ES2330461T3 - Diamidas antitromboticas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** (o su sal farmacéuticamente aceptable), en la que: cada uno de A4 y A5 es CH, o uno de A4 y A5 es CH y el otro es C-CN, o uno de A4 y A5 es CH y el otro es N; Q1 es fenilo (en el que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes en las posiciones 3, 4 ó 5 seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi, difluorometoxi, hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilenedioxi; y, además, el fenilo puede llevar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro en la posición 2 y/o 6) o Q1 es un heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el anillo heteroarilo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido al carbonilo en un átomo de carbono y que además puede llevar uno o más sustituyentes metilo en el carbono o nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo), o Q1 es un heteroarilo con anillo de 6 miembros (en el que el anillo heteroarilo de 6 miembros es un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que además puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo); R1 es -(CH2)i-Q-(CH2)j-NRRa en el que: a) Q es un enlace sencillo y la suma de i y j es 2, 3 ó 4; b) Q es -C(CH3)2-, i es 1, y j es 1; c) Q es -CHRb, i es 0, j es 2, y Ra y Rb juntos son -(CH2)2-; d) Q es -CHRb, i es 2, j es 0, y Ra y Rb juntos son -(CH2)4-; o e) Q es -NRb; i es 2; j es 2; y Ra y Rb juntos son -(CH2)2-; en el que, a menos que se haya definido en lo que antecede, Ra es hidrógeno; R es hidrógeno, alquilo (1-6C), CH2-Rc, fenetilo, -CORd, -COCORe, CO(CH2)f-Rf (en el que f es 1, 2 ó 3), -CONHRg, -CSNH-Rh, -CO-ORi,-SO2Rj o -SO2NHRk; Rc es cicloalquilo(3-6C), fenilo (en el que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, alcoxi(1-2C), difluorometoxi, hidroximetilo, alquiltio(1-4C), formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi), heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo anillo de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido al metileno en un átomo de carbono y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes metilo en el carbono o el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo en el carbono),heteroarilo con anillo de 6 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 6 miembros es un anillo de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro, flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo) o aminocarbonilo; Rd es alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C) (en el que el cicloalquilo puede llevar uno o dos grupos alquilo(1-4C) o un grupo fenilo), 2-adamantilo, fenilo (en el que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, alcoxi(1-2C), difluorometoxi, hidroximetilo, alquiltio(1-4C), formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilenedioxi), heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que puede llevar uno o más sustituyentes alquilo(1-4C) en el carbono y un sustituyente metilo en el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo o un sustituyente metilsulfonilo en el carbono), heteroarilo con anillo de 6 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 6 miembros es un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro, flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo), benzo[b]tien-2-ilo, 1-metil- 5-oxopirrolidin-3-ilo, 2,2-dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-ilo o 4-morfolinilo; o -CORd es el residuo acilo de un -aminoácido natural o un derivado protegido del mismo en el que el grupo protector está constituido por un grupo de t-butoxicarbonilo (BOC) de un residuo amino, un grupo de t-butiléter (Ot- Bu) para un residuo hidroxi, un benciltioéter (S-bencilo) para un residuo sulfhidrilo, un im-bencilo para un residuo de histidina imidazol y un éster bencílico para un residuo carboxi, y en el que un grupo azufre de metionina puede, en su lugar, ser el derivado oxo o dioxo y un nitrógeno de la prolina puede llevar un metilo, o el residuo acilo es (S)-5- oxopirrolidin-2-ilcarbonilo [L-piroglutamilo], (R)-3-BOC-tiazolidin-4-ilcarbonilo o (R)-tiazolidin-4-ilcarbonilo; Re es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo), furanilo o tienilo; Rf es cicloalquilo(3-6C), fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo) furanilo, tienilo, -1,2- metil-1,2,5-tiadiazol-3-ilo, piridilo, carboxi, [alcoxi(1-2C)]carbonilo, dimetilamino, 4-morfolinilo, 1-tetrazolilo, o 2- (2-metoxietoxi)etoxi); Rg es alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), 2-adamantilo, fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo, ciano o metilo), -(CH2)2Rw (en el que Rw es [alcoxi(1-2C)]-carbonilo o tienilo), -(CH2)3Rx (en el que Rx es dimetilamino) o (S)-1-metoxicarbonil-2-metilpropilo; Rh es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo); Ri es alquilo(1-6C), alilo, bencilo, 2-metoxietilo o (1R,2S,5R)-2-metil-5-isopropilciclohexil [(-)-mentilo]; Rj es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo, ciano o metilo), heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que puede llevar uno o más sustituyentes alquilo(1-4C) en carbono y un sustituyente metilo en el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo o un sustituyente piridilo o [alcoxi(1-2C)]carbonilo en el carbono); Rk es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo); y R2 es alquilo(1-4C) o -O-Rq en el que Rq es alquilo(1-4C), 4-piridinilmetilo o -(CH2)2-Rr, en el que Rr es 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 4-morfolinilo.
Description
Diamidas antitrombóticas.
La presente invención se refiere a diamidas
antitrombóticas que demuestran actividad como inhibidores de la
trombina y/o del factor Xa y, en consecuencia, que son
antitrombóticos útiles en mamíferos. En particular, se refiere a
diamidas antitrombóticas que tienen una elevada actividad
anticoagulante, buena exposición oral y actividad antitrombótica.
Por tanto, esta invención se refiere a nuevas diamidas
antitrombóticas que son inhibidores de la trombina y/o factor Xa,
composiciones farmacéuticas que contienen las diamidas
antitrombóticas como ingredientes activos, y el uso de las diamidas
antitrombóticas como anticoagulantes para profilaxis y tratamiento
de trastornos tromboembólicos tales como trombosis venosa, embolia
pulmonar, trombosis arterial, en particular isquemia miocárdica,
infarto de miocardio y trombosis cerebral, estados de
hipercoagulación general y estados de hipercoagulación local, tal
como tras angioplastia y operaciones de derivación coronaria, y
lesión tisular generalizada en relación con el proceso inflamatorio.
Además, las diamidas antitrombóticas son útiles como
anticoagulantes en aplicaciones in vitro.
El proceso de la coagulación sanguínea,
trombosis, es desencadenado por una compleja cascada proteolítica
que conduce a la formación de trombina. La trombina elimina
proteolíticamente los péptidos de activación de las cadenas
A\alpha y las cadenas B\beta de fibrinógeno, que es soluble en
el plasma sanguíneo, lo que inicia la formación de fibrina
insoluble. La formación de trombina a partir de
pro-trombina es catalizada por el factor Xa.
En la actualidad la anticoagulación se consigue
mediante la administración de heparinas y cumarinas. El control
farmacológico parenteral de la coagulación y la trombosis se basa en
la inhibición de la trombina mediante el uso de heparinas. Las
heparinas actúan de forma indirecta sobre la trombina acelerando el
efecto inhibidor de la antitrombina III endógena (el principal
inhibidor fisiológico de la trombina). Dado que los niveles en
plasma de antitrombina III varían y dado que la trombina unida al
coágulo parece resistente a este mecanismo indirecto, las heparinas
pueden ser un tratamiento ineficaz. Dado que se cree que los ensayos
de coagulación están asociados con eficacia y seguridad, los
niveles de heparina deben monitorizarse con los ensayos de
coagulación (en particular, el ensayo del tiempo de tromboplastina
parcial activada (TTPA)). Las cumarinas impiden la generación de
trombina bloqueando la gamma-carboxilación
postraduccional en la síntesis de protrombina y otras proteínas de
este tipo. Por su mecanismo de acción, el efecto de las cumarinas
sólo puede desarrollarse lentamente, 6-24 horas
después de la administración. Además, no son anticoagulantes
selectivos. Las cumarinas también requieren monitorización con
ensayos de coagulación (en particular el ensayo del tiempo de
protrombina (TP)).
Recientemente ha aumentado el interés en
moléculas sintéticas pequeñas que demuestran una potente inhibición
directa de la trombina y el factor Xa. Véase, por ejemplo, B. Y. Zhu
y R. M. Scarborough, Annual Reports in Medicinal Chemistry, (2000),
35, 83-102, Factor Xa Inhibitors: Recent Advances in
Anticoagulant Agents. Los documentos WO 99/00121 y WO 2006/057845
se refieren a derivados de diarilamida-fenilo y
derivados de éter aromático, respectivamente, y su uso como
inhibidores del factor Xa. Herron y col., J. Med. Chem.,
43(5), 859-872 desvelan derivados de
N-(2-benzoilamino-fenil)-4-metoxi-benzamida
como inhibidores de Factor Xa humano. Wiley y col., J. Med. Chem.,
43(5), 883-899 desvelan
N-(2-benzoilamino-fenil)-metoxibenzamidas
como productos intermedios para la síntesis de derivados de
N-(2-benzoilamino-fenil) benzamida,
en los que se incorpora un sustituyente amidina en una de las
cadenas laterales de benzoílo para investigar el efecto que esta
sustitución tiene en la inhibición del factor Xa.
Aunque las heparinas y las cumarinas son
eficaces anticoagulantes, sigue existiendo la necesidad de
anticoagulantes que actúan de forma selectiva sobre el factor Xa
y/o trombina y que, al margen de la antitrombina III, ejercen
acción inhibidora poco después de la administración, preferentemente
por vía oral, y no interfiere con la lisis de coágulos sanguíneos,
tal como se requiere para mantener la hemostasia.
La presente invención está dirigida al
descubrimiento de que las diamidas antitrombóticas de la presente
invención, como se define más adelante, son potentes inhibidores de
la trombina y/o el factor Xa, que pueden tener una elevada
biodisponibilidad tras la administración oral.
De acuerdo con la invención se proporciona un
compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(o su sal farmacéuticamente
aceptable), en la
que:
cada uno de A^{4} y A^{5} es CH, o
uno de A^{4} y A^{5} es CH y el otro es
C-CN, o
uno de A^{4} y A^{5} es CH y el otro es
N;
Q^{1} es fenilo (en el que el fenilo puede
llevar uno, dos o tres sustituyentes en las posiciones 3, 4 ó 5
seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo,
ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi, difluorometoxi,
hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino,
hidroxi y 3,4-metilenedioxi; y, además, el fenilo
puede llevar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro en
la posición 2 y/o 6) o Q^{1} es un heteroarilo con anillo de 5
miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 5 miembros es un
anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres
heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que
está unido al carbonilo en un átomo de carbono y que además puede
llevar uno o más sustituyentes metilo en el carbono o nitrógeno y
puede llevar uno o más sustituyentes halo), o
Q^{1} es un anillo heteroarilo de 6 miembros
(en el que el anillo heteroarilo de 6 miembros es un anillo
aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que
además puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro flúor,
nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo);
R^{1} es
-(CH_{2})_{i}-Q-(CH_{2})_{j}-NRR^{a}
en el que:
a) Q es un enlace sencillo y la suma de i y j es
2, 3 ó 4;
b) Q es -C(CH_{3})_{2}-, i es
1, y j es 1;
c) Q es -CHR^{b}, i es 0, j es 2, y R^{a} y
R^{b} juntos son -(CH_{2})_{2}-;
d) Q es -CHR^{b}, i es 2, j es 0, y R^{a} y
R^{b} juntos son -(CH_{2})_{4}-; o
e) Q es -NR^{b}; i es 2; j es 2; y R^{a} y
R^{b} juntos son -(CH_{2})_{2}-;
en el que, a menos que se haya definido en lo
que antecede, R^{a} es hidrógeno;
R es hidrógeno,
alquilo(1-6C), -CH_{2}R^{c}, fenetilo,
-COR^{d}, -COCOR^{e},
-CO(CH_{2})_{f}-R^{f} (en el
que f es 1, 2 ó 3), -CONH-
R^{g}, -CSNH-R^{h},
-CO-OR^{i}, -SO_{2}R^{j} o
-SO_{2}NHR^{k};
R^{c} es
cicloalquilo(3-6C), fenilo (en el que el
fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de
forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo,
aminometilo, metilo, alcoxi(1-2C),
difluorometoxi, hidroxietilo,
alquiltio(1-4C), formilo, acetilo, vinilo,
nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi),
heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo
anillo de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos
seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido al
metileno en un átomo de carbono y que, además, puede llevar uno o
más sustituyentes metilo en el carbono o el nitrógeno y puede llevar
uno o más sustituyentes halo en el carbono), heteroarilo con anillo
de 6 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 6 miembros es
un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y
que, además, puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro,
flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo) o
aminocarbonilo;
R^{d} es alquilo(1-6C),
cicloalquilo(3-6C) (en el que el cicloalquilo
puede llevar uno o dos grupos alquilo(1-4C)
o un grupo fenilo), 2-adamantilo, fenilo (en el que
el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo,
aminometilo, metilo, alcoxi(1-2C),
difluorometoxi, hidroximetilo,
alquiltio(1-4C), formilo, acetilo, vinilo,
nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilenedioxi),
heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo con
anillo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que
incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno
y nitrógeno, y que puede llevar uno o más sustituyentes
alquilo(1-4C) en el carbono y un sustituyente
metilo en el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo
o un sustituyente metilsulfonilo en el carbono), heteroarilo anillo
de 6 miembros (en el que el heteroarilo anillo de 6 miembros es un
anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y
que, además, puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro,
flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo),
benzo[b]tien-2-ilo,
1-metil-5-oxopirrolidin-3-ilo,
2,2-dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-ilo
o 4-morfolinilo;
o -COR^{d} es el residuo acilo de un
\alpha-aminoácido natural o un derivado protegido
del mismo en el que el grupo protector está constituido por un
grupo de t-butoxicarbonilo (BOC) de un residuo
amino, un grupo de t-butiléter
(O-t-Bu) para un residuo hidroxi, un
benciltioéter (S-bencilo) para un residuo
sulfhidrilo, un im-bencilo para un residuo de
histidina imidazol y un éster bencílico para un residuo carboxi, y
en el que un grupo azufre de metionina puede, en su lugar, ser el
derivado oxo o dioxo y un nitrógeno de la prolina puede llevar un
metilo, o el residuo acilo es
(S)-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilo
[L-piroglutamilo],
(R)-3-BOC-tiazolidin-4-ilcarbonilo
o
(R)-tiazolidin-4-ilcarbonilo;
R^{e} es fenilo (que puede llevar uno o más
sustituyentes halo o metilo), furanilo o tienilo;
R^{f} es
cicloalquilo(3-6C), fenilo (que puede llevar
uno o más sustituyentes halo o metilo) furanilo, tienilo,
4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-ilo,
piridilo, carboxi, [alcoxi(1-2C)]carbonilo,
dimetilamino, 4-morfolinilo,
1-tetrazolilo, o 2-(2metoxietoxi)etoxi);
R^{g} es alquilo(1-6C),
cicloalquilo(3-6C),
2-adamantilo, fenilo (que puede llevar uno o más
sustituyentes halo, ciano o metilo),
-(CH_{2})_{2}R^{w} (en el que R^{w} es
[alcoxi(1-2C)]-carbonilo o
tienilo), -(CH_{2})_{3}R^{x} (en el que R^{x} es
dimetilamino) o
(S)-1-metoxicarbonil-2-metilpropilo;
R^{h} es fenilo (que puede llevar uno o más
sustituyentes halo o metilo);
R^{i} es alquilo(1-6C),
alilo, bencilo, 2-metoxietilo o
(1R,2S,5R)-2-metil-5-isopropilciclohexil
[(-)-mentilo];
Rj es fenilo (que puede llevar uno o más
sustituyentes halo, ciano o metilo), heteroarilo con anillo de 5
miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 5 miembros es un
anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres
heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que
puede llevar uno o más sustituyentes
alquilo(1-4C) en carbono y un sustituyente
metilo en el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo
o un sustituyente piridilo o
[alcoxi(1-2C)]carbonilo en el carbono);
R^{k} es fenilo (que puede llevar uno o más
sustituyentes halo o metilo); y
R^{2} es alquilo(1-4C)
o -O-R^{q} en el que
R^{q} es alquilo(1-4C),
4-piridinilmetilo o
-(CH_{2})_{2}-R^{r}, en el que R^{r}
es 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo
o 4-morfolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la expresión de un compuesto de fórmula I o la expresión de un
compuesto de la invención incluye el compuesto y cualquier
profármaco convencional del mismo, así como una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco.
En esta especificación se usan las siguientes
definiciones, a menos que se describa otra cosa: halo es flúor,
cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi etc. indican grupos tanto
lineales como ramificados, pero la referencia a un radical
individual tal como "propilo" sólo abarca el radical de cadena
lineal ("normal"), específicamente indicándose un isómero de
cadena ramificada tal como "isopropilo". Aminoácidos son los
L-aminoácidos que normalmente se encuentran en las
proteínas naturales y se enumeran en WIPO norma ST.25 (1998),
Apéndice 2, Tabla 3.
Valores concretos para los grupos e intervalos
definidos en la presente memoria descriptiva incluyen los
siguientes: halo es flúor, cloro, bromo o yodo; para un grupo
alquilo o la porción alquilo de un grupo alcoxi o alquiltio:
alquilo(1-2C) es metilo o etilo;
alquilo(1-4C) es metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, 2-metilpropilo o
t-butilo; alquilo(1-6C) es
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
2-metilpropilo, t-butilo, pentilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo,
hexilo o 3,3-dimetilbutilo;
cicloalquilo(3-6C) es ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I
(o sales o profármacos etc.) pueden existir, y aislarse, en formas
isoméricas, incluidas las formas tautoméricas, isómeros cis o trans,
así como formas óptimamente activas, racémicas o diastereoméricas.
Debe entenderse que la presente invención abarca un compuesto de
fórmula I en cualquiera de las formas tautoméricas o en forma de
una mezcla de las mismas; o en forma de una mezcla de
diastereómeros, así como en la forma de un diastereómero individual,
y que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I en
forma de una mezcla de enantiómeros, así como en forma de un
enantiómero individual, cualquiera de estas mezclas o formas poseen
propiedades inhibidoras contra la trombina y/o el factor Xa, siendo
bien conocido en la técnica cómo preparar o aislar formas concretas
y cómo determinar propiedades inhibidoras contra la trombina y/o el
factor Xa mediante pruebas convencionales, incluidas las descritas
más adelante.
Además, un compuesto de fórmula I (o sal o
profármaco, etc.) puede exhibir polimorfismo o puede formar un
solvato con agua o un disolvente orgánico. La presente invención
también abarca cualquiera de estas formas polimórficas, cualquier
solvato o mezcla de las mismas.
Un compuesto concreto de fórmula I es uno en el
que Q^{1} es 4-metoxifenilo,
4-clorofenilo o
5-cloropiridin-2-ilo;
y, más particularmente, en el que Q^{1} es
4-metoxifenilo.
Otro compuesto concreto, como se ha descrito en
lo que antecede, es uno en el que R^{2} es
t-butilo, metoxi, etoxi,
4-piridinilmetoxi o
-O-(CH_{2})_{2}-R^{r}, en el que
R^{r} es 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo o 4-morfolinilo; y,
más particularmente, en el que R2 es t-butilo,
metoxi o etoxi.
