N, 13,95;
Hallado: C, 54,79; H, 4,84; N, 13,77.
Ejemplo 34 Preparación de 3-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida
117
A. 3-[2-(3-t-Butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida
118
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,3 g, 82%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,26(s, 9H), 1,98(m, 2H), 2,58(s, 3H), 3,04(m, 2H), 3,32(s, 3H), 4,39(t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,79(m, 1H), 7,65(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71(s, 1H), 8,01(dd, J = 2,6 Hz, 1H), 8,11(d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,25(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46(d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,10(d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,84(s, 1H), 12,37(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 618,4 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{32}ClN_{5}O_{7}S:
Calc.: C, 54,41; H, 5,22; N, 11,33;
Hallado: C, 55,36; H, 5,47; N, 11,49. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[2-(3-Aminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (940 mg, 86%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,89(m, 2H), 2,59(s, 3H), 2,63(t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,33(s, 3H), 4,47(t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,75(s, 1H), 8,03(dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,10(d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,26(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46(d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,10(d, J = 8,8 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 518,2 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{24}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 53,33; H, 4,67; N, 13,52;
Hallado: C, 53,16; H, 4,67; N, 13,40.
Ejemplo 35 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metil-3-[4-metiltio-2-(4-piperidiniloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
119 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 3-[2-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida
120
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metiltiobenzoico y la 3-amino-6-metil-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido blanco (7,4 g, 93%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27(s, 9H), 1,85(m, 2H), 1,98(m, 2H), 2,56(s, 3H), 2,57(s, 3H), 3,08(m, 2H), 3,73(m, 2H), 4,89(m, 1H), 6,98(dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,13(s, 1H), 7,61(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96(dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,22(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45(d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,08(d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,81(s, 1H), 12,14(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 612,2 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{34}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 58,86; H, 5,60; N, 11,44;
Hallado: C, 58,94; H, 5,74; N, 11,49. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-(5-Cloropiridin-2-il)-6-metil-3-[4-metiltio-2-(4-piperidiniloxi)benzoilamino] piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,01 g, cuant.). RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,94(m, 2H), 2,07(m, 2H), 2,56(s, 3H), 2,58(s, 3H), 2,92(m, 2H), 3,07(m, 2H), 4,94(m, 1H), 7,01(dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 7,13(d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,63(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,25(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47(d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,07(d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,83(s, 1H), 12,08(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 512,4 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{3}S\cdot1,1 H_{2}O:
Calc.: C, 56,46; H, 5,34; N, 13,17;
Hallado: C, 56,10; H, 5,02; N, 12,98. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metil-3-[4-metilsulfinil-2-(4-piperidiniloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
121
A. 3-[2-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida
122
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 2-A, la 3-[2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (6,6 g, 91%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27(s, 9H), 1,85(m, 2H), 1,9.8(m, 2H), 2,58(s, 3H), 2,84(s, 3H), 3,11(m, 2H), 3,70(m, 2H), 4,91(m, 1H), 7,40(dd, J = 0,7, 8,1 Hz, 1H), 7,58(s, 1H), 7,64(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96(dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,20(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46(d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,10(d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,83(s, 1H), 12,22(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 628,3 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{34}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 57,36; H, 5,46; N, 11,15;
Hallado: C, 54,25; H, 4,89; N, 12,61. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-(5-Cloropiridin-2-il)-6-metil-3-[4-metilsulfinil-2-(4-piperidiniloxi)benzoilamino] piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1H, la 3-[2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (800 mg, 95%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,78(m, 2H), 1,94(m, 2H), 2,57(m, 2H), 2,58(s, 3H), 2,83(s, 3H), 2,87(m, 2H), 4,79(m, 1H), 7,38(dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,55(d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,46(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03(m, 2H), 8,34(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46(d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,10(d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,81(s a, 1H), 12,24(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 528,1 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{4}S:
Calc.: C, 56,87; H, 4,96; N, 13,26;
Hallado: C, 56,57; H, 5,11; N, 13,25. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metil-3-[4-metilsulfonil-2-(4-piperidiniloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
123
A. 3-[2-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida
124
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (5,6 g, 82%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27(s, 9H), 1,83(m, 2H), 1,98(m, 2H), 2,58(s, 3H), 3,15(m, 2H), 3,33(s, 3H), 3,67(m, 2H), 4,99(m, 1H), 7,64(m, 2H), 7,77(s, 1H), 7,97(dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,05(d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,20(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46(d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,09(d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,83(s, 1H), 12,23(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 643 (m+).
Análisis para C_{30}H_{34}ClN_{5}O_{7}S:
Calc.: C, 55,94; H, 5,32; N, 10,87;
Hallado: C, 56,22; H, 5,56; N, 10,84.
B. N-(5-Cloropiridin-2-il)-6-metil-3-[4-metilsulfonil-2-(4-piperidiniloxi)benzoilamino] piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (790 mg, 94%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,74(m, 2H), 1,94(m, 2H), 2,55(m, 2H), 2,59(s, 3H), 2,88(m, 2H), 3,33(s, 3H), 4,87 (m, 1H), 7,64(m, 2H), 7,73(s, 1H), 8,03(m, 2H), 8,31(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46(d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,10(d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,80(s a, 1H), 12,25(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 544,3 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{5}S\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 54,30; H, 4,92; N, 12,66;
Hallado: C, 54,25; H, 4,89; N, 12,61. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(4-piperidinilmetoxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
125 
\vskip1.000000\baselineskip
A. Ácido 4-metiltio-2-acetoxibenzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
126 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de ácido 4-metiltio-2-hidroxibenzoico (50,0 g, 272 mmoles) y anhídrido acético (77,0 ml, 815 mmoles) se le añadió ácido sulfúrico 36 N (0,45 ml, 8,16 mmoles) y se calentó la mezcla hasta 75ºC durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió H_{2}O (200 ml) y se agitó durante 18 h. Se recogió un precipitado blanco, se trituró con diclorometano, (100 ml), se diluyó con Et_{2}O al 20%/hexanos (300 ml) y se filtró dando el compuesto del título como un sólido blanco (49 g, 80%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,23(s, 3H), 2,52(s, 3H), 7,05(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,22(dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,84(d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,91(s, 1H).
EM (EI), m/e: 226,0 (m+).
B. 3-[2-Acetoxi-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
127 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla a 0ºC de ácido 2-acetoxi-4-metiltiobenzoico (5 g, 22,1 mmoles), diclorometano (75 ml), NEt_{3} (3,1 ml, 22,1 mmoles) y DMF (17 \mul, 0,221 mmoles) se añadió cloruro de oxalilo (1,92 ml, 22,1 ml) a una tasa dando un burbujeo suave. Se agitó la mezcla durante 1 h y entonces se concentró a vacío. Se disolvió el residuo resultante en diclorometano (75 ml). Se añadió a esta disolución 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (5,5 g, 22,1 mmoles) seguido por NEt_{3} (3,1 ml, 22,1 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 18 h, se concentró dando una suspensión en diclorometano y se cromatografió (75 g de gel de sílice; diclorometano al 100% a EtOAc al 100%) dando el compuesto del título como un sólido impuro (8,5 g).
FIA-EM, m/e: 456,8 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[2-hidroxi-4-metiltiobenzoilamino]piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
128 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 3-[2-acetoxi-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (13 g, 28,4 mmoles), THF (100 ml) y MeOH (50 ml) se le añadió Na_{2}CO_{3} (5,75 g, 54,3 mmoles) y se agitó la mezcla durante 18 h. Se diluyó la suspensión amarilla resultante con diclorometano (100 ml) y se añadió lentamente HCl 1 N (aproximadamente 55 ml). Se repartió la mezcla y se concentró la suspensión orgánica blanca. Se trituró el residuo con diclorometano (200 ml) y se filtró dando el compuesto del título como un sólido blanco (9,5 g, 22,9 mmoles, 80%).
RMN de ^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,46(s, 3H), 6,83(m, 2H), 7,70(dd, J = 1,5, 6,6 Hz, 1H), 7,82(d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03(dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,22(d, J = 8,3, 1H), 8,42(m, 2H), 9,15(dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 10,81(s, 1H), 11,67(s, 1H), 12,55(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 413,1 (m-1)
D. 3-[2-[1-(t-Butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
129
A una mezcla a 0ºC de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-hidroxi-4-metiltiobenzoilamino]piridin-2-carboxamida (750 mg, 1,8 mmoles), 1-t-butoxicarbonil-4-hidroximetilpiperidina (387 mg, 1,8 mmoles), trifenilfosfina (568 mg, 2,26 mmoles) y DMF (9 ml) se añadió DEAD (0,36 ml, 2,26 mmoles) y se agitó la mezcla durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción y se cromatografió (CH_{2}Cl_{2}; EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) dando el producto deseado como un sólido blanco (950 mg, 86%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,21(m, 4H), 1,30(s, 9H), 1,67(m, 2H), 2,17(m, 1H), 2,58(s, 3H), 3,80(m, 2H), 4,20(m, 2H), 7,01(dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 7,08(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76(dd, J = 4,3, 8,5 Hz, 1H), 7,87(d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 8,28(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,48(m, 2H), 9,24(dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 10,86 (s, 1H), 12,27(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 612,3 (m+1).
E. 3-[2-[1-(t-Butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida
130
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[2-[1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido blanco (800 mg, 89%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,12 (m, 4H), 1,30 (s, 9H), 1,72 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 4,6, 8,5 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,24 (d, 8,8 Hz, 1H), 8,49 (m, 2H), 9,23 (dd, J = 1,5 Hz, 8,8 Hz, 1H), 10,87 (s, 1H), 12,31 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 644,2 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{34}ClN_{5}O_{7}S:
Calc.: C, 55,94; H, 5,32; N, 10,87;
Hallado: C, 55,94; H, 5,17; N, 11,11.
F. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(4-piperidinilmetoxi)benzoilamino] piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, al 3-[2-[1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido blanco (600 mg, 89%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,12(m, 2H), 1,64(m, 2H), 2,06(m, 1H), 2,22(m, 2H), 2,65(m, 2H), 3,35(s, 3H), 4,19(d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,66(dd, J = 1,2, 8,2 Hz, 1H), 7,74(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81(dd, J = 4,3, 8,8 Hz, 1H), 8,07(m, 2H), 8,26(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,50(m, 2H), 9,24(dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 12,36(s, 1H).
FIA-EM, m/e: 544,2 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{32}NClN_{5}O_{7}S:
Calc.: C, 55,19; H, 4,82; N, 12,87;
Hallado: C, 51,46; H, 3,96; N, 11,94. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-pirrolidinilmetoxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
131 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 3-[2-[1-(t-Butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilmetoxi]-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
132
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 38-D, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-hidroxi-4-metiltiobenzoilamino]-piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (950 mg, 88%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,20 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 4,3, 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,47 (m, 2H), 9,23 (dd, J = 0,9, 8,5 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H), 12,30 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 598,3 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{32}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 58,24; H, 5,39; N, 11,71;
Hallado: C, 56,05; H, 5,48; N, 11,92. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[2-[1-(t-Butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilmetoxi]-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
133 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[2-[1-(t-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilmetoxi]-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (800 mg, 89%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,20 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 4,37 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 1,2, 8,2 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 1,2, 4,6 Hz, 1H), 9,21 (dd, 0,9, 8,5 Hz, 1H), 10,84 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 630,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-pirrolidinilmetoxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo a los ejemplos 1-H y 4-F, la 3-[2-[1-(t-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilmetoxi]-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (340 mg, 46%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,80 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,43 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 0,6, 8,8 Hz, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,96 (s a, 1H), 9,08 (s a, 1H), 9,20 (dd, J = 1,2, 8,5 Hz, 1H), 10,88 (s, 1H), 12,32 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 530,0 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 50,89; H, 4,45; N, 12,36;
Hallado: C, 51,14; H, 4,39; N, 12,06.
Ejemplo 40 Preparación de clorhidrato de 3-[2-[(2R)-3-amino-2-metilpropoxi]-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
A. Sal de (R)-(+)-\alpha-metilbencilamonio del ácido (2R)-3-t-butoxicarbonilamino-2-metilpropiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada vigorosamente de manera mecánica de ácido 3-[terc-butoxicarbonil)amino]-2-metilpropiónico (202,4 g, 0,99 moles) en acetato de etilo (0,7 l) se le añadió (R)-(+)-\alpha-metilbencilamina (127,0 ml) todo de una vez. Se dejó enfriar la reacción exotérmica hasta temperatura ambiente. Se filtró el precipitado y se secó. Se disolvió el sólido en acetato de etilo caliente (0,8 l) y se dejó equilibrar a 34ºC. Se filtró el precipitado y se sometió a recristalización por tres veces más con acetato de etilo caliente (0,5 l, 0,35 l y 0,3 l) proporcionando el compuesto del título (49,79 g, 15,4%). Análisis del ácido quiral:
Se sometió una muestra de esta sal a lavado ácido con HCl 1 N en CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó con MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró dando un aceite a vacío. El análisis del aceite dio los siguientes resultados:
% de ee = 96,0%; rotación óptica = -17,9º; % de rendimiento en peso basado en la teoría = 62,34%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,4 (s, 9H), 2,6 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 5,09 (s a, 0,73H) 6,19 (s a, 0,27H), 9,2 (s a, 1H).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 180,55, 155,93, 79,60, 42,75, 40,08, 28,41, 14,70.
