ES2339138T3 - Derivados de eteres aromaticos utiles como inhibidores de la trombina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que A3, A4, A5 y A6, junto con los dos carbonos a los cuales están unidos, completan un benceno sustituido en el que A3 es CR3, A4 es CR4, A5 es CR5, y A6 es CR6; en la que R3 es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o carboxi; uno de R4 y R5 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, RfO-, RfO2CCH2O-, HO(CH2)aO- (en el que a es 2, 3 ó 4), RfO2C-, RfO2CCH2-, nitro o RgNH-; el otro de R4 y R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi; en la que Rf es hidrógeno, alquilo C1-4 o bencilo; Rg es hidrógeno o RhSO2-; y Rh es alquilo C1-4 o dimetilamino; L1 es -CO-NH- o -SO2-NH-, de forma que -L1-Q1 es -CO-NH-Q1 o -SO2-NH-Q1; Q1 es Q1A, Q1B, o Q1C, en los que: Q1A es fenilo (en el que el fenilo puede portar uno, dos o tres sustituyentes en la posición o las posiciones 3, 4 ó 5 seleccionados independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi, difluorometoxi, hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi; y además el fenilo puede portar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro en la posición 2 y/o 6), Q1B es un anillo de heteroarilo de 5 miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 5 miembros un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido a L1 a través de un átomo de carbono, y que además puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno, y que puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno del anillo), y Q1C es un anillo de heteroarilo de 6 miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 6 miembros un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos, y que además puede portar uno o más sustituyentes amino, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo, y que puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno del anillo); o -L1-Q1 es piperazinocarbonilo (en el que el piperazino puede portar un sustituyente 4-metilo); L2 es carbonilo o metileno; R1 es -(CH2)i-Q-(CH2)j-NRaRb, en el que: a) Q es un enlace sencillo; la suma de i y j es 2, 3 ó 4; b) Q es oxi; i es 2; y j es 2; c) Q es -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, o -CH(OH)-; i es 1; y j es 1; d) Q es ciclohexan-1,4-diilo; i es 0; y j es 0; e) Q es -CH{(CH2)2.SCH3}; i es 1; y j es 0; f) Q es -CHRc; i es 0 ó 1; j es 1; y Rb y Rc juntos son -(CH2)k-, en el que k es 2 ó 3; g) Q es -CHRc; i es 1 ó 2; j es 0; y Rb y Rc juntos son -(CH2)4-; h) Q es -CHRc; i es 0; j es 2; y Rb y Rc juntos son -(CH2)2- o -C(CH3)2-CH2- (en los que el carbono CH2 está unido al nitrógeno); o i) Q es -CHRc; i es 1; j es 2; y Rb y Rc juntos son -(CH2)2-; en la que, a menos que se haya definido anteriormente, Ra es hidrógeno o Rd; y Rb es hidrógeno o alquilo C1-3 normal; o NRaRb es un grupo amino cíclico seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, hexahidroazepin-1-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo y octahidroazocin-1-ilo (pudiendo portar dicho grupo cíclico uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente carbamoílo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-hidroxietilo, pirrolidin-1-ilmetilo o 2-(pirrolidin-1-il)etilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, (acil C1-2)amino, o (alcoxi C1-4)carbonilamino sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno, un oxígeno o un azufre del anillo, o que no esté unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede portar un sustituyente alquilo C1-3, ciclopentilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilo, acetilo, furanilcarbonilo, fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente cloro, metilo o metoxi), piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo en un nitrógeno del anillo en la posición 4); o NRaRb es 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo o N(CH2Rw)2; Rd es alquilo C1-7 (pudiendo portar dicho alquilo uno o más sustituyentes Re sobre un carbono que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno, en el que Re es independientemente hidroxi, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3, amino (pudiendo portar dicho amino un grupo acetilo o uno o dos grupos alquilo C1-3 que pueden ser iguales o diferentes) o amino cíclico (seleccionándose dicho amino cíclico de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo)), o Rd es cicloalquilo C3-8 (pudiendo portar dicho cicloalquilo uno o más sustituyentes metilo y/o puede portar uno o más sustituyentes hidroxi sobre un carbono, incluyendo un carbono de metilo, que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno), o Rd es 3-fenilpropilo, hexahidro-2-oxoazepin-3-ilo, -CH2Rw, -CH(CH3)Rw, -CH2CH(OH)Rw, -CH2CH=CHRw, -(CH2)2Rw, -CH2CH(CH3)Rw, α-(hidroximetil)bencilo, (alcoxi C1-4)carbonilo, trifluoroacetilo, -COCH2Rx, -COYRy (en el que Y es un enlace sencillo, carbonilo o 1,2-etendiilo) o -CZNH-(CH2)zRz (en el que z es 0, 1, 2 ó 3; y Z es O o S); y en el que Rw es alquilo C1-4, etinilo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-7 (pudiendo portar dicho cicloalquilo uno o más sustituyentes metilo y/o puede portar uno o más sustituyentes hidroxi sobre un carbono, incluyendo un carbono de metilo, que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno), tetrahidrofuran-2-ilo, fenilo (que no está sustituido o que porta de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metilendioxi, nitro, carboxi, metoxicarbonilo y ciano), o heteroarilo (siendo dicho heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un carbono y puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno); Rx es carboximetilo, dimetilamino, tienilo, piridinilo o 1-tetrazolilo; RY es metilo, fenilo (que puede portar un sustituyente flúor o metilo), o heteroarilo (siendo dicho heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un carbono y puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno); y Rz es fenilo (que puede portar un sustituyente flúor o metilo), tienilo o piridinilo, o (con la condición de que z es 2 ó 3) Rz es alcoxi C1-2, di(alquil C1-2)amino, o amino cíclico (seleccionándose dicho amino cíclico de pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y tiomorfolin-4-ilo); o R1 es 4-oxociclohexilo; y R2 es flúor, cloro, aminometilo, 1-aminoetilo, 1-amino-1-metiletilo, -S(O)nRn (en el que n es 0, 1 ó 2), alquilo C1-6, fenilo (que puede portar un sustituyente cloro o metoxi en la posición 4), tienilo, -O-Rq o -NRsRt, en la que Rn es alquilo C1-2; Rq es alquilo C1-6 (pudiendo portar dicho alquilo un sustituyente flúor o metoxi en un carbono que no esté unido a oxígeno), cicloalquilo C3-7, o -CH2-Rr (en el que Rr es etinilo, ciano, carbamoílo, (alcoxi C1-2)carbonilo, fenilo o 1,2,4-triazol-3-ilo); y en la que Rs es hidrógeno, o alquilo C1-6, y Rt es hidrógeno o metilo, o -NRsRt es un grupo amino cíclico seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, y hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo (pudiendo portar dicho grupo cíclico uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente carbamoílo, hidroximetilo, metoximetilo, o 2-hidroxietilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, (acil 1-2)amino, o (alcoxi 1-4)carbonilamino sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno, oxígeno o azufre del anillo, ni esté unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede portar un sustituyente alquilo C1-3, acetilo, hidroxiacetilo o acetoxiacetilo sobre un nitrógeno del anillo en la posición 4); o -OR1 representa 1-(4-piridil)piperidin-4-ilcarbonilamino, y R2 es hidrógeno.
Description
Derivados de éteres aromáticos útiles como
inhibidores de la trombina.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
solicitud provisional de EEUU nº 60/630.984, presentada el 24 de
noviembre de 2004.
Esta invención se refiere a éteres aromáticos
que muestran actividad como inhibidores de la trombina y/o del
factor Xa y, por consiguiente, que son útiles antitrombóticos en
seres humanos. En particular, se refiere a éteres aromáticos que
tienen una alta actividad anticoagulante, una buena exposición oral
y actividad antitrombótica. Por tanto, esta invención se refiere a
nuevos éteres aromáticos que son inhibidores de la trombina y/o el
factor Xa, a composiciones farmacéuticas que contienen los éteres
aromáticos como ingredientes activos, y al uso de los éteres
aromáticos como anticoagulantes para la profilaxis y el tratamiento
de trastornos tromboembólicos, como trombosis venosa, embolia
pulmonar, trombosis arterial, en particular isquemia de miocardio,
infarto de miocardio y trombosis cerebral, estados hipercoagulables
generales y estados hipercoagulables locales, como después de
operaciones de angioplastia y de bypass coronario, y lesiones
generalizadas en tejidos que se relacionen con procesos
inflamatorios. Además, los éteres aromáticos con útiles como
anticoagulantes en aplicaciones in vitro.
El proceso de coagulación de la sangre, la
trombosis, es activado por una compleja cascada proteolítica que
conduce a la formación de trombina. La trombina elimina
proteolíticamente péptidos de activación de las cadenas A\alpha y
B\beta del fibrinógeno, que es soluble en el plasma sanguíneo,
iniciando la formación de fibrina insoluble. La formación de
trombina a partir de protrombina es catalizada por el factor Xa.
En la actualidad, la anticoagulación se logra
mediante la administración de heparinas y cumarinas. El control
farmacológico parenteral de la coagulación y la trombosis se basa en
la inhibición de la trombina mediante el uso de heparinas. Las
heparinas actúan indirectamente sobre la trombina acelerando el
efecto inhibidor de la antitrombina III endógena (el principal
inhibidor fisiológico de la trombina). Debido a que los niveles de
antitrombina III varían en el plasma, y debido a que la trombina
unida a los coágulos parece resistente a este mecanismo indirecto,
las heparinas pueden ser un tratamiento ineficaz. Debido a que se
cree que los ensayos de coagulación están asociados con la eficacia
y la seguridad, los niveles de heparina deben controlarse con los
ensayos de coagulación (en particular el ensayo del tiempo de
tromboplastina parcial activada (APTT)). Las cumarinas impiden la
generación de trombina bloqueando la
gamma-carboxilación postraduccional en la síntesis
de protrombina y otras proteínas de este tipo. Debido a su mecanismo
de acción, el efecto de las cumarinas sólo puede desarrollarse con
lentitud, 6-24 horas después de la administración.
Además, no son anticoagulantes selectivos. Las cumarinas también
requieren un control con los ensayos de coagulación (en particular
el ensayo del tiempo de protrombina (PT)). En fechas recientes, ha
aumentado el interés en moléculas sintéticas pequeñas que muestren
una potente inhibición directa de la trombina y del factor Xa.
Véase, por ejemplo, B.Y. Zhu y R.M. Scarborough, Annual Reports in
Medicinal Chemistry (2000), 35, 83-102, Factor Xa
Inhibitors: Recent Advances in Anticoagulant Agents. Aunque las
heparinas y las cumarinas son anticoagulantes eficaces, aún son
necesarios anticoagulantes que actúen de forma selectiva sobre el
factor Xa y/o la trombina y que, independientemente de la
antitrombina III, ejerzan una acción inhibidora poco tiempo después
de su administración, preferiblemente mediante la vía oral, y que
no interfieran con la lisis de los coágulos sanguíneos, que es
necesaria para mantener la homeostasis. Los documentos WO
02/064567, WO 00/39111 y WO 99/00127 se refieren a carboxamidas
sustituidas, amidas aromáticas y derivados de carboximidamida,
respectivamente, demostrando todas ellas actividad como inhibidores
del factor Xa y, por consiguiente, son antitrombóticos útiles.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que los éteres aromáticos de la presente
invención, según se definen a continuación, son potentes inhibidores
de la trombina y/o el factor Xa, que pueden tener una alta
biodisponibilidad tras la administración oral.
Según la invención, se proporciona un compuesto
de fórmula I
o su sal farmacéuticamente
aceptable, en la
que:
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos carbonos a los cuales están unidos, completan un benceno
sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4},
A^{5} es CR^{5}, y A^{6} es CR^{6}; en la que
R^{3} es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o
carboxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, halógeno, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, R^{f}O-, R^{f}O_{2}CCH_{2}O-,
HO(CH_{2})_{a}O- (en el que a es 2, 3 ó 4),
R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}CCH_{2}-, nitro o R^{g}NH-;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno; y
R^{6} es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o
metoxi;
en la que R^{f} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o bencilo; R^{g} es hidrógeno o
R^{h}SO_{2}-; y R^{h} es alquilo C_{1-4} o
dimetilamino; L^{1} es -CO-NH- o
-SO_{2}-NH-, de forma que
-L^{1}-Q^{1} es
-CO-NH-Q^{1} o
-SO_{2}-NH-Q^{1};
Q^{1} es Q^{1A}, Q^{1B}, o Q^{1C}, en
los que:
Q^{1A} es fenilo (en el que el fenilo puede
portar uno, dos o tres sustituyentes en la posición o las posiciones
3, 4 ó 5 seleccionados independientemente de halógeno,
trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi,
difluorometoxi, hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo,
nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi; y además
el fenilo puede portar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi
o nitro en la posición 2 y/o 6),
Q^{1B} es un anillo de heteroarilo de 5
miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 5 miembros un anillo
aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos
seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido a
L^{1} a través de un átomo de carbono, y que además puede portar
uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno, y que
puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que
no esté unido a un nitrógeno del anillo), y
Q^{1C} es un anillo de heteroarilo de 6
miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 6 miembros un anillo
aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos, y que
además puede portar uno o más sustituyentes amino, nitro, metoxi,
metiltio, trifluorometilo o metilo, y que puede portar uno o más
sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un
nitrógeno del anillo); o
-L^{1}-Q^{1} es
piperazinocarbonilo (en el que el piperazino puede portar un
sustituyente 4-metilo);
L^{2} es carbonilo o metileno;
R^{1} es
-(CH_{2})_{i}-Q-(CH_{2})_{j}-NR^{a}R^{b},
en el que:
- a)
- Q es un enlace sencillo; la suma de i y j es 2, 3 ó 4;
- b)
- Q es oxi; i es 2; y j es 2;
- c)
- Q es -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, o -CH(OH)-; i es 1; y j es 1;
- d)
- Q es ciclohexan-1,4-diilo; i es 0; y j es 0;
- e)
- Q es -CH{(CH_{2})_{2}.SCH_{3}}-; i es 1; y j es 0;
- f)
- Q es -CHR^{c}; i es 0 ó 1; j es 1; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{k}-, en el que k es 2 ó 3;
- g)
- Q es -CHR^{c}; i es 1 ó 2; j es 0; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{4}-;
- h)
- Q es -CHR^{c}; i es 0; j es 2; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}- (en los que el carbono CH_{2} está unido al nitrógeno); o
- i)
- Q es -CHR^{c}; i es 1; j es 2; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{2}-;
en la que, a menos que se haya definido
anteriormente,
R^{a} es hidrógeno o R^{d}; y R^{b} es
hidrógeno o alquilo C_{1-3} normal;
o NR^{a}R^{b} es un grupo amino cíclico
seleccionado de azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
piperidin-1-ilo,
3,4-dideshidropiperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
hexahidroazepin-1-ilo,
hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo
y octahidroazocin-1-ilo (pudiendo
portar dicho grupo cíclico uno o más (por ejemplo, de uno a tres)
sustituyentes metilo sobre un carbono, o puede portar un
sustituyente carbamoílo, hidroximetilo, metoximetilo,
2-hidroxietilo,
pirrolidin-1-ilmetilo o
2-(pirrolidin-1-il)etilo
sobre un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino,
metilamino, dimetilamino,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo, (acil
C_{1-2})amino, o (alcoxi
C_{1-4})carbonilamino sobre un carbono que
no esté unido a un nitrógeno, un oxígeno o un azufre del anillo, o
que no esté unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede
portar un sustituyente alquilo C_{1-3},
ciclopentilo,
pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo,
2-hidroxietilo, acetilo, furanilcarbonilo, fenilo
(pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente cloro, metilo o
metoxi), piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo en un nitrógeno del
anillo en la posición 4); o NR^{a}R^{b} es
1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo
o N(CH_{2}R^{w})_{2};
R^{d} es alquilo C_{1-7}
(pudiendo portar dicho alquilo uno o más (por ejemplo, uno o dos)
sustituyentes R^{e} sobre un carbono que no esté unido
directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno, en el que
R^{e} es independientemente hidroxi, alcoxi
C_{1-3}, alquiltio C_{1-3},
amino (pudiendo portar dicho amino un grupo acetilo o uno o dos
grupos alquilo C_{1-3} que pueden ser iguales o
diferentes) o amino cíclico (seleccionándose dicho amino cíclico de
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo y
piperazin-1-ilo)), o R^{d} es
cicloalquilo C_{3-8} (pudiendo portar dicho
cicloalquilo uno o más (por ejemplo, de uno a tres) sustituyentes
metilo y/o puede portar uno o más (por ejemplo, uno o dos)
sustituyentes hidroxi sobre un carbono, incluyendo un carbono de
metilo, que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno
u oxígeno), o R^{d} es 3-fenilpropilo,
hexahidro-2-oxoazepin-3-ilo,
-CH_{2}R^{w}, -CH(CH_{3})R^{w},
-CH_{2}CH(OH)R^{w}, -CH_{2}CH=CHR^{w},
-(CH_{2})_{2}R^{w},
-CH_{2}CH(CH_{3})R^{w},
\alpha-(hidroximetil)bencilo, (alcoxi
C_{1-4})carbonilo, trifluoroacetilo,
-COCH_{2}R^{x}, -COYR^{y} (en el que Y es un enlace sencillo,
carbonilo o 1,2-etendiilo) o
-CZNH-(CH_{2})_{z}R^{z} (en el que z es 0, 1, 2 ó 3; y
Z es O o S); y en el que
R^{w} es alquilo C_{1-4},
etinilo, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-7}
(pudiendo portar dicho cicloalquilo uno o más (por ejemplo, de uno
a tres) sustituyentes metilo y/o puede portar uno o más (por
ejemplo, uno ó dos) sustituyentes hidroxi sobre un carbono,
incluyendo un carbono de metilo, que no esté unido directamente de
otra forma a un nitrógeno u oxígeno),
tetrahidrofuran-2-ilo, fenilo (que
no está sustituido o que porta de uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, metilo,
trifluorometilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metilendioxi, nitro,
carboxi, metoxicarbonilo y ciano), o heteroarilo (siendo dicho
heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a
tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o
es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres
átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un
carbono y puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un
carbono o nitrógeno);
R^{x} es carboximetilo, dimetilamino, tienilo,
piridinilo o 1-tetrazolilo;
R^{Y} es metilo, fenilo (que puede portar un
sustituyente flúor o metilo), o heteroarilo (siendo dicho
heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a
tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o
es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres
átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un
carbono y puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un
carbono o nitrógeno); y
R^{z} es fenilo (que puede portar un
sustituyente flúor o metilo), tienilo o piridinilo, o (con la
condición de que z es 2 ó 3) R^{z} es alcoxi
C_{1-2}, di(alquil
C_{1-2})amino, o amino cíclico
(seleccionándose dicho amino cíclico de
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo y
tiomorfolin-4-ilo); o R^{1} es
4-oxociclohexilo; y
R^{2} es flúor, cloro, aminometilo,
1-aminoetilo,
1-amino-1-metiletilo,
-S(O)_{n}R^{n} (en el que n es 0, 1 ó 2), alquilo
C_{1-6}, fenilo (que puede portar un sustituyente
cloro o metoxi en la posición 4), tienilo,
-O-R^{q} o -NR^{s}R^{t}, en la que
R^{n} es alquilo
C_{1-2};
R^{q} es alquilo C_{1-6}
(pudiendo portar dicho alquilo un sustituyente flúor o metoxi en un
carbono que no esté unido a oxígeno), cicloalquilo
C_{3-7}, o -CH_{2}-R^{r} (en
el que R^{r} es etinilo, ciano, carbamoílo, (alcoxi
C_{1-2})carbonilo, fenilo o
1,2,4-triazol-3-ilo);
y en la que
R^{s} es hidrógeno, o alquilo
C_{1-6}, y R^{t} es hidrógeno o metilo, o
-NR^{s}R^{t} es un grupo amino cíclico seleccionado de
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
3,4-dideshidropiperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo, y
hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo
(pudiendo portar dicho grupo cíclico uno o más sustituyentes metilo
sobre un carbono, o puede portar un sustituyente carbamoílo,
hidroximetilo, metoximetilo, o 2-hidroxietilo sobre
un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino,
metilamino, dimetilamino, (acil
_{1-2})amino, o (alcoxi
_{1-4})carbonilamino sobre un carbono que
no esté unido a un nitrógeno, oxígeno o azufre del anillo, ni esté
unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede portar un
sustituyente alquilo C_{1-3}, acetilo,
hidroxiacetilo o acetoxiacetilo sobre un nitrógeno del anillo en la
posición 4);
o -OR^{1} representa
1-(4-piridil)piperidin-4-ilcarbonilamino,
y R^{2} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se emplea en la presente, la expresión
"un compuesto de fórmula I" o la expresión "un compuesto de
la invención" incluye el compuesto y cualquier profármaco
convencional de éste, así como la sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto o profármaco.
En esta memoria se emplean las siguientes
definiciones, a menos que se indique lo contrario: halógeno es
flúor, cloro, bromo o yodo; alquilo, alcoxi, etc. indican grupos
lineales y ramificados, pero si un radical individual se denomina
"propilo" sólo incluye el radical de cadena lineal
("normal"), indicándose específicamente el isómero de cadena
ramificada como "isopropilo".
Los valores concretos para los grupos e
intervalos definidos en la presente incluyen los siguientes:
halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo; acilo
C_{1-2} es formilo o acetilo; para un grupo
alquilo o para la porción alquílica de un grupo alquiltio: alquil
C_{1-2} es metilo o etilo; alquilo
C_{1-3} normal es metilo, etilo o propilo;
alquilo C_{1-3} es metilo, etilo, propilo o
isopropilo; alquilo C_{1-4} es metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o t-butilo;
alquilo C_{1-6} es metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo o hexilo;
alquilo C_{1-7} es metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, t-butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
pentilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
3,3-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-(1-metiletil)-2-metilpropilo
o heptilo; cicloalquilo C_{3-6} es ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; cicloalquilo
C_{3-7} es ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; cicloalquilo
C_{3-8} es ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I
(o sus sales o profármacos, etc.) pueden existir y pueden aislarse
en formas isómeras, incluyendo formas tautómeras, isómeros cis o
trans, así como formas ópticamente activas, racémicas o
diastereómeras. Debe entenderse que la presente invención incluye un
compuesto de fórmula I en cualquiera de las formas tautómeras o
como sus mezclas; o como una mezcla de diastereómeros, así como en
forma de un diastereómero individual, y que la presente invención
incluye un compuesto de fórmula I como una mezcla de enantiómeros,
así como en forma de un enantiómero individual, poseyendo cualquiera
de dichas mezclas o formas propiedades inhibidoras contra la
trombina y/o el factor Xa, siendo muy conocido en la técnica el
modo de preparar o aislar las formas particulares y la forma en que
se determinan las propiedades inhibidoras contra la trombina y/o el
factor Xa mediante ensayos convencionales, incluyendo los descritos
a continuación.
Además, un compuesto de fórmula I (o su sal o
profármaco, etc.) puede mostrar polimorfismo o puede formar un
solvato con agua o un disolvente orgánico. La presente invención
también incluye cualquier forma polimórfica, cualquier solvato o
cualquiera de sus mezclas.
Un profármaco de un compuesto de fórmula I puede
formarse de una manera convencional con un grupo funcional del
compuesto, como con un grupo amino, hidroxi o carboxi.
Un compuesto particular de fórmula I es en el
que:
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es flúor, cloro, metoxicarbonilo,
carboxi, nitro o amino, y R^{5} es hidrógeno; o
R^{4} es hidrógeno, y R^{5} es hidrógeno,
flúor, cloro, yodo o ciano; y
R^{6} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto particular, o su sal, como se
describió anteriormente, es en el que:
L^{1} es -CO-NH-, de forma que
-L^{1}-Q^{1} es
-CO-NH-Q^{1};
Q^{1A} es 2-fluorofenilo,
2-metoxifenilo, 4-acetilfenilo,
4-clorofenilo, 4-metoxifenilo,
4-metiltiofenilo, 4-nitrofenilo,
2,4-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
4-bromo-2-clorofenilo,
4-cloro-2-metilfenilo,
2-cloro-4-nitrofenilo,
4-metoxi-2-nitrofenilo
o 2,4,6-triclorofenilo;
Q^{1B} es 2-tiazolilo,
4-metiltiazol-2-ilo,
5-metilisoxazol-3-ilo
o
1-metilpirazol-4-ilo;
y
Q^{1C} es 2-piridinilo,
5-fluoropiridin-2-ilo,
5-cloropiridin-2-ilo,
5-metilpiridin-2-ilo,
5-trifluorometilpiridin-2-ilo,
3-metilpiridin-2-ilo,
3-nitropiridin-2-ilo,
3,5-dicloropiridin-2-ilo,
4,6-dimetilpiridin-2-ilo
o
5-cloropirimidin-2-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto particular, o su sal, como se
describió ante, es en el que:
R^{1} es
-(CH_{2})_{2}-NR^{a}R^{b},
-(CH_{2})_{3}-NR^{a}R^{b},
-(CH_{2})_{4}-NR^{a}R^{b},
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-NR^{a}R^{b},
-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-NR^{a}R^{b},
-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-NR^{a}R^{b}, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{a}R^{b}, 1,4-ciclohexil-NR^{a}R^{b}, -CH_{2}-CH{(CH_{2})_{2}-SCH_{3}}CH_{2}-NR^{a}R^{b}, 3-pirrolidinilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3-pirrolidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3-piperidinilo que porta un grupo R^{a} en el nitrógeno, 3-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 2-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 2-(2-piperidinil)etilo que porta un grupo R^{a} en el nitrógeno, 4-piperidinilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3,3-dimetilpiperidin-4-ilo que porta R^{a} en el nitrógeno, o 4-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno;
-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-NR^{a}R^{b}, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{a}R^{b}, 1,4-ciclohexil-NR^{a}R^{b}, -CH_{2}-CH{(CH_{2})_{2}-SCH_{3}}CH_{2}-NR^{a}R^{b}, 3-pirrolidinilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3-pirrolidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3-piperidinilo que porta un grupo R^{a} en el nitrógeno, 3-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 2-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 2-(2-piperidinil)etilo que porta un grupo R^{a} en el nitrógeno, 4-piperidinilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3,3-dimetilpiperidin-4-ilo que porta R^{a} en el nitrógeno, o 4-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno;
R^{a} es hidrógeno o R^{d}; y R^{b} es
hidrógeno, metilo, etilo o propilo;
o NR^{a}R^{b} es
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
2-metilpirrolidin-1-ilo,
2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo,
2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo,
2-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-ilo,
2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-ilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilo,
2-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo,
3-(acetilamino)pirrolidin-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
piperidin-1-ilo,
2-metilpiperidin-1-ilo,
4-metilpiperidin-1-ilo,
2,6-dimetilpiperidin-1-ilo,
3,5-dimetilpiperidin-1-ilo,
3-carbamoilpiperidin-1-ilo,
4-carbamoilpiperidin-1-ilo,
2-(hidroximetil)piperidin-1-ilo,
3-(hidroximetil)piperidin-1-ilo,
4-(hidroximetil)piperidin-1-ilo,
2-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo,
2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-ilo,
4-hidroxipiperidin-1-ilo,
4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-ilo,
4-(piperidin-1-il)piperidin-1-ilo,
3,4-dideshidropiperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
3,5-dimetilmorfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-ciclopentilpiperazin-1-ilo,
4-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo,
4-acetilpiperazin-1-ilo,
4-(furan-1-ilcarbonil)piperazin-1-ilo,
4-fenilpiperazin-1-ilo,
4-(2-clorofenil)piperazin-1-ilo,
4-(3-clorofenil)piperazin-1-ilo,
4-(3-metilfenil)piperazin-1-ilo,
4-(2-metoxifenil)piperazin-1-ilo,
4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilo,
4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilo,
4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-ilo,
4-(pirazin-2-il)-piperazin-1-ilo,
hexahidroazepin-1-ilo,
2,2,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo,
3,3,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo,
4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo,
octahidroazocin-1-ilo,
1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo,
di(tiofen-2-ilmetil)amino,
di(2-metilbencil)amino o
di(ciclopropilmetil)amino; y
R^{d} es metilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, pentilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, hexilo,
3,3-dimetilbutilo,
1-(1-metiletil)-2-metilpropilo,
2-hidroxietilo,
2-hidroxi-1-metiletilo,
2-hidroxi-1,1-dimetiletilo,
1-hidroximetil-2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
3-hidroxi-2-metilpropilo,
4-hidroxibutilo,
1-hidroximetilpropilo,
3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo,
1-hidroximetil-2-metilpropilo,
1-hidroximetil-2,2-dimetilpropilo,
1-hidroximetil-3-metiltiopropilo,
1-hidroximetil-3-metilbutilo,
2-metoxietilo, 2-metiltioetilo,
2-(dimetilamino)etilo,
1-metil-2-(dimetilamino)etilo,
2,2-dimetil-3-(dimetilamino)propilo,
2-(acetilamino)etilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
2-(piperidin-1-il)etilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, 3-metilciclohexilo,
4-metilciclohexilo,
trans-4-hidroxiciclohexilo,
1-(hidroximetil)ciclopentilo, 3-fenilpropilo
o
hexahidro-2-oxoazepin-3-ilo,
o R^{d} es -CH_{2}R^{w}, en el que R^{w} es etinilo,
ciclopropilo, tetrahidrofuran-2-ilo,
fenilo, 2-fluorofenilo,
2-clorofenilo, 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo,
2,6-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo,
2-hidroxifenilo,
2-hidroxi-3-metoxifenilo,
2,3-metilendioxifenilo,
2-nitrofenilo, 2-carboxifenilo,
2-metoxicarbonilfenilo,
2-cianofenilo, 2-furanilo,
2-tienilo,
3-metiltien-2-ilo,
3-tienilo, 2-imidazolilo,
5-metilimidazol-4-ilo,
2-tiazolilo, 2-piridinilo,
3-piridinilo o 4-piridinilo, o
R^{d} es -CH(CH_{3})R^{w}, en el que R^{w} es
fenilo o 2-piridinilo, o R^{d} es
-CH_{2}CH(OH)R^{w}, en el que R^{w} es metilo,
t-butilo o trifluorometilo, o R^{d} es
-CH_{2}CH=CHR^{w}, en el que R^{w} es fenilo o
2-furanilo, o R^{d} es
-(CH_{2})_{2}R^{w}, en el que R^{w} es fenilo o 2-tienilo, o R^{d} es -CH_{2}CH(CH_{3})R^{w}, en el que R^{w} es fenilo, o R^{d} es \alpha-(hidroximetil)bencilo, t-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo, o R^{d} es -COCH_{2}R^{x}, en el que R^{x} es carboximetilo, dimetilamino, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridinilo o 1-tetrazolilo, o R^{d} es -CORY, en el que RY es metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-tienilo, 3-metiltien-2-ilo, 3-tienilo, 1-metilpirrol-2-ilo o 1-metilpirazol-5-ilo, o R^{d} es -CO-CO-R^{y}, en el que R^{y} is metilo, 2-furanilo o 2-tienilo, o R^{d} es -CONHR^{z}, en el que R^{z} es 2-fluorofenilo o 4-fluorofenilo, o R^{d} es -CONH-(CH_{2})_{2}R^{z}, en el que R^{z} es 2-tienilo, o R^{d} es -CSNHR^{z}, en el que R^{z} es 2-fluorofenilo, o R^{d} es -CSNH-CH_{2}-R^{z}, en el que R^{z} es 3-piridinilo, o R^{d} es -CSNH-(CH_{2})_{2}R^{z}, en el que R^{z} es metoxi, o R^{d} es -CSNH-(CH_{2})_{3}R^{z}, en el que R^{z} es metoxi, dimetilamino, dietilamino o morfolin-4-ilo;
-(CH_{2})_{2}R^{w}, en el que R^{w} es fenilo o 2-tienilo, o R^{d} es -CH_{2}CH(CH_{3})R^{w}, en el que R^{w} es fenilo, o R^{d} es \alpha-(hidroximetil)bencilo, t-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo, o R^{d} es -COCH_{2}R^{x}, en el que R^{x} es carboximetilo, dimetilamino, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridinilo o 1-tetrazolilo, o R^{d} es -CORY, en el que RY es metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-tienilo, 3-metiltien-2-ilo, 3-tienilo, 1-metilpirrol-2-ilo o 1-metilpirazol-5-ilo, o R^{d} es -CO-CO-R^{y}, en el que R^{y} is metilo, 2-furanilo o 2-tienilo, o R^{d} es -CONHR^{z}, en el que R^{z} es 2-fluorofenilo o 4-fluorofenilo, o R^{d} es -CONH-(CH_{2})_{2}R^{z}, en el que R^{z} es 2-tienilo, o R^{d} es -CSNHR^{z}, en el que R^{z} es 2-fluorofenilo, o R^{d} es -CSNH-CH_{2}-R^{z}, en el que R^{z} es 3-piridinilo, o R^{d} es -CSNH-(CH_{2})_{2}R^{z}, en el que R^{z} es metoxi, o R^{d} es -CSNH-(CH_{2})_{3}R^{z}, en el que R^{z} es metoxi, dimetilamino, dietilamino o morfolin-4-ilo;
o R^{1} es
4-oxociclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto más particular según las anteriores
definiciones es en el que:
R^{2} es flúor, cloro,
1-aminoetilo,
1-amino-1-metiletilo,
metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
isopropilo, t-butilo, 4-clorofenilo,
4-metoxifenilo, 3-tienilo, metoxi,
2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi,
isopropoxi, 1-etilpropoxi,
3-metilbutoxi, ciclopentiloxi, cicloheptiloxi,
propargiloxi,
2-amino-2-oxoetoxi,
2-etoxi-2-oxoetoxi,
benciloxi,
1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi,
dimetilamino, azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
(R)-2-carbamoilpirrolidin-1-ilo,
(S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilo,
3-aminopirrolidin-1-ilo,
(S)-3-aminopirrolidin-1-ilo,
(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo,
3-(t-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-ilo,
(S)-3-(acetilamino)pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
3-metilpiperidin-1-ilo,
3-carbamoilpiperidin-1-ilo,
4-carbamoilpiperidin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo,
3-hidroxipiperidin-1-ilo,
4-hidroxipiperidin-1-ilo,
3,4-dideshidropiperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-acetilpiperazin-1-ilo,
hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo
o
4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto más particular según la anterior
definición es en el que:
cada uno de R^{3}, R^{5} y R^{6} es
hidrógeno, y R^{4} es metoxicarbonilo; o
cada uno de R^{3}, R^{4}y R^{6} es
hidrógeno, y R^{5} es hidrógeno, flúor o cloro;
L^{1} es -CO-NH-, de forma que
-L^{1}-Q^{1}- es
-CO-NH-Q^{1}; y
Q^{1} es
5-cloropiridin-2-ilo,
5-fluoropiridin-2-ilo,
o
6-cloropiridazin-3-ilo;
y, más en particular, en los que:
cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{6} es
hidrógeno, y R^{5} es hidrógeno o flúor; y
Q^{1} es
5-cloropiridin-2-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un éter aromático según las anteriores
definiciones es aquel en el que R^{a} es hidrógeno o metilo, y
R^{b} es hidrógeno o metilo; o R^{a} es hidrógeno o metilo, y
R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}- o
-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-; en
particular, en el que R^{1} es 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 4-piperidinilo o
1-metilpiperidin-4-ilo;
y más en particular, en el que R^{1} es
3-aminopropilo o 4-piperidinilo.
Otro éter aromático según las anteriores
definiciones es aquel en el que R^{2} es
1-amino-1-metiletilo.
Otro éter aromático según las anteriores
definiciones es aquel en el que R^{2} es metiltio, metilsulfinilo,
metilsulfonilo o etilsulfonilo; en particular, en el que R^{2} es
metilsulfinilo o metilsulfonilo.
Otro éter aromático según las anteriores
definiciones es aquel en el que R^{2} es metoxi,
2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi,
isopropoxi o propargiloxi; en particular, en el que R^{2} es
2-fluoroetoxi.
Otro compuesto o sal particular según las
anteriores definiciones es aquel en el que R^{2} es dimetilamino,
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
3-carbamoilpiperidin-1-ilo,
4-hidroxipiperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo o
4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo;
en particular, en el que R^{2} es dimetilamino,
pirrolidin-1-ilo o
4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo.
Otro compuesto o sal particular según las
anteriores definiciones es aquel en el que R^{1} es
4-oxociclohexilo, y R^{2} es
1-amino-1-metiletilo
o
4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo.
Un compuesto específico o su sal
farmacéuticamente aceptable es cualquiera de los proporcionados en
los ejemplos, en particular el compuesto proporcionado en uno de los
ejemplos 2, 5, 89, 107, 109 y 1509, o su sal farmacéuticamente
aceptable.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula I de la presente invención es una sal de
adición de ácidos fabricada a partir de un compuesto básico de
fórmula I y un ácido que proporcione un anión farmacéuticamente
aceptable, o una sal que se fabrica a partir de un compuesto ácido
de fórmula I y una base que proporciona un catión farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto de la invención se proporciona
una composición farmacéutica que comprende, en asociación con un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un
compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, según
se proporciona en cualquiera de las descripciones en la
presente.
Ademas, se proporciona una composición
farmacéutica para tratar un trastorno tromboembólico que contiene
como ingrediente activo un compuesto de fórmula I, o su sal
farmacéuticamente aceptable, según se proporciona en cualquiera de
las descripciones en la presente.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se describe en
la presente, como ingrediente activo para la fabricación de un
medicamento para su uso para producir un efecto anticoagulante o
antitrombótico.
También se proporciona un compuesto de fórmula
I, o su sal farmacéuticamente aceptable, que tiene cualquiera de las
definiciones en la presente, para su uso como agente
antitrombótico.
Además se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, que tiene
cualquiera de las definiciones en la presente, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
tromboembólico.
Un compuesto de fórmula I puede prepararse
mediante procesos que incluyen procesos conocidos en la técnica
química para la producción de compuestos estructuralmente análogos o
mediante un proceso nuevo descrito en la presente. Un nuevo proceso
descrito en la presente proporciona otro aspecto de la invención. Un
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I (o su sal
farmacéuticamente aceptable) y nuevos intermedios para la
fabricación de un compuesto de fórmula I proporciona otras
características de la invención y se ilustra mediante los
siguientes procedimientos, en los que los significados de los
radicales genéricos son como se definió anteriormente, a menos que
se especifique lo contrario. Se reconocerá que puede preferirse o
puede resultar necesario preparar un compuesto de fórmula I en el
que un grupo funcional se protege utilizando un grupo protector
convencional, y después se retira el grupo protector para
proporcionar el compuesto de fórmula I.
Por tanto, se proporciona un proceso para
preparar un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente
aceptable, según se proporciona en cualquiera de las anteriores
descripciones, que comprende la etapa seleccionada de:
(A) para un compuesto en el que L^{2} es
carbonilo, acilar una amina de fórmula II,
utilizando un ácido de fórmula
III,
\vskip1.000000\baselineskip
o su derivado
activado;
\vskip1.000000\baselineskip
(B) para un compuesto en el que L^{1} es
-CO-NH-, acilar una amina de fórmula
Q^{1}-NH_{2} utilizando un ácido de fórmula
IV,
\vskip1.000000\baselineskip
o su derivado
activado;
\vskip1.000000\baselineskip
(C) para un compuesto de fórmula I, en la que
L^{2} es metileno, sustituyendo el grupo Y^{a} de un compuesto
de fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Y^{a} es un grupo
saliente para una sustitución aromática nucleófila con una amina de
fórmula VII;
o
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
alquilar una amina de fórmula II
directamente, utilizando un compuesto de fórmula
VIII,
en el que Y^{b} es un grupo
saliente para una sustitución nucleófila, o indirectamente mediante
una alquilación reductora utilizando un aldehído de fórmula
IX;
(D) para un compuesto de fórmula I, en la que
cada uno de R^{a} y R^{b} es alquilo C_{1-3}
normal, o NR^{a}R^{b} es 1-pirrolidinilo o
4-morfolinilo, o NR^{a}R^{b} es
N(CH_{2}R^{w})_{2}, alquilando un
correspondiente compuesto de fórmula I, en la que cada uno de
R^{a} y R^{b} es hidrógeno;
(E) para un compuesto de fórmula I, en la que
R^{a} es R^{d}, y R^{d} es alquilo C_{1-7},
cicloalquilo C_{3-8},
3-fenilpropilo, -CH_{2}R^{w},
-CH(CH_{3})R^{w},
-CH_{2}CH(OH)R^{w}, -CH_{2}CH=CHR^{w},
-(CH_{2})_{2}R^{w},
-CH_{2}CH(CH_{3})R^{w} o
\alpha-(hidroximetil)bencilo, alquilando un correspondiente
compuesto de fórmula I, en la que R^{a} es hidrógeno;
(F) para un compuesto de fórmula I, en la que
R^{a} es R^{d}, y R^{d} es (alcoxi
C_{1-4})carbonilo, trifluoroacetilo,
-COCH_{2}R^{x}, -COYR^{y} o
-CZNH-(CH_{2})_{z}R^{z}, acilar un correspondiente
compuesto de fórmula I, en la que R^{a} es hidrógeno;
(G) alquilar el oxígeno fenólico de un compuesto
de fórmula X,
utilizando un correspondiente
compuesto de fórmula Y-R^{1}, en la que Y es un
grupo saliente convencional para una sustitución nucleófila, y en la
que, para un compuesto de fórmula I en la que i es 0, la
estereoquímica del carbono al cual está unido Y está invertida con
respecto a la del
producto;
(H) para un compuesto de fórmula I, en la que
L^{2} es carbonilo, y R^{2} es -NR^{s}R^{t}, -OR^{f} o
-SR^{n}, sustituir el grupo Y^{c} de un compuesto de fórmula
XI,
en la que Y^{c} es un grupo
saliente para una sustitución aromática nucleófila, utilizando
H-NR^{s}R^{t}, H-OR^{f} o
H-SR^{n}, o su forma
desprotonada;
(I) para un compuesto de fórmula I, en la que
R^{2} es -OR^{f}, alquilar el oxígeno fenólico de un compuesto
de fórmula XII,
utilizando un correspondiente
compuesto de fórmula Y-R^{f}, en la que Y es un
grupo saliente convencional para una sustitución
nucleófila;
(J) para un compuesto de fórmula I, en la que
R^{2} es -S(O)_{n}R^{n}, y n es 1, oxidar el
correspondiente compuesto de fórmula I, en la que n es 0;
(K) para un compuesto de fórmula I, en la que
R^{2} es -S(O)_{n}R^{n}, y n es 2, oxidar el
correspondiente compuesto de fórmula I, en la que n es 0 ó 1;
(L) para un compuesto de fórmula I, en la que
NR^{a}R^{b} es un resto básico, distinto de aquel en el que
R^{b} y R^{c} juntos son -(C_{2})_{2}-,
-(C_{2})_{3}-, -(C_{2})_{4}- o
-C(C_{3})_{2}-C_{2}-, alquilar
un compuesto de fórmula H-NR^{a}R^{b};
(M) para un compuesto de fórmula I, en la que
R^{4} o R^{5} es amino, reducir el grupo nitro de un compuesto
que se corresponde con un compuesto de fórmula I, en la que R^{4}
o R^{5} es nitro;
(N) para un compuesto de fórmula I, en la que
R^{4} o R^{5} es R^{g}NH-, y R^{g} es R^{h}SO_{2}-,
sustituir el grupo amino de un correspondiente compuesto de fórmula
I, en la que R^{4} o R^{5} es amino, utilizando un derivado
activado del ácido sulfónico R^{h}SO_{2}-OH;
(O) para un compuesto de fórmula I, en la que
R^{4} o R^{5} es R^{f}O_{2}CCH_{2}O-, R^{f}O_{2}C o
R^{f}O_{2}CCH_{2}-, y R^{f} es H, descomponer el éster de un
correspondiente compuesto en el que R^{f} es alquilo
C_{1-4} o bencilo;
(P) para un compuesto de fórmula I, en la que
R^{4} o R^{5} es ciano, sustituir el grupo yodo o bromo de un
compuesto que se corresponde con un compuesto de fórmula I, en la
que R^{4} o R^{5} es yodo o bromo;
en el que, para cualquiera de los procedimientos
anteriores, un grupo funcional que está presente y que no está
implicado en el procedimiento indicado puede protegerse utilizando
un grupo protector, incluyendo un grupo protector de nitrógeno RP en
lugar de un hidrógeno de amino, o de un etilén cetal en lugar de un
grupo oxo;
tras lo cual, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional está protegido
utilizando un grupo protector, se retira el grupo protector;
tras lo cual, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene
haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico de
fórmula I con un ácido, produciendo un contraión fisiológicamente
aceptable, o mediante cualquier otro procedimiento convencional;
y en el que, a menos que se haya especificado lo
contrario anteriormente en esta reivindicación,
A^{3}-A^{6}, L^{1}, L^{2}, R^{1}, R^{2}
y Q^{1}, y los valores incluidos en ellos tienen cualquiera de los
valores definidos en la presente anteriormente.
Tal como se emplea en la presente, un grupo
protector de nitrógeno RP incluye cualquier grupo protector de
nitrógeno convencional que sea apropiado para la transformación o
las transformaciones y los compuestos pertinentes en términos de
estabilidad y eliminación. Puede preferirse introducir o cambiar el
grupo protector de nitrógeno RP durante la preparación de un
compuesto. Un valor típico para RP es aquel que forma un uretano,
como por ejemplo un grupo t-butoxicarbonilo o
benciloxicarbonilo; sin embargo, RP será diferente a un uretano
cuando la formación intramolecular de un uretano (cíclico) es
favorable, por ejemplo RP puede ser un grupo trifluoroacetilo o
fenilsulfonilo. Además, RP incluye grupos protectores basados en
resinas, como el uretano formado con resina de carbonato de
p-nitrofenilo de Wang (Wang-PNP),
como se describe en los ejemplos, por ejemplo en el ejemplo
113-H, en el procedimiento general H del ejemplo
1301 y en el procedimiento general K del ejemplo 1602.
Para un ácido carboxílico en la presente, un
derivado activado típico incluye un éster (en particular un éster
de alquilo inferior, como metil o etil éster), un haluro de ácido
(en particular el cloruro de ácido), y un éster o anhídrido
activado (incluyendo el 4-nitrofenil éster y un
éster o anhídrido mixto activado derivado de un agente de
acoplamiento).
Tal como se emplea en la presente, un grupo
saliente "Y^{a}" o "Y^{c}" es un resto que es
desplazado en una reacción de sustitución nucleófila aromática, por
ejemplo un grupo halógeno (como flúor o cloro), o un grupo éster
sulfonato (como metilsulfoniloxi,
p-toluilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi). La
sustitución puede realizarse calentando una mezcla de los
reactivos, opcionalmente en un disolvente polar, y opcionalmente en
presencia de una base, por ejemplo como se describe en los ejemplos
4-F, 35-C, 168-D y
1401-B.
Tal como se emplea en la presente, un grupo
saliente "Y^{b}" es un resto que es desplazado en una
reacción de sustitución nucleófila aromática, por ejemplo un grupo
halógeno (como cloro, bromo o yodo), un grupo éster sulfonato (como
metilsulfoniloxi, p-toluilsulfoniloxi o
trifluorometilsulfoniloxi), o la especie reactiva derivada de
tratar un alcohol con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y
trietilamina (en una reacción de Mitsunobu).
Las alquilaciones reductoras se describen, por
ejemplo, en los ejemplos 3, 56-C, 92,
94-E y 147, así como en el procedimiento general A
antes del ejemplo 202 y en el procedimiento general G antes del
ejemplo 313.
Tal como se emplea en la presente, un grupo
saliente "Y" es un resto que es desplazado en una reacción de
sustitución nucleófila aromática, por ejemplo un grupo halógeno
(como bromo o yodo), un grupo éster sulfonato (como
metilsulfoniloxi, p-toluilsulfoniloxi o
trifluorometilsulfoniloxi), o la especie reactiva derivada de
tratar un alcohol con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y
trietilamina (en una reacción de Mitsunobu). Además, un grupo epoxi
puede proporcionar el grupo saliente para la preparación de un
compuesto en el que el grupo -CH(OH)- es adyacente al
carbono sustituido. La alquilación directa en el nitrógeno con un
haluro de alquilo se describe, por ejemplo, en el procedimiento
general E antes del ejemplo 402; y la alquilación directa en el
nitrógeno utilizando un epóxido se describe, por ejemplo, en el
ejemplo 36, así como en el procedimiento general D antes del
ejemplo 231 y el procedimiento general F antes del ejemplo 601. La
alquilación directa en el oxígeno se describe, por ejemplo, en el
ejemplo 113-I, así como en el procedimiento general
H en el ejemplo 1301-B y en el procedimiento general
K antes del ejemplo 1602.
La acilación del nitrógeno de amino de un
compuesto de fórmula I, en la que R^{a} es hidrógeno, se realiza
de manera conveniente utilizando un derivado activado del
correspondiente ácido, por ejemplo el cloruro de acilo, un
anhídrido o un éster activado o un anhídrido mixto derivado de un
agente de acoplamiento, opcionalmente en presencia de una base.
Cuando R^{d} es -CZNH-(CH_{2})_{z}R^{z}, el agente
acilante es, de modo conveniente, el correspondiente isocianato o
isotiocianato de fórmula ZCN-(CH_{2})_{z}R^{z}. Las
acilaciones se describen, por ejemplo, en el ejemplo 58, el ejemplo
139-A, el procedimiento general antes del ejemplo
206, el procedimiento general C antes del ejemplo 228 y el ejemplo
244.
La oxidación de un compuesto en el que n es 0
para producir un compuesto en el que n es 1 se realiza, de modo
conveniente, de una manera como la descrita en el ejemplo 23, o
utilizando un equivalente de ácido
meta-cloroperbenzoico. La oxidación de un compuesto
en el que n es 1 para producir un compuesto en el que n es 2 se
realiza, de modo conveniente, utilizando al menos un equivalente de
ácido meta-cloroperbenzoico. Cuando se requiere un
compuesto en el que n es 2, se obtiene, de modo conveniente, a
partir del compuesto en el que n es 0, como se describe en el
ejemplo 25, en el que el compuesto intermedio en el que n es 1 no se
aísla sino que se oxida directamente in situ para producir el
compuesto en el que n es 2.
Si no está disponible en el mercado, puede
prepararse un material de partida necesario para la preparación de
un compuesto de fórmula I mediante un proceso nuevo descrito en la
presente u otro análogo a éste, o mediante un procedimiento que se
selecciona de las técnicas convencionales de la química orgánica,
incluyendo la sustitución aromática y la transformación, de las
técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos
estructuralmente similares conocidos, y de las técnicas que son
análogas a los procedimientos descritos anteriormente o a los
procedimientos descritos en los ejemplos. Será evidente para los
expertos en la técnica que está disponible una diversidad de
secuencias para la preparación de los materiales de partida. Un
nuevo compuesto intermedio o de material de partida proporciona otro
aspecto de la invención.
