CN104557656B - 含卤苯和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

含卤苯和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104557656B
CN104557656B CN201510017444.0A CN201510017444A CN104557656B CN 104557656 B CN104557656 B CN 104557656B CN 201510017444 A CN201510017444 A CN 201510017444A CN 104557656 B CN104557656 B CN 104557656B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
diene
salt
formula
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201510017444.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104557656A (zh
Inventor
蔡子洋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ma Jianren
Mang Yanhong
Shang Guojun
Shen Sue
Original Assignee
Foshan Saiweisi Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Foshan Saiweisi Pharmaceutical Technology Co Ltd filed Critical Foshan Saiweisi Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority to CN201510017444.0A priority Critical patent/CN104557656B/zh
Publication of CN104557656A publication Critical patent/CN104557656A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104557656B publication Critical patent/CN104557656B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及与血栓性疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含卤苯和二烯金刚烷结构的PAR-1拮抗剂、其制备方法及用途。

Description

含卤苯和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及与血栓疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对血栓性疾病有治疗作用的一类含卤苯和二烯金刚烷结构的PAR-1拮抗剂及其制备方法，含有它们的药物组合物以及在治疗血栓性疾病上的用途。
背景技术
蛋白酶激活受体1(ProteaseActivatedAcceptor-1，PAR-1)是最近发现的抗血小板类抗血栓药物的新靶点。蛋白酶激活受体1又叫凝血酶受体，凝血酶被凝血连锁激活后通过PAR-1受体作用于血小板从而激活血小板，引起血小板聚集从而引起血栓和凝血。PAR-1引起的血栓中富含血小板成分，是动脉血栓的主要成因。PAR-1拮抗剂能阻断凝血酶激活血小板，从而阻断动脉血栓形成，可以用于治疗急性冠状动脉疾病(AcuteCoronarySyndrome)。已经有几个PAR-1抑制剂处于临床研究(ChackalamannilS.,ThrombinReceptor(ProteaseActivatedReceptor-1)AntagonistsasPotentAntithromboticAgentswithStrongAntiplateletEffects,J.Med.Chem.,2006,49(18),5389-5403)。
传统的用于防治血栓性疾病的药物分为三类。第一类是抗凝血类，分为直接凝血酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂，该类药物通过作用于凝血连锁的不同环节来抑制血栓形成，具有抑制各种血栓形成的作用，如维生素K拮抗剂和Xa因子抑制剂等；第二类是抗血小板类，如COX-1抑制剂和ADP受体拮抗剂等，该类药物主要用于防治动脉血栓；第三类是纤维蛋白溶解剂，主要用于溶解血液中形成的纤维蛋白。
抗血小板药物多是传统的动脉血栓防治药物，如氯吡格雷和阿司匹林等。这些药物的缺点是出血风险比较大。而作为新发现的抗血小板类抗血栓药物的PAR-1拮抗剂，则具有较小的出血风险，因此这类化合物可以作为治疗动脉血栓的很有前景的药物。
本发明公开了一类含卤苯和二烯金刚烷结构的PAR-1拮抗剂，它们可以用于制备抗动脉血栓疾病的药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有良好抗血栓形成活性的具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗动脉血栓方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
其中，X选自卤素取代基。
更优选以下具有通式I的化合物，
化合物II按照文献方法合成(US4001223)。化合物II与PPh3反应得到季鏻盐，而后使用强碱处理得到Wittig试剂，再与III反应，得到的二烯使用I2处理后得到全反式二烯IV；IV水解得到V；V与VI在缩合剂存在下反应，得到产物I。
其中，所述强碱选自正丁锂、异丁锂、叔丁锂、六甲基二硅氮基钠、六甲基二硅氮基钾、六甲基二硅氮基锂、二异丙基氨基锂；所述缩合剂选自N,N'-二环己基碳化二亚胺、N-乙基-N'-二甲胺基碳化二亚胺、羰基二咪唑。
其中，X的定义如前所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐，包括但是不限于与各种无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸等形成的盐，也包括与各种有机酸如乙酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸以及各种氨基酸等形成的盐。