IR (CHCl_{3}) 3457, 2982, 1709, 1508, 1368, 1243, 1168 cm^{-1}.
EM {FD+} m/z (intensidad relativa) 204,0.
Análisis para C_{9}H_{17}NO_{4}:
Calc.: C, 53,19; H, 8,43; N, 6,89;
Hallado: C, 53,14; H, 8,40; N, 6,73.
B. Ácido (2R)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla de ácido (2R)-3-t-butoxicarbonilamino-2-metilpropiónico/sal de (1S)-fenetilamina (9,0 g, 27,7 mmoles) y EtOAc con ácido cítrico saturado al 50% suficiente para obtener una disolución acuosa ácida. Se repartió la fase orgánica, se lavó con agua (3X), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se secó a vacío. Al sólido resultante se le añadió Et_{2}O al 20%/hexanos (3 ml); se sonicó la mezcla y se filtró; y se secó el sólido filtrado dando el compuesto del título como un sólido (5,0 g, 90%).
RMN de ^{1} (300 MHZ, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,00 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,49 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 12,17 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 204,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. (2R)-3-(t-Butoxicarbonilamino)-2-metilpropanol 
\vskip1.000000\baselineskip
137 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla a 0ºC de ácido (2R)-3-t-butoxicarbonilamino-2-metilpropiónico (4,6 g, 21,0 mmoles) en THF (100 ml) se le añadió Me_{2}S\cdotBH_{3} 2 M/THF (16 ml, 31,5 mmoles, 1,5 equivalentes). Tras agitar durante 2 h, se añadió agua y se agitó la mezcla durante 18 h. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con Na_{2}CO_{3} sat. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica, se concentró y se cromatografió (CH_{2}Cl_{2}; EtOAc) dando el compuesto del título como un aceite (2,4 g, 61%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,62(m, 1H), 2,77(m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 4,40 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H).
FIA-EM, m/e: 190,5 (m+1).
Análisis para C_{9}H_{19}NO_{3}:
Calc.: C, 57,12; H, 10,12; N, 7,40;
Hallado: C, 56,78; H, 10,14; N, 7,12.
D. 3-[2-[(2R)-3-(t-Butoxicarbonilamino)-2-metilpropoxi]-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
138
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 38-D., la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-hidroxi-4-metiltiobenzoilamino]piridin-2-carboxamida y el (2R)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanol dieron el producto deseado como un sólido (850 mg, 81%).
RMN de ^{1} (300 MHZ, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H), 2,24 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 9,21 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 10,82 (s, 1H), 12,28 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 586,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
E. 3-[2-[(2R)-3-(t-Butoxicarbonilamino)-2-metilpropoxi]-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida
139
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[2-[(2R)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropoxi]-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el producto deseado como un sólido (650 mg, 73%).
RMN de ^{1} (300 MHZ, DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,28 (s, 9H), 2,80 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 4,11 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,50 (m, 2H), 9,20 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H), 12,32 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 616,3 (m-1)
Análisis para C_{28}H_{32}ClN_{5}O_{7}S:
Calc.: C, 54,41; H, 5,22; N, 11,33;
Hallado: C, 53,73; H, 5,03; N, 11,40.
F. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[2-[(2R)-2-metil-3-(2-propilimino)propoxi]-4-metilsulfonilbenzoilamino]-piridin-2-carboxamida
140
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-[(2R)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropoxi]-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio, tras cristalización en acetona, el compuesto del título como un sólido blanco (400 mg, 73%).
RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,96 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,50 (m, 2H), 9,21 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 12,33 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 558,0 (m+1).
Análisis para C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 55,96; H, 5,06; N, 12,55;
Hallado: C, 54,89; H, 4,56; N, 12,43.
G. Clorhidrato de 3-[2-[(2R)-3-amino-2-metilpropoxi]-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Se trató N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-[(2R)-2-metil-3-(2-propilimino)propoxi]-4-metilsulfonilbenzoilamino]-piridin-2-carboxamida con HCl 1 N y se purificó mediante HPLC (C18 de Vydac, 5-70% TFA al 0,1%/CH_{3}CN en TFA al 0,1%/H_{2}O; Tr: 27,6 m) dando el compuesto del título como un sólido (205 mg, 69%). RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,00 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 7,0, 12,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 6,6, 12,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,87 (s a, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 1,1, 4,4 Hz, 1H), 9,17 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 10,70 (s a, 1H), 12,55 (s a, 1H).
FIA-EM, m/e: 518,2 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{24}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 49,82; H, 4,54; N, 12,63;
Hallado: C, 49,93; H, 4,60; N, 12,21.
Ejemplo 41 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-pirrolidinilmetoxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida isómero I A. 1-t-Butoxicarbonilpirrolidin-3-metanol isómero I e isómero II
141
Se cromatografió 1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-metanol racémico (15 g, 74,53 mmoles) en una columna quiral [ChiralPak AD 8 X 25 cm; 2,5% de (MeOH al 6%/EtOH al 94%); 400 ml/min; UV: 210 nm] dando 1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-metanol:
Isómero I (Tr: 8,81 min., ChiralPak AD 4,6 x 250 mm; 1,0 ml/min.; UV: 210 nm) (6,35 g, 42%, 94% de ee) e
Isómero II (Tr: 9,68 min.) (6,43 g, 43%, 90% de ee).
Isómero I: FIA-EM, m/e: 202,2 (m+1).
Isómero II: FIA-EM, m/e: 202,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[2-(1-t-Butoxicarbonilpirrolidin-3-ilmetoxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (isómero I)
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 38-D, el 1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-metanol (isómero I) y la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-hidroxi-4-metiltiobenzoilamino]piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido (1,7 g).
FIA-EM, m/e: 586,5 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. 3-[2-(1-t-Butoxicarbonilpirrolidin-3-ilmetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida (isómero I)
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[2-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-ilmetoxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (isómero I) dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,1 g). FIA-EM, m/e: 630,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
D. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-pirrolidinilmetoxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida (isómero I)
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-ilmetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (isómero I) dio el compuesto del título como un sólido blanco (400 mg, 42% de B, 98% de ee).
FIA-EM, m/e: 530,0 (m+1).
Tr: 27,5 min., Chiralcel OD 4,6 X 250 mm; 1,0 ml/min.;
DMEA al 0,25% en IPA al 49%/heptano; UV: 300 nm)
Análisis para C_{24}H_{24}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 54,39; H, 4,56; N, 13,21;
Hallado: C, 54,08; H, 4,64; N, 12,96.
Ejemplo 42 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-pirrolidinilmetoxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida (isómero II)
142
A. 3-[2-(1-t-Butoxicarbonilpirrolidin-3-ilmetoxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (isómero II)
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 38-D, el 1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-ilmetanol (isómero II), del ejemplo anterior, y la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-hidroxi-4-metiltiobenzoilamino]piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido blanco (1,0 g).
FIA-EM, m/e: 598,3 (m-1).
Análisis para C_{7}H_{15}NO_{2}\cdot0,25 H_{2}O:
Calc.: C, 56,16; H, 10,44; N, 9,36;
Hallado: C, 56,28; H, 10,43; N, 9,45. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[2-(1-t-Butoxicarbonilpirrolidin-3-ilmetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida (isómero II)
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[2-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-ilmetoxi)-4-metiltiobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (isómero II) dio el compuesto del título como un sólido blanco (650 mg).
FIA-EM, m/e: 630,0 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-pirrolidinilmetoxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida (isómero II)
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(1-t-butoxicarbonil-3-pirrolidinilmetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (isómero II) dio el compuesto del título como un sólido blanco (400 mg, 73% de la etapa A, 89% de ee).
FIA-EM, m/e: 530,0 (m+1).
Tr: 31 min., Chiralcel OD 4,6 X 250 mm; 1,0 ml/min.; DMEA al 0,25% en IPA al 49%/heptano; UV: 300 nm).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[3-(4-morfolinil)propoxi]benzoilamimo]piridin-2-carboxamida A. 3-(4-Morfolinil)propanol 
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de morfolina (33 ml, 371 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (650 ml) se le añadió 3-bromopropanol (25,8 g, 186 mmoles), y se calentó la mezcla a 50ºC durante 18 h. Se enfrió la reacción, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró. Se cromatografió el filtrado (150 g de SiO_{2}; de CH_{2}Cl_{2} al 5% de NH_{3} 2 M/MeOH en CH_{2}Cl_{2}) dando el compuesto del título como un líquido (27,0 g, 50%).
RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,50 (m, 2H), 2,24 (m, 6H), 3,36 (t, J= 6,5 Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 4,36 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 146,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metiltio-2-[3-(4-morfolinil)propoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 38-D, el 3-(4-morfolinil)propanol y la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-hidroxi-4-metiltiobenzoilamino]piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido blanco (320 mg, 48%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,33 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 4,50 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,01 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H), 9,22 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 10,86 (s, 1H), 11,03 (s a, 1H), 12,32 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 542,2 (m+1); HRMS para C_{26}H_{29}ClN_{5}O_{4}S: 542,1629; hallado: 542,1627.
\vskip1.000000\baselineskip
C. 3-[4-Metilsulfonil-2-(3-(4-oxomorfolin-4-il)-propoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[4-metilsulfonil-2-(3-morfolin-4-ilpropoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida y el ácido 3-cloroperbenzoico (mCPBA) (4,5 equivalentes) dieron el compuesto del título como un sólido blanco (150 mg, 52%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,63 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,94 (m, 4H), 4,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,5, 1H), 7,66 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 10,76 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 590,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
D. Clorhidrato de 3-[4-metilsulfonil-2-[3-(morfolin-4-il)propoxi]-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 62 (usando Pd/H_{2}), la 3-[4-metilsulfonil-2-[3-(4-oxomorfolin-4-il)-propoxi]benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio, tras HPLC (C18 de Vydac; 5-70% (TFA al 0,1%/CH_{3}CN) en TFA al 0,1%/H_{2}O; 1,0 ml/min.; UV: 214 nm; Tr: 28,07 min.), el compuesto del título como un sólido blanco (37 mg, 32%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,29 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,35 (m, 5H), 4,52 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,51 (m, 2H), 9,21 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 10,35 (s a, 1H), 10,89 (s, 1H), 12,38 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 574,0 (m+1); HRMS para C_{26}H_{29}ClN_{5}O_{6}S: 574,1527; hallado: 574,1533.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Preparación de 3-[4-metiltio-2-(piperidin-3-ilmetoxi)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 1-t-Butoxicarbonil-3-hidroximetilpiperidina
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-C (K_{2}CO_{3}, acetona), la 3-hidroximetilpiperidina dio el compuesto del título como un sólido (34,2 g, 88%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,04 (m, 1H), 1,17-1,42 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,48-1,65 (m, 2H), 2,35 (s a, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,85 (m a, 1H), 4,49 (s,1H).
FIA-EM, m/e: 216,3 (m+1).
B. 3-[4-Metiltio-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-3-il-metoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 38-D, la 1-t-butoxicarbonil-3-hidroximetilpiperidina y la 3-[4-metiltio-2-(hidroxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido blanco (2,5 g, 84%).
FIA-EM, m/e: 612,2 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{34}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 58,86; H, 5,60; N, 11,44;
Hallado: C, 58,26; H, 5,47; N, 11,55. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 3-[4-Metiltio-2-(piperidin-3-ilmetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[4-metiltio-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (300 mg, 90%).
RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6}) : \delta 1,12 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 4,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,6, 8,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,41 (m, 2H), 9,16 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 12,26 (s a, 1H).
FIA-EM, m/e: 512,4 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{3}S:
Calc.: C, 58,64; H, 5,12; N, 13,68;
Hallado: C, 58,26; H, 5,06; N, 13,48. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Preparación de 3-[4-metilsulfinil-2-(piperidin-3-il-metoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
145
A. 3-[4-Metilsulfinil-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 2-A, la 3-[4-metiltio-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (900 mg, 88%).
FIA-EM, m/e: 628,3 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{34}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 57,36; H, 5,46; N, 11,15;
Hallado: C, 57,19; H, 5,28; N, 11,62.
B. 3-[4-Metilsulfinil-2-(piperidin-3-ilmetoxi)]-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[4-metilsulfinil-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (680 mg, 95%).
RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,17 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 4,21 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 4,6, 8,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,48 (m, 2H), 9,24 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 528,1 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{3}S:
Calc.: C, 56,87; H, 4,96; N, 13,26;
Hallado: C, 57,15; H, 4,98; N, 13,17.
Ejemplo 46 Preparación de 3-[4-metilsulfonil-2-(piperidin-3-il-metoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
146
A. 3-[4-Metilsulfinil-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[4-metiltio-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (950 mg, 91%).
FIA-EM, m/e: 644,3 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{34}ClN_{5}O_{7}S:
Calc.: C, 54,42; H, 5,48; N, 10,58;
Hallado: C, 54,75; H, 5,13; N, 10,87.
B. 3-[4-Metilsulfonil-2-(piperidin-3-ilmetoxi)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[4-metilsulfonil-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (720 mg, 95%).
RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,19 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,25 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 4,6, 8,5 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,25 (dd, J = 0,6, 8,8 Hz, 1H), 8,50 (m, 2H), 9,22 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 544,3 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 55,19; H, 4,82; N, 12,87;
Hallado: C, 55,42; H, 4,87; N, 12,77.
Ejemplo 47-48
Preparación de isómeros quirales de 3-[4-metilsulfonil-2-(piperidin-3-ilmetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
147
Se cromatografió 3-[4-metilsulfonil-2-(piperidin-3-ilmetoxi)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida racémica (Chiralcel OD 8 X 32 cm, IPA al 40% en (DMEA al 0,2% en heptano)) dando el isómero I (14 mg, 56%, 95% de ee, Chiralcel OD 4,6 X 250 mm, Tr: 16,9 min.) y el isómero II (12 mg, 48%, 95% de ee, Chiralcel OD 4,6 X 250 mm, Tr: 19,00 min.) como sólidos.
Ejemplo 47: Isómero I:
FIA-EM, m/e: 544,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48: Isómero II:
FIA-EM, m/e: 544,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 Preparación de 3-[4-metilsulfonil-2-(piperidin-4-iloxi)-benzoilamino]-N-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
148
A. 3-[4-metilsulfonil-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 4-metilsulfonil-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico y 3-amino-N-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido blanco (2,53 g, 71%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,23 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 8,02 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 9,17 (d, J =8,8 Hz, 1H), 10,62 (s, 1H), 12,39 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 610,2 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{35}N_{5}O_{7}S:
Calc.: C, 59,10; H, 5,79; N, 11,49;
Hallado: C, 58,81; H, 5,75; N, 11,42.
B. 3-[4-Metilsulfonil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[4-metilsulfonil-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-benzoilamino]-N-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,7 g, 81%).
RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,75 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 4,87 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 4,3, 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 1,3, 4,3 Hz, 1H), 9,23 (dd, J = 1,3, 8,5 Hz, 1H), 10,68 (s a, 1H), 12,44 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 510,3 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{27}N_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 58,93; H, 5,34; N, 13,74;
Hallado: C, 58,50; H, 4,99; N, 13,53.
Ejemplo 50 Preparación de clorhidrato de 3-[4-metilsulfonil-2-(piperidin-4-iloxi)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
149
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 4-F, la 3-[4-metilsulfonil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (640 mg, cuantitativo).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,01 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 5,10 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,01 (m, 2H), 8,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 1,1, 4,4 Hz, 1H), 8,82 (s a, 1H), 9,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,85 (s, 1H), 12,19 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 530,0 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{24}ClN_{5}O_{5}S\cdotHCl:
Calc.: C, 50,89; H, 4,45; N, 12,36;
Hallado: C, 50,60; H, 4,31; N, 12,12.
Ejemplo 51 Preparación de 3-[4-isopropiltio-2-(piperidin-4-iloxi)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
150
A. 4-Isopropiltio-2-hidroxibenzoato de metilo
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 66-A, el 4-fluoro-2-(metoximetoxi)benzoato de metilo y el 2-propanotiolato de potasio dieron el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
B. 4-Isopropiltio-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato de metilo
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-D, la 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina y el 4-isopropiltio-2-hidroxibenzoato de metilo dieron el compuesto del título como un aceite (6,6 g, 73%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) : \delta 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,78 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 410,3 (m+1).
Análisis para C_{21}H_{31}NO_{5}S\cdotHCl:
Calc.: C, 61,59; H, 7,63; N, 3,42;
Hallado: C, 60,78; H, 7,37; N, 3,49. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. Ácido 4-isopropiltio-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il-oxi)benzoico
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-E, el 4-isopropiltio-2-(piperidin-4-iloxi)benzoato de metilo dio el compuesto del título como un cristal (4,7 g, 77%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 0,7, 8,1 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,60 (d, J,= 8,1 Hz, 1H), 12,52 (s a, 1H).
FIA-EM, m/e: 396,1 (m+1).
Análisis para C_{20}H_{29}NO_{5}S:
Calc.: C, 60,74; H, 7,39; N, 3,54;
Hallado: C, 61,89; H, 7,38; N, 3,71. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. 3-[4-Isopropiltio-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il-oxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 4-isopropiltio-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico y la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un cristal (350 mg, 28%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,27 (s, 9H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,85 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 4,89 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H), 9,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10,80 (s, 1H), 12,22 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 626,2 (m+1).
Análisis para C_{31}H_{36}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 59,46; H, 5,79; N, 11,18;
Hallado: C, 58,82; H, 5,47; N, 11,40. 
\vskip1.000000\baselineskip
E. 3-[4-Isopropiltio-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[4-isopropiltio-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (60 mg, 20%) .
\newpage
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 9,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,80 (s a, 1H), 12,20 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 526,2 (m+1).
Análisis para C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{3}S.0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 58,36; H, 5,46; N, 13,09;
Hallado: C, 58,04; H, 5,08; N, 13,13. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Preparación de 3-[4-metilsulfonil-2-(3-aminopropoxi)-benzoilamino]-N-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 3-[4-Metilsulfonil-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)-propoxi]benzoilamino]-N-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2-car-boxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 4-metilsulfonil-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi]benzoico y la 3-amino-N-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido blanco (4,6 g, 61%).
RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,30 (s, 9H), 1,97 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,05 (m,.2H), 4,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,71 (m, 4H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,67 (s, 1H) , 12,56 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 584,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[4-Metilsulfonil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]-N-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[4-metilsulfonil-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi]-benzoilamino]-N-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (2,0 g,
54%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,90 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,63 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 4,47 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,11 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 484,5 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{25}N_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 57,13; H, 5,21; N, 14,48;
Hallado: C, 56,46; H, 4,95; N, 14,06 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Preparación de 3-[4-metilsulfonil-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Se convirtió 3-[4-metilsulfonil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
en el compuesto del título usando un procedimiento análogo al del ejemplo 5, excepto que el residuo de producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (de diclorometano al 5% de [NH_{3} 2 M en metanol] en diclorometano), se evaporó parcialmente y se precipitó con éter dando el compuesto del título como un sólido (1,9 g, 69%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) : \delta 1,97 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 4,84 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 1,1, 4,4 Hz, 1H), 9,22 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 10,82 (s, 1H), 12,30 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 544,3 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 55,19; H, 4,82; N, 12,87;
Hallado: C, 54,95; H, 4,80; N, 12,73. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Preparación de 3-[4-metilsulfonil-2-[3-(dimetilamino)-propoxi]benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-car-boxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 53, la 3-[4-metilsulfonil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (920 mg, 36%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) : \delta 2,35 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 3,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 1H), 9,24 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 10,88 (s, 1H), 12,64 (s, 1H). FIA-EM, m/e: 532,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Preparación de 3-[4-metiltio-2-[3-(formilamino)propoxi]-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 3-[4-Metiltio-2-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-formil-amino)propoxi]benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G pero con 0,18 equivalentes de DMF, el ácido 4-metiltio-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi]benzoico y la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido tras HPLC (1,2 g, 16%).
FAB-EM, m/e: 600,4 (m+).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[4-Metiltio-2-[3-(formilamino)propoxi]benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[4-metiltio-2-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-formilamino)propoxi]-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (920 mg, 92%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,01 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 4,38 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (s a, 1H), 8,03 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 9,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,81 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 500,1 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{22}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 55,25; H, 4,44; N, 14,01;
Hallado: C, 54,99; H, 4,44; N, 14,09.
Ejemplo 56 Preparación de 3-[4-metilsulfonil-2-[3-(formilamino)-propoxi]benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[4-metiltio-2-[3-(formilamino)propoxi]benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (1 g, cuantitativo).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,01 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 4,42 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,02 (dd, J =2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 1,1, 4,4 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,82 (s, 1H), 12,42 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 532,1 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{22}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 51,93; H, 4,17; N, 13,16;
Hallado: C, 52,19; H, 4,02; N, 13,14.
Ejemplo 57 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[(2S)-3-amino-2-hidroxipropoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida
153
A. Bromuro de 3,4-dimetoxibencilo
154
A una disolución de alcohol 3,4-dimetoxibencílico (10 g, 59,5 mmoles), tetrabromuro de carbono (22 g, 65,4 mmoles) y THF (250 ml) se le añadió trifenilfosfina (17 g, 65,4 mmoles) en THF (75 ml). Se calentó la reacción a 60ºC durante 1 h y se concentró hasta obtener un aceite. Al residuo se le añadió CH_{2}Cl_{2}:Et_{2}O 1:1 y se filtró el sólido resultante. Se concentró el filtrado y se cromatografió en florisil con CH_{2}Cl_{2} dando el compuesto del título (8,05 g, 59%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,79 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,04 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. (2S)-3-(t-Butoxicarbonilamino)-2-(3,4-dimetoxibenciloxi)propil triisopropilsilil éter 
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla a 0ºC de (2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropil triisopropilsilil éter (6 g, 17,2 mmoles) y THF (35 ml) se le añadió NaH (dispersión al 60% en aceite, lavada con hexano). Se agitó la reacción durante 1 h, se añadió bromuro de 3,4-dimetoxibencilo (4,3 g, 18,9 mmoles) en THF (20 ml) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró la mezcla y se cromatografió sobre SiO_{2} (gradiente de CH_{2}Cl_{2} a EtOAc) dando el compuesto del título (1,1 g, 12,8%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,03 (s, 0,21), 1,35 (s, 9H), 3,05 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,86 (m, 3H). ES-EM, m/e exacto: calc. 520,3070 (C_{26}H_{47}NO_{6}Si+Na); hallado 520,3060.
\vskip1.000000\baselineskip
C. (2S)-3-(t-Butoxicarbonilamino)-2-(3,4-dimetoxibenciloxi)propanol 
\vskip1.000000\baselineskip
156 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla a 0ºC de (2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-(3,4-dimetoxibenciloxi)propil triisopropilsilil éter (1 g, 2,01 mmoles) y THF (5 ml) se le añadió THF/TBAF 1 M (2,11 ml, 2,11 mmoles). Se agitó la reacción durante 1 h y se añadieron ácido cítrico saturado (5 ml) y CH_{2}Cl_{2}. Se repartió la fase orgánica, se concentró y se cromatografió (de CH_{2}Cl_{2} a EtOAc al 50%/CH_{2}Cl_{2}) dando el compuesto del título (545 mg, 80%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,36 (s, 9H), 3,02 (m, 2H), 3,40 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,97 (s, 1H).
ES-EM, m/e exacto: calc. 364,1736 (C_{17}H_{27}NO_{6}+Na); hallado 364,1739.
D. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metiltio-2-[(2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-(3,4-dimetoxibenciloxi)propoxi]-benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 38-D, el (2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-(3,4-dimetoxibenciloxi)propanol y la 3-[4-metiltio-2-(hidroxi)benzoilamino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido (800 mg, 71%).
ES-EM: 738 (m+1).
E. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[(2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-(3,4-dimetoxibenciloxi)-propoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metiltio-2-[(2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-(3,4-dimetoxibenciloxi)propoxi]-benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (600 mg, 71%).
ES-EM, m/e exacto: calc. 770,2263 (C_{36}H_{40}ClN_{5}O_{10}S); hallado 770,2255.
F. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[(2S)-3-amino-2-hidroxipropoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[(2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-(3,4-dimetoxibenciloxi)propoxi]-benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (300 mg, 69%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,56 (dd, J = 5,9, 12,8 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 5,1, 12,8 Hz, 1H), 3,32 (s 3H), 3,91 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,01 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, 8,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 0,7, 2,6 Hz, 1H), 8,50 (dd, J =1,5, 4,4 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
ES-EM, m/e exacto: calc. 520,1088 (C_{22}H_{23}ClN_{5}O_{6}S); hallado 520,1058.
Análisis para C_{22}H_{22}ClN_{5}O_{56}S\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 49,95; H, 4,38; N, 13,24;
Hallado: C, 49,98; H, 4,11; N, 13,07.
Ejemplo 58 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-amino-2-metoxipropiloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
157
A. 3-t-Butoxicarbonilamino-2-hidroxipropanol
158
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-C, el 3-amino-2-hidroxipropanol dio el compuesto del título como un sólido blanco (97 g, cuantitativo).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,37 (s, 9H), 2,86 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 4,44 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,56 (m a, 1H).
FIA-EM, m/e: 192,3 (m+1).
Análisis para C_{8}H_{17}NO_{4}\cdot0,25 H_{2}O:
Calc.: C, 49,09; H, 9,01; N, 7,16;
Hallado: C, 49,34; H, 9,05; N, 7,20.
B. 3-(t-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropil triisopropilsilil éter
159
A una mezcla a 0ºC de 3-(t-butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropanol (22,5 g, 118 mmoles), imidazol (8,8 g, 130 mmoles) y DMF (450 ml) se le añadió cloruro de triisopropilsililo (25 ml, 118 mmoles). Se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se concentró la reacción dando una suspensión, se añadió CH_{2}Cl_{2} y se filtró la mezcla. Se lavó el filtrado con agua (2X) y se concentró. Se repitió la reacción. Se cromatografió el producto bruto combinado con SiO_{2} (de hexanos a EtOAc al 30%/hexanos) dando el compuesto del título (62,2 g, 76%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,03 (m, 21H), 1,34 (s, 9H), 2,87 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 6,56 (m, 1H).