Los procedimientos selectivos de sustitución,
protección y desprotección son muy conocidos en la técnica para la
preparación de un compuesto, como uno con las fórmulas
II-XIII.
Por tanto, un intermedio particular es un ácido
de fórmula III, o su sal, o su derivado activado,
en la que R^{1} y R^{2} tienen
cualquiera de los valores definidos en la presente anteriormente (y
en la que R^{a} como hidrógeno puede ser reemplazado por un grupo
protector de nitrógeno RP y/o un grupo amino en R^{2} puede portar
un grupo protector de nitrógeno RP). De manera conveniente, la sal
de un ácido carbóxilico en la presente puede ser la sal de litio,
sodio o potasio. Un ácido particular de fórmula III es aquel en el
que R^{1} tiene cualquiera de los valores definidos en la presente
anteriormente, y R^{2} es aminometilo,
1-aminoetilo o
1-amino-1-metiletilo
(y en la que R^{a} como hidrógeno puede ser reemplazado por un
grupo protector de nitrógeno RP y/o un grupo amino en R^{2} puede
portar un grupo protector de nitrógeno
RP).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto es un ácido de fórmula IV
(en la que R^{a} como hidrógeno puede ser
reemplazado por un grupo protector de nitrógeno RP y/o un grupo
amino en R^{2} puede portar un grupo protector de nitrógeno RP), o
su derivado activado, en el que A^{3}-A^{6},
L^{2}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores
definidos en la presente. Además, para un ácido de fórmula IV, en la
que L^{2} es carbonilo, un derivado activado particular es un
compuesto de fórmula V,
o una sal del derivado activo, en
el que A^{3}-A^{6}, R^{1} y R^{2} tienen
cualquiera de los valores definidos en la presente, o su derivado en
el que un grupo funcional distinto del derivado activado del grupo
carboxi está protegido utilizando un grupo protector. Además, para
un ácido de fórmula IV, en la que L^{2} es metileno, un derivado
activado particular es un compuesto de fórmula
Va,
o una sal del derivado activo, en
el que A^{3}-A^{6}, R^{1} y R^{2} tienen
cualquiera de los valores definidos en la presente, o su derivado en
el que un grupo funcional distinto del derivado activado del grupo
carboxi está protegido utilizando un grupo
protector.
\newpage
Un compuesto de fórmula X o su sal,
en la que R^{2} es aminometilo,
1-aminoetilo,
1-amino-1-metiletilo
(en la que el grupo amino en R^{2} puede portar un grupo protector
de nitrógeno RP), en la que A^{3}-A^{6},
L^{1}, L^{2} y Q^{1} tienen cualquiera de los valores
definidos en la presente, es otro intermedio
particular.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro intermedio, más allá de un compuesto de
fórmula I en la que R^{2} es cloro o flúor, es un compuesto de
fórmula XI,
(en la que R^{a} como hidrógeno puede estar
reemplazado por un grupo protector de nitrógeno RP, o un grupo oxo
puede estar reemplazado por un cetal), en la que Y^{c} es un grupo
saliente para una sustitución aromática nucleófila distinto de
flúor o cloro, y A^{3}-A^{6},
-L^{1}-Q^{1} y R^{1} tienen cualquiera de los
valores definidos en la presente anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro intermedio es un compuesto de fórmula
XII,
(en la que R^{a} como hidrógeno puede estar
reemplazado por un grupo protector de nitrógeno RP, o un grupo oxo
puede estar reemplazado por un cetal), en la que
A^{3}-A^{6}, -L^{1}-Q^{1} y
R^{1} tienen cualquiera de los valores definidos en la presente
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Como otro aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula I como se describe en la
presente, pero en el que R^{a} como hidrógeno puede estar
reemplazado por un grupo protector de nitrógeno RP y/o un grupo
amino en R^{2} porta un grupo protector de nitrógeno RP y/o un
grupo oxo es reemplazado por un cetal, en el que
A^{3}-A^{6}, L^{1}, L^{2}, Q^{1}, R^{1}
y R^{2}, de otra forma, tienen cualquiera de los valores definidos
en la presente.
Como se mencionó anteriormente, la invención
incluye un sal farmacéuticamente aceptable del un compuesto
inhibidor de la trombina y/o del factor Xa definido por la anterior
fórmula I. Un compuesto básico de esta invención posee uno o más
grupos funcionales suficientemente básicos para reaccionar con
cualquiera de una serie de ácido inorgánicos y orgánicos,
produciendo un contraión fisiológicamente aceptable para formar una
sal farmacéuticamente aceptable.
En general, un compuesto básico de la invención
se aísla mejor en forma de una sal de adición de ácidos. Una sal de
un compuesto de fórmula I formada con un ácido, como se mencionó
anteriormente, es útil como sal farmacéuticamente aceptable para la
administración del agente antitrombótico y para la preparación de
una composición farmacéutica del agente. Pueden prepararse otras
sales de adición de ácidos y emplearse en el aislamiento y la
purificación de los compuestos.
Como se indicó anteriormente, los isómeros y
diastereómeros ópticamente activos de los compuestos de fórmula I
también se consideran parte de esta invención. Estos isómeros
ópticamente activos pueden prepararse a partir de sus respectivos
precursores ópticamente activos mediante los procedimientos
descritos anteriormente, o mediante la resolución de mezclas
racémicas. Esta resolución puede realizarse mediante derivatización
con un reactivo quiral seguido de una cromatografía o mediante
cristalización repetida. La eliminación del auxiliar quiral
mediante procedimientos convencionales produce isómeros
sustancialmente puros desde el punto de vista óptico de los
compuestos de la presente invención o sus precursores.
Se cree que los compuestos de la invención
inhiben de manera selectiva la trombina y/o el factor Xa frente a
otras proteinasas y proteínas no enzimáticas implicadas en
coagulación de la sangre sin interferencias apreciables con la
capacidad de lisado de coágulos natural del cuerpo (los compuestos
tienen un bajo efecto inhibidor sobre la fibrinolisis). Además, se
cree que dicha selectividad permite su uso con agentes trombolíticos
sin una interferencia sustancial con la trombolisis y la
fibrinolisis.
La invención en uno de sus aspectos proporciona
un procedimiento para inhibir la trombina y/o el factor Xa en un
mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite
tratamiento una dosis eficaz (inhibidora de la trombina y/o el
factor Xa) de un compuesto de fórmula I.
En otro de sus aspectos, la invención
proporciona un compuesto de fórmula I para su uso para tratar un
trastorno tromboembólico.
La invención, en otro de sus aspectos,
proporciona un compuesto de fórmula I para su uso para inhibir la
coagulación.
La inhibición de la trombina y/o del factor Xa,
la inhibición de la coagulación y el tratamiento de un trastorno
tromboembólico contemplados por la presente invención incluyen el
tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico, según sea
apropiado.
La invención se refiere al tratamiento, en un
ser humano o un animal, de un trastorno en el que se requiere la
inhibición de la trombina y/o el factor X. Se espera que los
compuestos de la invención sean útiles en mamíferos, incluyendo el
ser humano, para el tratamiento y/o la profilaxis de la trombosis y
la hipercoagulabilidad en sangre y tejidos. Los trastornos en que
los compuestos tienen una utilidad potencial son para el tratamiento
o la profilaxis de la trombosis y la hipercoagulabilidad en sangre
y tejidos. Los trastornos en que los compuestos tienen una utilidad
potencial para el tratamiento y/o la profilaxis incluyen la
trombosis venosa y la embolia pulmonar, la trombosis arterial, como
en isquemia miocárdica, el infarto de miocardio, la angina
inestable, el ictus basado en trombosis y la trombosis arterial
periférica. Además, se espera que los compuestos tengan utilidad
para el tratamiento o la profilaxis de trastornos ateroscleróticos
(enfermedades), como la enfermedad arterial coronaria, la
enfermedad arterial cerebral y la enfermedad arterial periférica.
Además, se espera que los compuestos sean útiles junto con
trombolíticos en el infarto de miocardio. Además, se espera que los
compuestos sean útiles en la profilaxis para la reoclusión después
de la trombolisis, para la angioplastia transluminal percutánea
(PTCA) y para operaciones de bypass coronario. Además, se espera que
los compuestos sean útiles para la prevención de la retrombosis
después de microcirugía. Además, se espera que los compuestos sean
útiles en un tratamiento anticoagulante en conexión con órganos
artificiales, incluyendo la sustitución de articulaciones, y las
válvulas cardíacas. Además, se espera que los compuestos sean útiles
en un tratamiento anticoagulante en la hemodiálisis y la
coagulación intravascular diseminada. Además, los compuestos pueden
ser útiles para reducir la generación aumentada de trombina que se
produce en las vías respiratorias de pacientes con asma; véase,
E.C. Gabazza, et al., Lung (1999), 177(4),
253-262. Otra utilidad prevista es para enjuagar o
revestir catéteres y dispositivos mecánicos utilizados en pacientes
in vivo,y como anticoagulante para conservar sangre, plasma
y otros productos sanguíneos in vitro. Además, se espera que
los compuestos sean útiles en otras enfermedades en las que la
coagulación sanguínea puede ser un proceso contribuyente fundamental
o la fuente de una patología secundaria, como cáncer, incluyendo
metástasis, enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis, y
diabetes. El compuesto anticoagulante se administra por vía oral o
parenteral, por ejemplo mediante infusión intravenosa (iv),
inyección intramuscular (im) o por vía subcutánea (sc).
La dosis específica de un compuesto administrado
según esta invención para obtener efectos terapéuticos y/o
profilácticos vendrá determinada, por supuesto, por las
circunstancias concretas que rodeen el caso incluyendo, por
ejemplo, el compuesto administrado, la velocidad de administración,
la vía de administración y el trastorno que se está tratando.
Una dosis diaria típica para cada una de las
utilidades anteriores es de entre aproximadamente 0,01 mg/kg y
aproximadamente 1000 mg/kg. El régimen de dosis puede variar; por
ejemplo, para un uso profiláctico, puede administrarse una única
dosis diaria o pueden ser apropiadas múltiples dosis, como 3 ó 5
veces diarias. En situaciones de asistencia crítica un compuesto de
la invención se administra mediante una infusión iv a una velocidad
de entre aproximadamente 0,01 mg/kg/h y aproximadamente 20 mg/kg/h,
y preferiblemente de entre aproximadamente 0,1 mg/kg/h y
aproximadamente 5 mg/kg/h.
El uso de esta invención también se practica
junto con un agente de lisado de coágulos, por ejemplo un activador
del plasminógeno tisular (t-PA), un
t-PA modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. En
casos en que se ha producido la formación de coágulos y una arteria
o una vena está bloqueada parcial o totalmente normalmente se emplea
un agente de lisado de coágulos. Un compuesto de la invención puede
administrarse antes o al mismo tiempo que el agente de lisado, o
posterior a su uso, y también preferiblemente se administra junto
con aspirina para evitar la reaparición de la formación de
coágulos.
El uso de esta invención también se practica
junto con un antagonista de receptor de glicoproteínas (IIb/IIIa)
de plaquetas, que inhibe la agregación plaquetaria. Un compuesto de
la invención puede administrarse antes o junto con el antagonista
de IIb/IIIa, o posterior a su uso para evitar la reaparición de la
formación de coágulos.
El uso de esta invención también se practica
junto con la aspirina. Un compuesto de la invención puede
administrarse antes o al mismo tiempo que la aspirina, o posterior
a su uso para evitar la reaparición de la formación de coágulos.
Como se indicó anteriormente, preferiblemente un compuesto de la
presente invención se administra junto con un agente de lisado de
coágulos y aspirina.
Esta invención también proporciona una
composición farmacéutica para su uso en el uso terapéutico descrito
anteriormente. Una composición farmacéutica de la invención
comprende un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente
aceptable, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
El ingrediente activo en dichas formulaciones
comprende del 0,1% al 99,9% en peso de la formulación.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo,
diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros
ingredientes de la formulación y no sea perjudicial para el receptor
de ésta.
Las presentes composiciones farmacéuticas se
preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes
conocidos y fácilmente disponibles. Las composiciones de esta
invención pueden formularse para que proporcionen una liberación
rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de su
administración a un paciente empleando procedimientos muy conocidos
en la técnica.
La capacidad de un compuesto de la presente
invención para ser un inhibidor de la trombina y/o del factor Xa
eficaz y oralmente activo puede evaluarse con uno o más de los
siguientes ensayos o con otros ensayos convencionales conocidos por
los expertos en la técnica.
La inhibición por un compuesto de la invención
de una serina proteasa del sistema de coagulación sanguínea humana
o del sistema fibrinolítico, así como de la tripsina, se determina
in vitro para la enzima concreta midiendo su afinidad de
unión inhibidora en un ensayo en el que la enzima hidroliza un
sustrato cromogénico concreto, por ejemplo como se describe en
Smith, G.F., Gifford-Moore, D., Craft, T.J.,
Chirgadze, N., Ruterbories, K.J., Lindstrom, T.D., Satterwhite,
J.H. Efegatran, A New Cardiovascular Anticoagulant. New
Anticoagulants for the Cardiovascular Patient; Pifarre, R., ed.,
Hanley & Belfus, Inc., Filadelfia, 1997, pp.
265-300. La afinidad de unión inhibidora se mide
como la constante de asociación aparente Kass, que es la constante
de equilibrio hipotética para la reacción entre una enzima y el
compuesto inhibidor de ensayo (I).
De manera conveniente, la cinética de inhibición
de la enzima se realiza en un protocolo de alto volumen utilizando
diluciones automáticas de inhibidores (n = 3 para cada una de cuatro
a ocho concentraciones de inhibidor) en placas de poliestireno de
96 pocillos, y las velocidades de reacción se determinan a partir de
la velocidad de hidrólisis de sustratos de
p-nitroanilida apropiados a 405 nm utilizando un
lector de placas Thermomax de Molecular Devices (San Francisco,
CA). Se sigue el mismo protocolo general para todas las enzimas
estudiadas: en cada pocillo se colocan 50 \mul de tampón (Tris
0,06 M, NaCl 0,3 M, pH 7,4), seguido de 25 \mul de disolución de
inhibidor (en metanol al 100%) y 25 \mul de disolución de enzima
(por ejemplo, factor Xa humano, 32 nM en Tris 0,03 M, NaCl 0,15 M,
HAS 1 mg/ml); por último, en dos minutos, se añaden 150 \mul de
disolución acuosa del sustrato cromogénico (por ejemplo,
BzIle-Glu-Gly-Arg-pNA
0,3 mM) para que comience la reacción enzimática. La concentración
final del factor Xa es 3,2 nM. Las velocidades de las reacciones de
hidrólisis del sustrato cromogénico proporcionan una relación
lineal con las enzimas estudiadas, de forma que la enzima libre
puede cuantificarse en las mezclas de reacción. Los datos se
analizan directamente como velocidades con el programa informático
Softmax para producir los cálculos de [enzima libre] para las
determinaciones de la Kass de unión fuerte. Para las
determinaciones de la Kass aparente se emplea el factor Xa humano
para hidrolizar
BzIle-Glu-Gly-Arg-pNA;
se emplea la trombina humana 5,9 nM para hidrolizar
BzPhe-Val-Arg-pNA
0,2 mM; se emplea la trombina humana 3,4 nM con
HD-Val-Leu-Lys-pNA
0,5 mM; se emplea el nt-PA humano 1,2 nM con
HD-Ile-Pro-Arg-pNH
0,8 mM; y la uroquinasa 0,4 nM como
piro-Glu-Gly-Arg-pNA
0,4 mM.
La Kass se calcula para un intervalo de
concentraciones de compuestos de ensayo que producen una inhibición
de la hidrólisis de entre 20% y 80% del control, y el valor medio se
indica en unidades de litro por mol. En general, un compuesto de
fórmula I de la presente invención, como se ejemplifica a
continuación en los ejemplos de trabajo, muestra una Kass para el
factor Xa de 0,1-1.000 x 10^{6} l/mol o mayor. La
mayoría de los ejemplos también muestran una Kass para la trombina
(factor IIa) de 0,3-100 x 10^{6} l/mol o mayor.
Por ejemplo, los respectivos valores de Kass con respecto al factor
Xa/trombina de los ejemplos 41, 60, 106, 115, 1403 y 1414 son
407/16,9, 430/4,2, 3630/308, 3013/40 y 3630/308 x 10^{6}
l/mol.
El inhibidor de la trombina y/o el factor Xa
preferiblemente debería no afectar a la fibrinolisis inducida por
uroquinasa, el activador del plasminógeno tisular
(t-PA) y la estreptoquinasa. Esto sería importante
para el uso terapéutico de dicho agente como un adjunto para la
terapia trombolítica de estreptoquinasa, tp-PA o
uroquinasa, y para utilizar dicho agente como agente antitrombótico
que no afecta a la fibrinolisis (con respecto al
t-PA y la uroquinasa) endógeno. Además, de no
interferir con la actividad amidasa de las proteasas
fibrinolíticas, este sistema fibrinolítico selectivo puede
estudiarse mediante el uso de coágulos plasmáticos humanos y sus
lisis por los respectivos activadores del plasminógeno
fibrinolíticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene plasma de perro de sabuesos de raza
mestiza conscientes (de ambos sexos, Butler Farms, Clyde, Nueva
York, EEUU) mediante venipunción en citrato al 3,8%. El fibrinógeno
se prepara a partir de plasma de perro fresco, y el fibrinógeno
humano se prepara a partir de sangre humana ACD sin caducar en la
fracción I-2 según procedimientos y
especificaciones previas; Smith, Biochem. J., 185,
1-11 (1980), y Smith, et al., Biochemistry,
11, 2958-2967 (1972). El fibrinógeno humano (98%
puro/exento de plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich,
Connecticut. El radiomarcaje de las preparaciones de fibrinógeno
I-2 se realiza como se indicó previamente; Smith,
et al., Biochemistry, 11, 2958-2967 (1972).
La uroquinasa se obtiene de Leo Pharmaceuticals, Dinamarca, como
2200 unidades Ploug/vial. La estreptoquinasa se obtiene de
Hoescht-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, Nueva
Jersey.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene plasma de perro y plasma de rata de
sabuesos de raza mestiza conscientes (de ambos sexos, Butler Farms,
Clyde, Nueva York, EEUU) o de ratas Sprague-Dawley
macho anestesiadas (Harlan Sprague-Dawley, Inc.,
Indianápolis, Indiana, EEUU) mediante venipunción en citrato al
3,8%. El fibrinógeno se prepara a partir de sangre humana ACD sin
caducar como la fracción I-2 según procedimientos y
especificaciones previas; Smith, Biochem. J., 185,
1-11 (1980), y Smith, et al., Biochemistry,
11, 2958-2967 (1972). El fibrinógeno humano también
se obtiene como 98% puro/exento de plasmina, de American
Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Los reactivos de coagulación
actina, tromboplastina, innovina y plasma humano son de Baxter
Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida. La trombina bovina
de Parke-Davis (Detroit, Michigan) se usa para los
ensayos de coagulación en plasma.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos del ensayo de coagulación son
como se describieron previamente; Smith, et al., Thrombosis
Research, 50, 163-174 (1988). Se emplea un
instrumento de coagulación CoAScreener (American LABor, Inc.) para
todas las mediciones del ensayo de coagulación. El tiempo de
protrombina (PT) se mide añadiendo 0,05 ml de disolución salina y
0,05 ml de reactivo de tromboplastina C o reactivo del factor
tisular humano recombinante (innovina) a 0,05 ml de plasma de
ensayo. El tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) se mide
mediante la incubación de 0,05 ml de plasma de ensayo con 0,05 ml
de reactivo de actina durante 120 segundos, seguido de 0,05 ml de
CaCl_{2} (0,02 M). El tiempo de trombina (TT) se mide añadiendo
0,05 ml de disolución salina y 0,05 ml de trombina (10 unidades
NIH/ml) a 0,05 ml de plasma de ensayo. Por tanto, las
concentraciones de plasma son tres veces las concentraciones de
ensayo. Los compuestos de fórmula I se añaden al plasma humano o
animal a lo largo de una amplia gama de concentraciones para
determinar los efectos de prolongación en los ensayos de APTT, PT y
TT. Se realizan las extrapolaciones lineales para estimar las
concentraciones requeridas para doblar el tiempo de coagulacón para
cada ensayo. Los compuestos de la presente invención extienden
poderosamente los tiempos de prolongación en los ensayos de APTT y
PT, por ejemplo en algunos casos, siendo las concentraciones de
ensayo necesarias para doblar el APTT o PT menores que 1 \muM
\vskip1.000000\baselineskip
Ratas macho Sprague--Dawley
(350-425 g, Harlan Sprague-Dawley,
Inc., Indianápolis, IN) se anestesian con xilazina (20 mg/kg, s.c.)
y ketamina (120 mg/kg, s.c.), o preferiblemente se anestesian
utilizando anestesia de isoflurano (al 2-3%, de
manera conveniente al 2,5%, para la cirugía; al
1,5-2,5%, de manera conveniente al 2,5% para el
mantenimiento; el caudal se mantiene al 0,5% todo el tiempo) y se
mantienen en una manta de agua calentada (37ºC). La vena o las venas
yugulares se canulan para permitir las infusiones.
\vskip1.000000\baselineskip
La vena yugular izquierda y la arteria carótida
derecha se canulan con tubos de polietileno PE 60 de 20 cm de
longitud. Una sección central de 6 cm de un tubo mayor (PE 190) con
un hilo de algodón (5 cm) en el lumen se ajusta con fricción entre
las secciones más largas para completar el circuito de comunicación
arteriovenosa. Se hace circular la sangre a través de la
comunicación durante 15 min antes de retirar el hilo con cuidado y
pesarse. El peso del hilo mojado se resta del peso total del hilo y
el trombo (véase, J.R. Smith, Br. J. Pharmacol., 77:29, 1982).
\vskip1.000000\baselineskip
Las arterias carótidas se aíslan a través de una
incisión cervical ventral en la línea media. Se coloca un termopar
bajo cada arteria y se registra la temperatura del vaso de manera
continua sobre una grabadora de cinta continua. Un manguito de tubo
(0,058 DI x 0,077 DO x 4 mm, silicona de calidad médica Baxter),
cortado longitudinalmente, se coloca alrededor de cada carótida
directamente por encima del termopar. Se disuelve FeCl_{3}
hexahidrato en agua y la concentración (20%) se expresa en términos
del peso real del FeCl_{3} sólo. Para lesionar la arteria e
inducir la trombosis se pipetean 2,85 \mul hacia el manguito para
bañar la arteria por encima de la sonda del termopar. La oclusión
arterial lo indica una disminución rápida de la temperatura. El
tiempo para la oclusión se indica en minutos y representa el tiempo
transcurrido entre la aplicación de FeCl_{3} y la disminución
rápida de la temperatura del vaso (véase, K.D. Kurtz, Thromb. Res.,
60:269, 1990).
\vskip1.000000\baselineskip
El tiempo de trombina plasmática (TT), el tiempo
de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada
(APTT) ex vivo se miden con un fibrómetro. Se toman muestras
de sangre desde un catéter yugular y se recogen en una jeringa que
contiene citrato de sodio (3,8%, 1 parte a 9 partes de sangre). Para
medir la TT se mezcla el plasma de rata (0,1 ml) con disolución
salina isotónica (0,1 ml) y trombina bovina (0,1 ml, 30 U/ml en
tampón TRIS, Parke Davis) a 37ºC. Para el PT, al plasma (0,1 ml)
mezclado con disolución salina isotónica (0,1 ml) se le añade
reactivo PT (0,1 ml, Dade, tromboplastina-C); y el
fibrómetro se pone en marcha inmediatamente después de la adición
del reactivo final. Para el APTT, el plasma (0,1 ml) y la disolución
de APTT (0,1 ml, Organon Teknika) se incuban durante 5 minutos
(37ºC); y se añade CaCl_{3} (0,1 ml, 0,025 M) para iniciar la
coagulación. Los ensayos se realizan por duplicado y se realiza un
promedio.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden realizarse estudios de biodisponibilidad
como sigue. Los compuestos se administran como disoluciones
acuosas, o como disoluciones en PEG 200 al 5%, a ratas macho Fisher
por vía intravenosa (iv) a 5 mg/kg mediante una inyección en la
vena de la cola, y por vía oral (po) como disoluciones acuosas, o
como una suspensión en goma arábiga al 5%, a animales en ayunas a
20 mg/kg mediante sonda oral. Se obtienen muestras de sangre en
serie a 5, 30, 120 y 240 minutos tras la dosis de administración
intravenosa, y a 1, 2, 4 y 6 horas después de la dosificación oral.
El plasma se analiza para la concentración de fármaco utilizando un
procedimiento de HPLC que implica cartuchos C8 Bond Elute (Varian)
para la preparación de las muestras y un gradiente de tampón de
metanol/acetato de amonio 30 nM (pH 4) optimizado para cada
compuesto. El porcentaje de biodisponibilidad oral se calcula
mediante la siguiente ecuación:
en la que AUC es el área bajo la
curva calculada a partir del nivel plasmático del compuesto a través
del tiempo de desarrollo del experimento tras una dosificación oral
(AUC po) e intravenosa (AUC
iv).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Para las determinaciones orales, el compuesto
puede administrarse por vía oral, mediante sonda oral, como una
suspensión en goma arábiga al 5% a ratas en ayunas conscientes. El
tiempo de pretratamiento antes del flujo se establece a través de
la comunicación, y se selecciona basándose en el pico de
concentración plasmática aparente registrada en experimentos
preliminares de tiempo de desarrollo que siguen la pista a la
concentración del fármaco aparente en plasma tras la administración
oral a ratas en ayunas conscientes y varía, de forma típica, entre
1 a 5 horas. Los animales utilizados en los experimentos de eficacia
antitrombótica se anestesian como se describe 15 minutos antes del
tiempo de pretratamiento predeterminado para permitir la preparación
quirúrgica de los animales. Se preparan disoluciones del compuesto
frescas a diario en disolución salina normal o en PEG200 al 5% en
agua para las determinaciones iv y se inyectan como una embolada o
se infusionan comenzando 15 minutos antes y continuando a lo largo
de la perturbación experimental, que es de 15 minutos en el modelo
de comunicación arteriovenosa y de 60 minutos en el modelo de
FeCl_{3} de lesión arterial y en el modelo de trombolisis
espontánea. De forma típica, el volumen de la inyección en embolada
es de 1 ml/kg para iv, y de 5 ml/kg para po, y el volumen de
infusión es de 3 ml/h. Para un ensayo de procedimiento similar en
conejo anestesiado se empleó, por ejemplo, una velocidad de
infusión de 6,8 ml/h para un compuesto infusionado en PEG200 al 5%
en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados se expresan como medias \pm
MEE. Se emplea un análisis de la varianza de una vía para detectar
las diferencias estadísticamente significativas, y después se aplica
un ensayo de Dunnett para determinar qué medias son diferentes. El
nivel de significancia para el rechazo de la hipótesis nula de
medias iguales es P<0,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Perros macho (de raza beagle; 18
meses-2 años; 12-13 kg, Marshall
Farms, North Rose, Nueva York 14516) se dejan en ayunas durante la
noche y se les alimenta con pienso Prescription Diet certificado de
Purina (Purina Mills, St. Louis, Missouri) 240 minutos después de
la dosificación. Tienen acceso libre al agua. La temperatura
ambiente se mantiene entre 18,9-23,3ºC,
45-50% de humedad relativa, y con luz desde
06:00-18:00 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de ensayo se formula inmediatamente
antes de la dosificación fabricando una suspensión en forma de una
"granulación húmeda" (povidona, 0,85 mg/ml; lactosa, 15,0
mg/ml; y polisorbato 89, 65 \mul en 250 ml de agua). Los perros
reciben una única dosis de 20 mg/kg (en 25 ml de granulación húmeda)
del compuesto de ensayo mediante sonda oral. Se toman muestras de
sangre (4,5 ml) de la vena cefálica a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 y
6 horas después de la dosificación. Las muestras se recogen en tubos
Vacutainer citrados y se mantienen en hielo antes de la reducción
al plasma mediante centrifugación. Las muestras plasmáticas se
analizan mediante HPLC-MS. Se registra la
concentración plasmática del compuesto de ensayo y se emplea para
calcular los parámetros farmacocinéticos: constante de velocidad de
eliminación, Ke; eliminación total, Clt; volumen de distribución,
V_{D}; tiempo de máxima concentración plasmática del compuesto de
ensayo, Tmax; concentración máxima de compuesto de ensayo de Tmax,
Cmax; semivida plasmática, t0,5; y área bajo la curva, AUC; fracción
de compuesto de ensayo absorbida, F.
\vskip1.000000\baselineskip
Perros macho (de raza beagle, como se describió
anteriormente) se dejan en ayunas durante la noche y se dosifican
con un compuesto de ensayo que se formula inmediatamente antes de la
dosificación fabricando una suspensión en forma de "granulación
húmeda" como se describió anteriormente. Los perros recibieron
una única dosis de 5, 10 ó 20 mg/kg (en 25 ml de granulación
húmeda) de compuesto de ensayo mediante sonda oral. Basándose en la
farmacocinética del compuesto de ensayo, los perros se dosificaron 1
ó 2 horas antes de la anestesia. Los perros se anestesiaron con
pentobarbital sodio (30 mg/kg, por vía intravenosa, iv), se
intubaron y se ventilaron con aire ambiental. Se ajusta el volumen
de ventilación y la velocidad respiratoria para mantener el
PO_{2}, PCO_{2} y pH sanguíneos dentro de los límites normales.
Se insertan electrodos de aguja subdérmicos para registrar un ECG II
de derivación.
La vena yugular izquierda y la arteria carótida
común se aíslan a través de una incisión mediolateral izquierda en
el cuello. Se mide la presión sanguínea arterial (ABP) de manera
continua con un transductor Millar precalibrado (modelo
MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, EEUU)
insertado en la arteria carótida. La vena yugular se cánula para la
toma de muestras sanguíneas durante el experimento. Además, las
venas femorales de ambas patas traseras se canulan para la
administración del compuesto de ensayo.
Se realiza una toracotomía izquierda en el
quinto espacio intercostal, y el corazón se suspende en un soporte
pericárdico. Se aíslan un segmento de 1 a 2 cm de la arteria
coronaria circunfleja izquierda (LCX) próxima a la primera rama
ventricular diagonal mayor. Un electrodo anodal de alambre con una
punta de aguja de calibre 26 (revestido de Teflón, alambre de cobre
revestido de plata de calibre 30) con una longitud de
3-4 mm se inserta en la LCX y se pone en contacto
con la superficie íntima de la arteri (se confirma cuando termina
el experimento). El circuito estimulador se completa colocando un
cátodo en un sitio subcutáneo (s.c.). Se coloca un oclusor de
plástico ajustable alrededor de la LCX, sobre la región del
electrodo. Una sonda de flujo electromagnético precalibrada
(Carolina Medical Electronics, King, NC, EEUU) se coloca alrededor
de la LCX, próxima al ánodo para la medición del flujo sanguíneo
coronario (CBF). El oclusor se ajusta para producir una inhibición
del 40-50% de la respuesta de flujo sanguíneo
hiperémico observada después de 10 sg de oclusión mecánica de la
LCX. Todas las mediciones hemodinámicas y de ECG se registraron y se
analizaron con un sistema de adquisición de datos (sistema de
análisis de datos Notochord HEM, Croissy, Francia).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se producen lesiones electrolíticas en la capa
íntima de la LCX aplicando una corriente directa (DC) de 100 \muA
al ánodo. La corriente se mantiene durante 60 min y después se
detiene tanto si el vaso se ha ocluido como si no. La formación de
trombos se desarrolla de manera espontánea hasta que la LCX se
ocluye por completo (determinado cuando CBF es cero y se produce un
aumento en el segmento S-T durante un mínimo de 30
minutos). La preparación se sigue durante 4 horas, tras las cuales
se eutaniza el animal y los trombos se retiran de la LCX y se
pesan.
\vskip1.000000\baselineskip
Se extrae sangre citrada (3 ml, 1 parte de
citrato al 3,8%:9 partes de sangre) antes de la administración del
fármaco, a los 60 min después de la administración, a los 60 min
después de iniciar las lesiones en los vasos, y justo antes del
final del experimento. Se determinan los recuentos celulares de
sangre completa, la hemoglobina y los valores de hematocrito en una
muestra de 40 \mul de sangre completa citrada con un analizador
de hematología (Cell-Dyn 900,
Sequoia-Turner, Mount View, CA, EEUU). El resto de
la sangre se centrifugó a 3.000 g durante 5 min para preparar
plasma exento de células. Se realizan los tiempos de coagulación de
plasma, el tiempo de protrombina (PT) y los tiempos de
tromboplastina parcial activada (APTT) utilizando reactivos Dade
convencionales y el dispositivo de coagulación
Coa-Screener (American Labor, Largo, FL). Se
determinan los tiempos de sangrado gingival con plantilla con un
dispositivo de tiempo de sangrado Simplate II (Organon Teknika
Durham, N.C., EEUU). El dispositivo se emplea para hacer 2
incisiones horizontales en la encía de la mandíbula superior o
inferior del perro. Cada incisión tiene una anchura de 3 mm y una
profundidad de 2 mm. Se hacen las incisiones y se emplea un
cronómetro para determinar cuánto tiempo dura el sangrado. Se emplea
una torunda de algodón para recoger la sangre a medida que surge de
la incisión. El tiempo de sangrado con plantilla es el tiempo que
transcurre desde la incisión hasta que el sangrado se detiene. Los
tiempos de sangrado se toman justo antes de la administración del
compuesto de ensayo (0 min), a los 60 min de la infusión, cuando
termina la administración del compuesto de ensayo (120 min), y al
final del experimento.
Todos los datos se analizan mediante un análisis
de la varianza de una vía (ANOVA), seguido de un ensayo de la
t de Dunnet post hoc para determinar el nivel de
significancia. Se emplean medidas repetidas de ANOVA para
determinar las diferencias significativas entre los momentos de
tiempo durante los experimentos. Se determina que los valores son
estadísticamente diferentes al menos al nivel de p<0,05. Todos
los valores son la media \pm MEE. Todos los estudios se realizan
según los principios directores de la American Physiological
Society. Otros detalles de los procedimientos se describen en
Jackson, et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. (1993), 21,
587-599.
Los compuestos de la presente invención son
potentes agentes anticoagulantes y antitrombóticos que muestran una
exposición en plasma particularmente buena después de la
administración oral, como evidencian los ensayos
farmacocinéticos/farmacodinámicos convencionales.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para
describir más a fondo la invención y no deben considerarse
limitaciones de ésta. Los reactivos basados en resina utilizados en
los ejemplos están disponibles en el mercado o están bien descritos
en la bibliografía. La expresión "resina de aldehído" se
refiere a una resina de formilpoliestireno. Véase, por ejemplo, X.
Beebe et al., J. Amer. Chem. Soc., 114, 10061 (1992); J.M.
Frechet y C. Schuerch, J. Amer. Chem. Soc., 93, 492 (1971). En
general, véase S.W. Kaldor y M.G. Siegel, Current Opinion in Chem.
Biol., 1, 101-106 (1997).
Las abreviaturas, símbolos y términos utilizados
en los ejemplos tienen los siguientes significados:
Ac = acetilo
Análisis = análisis elemental
ac = acuoso
Boc = t-butiloxicarbonilo
t-Bu =
terc-butilo
Calc. = calculado
conc. = concentrado
sat. = saturado
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EtOAc = acetato de etilo
Et_{2}O = éter dietílico
HOAc = ácido acético
EtOH = etanol
Hex = hexanos
MeOH = metanol
NMP = N-metilpirrolidona
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
Et_{3}N = trietilamina
mCPBA = ácido
meta-cloroperbenzoico
SCX = intercambio de cationes fuerte
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
(incluyendo RPHPLC, HPLC en fase inversa)
IR = espectro de infrarrojo
^{1}RMN = espectro de resonancia magnética
nuclear (de protón)
ES-MS = espectro de masas de
nebulización de electrones
IS-MS = espectro de masas de
nebulización de iones
FD-MS = espectro de masas de
desorción de campo
Cuando no se indican datos significa que se
obtuvo un espectro satisfactorio con el ^{1}RMN, IR o MS.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del ácido
2-hidroxi-4-(N,N-dimetilamino)benzoico
(9,05 g, 50 mmol) y MeOH (100 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de
tionilo (5,34 ml, 75 mmol) gota a gota. La reacción se calentó hasta
la temperatura ambiente y se sometió a reflujo durante 14 horas.
Después de enfriar se añadió éter a la mezcla y la reacción se
extinguió cuidadosamente con NaHCO_{3} sat. La mezcla se diluyó
con éter (200 ml) y se repartió. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y el producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice. El
producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2} al 5%/hexanos hasta CH_{2}Cl_{2} al
25%/hexanos) y se trituró con éter/hexano para producir el producto
deseado como un sólido blanco (7,1 g, 73%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,90 (s, 1H), 7,65 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,3 Hz,
1H), 3,88 (s, 3H), 3,02 (s, 6H).
IS-MS, m/e: 196,2 (m+1).
Análisis para C_{10}H_{13}NO_{3}:
Calc.: | C, 61,53; H, 6,71; N, 7,18; | |
Encontrado: | C, 61,31; H, 6,62; N, 7,30. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-hidroxipiperidina (60,69 g, 0,6 mol),
4-(dimetilamino)piridina (74 mg, 0,6 mmol), CH_{2}Cl_{2}
(150 ml) y THF (150 ml) se le añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (130,95 g, 0,6 mol).
Después de agitar durante 6 horas, la reacción se calentó hasta
35ºC durante 16 horas. Se añadió más dicarbonato de
di-terc-butilo (13,09 g, 0,06 mol)
en THF (20 ml) y la reacción se calentó durante 10 horas. Después de
enfriar se añadieron agua y éter (1 l) y la mezcla se agitó durante
2 horas. La capa orgánica se repartió, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró al vacío. El residuo se cristalizó en éter para producir
el producto deseado como un sólido blanco (105 g, 87%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,85 (m, 3H), 3,04 (m, 2H),
1,88 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,25 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 202,0 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
2-hidroxi-4-(N,N-dimetilamino)benzoato
de metilo (7,809 g, 40 mmol),
4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
(8,048 g, 40 mmol), trifenilfosfina (11,02 g, 42 mmol) y THF (250
ml) a 0ºC se le añadió azodicarboxilato de dietilo (7,1 ml, 45,1
mmol) gota a gota. La reacción se calentó hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se concentró, se
cromatografió (de hexano hasta EtOAc al 30%/hexano) y se trituró
con éter/hexano para producir el producto deseado como un sólido
blanco (5,55 g, 37%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
6,85 (s a, 1H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,85 (s,
3H), 3,70-3,43 (m, 4H), 3,07 (s, 6H), 1,90 (m, 4H)
1,46 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 379 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido de potasio (3,79 g, 67,5
mmol) en agua (135 ml) a una mezcla de
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(N,N-dimetilamino)benzoato
de metilo (5,11 g, 13,5 mmol) y etanol. La reacción se calentó
hasta 70ºC durante 14 horas. El etanol se retiró al vacío. La
mezcla acuosa resultante se enfrió hasta 5ºC, se acidificó con ácido
cítrico sat., se filtró con un lavado con agua, y se secó al vacío
para producir el producto deseado como un sólido blanco (4,65 g,
95%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H),
6,29 (dd, J = 1,6, 6,6 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,68 (s a, 1H), 3,48
(m, 4H), 2,93 (s, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 365 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 20 g (123 mmol) de anhídrido
isatoico (formado tratando el ácido antranílico con fosgeno) y
15,64 g (123 mmol) de 4-cloroanilina se calentó a
120ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente, se mezcló con CH_{2}Cl_{2} y se filtró. El filtrado se
purificó mediante una cromatografía en gel de sílice utilizando
hexanos al 30% en CHCl_{3} para recuperar 18,38 g (65%) de un
sólido blanco. Éste se recristalizó en EtOAc para producir 11,16 g
de un sólido blanco.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(N,N-dimetilamino)benzoico
(950 mg, 2,61 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (15 ml). Se
añadió piridina (0,27 ml, 3,39 mmol) y DMF (1 gota), seguido de
cloruro de oxalilo (0,27 ml, 3,13 mmol). Se produjo un burbujeo
vigoroso. Después de 45 minutos se añadió más piridina (0,27 ml,
3,39 mmol), seguido de la
N-(4-clorofenil)-2-aminobenzamida
(645 mg, 2,61 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas y después
se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso saturado al 50%. La capa orgánica se concentró y se purificó
mediante una cromatografía en columna de resolución rápida
(aproximadamente 120 g de sílice, de CH_{2}Cl_{2} al 100% hasta
EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado
(207 mg, 0,35 mmol, 13%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,48
(s a, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57
(m, 4H), 7,42 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,56 (m, 2H),
4,66 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 6H), 2,1 (m, 2H),
1,60 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 593 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-clorofenil)benzamida
(178 mg, 0,30 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y TFA
(1 ml). Después de 1 hora la reacción se concentró, se diluyó con
cloruro de metileno y se lavó con carbonato de sodio acuoso
saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró
y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante una
cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 10 g
de sílice, de EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2} hasta
MeOH/Et_{3}N/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 3:2:20:75) para producir el
producto deseado (122 mg, 0,25 mmol, 82%) como un sólido blanco.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,80 (s a, 1H), 10,60 (s a,
1H), 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80-7,67 (m, 4H),
7,50 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,1
Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 4,63 (m, 1H),
3,00 (s, 6H), 2,77 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (m,
2H).
IS-MS, m/e: 493,3 (m+1).
Análisis para
C_{27}H_{29}ClN_{4}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: | C, 64,60; H, 6,02; N, 11,16; | |
Encontrado: | C, 64,57; H, 5,91; N, 11,17. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en agitación de
2-amino-5-cloropiridina
(3,7 g, 29 mmol) y piridina (7,3 ml, 90 mmol) en diclorometano (200
ml) se le añadió cloruro de 4-nitrobenzoílo (5,7 g,
30 mmol). Después de agitar durante 4 h, los disolventes se
retiraron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó de nuevo
con agua y una vez con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró
y se concentró parcialmente al vacío. El precipitado se filtró, se
lavó con éter dietílico y se secó al vacío para producir 6,4 g (79%)
de un sólido blancuzco.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 276,9 (m)
Análisis para
C_{12}H_{8}ClN_{3}O_{3}:
Calc.: | C, 51,91; H, 2,90; N, 15,13; | |
Encontrado: | C, 52,61; H, 2,89; N, 15,29. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida
(2 g, 7,2 mmol) 111 THF (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) se le
añadió Ni Raney (0,2 g) y la mezcla se colocó bajo una atmósfera de
hidrógeno (4,1 bar) en un aparato de alta presión. Después de
agitar durante la noche la mezcla se filtró y se concentró al vacío,
y se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida para
producir 1,5 g (83%) de un sólido blancuzco.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(N,N-dimetilamino)benzoico
(950 mg, 2,61 mmol), piridina (0,23 ml, 2,86 mmol), DMF (1 gota) y
cloruro de metileno (15 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,24
ml, 2,73 mmol) gota a gota. Después de 15 minutos se añadió más
piridina (0,23 ml, 2,86 mmol), seguido de
N-(4-clorofenil)-2-aminobenzamida
(645 mg, 2,61 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora, se diluyó
con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado al 50% y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución
orgánica se concentró, se cromatografió (2000 g de sílice, de EtOAc
al 5%/CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc al 15%/CH_{2}Cl_{2}) y se
trituró con éter para producir el producto deseado (1,32 g,
83%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,57
(s, 1H), 8,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,55 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,47 (d, 8,7 Hz, 1H), 6,43 (s a, 1H),
4,65 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,05 (s, 6H), 2,06 (m,
2H), 1,60 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 594,5 (m+1).
Análisis para
C_{31}H_{36}ClN_{5}O_{5}\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: | C, 61,74; H, 6,18; N, 11,61; | |
Encontrado: | C, 61,68; H, 6,15; N, 11,47. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento similar al ejemplo
1-G, la
2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
produjo el producto deseado (638 mg, 60%) como un sólido blanco
después de una cromatografía y una trituración con
CH_{2}Cl_{2}/éter.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 494,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una purificación mediante HPLC (Vydac, de
CH_{3}CN al 5% en TFA al 0,1%/H_{2}O hasta CH_{3}CN al 70% en
TFA al 0,1%/H_{2}O, t = 31,2 min) de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida,
seguido de un tratamiento con HCl produjo la sal deseada como un
sólido blanco (118 mg, 44%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 494,0 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(250 mg, 0,51 mmol), acetona (0,07 ml, 1,0 mmol) y AcOH al 20%/MeOH
(2 ml) se le añadió una disolución de NaCNBH_{3} 0,25 M/MeOH (2
ml, 0,5 mmol). La reacción se agitó durante 24 horas y después se
diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2}. Después de repartir, la capa
orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} sat. al 50%, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se cromatografió con
HPLC (Vydac, de CH_{3}CN al 5% en TFA al 0,1%/H_{2}O hasta
CH_{3}CN al 70% en TFA al 0,1%/H_{2}O, t = 28,8 min) y después
se trató con HCl para producir el producto deseado como un sólido
blanco (66 mg, 23%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 536,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se secó carbonato de potasio (51,6 g, 373 mmol)
calentando a 200ºC durante 12 horas. Esto se trató con
3-fluorofenol (16,5 g, 147 mmol) en un recipiente
sellado que entonces se presurizó con monóxido de carbono a 61,2
bar. La reacción se calentó hasta 175ºC durante 5 horas.
Posteriormente la mezcla de reacción se disolvió en agua, se
acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se filtró. El sólido
se lavó con agua y después con hexanos. El sólido entonces se
disolvió en EtOAc, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
para producir 12 g de un sólido. Este sólido bruto se purificó
mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando
CHCl_{3}/MeOH/HOAc 98:1:1 para producir 11 g de un sólido blanco
que recristalizó en tolueno para producir 9,5 g del producto en
forma de agujas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 155
(m-1).
Análisis para C_{7}H_{5}FO_{3}\cdot0,1
C_{7}H_{8}\cdot0,3 H_{2}O:
Calc.: | C, 54,17; H, 3,78; | |
Encontrado: | C, 54,12; H, 3,39. |
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del ácido
4-fluoro-2-hidroxibenzoico
(9,8 g, 62,3 mmol) en benceno (100 ml) y MeOH (20 ml) se enfrió en
un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución en hexano 2
M de trimetilsilildiazometano (50 ml). La reacción se agitó durante
la noche a temperatura ambiente, se diluyó con benceno (348 ml) y
MeOH (39 ml), y se trató con más de la disolución de
trimetilsilildiazometano (15 ml). La mezcla se concentró al vacío
hasta la sequedad para producir 10,4 g de un aceite que
cristalizó.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 170 (m+).
Análisis para C_{8}H_{7}FO_{3}:
Calc.: | C, 56,48; H, 4,15; | |
Encontrado: | C, 56,17; H, 4,28. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
1-C, el
2-hidroxi-4-fluorobenzoato
de metilo produjo el producto deseado como un sólido blanco (17,8 g,
67%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,85 (dd, J = 6,9, 8,7 Hz, 1H), 6,68 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,87 (s,
3H), 3,57 (m, 4H), 1,86 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 354,3 (m+1).
Análisis para C_{18}H_{24}FNO_{5}:
Calc.: | C, 61,18; H, 6,85; N, 3,96; | |
Encontrado: | C, 61,14; H, 6,74; N, 4,01. |
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoato
de metilo (3,05 g, 8,64 mmol), LiOH ac. 1 M (15 ml, 15 mmol), MeOH
(15 ml) y THF (45 ml) se agitó durante la noche. La reacción se
diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico sat., se secó sobre
MgSO_{4}, se concentró y se trituró con éter para producir el
producto deseado como un sólido blanco (2,23 g, 76%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,68
(m, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,48
(m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 340 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoico
(507 mg, 2,05 mmol) se diluyó con cloruro de metileno (20 ml). Se
añadió DMF (4 gotas) y piridina (0,2 ml, 2,47 mmol), seguido de
cloruro de oxalilo (0,2 ml, 2,29 mmol). Se produjo un burbujeo
vigoroso. Después de 1,5 horas la reacción se concentró al vacío.
El residuo se diluyó con cloruro de metileno (20 ml). Se añadió
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
(507 mg, 2,05 mmol), seguido de piridina (0,2 ml, 2,47 mmol).
Después de agitar durante la noche, la reacción se diluyó con
cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía
en columna de resolución rápida (de CH_{2}Cl_{2} al 100% hasta
EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado
(992 mg, 1,74 mmol, 85%) como un sólido blanco.
\global\parskip1.000000\baselineskip
IR (CHCl_{3}): 1675, 1503, 1375, 1296
cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,23 (s, 1H), 11,04 (s,
1H), 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J
= 9,2 Hz, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,89 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,70
(m, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 569,4 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(203 mg, 0,35 mmol) se diluyó con morfolina (4 ml, 45,9 mmol). La
mezcla se calentó hasta 129ºC durante 2 días. La reacción se diluyó
con cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). Las
capas acuosas se reunieron y se extrajeron con acetato de etilo
(100 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto
se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución
rápida (aproximadamente 25 g de sílice, de EtOAc al
10%/CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}) para
producir el producto deseado (125 mg, 0,20 mol, 56%) como un sólido
blanco.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,19 (s, 1H), 10,89 (s,
1H), 8,39 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (t, J
= 7,7 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 2H), 4,80 (m, 1H),
3,70 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,00 (m, 2H),
1,91-1,75 (m, 4H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 636,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[4-(morfolin-4-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(164 mg, 0,26 mmol) se disolvió en TFA (3 ml). Después de 5 minutos
la reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con cloruro
de metileno (100 ml) y se lavó con carbonato de sodio acuoso
saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró para producir el producto deseado (138 mg,
0,26 mmol, 100%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,16 (s, 1H), 10,89 (s,
1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (t, J
= 7,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 11,7, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,90 (m, 1H),
3,70 (m, 4H), 3,24-2,99 (m, 8H), 2,02 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 536,3 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{30}ClN_{5}O_{4}\cdotH_{2}O:
Calc.: | C, 60,70; H, 5,82; N, 12,64; | |
Encontrado: | C, 60,83; H, 5,83; N, 12,25. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F,
excepto que la reacción se calentó hasta 80ºC, se preparó la
2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(101 mg, 0,16 mmol, 90%) a partir de la
2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
y pirrolidina.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (s, 1H), 10,83 (s,
1H), 8,39 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,49
(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,8,
1H), 6,15 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,00
(m, 2H), 1,93-1,82 (m, 8H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 620,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
(39 mg, 0,07 mmol, 76%) se preparó a partir de la
2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
IR(KBr): 1603, 1502, 1375, 1292
cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,77 (s, 1H), 8,40 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
7,93 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz,
1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,12 (s,
1H), 4,60 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,50 (m, 6H), 1,86 (m, 6H), 1,65
(m, 2H).