Otro compuesto concreto, como se ha descrito en
lo que antecede, es uno en el que R es hidrógeno, isopropilo,
2,2-dimetilpropilo, ciclopropilmetilo, bencilo (cuyo
fenilo puede llevar un sustituyente metilendioxi, etoxi,
t-butiltio, nitro, bromo, cloro o trifluorometilo o
uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de
flúor, metilo o metoxi), 2-tienilmetilo,
3-tienilmetilo (que puede llevar un sustituyente
2-metilo), 2-pirrolilmetilo (que
puede llevar un sustituyente 1-metilo),
5-metilimidazol-4-ilmetilo,
2-piridilmetilo aminocarbonilmetilo, fenetilo,
acetilo, pivaloílo, 3-metilbutanoílo,
3,3dimetilbutanoílo, 4-metilpentanoílo,
2-metilciclopropilcarbonilo,
trans-2-fenilciclopropilcarbonilo,
4-t-butilciclohexilcarbonilo,
2-adamantilcarbonilo, benzoílo (que puede llevar un
sustituyente flúor, metilo,
4-t-butilo, metoxi o metiltio), 2- o
3-furancarbonilo (que puede llevar un sustituyente
t-butilo, cloro o bromo o uno o dos sustituyentes
metilo), 2-o 3-tiofencarbonilo (que
puede llevar un sustituyente cloro, bromo, metilo o metilsulfonilo
o dos sustituyentes cloro o un sustituyente bromo y metilo),
1-metilpirrol-2-carbonilo,
5-metilisoxazol-3-ilcarbonilo,
5-tiazolilcarbonilo, 1
metilpirazol-4-ilcarbonilo,
2-metil-2H-pirazol-3-ilcarbonilo,
2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilcarbonilo,
2-piridilcarbonilo,
3-piridilcarbonilo (que puede llevar un
sustituyentes cloro o metilo en la posición 2),
benzo[b]tien-2-ilcarbonilo,
1-metil-5-oxopirrolidin-3-ilcarbonilo,
2,2-dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-ilcarbonilo,
4-morfolinilcarbonilo,
2-(2-fluorofenil)-2-oxoacetilo,
2-(2-tienil)-2-oxoacetilo,
ciclohexilacetilo,
3-ciclohexil-1-oxopropilo,
4-ciclohexil-1-oxobutilo,
2-fluorofenilacetilo,
4-fluorofenilacetilo,
2-tienilacetilo,
3-(2-tienil)-1-oxopropilo,
4-(2-tienil)-1-oxobutilo,
3-tienilacetilo,
4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-ilacetilo,
3-(2-piridil)propanoílo,
3-carboxipropanoílo, dimetilaminoacetilo,
3-(4-morfolinil)-1-oxopropilo,
(1-tetrazolil)-acetilo,
2-(2-metoxietoxi)etoxiacetilo,
-CONH-R^{g} [en el que R^{g} es metilo, etilo,
isopropilo, butilo, ciclohexilo, 2-adamantilo,
fenilo, 2-fluorofenilo,
2-clorofenilo,
4-ciano-fenilo,
2-(etoxicarbonil)etilo,
2-(2-tienil)etilo,
2-(3-tienil)etilo,
3-(dimetilamino)propilo o
(S)-1-metoxicarbonil-2-metilpropilo],
2-fluorofenilaminotiocarbonilo,
t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, (2-metoxietoxi)carbonilo,
(1R,2S,SR)-2-metil-5-isopropilciclohexiloxicarbonilo
[(-)-mentiloxicarbonilo],
4-cianofenilsulfonilo,
2-tienilsulfonilo,
2-metoxicarboniltien-3-ililsulfonilo,
5-(2-piridinil)tien-2-ilsulfonilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilo,
5-cloro-1,3-dimetilpirazol-4-ilsulfonilo,
(2-fluorofenil)aminosulfonilo; o
R es
(S)-2,6-bis(BOC-amino)-1-oxohexil
[N^{2},N^{6}-di-BOC-L-Lisilo],
(S)-1-metilpirrolidin-2-ilcarbonil
[1-metil-L-Prolilo],
(S)-2-(BOC-amino)-1-oxopropil
[N-BOC-L-Alanilo],
(S)-2-(BOC-amino)-3-hidroxi-1-oxopropil
[N-BOCL-Serilo],
(S)-2-(BOC-amino)-4-metiltio-1-oxobutil
[N-BOC-L-Metionilo],
(S)-2-(BOC-amino)-4-metilsulfinil-1-oxobutil
[N-BOC-S-Oxo-L-metionilo],
(2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-1-oxobutil
[N-BOC-O-t-Butil-L-treonilo],
(S)2-(BOC-Amino)-3-(benciloxicarbonil)-1-oxopropil
[N-BOC-\beta-Bencil-L-a-aspartilo],
(2S,3S)-2-(BOC-amino)-3-metil1-oxopentil
[N-BOC-L-Isoleucilo],
(S)-2-(BOC-amino)-4-metil-1-oxopentil
[N-BOC-L-Leucilo],
(S)-2-(BOC-amino)-3-metil-1-oxobutil
[N-BOC-L-Valilo],
(R)-3-BOC-tiazolidin-4-ilcarbonil
o
(S)-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonil
[L-Piroglutamilo]. Más particularmente, el compuesto
es uno en el que E es hidrógeno o un valor de COR^{d}.
Un compuesto más concreto de acuerdo con las
definiciones anteriores es uno en el que Q es un enlace senillo y
la suma de i y j es 3, o Q es CHR^{b}, i es 0, j es 2, y R^{a} y
R^{b} juntos son -(CH_{2})_{2}-.
Una diamida antitrombótica de acuerdo con las
definiciones anteriores es un compuesto de fórmula I, en el que
cada uno de A^{4} y A^{5} es CH.
Otra diamida antitrombótica de acuerdo con las
definiciones anteriores es un compuesto de fórmula I, en el que
cada uno de A^{4} es CH y A^{5} es N.
Un compuesto específico, o su sal
farmacéuticamente aceptable, es una cualquiera de las que se
proporcionan en los Ejemplos.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula I de la presente invención es una sal de
adición de ácido preparada a partir de un compuesto básico de
fórmula I y un ácido que proporciona un anión o una sal
farmacéuticamente aceptable que se forman a partir de un compuesto
ácido de fórmula I y una base que proporciona un catión
farmacéuticamente aceptable.
Como aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende en asociación
con un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable, un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, según se proporciona en cualquiera de las
descripciones de la presente memoria descriptiva.
Además, se proporciona una composición
farmacéutica para tratar un trastorno tromboembólico que contiene
como ingrediente activo un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según se proporciona en
cualquiera de las descripciones de la presente memoria
descriptiva.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según
se describe en la presente memoria descriptiva, como ingrediente
activo en la fabricación de un medicamento para usar en la
producción de un efecto anticoagulante o antitrombótico.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para usar en la inhibición de la coagulación.
La presente invención además proporciona un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para usar en la inhibición de la trombina y/o el factor
Xa.
Además, la presente invención también
proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de un trastorno
tromboembólico.
Asimismo, se proporciona un compuesto de fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene
cualquiera de las definiciones de la presente memoria descriptiva
para usar como agente antitrombótico.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que
tiene cualquiera de las definiciones de la presente memoria
descriptiva para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno tromboembólico.
Un compuesto de fórmula I puede prepararse
mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la
técnica química para la producción de compuestos estructuralmente
análogos o mediante un procedimiento nuevo que se describe en la
presente memoria descriptiva. Un procedimiento nuevo descrito en la
presente memoria descriptiva proporciona otro aspecto de la
invención. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y nuevos
productos intermedios para la fabricación de un compuesto de
fórmula I proporciona otras características de la invención y se
ilustran mediante los procedimientos siguientes, en los que los
significados de los radicales genéricos son como se ha definido en
lo que antecede, a menos que se especifique otra cosa. Se reconocerá
que puede ser de preferencia o necesario preparar un compuesto de
fórmula I en el que un grupo funcional se protege usando un grupo
protector convencional, después eliminar el grupo protector para
proporcionar el compuesto de fórmula I.
Por tanto, se proporciona un procedimiento para
preparar un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, según se proporciona en cualquiera de las
descripciones anteriores, que comprende la etapa seleccionada
de
(A) acilar una amina de fórmula II,
usando un ácido de fórmula
III,
o un derivado activado del
mismo;
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(B) acilar una amina de fórmula IV,
usando un ácido de fórmula
Q1-COOH o un derivado activado del
mismo;
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(C) para un compuesto de fórmula I en el que R
es alquilo(1-6C), -CH_{2}R^{c} o
fenetilo, alquilando un compuesto correspondiente de fórmula I en
el que R es hidrógeno;
(D) para un compuesto de fórmula I en el que R
es -COR^{d}, -COCOR^{e},
-CO(CH_{2})_{f}-R^{f},
-CONH-R^{g}, -CSNH-R^{h} o
-CO-OR^{i}, acilando un compuesto correspondiente
de fórmula I en el que R es hidrógeno;
(E) para un compuesto de fórmula I en el que R
es -SO_{2}R^{j} o -SO_{2}NHR^{k}, sulfonando un compuesto
correspondiente de fórmula I en el que R es hidrógeno;
(F) para un compuesto de fórmula I en el que
R^{2} es -OR^{q}, alquilando el oxígeno fenólico de un compuesto
de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un correspondiente compuesto de fórmula
Y-R^{q} en la que Y es un grupo saliente
convencional para sustitución nucleofílica;
(G) alquilando el oxígeno fenólico de un
compuesto de fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
usando un correspondiente compuesto
de fórmula Y-R^{1}, en el que Y es un grupo
saliente convencional para sustitución nucleofílica y en el que,
para un compuesto de fórmula I en el que i es 0, la estereoquímica
del carbono al que Y está unido está invertida con respecto a la
del
producto;
en el que, para cualquiera de los procedimientos
anteriores, un grupo funcional que está presente y no implicado en
el procedimiento indicado puede protegerse usando un grupo
protector,
con lo cual, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se protege
usando un grupo funcional, se elimina el grupo protector;
\vskip1.000000\baselineskip
Tras lo cual, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se
obtiene mediante reacción de la forma básica de un compuesto básico
de fórmula I con un ácido que da un contraion fisiológicamente
aceptable, o mediante otro procedimiento convencional, y donde, a
menos que se haya especificado otra cosa en lo que antecede,
A^{4}, A^{5}, Q^{1}, R^{1} y R^{2} y los valores en ese
respecto tienen cualquiera de los valores definidos en lo que
antecede de la presente memoria descriptiva.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
un grupo protector de nitrógeno RP incluye cualquier grupo
protector de nitrógeno que sea adecuado para la(s)
transformaciones y compuestos relevantes en términos de estabilidad
y eliminación. Puede ser de preferencia introducir o cambiar el
grupo protector de nitrógeno RP durante la preparación de un
compuesto. Un valor típico para el RP es uno que forma un uretano,
tal como, por ejemplo, un grupo t-butoxicarbonilo o
benciloxicarbonilo; no obstante, el RP será uno distinto a uretano,
cuando es favorable la formación intramolecular de un uretano
(cíclico), por ejemplo, el RP puede ser un grupo trifluoroacetilo o
un fenilsulfonilo. Además, el RP incluye grupos protectores con base
de resina, tal como el uretano formado con resina de
Wang-carbonato de p-nitrofenilo
(Wang-PNP).
Para un ácido carboxílico de la presente memoria
descriptiva, un derivado activado típico incluye un éster
(particularmente un alquiléster menor tal como el éster de metilo o
de etilo), un haluro ácido (particularmente el cloruro ácido) y un
éster activado o anhídrido (incluido el éster de
4-nitrofenilo y un éster activado o anhídrido mixto
derivado de un reactivo de acoplamiento).
La alquilación reductora en nitrógeno se
describe en, por ejemplo, el Ejemplo 10, así como en el
Procedimiento General B antes del Ejemplo 430 y en el Procedimiento
General E antes del Ejemplo 718.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
un grupo saliente "Y" es un resto que está desplazado en una
reacción de sustitución nucleofílica, por ejemplo un grupo halo (tal
como bromo o yodo), un grupo éster sulfonato (tal como
metilsulfoniloxi, o-toluilsulfoniloxi o
trifluorometilsulfoniloxi) o las especies reactivas derivadas de
tratar un alcohol con trifenilfosfina, azidicarboxilato de dietilo y
trietilamina (en una reacción de Mitsunobu).
La alquilación en el oxígeno se describe en, por
ejemplo, la preparación de compuestos intermedios en los Ejemplos
1-G, 2-B y 101-B,
así como en el Procedimiento General F antes del Ejemplo 1203.
La acilación o sulfonación del nitrógeno amino
de un compuesto de fórmula I en el que R es hidrógeno se realiza de
forma conveniente usando un derivado activado del ácido
correspondiente, por ejemplo el cloruro de acilo o cloruro de
sulfonilo, un anhídrido o un éster activado o anhídrido mixto
derivado de un reactivo de acoplamiento, opcionalmente en presencia
de una base. Cuando R es -CONH-R^{g} o
-CSNH-R^{h}, el agente acilante es, de forma
conveniente, el isocianato o isotiocianato correspondiente. Las
acilaciones se describen en, por ejemplo, los ejemplos
2-F, 6 y 9, así como en el Procedimiento General A
antes del Ejemplo 103, el Procedimiento General D antes del Ejemplo
118, y el Procedimiento General C antes del Ejemplo 315.
Si no está disponible comercialmente, se puede
preparar un material de partida necesario para la preparación de un
compuesto de fórmula I mediante un procedimiento nuevo que se
describe en la presente memoria descriptiva o uno análogo o
mediante un procedimiento que se selecciona de las técnicas estándar
de la química orgánica, incluida la sustitución y transformación
aromática, de técnicas que son análogas a las síntesis de compuestos
conocidos estructuralmente similares, y técnicas que son análogas a
los procedimientos descritos en lo que antecede o a los
procedimientos que se describen en los Ejemplos. Para un experto en
la técnica quedará claro que se dispone de diversas secuencias para
la preparación de los materiales de partida. Un nuevo intermedio o
compuesto material de partida proporciona otro aspecto de la
invención.
En la técnica se conocen bien procedimientos
selectivos de sustitución, protección y desprotección para la
preparación de un compuesto como uno de las fórmulas
II-VIII.
Por tanto, un intermedio concreto es un ácido de
fórmula III, o su sal, o un derivado activado del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} y R^{2} tienen
cualquiera de los valores definidos en lo que antecede en la
presente memoria descriptiva (y en la que R como hidrógeno puede
sustituirse con un grupo protector de nitrógeno RP).
Convenientemente, la sal de un ácido carboxílico de la presente
memoria descriptiva puede ser la sal de litio, sodio o
potasio.
\newpage
Otro aspecto es una amina de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R como hidrógeno puede
estar sustituido por un grupo protector de nitrógeno RP), en la que
A^{4}, A^{5}, R^{1} y R^{2}, y los valores a este respecto,
tienen cualquiera de los valores definidos en la presente memoria
descriptiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro intermedio es un compuesto de fórmula
V,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R como hidrógeno puede
estar sustituido por un grupo protector de nitrógeno RP), en la que
A^{4}, A^{5}, Q^{1} y R^{1}, y los valores a este respecto,
tienen cualquiera de los valores definidos en la presente memoria
descriptiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio adicional es un compuesto de
fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A^{4}, A^{5}, Q^{1}
y R^{2}, y los valores a este respecto, tienen cualquiera de los
valores definidos en la presente memoria
descriptiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Como otro aspecto de la invención, se
proporciona compuesto de fórmula I como se ha descrito en la
presente memoria descriptiva, pero en el que R como hidrógeno está
sustituido con un grupo protector de nitrógeno RP, en la que
A^{4}, A^{5}, Q^{1}, R^{1} y R^{2}, de otro modo, tienen
cualquiera de los valores definidos en la presente memoria
descriptiva.
\newpage
Una amina de fórmula II se obtiene de forma
conveniente mediante la reducción del grupo nitro de un
correspondiente compuesto de fórmula VII,
obtenida con facilidad mediante
acilación del compuesto amino-nitro usando un ácido
de fórmula Q^{1}-COOH, o un derivado activado del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una amina de fórmula IV (en la que R como
hidrógeno puede estar sustituido por un grupo protector de nitrógeno
RP) se obtiene de forma conveniente mediante la reducción del grupo
nitro de un correspondiente compuesto de fórmula VIII,
(en la que R como hidrógeno puede
estar sustituido por un grupo protector de nitrógeno RP) obtenida
con facilidad mediante acilación del compuesto
amino-nitro usando un ácido de fórmula III, o un
derivado activado del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha mencionado en lo que antecede, la
invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
inhibidor de trombina y/o factor Xa definido por la fórmula I
anterior. Un compuesto básico de esta invención posee uno o más
grupos funcionales suficientemente básicos para reaccionar con
cualquiera de un número de ácidos inorgánicos y orgánicos que dan
un contraion fisiológicamente aceptable para formar una sal
farmacéuticamente aceptable.
Generalmente, un compuesto básico de la
invención se aísla mejor en forma de una sal de adición de ácido.
Una sal de un compuesto de fórmula I formado con un ácido tal como
se ha mencionado en lo que antecede es útil como una sal
farmacéuticamente aceptable para la administración del agente
antitrombótico y para la preparación de una composición
farmacéutica del agente. En el aislamiento y purificación de los
compuestos se pueden preparar y usar otras sales de adición de
ácido.
Como se ha indicado en lo que antecede, los
isómeros y diastereómeros óptimamente activos de los compuestos de
fórmula I también se consideran parte de esta invención. Dichos
isómeros óptimamente activos se pueden preparar a partir de sus
respectivos precursores óptimamente activos mediante los
procedimientos descritos en lo que antecede o mediante resolución
de las mezclas racémicas. Esta resolución se puede llevar a cabo
mediante derivación con un reactivo quiral, seguido por
cromatografía o mediante cristalización repetida. La eliminación
del auxiliar quiral mediante procedimientos estándar proporciona
isómeros sustancialmente óptimamente puros de los compuestos de la
presente invención o sus precursores.
Se cree que los compuestos de la invención
inhiben de forma selectiva la trombina y/o el factor Xa sobre otras
proteinasas y proteínas no enzimáticas implicadas en la coagulación
de la sangre sin interferencia apreciable en la capacidad de lisado
natural de los coágulos del cuerpo (los compuestos tienen un efecto
inhibidor bajo sobre la fibrinólisis). Además, se cree que dicha
selectividad permite el uso con agentes trombolíticos sin
sustancial interferencia con la trombolisis y la fibrinólisis.
La invención en uno de sus aspectos proporciona
un compuesto de fórmula I para usar en la inhibición de la trombina
y/o el factor Xa.
En otro de sus aspectos, la invención
proporciona un compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de
un trastorno tromboembólico.
La invención en otro de sus aspectos proporciona
un compuesto de fórmula I para usar en la inhibición de la
coagulación.
La inhibición de la trombina y/o el factor Xa,
la inhibición de la coagulación y el trastorno tromboembólico
contemplados por el presente procedimiento incluye tratamiento
terapéutico médico y/o profiláctico según sea adecuado.
En otra forma de realización, la invención se
refiere al tratamiento, en un ser humano o animal, de una afección
en el que se requiere la inhibición de la trombina y/o el factor Xa.
Cabe esperar que los compuestos de la invención sean útiles en
mamíferos, incluido el hombre, en el tratamiento o profilaxis de la
trombosis y la hipercoagulabilidad en sangre y tejidos. Los
trastornos en los que los compuestos tienen una potencial utilidad
son en el tratamiento o profilaxis de la trombosis y la
hipercoagulabilidad en sangre y tejidos. Los trastornos en los que
los compuestos tienen una potencial utilidad, en tratamiento y/o
profilaxis, incluyen trombosis venosa y embolia pulmonar, trombosis
arterial, tal como isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina
inestable, ictus con base de trombosis y trombosis arterial
periférica. Además, los compuestos tienen una utilidad prevista en
el tratamiento o profilaxis de trastornos (enfermedades)
ateroscleróticos, tales como enfermedad de las arterias coronarias,
enfermedad de las arterias cerebrales y enfermedad arterial
periférica. Además, cabe esperar que los compuestos sean útiles
junto con los trombolíticos en el infarto de miocardio. Además, los
compuestos tienen una utilidad prevista en la profilaxis de la
reoclusión tras trombolisis, angioplastia transluminal percutánea
(PTCA) y operaciones de derivación coronaria. Además, los compuestos
tienen una utilidad prevista en la prevención de la repetición de
la trombosis tras microcirugía. Además, cabe esperar que los
compuestos sean útiles en el tratamiento anticoagulante en relación
con órganos artificiales, incluida la sustitución de articulaciones
y válvulas cardíacas. Además, los compuestos tienen una utilidad
prevista en el tratamiento anticoagulante en la hemodiálisis y la
coagulación intravascular diseminada. Además, los compuestos pueden
ser útiles en la reducción de la mayor generación de trombina que se
produce en las vías aéreas de los pacientes con asma; véase, E.C.
Gabazza, y col., Lung, (1999), 177(4),
253-262. Otra utilidad prevista está en el lavado o
revestimiento de catéteres y dispositivos mecánicos usados en
pacientes in vivo y como anticoagulante para la conservación
de sangre, plasma y otros productos sanguíneos in vitro.
Todavía más, los compuestos tienen una utilidad prevista en otras
enfermedades en los que la coagulación sanguínea podría ser un
proceso contribuyente fundamental o una fuente de una patología
secundaria, tal como cáncer, incluidas metástasis, enfermedades
inflamatorias, incluida la artritis, y diabetes, El compuesto
anticoagulante se administra por vía oral o parenteral, por ejemplo
mediante infusión intravenosa (iv), inyección intramuscular (im) o
por vía subcutánea (sc).
La dosis específica de un compuesto administrado
de acuerdo con la presente invención para obtener efectos
terapéuticos y/o profilácticos vendrá determinada, por supuesto, por
las circunstancias concretas que rodean el caso, incluido, por
ejemplo, el compuesto administrado, la velocidad de administración,
la vía de administración y la afección que se esté tratando.
Una dosis diaria típica para cada una de las
utilidades anteriores está entre aproximadamente 0,01 mg/kg y
aproximadamente 1000 mg/kg. El régimen de dosis puede variar, por
ejemplo, para uso profiláctico se puede administrar una única dosis
diaria o pueden ser adecuadas múltiples dosis tal como 3 ó 5 veces
al día. En situaciones críticas, un compuesto de la invención se
administra mediante infusión iv a una velocidad entre
aproximadamente 0,01 mg/kg/h y aproximadamente 20 mg/kg/h y,
preferentemente, entre aproximadamente 0,1 mg/kg/h y
aproximadamente 5 mg/kg/h.
El uso de la presente invención también se
practica junto con un agente de lisis de coágulo, por ejemplo
activador de plasminógeno tisular (t-PA),
t-PA modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. En
casos en los que se ha producid formación de coágulos y una arteria
o vena está bloqueada, normalmente se emplea, parcial o totalmente,
un agente de lisis de coágulos. Un compuesto de la invención se
puede administrar antes o junto con el antagonista IIb/IIIa o
después de su uso para prevenir la aparición o reaparición de la
formación de coágulos.
El uso de la presente invención también se
practica junto con un antagonista del receptor de glicoproteínas de
plaquetas (IIb/IIIa), que inhibe la agregación de plaquetas. Un
compuesto de la invención se puede administrar antes o junto con el
antagonista IIb/IIIa o después de su uso para prevenir la aparición
o reaparición de la formación de coágulos.