ES-EM, m/e exacto: calc. 370,2390 (C_{17}H_{37}NO_{4}Si); hallado 370,2372.
C. 3-(t-Butoxicarbonilamino)-2-metoxipropil triisopropilsilil éter
160
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 57-B, el 3-(t-butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropil triisopropilsilil éter y el yoduro de metilo dieron el compuesto del título (13 g, 62%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,02 (m, 21H), 1,37 (s, 9H), 2,50 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 6,74 (m, 1H).
FIA-EM, m/e: 362,4 (m+1).
D. 3-(t-Butoxicarbonilamino)-2-metoxipropanol
161
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 57-C, el 3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metoxipropil triisopropilsilil éter dio el compuesto del título (4,1 g, 73%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,37 (s, 9H), 2,98 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 4,52 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H). ES-EM, m/e exacto: calc. 228,1212 (C_{9}H_{19}NO_{4}Na); hallado 228,1208.
E. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metiltio-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metoxipropoxi])benzoilamino]-piridin-2-carboxamida
162
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 38-D, el 3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metoxipropanol dio el compuesto del título como un sólido (2,0 g, 46%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,27 (s, 9H), 2,57 (s, 3H), 3,06 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,00 (dd, J =1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 9,19 (dd, J =1,1, 8,8 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H), 12,29 (s, 1H).
ES-EM, m/e: 602,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
F. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metoxipropoxi]benzoilamino]-piri-din-2-carboxamida
163
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metiltio-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metoxipropoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (1,4 g, 70%). RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,26 (s, 9H), 3,06 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,67-(dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 8,00 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 1,1 Hz, 4,4 Hz, 1H), 9,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).
ES-EM, m/e exacto: calc. 634,1738 (C_{28}H_{32}ClN_{5}O_{8}S); hallado 634,1715.
\vskip1.000000\baselineskip
G. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(3-amino-2-metoxipropoxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
164
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[3-(t-butoxi-carbonilamino)-2-metoxipropoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (1,2 g, cuantitativo).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,66 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 1,1, 4,4 Hz, 1H), 9,19 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H).
ES-EM, m/e: 534,1 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{24}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 51,73; H, 4,53; N, 13,12;
Hallado: C, 51,64; H, 4,32; N, 12,80. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[(2S)-3-amino-2-metoxipropoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
165 
\vskip1.000000\baselineskip
A. (2S)-3-(t-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropanol 
\vskip1.000000\baselineskip
166
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-C, el (2S)-3-amino-2-hidroxipropanol dio el compuesto del título como un aceite amarillo viscoso (54,2 g, cuantitativo).
RMN de ^{1}
ES-EM, m/e: 190,1 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. (2S)-3-(t-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropil triisopropilsilil éter
167
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 58-B, el (2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropanol dio el compuesto del título (60 g, 61%).
RMN de ^{1}
ES-EM, m/e: calc. 346,3 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. (2S)-3-(t-Butoxicarbonilamino)-2-metoxipropil triisopropilsilil éter
168
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 57-B, el (2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropil triisopropilsilil éter y el yoduro de metilo dieron el compuesto del título (4,2 g, 81%).
RMN de ^{1}
ES-EM, m/e exacto: calc. 384,2546 (C_{18}H_{39}NO_{4}NaSi); hallado 384,2550.
\vskip1.000000\baselineskip
D. (2S)-3-(t-Butoxicarbonilamino)-2-metoxipropanol
169
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 57-C, el (2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metoxipropil triisopropilsilil éter dio el compuesto del título (2,1 g, 72%).
RMN de ^{1}
ES-EM, m/e: 228,1 (m+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
E. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metiltio-2-[(2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metoxipropoxi]benzoilamino]-piri-din-2-carboxamida
170
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 38-D, el (2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metoxipropanol dio el compuesto del título como un sólido (1,1 mg, 76%).
RMN de ^{1}
ES-EM, m/e: 600,2 (m-1).
F. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[(2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metoxipropoxi)benzoilamino]-piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
171 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metiltio-2-[(2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metoxipropoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (800 mg, 76%).
RMN de ^{1}
ES-EM, m/e: 632,2 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
G. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[(2S)-3-amino-2-metoxipropoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
172 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[(2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metoxipropoxi)-benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (250 mg, 40%).
RMN de ^{1}
ES-EM, m/e: 534,1 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{24}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 51,73; H, 4,53; N, 13,12;
Hallado: C, 51,79; H, 4,47; N, 13,06.
Ejemplo 60 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[(2S)-3-amino-2-metilpropoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida
173
A. Isómeros S:R 3:1 de la sal de (S)-(-)-\alpha-metilbencilamonio del ácido 3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropiónico
174
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 40-A, el ácido 3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropiónico y la (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina dieron una mezcla de isómeros S:R 3:1 de la sal de (S)-(-)-\alpha-metilbencilamonio del ácido 3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropiónico (60%).
B. Proporción 3:1 de enantiómeros S:R del ácido 3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropiónico
175
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 40-B, una proporción 3:1 de diastereómeros S:R de la sal de (S)-(-)-\alpha-metilbencilamonio del ácido 3-t-butoxicarbonilamino-2-metilpropiónico dio el compuesto del título como un sólido blanco (50 g, cuantitativo).
RMN de ^{1}
ES-EM, m/e: 204,2 (m+1).
C. Proporción 3:1 de enantiómeros S:R de (2S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanol
176
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 40-C, una proporción 3:1 de enantiómeros S:R del ácido 3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropiónico dio el compuesto del título (3,0 g, 54%).
RMN de ^{1}
ES-EM, m/e exacto: calc. 212,1443 (C_{9}H_{19}NO_{3}N); hallado 212,1438.
\global\parskip0.900000\baselineskip
D. Proporción 3:1 de enantiómeros S:R de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metiltio-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metil-propoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida
177
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 38-D, una proporción 3:1 de enantiómeros S:R de 3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanol dio el compuesto del título como un sólido (2,9 g, 69%).
RMN de ^{1}
ES-EM, m/e: 587,1 (m+1).
E. Proporción 3:1 de enantiómeros S:R de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida
178
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la proporción 3:1 de enantiómeros S:R de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metiltio-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilproloxi]-benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (2,25 g, 74%).
RMN de ^{1}
ES-EM, m/e exacto: calc. 618,1758 (C_{28}H_{33}ClN_{5}O_{7}S, m+1); hallado 618,1789.
F. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[(2S)-(3-amino-2-metilpropoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida
179
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, una proporción 3:1 de enantiómeros S:R de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropoxi]-benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,05 g, 56%, 95,8% de ee) tras purificación mediante HPLC en una columna ChiralPak AD (4,6 X 250 mm, EtOH:heptano:DMEA 70:30:0,2, 1,0 ml/min., tr = 16,17 min.).
RMN de ^{1}
ES-EM, m/e: 518,1 (m+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
G. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[(2S)-3-amino-2-metilpropoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
180 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 4-F, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-[(2S)-3-amino-2-metilpropoxi]benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (740 mg, 87%).
RMN de ^{1}
ES-EM, m/e: 518,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(2S-3-amino-2-benciloxipropoxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
181 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 2-Benciloxi-3-(t-butoxicarbonilamino)propil triisopropilsilil éter
182
Usando un procedimiento análogo descrito en el ejemplo 57-B, el bromuro de bencilo dio el compuesto del título (59%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,03 (m, 21H), 1,36 (s, 9H), 3,06 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 6,81 (m, 1H), 7,33 (m, 5H).
ES-EM: 438,2 (m+H). ES-EM, m/e exacto: calc. 460,2859 (C_{24}H_{43}NO_{4}Si+Na); hallado 460,2865.
Análisis para C_{24}H_{43}NO_{4}Si:
Calc.: C, 65,86; H, 9,90; N, 3,20;
Hallado: C, 65,63; H, 9,33; N, 3,50. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-Benciloxi-3-(t-butoxicarbonilamino)propanol 
\vskip1.000000\baselineskip
183 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo descrito en el ejemplo 57-C, el 2-benciloxi-3-(t-butoxicarbonilamino)propil triisopropilsilil éter dio el compuesto del título (67%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,37 (s, 9H), 3,06 (m, 2H), 3,42 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,34 (m, 5H).
ES-EM: 282,2 (m+H).
ES-EM, m/e exacto: calc. 304,1525 (C_{15}H_{23}NO_{4}Na); hallado 304,1530.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Preparación de isómeros R y S de 2-benciloxi-3-(t-butoxicarbonilamino)propanol
Se separaron los isómeros quirales de 2-benciloxi-3-(t-butoxicarbonilamino)propanol en una columna Chiralpak AD, eluyendo con DMEA al 0,2% en EtOH al 10%/heptano dando 2S-2-benciloxi-3-(t-butoxicarbonilamino)propanol (isómero I, 1,48 g, 93%; HPLC analítica: DMEA al 0,2% en EtOH al 10%/heptano (1 ml/min), tr = 7,48 min) y 2R-2-benciloxi-3-(t-butoxicarbonilamino)propanol (isómero II, 1,23 g, 77%, tr = 8,83 min).
Isómero I: 2S-2-benciloxi-3-t-butoxicarbonilaminopropanol:
RMN
ES-EM: 304,1 (m+Na).
Análisis para C_{15}H_{23}NO_{4}\cdot0,1 H_{2}O:
Calc.: C, 63,63; H, 8,26; N, 4,95;
Hallado: C, 63,52; H, 8,03; N, 4,80.
Correlación con 2S-2-benciloxi-3-(t-butoxicarbonilamino)-propanol derivado de 2S-3-2-hidroxipropanol (sintón):
\vskip1.000000\baselineskip
184
i) 2S-3-(t-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropanol
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 58-A, el 2S-3-amino-2-hidroxipropanol dio el compuesto del título como un aceite amarillo (54,2 g, cuant.).
\vskip1.000000\baselineskip
ii) 2S-3-(t-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropil triisopropilsilil éter
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 58-B, el 2S-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropanol dio el compuesto del título como un aceite amarillo (60 g, 61%).
\vskip1.000000\baselineskip
iii) 2S-2-Benciloxi-3-(t-butoxicarbonilamino)propil triisopropilsilil éter
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 61-A, el 2S-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropil triisopropilsilil éter dio el compuesto del título (2,2 g, 76%).
\vskip1.000000\baselineskip
iv) 2S-2-Benciloxi-3-t-butoxicarbonilaminopropanol
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 61-B, el 2S-2-benciloxi-3-(t-butoxicarbonilamino)propil triisopropilsilil éter dio el compuesto del título (52%). ES-EM, m/e exacto: calc. 304,1525 (C_{15}H_{23}NO_{4}Na); hallado 304,1559.
HPLC en una columna Chiracel OD (DMEA al 0,2% en IPA al 10%/heptano, 1,0 ml/min correlacionado, tr = 7,04 min) se correlacionó con el isómero I.
Isómero II: 2R-2-Benciloxi-3-(t-butoxicarbonilamino)propanol:
RMN
ES-EM: 304,1 (m+Na).
Análisis para C_{15}H_{23}NO_{4}:
Calc.: C, 64,04; H, 8,24; N, 4,98;
Hallado: C, 64,80; H, 8,42; N, 4,90. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[2-(2S-2-benciloxi-3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 38-D, el 2S-2-benciloxi-3-(t-butoxicarbonilamino)propanol y la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2-hidroxi-4-metiltiobenzoilamino)-piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido (73%).
ES-EM: 678,2 (m+1).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,30 (s, 9H), 2,55 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,44 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (m, 2H), 9,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,75 (s, 1H), 12,34 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
E. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[2-(2S-2-benciloxi-3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al del ejemplo 3-A, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(2S-2-benciloxi-3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (63%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,28 (s, 9H), 3,17 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,46 (m, 4H), 6,94 (m, 1H), 7,08 (m, 5H), 7,67 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,77 (m, 2h), 7,95 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 9,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10,77 (s, 1H), 12,38 (s, 1H).
ES-EM, m/e exacto: calc. 710,2051 (C_{34}H_{36}ClN_{5}O_{8}S); hallado 710,2072.
\vskip1.000000\baselineskip
F. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[2-(2S-3-amino-2-benciloxipropoxi)-4-(metilsulfonil)-benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al del ejemplo 1-H, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(2S-2-benciloxi-3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metilsulfonil)-benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (90%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,74 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 4,47 (m, 3H), 4,58 (m, 1H), 7,07 (m, 5H), 7,66 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H), 9,19 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H).
ES-EM, m/e exacto: calc. 610,1527 (C_{29}H_{28}ClN_{5}O_{6}S); hallado 610,1500.