IS-MS, m/e: 520,2 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{30}ClN_{5}O_{3}\cdot1,1 H_{2}O:
Calc.: | C, 62,30; H, 6,01; N, 12,97; | |
Encontrado: | C, 62,14; H, 5,52; N, 12,59. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F,
excepto que la reacción se calentó hasta 106ºC, se preparó la
2-[4-(piperidin-1-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(200 mg, 0,32 mmol, 44%) a partir de la
2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
y piperidina.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (s, 1H), 10,85 (s,
1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J
= 9,9, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,29 (m, 4H),
3,00 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,54 (m, 6H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 634,3 (m+1).
Análisis para
C_{34}H_{40}ClN_{5}O_{5}:
Calc.: | C, 64,39; H, 6,36; N, 11,04; | |
Encontrado: | C, 64,66; H, 6,37; N, 10,95. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(piperidin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(144 mg, 0,27 mmol, 100%) a partir de la
2-[4-(piperidin-1-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
La sal hidrocloruro se preparó tratando la base libre con HCl 1 N
en MeOH.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,15 (s, 1H), 10,88,(s,
1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,53
(d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (m, 3H), 4,90
(m, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,10-1,98 (m,
4H), 1,59 (m, 6H).
IS-MS, m/e: 534,2 (m+1).
Análisis para
C_{29}H_{32}ClN_{5}O_{3}\cdot2 HCl\cdotH_{2}O:
Calc.: | C, 56,55; H, 5,73; N, 11,37; | |
Encontrado: | C, 56,67; H, 5,52; N, 11,20. |
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de reacción seco equipado con una
barra de agitación magnética y un septo de goma se cargó con
3-terc-butilfenol (15,02 g, 100
mmol), N,N-diisopropiletilamina (34,83 ml, 200 mmol)
y CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC. Se
añadió metil clorometil éter (8,96 ml, 118 mmol) bajo una atmósfera
de N_{2} a la mezcla de reacción a lo largo de un periodo de 20
min. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y a temperatura
ambiente durante 2 h. La reacción entonces se extinguió con H_{2}O
(1000 ml) y la capa orgánica se separó y se lavó con H_{2}O (200
ml). La disolución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se
extrajo con NaOH 2 N (500 ml). La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida
para obtener el producto deseado (10,44 g, 54%). TLC Rf: 0,75 (EtOAc
al 20%-hexanos).
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,23
(m, 1H), 7,04 (ma, 2H), 6,87 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,48 (s, 3H),
1,30 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de reacción seco equipado con una
barra agitadora magnética y un embudo de adición se cargó con
3-(terc-butil)metoximetilfenil éter (10,40 g,
53,60 mmol) y éter etílico (200 ml) bajo una atmósfera de N_{2}.
El matraz de reacción se enfrió hasta 0ºC. Después se añadió
terc-BuLi (1,7 M, pentano, 34,68 ml, 58,96 mmol) a
lo largo de un periodo de 20 min utilizando un embudo de adición. La
reacción se agitó a 0ºC durante 2 h. Se burbujeó dióxido de carbono
(gas) en esta disolución turbia hasta que se hizo transparente. La
reacción se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. La
reacción se extinguió con H_{2}O (100 ml), se agitó durante 30
minutos, se acidificó con HCl conc. (hasta pH 4-5) y
se extrajo con éter etílico (3 x 300 ml). La disolución orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó. El residuo
resultante que contenía el ácido deseado se disolvió en éter
etílico (300 ml) y se extrajo con NaOH 2 N (3 x 75 ml). La
disolución alcalina acuosa se acidificó con HCl conc. (hasta pH 6).
El sólido incoloro resultante se filtró y se secó para obtener 8,24
g (65%) del ácido buscado; pf: 72ºC, TLC Rf: 0,08 (EtOAc al
40%/n-hexanos).
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,7
(sa, 1H), 7,86 (dd, 1H, J = 4 y 8,4 Hz), 7,07 (da, 1H), 6,99 (dd,
1H, J = 2 y 6,4 Hz), 5,22 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,13 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de reacción seco equipado con una
barra de agitación magnética y un septo de goma se cargó con ácido
4-terc-butil-2-(metoximetoxi)benzoico
(11,9 g, 50 mmol) y MeOH (166 ml). La disolución se enfrió hasta 0ºC
y se burbujeó HCl seco gaseoso hacia la reacción. El color de la
reacción cambió desde amarillo claro a melocotón y de nuevo a
amarillo claro. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante
18 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se
eliminó. El aceite espeso resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}
(100 ml) y se lavó con H_{2}O (100 ml) y una disolución acuosa de
NaHCO_{3} al 5% (2 x 50 ml). La disolución orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó para obtener el
compuesto buscado (9,10 g, 87%) como un líquido incoloro, TLC Rf:
0,77 (EtOAc al 10%-hexanos).
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,66
(s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,90 (dd,
1H, J = 2 y 8,4 Hz), 3,91 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en agitación de
1-Boc-piperidin-4-ona
(10,28 g, 51,6 mmol) en THF (170 ml) a -78ºC se le añadió a través
de una jeringa una disolución de hexametildisilazida de litio (1 M
en hexanos, 54,2 ml, 54,2 mmol), seguido 20 min después de yoduro
de metilo (3,53 ml, 56,7 mmol). Después de 2 h más se retiró el baño
de enfriamiento y se dejó que la disolución se calentase hasta la
temperatura ambiente. Después de 10 h más, el disolvente se eliminó
al vacío y el residuo se hizo pasar a través de un lecho corto de
gel de sílice con acetato de etilo y después se concentró al vacío.
El residuo entonces se cromatografió, eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo al 5% en hexanos hasta acetato de etilo al 25% en
hexanos. Las fracciones que contenían el producto (sólo las
limpias) se reunieron y se concentraron al vacío para producir 0,54
g (5%) del compuesto del título.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en agitación de
1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-ona
(0,48 g, 2,1 mmol) en metanol (20 ml) a 0ºC se le añadió
borohidruro de sodio (0,096 g, 2,5 mmol). Después de 1 h se añadió
cloruro de amonio sat. acuoso (1 ml) y la disolución se concentró
al vacío. El residuo se hizo pasar a través de un lecho corto de
gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, y el filtrado se
concentró al vacío para producir 0,46 g (96%) de un aceite incoloro
transparente.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 230,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-C, se
preparó el
4-terc-butil-2-(1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-iloxi)benzoato
de metilo (0,058 g, 6%) a partir de
4-terc-butil-2-hidroxibenzoato
de metilo y
1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-ol.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 420,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-D, se
preparó el ácido
4-terc-butil-2-(1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-iloxi)benzoico
(0,045 g, 85%) a partir del
4-terc-butil-2-(1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-iloxi)benzoato
de metilo.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 406,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-F y
1-G, se preparó el trifluoroacetato de
2-[4-(terc-butil)-2-(3,3-dimetilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(3,5 mg, 5%) a partir del ácido
4-terc-butil-2-(1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-iloxi)benzoico
y
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 535,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F,
excepto que el tratamiento empleó ácido cítrico acuoso saturado en
lugar de agua, se preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(160 mg, 0,25 mmol, 47%) a partir de la
2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzamida
y la 3-hidroxipirrolidina.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,17 (s, 1H), 10,83 (s,
1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,48
(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 9,0,
1H), 6,13 (s, 1H), 4,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,37 (s
a, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,45-3,11 (m, 4H), 3,00 (m,
2H), 1,89 (m, 6H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 636,2 (m+1).
Análisis para
C_{33}H_{38}ClN_{5}O_{6}:
Calc.: | C, 62,31; H, 6,02; N, 11,01; | |
Encontrado: | C, 62,07; H, 5,84; N, 11,02. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(72 mg, 0,13 mmol, 67%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,15 (s, 1H), 10,84 (s,
1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (t, J
= 7,5 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 9,0, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,89 (m, 1H),
4,38 (m, 1H), 3,58-3,01 (m, 8H),
2,06-1,90 (m, 6H).
IS-MS, m/e: 536,2 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{30}ClN_{5}O_{4}\cdotTFA\cdot1,5 H_{2}O:
Calc.: | C, 53,22; H, 5,06; N, 10,34; | |
Encontrado: | C, 53,43; H, 4,74; N, 10,08. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, se
preparó la
2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(132 mg, 0,20 mmol, 60%) a partir de la
2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
y de la 1-metilpiperazina.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,19 (s, 1H), 10,88 (s,
1H), 8,39 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,50
(t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,59 (m, 2H), 4,81
(m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,47 (s, 3H),
2,22 (m, 4H), 1,86 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 649,5 (m+1).
Análisis para
C_{34}H_{41}ClN_{6}O_{5}:
Calc.: | C, 62,91; H, 6,37; N, 12,95; | |
Encontrado: | C, 62,62; H, 6,43; N, 12,93. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
a partir de la
2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
El producto impuro se purificó mediante RPHPLC para producir la sal
dihidrocloruro (66 mg, 0,11 mmol, 26%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,17 (s, 1H), 10,91 (s,
1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J
= 7,8 Hz, 1H), 6,68 (m, 2H), 4,93 (m, 2H), 4,03 (m, 2H),
3,53-2,98 (m, 10H), 2,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,46
(s, 3H), 2,04 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 549,3 (m+1).
Análisis para
C_{29}H_{33}ClN_{6}O_{3}\cdot2 HCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: | C, 55,20; H, 5,75; N, 13,32; | |
Encontrado: | C, 55,65; H, 5,34; N, 13,13. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F,
excepto que la reacción se extinguió con agua y el precipitado
resultante se recogió, se preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(166 mg, 0,26 mmol, 34%) a partir de la
2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
y la 3-hidroxipiperidina.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (s, 1H), 10,85 (s,
1H), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,53 (m,
2H), 4,81 (m, 2H), 3,72-2,68 (m, 8H),
1,90-1,69 (m, 8H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 650,4 (m+1).
Análisis para
C_{34}H_{40}ClN_{5}O_{6}:
Calc.: | C, 62,81; H, 6,20; N, 10,77; | |
Encontrado: | C, 62,58; H, 5,92; N, 11,07. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(67 mg, 0,12 mmol, 53%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,16 (s, 1H), 10,87 (s,
1H), 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 11,49, 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,2
Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17
(t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,90
(m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,20-1,69 (m, 16H).
IS-MS, m/e: 550,4 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F,
excepto que el tratamiento utilizó ácido cítrico acuoso saturado en
lugar de agua, se preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(196 mg, 0,30 mmol, 39%) a partir de la
2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
y de la 4-hidroxipiperidina.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (s, 1H), 10,86 (s,
1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (t, J
= 7,7 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,67 (m,
1H), 2,99 (m, 4H), 1,80 (m, 8H).
IS-MS, m/e: 650,4 (m+1).
Análisis para
C_{34}H_{40}ClN_{5}O_{6}:
Calc.: | C, 62,81; H, 6,20; N, 10,77; | |
Encontrado: | C, 63,09; H, 6,18; N, 10,74. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(62 mg, 0,11 mmol, 45%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,51 (s, 1H), 10,87 (s,
1H), 8,41 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J
= 8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H),
6,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,30 (m, 4H),
3,68 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,76 (m,
2H), 1,38 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 550,4 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión en agitación del ácido
2-nitro-4-clorobenzoico
(20 g, 99 mmol) en diclorometano (500 ml) se le añadieron unas
cuantas gotas de DMF, seguido de cloruro de oxalilo (15,1 g, 119
mmol). Después de 1 h el disolvente se retiró al vacío y el residuo
se disolvió en diclorometano (500 ml). A esta disolución en
agitación se le añadió piridina (24 ml, 297 mmol), seguido de
2-amino-5-cloropiridina
(12,7 g, 99 mmol). Después de agitar durante la noche, los
disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se agitó
vigorosamente con acetato de etilo y agua durante varias horas. La
mezcla se filtró para producir un sólido blanco, que se lavó con
acetato de etilo y se secó al vacío para producir 23 g (74%) del
compuesto del título. Los lavados de acetato de etilo y el extracto
reunidos entonces se lavaron dos veces con ácido cítrico 1 M, una
vez con salmuera, dos veces con bicarbonato de sodio acuoso
saturado y de nuevo con salmuera. La fase orgánica entonces se secó
con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El sólido se
suspendió en éter dietílico, se sonicó y se filtró para producir una
segunda cosecha del compuesto del título como un sólido blanco (5,79
g, 19%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 312,0 (m+1)
Análisis para
C_{12}H_{7}Cl_{2}N_{3}O_{3}:
Calc.: | C, 46,18; H, 2,26; N, 13,46; | |
Encontrado: | C, 46,24; H, 2,37; N, 13,43. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-clorobenzamida
(7,85 g, 87%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-4-clorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 280,2
(m-1).
Análisis para
C_{12}H_{9}Cl_{2}N_{3}O:
Calc.: | C, 51,09; H, 3,22; N, 14,89; | |
Encontrado: | C, 51,52; H, 3,56; N, 14,68. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en agitación de
4-terc-butil-2-hidroxibenzoato
de metilo (9,45 g, 45,4 mmol),
1-Boc-piperidin-4-ol
(9,6 g, 47,7 mmol) y trifenilfosfina (12,5 g, 47,7 mmol) en THF
(125 ml) se le añadió gota a gota a través de un embudo de adición
una disolución de azodicarboxilato de diisopropilo (9,45 ml, 47,7
mmol) en THF (25 ml). Después de 72 h, el disolvente se eliminó al
vacío y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de cloroformo
y se filtró al vacío a través de un lecho corto de gel de sílice,
eluyendo con una disolución de acetato de etilo al 20% en hexanos.
El filtrado entonces se concentró al vacío y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo al 5% en hexanos hasta acetato de etilo al 20% en
hexanos. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se
concentraron al vacío para producir 12,9 g (73%) de un aceite
incoloro espeso.
^{1}RMN
ES-MS, m/e: 392,3 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en agitación de
4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoato
de metilo (12,9 g, 33 mmol) en p-dioxano (150 ml)
se le añadió una disolución de LiOH hidrato (2,8 g, 66 mmol) en agua
(75 ml). A la mañana siguiente el disolvente se retiró al vacío y
el residuo se diluyó con agua (200 ml) y se lavó con éter
dietílico. La fase acuosa entonces se ajustó a pH 3 con ácido
cítrico y se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos
etéreos reunidos entonces se lavaron dos veces con salmuera, se
secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para
producir 11,3 g (91%) de una espuma blanca.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 378.5 (m+1).
Análisis para C_{21}H_{31}NO_{5}:
Calc.: | C, 66,82; H, 8,28; N, 3,71; | |
Encontrado: | C, 67,06; H, 8,39; N, 3,71. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en agitación del ácido
4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoico
(4,0 g, 10,6 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC se le añadió
cloruro de oxalilo (13 mmol), seguido de una pequeña cantidad de
DMF. Después de 30 min los disolventes se retiraron al vacío y el
residuo se disolvió en diclorometano para producir una disolución
del compuesto del título, aproximadamente 0,1 g/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en agitación de
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-clorobenzamida
(0,74 g, 26,5 mmol) en piridina (1 ml) y diclorometano (20 ml) a
0ºC se le añadió una disolución de cloruro de
4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoílo
(1,05 g, 26,5 mmol) en diclorometano (10,5 ml). El baño frío
entonces se retiró y después de 72 h el disolvente se eliminó al
vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con
agua, seguido de NaHCO_{3} sat. acuoso y después salmuera. La
fase orgánica después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice, eluyendo con una disolución de acetato de etilo al 20% en
hexanos. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se
concentraron al vacío para producir 0,89 g (52%) de un sólido
blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 641,2 (m+1).
Análisis para
C_{33}H_{38}Cl_{2}N_{4}O_{5}:
Calc.: | C, 61,78; H, 5,97; N, 8,73; | |
Encontrado: | C, 62,15; H, 6,20; N, 8,43. |
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-clorobenzamida
(0,4 g,
0,64 mmol) se disolvió en HCl 4 N/p-dioxano (15 ml). Después de agitar durante 30 min la disolución se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante RPHPLC, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo del 20% al 60% en HCl acuoso al 0,05% a lo largo de 320 min. Las fracciones que contenían el producto limpio se reunieron, se concentraron parcialmente y se liofilizaron para producir 0,0864 g (23%) de un sólido blanco.
0,64 mmol) se disolvió en HCl 4 N/p-dioxano (15 ml). Después de agitar durante 30 min la disolución se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante RPHPLC, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo del 20% al 60% en HCl acuoso al 0,05% a lo largo de 320 min. Las fracciones que contenían el producto limpio se reunieron, se concentraron parcialmente y se liofilizaron para producir 0,0864 g (23%) de un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 541,1 (m+1)
Análisis para
C_{28}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{3}\cdot1,3 HCl\cdot1,1
H_{2}O:
Calc.: | C, 55,25; H, 5,55; N, 9,20; Cl, 19,22; | |
Encontrado: | C, 55,28; H, 5,32; N, 9,40; Cl, 19,16. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-A, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-5-clorobenzamida
(26,4 g, 85%) a partir de la
2-amino-5-cloropiridina
y del ácido
2-nitro-5-clorobenzoico.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 312,0 (m+1)
Análisis para
C_{12}H_{7}Cl_{2}N_{3}O_{3}:
Calc.: | C, 46,18; H, 2,26; N, 13,46; | |
Encontrado: | C, 46,37; H, 2,41; N, 13,43. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida
(7,79 g, 72%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 282,1 (m+1)
Análisis para
C_{12}H_{9}Cl_{2}N_{3}O:
Calc.: | C, 51,09; H, 3,22; N, 14,89; Cl, 25,13; | |
Encontrado: | C, 51,29; H, 3,36; N, 14,89; Cl, 25,41. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-F, se
preparó la
2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(0,81 g, 48%) a partir del cloruro de
4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoílo
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 641,0 (m+1)
Análisis para
C_{33}H_{38}Cl_{2}N_{4}O_{5}:
Calc.: | C, 61,78; H, 5,97; N, 8,73; | |
Encontrado: | C, 62,27; H, 6,18; N, 8,41. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-G, se
preparó el hidrocloruro de
2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
(0,326 g, 88%) a partir de la
2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 541,0 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-A, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-5-fluorobenzamida
(8,7 g, 70%) a partir del ácido
2-nitro-5-fluorobenzoico
y de la
2-amino-5-cloropiridina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e 296,2 (m+1).
Análisis para
C_{12}H_{7}ClFN_{3}O_{3}:
Calc.: | C, 48,75; H, 2,39; N, 14,21; | |
Encontrado: | C, 48,96; H, 2,59; N, 14,02. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida
(11,6 g, 86%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 264,1
(m-1).
Análisis para C_{12}H_{9}ClFN_{3}O:
Calc.: | C, 54,25; H, 3,42; N, 15,82; | |
Encontrado: | C, 54,46; H, 3,58; N, 15,84. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-F, se
preparó la
2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(1,17 g, 70%) a partir del cloruro de
4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoílo
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 625,0 (m+1).
Análisis para
C_{33}H_{38}ClFN_{4}O_{5}:
Calc.: | C, 63,40; H, 6,13; N, 8,96; | |
Encontrado: | C, 64,25; H, 6,57; N, 8,63. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-G, se
preparó el hidrocloruro de
2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(0,36 g, 99%) a partir de la
2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 525,0 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{30}ClFN_{4}O_{3}F\cdot2,0 HCl\cdot0,4
H_{2}O:
Calc.: | C, 55,57; H, 5,46; N, 9,26; Cl, 17,58; | |
Encontrado: | C, 55,92; H, 5,36; N, 9,35; Cl, 17,54. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F,
excepto que se utilizó ácido cítrico acuoso saturado en lugar de
agua en el tratamiento, se preparó la
2-[4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(234 mg, 0,32 mmol, 44%) a partir de la
2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
y de la
3-terc-butoxicarbonilaminopirrolidina.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,17 (s, 1H), 10,83 (s,
1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,48
(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,13
(s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,68 (m, 2H),
3,54-3,37 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,87
(m, 5H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 735,5 (m+1).
Análisis para
C_{38}H_{47}ClN_{6}O_{7}:
Calc.: | C, 62,07; H, 6,44; N, 11,43; | |
Encontrado: | C, 62,73; H, 6,53; N, 11,53. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
2-[4-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(98 mg, 0,18 mmol, 67%) a partir de la
2-[4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,77 (s, 1H), 8,40 (d, J =
2,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
7,93 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz,
1H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,08 (s,
1H), 4,61 (m, 1H), 3,59-1,65 (m, 18H).
IS-MS, m/e: 535,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el ácido
2-metoxi-4-(metiltio)benzoico
(1,002 g, 5,05 mmol) en diclorometano (18 ml). La disolución se
enfrió hasta -65ºC en un baño de hielo seco/cloroformo. Entonces se
añadió lentamente una disolución en diclorometano de tribromuro de
boro (5,4 ml, 5,4 mmol). Después de 3 horas la reacción se extinguió
con agua (5 ml) y HCl 1 N (10 ml). Después de agitar durante 10
minutos la reacción se extrajo con diclorometano (100 ml). La capa
orgánica se lavó con HCl 1 N (10 ml) y después se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y se concentró para producir el producto puro
como un sólido amarillo pálido (866 mg, 4,70 mmol, 93%).
IR (CHCl_{3}): 1657, 1616, 1451, 1287, 1225,
918 cm^{-1}.
^{1}RMN(400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
6,75 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).
IS-MS, m/e: 185,2 (m+1).
Análisis para C_{8}H_{8}SO_{3}:
Calc.: | C, 52,16; H, 4,38; | |
Encontrado: | C, 52,26; H, 4,40. |
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-hidroxi-4-(metiltio)benzoico
(836 mg, 4,54 mmol) se disolvió en MeOH (45 ml). Se añadió cloruro
de tionilo (0,35 ml, 4,80 mmol) y la disolución se calentó hasta
65ºC y se dejó durante la noche. Una TLC indicó que aún estaba
presente material de partida así que se añadió más cloruro de
tionilo (1,0 ml, 13,7 mmol). Después de aproximadamente 1,5 horas,
una TLC indicó la formación de material de línea de base, así que
la reacción se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó
utilizando una cromatografía en columna de resolución rápida
(CH_{2}Cl_{2}) para producir el compuesto deseado como un sólido
blancuzco (567 gm, 2,86 mmol, 63%).
IR (CHCl_{3}): 1670, 1441, 1340, 1291, 1110,
910 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,62 (s, 1H), 7,63 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 6,77 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
IS-MS, m/e: 199,1 (m+1).
Análisis para C_{9}H_{10}O_{3}S:
Calc.: | C, 54,53; H, 5,08; | |
Encontrado: | C, 54,47; H, 4,95. |
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-hidroxi-4-(metiltio)benzoato
de metilo (4,00 g, 20,2 mmol) se disolvió en THF (300 ml). La
disolución se enfrió hasta 0ºC y se añadió
N-Boc-4-hidroxipiperidina
(4,07 g, 20,2 mmol) y trifenilfosfina (6,35 g, 24,2 mmol), seguido
de azodicarboxilato de dietilo (4,0 ml, 25,4 mmol). Después de 5
minutos, se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura
ambiente y se dejó durante la noche. La reacción se concentró al
vacío y el material bruto se purificó mediante una cromatografía en
columna de resolución rápida (aproximadamente 500 g de sílice, de
EtOAc al 15%/hexanos hasta EtOAc al 20%/hexanos) para producir el
producto deseado (7,185 g, 18,83 mmol, 93%).
IR (CHCl_{3}): 1683, 1593, 1435, 1235
cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
6,97 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3H),
3,38 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,37 (s,
9H).
IS-MS, m/e: 382,4 (m+1).
Análisis para C_{19}H_{27}NO_{5}S:
Calc.: | C, 59,82; H, 7,13; N, 3,67; | |
Encontrado: | C, 59,58; H, 7,00; N, 3,73. |
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoato
de metilo (504 mg, 1,32 mmol) se disolvió en una mezcla de LiOH 1 M
(2 ml), MeOH (2 ml) y THF (6 ml) y se dejó agitar durante la noche.
La mezcla se concentró al vacío para eliminar el MeOH y el THF. El
residuo se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con ácido
cítrico acuoso saturado (2 x 5 ml) y agua (2 x 5 ml), se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el
producto deseado como un sólido amarillo (417 mg, 1,13 mmol,
86%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,95 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H),
3,48-3,32 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,58
(m, 2H), 1,36 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 368,1 (m+1).
Análisis para C_{18}H_{25}NO_{5}S:
Calc.: | C, 58,84; H, 6,86 ; N, 3,81; | |
Encontrado: | C, 58,80; H, 6,64 ; N, 4,00. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(432 mg, 0,72
mmol, 75%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida y del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoico.
mmol, 75%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida y del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoico.
IR (CHCl_{3}): 1676, 1593, 1502, 1375, 1295
cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,21 (s, 1H), 11,00 (s,
1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J
= 2,1, 9,0 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (t,
J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,83 (m,
1H), 3,65 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,82 (m, 4H), 1,31
(s, 9H).
IS-MS, m/e: 597,4 (m+1).
Análisis para
C_{30}H_{33}ClN_{4}O_{5}S:
Calc.: | C, 60,34; H, 5,57; N, 9,38; | |
Encontrado: | C, 60,34; H, 5,52; N, 9,19. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(83 mg, 0,17 mmol, 100%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
IR (CHCl_{3}): 1662, 1593, 1502, 1375, 1296
cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J =
2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,55 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (s,
1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,94 (m,
2H), 2,50 (s, 3H), 1,96 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 497,2 (m+1).
Análisis para
C_{25}H_{25}ClN_{4}O_{3}S:
Calc.: | C, 60,42; H, 5,07; N, 11,27; | |
Encontrado: | C, 60,30; H, 5,11; N, 11,35. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(291 mg, 0,49 mmol) en cloroformo (2,5 ml). Se añadió ácido
canforsulfónico (20 mg, 0,09 mmol), seguido de una disolución de
hidroperóxido de t-butilo (0,1 ml, 1,00 mmol). La
reacción se agitó durante la noche y después se cargó directamente
en una columna para una purificación cromatográfica en columna de
resolución rápida (aproximadamente 30 g de sílice, de EtOAc al
10%/CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc al 100%). El material puro (75 mg,
0,12 mmol, 25%) se obtuvo como un sólido blanco.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,22 (s, 1H), 11,09 (s,
1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J
= 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz,
1H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s,
1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,84 (m,
1H), 3,49 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,77
(m, 2H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 613,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metilsulfinil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(55 mg, 0,11 mmol, 100%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,02 (s a, 1H), 8,41 (d, J
= 2,1 Hz, 1H), 8 29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,89 (m, 2H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
7,47 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H),
4,86 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,77 (s, 9H), 2,00 (m,
2H), 1,86 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 513,4 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(193 mg, 0,32 mmol) se disolvió en cloroformo (5 ml). Después de que
la disolución se hubo enfriado hasta 0ºC se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) (259 mg, 0,87 mmol,
58% de pureza) en porciones. Después de 30 minutos, la reacción se
calentó hasta la temperatura ambiente y se añadió hidróxido de
calcio (80 mg, 1,1 mmol). Después de 5 minutos la reacción se filtró
y el filtrado se concentró al vacío. El material bruto se purificó
mediante una cromatografía en columna de resolución rápida
(aproximadamente 20 g de sílice, de EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}
hasta EtOAc al 100%) para producir el producto deseado (146 mg, 0,23
mmol, 73%) como un sólido blanco.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,21 (s, 1H), 11,10 (s,
1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,81
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24
(t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,61-3,55 (m,
2H), 3,26 (s, 3H), 3,20-3,07 (m, 2H),
1,94-1,70 (m, 4H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 629,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metilsulfonil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(81 mg, 0,15 mmol, 85%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarboni]lpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H),
7,92 (dd, J = 2,9, 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,62-7,54 (m, 3H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,74
(m, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,51-2,46 (m,
2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,61-1,55
(m, 2H).
IS-MS, m/e: 529,1 (m+1).
Análisis para
C_{25}H_{25}ClN_{4}O_{5}S:
Calc.: | C, 56,76; H, 4,76; N, 10,59; | |
Encontrado: | C, 56,51; H, 4,83; N, 10,30. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de neopentanolamina (75 g, 728
mmol) y carbonato de sodio (77,2 g, 728 mmol) en
p-dioxano (1 l) y agua (1 l) a 0ºC se le añadió
dicarbonato de di-terc-butilo (175
m, 801 mmol). Después de agitar durante la noche, la disolución se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se lavó de nuevo con salmuera y después se
secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir
139 g (94%) de un jarabe incoloro espeso.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 21-C, se
preparó el
2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoato
de metilo (8,52 g, 24,0 mmol, 81%) a partir de
4-fluoro-2-hidroxibenzoato
de metilo y
3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropanol.
IR (CHCl_{3}): 1716, 1501, 1251, 1165
cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
6,94 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H),
3,69 (s, 2H), 2,95 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H), 0,90 (s,
6H).
IS-MS, m/e: 356,3 (m+1).
Análisis para
C_{18}H_{26}FNO_{5}\cdot0,25 CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: | C, 58,20; H, 7,09; N, 3,72; | |
Encontrado: | C, 58,42; H, 7,12; N, 3,81. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 21-D, se
preparó el ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoico
(8,01 g, 23,5 mmol, 99%) a partir del
2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoato
de metilo.
IR (CHCl_{3}): 2979, 1698, 1611, 1515, 1164
cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
6,90 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,81-6,74 (m, 1H), 3,66
(s, 2H), 2,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H), 0,89 (s, 6H).
IS-MS, m/e: 342,1 (m+1).
Análisis para C_{17}H_{24}FNO_{5}:
Calc.: | C, 59,81; H, 7,09; N, 4,10; | |
Encontrado: | C, 59,83; H, 7,01; N, 4,27. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(10 g, 17,5 mmol, 82%) a partir del ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoico
y
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida.
IR(KBr): 1711, 1665, 1504, 1375
cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,03 (s, 1H), 10,66 (s,
1H), 8,38 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66
(t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz,
1H), 7,05 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H),
3,79 (s, 2H), 2,84 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,28 (s, 9H), 0,80 (s,
6H).
IS-MS, m/e: 571,3 (m+1).
Análisis para
C_{29}H_{32}FClN_{4}O_{5}:
Calc.: | C, 61,00; H, 5,65; N, 9,81; | |
Encontrado: | C, 61,08; H, 5,74; N, 9,51. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F,
excepto que la reacción se calentó hasta 80ºC, se preparó la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(453 mg, 0,73 mmol, 43%) a partir de la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
y pirrolidina.
IR (CHCl_{3}): 1710, 1603, 1504, 1375
cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,01 (s, 1H), 10,49 (s,
1H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,59 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J
= 7,6 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H),
3,85 (s, 2H), 3,30-3,27 (m, 4H), 2,85 (d, J = 6,4
Hz, 2H), 1,95-1,92 (m, 4H), 1,30 (s, 9H), 0,81 (s,
6H).
IS-MS, m/e: 622,5 (m+1).
Análisis para
C_{33}H_{40}ClN_{5}O_{5}:
Calc.: | C, 63,71; H, 6,48; N, 11,26; | |
Encontrado: | C, 63,53; H, 6,58; N, 11,07. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F,
excepto que se empleó ácido cítrico acuoso saturado en el
tratamiento en lugar de agua, se preparó la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(150 mg, 0,24 mmol, 36%) a partir del ácido
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
y morfolina.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,02 (s, 1H), 10,53 (s,
1H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J
= 9,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J
= 7,6 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H),
3,83 (s, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 2,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H),
1,29 (s, 9H), 0,80 (s, 6H).
IS-MS, m/e: 638,2 (m+1).
Análisis para
C_{33}H_{40}ClN_{5}O_{6}:
Calc.: | C, 62,11; H, 6,32; N, 10,97; | |
Encontrado: | C, 62,11; H, 6,30; N, 10,76. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-terc-butoxicarbonilaminoetanol
(4,34 g, 26,9 mmol) en THF (16 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de
N_{2} se le añadió K^{+-}OtBu (26,9 ml, 26,9 mmol, 1,0 M en
THF). La reacción se agitó durante 20 min a 0ºC durante lo cual se
formó una suspensión espesa. La disolución del anión entonces se
vertió en una disolución de 2,4-diflluorobenzoato
de etilo (5,00 g, 26,9 mmol) en THF (16 ml) que se había enfriado
hasta -65ºC. Se dejó que la reacción se calentase lentamente hasta
la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se
diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa acuosa se
extrajo con más diclorometano y las capas de diclorometano se
reunieron y se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al
vacío para producir un aceite amarillo. Una purificación sobre gel
de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc de 4:1 hasta
3:1 produjo 3,82 g (43,5%) del producto deseado como un aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoato
de etilo (1,75 g, 5,35 mmol) y morfolina (1 ml) se calentaron a
90ºC en un vial sellado durante 7 días. La reacción se diluyó con
diclorometano (25 ml), se lavó con agua, se secó y el disolvente se
eliminó al vacío. Una purificación mediante una cromatografía en gel
de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano y acetato de etilo,
produjo 0,791 g (37,5%) del producto deseado como un aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera sustancialmente equivalente al
ejemplo 21-D, el
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfo-
lin-4-il)benzoato de etilo (0,790 g, 2,00 mmol) produjo 0,617 g (84,1%) del producto deseado como un sólido blanco.
lin-4-il)benzoato de etilo (0,790 g, 2,00 mmol) produjo 0,617 g (84,1%) del producto deseado como un sólido blanco.
IS-MS, m/e: 367,1 (m+1), 365,2
(m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en agitación de KMnO_{4} (76
g, 483 mmol) en agua (1 l) se le añadió
4-fluoro-2-nitrotolueno
y la disolución se calentó a reflujo. Después de 4 h la mezcla
caliente se filtró y el filtrado se enfrió con hielo, se lavó con
éter dietílico, se acidificó con HCl conc. y después se extrajo con
éter dietílico. Los extractos etéreos reunidos se lavaron con
salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron
al vacío para producir 12,07 g (34%) de un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 184,0
(m-1).
Análisis para C_{7}H_{4}FNO_{4}:
Calc.: | C, 45,42; H, 2,18; N, 7,57; | |
Encontrado: | C, 45,63; H, 2,30; N, 7,61. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-A, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-nitrobenzamida
(16,06 g, 88%) a partir del ácido
4-fluoro-2-nitrobenzoico
y de la
2-amino-5-cloropiridina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 296,2 (m+1).
Análisis para
C_{12}H_{7}ClFN_{3}O_{3}:
Calc.: | C, 48,75; H, 2,38; N, 14,21; | |
Encontrado: | C, 48,96; H, 2,66; N, 14,40. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-fluorobenzamida
(7,98 g, 88%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-nitrobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 264,2
(m-1).
Análisis para C_{12}H_{9}ClFN_{3}O:
Calc.: | C, 54,25; H, 3,42; N, 15,82; | |
Encontrado: | C, 54,45; H, 3,65; N, 15,76. |
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoico
(825 mg, 2,25 mmol) se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se
enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de N_{2} y se trató con una
disolución en CH_{2}Cl_{2} 2 M de cloruro de oxalilo (1,2 ml) y
1 gota de DMF. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, se
concentró hasta la sequedad, se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y
se añadió a una disolución fría de
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-fluorobenzamida
en piridina (20 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas, y
después durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se
concentró hasta la sequedad, se mezcló con tolueno, y se
reconcentró hasta la sequedad. El residuo se repartió entre
NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml) y EtOAc (75 ml). La capa acuosa
se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas reunidas se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta 1 g de un aceite
que se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida
utilizando hexano/EtOAc para producir 0,67 g (1,1 mmol, 48%) de un
sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS m/e: 612
(m-2).
Análisis para
C_{30}H_{33}ClFN_{5}O_{6}:
Calc.: | C, 58,68; H, 5,42; N, 11,40; | |
Encontrado: | C, 58,83; H, 5,43; N, 11,23. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
2-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(106 mg, 0,12 mmol, 100%) a partir de la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J =
2,6, 9,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (s a, 1H),
7,59-7,54 (m, 2H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,94 (s, 2H),
3,72-3,70 (m, 4H), 3,27-3,22 (m,
4H), 2,84 (s, 2H), 0,97 (s, 6H).
IS-MS, m/e: 538,4 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{32}ClN_{5}O_{4}\cdotCH_{2}Cl_{2}:
Calc.: | C, 56,75; H, 5,40; N, 11,03; | |
Encontrado: | C, 56,46; H, 5,24; N, 10,70. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
2-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(386 mg, 0,74 mmol, 100%) a partir de la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,40 (s, 1H), 8,17 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0
Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,15
(s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,28 (s a, 4H), 2,63 (m, 2H), 1,93 (s a, 4H),
0,89 (s, 6H).
IS-MS, m/e: 522,2 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{32}ClN_{5}O_{3}:
Calc.: | C, 60,75; H, 5,80; N, 12,17; | |
Encontrado: | C, 60,79; H, 5,61; N, 11,92. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
(2,28 g, 3,78 mmol, 44%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida
y el ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoico.
IR (CHCl_{3}): 1678, 1496, 1375, 1275
cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,36 (s, 1H), 10,98 (s,
1H), 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 7,92-7,89 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,61
(dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,89 (t, J =
8,2 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,68 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 3,01 (m, 2H),
1,89-1,78 (m, 4H), 1,33 (s, 9H)
IS-MS, m/e: 603,48 (m+1)
Análisis para
C_{29}H_{29}Cl_{2}FN_{4}O_{5}:
Calc.: | C, 57,72; H, 4,84; N, 9,28; | |
Encontrado: | C, 57,89; H, 4,85; N, 9,47. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,3611 g, 2,03 mmol, 55%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida y de la morfolina.
(1,3611 g, 2,03 mmol, 55%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida y de la morfolina.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,33 (s, 1H), 10,84 (s,
1H), 8,41 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H),
7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,61-6,59 (m, 2H), 4,80 (s
a, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,23 (m, 6H), 2,99 (m, 2H),
1,86-1,78 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 670,4 (m+1).
Análisis para
C_{33}H_{37}Cl_{2}N_{5}O_{6}:
Calc.: | C, 59,11; H, 5,56; N, 10,44; | |
Encontrado: | C, 59,81; H, 5,58; N, 10.59. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(1,17 g, 2,05 mmol, 100%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,83 (s, 1H), 8,43 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 1,8, 9,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 1,8, 8,6
Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,2, 11,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,60 (s, 1H), 4,86 (s a, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,70 (m, 2H),
3,27-2,93 (m, 8H), 2,00 (m, 2H), 1,93 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 570,3 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{29}Cl_{2}N_{5}O_{4}\cdot1,05
CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: | C, 53,78; H, 4,66; N, 10,42; | |
Encontrado: | C, 53,48; H, 4,41; N, 10,26. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida
(570 mg, 0,93 mmol) se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (5 ml), anisol (1
ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró hasta la
sequedad, se mezcló con éter dietílico, y se sonicó durante 5
minutos para producir un sólido blanco esponjoso que se filtró para
producir 490 mg (62%) del producto deseado como la sal
trifluoroacetato.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 512
(m-1)-
Análisis para
C_{25}H_{25}ClFN_{5}O_{4}\cdot1,5
C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: | C, 49,10; H, 3,90; N, 10,22; | |
Encontrado: | C, 49,27; H, 3,95; N, 10,16. |
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Una mezcla de
2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoato
de metilo (4,2 g, 13,4 mmol), THF (100 ml) y MeOH (50 ml) se trató
con hidróxido de litio 1 M (16 ml) y se agitó durante 48 horas a
temperatura ambiente. La reacción se acidificó con ácido cítrico
acuoso al 10% (50 ml), se diluyó con salmuera (100 ml), y se extrajo
con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 3,93 g (13,1 mmol,
98%) de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 29-G, se
preparó el compuesto con un rendimiento del 75% a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida
y del ácido
2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoico.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 563 (m+).
Análisis para
C_{26}H_{25}Cl_{2}FN_{4}O_{5}:
Calc.: | C, 55,43; H, 4,47; N, 9,94; | |
Encontrado: | C, 55,35; H, 4,42; N, 9,81. |
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,4 g, 2,5 mmol), morfolina (10,1 g, 116 mmol) y K_{2}CO_{3}
(0,5 g) se calentó en un tubo sellado a 120ºC durante 16 horas. La
reacción se filtró y después se concentró hasta la sequedad al
vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se purificó
mediante una cromatografía utilizando EtOAc al 30% en hexanos para
producir 810 mg (51%) del producto.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 630 (m+).
Análisis para
C_{30}H_{33}Cl_{2}N_{5}O_{6}:
Calc.: | C, 57,15; H, 5,28; N, 11,11; | |
Encontrado: | C, 57,14; H, 5,46; N, 11,05. |
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
(304 mg, 0,58
mmol) se diluyó con metanol (1 ml). Se añadió óxido de propileno (81 \mul, 1,16 mmol) y la reacción se calentó a 60ºC durante 15 minutos. La reacción se concentró y el residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 35 g de sílice, de MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} hasta MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado (133 mg, 0,23 mmol, 40%) como un sólido blanco.
mmol) se diluyó con metanol (1 ml). Se añadió óxido de propileno (81 \mul, 1,16 mmol) y la reacción se calentó a 60ºC durante 15 minutos. La reacción se concentró y el residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 35 g de sílice, de MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} hasta MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado (133 mg, 0,23 mmol, 40%) como un sólido blanco.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,14 (s, 1H), 10,78 (s,
1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J
= 9,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,74-7,70
(m, 2H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,21
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,59 (m, 2H),
2,12-1,85 (m, 12H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 578,4 (m+1).
Análisis para
C_{31}H_{36}ClN_{5}O_{4}\cdot0,50 H_{2}O:
Calc.: | C, 63,42; H, 6,35; N, 11,93; | |
Encontrado: | C, 63,76; H, 6,28; N, 11,74. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 36, se preparó la
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]benzamida
(54 mg, 0,09 mmol, 11%) a partir de la
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,30 (s, 1H), 10,80 (s,
1H), 8,40 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,93 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,1, 9,3 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
6,56 (s, 1H), 4,62 (s a, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,21 (s,
8H), 2,56 (m, 2H), 2,12-1,81 (m, 4H), 0,95 (d, J =
6,0 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 629,2 (m+2).
Análisis para
C_{31}H_{35}Cl_{2}N_{5}O_{5}:
Calc.: | C, 59,24; H, 5,61; N, 11,14; | |
Encontrado: | C, 59,29; H, 5,87; N, 11,04. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 34, se preparó el
trifluoroacetato de
2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
con un rendimiento del 74% a partir de la
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 530 (m+).
Análisis para
C_{25}H_{25}Cl_{2}N_{5}O_{4}\cdot1,1
C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: | C, 49,81; H, 4,01; N, 10,81; | |
Encontrado: | C, 49,76; H, 3,82; N, 10,88. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 29-G, se
preparó la
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
con un rendimiento del 74% a partir de la
2-amino-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
y del ácido
2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoico.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 630 (m+).
Análisis para
C_{30}H_{33}Cl_{2}N_{5}O_{6}\cdot0,1 H_{2}O:
Calc.: | C, 56,98; H, 5,29; N, 11,08; | |
Encontrado: | C, 57,10; H, 5,63; N, 10,89. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 29-G, se
preparó la
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
con un rendimiento del 69% a partir del ácido
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoico
y de la
2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 545
(m-1).
Análisis para
C_{26}H_{25}ClF_{2}N_{4}O_{5}\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: | C, 56,17; H, 4,71; N, 10,08; | |
Encontrado: | C, 55,81; H, 4,59; N, 9,76. |
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(0,8 g, 1,5 mmol), morfolina (10 ml) y K_{2}CO_{3} (0,2 g) se
calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 12 horas y después a
120ºC durante 4 h. La reacción se filtró y se concentró hasta la
sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se purificó
mediante una cromatografía para producir 260 mg (28%) del
producto.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 614 (m+).
Análisis para
C_{30}H_{33}ClFN_{5}O_{6}\cdotH_{2}O:
Calc.: | C, 56,84; H, 5,60; N, 11,05; | |
Encontrado: | C, 57,00; H, 5,49; N, 10,93. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 34, se preparó el
trifluoroacetato de
2-2-(2-aminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
con un rendimiento del 74% a partir de la
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 514 (m+1).
Análisis para
C_{25}H_{25}ClFN_{5}O_{4}\cdot1,1
C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: | C, 51,09; H, 4,11; N, 10,95; | |
Encontrado: | C, 51,04; H, 4,31; N, 10,71. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-B, se
preparó el
4-cloro-2-hidroxibenzoato
de metilo con un rendimiento del 84% a partir del ácido
4-cloro-2-hidroxibenzoico.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 187 (m+1).
Análisis para C_{8}H_{7}ClO_{3}\cdot0,4
H_{2}O:
Calc.: | C, 49,58; H, 4,06; | |
Encontrado: | C, 49,82; H, 3,87. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 29-A, se
preparó el
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-clorobenzoato
de metilo con un rendimiento del 76% a partir del
4-cloro-2-hidroxibenzoato
de metilo y de la
4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 370 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 35-A, se
preparó el ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-clorobenzoico
con un rendimiento del 97% a partir del
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-clorobenzoato
de metilo.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 354
(m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 29-G, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-clorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
con un rendimiento del 97% a partir de la
2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
y del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-clorobenzoico.
^{1}RMN
IS-MS m/e: 585 (m+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 34, se preparó el
trifluoroacetato de
2-[4-cloro-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
con un rendimiento cuantitativo a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-clorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN
IS-MS 485 (m+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(3,89 g, 6,44 mmol, 86%) a partir de la
2-amino-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
y del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoico.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,34 (s, 1H), 11,18 (s,
1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,30-7,24 (m, 2H), 6,91 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,78
(s, 1H), 3,67 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,77
(m, 2H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 603,2 (m+1).
Análisis para
C_{29}H_{29}Cl_{2}FN_{4}O_{5}:
Calc.: | C, 57,72; H, 4,84; N, 9,28; | |
Encontrado: | C, 57,80; H, 4,72; N, 9,48. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,32 g, 1,97 mmol, 42%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
y la morfolina.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,30 (s, 1H), 11,03 (s,
1H), 8,51 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 6,61 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,70
(m, 6H), 3,24 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 1,85-1,78 (m,
4H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 670,4 (m+1).
Análisis para
C_{33}H_{37}Cl_{2}N_{5}O_{6}:
Calc.: | C, 59,11; H, 5,56; N, 10,44; | |
Encontrado: | C, 59,39; H, 5,58; N, 10,50. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 34, se preparó el
trifluoroacetato de
2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
con un rendimiento del 78% a partir de la
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-clorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 529
(m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(1,06 g, 1,86 mmol, 89%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-clorobenzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J =
2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,23 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,58
(s, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 2,84 (m, 2H),
2,62 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,71 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 570,3 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{29}Cl_{2}N_{5}O_{4}\cdot0,75 H_{2}O:
Calc.: | C, 57,59; H, 5,26; N, 11,99; | |
Encontrado: | C, 57,20; H, 4,90; N, 11,68. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 36, se preparó la
4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]benzamida
(132 mg, 0,21 mmol, 34%) a partir de la
4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)-benzoilamino]benzamida
y el óxido de propileno.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,28 (s, 1H), 10,99 (s,
1H), 8,56 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,94 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,23 (dd, J =
2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,59 (m,
1H), 4,16 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 2,54 (m, 2H),
2,13-1,81 (m, 8H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 628,3 (m+1).
Análisis para
C_{31}H_{35}Cl_{2}N_{5}O_{5}:
Calc.: | C, 59,24; H, 5,61; N, 11,14; | |
Encontrado: | C, 59,35; H, 5,51; N, 11,15. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de potasio (14,17 g, 102,5
mmol) a una mezcla de hidrocloruro de
2-metilalilamina en acetona (500 ml), seguido de
dicarbonato de di-terc-butilo (12,18
g, 55,8 mmol). Se añadió agua (200 ml) para que todos los sólidos
entrasen en disolución. Después de agitar durante la noche, la
reacción se concentró hasta menos de 200 ml. El residuo se extrajo
con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas se reunieron, se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo bruto
se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución
rápida (EtOAc al 5%/hexanos) para producir el producto deseado (7,11
g, 41,6 mmol, 89%) como un aceite incoloro.
IR (CHCl_{3}): 1711, 1506, 1368, 1167
cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 6,98 (s a, 1H), 4,69 (s,
2H), 3,40 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
N-(2-metilalil)carbamato de
terc-butilo (213 mg, 1,24 mmol) se diluyó con THF
(12 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió un complejo de
borano-sulfuro de dimetilo (0,9 ml, 1,8 mmol).
Después de 1,5 horas, la reacción se enfrió hasta -40ºC y se añadió
cuidadosamente NaOH 1 N (5 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (5
ml). Después de 15 minutos, la reacción se calentó lentamente hasta
que la mezcla congelada se fundió. Entonces se añadió acetato de
etilo (100 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (3 x 10 ml). Las
capas acuosas reunidas se extrajeron con acetato de etilo (100 ml).
Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó
mediante una cromatografía en columna de resolución rápida
(aproximadamente 20 g de sílice, de EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}
hasta EtOAc al 15%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto
deseado (209 mg, 1,10 mmol, 89%).
IR (CHCl_{3}): 1693, 1512, 1368, 1134
cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 6,70 (s a, 1H), 3,17 (m,
2H), 2,87 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,33 (s, 1H), 0,74
(d, J = 6,6 Hz, 3H).
FD-MS, m/e: 189 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 21-C, se
preparó el
2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-fluorobenzoato
de etilo a partir del 2,4-difluorobenzoato de etilo
y del
2-metil-3-terc-butoxicarbonilaminopropanol.
El material impuro se saponificó utilizando procedimientos
sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo
21-D para producir el ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-fluorobenzoico
(554 mg, 1,69 mmol, 7% para 2 etapas después de una purificación
mediante RPHPLC).
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
6,95-6,78 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,33
(s, 9H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 228,2
(m-BOC+1).
Análisis para C_{16}H_{22}FNO_{5}:
Calc.: | C, 58,71; H, 6,77; N, 4,28; | |
Encontrado: | C, 58,96; H, 6,90; N, 4,37. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(527 mg, 0,95 mmol, 68%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
y del ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-fluorobenzoico.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,13 (s, 1H), 11,03 (s,
1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05
(d, J = 1,04 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,10
(m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,29 (s, 9H),
0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 557,1 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{30}ClFN_{4}O_{5}:
Calc.: | C, 60,38; H, 5,43; N, 10,06; | |
Encontrado: | C, 60,59; H, 5,55; N, 9,98. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F,
excepto que la reacción se calentó hasta 80ºC, se preparó la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(427 mg, 0,70 mmol, 83%) a partir de la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
y la pirrolidina.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,11 (s, 1H), 10,94 (s,
1H), 8,39 (m, 1H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,8, 8,7
Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48
(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,20
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,29
(d, J = 12,9 Hz, 4H), 2,83 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,94 (d, J = 6,0
Hz, 4H), 1,31 (s, 9H), 0,74 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
IS-MS, m/e: 608,2 (m+1).