El uso de la presente invención también se
practica junto con aspirina. Un compuesto de la invención se puede
administrar antes o junto con aspirina o después de su uso para
prevenir la aparición o reaparición de la formación de coágulos.
Como se ha indicado en lo que antecede, preferentemente, un
compuesto de la presente invención se administra junto con un
agente de lisis de coágulos y aspirina.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica para usar en el uso terapéutico descrito
en lo que antecede. Una composición farmacéutica de la invención
comprende un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente
aceptable, en asociación con un portador, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
El ingrediente activo en dichas formulaciones
comprende de 0,1 por ciento a 99,9 por ciento en peso de la
formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir
que el transportador, diluyente o excipiente debe ser compatible
con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales
para el receptor de la misma.
Las presentes composiciones farmacéuticas se
preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien
conocidos y fácilmente disponibles. Las composiciones de la presente
invención se pueden formular de modo que proporcionen una
liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras
la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos
bien conocidos en la técnica.
La capacidad de un compuesto de la presente
invención para ser un inhibidor de trombina y/o de factor Xa eficaz
y oralmente activo puede evaluarse en uno o más de los siguientes
ensayos o en otros ensayos estándar conocidos para los expertos en
la técnica.
La inhibición por un compuesto de la invención
de una serín proteasa del sistema de coagulación de la sangre
humana o del sistema fibrinolítico, así como de tripsina, se
determina in vitro para la enzima concreta midiendo su
afinidad de unión al inhibidor en un ensayo en el que la enzima
hidroliza un sustrato cromogénico concreto, por ejemplo como se
describe en Smith, G.F.; Gifford-Moore, D.; Craft,
T.J.; Chirgadze, N.; Ruterbories, K.J.; Lindstrom, T.D.;
Satterwhite, J.H. Efegatran: A New Cardiovascular Anticoagulant. New
Anticoagulants for the Cardiovascular Patient; Pifarre, R., Ed.;
Hanley & Belfus, Inc.: Filadelfia, 1997; pág.
265-300. La afinidad de unión al inhibidor se mide
como la constante de asociación aparente de Kass, que es la
constante de equilibrio hipotética para la reacción entre la enzima
y el compuesto inhibidor de prueba (I).
Convenientemente, la cinética de la inhibición
enzimática se realiza en un protocolo de volumen alto usando
diluciones automáticas de los inhibidores (n= 3 para cada uno de
cuatro a ocho concentraciones del inhibidor) en placas de
poliestireno de 96 pocillos y las velocidades de la reacción se
determinan a partir de la velocidad de la hidrólisis de los
sustratos de p-nitroanilida adecuados a 405 nm
usando un lector de placas Thermomax de Molecular Devices (San
Francisco, CA). Para todas las enzimas estudiadas se sigue el mismo
protocolo general: En cada pocillo se introducen 50 \mul de
tampón (Tris 0,06M, NaCl 0,3M, ph 7,4), seguidos por 25 \mul de
la solución inhibidora (en metanol 100%) y 25 \mul de la solución
enzimática (p. ej., factor Xa humano, 32 nM en Tris 0,03M, NaCl
0,15M, Has 1 mg/ml); por último, en un plazo de dos minutos se
añaden 150 \mul de solución acuosa del sustrato cromogénico (p.
ej.,
BzIle-Glu-Gly-Arg-pNA
0,3 mM) para iniciar la reacción enzimática. La concentración final
de factor Xa es de 3,2 nM. Las velocidades de las reacciones de
hidrólisis del sustrato cromogénico proporcionan una relación
lineal con las enzimas estudiadas de modo que la enzima libre se
puede cuantificar en las mezclas de la reacción. Los datos se
analizan directamente en forma de tasas mediante el programa
Softmax para producir cálculos de [enzima libre] para las
determinaciones de unión estrecha de Kass. Para las determinaciones
de Kass aparente se usa el factor Xa humano para hidrolizar
Bzlle-Glu-Gly-Arg-pNA;
para hidrolizar
BzPhe-Val-Arg-pNA0,2
mM se usa trombina humana 5,9 nM; plasmina humana 3,4 nM se usa con
HD-Val-Leu-Lys-pNA
0,5 mM; nt-PA humana 1,2 nM se usa con
HD-Ile-Pro-Arg-pNA
0,8 mM; y uroquinasa 0,4 nM se usa con
piro-Glu-Gly-Arg-pNA
0,4 mM.
La constante Kass se calcula para un intervalo
de concentraciones de compuestos problema que producen inhibición
de la hidrólisis de entre 20% y 80% del control y el valor medio
comunicado en unidades de litro por mol. En general, un compuesto
de fórmula I de la presente invención, como s pone de ejemplo más
adelante en la presente memoria descriptiva en los ejemplos de
trabajo, exhibe una Kass para el factor Xa de
0,1-1.000 x 10^{6} l/mol o mayor. La mayoría de
los ejemplos también exhiben una Kass para la trombina (Factor IIa)
de 0,3-100 x 10^{6} l/mol o mayor.
Preferentemente, el inhibidor de trombina y/o
factor Xa debería no afectar a la fibrinólisis indicada por
uroquinasa, activador de plasminógeno tisular (t-PA)
y estreptoquinasa. Esto sería importante para el uso terapéutico de
tal agente como auxiliar del tratamiento trombolítico con de
estreptoquinasa, tp.PA o uroquinasa y para el uso de t al agente
como agente antitrombótico sin fibrinólisis endógena (con respecto
al t-PA y uroquinasa). Además de la falta de
interferencia con la actividad amidasa de las proteasas
fibrinolíticas, tal SPARING del sistema fibrinolítico se puede
estudiar mediante el uso de coágulos de plasma humano y su lisis
mediante los respectivos activadores del plasminógeno
fibrinolítico.
Se obtiene plasma de perro de perros sabuesos
conscientes de raza mixta (de ambos sexos, Butler Farms, Clyde, New
York, EE.UU.) mediante venopunción en citrato 3,8 por ciento. El
fibrinógeno se prepara a partir de plasma de perro fresco y el
fibrinógeno humano se prepara a partir de sangre humana en la
fracción 1-2 de acuerdo con los procedimientos y la
especificación previos. Smith, Biochem. J., 185,
1-11 (1980; y Smith, y col., Biochemistry, 11,
2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano (98 por
ciento puro/sin plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich,
Connecticut. El radiomarcaje de preparaciones I-2 de
fibrinógeno se realiza como se ha comunicado previamente. Smith, y
col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). La
uroquinasa se adquiere de Leo Pharmaceuticals, Dinamarca, en forma
de 2200 Ploug unidades/vial La estreptoquinasa se adquiere de
Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, New
Jersey.
Se obtienen plasma de perro y plasma de rata de
perros sabuesos conscientes de raza mixta (ambos sexos, Butler
Farms, Clyde, New York, EE.UU) o de ratas macho anestesiadas
Sprague-Dawley (Harlan
Sprague-Dawley, Inc., Indianápolis, Indiana,
EE.UU.) mediante venopunción en 3,8 por ciento de citrato. El
fibrinógeno se prepara de sangre humana in-date ACD
como la fracción I-2 de acuerdo con procedimientos y
especificaciones previos. Smith, Biochem. J., 185,
1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry, 11,
2958-2967 (1972). El fibrinógeno humano también se
adquiere como 98 por ciento puro/sin plasmina) es de American
Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Los reactivos de coagulación
actina, tromboplastina, innovina y plasma humano son de Baxter
Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida. Para los ensayos
de coagulación en plasma se usa trombina bovina de
Parke-Davis (Detroit, Michigan).
Los procedimientos del ensayo de coagulación son
como se ha descrito previamente. Smith, y col., Thrombosis
Research, 50, 163-174 (1988). Para todas las
mediciones del ensayo de coagulación se usa un instrumento de
coagulación CoAScreener (American LABor, Inc.). El tiempo de
protrombina (TP) se mide mediante la adición de 0,05 ml de solución
salina y 0,05 ml de reactivo tromboplastina C o de reactivo factor
tisular humano recombinante (innovina) a 0,05 ml de plasma
problema. El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) se
mide mediante incubación de 0,05 ml de plasma problema con 0,05 ml
de reactivo actina durante 120 segundos, seguido por 0,05 ml de
CaCl_{2} (0,02M). El tiempo de trombina (TT) se mide mediante la
adición de 0,05 ml de solución salina y 0,05 ml de trombina (10
unidades NIH/ml) a 0,05 ml de plasma problema. Por tanto, las
concentraciones en plasma son tres veces las concentraciones del
ensayo. Los compuestos de fórmula I se añaden a plasma humano o
animal sobre un amplio intervalo de concentraciones para determinar
la prolongación de los efectos sobre los ensayos de TTPA, TP y TT.
Se realizan extrapolaciones lineales para estimar las
concentraciones requeridas para duplicar el tiempo de coagulación
para cada ensayo. Los compuestos de la presente invención
extendieron los tiempos de prolongación en los ensayos de TTPA y
TP.
Se anestesian ratas macho Sprague Dawley
(350-425 gm, Harlan Sprague Dawley Inc.,
Indianapolis, IN) con xilazina (20 mg/kg, s.c.) y quetamina 120
mg/kg, s.c.) o, preferentemente, se anestesian usando anestesia de
isoflurano (2-3%, convenientemente 2,5%, para
cirugía 1,5-2,5%, convenientemente 2,5% para
mantenimiento; velocidad de flujo a 0,5% durante todo el tiempo) y
se mantuvieron con un colchón de agua calentada (37ºC). Para
permitir las infusiones se introduce una cánula de la(s)
vena(s) yugular(es).
En la vena yugular izquierda y la arteria
carótida derecha se introduce una cánula con vía de polietileno PE
60 de 20 cm de longitud. Mediante fricción se ajusta una sección de
centro de 6 cm de una vía más grande (PE 190) con hebra de algodón
(5 cm) en el lumen, entre las secciones más largas para completar el
circuito de derivación arteriovenosa. Se hace circular la sangre a
través de la derivación durante 15 min antes de retirar
cuidadosamente y pesar la hebra. El peso de la hebra húmeda se
sustrae del peso total de la hebra y el trombo (véase, J.R. Smith,
Br J Pharmacol, 77:29, 1982).
Las arterias carótidas se aíslan a través de una
incisión cervical ventral de la línea media. Bajo cada arteria se
coloca un termopar y la temperatura de los vasos se registra de
forma continua en un grabador de diagramas. Alrededor de cada
carótida, directamente encima del termopar, se coloca un manguito de
tubos (DI 0,058 X DE 0,077 X 4 mm, Baxter Med. Grade Silicone),
cortado longitudinalmente. Hexahidrato de FeCl_{3} se disuelve en
agua y la concentración (20 por ciento) se expresa en términos del
peso real de sólo el FeCl_{3}. Para dañar la arteria e inducir
trombosis se pipetean 2,85 \mul en el manguito para bañar la
arteria por encima de la sonda del termopar. La oclusión arterial
viene indicada por un descenso rápido de la temperatura. El tiempo
hasta la oclusión se registra en minutos y representa el tiempo
transcurrido entre la aplicación de FeCl_{3} y el descenso rápido
de la temperatura de los vasos (véase, K.D. Kurz, Thromb. Res.,
60:269, 1990).
El tiempo de trombina plasmática (TT), el tiempo
de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada
(TTPA) se miden con un fibrómetro. Se toman muestras de sangre de un
catéter en la yugular y se recoge en una jeringa que contiene
citrato sódico (3,8 por ciento, de 1 a 9 partes de sangre). Para
medir el TT, plasma de rata (0,1 ml) se mezcla con solución salina
isotónica (0,1 ml) y trombina bovina (0,1 ml, 30 U/ml en tampón
TRIS; Parke Davis) a 37ºC. Para el TP, al plasma (0,1 ml) mezclado
con solución salina isotónica (0,1 ml) se añade reactivo de TP (0,1
ml, Dade, Thromboplastin-C); y se inició el
fibrómetro inmediatamente después de la adición del reactivo final.
Para el TTPA, se incuban plasma (0,1 ml) y solución de TTPA (0,1
ml, Organon Teknika) durante 5 minutos (37ºC) y se añade CaCl_{2}
(0,1 ml, 0,025M) para iniciar la coagulación. Los ensayos se
realizan por duplicado y se obtiene la media.
Los estudios de biodisponibilidad se pueden
realizar del siguiente modo. Los compuestos se administran en forma
de soluciones acuosas o como soluciones en 5% de PEG 200 a ratas
macho Fisher, por vía intravenosa (iv) a 5 mg/kg mediante inyección
de la vena de la cola y oralmente (po) en forma de soluciones
acuosas, o como una suspensión en 5% de goma arábiga, a animales en
ayunas a 20 mg/kg mediante sonda. Se obtienen muestras de sangre en
serie a los 5, 30, 120 y 240 minutos de la dosis tras administración
intravenosa y a 1, 2, 4 y 6 horas tras la administración de la
dosis oral. El plasma se analiza para determinar la concentración
del fármaco usando un procedimiento de HPLC con cartuchos de C8 Bond
Elute (Varian) para la preparación de la muestra y un gradiente de
metanol/tampón de acetato amónico 30 nM (pH 4) optimizado para cada
compuesto. El % de biodisponibilidad oral se calcula mediante la
siguiente ecuación:
% Oral
bioavailability = \frac{AUC \ po}{AUC \ iv} x \frac{Dose \
iv}{Dose \ po} x
100
En la que la AUC es el área bajo la curva
calculada a partir del nivel en plasma del compuesto en el curso de
tiempo del experimento tras la administración de dosis oral (AUC po)
e intravenosa (AUC iv).
Para las determinaciones orales, el compuesto se
puede administrar por vía oral, mediante sonda, como una suspensión
en 5% de goma arábiga a ratas conscientes en ayunas. El tiempo
pre-tratamiento antes del flujo se establece a
través de la derivación se selecciona sobre la base de la
concentración plasmática evidente máxima registrada en los
experimentos preliminares del curso del tiempo que siguen la
concentración evidente del fármaco en plasma tras la administración
oral a ratas conscientes en ayunas y normalmente varía entre 1 a 5
horas. Los animales usados en los experimentos de eficacia
antitrombótica se anestesian como se ha descrito 15 minutos antes
del tiempo pre-tratamiento predeterminado para
permitir la preparación quirúrgica de los animales. Las soluciones
de compuesto se preparan en freso a diario en solución salina normal
o en PEG200 al 5% en agua para determinaciones iv y se inyectan en
forma de un bolo o se infunden comenzando 15 minutos antes y
continúa a lo largo de toda la perturbación experimental que es 15
minutos en el modelo de derivación arteriovenosa y 60 minutos en el
modelo de FeCl_{3} de la lesión arterial y en el modelo de
trombolisis espontánea. Normalmente, el volumen de la inyección en
bolo es de 1 ml/kg para iv y 5 ml/kg para po y el volumen de la
infusión es de 3 ml/h. Para un ciclo del procedimiento similar en
conejos anestesiados, se usó, por ejemplo, una velocidad de
infusión de 6,8 ml/h para un compuesto infundido en PEG200 5% en
agua.
Los resultados se expresan en forma de medias
+/-SEM. Para detectar diferencias estadísticamente significativas
se realiza un análisis de una vía de la varianza y después se aplica
una prueba de Dunnet para determinar qué medios son diferentes. El
nivel de significación para el rechazo de la hipótesis nula de
medios iguales es P<0,05.
Perros macho (Beagle, 18 meses-2
años; 12-13 kg, Marshall Farms, North Rose, New York
14516) se mantienen en ayunas durante la noche y se les alimentó
con dieta de prescripción certificada de Purina (Purina Mills, St.
Louis, Missouri) 240 minutos después de la dosis. Se les proporciona
agua ad libitum. La temperatura ambiente se mantiene entre
18,8-23,3ºC, 45-50 por ciento de
humedad relativa y con luz desde las 6:00 a 18:00 horas.
El compuesto problema se formula inmediatamente
antes de la administración de la dosis preparando una suspensión en
una "granulación húmeda" (povidona, 0,85 mg/ml; lactosa, 15,0
mg/ml y polisorbato 80, 65 \mul en 250 ml de agua). A los perros
se les administra una única dosis de 20 mg/kg (en 25 ml de
granulación húmeda) del compuesto problema mediante sonda oral. Las
muestras de sangre (4,5 ml) se extraen de la vena cefálica a 0,25,
0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la dosis. Las muestras se
recogen en tubos vacutainer citrados y se mantienen en hielo antes
de la reducción a plasma mediante centrifugación. Las muestras de
plasma se analizan mediante EM HPLC. Se registra La concentración
en plasma del compuesto problema y se usa para calcular los
parámetros farmacocinéticos: Constante de la tasa de eliminación,
Ke; aclaramiento total, Clt; volumen de distribución, VD; tiempo de
máxima concentración en plasma del compuesto problema, Tmáx;
concentración máxima del compuesto problema de Tmáx, Cmáx; semivida
en plasma, t0,5; y área bajo la curva AUC; fracción del compuesto
problema absorbida, F.
Perros macho (Beagle, como se ha descrito en lo
que antecede) se mantienen en ayunas durante la noche y se les
administró la dosis del compuesto problema formulada inmediatamente
antes de la dosis preparando una suspensión en una "granulación
húmeda" tal como se ha descrito en lo que antecede A los perros
se les administra una única dosis de 5, 10 ó 20 mg/kg (en 25 ml de
granulación húmeda) del compuesto problema mediante sonda oral.
Sobre la base de la farmacocinética del compuesto problema, a los
perros se les administra la dosis 1 ó 2 horas antes de la
anestesia. Se anestesia a los perros con pentobarbital sódico (30
mg/kg por vía intravenosa, iv), se les intuba y ventila con aire
ambiente. El volumen corriente y los índices respiratorios se
ajustan para mantener la PO_{2}, la PCO_{2} y el pH en sangre
dentro de los límites normales. Se insertan electrodos de aguja
subdérmicos para el registro de un ECG de II derivaciones.
La vena yugular izquierda y la arteria carótida
común se aíslan mediante una incisión en el cuello mediolateral
izquierda. La presión sanguínea arterial (PSA) se mide de forma
continua con un transductor Millar precalibrado (modelo
MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, EE.UU.)
insertado en la arteria carótida. Se inserta una cánula en la vena
yugular para la extracción de muestras de sangre durante el
experimento. Además, se inserta una cánula en las venas femorales
de ambas patas traseras para la administración del compuesto de
prueba.
Se realiza una toracotomía izquierda en el
quinto espacio intercostal y se suspende el corazón en una malla
pericárdica. Se aísla un segmento de 1 a 2 cm de la arteria
coronaria circunfleja izquierda (LCX) proximal a la primera rama
ventricular diagonal mayor. En la LCX se inserta un electrodo anodal
de alambre con punta en aguja de calibre 0,45 mm (alambre de cobre
con baño de plata de calibre 0,31 mm recubierto con Teflón) de
3-4 mm de longitud y se pone en contacto con la
superficie de la íntima de la arteria (confirmado al final del
experimento). El circuito estimulante se completa colocando el
cátodo en un punto subcutáneo (s.c). Alrededor de la LCX se coloca
un oclusor de plástico ajustable, sobre la región del electrodo.
Alrededor de la LCX proximal al ánodo se coloca una sonda de flujo
electromagnético pre-calibrada (Carolina Medical
Electronics, King, NC, EE.UU.) para medir el flujo de sangre en las
coronarias (FSC). El oclusor se ajusta para producir una inhibición
del 40-50 por ciento de la respuesta de flujo
sanguíneo hiperémico observada tras 10 s de oclusión mecánica de la
LCX. Todas las medidas hemodinámicas y de ECG se registran y
analizan con un sistema de adquisición de datos (Notochord HEM data
analysis system, Croissy, Francia).
La lesión electrolítica de la íntima de la LCX
se produce aplicando una corriente directa (CD) de 100 \muA en el
ánodo. La corriente se mantiene durante 60 min y después se
interrumpe se haya o no ocluido el vaso. La formación del trombo
procede de forma espontánea hasta que la LCX se ha ocluido
completamente (determinado como FSC cero y un incremento en el
segmento S-T durante un mínimo de 30 minutos). La
preparación se sigue durante 4 horas, momento en el cual se procede
a realizar la eutanasia del animal y se disecciona el trombo de la
LCX y se pesa.
Se extrae sangre (3 ml, 1 parte de citrato
3,8%:9 partes de sangre) antes de la administración del fármaco, 60
min después de la administración, 60 min después el inicio de la
lesión en el vaso y justo antes del final del experimento. Los
valores de los recuentos de células en sangre entera, hemoglobina y
hematocrito se determinan en una muestra de 40 \mul de la sangre
entera citrada con un analizador hematológico
(Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner,
Mount View, CA, EE.UU.). El resto de la sangre se centrifugó a 3.000
g durante 5 min para preparar plasma sin células. Los tiempos de
coagulación en plasma, el tiempo de protrombina (TP) y los tiempos
de tromboplastina parcial activada (TTPA) se realizaron usando
reactivos Dade y el aparato de coagulación
Coa-Screener (American Labor, Largo, FL). La
plantilla de los tiempos de sangrado gingival se determina con un
aparato del tiempo de sangrado Simplate II (Organon Teknika Durham,
N.C., EE.UU.). El aparato se usa para realizar 2 incisiones
horizontales en la encía de la mandíbula izquierda superior o
inferior del perro. Cada incisión es de 3 mm de anchura y 2 mm de
profundidad. Se realizan las incisiones y se usa un cronómetro para
determinar durante cuanto tiempo se produce el sangrado. Se usa un
hisopo para obtener la sangre a medida que sale de la incisión. La
plantilla del tiempo de sangrado es el tiempo transcurrido desde la
incisión hasta que el sangrado se detiene. Después se toman los
tiempos de sangrado justo antes de la administración del compuesto
problema (0 min), 60 min en infusión, al final de la administración
del compuesto problema (120 min) y al final del experimento.