本发明所述通式I化合物具有PAR-1的拮抗作用，可作为有效成分用于制备抗血栓方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体外模型验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-500mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
2.43g(10mmol)化合物II和2.62g(10mmol)PPh3溶于20mL干燥的THF中，在氮气保护下回流过夜。反应混合物冷却到室温后，得到一白色浑浊溶液。在氮气保护下冷却到-78℃，慢慢滴加6.25mL(10mmol,1.6M)n-BuLi的正己烷溶液。滴加完毕后，继续搅拌一小时，再滴加化合物1.28g(10mmol)III溶于2mLTHF制成的溶液。滴加完毕后，反应混合物慢慢升温至室温，而后回流1小时。反应混合物倾倒入冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液中加入0.50g碘，室温下搅拌过夜。反应混合物用100mL5％硫代硫酸钠溶液洗涤，，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到产物IV的纯品；白色固体，ESI-MS,m/z＝275([M+H]+)。
1.37g(5mmol)化合物IV溶于15mL甲醇中，加入1mL30％的NaOH溶液，而后升温回流10分钟。反应混合物冷却后，倾倒入100mL冰水中，用浓盐酸调节pH＝2。用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到产物V的纯品；白色固体，ESI-MS,m/z＝245([M-H]-)。
0.74g(3mmol)化合物V和0.57g(3mmol)化合物VI-1溶于5mL干燥的THF中，加入0.62g(3mmol)DCC，室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。反应混合物冷却后，倾倒入100mL冰水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到产物I-1的纯品；白色固体，ESI-MS,m/z＝417([M-H]-)。
实施例2-4
参照实施例1的方法，合成了具有通式I的下列化合物。
实施例5参比化合物D1的制备
为充分说明本发明化合物的有益效果，申请人记载了实验过程中发现的下式化合物D1(未公开)，作为药效参比化合物。
合成方法如下：
2.43g(10mmol)化合物II和2.62g(10mmol)PPh3溶于20mL干燥的THF中，在氮气保护下回流过夜。反应混合物冷却到室温后，得到一白色浑浊溶液。在氮气保护下冷却到-78℃，慢慢滴加6.25mL(10mmol,1.6M)n-BuLi的正己烷溶液。滴加完毕后，继续搅拌一小时，再滴加化合物1.28g(10mmol)III溶于2mLTHF制成的溶液。滴加完毕后，反应混合物慢慢升温至室温，而后回流1小时。反应混合物倾倒入冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液中加入0.50g碘，室温下搅拌过夜。反应混合物用100mL5％硫代硫酸钠溶液洗涤，，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到产物IV的纯品；白色固体，ESI-MS,m/z＝275([M+H]+)。
1.37g(5mmol)化合物IV溶于15mL甲醇中，加入1mL30％的NaOH溶液，而后升温回流10分钟。反应混合物冷却后，倾倒入100mL冰水中，用浓盐酸调节pH＝2。用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到产物V的纯品；白色固体，ESI-MS,m/z＝245([M-H]-)。
0.74g(3mmol)化合物V和0.52g(3mmol)化合物VI-5溶于5mL干燥的THF中，加入0.62g(3mmol)DCC，室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。反应混合物冷却后，倾倒入100mL冰水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到产物D1的纯品；白色固体，ESI-MS,m/z＝399([M-H]-)。
实施例6体外血小板聚集抑制试验
在96孔板中，在TRAP(凝血酶受体活化肽)诱导的血小板聚集中进行物质的药理学试验。注射器中预先加入3.13％的柠檬酸钠溶液，然后抽入20mL健康志愿者的血液，在1500g下离心20分钟，将富含血小板的血浆(PRP)分离出来并以1μLPGE1溶液(500μg/mL的乙醇溶液)/mLPRP的量进行处理。在室温下孵育5分钟后，将其在1200g下离心20分钟以除去白细胞。将不含白细胞的PRP以5mL/份分批转移到15mL的PP管中，并在3600g下离心使血小板沉淀。而后，滗出上层血浆，将得自5mLPRP的血小板沉淀重新混悬于1mLTyrode(120mMNaCl，2.6mMKCl，12mMNaHCO3，0.39mMNaH2PO4，10mMHEPES，0.35％BSA，5.5mM葡萄糖，pH＝7.4)中，并用Tyrode调节至3×105/μL的血小板计数。将13mL这种细胞混悬液用866μL的10mMCaCl2溶液处理，以每孔120μL的量将其吸至96孔板中，在96孔板的孔中已经提前加入了15μL待测试物质。在室温下黑暗中孵育30分钟，加入15μLTRAP溶液(70-100μM)作为激动剂，在SpectraMax中37℃下振荡20分钟，在650nm下纪录动力学，计算阴性对照(tyrode/DMSO)和阳性对照(15μL激动剂/DMSO)的曲线下面积，并将差异定为100％。将待测试化合物以系列稀释物的形式吸移，一式两份地进行测定，同样测定各物质浓度的AUC，计算与对照相比的AUC抑制％。通过该抑制％按照4参数方程借助非线性回归分析计算IC50值。下表给出了结果。
化合物 血小板凝聚的抑制IC50(μM)
I-1 0.16
I-2 0.23
I-3 0.59
I-4 0.78
参比化合物D1 0.94
从上表可以看出，本发明的化合物在血小板凝聚试验中均表现出较好的抑制作用。