Análisis para
C_{32}H_{38}ClN_{5}O_{5}:
Calc.: | C, 63,20; H, 6,30; N, 11,52; | |
Encontrado: | C, 63,43; H, 6,10; N, 11,62. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
2-[2-(3-amino-2-metilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(342 mg, 0,67 mmol,
100%) a partir de la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
100%) a partir de la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
8,37 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,95 (dd,
J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,50 (t, J
= 7,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,12 (s, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 6,0, 12,8
Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 6,4, 12,8 Hz, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,94 (m,
4H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
IS-MS, m/e: 508,2 (m+1).
Análisis para
C_{27}H_{30}ClN_{5}O_{3}\cdot0,65 CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: | C, 59,53; H, 5,53; N, 12,26; | |
Encontrado: | C, 59,34; H, 5,46; N, 12,09. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 29-B, el
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoato
de metilo (7,76 g, 22,0 mmol) y la morfolina (40 ml) produjeron,
después de una purificación mediante cromatografía (SiO2: EtOAc del
25% al 40% en hexanos), 2,43 g (26%) del compuesto del título.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 420 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoico
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 21-D,
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoato
de metilo (2,40 g, 5,71 mmol), hidróxido de litio monohidrato (605
mg, 15,1 mmol) y (agua al 10% en tetrahidrofurano):metanol 2:1 (75
ml) produjeron 2,16 g (93%) del compuesto del título, que se empleó
sin más purificación.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 406 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(1,33 g, 2,03 mmol, 90%) a partir de
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida
y del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoico.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,27 (s, 1H), 10,76 (s,
1H), 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 5,2, 9,2 Hz, 1H), 8,13
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,2, 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J =
9,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 3,0, 9,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,60 (d,
J = 5,2 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,23 (m,
4H), 3,00 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,87-1,79 (m, 4H),
1,33 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 654,2 (m+1).
Análisis para
C_{33}H_{37}ClFN_{5}O_{6}:
Calc.: | C, 60,59; H, 5,70; N, 10,71; | |
Encontrado: | C, 60,50; H, 5,86; N, 10,54. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(1,123 g, 2,03 mmol, 100%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
La sal se preparó mediante el tratamiento de la
base libre con HCl.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
8,32 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz,
1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,38
(m, 1H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,69
(m, 4H), 3,21 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,81 (m, 2H),
1,60 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 554,2 (m+1).
Análisis para (la base libre)
C_{28}H_{29}ClFN_{5}O_{4}\cdot0,30 H_{2}O:
Calc.: | C, 60,12; H, 5,33; N, 12,52; | |
Encontrado: | C, 60,17; H, 5,25; N, 12,13. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida
(1,29 g, 1,97 mmol, 91%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-fluorobenzamida
y del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoico.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,24 (s, 1H), 11,17 (s,
1H), 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H), 8,11
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92-7,83 (m, 1H), 7,75 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,61 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H),
4,79 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 2,47 (m,
2H), 1,86 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 654,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(1,05 g, 1,90 mmol, 99%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
8,34 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (dd,
J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02
(m, 1H), 6,62 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,70
(m, 4H), 3,29 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,85 (m, 2H),
1,80 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 554,2 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{29}ClFN_{5}O_{4}\cdot0,15 CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: | C, 59,78; H, 5,19; N, 12,32; | |
Encontrado: | C, 59,76; H, 5,04; N, 11,98. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en los ejemplos 16-F y
16-G, se preparó el hidrocloruro de
2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida
(0,35 g, 11%) a partir de
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-fluorobenzamida
y del cloruro de
4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoílo.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 525,3 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{30}ClFN_{4}O_{3}\cdot1,7 HCl\cdot1,2
H_{2}O:
Calc.: | C, 55,26; H, 5,65; N, 9,21; Cl, 15,73; | |
Encontrado: | C, 55,51; H, 5,54; N, 8,85; Cl, 15,81. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 36, se preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]benzamida
(379 mg, 0,62 mmol, 73%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)-benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,24 (s, 1H), 10,72 (s,
1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33-8,29 (m, 1H),
8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,8 Hz,
1H), 6,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,17 (m,
1H), 3,69 (m, 4H), 3,22-3,12 (m, 4H), 2,59 (m, 2H),
2,13-2,02 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 0,96 (d, J = 6,0
Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 612,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 36, se preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]benzamida
(253 mg, 0,41 mmol, 49%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,21 (s, 1H), 11,12 (s,
1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2,3, 12,5 Hz, 1H), 8,15
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,84 (t, J =
7,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 6,8 Hz, 1H),
6,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,58 (s a, 1H), 4,16 (s,
2H), 4,06 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,73-3,59 (m, 4H),
3,27-3,12 (m, 4H), 2,52 (m, 2H),
2,16-1,99 (m, 4H), 1,85-1,74 (m,
4H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 612,2 (m+1).
Análisis para
C_{31}H_{35}ClFN_{5}O_{5}:
Calc.: | C, 60,83; H, 5,76; N, 11,44; | |
Encontrado: | C, 61,11; H, 5,56; N, 11,71. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de complejo de
borano-trimetilamina (1,35 ml de una disolución 1 M
en tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano (3 ml) agitada a 0ºC se le
añadió una disolución del ácido
4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoico
(0,51 g, 1,35 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) lentamente mediante
una cánula. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se añadió otra
cantidad del complejo de borano-trimetilamina (1,35
ml de una disolución 1 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h más. Después de
extinguir con hielo, la mezcla se repartió entre salmuera y
diclorometano. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se
extrajo con diclorometano (3 x). Las capas orgánicas reunidas se
secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al
vacío para producir un residuo (0,42 g, 85%) que se identificó como
el compuesto del título y se empleó directamente en la siguiente
etapa sin más purificación.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 364,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de cloruro de oxalilo (0,30 ml,
3,46 mmol) en diclorometano (5 ml) agitada a -78ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota sulfóxido de
dimetilo (0,49 ml, 6,93 mmol). Después de 10 min se añadió una
disolución del alcohol
4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)bencílico
bruto (0,42 g, 1,15 mmol) en diclorometano (6 ml) lentamente
mediante una cánula. Después de completar la adición, la mezcla de
reacción se agitó a -78ºC durante 1 h. La reacción entonces se trató
con trietilamina (1,6 ml, 11,5 mmol) y se dejó que se calentase
hasta la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción se repartió entre salmuera y diclorometano. La capa
orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano.
Las capas orgánicas reunidas se secaron con sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron al vacío para producir un residuo
marrón que se purificó en una placa de cromatotrón de gel de sílice.
Una elución con acetato de etilo-hexanos (1:5)
produjo el compuesto del título (0,42 g, 100%) como un aceite
transparente que formó espuma tras someterlo al vacío.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 362,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzaldehído
(0,15 g, 0,42 mmol),
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida
(0,12 g, 0,42 mmol) y p-toluensulfonato de
piridinio catalítico en tolueno (8 ml) se trató con un exceso de
sulfato de magnesio (0,5 g). La mezcla de reacción entonces se
calentó a 75ºC durante la noche. La reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío para
producir un residuo oleoso que se redisolvió en ácido acético (1,4
ml). La disolución resultante se trató con un complejo de
borano-trimetilamina (0,2 g, 2,74 mmol) y se agitó
a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción entonces
se repartió entre hidróxido de sodio acuoso 5 N y diclorometano. La
capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con
diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron con
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para
producir un residuo que se purificó en un placa de cromatotrón de
gel de sílice. Una elución con acetato de
etilo-hexanos de (95:5) hasta (9:1) produjo el
compuesto del título (0,23 g, 87%) como un aceite amarillo que
formó espuma tras someterlo al vacío. Una recristalización del
aceite en acetato de etilo-hexanos produjo el
producto analíticamente puro (0,17 mg) como un sólido cristalino de
color amarillo pálido.
^{1}RMN
p.f. 161,3-162,9ºC
FD-MS, m/e: 627,1 (m).
Análisis para
C_{33}H_{40}Cl_{2}N_{4}O_{4}:
Calc.: | C, 63,15; H, 6,42; N, 8,93; | |
Encontrado: | C, 63,03; H, 6,58; N, 8,86. |
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)bencilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(0,2 g, 0,32 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió sobre hielo,
después se llevó a un pH básico con hidróxido de sodio acuoso 5 N y
se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, y la capa
acuosa se extrajo a fondo con diclorometano. Las capas orgánicas
reunidas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron al vacío para producir un residuo oleoso amarillo que
se purificó en una placa de cromatotrón de gel de sílice. Una
elución con diclorometano-amoniaco 2 N 9:1 en
metanol produjo el compuesto del título como un aceite transparente
que formó espuma tras someterlo al vacío (0,15 mg, 87%). Una
recristalización del aceite en acetato de
etilo-hexanos produjo el producto analíticamente
puro (0,09 mg) como un sólido cristalino de color
amarillo-blanco.
^{1}RMN
p.f. 153,6-154,5ºC
FD-MS, m/e: 527,0 (m).
Análisis para
C_{28}H_{32}Cl_{2}N_{4}O_{2}:
Calc.: | C, 63,76; H, 6,11; N, 10,62; | |
Encontrado: | C, 63,87; H, 6,21; N, 10,65. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-C,
4-benciloxi-2-hidroxibenzoato
de metilo (2,0 g, 8,1 mmol),
N-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina
(1,6 g, 8,1 mmol), trifenilfosfina (2,1 g, 8,1 mmol) y
azodicarboxilato de dietilo (1,3 ml, 8,1 mmol) produjeron, después
de una purificación mediante cromatografía (SiO_{2}: EtOAc del 5%
al 15% en hexanos), 2,57 g (74%) del compuesto del título.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 429 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-D, el
4-benciloxi-2-(piperi-
din-4-iloxi)benzoato de metilo (2,20 g, 5,13 mmol) produjo 2,01 g (94%) del compuesto del título.
din-4-iloxi)benzoato de metilo (2,20 g, 5,13 mmol) produjo 2,01 g (94%) del compuesto del título.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 429 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-F, el
ácido
4-benciloxi-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico
(529 mg, 1,27 mmol) y
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
(297 mg, 1,20 mmol) produjo, después de una purificación mediante
cromatografía (SiO_{2}: EtOAc en hexanos), 493 mg (63%) del
compuesto del título.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 656 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-[4-(benciloxi)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(130 mg, 0,2 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se le añadió
ácido trifluoroacético (2 ml). La reacción se agitó durante 2 h a
temperatura ambiente, después se diluyó con metanol y se purificó
mediante una columna SCX para producir 112 mg (100%) del producto.
El producto se disolvió en metanol y se añadió HCl 2 M en metanol
(1 ml). La disolución se agitó durante 15 minutos y después se
concentró al vacío para producir 120 mg de un sólido de color
tostado.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 648.
Análisis para
C_{31}H_{29}ClN_{4}O_{4}\cdot2 HCl\cdotH_{2}O:
Calc.: | C, 57,46; H, 5,13; N, 8,65; | |
Encontrado: | C, 57,88; H, 5,05; N, 8,70. |
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
(287 mg, 0,55
mmol) se diluyó con cloruro de metileno (6 ml) y piridina (49 \mul, 0,61 mmol). Se añadió un exceso de anhídrido trifluoroacético (TFAA). Después de 5 minutos la reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 35 g de sílice, EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado (240 mg, 0,39 mmol, 71%) como un sólido amarillo.
mmol) se diluyó con cloruro de metileno (6 ml) y piridina (49 \mul, 0,61 mmol). Se añadió un exceso de anhídrido trifluoroacético (TFAA). Después de 5 minutos la reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 35 g de sílice, EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado (240 mg, 0,39 mmol, 71%) como un sólido amarillo.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 3,0, 8,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J
= 7,2 Hz, 1H), 7,55-7,32 (m, 3H), 6,14 (m, 2H), 4,84
(s, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,27 (m, 4H),
1,95-1,69 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
(0,09 g, 0,39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,24
g, 100%) utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo
56-C. El producto se obtuvo como un aceite amarillo,
que después se purificó mediante una recristalización en acetato de
etilo-hexanos, produciendo un sólido
amarillo-blanco (0,14 g).
^{1}RMN
p.f. 182,6-183,1ºC
FD-MS, m/e: 593,6 (m).
Análisis para
C_{33}H_{41}ClN_{4}O_{4}:
Calc.: | C, 66,82; H, 6,97; N, 9,45; | |
Encontrado: | C, 67,06; H, 7,14; N, 9,56. |
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)bencilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(0,19 g, 0,32 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,14
g, 88%) utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo
56-D. El producto se obtuvo como una espuma que
después se purificó mediante una recristalización en acetato de
etilo-hexanos, produciendo un sólido pulverulento
blanco (0,09 g).
^{1}RMN
p.f. 169,0-170,0ºC
FD-MS, m/e: 493,3 (m).
Análisis para
C_{28}H_{33}ClN_{4}O_{2}:
Calc.: | C, 68,21; H, 6,75; N, 11,36; | |
Encontrado: | C, 68,29; H, 6,95; N, 11,47. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en cloruro de metileno (300 ml)
3-isopropilfenol (27,24 g, 200 mmol). Después de
enfriar la disolución en un baño de hielo se añadió
diisopropiletilamina (69,7 ml, 400 mmol) en una porción, seguido de
la adición gota a gota de clorometil metil éter (18,9 ml, 236 mmol)
en cloruro de metileno (50 ml). La mezcla de reacción se dejó que
se calentase gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de
16 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua fría (500 ml) y
cloruro de metileno. La mezcla se agitó en un embudo de separación y
las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con agua fría
(2 x 500 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El
producto se disolvió en éter (200 ml) y se agitó con NaOH 5 N (200
ml) a temperatura ambiente durante 5 min. La capa etérea se separó
y se extrajo con HCl 1 N frío (200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró al vacío. El producto se cromatografió sobre sílice
(gradiente de EtOAc del 0% al 30% en hexano), produciendo 20,0 g
(56%) del compuesto del título.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 180 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en éter (450 ml)
3-isopropil-1-metoximetoxibenceno
(20,0 g, 111 mmol) y la disolución resultante se enfrió hasta -15ºC
mediante un baño de hielo-acetona. Bajo una
atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota
terc-butil-litio 1,7 M (78,4 ml,
133,2 mmol) a lo largo de 10 min, y la mezcla de reacción se agitó
durante 10 min más. Se burbujeó un exceso de dióxido de carbono a
lo largo de 5 min; después la mezcla de reacción se vertió sobre
agua fría (400 ml) y se agitó en un embudo de separación. La capa
acuosa se acidificó con HCl 1 N frío y se agitó con éter (300 ml).
La capa etérea se lavó con agua (300 ml), se secó (MgSO_{4}) y
se concentró al vacío. El producto se disolvió en una cantidad
mínima de hexanos, produciendo 19,5 g (78%) del compuesto del
título como un sólido tras dejarlo en reposo a temperatura
ambiente.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 225 (m+1), 223
(m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en cloruro de metileno (40 ml) ácido
4-isopropil-2-metoximetoxibenzoico
(6,0 g, 26,8 mmol). Se añadió metanol (10 ml), seguido de la
adición gota a gota de una disolución en hexano 2 M de
trimetilsilildiazometano (14,7 ml). Después de 2 h se añadió HOAc
(0,5 ml) y el disolvente se eliminó al vacío, produciendo el
compuesto del título como un aceite, que se empleó en la siguiente
etapa sin más purificación.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en CCl_{4} (50 ml)
4-isopropil-2-metoximetoxibenzoato
de metilo (3,36 g, 14,1 mmol). A esta disolución se le añadió
N-bromosuccinimida (3,02 g, 16,92 mmol), seguido de
azobis(isobutironitrilo) (AIBN) (aproximadamente 30 mg).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se calentó y
se agitó a un reflujo suave durante 4 h. La mezcla de reacción se
enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró, produciendo el
compuesto del título como un aceite bruto.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
El
4-(1-bromo-1-metil)etil-2-metoximetoxibenzoato
de metilo bruto se disolvió en DMF seca (30 ml). A esta disolucuión
se le añadió NaN_{3} (1,1 g, 16,9 mmol) en una porción a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y
después se agitó entre EtOAc (200 ml) y HCl diluido frío (200 ml).
Las capas se separaron y la capa orgánica se lavo con HCl diluido
frío (200 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al
vacío.
El producto de azida bruto se reunió con otra
preparación (aproximadamente 22,5 mmol totales) y se disolvió en
cloroformo (80 ml). A esta disolución se le añadió NaN_{3} (4,39
g, 67,5 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió
gota a gota una mezcla de 80 ml de CHCl_{3} y TFA a lo largo de 30
min. Se dejó que la reacción se calentase gradualmente hasta la
temperatura ambiente. Después de 48 h, la mezcla de reacción se
lavó con agua fría (2 x 300 ml) y después con NaHCO_{3} sat. La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío,
produciendo 4,47 g (rendimiento del 85%) del compuesto del título
como un aceite.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
El
4-(1-azido-1-metil)etil-2-hidroxibenzoato
de metilo (1,05 g) se disolvió en EtOH (30 ml), y después se añadió
BaSO_{4} al 5% sobre paladio (0,5 g). A presión atmosférica se
aplicó un exceso de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se
filtró y se concentró al vacío, produciendo 0,93 g (100%) del
compuesto del título como un sólido después de una trituración con
hexanos.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
El
4-(1-amino-1-metil)etil-2-hidroxibenzoato
de metilo (0,93 g, 4,4 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (30
ml) y después se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (1,92 g, 8,8 mmol) y
diisopropiletilamina (1,53 ml, 8,8 mmol). Después de 4 h, la mezcla
de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se extrajo
con agua (2 x 150 ml). El producto se secó (MgSO_{4}), se
concentró al vacío y se cromatografió sobre sílice (gradiente de
EtOAc del 0% al 30% en hexano), produciendo 0,576 g (rendimiento del
42%) del compuesto del título como un aceite.
^{1}RMN
Análisis para C_{16}H_{23}NO_{5}:
Calc.: | C, 62,12; H, 7,49; N, 4,53; | |
Encontrado: | C, 62,34; H, 7,27; N, 4,49. |
\vskip1.000000\baselineskip
El
4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metil)etil-2-hidroxibenzoato
de metilo (0,5 g, 1,84 mmol), la
4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
(0,371 g, 1,84 mmol) y la trifenilfosfina (0,482 g, 0,84 mmol) se
diluyeron con THF (20 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un
baño de hielo y se añadió gota a gota azodicarboxilato de
diisopropilo (0,372 g, 1,84 mmol) a lo largo de 10 min. Se dejó que
la mezcla de reacción se calentase gradualmente hasta la temperatura
ambiente. Después de 16 h, la reacción se diluyó con cloruro de
metileno (100 ml), se extrajo con agua (150 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El producto se cromatografió
en sílice (gradiente de EtOAc del 0% al 30% en hexano), produciendo
321 mg (rendimiento del 35%) del compuesto del título como un
aceite.
^{1}RMN
\newpage
El
4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1-terc-butiloxicarbonilpiperid-4-oxi)benzoato
de metilo (0,321 g, 0,65 mmol) se disolvió en THF (15 ml). Se
añadieron 5 ml de una disolución acuosa de LiOH\cdotH_{2}O (60
mg, 1,43 mmol), y la mezcla se agitó a 65ºC en un baño de aceite
durante 24 h. El disolvente se retiró al vacío. El producto se
diluyó con tolueno (2 x 35 ml) y se concentró para producir la sal
de litio bruta del benzoato.
El benzoato de litio se dispersó con cloruro de
metileno (20 ml) y se añadió una cantidad catalítica de DMF. La
disolución se enfrió en un baño de hielo, y se añadió cloruro de
oxalilo (0,1 ml, 0,78 mmol). Después de agitar durante 1 h, se
retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante una
hora más, y después se retiró el disolvente al vacío. El producto
de cloruro de benzoílo se concentró al vacío en tolueno (2 x 35 ml)
y se utilizó posteriormente sin más purificación.
El producto de cloruro de benzoílo bruto en
cloruro de metileno (10 ml) se añadió gota a gota a una disolución
a 0ºC de
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
(0,161 g, 0,65 mmol) y piridina (0,11 ml, 1,3 mmol) en cloruro de
metileno (20 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase
gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de 16 h, la
mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se
extrajo con agua fría (2 x 150 ml). La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El producto se cromatografió sobre
sílice (gradiente de EtOAc del 0% al 30% en hexano), produciendo
164 mg del producto deseado.
RMN^{1}
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino-N-(5-
cloropiridin-2-il)benzamida se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y TFA (2 ml). Después de 4 h a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se trituró con hexano y después con éter, para producir 150 mg del compuesto del título como un sólido.
cloropiridin-2-il)benzamida se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y TFA (2 ml). Después de 4 h a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se trituró con hexano y después con éter, para producir 150 mg del compuesto del título como un sólido.
^{1}RMN
MS-FD, m/e: 508
(m-2TFA)
Análisis para
C_{27}H_{30}ClN_{5}O_{2}\cdot2 CF_{3}COOH:
Calc.: | C, 50,59; H, 4,38; N, 9,51; | |
Encontrado: | C, 49,91; H, 4,21; N, 9,43. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 36, se preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(metiltio)benzoilamino]benzamida
(197 mg, 0,35 mmol, 89%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (s, 1H), 10,96 (s,
1H), 8.40 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,92 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,54
(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,49 (s, 3H),
2,29-1,83 (m, 7H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 555,2 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{31}ClN_{4}O_{4}S:
Calc.: | C, 60,59; H, 5,63; N, 10,09; | |
Encontrado: | C, 60,75; H, 5,60; N, 10,19. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 58, se preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metiltio)-2-(1-trifluoracetilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(321 mg, 0,54 mmol, 77%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,21 (s, 1H), 10,98 (s,
1H), 8,37 (m, 2H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,53 (t,
J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,93 (d, J
= 8,4 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 2,51 (s,
3H), 2,08-1,78 (m, 4H)
IS-MS, m/e: 593,03 (m+1).
Análisis para
C_{27}H_{24}ClF_{3}N_{4}O_{4}S:
Calc.: | C, 54,69; H, 4,08; N, 9,45; | |
Encontrado: | C, 55,64; H, 4,75; N, 9,48. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(837 mg, 1,36 mmol, 78%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida
y del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoico.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,29 (s, 1H), 10,86 (s,
1H), 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 5,4, 9,4 Hz, 1H), 8,11
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,6, 9,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,6, 9,4 Hz, 1H),
7,44-7,39 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 1,2,
8,4 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,68 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,02 (m, 2H),
2,47 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 615,2 (m+1).
Análisis para
C_{30}H_{32}ClFN_{4}O_{5}S:
Calc.: | C, 58,28; H, 5,24; N, 9,11; | |
Encontrado: | C, 58,64; H, 5,44; N, 8,90. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el 4-G, se preparó
la
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(methiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(684 mg, 1,11 mmol, 84%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(methiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
8,28 (m, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz,
1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J
= 8,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,79 (m, 1H),
2,96 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,79 (m,
2H).
IS-MS m/e: 515,3 (m+1).
Análisis para
C_{25}H_{24}ClFN_{4}O_{3}S:
Calc.: | C, 54,98; H, 4,53; N, 9,86; | |
Encontrado: | C, 54,79; H, 4,58; N, 9,79. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en agitación de ácido
2-metoximetiloxi-4-isopropilbenzoico
(3,0 g, 13,4 mmol) en THF (50 ml) se le añadió etóxido de sodio
(0,91 g, 13,4 mmol). Después de 15 min el disolvente se retiró al
vacío y el residuo se suspendió en diclorometano (50 ml). A esta
mezcla se le añadieron dos gotas de DMF, seguido de cloruro de
oxalilo (1,7 g, 13,4 mmol). Después de 30 min más, el disolvente se
retiró al vació y el residuo de nuevo se suspendió en diclorometano
(150 ml). A esta mezcla se la añadió piridina (2,9 g, 36,5 mmol),
seguido de
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
(3,02 g, 12,2 mmol). Después de agitar durante 2 h, el disolvente
se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
(400 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con
ácido cítrico 1 M, una vez con salmuera, dos veces con bicarbonato
de sodio acuoso saturado y una vez con salmuera. La fase orgánica
entonces se secó con MgSO_{4} y se filtró. A esta disolución se
le añadió gel de sílice (aproximadamente 10 g) y el disolvente se
eliminó al vacío. La masa seca resultante se cargó sobre la parte
superior de una columna de gel de sílice cargada con acetato de
etilo al 10% en hexanos y se eluyó con un gradiente de acetato de
etilo al 10% en hexanos hasta acetato de etilo al 30% en hexanos.
Las fracciones que contenían el producto limpio se reunieron y se
concentraron al vacío para producir 2,18 g (39%) de un sólido
blancuzco. Se reunió otro conjunto de fracciones que contenían una
pequeña cantidad de impurezas y se concentraron al vacío para
producir 2,09 g (aproximadamente 38%) de un sólido blancuzco.
RMN^{1}
ES-MS, m/e: 454,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en agitación de
2-[2-metoximetiloxi-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(5,74 g, 12,6 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió TFA (100
ml), seguido de agua (100 ml). Después de agitar durante 15 min,
los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se repartió
entre acetato de etilo (500 ml) y agua (200 ml). En este momento,
la mezcla se filtró para producir 1,13 g (22%) de un sólido blanco.
El filtrado se devolvió a un embudo de separación y las capas se
separaron. La fase orgánica entonces se lavó con ácido cítrico 1 M,
una vez con salmuera, dos veces con bicarbonato de sodio acuoso
saturado, y una vez de nuevo con salmuera. La fase orgánica
entonces se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta un
volumen de aproximadamente 50 ml al vacío. En este momento se ha
formado una cantidad significativa de precipitado, de manera que la
mezcla se sonicó y se filtró para producir 2,76 g (53%) más del
compuesto del título.
RMN^{1}
ES-MS, m/e: 410,3 (m+1).
Análisis para
C_{22}H_{20}N_{3}O_{3}Cl:
Calc.: | C, 64,47; H, 4,92; N, 10,25; | |
Encontrado: | C, 64,36; H, 4,92; N, 10,16. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se sonicó
4-hidroxiciclohexanon-1,1-etilen
cetal (0,63 g, 4 mmol),
2-[4-isopropil-2-hidroxibenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,64 g, 4 mmol), trifenilfosfina (1,05 g, 4 mmol) y DMF seca (2
ml) durante 5 min a temperatura ambiente. Se añadió DIAD (0,8 ml, 4
mmol) y se continuó con la sonicación durante 1 h. Se añadió éter
(40 ml), y la disolución se enfrió durante la noche en la nevera
para que el óxido de trifenilfosfina cristalizase. Los cristales se
filtraron, se lavaron con un poco de éter, y los filtrados reunidos
se evaporaron hasta la sequedad para producir un aceite amarillo.
Una purificación cromatográfica (gel de sílice 60 de Merck, elución
con hexano (al 100-60%) y acetato de etilo (al
0-40%)) produjo 960 mg (44%) del cetal deseado.
^{1}RMN
IS-MS: [m+1]^{+} =
550,3, [m-1]^{-} = 548,3
Calc. para C_{30}H_{32}N_{3}O_{5}Cl:
[m+1]^{+} = 550,0, [m-1]^{-} =
548,0.
\vskip1.000000\baselineskip
D. La
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(1,4-dioxapiro[4.5]dec-8-iloxi)-4-isopropilbenzoilamino]benzamida
(960 mg, 1,75 mmol) se disolvió en THF (30 ml). La disolución se
enfrió hasta una temperatura de baño de agua helada y se añadió
gota a gota HCl 5 M (5,6 ml, 28 mmol). Se dejó que la reacción se
calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. Se
añadió agua (100 ml) y el pH se ajustó a 8 con NaOH 5 M. El THF se
retiró en un evaporador rotatorio y el sólido blanco precipitado se
filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para producir 790 mg
(90%) de la cetona deseada como un sólido blanco.
^{1}RMN
Análisis para
C_{28}H_{28}ClN_{3}O_{4}:
Calc.: | C, 66,46; H, 5,58; N, 8,30; | |
Encontrado: | C, 66,65; H, 5,46; N, 8,32. |
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-isopropil-2-(4-oxociclohexiloxi)benzoilamino]benzamida
(51 mg, 0,10 mmol) y bencilamina (16 mg, 0,15 mmol) se suspendieron
en MeOH-DMF-cloruro de metileno
7:1:1. Se añadió borohidruro de sodio (50 mg) y la reacción se
agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió resina de
aldehído (150 mg, 1 mmol de aldehído/gramo, 0,15 mmol) a la
disolución homogénea resultante, y la mezcla se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, la resina se lavó
con cloruro de metileno, y el filtrado se evaporó al vacío. El
producto bruto se disolvió en MeOH y se añadió a una columna SCX. La
columna se lavó a fondo con MeOH, después el producto eluyó con
amoniaco 2 M en MeOH. La evaporación de los eluatos de amoniaco
metanólico produjo la
2-[2-[4-(bencilamino)ciclohexil]-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(48 mg, 81%).
^{1}RMN
IS-MS: [m+1]^{+} =
597,1, [m-1]^{-} = 595,1
Calc. para C_{35}H_{37}N_{4}O_{3}Cl:
[m+1]^{+} = 597,0, [m-1]^{-} =
595,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 36, se preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(metiltio)amino]benzamida
(122 mg, 0,21 mmol, 55%), a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,26 (s, 1H), 10,82 (s,
1H), 8,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 7,93 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62
(dd, J = 2,0, 9,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H),
6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,64 (m, 1H),
2,56 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,19-1,77 (m, 7H), 0,95
(d, J = 6,3 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 573,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida
(708 mg, 1,15 mmol, 87%) a partir del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-(4-metiltio)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-fluorobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,29 (s, 1H), 11,26 (s,
1H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 1,5, 11,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,92
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,63 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,00
(t, J = 10,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,88-1,73 (m,
4H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 615,2 (m+1).
Análisis para
C_{30}H_{32}ClFN_{4}O_{5}S:
Calc.: | C, 58,58; H, 5,24; N, 9,11; | |
Encontrado: | C, 58,89; H, 5,14; N, 9,15. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(554 mg, 1,08 mmol, 100%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida.
IS-MS, m/e: 515,3 (m+1).
Análisis para
C_{25}H_{24}ClFN_{4}O_{3}S:
Calc.: | C, 58,31; H, 4,70; N, 10,88; | |
Encontrado: | C, 58,02; H, 4,68; N, 10,59. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 58, se preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(1-trifluoroacetilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(179 mg, 0,29
mmol, 55%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-benzamida.
mmol, 55%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-benzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,29 (s, 1H), 10,84 (s,
1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 5,2, 9,2 Hz, 1H), 8,01
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H),
7,42 (dt, J = 2,8, 8,2 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 4,97 (m, 1H), 3,73 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 11,4 Hz,
2H), 2,47 (s, 3H), 2,05-1,79 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 611,0 (m+1).
Análisis para
C_{27}H_{23}ClF_{4}N_{4}O_{4}S:
Calc.: | C, 53,08; H, 3,79; N, 9,17; | |
Encontrado: | C, 52,94; H, 3,82; N, 8,92. |
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 36, se preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(metiltio)benzoilamino]benzamida
(111 mg, 0,19 mmol, 50%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,25 (s, 2H), 8,41 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,95-7,87 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,05 (dt, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 4,62 (m, 1H), 4,16 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,53 (m,
2H), 2,47 (s, 3H), 2,12-1,77 (m, 6H), 0,94 (d, J =
6,0 Hz, 3H).
IS-MS m/e: 573,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 58, se preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(1-trifluoroacetilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(135 mg, 0,22
mmol, 76%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida.
mmol, 76%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,27 (s, 2H), 8,40 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 2,3, 12,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,85 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,94 (m,
1H), 3,94 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,51 (s, 3H),
2,09-1,81 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 611,0 (m+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Análisis para
C_{27}H_{23}ClF_{4}N_{4}O_{4}S:
Calc.: | C, 53,08; H, 3,79; N, 9,17; | |
Encontrado: | C, 53,14; H, 4,06; N, 8,95. |
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-isopropil-2-(4-oxociclohexiloxi)benzoilamino]benzamida
(51 mg, 0,10 mmol),
acetato de amonio (77 mg, 1 mmol) y cianoborohidruro de sodio (6 mg, 0,1 mmol) se disolvieron en 0,5 ml de MeOH-cloruro de metileno 1:1 seco mediante sonicación breve. La disolución se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se lavó con MeOH y cloruro de metileno. Los filtrados reunidos se evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo se suspendió en cloruro de metileno-agua y el pH se ajustó a 3 con HCl 5 M. La capa de cloruro de metileno se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para producir 44 mg del producto bruto. Una cromatografía (columna de gel de sílice de 1 g, cloroformo (al 100-80%) y MeOH (al 0-20%)) produjo 16 mg de 2-[2-(4-aminociclohexil)-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida como un sólido vítreo incoloro.
acetato de amonio (77 mg, 1 mmol) y cianoborohidruro de sodio (6 mg, 0,1 mmol) se disolvieron en 0,5 ml de MeOH-cloruro de metileno 1:1 seco mediante sonicación breve. La disolución se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se lavó con MeOH y cloruro de metileno. Los filtrados reunidos se evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo se suspendió en cloruro de metileno-agua y el pH se ajustó a 3 con HCl 5 M. La capa de cloruro de metileno se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para producir 44 mg del producto bruto. Una cromatografía (columna de gel de sílice de 1 g, cloroformo (al 100-80%) y MeOH (al 0-20%)) produjo 16 mg de 2-[2-(4-aminociclohexil)-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida como un sólido vítreo incoloro.
IS-MS: [m+1]^{+} =
507,1, [m-1]^{-} = 505,2.
Calc. para C_{28}H_{31}ClN_{4}O_{3}:
[m+1]^{+} = 507,0, [m-1]^{-} =
505,0.
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoato
de metilo (7,99 mmol, 22,6 mmol) se diluyó con pirrolidina (18 ml,
215,6 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 80ºC. Después de
3 horas, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
extinguió con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano
(200 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso saturado
(3 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró hasta un sólido incoloro (9,14 g, 22,6 mmol, 100%).
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
6,14 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,65 (s,
3H), 3,44-3,23 (m, 8H), 1,91 (s, 4H), 1,74 (m, 2H),
1,64 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
FIA-MS, m/e: 405,5 (m+1).
Análisis para
C_{22}H_{32}N_{2}O_{5}:
Calc.: | C, 65,32; H, 7,97; N, 6,93; | |
Encontrado: | C, 65,62; H, 8,00; N, 7,14. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
similares a los descritos en el ejemplo 21-D,
excepto que la reacción se calentó hasta 60ºC, se preparó el ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoico
(6,90 g, 17,7 mmol, 78%) a partir del
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoato
de metilo.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,47 (s a, 1H), 7,56 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,64 (m, 1H),
3,44-3,11 (m, 8H), 1,88 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,60
(m, 2H), 1,33 (s, 9H).
FIA-MS, m/e: 391,3 (m+1).
Análisis para
C_{21}H_{30}N_{2}O_{5}:
Calc.: | C, 64,60; H, 7,74; N, 7,17; | |
Encontrado: | C, 67,23; H, 8,13; N, 7,65. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
similares a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó el
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoato
de metilo (5,88 g, 11,23 mmol, 81%) a partir del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoico
y de 2-aminobenzoato de metilo.
IR (CHCl_{3}): 1604, 1515, 1448, 1266
cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,37 (s, 1H), 8,56 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (d, J = 13,5
Hz, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,03 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 1,69 (m, 2H),
1,33 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 524,5 (m+1).
Análisis para
C_{29}H_{37}N_{3}O_{3}:
Calc.: | C, 66,52; H, 7,12; N, 8,02; | |
Encontrado: | C, 67,11; H, 7,07; N, 8,19. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
similares a los descritos en el ejemplo 21-D, se
preparó el ácido
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoico
(6,34 g, 12,4 mmol, 100%) a partir del
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoato
de metilo.
IR (CHCl_{3}): 1668, 1605, 1514, 1389, 1286
cm^{-1}.
\newpage
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,4
Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,11
(s, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,13 (m, 2H),
1,93 (m, 4H), 1,89-1,71 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 510,4 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{35}N_{3}O_{6}:
Calc.: | C, 65,99; H, 6,92; N, 8,25; | |
Encontrado: | C, 65,76; H, 6,80; N, 8,50. |
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoico
(aproximadamente 11,23 mmol) se diluyó con cloruro de metileno (115
ml). Se añadió DMF (4 gotas) y piridina (1,1 ml, 13,6 mmol), seguido
de cloruro de oxalilo (1,1 ml, 12,6 mmol). Se formó un precipitado
inmediatamente. Después de 2 horas, la reacción se filtró y el
filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto de la concentración
del filtrado se purificó mediante una cromatografía en columna de
resolución rápida (EtOAc al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el
producto deseado (4,83 g, 9,82 mmol, 97%) como un sólido
amarillo.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,04 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz,
1H), 7,84 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,48 (m,
2H), 6,27 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,82 (m, 1H),
3,45-3,32 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 1,95 (m, 6H), 1,76
(m, 2H), 1,37 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 492,3 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{33}N_{3}O_{5}:
Calc.: | C, 68,42; H, 6,77; N, 8,55; | |
Encontrado: | C, 68,51; H, 6,57; N, 8,66. |
\vskip1.000000\baselineskip
El 2-aminotiazol (245 mg, 2,45
mmol) se diluyó con THF (3 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC.
Entonces se añadió una disolución éterea 3,0 M de bromuro de
metilmagnesio (0,8 ml, 2,4 mmol). Después de 20 minutos, esta
mezcla se añadió mediante una jeringa a una disolución de
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
(299 mg, 0,61 mmol) en THF (3 ml) a 0ºC. El matraz que contenía la
sal de magnesio de 2-aminotiazol se enjuagó con THF
(1 ml) y los lavados se añadieron a la reacción. Se dejó que la
reacción se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente
durante la noche. La reacción se extinguió con cloruro de amonio
acuoso saturado (1 ml), se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con
agua (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio,
se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante una
cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 35 g
de sílice, EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones mezcladas
se reunieron, se concentraron y se volvieron a purificar utilizando
una cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al
10%/CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones que contenían el producto de
ambas purificaciones se reunieron, se concentraron y se trituraron
con tolueno (3x) para producir el producto deseado (232 mg, 0,39
mmol, 64%) como un sólido blanco.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,81-7,74 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,22
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,76 (d, J = 12,3
Hz, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 1,94 (m, 8H).
MS-FIA, m/e: 592,6 (m+1).
Análisis para
C_{31}H_{37}N_{5}O_{5}S:
Calc.: | C, 62,92; H, 6,30; N, 11,84; | |
Encontrado: | C, 63,22; H, 6,22; N, 11,77. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(tiazol-2-il)benzamida
(174 mg, 0,35 mmol, 100%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(tiazol-2-il)benzamida.
\newpage
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H),
7,15 (m, 2H), 6,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,72 (m, 1H),
3,28 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,90 (m, 8H).
MS-FIA, m/e: 492,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 71-F, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(4-metiltiazol-2-il)benzamida
(198 mg, 0,33 mmol, 53%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y la sal de magnesio del
2-amino-4-metiltiazol.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,31 (m, 1H), 7,76 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H),
6,73 (s, 1H), 6,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,80 (m, 1H),
3,74 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (m,
8H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 606,4 (m+1).
Análisis para
C_{32}H_{39}N_{5}O_{5}S\cdot0,25 H_{2}O:
Calc.: | C, 62,98; H, 6,52; N, 11,48; | |
Encontrado: | C, 62,64; H, 6,31; N, 11,86. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
N-(4-metiltiazol-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
(149 mg, 0,29 mmol, 98%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(4-metiltiazol-2-il)benzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0
Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,25 (d, J = 9,2
Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,29 (m, 4H), 3,08 (m, 2H),
2,89 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,07-1,94 (m, 8H).
IS-MS, m/e: 506,2 (m+1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,48 g, 2,35 mmol, 79%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida
y del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoico.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,35 (s, 1H), 10,95 (s,
1H), 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J
= 9,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H),
6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,66 (d, J = 13,2 Hz, 2H),
3,02 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,32 (s,
9H).
IS-MS, m/e: 631,2 (m+1).
Análisis para
C_{30}H_{32}Cl_{2}N_{4}O_{5}S:
Calc.: | C, 57,05; H, 5,11; N, 8,87; | |
Encontrado: | C, 57,33; H, 5,15; N, 8,61. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(171 mg, 0,32 mmol, 100%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (s, 1H), 8,40 (d, J =
5,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz,
1H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,00
(s, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H),
2,81-2,74 (m, 2H), 2,54-2,46 (m,
2H), 2,49 (s, 3H), 1,95-1,81 (m, 2H),
1,65-1,58 (m, 2H).
MS-FIA, m/e: 531,1 (m+1).
Análisis para
C_{25}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{3}S:
Calc.: | C, 56,50; H, 4,55; N, 10,54; | |
Encontrado: | C, 56,78; H, 4,53; N, 10,28. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 23, se preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfinil)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(273 mg,
0,42 mmol, 34%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
0,42 mmol, 34%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,35 (s, 1H), 11,02 (s,
1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J
= 8,7 Hz, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1H), 7,49
(s, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,07
(m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 647,4 (m+1).
Análisis para
C_{30}H_{32}Cl_{2}N_{4}O_{6}S:
Calc.: | C, 55,64; H, 4,98; N, 8,65; | |
Encontrado: | C, 56,03; H, 5,07; N, 8,21. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metilsulfinil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(214 mg, 0,39 mmol, 100%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (s, 1H), 8,36 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,86 (s, 1H),
7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
4,75 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 1,89 (m,
2H), 1,70 (m, 2H).
MS-FIA, m/e: 547,2 (m+1).
Análisis para
C_{25}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{4}S\cdot0,25 H_{2}O:
Calc.: | C, 54,40; H, 4,47; N, 10,15; | |
Encontrado: | C, 54,34; H, 4,35; N, 9,87. |
Al material de partida de amina libre, preparado
de una manera similar a la descrita anteriormente (1,5 g, 2,74 mmol)
disuelto en MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadió HCl 5
N (0,55 ml, 2,7 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se
concentró y se secó al vacío para producir el compuesto del título
como un sólido blanco (1,60 g, cuantitativo).
IS-MS, m/e: 547 (m+1).
Análisis para
C_{25}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{4}S\cdotHCl\cdot0,25
H_{2}O:
Calc.: | C, 51,03; H, 4,37; N, 9,52; | |
Encontrado: | C, 50,80; H, 4,09; N, 9,40. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 25, se preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(402 mg,
0,61 mmol, 87%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
0,61 mmol, 87%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,34 (s, 1H), 11,03 (s,
1H), 8,41 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,97-7,87 (m, 3H), 7,67-7,56
(m, 3H), 4,92 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,11 (m, 2H),
1,96-1,87 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 663,1 (m+1).
Análisis para
C_{30}H_{32}Cl_{2}N_{4}O_{7}S:
Calc.: | C, 54,30; H, 4,86; N, 8,44; | |
Encontrado: | C, 54,45; H, 5,11; N, 8,15. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metilsulfonil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(291 mg, 0,52 mmol, 92%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (m, 3H),
7,61 (m, 3H), 4,92 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 1,95 (m,
2H), 1,82 (m, 2H).
MS-FIA, m/e: 563,2 (m+1).
Análisis para
C_{25}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{5}S-CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: | C, 49,11; H, 3,97; N, 8,48; | |
Encontrado: | C, 49,50; H, 4,06; N, 8,47. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 60-I y J,
se preparó el trifluoroacetato de
2-[4-(1-amino-1-metil)etil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(300 mg, 0,34 mmol, 85%) a partir del
4-[1-(terc-butoxicarbonilamino)-1-metil]etil-2-[1-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]benzoato
de metilo y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
El producto se purificó aún más mediante RFPLC,
produciendo 127 mg del compuesto del título como la sal
hidrocloruro.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el ejemplo 21-C, se preparó el
4-bromo-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato
de metilo (1,7 g, 91%) a partir del
4-bromo-2-hidroxibenzoato
de metilo.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 416,19.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-bromo-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato
de metilo (0,207 g, 0,5 mmol) en 1,2-dimetoxietano
(3 ml) se le añadió ácido 4-clorofenilborónico
(0,094 g, 0,6 mmol),
tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) (0,010 g), y
fosfato de potasio acuoso 1 M (0,8 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La
reacción entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
añadió agua (10 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25
ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante RFPLC
(acetato de etilo/hexano 1:4) para producir 0,190 g (85%) del
producto.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: (m+1) 446.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-clorofenil)benzoato
de metilo (0,3 g 0,67 mmol) en dioxano (10 ml) y NaOH acuoso (2 g
en 10 ml de H_{2}O) se calentó a reflujo durante 4 h. La reacción
entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente, se acidificó hasta
pH 3 con HCl 1 N, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml).
Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir
0,293 g del producto (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el ejemplo 4-E, se preparó la
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-clorofenil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(0,15 g, 34%) a partir del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-clorofenil)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el ejemplo 57-D, se preparó el trifluoroacetato
de
2-[4-(4-clorofenil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(0,087 g, 69%) a partir de la
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-clorofenil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 563,33
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
1-(terc-butoxicarbonil)piperazina (11,18 g,
60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de
2-nitrobenzoílo (8,0 ml, 60,6 mmol). La reacción se
calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se
añadió una disolución de Na_{2}CO_{3} saturado al 50% y la
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con
ácido cítrico saturado y agua, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró para producir una suspensión espesa. Se añadió éter a la
mezcla y se filtró para producir el producto deseado como un sólido
blanco (16,0 g, 79%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,21
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,90
(m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (m, 2H),
1,47 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 336 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el ejemplo 2-B, la
1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-nitrobenzoil)piperazina
produjo la
1-(2-aminobenzoil)-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina
como un sólido blanco (12,07 g, 83%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 306 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
1-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]benzoil]piperazina
(1,32 g, 2,02 mmol, 81%) a partir de la
1-(2-aminobenzoil)-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina
y del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-(4-metiltio)benzoico.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,98 (s, 1H), 8,03 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H),
6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,78 (d, J = 13,2 Hz, 2H),
3,54 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 3,00 (m, 2H), 2,46 (s, 3H),
1,90-1,73 (m, 4H), 1,35 (s, 18H).
IS-MS m/e: 655,5 (m+1).
Análisis para
C_{34}H_{46}N_{4}O_{7}S:
Calc.: | C, 62,36; H, 7,08; N, 8,56; | |
Encontrado: | C, 62,41; H, 6,92; N, 8,31. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
1-[2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzoil]piperazina
(103 mg, 0,23 mmol, 73%) a partir de la
1-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]benzoil]piperazina.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,92 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,36-3,12 (m, 12H), 2,46 (s,
3H), 2,05 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 453,9 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el ejemplo 77-B, se preparó el
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoato
de metilo (0,22 g, 88%) a partir del
4-bromo-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-iloxi)benzoato
de metilo.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: (+1) 418.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el ejemplo 77-C, se preparó el ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoico
(0,202 g, 95%) a partir del
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el ejemplo 4-E, se preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
(0,220 g, 65%) a partir del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: (m+1) 667.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el ejemplo 57-D, se preparó el trifluoroacetato
de
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoilamino]benzamida
(0,096 g, 51%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida.
El compuesto se purificó mediante RFPLC para producir la sal
hidrocloruro.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 569,31.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el ejemplo 77-B, se preparó el
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxifenil)benzoato
de metilo (0,208 g, 100%) a partir del
4-bromo-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato
de metilo.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: (+1) 442,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el ejemplo 77-C, se preparó el ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxifenil)benzoico
(0,175 g, 87%) a partir del
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxifenil)benzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el ejemplo 4-E, se preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxifenil)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(0,180 g, 65%) a partir del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxifenil)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: (m+1) 691.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el ejemplo 57-D, seguido de un tratamiento con
HCl, se preparó el hidrocloruro de
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(4-metoxifenil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(0,112 g, 72%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxifenil)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 591,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 60-I y J,
se preparó el trifluoroacetato de
2-[4-(1-amino-1-metil)etil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(250 mg, 0,29 mmol, 72%) a partir del
4-[1-(terc-butoxicarbonilamino)-1-metiletil]-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato
de metilo y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
Este producto se sometió a una HPLC en fase
inversa para obtener 165 mg del compuesto del título como la sal
hidrocloruro.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 23, se preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(134 mg,
0,21 mmol, 21%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonil-4-(metiltio)piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
0,21 mmol, 21%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonil-4-(metiltio)piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,29 (s, 1H), 10,93 (s,
1H), 8,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 7,93 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 2,9, 9,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H),
7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,63 (d, J = 12,9 Hz, 2H),
3,13 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,95-1,74 (m, 4H), 1,32
(s, 9H).
IS-MS m/e: 631,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metilsulfinil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(102 mg, 0,19 mmol, 100%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
8,30 (m, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,65 (dd, J =
2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,72 (m,
1H), 2,85 (m, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,65
(m, 2H).
IS-MS m/e: 531,1 (m+1).
Análisis para
C_{25}H_{24}ClFN_{4}O_{4}S\cdot0,2
CH_{2}Cl_{2}\cdot0,1 H_{2}O:
Calc.: | C, 55,25; H, 4,49; N, 10,15; | |
Encontrado: | C, 55,42; H, 4,81; N, 9,85. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el ejemplo 1-C, el
2-hidroxi-4-fluorobenzoato
de metilo y el
3-(terc-butoxicarbonilamino)propanol
produjeron el producto deseado como un sólido blanco (20,6 g,
84%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 328 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el ejemplo 21-D, se preparó el ácido
4-fluoro-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoico
a partir del
4-fluoro-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 4-E, se preparó la
2-[4-fluoro-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(5,1 g, 77%) a partir del ácido
4-fluoro-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 561,19.
Análisis para
C_{27}H_{27}ClF_{2}N_{4}O_{5}:
Calc.: | C, 57,81; H, 4,85; N, 9,99; | |
Encontrado: | C, 58,25; H, 5,32; N, 9,71. |
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-fluoro-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoilamino]benzamida
(0,4 g, 0,71 mmol) en pirrolidina (10 ml) se calentó a 80ºC durante
6 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó
mediante RPLC (acetato de etilo/hexano 1:4) para producir el
producto puro (0,345 g, 79%).
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 612,23.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
57-D, se preparó la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(pirrolidinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(0,240 g, 86%) a partir de la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(pirrolidinil-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 512,49.