Todos los datos se analizan mediante un análisis
de la varianza de una vía (ANOVA), seguido por una prueba t
post-hoc de Dunnet para determinar el nivel
de significación. Se usan repetidas medidas de ANOV para determinar
diferencias significativas entre los puntos de tiempo durante los
experimentos. Se determina que los valores son estadísticamente
diferentes al menos al nivel de p<0,05. Todos los valores están
en media \pm SEM. Todos los estudios se realizan de acuerdo con
los principios guía de la Sociedad Fisiológica Americana. Otros
detalles sobre los procedimientos se describen en Jackson, y col.,
J. Cardiovasc. Pharmacol., (1993), 21, 587-599.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son
potentes agentes anticoagulantes y antitrombóticos que exhiben una
exposición en plasma particularmente buena tras la administración
oral, como se pone de manifiesto en los ensayos estándar
farmacocinéticos/farmacodinámicos.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
describir más la invención y no deben interpretarse como
limitaciones de la misma. Los reactivos basados en resina usados en
los ejemplos están disponibles comercialmente o bien descritos en
la literatura. El término "resina de aldehído" se refiere a
resina de formilpoliestireno. Véase, por ejemplo, X. Beebe y col.,
J. Amer. Chem. Soc., 114, 10061 (1992); J.M. Frechet y C. Schuerch,
J. Amer. Chem. Soc., 93, 492 (1971). Generalmente, véase S.W.
Kaldor y M.G. Siegel, Current Opinion in Chem. Biol., 1,
101-106 (1997).
Las abreviaturas, símbolos y términos usados en
los ejemplos tienen los significados siguientes:
Ac = acetilo
Análisis = análisis elemental
ac = acuoso
Boc = t-butiloxicarbonilo
t-Bu =
terc-butilo
Calcd = calculado
conc = concentrado
satd = saturado
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EtOAc = acetato de etilo
Et_{2}O = éter dietílico
HOAc = ácido acético
EtOH = etanol
Hex = hexanos
MeOH = metanol
NMP = N-metilpirrolidona
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
Et_{3}N = trietilamina
mCPBA = ácido
meta-cloroperbenzoico
SCX = intercambio catiónico fuerte
HPLC = Cromatografía de líquido de alto
rendimiento (incluida RPHPLC, HPLC de fase inversa)
IR = Espectro de infrarrojos
^{1}RMN = espectro de resonancia magnética
nuclear (protones)
ES-EM = espectro de masas de con
pulverización de electrones
IS-EM = espectro de masas con
ionización
FD-EM = espectro de masas con
desorción de campo
Cuando esté indicado sin datos, ^{1}RMN, IR o
EM significa que se obtuvo un espectro satisfactorio.
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 101-D, el
ácido
2-(N-Boc-piperidina-4-iloxi)4-(terc-butil)benzoico
(1,0 g, 2,65 mmol) se convierte en el cloruro ácido y se usa para
acilar la
N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
(600 mg, 2,47 mmol). Tras purificación mediante cromatografía
(SiO_{2}: 30% a 50% EtOAc en cloroformo) se obtienen 589 mg (40%)
del compuesto del título.
^{1}RMN
ES-EM, m/z 603,4 (m+1), 601,9
(M-1)-
Análisis para
C_{34}H_{42}N_{4}O_{6}:
Calcd: | C, 67,75; H, 7,02; N, 9,30; | |
Encontrado: | C, 67,05; H, 6,61; N, 9,09. |
A una solución enfriada con baño de agua helada
de
N^{4}-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
(460 mg, 764 micromoles) en diclorometano (15 ml) se añadió ácido
trifluoroacético (5 ml) y la mezcla se agitó en hielo durante 90
minutos. Después, la mezcla se concentró al vacío, el residuo oleoso
se redisolvió en 1:1 de diclorometano:tolueno (10 ml) y se volvió a
concentrar al vacío para proporcionar un aceite de color
marrón-amarillo claro. El aceite se disolvió en
metanol (10 ml) y se aplicó a una columna de extracción de fase
sólida de intercambio catiónico fuerte de 10 gramos x 60 centímetros
cúbicos (SCX, Varian Sample Preparation Products, Harbor City, CA)
que había sido acondicionada con metanol. Tras la aplicación de la
muestra, el cartucho se lavó con metanol (4 x 50 ml) y el producto
se eluyó con 3:1 de cloroformo:NH_{3} 2M en metanol) (3 x 40 ml).
Los eluatos se concentraron al vacío para dar
N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)-benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
en forma de un aceite amarillo (400 mg, 104%). Este material se usó
sin purificación adicional.
IS-EM, m/z 503,2 (m+1), 501,3
(M-1)-
El material de partida
N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridinediamina
puede obtenerse tal como se ha descrito en el documento WO
99/00126 en el ejemplo 3-C.
El material de partida ácido
2-(N-Boc-piperidin-4-iloxi)-4-(terc-butil)benzoico
puede obtenerse del siguiente modo:
A una mezcla de
4-hidroxipiperidina (60,69 g, 0,6 mol), 4
(dimetilamino)piridina (74 mg, 0,6 mmol), CH_{2}Cl_{2}
(150 ml), y THF (150 ml) se añadió dicarbonato de
di-t-butilo [(Boc)_{2}O]
(130,95 g, 0,6 mol). Después de agitar durante 6 horas, la mezcla
de reacción se calentó hasta 35ºC durante 16 horas. Se añadió más
(Boc)_{2}O (13,09 g, 0,06 mol) en THF (20 ml) y la mezcla
se calentó durante 10 horas. Después de enfriar se añadió agua y
éter (1 l) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La capa orgánicas
se repartió, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El
residuo se cristalizó en éter para dar el producto en forma de un
sólido blanco (105 g, 87%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 3,85 (m, 3H), 3,04 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,56 (m, 2H),
1,25 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 202,0 (m+1).
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución de
3-terc-butilfenol (50,04 g, 333
mmol), diisopropiletilamina (base de Hünig) (203 ml, 1,16 mol) y
CH_{2}Cl_{2} (225 ml) se añadió clorometil metil éter (MOMCl)
(76 ml, 998 mmol) en una porción a 0ºC. Cuando la adición estuvo
completa, se dejó calentar la solución hasta 23ºC y, después de 21,5
h, se añadieron MOMCl (25 m, 329 mmol) y base de Hünig (60 ml, 344
mmol) adicionales a temperatura ambiente. Tras 6 horas adicionales
se añadió agua (250 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica
se extrajo con agua (200 ml), HCl 0,1N (2 x 200 ml) y NaHCO_{3}
saturado (200 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró para dar 66,40 g de líquido ámbar, que se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAC 5%/hexanos)
para proporcionar 50,11 g (77%) de líquido amarillo claro.
RMN^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24
(m, 1H, ArH), 7,07 (m, 2H, ArH), 6,90 (m, 1H, ArH), 5,19 (s, 2H,
CH_{2}), 3,50 (s, 3H, CH_{3}), 1,33 (s, 9H,
C(CH_{3})_{3});
RMN^{13}C (DMSO-d6, 75 MHz)
156,7, 152,3, 128,9, 124,9, 118,6, 113,5, 112,7, 93,9, 55,5, 34,3,
30,9 ppm;
IR (CHCl_{3}) 1488, 1581, 1608, 1602, 2904,
2966 cm^{-1};
EM (FD+) m/z 194 (100%)
A una solución de
3-terc-butilfenil metoximetil éter
(49,35 g, 254 mmol) y éter (1 litro) a 0ºC se añadió, gota a gota,
una solución de terc-butillitio (174 ml, 1,66M en
pentano) durante 25 min. La suspensión resultante se mantuvo a 0ºC
durante 2 h, punto en el cual se roció CO_{2} durante 20 minutos.
La solución transparente se dejó calentar y se añadió agua (500
ml). La capa de éter se extrajo con agua (300 ml) y después se
descartó. A la capa acuosa se añadió éter (500 ml) y el pH se
ajustó de 8-9 a 6 mediante tratamiento con HCl 12N.
La capa acuosa se lavó después con éter (3 x 100 ml) y las capas
orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y
concentraron hasta 26,18 g (43%) de sólido amarillo claro (pf.
77,7-79,7ºC).
RMN^{1}H (300 MHz), CDCl_{3}) \delta 8,08
(d, J = 8,34 Hz, 1H, 6-ArH), 7,26 (d, J = 1,62 Hz,
1H, 3-ArH), 7,20 (dd, J = 1,60, 8,27 Hz, 1H,
5-ArH), 5,42 (s, 2H, CH_{2}), 3,57 (s, 3H,
CH_{3}), 1,33 (s, 9H, C(CH_{3})_{3});
RMN^{13}C (DMSO-d6, 75 MHz)
167,1, 156,2, 155,8, 130,6, 118,6, 113,9, 120,0, 95,1, 55,9, 34,8,
30,8 ppm;
IR (CHCl_{3}) 1402, 1423, 1611, 1735, 2968,
3019 cm^{-1};
EM (FD+) m/z 477 (7%), 283 (6%), 238 (100%), 193
(5%).
Anal. para C_{13}H_{18}HO_{4}:
Calcd: | C, 65,53; H, 7,61; | |
Encontrado: | C, 65,82; H, 7,81. |
Un procedimiento alternativo es el siguiente:
Una solución de 3-terc-butilfenil
metoximetil éter (42,53 g, 219 mmol), tetrametiletilendiamina
(TMEDA, 36,3 ml, 241 mmol) y éter (425 ml) se enfrió hasta -42ºC y
se añadió n-butillitio (95.6 mL, 2.52 M en hexanos)
durante 10 minutos. Durante la adición, la temperatura aumentó hasta
-33ºC y tas la adición se mantuvo entre -30ºC y -17ºC durante 1
hora. La solución se calentó lentamente hasta -10ºC, lo que tuvo
como resultado una pasta que se agitó a esta temperatura durante 2
horas. El CO2 gaseoso se roció por la pasta durante 20 minutos.
(Tras una exotermia inicial hasta 16ºC, la temperatura disminuyó
hasta -4ºC durante el resto de la adición). La solución turbia se
dejó calentar hasta 14ºC durante la noche en atmósfera de CO_{2}
y se añadió agua (200 ml), lo que produjo una exotermia así como
efervescencia. La emulsión resultante se colocó en un embudo
separados con Et_{2}O (100 ml) y NaCl al 25% (p/p) (25 ml). La
capa acuosa se extrajo con _{Et2O} (50 ml) y las capas orgánicas
combinadas se descartaron. La capa acuosa se colocó en un batidor
con éter (600 ml) y el pH se ajustó de 10-11 a 6 con
HCl 12N. La capa acuosa se lavó con éter (75 ml) y las capas
orgánicas combinadas se extrajeron con HCl 0,25N (75 ml) para
eliminar cualquier residuo de TMEDA y con 5% (p/p) de NaHCO_{3}
(75 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó
hasta 28,84 g (55%) de ácido
4-terc-butil-2
(metoximetoxi)benzoico.
Una solución de ácido
4-terc-butil-2-(metoximetoxi)benzoico
(61,80 g, 259 mmol) y MeOH (865 ml) se enfrió en un baño de hielo.
HCl gaseoso se roció a través del fluido frío durante 30 min para
saturarlo y, después, la solución se calentó hasta reflujo. Para
absorber el agua producida en la reacción se usó un extractor
Soxhlet que contiene filtros moleculares de 3\ring{A}. Tras 16
horas, se retiró la manta de calentamiento y la solución se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente. El filtrado se concentró
hasta un semisólido espeso, que se suspendió en 1:1 de
agua/CH_{2}Cl_{2} (800 ml). La capa acuosa se extrajo una vez
con CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua (250 ml) y 5% (p/p) de NaHCO_{3} (200 ml). La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta
obtener 49,54 g (92%) de aceite amarillo.
RMN^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74
(d, J = 8,42 Hz, 1H, 6-ArH), 7,00 (d, J = 1,62 Hz,
1H, 3-ArH), 6,92 (dd, J = 1,64, 8,38 Hz, 1H,
5-ArH), 3,93 (s, 3H, CO_{2}Me), 1,30 (s, 9H,
C(CH_{3})_{3});
RMN^{13}C (DMSO-d_{6}, 75
MHz) 169,3, 160,1, 159,4, 129,5, 124,9, 116,8, 113,9, 109,9, 52,2,
34,8, 30,5 ppm;
EM (FD+) m/z 326 (100%), 208 (50%).
A una solución en agitación de
4-terc-butil-2-hidroxibenzoato
de metilo (9,45 g, 45,4 mmol),
1-Boc-piperidin-4-ol
(9,6 g, 47,7 mmol) y trifenilfosfina (12,5 g, 47,7 mmol) en THF
(125 ml) se añade, gota a gota a través de un embudo de adición,
una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (9,4 ml, 47,7 mmol)
en THF (25 ml). Después de 72 horas, el disolvente se eliminó al
vacío y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de cloroformo
y se filtró al vacío a través de una lámina de gel de sílice,
eluyendo con una solución de 20% de acetato de etilo en hexanos. A
continuación, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se
sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de 5% de acetato de etilo en hexanos a través de 20% de
acetato de etilo en hexanos. Las fracciones que contienen el
producto se combinaron y concentraron al vacío para dar el éter
(12,9 g, 73%) en forma de un aceite incoloro espeso.
^{1}RMN
ES-EM, m/e 392,3 (m+1)
A una solución en agitación de
4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoato
de metilo (12,9 g, 33 mmol) en p-dioxano (150 ml)
se añadió una solución de LiOH hidrato (2,8 g, 66 mmol) en agua (75
ml). A la mañana siguiente el disolvente se eliminó al vacío y el
residuo se diluyó con agua (200 ml) y se lavó con éter dietílico.
Después, la fase acuosa se ajustó a pH 3 con ácido cítrico y se
extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos de éter
combinados se lavaron después dos veces con salmuera, se secaron con
MGSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, para dar 11,3
g (91%) de una espuma blanca.
^{1}RMN
IS-EM, m/e 378,5 (m+1)
Análisis para C_{21}H_{31}NO_{5}:
Calcd: | C, 66,82; H, 8,28; N, 3,71; | |
Encontrado: | C, 67,06; H, 8,39; N, 3,71. |
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución de bromhidrato de
3-bromopropilamina (100 g, 457 mmol) en agua (250
ml) se añadió una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (49,84 g, 228 mmol)
en diclorometano (600 ml). La mezcla bifásica resultante se agitó
enérgicamente, después se añadió una solución de hidróxido sódico
(36,56 g, 914 mmol) en agua (250 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante de 3 a 16 horas. La capa orgánica se
lavó secuencialmente con agua, HCl 0,2N hasta que el pH alcanzó 1,
después de nuevo con agua hasta que el pH alcanzó de 6 a 7. La capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, para
proporcionar 45,18 gramos (83%) de
1-terc-butoxiarboniamino-3-bromopropano
en forma de un aceite naranja claro.
^{1}RMN
FAB-EM m/z 238,0 (m+1), 240,0
(m+1).
Análisis para C_{8}H_{16}BrNO_{2}:
Calcd: | C, 40,35; H, 6,77; N, 5,88; | |
Encontrado: | C, 40,12; H, 6,62; N, 6,06. |
A una solución de
4-metoxisalicilato de metilo (11,48 g, 63 mmol) en
dimetilformamida (30 ml) se añadió K2CO3 sólido (13,06 g, 94,5
mmol),
1-terc-butoxicarbonilamino-3-bromopropano
(22,5 g, 94,5 mmol), y yoduro de potasio recién molido (1,5 g). La
pasta resultante se introdujo en una atmósfera de nitrógeno y se
agitó durante 2,5 días. La pasta se diluyó con agua (250 ml), se
lavó con NaOH 1N (2 x 250 ml), agua (250 ml) y salmuera (250 ml),
después se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La
mezcla bruta se purificó en un aparato de cromatografía preparativa
500A ((Waters Prep LC^{TM}) usando dos columnas de sílice y un
gradiente de hexanos a través de 1:1 De hexanos:EtOAc para
proporcionar
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoato
de metilo (19,93 g, 93,3%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}RMN
FAB-EM m/z 340,2 (m+1).
Análisis para C_{17}H_{25}NO_{6}:
Calcd: | C, 60,16; H, 7,43; N, 4,13; | |
Encontrado: | C, 59,92; H, 7,42; N, 4,18. |
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoato
de metilo (18,61 g, 54,8 mmol) se suspendió en 3:1 de
tetrahidrofurano:agua (100 ml), después se añadió LiOH monohidrato
sólido (5,06 g, 121 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 24
horas. La mezcla se diluyó con agua (350 ml) y se lava con éter
dietílico (2 x 250 ml). La capa acuosa se acidificó hasta un pH
1-2 con bisulfato sódico 1N y la pasta resultante se
extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las capas combinadas de EtOAc se
lavaron con salmuera, se secaron, después se concentraron al vacío
para dar una masa sólida blanca. La recristalización en EtOAc
proporcionó ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoico
en forma de agujas blancas (15,52 g, 87%).
^{1}RMN
FAB-EM m/z 312,2 (m+1).
Análisis para C_{15}H_{21}NO_{6}:
Calcd: | C, 57,87; H, 6,80; N, 4,50; | |
Encontrado: | C, 58,09; H, 6,88; N, 4,57. |
El ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoico
(1,6 g, 4,94 mmol) se disolvió en diclorometano seco (20 ml) y DMF
(0,5 ml) en atmósfera de nitrógeno. A través de una jeringuilla se
añadió cloruro de oxalilo (0,475 ml, 5,43 mmol). Se produjo
burbujeo enérgico. La mezcla se agitó hasta que la evolución de gas
cesó, después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
cloroformo estabilizado con amileno (20 ml), se transfirió a un
embudo de adición, después se añadió, gota a gota, en 2 horas a una
solución helada de
N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
(1,0 g, 4,11 mmol) en cloroformo estabilizado con amileno (30 ml) y
piridina (2 ml, 24,7 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 días. La pasta
resultante se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó dos veces
con NaHCO_{3} saturado, una vez con salmuera, después se secó y
se concentró al vacío. La purificación en un rotor de cromatotron de
6 mm con 96:3:1 CHCl_{3}:MeOH:arietilamina isocrático dio
aproximadamente 80% de material puro que se usó directamente.
N^{4}-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
(1,0 g, 1,8 mmol) se disolvió en diclorometano helado (20 ml).
Después se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) y la mezcla se
agitó eh hielo durante 1 hora. Se observó una modesta evolución de
gas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo oleoso se
redisolvió en 1:1 de tolueno:diclorometano (20 ml) y se volvió a
concentrar para dar un aceite marrón. El aceite marrón se agitó
enérgicamente durante la noche con una mezcla de diclorometano (50
ml) y carbonato potásico (3,4 g) en agua (50 ml). La capa orgánica
se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar
N4-[2-(3-aminopropoxi)4-metoxibenzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
parcialmente pura en forma de una espuma frágil marrón (0,74 g,
90%, aproximadamente 50%-60% de pureza mediante TLC (9:1 de
diclorometano:MeOH con algunas gotas de hidróxido amónico). Este
material se usó sin purificación adicional.
N^{4}-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
se disolvió en cloroformo estabilizado con amileno (5 ml) y se
introdujo en un vial de centelleo de 20 ml. A esta solución se
añadió 2-iletilisocianato de
2-tiofeno (46 mg, 300 micromoles) en cloroformo
estabilizado con amileno (5 m). La mezcla resultante se agitó
durante la noche a temperatura ambiente en un agitador de plataforma
orbital. El exceso de isocianato se recuperó agitando la mezcla de
reacción con poliestireno aminometilado (200 mg, 2,25 mmol/g)
durante la noche. La pasta se filtró, el filtrado se concentró al
vacío y la mitad del material se purificó en una columna de HPLC de
fase inversa semipreparativa (YMC 20X50 mm ODS-A, 0
a 100% de disolvente B en 10 minutos a 25 ml/min, en la que el
disolvente A = ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% (v/v) y en la
que el disolvente B = ácido trifluoroacético al 0,08% (v/v) en
acetonitrilo). Las fracciones adecuadas se combinaron y
liofilizaron para proporcionar
N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-{4-metoxi-2-[3-(2-tiofen-2-iletilaminocarbonil)aminopropoxi]benzoilamino}-3,4-piridindiamina
(20,7 mg, 39%) en forma de un cristal amarillo.
IS-EM, m/z 604,2 (m+1), 602,4
(M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2F, se preparó
N^{4}-[2-[3-(2-fluorofenilaminocarbonil)aminopropoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
(18 mg, 26%) a partir de isocianato de
N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-(3-aminopropoxi)benzoil]-3,4-piridindiamina
y 2-fluorofenilo.
