CN104387342A - 一种反式环己烷酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents

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郭章华
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Abstract

本发明涉及与血栓性疾病相关的药物领域。本发明涉及二步反应制备式(I)化合物的方法，特别是包括生成酰氯的反应。

Description

一种反式环己烷酰胺类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及与血栓疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对血栓性疾病有治疗作用的一种含反式环己烷酰胺结构的PAR-1拮抗剂，特别是一种二步反应制备式(I)化合物的方法。
背景技术
蛋白酶激活受体1(Protease Activated Acceptor-1，PAR-1)是最近发现的抗血小板类抗血栓药物的新靶点。蛋白酶激活受体1又叫凝血酶受体，凝血酶被凝血连锁激活后通过PAR-1受体作用于血小板从而激活血小板，引起血小板聚集从而引起血栓和凝血。PAR-1引起的血栓中富含血小板成分，是动脉血栓的主要成因。PAR-1拮抗剂能阻断凝血酶激活血小板，从而阻断动脉血栓形成，可以用于治疗急性冠状动脉疾病(Acute Coronary Syndrome)。已经有几个PAR-1抑制剂处于临床研究(Chackalamannil S.，Thrombin Receptor(Protease Activated Receptor-1)Antagonists as Potent Antithrombotic Agents with Strong Antiplatelet Effects，J. Med.Chem.，2006，49(18)，5389-5403)。
传统的用于防治血栓性疾病的药物分为三类。第一类是抗凝血类，分为直接凝血酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂，该类药物通过作用于凝血连锁的不同环节来抑制血栓形成，具有抑制各种血栓形成的作用，如维生素K拮抗剂和Xa因子抑制剂等；第二类是抗血小板类，如COX-1抑制剂和ADP受体拮抗剂等，该类药物主要用于防治动脉血栓；第三类是纤维蛋白溶解剂，主要用于溶解血液中形成的纤维蛋白。
抗血小板药物多是传统的动脉血栓防治药物，如氯吡格雷和阿司匹林等。这些药物的缺点是出血风险比较大。而作为新发现的抗血小板类抗血栓药物的PAR-1拮抗剂，则具有较小的出血风险，因此这类化合物可以作为治疗动脉血栓的很有前景的药物。
本申请人发明了一种全新的含反式环己烷酰胺结构的PAR-1拮抗剂，其结构如式(I)所示，它们可以用于制备抗动脉血栓疾病的药物。
本发明是针对该式(I)化合物的一种新制备方法。
发明内容
本发明公开了一种良好的二步反应制备式(I)化合物的方法，特别是包括生成酰氯的反应，具有较高的收率。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
制备式(I)化合物的方法如下：
步骤说明如下：
(1)化合物II转化为对应的酰氯II-C，使用的试剂选自SOCl2、(COCl)2、PCl5和PCl3。
(2)II-C在碱存在下与化合物III反应，得到化合物I。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
一只100mL圆底烧瓶中，加入1.84g(10mmol)化合物II和10mL重蒸的SOCl2，而后在搅拌下升温回流3小时。
反应混合物在减压下蒸出过量的SOCl2，残余物II-C以20mL干燥的二氯甲烷溶解，所得混合物在冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加由1.68g(10mmol)III和3.04g(30mmol)三乙胺溶于5mL干燥的二氯甲烷制成的溶液，继续在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。
反应混合物倾倒入冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到产物I，白色固体。ESI-MS，m/z＝335([M+H]+)。总收率达约80％。
实施例2
一只100mL圆底烧瓶中，加入1.84g(10mmol)化合物II和12mLPCl3，而后在搅拌下升温回流2小时。
反应混合物在减压下蒸出过量的PCl3，残余物II-C以20mL干燥的二氯甲烷溶解，所得混合物在冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加由1.68g(10mmol)III和3.04g(30mmol)三乙胺溶于5mL干燥的二氯甲烷制成的溶液，继续在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。
反应混合物倾倒入冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到产物I，白色固体。总收率约75％。

Claims (3)

1.一种制备式(I)结构化合物的方法，
具体步骤如下：
(1)化合物II转化为对应的酰氯II-C；
(2)II-C在碱存在下与化合物III反应，得到化合物I。
2.权利要求1所述的制备式(I)结构化合物的方法，其步骤(1)使用的试剂选自SOCl2、(COCl)2、PCl5和PCl3。
3.权利要求2所述的制备式(I)结构化合物的方法，其步骤(1)使用的试剂选自SOCl2。
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