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-ilox)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(400 mg, 0,76
mmol) se colocó en un vial con tapa roscada y se diluyó con MeOH (15 ml). El vial se purgó con nitrógeno. Se añadió óxido de propileno (0,133 ml, 1,91 mmol) y el vial se selló. La reacción se calentó a 65ºC durante 1,5 h. Se añadió más óxido de propileno (0,133 ml) a la reacción y se calentó (sellada) a 80ºC durante 2 h más. Después de enfriar, los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se trituró en MeOH (15 ml), se filtró, se enjuagó con éter dietílico y se secó para producir el producto deseado como un sólido blanco (396,5 mg, 0,68 mmol, 89%).
mmol) se colocó en un vial con tapa roscada y se diluyó con MeOH (15 ml). El vial se purgó con nitrógeno. Se añadió óxido de propileno (0,133 ml, 1,91 mmol) y el vial se selló. La reacción se calentó a 65ºC durante 1,5 h. Se añadió más óxido de propileno (0,133 ml) a la reacción y se calentó (sellada) a 80ºC durante 2 h más. Después de enfriar, los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se trituró en MeOH (15 ml), se filtró, se enjuagó con éter dietílico y se secó para producir el producto deseado como un sólido blanco (396,5 mg, 0,68 mmol, 89%).
^{1}RMN (300Hz, DMSO-d_{6}):
\delta 11,25 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,35 (m, 1H),
8,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,63 (d, J =11,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H),
7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,63 (m, 1H),
2,55 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,74-1,87
(m, 4H), 1,25 (s, 9H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 3H) ppm.
IS-MS, 583,2 m/e
Análisis para
C_{31}H_{36}ClFN_{4}O_{4}:
Calc.: | C, 63,86; H, 6,22; N, 9,61; | |
Encontrado: | C, 63,56; H, 6,03; N, 9,56. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-A, se
preparó la
5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida
(4,27 g, 80%) a partir del ácido
5-cloro-2-nitrobenzoico
y la
2-amino-5-fluoropiridina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 296,2 (m+1).
Análisis para
C_{12}H_{7}ClFN_{3}O_{3}:
Calc.: | C, 48,75; H, 2,39; N, 14,21; | |
Encontrado: | C, 48,97; H, 2,61; N, 14,13. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se
preparó la
2-amino-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida
(1,87 g, 88%) a partir de la 5-cloro
N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e 266,0 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-F, se
preparó la
2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida
(0,36 g, 41%) a partir del cloruro de
4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoílo
y la
2-amino-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 625,4 (m+1).
Análisis para
C_{33}H_{38}ClFN_{4}O_{5}:
Calc.: | C, 63,40; H, 6,13; N, 8,96; | |
Encontrado: | C, 63,63; H, 6,26; N, 8,69. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en agitación de
2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida
(0,3 g, 0,48 mmol) y anisol (0,26 ml) en diclorometano (10 ml) se
le añadió TFA (1 ml). Después de 2 h, el disolvente se retiró al
vacío y el residuo se suspendió en éter dietílico y se concentró dos
veces al vacío y después de nuevo se suspendió en éter dietílico
con agitación vigorosa. El sólido se lavó con éter dietílico, se
filtró y se secó al vacío para producir 0,28 g (90%) de un sólido
blancuzco.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 525,1 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{30}ClFN_{4}O_{3}\cdotTFA:
Calc.: | C, 56,39; H, 4,89; N, 8,77; F, 11,89; | |
Encontrado: | C, 56,23; H, 4,90; N, 8,64; F, 12,05. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-benciloxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoato
de metilo (2 g) en metanol (50 ml) se le añadió Pd/C (200 mg). La
mezcla se agitó bajo presión de balón de hidrógeno durante la noche.
El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se
concentró para proporcionar un producto limpio (1,55 g, 97%).
^{1}RMN
FD-MS, m/e:
(m-1) 350,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-hidroxibenzoato
de metilo (0,735 g, 2,1 mmol), trifenilfosfina (0,551 g, 2,1 mmol)
e isopropanol (0,158 ml, 2 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió
azodicarboxilato de diisopropilo (0,433 ml, 2,2 mmol) gota a gota.
La disolución se sonicó durante 30 minutos. La mezcla de reacción
se purificó sin tratamiento mediante RPLC (EtOAc/hexano 3:7) para
producir 0,675 g (86%) del producto puro.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: (m+1) 394,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
77-C, se preparó el ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isopropoxibenzoico
(0,490 g, 100%) a partir del
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isopropoxibenzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
4-E, se preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isopropoxibenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(0,326 g, 80%) a partir del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isopropoxibenzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 627,34.
Análisis para
C_{32}H_{36}ClFN_{4}O_{6}:
Calc.: | C, 61,29; H, 5,79; N, 8,93; | |
Encontrado: | C, 61,57; H, 5,88; N, 8,96. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
57-D, se preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-
isopropoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (0,246 g, 95%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isoproxibenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
isopropoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (0,246 g, 95%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isoproxibenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 527,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
4-E, se preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(isopropoxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(0,372 g, 91%) a partir del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isopropoxibenzoico
y de la
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 643,33.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
57-D, se preparó la
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(isopro-
poxi)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (0,295 g, 99%) a partir de la 2-[4-(isopropoxi)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida.
poxi)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (0,295 g, 99%) a partir de la 2-[4-(isopropoxi)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 643,28.
Análisis para
C_{27}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{4}:
Calc.: | C, 59,67; H, 5,19; N, 10,31; | |
Encontrado: | C, 59,93; H, 4,97; N, 10,23. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoato
de metilo (3,65 g, 9,56 mmol) se disolvió en cloroformo (100 ml).
Después de haber enfriado la disolución hasta 0ºC se añadió mCPBA
(7,68 g, 25,81 mmol, pureza del 58%) en porciones. Después de 30
minutos, la reacción se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso
saturado (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó
mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (de EtOAc
al 5%/CH_{2}Cl_{2} a EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para
producir el producto deseado (2,996 g, 7,25 mmol, 76%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,63 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),
3,33 (m, 5H), 1,79 (m, 2H), 1,62 (m, 2H).
FIA-MS, m/e: 414,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 21-D, se
preparó el ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoico
(2,79 g, 6,98 mmol, 96%) a partir del
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoato
de metilo.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,60 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,72 (m, 1H),
3,39-3,30 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,62 (s, 2H).
FIA-MS, m/e: 400,1 (m+1).
Análisis para C_{18}H_{25}NO_{7}S:
Calc.: | C, 54,12; H, 6,31; N, 3,51; | |
Encontrado: | C, 54,13; H, 6,29; N, 3,26. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(120 mg, 0,19 mmol, 26%) a partir del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,28 (s, 1H), 10,94 (s,
1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,26 (s,
3H), 3,12 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 647,5 (m+1).
Análisis para
C_{30}H_{32}ClFN_{4}O_{7}S\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: | C, 54,92; H, 5,07; N, 8,54; | |
Encontrado: | C, 54,81; H, 5,19; N, 8,32. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metilsulfonil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(75 mg, 0,14 mmol, 81%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
8,28 (dd, J = 5,1, 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J
= 7,8 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (t, J =
6,3 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,54 (m, 2H),
1,89 (m, 2H), 1,62 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 547,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(6,11 g, 90%) a partir del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida.
IR (CHCl_{3}): 1680, 1602, 1504, 1375, 1285
cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,27 (s, 1H), 10,72 (s,
1H), 8,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 5,0, 9,4 Hz, 1H), 8,17
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,24 (dd,
J = 1,8, 9,0 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,75
(m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 1,90 (m, 10H), 1,40 (s,
9H).
IS-MS, m/e: 638,2 (m+1).
Análisis para
C_{33}H_{37}ClFN_{5}O_{5}:
Calc.: | C, 62,11; H, 5,84; N, 10,97; | |
Encontrado: | C, 61,81; H, 5,70; N, 10,67. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos descritos en el
ejemplo 4-G, se preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(pirroli-
din-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (3,38 g, 66%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
din-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (3,38 g, 66%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
IR (CHCl_{3}): 1602, 1504, 1374, 1286
cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 10,7 (s a, 1H), 8,43 (d,
J = 2,6 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 5,3, 9,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,58 (dd, J = 3,0, 9,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,24 (dd, J = 1,9, 8,7
Hz, 1H), 6,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,3 (m, 4H), 2,80
(m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 1,67 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 538 (m+1).
\newpage
A una disolución de
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(1,5 g, 2,74 mmol) y MeOH al 10%:CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le
añadió HCl 5 N (0,55 ml, 2,74 mmol). La reacción se agitó durante
una hora. Entonces se concentró hasta la sequedad para producir el
hidrocloruro de
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
como un sólido (1,6 g, 100%).
IS-MS, m/e: 538,4 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{30}Cl_{2}FN_{5}O_{3}:
Calc.: | C, 58,54; H, 5,26; N, 12,19; | |
Encontrado: | C, 58,53; H, 5,35; N, 12,34. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente análogos
a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(260 mg, 35%) a partir del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,32 (s, 1H), 10,8 (s,
1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J
= 8,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,4, 8,90 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,54
(dd, J = 2,30, 8,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H),
4,77 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,90 (m,
10H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 654,3 (m+1).
Análisis para
C_{33}H_{37}Cl_{2}N_{5}O_{5}:
Calc.: | C, 60,55; H, 5,70; N, 10,70; | |
Encontrado: | C, 60,66; H, 5,79; N, 10,40. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
ejemplo 4-G, la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirroli-
din-1-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida produjo la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(pi-
peridin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida (200 mg, 98%).
din-1-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida produjo la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(pi-
peridin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida (200 mg, 98%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,40 (m, 2H), 8,18 (d, J
= 8,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,54
(dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H),
4,59 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,95 (m,
4H), 1,84 (m, 4H), 1,60 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 554,21 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{29}Cl_{2}N_{5}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: | C, 59,69; H, 5,27; N, 12,43; | |
Encontrado: | C, 59,52; H, 5,33; N, 12,07. |
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-fluoro-2-hidroxibenzoato
de metilo (12 g, 70,5 mmol), trifenilfosfina (22,2 g, 84,6 mmol),
N-metil-4-hidroxipiperidina
(8,1 g, 70,3 mmol) y benceno (25 ml) se calentó hasta que todos los
sólidos se disolvieron. La disolución se enfrió hasta 0ºC, después
se sonicó mientras se añadía azodicarboxilato de dietilo (14,7 g,
84,6 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción
se sonicó durante 60 minutos más, y después se purificó mediante
una cromatografía de resolución rápida, eluyendo secuencialmente con
EtOAc al 50% en hexanos, seguido de MeOH al 1%, 2%, 5% y después
10% en CHCl_{3} para producir 10,8 g (40,4 mmol, 57%) de un
aceite.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
El
4-fluoro-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)benzoato
de metilo (10,6 g, 40 mmol) se mezcló con pirrolidina (14 g, 200
mmol) y se calentó hasta 70ºC durante 3 horas, después se calentó a
100ºC durante 1 hora antes de concentrar al vacío. El residuo se
repartió entre EtOAc (100 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (100
ml). La capa acuosa se saturó con NaCl y se extrajo con EtOAc (100
ml). La capa orgánica reunida se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró hasta 12,5 g de un aceite que se purificó mediante una
cromatografía de resolución rápida, utilizando THF/hex./Et_{3}N/
20/75/5 y después 40/55/5 y por último 60/35/5, para producir 11,9 g
(37 mmol, 93%) del producto deseado como un aceite.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoato
de metilo (11,9 g, 37,4 mmol) y EtOH (100 ml) se trató con una
disolución de KOH (10,5 g, 187 mmol) en H_{2}O (100 ml). La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción
se neutralizó con HCl 5 N (37,4 ml) y se concentró al vacío. Se
mezcló con un litro de THF/MeOH 50/50 y se filtró. El filtrado se
concentró hasta 9,46 g de un sólido (83%).
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoico
(9,3 g, 30,6 mmol) se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y
después se trató con una disolución en CH_{2}Cl_{2} 2 M de
cloruro de oxalilo (30 ml) a temperatura ambiente durante la noche.
Después se añadieron 3 gotas de DMF y la reacción se agitó durante 2
horas más. La reacción se concentró hasta la sequedad, se mezcló
con CH_{2}Cl_{2} (75 ml), después se añadió a una disolución
fría de
2-amino-5-fluorobenzoato
de metilo en piridina (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml). La
reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas, se concentró hasta la
sequedad, y después se repartió en agua (400 ml) y EtOAc (400 ml).
La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa orgánica
reunida se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta un aceite que
se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida,
utilizando THF/hex./Et_{3}N 20/75/5 y después 40/55/5, para
producir 7,9 g (17,3 mmol, 57%) de un sólido.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 456 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoato
de metilo (7,8 g, 17 mmol) en EtOH (100 ml) y agua (100 ml) se
trató con KOH (4,8 g, 85 mmol) y se agitó a 70ºC durante 1 hora. La
reacción se concentró al vacío, se extinguió con ácido acético
glacial (5,1 g) y se dejó en reposo a temperatura ambiente para la
cristalización. El sólido se filtró para recuperar 7,4 g (98%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 442 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del ácido
5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoico
(7,4 g, 16,8 mmol) en DMF seca (120 ml) se trató con hidrocloruro
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(6,42 g, 33,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla se vertió sobre salmuera (300 ml) y se
extrajo con MeOH al 10% en EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos
reunidos se lavaron con agua (2 x 400 ml), después con salmuera (2
x 400 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta un
sólido que se purificó mediante cromatografía sobre sílice,
utilizando THF/hex./Et_{3}N 40/55/5 en hexanos para producir 3,4 g
(48%) de un sólido amarillo.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 424 (m+).
Análisis para
C_{24}H_{26}FN_{3}O_{3}:
Calc.: | C, 66,65; H, 6,29; N, 9,72; | |
Encontrado: | C, 66,73; H, 6,10; N, 9,82. |
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
2-fluoroanilina (22,1 mg, 0,18 mmol) en THF seco (1
ml) se trató con una disolución en éter dietílico 1 M de bromuro de
alilmagnesio (0,2 ml). La reacción se agitó durante 5 minutos antes
de añadir
6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
(25 mg, 0,06 mmol) en THF (1 ml). La reacción se agitó durante la
noche a temperatura ambiente, se concentró hasta la sequedad y se
mezcló con NaHCO_{3} acuoso saturado (1 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2
ml). La mezcla se filtró a través de un lecho corto de tierra de
diatomeas y se trató con una resina de isocianato (metilisocianato
poliestireno HL, 0,360 mmol) durante la noche. La purificación
consistió en aplicar esta mezcla directamente sobre una columna de
sílice y eluyendo con MeOH al 1% en CHCl_{3}.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 535 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[4-terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(450 mg, 0,86 mmol) se colocó en un matraz seco y se diluyó con
MeOH (0,95 ml). Se añadió paraformaldehído (54,0 mg, 1,8 mmol) y
NaCNBH_{4} (167,0 mg, 2,7 mmol), seguido de ácido acético (0,5
ml). La reacción se dejó en agitación durante 18 h. Se añadió más
paraformaldehído (54,0 mg,), NaCNBH_{4} (107,0 mg) y ácido acético
(1,0 ml), y la reacción se agitó durante 18 horas más bajo una
atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. Los disolventes se
eliminaron al vacío y el residuo se diluyó con H_{2}O (5,0 ml). El
matraz se enfrió en un baño de hielo mientras se ajusta el pH a 8
utilizando bicarbonato de sodio saturado. Esta disolución se
extrajo con EtOAc (5 x 90 ml). Las fases orgánicas se reunieron y se
lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y
después salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, y los
disolventes se eliminaron al vacío para obtener el producto deseado
como un sólido blanco (338,2 mg, 0,63 mmol, 73%).
^{1}RMN (300Hz, DMSO-d_{6}):
\delta 11,26 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,37 (m, 1H),
8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09
(s, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,39 (m, 2H),
1,84-2,01 (m, 5H), 1,73-1,80 (m,
4H), 1,25 (s, 9H) ppm.
IS-MS, 539,3 m/e
Análisis para
C_{29}H_{32}ClFN_{4}O_{3}:
Calc.: | C, 64,62; H, 5,98; N, 10,39; | |
Encontrado: | C, 64,39; H, 5,94; N, 10,34. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(dimetilamino)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
(229 mg, 0,36 mmol, 48%) a partir del ácido
4-(dimetilamino)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,32 (s, 1H), 10,79 (s,
1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J
= 9,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,8 Hz,
1H), 7,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J
= 9,6 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,68 (d, J = 12,4 Hz,
2H), 3,00 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 1,88 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,32
(s, 9H).
IS-MS, m/e: 628,3 (m+1).
Análisis para
C_{31}H_{35}Cl_{2}N_{5}O_{5}:
Calc.: | C, 59,24; H, 5,61; N, 11,14; | |
Encontrado: | C, 59,06; H, 5,61; N, 11,41. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(152 mg, 0,29 mmol, 99%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(dimetilamino)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,41 (s, 1H), 8,40 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,6, 9,3 Hz,
1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J
= 2,1, 9,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,62 (m,
1H), 2,77 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 528,1 (m+1).
Análisis para
C_{26}H_{27}Cl_{2}N_{5}O_{3}:
Calc.: | C, 56,67; H, 5,11; N, 12,47; | |
Encontrado: | C, 56,61; H, 5,01; N, 12,62. |
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoato
de metilo se preparó (12,6 g, 78%) como se describió en el ejemplo
21-C, a partir de
2-hidroxi-4-(metiltio)benzoato
de metilo y
2-(terc-butoxicarbonilamino)etanol.
IR (CHCl_{3}): 1707, 1595, 1249, 1162
cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,78 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,26 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,5
Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 2,49 (s, 3H),
1,45 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 342,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoato
de metilo se añadió a una disolución de KOH (9,05 g, 161,2 mmol) en
EtOH (200 ml) y H_{2}O (200 ml). La reacción se calentó hasta 70ºC
durante dos horas. Se retiró el etanol al vacío y la disolución
acuosa remanente se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y ácido
cítrico saturado (200 ml). La capa orgánica se repartió, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para producir el ácido
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoico
(9,1 g, 87%).
IR (CHCl_{3}): 1711, 1597, 1412, 1162
cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,05 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,26 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,5
Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,28 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,62 (dt, J = 5,7,
10,9 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 328,2 (m+1).
Análisis para C_{15}H_{21}NO_{5}S:
Calc.: | C, 55,03; H, 6,47; N, 4,28; | |
Encontrado: | C, 54,80; H, 6,21; N, 4,50. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
mediante los procedimientos descritos en el ejemplo
4-E, a partir del ácido
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida
(3 g, 92%).
IR (CHCl_{3}): 1665, 1500, 1375, 1296
cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,28 (s, 1H), 11,25 (s,
1H), 8,44 (m, 2H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,6, 9,0
Hz 1H), 7,88 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H),
6,96 (dd, J = 1,1, 8,3 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,40 (m,
2H), 2,50 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 591,4 (m+1).
Análisis para
C_{27}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{5}S:
Calc.: | C, 54,83; H, 4,77; N, 9,47; | |
Encontrado: | C, 54,64; H, 4,78; N, 9,49. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
ejemplo 4-G, la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
produjo la
2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(200 mg, 87%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,41 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J
= 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H),
7,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,2, 8,23 Hz, 1H), 4,27 (m,
2H), 3,27 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,51 (s, 3H).
IS-MS, m/e: 491,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,25 g, 2,47 mmol), paraformaldehído (312 mg, 10,4 mmol) y metanol
(30 ml) se le añadió ácido acético para obtener un pH de 4,0. Se
añadió cianoborohidruro de sodio (311 mg, 10,4 mmol) a esta mezcla.
Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró, se
disolvió en MeOH al 10%/CHCl_{3}, y se hizo pasar a través de una
columna SCX. El eluyente se concentró y se cromatografió en gel de
sílice (de EtOAc:CH_{2}Cl_{2} 1:10 hasta MeOH:CH_{2}Cl_{2}
1:10) para producir un producto impuro. El producto impuro se
disolvió en MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 N, y se agitó
durante una hora. La mezcla se basificó con carbonato de sodio
saturado al 50% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica
se concentró y se purificó mediante HPLC en una columna Vydac C18
[preparativa: gradiente de CH_{3}CN al 20%/(HCl al 0,01% en
H_{2}O) hasta CH_{3}CN al 80%/(HCl al 0,01% en H_{2}O) a lo
largo de 6 h sobre una columna de 5 x 25 cm; analítica: de
CH_{3}CN al 5%/(TFA al 0,1% en H_{2}O) hasta CH_{3}CN al
70%/(TFA al 0,1% en H_{2}O) sobre una columna de 0,46 x 25 cm]
para producir el producto del título como un sólido blanco (329 mg,
62%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,34 (s, 1H), 11,06 (s,
1H), 10,34 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,89
(d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,6,
9,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz,
1H), 4,66 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,61 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,56 (s,
3H).
IS-MS, m/e: 519,2 (m+1).
Análisis para
C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{4}O_{3}S\cdotHCl:
Calc.: | C, 51,85; H, 4,53; N, 10,08; | |
Encontrado: | C, 51,82; H, 4,42; N, 9,87. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la
2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
mediante los procedimientos descritos en el ejemplo
4-E, a partir del ácido
2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida
(2,80 g, 89%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,21 (s, 1H), 11,12 (s,
1H), 8,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 4,9, 9,0 Hz, 1H), 8,21
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, 8,3 Hz,
1H), 7,66 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 6,94 (dt, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H),
7,06 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 4,29 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,42 (m, 2H),
2,55 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 575,2 (m+1).
Análisis para
C_{27}H_{28}ClFN_{4}O_{5}S:
Calc.: | C, 56,39; H, 4,91; N, 9,74; | |
Encontrado: | C, 56,17; H, 4,78; N, 10,02. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
ejemplo 4-G, la
2-[4-metilmercapto-2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
produjo la
2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilami-
no}-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (190 mg, 85%).
no}-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (190 mg, 85%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 475,1 (m+1).
Análisis para
C_{22}H_{20}ClFN_{4}O_{3}S:
Calc.: | C, 55,64; H, 4,24; N, 11,80; | |
Encontrado: | C, 55,62; H, 4,17; N, 11,72. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
(893 mg, 1,51 mmol), ácido canforsulfónico (92 mg, 0,40 mmol) y
CHCl_{3} (8,5 ml) se le añadió hidroperóxido de
terc-butilo (0,30 ml, 3,02 mmol). Después de agitar
durante la noche, la mezcla se cromatografió (de EtOAc al
10%/CH_{2}Cl_{2} hasta MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para
producir el producto deseado como un sólido blanco (517 mg,
56%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,27 (s, 1H), 8,44 (d,
J = 2,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,1 Hz,
1H), 7,39 (dd, J = 1,1, 8,7 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,41 (m, 2H),
2,81 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 607,2 (m+1).
Análisis para
C_{27}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{6}S:
Calc.: | C, 53,38; H, 4,65; N, 9,22; | |
Encontrado: | C, 53,31; H, 4,46; N, 9,31. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
ejemplo 4-G, la
2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
produjo la
2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
(381 mg, 98%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 507,0 (m+1).
Análisis para
C_{22}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{4}S:
Calc.: | C, 52,08; H, 3,97; N, 11,04; | |
Encontrado: | C, 51,90; H, 3,93; N, 10,90. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el ejemplo 96-A, la
2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
produjo la
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(485 mg, 54%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,19 (s, 1H), 11,14 (s,
1H), 8,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 5,3, 9,0 Hz, 1H), 8,19
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,6,
9,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,1 Hz,
1H), 7,45 (dd, J = 2,6, 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,95
(m, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 591,4 (m+1).
Análisis para
C_{27}H_{28}ClFN_{4}O_{6}S:
Calc.: | C, 54,87; H, 4,77; N, 9,48; | |
Encontrado: | C, 54,83; H, 4,73; N, 9,62. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
ejemplo 4-G, la
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
produjo la
2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(330 mg, 87%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 491,2 (m+1).
Análisis para
C_{22}H_{20}ClF_{4}O_{4}S:
Calc.: | C, 52,86; H, 4,23; N, 11,21; | |
Encontrado: | C, 52,51; H, 3,88; N, 10,99. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E y
4-G, se preparó la
2-[4-(dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(158 mg, 0,31 mmol, 100%) a partir del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(dimetilamino)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,67 (s a, 2H), 8,41 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 4,8, 9,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz,
1H), 7,94 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,57
(dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 6,36 (dd,
J = 2,2, 9,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 2,95
(s, 6H), 2,82 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,67 (m, 2H),
1,07 (s, 1H).
IS-MS, m/e: 512,5 (m+1).
Análisis para
C_{26}H_{27}ClFN_{5}O_{3}\cdot0,75 H_{2}O:
Calc.: | C, 59,43; H, 5,47; N, 13,33; | |
Encontrado: | C, 59,14; H, 5,23; N, 13,21. |
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-fluoro-2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]benzoato
de metilo (8,148 g, 25 mmol) y pirrolidina (20,87 ml, 250 ml) se
purgó con nitrógeno y se calentó hasta 80ºC durante 3 horas. La
reacción se concentró al vacío. Después de diluir con EtOAc, la
mezcla se enfrió hasta 0ºC, se acificó con ácido cítrico saturado y
se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico
saturado y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El
residuo resultante se absorbió sobre gel de sílice y se
cromatografió (de EtOAc al 20%/hexano hasta EtOAc al 35%/hexano).
El producto resultante se trituró con Et_{2}O/hexano para producir
el producto deseado como un sólido blanco (9,05 g, 99%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H),
4,19 (t, J = 5,7 Hz, 0,4H), 4,12 (t, J = 5,7 Hz, 1,6H), 3,90 (m,
0,7H), 3,84 (s, 2,3H), 3,77 (m, 0,8H), 3,41 (m, 3,2H), 2,25 (m,
0,8H), 2,08 (m, 3,2H), 1,45 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 379,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
21-D, el
2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(pirrolidin-1-il)benzoato
de metilo produjo el producto deseado como un sólido blanco (7,65 g,
88%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 6,13 (s,
1H), 4,82 (s a, 1H), 4,24 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,37 (m, 6H), 2,11
(m, 6H), 1,43 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 365,1 (m+1).
Análisis para
C_{19}H_{28}N_{2}O_{5}:
Calc.: | C, 61,86; H, 7,79; N, 7,59; | |
Encontrado: | C, 61,79; H, 7,57; N, 7,51. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,60 g, 2,54 mmol, 34%) a partir del ácido
2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(pirrolidin-1-il)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,27 (s, 1H), 11,00 (s,
1H), 8,43 (m, 2H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,78 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,22 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,23 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,29 (m,
4H), 2,95 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS m/e: 628,4 (m+1).
Análisis para
C_{31}H_{35}Cl_{2}N_{5}O_{5}\cdot0,30 H_{2}O:
Calc.: | C, 58,73; H, 5,66; N, 11,05; | |
Encontrado: | C, 58,36; H, 5,25; N, 10,71. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se
preparó la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
(1,56 g, 2,96 mmol, 100%) a partir de la
2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J =
2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,6, 10,4
Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,32 (t, J = 4,8
Hz, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,94 (m, 4H).
Análisis para
C_{26}H_{27}Cl_{2}N_{5}O_{3}\cdot1,55
CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: | C, 51,50; H, 4,47; N, 10,32; | |
Encontrado: | C, 51,22; H, 4,14; N, 10,47. |
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
4-isopropil-2-metoximetoxibenzoico
(5,3 g, 23,6 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (75 ml) y
MeOH (75 ml). Se añadió cloruro de acetilo (1 ml) para generar HCl.
La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La reacción se lavó con
agua (2 x 150 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El
producto bruto se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y MeOH
(30 ml), y a esta disolución se le añadió gota a gota una
disolución en hexano 2 M de trimetilsilildiazometano (11,8 ml, 23,6
mmol). Después de 1 h, el disolvente se eliminó al vacío,
produciendo el compuesto del título como un aceite.
^{1}NNLR
\vskip1.000000\baselineskip
El
4-isopropil-2-hidroxibenzoato
de metilo (4,4 g, 22,7 mmol) se disolvió en THF (100 ml). Entonces
se añadió
3-hidroximetil-N-terc-butoxicarbonilpiperidina
(4,88 g, 22,7 mmol) y trifenilfosfina (7,14 g, 27,24 mmol). La
mezcla se colocó en un baño de hielo, y después se añadió gota a
gota azodicarboxilato de diisopropilo (4,59 g, 22,7 mmol) en
cloruro de metileno (15 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se
calentase gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de 16
h, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo sólido se sometió
directamente a una cromatografía de resolución rápida sobre sílice
(gradiente de EtOAc del 0% al 30% en hexano), produciendo el
compuesto del título (3,34 g, rendimiento 43%) como un aceite.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-4-isopropilbenzoato
de metilo (1,53 g, 3,90 mmol) se disolvió en THF (15 ml) y se
añadió LiOH\cdotH_{2}O (0,36 g, 8,58 mmol) en agua (5 ml). La
mezcla se calentó a 65ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se
concentró al vacío y se redisolvió en una mezcla de EtOAc (100 ml)
y HCl frío diluido. La mezcla se agitó en un embudo de separación.
Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua fría
(100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir 1,23 g
del compuesto del título como un aceite.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 60-I y J,
se preparó el trifluoroacetato de
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-isopropil-2-(piperidin-3-ilmetoxi)benzoilamino]benzamida
(150 mg, 0,20 mmol, 6%) a partir del ácido
2-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-il)-4-isopropilmetoxibenzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
Este producto se sometió a una HPLC en fase inversa para obtener 60
mg del compuesto del título como la sal hidrocloruro.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 60-I y J,
se preparó el hidrocloruro de
2-[4-isopropil-2-(piperidin-3-ilmetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(92 mg, 0,15 mmol, 14%) a partir del ácido
4-isopropil-2-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-il)metoxibenzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida
después de una purificación mediante HPLC en fase inversa.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
(414 mg, 0,70 mmol) y CHCl_{3} (10 ml) a 0ºC se le añadió mCPBA
(567 mg, 1,91 mmol). Después de agitar durante 30 minutos se añadió
Ca(OH)_{2} (249 mg, 3,36 mmol). La reacción se
calentó hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se
concentró y se cromatografió (EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para
producir el producto deseado como un sólido blanco (340 mg,
78%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,27 (s, 1H), 8,44 (d,
2,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,18 ( d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J
= 2,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,61
(dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,42 (m, 2H),
3,29 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 623,3 (m+1).
Análisis para
C_{27}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{7}S:
Calc.: | C, 52,01; H, 4,53; N, 8,99; | |
Encontrado: | C, 52,20; H, 4,42; N, 8,85. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
ejemplo 4-G, la
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
produjo la
2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(220 mg, 89%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,42 (d, J = 2,6 Hz,
1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J
= 7,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,6 Hz,
1H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 6,80 (s a, 2H), 4,28
(t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
S-MS, m/e: 523,1 (m+1).
Análisis para
C_{22}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{5}S:
Calc.: | C, 50,49; H, 3,85; N, 10,70; | |
Encontrado: | C, 50,23; H, 3,73; N, 10,46. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
102-A, la
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
produjo la
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(370 mg, 87%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,18 (s, 1H), 11,14 (s,
1H), 8,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,0, 9,0 Hz, 1H), 8,18
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,3, 9,0
Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H),
6,96 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,30 (s,
9H).
IS-MS, m/e: 607,2 (m+1).
Análisis para
C_{27}H_{28}ClFN_{4}O_{7}S:
Calc.: | C, 53,42; H, 4,65; N, 9,23; | |
Encontrado: | C, 53,30; H, 4,78; N, 9,17. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
ejemplo 4-G, la
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
produjo la
2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(25 mg, 88%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 507,1 (m+1).
Análisis para
C_{22}H_{20}ClFN_{4}O_{5}S:
Calc.: | C, 52,13; H, 3,98; N, 11,05; | |
Encontrado: | C, 52,20; H, 3,96; N, 10,93. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos 91-G, y aislando el
producto como una sal evaporando una disolución etanólica de HCl, se
preparó el hidrocloruro de
5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(piridin-2-il)benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la 2-aminopiridina.
^{1}RMN
IS-MS, 518 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el
(2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoato
de metilo (7,0 g, 82%) como se describió en el ejemplo
21-C, a partir del
2-hidroxi-4-(metiltio)benzoato
de metilo y del
3-(terc-butoxicarbonilamino)propanol.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,82 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 6,80 (m, 2H), 6,0 (s, 1H), 4,11 (t, 5,3 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H),
3,42 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 356,4 (m+1).
Análisis para C_{17}H_{25}NO_{5}S:
Calc.: | C, 57,44; H, 7,09; N, 3,94; | |
Encontrado: | C, 57,41; H, 7,04; N, 4,24. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
94-B, el
(2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoato
de metilo produjo el ácido
(2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoico
(6,04 g, 93%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,03 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 6,92 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, 1,5 Hz, 1H), 4,85 (m,
1H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,10 (m,
2H), 1,42 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 342,1 (m+1).
Análisis para C_{16}H_{23}NO_{5}S:
Calc.: | C, 56,29; H, 6,79; N, 4,10; | |
Encontrado: | C, 56,33; H, 6,49; N, 4,38. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
mediante los procedimientos descritos en el ejemplo
4-E, a partir del ácido
(2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida
(1,53 g, 47%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,22 (s, 1H), 11,02 (s,
1H), 8,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 7,97 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65
(dd, J = 3,0, 9,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,82 (m, 1H),
4,27 (t, 6,4 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,33
(s, 9H).
IS-MS, m/e: 589,2 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{30}ClFN_{4}O_{5}S:
Calc.: | C, 57,09; H, 5,13; N, 9,51; | |
Encontrado: | C, 56,95; H, 5,09; N, 9,45. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
ejemplo 4-G, la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
produjo la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(206 mg, 92%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 489,5 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
mediante los procedimientos descritos en el ejemplo
4-E, a partir del ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida
(1,63 g, 49%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,29 (s, 1H), 11,10 (s,
1H), 8,41 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,4, 9,0
Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H),
7,17 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H),
2,94 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,29 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 605,2 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{5}S:
Calc.: | C, 55,54; H, 4,99; N, 9,25; | |
Encontrado: | C, 55,81; H, 5,01; N, 9,50. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
ejemplo 4-G, la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
produjo la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilami-
no]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (199 mg, 87%).
no]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (199 mg, 87%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 505,1 (m+1).
Análisis para
C_{23}H_{22}Cl_{2}N_{4}O_{3}S:
Calc.: | C, 54,66; H, 4,39; N, 11,09; | |
Encontrado: | C, 54,96; H, 4,44; N, 10,96. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
102-A, la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
produjo la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(307 mg, 69%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,26 (s, 1H), 11,11 (s,
1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J
= 8,7 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 6,80 (m,
1H), 4,25 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 1,85 (m,
2H), 1,28 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 637,1 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{7}S:
Calc.: | C, 52,75; H, 4,74; N, 8,79; | |
Encontrado: | C, 52,63; H, 4,85; N, 8,70. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
4-G, la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
produjo la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(232 mg, 100%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 537,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
102-A, la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
produjo la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(328 mg, 75%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,19 (s, 1H), 11,00 (s,
1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 7,94 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 6,82
(m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 1,87 (m, 2H),
1,28 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 621,5 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{30}ClFN_{4}O_{7}S:
Calc.: | C, 54,15; H, 4,87; N, 9,02; | |
Encontrado: | C, 54,75; H, 5,05; N, 9,27. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
4-G, la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
produjo la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(242 mg, 95%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 521,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
96-A, la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzamida
produjo la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
(437 mg, 70%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,29 (s, 1H), 11,17 (s,
1H), 8,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz,
1H), 7,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1H), 7,46
(s, 1H), 7,36 (d, J =1,5 Hz, 1H), 6,81 (m, 1H), 4,28 (t, J = 6,4 Hz,
2H), 3,00 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 621,5 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{6}S:
Calc.: | C, 54,11; H, 4,87; N, 9,01; | |
Encontrado: | C, 54,36; H, 4,86; N, 8,97. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
4-G, la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
produjo la
2-[4-metilsulfinil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
(308 mg, 92%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 521,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
96-A, la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metilthio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
produjo la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(519 mg, 75%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,21 (s, 1H), 11,05 (s,
1H), 8,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,67
(dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 1,1, 8,3 Hz,
1H), 6,80 (m, 1H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,79 (s,
3H), 1,91 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 605,3 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{30}ClFN_{4}O_{6}S:
Calc.: | C, 55,58; H, 5,00; N, 9,26; | |
Encontrado: | C, 55,46; H, 4,94; N, 9,36. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
4-G, la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
produjo la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(355 mg, 88%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 505,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-A, se
preparó la
N-(piridin-2-il)-5-cloro-2-nitrobenzamida
(8,6 g, 42%) a partir del ácido
5-cloro-2-nitrobenzoico
y de la 2-aminopiridina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 278,0 (m+1).
Análisis para
C_{12}H_{8}ClN_{3}O_{3}:
Calc.: | C, 51,91; H, 2,90; N, 15,13; | |
Encontrado: | C, 52,53; H, 2,85; N, 15,05. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se
preparó la
N-(piridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida
(2,4 g, 67%) a partir de la
N-(piridin-2-il)-5-cloro-2-nitrobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 248,3 (m+1).
Análisis para C_{12}H_{10}ClN_{3}O:
Calc.: | C, 58,19; H, 4,07; N, 16,96; | |
Encontrado: | C, 58,39; H, 4,07; N, 17,08. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-F, se
preparó la
2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida
(0,44 g, 57%) a partir del cloruro de
4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)-benzoílo
y de la
N-(piridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 607,3 (m+1).
Análisis para
C_{33}H_{39}ClN_{4}O_{5}:
Calc.: | C, 65,28; H, 6,47; N, 9,23; | |
Encontrado: | C, 65,21; H, 6,64; N, 8,93. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 85-D, se
preparó el hidrocloruro de
2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida
(0,16 g, 73%) a partir de la
2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida.
El producto se purificó mediante RPHPLC preparativa, eluyendo con
un gradiente de acetonitrilo del 20% al 40% en HCl acuoso al 0,05% a
lo largo de 180 min.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 507,2 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{32}ClN_{4}O_{3}\cdot0,7 HCl\cdot0,7
TFA\cdotH_{2}O:
Calc.: | C, 55,93; H, 5,65; N, 8,87; Cl, 9,55; F, 6,32; | |
Encontrado: | C, 55,53; H, 5,28; N, 8,92; Cl, 9,04; F, 6,12. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-A, se
preparó la
N-(5-metilpiridin-2-il)-5-cloro-2-nitrobenzamida
(11,4 g, 53%) a partir del ácido
5-cloro-2-nitrobenzoico
y de la
2-amino-5-metilpiridina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 292,0 (m+1).
Análisis para
C_{13}H_{10}ClN_{3}O_{3}:
Calc.: | C, 53,53; H, 3,46; N, 14,40; | |
Encontrado: | C, 53,76; H, 3,41; N, 14,35. |
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se
preparó la
N-(5-metilpiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida
(2,4 g, 67%) a partir de la
N-(5-metilpiridin-2-il)-5-cloro-2-nitrobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 262,0 (m+1).
Análisis para C_{13}H_{12}ClN_{3}O:
Calc.: | C, 59,66; H, 4,62; N, 16,06; | |
Encontrado: | C, 59,89; H, 4,57; N, 15,99. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-F, se
preparó la
2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida
(0,50 g, 76%) a partir del cloruro de
4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoílo
y de la
N-(5-metilpiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 621,5 (m+1).
Análisis para
C_{34}H_{41}ClN_{4}O_{5}:
Calc.: | C, 65,74; H, 6,65; N, 9,02; | |
Encontrado: | C, 66,00; H, 6,80; N, 8,80. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-G, se
preparó el hidrocloruro de
2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida
(0,17 g, 40%) a partir de la
2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida.
El producto se purificó mediante RPHPLC preparativa, eluyendo con
un gradiente de acetonitrilo del 20% al 40% en HCl acuoso al 0,05% a
lo largo de 180 min.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 521,3 (m+1).
Análisis para
C_{29}H_{34}ClN_{4}O_{3}\cdot1,7 HCl\cdot1,5
H_{2}O:
Calc.: | C, 57,00; H, 6,38; N, 9,17; Cl, 15,67; | |
Encontrado: | C, 57,08; H, 6,00; N, 9,29; Cl, 15,55. |
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
3-hidroxiacetofenona (20,40 g, 150 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (450 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de N_{2} se le
añadió N,N-diisopropiletilamina (52,25 ml, 300
mmol), seguido de metil clorometil éter (cloruro de MOM) (13,67 ml,
180 mmol) a lo largo de un periodo de 30 min. La reacción se agitó a
0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 2 h. La
reacción se extinguió con H_{2}O (500 ml). La disolución orgánica
se separó, se lavó con H_{2}O (2 x 500 ml), NaOH 0,5 N (2 x 100
ml) y de nuevo con H_{2}O (200 ml). La disolución orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo resultante se
purificó mediante filtración a través de un lecho corto de gel de
sílice, utilizando n-hexanos hasta EtOAc al
2-5%/n-hexanos para producir el
producto deseado (17,30 g, 64%); TLC, Rf: 0,45 (EtOAc al
20%/n-hexanos).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,62
(dd, 1H, J = 1,6 y 8,4 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,38 (t, 1H, J
= 6 Hz), 5,23 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
IS-MS (m/e): 180 (m).
Análisis para C_{10}H_{12}O_{3}:
Calc.: | C, 66,65; H, 6,71; | |
Encontrado: | C, 67,73; H, 6,87. |
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3-(acetil)fenil metoximetil
éter (3,6 g, 20 mmol), etilenglicol (3,72 g, 60 mmol) y tosilato de
piridinio (0,075 g, 0,3 mmol, 3% mol) en benceno (200 ml) se sometió
a reflujo con evaporación azeotrópica durante 8 h. La reacción se
concentró y el residuo resultante se diluyó con éter etílico (150
ml) y se lavó con bicarbonato acuoso saturado (2 x 50 ml) y
salmuera (100 ml). La disolución de éter etílico se secó
(K_{2}CO_{3}) y se concentró. El residuo se suspendió en
n-hexanos y el subproducto precipitó. La disolución
de n-hexano entonces se separó y se concentró para
obtener el producto deseado (2,69 g, 61%); TLC, Rf: 0,5 (EtOAc al
20%/n-hexanos).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33
(t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 (ddd, 1H, J = 1,6, 2,4 y 7,6 Hz), 7,19
(sa, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 1,2 y 8,0 Hz), 5,26 (s, 2H), 4,10 (m,
2H), 3,86 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).
IS-MS (m/e): 225 (m+1).
Análisis para C_{12}H_{16}O_{4}:
Calc.: | C, 64,27; H, 7,19; | |
Encontrado: | C, 64,46; H, 7,09. |
\vskip1.000000\baselineskip
Una matraz de reacción seco equipado con una
barra de agitación magnética y un septo de goma se cargó con
metoximetil
3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenil
éter (4,75 g, 21,20 mmol) y éter etílico (85 ml). La disolución se
colocó bajo una atmósfera de N_{2} y se enfrió hasta -10ºC.
Después se añadió terc-BuLi (1,7 M en pentano, 14,96
ml, 25,45 mmol) a lo largo de un periodo de 25 min. Después de haber
agitado la reacción durante 3,5 h, se burbujeó CO_{2} gaseoso
durante 15 minutos, durante los cuales el color del precipitado
cambió de amarillo a amarillo claro. La reacción resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con éter etílico (100
ml), se filtró, se lavó con éter etílico (2 x 50 ml) y se secó para
obtener la sal de litio deseada (5,25 g, 90%).
^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O): \delta 7,23
(d, 1H, J = 8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8 Hz),
5,08 (s, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,51 (s,
3H).
IS-MS (m/e): 275 (m+1).
Análisis para C_{13}H_{15}LiO_{6}:
Calc.: | C, 56,95; H, 5,51; | |
Encontrado: | C, 55,92, H, 5,37. |
\newpage
A una suspensión de
2-(metoximetoxi)-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)benzoato
de litio (0,08 g, 0,29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0ºC se le
añadió DMF (2 gotas), seguido de cloruro de oxalilo (0,025 ml, 0,29
mmol). Se produjo un burbujeo vigoroso. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min y después el disolvente se
retiró a presión reducida. El residuo se suspendió en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió piridina
(0,07 ml, 0,87 mmol) y
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
(0,072 g, 0,29 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 6 h. La reacción se extinguió con H_{2}O:EtOAc (10 ml cada
uno) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La disolución orgánica se
lavó con HCl 2 N (frío), H_{2}O (10 ml), NaOH 2 N (frío) y
H_{2}O (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El
residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice (de n-hexanos
hasta EtOAc al 30%/n-hexanos) para obtener el
producto deseado (0,110 g, 76%); TLC, Rf: 0,42 (EtOAc al
40%/n-hexanos).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
11,61 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,25 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 8,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,8
Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 1,6 y 7,6 Hz), 7,52 (dt, 1H, J = 1,6 y 7,2
Hz), 7,39 (d, 1H, 1,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 1,2 y 8 Hz), 7,11 (dt,
1H, J = 1,2 y 7,2 Hz), 5,49 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,77 (m, 2H),
3,51 (s, 3H), 1,64 (s, 3H).
IS-MS (m/e): 498 (m).
Análisis para
C_{25}H_{24}ClN_{3}O_{6}:
Calc.: | C, 60,30; H, 4,86; N, 8,44; | |
Encontrado: | C, 60,20; H, 5,00; N, 8,15. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(metoximetoxi)-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)benzoilamino]benzamida
(4,37 g, 8,78 mmol) en THF (150 ml) a 0ºC se le añadió HCl 5 N (28
ml, 140 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 6 h. La disolución se concentró hasta la mitad de
su volumen original, se diluyó con H_{2}O (300 ml) y se basificó
con NaOH 2 N (aproximadamente pH 9). El sólido obtenido se filtró,
se lavó con H_{2}O (3 x 50 ml) y se secó para producir el producto
esperado (3,82 g, 96%); TLC, Rf: 0,38 (EtOAc al
40%/n-hexanos).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
11,79 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,54 (sa, 1H), 8,28 (d, 2H,
J = 8,4 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,74-7,57 (m,
5H), 7,21 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,48 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,60 (s,
3H).
IS-MS (m/e): 454 (m).
Análisis para
C_{23}H_{20}ClN_{3}O_{5}:
Calc.: | C, 60,86; H, 4,44; N, 9,26; Cl, 7,81; | |
Encontrado: | C, 61,04; H, 4,33; N, 9,25; Cl, 8,40. |
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-[4-acetil-2-(metoximetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(2,4 g, 5,28 mmol) y tamices moleculares 3 \ring{A} (5 g) se
sometió a vacío durante 15 min bajo una atmósfera de N_{2}. Se
añadió metanol y cloruro de metileno (90 ml cada uno). La mezcla de
reacción se sometió a reflujo durante 6 h y después se enfrió hasta
la temperatura ambiente. Después de la adición de NaCNBH_{3}
(0,331 g, 5,28 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante
4-6 h y después a temperatura ambiente durante 16 h.
La reacción se filtró a través de un lecho corto de tierra de
diatomeas y se concentró. El residuo resultante se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se extrajo con HCl 2 N (frío) (3 x 100
ml). La disolución ácida acuosa entonces se basificó con NaOH 2 N
(aproximadamente pH 9), se extrajo con EtOAc (5 x 100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir el producto
requerido (1,4 g, 60%); TLC, Rf: 0,36 (NH_{3} 2 N/MeOH en
CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
11,62 (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,55 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J
= 8,8 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,70 (dd, 1H, J =
2,4 y 8,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 1,6 y 7,6 Hz), 7,54 (dt, 1H, J =
1,6 y 8,8 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,17-7,09 (m, 2H), 5,51
(s, 2H), 41,19 (m, 1H), 3,51 (s, 3H).
IS-MS (m/e): 454 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-[4-(1-aminoetil)-2-(metoximetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(0,205 g, 0,45 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4,1 ml) se le añadió
ácido trifluoroacético (4,1 ml), seguido de H_{2}O (4,1 ml). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante
20-30 min. Después se eliminó el disolvente volátil
a presión reducida y el residuo se diluyó H_{2}O (20 ml) y se
neutralizó cuidadosamente con NaHCO_{3} sólido. La disolución
acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró para producir el producto esperado (0,180 g, 97%);
TLC, Rf: 0,36 (NH_{3} 2 N al 5%/MeOH en CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,44
(d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,86-7,82 (m, 2H),
7,59 (dt, 1H, J = 2,0 y 8,8 Hz), 7,29 (dt, 1H, J = 0,8 y 7,6 Hz),
7,00 (m, 2H), 4,39 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,58 (d, 3H, J = 6,8
Hz).
IS-MS (m/e): 411 (m+1) y 409
(m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un vial con tapa roscada se colocó resina de
carbonato de p-nitrofenilo de Wang (0,173 g, 1,43
mmol/g, 0,243 mmol),
2-[4-(1-aminoetil)-2-hidroxibenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(0,102 g, 0,292 mmol) y CH_{2}Cl_{2}:NMP (1 ml de cada uno),
seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,084 ml, 0,486
mmol). El vial se cerró bien y se agitó durante 2 días. La resina
resultante se filtró utilizando un embudo fritado, se lavó con
CH_{2}Cl_{2}, THF, MeOH (3 x 10 ml cada uno) y se secó para
producir la resina deseada (0,217 g, 1,38 mmol/g).
\vskip1.000000\baselineskip
Un vial equipado con un filtro de vidrio
sinterizado se cargó con
2-[4-(1-aminoetil)-2-(hidroxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
unida a resina de Wang (1,38 mmol/g, 0,150 g, 0,207 mmol),
Ph_{3}P (0,271 g, 1,035 mmol),
3-hidroximetil-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
(0,222 g, 1,035 mmol) y THF (14 ml). La mezcla resultante se agitó
bien y a ella se le añadió dietilisopropilamina (0,203 ml, 1,035
mmol). El vial se cerró y se agitó durante 4 días. La resina se
filtró, se lavó con THF, CH_{2}Cl_{2} y MeOH (3 x 5 ml cada
uno) y después se trató con ácido trifluoroacético y
CH_{2}Cl_{2} (1 ml cada uno) a temperatura ambiente durante 30
min. Después de la filtración, la resina se lavó con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 4 ml) y el filtrado se recogió y se
concentró. La sal de trifluoroacetato resultante se purificó
mediante RPHPLC preparativa utilizando acetonitrilo y TFA acuoso al
0,1% para producir el producto del título (24,3 mg).
MS (m/e): 508 (m+1), 506
(m-1).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,40
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,35 (sa, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,92
(d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,84 (dt, 2H, J = 2,4 y 8,8 Hz), 7,60 (dt, 1H,
J = 1,6 y 8,4 Hz), 7,35 (sa, 1H), 7,30 (dt, 1H, J = 1,2 y 7,6 Hz),
7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,53 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,22 (m, 1H),
3,55 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,50 (m,
1H), 1,90 (m, 2H), 1,63 (d, 3H, 6,4 Hz), 1,47 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 91-G, se
preparó la
5-fluoro-N-(5-metilisoxazol-3-il)-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y del
3-amino-5-metilisoxazol.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 522 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, se
preparó el
2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(morfolin-4-il)benzoato
de metilo (2,39 g, 6,06 mmol, 16%) a partir del
2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-fluorobenzoato
de metilo y de morfolina.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
6,84 (m, 1H), 6,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,98 (t, J =
5,9 Hz, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 3,10 (q, J = 6,3 Hz, 2H),
1,79 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H).
IS-MS, m/e 395,2 (m+1).
Análisis para
C_{20}H_{30}N_{2}O_{6}:
Calc.: | C, 60,90; H, 7,67; N, 7,10; | |
Encontrado: | C, 60,61; H, 7,45; N, 7,08. |
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(morfolin-4-il)benzoato
de metilo (2,34 g, 5,93 mmol) se diluyó con etanol (60 ml) y agua
(60 ml). Se añadieron gránulos de hidróxido de potasio (1,64 g, 29,2
mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 70ºC. Después de 2
horas, la reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con
cloruro de metileno (200 ml) y se extrajo con ácido cítrico acuoso
saturado (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se concentró para producir el producto deseado
(2,24 g, 5,90 mmol, 99%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
6,85 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,68 (m, 4H),
3,21 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 1,79 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,33 (s,
9H).
IS-MS, m/e: 381,4 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
4-C, el ácido
2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(morfo-
lin-4-il)benzoico y la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida produjeron el producto deseado como un sólido (2,56 g, 70%).
lin-4-il)benzoico y la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida produjeron el producto deseado como un sólido (2,56 g, 70%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 628,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
se preparó mediante los procedimientos descritos en el ejemplo
4-G, a partir de la
2-[2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(1,82 g, cuant.).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,41 (m, 2H), 8,16 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,6 Hz,
1H), 7,60 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,33 (m, 2H),
4,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 2,57 (t, J =
6,4 Hz, 2H), 1,80 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 528,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 91-G,
excepto que se empleó t-butóxido de potasio como la
base y se aisló el producto como una sal evaporando una disolución
etanólica de HCl, se preparó el hidrocloruro de
N-(5-cloropirimidin-2-il)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la
2-amino-5-cloropirimidina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 553 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 116, se preparó el
hidrocloruro de
5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-[4-(metiltio)fenil]benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la 4-(metiltio)anilina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 563 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 91-G,
excepto que se utilizó t-butóxido de potasio como la
base, se preparó la
N-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la 3,4-dicloroanilina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 585 (m+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 116, se preparó el
hidrocloruro de
N-(4-cloro-2-metilfenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la
4-cloro-2-metilanilina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 565 (m+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 116, se preparó el
hidrocloruro de
5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-trifluorometilpiridin-2-il)benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la
2-amino-5-(trifluorometil)anilina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e 586 (m+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó la
N-(2,4-diclorofenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la 2,4-dicloroanilina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 585 (m+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó la
5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(2,4,6-triclorofenil)benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la 2,3,5-tricloroanilina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 621 (m+2).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
ejemplo 4-G, la
2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
produjo el compuesto del título como un sólido.
IR (CHCl_{3}): 1675, 1504, 1374, 1177
cm^{-1}.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,17 (s, 1H), 10,95 (s,
1H), 8,43 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (d,
J = 9,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H),
7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 6,93
(t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,06
(m, 2H), 1,99 (m, 2H).
MS-FD, m/e: 469,1 (m+1).
Análisis para
C_{24}H_{22}ClFN_{4}O_{3}CF_{3}CO_{2}H:
Calc.: | C, 53,57; H, 3,98; N, 9,61; | |
Encontrado: | C, 53,89; H, 3,81; N, 9,50. |
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(400 mg, 0,76 mmol), paraformaldehído (96 mg, 3,19 mmol) y MeOH (75
ml) se ajustó a pH 5-6 con AcOH. Se añadió
cianoborohidruro de sodio (96 mg, 1,57 mmol). Después de agitar
durante la noche, la reacción se acidificó con HCl 1 N (pH = 2) y
se agitó durante 2 h. Se añadió cloruro de metileno a la mezcla y se
basificó con Na_{2}CO_{3} saturado al 50%. La capa orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir el producto
deseado (418 mg, 99%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,34 (s a, 0,7 H),
11,13 (s a, 1H), 10,96 (s a, 0,3 H), 8,43 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,61 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 1,5, 9,0
Hz, 1H), 6,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,73
(m, 4H), 3,26 (m, 4H), 2,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,98 (s, 6H), 1,86
(m, 2H).
IS-MS, m/e: 556,2 (m+1).
Análisis para
C_{28}H_{31}ClFN_{5}O_{4}:
Calc.: | C, 60,48; H, 5,62; N, 12,60; | |
Encontrado: | C, 60,18; H, 5,58; N, 12,74. |
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Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el
hidrocloruro de
N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y del
5-amino-1,3-dimetilpirazol.
IS-MS, m/e: 535 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el
hidrocloruro de
5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(3-nitropiridin-2-il)benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la
2-amino-3-nitropiridina.
IS-MS, m/e: 563 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el
hidrocloruro de
5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(4-nitrofenil)benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la 4-nitroanilina.
IS-MS, m/e: 562 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el
trifluoroacetato de
N-(4-acetilfenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la 4-acetilanilina.
IS-MS, m/e: 558 (m+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el
trifluoroacetato de
N-(3,5-dicloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la 3,5-dicloropiridina.
IS-MS, m/e: 586 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el
trifluoroacetato de
5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(3-metilpiridin-2-il)benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la
2-amino-3-metilpiridina.
IS-MS, m/e: 532 (m+1).
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Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el
trifluoroacetato de
N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la 4,6-dimetilpiridina.
IS-MS, m/e: 546 (m+1).
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Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el
trifluoroacetato de
5-fluoro-N-(4-metoxi-2-nitrofenil)-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la
4-metoxi-2-nitroanilina.
IS-MS, m/e: 592 (m+1).
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Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el
trifluoroacetato de
N-(4-bromo-2-clorofenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la
4-bromo-2-cloroanilina.
IS-MS, m/e: 631 (m+2).
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Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el
trifluoroacetato de
N-(2-cloro-4-nitrofenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la
2-cloro-4-nitroanilina.
IS-MS, m/e: 596 (m+1).
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Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el
trifluoroacetato de
5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(2-metoxifenil)benzamida
a partir de la
6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y de la 2-metoxianilina.
IS-MS, m/e: 547 (m+1).
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Utilizando un procedimiento similar al ejemplo
16-F, se preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobencensulfonamida
a partir del cloruro de 2-nitrobencensulfonilo y de
la
2-amino-5-cloropiridina.
FD-MS, m/e: (m+1) 313,9.
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A una disolución de
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobencensulfonamida
en THF (300 ml) y CH_{3}OH (150 ml) a temperatura ambiente se le
añadió Ni(OAc)_{2}\cdot4 H_{2}O (9,62 g, 38,6
mmol). La mezcla se agitó hasta que el sólido se disolvió. La
disolución de color verde oscuro entonces se enfrió hasta 0ºC y se
añadió NaBH_{4} (2,92 g, 72,3 mmol) de forma discontinua. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El
disolvente se eliminó mediante destilación y el residuo se repartió
entre EtOAc (300 ml) y una mezcla de H_{2}O (150 ml) y NH_{4}OH
concentrado (150 ml). La capa acuosa después se extrajo con EtOAc (3
x 200 ml). Los extractos reunidos se lavaron una vez con salmuera,
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se
eliminó. Una cromatografía utilizando Et_{2}O al
10-20%/CHCl_{3} produjo 1,6 g (5,64 mmol,
rendimiento del 29%) del producto como un sólido gris.
TLC (Et_{2}O al 20%/CHCl_{3}), Rf =
0,31.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 284,1.
Análisis para
C_{11}H_{10}ClN_{3}O_{2}S:
Calc.: | C, 46,56; H, 3,55; N, 14,81; | |
Encontrado: | C, 46,46; H, 3,64; N, 14,59. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoico
(781 mg, 2,0 mmol), DMF (catalítica) y piridina (178 \mul, 2,2
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota
cloruro de oxalilo 2 M en CH_{2}Cl_{2} (1,1 ml, 2,2 mmol). Se
dejó que esta mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se
agitó durante 30 min. Entonces se añadió la disolución del cloruro
de ácido a una disolución de
2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)bencensulfonamida
(624 mg, 2,2 mmol) y piridina (178 \mul, 2,2 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se repartió entre
NaHCO_{3} saturado (200 ml) y EtOAc (3 x 300 ml). Los extractos se
lavaron con H_{2}O (200 ml) y salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó. Una
cromatografía de resolución rápida con acetona al
3-10%/CHCl_{3} produjo 620 mg (0,945 mmol,
rendimiento del 47%) del producto.
TLC (acetona al 10%/CHCl_{3}), Rf = 0,55.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 656,3.
Análisis para
C_{32}H_{38}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: | C, 58,57; H, 5,84; N, 10,67; | |
Encontrado: | C, 58,15; H, 5,96; N, 10,06. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)bencensulfonamida
(620 mg, 0,945 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadió ácido
trifluoroacético (2,5 ml). Ésta se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se
purificó mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando
NH_{3} 2 M al 5% en CH_{3}OH y CH_{3}OH al 15% en CHCl_{3}.
El producto de la cromatografía cristalizó en CH_{2}Cl_{2}
produciendo 120 mg (0,216 mmol, rendimiento del 23%) del
producto.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 556,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
16-F, el anhídrico 4-nitroisatoico y
la 4-metoxianilina produjeron el producto deseado
como un sólido amarillo verdoso (2,73 g, 95%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,76 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,58 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,3
Hz, 2H), 3,72 (s, 3H).
IS-MS, m/e: 286
(m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento similar al del
ejemplo 21-C, se produjo el
2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metoxibenzoato
de metilo a partir del
2-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo y del
2-(terc-butoxicarbonilamino)etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
21-D, el
2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metoxibenzoato
de metilo produjo el producto deseado como un sólido blanco (14,52
g, 99%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J
= 2,1 Hz, 1H), 5,02 (s a, 1H), 4,28 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,88 (s,
3H), 3,64 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
FD-MS, m/e: 311 (m+1).
Análisis para C_{15}H_{21}NO_{6}:
Calc.: | C, 57,87; H, 6,80; N, 4,50; | |
Encontrado: | C, 57,94; H, 6,73; N, 4,68. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó el
2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(833 mg, 1,43 mmol, 44%) a partir del ácido
2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metoxibenzoico
y de la
2-amino-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida.
IR (CHCl_{3}): 1703, 1662, 1606, 1533, 1511,
1260 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,48 (s, 1H), 10,67 (s,
1H), 9,37 (s, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,02-7,93 (m, 3H),
7,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H),
6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H),
3,71 (s, 3H), 3,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,25 (s, 9H).
FD-MS, m/e: 580,0 (m).
Análisis para
C_{29}H_{32}N_{4}O_{9}:
Calc.: | C, 59,99; H, 5,56; N, 9,65; | |
Encontrado: | C, 59,74; H, 5,48; N, 9,62. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G,
excepto que se utilizó NaOH 1 N como la base, se preparó la
2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(262 mg, 0,55 mmol, 42%) a partir de la
2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,32 (s, 1H),
8,02-7,92 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,18
(t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,88 (t, J = 5,4
Hz, 2H).
IS-MS, m/e: 481,2 (m+1).
Análisis para
C_{24}H_{24}N_{4}O_{7}:
Calc.: | C, 59,96; H, 5,04; N, 11,66; | |
Encontrado: | C, 60,17; H, 5,13; N, 11,73. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(227 mg, 0,47 mmol), resina P-EPC (2,09 g, 1,78
mmol) y ácido tiofen-2-carboxílico
(144 mg, 1,12 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se agitó en un
vial con tapón roscado durante la noche. La reacción se filtró y los
sólidos se lavaron con metanol al 10% en cloroformo. El filtrado se
concentró para producir el producto deseado (265 mg, 0,45 mmol, 95%)
como un sólido verdoso.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,51 (s, 1H), 10,65 (s,
1H), 9,31 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,02-7,92 (m, 3H),
7,65 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 6,97 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
6,82 (s, 1H), 6,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,61 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
IS-MS, m/e: 591,4 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[4-metoxi-2-[2-(tiofen-2-ilcarbonilamino)etoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(258 mg, 0,44 mmol) se diluyó con metanol (20 ml) y THF (20 ml). Se
añadió acetato de níquel tetrahidrato (220 mg, 0,88 mmol) y la
mezcla se enfrió hasta 0ºC. Entonces se añadió borohidruro de sodio
(72 mg, 1,90 mmol) en porciones. Se produjo un burbujeo vigoroso y
la reacción se volvió negra. Después de 15 minutos, la reacción se
concentró al vacío. El residuo bruto se diluyó con EtOAc (60 ml),
agua (20 ml) e hidróxido de amonio concentrado (10 ml). La mezcla
resultante se agitó durante 5 minutos y después se vertió en un
embudo de separación y las capas se separaron. La capa orgánica se
lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), y después se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir el
producto deseado (201 mg, 0,36 mmol, 81%) como un sólido gris.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,85 (s, 1H), 9,89 (s, 1H),
8,57 (s, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,68 (d, J = 4,8
Hz, 1H), 7,56-7,49 (m, 4H), 7,01 (t, J = 4,2 Hz,
1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 6,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,78 (s a, 2H), 4,33 (t, J = 5,9 Hz,
2H), 3,77 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,29 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 561,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento similar al utilizado
en el ejemplo 21-C, se preparó el
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoato
de metilo (10,38 g, 71%) a partir del
2-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo y de la
4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
21-D, el
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoato
de metilo produjo el producto deseado como un sólido blanco (9,95 g,
98%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,55 (d, J
= 2,1 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,30 (m,
2H), 2,11 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Análisis para C_{18}H_{25}NO_{6}:
Calc.: | C, 61,52; H, 7,17; N, 3,99; | |
Encontrado: | C, 61,55; H, 7,26; N, 3,80. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(1,64 g, 2,64 mmol, 93%) a partir del ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoico
y de la
N-(4-metoxifenil)-2-amino-4-nitrobenzamida.
IR (CHCl_{3}): 1670, 1533, 1245 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,17 (s, 1H), 10,69 (s,
1H), 9,33 (s, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,87 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
6,74 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),
3,71 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 1,83 (s a, 2H), 1,33 (s,
9H).
IS-MS, m/e: 621,6 (m+1).
Análisis para
C_{32}H_{36}N_{4}O_{9}:
Calc.: | C, 61,93; H, 5,85; N, 9,03; | |
Encontrado: | C, 62,17; H, 6,04; N, 9,03. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G,
excepto que se utilizó NaOH 1 N como la base, se preparó la
2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(1,08 g, 2,07 mmol, 82%) a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida.
IR (CHCl_{3}): 1606, 1532, 1511, 1254
cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,42 (s, 1H),
8,04-7,95 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
6,69-6,64 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,71
(s, 3H), 2,70 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 2H),
1,81-1,76 (m, 2H), 1,58-1,54 (m,
2H).
IS-MS, m/e: 521,2 (m+1).
Análisis para
C_{27}H_{28}N_{4}O_{7}:
Calc.: | C, 62,30; H, 5,42; N, 10,76; | |
Encontrado: | C, 62,09; H, 5,61; N, 10,55. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 139-A, se
preparó la
N-(4-metoxifenil)-2-[4-metoxi-2-[1-(tiofen-2-ilcarbonil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]-4-nitrobenzamida
(192 mg, 0,30 mmol, 78%) a partir de la
N-(4-metoxifenil)-2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-4-nitrobenzamida
y del ácido
tiofen-2-carboxílico.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,19 (s, 1H), 10,68 (s,
1H), 9,34 (s, 1H), 8,04-7,95 (m, 2H), 7,90 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,29 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,0
Hz, 3H), 6,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,99 (d, J = 7,2
Hz, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 1,95 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 631,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 139-B, se
preparó la
4-amino-N-(4-metoxifenil)-2-[4-metoxi-2-[1-(tiofen-2-ilcarbonil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]benzamida
a partir de la
N-(4-metoxifenil)-2-[4-metoxi-2-[1-(tiofen-2-ilcarbonil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]-4-nitrobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,68 (s, 1H), 9,84 (s, 1H),
7,86 (s, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,83-6,69 (m,
3H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,80 (s,
2H), 4,83 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,39
(m, 2H), 1,90 (s a, 4H).
IS-MS, m/e: 601,4 (m+1).
Análisis para
C_{32}H_{32}N_{4}O_{6}S:
Calc.: | C, 63,98; H, 5,37; N, 9,33; | |
Encontrado: | C, 64,28; H, 5,55; N, 9,03. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-fluoro-2-(metoximetoxi)benzoato
de metilo (10,6 g, 50 mmol) y DMSO (20 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno se le añadió etantiolato de sodio (5,8 g, 55 mmol) en
porciones. La reacción exotérmica se agitó durante 19 h, se diluyó
con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
concentró y el residuo se disolvió en éter, se filtró a través de
tierra de diatomeas, y se concentró para producir el
4-(etiltio)-2-(metoximetoxi)benzoato de
metilo intermedio.
A este intermedio se le añadió cloruro de
metileno (75 ml), TFA (377 ml) y agua (377 ml) y la mezcla se agitó
durante 0,5 h. La reacción se concentró y se cromatografió (gel de
sílice, acetato de etilo al 5%/hexano) para producir el compuesto
del título (5,8 g, 55%).
^{1}RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,87
(s, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,76
(dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,02 (q, J = 7,3 Hz, 2H),
1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 213,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
21-C, el
2-hidroxi-4-(etiltio)benzoato
de metilo y el
3-t-butoxicarbonilaminopropanol
produjeron el compuesto del título como un sólido (10,41 g,
85%).
^{1}RMN (250 MHz, CHCl_{3}): \delta 7,85
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,12 (s a, 1H), 4,14 (t, 5,8 Hz,
2H), 3,91 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,03 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,09 (m,
2H), 1,48 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 370,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
94-B, el
2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(etiltio)benzoato
de metilo produjo el compuesto del título como un sólido (8,28 g,
96%).
^{1}RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,04
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J =
1,5 Hz, 1H), 4,94 (s a, 1H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05 (q, J =
7,3 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7,3 Hz,
3H).
IS-MS, m/e: 356,3 (m+1).
Análisis para C_{17}H_{25}NO_{5}S:
Calc.: | C, 57,44; H, 7,09; N, 3,94; | |
Encontrado: | C, 57,60; H, 7,05; N, 4,02. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
4-E, la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-aminobenzamida
y el ácido
4-(etiltio)-2-(3-(t-butoxicarbonilamino)propiloxi)benzoico
produjeron el compuesto del título como un sólido (0,93 g, 44%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3})
ES-MS, m/e: 603,2 (m+1).
Análisis para
C_{29}H_{32}ClFN_{4}O_{5}S:
Calc.: | C, 57,75; H, 5,35; N, 9,29; | |
Encontrado: | C, 57,40; H, 5,23; N, 9,11. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento secuencial análogo
al ejemplo 102-A y al ejemplo 4-G,
la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-etiltio-2-(3-(t-butoxicarbonilamino)propiloxi)benzoilamino]-benzamida
produjo el compuesto del título como un sólido (0,6 g, 54%).
^{1}RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
ES-MS, m/e: 535,1 (m+1).
Análisis para
C_{24}H_{24}ClFN_{4}O_{5}S:
Calc.: | C, 53,88; H, 4,52; N, 10,47; | |
Encontrado: | C, 53,48; H, 4,52; N, 10,30. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de hidrobromuro de
3-bromopropilamino (100 g, 457 mmol) en agua (250
ml) se le añadió una disolución de dicarbonato de
di-terc-butilo (49,84 g, 228 mmol)
en diclorometano (600 ml). La mezcla bifásica resultante se agitó
vigorosamente, después se añadió una disolución de hidróxido de
sodio (36,56 g, 914 mmol) en agua (250 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 a 16 horas. La capa orgánica se lavó
secuencialmente con agua, HCl 0,2 N hasta que se alcanzó un pH de 1,
y de nuevo con agua hasta que el pH alcanzó 6 a 7. La capa orgánica
se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para
proporcionar 45,18 gramos (83%) de
1-terc-butoxicarbonilamino-3-bromopropano
como un aceite naranja pálido.
^{1}RMN
FAB-MS, m/z: 238,0 (m+1), 240,0
(m+1).
Análisis para C_{8}H_{16}BrNO_{2}:
Calc.: | C, 40,35; H, 6,77; N, 5,88; | |
Encontrado: | C, 40,12; H, 6,62; N, 6,06. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-metoxisalicilato de metilo (11,48 g, 63 mmol) en
dimetilformamida (30 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} sólido (13,06
g, 94,5 mmol),
1-terc-butoxicarbonilamino-3-bromopropano
(22,5 g, 94,5 mmol) y yoduro de potasio recién triturado (1,5 g).
La suspensión resultante se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno
y se agitó durante 2,5 días. La suspensión se diluyó con agua (250
ml), se lavó con NaOH 1 N (2 x 250 ml), agua (250 ml) y salmuera
(250 ml), después se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al
vacío. La mezcla bruta se purificó con una cromatografía HPLC
preparativa utilizando dos columnas de sílice y un gradiente de
hexanos hasta hexanos:EtOAc 1:1 para proporcionar el
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoato
de metilo (19,93 g, 93,3%) como un aceite incoloro.
^{1}RMN
FAB-MS, m/z: 340,2 (m+1).
Análisis para C_{17}H_{25}NO_{6}:
Calc.: | C, 60,16; H, 7,43; N, 4,13; | |
Encontrado: | C, 59,92; H, 7,42; N, 4,18. |
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoato
de metilo (18,61 g, 54,8 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano:agua
3:1 (100 ml) y después se añadió LiOH monohidrato sólido (5,06 g,
121 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 24 horas. La mezcla
se diluyó con agua (350 ml) y se lavó con éter dietílico (2 x 250
ml). La capa acuosa se acidificó hasta pH 1-2 con
bisulfato de sodio 1 N y la suspensión resultante se extrajo con
EtOAc (2 x 300 ml). Las capas de EtOAc reunidas se lavaron con
salmuera, se secaron y después se concentraron al vacío para
producir una masa blanca sólida. Una recristalización en EtOAc
produjo el ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoico
como agujas blancas (15,52 g, 87%).
^{1}RMN
FAB-MS, m/z: 312,2 (m+1).
Análisis para C_{15}H_{21}NO_{6}:
Calc.: | C, 57,87; H, 6,80; N, 4,50; | |
Encontrado: | C, 58.09; H, 6.88; N, 4.57. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se
preparó la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(984 mg, 1,65 mmol, 58%) a partir del ácido
4-metoxi-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoico
y de la
N-(4-metoxifenil)-2-amino-4-nitrobenzamida.
IR (CHCl_{3}): 1606, 1533, 1250 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,40 (s, 1H), 10,69 (s,
1H), 9,41 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,94 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 6,67 (m, 3H), 4,23 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,81 (s,
3H), 3,73 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).
FD-MS, m/e: 594,0 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G
excepto que se empleó NaOH 1 N como la base, se preparó la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(1,214 g, 2,45 mmol, 100%) a partir de la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida.
IR (KBr): 1602, 1532, 1262 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,43 (s, 1H), 10,72 (s,
1H), 9,38 (s, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,95 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 5,9 Hz, 2H),
3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,07 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 495 (m+1).
Análisis para
C_{27}H_{27}F_{3}N_{4}O_{9}:
Calc.: | C, 53,29; H, 4,47; N, 9,21; | |
Encontrado: | C, 53,31; H, 4,23; N, 9,16. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 139-A, se
preparó la
2-[4-metoxi-2-[3-(tiofen-2-ilcarbonilamino)propoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(162 mg, 0,27 mmol, 81%) a partir de la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del ácido
tiofen-2-carboxílico.
IR (CHCl_{3}): 1606, 1511, 1258 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,43 (s, 1H), 10,67 (s,
1H), 9,39 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,04-7,94 (m, 3H),
7,67-7,61 (m, 4H), 7,05 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,89
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,69-6,65 (m, 2H), 4,29 (t, J =
6,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H),
1,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
IS-MS, m/e: 605,2 (m+1).
Análisis para
C_{30}H_{28}N_{4}O_{8}\cdot1,0 H_{2}O:
Calc.: | C, 57,87; H, 4,86; N, 9,00; | |
Encontrado: | C, 57,77; H, 4,52; N, 8,98. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 139-B, se
preparó la
4-amino-2-[4-metoxi-2-[3-(tiofen-2-ilcarbonilamino)propoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)benzamida
(114 mg, 0,20 mmol, 100%) a partir de la
2-[4-metoxi-2-[3-(tiofen-2-ilcarbonilamino)propoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida.
IR (CHCl_{3}): 1642, 1606, 1511 cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,79 (s, 1H), 9,48 (s, 1H),
8,41 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,67-7,63 (m, 2H), 7,52-7,48 (m,
3H), 7,04 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,62 (m,
2H), 6,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,78 (s a, 2H), 4,19 (t, J = 6,6 Hz,
2H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 1,71 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 575,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E, se
preparó la
2-[4-metoxi-2-[1-(3-metoxibencil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(62 mg, 0,097 mmol, 65%) a partir de la
2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del 3-metoxibenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,13 (s, 1H), 10,67 (s,
1H), 8,03-7,79 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,63 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
6,91-6,64 (m, 7H), 4,59 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66
(s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,07 (m, 2H),
1,83 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 641,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E, se
preparó la
2-[2-(1-(2,6-dimetoxibencil)piperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(78 mg, 0,12 mmol, 78%) a partir de la
2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del 2,6-dimetoxibenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,10 (s, 1H), 10,63 (s,
1H), 9,32 (s, 1H), 8,04-7,96 (m, 2H), 7,83 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,83 (d, J =
6,0 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J =
8,0 Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,65 (s, 6H),
3,29 (s, 2H), 2,56 (s, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,76 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 671,6 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E, se
preparó la
2-[4-metoxi-2-(1-(2-metilbencil)piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(66 mg, 0,11 mmol, 70%) a partir de la
2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del 2-metilbenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,13 (s, 1H), 10,66 (s,
1H), 9,34 (s, 1H), 8,05-7,96 (m, 2H), 7,86 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,10 (s, 4H), 6,77 (d, J =
9,2 Hz, 2H), 6,71-6,64 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,79
(s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (m, 2H),
1,83 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 625,6 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E, se
preparó la
2-[4-metoxi-2-[1-(2-metoxibencil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(83 mg, 0,13 mmol, 86%) a partir de la
2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del 2-metoxibenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,14 (s, 1H), 10,68 (s,
1H), 9,37 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,86 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H),
6,92-6,82 (m, 2H), 6,71-6,67 (m,
2H), 4,63 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,30
(s, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 641,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E, se
preparó la
2-[2-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(60 mg, 0,098 mmol, 65%) a partir de la
2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del benzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,14 (s, 1H), 9,38 (s, 1H),
8,06-7,98 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28-7,19 (m, 5H), 6,81 (d, J =
9,2 Hz, 2H), 6,70-6,65 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,79
(s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,08 (m, 2H),
1,84 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 611,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E, se
preparó la
2-[4-metoxi-2-(1-(4-metoxibencil)piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(69 mg, 0,11 mmol, 72%) a partir de la
2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del 4-metoxibenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,13 (s, 1H), 10,67 (s,
1H), 9,36 (s, 1H), 8,06-7,97 (m, 2H), 7,85 (d, J =
7,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
6,83-6,64 (m, 6H), 4,59 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67
(s, 6H), 3,29 (s, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,82 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 641,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E, se
preparó la
2-[2-[1-(2-fluorobencil)piperidin-4-iloxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(63 mg, 0,10 mmol, 67%) a partir de la
2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del 2-fluorobenzaldehído.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,12 (s, 1H), 10,66 (s,
1H), 9,36 (s, 1H), 8,05-7,96 (m, 2H), 7,84 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29-7,23 (m,
2H), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
6,70 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,78 (s, 3H),
3,67 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,83 (m,
4H).
IS-MS, m/e: 629,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E
excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor, se
preparó la
2-[2-[3-(2-fluorobencil)aminopropoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(20 mg, 0,033 mmol, 22%) a partir de la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del 2-fluorobenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,43 (s, 1H), 10,67 (s,
1H), 9,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,17 (m, 2H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 6,69 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,56
(m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,07 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 603,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E
excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor, se
preparó la
2-[2-[3-(2-clorobencil)amino-propoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(34 mg, 0,055 mmol, 37%) a partir de la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del 2-clorobenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,44 (s, 1H), 10,66 (s,
1H), 9,35 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J
= 3,6 Hz, 2H), 7,31 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H),
6,67 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (s, 3H),
3,29 (s, 2H), 2,09 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 619,5 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E
excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor,
2-[4-metoxi-2-[3-(4-metoxibencil)aminopropoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(48 mg, 0,078 mmol, 52%) se preparó a partir de la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del 4-metoxibenzaldehído.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,43 (s, 1H), 10,67 (s,
1H), 9,39 (s, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 6,70 (m, 2H), 4,34 (m,
2H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,02
(m, 2H).
IS-MS, m/e: 615,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E
excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor, se
preparó la
2-[4-metoxi-2-[3-(3-metoxibencil)aminopropoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(26 mg, 0,042 mmol, 28%) a partir de la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del 3-metoxibenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
7,99 (m, 3H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
7,15 (m, 2H), 6,94 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H),
6,68 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 3H),
3,68 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,05 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 615,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E
excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor, se
preparó la
2-[2-[3-(2,6-dimetoxibencil)aminopropoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(59 mg, 0,092 mmol, 61%) a partir de la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del 2,6-dimetoxibenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
7,98 (m, 3H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,90 (t, J = 8,4 Hz, 1H),
6,61 (m, 6H), 4,28 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 3H),
3,63 (s, 6H), 3,45 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 645,5 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E
excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor, se
preparó la
2-[4-metoxi-2-(3-(2-metilbencil)aminopropoxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(50 mg, 0,084 mmol, 56%) a partir de la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del 2-metilbenzaldehído.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,43 (s, 1H), 10,67 (s,
1H), 9,36 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,87 (d,
J = 9,3 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,67 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,35 (m,
2H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,63 (s, 6H), 3,54 (t, J = 5,9 Hz,
2H), 3,26 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,06 (t, J = 3,9 Hz, 2H).
IS-MS, m/e: 599,4 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E
excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor, se
preparó la
2-[4-metoxi-2-[3-(2-metoxibencil)aminopropoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(52 mg, 0,085 mmol, 56%) a partir de la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del 2-metoxibenzaldehído.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,44 (s, 1H), 10,66 (s,
1H), 9,38 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (m,
2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,72 (m, 4H), 4,30 (t, J = 7,2 Hz,
2H), 4,26-3,68 (m, 11H), 3,50 (s, 2H), 1,86 (m,
2H).
IS-MS, m/e: 615,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E
excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor, se
preparó la
2-[2-(3-bencilaminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
(45 mg, 0,077 mmol, 51%) a partir de la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
y del benzaldehído.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,43 (s, 1H), 10,67 (s,
1H), 9,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,61 (m,
4H), 7,36 (m, 3H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,67 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,27 (s,
2H), 2,04 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 585,5 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
4-E, la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-aminobenzamida
y el ácido
4-(metiltio)-2-(3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi)benzoico
produjeron el compuesto del título como un sólido blanco (12 g,
50%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,32 (s, 9H), 1,87 (m, 2H),
2,54 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
6,80 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,89 (s,
1H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 11,15
(s, 1H), 11,38 (s, 1H).
FIA-MS, m/e 629,2 (m+1).
Análisis para
C_{30}H_{33}ClN_{4}O_{7}S:
Calc.: | C, 57,27; H, 5,29; N, 8,91; | |
Encontrado: | C, 57,36; H, 5,03; N, 9,18. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
4-G, la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metiltio-2-(3-t-butoxicarbonilamino)propoxi)benzoilamino]benzamida
produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo
claro (680 mg, 90%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,79 (m, 2H), 2,57 (m, 5H),
3,91 (s, 3H), 4,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz,
1H), 7,02 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H),
7,98 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J
= 2,6 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
FIA-MS, m/e 529,1 (m+1).
Análisis para
C_{25}H_{25}ClN_{4}O_{5}S:
Calc.: | C, 56,76; H, 4,76; N, 10,59; | |
Encontrado: | C, 56,99; H, 4,92; N, 10,74. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metiltio-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]benzamida
(480 mg, 0,91 mmol), MeOH (10 ml) y agua (7 ml) se le añadió LiOH
(109 mg, 4,54 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 65ºC
durante 45 min y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. A
la mezcla se le añadió HCl 5 N (1,8 ml, 9 mmol) y el sólido
resultante se filtró con CH_{2}Cl_{2} y se realizaron lavados
con Et_{2}O al 20%/hexanos para producir el compuesto del título
como un sólido blanco (213 mg, 55%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,13 (m, 2H), 2,55 (s, 3H),
2,93 (m, 2H), 4,39 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz,
1H), 7,04 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,89 (m, 3H),
8,01 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J
= 2,9 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H), 11,36 (s,
1H), 13,30 (s a, 1H).
FIA-MS, m/e: 515.3 (m+1).
Análisis para
C_{24}H_{23}ClN_{4}O_{5}S-HCl:
Calc.: | C, 52,27; H, 4,39; N, 10,16; | |
Encontrado: | C, 52,59; H, 4,73; N, 9,65. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
23, la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metiltio-2-(3-t-butoxicarbonilamino)propoxi)benzoilamino]benzamida
produjo el compuesto del título como un sólido blanco (1,4 g,
68%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,31 (s, 9H), 1,90 (m, 2H),
2,80 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,29 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz,
1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,05
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,6 Hz,
1H), 8,97 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 11,37 (s, 1H).
FIA-MS, m/e: 645,5 (m+1).
Análisis para
C_{30}H_{33}ClN_{4}O_{8}S:
Calc.: | C, 55,85; H, 5,16; N, 8,68; | |
Encontrado: | C, 55,55; H, 4,97; N, 8,65. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
4-G, la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-1-[4-metilsulfinil-2-(3-t-butoxicarbonilamino)propiloxi)benzoilamino]benzamida
produjo el compuesto del título como un sólido blanco (950 mg,
83%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,84 (m, 2H), 2,65 (t, J =
6,6 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,31 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
7,36 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, = 1,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J
= 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,40
(s, 1H), 9,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
FIA-MS, m/e: 545,2 (m+1).
Análisis para
C_{25}H_{25}ClN_{4}O_{6}S:
Calc.: | C, 55,10; H, 4,62; N, 10,28; | |
Encontrado: | C, 55,36; H, 4,65; N, 10,00. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
161, la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metilsulfinil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]benzamida
produjo el compuesto del título como un sólido blanco (240 mg,
46%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,12 (m, 2H), 2,82 (s, 3H),
2,94 (m, 2H), 4,39 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz,
1H), 7,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,86
(s a, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (m, 2H), 8,14 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 11,15
(s, 1H), 11,34 (s, 1H), 13,4 (s a, 1H).
FIA-MS, m/e: 531,1 (m+1).
Análisis para
C_{24}H_{23}ClN_{4}O_{6}S\cdotHCl\cdot0,75 H_{2}O:
Calc.: | C, 49,53; H, 4,59; N, 9,36; | |
Encontrado: | C, 49,27; H, 4,21; N, 9,63. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
25, la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metiltio-2-(3-t-butoxicarbonilamino)propoxi)benzoilamino]benzamida
produjo el compuesto del título como un sólido blanco (1,82 g,
86%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,31 (s, 9H), 1,89 (m, 2H),
3,00 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,30 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
6,81 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,96 (m,
2H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J
= 2,6 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 11,35 (s, 1H).
FIA-MS, m/e: 661,1 (m+1).
Análisis para
C_{30}H_{33}ClN_{4}O_{9}S:
Calc.: | C, 54,50; H, 5,03; N, 8,47; | |
Encontrado: | C, 55,03; H, 4,88; N, 8,37. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
4-G, la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metilsulfonil-2-(3-t-butoxicarbonilamino)propoxi)benzoilamino]benzamida
produjo el compuesto del título como un sólido blanco (1,3 g,
88%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,88 (m, 2H), 2,73 (t, J =
6,2 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,31 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
7,61 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,6, 8,8
Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,6
Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
FIA-MS, m/e: 561,2 (m+1).
Análisis para
C_{25}H_{25}ClN_{4}O_{7}S:
Calc.: | C, 53,52; H, 4,49; N, 9,99; | |
Encontrado: | C, 53,61; H, 4,57; N, 9,86. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
161, la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metilsulfonil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]benzamida
produjo el compuesto del título como un sólido blanco (380 mg,
73%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,12 (m, 2H), 2,94 (m, 2H),
3,30 (s, 3H), 4,40 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,80 (dd, J =
1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (m,
2H), 8,14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,82 (s,
1H), 11,14 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 13,35 (s a, 1H).
FIA-MS, m/e: 547,1 (m+1).
Análisis para
C_{24}H_{23}ClN_{4}O_{7}S\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: | C, 48,66; H, 4,25; N, 9,46; | |
Encontrado: | C, 48,63; H, 3,99; N, 9,15. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
4-E, la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-yodo-2-aminobenzamida
y el ácido
4-metiltio-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico
produjeron el compuesto del título como un sólido blanco (3,03 g,
84%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,36 (s, 9H), 1,78 (m, 2H),
1,88 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,86 (m,
1H), 6,95 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H), 11,37
(s, 1H).
ES-MS, m/e: 723.28 (m+1).
Análisis para
C_{30}H_{32}ClIN_{4}O_{5}S:
Calc.: | C, 49,84; H, 4,46; N, 7,75; | |
Encontrado: | C, 49,81; H, 4,46; N, 7,66. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
25, la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-yodo-2-[4-metiltio-2-(1-t-butoxicarbonil)piperidino-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
produjo el compuesto del título como un sólido blanco (2,41 g,
82%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,36 (s, 9H), 1,72 (m, 2H),
1,87 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,91 (m,
1H), 7,60 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,93 (m, 2H),
7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (m, 3H), 8,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H),
11,07 (s, 1H), 11,36 (s, 1H).
ES-MS, m/e: 755,1 (m+1).
FAB+/MS, exacto m/e: calc., 755,0803
(C_{30}H_{33}ClIN_{4}O_{7}S); encontrado, 755,0793.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
4-G, la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-yodo-2-[4-metiltio-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
produjo el compuesto del título como un sólido blanco (207 mg,
79%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,53 (m, 2H), 1,80 (m, 2H),
2,47 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 7,56 (s,
1H), 7,61 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
8,36 (d, J = 2,2 Hz. 1H).
ES-MS, m/e: 655,0 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-yodo-2-[4-metilsulfonil-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
(755 mg, 1,0 mmol), Zn(CN)_{2} (82 mg, 0,7 mmol),
Pd(PPh_{3})_{4} (58 mg, 0,05 mmol) y DMF (3 ml) se
desgasificó y se expuso a la atmósfera con nitrógeno. La mezcla se
calentó hasta 80ºC durante 4 h, se enfrió hasta la temperatura
ambiente, se diluyó con agua y se filtró. El sólido se suspendió en
CH_{2}Cl_{2} con sonicación, se cromatografió (60 g de
SiO_{2}, de CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc al 15%/CH_{2}Cl_{2}),
se trituró con Et_{2}O y se filtró para producir el compuesto del
título como un sólido blanco (634 mg, 97%).
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,35 (s, 9H), 1,73 (m, 2H),
1,89 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 4,92 (m,
1H), 7,61 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,96 (dd, J =
2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,8, 8,8
Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46
(d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,34 (s, 1H), 11,44
(s, 1H).
ES-MS, m/e: 654,4 (m+1).
Análisis para
C_{31}H_{32}ClIN_{5}O_{7}S:
Calc.: | C, 56,92; H, 4,93; N, 10,71; | |
Encontrado: | C, 56,61; H, 4,76; N, 10,48. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo
4-G, la
N-(5-cloropiridin-2-il)-4-ciano-2-[4-metilsulfonil-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)benzoilamino]benzamida
produjo el compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,41 (m, 2H), 1,74 (m, 2H),
2,41 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 4,47 (m, 1H), 7,49 (m,
2H), 7,65 (dd, J = 0,7, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 8,18 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65
(d, J = 9,1 Hz, 1H).
FAB+/MS, exacto m/e: calc., 554,1265
(C_{26}H_{24}ClN_{5}O_{5}S+H); encontrado, 554,1263.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
5-fluoro-2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(5,32 g, 20 mmol) a una disolución de 2 ml de piridina seca y
cloruro de
2-acetoxi-4-fluorobenzoílo
(21 mmol) en 100 ml de cloruro de metileno seco bajo nitrógeno seco
con agitación magnética. Se dejó la reacción en agitación durante la
noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con 500 ml de
cloruro de metileno. La disolución de cloruro de metileno se lavó
con HCl 1 M frío, NaHCO_{3} saturado frío y salmuera, y después
se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el
producto bruto se cristalizó en acetona para producir 2,92 g del
producto blancuzco.
^{1}H RMN
ESMS [M + H]^{+} 446,1, calc. a partir
de C_{21}H_{15}ClF_{2}N_{3}O_{4}, 446
ESMS [M - H]^{-} 444,2, calc. a partir
de C_{21}H_{13}ClF_{2}N_{3}O_{4}, 444
Análisis para
C_{21}H_{14}ClF_{2}N_{3}O_{4}:
Calc.: | C, 56,58; H, 3,17; N, 9,43; | |
Encontrado: | C, 53,76; H, 3,08; N, 8,66. |
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-(2-acetoxi-4-fluorobenzoilamino)benzamida
(2,75 g, 6 mmol) se disolvió en 75 ml de metanol bajo una atmósfera
de nitrógeno. La disolución se enfrió en un baño de agua helada y se
añadió NaOH 0,5 M (13 ml, 6,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante la noche calentándose hasta la temperatura ambiente. Se
añadió HCl (6,5 ml, 1 M, 6,5 mmol). La mezcla se diluyó con más
agua, y el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se seco
sobre KOH al vacío a 35ºC para producir 2,15 g de un sólido blanco
(rendimiento del 89%).
^{1}H RMN
ESMS [M + H]^{+} 404,4, calc. a partir
de C_{19}H_{12}ClF_{2}N_{3}O_{3}, 404
ESMS [M - H]^{-} 402,2, calc. a partir
de C_{19}H_{11}ClF_{2}N_{3}O_{3}, 402
Análisis para
C_{21}H_{14}ClF_{2}N_{3}O_{4}:
Calc.: | C, 56,52; H, 3,00; N, 10,41; | |
Encontrado: | C, 56,34; H, 2,93; N, 9,99. |
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-(4-fluoro-2-hidroxibenzoilamino)benzamida
(1,62 g, 4 mmol),
8-hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]decano
(630 mg, 4 mmol) y trifenilfosfina (1,04 g, 4 mmol) se disolvieron
en 4 ml de DMF seca, 2 ml de cloruro de metileno seco y 6 ml de THF
seco. La suspensión resultante se sonicó durante 5 min, y después se
añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 0,8 ml, 4 mmol), y
la mezcla se sonicó durante 2 h. Se añadió éter (40 ml), y la mezcla
se enfrió en la nevera durante la noche. El óxido de
trifenilfosfina se retiró mediante filtración y la disolución
resultante se concentró hasta la sequedad a presión reducida. Una
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice produjo el
producto bruto (1,53 g) como un aceite viscoso incoloro que se
empleó sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-fluoro-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoilamino]benzamida
(1,5 g, 2,8 mmol) y 1,5 ml de
1-metilhexahidro-1,4-diazepina
se disolvieron en 1,5 ml de DMSO seco y se calentó durante la noche
en un tubo de presión a 100ºC bajo una atmósfera de Ar. La
disolución se enfrió y se vertió sobre 1 l de acetato de etilo. La
disolución de acetato de etilo se lavó una vez con salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta la sequedad a presión
reducida a 40ºC para producir el cetal intermedio como un aceite
amarillo que se empleó sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-il)-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoilamino]benzamida
(2,8 mmol) se disolvió en 48 ml de THF con agitación magnética. La
disolución se enfrió hasta la temperatura de un baño de agua helada
y se añadió HCl 5 M (9 ml). Se dejó la mezcla de reacción en
agitación durante la noche, calentándose hasta la temperatura
ambiente. Se añadió agua (160 ml) y el pH de la mezcla se ajustó a
12. La disolución alcalina se extrajo con cloruro de metileno. Los
extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio y se evaporaron a presión reducida para producir 1,64 g de un
vidrio amarillo. Este material se disolvió en éter. Se añadió una
disolución de ácido trifluoroacético (0,154 ml, 2,0 mmol) en éter
con agitación magnética. El precipitado resultante se retiró
mediante filtración, se lavó con éter y se secó al vacío sobre
gránulos de KOH a temperatura ambiente para producir 550 mg del
producto del título como una sal de TFA en forma de sólido
blancuzco.
^{1}H RMN
ESMS [M + H]^{+} 594,5, calc. a partir
de C_{31}H_{34}ClFN_{5}O_{4}, 594
ESMS [M - H]^{-} 592,5, calc. a partir
de C_{31}H_{32}ClF_{5}O_{4}, 592
Análisis para
C_{31}H_{33}ClFN_{5}O_{4}\cdotC_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: | C, 55,98; H, 4,84; N, 9,89; | |
Encontrado: | C, 55,15; H, 4,93; N, 9,64. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de ácido
2-acetoxi-4-fluorobenzoico
(852 mg, 4,9 mmol) en diclorometano seco (40 ml) bajo nitrógeno
seco se le añadió secuencialmente DMF seca (8 gotas), piridina seca
(0,5 ml) y cloruro de oxalilo (0,5 ml). Después de agitar durante
1,5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó hasta
la sequedad para producir cloruro de
2-acetoxi-4-fluorobenzoílo.
El cloruro de ácido (4,9 mmol) se disolvió en
diclorometano seco (40 ml) y se trató con piridina seca (0,5 ml) y
2-amino-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,27 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche antes de evaporarse hasta la sequedad y suspenderse
en acetato de etilo y agua. Después de la filtración de una pequeña
cantidad de material insoluble se añadió HCl 1 M para llevar la fase
acuosa a HCl aproximadamente 0,5 M. Después de la separación de las
fases, la fase orgánica se lavó con una disolución de bicarbonato
de sodio, después salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La
disolución se evaporó para producir un sólido de color tostado
(1,72 g) que se trituró con éter para producir una primera cosecha
(0,63 g) del compuesto del título como un sólido de color tostado.
La evaporación del licor madre etéreo y la trituración con éter
produjo una segunda cosecha (0,41 g) del compuesto del título como
un sólido de color tostado. Rendimiento combinado, 1,04 g.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-(2-acetoxi-4-fluorobenzoilamino)-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,04 g, 2,17 mmol) se disolvió en metanol (25 ml) bajo una
atmósfera de nitrógeno. Las disoluciones se enfriaron en un baño de
agua helada y se añadió NaOH 0,5 M (5 ml, 2,5 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante la noche, calentándose hasta la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta la
sequedad y se suspendió en acetato de etilo y agua, lo cual no
produjo una mezcla homogénea sino que precipitó un sólido y quedó
una capa acuosa. Después de la adición de más acetato de etilo y
HCl 1 M, la fase orgánica separada se evaporó hasta un volumen
pequeño. El sólido resultante se retiró mediante filtración, se
lavó con agua y se secó al vacío sobre KOH, primero a temperatura
ambiente para producir el fenol del título (870 mg, 92%) como un
sólido de color tostado claro (^{1}RMN) que después se secó al
vacío sobre KOH a 40ºC antes de la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
C.
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)-4-fluorobenzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento similar al ejemplo
64A, parte C, la
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-fluoro-2-hidroxibenzoilamino)benzamida
(860 mg) se O-alquiló para producir el compuesto
del título (220 mg, 19%) como un sólido blanco.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
La
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)-4-fluorobenzoilamino]benzamida
(220 mg, 0,38 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con
pirrolidina (2 ml, 24 mmol) y la mezcla de reacción agitada se
calentó durante 3 h en un baño de aceite a 80ºC. Después de enfriar
hasta la temperatura ambiente se añadió agua, y el producto sólido
se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío sobre KOH durante la
noche para producir el producto bruto (170 mg) como un sólido
blancuzco.
ESMS: 1223,2 [M + H + M]^{+}; 610 [M -
H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento similar al del
ejemplo 64A, parte D, el cetal de la
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)-4-(pirrolidino-1-il)benzoilamino]benzamida
se hidrolizó. Después de que la mezcla de reacción ácida diluida se
hubo ajustado a pH 8, el THF se evaporó y el resultado se filtró,
se lavó con agua y se secó al vacío sobre KOH a temperatura ambiente
para producir un sólido de color crema (144 mg). Un examen con TLC
mostró que la hidrólisis del cetal era incompleta, así que el
producto se volvió a someter a las condiciones de hidrólisis durante
6 h más, conduciendo al aislamiento de un sólido de color amarillo
claro (127 mg) que se trituró con éter y se secó al vacío para
producir la cetona del título como un sólido blanco (91 mg).
ESMS: 567 [M + H]^{+}; 565 [M -
H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento similar al del
ejemplo 60, parte H, el
4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-hidroxibenzoato
de metilo (0,58 g) se O-alquiló para producir el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento similar al del
ejemplo 60, parte I, primer párrafo, el
4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoato
de metilo (0,635 g) se convirtió en el
4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoato
de litio.
Utilizando un procedimiento similar al del
ejemplo 60, parte I, segundo párrafo, el benzoato de litio se
convirtió en el correspondiente cloruro de benzoílo.
Utilizando un procedimiento similar al del
ejemplo, parte I, tercer párrafo, y
2-amino-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida,
el cloruro de benzoílo se convirtió en el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento similar al del
ejemplo 64A, parte D, el cetal de
2-[4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
se hidrolizó utilizando HCl 5 M.
Utilizando un procedimiento similar al del
ejemplo 60, parte J, se retiró el grupo BOC. La sal resultante se
purificó mediante una cromatografía en fase inversa para producir el
producto como un dihidrocloruro.
^{1}RMN, MS
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento similar al del
ejemplo 60, parte I, tercer párrafo, y
2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida,
el cloruro de
4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoílo
se convirtió en el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento similar al del
ejemplo 64A, parte D, el cetal de
2-[4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
se hidrolizó utilizando HCl 5 M.
Utilizando un procedimiento similar al del
ejemplo 60, parte J, se retiró el grupo BOC. La sal resultante se
purificó mediante una cromatografía en fase inversa para
proporcionar el producto como un dihidrocloruro.
^{1}RMN, MS
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-F, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2-nitrobenzoil)amino]benzamida
(0,48 g, 75%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
y del cloruro de 2-nitrobenzoílo.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 397,1 (m+1)
Análisis para
C_{19}H_{13}ClN_{4}O_{4}:
Calc.: | C, 57,51; H, 3,30; N, 14,12; | |
Encontrado: | C, 57,52; H, 3,47; N, 13,88. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 139-B, se
preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2-aminobenzoil)amino]benzamida
(0,33 g, 96%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2-nitrobenzoil)amino]benzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 367,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-F, se
preparó el hidrocloruro de
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonilamino]benzoilamino]benzamida
(0,208 g, 46%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2-aminobenzoil)amino]benzamida
y del cloruro de
1-(4-piridinil)piperidin-2-ilcarbonilo.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 555,2 (m+1).