IS-EM, m/z 588,2 (m+1), 586,6
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de piperidinometilpoliestireno
(230 mg, Fluka, 2,6-2,8 mmol/g) en cloroformo
estabilizado con amileno (5 ml) se añadió
N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-(3-aminopropoxi)benzoil]-3,4-piridindiamina
(106 mg bruto, 230 \mumol) en cloroformo de amileno estabilizado
(5 ml). Posteriormente, se añadió cloruro de
2-tiofenocarbonilo (44 mg, 300 \mumol) a la mezcla
y se agitó durante la noche a temperatura ambiente en un agitador
de plataforma orbital. El exceso de cloruro ácido se recuperó
agitando la mezcla durante la noche con poliestireno aminometilado
(200 mg, 2,25 mmol/g). La pasta se filtró, se concentró y la mitad
del residuo se purificó mediante HPLC semipreparativa como se ha
descrito en el ejemplo 2-F para proporcionar
N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-[3-(tiofen-2-ilcarbonil)aminopropoxi]benzoilamino]-3,4-piridindiamina
(14,6 mg, 23%) en forma de un cristal amarillo.
IS-EM, m/z 561,2 (m+1), 559,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 4, se preparó
N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-[3-[2-(metoxicarbonil)tiofen-3-ilsulfonil]aminopropoxi]benzoil]-3,4-diaminopiridina
(18,2 mg, 24%) a partir de
N^{3}-(4-benzoil)-N4-[4-metoxi-2-(3-aminopropoxi)benzoil]-3,4-piridindiamina
y cloruro de 2-(me-
toxicarbonil)tiofen-3-sulfonilo.
toxicarbonil)tiofen-3-sulfonilo.
IS-EM, m/z 655,2 (m+1), 653,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido de
1-metil-2-pirrolcarboxílico
(57,6 mg, 460 \mumol) se disolvió en cloroformo estabilizado con
amileno (8 ml). Se añadió carbodiimida soportada en resina (1,1 g,
0,85 mmol/g, 920 \mumol). A la pasta de
ácido-resina se añadió
N^{3}-(4metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-(3-aminopropoxi)benzoil]-3,4-piridindiamina
(106 mg bruto, 230 \mumol) El vial se tapó y la reacción se
agitó durante la noche en un agitador de plataforma orbital. La
pasta se filtró. El filtrado se concentró y después se purificó
mediante HPLC semipreparativa como se ha descrito en el ejemplo
2-F para proporcionar
N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-[3-(1-metilpirrol-2-ilcarbonil)aminopropoxi]benzoil-3,4-piridindiamina
(17,3 mg, 27%) en forma de agujas de color marfil.
IS-EM, m/z 558,2 (m+1), 556,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 6, se preparó
N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-[3-(tiofen-3-ilcarbonil)aminopropoxi]-benzoil]-3,4-piridindiamina
(14 mg, 22%) a partir de
N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-(3-aminopropoxi)benzoil]-3,4-piridindiamina
y ácido 3-tiofencarboxílico.
IS-EM, m/z 561,2 (m+1), 559,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 6, se preparó
N^{4}-[2-[3-(N-terc-butoxicarbonil-O-terc-butil-L-treonil)aminopropoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridiamina
(25,8
mg, 31%) a partir de N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-(3-aminopropoxi)benzoil]-3,4-piridindiamina y N-terc-butoxicarbonil-O-terc-butil-L-treonina.
mg, 31%) a partir de N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-(3-aminopropoxi)benzoil]-3,4-piridindiamina y N-terc-butoxicarbonil-O-terc-butil-L-treonina.
IS-EM, m/z 708,2 (m+1), 706,6
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
A una porción de
N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-diaminopiridina
(38 mg, 76 \mumol) en un vial de tapón de rosca se añadió
cloroformo estabilizado con amileno (1 ml) e isocianato de
2-fluorofenol (13,5 mg, 98 \mumol, 1,3 eq.). El
vial se tapó y agitó durante la noche a temperatura ambiente. El
contenido del vial se aplicó después a un cartucho de SCX de 6
centímetros cúbicos que se acondicionó con metanol (2 x 5 ml). El
cartucho se lavó con metanol (4 x 5 ml) y el producto se eluyó con
NH_{3} 0,5N en metanol (2 x 5 ml) y se concentró al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1 g,
cartucho de Si de 6 cc, CH_{2}Cl_{2} a 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}:MeOH) para dar el compuesto del título en
rendimiento cuantitativo en forma de un sólido amarillo.
IS-EM, m/z 640,7 (m+1), 638,7
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
En un vial de tapón con rosca de 4 ml se
disolvió
N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
(38 mg, 76 \mumol) en 1 ml de MeOH:AcOH a 95:5 recién preparado.
Se añadió benzaldehído (24,1 mg, 227 \mumol, 3 eq.) y se tapó el
vial. Después de 10 minutos, a la solución se añadió solución de
cianoborohidruro sódico (0,5 ml de una reserva recién preparada de
19,0 mg/ml en MeOH:AcOH a 95:5 seco, 9,51 mg de NaCNBH_{3}, 151
\mumol, 2 eq). El vial se volvió a tapar y se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se purificó usando
el procedimiento descrito en el Ejemplo 34-B para
proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo
(47,5 mg, 106%).
IS-EM, m/z 593,7 (m+1), 591,9
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 10, se preparó
N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(2-metoxibencil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
(48,6 mg, 103%) a partir de
N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
y 2-metoxibenzaldehído.
IS-EM, m/z 623,6 (m+1), 621,8
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 10, se preparó
N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(2-hidroxibencil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
(41,7 mg, 90%) a partir de
N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
y 2-hidroxibenzaldehído.
IS-EM, m/z 609,3 (m+1), 607,5
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 10, se preparó
N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(2-metilbencil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-diaminopiridina
(40,1 mg, 87%) a partir de
N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-diaminopiridina
y 2-metilbenzaldehído.
IS-EM, m/z 607,7 (m+1), 605,6
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 10, se preparó
N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(tiofen-2ilmetil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
(45,9 mg, 101%) a partir de
N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-3,4-piridindiamina
y 2-carboxialdehído de tiofeno.
IS-EM, m/z 599,7 (m+1), 597,6
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 10, se preparó
N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(tiofen-3il-metil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
(46,2 mg, 102%) a partir de
N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-diaminopiridina
y 3-carboxialdehído de tiofeno.
IS-EM, m/z 599,3 (m+1), 597,7
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 10, se preparó
N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
(36,0 mg, 85%) a partir de
N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
y ciclopropanocarboxialdehído.
IS-EM, m/z 557,2 (m+1), 555,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 10, se preparó
N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(2,6-dimetoxibencil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
(50,1 mg, 101%) a partir de
N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
y 2,6-dimetoxibenzaldehído.
IS-EM, m/z 653,4 (m+1), 651,7
(M-1)-
\global\parskip0.950000\baselineskip
en la que R tiene el valor indicado
se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de
un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y
los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento
indicado o mediante un procedimiento de otro modo
indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
R = BOC:
N^{1}-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)1,2-bencenodiamina
Usando el procedimiento de V. G. Beylin y O. P.
Goel, OPPI Briefs, 19, 78-80 (1987), el bromhidrato
de 2-bromoetilamina (100 g, 488 mmol) se agitó con
250 ml de agua en un matraz de fondo redondo de 3 litros, después se
añadió una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (54.28 g, 249 mmol)
en 600 ml de diclorometano. A la mezcla resultante de dos fases se
añadió después una solución de NaOH (39,04 g, 976 mmol, en 250 ml de
agua) y la mezcla se agitó enérgicamente durante 3 h a temperatura
ambiente. La capa orgánica se retiró y se lavó una vez con agua,
con HCl 0,2N hasta que el pH de la capa acuosa alcanzó 1, y de nuevo
con agua hasta que el pH del agua alcanzó 6-7. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al
vacío, para proporcionar el compuesto del título (52.97 g, 95%) en
forma de un aceite transparente casi incoloro.
IR (KBr): 1759, 1711 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 224,1 (m+1), 226,1
(M+H)+
Análisis para C_{7}H_{14}BrNO_{2}:
Calcd: | C, 37,52; H, 6,30; N, 6,25; | |
Encontrado: | C, 35,53; H, 6,07; N, 7,28. |
Los compuestos
4-metoxisalicilato de metilo (7,05 g, 38,7 mmol) y
carbonato potásico anhidro (16,03 g, 116 mmol) se agitaron juntos
en 30 ml de dimetilformamida (DMF) durante unos minutos a
temperatura ambiente. A la solución en agitación se añadió
2-bromo-N-(terc-butoxicarbonil)etilamina
(26,0 g, 116 mmol) en 30 ml de DMF y 500 mg de yoduro potásico
recién molido, después la mezcla se introdujo en nitrógeno y se
agitó a temperatura ambiente durante varios días. La mezcla de
reacción se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con dos porciones
de 250 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron,
se lavaron (dos veces cada uno con NaOH 1N, agua y salmuera),
después se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío
para dar un aceite incoloro. El aceite purificado en una columna de
sílice de 1200 ml empaquetada y se eluyó con CH_{2}Cl_{2}:EtOAc
a 95:5 para dar
2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoato
de metilo (10,29 g, 81%) en forma de un aceite incoloro
viscoso.
IR (KBr): 1705, 1.610 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 326,1 (M+H)+
\global\parskip0.900000\baselineskip
Análisis para C_{16}H_{23}NO_{6}:
Calcd: | C, 59,07; H, 7,13; N, 4,31; | |
Encontrado: | C, 58,36; H, 7,31; N, 5,81. |
El
2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoato
de metilo (1,0 g, 3,07 mmol) se suspendió en 20 ml de
tetrahidrofurano (THF):agua a 3:1, después se enfrió en hielo
durante 30 min con agitación. Después, a la suspensión se añadió
monohidrato de hidróxido de litio sólido (284 mg, 6,76 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, momento en el
cual la TLC (hexanos:EtOAC:AcOH a 50:50:1) mostró el consumo
completo del éster de partida. La pasta se diluyó con agua (50 ml),
se lavó dos veces con éter etílico, después la capa acuosa se
acidificó hasta un pH de 2 con NaHSO_{4} 1N, para dar una pasta
pesada de color blanco. La pasta se extrajo dos veces con EtOAc,
después las capas de EtOAC se combinaron, se lavaron con salmuera,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron al vacío para
proporcionar ácido
2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoico
(870 mg, 91%) en forma de un sólido cristalino blanco.
IR (KBr): 1718, 1.690 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 312,2 (M+H)+
Análisis para C_{15}H_{21}NO_{6}:
Calcd: | C, 57,87; H, 6,80; N, 4,50; | |
Encontrado: | C, 58,13; H, 6,81; N, 4,56. |
El ácido
2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoico
(187 mg, 600 \mumol) se suspendió en 3,5 ml de CH_{2}Cl_{2}
en nitrógeno, después se mezclaron 50 \mul de DMF, seguido por
cloruro de oxalilo (63 \mul, 720 \mumol, 1,2 equivalentes). Se
observó una evolución significativa de gas tras la adición del
cloruro de oxalilo. La solución transparente se agitó a temperatura
ambiente unos minutos, se transfirió a un matraz de 50 ml que
contenía 5 ml de tolueno y los volátiles se eliminaron en un
evaporador rotatorio. El aceite turbio se resuspendió en 5 ml de
tolueno y de nuevo se eliminaron los volátiles para proporcionar un
aceite turbio. El aceite se suspendió en 10 ml de CHCl3 estabilizado
con amileno y se añadió a una suspensión enfriada de N^{1}-(4
metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
(122 mg, 500 \mumol, 0.8 equivalentes) también en 10 ml de de
CHCl3 estabilizado con amileno. A continuación, a la mezcla se
añadieron 200 \mul de piridina (2,47 mmol, 4 equivalentes) y se
agitó eh hielo bajo una manta de nitrógeno. La pasta se aclaró para
dar una solución de color amarillo claro en 10-15
min tras la adición de piridina. La agitación continuó en hielo
durante la noche, después a temperatura ambiente durante unas horas.
La mezcla transparente se diluyó con 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se
lavó una vez cada uno con NaHSO_{4} diluido y agua. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un
aceite marrón que posteriormente se purificó en un rotor
cromatotron de 2 mm de espesor usando hexanos:EtOAc 1:1 como
eluyente. Se obtuvo
N^{1}-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-etoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
(201 mg, 62%) en forma de una espuma frágil blancuzca tras secar
las fracciones puras de la placa del cromatotron.
IR (KBr): 1712, 1.607 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 536,4 (M+H)+, 436,3
(Des-Boc MH+).
Análisis para
C_{29}H_{33}N_{3}O_{7}:
Calcd: | C, 65,03; H, 6,21; N, 7,84; | |
Encontrado: | C, 64,73; H, 6,16; N, 7,66. |
\vskip1.000000\baselineskip
R =
H
N^{1}-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
(124 mg, 231 \mumol) se disolvió en 3 ml de ácido
trifluoroacético neto (TFA) en un vial tapado durante 90 minutos a
temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron al vacío y el
residuo se resuspendió en unos ml de tolueno y se reevaporaron.
Esta etapa de repitió dos veces más con tolueno y una vez con
diclorometano. El sólido blanco resultante se secó en alto vacío
para dar 113 mg (89%) de trifluoroacetato de N^{1}-[2-(2
aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)1,2-bencenodiamina
en forma de una película sólida blanca.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 436,3 (M+H)+
La forma de base libre de
N^{1}-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
se preparó mediante agitación enérgica de trifluoroacetato de
N^{1}-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
(1,88 g, 3,42 mmol) con 100 ml de agua, 2 gramos de carbonato
potásico y 100 ml de CH2Cl2 durante varias horas a temperatura
ambiente. Después de agitar, la capa orgánica se apartó y se combinó
con un lavado de CH_{2}Cl_{2} de 150 ml de la capa acuosa
original. Los extractos combinados de CH_{2}Cl_{2} se lavaron
con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron al
vacío, después se purificaron en un sistema cromatotron (placa de 2
mm) con CH_{2}Cl_{2}:MeOH a 9:1 como eluyente, para proporcionar
N^{1}-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
(1,26 g, 85%) en forma de una espuma frágil blanca tras secado en
alto vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
De cincuenta a noventa micromoles
(27-50 mg) de trifluoroacetato de
N^{1}-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)1,2-bencenodiamina
se colocaron en un vial de tapón con rosca de 4 ml y se
suspendieron en 1,5 ml de cloroformo estabilizado con amileno con
al menos 2 equivalentes de piperidinometilpoliestireno (Fluka).
Después, se añadieron de 1,3 a 1,5 equivalentes de un agente
acilante, tal como un cloruro ácido, anhídrido ácido, cloruro de
carbamoílo, cloroformiato, isocianato, isotiocianato o cloruro de
sulfonilo. El vial se tapó, se agitó durante la noche a temperatura
ambiente en un agitador de plataforma orbital a
300-350 rpm, después el exceso de agente acilante
se secuestró mediante la adición de poliestireno aminometilado (100
mg o 225 micromoles de función amina) y otro 1 ml de CHCl_{3}
estabilizado con amileno. La pasta resultante se mezcló durante la
noche como se ha indicado en lo que antecede en un agitador de
plataforma orbital, después se filtró a través de un tubo
desechable que contenía una frita porosa. El producto retenido se
aclaró con otros 1-2 ml del CHCl_{3} y los
filtrados combinados se concentraron mediante evaporación para dar
el producto limpio. Como alternativa, el
piperidinometilpoliestireno se puede omitir si se usa la base libre
N^{1}-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
en lugar de la sal trifluoroacetato, a excepción de los reactivos
que generan ácido en la reacción (p. ej., cloruros ácidos, cloruros
de sulfonilo), en la que el piperidinometilpoliestireno es necesario
para secuestrar el ácido producido en la reacción de acilación.
\vskip1.000000\baselineskip
R = metilaminocarbonilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 493,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
isopropilo
En un vial con tapa de rosca de 4 ml se
combinaron una solución de trifluoroacetato de
N^{1}-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
(45-50 \mumol, 25 mg, in 400 \mul a 95:5 de
MeOH anhidro:AcOH) con acetona (10 \mul, 7,9 mg, 136 \mumol).
Después se añadieron 544 \mul de solución de NaCNBH_{3} recién
preparada (0,25M en MeOH anhidro). Se observó una significativa
evolución de gas. El val se tapó, se agitó durante la noche a
temperatura ambiente en un agitador de plataforma orbital. La
mezcla de reacción bruta se aplicó a un cartucho de intercambio
catiónico fuerte (SCX) de 500 mg (Varian Sample Preparation
Products) prelavado con MeOH. Después de la aplicación de la
muestra, el cartucho SCX se lavó 3-5 veces con
2-5 ml de MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:1, 3 veces con 5
ml de MeOH, después se eluyó dos veces con porciones de 5 ml de
NH_{3} 0,5N en MeOH. La evaporación de
NH_{3}-MeOH dio el producto limpio.
ES-EM m/z 478,2 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
R = acetilo: Procedimiento A,
usando 1,5 equivalentes de anhídrido acético en lugar de un
isocianato o isotiocianato; ES-EM m/z 478,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
R = etilaminocarbonilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 507,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = butilaminocarbonilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 535,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = isopropilaminocarbonilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 521,1
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = ciclohexilaminocarbonilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 561,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = fenilaminocarbonilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 555,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-fluorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento
A
\vskip1.000000\baselineskip
R =
[2-(etoxicarbonil)etil]aminocarbonilo: Procedimiento
A; ES-EM m/z 579,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
[3-(dimetilamino)propil]aminotiocarbonilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 580
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-tienilcarbonilo: Procedimiento A;
ES-EM m/z 546,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-morfolinilcarbonilo: Procedimiento A;
ES-EM m/z 549,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-metoxietoxi)carbonilo: Procedimiento A;
ES-EM m/z 537,8
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-carboxi-1-oxopropilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 535,8
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
A
N^{1}-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
(60 \mumol) en un vial con tapa de rosca de 4 ml se añadió
carbodiimida en soporte de polímero (280-380 mg @
0,85 mmol/g, 4-6 equivalentes) y un ácido
carboxílico de elección (120 \mumol, 2 equivalentes), seguido por
3 ml de CHCl_{3} estabilizado con amileno:alcohol
terc-butílico a 4:1. Cuando se usaron sales de ácido
clorhídrico, también se añadió al vial resina de
piperidinometilpoliestireno (100 mg @ 2,6-2,8
mmol/g). El vial se tapó, se agitó durante la noche a temperatura
ambiente, después la mezcla se filtró. Los productos retenidos se
lavaron con 3 ml de cloroformo estabilizado con amileno y el
filtrado combinado y el lavado se concentraron al vacío, para dar
el derivado amida.
\global\parskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2,6-bis(BOC-amino)-1-oxohexilo
[N^{2},N^{6}-Di-BOC-L-lisilo]:
Procedimiento D; ES-EM m/z 945,6 (M+H)+ para la
forma de sal
diciclohexilamina
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-(4-morfolinil)-1-oxopropilo:
Procedimiento D; ES-EM m/z 577,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = dimetilaminoacetilo:
Procedimiento D; ES-EM m/z 521,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-1-metilpirrolidin-2-ilcarbonilo
[1-metil-L-prolilo]:
Procedimiento D; ES-EM m/z 547,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2-(BOC-amino)-1-oxopropilo
[N-BOC-L-Alanilo]:
Procedimiento D; ES-EM m/z 607,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-(2-metoxietoxi)etoxiacetilo: Procedimiento
D; ES-EM m/z 596,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2-(BOC-amino)-3-hidroxi-1-oxopropilo
[N-BOC-L-1]:
Procedimiento D; ES-EM m/z 623,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(R)-3-BOC-tiazolidin-4-ilcarbonilo:
Procedimiento D; ES-EM m/z 651,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilo
[L-Piroglutamilo]: Procedimiento D;
ES-EM m/z 547,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2-(BOC-amino)-4-metiltio-1-oxobutilo
[N-BOC-L-metionilo]:
Procedimiento D; ES-EM m/z 667,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2-(BOC-amino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo
[N-BOC-S-Oxo-L-metionilo]:
Procedimiento D; ES-EM m/z 683,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-1-oxobutilo
[N-BOC-O-t-butil-L-treonilo]:
Procedimiento D; ES-EM m/z 693,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2-(BOC-amino)-3-(benciloxicarbonilo)-1-oxopropilo
[N-BOC-\beta-Bencil-L-a-aspartilo]:
Procedimiento D;
FIA-EM m/z 758,2 (M+NH_{3}+), 741,3 (M+H)+
FIA-EM m/z 758,2 (M+NH_{3}+), 741,3 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2S,3S)-2-(BOC-Amino)-3-metil-1-oxopentilo
[N-BOC-L-Isoleucilo]:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 666,2 (M+NH_{3}+),
649,3
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2-(BOC-amino)-4-metil-1-oxopentilo
[N-BOC-L-leucilo]:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 666,2 (M+NH_{3}+),
649,3
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2-(BOC-amino)-3-metil-1-oxobutil[N-BOC-L-valilo]:Procedimiento
D;FIA-EM m/z 710,2 (M+NH_{3}+), 635,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = aliloxicarbonilo: Procedimiento
A; FIA-EM m/z 520,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-ciclohexil-1-oxobutilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 605,2 (M+NH_{3}+),
588,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-tienilcarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 562,2 (M+NH_{3}+), 546,1
(M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-t-butilciclohexilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 619,4 (M+NH_{3}+),
602,3
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-metil-1-oxobutilo;
Procedimiento D: FIA-EM m/z 537,2 (M+NH_{3}+),
520,3
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-ciclohexil-1-oxopropilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 591,4 (M+NH_{3}+),
574,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-metil-1-oxopentilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 551,2 (M+NH_{3}+),
534,1
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,2-dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 576,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = ciclohexilacetilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 577,2 (M+NH_{3}+),
560,3
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(1R,2S,5R)-2-metil-5-isopropilciclohexiloxicarbonil
[(-)-mentiloxicarbonilo]: Procedimiento A;
FIA-EM m/z 635,2 (M+NH_{3}+), 618,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-1-etoxicarbonil-3-metilbutilaminocarbonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 638,0 (M+NH_{3}+),
621,1
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-adamantilcarbonilo: Procedimiento A;
FIA-EM m/z 615,2 (M+NH_{3}+), 598,3
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3,3-dimetil-1-oxobutilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 551,2 (M+NH_{3}+),
534,1
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-1-etoxicarbonil-2-metilpropilaminocarbonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 624,1 (M+NH_{3}+),
607,2
(M+H)+
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metilciclopropilcarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 535,2 (M+NH_{3}+), 518,1
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
trans-2-fenilciclopropilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 597,2 (M+NH_{3}+),
580,3
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-adamantilaminocarbonilo; Procedimiento A;
FIA-EM m/z 613,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = benciloxicarbonilo;
Procedimiento A; FIA-EM m/z 570,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R tiene el valor indicado
se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de
un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y
los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento
indicado o mediante un procedimiento de otro modo
indicado.