Análisis para C_{29}H_{28}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 57,09; H, 4,63; N, 11,48;
Hallado: C, 56,88; H, 4,57; N, 11,44. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 Preparación de clorhidrato de N-(S-cloropiridin-2-il)-3-[2-(2S-3-amino-2-benciloxipropoxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
185 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió una mezcla de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(2S-3-amino-2-benciloxipropoxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]piridin-2-carboxamida (1,0 g, 1,64 mmoles), Pd al 10%/C/C (100 mg) y EtOH al 20%/EtOAc a condiciones de hidrogenolisis bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano, se filtró a través de tierras de diatomeas y se concentró. Se sometió el residuo resultante a cromatografía en un HPLC (C18 de Vydac), se diluyó el eluyente con HCl 1 N y se concentró dando el compuesto del título (la sal del material de partida recuperado) como un sólido (526 mg, 50%; HPLC analítica: 0,46X25 cm, gradiente de (TFA al 0,1%/CH_{3}CN) al 5-70% en TFA al 0,1%/H_{2}O; tr = 35,0 min).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,04 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 4,20 (m, 4H), 4,58 (m, 5H), 7,70 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 2,9, 9,1 Hz, 1H), 8,00 (s a, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,49 (m, 2H), 9,16 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 10,64 (s a, 1H), 12,30 (s, 1H).
ES-EM: 610,1 (m+1);
Análisis para C_{29}H_{28}CIN_{5}O_{6}S\cdotHCl:
Calc.: C, 53,87; H, 4,52; N, 10,83;
Hallado: C, 53,53; H, 4,36; N, 10,68.
Ejemplo 63 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(2R-3-amino-2-benciloxipropoxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
186 
\vskip1.000000\baselineskip
A. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[2-(2R-2-benciloxi-3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 38-D, el 2R-2-benciloxi-3-t-butoxicarbonilaminopropanol y la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-hidroxi-4-(metiltio)benzoilamino]-piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido (98%).
ES-EM: 678,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[2-(2R-2-benciloxi-3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metilsulfonil)-benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(2R-2-benciloxi-3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (38%).
ES-EM, m/e exacto: calc. 710,2051 (C_{34}H_{36}ClN_{5}O_{8}S); hallado 710,2020.
\vskip1.000000\baselineskip
C. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[2-(2S-3-amino-2-benciloxipropoxi)-4-(metilsulfonil)-benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(2R-2-benciloxi-3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (83%).
ES-EM, m/e exacto: calc. 610,1527 (C_{29}H_{28}ClN_{5}O_{6}S); hallado 610,1524.
Análisis para C_{29}H_{28}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 57,09; H, 4,63; N, 11,48;
Hallado: C, 57,21; H, 4,59; N, 11,35.
Ejemplo 64 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(2R-3-amino-2-benciloxipropoxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
187
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 62, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(2R-3-amino-2-benciloxipropoxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título (49%, C18 de Vydac: tr = 31,1 min).
ES-EM: 610,1 (m+1);
Análisis para C_{29}H_{28}ClN_{5}O_{6}S-HCl:
Calc.: C, 53,87; H, 4,52; N, 10,83;
Hallado: C, 53,92; H, 4,45; N, 10,74.
Ejemplo 65 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(azetidin-3-il-metoxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
188
A. Ácido 1-t-butoxicarbonilazetidin-3-carboxílico
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-C (K_{2}CO_{3}, acetona), el ácido azetidin-3-carboxílico dio el compuesto del título como un sólido (3,61 g, 91%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,37 (s, 9H), 3,35 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,99 (m, 2H). ESI-EM, m/e: 202 (m+1).
Análisis para C_{9}H_{15}NO_{4}\cdot0,1 H_{2}O:
Calc.: C, 53,24; H, 7,55; N, 6,90;
Hallado: C, 53,38; H, 7,39; N, 6,87.
B. 1-t-Butoxicarbonil-3-hidroximetilazetidina
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 40-B (usando Me_{2}S\cdotBH_{3}), el ácido 1-t-butoxicarbonilazetidin-3-carboxílico dio el compuesto del título (3,0 g, cuantitativo). ES-EM, m/e exacto: calc. 188,1287 (C_{9}H_{17}NO_{3}+1); hallado 188,1293.
\vskip1.000000\baselineskip
C. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[2-(1-t-butoxicarbonilazetidin-3-ilmetoxi)-4-(metiltio)-benzoilamino]piridin-2-car-boxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 38-D, la 1-t-butoxicarbonil-3-hidroximetilazetidina y la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-hidroxi-4-(metiltio)benzoilamino]-piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido blanco (1,1 g, 78%).
FIA-EM, m/e: 584,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
D. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[2-(1-t-butoxicarbonilazetidin-3-ilmetoxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(1-t-butoxicarbonilazetidin-3-ilmetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (1,1 g, 80%).
ES-EM, m/e: 614,2 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
E. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[2-(azetidin-3-ilmetoxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[2-(1-t-butoxicarbonilazetidin-3-ilmetoxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (640 mg, 76%).
RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,13 (m, 1H), 3,35 (m, 5H), 3,48 (m, 2H), 4,57 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 1H), 9,16 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
ES-EM, m/e: 516,1 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{22}ClN_{5}O_{5}S\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 52,62; H, 4,42; N, 13,34;
Hallado: C, 52,99; H, 4,04; N, 13,14. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 Preparación de 3-[2-(3-aminopropoxi)-4-(etiltio)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
189
A. 2-Hidroxi-4-(etiltio)benzoato de metilo
190
A una disolución de 4-fluoro-2-(metoximetoxi)-benzoato de metilo (10,6 g, 50 mmoles) y DMSO (20 ml), bajo nitrógeno, se añadió etanotiolato de sodio (5,8 g, 55 mmoles) en porciones. Se agitó la reacción exotérmica durante 19 h, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la fase orgánica; y el residuo se disolvió en éter, se filtró a través de tierras de diatomeas y se concentró dando el 4-(etiltio)-2-(metoximetoxi)benzoato de metilo intermedio.
A este producto intermedio se le añadió cloruro de metileno (75 ml), TFA (377 ml) y agua (377 ml); y se agitó la mezcla durante 0,5 h. Se concentró la reacción y se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo al 5%/hexano) dando el compuesto del título (5,8 g, 55%).
RMN de ^{1} (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,87 (s, 1H); 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 6,76 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,02 (q, J = 7,3 Hz, 2H); 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3H). IS-EM, m/e 213,1 (m+1).
B. 2-(3-t-Butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(etiltio)benzoato de metilo
191
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-D, el 2-hidroxi-4-(etiltio)benzoato de metilo y el 3-t-butoxicarbonilaminopropanol dieron el compuesto del título como un sólido (10,41 g, 85%).
RMN de ^{1} (250 MHz, CHCl_{3}): \delta 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,12 (s a, 1H), 4,14 (t, 5,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,03 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IS-EM, m/e: 370,1 (m+1).
C. Ácido 2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(etiltio)benzoico
192
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 4-C, el 2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(etiltio)benzoato de metilo dio el compuesto del título como un sólido (8,28 g, 96%).
RMN de ^{1} (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,94 (s a, 1H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IS-EM, m/e: 356,3 (m+1).
Análisis para C_{17}H_{25}NO_{5}S:
Calc.: C, 57,44; H, 7,09; N, 3,94;
Hallado: C, 57,60; H, 7,05; N, 4,02. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. 3-[2-(3-t-Butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(etiltio)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(etiltio)benzoico y la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido (2,04 g, 67%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,45 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 9,36 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,97 (s a, 1H), 4,39 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,28 (m, J = 5,9 Hz), 3,06 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,11 (m, J = 6,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 585,8 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{32}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 57,38; H, 5,50; N, 11,95;
Hallado: C, 57,26; H, 5,54; N, 11,89. 
\vskip1.000000\baselineskip
E. 3-[2-(3-Aminopropoxi)-4-(etiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(etiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (323 mg, 94%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,43 (s, 1H) 10,81 (s 1H), 9,28 (d, J =, 8,4 Hz, 1H), 8,24 (m, 3H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 7,64 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 4,35 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,96 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,97 (m, 2H) 1,43 (s a, 2H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H ).
IS-EM, m/e: 486,4 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{24}ClN_{5}O_{3}S.H_{2}O:
Calc.: C, 54,81; H, 5,20; N, 13,90;
Hallado: C, 55,11; H, 4,76; N, 13,84. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 Preparación de 3-[2-(3-aminopropoxi)-4-etilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimientos análogo al ejemplo 3-A seguido por el ejemplo 1-H, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (1,0 g, 88%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,57 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 9,28 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,52 (m, 3H), 4,40 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,09 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,26 (s a, 2H).
IS-EM, m/e: 518,2 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{24}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 53,33; H, 4,67; N, 13,52;
Hallado: C, 52,88; H, 4,54; N, 13,29.
Ejemplo 68 Preparación de 3-[2-(3-aminopropoxi)-4-(etiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
193 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 3-[2-(3-terc-Butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(etiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(etiltio)benzoico y la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido (2,2 g, 67%).
RMN de ^{1} (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,40 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 9,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,03 (s a, 1H), 4,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,30 (m, J = 6,4 Hz), 3,06 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,13 (m, J = 6,4 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 600 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{34}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 58,04; H, 5,71; N, 11,67;
Hallado: C, 57,74; H, 5,65; N, 11,62. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-[2-(3-Aminopropoxi)-4-(etiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(etiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (290 mg, 87%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,34 (s, 1H), 10,83 (s 1H), 9,15 (d, J =, 8,4 Hz, 1H), 8,26 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,33 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,96 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,67 (s a, 2H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IS-EM, m/e: 500,0 (m+).
Análisis para C_{24}H_{26}ClN_{5}O_{3}S:
Calc.: C, 57,65; H, 5,24; N, 14,01;
Hallado: C, 56,91; H, 5,05; N, 13,71.
Ejemplo 69 Preparación de 3-[2-(3-aminopropoxi)-4-etilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida
194
Usando procedimientos análogos al ejemplo 3-A seguido por el ejemplo 1-H, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(etiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (507 mg, 30%).
RMN de ^{1} (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,46 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 9,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,11 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,95 (s a, 2H), 2,47 (s, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IS-EM, m/e: 532,1 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{26}ClN_{5}O_{5}S\cdot2 H_{2}O:
Calc.: C, 50,75; H, 5,32; N, 12,33;
Hallado: C, 50,43; H, 4,47; N, 11,84.
Aislamiento de N-(1-oxo-5-cloropiridin-2-il)-3-[4-metilsulfonil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-6-metilpiri-
din-2-carboxamida.
195
La cromatografía del producto bruto del ejemplo anterior dio el N-óxido de piridina del título como un sólido (417 mg, 21%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,2 6 (s, 1H), 9,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,28(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,5, 8,1, Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,2, 9,1 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,6 2H), 3,10 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,50 (s a, 3H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IS-EM, m/e 548,2 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{26}ClN_{5}O_{6}S\cdotH_{2}O:
Calc.: C, 50,93; H, 4,99; N, 12,37;
Hallado: C, 50,97; H, 4,58; N, 12,31.
Ejemplo 70 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[4-(etilsulfonil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
196
A. 2-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(etiltio)benzoato de metilo
197
Usando un procedimiento similar al ejemplo 1-D, 2-hidroxi-4-(etiltio)benzoato de metilo y 1-Boc-4-hidroxipiperidina dieron el compuesto del título (5,0 g, 12,64 mmol 46%). IS-EM, m/e 396,1 (m+1).
B. Ácido 2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(etilsulfonil)benzoico
198
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 4-C, el 2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(etilsulfonil)-benzoato de metilo dio el compuesto del título como un sólido (4,76 g, 12,55 mmoles, 99%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98(dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,03 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IS-EM, m/e 382,4 (m+1).
Análisis para C_{19}H_{27}NO_{5}S:
Calc.: C, 59,82; H, 7,13; N, 3,67;
Hallado: C, 59,58; H, 7,06; N, 3,72.
C. 3-[2-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-etilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
199 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(etiltio)benzoico y la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido (1,67 g, 2,73 mmoles, 53%). IS-EM, m/e 612 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
D. N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[4-etilsulfonil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando procedimientos análogos al ejemplo 3-A seguido por el ejemplo 1-H, la 3-[2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(etiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (920 mg, 1,66 mmoles, 68%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,54 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 9,35 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,12 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,56 (m, 3H), 4,73 (m, 1H), 3,17 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,34 (t, J=7,3 Hz, 3H).
IS-EM, m/e 542 (m-1).
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{5}S\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 54,29; H, 4,92; N, 12,66;
Hallado: C, 54,07; H, 4,79; N, 12,54.
Aislamiento de N-(1-oxo-5-cloropiridin-2-il)-3-[4-etilsulfonil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
200 
\vskip1.000000\baselineskip
La cromatografía del producto bruto del ejemplo anterior dio el N-óxido de piridina del título como un sólido (110 mg, 8%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,36 (s, 1H), 12,35 (s a, 1H), 9,35 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 0,7, 4,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 2,2, 9,1 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,17 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,34 (t, J=7,3 Hz, 3H).
IS-EM, m/e 560,2 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{6}S.0,5H_{2}O:
Calc.: C, 52,76; H, 4,78; N, 12,31;
Hallado: C, 52,44; H, 4,59; N, 12,04.
Ejemplo 71 Preparación de 3-[2-(3-aminopropoxi)-4-(propilsulfonil)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
201
A. 2-Hidroxi-4-(propiltio)benzoato de metilo
202
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 66-A, el 4-fluoro-2-(metoximetoxi)benzoato de metilo y el propanotiolato de potasio dieron el compuesto del título (6,1 g, 55%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,83 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H)-, 6,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IS-EM, m/e 227,1 (m+1).