Análisis para
C_{30}H_{27}ClN_{6}O_{3}\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: | C, 59,97; H, 4,87; N, 14,00; | |
Encontrado: | C, 59,96; H, 4,78; N, 13,97. |
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse
mediante la siguiente fórmula I-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R tiene el valor indicado
de R^{a}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir
de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I y los
reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento
indicado, o mediante otro procedimiento
mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
R = BOC;
Procedimiento
Bajo una atmósfera de nitrógeno, el ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoico
(1,52 g, 4 mmol) se disolvió en diclorometano seco (25 ml) y se
añadió un catalizador de dimetilformamida (0,25 ml). Posteriormente
se añadió cloruro de oxalilo (0,423 ml, 4,85 mmol) de forma
discontinua mediante una jeringa. Se produjo una emisión vigorosa
de gas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 10 minutos hasta que cesó la emisión de gas,
después se evaporaron los volátiles al vacío. El residuo blanco
lechoso resultante se redisolvió en diclorometano:tolueno 4:1, se
concentró de nuevo al vacío, después se disolvió en cloroformo
estabilizado con amileno (10 ml) y se trasladó a un embudo de
adición. Una disolución de cloruro de ácido se añadió gota a gota a
una disolución en agitación enfriada en hielo de
2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,0 g, 4 mmol) y piridina (1,15 g, 14,5 mmol) en cloroformo
estabilizado con amileno (20 ml). Después se dejó que la mezcla se
calentase hasta la temperatura ambiente con agitación durante la
noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó una vez con
cada uno de una disolución de bicarbonato de sodio saturada, agua y
salmuera, después se secó y se concentró al vacío para proporcionar
una espuma marrón crujiente. La espuma se purificó en una placa
Chromatotron de 6 mm utilizando éter:hexanos 1:1. Una masa de un
sólido blanco precipitó de las fracciones eluidas. Este material se
lavó varias veces con éter de petróleo, después se secó a un vacío
elevado para proporcionar 1,75 gramos (71%) de
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(terc-butil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
como un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 607,3 (m+).
Análisis para
C_{33}H_{39}ClN_{4}O_{5}:
Calc.: | C, 65,28; H, 6,48; N, 9,23; | |
Encontrado: | C, 65,51; H, 6,78; N, 9,31. |
\newpage
R = H;
Procedimiento
La
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(terc-butil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,57 g, 2,58 mmol) se disolvió en 20 ml de una disolución en dioxano de HCl 4 N a temperatura ambiente, dando como resultado una modesta emisión de gas. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente y el HCl gaseoso se evaporaron al vacío, después el sólido blanco resultante se resuspendió en 75 ml de EtOAc:diclorometano 2:1 y se evaporó una segunda vez. El sólido blanco pastoso se disolvió en una disolución de K_{2}CO_{3} (11,2 g) en agua (75 ml), se añadió diclorometano (75 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante la noche. La mezcla se repartió, la capa acuosa se retroextrajo dos veces con diclorometano, y después las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para proporcionar 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,32 g, 100%) como un sólido cristalino blancuzco.
(1,57 g, 2,58 mmol) se disolvió en 20 ml de una disolución en dioxano de HCl 4 N a temperatura ambiente, dando como resultado una modesta emisión de gas. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente y el HCl gaseoso se evaporaron al vacío, después el sólido blanco resultante se resuspendió en 75 ml de EtOAc:diclorometano 2:1 y se evaporó una segunda vez. El sólido blanco pastoso se disolvió en una disolución de K_{2}CO_{3} (11,2 g) en agua (75 ml), se añadió diclorometano (75 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante la noche. La mezcla se repartió, la capa acuosa se retroextrajo dos veces con diclorometano, y después las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para proporcionar 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,32 g, 100%) como un sólido cristalino blancuzco.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 507,3 (m+); 505,3
(m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(30 mg, 59 \mumol) se colocó en un vial de tapa roscada de 4 ml y
después se añadió directamente a la amina el aldehído (180
micromoles, 3 eq.) o la cetona (al menos 180 micromoles, al menos 3
eq.). La mezcla de componentes de amina y aldehído entonces se
disuelve en 1 ml de MeOH:AcOH anhidro 95:5 recién preparada. A esta
disolución se le añaden 0,5 ml de una disolución de
cianoborohidruro de sodio recién preparada (15,1 mg/ml en MeOH:AcOH
anhidro 95:5 recién preparada, 120 micromoles, 2 equivalentes). El
vial se cierra y se agita durante la noche a temperatura ambiente
en un agitador de plataforma orbital (350 rpm). La mezcla de
reacción bruta entonces se aplica a un cartucho de extracción en
fase sólida (SPE) (intercambio catiónico fuerte (SCX), volumen de 6
cc, 1 gramo de material de relleno de Varian Sample Preparation
Products, Harbor City, CA) que se había prelavado con metanol (2 x
5 ml). El cartucho después se lava con metanol (3-4
x 5 ml). El producto se eluye con amoniaco 0,5 M en metanol (2 x 5
ml). La disolución resultante se concentra al vacío para producir el
producto alquilado, en general con un rendimiento del
60-95%.
- Ejemplo 203:
- R = 4-metilbencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 611,3 (m+1), 609 (m-1).
- Ejemplo 204:
- R = 2-nitrobencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 642,3 (m+1).
- Ejemplo 205:
- R = 2,3-metilendioxibencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 641,3 (m+1), 639,4 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(30 mg, 59 \mumol) en un vial de tapa roscada de 4 ml se disolvió
en cloroformo estabilizado con amileno (1 ml). Entonces se añadió
directamente a la disolución de amina un isocianato o un
isotiocianato (1,3 equivalentes), y la mezcla resultante se agitó
durante 2-20 h a temperatura ambiente en un agitador
orbital (350 rpm). El exceso de agente alquilante se capta
añadiendo una resina de poliestireno aminometilada (100 mg, a 2,25
mmol/g de carga) y cloroformo estabilizado con amileno (1 ml) al
vial de reacción. Esta suspensión se agita durante la noche y
después se filtra a través de un filtro fritado de polipropileno
desechable. La concentración del filtrado produce el producto
limpio.
- Ejemplo 206:
- R = (2-fluorofenil)aminocarbonilo; Procedimiento B; IS-MS, m/z: 644,4 (m+1).
- Ejemplo 207:
- R = Bencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 597,5 (m+1), 595,6 (m-1).
- Ejemplo 208:
- R = 2-fluorobencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 615,3 (m+1), 613,5 (m-1).
- Ejemplo 209:
- R = 2-clorobencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 631,3 (m+1), 629,7 (m-1).
- Ejemplo 210:
- R=2-metoxibencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 627,3 (m+1), 625,5 (m-1).
- Ejemplo 211:
- R = 2-etoxibencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 641,3 (m+1), 639,5 (m-1).
- Ejemplo 212:
- R = 2-hidroxibencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 613,3 (m+1), 611,4 (m-1).
- Ejemplo 213:
- R = 2-metilbencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 611,3 (m+1).
- Ejemplo 214:
- R = 3-metilbencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 611,3 (m+1), 609,4 (m-1).
- Ejemplo 215:
- R = Tien-2-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 603,3 (m+1).
- Ejemplo 216:
- R = 3-metiltien-2-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 617,4 (m+1), 615,6 (m-1).
- Ejemplo 217:
- R = Tien-3-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 603,3 (m+1).
- Ejemplo 218:
- R = Ciclopropilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 561,3 (m+1), 559,4 (m-1).
- Ejemplo 219:
- R = 2-carboxibencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 641,3 (m+1), 639,4 (m-1).
- Ejemplo 220:
- R = Imidazol-2-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 587,3 (m+1), 585,3 (m-1).
- Ejemplo 221:
- R = 2-piridinilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 598,4 (m+1), 596,5 (m-1).
- Ejemplo 222:
- R = 2-cianobencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 622,5 (m+1).
- Ejemplo 223:
- R = Tiazol-2-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 604,3 (m+1), 602,4 (m-1).
- Ejemplo 224:
- R = 5-metilimidazol-4-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 601,4 (m+1), 599,4 (m-1).
- Ejemplo 225:
- R = 2-metoxicarbonilbencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 655,5 (m+1), 653,5 (m-1).
- Ejemplo 226:
- R = Metilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 521,4 (m+1).
- Ejemplo 227:
- R = 2-metoxietilo; Procedimiento A, modificado de tal forma que la disolución acuosa de metoxiacetaldehído se hizo pasar a través de una columna de tierra de diatomeas antes de la adición a la amina; IS-MS, m/z: 562,2 (m+1), 563,3 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
A la
2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(30 mg, 59 \mumol) en un vial de tapa roscada de 4 ml se le
añadió carbodiimida soportada sobre un polímero
(P-EPC, 280 mg, a 0,85 mmol/g, 4 eq.) y un ácido
carboxílico elegido (120 micromoles, 2 eq.), seguido de 3 ml de
cloroformo (estabilizado con amileno):alcohol
terc-butílico 4:1. Cuando se emplean sales del ácido
clorhídrico, se añade un resina de poliestireno de piperidinometilo
(100 mg, a 2,6-2,8 mmol/g) para realizar la
reacción. El vial se cierra, se agita durante la noche a
temperatura ambiente, y después la mezcla se filtra. Los retenidos
se lavan con cloroformo estabilizado con amileno (3 ml) y el
filtrado y los lavados reunidos se concentran al vacío para producir
el derivado de amida del compuesto del ejemplo 202.
- Ejemplo 228:
- R = 2-oxo-2-(2-tiofenil)acetilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 645,0 (m+1), 643,0 (m-1).
- Ejemplo 229:
- R = Isopropilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 549,4 (m+1).
- Ejemplo 230:
- R = Propilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 549,2 (m+1), 547,3 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
A la
2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(30 mg, 59 \mumol) en un vial de tapa roscada de 4 ml se le añadió
un epóxido seleccionado (120 micromoles, 2 eq.) y metanol (350
microlitros). El vial se cierra, se calienta hasta 60ºC durante
16-24 h, después la mezcla se diluye con metanol y
se purifica mediante una extracción en fase sólida SCX como se
describió en el procedimiento general A, para producir la
(hidroxietil)alquilamina.
- Ejemplo 231:
- R = 2-hidroxipropilo; Procedimiento D; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,1 (m-1).
- Ejemplo 232:
- R = 2-fenilpropilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 625,1 (m+1), 623,1 (m-1).
- Ejemplo 233:
- R = 2-Metilbutilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 577,1 (m+1), 575,1 (m-1).
- Ejemplo 234:
- R = (Metoxietil)aminotiocarbonilo; Procedimiento B; IS-MS, m/z: 624,0 (m+1), 622,1 (m-1).
\newpage
- Ejemplo 235:
- R = (3-dietilaminopropil)aminotiocarbonilo; Procedimiento B; IS-MS, m/z: 679,1 (m+1), 677,2 (m-1).
- Ejemplo 236:
- R = 2-hidroxi-3,3,3-trifluoropropilo; Procedimiento D; IS-MS, m/z: 619,0 (m+1), 617,1 (m-1).
- Ejemplo 237:
- R = 2-feniletilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 611,1 (m+1), 609,1 (m-1).
- Ejemplo 238:
- R = (3-dimetilaminopropil)aminotiocarbonilo; Procedimiento B; IS-MS, m/z: 651,1 (m+1), 649,1 (m-1).
- Ejemplo 239:
- R = 3-(morfolin-4-il)propilaminotiocarbonil Procedimiento B; IS-MS, m/z: 693,1 (m+1), 691,1 (m-1).
- Ejemplo 240:
- R = (3-piridinilmetil)aminotiocarbonilo; Procedimiento B; IS-MS, m/z: 657,0 (m+1), 655,1 (m-1).
- Ejemplo 241:
- R = 2-(2-furanil)-2-oxoacetilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 629,0 (m+1), 627,1 (m-1).
- Ejemplo 242:
- R = 1-metilpirazol-5-ilcarbonilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 615,0 (m+1), 613,1 (m-1).
- Ejemplo 243:
- R = 3,3-dimetilbutilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 591,1 (m+1), 589,2 (m-1).
- Ejemplo 244:
- R = 3-carboxipropionilo; Procedimiento C utilizando anhídrido succínico con una base soportada por un polímero y sin carbodiimida soportada por un polímero; IS-MS, m/z: 607,0 (m+1), 605,1 (m-1).
- Ejemplo 245:
- R = 1-metilpirrol-2-ilcarbonilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 614,2 (m+1).
- Ejemplo 246:
- R = (Dimetilamino)acetilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 592,2 (m+1), 590,3 (m-1).
- Ejemplo 247:
- R = 3-metilbutilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 577,2 (m+1), 575,3 (m-1).
- Ejemplo 248:
- R = Piruvoílo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 577,2 (m+1), 575,3 (m-1).
- Ejemplo 249:
- R = E/Z-3-(furan-2-il)prop-2-enilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 613,2 (m+1).
- Ejemplo 250:
- R = E/Z-3-fenilprop-2-enilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 623,2 (m+1).
- Ejemplo 251:
- R = 3-fenilpropilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 625,3 (m+1).
- Ejemplo 252:
- R = n-butilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 563,2 (m+1).
- Ejemplo 253:
- R = 2-(tien-2-il)etilaminocarbonilo; Procedimiento B; IS-MS, m/z: 660,2 (m+1).
- Ejemplo 254:
- R = Tetrazol-1-ilacetilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 617,1 (m+1), 615,2 (m-1).
- Ejemplo 255:
- R = (3-metoxipropil)aminotiocarbonilo; Procedimiento B; IS-MS, m/z: 638,2 (m+1).
- Ejemplo 256:
- R = 2-hidroxi-3,3-dimetilbutilo; Procedimiento D; IS-MS, m/z: 607,2 (m+1), 605,3 (m-1).
\newpage
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse
mediante la siguiente fórmula I-3
en la que R tiene el valor indicado
de R^{a}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir
de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I y los
reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento
indicado, o mediante otro procedimiento
mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
R = BOC;
Procedimiento
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes al ejemplo 21-C, excepto que se dejó
que la reacción de Mitsonobu se desarrollase de 7 a 10 días, se
preparó el
2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoato
de metilo (10,85 g, 39%) como una espuma quebradiza de color
amarillo pálido a partir del
4-(terc-butil)salicilato de metilo (14,72 g,
70,8 mmol) y del
3-(terc-butoxicarbonilamino)-2,2-dimetilpropanol
(14,37 g, 70,8 mmol).
^{1}RMN
IR (KBr): 3339, 1722, 1691 cm^{-1}.
IS-MS, m/z: 394,2 (m+1), 392,4
(m-1).
Análisis para C_{22}H_{35}NO_{5}:
Calc.: | C, 67,15; H, 8,96; N, 3,56; | |
Encontrado: | C, 61,13; H, 8,11; N, 3,24. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes al ejemplo 21-D, el ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoico
(10,6 g, 102%) a partir del
2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoato
de metilo (10,8 g, 27,4 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes al ejemplo 201, se preparó la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
a partir del ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoico
y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
para proporcionar, después de una purificación en gel de sílice,
1,98 g (80,5%) de una espuma amarilla.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 609,3 (m+1), 607,5
(m-1).
Análisis para
C_{33}H_{41}ClN_{4}O_{5}:
Calc.: | C, 65,07; H, 6,78; N, 9,20; | |
Encontrado: | C, 64,46; H, 6,63; N, 8,90. |
\vskip1.000000\baselineskip
R = H;
Procedimiento
La
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,50 g, 2,48 mmol) se disolvió en TFA (5 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 3 h. El TFA se eliminó al vacío para
producir un aceite amarillo. La base libre se obtuvo a partir de la
sal cargándola sobre 3 columnas SCX (60 cc, 10 g, prelavadas con
MeOH). Las columnas se lavaron con CHCl_{3}:MeOH 9:1, y la amina
libre eluyó con CHCl_{3}:NH_{3} 2 N 3:1 en MeOH para
proporcionar la
2-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,08 g, 86,4%) como una espuma de color amarillo pálido.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 504,3 (m+1), 502,4
(m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 303:
- R = 1-metilpirrol-2-ilcarbonilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 616,4 (m+1), 614,4 (m-1).
- Ejemplo 304:
- R = 3-metiltien-2-ilcarbonilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 633,3 (m+1), 631,5 (m-1).
- Ejemplo 305:
- R = 3-tienilcarbonilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 619,6 (m+1), 617,5 (m-1).
- Ejemplo 306:
- R = 2-fluorobenzoilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 631,3 (m+1), 629,5 (m-1).
- Ejemplo 307:
- R = 2-oxo-2-(2-tienil)acetilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 647,5 (m+1), 645,6 (m-1).
- Ejemplo 308:
- R = (3-tienil)acetilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 633,4 (m+1), 631,4 (m-1).
- Ejemplo 309:
- R = 2-metilbenzoílo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 627,4 (m+1), 625,5 (m-1).
- Ejemplo 310:
- R = 3-(2-piridinil)-1-oxopropilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 642,3 (m+1), 640,4 (m-1).
- Ejemplo 311:
- R = 2-tienilcarbonilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 642,3 (m+1), 640,4 (m-1).
- Ejemplo 312:
- R = (2-tienil)acetilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 633,6 (m+1), 631,3 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
A un aldehído (98 mmol, 2 eq.) en un vial de
tapa roscada de 1 ml se le añadió la
2-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(25 mg, 49 mmol) como una disolución en MeOH (0,25 ml). El vial se
cierra y se deja en reposo a temperatura ambiente. Después de 1 h
se añade un exceso de NaBH_{4} sólido, y el vial se deja cerrado a
temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluye con
MeOH (0,5 ml) y se añade CHCl_{3} (0,5 ml) y una gota de AcOH. La
disolución se aplica a un cartucho de extracción en fase sólida SCX
de 0,5 g, prelavado (MeOH) 10 cc, y el cartucho se lava con 2 x 5
ml de CHCl_{3}:MeOH (9:1). El producto se eluye con 2 x 5 ml de
CHCl_{3}:NH_{3} 2 N en MeOH, y el disolvente se elimina al vacío
para producir el producto purificado.
- Ejemplo 313:
- R = 2-fluorobencilo; Procedimiento G; IS-MS, m/z: 617,4 (m+1), 615,2 (m-1).
- Ejemplo 314:
- R = 3-metiltien-2-ilmetilo; Procedimiento G; IS-MS, m/z: 619,5 (m+1), 617,6 (m-1).
- Ejemplo 315:
- R = 2,3-dimetoxibencilo; Procedimiento G; IS-MS, m/z: 659,4 (m+1), 657,4 (m-1).
- Ejemplo 316:
- R = 2-metoxibencilo; Procedimiento G; IS-MS, m/z: 629,3 (m+1), 627,5 (m-1).
- Ejemplo 317:
- R = 2-metilbencilo; Procedimiento G; IS-MS, m/z: 613,5 (m+1), 611,4 (m-1).
- Ejemplo 318:
- R = 2,3-metilendioxibencilo; Procedimiento G; IS-MS, m/z: 643,4 (m+1), 641,4 (m-1).
- Ejemplo 319:
- R = 2-hidroxi-6-metoxibencilo; Procedimiento G; IS-MS, m/z: 645,6 (m+1), 643,5 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
401
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(2-hidroxi-4-isopropilbenzoilamino)benzamida
(2,55 g, 6,23 mmol),
3-bromo-1-propanol
(867 mg, 0,564 ml, 6,23 mmol) y trifenilfosfina (1,63 g, 6,23 mmol)
se disolvieron en THF seco (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno
y después se enfrió en hielo. A la disolución enfriada entonces se
le añadió gota a gota azidodicarboxilato de diisopropilo (1,26 g,
1,23 ml, 6,23 mmol) mediante una jeringa a lo largo de un periodo
de 15 minutos. La mezcla se agitó en hielo durante 15 minutos más,
después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente con
agitación durante la noche. La reacción se concentró al vacío, se
redisolvió en diclorometano (200 ml), se lavó dos veces con
bicarbonato de sodio saturado, una vez con salmuera, luego se secó
y se concentró para proporcionar un aceite amarillo. Este aceite se
purificó parcialmente mediante una cromatografía de resolución
rápida sobre aproximadamente 250 g de sílice (diclorometano:EtOAc
95:5 isocrático) para producir 2,4 g de un aceite amarillo pálido.
Este material se dividió por la mitad y cada porción se aplica a un
placa de Chromatotron de 4 mm equilibrada con diclorometano. El
producto eluyó con diclorometano:EtOAc 95:5 y las fracciones
limpias se reunieron y se concentraron para proporcionar 2,34 g
(71%) de
2-[2-(3-bromopropil)-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
como un sólido blanco cristalino.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 530,1/532,1
(m+1).
Análisis for
C_{25}H_{25}BrClN_{3}O_{3}:
Calc.: | C, 56,57; H, 4,75; N, 7,92; | |
Encontrado: | C, 56,27; H, 4,73; N, 8,03. |
\newpage
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse
mediante la siguiente fórmula I-4:
en la que R tiene el valor indicado
de NR^{a}R^{b}, se prepararon a partir de una amina de fórmula
HNR^{a}R^{b} según el procedimiento indicado en el anterior
intermedio correspondiente a un compuesto de fórmula
I-4, en la que R es bromo, y los reactivos y las
condiciones apropiados para el procedimiento indicado o mediante
otro procedimiento
mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
A la
2-[2-(3-bromopropil)-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(22 mg, 42 \mumol) en un vial de tapa roscada de 4 ml se le
añadió una amina primaria o secundaria elegida (120 \mumol, 3
equiv.) y dimetilformamida (0,25 ml). El vial se cierra, y la
mezcla de reacción se calienta a 60ºC durante 16-36
horas y después se deja que se enfríe hasta la temperatura ambiente.
El exceso de aminas primarias se capta mediante la adición de un
aldehído soportado por una resina (formilmetil poliestireno, 120 mg,
a aproximadamente 1 mmol/g), una base soportada por una resina
(piperidinometil poliestireno, 100 mg, a 2,6-2,8
mmol/g) y cloroformo estabilizado con amileno (3 ml). El exceso de
aminas secundarias se capta de la misma forma, excepto que se
emplea un isocianato soportado por una resina (resina de
metilisocianato poliestireno, Novabiochem, San Diego, CA, 150 g, a
1 mmol/g) en lugar de la resina de aldehído. La suspensión
resultante se agita a temperatura ambiente en un agitador orbital
(350 rpm) durante la noche, después se aplica a un cartucho de
extracción en fase sólida SCX de 1 g, prelavado (cloroformo:MeOH
1:1) 6 cc. El resto de la suspensión en el vial se lava con
cloroformo (3 ml) y el lavado se añade al cartucho. El cartucho que
contiene la suspensión de resina se lava una vez con 5 ml de
cloroformo:MeOH 1:1, tres veces con porciones de 5 ml de MeOH,
después se deja secar durante la noche. La resina seca sobre el
medio SCX se rechaza y el cartucho se enjuaga una vez con MeOH (5
ml). El producto se eluye con dos porciones de 5 ml de NH_{3} 0,5
M en MeOH y el eluyente se concentra al vacío. El residuo entonces
se disuelve en 4 ml de cloroformo:MeOH 1:1, se filtra (filtro de
teflón de 0,45 micrones, Gelman Sciences) y se concentra al vacío
para proporcionar el producto deseado.
- Ejemplo 402:
- R = 4-morfolinilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 537,0 (m+1), 535,1 (m-1).
- Ejemplo 403:
- R = 4-tiomorfolinilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 553,0 (m+1), 551,1 (m-1).
- Ejemplo 404:
- R = piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 535,0 (m+1), 533,1 (m-1).
- Ejemplo 405:
- R = 4-hidroxipiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,0 (m+1), 549,1 (m-1).
- Ejemplo 406:
- R = Azetidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 507,0 (m+1), 505,0 (m-1).
- Ejemplo 407:
- R = Pirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 521,0 (m+1), 519,1 (m-1).
- Ejemplo 408:
- R = 3-carbamoilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 578,0 (m+1), 576,0 (m-1).
- Ejemplo 409:
- R = Ciclopropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 507,0 (m+1), 505,1 (m-1).
- Ejemplo 410:
- R = Ciclobutilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 521,0 (m+1), 519,1 (m-1).
- Ejemplo 411:
- R = Ciclopentilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 535,1 (m+1), 533,1 (m-1).
- Ejemplo 412:
- R = Ciclohexilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,1 (m+1), 547,1 (m-1).
- Ejemplo 413:
- R = (3-metilciclohexil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 563,1 (m+1), 561,2 (m-1).
- Ejemplo 414:
- R = (4-metilciclohexil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 563,1 (m+1), 561,2 (m-1).
- Ejemplo 415:
- R = (5-hidroxi-1,3,3-trimetilciclohexilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 621,1 (m+1), 619,2 (m-1).
- Ejemplo 416:
- R = Ciclooctilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 577,1 (m+1), 575,2 (m-1).
- Ejemplo 417:
- R = N-metil-N-(2-hidroxietil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,0 (m+1), 523,1 (m-1).
- Ejemplo 418:
- R = (1-etilpirrolidin-2-ilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 578,1 (m+1), 576,2 (m-1).
- Ejemplo 419:
- R = N-propil-N-(hidroxietil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 553,1 (m+1), 551,1 (m-1).
- Ejemplo 420:
- R = 2-(1-pirrolidinil)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,1 (m+1), 562,1 (m-1).
- Ejemplo 421:
- R = (2-furanilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 547,0 (m+1), 545,1 (m-1).
- Ejemplo 422:
- R = Cicloheptilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 563,1 (m+1), 561,2 (m-1).
- Ejemplo 423:
- R = Octahidroazocin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 563,1 (m+1), 561,2 (m-1).
- Ejemplo 424:
- R = 1-(hidroximetil)-3-(metiltio)propilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 585,0 (m+1), 583,1 (m-1).
- Ejemplo 425:
- R = 1,3-tiazolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,0 (m+1), 537,1 (m-1).
- Ejemplo 426:
- R = (S)-2-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,0 (m+1), 549,1 (m-1).
- Ejemplo 427:
- R = 3-hidroxipirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 537,0 (m+1), 535,1 (m-1).
- Ejemplo 428:
- R = (2-tetrahidrofuranilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,0 (m+1), 549,1 (m-1).
- Ejemplo 429:
- R = 4-fenilpiperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 612,1 (m+1), 610,1 (m-1).
- Ejemplo 430:
- R = 4-(4-piridil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 613,1 (m+1), 611,1 (m-1).
- Ejemplo 431:
- R = 4-(2-metoxifenil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 642,2 (m+1), 640,1 (m-1).
- Ejemplo 432:
- R = 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 533,0 (m+1), 531,1 (m-1).
- Ejemplo 433:
- R = 4-metilpiperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 550,1 (m+1), 548,1 (m-1).
- Ejemplo 434:
- R = 4-[2-(1-pirrolidinil)-2-oxoetil]piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 647,1 (m+1), 645,2 (m-1).
- Ejemplo 435:
- R = 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 580,1 (m+1), 578,1 (m-1).
- Ejemplo 436:
- R = 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,1 (m-1).
- Ejemplo 437:
- R = 2-metilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,1 (m+1), 547,1 (m-1).
- Ejemplo 438:
- R = 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 606,1 (m+1), 604,2 (m-1).
- Ejemplo 439:
- R = 2-hidroximetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,1 (m-1).
- Ejemplo 440:
- R = 2-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 579,1 (m+1), 577,1 (m-1).
- Ejemplo 441:
- R = 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 563,1 (m+1), 561,2 (m-1).
- Ejemplo 442:
- R = 3-hidroximetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,0 (m+1), 563,1 (m-1).
- Ejemplo 443:
- R = 4-metilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,1 (m+1), 547,1 (m-1).
- Ejemplo 444:
- R = 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 579,1 (m+1), 577,1 (m-1).
- Ejemplo 445:
- R = 4-(2-piridinil)piperazin-1-ilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 613,1 (m+1), 611,1 (m-1).
- Ejemplo 446:
- R = 2-piridinilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 558,0 (m+1), 556,1 (m-1).
- Ejemplo 447:
- R = 3-piridinilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 558,0 (m+1), 556,1 (m-1).
- Ejemplo 448:
- R = 4-(1-piperidinil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 618,1 (m+1), 616,2 (m-1).
- Ejemplo 449:
- R = N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 578,1 (m+1), 576,1 (m-1).
- Ejemplo 450:
- R = 2-(1-piperidinil)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 578,1 (m+1), 576,2 (m-1).
- Ejemplo 451:
- R = Hexahidroazepin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,1 (m+1), 547,1 (m-1).
- Ejemplo 452:
- R = 2,2,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 591,1 (m+1), 589,1 (m-1).
- Ejemplo 453:
- R = 1,1-dimetil-2-hidroxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,0 (m+1), 537,1 (m-1).
- Ejemplo 454:
- R = Isopropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 509,1 (m+1), 507,1 (m-1).
- Ejemplo 455:
- R = Benzilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 557,1 (m+1), 555,1 (m-1).
- Ejemplo 456:
- R = 2-(acetilamino)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 552,1 (m+1), 550,1 (m-1).
- Ejemplo 457:
- R = 2-(dimetilamino)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 538,1 (m+1), 536,2 (m-1).
- Ejemplo 458:
- R = 2-metoxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,1 (m+1), 523,1 (m-1).
- Ejemplo 459:
- R = 2-hidroxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,1 (m+1), 509,1 (m-1).
- Ejemplo 460:
- R = Propargilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 505,0 (m+1), 503,1 (m-1).
- Ejemplo 461:
- R = 3-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,1 (m+1), 523,1 (m-1).
- Ejemplo 462:
- R = 4-hidroxibutilamino; Procedimiento E.
- Ejemplo 463:
- R = N,N-dimetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 495,1 (m+1), 493,1 (m-1).
- Ejemplo 464:
- R = N-etil-(2-dimetilamino)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 566,1 (m+1), 564,2 (m-1).
- Ejemplo 465:
- R = (S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,2 (m-1).
- Ejemplo 466:
- R = 1-hidroximetilciclopentilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,2 (m-1).
- Ejemplo 467:
- R = 1,2-dietilpirazolidin-4-ilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 593,1 (m+1), 591,2 (m-1).
- Ejemplo 468:
- R = (S)-2-(1-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 604,1 (m+1), 602,2 (m-1).
- Ejemplo 469:
- R = 1-metil-2-(dimetilamino)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 552,1 (m+1), 550,2 (m-1).
- Ejemplo 470:
- R = 2-(metiltio)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 541,0 (m+1), 539,1 (m-1).
- Ejemplo 471:
- R = N-metil-N-[2-(dimetilamino)etil]amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 552,1 (m+1), 550,2 (m-1).
- Ejemplo 472:
- R = 1-isopropil-2-metilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,2 (m-1).
- Ejemplo 473:
- R = 2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 632,2 (m+1), 630,2 (m-1).
- Ejemplo 474:
- R = N-metil-N-(3-piridinilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 572,1 (m+1), 570,2 (m-1).
- Ejemplo 475:
- R = N-etil-N-(4-piridinilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 586,1 (m+1), 584,1 (m-1).
- Ejemplo 476:
- R = 4-(1-pirrolidinil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 604,1 (m+1), 602,2 (m-1).
- Ejemplo 477:
- R = 4-(furan-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 630,1 (m+1), 628,1 (m-1).
- Ejemplo 478:
- R = 4-(2-clorofenil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 646,1 (m+1), 644,1 (m-1).
- Ejemplo 479:
- R = 4-(3-clorofenil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 646,1 (m+1), 644,1 (m-1).
- Ejemplo 480:
- R = 4-(3-metilfenil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 626,1 (m+1), 624,2 (m-1).
- Ejemplo 481:
- R = 4-(2-pirimidinil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 614,1 (m+1), 612,2 (m-1).
- Ejemplo 482:
- R = 4-(2-pirazinil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 614,1 (m+1), 612,2 (m-1).
- Ejemplo 483:
- R = 2,2-dimetil-3-(dimetilamino)propilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 580,2 (m+1), 578,2 (m-1).
- Ejemplo 484:
- R = 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 541,1 (m+1), 539,1 (m-1).
- Ejemplo 485:
- R = 4-acetilpiperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 578,1 (m+1), 576,2 (m-1).
- Ejemplo 486:
- R = 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,1 (m+1), 562,2 (m-1).
- Ejemplo 487:
- R = 2,2-dimetil-3-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 553,1 (m+1), 551,2 (m-1).
- Ejemplo 488:
- R = (R)-2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,1 (m+1), 549,2 (m-1).
- Ejemplo 489:
- R = (S)-2-hidroxi-1-metiletilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,1 (m+1), 523,2 (m-1).
- Ejemplo 490:
- R = (R)-2-hidroxi-1-metiletilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,1 (m+1), 523,2 (m-1).
- Ejemplo 491:
- R = (S)-2-hidroximetilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,1 (m+1), 537,2 (m-1).
- Ejemplo 492:
- R = (R)-2-hidroximetilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,1 (m+1), 537,2 (m-1).
- Ejemplo 493:
- R = (S)-2-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,1 (m+1), 523,2 (m-1).
- Ejemplo 494:
- R = (R)-2-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,1 (m+1), 523,2 (m-1).
- Ejemplo 495:
- R = (S)-hexahidro-2-oxoazepin-3-ilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 578,1 (m+1), 576,2 (m-1).
- Ejemplo 496:
- R = Cis-2,6-dimetil-piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 563,1 (m+1), 561,2 (m-1).
- Ejemplo 497:
- R = 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 603,2 (m+1), 601,2 (m-1).
- Ejemplo 498:
- R = trans-4-hidroxiciclohexilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,2 (m-1).
- Ejemplo 499:
- R = (S)-3-(acetilamino)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 578,1 (m+1), 576,2 (m-1).
- Ejemplo 500:
- R = N-metil-N-(2-metoxietil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,1 (m+1), 537,2 (m-1).
- Ejemplo 501:
- R = 4-ciclopentilpiperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 604,2 (m+1), 602,2 (m-1).
- Ejemplo 502:
- R = 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,2 (m-1).
- Ejemplo 503:
- R = (S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,1 (m+1), 562,2 (m-1).
- Ejemplo 504:
- R = (S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 567,1 (m+1), 565,2 (m-1).
\newpage
- Ejemplo 505:
- R = (S)-1-hidroximetil-3-metilbutilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 567,1 (m+1), 565,2 (m-1).
- Ejemplo 506:
- R = (S)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 553,1 (m+1), 551,2 (m-1).
- Ejemplo 507:
- R = (R)-\alpha-metilbencilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 571,1 (m+1), 569,2 (m-1).
- Ejemplo 508:
- R = (S)-\alpha-metilbencilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 571,1 (m+1), 569,2 (m-1).
- Ejemplo 509:
- R = (R)-\alpha-(hidroximetil)bencilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 587,1 (m+1), 585,1 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
600
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 201, se preparó la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(oxiranilmetil)-4-isopropilbenzoilamino]benzamida
a partir del glicidol y de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-hidroxi-4-isopropilbenzoilamino]benzamida.
Este compuesto contiene hidrazodicarboxilato de diisopropilo como
contaminante (aproximadamente 30%) después de dos rondas de
cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, primero con
hexanos hasta hexanos:EtOAc 6:4, después con diclorometano:EtOAc
95:5. El material parcialmente purificado se llevó directamente a la
siguiente transformación.
IS-MS, m/z: 466,2 (m+1), 464,3
(m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse
mediante la siguiente fórmula I-6
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R tiene el valor indicado
de NR^{a}R^{b}, se prepararon según el procedimiento indicado a
partir de una amina requerida de fórmula HNR^{a}R^{b} y el
epóxido descrito anteriormente, y los reactivos y las condiciones
apropiados para el procedimiento indicado o mediante otro
procedimiento
mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento F es sustancialmente
equivalente al descrito en el procedimiento general E, excepto que
se emplean 2 o más equivalentes de la amina nucleófila y se omite la
resina de piperidinometil poliestireno.
- Ejemplo 601:
- R = Tiomorfolin-4-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 569,0 (m+1), 567,0 (m-1).
- Ejemplo 602:
- R = 1-piperidinilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 551,0 (m+1), 549,1 (m-1).
- Ejemplo 603:
- R = Morfolin-4-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 553,0 (m+1), 551,1 (m-1).
- Ejemplo 604:
- R = 4-hidroxipiperidin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 567,0 (m+1), 565,1 (m-1).
- Ejemplo 605:
- R = 1-pirrolidinilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 537,0 (m+1), 535,1 (m-1).
- Ejemplo 606:
- R = 1-azetidinilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 523,0 (m+1), 521,1 (m-1).
- Ejemplo 607:
- R = 3-carbamoilpiperidin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 594,0 (m+1), 592,2 (m-1).
- Ejemplo 608:
- R = 4-piridinilmetilamino; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 574,0 (m+1), 572,1 (m-1).
- Ejemplo 609:
- R = Octahidroazocin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 579,1 (m+1), 577,2 (m-1).
- Ejemplo 610:
- R = 1,3-tiazolidin-3-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 555,0 (m+1), 553,1 (m-1).
- Ejemplo 611:
- R = (S)-2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 567,1 (m+1), 565,1 (m-1).
- Ejemplo 612:
- R = 4-fenilpiperazin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 628,1 (m+1), 626,1 (m-1).
- Ejemplo 613:
- R = 4-[2-(1-pirrolidinil)-2-oxoetil]piperazin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 663,1 (m+1), 661,2 (m-1).
- Ejemplo 614:
- R = 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 581,1 (m+1), 579,1 (m-1).
- Ejemplo 615:
- R = Hexahidroazepin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,2 (m-1).
- Ejemplo 616:
- R = 3,3,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 607,1 (m+1), 605,2 (m-1).
- Ejemplo 617:
- R = (S)-2-metoximetilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 581,1 (m+1), 579,1 (m-1).
- Ejemplo 618:
- R = 1-hidroximetilciclopentilamino; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 581,1 (m+1), 579,1 (m-1).
- Ejemplo 619:
- R = 4-(pirrolidin-1-il)piperazin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 620,1 (m+1), 618,2 (m-1).
- Ejemplo 620:
- R = 4-(2-pirimidinil)piperazin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 630,1 (m+1), 628,1 (m-1).
- Ejemplo 621:
- R = 4-(2-pirazinil)piperazin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 630,1 (m+1), 628,1 (m-1).
- Ejemplo 622:
- R = 4-acetilpiperazin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 594,1 (m+1), 592,1 (m-1).
- Ejemplo 623:
- R = (S)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 569,1 (m+1), 567,1 (m-1).
- Ejemplo 624:
- R = (S)-1-hidroximetiletilamino; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 541,0 (m+1), 539,1 (m-1).
- Ejemplo 625:
- R = (R)-1-hidroximetiletilamino; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 541,0 (m+1), 539,1 (m-1).
- Ejemplo 626:
- R = (S)-hexahidro-2-oxoazepin-3-ilamino; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 594,1 (m+1), 592,1 (m-1).
- Ejemplo 627:
- R = Cis-2,6-dimetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 579,1 (m+1), 577,2 (m-1).
- Ejemplo 628:
- R = 4-ciclopentilpiperazin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 620,1 (m+1), 618,2 (m-1).
- Ejemplo 629:
- R = 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 581,1 (m+1), 579,1 (m-1).
- Ejemplo 630:
- R = (S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 580,1 (m+1), 578,1 (m-1).
\newpage
Preparación
700
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en la preparación 401 excepto que la
reacción de Mitsonobu se realizó con 2-bromoetanol,
se preparó la
2-[2-(2-bromoetoxi)-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(2,6 g, 5 mmol, 68%) a partir de la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-hidroxi-4-isopropilbenzoilamino]benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse
mediante la siguiente fórmula I-7
en la que R tiene el valor indicado
de NR^{a}R^{b}, se prepararon según el procedimiento indicado a
partir de una correspondiente amina requerida de fórmula
HNR^{a}R^{b} y el bromuro anterior que corresponde con un
compuesto de fórmula I-7, en la que R es bromo, y
los reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento
indicado o mediante otro procedimiento
mencionado.
- Ejemplo 701:
- R = Ciclobutilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 507,2 (m+1), 505,3 (m-1).
- Ejemplo 702:
- R = Ciclopentilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 521,2 (m+1), 519,3 (m-1).
- Ejemplo 703:
- R = Ciclohexilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 535,2 (m+1), 533,3 (m-1).
- Ejemplo 704:
- R = (3-metil)ciclohexilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,3 (m+1), 547,3 (m-1).
- Ejemplo 705:
- R = (4-metil)ciclohexilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,2 (m+1), 547,3 (m-1).
- Ejemplo 706:
- R = N-metil-N-(2-hidroxietil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,2 (m+1), 509,3 (m-1).
- Ejemplo 707:
- R = N-propil-N-(2-hidroxietil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,2 (m+1), 537,3 (m-1).
- Ejemplo 708:
- R = 2-(1-pirrolidinil)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 550,2 (m+1), 548,3 (m-1).
- Ejemplo 709:
- R = 2-furanilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 533,2 (m+1), 531,1 (m-1).
- Ejemplo 710:
- R = Cicloheptilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,3 (m+1), 547,3 (m-1).
- Ejemplo 711:
- R = Octahidroazocin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,3 (m+1), 547,3 (m-1).
- Ejemplo 712:
- R =1-azetidinilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 493,2 (m+1), 491,3 (m-1).
- Ejemplo 713:
- R = 1,3-tiazolidin-3-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,2 (m+1), 523,1 (m-1).
- Ejemplo 714:
- R = 1-pirrolidinilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 507,2 (m+1), 505,3 (m-1).
- Ejemplo 715:
- R = (S)-2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 537,2 (m+1), 535,3 (m-1).
- Ejemplo 716:
- R = 2-tienilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,2 (m+1), 547,2 (m-1).
- Ejemplo 717:
- R = 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 519,2 (m+1), 517,3 (m-1).
- Ejemplo 718:
- R = 4-metilpiperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 536,2 (m+1), 534,3 (m-1).
- Ejemplo 719:
- R = 4-[2-(1-pirrolidinil)-2-oxoetil]piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 633,3 (m+1), 631,3 (m-1).
- Ejemplo 720:
- R = 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 566,2 (m+1), 564,3 (m-1).
- Ejemplo 721:
- R = Morfolin-4-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 523,2 (m+1), 521,3 (m-1).
- Ejemplo 722:
- R = 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,2 (m+1), 549,3 (m-1).
- Ejemplo 723:
- R = Tiomorfolin-4-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,2 (m+1), 537,3 (m-1).
- Ejemplo 724:
- R = 1-piperidinilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 521,2 (m+1), 519,3 (m-1).
- Ejemplo 725:
- R = 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,3 (m+1), 547,3 (m-1).
- Ejemplo 726:
- R = 4-hidroxipiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 537,2 (m+1), 535,3 (m-1).
- Ejemplo 727:
- R = 4-metilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 535,2 (m+1), 533,3 (m-1).
- Ejemplo 728:
- R = 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,2 (m+1), 563,3 (m-1).
- Ejemplo 729:
- R = 4-(2-piridinil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 599,3 (m+1), 597,3 (m-1).
- Ejemplo 730:
- R = 2-piridinilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 544,2 (m+1), 542,3 (m-1).
- Ejemplo 731:
- R = 3-piridinilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 544,2 (m+1), 542,3 (m-1).
- Ejemplo 732:
- R = 4-(1-piperidinil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 604,3 (m+1), 602,4 (m-1).
- Ejemplo 733:
- R = N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,3 (m+1), 562,4 (m-1).
- Ejemplo 734:
- R = 2-(1-piperidinil)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,3 (m+1), 562,3 (m-1).
- Ejemplo 735:
- R = Hexahidroazepin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 535,2 (m+1), 533,3 (m-1).
- Ejemplo 736:
- R = 1,1-dimetil-2-hidroxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,2 (m+1), 523,3 (m-1).
- Ejemplo 737:
- R = Isopropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 495,2 (m+1), 493,3 (m-1).
- Ejemplo 738:
- R = Bencilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 543,2 (m+1), 541,3 (m-1).
- Ejemplo 739:
- R = 2-(acetilamino)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 538,2 (m+1), 536,3 (m-1).
- Ejemplo 740:
- R = 2-(N,N-dimetilamino)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 524,2 (m+1), 522,3 (m-1).
- Ejemplo 741:
- R = 2-metoxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,2 (m+1), 509,3 (m-1).
- Ejemplo 742:
- R = 2-hidroxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 497,2 (m+1), 495,3 (m-1).
- Ejemplo 743:
- R = Propargilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 491,2 (m+1), 489,2 (m-1).
- Ejemplo 744:
- R = 3-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,2 (m+1), 509,3 (m-1).
- Ejemplo 745:
- R = 4-hidroxibutilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,2 (m+1), 523,3 (m-1).
- Ejemplo 746:
- R = N,N-dimetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 481,2 (m+1), 479,3 (m-1).
- Ejemplo 747:
- R = N-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-N-etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 552,3 (m+1), 550,3 (m-1).
- Ejemplo 748:
- R = (S)-2-metoximetilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,2 (m+1), 549,3 (m-1).
- Ejemplo 749:
- R = 1-hidroximetilciclopentilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,2 (m+1), 549,3 (m-1).
- Ejemplo 750:
- R = (S)-2-(1-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 590,3 (m+1), 588,4 (m-1).
- Ejemplo 751:
- R = 1,2-dietilpirazolidin-4-ilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 579,3 (m+1), 577,3 (m-1).
- Ejemplo 752:
- R = 2-(metiltio)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 527,2 (m+1), 525,3 (m-1).
- Ejemplo 753:
- R = N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 538,3 (m+1), 536,3 (m-1).
- Ejemplo 754:
- R = 1-isopropil-2-metilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,3 (m+1), 549,3 (m-1).
- Ejemplo 755:
- R = N-metil-N-(3-piridinilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 558,2 (m+1), 556,3 (m-1).
- Ejemplo 756:
- R = N-etil-N-(4-piridinilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 572,2 (m+1), 570,3 (m-1).
- Ejemplo 757:
- R = 4-(1-pirrolidinil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 590,3 (m+1), 588,3 (m-1).
- Ejemplo 758:
- R = 4-carbamoilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,2 (m+1), 562,3 (m-1).
- Ejemplo 759:
- R = 4-(2-furoil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 616,3 (m+1), 614,3 (m-1).
- Ejemplo 760:
- R = 4-(2-pirimidinil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 600,3 (m+1), 589,3 (m-1).
- Ejemplo 761:
- R = 2,2-dimetil-(3-dimetilamino)propilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 566,3 (m+1), 564,4 (m-1).
- Ejemplo 762:
- R = 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 527,2 (m+1), 525,3 (m-1).
- Ejemplo 763:
- R = 2-(2-tienil)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 563,2 (m+1), 561,3 (m-1).
- Ejemplo 764:
- R = 4-acetilpiperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,2 (m+1), 562,3 (m-1).
- Ejemplo 765:
- R = 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 550,3 (m+1), 548,3 (m-1).
- Ejemplo 766:
- R = 2,2-dimetil-3-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,2 (m+1), 537,3 (m-1).
- Ejemplo 767:
- R = (R)-2-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,2 (m+1), 509,3 (m-1).
- Ejemplo 768:
- R = (S)-2-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,2 (m+1), 509,3 (m-1).
- Ejemplo 769:
- R = (S)-hexahidro-2-oxoazepin-3-ilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,2 (m+1), 562,3 (m-1).
- Ejemplo 770:
- R = Cis-2,6-dimetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,3 (m+1).
- Ejemplo 771:
- R = (S)-3-acetamidopirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,2 (m+1), 562,3 (m-1).
- Ejemplo 772:
- R = N-metil-N-(2-metoxietil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,2 (m+1), 523,3 (m-1).
- Ejemplo 773:
- R = 4-ciclopentilpiperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 590,3 (m+1), 588,4 (m-1).
- Ejemplo 774:
- R = (S)-3-dimetilaminopirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 550,2 (m+1), 548,3 (m-1).
- Ejemplo 775:
- R = 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,2 (m+1), 549,3 (m-1).
- Ejemplo 776:
- R = (R)-2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 537,2 (m+1), 535,3 (m-1).
- Ejemplo 777:
- R = (S)-1-hidroximetil-3-(metiltio)propilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 571,2 (m+1), 569,3 (m-1).
- Ejemplo 778:
- R = (R)-\alpha-(hidroximetil)bencilamino; Procedimiento E.
- Ejemplo 779:
- R = (S)-1-hidroximetil-3-metilbutilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 553,2 (m+1), 551,3 (m-1).
- Ejemplo 780:
- R = (S)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,2 (m+1), 537,3 (m-1).
- Ejemplo 781:
- R = (S)-\alpha-metilbencilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 557,2 (m+1), 555,3 (m-1).
- Ejemplo 782:
- R = (R)-\alpha-metilbencilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 557,2 (m+1), 555,3 (m-1).
- Ejemplo 783:
- R = (S)-1-metil-2-hidroxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,2 (m+1), 509,3 (m-1).
- Ejemplo 784:
- R = (R)-1-metil-2-hidroxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,2 (m+1), 509,3 (m-1).
- Ejemplo 785:
- R = (S)-1-hidroximetilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,2 (m+1), 523,3 (m-1).
- Ejemplo 786:
- R = (R)-1-hidroximetilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,2 (m+1), 523,3 (m-1).
- Ejemplo 787:
- R = Trans-4-hidroxiciclohexilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,2 (m+1), 549,3 (m-1).
- Ejemplo 788:
- R = (S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 553,3 (m+1), 551,3 (m-1).
- Ejemplo 789:
- R = 1-etilpirrolidin-2-ilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,3 (m+1), 562,3 (m-1).
- Ejemplo 790:
- R = 3-hidroxipirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 523,2 (m+1), 521,3 (m-1).
- Ejemplo 791:
- R = Tetrahidrofuran-2-ilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 537,2 (m+1), 535,3 (m-1).
- Ejemplo 792:
- R = 2-metilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 535,2 (m+1), 533,3 (m-1).
- Ejemplo 793:
- R = 2-hidroximetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,2 (m+1), 549,3 (m-1).
- Ejemplo 794:
- R = 2-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,3 (m+1), 563,3 (m-1).
- Ejemplo 795:
- R = 3-carbamoilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,2 (m+1), 562,3 (m-1).
- Ejemplo 796:
- R = 3,3,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 577,3 (m+1), 575,3 (m-1).
- Ejemplo 797:
- R = 2-(dimetilamino)-1-metiletilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 538,3 (m+1), 536,3 (m-1).
- Ejemplo 798:
- R = 2-metilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 521,2 (m+1), 519,3 (m-1).