\newpage
R = BOC:
N^{1}-[2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-,1,2-bencenodia-
mina
mina
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-A, se preparó
3-bromo-N-(terc-butoxicarbonil)propilamina
a partir de bromhidrato de 3-bromopropilamina y
dicarbonato de di-terc-butilo.
IR (KBr): 1709, 1.507 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 238,0, 240,0
(M+H)+
Análisis para C_{8}H_{16}BrNO_{2}:
Calcd: | C, 40,35; H, 6,77; N, 5,88; | |
Encontrado: | C, 40,12; H, 6,62; N, 6,06. |
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-B, se preparó
2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4metoxibenzoato
de metilo a partir de
3-bromo-N-(terc-butoxicarbonil)propilamina
y 4-metoxisalicilato de metilo.
IR (KBr): 1698, 1611, 1577, 1505 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 340,2 (M+H)+, 240,2
(MH+ del fragmento des-Boc).
Análisis para C_{17}H_{25}NO_{6}:
Calcd: | C, 60,16; H, 7,43; N, 4,13; | |
Encontrado: | C, 59,92; H, 7,42; N, 4,18. |
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-C, se preparó ácido
2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4metoxibenzoico
a partir de
2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-metoxibenzoato
de metilo.
IR (KBr): 1686, 1663, 1610 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 326,2 (M+H)+, 226,2
(MH+ del fragmento des-Boc).
Análisis para C_{16}H_{23}NO_{6}:
Calcd: | C, 59,07; H, 7,13; N, 4,31; | |
Encontrado: | C, 58,99; H, 7,17; N, 4,40. |
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-D, se preparó
N^{1}-[2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
a partir de ácido
2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-metoxibenzoico
y
N1-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina.
IR (KBr): 1734, 1692, 1657, 1.610 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 550,3 (M+H)+, 450,3
(Des-Boc MH+).
Análisis para
C_{30}H_{35}N_{3}O_{7}:
Calcd: | C, 65,56; H, 6,42; N, 7,64; | |
Encontrado: | C, 65,14; H, 6,84; N, 7,07. |
\vskip1.000000\baselineskip
R = H (sal trifluoroacetato):
Procedimiento: sustancialmente equivalente al del Ejemplo 102. RMN
(300 MHz DMSO); ES-EM m/z 450.3
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-carboxi-1-oxopropilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 549,8
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = metilaminocarbonilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 507,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = isopropilo: Procedimiento:
sustancialmente equivalente al del Ejemplo 104 anterior;
ES-EM m/z 492,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-amino-2-oxoetilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 507,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = acetilo: Procedimiento A;
ES-EM m/z 492,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-(4-morfolinil)-1-oxopropilo:
Procedimiento D; ES-EM m/z 591,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2-(BOC-amino)-1-oxopropilo
[N-BOC-L-Alanilo]:
Procedimiento D; ES-EM m/z 621,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-(2-metoxietoxi)etoxiacetilo; Procedimiento
D; ES-MS m/z 610,0 (M+H)+, 632,2
(MNa+)
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2-(BOC-amino)-3-hidroxi-1-oxopropilo
[N-BOC-L-Serilo]:
Procedimiento
D
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(R)-3-BOC-tiazolidin-4-ilcarbonilo:
Procedimiento D; ES-EM m/z 665,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilo
[L-Piroglutamilo]: Procedimiento D;
ES-EM m/z 561,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2-(BOC-amino)-4-metiltio-1-oxobutilo
[N-BOC-L-metionilo]:
Procedimiento D; ES-EM m/z 681,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2-(BOC-amino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo
[N-BOC-S-Oxo-L-metionilo]:
Procedimiento D; ES-EM m/z 697,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-1-oxobutilo
[N-BOC-O-t-butil-L-treonilo]:
Procedimiento D; ES-EM m/z 707,6
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = etilaminocarbonilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 521,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = butilaminocarbonilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 548,8
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = isopropilaminocarbonilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 535,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = ciclohexilaminocarbonilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 575,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = fenilaminocarbonilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 569,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-fluorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento
A; ES-EM m/z 587,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
[2-(etoxicarbonil)etil]aminocarbonilo: Procedimiento
A; ES-EM 593,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-tienilcarbonilo: Procedimiento A;
ES-EM m/z 560,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-morfolinilcarbonilo: Procedimiento A;
ES-EM m/z 563,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metilfuran-3-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 558,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-tienilcarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 560,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(3-tienil)acetilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 574,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
5-clorofuran-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 578,0/579
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-t-butilciclohexilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 616,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
5-metilfuran-3-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 558,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-(2-piridinil)-1-oxopropilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 583,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4,5-dimetilfuran-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 572,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-tienil)acetilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 574,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-(2-tien)-2-oxoacetilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 588,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
5-bromofuran-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-MS m/z 622,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
1-metilpirrol-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 557,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-clorofuran-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 578,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 572,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-metilfuran-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 558,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-cianofenilsulfonilo: Procedimiento A;
FIA-EM m/z 615,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-tienilsulfonilo: Procedimiento A;
FIA-EM m/z 569,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metoxicarboniltien-2-sulfonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 654,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = benzoílo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 555,0 (M+H)+, 553.2 (M
1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-furanocarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 544,2 (M+H)+, 542,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
5-metilfuran-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 558,2 (M+H)+, 556,1
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-furanocarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 544,2 (M+H)+,
542.4
\vskip1.000000\baselineskip
R =
5-metilsulfoniltien-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 638,0 (M+H)+, 636,0
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
1-metilpirazol-4-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 558,2 (M+H)+, 556,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metil-2H-pirazol-3-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 558,0 (M+H)+, 556,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
5-tiazolilcarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 561,2 (M+H)+, 559,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
5-clorotien-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 594,2 (M+H)+, 592,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,5-diclorotien-3-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 628,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
5-bromo-4-metiltien-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 654,0 (M+H)+, 652,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,4-dimetilfuran-3-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 572,2 (M+H)+, 570,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-clorotien-3-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 594,2 (M+H)+, 592,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-metiltien-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 574,2 (M+H)+, 572,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-metiltien-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 574,2 (M+H)+, 572,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
5-metiltien-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 574,2 (M+H)+, 572,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
5-metilisoxazol-3-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 559,2 (M+H)+, 557,0
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
5-butilfuran-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 600,2 (M+H)+, 598,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R tiene el valor indicado
se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de
un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y
los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento
indicado o mediante un procedimiento de otro modo
indicado.
\newpage
R = BOC:
N^{1}-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)butoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al del
ejemplo 101-B, se preparó ácido
metil-4-metoxi-2-(4-ftalimidobutoxi)benzoico
a partir de 4-metoxisalicilato de metilo (5,97 g,
30,4 mmol) y 4-bromobutilftalimida (10,3 g, 36,5
mmol), para dar, tras recristalización en
hexano-acetato de etilo, un sólido blanco (9,40 g,
80.3%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 384,1 (M+H)+;
Anal. para C_{21}H_{21}NO_{6}:
Calcd: | C, 65,79; H, 5,52; N, 3,65; | |
Encontrado: | C, 66,04; H, 5,62; N, 3,66. |
Una suspensión de ácido
metil-4-metoxi-2-(4-ftalimidobutoxi)benzoico
(9,35 g, 24,4 mmol) e hidrazina (73,2 ml, 1,0 M en MeOH) se agitó a
temperatura ambiente bajo N_{2} durante 18 horas. La pasta espesa
se diluyó con MeOH (50 ml) y la agitación continuó durante 8 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (400 ml), se
enfrió hasta 0ºC y se filtró. El filtrado se concentró al
vacío para dar un sólido blanco. El producto se suspendió de
nuevo en diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró al
vacío para dar 4,88 g de un aceite amarillo viscoso. La amina
bruta (4,88 g, 19,9 mmol) se disolvió en dioxano (35 ml). Se
añadieron carbonato sódico (2,10 g, 19,9 mmol) y agua (40 ml) y
después de que se desarrollara la solución se añadieron dicarbonato
de di-terc-butilo (4,77 g, 21,9
mmol) y dioxano (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18
horas a temperatura ambiente en un matraz tapado. El volumen del
disolvente se redujo a aproximadamente la mitad y el pH se ajustó a
3 con NaHSO_{4} 1N. Se añadió EtOAc y la reacción se transfirió a
un embudo separador. Las capas se separaron y la capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó y el disolvente se eliminó al vacío para
dar un aceite amarillo viscoso. La cromatografía (sílice, 4:1 a 2:1
de hexano:EtOAc) dio 5,66 g (67,2%) de un sólido blanco frágil.
De un modo sustancialmente equivalente al del
ejemplo 101C,
2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)butoxi]-4-metoxibenzoato
de metilo (5,60 g, 16,2 mmol dio ácido
2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)butoxi]-4-metoxibenzoico
(5,3 g, 96.4%) en forma de un sólido blanco.
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-D, se preparó
N^{1}-[2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)butoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
a partir de ácido
2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-metoxibenzoico
(1,50 g, 4,42 mmol) y
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
(1,07 g, 4,42 mmol) para dar, tras la purificación en gel de sílice
(100% de hexano a 40:60 de hexano:EtOAc), 1,72 g (69,1%) de una
espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 384,1 (M)
\vskip1.000000\baselineskip
R = H:
N^{1}-[2-(4-aminobutoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 102, se preparó
N^{1}-[2-(4-aminobutoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
a partir de
N^{1}-[2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)butoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
(1,68 g, 2,98 mmol) para dar 0,70 g (50,7%) de una espuma
blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 464,1 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-ciclohexil-1-oxobutilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 616,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-tienilcarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 574,3
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-t-butilciclohexilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 630,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-1-oxobutilo
[N-BOC-O-t-butil-L-treonilo]:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 721,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-metil-1-oxopentilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 562,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
trans-2-fenilciclopropilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 608,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(3-tienil)acetilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 588,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
Benzo[b]tien-2-ilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 624,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-piridinilcarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 569,2 (M+H)+, 567,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-piridinilcarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 569,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
1-metilpirrol-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 571,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-tienil)acetilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 588,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
A la amina (59 \mumol) en un vial con tapa de
rosca de 4 ml se añade carbodiimida en soporte de polímero
(P-EPC, 280 mg @ 0,85 mmol/g, 4 eq.) y un ácido
carboxílico de elección (120 \mumol, 2 eq.), seguido por 3 ml de
cloroformo (estabilizado con amileno):terc-alcohol
butílico a 4:1. Cuando se usan sales de ácido clorhídrico, también
se añaden resina de piperidinometilpoliestireno (100 mg @
2,6-2,8 mmol/g) para efectuar la reacción. El vial
se tapa, se agita durante la noche a temperatura ambiente, después
la mezcla se filtra. Los productos retenidos se lavan con
cloroformo estabilizado con amileno (3 ml) y el filtrado y el lavado
combinados se concentran al vacío para dar el derivado amida del
compuesto del Ejemplo 302.
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-tienilcarbonilo: Procedimiento C;
FIA-EM m/z 574,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3,3-dimetil-1-oxobutilo:
Procedimiento C; FIA-EM m/z 562,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = aliloxicarbonilo: Procedimiento
C; FIA-EM m/z 548,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-t-butilbenzoílo: Procedimiento C;
FIA-EM m/z 624,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = Pivaloílo: Procedimiento C;
FIA-EM m/z 548,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-adamantilcarbonilo: Procedimiento C;
FIA-EM m/z 626,2
(M+H)+
en la que R tiene el valor indicado
se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de
un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y
los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento
indicado o mediante un procedimiento de otro modo
indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
R = BOC:
N^{1}-[2-(1-(terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)1,2-bencenodia-
mina
mina
Usando metil 4-metoxisalicilato
y
1-Boc-piperidin-4-ol,
se obtiene el ácido usando procedimientos similares a los descritos
en el Ejemplo 1-G y 1-H.
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-D, se preparó
N^{1}-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
a partir de ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoico
y
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina.
IR (KBr): 1694, 1653, 1607, 1.507 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 576,4 (M+H)+, 476,4
(Des-Boc MH+).
Análisis para
C_{32}H_{37}N_{3}O_{7}:
Calcd: | C, 66,77; H, 6,48; N, 7,30; | |
Encontrado: | C, 66,84; H, 6,58; N, 7,35. |
\vskip1.000000\baselineskip
R = H (forma de base libre):
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-metoxi-2-(4-piperidiniloxi)benzoil]-1,2-bencenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 102, se preparó
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-metoxi-2-(4-piperidiniloxi)benzoil)-1,2-bencenodiamina
a partir de
N^{1}-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 476,4 (M+H)+
Análisis para
C_{27}H_{29}N_{3}O_{5}:
Calcd: | C, 68,19; H, 6,15; N, 8,84; | |
Encontrado: | C, 67,68; H, 6,21; N, 8,06. |
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-1-oxobutilo
[N-BOC-O-t-butil-L-treonilo]:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 633,2
(des-Boc M+), 733 (M+H)+, 750,4
(MH_{3}O+)
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-tienilcarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 586
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(3-tienil)acetilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 600,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2-(BOC-amino)-4-metiltio-1-oxobutilo
[N-BOC-L-metionilo]:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 707 (M+H)+, 724.4
(MH_{3}O+)
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-t-butilciclohexilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-MS m/z 642,2 (M+H)+, 660
(MH_{3}O+)
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(R)-3-(BOC)-tiazolidin-4-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 691 (M+H)+, 708,4
(MH_{3}O+)
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-(2-piridinil)-1-oxopropilo;
Procedimiento D; FIA-MS m/z 609
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilo
[L-Piroglutamilo]: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 587 (M+H)+, 604,2
(MH_{3}O+)
R =
(2-tienil)acetilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 600,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-(2-tien)-2-oxoacetilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 614,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(1-tetrazolil)acetilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 586,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
1-metilpirrol-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-MS m/z 583,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-fluorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento
A; FIA-EM m/z 613,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = butilaminocarbonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 575,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = ciclohexilaminocarbonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 601,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-(3-tientl)-etilaminocarbonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 629,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
5-(2-piridinil)tien-2-ilsulfonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 699,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-cianofenilsulfonilo: Procedimiento A;
FIA-EM m/z 641,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-tienilsulfonilo: Procedimiento A;
FIA-EM m/z 622,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-cianofenilaminocarbonilo: Procedimiento A;
FIA-EM m/z 637
(MH_{2}O-)
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-tienilcarbonilo: Procedimiento A;
FIA-EM m/z 586,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metoxicarboniltien-2-sulfonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 680,2 (M+H)+, 678,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
5-cloro-1,3-dimetilpirazol-4-ilsulfonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 668,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 635,0
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metilpiridin-3-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 595,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-fluorobenzoílo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 598,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-cloropiridin-3-ilcarbonilo;
Procedimiento D; FIA-MS m/z 615,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-fluorobencilo:
N^{1}-[2-[1-(2-fluorobencil)piperidin-4-iloxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
\vskip1.000000\baselineskip
La base libre de
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-metoxi-2-(4-piperidiniloxi)benzoil]-1,2-benzenodiamina
(30 mg, 60 \mumol) se combinó en un vial de tapa de rosca de 4 ml
con un aldehído neto (180 \mumol) de elección, después la mezcla
se disolvió o suspendió en 1 ml de MeOH anhidro:AcOH (95:5) recién
preparado. A la mezcla aldehído-amina se añadieron
500 \mul de una solución madre recién preparada de
cianoborohidruro sódico (15,1 mg/ml en MeOH anhidro:AcOH a 95:5, 2
equivalentes de cianoborohidruro sódico respecto a la amina),
después se tapó el vial y se agitó durante la noche a temperatura
ambiente en un agitador de plataforma orbital a 350 rpm. Las
mezclas de reacción brutas se purificaron en cartuchos de SCX de un
modo sustancialmente equivalente al descrito en lo que antecede
para el Ejemplo 104. en algunos casos fue necesario realizar una
purificación en gel de sílice tras la etapa de purificación en SCX.
En el presente ejemplo, la
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4metoxi-2-(4-piperidiniloxi)benzoil]-1,2-benzenodiamina
se alquiló en condiciones reductoras con
2-fluorobenzaldehído para proporcionar
N^{1}-[2-(2-fluorobencilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina.
FIA-EM m/z 584,0 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
R = 2-metilbencilo:
Procedimiento B; FIA-EM m/z 580,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = 2-tienilmetilo:
Procedimiento B; FIA-EM m/z 572,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = 3-tienilmetilo:
Procedimiento B; FIA-EM m/z 572,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-piridinilmetilo: Procedimiento B;
FIA-EM m/z 567,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = ciclopropilmetilo:
Procedimiento B; FIA-EM m/z 530,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,2-dimetilpropilo: Procedimiento B;
FIA-EM m/z 546,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = fenetilo: Procedimiento B;
FIA-EM m/z 580,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metoxibencilo; Procedimiento
B.
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-trifluorometilbencilo: Procedimiento B;
FIA-EM m/z 634,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-pirrolilmetilo: Procedimiento B;
FIA-EM m/z 555,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-fluorofenilamino)tiocarbonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 629,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R tiene el valor indicado
se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de
un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y
los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento
indicado o mediante un procedimiento de otro modo
indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
R = BOC:
N^{1}-[2-[2-(4-terc-butoxicarbonilpipericin-1-il)etoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
4-metoxisalicilato de metilo
(7,91 g, 43,4 mmol),
2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)etanol
(10,0 g, 43,4 mmol) y trifenilfosfina (PPh_{3}) (11,3 g, 43,4
mmol) en THF (190 ml) se enfriaron hasta 0ºC en N_{2}. Gota a
gota se añadió DIAD (8,54 ml, 43,4 mmol) y la reacción se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante
18 horas, el THF se eliminó al vacío, el residuo se suspendió en
diclorometano y se lavó con agua, se secó y el disolvente se
eliminó al vacío para dar un aceite amarillo. Después de disolver
el aceite en éter dietílico y la solución se dejó reposar durante 18
horas, el óxido de trifenilfosfina se filtró, el disolvente se
eliminó al vacío y el producto bruto se purificó en gel de
sílice usando HPLC preparativa y un gradiente de hexano y EtOAc
para dar 11,0 g (64,3%) un aceite amarillo claro.
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-C se preparó ácido
2-[2-(4-terc-butoxi-carbonilpiperacin-1-il)etoxi]-4metoxibenzoico
a partir de
2-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperacin-1-il)etoxi]-4
metoxibenzoato de metilo (11,0 g, 27,9 mmol) para dar 5,9 g (55,6%)
de una espuma blanca.
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-D se preparó
N^{1}-[2-[2-(4-terc-butoxi-carbonilpiperacin-1-il)etoxi]4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
a partir de ácido
2-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)etoxi]-4-metoxibenzoico
(1,0 g, 2,63 mmol) y
N1-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
para dar 0,551 g (34,7%) de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 604,1 (M)
Anal. for C_{33}H_{40}N_{4}O_{7}:
Calcd: | C, 65,55; H, 6,67; N, 9,27; | |
Encontrado: | C, 65,83; H, 6,52; N, 9,10. |
\newpage
R = H:
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-metoxi-2-(2-piperacinil)etoxi]benzoil]-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 102, se preparó
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-metoxi-2-[2-(1-piperacinil)etoxi]benzoil]-1,2-benzenodiamina
a partir de
N^{1}-[2-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperacin-1-il)etoxi]-4metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
(0,50 g, 0,827 mmol) para dar 0,391 g (93,7%) del compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 505,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-fluorobenzoílo: Procedimiento A;
FIA-EM m/z 627,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
1-metilpirrol-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 612,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-fluorobencilo: Procedimiento B;
FIA-EM m/z 613,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
1-metilpirrol-2-ilmetilo:
Procedimiento B; FIA-EM m/z 598,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-tienilcarbonilo: Procedimiento A;
FIA-EM m/z 615,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = 2-tienilmetilo:
Procedimiento B; FIA-EM m/z 601,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-(2-tientl)-2-oxoacetilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 643,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-tienil)acetilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 629,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R = 3-tienilmetilo:
Procedimiento B; FIA-EM m/z 601,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-tienilcarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 615,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-fluorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento
A; FIA-EM m/z 642,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-(2-tientl)-etilaminocarbonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 658,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R tiene el valor indicado
se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de
un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y
los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento
indicado o mediante un procedimiento de otro modo
indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
R = BOC:
N^{1}-[2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-il)etoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 501-A se preparó
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-il)etoxi]-4-metoxibenzoato
de metilo a partir de 4-metoxisalicilato de metilo
(13,0 g, 71,1 mmol) para dar 21,3 g (76,1%) de un aceite
amarillo.
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-C se preparó ácido
2-[2-(1-terc-butoxi-carbonilpiperidin-2-il)etoxi]-4metoxibenzoico
a partir de
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-il)etoxi]-4
metoxibenzoato de metilo (21,3 g, 54,1 mmol) para dar 18,5 g
(90,2%) de un cristal transparente incoloro.
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-D, se preparó
N^{1}-[2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)etoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
a partir de ácido
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)etoxi]-4-metoxibenzoico
(3,13 g, 8,25 mmol) y
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
(2,00 g, 8,25 mmol). El material bruto se purificó usando una
columna SCX (Varian, 60 cc/10 g, prelavada con MeOH). El material
bruto se cargó en CHCl_{3}:MeOH a 9:1 y el producto se lavó a
través de la columna con la misma. La concentración del lavado al
vacío dio 4,36 g (87,6%) de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 604,3 (M+H)+
\newpage
R = H:
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-metoxi-2-(2-piperidinil)etoxi]benzoil]-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 102, se preparó
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-metoxi-2-[2-(2-piperidinil)etoxi]benzoil]-1,2-benzenodiamina
a partir de
N^{1}-[2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-il)etoxi]-4metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
(1,00 g, 1,66 mmol) para producir 0,615 g (73,8%) de una espuma
blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 504,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-ilacetilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 644,2 (M+H)+, 642,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-tienilcarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 614,0 (M+H)+, 612,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-(2-tientl)-2-oxoacetilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 642,2 (M+H)+, 640,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(3-tienil)acetilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 628,0 (M+H)+, 626,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-metiltien-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 628,2 (M+H)+, 626,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-(2-tientl)-1-oxobutilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 656,2 (M+H)+, 654,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
1-metilpirrol-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 611,2 (M+H)+, 609,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metilpiridin-3-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 623,2 (M+H)+, 621,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-(2-piridinil)-1-oxopropilo:
Procedimiento ¿; FIA-EM m/z 623,2 (M+H)+, 621,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-fluorobenzoílo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 626,2 (M+H)+, 624,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-fluorofenilacetilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 640,2 (M+H)+, 638,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
R =
4-fluorofenilacetilo; Procedimiento D;
FIA-EM m/z 640,2 (M+H)+, 638,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-fluorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento
A; FIA-EM m/z 641,0 (M+H)+, 639,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-(2-tienil)-1-oxopropilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 657,2 (M+H)+, 655,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-fluorofenilamino)tiocarbonilo;
Procedimiento A; FIA-EM m/z 657,3 (M+H)+, 655,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-tienil)acetilo; Procedimiento D;
ES-EM m/z 628,3 (M+H)+, 626,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = bencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 594,3 (M+H)+, 592,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metoxibencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 624,3 (M+H)+, 622,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,3-dimetoxibencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 654,3 (M+H)+, 652,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 2-etoxibencilo:
Procedimiento B; ES-EM m/z 638,3 (M+H)+, 636,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 3-tienilmetilo;
Procedimiento B; ES-EM m/z 600,2 (M+H)+, 598,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R tiene el valor indicado
se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de
un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y
los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento
indicado o mediante un procedimiento de otro modo
indicado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
R = BOC:
N^{1}-[2-(3-(terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
A una solución de neopentanolamina (75 g, 728
mmol) y carbonato sódico (77,2 g, 728 mmol) en
p-dioxano (1 l) y agua (1 l) a 0ºC se añadió
dicarbonato de di-terc-butilo (175
g, 801 mmol). Después de agitar durante la noche, la solución se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se lavó de nuevo con salmuera y después se
secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 139
g (94%) de un jarabe espeso incoloro.
^{1}RMN
ii. De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 501-A, 4-metoxisalicilato
(16,4 g, 90,0 mmol) y
3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropanol
(18,3 g, 90,0 mmol) dieron 23,2 g (70,1%) de un aceite amarillo.
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo
101-C,2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metoxibenzoato
de metilo (23,2 g, 63,1 mmol) dio 21,0 g (94,11%) de un aceite
pegajoso incoloro.
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-D, se acoplaron ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metoxibenzoico
(2,92 g, 8,25 mmol) y
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
(2,00 g, 8,25 mmol). El material bruto se disolvió en diclorometano
y se añadió poliestireno aminometilado para eliminar el cloruro
ácido sin reaccionar. La resina se filtró, la solución se añadió
directamente a una columna SCX (Varian, 60 cc/10 g, prelavada con
MeOH) y el producto se lavó a través de la columna con
CHCl_{3}:MeOH a 9:1. La concentración del lavado al vacío dio
3,50 g (73,4%) de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 578,3 (M+H)+;
\vskip1.000000\baselineskip
R = H:
N^{1}-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 102,
N^{1}-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
(2,00 g, 3,46 mmol) dio un aceite amarillo tras cromatografía en
SCX. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (CHCl_{3}:MeOH) para dar 1,4 g (84,8%) de una espuma
blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 478,3 (M+H)+;
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-tienilcarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 588,2 (M+H)+, 586,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(3-tienil)acetilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 602,2 (M+H)+, 600,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-metiltien-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 602,2 (M+H)+, 600:2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-(2-tientl)-1-oxobutilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 630,2 (M+H)+, 628,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
1-metilpirrol-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 585,2 (M+H)+, 583,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-(4-fluorofenil)-2-oxoacetilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 630,2 (M+H)+, 628,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
1-metil-5-oxopirrolidin-3-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 603,2 (M+H)+, 601,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-fluorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento
A; FIA-EM m/z 615,2 (M+H)+, 613,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-(2-tientl)-etilaminocarbonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 631,4 (M+H)+, 629,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-fluorofenilamino)tiocarbonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 631,2 (M+H)+, 629,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-clorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento
A; FIA-EM m/z 631,2 (M+H)+, 629,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-fluorofenil)aminosulfonilo: Procedimiento
C; FIA-EM m/z 636,0 (M+H)+, 634,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-tienilsulfonilo; Procedimiento C;
FIA-EM m/z 624,2 (M+H)+, 622,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metoxicarboniltien-2-sulfonilo:
Procedimiento C; FIA-EM m/z 682,2 (M+H)+, 680,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-1-metoxicarbonil-2-metilpropilaminocarbonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 649,2 (M+H)+, 647,6
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
A un aldehído (94,2 \mumol. 1,5 eq.) de
elección en un vial con tapa de rosca de 1 ml se añadió
N^{1}-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
(30 mg, 62,8 \mumol) en forma de una solución en MeOH (0,25 ml).
El vial se tapó y dejó reposar a temperatura ambiente. Tras 1 hora
se añadió NaBH_{4} sólido en exceso y el vial se dejó tapado a
temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con
MeOH (0,5 ml) y CHCl_{3} (0,5 ml) y se añadió una gota de AcOH.
La solución se aplicó a un cartucho de extracción de fase sólida SCX
de 1 g prelavado con 6 cc (MeOH) y el cartucho se lavó con 2 x 5 ml
de CHCl_{3}:MeOH (9:1). El producto se eluyó con 2 x 5 ml de
CHCl_{3}:2N NH_{3} a 3:1 en MeOH y el disolvente se eliminó
al vacío para dar el producto purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
R = 3-metilbencilo:
Procedimiento E; FIA-EM m/z 582,3 (M+H)+, 580,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metiltien-3-ilmetilo:
Procedimiento E; FIA-EM m/z 588,2 (M+H)+, 586,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metoxibencilo: Procedimiento E;
FIA-EM m/z 598,3 (M+H)+, 596,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 4-metilbencilo:
Procedimiento E; FIA-EM m/z 582,3 (M+H)+, 580,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-fluorobencilo: Procedimiento E;
FIA-EM m/z 586,2 (M+H)+, 584,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-fluorobencilo: Procedimiento E;
FIA-EM m/z 586,2 (M+H)+, 584,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,3-metilendiozibencilo: Procedimiento E;
FIA-EM m/z 612,2 (M+H)+, 610,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 2-metilbencilo:
Procedimiento E; FIA-EM m/z 582,3 (M+H)+, 580,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 2-bromobencilo:
Procedimiento E; FIA-EM m/z 646,2 (M+H)+, 648,2 (M
+3)
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,4-dimetilbencilo: Procedimiento E;
FIA-EM m/z 596,3 (M+H)+, 594,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
5-metilimidazol-4-ilmetilo:
Procedimiento E; FIA-EM m/z 572,3 (M+H)+, 570,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 3-tienilmetilo:
Procedimiento E; FIA-EM m/z 574,2 (M+H)+, 572,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 2-tienilmetilo:
Procedimiento E; FIA-EM m/z 574,2 (M+H)+, 572,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 2-clorobencilo:
Procedimiento E; FIA-EM m/z 602,2 (M+H)+, 600,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
1-metilpirrol-2-ilmetilo:
Procedimiento E; FIA-EM m/z 571,3 (M+H)+, 569,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R tiene el valor indicado
se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de
un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y
los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento
indicado o mediante un procedimiento de otro modo
indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
R = BOC:
N^{1}-[2-(3-(terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al
ejemplo 101-B, el
4-terc-butilsalicilato de metilo
(véase el Ejemplo 901-C más adelante para la
preparación de
4-terc-butilsalicilato de metilo,
1,10 g, 5,28 mmol) se alquiló con
3-bromo-N-(terc-butoxicarbonil)propilamina
(1,88 g, 7,92 mmol) para dar 1,00 g (51,8%) de
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoato
de metilo en forma de un aceite amarillo.
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-C,
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-tercbutilbenzoato
de metilo (1,00 g, 2,74 mmol) dio 0,75 g (78,0%) de un aceite
amarillo claro.
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-D, se preparó
N^{1}-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
a partir de ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoico
(0,75 g, 2,13 mmol) y
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
(0,516 g, 2,13 mmol). La amina sin reaccionar se eliminó pasando el
producto bruto a través de una columna SCX (60 cc/10 g, prelavada
con MeOH) y se añadió una resina IRA-900 (forma MeO)
para eliminar el ácido sin reaccionar. Tras 1,5 horas, la resina se
filtró y la solución se concentró al vacío para dar 0,319 g (26,0%)
de una espuma amarilla.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 575,0 (M)
\newpage
R = H:
N^{1}-[2-(3-aminopropoxi)-4-terc-butoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 102,
N^{1}-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
(0,315 g, 0,547 mmol) dio 0,258 g (99%) de una espuma blanca;
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 575,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-tienilcarbonilo; Procedimiento D;
FIA-EM m/z 603,0
(M+NH_{3}+)
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-terc-butilciclohexilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 659,4
(M+NH_{3}+)
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-l-oxobutilo
[N-BOC-O-t-butil-L-treonilo]:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 750,4
(M+NH_{3}+)
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(3-tienil)acetilo: Procedimiento D;
ES-EM m/z 600,0 (M+H)+, 598,0
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
1-metilpirrol-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; ES-EM m/z 583,0 (M+H)+, 581,0
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R tiene el valor indicado
se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de
un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y
los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento
indicado o mediante un procedimiento de otro modo
indicado.
\newpage
R = BOC;
N^{1}-[2-(1-(terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)1,2-benzenodiamina
4-terc-butil-2-hidroxibenzoato
de metilo (2,04 g, 9,8 mmol) se introdujo en 250 ml de RBF seco
junto con 1-Boc4-hidroxipiperidina
(1,97 g, 9,8 mmol) y trifenilfosfina (2,57 g, 9,8 mol). Los sólidos
se disolvieron en 50 ml de THF seco; después la mezcla se enfrió en
hielo con agitación en atmósfera de nitrógeno. A la solución
enfriada se añadió, gota a gota, azodicarboxilato de diisopropilo
(DIAD) (1,98 g, 1,92 ml, 9,8 mmol) durante 20 minutos. La mezcla se
agitó unos minutos en hielo, después se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente y se dejó en agitación durante la noche. La
mezcla de reacción se concentró al vacío, se repartió entre 200 ml
cada uno de agua y diclorometano y la capa orgánica se lavó con
salmuera, después se secó sobre sulfato sódico y se volvió a
concentrar al vacío. El residuo amarillo se disolvió en 70 ml de
éter, después se enfrió (-10ºC) para precipitar la mayoría del
óxido de trifenilfosfina. La mezcla se filtró, se volvió a
concentrar y después se purificó en un cromatógrafo Waters Prep 500
(dos cartuchos, hexanos a través de hexanos:EtOAc a 7:3) para dar el
producto del título (2,41 g, 63%) en forma de un aceite
incoloro.
IR (KBr): 1720, 1.682 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 391,3 (M+).
Análisis para C_{22}H_{33}NO_{5}:
Calcd: | C, 67,49; H, 8,50; N, 3,58; | |
Encontrado: | C, 67,43; H, 8,64; N, 3,58. |
En 50 ml de RBF se suspendió
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoato
de metilo (2,4 g, 6,1 mmol) en 25 ml de THF:agua 3:1 para dar una
emulsión ligera, después se añadió monohidrato de LiOH sólido (567
mg, 13,5 mmol), el matraz estaba equipado con un condensador de
reflujo y la mezcla se calentó a 50ºC con agitación durante 16
horas. La mezcla se diluyó con 75 ml de agua y se lavó dos veces con
éter dietílico. La capa acuosa se acidificó hasta un pH de
aproximadamente 2 con NaHSO_{4} 1N y la pasta resultante se
extrajo dos veces con porciones de 100 ml de EtOAc. Las capas de
EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, después se
concentraron al vacío para dar 2,1 g (91%) del ácido del título en
forma de una espuma blanca frágil.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FIA-EM, m/z 378,6 (M+); 376,4
(M-1)-.
Análisis para C_{21}H_{31}NO_{5}:
Calcd: | C, 66,82; H, 8,28; N, 3,71; | |
Encontrado: | C, 66,65; H, 8,11; N, 3,72. |
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-D, se preparó
N^{1}-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-tercbutilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
a partir de ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoico
y
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
IR (KBr): 2964, 1695, 1658, 1.608 cm^{-1}
FIA-EM, m/z 602,4 (M+); 600,4
(M-1)-.
Análisis para
C_{35}H_{43}N_{3}O_{6}:
Calcd: | C, 69,86; H, 7,20; N, 6,98; | |
Encontrado: | C, 69,68; H, 6,93; N, 6,83. |
\vskip1.000000\baselineskip
R = H:
N^{1}-[4-terc-butil-2-(4-piperidiniloxi)benzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 102, se preparó
N^{1}-[4-terc-butil-2-(4-piridiniloxi)benzoil)-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
a partir de
N^{1}-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FIA-EM, m/z 502,3 (M+); 500,3
(M-1)-.
Análisis para
C_{30}H_{35}N_{3}O_{4}:
Calcd: | C, 71,83; H, 7,03; N, 8,38; | |
Encontrado: | C, 69,96; H, 6,96; N, 8,08. |
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-fluorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento
A; ES-EM m/z 639,3 (M+H)+, 637,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
1-metilpirrol-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; ES-EM m/z 609,3 (M+H)+, 607,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = bencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 592,3 (M+H)+, 590,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 2-bromobencilo:
Procedimiento B; ES-EM m/z 670/672,3 (M+H)+,
668,3/670,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-fluorobencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 610,3 (M+H)+, 608,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 2-clorobencilo:
Procedimiento B; ES-EM m/z 626,3 (M+H)+, 624,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metoxibencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 622,4 (M+H)+, 620,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,3-dimetoxibencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 652,4 (M+H)+, 650,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 2-etoxibencilo:
Procedimiento B; ES-EM m/z 636,4 (M+H)+, 634,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-trifluorometilbencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 660,3 (M+H)+, 658,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 2-metilbencilo:
Procedimiento B; ES-EM m/z 606,4 (M+H)+, 604,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,4-dimetilbencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 620,4 (M+H)+, 618,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-fluorobencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 610,3 (M+H)+, 608,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-trifluorometilbencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 660,3 (M+H)+, 658,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 3-metilbencilo:
Procedimiento B; ES-EM m/z 606,3 (M+H)+, 604,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-fluorobencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 610,3 (M+H)+, 608,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-fluorofenilamino)tiocarbonilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 655,3 (M+H)+, 653,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 2-tienilmetilo:
Procedimiento B; ES-EM m/z 598,3 (M+H)+, 596,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-metiltien-2-ilmetilo:
Procedimiento B; ES-EM m/z 612,3 (M+H)+, 610,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-(2-tientl)-2-oxoacetilo:
Procedimiento D; ES-EM m/z 640,3 (M+H)+, 638,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2-tienil)acetilo: Procedimiento D;
ES-EM m/z 626,3 (M+H)+, 624,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 3-tienilmetilo:
Procedimiento B; ES-EM m/z 598,3 (M+H)+, 596,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-trifluorometilbencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 660,3 (M+H)+, 658,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 4-metilbencilo;
Procedimiento B; ES-EM m/z 606,3 (M+H)+, 604,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 2-nitrobencilo:
Procedimiento B; ES-EM m/z 637,3 (M+H)+, 635,3
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,4-difluorobencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 628,3 (M+H)+, 626,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,6-dimetoxibencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 652,4 (M+H)+, 650,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = ciclopropilmetilo:
Procedimiento B; ES-EM m/z 556,3 (M+H)+, 554,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,3-metilendiozibencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 636,3 (M+H)+, 634,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-terc-butiltiobencilo:
Procedimiento B; ES-EM m/z 680,4 (M+H)+, 678,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-(2-tientl)-etilaminocarbonilo:
Procedimiento A; ES-EM m/z 655,3 (M+H)+, 653,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-Fluoro-2-metilbencilo:
Procedimiento B; ES-EM m/z 624,3 (M+H)+, 622,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,5-dimetilbencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 620,4 (M+H)+, 618,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,6-difluorobencilo: Procedimiento B;
ES-EM m/z 628,3 (M+H)+, 626,4
(M-1)-
en la que R tiene el valor indicado
se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de
un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y
los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento
indicado o mediante un procedimiento de otro modo
indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
R = BOC;
N^{1}-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-D, se acoplaron ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-terc-butilbenzoico
(1,50 g, 3,95 mmol) y
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
(1,92 g, 7,92 mmol), para dar, tras retirada de la SCX de la
anilina sin reaccionar, una espuma amarillo claro.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FIA-EM m/z 604,4 (M+H)+, 602,5
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = H:
N^{1}-[2-(3-(amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 102,
N^{1}-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
(1,50 g, 2,48 mmol) dio 1,08 g (86,4%) de una espuma amarillo
claro.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d6);
FIA MS m/z 504,3 (M+H)+, 502,4 (M-1)-.
\vskip1.000000\baselineskip
R =
1-metilpirrol-2-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 611,4 (M+H)+, 609,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metiltien-3-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 628,4 (M+H)+, 626,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-tienilcarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 614,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-fluorobenzoílo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 626,3 (M+H)+, 624,6
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-(2-tientl)-2-oxoacetilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 642,3 (M+H)+, 640,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(3-tienil)acetilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 628,5 (M+H)+, 626,5
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-piridinilcarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 609,3 (M+H)+, 607,5
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metil-2H-pirazol-3-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 612,4 (M+H)+, 610,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metilbenzoílo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 622,5 (M+H)+, 620,8
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metiltiobenzoílo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 654,4 (M+H)+, 652,5
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metoxibenzoílo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 638,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-(2-piridinil)-1-oxopropilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 637,4 (M+H)+, 635,5
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 630,4 (M+H)+, 628,6 (M
-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metiltien-3-ilmetilo:
Procedimiento E; FIA-EM m/z 614,4 (M+H)+, 612,5
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = 2-metilbencilo:
Procedimiento E; FIA-EM m/z 608,4 (M+H)+, 606,6
(M-1)-
en la que R tiene el valor indicado
se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de
un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y
los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento
indicado o mediante un procedimiento de otro modo
indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
R = BOC:
N^{1}-[2-(3-(terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etoxi-benzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)1,2-benzenodiamina
4-hidroxisalicilato de metilo
(10,0 g, 59,5 mmol) se disolvió en DMF. Se añadió yoduro de etilo
(9,74 g, 62,4 mmol), seguido por carbonato potásico (8,63 g, 62,4
mmol) y la mezcla de reacción se agitó en N_{2} a temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío
para eliminar la mayoría del DMF y el residuo se suspendió en EtOAc
y se lavó con agua (2 veces), se secó y se concentró al vacío para
dar un sólido blancuzco. La recristalización en hexano dio 6,41 g
(54,9%) de 4-etoxisalicilato de metilo en forma de
un sólido blancuzco.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 196,0 (M)
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-B, el 4-etoxisalicilato
de metilo (6,30 g, 32,1 mmol) se alquiló con
3-bromo-N-terc-butoxicarbonilpropilamina
(11,5 g, 48,2 mmol) para dar, tras purificación en gel de sílice
usando una columna Waters prep 500 (gradiente hexano:EtOAc), 8,7 g
(77,0%) de un sólido blanco altamente cristalino.
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-C, la saponificación del
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etoxibenzoato
de metilo (8,70 g, 24,6 mmol) dio 7,11 g (85,6%) de ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etoxibenzoico
en forma de un sólido céreo.
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-D, el ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etoxibenzoico
(1,00 g, 2,95 mmol) y
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
(0,715 g, 2,95 mmol) dio, tras recristalización en hexanos:EtOAc,
1,18 g (71%) de
N^{1}-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etoxi-benzoil]-N^{2}-(4metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 564,2 (M+H)+;
\vskip1.000000\baselineskip
R = H:
N^{1}-[2-(3-aminopropoxi)-4-etoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 102,
N^{1}-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etoxi-benzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
(1,15 g, 2,04 mmol) dio 0,869 g (91,9%) de la amina en forma de una
espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 464,3 (M+H)+;
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2-(BOC-amino)-3-(benciloxicarbonilo)-1-oxopropilo
[N-BOC-\beta-Bencil-L-a-aspartilo]:
Procedimiento D;
FIA-EM m/z 769,4 (M+H)+
FIA-EM m/z 769,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2-(BOC-amino)-4-metil-1-oxopentilo
[N-BOC-L-leucilo]:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 677,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-2-(BOC-amino)-3-metil-1-oxobutilo
[N-BOC-L-valilo]:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 663,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-ciclohexil-1-oxobutilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 616,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-metil-1-oxobutilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 548,2 (M+H)+, 546,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-metil-1-oxopentilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 562,2 (M+H)+, 560,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = ciclohexilacetilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 588,2 (M+H)+, 586,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-adamantilaminocarbonilo: Procedimiento A;
FIA-EM m/z 641,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-tienilcarbonilo: Procedimiento A;
FIA-EM m/z 574,2 (M+H)+, 572,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = benciloxicarbonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 598,2 (M+H)+, 596,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R = aliloxicarbonilo: Procedimiento
A; FIA-EM m/z 548,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(1R,2S,5R)-2-metil-5-isopropilciclohexiloxicarbonil
[(-)-mentiloxicarbonilo]: Procedimiento A;
FIA-EM m/z 646,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-adamantilcarbonilo: Procedimiento A;
FIA-EM m/z 626,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3,3-dimetil-1-oxobutilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 562,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2-metilciclopropilcarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 546,4 (M+H)+, 544,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
2,2-dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-ilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 604,2 (M+H)+, 602,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
trans-2-fenilciclopropilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 608,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-1-etoxicarbonil-3-metilbutilaminocarbonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 649,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(S)-1-etoxicarbonil-2-metilpropilaminocarbonilo:
Procedimiento A; FIA-EM m/z 635,2 (M+H)+, 633,2
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2S,3S)-2-(BOC-Amino)-3-metil-1-oxopentilo
[N-BOC-L-Isoleucilo]:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 677,4 (M+H)+, 675,6
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
4-t-butilciclohexilcarbonilo:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 630,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
(2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-1-oxobutilo
[N-BOC-O-t-butil-L-treonilo]:
Procedimiento D; FIA-EM m/z 721,4 (M+H)+, 719,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-tienilcarbonilo: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 574,4
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R =
3-ciclohexil-1-oxopropilo;
Procedimiento D; FIA-EM m/z 602,2 (M+H)+, 600,4
(M-1)-
en la que R^{q} tiene el valor
indicado se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a
partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o
fórmula II y los reactivos y condiciones adecuados para el
procedimiento indicado o mediante un procedimiento de otro modo
indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{q} = bencilo:
N^{1}-[4-benciloxi-2-(3-terc-butoxicarbonilamino-propoxi)benzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
El 4-hidroxisalicilato de metilo
(20,0 g, 119 mmol) se disolvió en DMF (400 ml), después se añadieron
carbonato potásico (17,2 g, 125 mmol) y bromuro de bencilo (21,4 g,
125 mmol) usando DMf adicional (400 ml) para ayudar en la
transferencia.
Se añadió yoduro de potasio (3,0 g) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 48
horas. El DMF se eliminó al vacío, el residuo se suspendió en EtOAc,
se lavó con agua (3 veces), salmuera y se secó. La capa orgánica se
concentró al vacío y el producto bruto se recristalizó en
EtOAc:hexano para dar 17,9 g (61,1%) de un sólido blanco. Una
segunda recristalización del material recuperado del filtrado dio
un 6,2 g adicionales (21,2%) del producto.
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 201-B, el
4-benciloxi-2-hidroxibenzoato
de metilo (17,9 g, 72,7 mmol) di, tras purificación en gel de
sílice en una Waters prep 500 (hexano:EtOAc), 26,5 g (87,7%) de un
aceite viscoso, transparente incoloro.
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-C, el
4-benciloxi-2-(3-terc-butoxicarbonilamino-propoxi)benzoato
de metilo (26,0 g, 62,6 mmol) dio 22,5 g (89,6%) del ácido
correspondiente en forma de un sólido blanco.
De un modo sustancialmente equivalente al
Ejemplo 101-D, el ácido
4-benciloxi-2-(3-terc-butoxicarbonilamino-propoxi)benzoico
de metilo (4,98 g, 12,4 mmol) y
N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
(3,00 g, 12,4 mmol) se acoplaron para dar 5,10 g (659,7%) del
compuesto del título en forma de una espuma blanca tras purificación
en cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc) en un instrumento
Waters prep 500.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 626,4 (M+H)+;
Anal. para C_{36}H_{39}N_{3}O_{7}:
Calcd: | C, 69,10; H, 6,28; N, 6,72; | |
Encontrado: | C, 69,19; H, 6,30; N, 6,42. |
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz Erlynmeyer se pesó Pd/C 10% (0,150
g) y el Pd/C se humedeció con etanol.
N^{1}-[4-benciloxi-2-(3-terc--butoxicarbonilaminopropoxi)benzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
(1,00 g, 1,60 mmol) se añadió en etanol (60 ml), el matraz se selló
con un septo y el contenido se lavó con gas hidrógeno (2 veces). El
matraz se equipó con un globo lleno de hidrógeno, después se agitó a
temperatura ambiente. Tras 2,5 horas, el catalizador paladio se
filtró y se lavó con etanol adicional. El etanol se eliminó al
vacío para dar un aceite incoloro. El material bruto se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (CHCl_{3}:EtOAc) para dar
0,462 g (54%) del producto indicado en forma de una espuma
blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 536,1 (M+H)+;
Un alcohol R^{q}OH) de elección (56 mmol) se
combinaron
N1-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-propoxi)-4-hidroxibenzoil]-N^{2}-(4metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
(30,0 mg, 56 mmol) y trifenilfosfina (14,7 mg, 56 mmol) en un tubo
de ensayo de 12x75 ml, que después se tapó con un septo de goma. El
tubo se lavó con nitrógeno, se añadió THF (0,5 ml) y el tubo se
enfrió hasta-10ºC en un bloque frío. Se añadió DIAD
(11,3 mg, 56 \mumol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h
a medida que el bloque de reacción se calentaba hasta la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se cargó directamente
en una columna SCX SPE (Varian, 6 cc/1 g, preacondicionada con
metanol), la columna se lavó con CHCl_{3}:MeOH (9:1) y el
producto eluyó con CHCl_{3}:MeOH a 9:1 que contenía NH_{3} 0,2N.
El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice para dar el éter deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{q} =
4-piridinilmetilo: Procedimiento F;
FIA-EM m/z 627,2 (M+H)+, 625,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R^{q} =
2-(1-pirrolidinill)etilo: Procedimiento F;
FIA-EM m/z 633,2
(M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
R^{q} =
2-(4-morfolinil)etilo: Procedimiento F;
FIA-EM m/z 649,4 (M+H)+, 647,4
(M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
R^{q} =
2-(1-piperidinil)etilo; Procedimiento F;
FIA-EM m/z 647,4 (M+H)+, 645,6
(M-1)-
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula I
(o su sal farmacéuticamente
aceptable), en la
que:
cada uno de A^{4} y A^{5} es CH, o
uno de A^{4} y A^{5} es CH y el otro es
C-CN, o
uno de A^{4} y A^{5} es CH y el otro es
N;
Q^{1} es fenilo (en el que el fenilo puede
llevar uno, dos o tres sustituyentes en las posiciones 3, 4 ó 5
seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo,
ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi, difluorometoxi,
hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino,
hidroxi y 3,4-metilenedioxi; y, además, el fenilo
puede llevar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro en
la posición 2 y/o 6) o
Q^{1} es un heteroarilo con anillo de 5
miembros (en el que el anillo heteroarilo de 5 miembros es un anillo
aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos
seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido al
carbonilo en un átomo de carbono y que además puede llevar uno o más
sustituyentes metilo en el carbono o nitrógeno y puede llevar uno o
más sustituyentes halo), o
Q^{1} es un heteroarilo con anillo de 6
miembros (en el que el anillo heteroarilo de 6 miembros es un anillo
aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que
además puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro flúor,
nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo);
R^{1} es
-(CH_{2})_{i}-Q-(CH_{2})_{j}-NRR^{a}
en el que:
a) Q es un enlace sencillo y la suma de i y j es
2, 3 ó 4;
b) Q es -C(CH_{3})_{2}-, i es
1, y j es 1;
c) Q es -CHR^{b}, i es 0, j es 2, y R^{a} y
R^{b} juntos son -(CH_{2})_{2}-;
d) Q es -CHR^{b}, i es 2, j es 0, y R^{a} y
R^{b} juntos son -(CH_{2})_{4}-; o
e) Q es -NR^{b}; i es 2; j es 2; y R^{a} y
R^{b} juntos son -(CH_{2})_{2}-;
en el que, a menos que se haya definido en lo
que antecede, R^{a} es hidrógeno;
R es hidrógeno, alquilo (1-6C),
CH2-R^{c}, fenetilo, -COR^{d}, -COCOR^{e},
CO(CH_{2})_{f}-R^{f} (en el que
f es 1, 2 ó 3), -CONH-R^{g},
-CSNH-R^{h},
-CO-OR^{i},-SO2R^{j} o -SO_{2}NHR^{k};
R^{c} es cicloalquilo(3-6C), fenilo (en el
que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo,
ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo,
alcoxi(1-2C), difluorometoxi, hidroximetilo,
alquiltio(1-4C), formilo, acetilo, vinilo,
nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi),
heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo
anillo de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos
seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido al
metileno en un átomo de carbono y que, además, puede llevar uno o
más sustituyentes metilo en el carbono o el nitrógeno y puede llevar
uno o más sustituyentes halo en el carbono),heteroarilo con anillo
de 6 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 6 miembros es
un anillo de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que,
además, puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro, flúor,
nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo) o
aminocarbonilo;
R^{d} es alquilo(1-6C),
cicloalquilo(3-6C) (en el que el cicloalquilo
puede llevar uno o dos grupos alquilo(1-4C)
o un grupo fenilo), 2-adamantilo, fenilo (en el que
el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo,
aminometilo, metilo, alcoxi(1-2C),
difluorometoxi, hidroximetilo,
alquiltio(1-4C), formilo, acetilo, vinilo,
nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilenedioxi),
heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo con
anillo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que
incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno
y nitrógeno, y que puede llevar uno o más sustituyentes
alquilo(1-4C) en el carbono y un sustituyente
metilo en el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo
o un sustituyente metilsulfonilo en el carbono), heteroarilo con
anillo de 6 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 6
miembros es un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos
nitrógenos y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes
amino, cloro, flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o
metilo),
benzo[b]tien-2-ilo,
1-metil-5-oxopirrolidin-3-ilo,
2,2-dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-ilo
o 4-morfolinilo;
o -COR^{d} es el residuo acilo de un
\alpha-aminoácido natural o un derivado protegido
del mismo en el que el grupo protector está constituido por un
grupo de t-butoxicarbonilo (BOC) de un residuo
amino, un grupo de t-butiléter
(O-t-Bu) para un residuo hidroxi, un
benciltioéter (S-bencilo) para un residuo
sulfhidrilo, un im-bencilo para un residuo de
histidina imidazol y un éster bencílico para un residuo carboxi, y
en el que un grupo azufre de metionina puede, en su lugar, ser el
derivado oxo o dioxo y un nitrógeno de la prolina puede llevar un
metilo, o el residuo acilo es
(S)-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilo
[L-piroglutamilo],
(R)-3-BOC-tiazolidin-4-ilcarbonilo
o
(R)-tiazolidin-4-ilcarbonilo;
R^{e} es fenilo (que puede llevar uno o más
sustituyentes halo o metilo), furanilo o tienilo;
R^{f} es
cicloalquilo(3-6C), fenilo (que puede llevar
uno o más sustituyentes halo o metilo) furanilo, tienilo,
-1,2-metil-1,2,5-tiadiazol-3-ilo,
piridilo, carboxi, [alcoxi(1-2C)]carbonilo,
dimetilamino, 4-morfolinilo,
1-tetrazolilo, o
2-(2-metoxietoxi)etoxi);
R^{g} es alquilo(1-6C),
cicloalquilo(3-6C),
2-adamantilo, fenilo (que puede llevar uno o más
sustituyentes halo, ciano o metilo),
-(CH_{2})_{2}R^{w} (en el que R^{w} es
[alcoxi(1-2C)]-carbonilo o
tienilo), -(CH_{2})_{3}R^{x} (en el que R^{x} es
dimetilamino) o
(S)-1-metoxicarbonil-2-metilpropilo;
R^{h} es fenilo (que puede llevar uno o más
sustituyentes halo o metilo);
R^{i} es alquilo(1-6C),
alilo, bencilo, 2-metoxietilo o
(1R,2S,5R)-2-metil-5-isopropilciclohexil
[(-)-mentilo];
Rj es fenilo (que puede llevar uno o más
sustituyentes halo, ciano o metilo), heteroarilo con anillo de 5
miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 5 miembros es un
anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres
heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que
puede llevar uno o más sustituyentes
alquilo(1-4C) en carbono y un sustituyente
metilo en el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo
o un sustituyente piridilo o
[alcoxi(1-2C)]carbonilo en el carbono);
R^{k} es fenilo (que puede llevar uno o más
sustituyentes halo o metilo); y
R^{2} es alquilo(1-4C)
o -O-R^{q} en el que
R^{q} es alquilo(1-4C),
4-piridinilmetilo o
-(CH_{2})_{2}-R^{r}, en el que R^{r}
es 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo
o 4-morfolinilo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que: halo es flúor, cloro, bromo o yodo; para un grupo alquilo o la
porción alquilo de un grupo alcoxi o alquiltio:
alquilo(1-2C) es metilo o etilo;
alquilo(1-4C) es metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, 2-metilpropilo o
t-butilo; alquilo(1-6C) es
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
2-metilpropilo, t-butilo, pentilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo,
hexilo o 3,3-dimetilbutilo;
cicloalquilo(3-6C) es ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que Q^{1} es 4-metoxifenilo,
4-clorofenilo o
5-cloropiridin-2-ilo.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el
que Q^{1} es 4-metoxifenilo.
5. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que R^{2} es
t-butilo, metoxi, etoxi,
4-piridinilmetoxi o
-O-(CH_{2})_{2}-R^{r}, en la que
R^{r} es 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo o 4-morfolinilo.
6. El compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{2} es t-butilo, metoxi o etoxi.
7. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que R es hidrógeno,
isopropilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopropilmetilo,
bencilo (cuyo fenilo puede llevar un sustituyente metilendioxi,
etoxi, t-butiltio, nitro, bromo, cloro o
trifluorometilo o uno o dos sustituyentes seleccionados de forma
independiente de flúor, metilo o metoxi),
2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo (que
puede llevar un sustituyente 2-metilo),
2-pirrolilmetilo (que puede llevar un sustituyente
1-metilo),
5-metilimidazol-4-ilmetilo,
2-piridilmetilo aminocarbonilmetilo, fenetilo,
acetilo, pivaloílo, 3-metilbutanoílo,
3,3dimetilbutanoílo, 4-metilpentanoílo,
2-metilciclopropilcarbonilo,
trans-2-fenilciclopropilcarbonilo,
4-t-butilciclohexilcarbonilo,
2-adamantilcarbonilo, benzoílo (que puede llevar un
sustituyente flúor, metilo,
4-t-butilo, metoxi o metiltio), 2- o
3-furancarbonilo (que puede llevar un sustituyente
t-butilo, cloro o bromo o uno o dos sustituyentes
metilo), 2-o 3-tiofenocarbonilo (que
puede llevar un sustituyente cloro, bromo, metilo o metilsulfonilo
o dos sustituyentes cloro o un sustituyente bromo y metilo),
1-metilpirrol-2-carbonilo,
5-metilisoxazol-3-ilcarbonilo,
5-tiazolilcarbonilo, 1
metilpirazol-4-ilcarbonilo,
2-metil-2H-pirazol-3-ilcarbonilo,
2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilcarbonilo,
2-piridilcarbonilo,
3-piridilcarbonilo (que puede llevar un
sustituyentes cloro o metilo en la posición 2),
benzo[b]tien-2-ilcarbonilo,
1-metil-5-oxopirrolidin-3-ilcarbonilo,
2,2-dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-ilcarbonilo,
4-morfolinilcarbonilo,
2-(2-fluorofenil)-2-oxoacetilo,
2-(2-tienil)-2-oxoacetilo,
ciclohexilacetilo,
3-ciclohexil-1-oxopropilo,
4-ciclohexil-1-oxobutilo,
2-fluorofenilacetilo,
4-fluorofenilacetilo,
2-tienilacetilo,
3-(2-tienil)-1-oxopropilo,
4-(2-tienil)-1-oxobutilo,
3-tienilacetilo,
4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-ilacetilo,
3-(2-piridil)propanoílo,
3-carboxipropanoílo, dimetilaminoacetilo,
3-(4-morfolinil)-1-oxopropilo,
(1-tetrazolil)-acetilo,
2-(2-metoxietoxi)etoxiacetilo,
-CONH-R^{g} [en el que R^{g} es metilo, etilo,
isopropilo, butilo, ciclohexilo, 2-adamantilo,
fenilo, 2-fluorofenilo,
2-clorofenilo,
4-ciano-fenilo,
2-(etoxicarbonil)etilo,
2-(2-tienil)etilo,
2-(3-tienil)etilo,
3-(dimetilamino)propilo o
(S)-1-metoxicarbonil-2-metilpropilo],
2-fluorofenilaminotiocarbonilo,
t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, (2-metoxietoxi)carbonilo,
(1R,2S,SR)-2-metil-5-isopropilciclohexiloxicarbonilo
[(-)-mentiloxicarbonilo],
4-cianofenilsulfonilo,
2-tienilsulfonilo,
2-metoxicarboniltien-3-ililsulfonilo,
5-(2-piridinil)tien-2-ilsulfonilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilo,
5-cloro-1,3-dimetilpirazol-4-ilsulfonilo,
(2-fluorofenil)aminosulfonilo; o
R es
(S)-2,6-bis(BOC-amino)-1-oxohexil
[N^{2},N^{6}-di-BOC-L-Lisilo],
(S)-1-metilpirrolidin-2-ilcarbonil
[1-metil-L-Prolilo],
(S)-2-(BOC-amino)-1-oxopropil
[N-BOC-L-Alanilo],
(S)-2-(BOC-amino)-3-hidroxi-1-oxopropil
[N-BOCL-Serilo],
(S)-2-(BOC-amino)-4-metiltio-1-oxobutil
[N-BOC-L-Metionilo],
(S)-2-(BOC-amino)-4-metilsulfinil-1-oxobutil
[N-BOC-S-Oxo-L-metionilo],
(2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-1-oxobutil
[N-BOC-O-t-Butil-L-treonilo],
(S)2-(BOC-Amino)-3-(benciloxicarbonil)-1-oxopropil
[N-BOC-\beta-Bencil-L-\alpha-aspartilo],
(2S,3S)-2-(BOC-amino)-3-metil1-oxopentil
[N-BOC-L-Isoleucilo],
(S)-2-(BOC-amino)-4-metil-1-oxo-pentil
[N-BOC-L-Leucilo],
(S)-2-(BOC-amino)-3-metil-1-oxobutil
[N-BOC-L-Valilo],
(R)-3-BOC-tiazolidin-4-ilcarbonilo
o
(S)-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonil
[L-Piroglutamilo].
8. El compuesto según la reivindicación 7, en el
que R es hidrógeno o un valor de -COR^{d}.
9. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que Q es un enlace
sencillo y la suma de i y j es 3, o Q es CHR^{b}, i es 0, j es 2,
y R^{a} y R^{b} juntos son -(CH_{2})_{2}-.
10. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que cada uno de A^{4}
y A^{5} es CH.
11. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que A^{4} es CH y
A^{5} es N.
12. Una composición farmacéutica que comprende,
en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula I (o su sal
farmacéuticamente aceptable) según se proporciona en cualquiera de
las reivindicaciones 1-11.
13. Un compuesto de fórmula I, o su sal, según
una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su
uso en terapia.
14. Un compuesto de fórmula I, o su sal, según
una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su
uso como agente antitrombótico.
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