B. 2-(3-t-Butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(propiltio)benzoato de metilo
203
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-D, el 2-hidroxi-4-(propiltio)benzoato de metilo y el 3-t-butoxicarbonilaminopropanol dieron el compuesto del título (5,57 g, 54%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CHCl_{3}): \delta 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,86 (s a, 1H), 4,11 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IS-EM, m/e: 384,2 (m+1).
C. Ácido 2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(propiltio)-benzoico
204
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 4-C, el 2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(propiltio)benzoato de metilo dio el compuesto del título como un sólido (5,12 g, 95%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,87 (s a, 1H), 4,25 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IS-EM, m/e: 370,1 (m+1).
Análisis para C_{18}H_{27}NO_{5}S:
Calc.: C, 58,51; H, 7,37; N, 3,79;
Hallado: C, 57,91; H, 7,20; N, 3,86.
D. 3-[2-(3-t-Butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(propiltio)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(propiltio)benzoico y la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un producto sólido (2,82 g, 90%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) : \delta 12,39 (s, 1H), 11,18 (s a, 1H), 9,36 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 8,36 (m, 3H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,5 1H), 4,90 (s a, 1H), 4,38 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,99 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,11 (m, J = 6,2 Hz, 2H), 1,75 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,08 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
IS-EM, m/e: 600,2 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{34}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 58,04; H, 5,71; N, 11,67;
Hallado: C, 57,64; H, 5,58; N, 11,56.
E. 3-[2-(3-Aminopropoxi)-4-(propilsulfonil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando procedimientos análogos al ejemplo 3-A seguido por el ejemplo 1-H, la 3-[2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(propiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido (1,17 g, 82%) .
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,20 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 1,1, 4,4 Hz, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 6,68 (s a, 1H), 4,47 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (s a, 1H), 2,65 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IS-EM, m/e: 532,1 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{26}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 54,18; H, 4,93; N, 13,16;
Hallado: C, 53,85; H, 4,90; N, 13,21.
Ejemplo 72 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(etilsulfonil)-2-(3S-pirrolidin-3-iloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
205
A. 4-(Etiltio)-2-(3S-1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)benzoato de metilo
206
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-D, el 4-(etiltio)-2-hidroxibenzoato de metilo y la 3R-1-t-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina dieron el compuesto del título como un sólido (2,91 g, 85%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
ES-EM, m/e 404,1 (m+Na).
B. Ácido 4-(etiltio)-2-(3S-1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)benzoico
207
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 4-C, el 4-(etiltio)-2-(3S-1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-il-oxi)benzoato de metilo dio el compuesto del título (2,47 g, 88%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
ES-EM, m/e: 390,1 (m+1).
Análisis para C_{18}H_{25}NO_{5}S:
Calc.: C, 58,84; H, 6,86; N, 3,81;
Hallado: C, 58,42; H, 6,84; N, 3,54.
C. N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[4-(etiltio)-2-(3S-1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)benzoilamino]piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, la N-(5-cloropiridin-2-il)-3-aminopiridin-2-carboxamida y el ácido 4-(etiltio)-2-(3S-1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-il-oxi)benzoico dieron el compuesto del título como un sólido (1,07 g, 51%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
ES-EM, m/e: 598,2 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{32}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 58,24; H, 5,39; N, 11,71;
Hallado: C, 57,83; H, 5,36; N, 11,65. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(etilsulfonil)-2-(3S-pirrolidin-3-iloxi)benzoilamino]-piridin-2-carboxamida
Usando procedimientos secuenciales análogos a los ejemplos 3-A y 1-H, la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(etiltio)-2-(3S-1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-benzoilamino]piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como una espuma (0,77 g, 80%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
ES-EM, m/e: 529,9 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{24}ClN_{5}O_{5}S\cdot0,5H_{2}O:
Calc.: C, 53,48; H, 4,68; N, 12,99;
Hallado: C, 53,60; H, 4,50; N, 13,05. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 Preparación de 3-[4-(metilsulfonilmetil)-2-(4-piperidiniloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
208 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 2-Metoxi-4-metilbenzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
209 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de ácido 2-hidroxi-4-metilbenzoico (30,43 g, 200 mmoles), K_{2}CO_{3} (62,19 g, 450 mmoles) y DMF (600 ml) se le añadió yoduro de metilo (28,01 ml, 450 mmoles). Se agitó la reacción durante 18 h, se vertió en hielo/agua (1,2 l) y se extrajo con EtOAc (2 X 300 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, NaHCO_{3} sat. y se secó (MgSO_{4}). Se concentró la disolución resultante y se destiló dando el compuesto del título como un líquido amarillo pálido (32,73 g, 91%, p.e. 120-4ºC/1333 Pa, 10 mm).
RMN de ^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,40 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,80 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 180,9 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-Metoxi-4-(bromometil)benzoato de metilo
210
A una mezcla a reflujo de 2-metoxi-4-metilbenzoato de metilo (21,625 g, 120 mmoles) en CCl_{4} (240 ml) se le añadió gota a gota una disolución de bromo (6,19 ml, 120 mmoles) en CCl_{4} (75 ml) a lo largo de 1,5 h. Durante la adición de bromo, se irradió la reacción con una lámpara de tungsteno de 250 W. Tras la adición, se puso la reacción a reflujo durante 15 min. y se concentró, y se bombeó a vacío dando 2-metoxi-4-(bromometil)benzoato de metilo como un aceite (29,864 g, 96%).
RMN de ^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta parcial 2,40 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,44 (s, 2H).
FIA-EM, m/e: 259 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-Metoxi-4-(metiltiometil)benzoato de metilo
211
A una mezcla de 2-metoxi-4-(bromometil)-benzoato de metilo (10,36 g, 40 mmoles) y DMF (80 ml) se le añadió metiltiolato de sodio sólido (4,21 g, 60 mmoles) y se agitó la mezcla durante 18 h. Se vertió la reacción en EtOAc (300 ml) y agua (400 ml) y se repartió. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 X 200 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (3 X 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se cromatografió el residuo resultante (400 g de SiO_{2}, de hexanos a EtOAc al 10%/hexanos) dando el compuesto del título como un aceite incoloro (3,8 g, 36%).
RMN de ^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,00 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,92 (s, 3h), 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 226,9 (m+1).
Análisis para C_{11}H_{14}O_{3}S:
Calc.: C, 58,38; H, 6,24;
Hallado: C, 56,57; H, 5,98.
D. Ácido 2-hidroxi-4-(metiltiometil)benzoico
212
A una mezcla a -78ºC de 2-metoxi-4-(metiltiometil)benzoato de metilo (5,29 (g, 23,36 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (80 ml) se le añadió BBr_{3} (2,4 ml, 24,52 mmoles) gota a gota. Se agitó la reacción durante 15 min., se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. Se añadió la mezcla de reacción a hielo/agua (100 ml). Se añadió a la suspensión NaOH 2 M para disolver el precipitado. Tras el reparto, se extrajo la fase orgánica con NaOH 2 M. Se lavó la fase acuosa combinada con EtOAc, se acidificó con HCl 12 N y se enfrío hasta temperatura ambiente. Se filtró el sólido con el lavado con agua y se secó a vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2,96 g, 64%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) : \delta 1,91 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 6,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 11,25 (s a, 1H).
FIA-EM, m/e: 199 (m+1).
E. 2-Hidroxi-4-(metiltiometil)benzoato de metilo
213
A una mezcla de ácido 2-hidroxi-4-(metiltiometil)benzoico (3,96 g, 20 mmoles), CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y MeOH (15 ml) se le añadió una disolución de trimetilsilildiazometano (TMSCHN_{2}) 2 M en hexano (10,5 ml, 21 mmoles) a lo largo de 30 min. Tras agitar durante 10 min., se concentró la reacción y se secó a vacío. Se cromatografió el residuo (250 g de SiO_{2}, de hexanos a EtOAc al 5%/hexanos) dando el compuesto del título como un aceite incoloro (3,96 g, 93%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) : \delta 2,02 (s, 3H), 3,64 (s, 2h), 3,96 (s, 3H), 6,87 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1078 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 213,1 (m+1).
F. 2-[4-(Metiltiometil)-2-(1-t-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)benzoato de metilo
214
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-D, el 2-hidroxi-4-(metiltiometil)benzoato de metilo y la 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina dieron el compuesto del título como un aceite incoloro (3,4 g, 98%).
RMN de ^{1} (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,50 (s, 9H), 1,80 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 3,55 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 1,1, 7,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 396,1 (m+1).
G. Ácido 2-[4-(metiltiometil)-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
215 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-E, el 2-[4-(metiltiometil)-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il-oxi)benzoato de metilo dio el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (2,57 g, 81%).
RMN de ^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,40 (s, 9H), 1,57 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 3,33 (m, 2h), 3,41 (m, 2h), 3,69 (s, 2H), 4,66 (m, 1h), 6,93 (dd, J = 1,1, 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1h), 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 382,4 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
H. 3-[4-(Metiltiometil)-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
216 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 3-[4-(metiltiometil)-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-benzoico y la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido blanco (751 mg, 43%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) : \delta 1,28 (s, 9H), 1,77 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,76 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,83 (d, 8,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 9,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,80 (s, 1H), 12,24 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 612,1 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{34}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 58,86; H, 5,60; N, 11,44;
Hallado: C, 58,76; H, 5,56; N, 11,39.
I. 3-[4-(Metilsulfonilmetil)-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida
217
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[4-(metiltiometil)-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (551 mg, 75%).
RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,29 (s, 9H), 1,79 (m a, 2H), 1,96 (m a, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,72 (m a, 1H), 7,18 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 4,6, 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 8,23 (d, 8,4 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H), 9,22 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H), 12,30 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 644,3 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{34}ClN_{5}O_{7}S:
Calc.: C, 55,94; H, 5,32; N, 10,87;
Hallado: C, 55,39; H, 5,23; N, 10,85. 
\vskip1.000000\baselineskip
J. 2-[4-(Metilsulfonilmetil)-2-(4-piperidiniloxi)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
218
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, la 3-[4-(metilsulfonilmetil)-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il-oxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (377 mg, 89%).
RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,78 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,88 9m, 2H), 2,96 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H), 9,22 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 12,28 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 544,3 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 54,30; H, 4,92; N, 12,66;
Hallado: C, 54,55; H, 4,81; N, 12,32.
Ejemplo 74 Preparación de 3-[4-metilsulfonilmetil-2-(3-aminopropoxi)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
219 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 4-(Metiltiometil)-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi]benzoato de metilo
220
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-D, el 4-(metiltiometil)-2-hidroxibenzoato de metilo y el 3-(t-butoxicarbonilamino)propanol dieron el compuesto del título como un sólido blanco (2,70 g, 76%).
RMN de ^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 9H), 2,00 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,02 (m a, 1H) , 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H). FIA-EM, m/e: 370,0 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 4-(metiltiometil)-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)-propoxi]benzoico
221
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-E, el 4-(metiltiometil)-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi]-benzoato de metilo dio el compuesto del título como un aceite (2,44 g, 98%).
RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,37 (s, 9H), 1,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,04 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 12,50 (s a, 1H).
FIA-EM, m/e: 356,3 (m+1);
EMAR (C_{17}H_{25}NO_{5}SNa) teórico 378,1351, hallado 378,1342.
C. 3-[4-(Metiltiometil-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)-propoxi]benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
222
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 4-(metiltiometil)-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi]-benzoico y la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido blanco (891 mg, 46%).
RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,98 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,33 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 0,7, 8,0, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45 (m, 2H), 9,23 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz, 1H), 10,82 (s, 1H); 12,40 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 586,2 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{32}ClN_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 57,38; H, 5,50; N, 11,95;
Hallado: C, 57,48; H, 5,48; N, 12,12. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. 3-[4-(Metilsulfonilmetil)-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi]benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida
223
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[4-metiltiometil-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi]-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (681 mg, 93%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,26 (s, 9H), 1,96 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 4,32 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,79 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 8,46 (m, 2H), 9,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,81 (s, 1H), 12,45 (s, 1H) .
FIA-EM, m/e: 618,4 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{32}ClN_{50}O_{7}S\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 53,63; H, 5,30; N, 11,17;
Hallado: C, 53,82; H, 5,20; N, 11,26. 
\global\parskip0.930000\baselineskip
E. 3-[4-(Metilsulfonilmetil)-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
224
Usando un procedimiento análogo al 1-H, la 3-[4-(metilsulfonilmetil)-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi]benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (244 mg, 46%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,09 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 4,40 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,60 (s, 2h), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,48 (m, 2H), 9,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 518,2 (m+1);
EMAR (C_{28}H_{32}ClN_{5}O_{5}S) teórico 518,1265, hallado 518,1282.
Ejemplo 75 Preparación de 3-[4-metilsulfonilmetil-2-(3-aminopropoxi)-benzoilamino]-6-metil-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
225
A. 3-[4-Metiltiometil-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)-propoxi]benzoilamino]-6-metil-N-(5-cloropiridin-2-il)-piri-din-2-carboxamida
226
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, el ácido 2-[4-metiltiometil-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi]benzoico y la 3-amino-6-metil-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dieron el compuesto del título como un sólido vítreo blanco (1,41 g, 71%).