- Ejemplo 799:
- R = 3-hidroximetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,2 (m+1), 549,3 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse
mediante la siguiente fórmula I-8
en la que R tiene el valor indicado
de R^{a}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir
de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I y los
reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento
indicado, o mediante otro procedimiento
mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
R = BOC;
Procedimiento
A una disolución de
2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-terc-butilbenzoato
de metilo (2,50 g, 6,35 mmol) en THF a 0ºC bajo una atmósfera de
N_{2} se le añadió yoduro de metilo (4,51 g, 31,8 mmol, 5 eq.),
seguido de bis(trimetilsilil)amida de sodio (12,7 ml,
12,7 mmol, 1,0 M en THF). Se dejó que el baño de enfriamiento se
calentase lentamente hasta la temperatura ambiente. La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días, después se diluyó
con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, y se concentró al
vacío para producir 1,60 g (61,8%) del producto deseado como un
aceite viscoso que se utilizó sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 21-D, se
hidrolizó el
2-[3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropoxi]-4-terc-butilbenzoato
de metilo (1,60 g, 3,93 mmol) para producir el ácido
2-[3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropoxi]-4-terc-butilbenzoico
(1,34 g, 87,0%) como una espuma blanca.
IS-MS, m/z: 394,5 (m+1), 392,4
(m-1).
Análisis para C_{22}H_{35}NO_{5}:
Calc.: | C, 67,15; H, 8,96; N, 3,56; | |
Encontrado: | C, 66,86; H, 8,88; N, 3,54. |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 201, se preparó la
2-[2-[3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropoxi]-4-terc-butilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
a partir del ácido 2-[3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropoxi]-4-terc-butilbenzoico (1,30 g, 3,30
mmol) y N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (0,817 g, 3,30 mmol) para proporcionar, después de una purificación en gel de sílice, 1,57 g (76,2%) de una espuma blanca.
a partir del ácido 2-[3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropoxi]-4-terc-butilbenzoico (1,30 g, 3,30
mmol) y N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (0,817 g, 3,30 mmol) para proporcionar, después de una purificación en gel de sílice, 1,57 g (76,2%) de una espuma blanca.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 623,5 (m+1), 622,0
(m-1).
Análisis para C_{34}H_{43}ClNO_{5}:
Calc.: | C, 65,53; H, 6,95; N, 8,99; | |
Encontrado: | C, 65,45; H, 6,96; N, 8,78. |
\vskip1.000000\baselineskip
R = H;
Procedimiento
Utilizando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el ejemplo 302, se preparó la
2-[4-terc-butil-2-(2,2-dimetil-3-metilaminopropoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
a partir de la
2-[2-[3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropoxi]-4-terc-butilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
para proporcionar 0,806 g (96,1%) del producto deseado como una espuma blanca.
para proporcionar 0,806 g (96,1%) del producto deseado como una espuma blanca.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 523,3 (m+1), 521,4
(m-1).
- Ejemplo 803:
- R = Ciclobutilo; Procedimiento A, excepto que al final se realizó otra purificación en gel de sílice; IS-MS, m/z: 577,2 (m+1), 575,2 (m-1).
- Ejemplo 804:
- R = Ciclopentilo; Procedimiento A, excepto que al final se realizó otra purificación en gel de sílice; IS-MS, m/z: 591,2 (m+1), 589,3 (m-1).
- Ejemplo 805:
- R = 2-hidroxibencilo; Procedimiento A, excepto que al final se realizó otra purificación en gel de sílice; IS-MS, m/z: 629,2 (m+1), 627,2 (m-1).
- Ejemplo 806:
- R = 2-metilbencilo; Procedimiento A, excepto que al final se realizó otra purificación en gel de sílice; IS-MS, m/z: 627,2 (m+1), 625,3 (m-1).
- Ejemplo 807:
- R = 2-tienilmetilo; Procedimiento A, excepto que al final se realizó otra purificación en gel de sílice; IS-MS, m/z: 619,1 (m+1), 617,2 (m-1).
- Ejemplo 808:
- R = 2-carboxibencilo; Procedimiento A, excepto que al final se realizó otra purificación en gel de sílice; IS-MS, m/z: 657,2 (m+1), 655,2 (m-1).
- Ejemplo 809:
- R = 2-fluorofenilaminocarbonilo; Procedimiento B, excepto que no se realizó ninguna captación y el compuesto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX; IS-MS, m/z: 660,1 (m+1), 658,2 (m-1).
- Ejemplo 810:
- R = 2-fluorofenilcarbonilo; Procedimiento C, excepto que el compuesto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 645,1 (m+1), 643,2 (m-1).
- Ejemplo 811:
- R = 3-Metiltiofen-2-ilcarbonilo; Procedimiento C, excepto que el compuesto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 647,1 (m+1), 645,2 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse
mediante la siguiente fórmula I-9
en la que R tiene el valor indicado
de R^{a}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir
de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I y los
reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento
indicado, o mediante otro procedimiento
mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
R = Boc;
Procedimiento
De una manera sustancialmente equivalente al
ejemplo 21-C, se hicieron reaccionar el
4-terc-butil-2-hidroxibenzoato
de metilo (2,08 g, 10,0 mmol) y la
1-Boc-3-hidroximetilpiperidina
(2,15 g, 10,0 mmol) para producir el producto deseado (1,30 g,
32,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera sustancialmente equivalente al
ejemplo 21-D, el
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-4-terc-butilbenzoato
de metilo (1,30 g, 3,21 mmol) produjo 1,25 g (99,2%) del producto
deseado como una espuma blancuzca.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera sustancialmente equivalente al
ejemplo 201, el ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-4-terc-butilbenzoico
(1,25 g, 3,19 mmol) y la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
(0,791 g, 3,19 mmol) produjeron 0,396 g (20%) de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-4-terc-butilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
como una espuma blanca.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 621,9 (m+1), 619,8
(m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
R = H;
Procedimiento
De una manera sustancialmente equivalente al
ejemplo 302, se preparó la
2-[4-terc-butil-2-(piperidin-3-ilmetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
a partir de la
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-4-terc-butilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(0,375 g, 0,604 mmol) para producir 0,311 g (98,7%) del producto
deseado como un sólido blancuzco.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 521,4 (m+1), 519,4
(m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 903:
- R = 2-fluorofenilcarbonilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 643,2 (m+1), 641,2 (m-1).
- Ejemplo 904:
- R = 2-fluorofenilaminocarbonilo; Procedimiento B, excepto que no se realizó ninguna captación y el compuesto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX; IS-MS, m/z: 658,2 (m+1), 656,3 (m-1).
- Ejemplo 905:
- R = 2-hidroxibencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 627,2 (m+1), 625,3 (m-1).
- Ejemplo 906:
- R = 2-carboxibencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 655,2 (m+1), 653,3 (m-1).
- Ejemplo 907:
- R = 2-metilbencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 625,2 (m+1), 6523,3 (m-1).
- Ejemplo 908:
- R = Imidazol-2-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 601,2 (m+1), 599,3 (m-1).
- Ejemplo 909:
- R = Tiofen-3-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 617,2 (m+1), 615,2 (m-1).
- Ejemplo 910:
- R = Ciclopropilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 575,2 (m+1), 573,3 (m-1).
\newpage
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse
mediante la siguiente fórmula I-10
en la que R tiene el valor indicado
de R^{a}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir
de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I y los
reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento
indicado, o mediante otro procedimiento
mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
R = BOC;
Procedimiento
De una manera sustancialmente equivalente al
ejemplo 201, el ácido
2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(4-morfolinil)benzoico
(0,610 g, 1,66 mmol) y la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
(0,411 g, 1,66 mmol) produjeron 0,503 g (50,7%) de la
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(4-morfolinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
como un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 596,1 (m+1), 594,2
(m-1).
Análisis para
C_{30}H_{34}N_{5}O_{6}Cl:
Calc.: | C, 60,45; H, 5,75; N, 11,75; | |
Encontrado: | C, 60,48; H, 5,58; N, 11,70. |
\vskip1.000000\baselineskip
R = H;
Procedimiento
De una manera sustancialmente equivalente al
ejemplo 302, se preparó la
2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(4-morfolinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
a partir de la
2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(4-morfolinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(0,210 g, 0,352 mmol) para producir 0,147 g (94,3%) del producto
deseado como un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 496,0 (m+1), 494,0
(m-1).
Análisis para
C_{25}H_{26}N_{5}O_{4}Cl:
Calc.: | C, 60,54; H, 5,28; N, 14,12; | |
Encontrado: | C, 60,13; H, 5,35; N, 13,72. |
\newpage
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse
mediante la siguiente fórmula I-11
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R tiene el valor indicado
de R^{a}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir
de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I y los
reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento
indicado, o mediante otro procedimiento
mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
R = BOC;
Procedimiento
De una manera sustancialmente equivalente al
ejemplo 201, el ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(4-morfolinil)benzoico
(1,25 g, 3,29 mmol) y la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
(0,815 g, 3,29 mmol) produjeron 0,59 g (29,5%) de la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(4-morfolinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
como un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 610,2 (m+1), 608,3
(m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
R = H;
Procedimiento
De una manera sustancialmente equivalente al
ejemplo 302, se preparó la
2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(4-morfolinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
a partir de la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(4-morfolinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(0,568 g, 0,931 mmol) para producir 0,445 g (93,5%) del producto
deseado como un sólido blancuzco.
^{1}RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}):
IS-MS, m/z: 510,3 (m+1), 508,2
(m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 1103:
- R = 2-fluorofenilaminocarbonilo; Procedimiento B, excepto que el material bruto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX, seguido de una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 647,0 (m+1), 645,1 (m-1).
- Ejemplo 1104:
- R = 2-fluorofenilaminotiocarbonilo; Procedimiento B, el material bruto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX, seguido de una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 662,9 (m+1), 661,0 (m-1).
- Ejemplo 1105:
- R = 3-metiltiofen-2-ilcarbonilo; Procedimiento C, excepto que el material bruto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX, seguido de una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 633,9 (m+1), 632,0 (m-1).
- Ejemplo 1106:
- R = 2-tiofencarbonilo; Procedimiento C, excepto que el material bruto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX, seguido de una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 619,9 (m+1), 618,0 (m-1).
- Ejemplo 1107:
- R = 3-tiofencarbonilo; Procedimiento C, excepto que el material bruto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX, seguido de una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 619,9 (m+1), 618,0 (m-1).
- Ejemplo 1108:
- R = 2-metilbencilo; Procedimiento A, el material bruto se purificó como se describe, seguido de una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 614,0 (m+1), 612,1 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse
mediante la siguiente fórmula I-12
en la que R tiene el valor indicado
de NR^{a}R^{b}, se prepararon según el procedimiento indicado a
partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I y los
reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento
indicado, o mediante otro procedimiento
mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
R = NH-BOC;
Procedimiento
El
4-terc-butil-2-hidroxibenzoato
de metilo (2,41 g, 11,6 mmol) se disolvió en DMF (15 ml) y se
añadieron K_{2}CO_{3} (2,39 g, 17,4 mmol) y
N-Boc-3-bromopropilamina
(4,14 g, 17,4 mmol) utilizando DMF (10 ml) para ayudar a la
transferencia. Se añadió yoduro de potasio (0,30 g) y la reacción se
agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno
durante 18 h. La DMF se retiró al vacío y el residuo se suspendió
en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó y el
disolvente se eliminó al vacío para producir un aceite marrón
viscoso. Una purificación mediante una cromatografía sobre gel de
sílice en un aparato a escala preparativa, eluyendo con un
gradiente de hexano hasta hexano:acetato de etilo (70:30) produjo
1,91 g (45,2%) de un aceite amarillo viscoso.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera sustancialmente equivalente a
21-D, el
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoato
de metilo (1,90 g, 5,20 mmol) produjo el producto deseado (1,78 g,
97,4%) como un aceite viscoso.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera sustancialmente equivalente al
ejemplo 201, el ácido
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoico
(1,74 g, 4,95 mmol) y la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
(1,23 g, 4,95 mmol) produjeron 1,55 g (53,8%) del producto deseado
como un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 581,1 (m+1), 579,2
(m-1).
Análisis para
C_{31}H_{37}ClN_{4}O_{5}:
Calc.: | C, 64,07; H, 6,42; N, 9,64; | |
Encontrado: | C, 64,92; H, 6,30; N, 9,47. |
\vskip1.000000\baselineskip
R = NH_{2};
Procedimiento
De una manera sustancialmente equivalente al
ejemplo 302, la
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,50 g, 2,58 mmol) produjo 1,18 g (95,2%) del producto deseado
como una espuma blanca.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 481,1 (m+1), 479,2
(m-1).
Análisis para
C_{26}H_{29}ClN_{4}O_{3}:
Calc.: | C, 64,93; H, 6,08; N, 11,65; | |
Encontrado: | C, 64,58; H, 5,72; N, 11,40. |
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 1203:
- R = 2-fluorofenilcarbonilamino; Procedimiento C, con una purificación mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 603,0 (m+1), 601,0 (m-1).
- Ejemplo 1204:
- R = 3-metiltiofen-2-ilcarbonilamino; Procedimiento C, con una purificación mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 605,0 (m+1), 603,0 (m-1).
- Ejemplo 1205:
- R = 2-hidroxibenzilamino; Procedimiento A, con otra purificación mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 587,1 (m+1), 585,1 (m-1).
- Ejemplo 1206:
- R = Bis(3-tiofenilmetil)amino; Procedimiento A, excepto que la purificación se realizó mediante una recristalización en acetonitrilo; IS-MS, m/z: 673,0 (m+1), 671,1 (m-1).
- Ejemplo 1207:
- R = Bis(2-metilbenzil)amino; Procedimiento A, con otra purificación mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 689,1 (m+1), 687,2 (m-1).
- Ejemplo 1208:
- R = Bis(ciclopropilmetil)amino; Procedimiento A, con otra purificación mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 589,1 (m+1), 587,2 (m-1).
- Ejemplo 1209:
- R = 1-(2-piridinil)etilamino; Procedimiento A, con otra purificación mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 586,1 (m+1), 584,1 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse
mediante la siguiente fórmula I-13 en la que R tiene
el valor indicado de R^{1}, se prepararon según el procedimiento
indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de
fórmula I-13, en la que R es H, y los reactivos y
las condiciones apropiados para el procedimiento indicado, o
mediante otro procedimiento mencionado.
\newpage
R =
3-pirrolidinilo
Una resina de carbonato de
para-nitrofenilo de Wang (Wang-PNP)
(1 g, 1,4 mmol, 1,4 mmol/g) se pesó en un vial de centelleo de 20
ml, y se añadieron 5 ml de diclorometano:NMP 1:1. Se añadió
3-pirrolidinol (0,366 g, 4,2 mmol), seguido de
N,N-(diisopropil)etilamina (2 eq.) y el vial se cerró y se
colocó en un agitador orbital a 200 rpm durante 72 h. La reacción
se trasladó a un embudo fritado tarado de 30 ml y la resina se lavó,
alternando con diclorometano y metanol (8 lavados en total),
después se lavó con diclorometano (3x) y se secó en una estufa de
vacío a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
La anterior resina (40,5 mg, 61,0 mmol, 1,508
mmol/g) se pesó en un recipiente de reacción en fase sólida de 3 ml
y el extremo fritado se cerró. Se añadió PPh_{3} (19,2 mg, 73,2
mmol) como una disolución en DMF (0,25 ml), seguido de
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(2-hidroxi-4-isopropilbenzoilamino)benzamida
(30,0 mg, 73,2 mmol) como una disolución en DMF (0,5 ml). Se añadió
DIAD (14,8 mg, 73,2 mmol) y el recipiente se selló y se calentó en
un bloque calentador a 60ºC durante 72 h. El recipiente de reacción
se drenó y la resina se lavó con DMF (3x), diclorometano (3x), THF
(2x), agua (2x), THF (2x) y diclorometano (2x). El extremo fritado
del recipiente se cerró y se añadió anhídrido ftálico (45,3 mg,
0,305 mmol, 5 eq.) y DMF (1 ml). Se añadió
N,N-(diisopropil)etilamina (23,7 ml, 0,120 mmol) y el
recipiente se cerró y se colocó en un rotador a 360ºC durante 18 h.
El recipiente se drenó y la resina se lavó como anteriormente. El
recipiente se cerró en el extremo fritado y se añadieron 2 ml de
TFA:agua 95:5. El recipiente se cerró y se colocó de nuevo en el
rotador durante 2 h. El recipiente se drenó en un vial de centelleo
de 20 ml y la resina se lavó con 2 ml de agua. El vial se congeló y
se colocó en un liofilizador durante 18 h. El residuo bruto se
purificó mediante una cromatografía en gel de sílice para producir
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-isopropil-2-(3-pirrolidinoxi)benzoilamino)benzamida.
IS-MS, m/z: 479,0 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 1302:
- R = 2-amino-4-metiltiobutilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 527,0 (m+1).
- Ejemplo 1303:
- R = 2-(1-piperazinil)etilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 522,0 (m+1).
- Ejemplo 1304:
- R = 2-(2-piperidinil)etilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 521,0 (m+1).
- Ejemplo 1305:
- R = 2-(2-aminoetoxi)etilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 497,0 (m+1).
- Ejemplo 1306:
- R = 2-aminoetilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 453,0 (m+1).
- Ejemplo 1307:
- R = 4-aminobutilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 481,0 (m+1).
- Ejemplo 1308:
- R = 3-aminopropilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 467,0 (m+1).
- Ejemplo 1309:
- R = 4-piperidinilmetilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 507,0 (m+1).
- Ejemplo 1310:
- R = 3-piperidinilmetilo; Procedimiento H, excepto que se omitió la adición del anhídrido ftálico y que el material bruto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX, seguida de una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 507,0 (m+1), 505,1 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse
mediante la siguiente fórmula I-14
en la que R tiene el valor indicado
de R^{2}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir
de un correspondiente compuesto requerido de fórmula
HNR^{s}R^{t}, y los reactivos y las condiciones apropiados para
el procedimiento indicado, o mediante otro procedimiento
mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
R =
Piperidin-1-ilo;
Procedimiento
De una manera sustancialmente equivalente al
ejemplo 201, el ácido
2-(3-terc-butoxiaminopropoxi)-4-fluorobenzoico
(3,29 g, 10,5 mmol) y la
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
(2,60 g, 10,5 mmol) produjeron, después de la trituración del
producto bruto con éter, 4,1 g (71,9%) de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(0,100 g, 0,184 mmol) se pesó en un vial de 4 ml y se añadió
piperidina (0,5 ml). El recipiente de reacción cerrado se calentó a
110ºC durante 24 h. Después de enfriar, la reacción se diluyó con
diclorometano y se lavó con agua y salmuera, se secó y el
disolvente se eliminó al vacío para producir un aceite. El residuo
bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice para
producir 75,9 mg de un aceite viscoso. El aceite se trasladó a un
vial de centelleo de 20 ml se añadieron 2,5 ml de TFA:agua 95:5 y se
dejó el vial en reposo tapado durante 2 h . La reacción se diluyó
con agua (2,5 ml), se congeló y se liofilizó durante 18 h. La sal
bruta se purificó mediante una cromatografía en fase sólida SCX como
se describió en el procedimiento general A para producir 52,8 mg
(83,3%) del producto del título.
IS-MS, m/z: 508,0 (m+1), 506,1
(m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 1402:
- R = 4-tiomorfolinilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 525,9 (m+1), 524,1 (m-1).
- Ejemplo 1403:
- R = Pirrolidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 494,0 (m+1), 492,0 (m-1).
- Ejemplo 1404:
- R = 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 524,0 (m+1), 522,0 (m-1).
- Ejemplo 1405:
- R = 4-hidroxipiperidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 497,1 (m+1), 495,1 (m-1).
- Ejemplo 1406:
- R = 4-metilpiperazin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 523,1 (m+1), 521,0 (m-1).
- Ejemplo 1407:
- R = (S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 537,0 (m+1), 535,0 (m-1).
- Ejemplo 1408:
- R = (S)-3-aminopirrolidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 509,0 (m+1), 507,0 (m-1).
- Ejemplo 1409:
- R = (S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 538,0 (m+1), 536,0 (m-1).
- Ejemplo 1410:
- R = 3,4-dideshidropiridin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 606,1 (m+1), 604,1 (m-1).
- Ejemplo 1411:
- R = 3-hidroxipiperidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 624,1 (m+1), 622,2 (m-1).
- Ejemplo 1412:
- R = 3-carbamoilpiperidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 651,2 (m+1), 649,1 (m-1).
- Ejemplo 1413:
- R = 3-hidroxipirrolidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 610,1 (m+1), 608,2 (m-1).
- Ejemplo 1414:
- R = 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 637,2 (m+1), 635,2 (m-1).
- Ejemplo 1415:
- R = 4-carbamoilpiperidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 651,2 (m+1), 649,2 (m-1).
- Ejemplo 1416:
- R = 3-metilpiperidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 622,2 (m+1), 620,2 (m-1).
- Ejemplo 1417:
- R = Hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 622,2 (m+1), 620,1 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse
mediante la siguiente fórmula I-15
en la que R tiene el valor indicado
de R^{2}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir
de un correspondiente compuesto requerido de fórmula
HNR^{s}R^{t}, y los reactivos y las condiciones apropiados para
el procedimiento indicado, o mediante otro procedimiento
mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 1501:
- R = Piperidin-1-ilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 552,2 (m+1).
- Ejemplo 1502:
- R = 4-acetilpiperazin-1-ilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 595,2 (m+1).
- Ejemplo 1503:
- R = 1-azetidinilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 524,1 (m+1).
- Ejemplo 1504:
- R = (S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 582,2 (m+1).
- Ejemplo 1505:
- R = (S)-3-(acetilamino)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 595,2 (m+1).
- Ejemplo 1506:
- R = (R)-2-carbamoilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 581,2 (m+1).
- Ejemplo 1507:
- R = 4-carbamoilpiperidin-1-ilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 595,5 (m+1).
- Ejemplo 1508:
- R = 4-tiomorfolinilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 570,4 (m+1).
- Ejemplo 1509:
- R = 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); ^{1}RMN; IS-MS, m/z: 555,2 (m+1), 553,3 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1601
El 2,4-dihidroxibenzoato de
metilo (20,0 g, 0,119 mol) se disolvió en DMF (400 ml) y se
añadieron carbonato de potasio (17,2 g, 0,125 mol) y bromuro de
bencilo (21,4 g, 0,125 mol) utilizando más DMF (400 ml) para ayudar
a la transferencia. Se añadió yoduro de potasio (3,0 g) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno durante 48 h. La DMF se retiró al vacío y el residuo se
disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó
y el disolvente se eliminó al vacío para producir un sólido blanco
que recristalizó en acetato de etilo:hexano para producir 17,9 g
(61,1%) de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
El
4-benciloxi-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato
de metilo se preparó a partir del
4-benciloxi-2-hidroxibenzoato
de metilo y de la
1-Boc-4-hidroxipiperidina
utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo
21-C. El material bruto, en diclorometano, se filtró
y se purificó mediante una cromatografía sobre gel de sílice
utilizando un aparato de cromatografía de alta presión preparativa,
eluyendo con un gradiente de hexano:acetato de etilo de 9:1 a 4:1 a
3:1 para producir 12,8 g de un sólido blanco.
^{1}RMN
Análisis para C_{25}H_{31}NO_{6}:
Calc.: | C, 68,01; H, 7,08; N, 3,17; | |
Encontrado: | C, 67,84; H, 7,12; N, 3,22. |
\vskip1.000000\baselineskip
El
4-benciloxi-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato
de metilo (12,8 g) se disolvió en EtOH (135 ml). Se añadió un
catalizador de Pd al 10%/C (1,3 g) y la reacción se colocó bajo una
atmósfera de H_{2} (4,1 bar) durante 4 h a temperatura ambiente.
El catalizador se filtró y el etanol se eliminó al vació para
producir 9,15 g (89,7%) como una espuma blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-hidroxibenzoato
de metilo (9,13 g, 26,0 mmol) se disolvió en DMF. Se añadió
carbonato de potasio (7,19 g, 52,0 mmol), seguido de cloruro de
metoximetilo (2,51 g, 31,2 mmol), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente bajo un tubo de secado durante 24 h. Se
añadieron 1,2 eq. más de cloruro de metoximetilo y la reacción se
agitó durante 48 h más. La DMF se retiró al vacío. El residuo se
disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y el
disolvente se eliminó al vacío para producir 9,91 g (96,2%) de un
aceite viscoso.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera sustancialmente equivalente al
ejemplo 21-D, el
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoximetoxibenzoato
de metilo (9,90 g, 25,0 mmol) produjo 8,44 g (88,4%) del producto
deseado como un aceite viscoso.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera sustancialmente equivalente al
ejemplo 201, el ácido
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metoximetoxi)benzoico
(8,40 g, 22,0 mmol) y la
2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(5,85 g, 22,0 mmol) produjeron 6,84 g (49,2%) del producto deseado
como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metoximetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
(6,70 g, 10,7 mmol) se suspendió en metanol (18 ml). Se añadió HCl 4
N en dioxano (35 ml) y la disolución resultante se agitó a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La
reacción se enfrió hasta 0ºC y se extinguió cuidadosamente con
bicarbonato de sodio acuoso saturado. El precipitado resultante se
recogió y se secó en una estufa de vacío para producir un
rendimiento cuantitativo del producto del título como un polvo
blanco fino.
IS-MS, m/z: 485,1 (m+1), 483,1
(m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse
mediante la siguiente fórmula I-16
en la que R tiene el valor indicado
de R^{q}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir
de un agente alquilante requerido y el fenol descrito anteriormente
que corresponde con un compuesto de fórmula I-16, en
la que R es hidrógeno, y los reactivos y las condiciones apropiados
para el procedimiento indicado, o mediante otro procedimiento
mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesó una resina de Wang-PNP
(6,85 g, 10,1 mmol, 1,48 mmol/g) en un recipiente de reacción en
fase sólida de 100 ml y se añadió diclorometano (15 ml). Se añadió
N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-hidroxi-2-(piperidin-4-il-oxi)benzoilamino]benzamida
(5,16 g, 10,6 mmol) en
1-metilpirrolidin-2-ona
(15 ml), seguido de diisopropiletilamina (2,63 g, 20,3 mmol). El
recipiente se cerró y se colocó en un agitador de muñeca durante 24
h. La reacción se vertió en un embudo fritado tarado y la resina se
lavó con diclorometano y metanol alternativamente (4 veces cada
uno), seguido de diclorometano (3x). Un secado en la estufa de vacío
a temperatura ambiente produjo un rendimiento cuantitativo de la
resina deseada (0,981 mmol/g).
La anterior resina (50 mmol) se pesa en un vial
de 4 ml y se añade DMF (0,25 ml), seguido de metóxido de sodio (100
ml, 100,0 mmol, 0,5 N en MeOH). El vial se cierra y se deja en
reposo durante 15 min con agitación ocasional. Se añade el haluro
de alquilo (se añade yoduro de tetrabutilamonio catalítico a
cloruros de alquilo, y se emplean 2 eq. más de metóxido de sodio
para los haluros de alquilo que contiene sales de adición de ácidos
de aminas) y el vial cerrado se calienta a 60ºC en un rotador de
360º durante 48 h. La mezcla de reacción se traslada a un vial de
reacción en fase sólida de 3 ml. La resina se lava con DMF (2x),
diclorometano (2x), THF (2x), agua (2x), THF (2x), y diclorometano
(2x). Después de secar brevemente en la estufa de vacío, se añaden
2 ml de diclorometano:TFA 4:1 y el vial se coloca en un rotador de
360º durante 2 h. La reacción se drena hacia un vial de centelleo
de 20 ml y la resina se lava con 3 ml de diclorometano. Después de
concentrar durante la noche bajo un flujo de nitrógeno, el residuo
se suspende en diclorometano (1 ml) y MeOH (0,25 ml), y el
compuesto se purifica mediante una extracción en fase sólida SCX
como se describe en el procedimiento general A, seguido de una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente
discontinuo de cloroformo:MeOH 95:5 a cloroformo:MeOH 90:10 a
cloroformo:MeOH:(amoniaco 2 N en MeOH) 90:9:1 a
cloroformo:MeOH:(amoniaco 2 N en MeOH) 90:5:5 a
cloroformo:MeOH:(amoniaco 2 N en MeOH) 90:10:10 para producir el
producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 1602:
- R = 2-metoxietilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 543,0 (m+1), 541,0 (m-1).
- Ejemplo 1603:
- R = 2-amino-2-oxoetilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 541,9 (m+1), 540,0 (m-1).
- Ejemplo 1604:
- R = 2-fluoroetilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 530,9 (m+1), 529,0 (m-1).
- Ejemplo 1605:
- R = 1,2,4-oxadiazol-3-ilmetilo; Procedimiento K.
- Ejemplo 1606:
- R = Propargilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 522,9 (m+1), 521,0 (m-1).
- Ejemplo 1607:
- R = 2-etoxi-2-oxoetilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 570,9 (m+1), 569,0 (m-1).
- Ejemplo 1608:
- R = 3-metilbutilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 555,0 (m+1), 553,0 (m-1).
- Ejemplo 1609:
- R = Ciclopentilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 553,0 (m+1), 551,0 (m-1).
- Ejemplo 1610:
- R = Cicloheptilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 581,0 (m+1), 579,1 (m-1).
- Ejemplo 1611:
- R = 1-etilpropilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 555,0 (m+1), 553,0 (m-1).
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula I,
o su sal farmacéuticamente
aceptable, en la
que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos carbonos a los cuales están unidos, completan un benceno
sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4},
A^{5} es CR^{5}, y A^{6} es CR^{6}; en la que
R^{3} es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o
carboxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, halógeno, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, R^{f}O-, R^{f}O_{2}CCH_{2}O-,
HO(CH_{2})_{a}O- (en el que a es 2, 3 ó 4),
R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}CCH_{2}-, nitro o R^{g}NH-;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno; y
R^{6} es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o
metoxi;
en la que R^{f} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o bencilo; R^{g} es hidrógeno o
R^{h}SO_{2}-; y R^{h} es alquilo C_{1-4} o
dimetilamino; L^{1} es -CO-NH- o
-SO_{2}-NH-, de forma que
-L^{1}-Q^{1} es
-CO-NH-Q^{1} o
-SO_{2}-NH-Q^{1};
Q^{1} es Q^{1A}, Q^{1B}, o Q^{1C}, en
los que:
Q^{1A} es fenilo (en el que el fenilo puede
portar uno, dos o tres sustituyentes en la posición o las posiciones
3, 4 ó 5 seleccionados independientemente de halógeno,
trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi,
difluorometoxi, hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo,
nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi; y además
el fenilo puede portar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi
o nitro en la posición 2 y/o 6),
Q^{1B} es un anillo de heteroarilo de 5
miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 5 miembros un anillo
aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos
seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido a
L^{1} a través de un átomo de carbono, y que además puede portar
uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno, y que
puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que
no esté unido a un nitrógeno del anillo), y
Q^{1C} es un anillo de heteroarilo de 6
miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 6 miembros un anillo
aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos, y que
además puede portar uno o más sustituyentes amino, nitro, metoxi,
metiltio, trifluorometilo o metilo, y que puede portar uno o más
sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un
nitrógeno del anillo); o
-L^{1}-Q^{1} es
piperazinocarbonilo (en el que el piperazino puede portar un
sustituyente 4-metilo);
L^{2} es carbonilo o metileno;
R^{1} es
-(CH_{2})_{i}-Q-(CH_{2})_{j}-NR^{a}R^{b},
en el que:
- a)
- Q es un enlace sencillo; la suma de i y j es 2, 3 ó 4;
- b)
- Q es oxi; i es 2; y j es 2;
- c)
- Q es -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, o -CH(OH)-; i es 1; y j es 1;
- d)
- Q es ciclohexan-1,4-diilo; i es 0; y j es 0;
- e)
- Q es -CH{(CH_{2})_{2}.SCH_{3}}-; i es 1; y j es 0;
- f)
- Q es -CHR^{c}; i es 0 ó 1; j es 1; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{k}-, en el que k es 2 ó 3;
- g)
- Q es -CHR^{c}; i es 1 ó 2; j es 0; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{4}-;
- h)
- Q es -CHR^{c}; i es 0; j es 2; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}- (en los que el carbono CH_{2} está unido al nitrógeno); o
- i)
- Q es -CHR^{c}; i es 1; j es 2; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{2}-;
en la que, a menos que se haya definido
anteriormente,
R^{a} es hidrógeno o R^{d}; y R^{b} es
hidrógeno o alquilo C_{1-3} normal;
o NR^{a}R^{b} es un grupo amino cíclico
seleccionado de azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
piperidin-1-ilo,
3,4-dideshidropiperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
hexahidroazepin-1-ilo,
hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo
y octahidroazocin-1-ilo (pudiendo
portar dicho grupo cíclico uno o más sustituyentes metilo sobre un
carbono, o puede portar un sustituyente carbamoílo, hidroximetilo,
metoximetilo, 2-hidroxietilo,
pirrolidin-1-ilmetilo o
2-(pirrolidin-1-il)etilo
sobre un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino,
metilamino, dimetilamino,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo, (acil
C_{1-2})amino, o (alcoxi
C_{1-4})carbonilamino sobre un carbono que
no esté unido a un nitrógeno, un oxígeno o un azufre del anillo, o
que no esté unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede
portar un sustituyente alquilo C_{1-3},
ciclopentilo,
pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo,
2-hidroxietilo, acetilo, furanilcarbonilo, fenilo
(pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente cloro, metilo o
metoxi), piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo en un nitrógeno del
anillo en la posición 4); o NR^{a}R^{b} es
1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo
o N(CH_{2}R^{w})_{2};
R^{d} es alquilo C_{1-7}
(pudiendo portar dicho alquilo uno o más sustituyentes R^{e} sobre
un carbono que no esté unido directamente de otra forma a un
nitrógeno u oxígeno, en el que R^{e} es independientemente
hidroxi, alcoxi C_{1-3}, alquiltio
C_{1-3}, amino (pudiendo portar dicho amino un
grupo acetilo o uno o dos grupos alquilo C_{1-3}
que pueden ser iguales o diferentes) o amino cíclico
(seleccionándose dicho amino cíclico de
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo y
piperazin-1-ilo)), o R^{d} es
cicloalquilo C_{3-8} (pudiendo portar dicho
cicloalquilo uno o más sustituyentes metilo y/o puede portar uno o
más sustituyentes hidroxi sobre un carbono, incluyendo un carbono de
metilo, que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno
u oxígeno), o R^{d} es 3-fenilpropilo,
hexahidro-2-oxoazepin-3-ilo,
-CH_{2}R^{w}, -CH(CH_{3})R^{w},
-CH_{2}CH(OH)R^{w}, -CH_{2}CH=CHR^{w},
-(CH_{2})_{2}R^{w},
-CH_{2}CH(CH_{3})R^{w},
\alpha-(hidroximetil)bencilo, (alcoxi
C_{1-4})carbonilo, trifluoroacetilo,
-COCH_{2}R^{x}, -COYR^{y} (en el que Y es un enlace sencillo,
carbonilo o 1,2-etendiilo) o
-CZNH-(CH_{2})_{z}R^{z} (en el que z es 0, 1, 2 ó 3; y
Z es O o S); y en el que
R^{w} es alquilo C_{1-4},
etinilo, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-7}
(pudiendo portar dicho cicloalquilo uno o más sustituyentes metilo
y/o puede portar uno o más sustituyentes hidroxi sobre un carbono,
incluyendo un carbono de metilo, que no esté unido directamente de
otra forma a un nitrógeno u oxígeno),
tetrahidrofuran-2-ilo, fenilo (que
no está sustituido o que porta de uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, metilo,
trifluorometilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metilendioxi, nitro,
carboxi, metoxicarbonilo y ciano), o heteroarilo (siendo dicho
heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a
tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o es
un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos
de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un carbono y
puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o
nitrógeno);
R^{x} es carboximetilo, dimetilamino, tienilo,
piridinilo o 1-tetrazolilo;
R^{Y} es metilo, fenilo (que puede portar un
sustituyente flúor o metilo), o heteroarilo (siendo dicho
heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a
tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o es
un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos
de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un carbono y
puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o
nitrógeno); y
R^{z} es fenilo (que puede portar un
sustituyente flúor o metilo), tienilo o piridinilo, o (con la
condición de que z es 2 ó 3) R^{z} es alcoxi
C_{1-2}, di(alquil
C_{1-2})amino, o amino cíclico
(seleccionándose dicho amino cíclico de
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo y
tiomorfolin-4-ilo); o R^{1} es
4-oxociclohexilo; y
R^{2} es flúor, cloro, aminometilo,
1-aminoetilo,
1-amino-1-metiletilo,
-S(O)_{n}R^{n} (en el que n es 0, 1 ó 2), alquilo
C_{1-6}, fenilo (que puede portar un sustituyente
cloro o metoxi en la posición 4), tienilo,
-O-R^{q} o -NR^{s}R^{t}, en la que
R^{n} es alquilo
C_{1-2};
R^{q} es alquilo C_{1-6}
(pudiendo portar dicho alquilo un sustituyente flúor o metoxi en un
carbono que no esté unido a oxígeno), cicloalquilo
C_{3-7}, o -CH_{2}-R^{r} (en
el que R^{r} es etinilo, ciano, carbamoílo, (alcoxi
C_{1-2})carbonilo, fenilo o
1,2,4-triazol-3-ilo);
y en la que
R^{s} es hidrógeno, o alquilo
C_{1-6}, y R^{t} es hidrógeno o metilo, o
-NR^{s}R^{t} es un grupo amino cíclico seleccionado de
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
3,4-dideshidropiperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo, y
hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo
(pudiendo portar dicho grupo cíclico uno o más sustituyentes metilo
sobre un carbono, o puede portar un sustituyente carbamoílo,
hidroximetilo, metoximetilo, o 2-hidroxietilo sobre
un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino,
metilamino, dimetilamino, (acil
_{1-2})amino, o (alcoxi
_{1-4})carbonilamino sobre un carbono que
no esté unido a un nitrógeno, oxígeno o azufre del anillo, ni esté
unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede portar un
sustituyente alquilo C_{1-3}, acetilo,
hidroxiacetilo o acetoxiacetilo sobre un nitrógeno del anillo en la
posición 4);
o -OR^{1} representa
1-(4-piridil)piperidin-4-ilcarbonilamino,
y R^{2} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que:
halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo; acilo
C_{1-2} es formilo o acetilo; para un grupo
alquilo o para la porción alquílica de un grupo alquiltio: alquil
C_{1-2} es metilo o etilo; alquilo
C_{1-3} normal es metilo, etilo o propilo; alquilo
C_{1-3} es metilo, etilo, propilo o isopropilo;
alquilo C_{1-4} es metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, o t-butilo; alquilo
C_{1-6} es metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, t-butilo, pentilo o hexilo; alquilo
C_{1-7} es metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, t-butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, pentilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
3,3-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-(1-metiletil)-2-metilpropilo
o heptilo; cicloalquilo C_{3-6} es ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; cicloalquilo
C_{3-7} es ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; cicloalquilo
C_{3-8} es ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que:
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es flúor, cloro, metoxicarbonilo,
carboxi, nitro o amino, y R^{5} es hidrógeno; o
R^{4} es hidrógeno, y R^{5} es hidrógeno,
flúor, cloro, yodo o ciano; y
R^{6} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto según la reivindicación 1, 2 ó
3, en el que:
L^{1} es -CO-NH-, de forma que
-L^{1}-Q^{1} es
-CO-NH-Q^{1};
Q^{1A} es 2-fluorofenilo,
2-metoxifenilo, 4-acetilfenilo,
4-clorofenilo, 4-metoxifenilo,
4-metiltiofenilo, 4-nitrofenilo,
2,4-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
4-bromo-2-clorofenilo,
4-cloro-2-metilfenilo,
2-cloro-4-nitrofenilo,
4-metoxi-2-nitrofenilo
o 2,4,6-triclorofenilo;
Q^{1B} es 2-tiazolilo,
4-metiltiazol-2-ilo,
5-metilisoxazol-3-ilo
o
1-metilpirazol-4-ilo;
y
Q^{1C} es 2-piridinilo,
5-fluoropiridin-2-ilo,
5-cloropiridin-2-ilo,
5-metilpiridin-2-ilo,
5-trifluorometilpiridin-2-ilo,
3-metilpiridin-2-ilo,
3-nitropiridin-2-ilo,
3,5-dicloropiridin-2-ilo,
4,6-dimetilpiridin-2-ilo
o
5-cloropirimidin-2-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que:
R^{1} es
-(CH_{2})_{2}-NR^{a}R^{b},
-(CH_{2})_{3}-NR^{a}R^{b},
-(CH_{2})_{4}-NR^{a}R^{b},
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-NR^{a}R^{b},
-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-NR^{a}R^{b},
-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-NR^{a}R^{b}, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{a}R^{b}, 1,4-ciclohexil-NR^{a}R^{b}, -CH_{2}-CH{(CH_{2})_{2}-SCH_{3}}CH_{2}-NR^{a}R^{b}, 3-pirrolidinilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3-pirrolidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3-piperidinilo que porta un grupo R^{a} en el nitrógeno, 3-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 2-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 2-(2-piperidinil)etilo que porta un grupo R^{a} en el nitrógeno, 4-piperidinilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3,3-dimetilpiperidin-4-ilo que porta R^{a} en el nitrógeno, o 4-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno;
-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-NR^{a}R^{b}, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{a}R^{b}, 1,4-ciclohexil-NR^{a}R^{b}, -CH_{2}-CH{(CH_{2})_{2}-SCH_{3}}CH_{2}-NR^{a}R^{b}, 3-pirrolidinilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3-pirrolidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3-piperidinilo que porta un grupo R^{a} en el nitrógeno, 3-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 2-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 2-(2-piperidinil)etilo que porta un grupo R^{a} en el nitrógeno, 4-piperidinilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3,3-dimetilpiperidin-4-ilo que porta R^{a} en el nitrógeno, o 4-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno;
R^{a} es hidrógeno o R^{d}; y R^{b} es
hidrógeno, metilo, etilo o propilo;
o NR^{a}R^{b} es
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
2-metilpirrolidin-1-ilo,
2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo,
2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo,
2-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-ilo,
2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-ilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilo,
2-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo,
3-(acetilamino)pirrolidin-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
piperidin-1-ilo,
2-metilpiperidin-1-ilo,
4-metilpiperidin-1-ilo,
2,6-dimetilpiperidin-1-ilo,
3,5-dimetilpiperidin-1-ilo,
3-carbamoilpiperidin-1-ilo,
4-carbamoilpiperidin-1-ilo,
2-(hidroximetil)piperidin-1-ilo,
3-(hidroximetil)piperidin-1-ilo,
4-(hidroximetil)piperidin-1-ilo,
2-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo,
2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-ilo,
4-hidroxipiperidin-1-ilo,
4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-ilo,
4-(piperidin-1-il)piperidin-1-ilo,
3,4-dideshidropiperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
3,5-dimetilmorfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-ciclopentilpiperazin-1-ilo,
4-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo,
4-acetilpiperazin-1-ilo,
4-(furan-1-ilcarbonil)piperazin-1-ilo,
4-fenilpiperazin-1-ilo,
4-(2-clorofenil)piperazin-1-ilo,
4-(3-clorofenil)piperazin-1-ilo,
4-(3-metilfenil)piperazin-1-ilo,
4-(2-metoxifenil)piperazin-1-ilo,
4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilo,
4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilo,
4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-ilo,
4-(pirazin-2-il)-piperazin-1-ilo,
hexahidroazepin-1-ilo,
2,2,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo,
3,3,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo,
4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo,
octahidroazocin-1-ilo,
1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo,
di(tiofen-2-ilmetil)amino,
di(2-metilbencil)amino o
di(ciclopropilmetil)amino; y
R^{d} es metilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, pentilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, hexilo,
3,3-dimetilbutilo,
1-(1-metiletil)-2-metilpropilo,
2-hidroxietilo,
2-hidroxi-1-metiletilo,
2-hidroxi-1,1-dimetiletilo,
1-hidroximetil-2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
3-hidroxi-2-metilpropilo,
4-hidroxibutilo,
1-hidroximetilpropilo,
3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo,
1-hidroximetil-2-metilpropilo,
1-hidroximetil-2,2-dimetilpropilo,
1-hidroximetil-3-metiltiopropilo,
1-hidroximetil-3-metilbutilo,
2-metoxietilo, 2-metiltioetilo,
2-(dimetilamino)etilo,
1-metil-2-(dimetilamino)etilo,
2,2-dimetil-3-(dimetilamino)propilo,
2-(acetilamino)etilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
2-(piperidin-1-il)etilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, 3-metilciclohexilo,
4-metilciclohexilo,
trans-4-hidroxiciclohexilo,
1-(hidroximetil)ciclopentilo, 3-fenilpropilo
o
hexahidro-2-oxoazepin-3-ilo,
o R^{d} es -CH_{2}R^{w}, en el que R^{w} es etinilo,
ciclopropilo, tetrahidrofuran-2-ilo,
fenilo, 2-fluorofenilo,
2-clorofenilo, 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo,
2,6-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo,
2-hidroxifenilo,
2-hidroxi-3-metoxifenilo,
2,3-metilendioxifenilo,
2-nitrofenilo, 2-carboxifenilo,
2-metoxicarbonilfenilo,
2-cianofenilo, 2-furanilo,
2-tienilo,
3-metiltien-2-ilo,
3-tienilo, 2-imidazolilo,
5-metilimidazol-4-ilo,
2-tiazolilo, 2-piridinilo,
3-piridinilo o 4-piridinilo, o
R^{d} es -CH(CH_{3})R^{w}, en el que R^{w} es
fenilo o 2-piridinilo, o R^{d} es
-CH_{2}CH(OH)R^{w}, en el que R^{w} es metilo,
t-butilo o trifluorometilo, o R^{d} es
-CH_{2}CH=CHR^{w}, en el que R^{w} es fenilo o
2-furanilo, o R^{d} es
-(CH_{2})_{2}R^{w},
en el que R^{w} es fenilo o 2-tienilo, o R^{d} es -CH_{2}CH(CH_{3})R^{w}, en el que R^{w} es fenilo, o R^{d} es \alpha-(hidroximetil)bencilo, t-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo, o R^{d} es -COCH_{2}R^{x}, en el que R^{x} es carboximetilo, dimetilamino, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridinilo o 1-tetrazolilo, o R^{d} es -CORY, en el que RY es metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-tienilo, 3-metiltien-2-ilo, 3-tienilo, 1-metilpirrol-2-ilo o 1-metilpirazol-5-ilo, o R^{d} es -CO-CO-RY, en el que RY is metilo, 2-furanilo o 2-tienilo, o R^{d} es -CONHR^{z}, en el que R^{z} es 2-fluorofenilo o 4-fluorofenilo, o R^{d} es -CONH-(CH_{2})_{2}R^{z}, en el que R^{z} es 2-tienilo, o R^{d} es -CSNHR^{z}, en el que R^{z} es 2-fluorofenilo, o R^{d} es -CSNH-CH_{2}-R^{z}, en el que R^{z} es 3-piridinilo, o R^{d} es -CSNH-(CH_{2})_{2}R^{z}, en el que R^{z} es metoxi, o R^{d} es -CSNH-(CH_{2})_{3}R^{z}, en el que R^{z} es metoxi, dimetilamino, dietilamino o morfolin-4-ilo;
en el que R^{w} es fenilo o 2-tienilo, o R^{d} es -CH_{2}CH(CH_{3})R^{w}, en el que R^{w} es fenilo, o R^{d} es \alpha-(hidroximetil)bencilo, t-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo, o R^{d} es -COCH_{2}R^{x}, en el que R^{x} es carboximetilo, dimetilamino, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridinilo o 1-tetrazolilo, o R^{d} es -CORY, en el que RY es metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-tienilo, 3-metiltien-2-ilo, 3-tienilo, 1-metilpirrol-2-ilo o 1-metilpirazol-5-ilo, o R^{d} es -CO-CO-RY, en el que RY is metilo, 2-furanilo o 2-tienilo, o R^{d} es -CONHR^{z}, en el que R^{z} es 2-fluorofenilo o 4-fluorofenilo, o R^{d} es -CONH-(CH_{2})_{2}R^{z}, en el que R^{z} es 2-tienilo, o R^{d} es -CSNHR^{z}, en el que R^{z} es 2-fluorofenilo, o R^{d} es -CSNH-CH_{2}-R^{z}, en el que R^{z} es 3-piridinilo, o R^{d} es -CSNH-(CH_{2})_{2}R^{z}, en el que R^{z} es metoxi, o R^{d} es -CSNH-(CH_{2})_{3}R^{z}, en el que R^{z} es metoxi, dimetilamino, dietilamino o morfolin-4-ilo;
o R^{1} es
4-oxociclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que R^{2} es flúor,
cloro, 1-aminoetilo,
1-amino-1-metiletilo,
metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilo,
t-butilo, 4-clorofenilo,
4-metoxifenilo, 3-tienilo, metoxi,
2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi,
isopropoxi, 1-etilpropoxi,
3-metilbutoxi, ciclopentiloxi, cicloheptiloxi,
propargiloxi,
2-amino-2-oxoetoxi,
2-etoxi-2-oxoetoxi,
benciloxi,
1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi,
dimetilamino, azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
(R)-2-carbamoilpirrolidin-1-ilo,
(S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilo,
3-aminopirrolidin-1-ilo,
(S)-3-aminopirrolidin-1-ilo,
(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo,
3-(t-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-ilo,
(S)-3-(acetilamino)pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
3-metilpiperidin-1-ilo,
3-carbamoilpiperidin-1-ilo,
4-carbamoilpiperidin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo,
3-hidroxipiperidin-1-ilo,
4-hidroxipiperidin-1-ilo,
3,4-dideshidropiperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-acetilpiperazin-1-ilo,
hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo
o
4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que:
cada uno de R^{3}, R^{5} y R^{6} es
hidrógeno, y R^{4} es metoxicarbonilo; o
cada uno de R^{3}, R^{4}y R^{6} es
hidrógeno, y R^{5} es hidrógeno, flúor o cloro;
L^{1} es -CO-NH-, de forma que
-L^{1}-Q^{1}- es
-CO-NH-Q^{1}; y
Q^{1} es
5-cloropiridin-2-ilo,
5-fluoropiridin-2-ilo,
o
6-cloropiridazin-3-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto según la reivindicación 7, en el
que:
cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{6} es
hidrógeno, y R^{5} es hidrógeno o flúor; y
Q^{1} es
5-cloropiridin-2-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que R^{a} es hidrógeno
o metilo, y R^{b} es hidrógeno o metilo; o R^{a} es hidrógeno o
metilo, y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}- o
-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en
el que R^{1} es 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 4-piperidinilo o
1-metilpiperidin-4-ilo.
11. Una composición farmacéutica que comprende,
en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptables, un compuesto de fórmula I (o su sal
farmacéuticamente aceptable) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10.
12. Un compuesto de fórmula I, o su sal, según
una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su
uso en terapia.
13. Un compuesto de fórmula I, o su sal, según
una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su
uso como agente antitrombótico.
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