Claims (4)

1.具有通式I结构的化合物及其药学上可以接受的盐，
其中，X选自卤素取代基。
2.权利要求1所定义的通式I化合物，选自：
3.合成权利要求1-2任一所定义的通式I的化合物的方法：
化合物II与PPh3反应得到季鏻盐，而后使用强碱处理得到Wittig试剂，再与III反应，得到的二烯使用I2处理后得到全反式二烯IV；IV水解得到V；V与VI在缩合剂存在下反应，得到产物I；其中所述强碱为正丁锂；所述缩合剂选自N,N'-二环己基碳化二亚胺、N-乙基-N'-二甲胺基碳化二亚胺、羰基二咪唑；X的定义如权利要求1-2任一所述。
4.权利要求1-2任一项所定义的通式I化合物及其药学上可以接受的盐在制备治疗血栓性药物方面的应用。
CN201510017444.0A 2015-01-13 2015-01-13 含卤苯和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途 Expired - Fee Related CN104557656B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510017444.0A CN104557656B (zh) 2015-01-13 2015-01-13 含卤苯和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510017444.0A CN104557656B (zh) 2015-01-13 2015-01-13 含卤苯和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104557656A CN104557656A (zh) 2015-04-29
CN104557656B true CN104557656B (zh) 2016-06-01

Family

ID=53074834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510017444.0A Expired - Fee Related CN104557656B (zh) 2015-01-13 2015-01-13 含卤苯和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104557656B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1332726A (zh) * 1998-11-02 2002-01-23 卫福有限公司 吡咯烷化合物及其药物用途
CN1524072A (zh) * 2001-03-03 2004-08-25 Ĭ��ר���ɷ����޹�˾ 含异戊二烯基的衍生物和它们在治疗血栓栓塞疾病或肿瘤中的用途
EP1803709A1 (en) * 2004-09-30 2007-07-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
WO2009071101A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Action Pharma A/S N-modified aminoguanidine derivatives
ES2572615T3 (es) * 2008-08-15 2016-06-01 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos inhibidores pirrólicos de S-nitrosoglutatión reductasa como agentes terapéuticos