RMN de ^{1} (250 MHz, DMSO-d_{6})
ES-EM de alta resol.: 622,1848; calc. para C_{29}H_{34}ClN_{5}O_{5}S+Na: 622,1867.
\global\parskip1.000000\baselineskip
B. 3-[4-Metilsulfonilmetil-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)-propoxi]benzoilamino]-6-metil-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
227 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, la 3-[4-metiltiometil-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi]-benzoilamino]-6-metil-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,1 g, 80%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,26 (s, 9H), 1,99 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 4,31 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,76 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7, 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,84 (s, 1H), 12,36 (s, 1H).
FIA-EM, m/e: 632,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. 3-[4-Metilsulfonilmetil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]-6-metil-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al 1-H, la 3-[4-metilsulfonilmetil-2-[3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi]-benzoilamino]-6-metil-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (819 mg, 93%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,89 (m, 2H), 2,56 (s, 1H), 2,58 (s, 2H), 2,63 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 4,37 (m, 2H), 4,56 (s, 0,7 H), 4,58 (s, 1,3H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 0,3H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 0,7H), 7,30 (s, 0,3H), 7,35 (s, 0,7H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 0,3H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 0,7 H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03 (m, 0,7H), 8,12 (m, 0,3H), 8,28 (m, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 0,3H), 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 0,7H), 9,11 (m, 1H).
FIA-EM, m/e: 532,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 Preparación de 3-[4-metilsulfonil-2-[cis-4-(metilamino)-ciclohexiloxi]benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
228
A. 4-Metiltio-2-[cis-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclohexiloxi]benzoato de metilo
229
A una mezcla de 4-metiltio-2-[cis-4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexiloxi]benzoato de metilo (3,0 g, 7,59 mmoles) en THF (15 ml) a -20ºC se le añadió hexametil-disilaxida de litio 1 M (LiHMDS)/hexano (8,0 ml, 7,97 mmoles, 1,05 eq.), y se calentó la mezcla hasta 0ºC durante 10 min. A la mezcla de reacción se le añadió yoduro de metilo (0,5 ml, 7,97 mmoles, 1,05 equivalentes), se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 7 h, y se extinguió la reacción con ácido cítrico saturado. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} se repartió. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró. Se combinó este material con el producto bruto de una reacción a escala pequeña (500 mg, 1,27 mmoles), se cromatografió (400 g, SiO_{2}, de hexanos a EtOAc al 20%/hexanos) y se trituró con Et_{2}O dando el compuesto del título como un sólido blanco (1,3 g, 36%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,40 (m, 11H), 1,58 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
FIA-EM, m/e: 410 (m+1).
Análisis para C_{21}H_{31}NO_{5}S:
Calc.: C, 61,59; H, 7,63; N, 3,42;
Hallado: C, 61,87; H, 7,61; N, 3,58.
B. Ácido 4-metiltio-2-[cis-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclohexiloxi]benzoico
230
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-E, 4-metiltio-2-[cis-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-ciclohexiloxi]benzoato de metilo dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,14 g, 99%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,31 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,56 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,96 (s a, 1H), 4,81 (s a, 1H), 6,83 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,62 (s, 1H).
ES-EM, m/e: 394,3 (m-1).
ES-EM, m/e exacto: calc. 418,1664 (C_{20}H_{29}NO_{5}SNa); hallado 418,1665.
Análisis para C_{20}H_{29}NO_{5}S:
Calc.: C, 60,05; H, 7,43; N, 3,50;
Hallado: C, 60,28; H, 7,45; N, 3,84.
C. 3-[4-Metiltio-2-[cis-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclohexiloxi] benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il-piridin-2-carboxamida
231
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-G, ácido 4-metiltio-2-[cis-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclohexiloxi]benzoico dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,0 g, 57%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,20 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,53 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,79 (s a, 1H), 4,99 (s a, 1H), 6,98 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 9,18 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 10,82 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).
ES-EM, m/e: 626,2 (m+1).
ES-EM, m/e exacto: calc. 626,2204 (C_{31}H_{36}ClN_{5}O_{5}S+H); hallado 626,2227.
\vskip1.000000\baselineskip
D. 3-[4-Metilsulfonil-2-[cis-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclohexiloxi] benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida
232
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 3-A, 3-[4-metiltio-2-[cis-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-ciclohexiloxi]benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (810 mg, 81%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,25 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,59 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,80 (s a, 1H), 5,04 (s a, 1H), 7,64 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (dd, J =2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 1,1, 4,4 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,85 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).
ES-EM, m/e exacto: calc. 658,2102 (C_{31}H_{36}CIN_{5}O_{7}S+H); hallado 658,2082.
E. 3-[4-Metilsulfonil-2-[cis-4-(metilamino)ciclohexiloxi]benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
233 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al ejemplo 1-H, 3-[4-metilsulfonil-2-[cis-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-ciclohexiloxi]benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-piridin-2-carboxamida dio el compuesto del título como un sólido blanco (400 mg, 63%).
RMN de ^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,37 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 4,92 (s a, 1H), 7,62 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,80 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 1,1, 4,4 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 12,25 (s, 1H).
ES-EM, m/e exacto: calc. 558,1578 (C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{5}S+H); hallado 558,1607.
Análisis para C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{5}S\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 55,07; H, 5,15; N, 12,35;
Hallado: C, 55,04; H, 5,06; N, 12,12.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula I,
234
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo de piridina sustituida en el que
(a)
A^{3} es N, y cada uno de los otros es CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; en los que R^{4} es hidrógeno, carboxilo, aminocarbonilo o metilaminocarbonilo; R^{5} es hidrógeno, flúor, cloro o metilo; y R^{6} es hidrógeno; o en el que cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno y R^{5} es acetilo o ciano;
(b)
A^{4} es N, y cada uno de los otros es CR^{3}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; en los que cada uno de R^{3} y R^{6} es hidrógeno y R^{5} es hidrógeno, metilo, acetilo o ciano;
(c)
A^{5} es N, y cada uno de los otros es CR^{3}, CR^{4} o CR^{6}, respectivamente; en los que cada uno de R^{3} y R^{6} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno, carboxilo, aminocarbonilo o metilaminocarbonilo;
(d)
A^{6} es N, y cada uno de los otros es CR^{3}, CR^{4} o CR^{5}, respectivamente; en los que R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno, carboxilo, aminocarbonilo o metilaminocarbonilo; y R^{5} es hidrógeno o metilo;
R es 2-piridinilo (que puede llevar un sustituyente metilo, ciano, carbamoílo, hidroximetilo, formilo, vinilo, amino, hidroxilo, metoxilo, difluorometoxilo, metiltio, fluoro o cloro en la posición 5), o R es 3-piridinilo (que puede llevar un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6), o R es fenilo (que puede llevar uno, dos o tres sustituyentes en la(s) posición/posiciones 3, 4 ó 5 seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo, ciano, carbamoílo, metilo, metoxilo, difluorometoxilo, hidroximetilo, formilo, vinilo, amino, hidroxilo y 3,4-metilendioxi; y además el fenilo puede llevar un sustituyente 2-cloro o 2-fluoro), o R es 6-indolilo (que puede llevar un sustituyente cloro o metilo en la posición 3);
R^{1} es -(CH_{2})_{i}-Q-(CH_{2})_{j}-NR^{a}R^{b} en el que
a)
Q es un enlace sencillo; la suma de i y j es 2 ó 3; y cada uno de R^{a} y R^{b} es hidrógeno, o cada uno de R^{a} y R^{b} es independientemente n-alquilo (C1-3), o R^{a} es hidrógeno y R^{b} es alquilo (C1-3) o formilo, o NR^{a}R^{b} es 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo;
b)
Q es -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, o -CH(OR^{c})-; cada uno de i y j es 1; R^{a} es hidrógeno; y R^{b} es hidrógeno o metilo; y R^{c} es hidrógeno, metilo o bencilo;
c)
Q es cis- o trans-ciclohexano-1,4-diilo; cada uno de i y j es 0; R^{a} es hidrógeno; y R^{b} es hidrógeno o metilo;
d)
Q es -CHR^{d}-; i es 0; j es 1; R^{a} es hidrógeno o metilo; y R^{b} y R^{d} son juntos -(CH_{2})_{k}- en el que k es 2 ó 3;
e)
Q es -CHR^{d}-; i es 1; j es 1; R^{a} es hidrógeno o metilo; y R^{b} y R^{d} son juntos -(CH_{2})_{k}- en el que k es 1, 2 ó 3; o
f)
Q es -CHR^{d}-; i es 0 ó 1; j es 2; R^{a} es hidrógeno o metilo; y R^{b} y R^{d} son juntos -(CH_{2})_{k}- en el que k es 2; y
R^{2} es -(CH_{2})_{m}-S(O)_{n}-R^{e} en el que m es 0 ó 1, n es 0, 1 ó 2, y R^{e} es alquilo (C1-3) o 2-fluoroetilo; y
en el que n-alquilo (C1-3) es metilo, etilo o propilo; y alquilo (C1-3) es metilo, etilo, propilo o isopropilo.
2. El compuesto o la sal según la reivindicación 1, en el que
uno de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} es N, y cada uno de los otros es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; en los que cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno y R^{5} es hidrógeno o metilo;
R es 2-piridinilo, que lleva un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 5.
\global\parskip0.930000\baselineskip
3. El compuesto o la sal según la reivindicación 2, en el que
A^{6} es N;
cada uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno; y
R^{5} es hidrógeno o metilo;
R es 5-cloropiridin-2-ilo o 5-metilpiridin-2-ilo;
R^{1} es 2-aminoetilo, 2-(dimetilamino)etilo, 3-aminopropilo, 3-(formilamino)propilo, 3-(1-pirrolidinil)propilo, 3-(4-morfolinil)propilo, 3-amino-2-metilpropilo, 3-amino-2,2-dimetilpropilo, 3-amino-2-hidroxipropilo, 3-amino-2-metoxipropilo, 3-amino-2-benciloxipropilo, cis-4-aminociclohexilo, cis-4-(metilamino)ciclohexilo, trans-4-aminociclohexilo, 3-pirrolidinilo, 3-piperidinilo, 3-azetidinilmetilo, 3-pirrolidinilmetilo, 3-piperidinilmetilo, 4-piperidinilo, 4-piperidinilmetilo o 1-metilpiperidin-4-ilo; y
R^{2} es metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etiltio, etilsulfinilo, etilsulfonilo, isopropiltio, propilsulfonilo o metilsulfonilmetilo.
4. El compuesto o la sal según la reivindicación 3, en el que
R es 5-cloropiridin-2-ilo;
R^{1} es 3-aminopropilo, 3-amino-2-metilpropilo, 3-amino-2,2-dimetilpropilo, 3-amino-2-metoxipropilo, 3-amino-2-benciloxipropilo, cis-4-aminociclohexilo, cis-4-(metilamino)-ciclohexilo, 3-pirrolidinilo, 3-piperidinilo, 3-azetidinilmetilo, 3-pirrolidinilmetilo, 3-piperidinilmetilo, 4-piperidinilo, 4-piperidinilmetilo o 1-metilpiperidin-4-ilo; y
R^{2} es metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo.
5. El compuesto o la sal según la reivindicación 4, en el que
R^{1} es 3-aminopropilo, 3-amino-2-metilpropilo (como el racemato o como cualquier isómero), 3-amino-2,2-dimetilpropilo; (2S)-3-amino-2-metoxipropilo; (2S)-3-amino-2-benciloxipropilo; cis-4-aminociclohexilo, cis-4-(metilamino)-ciclohexilo, (3S)-3-pirrolidinilo, 3-piperidinilo (como el racemato o como cualquier isómero), 3-azetidinilmetilo, 3-pirrolidinilmetilo (como el racemato o como cualquier isómero), 4-piperidinilo o 1-metilpiperidin-4-ilo; y
R^{2} es metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo.
6. El compuesto según la reivindicación 1, que es 3-[2-(cis-4-aminociclohexiloxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. La sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que es una sal de adición de ácido preparada a partir de un compuesto básico de fórmula I y un ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica que comprende junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se proporcionan en cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
9. Un compuesto de fórmula I, o sal del mismo, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso como agente antitrombótico.
10. Uso de un compuesto de fórmula I, o sal del mismo, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
11. Un ácido de fórmula VI (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
235
o un derivado activado del mismo, en la que A^{3}-A^{6}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
\global\parskip1.000000\baselineskip
12. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se proporcionan en la reivindicación 1 que comprende la etapa seleccionada de
(A) acilar una amina de fórmula II,
236
usando un ácido de fórmula III (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
237
o un derivado activado del mismo;
(B) para un compuesto de fórmula I en la que n es 1, oxidar el compuesto correspondiente de fórmula I (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno) en la que n es 0;
(C) para un compuesto de fórmula I en la que n es 2, oxidar el compuesto correspondiente de fórmula I (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno) en la que n es 1;
(D) para un compuesto de fórmula I en la que cada uno de R^{a} y R^{b} es n-alquilo (C1-3), o R^{a} es hidrógeno y R^{b} es metilo o alquilo (C1-3), o NR^{a}R^{b} es 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo, alquilar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que cada uno de R^{a} y R^{b} es hidrógeno;
(E) para un compuesto de fórmula I en la que R^{a} es metilo o n-alquilo (C1-3), alquilar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{a} es hidrógeno;
(F) para un compuesto de fórmula I en la que R^{b} es formilo, formilar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{b} es hidrógeno;
(G) alquilar el oxígeno fenólico de un compuesto de fórmula IV,
238
usando un compuesto correspondiente de fórmula V (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
VY-(CH_{2})_{i}-Q-(CH_{2})_{j}-NR^{a}R^{b}
en la que Y es un grupo saliente convencional para sustitución nucleófila y en la que, para un compuesto de fórmula I en la que i es 0, la estereoquímica del carbono al que está unido Y está invertida con respecto a la del producto; y
(H) acilar una amina de fórmula R-NH_{2} usando un ácido de fórmula VI (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
\vskip1.000000\baselineskip
240 
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado activado del mismo;
después de lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se protege un grupo funcional usando un grupo protector, eliminar el grupo protector;
después de lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico de fórmula I con un ácido proporcionando un contraión fisiológicamente aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional;
y en la que, a menos que se especifique lo contrario anteriormente en esta reivindicación, A^{3}-A^{6}, R, R^{1}, R^{2}, Q, R^{a}-R^{e}, i, j, k, m y n tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicación 1.
13. Un ácido de fórmula III (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
\vskip1.000000\baselineskip
241 
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado activado del mismo, en la que R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
14. El ácido según la reivindicación 13, en el que m es 0 y n es 0 (en el que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), indicado como un ácido de fórmula VII,
\vskip1.000000\baselineskip
242 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, o un derivado activado del mismo.
\newpage
15. Un procedimiento para preparar un ácido según la reivindicación 14, indicado como un compuesto de fórmula VII, o una sal del mismo,
243
a partir de ácido 2,4-difluorobenzoico, o una sal del mismo, que comprende
(a)
tratar ácido 2,4-difluorobenzoico, o la sal del mismo, con un alcóxido de un alcohol de fórmula HO-R^{1} (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno) para formar un éter correspondiente de fórmula VIII, o sal del mismo; y
244
(b)
tratar el éter de fórmula VIII (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), o sal del mismo, con un tiolato del tiol de fórmula HS-R^{e} para formar un compuesto correspondiente de fórmula VII, o sal del mismo;
después de lo cual, un grupo R^{p} protector de nitrógeno puede eliminarse o convertirse en otro grupo R^{p} protector de nitrógeno; y después de lo cual, una sal y/o forma protonada del ácido puede convertirse en la forma protonada o una forma de sal, según se requiera, usando un procedimiento convencional.
16. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que m es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a partir de ácido 2,4-difluorobenzoico, o una sal del mismo, que comprende
(a)
tratar ácido 2,4-difluorobenzoico, o la sal del mismo, con un alcóxido de un alcohol de fórmula HO-R^{1} (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), para formar un éter correspondiente de fórmula VIII (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), o sal del mismo;
245
(b)
tratar el éter de fórmula VIII (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), o sal del mismo, con un tiolato del tiol de fórmula HS-R^{e} para formar un compuesto de fórmula VII (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), o sal del mismo;
246
seguido por convertir el compuesto de fórmula VII (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), o sal del mismo, en un compuesto de fórmula I en la que m es 0;
después de lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico de fórmula I con un ácido proporcionando un contraión fisiológicamente aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional;
y en la que, a menos que se especifique lo contrario anteriormente en esta reivindicación, A^{3}-A^{6}, R, R^{1}, Q, R^{a}-R^{e}, i, j, k y n tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicación 1.
17. El procedimiento según la reivindicación 16, que comprende además:
(c)
para un ácido de fórmula VII en la que R^{a} es hidrógeno, convertir el ácido de fórmula VII en un ácido correspondiente de fórmula VII en la que R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno;
(d)
acilar una amina de fórmula II,
247
usando el ácido de fórmula VII (en la que R^{a} no es hidrógeno o R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno) o un derivado activado del mismo, para formar un compuesto de fórmula IX (en la que R^{a} no es hidrógeno o R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
248
que es un compuesto de fórmula I en la que m es 0 y n es 0, en la que R^{a} no es hidrógeno cuando R^{a} no es hidrógeno;
(e)
para un compuesto de fórmula I en la que n es 1, oxidar el azufre del compuesto de fórmula IX (en la que R^{a} no es hidrógeno o R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), seguido por reducir cualquier N-óxido formado para un compuesto en el que R^{a} no es hidrógeno, proporcionando el sulfóxido correspondiente de fórmula X (en la que R^{a} no es hidrógeno o R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
249
que es un compuesto de fórmula I en la que m es 0 y n es 1, en la que R^{a} no es hidrógeno cuando R^{a} no es hidrógeno;
\global\parskip0.900000\baselineskip
(f)
para un compuesto de fórmula I en la que n es 2, oxidar el sulfóxido correspondiente del compuesto de fórmula X (en la que R^{a} no es hidrógeno o R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno), seguido por reducir cualquier N-óxido formado para un compuesto en el que R^{a} no es hidrógeno, proporcionando la sulfona correspondiente de fórmula XI (en la que R^{a} no es hidrógeno o R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno),
250
que es un compuesto de fórmula I en la que m es 0 y n es 2, en la que R^{a} no es hidrógeno cuando R^{a} no es hidrógeno; u, opcionalmente, combinar las etapas (e) y (f) proporcionando directamente el compuesto de fórmula XI a partir del compuesto de fórmula IX; y
(g)
cuando R^{a} como hidrógeno está sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno, eliminar el grupo R^{p} protector de nitrógeno del producto de la etapa (d), (e) o (f), respectivamente, proporcionando un compuesto de fórmula I en la que R^{a} es hidrógeno, m es 0 y n es 0, 1 ó 2, respectivamente;
después de lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico de fórmula I con un ácido proporcionando un contraión fisiológicamente aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional; y en el que, a menos que se especifique lo contrario anteriormente en esta reivindicación, A^{3}-A^{6}, R, R^{1}, Q, R^{a}-R^{e}, i, j, k y n tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicación 1.
18. El procedimiento según la reivindicación 17 en el que
R^{1} es 3-aminopropilo, 3-amino-2,2-dimetilpropilo; cis-4-aminociclohexilo, 4-piperidinilo o 1-metilpiperidin-4-ilo;
R^{e} es metilo; y
para las etapas (c) a (f), R^{p} es t-butoxicarbonilo.
19. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 15-18, en el que R^{1} es cis-4-aminociclohexilo.
20. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que el cis-4-aminociclohexanol de partida se prepara usando un procedimiento que comprende
(i)
deshidrogenar un derivado de hidroxilamina sustituida de fórmula R^{q}NHOH, en la que R^{q} es un grupo protector de nitrógeno atractor de electrones, en presencia de 1,3-ciclohexadieno proporcionando un compuesto de 2-aza-3-oxabiciclo[2.2.2]oct-5-eno 2-sustituido de fórmula XII,
251
(ii)
eliminar el grupo R^{q} protector proporcionando 3-aza-2-oxabiciclo[2.2.2]oct-5-eno, fórmula XIII;
252
obtenido opcionalmente como una sal de adición de ácido; y
\global\parskip1.000000\baselineskip
(iii)
hidrogenar y someter a hidrogenólisis el compuesto de fórmula XIII proporcionando cis-4-aminociclohexanol,
obtenido opcionalmente como una sal de adición de ácido, y seguido, cuando se requiera, por la formación de la base libre mediante un procedimiento convencional.
21. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 15-20, en el que una sal de ácido 2,4-difluorobenzoico es la sal de sodio o potasio, el alcóxido de un alcohol de fórmula HO-R^{1} (en la que R^{a} como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo R^{p} protector de nitrógeno) es el alcóxido de sodio o potasio; y el tiolato del tiol de fórmula HS-R^{e} es el tiolato de sodio o potasio.
22. Un procedimiento para la preparación de cis-4-amino-ciclohexanol, o una sal de adición de ácido del mismo, que comprende
(i)
deshidrogenar un derivado de hidroxilamina sustituida de fórmula R^{q}NHOH, en la que R^{q} es un grupo protector de nitrógeno atractor de electrones, en presencia de 1,3-ciclohexadieno proporcionando un compuesto de 2-aza-3-oxabiciclo[2.2.2]oct-5-eno 2-sustituido de fórmula XII,
253
(ii)
eliminar el grupo protector R^{q} proporcionando 3-aza-2-oxabiciclo[2.2.2]oct-5-eno, fórmula XIII;
254
obtenido opcionalmente como una sal de adición de ácido; y
(iii)
hidrogenar y someter a hidrogenólisis el compuesto de fórmula XIII proporcionando cis-4-aminociclohexanol, obtenido opcionalmente como una sal de adición de ácido, y seguido, cuando se requiera, por la formación de la base libre mediante un procedimiento convencional.
23. El procedimiento según la reivindicación 20 ó 22, en el que R^{q} es t-butoxicarbonilo, el reactivo de deshidrogenación de la etapa (i) es NaIO_{4}, el ácido trifluoroacético es el reactivo de la etapa (ii) para eliminar el grupo R^{q} protector y es el ácido con el que se forman las sales de adición de ácido opcionales de las etapas (ii) y (iii), y Pd/C es el catalizador para la hidrogenación e hidrogenólisis de la etapa (iii).
ES04785659T 2003-05-30 2004-04-13 Eteres antitromboticos. Expired - Lifetime ES2297489T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47468903P 2003-05-30 2003-05-30
US474689P 2003-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2297489T3 true ES2297489T3 (es) 2008-05-01

Family

ID=33511619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04785659T Expired - Lifetime ES2297489T3 (es) 2003-05-30 2004-04-13 Eteres antitromboticos.

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7615568B2 (es)
EP (1) EP1644334B1 (es)
AT (1) ATE382607T1 (es)
DE (1) DE602004011064T2 (es)
ES (1) ES2297489T3 (es)
WO (1) WO2004108677A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049604A2 (en) 2003-09-30 2005-06-02 Eli Lilly And Company Antithrombotic aromatic ethers
EP1817287B1 (en) 2004-11-24 2010-02-10 Eli Lilly And Company Aromatic ether derivatives useful as thrombin inhibitors
EP1819693B1 (en) 2004-11-29 2009-08-26 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamides
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313122B1 (en) * 1997-06-26 2001-11-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ES2241151T3 (es) * 1997-06-26 2005-10-16 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
JP2002510313A (ja) * 1997-06-26 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
EP0999834B1 (en) * 1997-06-26 2005-10-12 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6689780B1 (en) * 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
JP2002533454A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 芳香族アミド類
WO2000039111A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
DE60130771T2 (de) * 2000-07-27 2008-07-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis Substituierte heterocyclische amide
AU2001297648A1 (en) * 2000-11-28 2002-08-28 Eli Lilly And Company Substituted carboxamides as inhibitors of factor xa
US7449457B2 (en) * 2001-12-07 2008-11-11 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
WO2005049604A2 (en) 2003-09-30 2005-06-02 Eli Lilly And Company Antithrombotic aromatic ethers

Also Published As

Publication number Publication date
EP1644334A1 (en) 2006-04-12
EP1644334B1 (en) 2008-01-02
DE602004011064D1 (en) 2008-02-14
US20080108594A1 (en) 2008-05-08
DE602004011064T2 (de) 2008-12-11
US7615568B2 (en) 2009-11-10
ATE382607T1 (de) 2008-01-15
WO2004108677A1 (en) 2004-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2339138T3 (es) Derivados de eteres aromaticos utiles como inhibidores de la trombina.
ES2292607T3 (es) Amidas heterociclicas sustituidas.
ES2225948T3 (es) Derivados aminoheterociclicos como agentes antitromboticos o anticoagulantes.
ES2330461T3 (es) Diamidas antitromboticas.
ES2263294T3 (es) Amidas antitromboticas.
ES2226485T3 (es) Amidas aromaticas.
ES2248911T3 (es) Agentes antitromboticos.
AU2002211464B2 (en) Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors
US7449457B2 (en) Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
JP2010248209A (ja) ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法
BRPI0014076B1 (pt) BENZAMIDAS E INIBIDORES CORRELATOS DO FATOR Xa
ES2217879T3 (es) Amidas heterociclicas.
EP0284632A1 (en) Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
ES2218866T3 (es) Derivados de bifenilamida.
ES2231500T3 (es) Derivados de difenilmetano.
US7511066B2 (en) Antithrombotic aromatic ethers
ES2716142T3 (es) Derivados del alcohol de 1-fenil-2-piridinil alquilo como inhibidores de la fosfodiesterasa
ES2248380T3 (es) Agentes antitromboticos.
ES2234133T3 (es) Derivados de (hetero)aril-sulfonamida, su preparacion y su uso como inhibidores del factor xa.
ES2297489T3 (es) Eteres antitromboticos.
US9708265B2 (en) Urethanes, ureas, amidines and related inhibitors of factor Xa
CA2345997A1 (en) Benzamide derivatives as thrombin inhibitors
SA98181116B1 (ar) مثبطات بروتياز protease inhibitors فيروس نقص المناعه البشرية HIV