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1332726A (zh) * 1998-11-02 2002-01-23 卫福有限公司 吡咯烷化合物及其药物用途
CN1524072A (zh) * 2001-03-03 2004-08-25 Ĭ��ר���ɷ����޹�˾ 含异戊二烯基的衍生物和它们在治疗血栓栓塞疾病或肿瘤中的用途
EP1803709A1 (en) * 2004-09-30 2007-07-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN104557656A (zh) 2015-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104072436A (zh) 对位取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104529927B (zh) 一类含卤代苯的恶二唑亚砜化合物、其制备方法和用途
CN104098520A (zh) 苯基三唑希夫碱类化合物、其制备方法和用途
CN104072439A (zh) 卤素取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072437A (zh) 双取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104557656B (zh) 含卤苯和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104447486B (zh) 二烯氟代金刚烷类化合物、其制备方法和用途
CN104529860B (zh) 一种含硝基苯和二烯氟代金刚烷结构的化合物及制备方法
CN104478782B (zh) 一类含烷氧苯基和二烯氟代金刚烷结构的化合物和用途
CN104447484B (zh) 含烷氧苯基和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104496926B (zh) 一类含二烯四氮唑结构的化合物、其制备方法和用途
CN104447483B (zh) 含苯胺和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104529923B (zh) 二烯四氮唑硝基苯类化合物、其制备方法和用途
CN104447482B (zh) 一种含硝基苯和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104529859B (zh) 含苯胺和二烯氟代金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104496879A (zh) 一种含腈基苯和二烯氟代金刚烷结构的化合物和用途
CN104447485A (zh) 一种含腈基苯和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104513212B (zh) 一类含硝基苯的恶二唑亚砜化合物、其制备方法和用途
CN104529930B (zh) 一类含腈基苯的噁二唑亚砜化合物、其制备方法和用途
CN104496925B (zh) 二烯四氮唑类化合物、其制备方法和用途
CN104478781A (zh) 二烯金刚烷类化合物、其制备方法和用途
CN104478819B (zh) 二烯四氮唑苯胺类化合物、其制备方法和用途
CN104529931B (zh) 一类含烷氧对位取代苯的恶二唑亚砜化合物、其制备方法和用途
CN104496927B (zh) 二烯四氮唑卤苯类化合物、其制备方法和用途
CN104529929B (zh) 含烷氧取代苯的恶二唑亚砜化合物、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Compound containing halobenzene and diene adamantane structure as well as preparation method and application of compound

Effective date of registration: 20170816

Granted publication date: 20160601

Pledgee: Guangdong Nanhai Rural Commercial Bank branch branch of Limited by Share Ltd

Pledgor: FOSHAN SAIWEISI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Registration number: 2017990000756

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20190604

Granted publication date: 20160601

Pledgee: Guangdong Nanhai Rural Commercial Bank branch branch of Limited by Share Ltd

Pledgor: FOSHAN SAIWEISI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Registration number: 2017990000756

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190930

Address after: No. 207, Luolong Town, Anzi District, Langfang City, Hebei Province 065000

Co-patentee after: He Lanlan

Patentee after: Du Fang

Co-patentee after: Gao Haihua

Co-patentee after: Cao Zeyu

Co-patentee after: Guo Zhongshan

Co-patentee after: Shen Sue

Co-patentee after: Zhou Lixia

Co-patentee after: Tan Dandan

Co-patentee after: Li Jiangyan

Co-patentee after: Shang Guojun

Co-patentee after: Chen Shuai

Co-patentee after: Li Qiuhong

Co-patentee after: Li Xu

Co-patentee after: Ma Jianren

Co-patentee after: Mang Yanhong

Co-patentee after: Meng Fang

Co-patentee after: Song Jingling

Co-patentee after: Tang Li

Co-patentee after: Zhang Bo

Co-patentee after: Zhao Jun

Address before: Chancheng district has 528000 Taiwan public in Guangdong province Foshan City No. 32 first floor 1636, shop No. 1637

Patentee before: FOSHAN SAIWEISI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

TR01 Transfer of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160601

Termination date: 20200113

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee