ES2339138T3 - Derivados de eteres aromaticos utiles como inhibidores de la trombina. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que A3, A4, A5 y A6, junto con los dos carbonos a los cuales están unidos, completan un benceno sustituido en el que A3 es CR3, A4 es CR4, A5 es CR5, y A6 es CR6; en la que R3 es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o carboxi; uno de R4 y R5 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, RfO-, RfO2CCH2O-, HO(CH2)aO- (en el que a es 2, 3 ó 4), RfO2C-, RfO2CCH2-, nitro o RgNH-; el otro de R4 y R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi; en la que Rf es hidrógeno, alquilo C1-4 o bencilo; Rg es hidrógeno o RhSO2-; y Rh es alquilo C1-4 o dimetilamino; L1 es -CO-NH- o -SO2-NH-, de forma que -L1-Q1 es -CO-NH-Q1 o -SO2-NH-Q1; Q1 es Q1A, Q1B, o Q1C, en los que: Q1A es fenilo (en el que el fenilo puede portar uno, dos o tres sustituyentes en la posición o las posiciones 3, 4 ó 5 seleccionados independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi, difluorometoxi, hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi; y además el fenilo puede portar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro en la posición 2 y/o 6), Q1B es un anillo de heteroarilo de 5 miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 5 miembros un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido a L1 a través de un átomo de carbono, y que además puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno, y que puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno del anillo), y Q1C es un anillo de heteroarilo de 6 miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 6 miembros un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos, y que además puede portar uno o más sustituyentes amino, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo, y que puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno del anillo); o -L1-Q1 es piperazinocarbonilo (en el que el piperazino puede portar un sustituyente 4-metilo); L2 es carbonilo o metileno; R1 es -(CH2)i-Q-(CH2)j-NRaRb, en el que: a) Q es un enlace sencillo; la suma de i y j es 2, 3 ó 4; b) Q es oxi; i es 2; y j es 2; c) Q es -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, o -CH(OH)-; i es 1; y j es 1; d) Q es ciclohexan-1,4-diilo; i es 0; y j es 0; e) Q es -CH{(CH2)2.SCH3}; i es 1; y j es 0; f) Q es -CHRc; i es 0 ó 1; j es 1; y Rb y Rc juntos son -(CH2)k-, en el que k es 2 ó 3; g) Q es -CHRc; i es 1 ó 2; j es 0; y Rb y Rc juntos son -(CH2)4-; h) Q es -CHRc; i es 0; j es 2; y Rb y Rc juntos son -(CH2)2- o -C(CH3)2-CH2- (en los que el carbono CH2 está unido al nitrógeno); o i) Q es -CHRc; i es 1; j es 2; y Rb y Rc juntos son -(CH2)2-; en la que, a menos que se haya definido anteriormente, Ra es hidrógeno o Rd; y Rb es hidrógeno o alquilo C1-3 normal; o NRaRb es un grupo amino cíclico seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, hexahidroazepin-1-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo y octahidroazocin-1-ilo (pudiendo portar dicho grupo cíclico uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente carbamoílo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-hidroxietilo, pirrolidin-1-ilmetilo o 2-(pirrolidin-1-il)etilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, (acil C1-2)amino, o (alcoxi C1-4)carbonilamino sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno, un oxígeno o un azufre del anillo, o que no esté unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede portar un sustituyente alquilo C1-3, ciclopentilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilo, acetilo, furanilcarbonilo, fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente cloro, metilo o metoxi), piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo en un nitrógeno del anillo en la posición 4); o NRaRb es 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo o N(CH2Rw)2; Rd es alquilo C1-7 (pudiendo portar dicho alquilo uno o más sustituyentes Re sobre un carbono que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno, en el que Re es independientemente hidroxi, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3, amino (pudiendo portar dicho amino un grupo acetilo o uno o dos grupos alquilo C1-3 que pueden ser iguales o diferentes) o amino cíclico (seleccionándose dicho amino cíclico de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo)), o Rd es cicloalquilo C3-8 (pudiendo portar dicho cicloalquilo uno o más sustituyentes metilo y/o puede portar uno o más sustituyentes hidroxi sobre un carbono, incluyendo un carbono de metilo, que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno), o Rd es 3-fenilpropilo, hexahidro-2-oxoazepin-3-ilo, -CH2Rw, -CH(CH3)Rw, -CH2CH(OH)Rw, -CH2CH=CHRw, -(CH2)2Rw, -CH2CH(CH3)Rw, α-(hidroximetil)bencilo, (alcoxi C1-4)carbonilo, trifluoroacetilo, -COCH2Rx, -COYRy (en el que Y es un enlace sencillo, carbonilo o 1,2-etendiilo) o -CZNH-(CH2)zRz (en el que z es 0, 1, 2 ó 3; y Z es O o S); y en el que Rw es alquilo C1-4, etinilo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-7 (pudiendo portar dicho cicloalquilo uno o más sustituyentes metilo y/o puede portar uno o más sustituyentes hidroxi sobre un carbono, incluyendo un carbono de metilo, que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno), tetrahidrofuran-2-ilo, fenilo (que no está sustituido o que porta de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metilendioxi, nitro, carboxi, metoxicarbonilo y ciano), o heteroarilo (siendo dicho heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un carbono y puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno); Rx es carboximetilo, dimetilamino, tienilo, piridinilo o 1-tetrazolilo; RY es metilo, fenilo (que puede portar un sustituyente flúor o metilo), o heteroarilo (siendo dicho heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un carbono y puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno); y Rz es fenilo (que puede portar un sustituyente flúor o metilo), tienilo o piridinilo, o (con la condición de que z es 2 ó 3) Rz es alcoxi C1-2, di(alquil C1-2)amino, o amino cíclico (seleccionándose dicho amino cíclico de pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y tiomorfolin-4-ilo); o R1 es 4-oxociclohexilo; y R2 es flúor, cloro, aminometilo, 1-aminoetilo, 1-amino-1-metiletilo, -S(O)nRn (en el que n es 0, 1 ó 2), alquilo C1-6, fenilo (que puede portar un sustituyente cloro o metoxi en la posición 4), tienilo, -O-Rq o -NRsRt, en la que Rn es alquilo C1-2; Rq es alquilo C1-6 (pudiendo portar dicho alquilo un sustituyente flúor o metoxi en un carbono que no esté unido a oxígeno), cicloalquilo C3-7, o -CH2-Rr (en el que Rr es etinilo, ciano, carbamoílo, (alcoxi C1-2)carbonilo, fenilo o 1,2,4-triazol-3-ilo); y en la que Rs es hidrógeno, o alquilo C1-6, y Rt es hidrógeno o metilo, o -NRsRt es un grupo amino cíclico seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, y hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo (pudiendo portar dicho grupo cíclico uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente carbamoílo, hidroximetilo, metoximetilo, o 2-hidroxietilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, (acil 1-2)amino, o (alcoxi 1-4)carbonilamino sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno, oxígeno o azufre del anillo, ni esté unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede portar un sustituyente alquilo C1-3, acetilo, hidroxiacetilo o acetoxiacetilo sobre un nitrógeno del anillo en la posición 4); o -OR1 representa 1-(4-piridil)piperidin-4-ilcarbonilamino, y R2 es hidrógeno.

Description

Derivados de éteres aromáticos útiles como inhibidores de la trombina.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EEUU nº 60/630.984, presentada el 24 de noviembre de 2004.
Esta invención se refiere a éteres aromáticos que muestran actividad como inhibidores de la trombina y/o del factor Xa y, por consiguiente, que son útiles antitrombóticos en seres humanos. En particular, se refiere a éteres aromáticos que tienen una alta actividad anticoagulante, una buena exposición oral y actividad antitrombótica. Por tanto, esta invención se refiere a nuevos éteres aromáticos que son inhibidores de la trombina y/o el factor Xa, a composiciones farmacéuticas que contienen los éteres aromáticos como ingredientes activos, y al uso de los éteres aromáticos como anticoagulantes para la profilaxis y el tratamiento de trastornos tromboembólicos, como trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, en particular isquemia de miocardio, infarto de miocardio y trombosis cerebral, estados hipercoagulables generales y estados hipercoagulables locales, como después de operaciones de angioplastia y de bypass coronario, y lesiones generalizadas en tejidos que se relacionen con procesos inflamatorios. Además, los éteres aromáticos con útiles como anticoagulantes en aplicaciones in vitro.
El proceso de coagulación de la sangre, la trombosis, es activado por una compleja cascada proteolítica que conduce a la formación de trombina. La trombina elimina proteolíticamente péptidos de activación de las cadenas A\alpha y B\beta del fibrinógeno, que es soluble en el plasma sanguíneo, iniciando la formación de fibrina insoluble. La formación de trombina a partir de protrombina es catalizada por el factor Xa.
En la actualidad, la anticoagulación se logra mediante la administración de heparinas y cumarinas. El control farmacológico parenteral de la coagulación y la trombosis se basa en la inhibición de la trombina mediante el uso de heparinas. Las heparinas actúan indirectamente sobre la trombina acelerando el efecto inhibidor de la antitrombina III endógena (el principal inhibidor fisiológico de la trombina). Debido a que los niveles de antitrombina III varían en el plasma, y debido a que la trombina unida a los coágulos parece resistente a este mecanismo indirecto, las heparinas pueden ser un tratamiento ineficaz. Debido a que se cree que los ensayos de coagulación están asociados con la eficacia y la seguridad, los niveles de heparina deben controlarse con los ensayos de coagulación (en particular el ensayo del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)). Las cumarinas impiden la generación de trombina bloqueando la gamma-carboxilación postraduccional en la síntesis de protrombina y otras proteínas de este tipo. Debido a su mecanismo de acción, el efecto de las cumarinas sólo puede desarrollarse con lentitud, 6-24 horas después de la administración. Además, no son anticoagulantes selectivos. Las cumarinas también requieren un control con los ensayos de coagulación (en particular el ensayo del tiempo de protrombina (PT)). En fechas recientes, ha aumentado el interés en moléculas sintéticas pequeñas que muestren una potente inhibición directa de la trombina y del factor Xa. Véase, por ejemplo, B.Y. Zhu y R.M. Scarborough, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2000), 35, 83-102, Factor Xa Inhibitors: Recent Advances in Anticoagulant Agents. Aunque las heparinas y las cumarinas son anticoagulantes eficaces, aún son necesarios anticoagulantes que actúen de forma selectiva sobre el factor Xa y/o la trombina y que, independientemente de la antitrombina III, ejerzan una acción inhibidora poco tiempo después de su administración, preferiblemente mediante la vía oral, y que no interfieran con la lisis de los coágulos sanguíneos, que es necesaria para mantener la homeostasis. Los documentos WO 02/064567, WO 00/39111 y WO 99/00127 se refieren a carboxamidas sustituidas, amidas aromáticas y derivados de carboximidamida, respectivamente, demostrando todas ellas actividad como inhibidores del factor Xa y, por consiguiente, son antitrombóticos útiles.
La presente invención se basa en el descubrimiento de que los éteres aromáticos de la presente invención, según se definen a continuación, son potentes inhibidores de la trombina y/o el factor Xa, que pueden tener una alta biodisponibilidad tras la administración oral.
Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I
1
o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los cuales están unidos, completan un benceno sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4}, A^{5} es CR^{5}, y A^{6} es CR^{6}; en la que
R^{3} es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o carboxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, R^{f}O-, R^{f}O_{2}CCH_{2}O-, HO(CH_{2})_{a}O- (en el que a es 2, 3 ó 4), R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}CCH_{2}-, nitro o R^{g}NH-;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno; y
R^{6} es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi;
en la que R^{f} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o bencilo; R^{g} es hidrógeno o R^{h}SO_{2}-; y R^{h} es alquilo C_{1-4} o dimetilamino; L^{1} es -CO-NH- o -SO_{2}-NH-, de forma que -L^{1}-Q^{1} es -CO-NH-Q^{1} o -SO_{2}-NH-Q^{1};
Q^{1} es Q^{1A}, Q^{1B}, o Q^{1C}, en los que:
Q^{1A} es fenilo (en el que el fenilo puede portar uno, dos o tres sustituyentes en la posición o las posiciones 3, 4 ó 5 seleccionados independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi, difluorometoxi, hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi; y además el fenilo puede portar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro en la posición 2 y/o 6),
Q^{1B} es un anillo de heteroarilo de 5 miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 5 miembros un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido a L^{1} a través de un átomo de carbono, y que además puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno, y que puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno del anillo), y
Q^{1C} es un anillo de heteroarilo de 6 miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 6 miembros un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos, y que además puede portar uno o más sustituyentes amino, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo, y que puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno del anillo); o
-L^{1}-Q^{1} es piperazinocarbonilo (en el que el piperazino puede portar un sustituyente 4-metilo);
L^{2} es carbonilo o metileno;
R^{1} es -(CH_{2})_{i}-Q-(CH_{2})_{j}-NR^{a}R^{b}, en el que:
a)
Q es un enlace sencillo; la suma de i y j es 2, 3 ó 4;
b)
Q es oxi; i es 2; y j es 2;
c)
Q es -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, o -CH(OH)-; i es 1; y j es 1;
d)
Q es ciclohexan-1,4-diilo; i es 0; y j es 0;
e)
Q es -CH{(CH_{2})_{2}.SCH_{3}}-; i es 1; y j es 0;
f)
Q es -CHR^{c}; i es 0 ó 1; j es 1; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{k}-, en el que k es 2 ó 3;
g)
Q es -CHR^{c}; i es 1 ó 2; j es 0; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{4}-;
h)
Q es -CHR^{c}; i es 0; j es 2; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}- (en los que el carbono CH_{2} está unido al nitrógeno); o
i)
Q es -CHR^{c}; i es 1; j es 2; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{2}-;
en la que, a menos que se haya definido anteriormente,
R^{a} es hidrógeno o R^{d}; y R^{b} es hidrógeno o alquilo C_{1-3} normal;
o NR^{a}R^{b} es un grupo amino cíclico seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, hexahidroazepin-1-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo y octahidroazocin-1-ilo (pudiendo portar dicho grupo cíclico uno o más (por ejemplo, de uno a tres) sustituyentes metilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente carbamoílo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-hidroxietilo, pirrolidin-1-ilmetilo o 2-(pirrolidin-1-il)etilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, (acil C_{1-2})amino, o (alcoxi C_{1-4})carbonilamino sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno, un oxígeno o un azufre del anillo, o que no esté unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede portar un sustituyente alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilo, acetilo, furanilcarbonilo, fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente cloro, metilo o metoxi), piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo en un nitrógeno del anillo en la posición 4); o NR^{a}R^{b} es 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo o N(CH_{2}R^{w})_{2};
R^{d} es alquilo C_{1-7} (pudiendo portar dicho alquilo uno o más (por ejemplo, uno o dos) sustituyentes R^{e} sobre un carbono que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno, en el que R^{e} es independientemente hidroxi, alcoxi C_{1-3}, alquiltio C_{1-3}, amino (pudiendo portar dicho amino un grupo acetilo o uno o dos grupos alquilo C_{1-3} que pueden ser iguales o diferentes) o amino cíclico (seleccionándose dicho amino cíclico de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo)), o R^{d} es cicloalquilo C_{3-8} (pudiendo portar dicho cicloalquilo uno o más (por ejemplo, de uno a tres) sustituyentes metilo y/o puede portar uno o más (por ejemplo, uno o dos) sustituyentes hidroxi sobre un carbono, incluyendo un carbono de metilo, que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno), o R^{d} es 3-fenilpropilo, hexahidro-2-oxoazepin-3-ilo, -CH_{2}R^{w}, -CH(CH_{3})R^{w}, -CH_{2}CH(OH)R^{w}, -CH_{2}CH=CHR^{w}, -(CH_{2})_{2}R^{w}, -CH_{2}CH(CH_{3})R^{w}, \alpha-(hidroximetil)bencilo, (alcoxi C_{1-4})carbonilo, trifluoroacetilo, -COCH_{2}R^{x}, -COYR^{y} (en el que Y es un enlace sencillo, carbonilo o 1,2-etendiilo) o -CZNH-(CH_{2})_{z}R^{z} (en el que z es 0, 1, 2 ó 3; y Z es O o S); y en el que
R^{w} es alquilo C_{1-4}, etinilo, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-7} (pudiendo portar dicho cicloalquilo uno o más (por ejemplo, de uno a tres) sustituyentes metilo y/o puede portar uno o más (por ejemplo, uno ó dos) sustituyentes hidroxi sobre un carbono, incluyendo un carbono de metilo, que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno), tetrahidrofuran-2-ilo, fenilo (que no está sustituido o que porta de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metilendioxi, nitro, carboxi, metoxicarbonilo y ciano), o heteroarilo (siendo dicho heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un carbono y puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno);
R^{x} es carboximetilo, dimetilamino, tienilo, piridinilo o 1-tetrazolilo;
R^{Y} es metilo, fenilo (que puede portar un sustituyente flúor o metilo), o heteroarilo (siendo dicho heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un carbono y puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno); y
R^{z} es fenilo (que puede portar un sustituyente flúor o metilo), tienilo o piridinilo, o (con la condición de que z es 2 ó 3) R^{z} es alcoxi C_{1-2}, di(alquil C_{1-2})amino, o amino cíclico (seleccionándose dicho amino cíclico de pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y tiomorfolin-4-ilo); o R^{1} es 4-oxociclohexilo; y
R^{2} es flúor, cloro, aminometilo, 1-aminoetilo, 1-amino-1-metiletilo, -S(O)_{n}R^{n} (en el que n es 0, 1 ó 2), alquilo C_{1-6}, fenilo (que puede portar un sustituyente cloro o metoxi en la posición 4), tienilo, -O-R^{q} o -NR^{s}R^{t}, en la que
R^{n} es alquilo C_{1-2};
R^{q} es alquilo C_{1-6} (pudiendo portar dicho alquilo un sustituyente flúor o metoxi en un carbono que no esté unido a oxígeno), cicloalquilo C_{3-7}, o -CH_{2}-R^{r} (en el que R^{r} es etinilo, ciano, carbamoílo, (alcoxi C_{1-2})carbonilo, fenilo o 1,2,4-triazol-3-ilo); y en la que
R^{s} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6}, y R^{t} es hidrógeno o metilo, o -NR^{s}R^{t} es un grupo amino cíclico seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, y hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo (pudiendo portar dicho grupo cíclico uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente carbamoílo, hidroximetilo, metoximetilo, o 2-hidroxietilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, (acil _{1-2})amino, o (alcoxi _{1-4})carbonilamino sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno, oxígeno o azufre del anillo, ni esté unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede portar un sustituyente alquilo C_{1-3}, acetilo, hidroxiacetilo o acetoxiacetilo sobre un nitrógeno del anillo en la posición 4);
o -OR^{1} representa 1-(4-piridil)piperidin-4-ilcarbonilamino, y R^{2} es hidrógeno.
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Tal como se emplea en la presente, la expresión "un compuesto de fórmula I" o la expresión "un compuesto de la invención" incluye el compuesto y cualquier profármaco convencional de éste, así como la sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco.
En esta memoria se emplean las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario: halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo; alquilo, alcoxi, etc. indican grupos lineales y ramificados, pero si un radical individual se denomina "propilo" sólo incluye el radical de cadena lineal ("normal"), indicándose específicamente el isómero de cadena ramificada como "isopropilo".
Los valores concretos para los grupos e intervalos definidos en la presente incluyen los siguientes: halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo; acilo C_{1-2} es formilo o acetilo; para un grupo alquilo o para la porción alquílica de un grupo alquiltio: alquil C_{1-2} es metilo o etilo; alquilo C_{1-3} normal es metilo, etilo o propilo; alquilo C_{1-3} es metilo, etilo, propilo o isopropilo; alquilo C_{1-4} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o t-butilo; alquilo C_{1-6} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo o hexilo; alquilo C_{1-7} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-(1-metiletil)-2-metilpropilo o heptilo; cicloalquilo C_{3-6} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; cicloalquilo C_{3-7} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; cicloalquilo C_{3-8} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I (o sus sales o profármacos, etc.) pueden existir y pueden aislarse en formas isómeras, incluyendo formas tautómeras, isómeros cis o trans, así como formas ópticamente activas, racémicas o diastereómeras. Debe entenderse que la presente invención incluye un compuesto de fórmula I en cualquiera de las formas tautómeras o como sus mezclas; o como una mezcla de diastereómeros, así como en forma de un diastereómero individual, y que la presente invención incluye un compuesto de fórmula I como una mezcla de enantiómeros, así como en forma de un enantiómero individual, poseyendo cualquiera de dichas mezclas o formas propiedades inhibidoras contra la trombina y/o el factor Xa, siendo muy conocido en la técnica el modo de preparar o aislar las formas particulares y la forma en que se determinan las propiedades inhibidoras contra la trombina y/o el factor Xa mediante ensayos convencionales, incluyendo los descritos a continuación.
Además, un compuesto de fórmula I (o su sal o profármaco, etc.) puede mostrar polimorfismo o puede formar un solvato con agua o un disolvente orgánico. La presente invención también incluye cualquier forma polimórfica, cualquier solvato o cualquiera de sus mezclas.
Un profármaco de un compuesto de fórmula I puede formarse de una manera convencional con un grupo funcional del compuesto, como con un grupo amino, hidroxi o carboxi.
Un compuesto particular de fórmula I es en el que:
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es flúor, cloro, metoxicarbonilo, carboxi, nitro o amino, y R^{5} es hidrógeno; o
R^{4} es hidrógeno, y R^{5} es hidrógeno, flúor, cloro, yodo o ciano; y
R^{6} es hidrógeno.
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Otro compuesto particular, o su sal, como se describió anteriormente, es en el que:
L^{1} es -CO-NH-, de forma que -L^{1}-Q^{1} es -CO-NH-Q^{1};
Q^{1A} es 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 4-acetilfenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 4-nitrofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-bromo-2-clorofenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 2-cloro-4-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo o 2,4,6-triclorofenilo;
Q^{1B} es 2-tiazolilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo o 1-metilpirazol-4-ilo; y
Q^{1C} es 2-piridinilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 3-nitropiridin-2-ilo, 3,5-dicloropiridin-2-ilo, 4,6-dimetilpiridin-2-ilo o 5-cloropirimidin-2-ilo.
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Otro compuesto particular, o su sal, como se describió ante, es en el que:
R^{1} es -(CH_{2})_{2}-NR^{a}R^{b}, -(CH_{2})_{3}-NR^{a}R^{b}, -(CH_{2})_{4}-NR^{a}R^{b}, -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-NR^{a}R^{b}, -CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-NR^{a}R^{b},
-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-NR^{a}R^{b}, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{a}R^{b}, 1,4-ciclohexil-NR^{a}R^{b}, -CH_{2}-CH{(CH_{2})_{2}-SCH_{3}}CH_{2}-NR^{a}R^{b}, 3-pirrolidinilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3-pirrolidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3-piperidinilo que porta un grupo R^{a} en el nitrógeno, 3-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 2-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 2-(2-piperidinil)etilo que porta un grupo R^{a} en el nitrógeno, 4-piperidinilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3,3-dimetilpiperidin-4-ilo que porta R^{a} en el nitrógeno, o 4-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno;
R^{a} es hidrógeno o R^{d}; y R^{b} es hidrógeno, metilo, etilo o propilo;
o NR^{a}R^{b} es azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-metilpirrolidin-1-ilo, 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo, 2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo, 2-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-ilo, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo, 3-(acetilamino)pirrolidin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 3-carbamoilpiperidin-1-ilo, 4-carbamoilpiperidin-1-ilo, 2-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, 3-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, 4-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, 2-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-ilo, 4-(piperidin-1-il)piperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 3,5-dimetilmorfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-ciclopentilpiperazin-1-ilo, 4-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-(furan-1-ilcarbonil)piperazin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-(2-clorofenil)piperazin-1-ilo, 4-(3-clorofenil)piperazin-1-ilo, 4-(3-metilfenil)piperazin-1-ilo, 4-(2-metoxifenil)piperazin-1-ilo, 4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilo, 4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilo, 4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-ilo, 4-(pirazin-2-il)-piperazin-1-ilo, hexahidroazepin-1-ilo, 2,2,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo, 3,3,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo, 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo, octahidroazocin-1-ilo, 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo, di(tiofen-2-ilmetil)amino, di(2-metilbencil)amino o di(ciclopropilmetil)amino; y
R^{d} es metilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-(1-metiletil)-2-metilpropilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, 1-hidroximetil-2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2-metilpropilo, 4-hidroxibutilo, 1-hidroximetilpropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 1-hidroximetil-2-metilpropilo, 1-hidroximetil-2,2-dimetilpropilo, 1-hidroximetil-3-metiltiopropilo, 1-hidroximetil-3-metilbutilo, 2-metoxietilo, 2-metiltioetilo, 2-(dimetilamino)etilo, 1-metil-2-(dimetilamino)etilo, 2,2-dimetil-3-(dimetilamino)propilo, 2-(acetilamino)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 3-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, trans-4-hidroxiciclohexilo, 1-(hidroximetil)ciclopentilo, 3-fenilpropilo o hexahidro-2-oxoazepin-3-ilo, o R^{d} es -CH_{2}R^{w}, en el que R^{w} es etinilo, ciclopropilo, tetrahidrofuran-2-ilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-3-metoxifenilo, 2,3-metilendioxifenilo, 2-nitrofenilo, 2-carboxifenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-cianofenilo, 2-furanilo, 2-tienilo, 3-metiltien-2-ilo, 3-tienilo, 2-imidazolilo, 5-metilimidazol-4-ilo, 2-tiazolilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, o R^{d} es -CH(CH_{3})R^{w}, en el que R^{w} es fenilo o 2-piridinilo, o R^{d} es -CH_{2}CH(OH)R^{w}, en el que R^{w} es metilo, t-butilo o trifluorometilo, o R^{d} es -CH_{2}CH=CHR^{w}, en el que R^{w} es fenilo o 2-furanilo, o R^{d} es
-(CH_{2})_{2}R^{w}, en el que R^{w} es fenilo o 2-tienilo, o R^{d} es -CH_{2}CH(CH_{3})R^{w}, en el que R^{w} es fenilo, o R^{d} es \alpha-(hidroximetil)bencilo, t-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo, o R^{d} es -COCH_{2}R^{x}, en el que R^{x} es carboximetilo, dimetilamino, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridinilo o 1-tetrazolilo, o R^{d} es -CORY, en el que RY es metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-tienilo, 3-metiltien-2-ilo, 3-tienilo, 1-metilpirrol-2-ilo o 1-metilpirazol-5-ilo, o R^{d} es -CO-CO-R^{y}, en el que R^{y} is metilo, 2-furanilo o 2-tienilo, o R^{d} es -CONHR^{z}, en el que R^{z} es 2-fluorofenilo o 4-fluorofenilo, o R^{d} es -CONH-(CH_{2})_{2}R^{z}, en el que R^{z} es 2-tienilo, o R^{d} es -CSNHR^{z}, en el que R^{z} es 2-fluorofenilo, o R^{d} es -CSNH-CH_{2}-R^{z}, en el que R^{z} es 3-piridinilo, o R^{d} es -CSNH-(CH_{2})_{2}R^{z}, en el que R^{z} es metoxi, o R^{d} es -CSNH-(CH_{2})_{3}R^{z}, en el que R^{z} es metoxi, dimetilamino, dietilamino o morfolin-4-ilo;
o R^{1} es 4-oxociclohexilo.
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Un compuesto más particular según las anteriores definiciones es en el que:
R^{2} es flúor, cloro, 1-aminoetilo, 1-amino-1-metiletilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilo, t-butilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-tienilo, metoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi, isopropoxi, 1-etilpropoxi, 3-metilbutoxi, ciclopentiloxi, cicloheptiloxi, propargiloxi, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-etoxi-2-oxoetoxi, benciloxi, 1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi, dimetilamino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, (R)-2-carbamoilpirrolidin-1-ilo, (S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, (S)-3-aminopirrolidin-1-ilo, (S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo, 3-(t-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-ilo, (S)-3-(acetilamino)pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3-metilpiperidin-1-ilo, 3-carbamoilpiperidin-1-ilo, 4-carbamoilpiperidin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo o 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo.
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Otro compuesto más particular según la anterior definición es en el que:
cada uno de R^{3}, R^{5} y R^{6} es hidrógeno, y R^{4} es metoxicarbonilo; o
cada uno de R^{3}, R^{4}y R^{6} es hidrógeno, y R^{5} es hidrógeno, flúor o cloro;
L^{1} es -CO-NH-, de forma que -L^{1}-Q^{1}- es -CO-NH-Q^{1}; y
Q^{1} es 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, o 6-cloropiridazin-3-ilo; y, más en particular, en los que:
cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno, y R^{5} es hidrógeno o flúor; y
Q^{1} es 5-cloropiridin-2-ilo.
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Un éter aromático según las anteriores definiciones es aquel en el que R^{a} es hidrógeno o metilo, y R^{b} es hidrógeno o metilo; o R^{a} es hidrógeno o metilo, y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}- o -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-; en particular, en el que R^{1} es 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-piperidinilo o 1-metilpiperidin-4-ilo; y más en particular, en el que R^{1} es 3-aminopropilo o 4-piperidinilo.
Otro éter aromático según las anteriores definiciones es aquel en el que R^{2} es 1-amino-1-metiletilo.
Otro éter aromático según las anteriores definiciones es aquel en el que R^{2} es metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo; en particular, en el que R^{2} es metilsulfinilo o metilsulfonilo.
Otro éter aromático según las anteriores definiciones es aquel en el que R^{2} es metoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi, isopropoxi o propargiloxi; en particular, en el que R^{2} es 2-fluoroetoxi.
Otro compuesto o sal particular según las anteriores definiciones es aquel en el que R^{2} es dimetilamino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-carbamoilpiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo o 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo; en particular, en el que R^{2} es dimetilamino, pirrolidin-1-ilo o 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo.
Otro compuesto o sal particular según las anteriores definiciones es aquel en el que R^{1} es 4-oxociclohexilo, y R^{2} es 1-amino-1-metiletilo o 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo.
Un compuesto específico o su sal farmacéuticamente aceptable es cualquiera de los proporcionados en los ejemplos, en particular el compuesto proporcionado en uno de los ejemplos 2, 5, 89, 107, 109 y 1509, o su sal farmacéuticamente aceptable.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I de la presente invención es una sal de adición de ácidos fabricada a partir de un compuesto básico de fórmula I y un ácido que proporcione un anión farmacéuticamente aceptable, o una sal que se fabrica a partir de un compuesto ácido de fórmula I y una base que proporciona un catión farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, según se proporciona en cualquiera de las descripciones en la presente.
Ademas, se proporciona una composición farmacéutica para tratar un trastorno tromboembólico que contiene como ingrediente activo un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, según se proporciona en cualquiera de las descripciones en la presente.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente, como ingrediente activo para la fabricación de un medicamento para su uso para producir un efecto anticoagulante o antitrombótico.
También se proporciona un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, que tiene cualquiera de las definiciones en la presente, para su uso como agente antitrombótico.
Además se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, que tiene cualquiera de las definiciones en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
Un compuesto de fórmula I puede prepararse mediante procesos que incluyen procesos conocidos en la técnica química para la producción de compuestos estructuralmente análogos o mediante un proceso nuevo descrito en la presente. Un nuevo proceso descrito en la presente proporciona otro aspecto de la invención. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I (o su sal farmacéuticamente aceptable) y nuevos intermedios para la fabricación de un compuesto de fórmula I proporciona otras características de la invención y se ilustra mediante los siguientes procedimientos, en los que los significados de los radicales genéricos son como se definió anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Se reconocerá que puede preferirse o puede resultar necesario preparar un compuesto de fórmula I en el que un grupo funcional se protege utilizando un grupo protector convencional, y después se retira el grupo protector para proporcionar el compuesto de fórmula I.
Por tanto, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, según se proporciona en cualquiera de las anteriores descripciones, que comprende la etapa seleccionada de:
(A) para un compuesto en el que L^{2} es carbonilo, acilar una amina de fórmula II,
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utilizando un ácido de fórmula III,
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o su derivado activado;
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(B) para un compuesto en el que L^{1} es -CO-NH-, acilar una amina de fórmula Q^{1}-NH_{2} utilizando un ácido de fórmula IV,
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o su derivado activado;
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(C) para un compuesto de fórmula I, en la que L^{2} es metileno, sustituyendo el grupo Y^{a} de un compuesto de fórmula VI
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en el que Y^{a} es un grupo saliente para una sustitución aromática nucleófila con una amina de fórmula VII; o
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alquilar una amina de fórmula II directamente, utilizando un compuesto de fórmula VIII,
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en el que Y^{b} es un grupo saliente para una sustitución nucleófila, o indirectamente mediante una alquilación reductora utilizando un aldehído de fórmula IX;
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(D) para un compuesto de fórmula I, en la que cada uno de R^{a} y R^{b} es alquilo C_{1-3} normal, o NR^{a}R^{b} es 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo, o NR^{a}R^{b} es N(CH_{2}R^{w})_{2}, alquilando un correspondiente compuesto de fórmula I, en la que cada uno de R^{a} y R^{b} es hidrógeno;
(E) para un compuesto de fórmula I, en la que R^{a} es R^{d}, y R^{d} es alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-8}, 3-fenilpropilo, -CH_{2}R^{w}, -CH(CH_{3})R^{w}, -CH_{2}CH(OH)R^{w}, -CH_{2}CH=CHR^{w}, -(CH_{2})_{2}R^{w}, -CH_{2}CH(CH_{3})R^{w} o \alpha-(hidroximetil)bencilo, alquilando un correspondiente compuesto de fórmula I, en la que R^{a} es hidrógeno;
(F) para un compuesto de fórmula I, en la que R^{a} es R^{d}, y R^{d} es (alcoxi C_{1-4})carbonilo, trifluoroacetilo, -COCH_{2}R^{x}, -COYR^{y} o -CZNH-(CH_{2})_{z}R^{z}, acilar un correspondiente compuesto de fórmula I, en la que R^{a} es hidrógeno;
(G) alquilar el oxígeno fenólico de un compuesto de fórmula X,
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utilizando un correspondiente compuesto de fórmula Y-R^{1}, en la que Y es un grupo saliente convencional para una sustitución nucleófila, y en la que, para un compuesto de fórmula I en la que i es 0, la estereoquímica del carbono al cual está unido Y está invertida con respecto a la del producto;
(H) para un compuesto de fórmula I, en la que L^{2} es carbonilo, y R^{2} es -NR^{s}R^{t}, -OR^{f} o -SR^{n}, sustituir el grupo Y^{c} de un compuesto de fórmula XI,
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en la que Y^{c} es un grupo saliente para una sustitución aromática nucleófila, utilizando H-NR^{s}R^{t}, H-OR^{f} o H-SR^{n}, o su forma desprotonada;
(I) para un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} es -OR^{f}, alquilar el oxígeno fenólico de un compuesto de fórmula XII,
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utilizando un correspondiente compuesto de fórmula Y-R^{f}, en la que Y es un grupo saliente convencional para una sustitución nucleófila;
(J) para un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} es -S(O)_{n}R^{n}, y n es 1, oxidar el correspondiente compuesto de fórmula I, en la que n es 0;
(K) para un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} es -S(O)_{n}R^{n}, y n es 2, oxidar el correspondiente compuesto de fórmula I, en la que n es 0 ó 1;
(L) para un compuesto de fórmula I, en la que NR^{a}R^{b} es un resto básico, distinto de aquel en el que R^{b} y R^{c} juntos son -(C_{2})_{2}-, -(C_{2})_{3}-, -(C_{2})_{4}- o -C(C_{3})_{2}-C_{2}-, alquilar un compuesto de fórmula H-NR^{a}R^{b};
(M) para un compuesto de fórmula I, en la que R^{4} o R^{5} es amino, reducir el grupo nitro de un compuesto que se corresponde con un compuesto de fórmula I, en la que R^{4} o R^{5} es nitro;
(N) para un compuesto de fórmula I, en la que R^{4} o R^{5} es R^{g}NH-, y R^{g} es R^{h}SO_{2}-, sustituir el grupo amino de un correspondiente compuesto de fórmula I, en la que R^{4} o R^{5} es amino, utilizando un derivado activado del ácido sulfónico R^{h}SO_{2}-OH;
(O) para un compuesto de fórmula I, en la que R^{4} o R^{5} es R^{f}O_{2}CCH_{2}O-, R^{f}O_{2}C o R^{f}O_{2}CCH_{2}-, y R^{f} es H, descomponer el éster de un correspondiente compuesto en el que R^{f} es alquilo C_{1-4} o bencilo;
(P) para un compuesto de fórmula I, en la que R^{4} o R^{5} es ciano, sustituir el grupo yodo o bromo de un compuesto que se corresponde con un compuesto de fórmula I, en la que R^{4} o R^{5} es yodo o bromo;
en el que, para cualquiera de los procedimientos anteriores, un grupo funcional que está presente y que no está implicado en el procedimiento indicado puede protegerse utilizando un grupo protector, incluyendo un grupo protector de nitrógeno RP en lugar de un hidrógeno de amino, o de un etilén cetal en lugar de un grupo oxo;
tras lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional está protegido utilizando un grupo protector, se retira el grupo protector;
tras lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico de fórmula I con un ácido, produciendo un contraión fisiológicamente aceptable, o mediante cualquier otro procedimiento convencional;
y en el que, a menos que se haya especificado lo contrario anteriormente en esta reivindicación, A^{3}-A^{6}, L^{1}, L^{2}, R^{1}, R^{2} y Q^{1}, y los valores incluidos en ellos tienen cualquiera de los valores definidos en la presente anteriormente.
Tal como se emplea en la presente, un grupo protector de nitrógeno RP incluye cualquier grupo protector de nitrógeno convencional que sea apropiado para la transformación o las transformaciones y los compuestos pertinentes en términos de estabilidad y eliminación. Puede preferirse introducir o cambiar el grupo protector de nitrógeno RP durante la preparación de un compuesto. Un valor típico para RP es aquel que forma un uretano, como por ejemplo un grupo t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo; sin embargo, RP será diferente a un uretano cuando la formación intramolecular de un uretano (cíclico) es favorable, por ejemplo RP puede ser un grupo trifluoroacetilo o fenilsulfonilo. Además, RP incluye grupos protectores basados en resinas, como el uretano formado con resina de carbonato de p-nitrofenilo de Wang (Wang-PNP), como se describe en los ejemplos, por ejemplo en el ejemplo 113-H, en el procedimiento general H del ejemplo 1301 y en el procedimiento general K del ejemplo 1602.
Para un ácido carboxílico en la presente, un derivado activado típico incluye un éster (en particular un éster de alquilo inferior, como metil o etil éster), un haluro de ácido (en particular el cloruro de ácido), y un éster o anhídrido activado (incluyendo el 4-nitrofenil éster y un éster o anhídrido mixto activado derivado de un agente de acoplamiento).
Tal como se emplea en la presente, un grupo saliente "Y^{a}" o "Y^{c}" es un resto que es desplazado en una reacción de sustitución nucleófila aromática, por ejemplo un grupo halógeno (como flúor o cloro), o un grupo éster sulfonato (como metilsulfoniloxi, p-toluilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi). La sustitución puede realizarse calentando una mezcla de los reactivos, opcionalmente en un disolvente polar, y opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo como se describe en los ejemplos 4-F, 35-C, 168-D y 1401-B.
Tal como se emplea en la presente, un grupo saliente "Y^{b}" es un resto que es desplazado en una reacción de sustitución nucleófila aromática, por ejemplo un grupo halógeno (como cloro, bromo o yodo), un grupo éster sulfonato (como metilsulfoniloxi, p-toluilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi), o la especie reactiva derivada de tratar un alcohol con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y trietilamina (en una reacción de Mitsunobu).
Las alquilaciones reductoras se describen, por ejemplo, en los ejemplos 3, 56-C, 92, 94-E y 147, así como en el procedimiento general A antes del ejemplo 202 y en el procedimiento general G antes del ejemplo 313.
Tal como se emplea en la presente, un grupo saliente "Y" es un resto que es desplazado en una reacción de sustitución nucleófila aromática, por ejemplo un grupo halógeno (como bromo o yodo), un grupo éster sulfonato (como metilsulfoniloxi, p-toluilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi), o la especie reactiva derivada de tratar un alcohol con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y trietilamina (en una reacción de Mitsunobu). Además, un grupo epoxi puede proporcionar el grupo saliente para la preparación de un compuesto en el que el grupo -CH(OH)- es adyacente al carbono sustituido. La alquilación directa en el nitrógeno con un haluro de alquilo se describe, por ejemplo, en el procedimiento general E antes del ejemplo 402; y la alquilación directa en el nitrógeno utilizando un epóxido se describe, por ejemplo, en el ejemplo 36, así como en el procedimiento general D antes del ejemplo 231 y el procedimiento general F antes del ejemplo 601. La alquilación directa en el oxígeno se describe, por ejemplo, en el ejemplo 113-I, así como en el procedimiento general H en el ejemplo 1301-B y en el procedimiento general K antes del ejemplo 1602.
La acilación del nitrógeno de amino de un compuesto de fórmula I, en la que R^{a} es hidrógeno, se realiza de manera conveniente utilizando un derivado activado del correspondiente ácido, por ejemplo el cloruro de acilo, un anhídrido o un éster activado o un anhídrido mixto derivado de un agente de acoplamiento, opcionalmente en presencia de una base. Cuando R^{d} es -CZNH-(CH_{2})_{z}R^{z}, el agente acilante es, de modo conveniente, el correspondiente isocianato o isotiocianato de fórmula ZCN-(CH_{2})_{z}R^{z}. Las acilaciones se describen, por ejemplo, en el ejemplo 58, el ejemplo 139-A, el procedimiento general antes del ejemplo 206, el procedimiento general C antes del ejemplo 228 y el ejemplo 244.
La oxidación de un compuesto en el que n es 0 para producir un compuesto en el que n es 1 se realiza, de modo conveniente, de una manera como la descrita en el ejemplo 23, o utilizando un equivalente de ácido meta-cloroperbenzoico. La oxidación de un compuesto en el que n es 1 para producir un compuesto en el que n es 2 se realiza, de modo conveniente, utilizando al menos un equivalente de ácido meta-cloroperbenzoico. Cuando se requiere un compuesto en el que n es 2, se obtiene, de modo conveniente, a partir del compuesto en el que n es 0, como se describe en el ejemplo 25, en el que el compuesto intermedio en el que n es 1 no se aísla sino que se oxida directamente in situ para producir el compuesto en el que n es 2.
Si no está disponible en el mercado, puede prepararse un material de partida necesario para la preparación de un compuesto de fórmula I mediante un proceso nuevo descrito en la presente u otro análogo a éste, o mediante un procedimiento que se selecciona de las técnicas convencionales de la química orgánica, incluyendo la sustitución aromática y la transformación, de las técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos, y de las técnicas que son análogas a los procedimientos descritos anteriormente o a los procedimientos descritos en los ejemplos. Será evidente para los expertos en la técnica que está disponible una diversidad de secuencias para la preparación de los materiales de partida. Un nuevo compuesto intermedio o de material de partida proporciona otro aspecto de la invención.
Los procedimientos selectivos de sustitución, protección y desprotección son muy conocidos en la técnica para la preparación de un compuesto, como uno con las fórmulas II-XIII.
Por tanto, un intermedio particular es un ácido de fórmula III, o su sal, o su derivado activado,
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en la que R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores definidos en la presente anteriormente (y en la que R^{a} como hidrógeno puede ser reemplazado por un grupo protector de nitrógeno RP y/o un grupo amino en R^{2} puede portar un grupo protector de nitrógeno RP). De manera conveniente, la sal de un ácido carbóxilico en la presente puede ser la sal de litio, sodio o potasio. Un ácido particular de fórmula III es aquel en el que R^{1} tiene cualquiera de los valores definidos en la presente anteriormente, y R^{2} es aminometilo, 1-aminoetilo o 1-amino-1-metiletilo (y en la que R^{a} como hidrógeno puede ser reemplazado por un grupo protector de nitrógeno RP y/o un grupo amino en R^{2} puede portar un grupo protector de nitrógeno RP).
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Otro aspecto es un ácido de fórmula IV
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(en la que R^{a} como hidrógeno puede ser reemplazado por un grupo protector de nitrógeno RP y/o un grupo amino en R^{2} puede portar un grupo protector de nitrógeno RP), o su derivado activado, en el que A^{3}-A^{6}, L^{2}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores definidos en la presente. Además, para un ácido de fórmula IV, en la que L^{2} es carbonilo, un derivado activado particular es un compuesto de fórmula V,
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o una sal del derivado activo, en el que A^{3}-A^{6}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores definidos en la presente, o su derivado en el que un grupo funcional distinto del derivado activado del grupo carboxi está protegido utilizando un grupo protector. Además, para un ácido de fórmula IV, en la que L^{2} es metileno, un derivado activado particular es un compuesto de fórmula Va,
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o una sal del derivado activo, en el que A^{3}-A^{6}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores definidos en la presente, o su derivado en el que un grupo funcional distinto del derivado activado del grupo carboxi está protegido utilizando un grupo protector.
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Un compuesto de fórmula X o su sal,
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en la que R^{2} es aminometilo, 1-aminoetilo, 1-amino-1-metiletilo (en la que el grupo amino en R^{2} puede portar un grupo protector de nitrógeno RP), en la que A^{3}-A^{6}, L^{1}, L^{2} y Q^{1} tienen cualquiera de los valores definidos en la presente, es otro intermedio particular.
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Otro intermedio, más allá de un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es cloro o flúor, es un compuesto de fórmula XI,
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(en la que R^{a} como hidrógeno puede estar reemplazado por un grupo protector de nitrógeno RP, o un grupo oxo puede estar reemplazado por un cetal), en la que Y^{c} es un grupo saliente para una sustitución aromática nucleófila distinto de flúor o cloro, y A^{3}-A^{6}, -L^{1}-Q^{1} y R^{1} tienen cualquiera de los valores definidos en la presente anteriormente.
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Otro intermedio es un compuesto de fórmula XII,
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(en la que R^{a} como hidrógeno puede estar reemplazado por un grupo protector de nitrógeno RP, o un grupo oxo puede estar reemplazado por un cetal), en la que A^{3}-A^{6}, -L^{1}-Q^{1} y R^{1} tienen cualquiera de los valores definidos en la presente anteriormente.
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Como otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I como se describe en la presente, pero en el que R^{a} como hidrógeno puede estar reemplazado por un grupo protector de nitrógeno RP y/o un grupo amino en R^{2} porta un grupo protector de nitrógeno RP y/o un grupo oxo es reemplazado por un cetal, en el que A^{3}-A^{6}, L^{1}, L^{2}, Q^{1}, R^{1} y R^{2}, de otra forma, tienen cualquiera de los valores definidos en la presente.
Como se mencionó anteriormente, la invención incluye un sal farmacéuticamente aceptable del un compuesto inhibidor de la trombina y/o del factor Xa definido por la anterior fórmula I. Un compuesto básico de esta invención posee uno o más grupos funcionales suficientemente básicos para reaccionar con cualquiera de una serie de ácido inorgánicos y orgánicos, produciendo un contraión fisiológicamente aceptable para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
En general, un compuesto básico de la invención se aísla mejor en forma de una sal de adición de ácidos. Una sal de un compuesto de fórmula I formada con un ácido, como se mencionó anteriormente, es útil como sal farmacéuticamente aceptable para la administración del agente antitrombótico y para la preparación de una composición farmacéutica del agente. Pueden prepararse otras sales de adición de ácidos y emplearse en el aislamiento y la purificación de los compuestos.
Como se indicó anteriormente, los isómeros y diastereómeros ópticamente activos de los compuestos de fórmula I también se consideran parte de esta invención. Estos isómeros ópticamente activos pueden prepararse a partir de sus respectivos precursores ópticamente activos mediante los procedimientos descritos anteriormente, o mediante la resolución de mezclas racémicas. Esta resolución puede realizarse mediante derivatización con un reactivo quiral seguido de una cromatografía o mediante cristalización repetida. La eliminación del auxiliar quiral mediante procedimientos convencionales produce isómeros sustancialmente puros desde el punto de vista óptico de los compuestos de la presente invención o sus precursores.
Se cree que los compuestos de la invención inhiben de manera selectiva la trombina y/o el factor Xa frente a otras proteinasas y proteínas no enzimáticas implicadas en coagulación de la sangre sin interferencias apreciables con la capacidad de lisado de coágulos natural del cuerpo (los compuestos tienen un bajo efecto inhibidor sobre la fibrinolisis). Además, se cree que dicha selectividad permite su uso con agentes trombolíticos sin una interferencia sustancial con la trombolisis y la fibrinolisis.
La invención en uno de sus aspectos proporciona un procedimiento para inhibir la trombina y/o el factor Xa en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite tratamiento una dosis eficaz (inhibidora de la trombina y/o el factor Xa) de un compuesto de fórmula I.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso para tratar un trastorno tromboembólico.
La invención, en otro de sus aspectos, proporciona un compuesto de fórmula I para su uso para inhibir la coagulación.
La inhibición de la trombina y/o del factor Xa, la inhibición de la coagulación y el tratamiento de un trastorno tromboembólico contemplados por la presente invención incluyen el tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico, según sea apropiado.
La invención se refiere al tratamiento, en un ser humano o un animal, de un trastorno en el que se requiere la inhibición de la trombina y/o el factor X. Se espera que los compuestos de la invención sean útiles en mamíferos, incluyendo el ser humano, para el tratamiento y/o la profilaxis de la trombosis y la hipercoagulabilidad en sangre y tejidos. Los trastornos en que los compuestos tienen una utilidad potencial son para el tratamiento o la profilaxis de la trombosis y la hipercoagulabilidad en sangre y tejidos. Los trastornos en que los compuestos tienen una utilidad potencial para el tratamiento y/o la profilaxis incluyen la trombosis venosa y la embolia pulmonar, la trombosis arterial, como en isquemia miocárdica, el infarto de miocardio, la angina inestable, el ictus basado en trombosis y la trombosis arterial periférica. Además, se espera que los compuestos tengan utilidad para el tratamiento o la profilaxis de trastornos ateroscleróticos (enfermedades), como la enfermedad arterial coronaria, la enfermedad arterial cerebral y la enfermedad arterial periférica. Además, se espera que los compuestos sean útiles junto con trombolíticos en el infarto de miocardio. Además, se espera que los compuestos sean útiles en la profilaxis para la reoclusión después de la trombolisis, para la angioplastia transluminal percutánea (PTCA) y para operaciones de bypass coronario. Además, se espera que los compuestos sean útiles para la prevención de la retrombosis después de microcirugía. Además, se espera que los compuestos sean útiles en un tratamiento anticoagulante en conexión con órganos artificiales, incluyendo la sustitución de articulaciones, y las válvulas cardíacas. Además, se espera que los compuestos sean útiles en un tratamiento anticoagulante en la hemodiálisis y la coagulación intravascular diseminada. Además, los compuestos pueden ser útiles para reducir la generación aumentada de trombina que se produce en las vías respiratorias de pacientes con asma; véase, E.C. Gabazza, et al., Lung (1999), 177(4), 253-262. Otra utilidad prevista es para enjuagar o revestir catéteres y dispositivos mecánicos utilizados en pacientes in vivo,y como anticoagulante para conservar sangre, plasma y otros productos sanguíneos in vitro. Además, se espera que los compuestos sean útiles en otras enfermedades en las que la coagulación sanguínea puede ser un proceso contribuyente fundamental o la fuente de una patología secundaria, como cáncer, incluyendo metástasis, enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis, y diabetes. El compuesto anticoagulante se administra por vía oral o parenteral, por ejemplo mediante infusión intravenosa (iv), inyección intramuscular (im) o por vía subcutánea (sc).
La dosis específica de un compuesto administrado según esta invención para obtener efectos terapéuticos y/o profilácticos vendrá determinada, por supuesto, por las circunstancias concretas que rodeen el caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la velocidad de administración, la vía de administración y el trastorno que se está tratando.
Una dosis diaria típica para cada una de las utilidades anteriores es de entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1000 mg/kg. El régimen de dosis puede variar; por ejemplo, para un uso profiláctico, puede administrarse una única dosis diaria o pueden ser apropiadas múltiples dosis, como 3 ó 5 veces diarias. En situaciones de asistencia crítica un compuesto de la invención se administra mediante una infusión iv a una velocidad de entre aproximadamente 0,01 mg/kg/h y aproximadamente 20 mg/kg/h, y preferiblemente de entre aproximadamente 0,1 mg/kg/h y aproximadamente 5 mg/kg/h.
El uso de esta invención también se practica junto con un agente de lisado de coágulos, por ejemplo un activador del plasminógeno tisular (t-PA), un t-PA modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. En casos en que se ha producido la formación de coágulos y una arteria o una vena está bloqueada parcial o totalmente normalmente se emplea un agente de lisado de coágulos. Un compuesto de la invención puede administrarse antes o al mismo tiempo que el agente de lisado, o posterior a su uso, y también preferiblemente se administra junto con aspirina para evitar la reaparición de la formación de coágulos.
El uso de esta invención también se practica junto con un antagonista de receptor de glicoproteínas (IIb/IIIa) de plaquetas, que inhibe la agregación plaquetaria. Un compuesto de la invención puede administrarse antes o junto con el antagonista de IIb/IIIa, o posterior a su uso para evitar la reaparición de la formación de coágulos.
El uso de esta invención también se practica junto con la aspirina. Un compuesto de la invención puede administrarse antes o al mismo tiempo que la aspirina, o posterior a su uso para evitar la reaparición de la formación de coágulos. Como se indicó anteriormente, preferiblemente un compuesto de la presente invención se administra junto con un agente de lisado de coágulos y aspirina.
Esta invención también proporciona una composición farmacéutica para su uso en el uso terapéutico descrito anteriormente. Una composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El ingrediente activo en dichas formulaciones comprende del 0,1% al 99,9% en peso de la formulación. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no sea perjudicial para el receptor de ésta.
Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes conocidos y fácilmente disponibles. Las composiciones de esta invención pueden formularse para que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de su administración a un paciente empleando procedimientos muy conocidos en la técnica.
La capacidad de un compuesto de la presente invención para ser un inhibidor de la trombina y/o del factor Xa eficaz y oralmente activo puede evaluarse con uno o más de los siguientes ensayos o con otros ensayos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
La inhibición por un compuesto de la invención de una serina proteasa del sistema de coagulación sanguínea humana o del sistema fibrinolítico, así como de la tripsina, se determina in vitro para la enzima concreta midiendo su afinidad de unión inhibidora en un ensayo en el que la enzima hidroliza un sustrato cromogénico concreto, por ejemplo como se describe en Smith, G.F., Gifford-Moore, D., Craft, T.J., Chirgadze, N., Ruterbories, K.J., Lindstrom, T.D., Satterwhite, J.H. Efegatran, A New Cardiovascular Anticoagulant. New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient; Pifarre, R., ed., Hanley & Belfus, Inc., Filadelfia, 1997, pp. 265-300. La afinidad de unión inhibidora se mide como la constante de asociación aparente Kass, que es la constante de equilibrio hipotética para la reacción entre una enzima y el compuesto inhibidor de ensayo (I).
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De manera conveniente, la cinética de inhibición de la enzima se realiza en un protocolo de alto volumen utilizando diluciones automáticas de inhibidores (n = 3 para cada una de cuatro a ocho concentraciones de inhibidor) en placas de poliestireno de 96 pocillos, y las velocidades de reacción se determinan a partir de la velocidad de hidrólisis de sustratos de p-nitroanilida apropiados a 405 nm utilizando un lector de placas Thermomax de Molecular Devices (San Francisco, CA). Se sigue el mismo protocolo general para todas las enzimas estudiadas: en cada pocillo se colocan 50 \mul de tampón (Tris 0,06 M, NaCl 0,3 M, pH 7,4), seguido de 25 \mul de disolución de inhibidor (en metanol al 100%) y 25 \mul de disolución de enzima (por ejemplo, factor Xa humano, 32 nM en Tris 0,03 M, NaCl 0,15 M, HAS 1 mg/ml); por último, en dos minutos, se añaden 150 \mul de disolución acuosa del sustrato cromogénico (por ejemplo, BzIle-Glu-Gly-Arg-pNA 0,3 mM) para que comience la reacción enzimática. La concentración final del factor Xa es 3,2 nM. Las velocidades de las reacciones de hidrólisis del sustrato cromogénico proporcionan una relación lineal con las enzimas estudiadas, de forma que la enzima libre puede cuantificarse en las mezclas de reacción. Los datos se analizan directamente como velocidades con el programa informático Softmax para producir los cálculos de [enzima libre] para las determinaciones de la Kass de unión fuerte. Para las determinaciones de la Kass aparente se emplea el factor Xa humano para hidrolizar BzIle-Glu-Gly-Arg-pNA; se emplea la trombina humana 5,9 nM para hidrolizar BzPhe-Val-Arg-pNA 0,2 mM; se emplea la trombina humana 3,4 nM con HD-Val-Leu-Lys-pNA 0,5 mM; se emplea el nt-PA humano 1,2 nM con HD-Ile-Pro-Arg-pNH 0,8 mM; y la uroquinasa 0,4 nM como piro-Glu-Gly-Arg-pNA 0,4 mM.
La Kass se calcula para un intervalo de concentraciones de compuestos de ensayo que producen una inhibición de la hidrólisis de entre 20% y 80% del control, y el valor medio se indica en unidades de litro por mol. En general, un compuesto de fórmula I de la presente invención, como se ejemplifica a continuación en los ejemplos de trabajo, muestra una Kass para el factor Xa de 0,1-1.000 x 10^{6} l/mol o mayor. La mayoría de los ejemplos también muestran una Kass para la trombina (factor IIa) de 0,3-100 x 10^{6} l/mol o mayor. Por ejemplo, los respectivos valores de Kass con respecto al factor Xa/trombina de los ejemplos 41, 60, 106, 115, 1403 y 1414 son 407/16,9, 430/4,2, 3630/308, 3013/40 y 3630/308 x 10^{6} l/mol.
El inhibidor de la trombina y/o el factor Xa preferiblemente debería no afectar a la fibrinolisis inducida por uroquinasa, el activador del plasminógeno tisular (t-PA) y la estreptoquinasa. Esto sería importante para el uso terapéutico de dicho agente como un adjunto para la terapia trombolítica de estreptoquinasa, tp-PA o uroquinasa, y para utilizar dicho agente como agente antitrombótico que no afecta a la fibrinolisis (con respecto al t-PA y la uroquinasa) endógeno. Además, de no interferir con la actividad amidasa de las proteasas fibrinolíticas, este sistema fibrinolítico selectivo puede estudiarse mediante el uso de coágulos plasmáticos humanos y sus lisis por los respectivos activadores del plasminógeno fibrinolíticos.
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Materiales
Se obtiene plasma de perro de sabuesos de raza mestiza conscientes (de ambos sexos, Butler Farms, Clyde, Nueva York, EEUU) mediante venipunción en citrato al 3,8%. El fibrinógeno se prepara a partir de plasma de perro fresco, y el fibrinógeno humano se prepara a partir de sangre humana ACD sin caducar en la fracción I-2 según procedimientos y especificaciones previas; Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980), y Smith, et al., Biochemistry, 11, 2958-2967 (1972). El fibrinógeno humano (98% puro/exento de plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. El radiomarcaje de las preparaciones de fibrinógeno I-2 se realiza como se indicó previamente; Smith, et al., Biochemistry, 11, 2958-2967 (1972). La uroquinasa se obtiene de Leo Pharmaceuticals, Dinamarca, como 2200 unidades Ploug/vial. La estreptoquinasa se obtiene de Hoescht-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, Nueva Jersey.
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Actividad anticoagulante Materiales
Se obtiene plasma de perro y plasma de rata de sabuesos de raza mestiza conscientes (de ambos sexos, Butler Farms, Clyde, Nueva York, EEUU) o de ratas Sprague-Dawley macho anestesiadas (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianápolis, Indiana, EEUU) mediante venipunción en citrato al 3,8%. El fibrinógeno se prepara a partir de sangre humana ACD sin caducar como la fracción I-2 según procedimientos y especificaciones previas; Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980), y Smith, et al., Biochemistry, 11, 2958-2967 (1972). El fibrinógeno humano también se obtiene como 98% puro/exento de plasmina, de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Los reactivos de coagulación actina, tromboplastina, innovina y plasma humano son de Baxter Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida. La trombina bovina de Parke-Davis (Detroit, Michigan) se usa para los ensayos de coagulación en plasma.
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Procedimientos Determinaciones de anticoagulación
Los procedimientos del ensayo de coagulación son como se describieron previamente; Smith, et al., Thrombosis Research, 50, 163-174 (1988). Se emplea un instrumento de coagulación CoAScreener (American LABor, Inc.) para todas las mediciones del ensayo de coagulación. El tiempo de protrombina (PT) se mide añadiendo 0,05 ml de disolución salina y 0,05 ml de reactivo de tromboplastina C o reactivo del factor tisular humano recombinante (innovina) a 0,05 ml de plasma de ensayo. El tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) se mide mediante la incubación de 0,05 ml de plasma de ensayo con 0,05 ml de reactivo de actina durante 120 segundos, seguido de 0,05 ml de CaCl_{2} (0,02 M). El tiempo de trombina (TT) se mide añadiendo 0,05 ml de disolución salina y 0,05 ml de trombina (10 unidades NIH/ml) a 0,05 ml de plasma de ensayo. Por tanto, las concentraciones de plasma son tres veces las concentraciones de ensayo. Los compuestos de fórmula I se añaden al plasma humano o animal a lo largo de una amplia gama de concentraciones para determinar los efectos de prolongación en los ensayos de APTT, PT y TT. Se realizan las extrapolaciones lineales para estimar las concentraciones requeridas para doblar el tiempo de coagulacón para cada ensayo. Los compuestos de la presente invención extienden poderosamente los tiempos de prolongación en los ensayos de APTT y PT, por ejemplo en algunos casos, siendo las concentraciones de ensayo necesarias para doblar el APTT o PT menores que 1 \muM
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Animales
Ratas macho Sprague--Dawley (350-425 g, Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianápolis, IN) se anestesian con xilazina (20 mg/kg, s.c.) y ketamina (120 mg/kg, s.c.), o preferiblemente se anestesian utilizando anestesia de isoflurano (al 2-3%, de manera conveniente al 2,5%, para la cirugía; al 1,5-2,5%, de manera conveniente al 2,5% para el mantenimiento; el caudal se mantiene al 0,5% todo el tiempo) y se mantienen en una manta de agua calentada (37ºC). La vena o las venas yugulares se canulan para permitir las infusiones.
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Modelo de comunicación arteriovenosa
La vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha se canulan con tubos de polietileno PE 60 de 20 cm de longitud. Una sección central de 6 cm de un tubo mayor (PE 190) con un hilo de algodón (5 cm) en el lumen se ajusta con fricción entre las secciones más largas para completar el circuito de comunicación arteriovenosa. Se hace circular la sangre a través de la comunicación durante 15 min antes de retirar el hilo con cuidado y pesarse. El peso del hilo mojado se resta del peso total del hilo y el trombo (véase, J.R. Smith, Br. J. Pharmacol., 77:29, 1982).
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Modelo de FeCl_{3} de lesión arterial
Las arterias carótidas se aíslan a través de una incisión cervical ventral en la línea media. Se coloca un termopar bajo cada arteria y se registra la temperatura del vaso de manera continua sobre una grabadora de cinta continua. Un manguito de tubo (0,058 DI x 0,077 DO x 4 mm, silicona de calidad médica Baxter), cortado longitudinalmente, se coloca alrededor de cada carótida directamente por encima del termopar. Se disuelve FeCl_{3} hexahidrato en agua y la concentración (20%) se expresa en términos del peso real del FeCl_{3} sólo. Para lesionar la arteria e inducir la trombosis se pipetean 2,85 \mul hacia el manguito para bañar la arteria por encima de la sonda del termopar. La oclusión arterial lo indica una disminución rápida de la temperatura. El tiempo para la oclusión se indica en minutos y representa el tiempo transcurrido entre la aplicación de FeCl_{3} y la disminución rápida de la temperatura del vaso (véase, K.D. Kurtz, Thromb. Res., 60:269, 1990).
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Parámetros de coagulación ex vivo
El tiempo de trombina plasmática (TT), el tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ex vivo se miden con un fibrómetro. Se toman muestras de sangre desde un catéter yugular y se recogen en una jeringa que contiene citrato de sodio (3,8%, 1 parte a 9 partes de sangre). Para medir la TT se mezcla el plasma de rata (0,1 ml) con disolución salina isotónica (0,1 ml) y trombina bovina (0,1 ml, 30 U/ml en tampón TRIS, Parke Davis) a 37ºC. Para el PT, al plasma (0,1 ml) mezclado con disolución salina isotónica (0,1 ml) se le añade reactivo PT (0,1 ml, Dade, tromboplastina-C); y el fibrómetro se pone en marcha inmediatamente después de la adición del reactivo final. Para el APTT, el plasma (0,1 ml) y la disolución de APTT (0,1 ml, Organon Teknika) se incuban durante 5 minutos (37ºC); y se añade CaCl_{3} (0,1 ml, 0,025 M) para iniciar la coagulación. Los ensayos se realizan por duplicado y se realiza un promedio.
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Índice de biodisponibilidad
Pueden realizarse estudios de biodisponibilidad como sigue. Los compuestos se administran como disoluciones acuosas, o como disoluciones en PEG 200 al 5%, a ratas macho Fisher por vía intravenosa (iv) a 5 mg/kg mediante una inyección en la vena de la cola, y por vía oral (po) como disoluciones acuosas, o como una suspensión en goma arábiga al 5%, a animales en ayunas a 20 mg/kg mediante sonda oral. Se obtienen muestras de sangre en serie a 5, 30, 120 y 240 minutos tras la dosis de administración intravenosa, y a 1, 2, 4 y 6 horas después de la dosificación oral. El plasma se analiza para la concentración de fármaco utilizando un procedimiento de HPLC que implica cartuchos C8 Bond Elute (Varian) para la preparación de las muestras y un gradiente de tampón de metanol/acetato de amonio 30 nM (pH 4) optimizado para cada compuesto. El porcentaje de biodisponibilidad oral se calcula mediante la siguiente ecuación:
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en la que AUC es el área bajo la curva calculada a partir del nivel plasmático del compuesto a través del tiempo de desarrollo del experimento tras una dosificación oral (AUC po) e intravenosa (AUC iv).
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Compuestos
Para las determinaciones orales, el compuesto puede administrarse por vía oral, mediante sonda oral, como una suspensión en goma arábiga al 5% a ratas en ayunas conscientes. El tiempo de pretratamiento antes del flujo se establece a través de la comunicación, y se selecciona basándose en el pico de concentración plasmática aparente registrada en experimentos preliminares de tiempo de desarrollo que siguen la pista a la concentración del fármaco aparente en plasma tras la administración oral a ratas en ayunas conscientes y varía, de forma típica, entre 1 a 5 horas. Los animales utilizados en los experimentos de eficacia antitrombótica se anestesian como se describe 15 minutos antes del tiempo de pretratamiento predeterminado para permitir la preparación quirúrgica de los animales. Se preparan disoluciones del compuesto frescas a diario en disolución salina normal o en PEG200 al 5% en agua para las determinaciones iv y se inyectan como una embolada o se infusionan comenzando 15 minutos antes y continuando a lo largo de la perturbación experimental, que es de 15 minutos en el modelo de comunicación arteriovenosa y de 60 minutos en el modelo de FeCl_{3} de lesión arterial y en el modelo de trombolisis espontánea. De forma típica, el volumen de la inyección en embolada es de 1 ml/kg para iv, y de 5 ml/kg para po, y el volumen de infusión es de 3 ml/h. Para un ensayo de procedimiento similar en conejo anestesiado se empleó, por ejemplo, una velocidad de infusión de 6,8 ml/h para un compuesto infusionado en PEG200 al 5% en agua.
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Estadísticas
Los resultados se expresan como medias \pm MEE. Se emplea un análisis de la varianza de una vía para detectar las diferencias estadísticamente significativas, y después se aplica un ensayo de Dunnett para determinar qué medias son diferentes. El nivel de significancia para el rechazo de la hipótesis nula de medias iguales es P<0,05.
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Animales
Perros macho (de raza beagle; 18 meses-2 años; 12-13 kg, Marshall Farms, North Rose, Nueva York 14516) se dejan en ayunas durante la noche y se les alimenta con pienso Prescription Diet certificado de Purina (Purina Mills, St. Louis, Missouri) 240 minutos después de la dosificación. Tienen acceso libre al agua. La temperatura ambiente se mantiene entre 18,9-23,3ºC, 45-50% de humedad relativa, y con luz desde 06:00-18:00 horas.
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Modelo farmacocinético
El compuesto de ensayo se formula inmediatamente antes de la dosificación fabricando una suspensión en forma de una "granulación húmeda" (povidona, 0,85 mg/ml; lactosa, 15,0 mg/ml; y polisorbato 89, 65 \mul en 250 ml de agua). Los perros reciben una única dosis de 20 mg/kg (en 25 ml de granulación húmeda) del compuesto de ensayo mediante sonda oral. Se toman muestras de sangre (4,5 ml) de la vena cefálica a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la dosificación. Las muestras se recogen en tubos Vacutainer citrados y se mantienen en hielo antes de la reducción al plasma mediante centrifugación. Las muestras plasmáticas se analizan mediante HPLC-MS. Se registra la concentración plasmática del compuesto de ensayo y se emplea para calcular los parámetros farmacocinéticos: constante de velocidad de eliminación, Ke; eliminación total, Clt; volumen de distribución, V_{D}; tiempo de máxima concentración plasmática del compuesto de ensayo, Tmax; concentración máxima de compuesto de ensayo de Tmax, Cmax; semivida plasmática, t0,5; y área bajo la curva, AUC; fracción de compuesto de ensayo absorbida, F.
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Modelo canino de trombosis de arteria coronaria
Perros macho (de raza beagle, como se describió anteriormente) se dejan en ayunas durante la noche y se dosifican con un compuesto de ensayo que se formula inmediatamente antes de la dosificación fabricando una suspensión en forma de "granulación húmeda" como se describió anteriormente. Los perros recibieron una única dosis de 5, 10 ó 20 mg/kg (en 25 ml de granulación húmeda) de compuesto de ensayo mediante sonda oral. Basándose en la farmacocinética del compuesto de ensayo, los perros se dosificaron 1 ó 2 horas antes de la anestesia. Los perros se anestesiaron con pentobarbital sodio (30 mg/kg, por vía intravenosa, iv), se intubaron y se ventilaron con aire ambiental. Se ajusta el volumen de ventilación y la velocidad respiratoria para mantener el PO_{2}, PCO_{2} y pH sanguíneos dentro de los límites normales. Se insertan electrodos de aguja subdérmicos para registrar un ECG II de derivación.
La vena yugular izquierda y la arteria carótida común se aíslan a través de una incisión mediolateral izquierda en el cuello. Se mide la presión sanguínea arterial (ABP) de manera continua con un transductor Millar precalibrado (modelo MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, EEUU) insertado en la arteria carótida. La vena yugular se cánula para la toma de muestras sanguíneas durante el experimento. Además, las venas femorales de ambas patas traseras se canulan para la administración del compuesto de ensayo.
Se realiza una toracotomía izquierda en el quinto espacio intercostal, y el corazón se suspende en un soporte pericárdico. Se aíslan un segmento de 1 a 2 cm de la arteria coronaria circunfleja izquierda (LCX) próxima a la primera rama ventricular diagonal mayor. Un electrodo anodal de alambre con una punta de aguja de calibre 26 (revestido de Teflón, alambre de cobre revestido de plata de calibre 30) con una longitud de 3-4 mm se inserta en la LCX y se pone en contacto con la superficie íntima de la arteri (se confirma cuando termina el experimento). El circuito estimulador se completa colocando un cátodo en un sitio subcutáneo (s.c.). Se coloca un oclusor de plástico ajustable alrededor de la LCX, sobre la región del electrodo. Una sonda de flujo electromagnético precalibrada (Carolina Medical Electronics, King, NC, EEUU) se coloca alrededor de la LCX, próxima al ánodo para la medición del flujo sanguíneo coronario (CBF). El oclusor se ajusta para producir una inhibición del 40-50% de la respuesta de flujo sanguíneo hiperémico observada después de 10 sg de oclusión mecánica de la LCX. Todas las mediciones hemodinámicas y de ECG se registraron y se analizaron con un sistema de adquisición de datos (sistema de análisis de datos Notochord HEM, Croissy, Francia).
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Formación de trombos y regímenes de administración de los compuestos
Se producen lesiones electrolíticas en la capa íntima de la LCX aplicando una corriente directa (DC) de 100 \muA al ánodo. La corriente se mantiene durante 60 min y después se detiene tanto si el vaso se ha ocluido como si no. La formación de trombos se desarrolla de manera espontánea hasta que la LCX se ocluye por completo (determinado cuando CBF es cero y se produce un aumento en el segmento S-T durante un mínimo de 30 minutos). La preparación se sigue durante 4 horas, tras las cuales se eutaniza el animal y los trombos se retiran de la LCX y se pesan.
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Determinaciones de hematología, coagulación y tiempo de sangrado con plantilla
Se extrae sangre citrada (3 ml, 1 parte de citrato al 3,8%:9 partes de sangre) antes de la administración del fármaco, a los 60 min después de la administración, a los 60 min después de iniciar las lesiones en los vasos, y justo antes del final del experimento. Se determinan los recuentos celulares de sangre completa, la hemoglobina y los valores de hematocrito en una muestra de 40 \mul de sangre completa citrada con un analizador de hematología (Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner, Mount View, CA, EEUU). El resto de la sangre se centrifugó a 3.000 g durante 5 min para preparar plasma exento de células. Se realizan los tiempos de coagulación de plasma, el tiempo de protrombina (PT) y los tiempos de tromboplastina parcial activada (APTT) utilizando reactivos Dade convencionales y el dispositivo de coagulación Coa-Screener (American Labor, Largo, FL). Se determinan los tiempos de sangrado gingival con plantilla con un dispositivo de tiempo de sangrado Simplate II (Organon Teknika Durham, N.C., EEUU). El dispositivo se emplea para hacer 2 incisiones horizontales en la encía de la mandíbula superior o inferior del perro. Cada incisión tiene una anchura de 3 mm y una profundidad de 2 mm. Se hacen las incisiones y se emplea un cronómetro para determinar cuánto tiempo dura el sangrado. Se emplea una torunda de algodón para recoger la sangre a medida que surge de la incisión. El tiempo de sangrado con plantilla es el tiempo que transcurre desde la incisión hasta que el sangrado se detiene. Los tiempos de sangrado se toman justo antes de la administración del compuesto de ensayo (0 min), a los 60 min de la infusión, cuando termina la administración del compuesto de ensayo (120 min), y al final del experimento.
Todos los datos se analizan mediante un análisis de la varianza de una vía (ANOVA), seguido de un ensayo de la t de Dunnet post hoc para determinar el nivel de significancia. Se emplean medidas repetidas de ANOVA para determinar las diferencias significativas entre los momentos de tiempo durante los experimentos. Se determina que los valores son estadísticamente diferentes al menos al nivel de p<0,05. Todos los valores son la media \pm MEE. Todos los estudios se realizan según los principios directores de la American Physiological Society. Otros detalles de los procedimientos se describen en Jackson, et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. (1993), 21, 587-599.
Los compuestos de la presente invención son potentes agentes anticoagulantes y antitrombóticos que muestran una exposición en plasma particularmente buena después de la administración oral, como evidencian los ensayos farmacocinéticos/farmacodinámicos convencionales.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para describir más a fondo la invención y no deben considerarse limitaciones de ésta. Los reactivos basados en resina utilizados en los ejemplos están disponibles en el mercado o están bien descritos en la bibliografía. La expresión "resina de aldehído" se refiere a una resina de formilpoliestireno. Véase, por ejemplo, X. Beebe et al., J. Amer. Chem. Soc., 114, 10061 (1992); J.M. Frechet y C. Schuerch, J. Amer. Chem. Soc., 93, 492 (1971). En general, véase S.W. Kaldor y M.G. Siegel, Current Opinion in Chem. Biol., 1, 101-106 (1997).
Las abreviaturas, símbolos y términos utilizados en los ejemplos tienen los siguientes significados:
Ac = acetilo
Análisis = análisis elemental
ac = acuoso
Boc = t-butiloxicarbonilo
t-Bu = terc-butilo
Calc. = calculado
conc. = concentrado
sat. = saturado
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EtOAc = acetato de etilo
Et_{2}O = éter dietílico
HOAc = ácido acético
EtOH = etanol
Hex = hexanos
MeOH = metanol
NMP = N-metilpirrolidona
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
Et_{3}N = trietilamina
mCPBA = ácido meta-cloroperbenzoico
SCX = intercambio de cationes fuerte
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución (incluyendo RPHPLC, HPLC en fase inversa)
IR = espectro de infrarrojo
^{1}RMN = espectro de resonancia magnética nuclear (de protón)
ES-MS = espectro de masas de nebulización de electrones
IS-MS = espectro de masas de nebulización de iones
FD-MS = espectro de masas de desorción de campo
Cuando no se indican datos significa que se obtuvo un espectro satisfactorio con el ^{1}RMN, IR o MS.
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Ejemplo 1 Preparación de N-(4-clorofenil)-2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
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A. 2-hidroxi-4-(N,N-dimetilamino)benzoato de metilo
A una disolución del ácido 2-hidroxi-4-(N,N-dimetilamino)benzoico (9,05 g, 50 mmol) y MeOH (100 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de tionilo (5,34 ml, 75 mmol) gota a gota. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar se añadió éter a la mezcla y la reacción se extinguió cuidadosamente con NaHCO_{3} sat. La mezcla se diluyó con éter (200 ml) y se repartió. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} al 5%/hexanos hasta CH_{2}Cl_{2} al 25%/hexanos) y se trituró con éter/hexano para producir el producto deseado como un sólido blanco (7,1 g, 73%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,90 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,02 (s, 6H).
IS-MS, m/e: 196,2 (m+1).
Análisis para C_{10}H_{13}NO_{3}:
Calc.: C, 61,53; H, 6,71; N, 7,18;
Encontrado: C, 61,31; H, 6,62; N, 7,30. 
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B. 4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
A una mezcla de 4-hidroxipiperidina (60,69 g, 0,6 mol), 4-(dimetilamino)piridina (74 mg, 0,6 mmol), CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y THF (150 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (130,95 g, 0,6 mol). Después de agitar durante 6 horas, la reacción se calentó hasta 35ºC durante 16 horas. Se añadió más dicarbonato de di-terc-butilo (13,09 g, 0,06 mol) en THF (20 ml) y la reacción se calentó durante 10 horas. Después de enfriar se añadieron agua y éter (1 l) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La capa orgánica se repartió, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en éter para producir el producto deseado como un sólido blanco (105 g, 87%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,85 (m, 3H), 3,04 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,25 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 202,0 (m+1).
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C. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(N,N-dimetilamino)benzoato de metilo
A una mezcla de 2-hidroxi-4-(N,N-dimetilamino)benzoato de metilo (7,809 g, 40 mmol), 4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (8,048 g, 40 mmol), trifenilfosfina (11,02 g, 42 mmol) y THF (250 ml) a 0ºC se le añadió azodicarboxilato de dietilo (7,1 ml, 45,1 mmol) gota a gota. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se concentró, se cromatografió (de hexano hasta EtOAc al 30%/hexano) y se trituró con éter/hexano para producir el producto deseado como un sólido blanco (5,55 g, 37%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,85 (s a, 1H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,70-3,43 (m, 4H), 3,07 (s, 6H), 1,90 (m, 4H) 1,46 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 379 (m+1).
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D. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(N,N-dimetilamino)benzoico
Se añadió hidróxido de potasio (3,79 g, 67,5 mmol) en agua (135 ml) a una mezcla de 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(N,N-dimetilamino)benzoato de metilo (5,11 g, 13,5 mmol) y etanol. La reacción se calentó hasta 70ºC durante 14 horas. El etanol se retiró al vacío. La mezcla acuosa resultante se enfrió hasta 5ºC, se acidificó con ácido cítrico sat., se filtró con un lavado con agua, y se secó al vacío para producir el producto deseado como un sólido blanco (4,65 g, 95%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 1,6, 6,6 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,68 (s a, 1H), 3,48 (m, 4H), 2,93 (s, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 365 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
E. N-(4-clorofenil)-2-aminobenzamida
Una mezcla de 20 g (123 mmol) de anhídrido isatoico (formado tratando el ácido antranílico con fosgeno) y 15,64 g (123 mmol) de 4-cloroanilina se calentó a 120ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se mezcló con CH_{2}Cl_{2} y se filtró. El filtrado se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice utilizando hexanos al 30% en CHCl_{3} para recuperar 18,38 g (65%) de un sólido blanco. Éste se recristalizó en EtOAc para producir 11,16 g de un sólido blanco.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
F. 2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-clorofenil)benzamida
El ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(N,N-dimetilamino)benzoico (950 mg, 2,61 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (15 ml). Se añadió piridina (0,27 ml, 3,39 mmol) y DMF (1 gota), seguido de cloruro de oxalilo (0,27 ml, 3,13 mmol). Se produjo un burbujeo vigoroso. Después de 45 minutos se añadió más piridina (0,27 ml, 3,39 mmol), seguido de la N-(4-clorofenil)-2-aminobenzamida (645 mg, 2,61 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas y después se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50%. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 120 g de sílice, de CH_{2}Cl_{2} al 100% hasta EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado (207 mg, 0,35 mmol, 13%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,48 (s a, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,56 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 593 (m+1).
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G. N-(4-clorofenil)-2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
La 2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-clorofenil)benzamida (178 mg, 0,30 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y TFA (1 ml). Después de 1 hora la reacción se concentró, se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 10 g de sílice, de EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2} hasta MeOH/Et_{3}N/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 3:2:20:75) para producir el producto deseado (122 mg, 0,25 mmol, 82%) como un sólido blanco.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,80 (s a, 1H), 10,60 (s a, 1H), 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80-7,67 (m, 4H), 7,50 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,00 (s, 6H), 2,77 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 493,3 (m+1).
Análisis para C_{27}H_{29}ClN_{4}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 64,60; H, 6,02; N, 11,16;
Encontrado: C, 64,57; H, 5,91; N, 11,17. 
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Ejemplo 2 Preparación del hidrocloruro de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
22
A. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida
A una disolución en agitación de 2-amino-5-cloropiridina (3,7 g, 29 mmol) y piridina (7,3 ml, 90 mmol) en diclorometano (200 ml) se le añadió cloruro de 4-nitrobenzoílo (5,7 g, 30 mmol). Después de agitar durante 4 h, los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó de nuevo con agua y una vez con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró parcialmente al vacío. El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para producir 6,4 g (79%) de un sólido blancuzco.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 276,9 (m)
Análisis para C_{12}H_{8}ClN_{3}O_{3}:
Calc.: C, 51,91; H, 2,90; N, 15,13;
Encontrado: C, 52,61; H, 2,89; N, 15,29. 
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B. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
A una disolución de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida (2 g, 7,2 mmol) 111 THF (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) se le añadió Ni Raney (0,2 g) y la mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (4,1 bar) en un aparato de alta presión. Después de agitar durante la noche la mezcla se filtró y se concentró al vacío, y se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida para producir 1,5 g (83%) de un sólido blancuzco.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)ben-zamida
A una mezcla del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(N,N-dimetilamino)benzoico (950 mg, 2,61 mmol), piridina (0,23 ml, 2,86 mmol), DMF (1 gota) y cloruro de metileno (15 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,24 ml, 2,73 mmol) gota a gota. Después de 15 minutos se añadió más piridina (0,23 ml, 2,86 mmol), seguido de N-(4-clorofenil)-2-aminobenzamida (645 mg, 2,61 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50% y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución orgánica se concentró, se cromatografió (2000 g de sílice, de EtOAc al 5%/CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc al 15%/CH_{2}Cl_{2}) y se trituró con éter para producir el producto deseado (1,32 g, 83%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,57 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,47 (d, 8,7 Hz, 1H), 6,43 (s a, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,05 (s, 6H), 2,06 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 594,5 (m+1).
Análisis para C_{31}H_{36}ClN_{5}O_{5}\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 61,74; H, 6,18; N, 11,61;
Encontrado: C, 61,68; H, 6,15; N, 11,47. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. 2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando un procedimiento similar al ejemplo 1-G, la 2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida produjo el producto deseado (638 mg, 60%) como un sólido blanco después de una cromatografía y una trituración con CH_{2}Cl_{2}/éter.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 494,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
E. Hidrocloruro de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
Una purificación mediante HPLC (Vydac, de CH_{3}CN al 5% en TFA al 0,1%/H_{2}O hasta CH_{3}CN al 70% en TFA al 0,1%/H_{2}O, t = 31,2 min) de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida, seguido de un tratamiento con HCl produjo la sal deseada como un sólido blanco (118 mg, 44%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 494,0 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Preparación del hidrocloruro de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
23
A una mezcla de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(N,N-dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (250 mg, 0,51 mmol), acetona (0,07 ml, 1,0 mmol) y AcOH al 20%/MeOH (2 ml) se le añadió una disolución de NaCNBH_{3} 0,25 M/MeOH (2 ml, 0,5 mmol). La reacción se agitó durante 24 horas y después se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2}. Después de repartir, la capa orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} sat. al 50%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se cromatografió con HPLC (Vydac, de CH_{3}CN al 5% en TFA al 0,1%/H_{2}O hasta CH_{3}CN al 70% en TFA al 0,1%/H_{2}O, t = 28,8 min) y después se trató con HCl para producir el producto deseado como un sólido blanco (66 mg, 23%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 536,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
24
A. Ácido 4-fluoro-2-hidroxibenzoico
Se secó carbonato de potasio (51,6 g, 373 mmol) calentando a 200ºC durante 12 horas. Esto se trató con 3-fluorofenol (16,5 g, 147 mmol) en un recipiente sellado que entonces se presurizó con monóxido de carbono a 61,2 bar. La reacción se calentó hasta 175ºC durante 5 horas. Posteriormente la mezcla de reacción se disolvió en agua, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se filtró. El sólido se lavó con agua y después con hexanos. El sólido entonces se disolvió en EtOAc, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir 12 g de un sólido. Este sólido bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando CHCl_{3}/MeOH/HOAc 98:1:1 para producir 11 g de un sólido blanco que recristalizó en tolueno para producir 9,5 g del producto en forma de agujas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 155 (m-1).
Análisis para C_{7}H_{5}FO_{3}\cdot0,1 C_{7}H_{8}\cdot0,3 H_{2}O:
Calc.: C, 54,17; H, 3,78;
Encontrado: C, 54,12; H, 3,39. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo
Una disolución del ácido 4-fluoro-2-hidroxibenzoico (9,8 g, 62,3 mmol) en benceno (100 ml) y MeOH (20 ml) se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución en hexano 2 M de trimetilsilildiazometano (50 ml). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con benceno (348 ml) y MeOH (39 ml), y se trató con más de la disolución de trimetilsilildiazometano (15 ml). La mezcla se concentró al vacío hasta la sequedad para producir 10,4 g de un aceite que cristalizó.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 170 (m+).
Análisis para C_{8}H_{7}FO_{3}:
Calc.: C, 56,48; H, 4,15;
Encontrado: C, 56,17; H, 4,28. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 1-C, el 2-hidroxi-4-fluorobenzoato de metilo produjo el producto deseado como un sólido blanco (17,8 g, 67%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,85 (dd, J = 6,9, 8,7 Hz, 1H), 6,68 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 1,86 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 354,3 (m+1).
Análisis para C_{18}H_{24}FNO_{5}:
Calc.: C, 61,18; H, 6,85; N, 3,96;
Encontrado: C, 61,14; H, 6,74; N, 4,01. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoico
Una mezcla de 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo (3,05 g, 8,64 mmol), LiOH ac. 1 M (15 ml, 15 mmol), MeOH (15 ml) y THF (45 ml) se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico sat., se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se trituró con éter para producir el producto deseado como un sólido blanco (2,23 g, 76%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,68 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,48 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 340 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
E. 2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
El ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoico (507 mg, 2,05 mmol) se diluyó con cloruro de metileno (20 ml). Se añadió DMF (4 gotas) y piridina (0,2 ml, 2,47 mmol), seguido de cloruro de oxalilo (0,2 ml, 2,29 mmol). Se produjo un burbujeo vigoroso. Después de 1,5 horas la reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (20 ml). Se añadió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (507 mg, 2,05 mmol), seguido de piridina (0,2 ml, 2,47 mmol). Después de agitar durante la noche, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (de CH_{2}Cl_{2} al 100% hasta EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado (992 mg, 1,74 mmol, 85%) como un sólido blanco.
\global\parskip1.000000\baselineskip
IR (CHCl_{3}): 1675, 1503, 1375, 1296 cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,23 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,89 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 569,4 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
F. 2-[4-(morfolin-4-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
La 2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (203 mg, 0,35 mmol) se diluyó con morfolina (4 ml, 45,9 mmol). La mezcla se calentó hasta 129ºC durante 2 días. La reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). Las capas acuosas se reunieron y se extrajeron con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 25 g de sílice, de EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado (125 mg, 0,20 mol, 56%) como un sólido blanco.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,19 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,91-1,75 (m, 4H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 636,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
G. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
La 2-[4-(morfolin-4-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (164 mg, 0,26 mmol) se disolvió en TFA (3 ml). Después de 5 minutos la reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el producto deseado (138 mg, 0,26 mmol, 100%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,16 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 11,7, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,24-2,99 (m, 8H), 2,02 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 536,3 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}ClN_{5}O_{4}\cdotH_{2}O:
Calc.: C, 60,70; H, 5,82; N, 12,64;
Encontrado: C, 60,83; H, 5,83; N, 12,25. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
25
A. 2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, excepto que la reacción se calentó hasta 80ºC, se preparó la 2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (101 mg, 0,16 mmol, 90%) a partir de la 2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y pirrolidina.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,8, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 1,93-1,82 (m, 8H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 620,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida (39 mg, 0,07 mmol, 76%) se preparó a partir de la 2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
IR(KBr): 1603, 1502, 1375, 1292 cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,77 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,50 (m, 6H), 1,86 (m, 6H), 1,65 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 520,2 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}ClN_{5}O_{3}\cdot1,1 H_{2}O:
Calc.: C, 62,30; H, 6,01; N, 12,97;
Encontrado: C, 62,14; H, 5,52; N, 12,59. 
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Ejemplo 6 Preparación de 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(piperidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
26 
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Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, excepto que la reacción se calentó hasta 106ºC, se preparó la 2-[4-(piperidin-1-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (200 mg, 0,32 mmol, 44%) a partir de la 2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y piperidina.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,9, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,54 (m, 6H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 634,3 (m+1).
Análisis para C_{34}H_{40}ClN_{5}O_{5}:
Calc.: C, 64,39; H, 6,36; N, 11,04;
Encontrado: C, 64,66; H, 6,37; N, 10,95. 
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Ejemplo 7 Preparación del dihidrocloruro de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(piperidin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (hidrato) 
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27 
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Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(piperidin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (144 mg, 0,27 mmol, 100%) a partir de la 2-[4-(piperidin-1-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida. La sal hidrocloruro se preparó tratando la base libre con HCl 1 N en MeOH.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,15 (s, 1H), 10,88,(s, 1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (m, 3H), 4,90 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 4H), 1,59 (m, 6H).
IS-MS, m/e: 534,2 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{32}ClN_{5}O_{3}\cdot2 HCl\cdotH_{2}O:
Calc.: C, 56,55; H, 5,73; N, 11,37;
Encontrado: C, 56,67; H, 5,52; N, 11,20. 
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Ejemplo 8 Preparación del trifluoroacetato de 2-[4-(terc-butil)-2-(3,3-dimetilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
28
A. 3-(terc-butil)metoximetilfenil éter
Un matraz de reacción seco equipado con una barra de agitación magnética y un septo de goma se cargó con 3-terc-butilfenol (15,02 g, 100 mmol), N,N-diisopropiletilamina (34,83 ml, 200 mmol) y CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC. Se añadió metil clorometil éter (8,96 ml, 118 mmol) bajo una atmósfera de N_{2} a la mezcla de reacción a lo largo de un periodo de 20 min. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción entonces se extinguió con H_{2}O (1000 ml) y la capa orgánica se separó y se lavó con H_{2}O (200 ml). La disolución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se extrajo con NaOH 2 N (500 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el producto deseado (10,44 g, 54%). TLC Rf: 0,75 (EtOAc al 20%-hexanos).
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,23 (m, 1H), 7,04 (ma, 2H), 6,87 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
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B. Ácido 4-terc-butil-2-(metoximetoxi)benzoico
Un matraz de reacción seco equipado con una barra agitadora magnética y un embudo de adición se cargó con 3-(terc-butil)metoximetilfenil éter (10,40 g, 53,60 mmol) y éter etílico (200 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. El matraz de reacción se enfrió hasta 0ºC. Después se añadió terc-BuLi (1,7 M, pentano, 34,68 ml, 58,96 mmol) a lo largo de un periodo de 20 min utilizando un embudo de adición. La reacción se agitó a 0ºC durante 2 h. Se burbujeó dióxido de carbono (gas) en esta disolución turbia hasta que se hizo transparente. La reacción se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con H_{2}O (100 ml), se agitó durante 30 minutos, se acidificó con HCl conc. (hasta pH 4-5) y se extrajo con éter etílico (3 x 300 ml). La disolución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó. El residuo resultante que contenía el ácido deseado se disolvió en éter etílico (300 ml) y se extrajo con NaOH 2 N (3 x 75 ml). La disolución alcalina acuosa se acidificó con HCl conc. (hasta pH 6). El sólido incoloro resultante se filtró y se secó para obtener 8,24 g (65%) del ácido buscado; pf: 72ºC, TLC Rf: 0,08 (EtOAc al 40%/n-hexanos).
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,7 (sa, 1H), 7,86 (dd, 1H, J = 4 y 8,4 Hz), 7,07 (da, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 2 y 6,4 Hz), 5,22 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,13 (s, 9H).
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C. 4-terc-butil-2-hidroxibenzoato de metilo
Un matraz de reacción seco equipado con una barra de agitación magnética y un septo de goma se cargó con ácido 4-terc-butil-2-(metoximetoxi)benzoico (11,9 g, 50 mmol) y MeOH (166 ml). La disolución se enfrió hasta 0ºC y se burbujeó HCl seco gaseoso hacia la reacción. El color de la reacción cambió desde amarillo claro a melocotón y de nuevo a amarillo claro. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 18 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó. El aceite espeso resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con H_{2}O (100 ml) y una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (2 x 50 ml). La disolución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó para obtener el compuesto buscado (9,10 g, 87%) como un líquido incoloro, TLC Rf: 0,77 (EtOAc al 10%-hexanos).
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,66 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 2 y 8,4 Hz), 3,91 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
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D. 1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-ona
A una disolución en agitación de 1-Boc-piperidin-4-ona (10,28 g, 51,6 mmol) en THF (170 ml) a -78ºC se le añadió a través de una jeringa una disolución de hexametildisilazida de litio (1 M en hexanos, 54,2 ml, 54,2 mmol), seguido 20 min después de yoduro de metilo (3,53 ml, 56,7 mmol). Después de 2 h más se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la disolución se calentase hasta la temperatura ambiente. Después de 10 h más, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se hizo pasar a través de un lecho corto de gel de sílice con acetato de etilo y después se concentró al vacío. El residuo entonces se cromatografió, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5% en hexanos hasta acetato de etilo al 25% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto (sólo las limpias) se reunieron y se concentraron al vacío para producir 0,54 g (5%) del compuesto del título.
^{1}RMN
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E. 1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-ol
A una disolución en agitación de 1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-ona (0,48 g, 2,1 mmol) en metanol (20 ml) a 0ºC se le añadió borohidruro de sodio (0,096 g, 2,5 mmol). Después de 1 h se añadió cloruro de amonio sat. acuoso (1 ml) y la disolución se concentró al vacío. El residuo se hizo pasar a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, y el filtrado se concentró al vacío para producir 0,46 g (96%) de un aceite incoloro transparente.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 230,1 (m+1).
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F. 4-terc-butil-2-(1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-iloxi)benzoato de metilo
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-C, se preparó el 4-terc-butil-2-(1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-iloxi)benzoato de metilo (0,058 g, 6%) a partir de 4-terc-butil-2-hidroxibenzoato de metilo y 1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-ol.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 420,1 (m+1).
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G. Ácido 4-terc-butil-2-(1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-iloxi)benzoico
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-D, se preparó el ácido 4-terc-butil-2-(1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-iloxi)benzoico (0,045 g, 85%) a partir del 4-terc-butil-2-(1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-iloxi)benzoato de metilo.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 406,1 (m+1).
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H. Trifluoroacetato de 2-[4-(terc-butil)-2-(3,3-dimetilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-F y 1-G, se preparó el trifluoroacetato de 2-[4-(terc-butil)-2-(3,3-dimetilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (3,5 mg, 5%) a partir del ácido 4-terc-butil-2-(1-Boc-3,3-dimetilpiperidin-4-iloxi)benzoico y N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 535,1 (m+1).
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Ejemplo 9 Preparación de 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
29
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, excepto que el tratamiento empleó ácido cítrico acuoso saturado en lugar de agua, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (160 mg, 0,25 mmol, 47%) a partir de la 2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzamida y la 3-hidroxipirrolidina.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,17 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 9,0, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,37 (s a, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,45-3,11 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 1,89 (m, 6H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 636,2 (m+1).
Análisis para C_{33}H_{38}ClN_{5}O_{6}:
Calc.: C, 62,31; H, 6,02; N, 11,01;
Encontrado: C, 62,07; H, 5,84; N, 11,02. 
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Ejemplo 10 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
30
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (72 mg, 0,13 mmol, 67%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,15 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 9,0, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,58-3,01 (m, 8H), 2,06-1,90 (m, 6H).
IS-MS, m/e: 536,2 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}ClN_{5}O_{4}\cdotTFA\cdot1,5 H_{2}O:
Calc.: C, 53,22; H, 5,06; N, 10,34;
Encontrado: C, 53,43; H, 4,74; N, 10,08. 
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Ejemplo 11 Preparación del dihidrocloruro de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
31
A. 2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, se preparó la 2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (132 mg, 0,20 mmol, 60%) a partir de la 2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y de la 1-metilpiperazina.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,19 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,39 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,59 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,22 (m, 4H), 1,86 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 649,5 (m+1).
Análisis para C_{34}H_{41}ClN_{6}O_{5}:
Calc.: C, 62,91; H, 6,37; N, 12,95;
Encontrado: C, 62,62; H, 6,43; N, 12,93. 
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B. Dihidrocloruro de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida a partir de la 2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida. El producto impuro se purificó mediante RPHPLC para producir la sal dihidrocloruro (66 mg, 0,11 mmol, 26%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,17 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,68 (m, 2H), 4,93 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,53-2,98 (m, 10H), 2,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,04 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 549,3 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{33}ClN_{6}O_{3}\cdot2 HCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 55,20; H, 5,75; N, 13,32;
Encontrado: C, 55,65; H, 5,34; N, 13,13. 
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Ejemplo 12 Preparación de 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
32
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, excepto que la reacción se extinguió con agua y el precipitado resultante se recogió, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (166 mg, 0,26 mmol, 34%) a partir de la 2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y la 3-hidroxipiperidina.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,53 (m, 2H), 4,81 (m, 2H), 3,72-2,68 (m, 8H), 1,90-1,69 (m, 8H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 650,4 (m+1).
Análisis para C_{34}H_{40}ClN_{5}O_{6}:
Calc.: C, 62,81; H, 6,20; N, 10,77;
Encontrado: C, 62,58; H, 5,92; N, 11,07. 
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Ejemplo 13 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
33
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (67 mg, 0,12 mmol, 53%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,16 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 11,49, 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,20-1,69 (m, 16H).
IS-MS, m/e: 550,4 (m+1).
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Ejemplo 14 Preparación de 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida 
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34
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, excepto que el tratamiento utilizó ácido cítrico acuoso saturado en lugar de agua, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (196 mg, 0,30 mmol, 39%) a partir de la 2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y de la 4-hidroxipiperidina.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 1,80 (m, 8H).
IS-MS, m/e: 650,4 (m+1).
Análisis para C_{34}H_{40}ClN_{5}O_{6}:
Calc.: C, 62,81; H, 6,20; N, 10,77;
Encontrado: C, 63,09; H, 6,18; N, 10,74. 
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Ejemplo 15 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
35
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (62 mg, 0,11 mmol, 45%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,51 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,38 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 550,4 (m+1).
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Ejemplo 16 Preparación del hidrocloruro de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
36 
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A. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-4-clorobenzamida
A una suspensión en agitación del ácido 2-nitro-4-clorobenzoico (20 g, 99 mmol) en diclorometano (500 ml) se le añadieron unas cuantas gotas de DMF, seguido de cloruro de oxalilo (15,1 g, 119 mmol). Después de 1 h el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (500 ml). A esta disolución en agitación se le añadió piridina (24 ml, 297 mmol), seguido de 2-amino-5-cloropiridina (12,7 g, 99 mmol). Después de agitar durante la noche, los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se agitó vigorosamente con acetato de etilo y agua durante varias horas. La mezcla se filtró para producir un sólido blanco, que se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío para producir 23 g (74%) del compuesto del título. Los lavados de acetato de etilo y el extracto reunidos entonces se lavaron dos veces con ácido cítrico 1 M, una vez con salmuera, dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado y de nuevo con salmuera. La fase orgánica entonces se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El sólido se suspendió en éter dietílico, se sonicó y se filtró para producir una segunda cosecha del compuesto del título como un sólido blanco (5,79 g, 19%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 312,0 (m+1)
Análisis para C_{12}H_{7}Cl_{2}N_{3}O_{3}:
Calc.: C, 46,18; H, 2,26; N, 13,46;
Encontrado: C, 46,24; H, 2,37; N, 13,43. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-clorobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-clorobenzamida (7,85 g, 87%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-4-clorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 280,2 (m-1).
Análisis para C_{12}H_{9}Cl_{2}N_{3}O:
Calc.: C, 51,09; H, 3,22; N, 14,89;
Encontrado: C, 51,52; H, 3,56; N, 14,68. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoato de metilo
A una disolución en agitación de 4-terc-butil-2-hidroxibenzoato de metilo (9,45 g, 45,4 mmol), 1-Boc-piperidin-4-ol (9,6 g, 47,7 mmol) y trifenilfosfina (12,5 g, 47,7 mmol) en THF (125 ml) se le añadió gota a gota a través de un embudo de adición una disolución de azodicarboxilato de diisopropilo (9,45 ml, 47,7 mmol) en THF (25 ml). Después de 72 h, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de cloroformo y se filtró al vacío a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con una disolución de acetato de etilo al 20% en hexanos. El filtrado entonces se concentró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5% en hexanos hasta acetato de etilo al 20% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se concentraron al vacío para producir 12,9 g (73%) de un aceite incoloro espeso.
^{1}RMN
ES-MS, m/e: 392,3 (MH+).
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D. Ácido 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoico
A una disolución en agitación de 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoato de metilo (12,9 g, 33 mmol) en p-dioxano (150 ml) se le añadió una disolución de LiOH hidrato (2,8 g, 66 mmol) en agua (75 ml). A la mañana siguiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se diluyó con agua (200 ml) y se lavó con éter dietílico. La fase acuosa entonces se ajustó a pH 3 con ácido cítrico y se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos etéreos reunidos entonces se lavaron dos veces con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 11,3 g (91%) de una espuma blanca.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 378.5 (m+1).
Análisis para C_{21}H_{31}NO_{5}:
Calc.: C, 66,82; H, 8,28; N, 3,71;
Encontrado: C, 67,06; H, 8,39; N, 3,71. 
\vskip1.000000\baselineskip
E. Cloruro de 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoílo
A una disolución en agitación del ácido 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoico (4,0 g, 10,6 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de oxalilo (13 mmol), seguido de una pequeña cantidad de DMF. Después de 30 min los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano para producir una disolución del compuesto del título, aproximadamente 0,1 g/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
F. 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-clorobenzamida
A una disolución en agitación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-clorobenzamida (0,74 g, 26,5 mmol) en piridina (1 ml) y diclorometano (20 ml) a 0ºC se le añadió una disolución de cloruro de 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoílo (1,05 g, 26,5 mmol) en diclorometano (10,5 ml). El baño frío entonces se retiró y después de 72 h el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, seguido de NaHCO_{3} sat. acuoso y después salmuera. La fase orgánica después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con una disolución de acetato de etilo al 20% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se concentraron al vacío para producir 0,89 g (52%) de un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 641,2 (m+1).
Análisis para C_{33}H_{38}Cl_{2}N_{4}O_{5}:
Calc.: C, 61,78; H, 5,97; N, 8,73;
Encontrado: C, 62,15; H, 6,20; N, 8,43. 
\vskip1.000000\baselineskip
G. Hidrocloruro de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
La 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-clorobenzamida (0,4 g,
0,64 mmol) se disolvió en HCl 4 N/p-dioxano (15 ml). Después de agitar durante 30 min la disolución se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante RPHPLC, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo del 20% al 60% en HCl acuoso al 0,05% a lo largo de 320 min. Las fracciones que contenían el producto limpio se reunieron, se concentraron parcialmente y se liofilizaron para producir 0,0864 g (23%) de un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 541,1 (m+1)
Análisis para C_{28}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{3}\cdot1,3 HCl\cdot1,1 H_{2}O:
Calc.: C, 55,25; H, 5,55; N, 9,20; Cl, 19,22;
Encontrado: C, 55,28; H, 5,32; N, 9,40; Cl, 19,16. 
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Ejemplo 17 Preparación del hidrocloruro de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
37
A. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-5-clorobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-A, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-5-clorobenzamida (26,4 g, 85%) a partir de la 2-amino-5-cloropiridina y del ácido 2-nitro-5-clorobenzoico.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 312,0 (m+1)
Análisis para C_{12}H_{7}Cl_{2}N_{3}O_{3}:
Calc.: C, 46,18; H, 2,26; N, 13,46;
Encontrado: C, 46,37; H, 2,41; N, 13,43. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida (7,79 g, 72%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 282,1 (m+1)
Análisis para C_{12}H_{9}Cl_{2}N_{3}O:
Calc.: C, 51,09; H, 3,22; N, 14,89; Cl, 25,13;
Encontrado: C, 51,29; H, 3,36; N, 14,89; Cl, 25,41. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-F, se preparó la 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,81 g, 48%) a partir del cloruro de 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoílo y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 641,0 (m+1)
Análisis para C_{33}H_{38}Cl_{2}N_{4}O_{5}:
Calc.: C, 61,78; H, 5,97; N, 8,73;
Encontrado: C, 62,27; H, 6,18; N, 8,41. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. Hidrocloruro de 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-G, se preparó el hidrocloruro de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida (0,326 g, 88%) a partir de la 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 541,0 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Preparación del hidrocloruro de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
38
A. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-5-fluorobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-A, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-5-fluorobenzamida (8,7 g, 70%) a partir del ácido 2-nitro-5-fluorobenzoico y de la 2-amino-5-cloropiridina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e 296,2 (m+1).
Análisis para C_{12}H_{7}ClFN_{3}O_{3}:
Calc.: C, 48,75; H, 2,39; N, 14,21;
Encontrado: C, 48,96; H, 2,59; N, 14,02. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida (11,6 g, 86%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 264,1 (m-1).
Análisis para C_{12}H_{9}ClFN_{3}O:
Calc.: C, 54,25; H, 3,42; N, 15,82;
Encontrado: C, 54,46; H, 3,58; N, 15,84. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-F, se preparó la 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (1,17 g, 70%) a partir del cloruro de 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoílo y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 625,0 (m+1).
Análisis para C_{33}H_{38}ClFN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 63,40; H, 6,13; N, 8,96;
Encontrado: C, 64,25; H, 6,57; N, 8,63. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. Hidrocloruro de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-G, se preparó el hidrocloruro de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (0,36 g, 99%) a partir de la 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 525,0 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}ClFN_{4}O_{3}F\cdot2,0 HCl\cdot0,4 H_{2}O:
Calc.: C, 55,57; H, 5,46; N, 9,26; Cl, 17,58;
Encontrado: C, 55,92; H, 5,36; N, 9,35; Cl, 17,54. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Preparación de 2-[4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, excepto que se utilizó ácido cítrico acuoso saturado en lugar de agua en el tratamiento, se preparó la 2-[4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (234 mg, 0,32 mmol, 44%) a partir de la 2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y de la 3-terc-butoxicarbonilaminopirrolidina.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,17 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,54-3,37 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,87 (m, 5H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 735,5 (m+1).
Análisis para C_{38}H_{47}ClN_{6}O_{7}:
Calc.: C, 62,07; H, 6,44; N, 11,43;
Encontrado: C, 62,73; H, 6,53; N, 11,53. 
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Ejemplo 20 Preparación de 2-[4-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
40
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la 2-[4-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (98 mg, 0,18 mmol, 67%) a partir de la 2-[4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,77 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,59-1,65 (m, 18H).
IS-MS, m/e: 535,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Preparación de 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
41
A. Ácido 2-hidroxi-4-(metiltio)benzoico
Se disolvió el ácido 2-metoxi-4-(metiltio)benzoico (1,002 g, 5,05 mmol) en diclorometano (18 ml). La disolución se enfrió hasta -65ºC en un baño de hielo seco/cloroformo. Entonces se añadió lentamente una disolución en diclorometano de tribromuro de boro (5,4 ml, 5,4 mmol). Después de 3 horas la reacción se extinguió con agua (5 ml) y HCl 1 N (10 ml). Después de agitar durante 10 minutos la reacción se extrajo con diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (10 ml) y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir el producto puro como un sólido amarillo pálido (866 mg, 4,70 mmol, 93%).
IR (CHCl_{3}): 1657, 1616, 1451, 1287, 1225, 918 cm^{-1}.
^{1}RMN(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).
IS-MS, m/e: 185,2 (m+1).
Análisis para C_{8}H_{8}SO_{3}:
Calc.: C, 52,16; H, 4,38;
Encontrado: C, 52,26; H, 4,40. 
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B. 2-hidroxi-4-(metiltio)benzoato de metilo
El ácido 2-hidroxi-4-(metiltio)benzoico (836 mg, 4,54 mmol) se disolvió en MeOH (45 ml). Se añadió cloruro de tionilo (0,35 ml, 4,80 mmol) y la disolución se calentó hasta 65ºC y se dejó durante la noche. Una TLC indicó que aún estaba presente material de partida así que se añadió más cloruro de tionilo (1,0 ml, 13,7 mmol). Después de aproximadamente 1,5 horas, una TLC indicó la formación de material de línea de base, así que la reacción se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó utilizando una cromatografía en columna de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}) para producir el compuesto deseado como un sólido blancuzco (567 gm, 2,86 mmol, 63%).
IR (CHCl_{3}): 1670, 1441, 1340, 1291, 1110, 910 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,62 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,77 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
IS-MS, m/e: 199,1 (m+1).
Análisis para C_{9}H_{10}O_{3}S:
Calc.: C, 54,53; H, 5,08;
Encontrado: C, 54,47; H, 4,95. 
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C. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo
El 2-hidroxi-4-(metiltio)benzoato de metilo (4,00 g, 20,2 mmol) se disolvió en THF (300 ml). La disolución se enfrió hasta 0ºC y se añadió N-Boc-4-hidroxipiperidina (4,07 g, 20,2 mmol) y trifenilfosfina (6,35 g, 24,2 mmol), seguido de azodicarboxilato de dietilo (4,0 ml, 25,4 mmol). Después de 5 minutos, se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se dejó durante la noche. La reacción se concentró al vacío y el material bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 500 g de sílice, de EtOAc al 15%/hexanos hasta EtOAc al 20%/hexanos) para producir el producto deseado (7,185 g, 18,83 mmol, 93%).
IR (CHCl_{3}): 1683, 1593, 1435, 1235 cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,38 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 382,4 (m+1).
Análisis para C_{19}H_{27}NO_{5}S:
Calc.: C, 59,82; H, 7,13; N, 3,67;
Encontrado: C, 59,58; H, 7,00; N, 3,73. 
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D. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoico
El 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo (504 mg, 1,32 mmol) se disolvió en una mezcla de LiOH 1 M (2 ml), MeOH (2 ml) y THF (6 ml) y se dejó agitar durante la noche. La mezcla se concentró al vacío para eliminar el MeOH y el THF. El residuo se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con ácido cítrico acuoso saturado (2 x 5 ml) y agua (2 x 5 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el producto deseado como un sólido amarillo (417 mg, 1,13 mmol, 86%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,48-3,32 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 368,1 (m+1).
Análisis para C_{18}H_{25}NO_{5}S:
Calc.: C, 58,84; H, 6,86 ; N, 3,81;
Encontrado: C, 58,80; H, 6,64 ; N, 4,00. 
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E. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (432 mg, 0,72
mmol, 75%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida y del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoico.
IR (CHCl_{3}): 1676, 1593, 1502, 1375, 1295 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,21 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,82 (m, 4H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 597,4 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{33}ClN_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 60,34; H, 5,57; N, 9,38;
Encontrado: C, 60,34; H, 5,52; N, 9,19. 
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Ejemplo 22 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
42
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (83 mg, 0,17 mmol, 100%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
IR (CHCl_{3}): 1662, 1593, 1502, 1375, 1296 cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,96 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 497,2 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{25}ClN_{4}O_{3}S:
Calc.: C, 60,42; H, 5,07; N, 11,27;
Encontrado: C, 60,30; H, 5,11; N, 11,35. 
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Ejemplo 23 Preparación de 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
43
Se disolvió 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (291 mg, 0,49 mmol) en cloroformo (2,5 ml). Se añadió ácido canforsulfónico (20 mg, 0,09 mmol), seguido de una disolución de hidroperóxido de t-butilo (0,1 ml, 1,00 mmol). La reacción se agitó durante la noche y después se cargó directamente en una columna para una purificación cromatográfica en columna de resolución rápida (aproximadamente 30 g de sílice, de EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc al 100%). El material puro (75 mg, 0,12 mmol, 25%) se obtuvo como un sólido blanco.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,22 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 613,2 (m+1).
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Ejemplo 24 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metilsulfinil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
44
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metilsulfinil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (55 mg, 0,11 mmol, 100%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,02 (s a, 1H), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8 29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,77 (s, 9H), 2,00 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 513,4 (m+1).
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Ejemplo 25 Preparación de 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida 
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45
La 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (193 mg, 0,32 mmol) se disolvió en cloroformo (5 ml). Después de que la disolución se hubo enfriado hasta 0ºC se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) (259 mg, 0,87 mmol, 58% de pureza) en porciones. Después de 30 minutos, la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se añadió hidróxido de calcio (80 mg, 1,1 mmol). Después de 5 minutos la reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 20 g de sílice, de EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc al 100%) para producir el producto deseado (146 mg, 0,23 mmol, 73%) como un sólido blanco.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,21 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,20-3,07 (m, 2H), 1,94-1,70 (m, 4H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 629,3 (m+1).
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Ejemplo 26 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metilsulfonil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida 
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46
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metilsulfonil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (81 mg, 0,15 mmol, 85%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarboni]lpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 2,9, 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m, 3H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,51-2,46 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,61-1,55 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 529,1 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{25}ClN_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 56,76; H, 4,76; N, 10,59;
Encontrado: C, 56,51; H, 4,83; N, 10,30. 
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Ejemplo 27 Preparación de 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
47
A. 3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropanol
A una disolución de neopentanolamina (75 g, 728 mmol) y carbonato de sodio (77,2 g, 728 mmol) en p-dioxano (1 l) y agua (1 l) a 0ºC se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (175 m, 801 mmol). Después de agitar durante la noche, la disolución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó de nuevo con salmuera y después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir 139 g (94%) de un jarabe incoloro espeso.
^{1}RMN
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B. 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 21-C, se preparó el 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoato de metilo (8,52 g, 24,0 mmol, 81%) a partir de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo y 3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropanol.
IR (CHCl_{3}): 1716, 1501, 1251, 1165 cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,95 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H), 0,90 (s, 6H).
IS-MS, m/e: 356,3 (m+1).
Análisis para C_{18}H_{26}FNO_{5}\cdot0,25 CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: C, 58,20; H, 7,09; N, 3,72;
Encontrado: C, 58,42; H, 7,12; N, 3,81. 
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C. Ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoico
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 21-D, se preparó el ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoico (8,01 g, 23,5 mmol, 99%) a partir del 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoato de metilo.
IR (CHCl_{3}): 2979, 1698, 1611, 1515, 1164 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,81-6,74 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H), 0,89 (s, 6H).
IS-MS, m/e: 342,1 (m+1).
Análisis para C_{17}H_{24}FNO_{5}:
Calc.: C, 59,81; H, 7,09; N, 4,10;
Encontrado: C, 59,83; H, 7,01; N, 4,27. 
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D. 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (10 g, 17,5 mmol, 82%) a partir del ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoico y N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida.
IR(KBr): 1711, 1665, 1504, 1375 cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,03 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,84 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,28 (s, 9H), 0,80 (s, 6H).
IS-MS, m/e: 571,3 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{32}FClN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 61,00; H, 5,65; N, 9,81;
Encontrado: C, 61,08; H, 5,74; N, 9,51. 
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E. 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, excepto que la reacción se calentó hasta 80ºC, se preparó la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (453 mg, 0,73 mmol, 43%) a partir de la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y pirrolidina.
IR (CHCl_{3}): 1710, 1603, 1504, 1375 cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,01 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,30-3,27 (m, 4H), 2,85 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,95-1,92 (m, 4H), 1,30 (s, 9H), 0,81 (s, 6H).
IS-MS, m/e: 622,5 (m+1).
Análisis para C_{33}H_{40}ClN_{5}O_{5}:
Calc.: C, 63,71; H, 6,48; N, 11,26;
Encontrado: C, 63,53; H, 6,58; N, 11,07. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Preparación de 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, excepto que se empleó ácido cítrico acuoso saturado en el tratamiento en lugar de agua, se preparó la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (150 mg, 0,24 mmol, 36%) a partir del ácido 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y morfolina.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,02 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 2,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,29 (s, 9H), 0,80 (s, 6H).
IS-MS, m/e: 638,2 (m+1).
Análisis para C_{33}H_{40}ClN_{5}O_{6}:
Calc.: C, 62,11; H, 6,32; N, 10,97;
Encontrado: C, 62,11; H, 6,30; N, 10,76. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Preparación de 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida
49 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
A una disolución de 2-terc-butoxicarbonilaminoetanol (4,34 g, 26,9 mmol) en THF (16 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de N_{2} se le añadió K^{+-}OtBu (26,9 ml, 26,9 mmol, 1,0 M en THF). La reacción se agitó durante 20 min a 0ºC durante lo cual se formó una suspensión espesa. La disolución del anión entonces se vertió en una disolución de 2,4-diflluorobenzoato de etilo (5,00 g, 26,9 mmol) en THF (16 ml) que se había enfriado hasta -65ºC. Se dejó que la reacción se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con más diclorometano y las capas de diclorometano se reunieron y se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío para producir un aceite amarillo. Una purificación sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc de 4:1 hasta 3:1 produjo 3,82 g (43,5%) del producto deseado como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoato de etilo
El 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoato de etilo (1,75 g, 5,35 mmol) y morfolina (1 ml) se calentaron a 90ºC en un vial sellado durante 7 días. La reacción se diluyó con diclorometano (25 ml), se lavó con agua, se secó y el disolvente se eliminó al vacío. Una purificación mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano y acetato de etilo, produjo 0,791 g (37,5%) del producto deseado como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Ácido 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoico
De una manera sustancialmente equivalente al ejemplo 21-D, el 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfo-
lin-4-il)benzoato de etilo (0,790 g, 2,00 mmol) produjo 0,617 g (84,1%) del producto deseado como un sólido blanco.
IS-MS, m/e: 367,1 (m+1), 365,2 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
D. Ácido 4-fluoro-2-nitrobenzoico
A una disolución en agitación de KMnO_{4} (76 g, 483 mmol) en agua (1 l) se le añadió 4-fluoro-2-nitrotolueno y la disolución se calentó a reflujo. Después de 4 h la mezcla caliente se filtró y el filtrado se enfrió con hielo, se lavó con éter dietílico, se acidificó con HCl conc. y después se extrajo con éter dietílico. Los extractos etéreos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 12,07 g (34%) de un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 184,0 (m-1).
Análisis para C_{7}H_{4}FNO_{4}:
Calc.: C, 45,42; H, 2,18; N, 7,57;
Encontrado: C, 45,63; H, 2,30; N, 7,61. 
\vskip1.000000\baselineskip
E. N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-nitrobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-A, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-nitrobenzamida (16,06 g, 88%) a partir del ácido 4-fluoro-2-nitrobenzoico y de la 2-amino-5-cloropiridina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 296,2 (m+1).
Análisis para C_{12}H_{7}ClFN_{3}O_{3}:
Calc.: C, 48,75; H, 2,38; N, 14,21;
Encontrado: C, 48,96; H, 2,66; N, 14,40. 
\vskip1.000000\baselineskip
F. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-fluorobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-fluorobenzamida (7,98 g, 88%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-nitrobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 264,2 (m-1).
Análisis para C_{12}H_{9}ClFN_{3}O:
Calc.: C, 54,25; H, 3,42; N, 15,82;
Encontrado: C, 54,45; H, 3,65; N, 15,76. 
\vskip1.000000\baselineskip
G. 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida
El ácido 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoico (825 mg, 2,25 mmol) se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de N_{2} y se trató con una disolución en CH_{2}Cl_{2} 2 M de cloruro de oxalilo (1,2 ml) y 1 gota de DMF. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, se concentró hasta la sequedad, se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se añadió a una disolución fría de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-fluorobenzamida en piridina (20 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas, y después durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta la sequedad, se mezcló con tolueno, y se reconcentró hasta la sequedad. El residuo se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml) y EtOAc (75 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta 1 g de un aceite que se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando hexano/EtOAc para producir 0,67 g (1,1 mmol, 48%) de un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS m/e: 612 (m-2).
Análisis para C_{30}H_{33}ClFN_{5}O_{6}:
Calc.: C, 58,68; H, 5,42; N, 11,40;
Encontrado: C, 58,83; H, 5,43; N, 11,23. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Preparación de 2-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
50
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la 2-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (106 mg, 0,12 mmol, 100%) a partir de la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,6, 9,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,72-3,70 (m, 4H), 3,27-3,22 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 0,97 (s, 6H).
IS-MS, m/e: 538,4 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{32}ClN_{5}O_{4}\cdotCH_{2}Cl_{2}:
Calc.: C, 56,75; H, 5,40; N, 11,03;
Encontrado: C, 56,46; H, 5,24; N, 10,70. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Preparación de 2-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
51
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la 2-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (386 mg, 0,74 mmol, 100%) a partir de la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,40 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,28 (s a, 4H), 2,63 (m, 2H), 1,93 (s a, 4H), 0,89 (s, 6H).
IS-MS, m/e: 522,2 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{32}ClN_{5}O_{3}:
Calc.: C, 60,75; H, 5,80; N, 12,17;
Encontrado: C, 60,79; H, 5,61; N, 11,92. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Preparación de 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
52
A. 2-[2-(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida (2,28 g, 3,78 mmol, 44%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida y el ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoico.
IR (CHCl_{3}): 1678, 1496, 1375, 1275 cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,36 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92-7,89 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,68 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 4H), 1,33 (s, 9H)
IS-MS, m/e: 603,48 (m+1)
Análisis para C_{29}H_{29}Cl_{2}FN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 57,72; H, 4,84; N, 9,28;
Encontrado: C, 57,89; H, 4,85; N, 9,47. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,3611 g, 2,03 mmol, 55%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida y de la morfolina.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,33 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,61-6,59 (m, 2H), 4,80 (s a, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,23 (m, 6H), 2,99 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 670,4 (m+1).
Análisis para C_{33}H_{37}Cl_{2}N_{5}O_{6}:
Calc.: C, 59,11; H, 5,56; N, 10,44;
Encontrado: C, 59,81; H, 5,58; N, 10.59. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Preparación de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
53
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (1,17 g, 2,05 mmol, 100%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,83 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 1,8, 9,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,2, 11,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,86 (s a, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,27-2,93 (m, 8H), 2,00 (m, 2H), 1,93 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 570,3 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{29}Cl_{2}N_{5}O_{4}\cdot1,05 CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: C, 53,78; H, 4,66; N, 10,42;
Encontrado: C, 53,48; H, 4,41; N, 10,26. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Preparación del trifluoroacetato de 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
54
La 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida (570 mg, 0,93 mmol) se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (5 ml), anisol (1 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró hasta la sequedad, se mezcló con éter dietílico, y se sonicó durante 5 minutos para producir un sólido blanco esponjoso que se filtró para producir 490 mg (62%) del producto deseado como la sal trifluoroacetato.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 512 (m-1)-
Análisis para C_{25}H_{25}ClFN_{5}O_{4}\cdot1,5 C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 49,10; H, 3,90; N, 10,22;
Encontrado: C, 49,27; H, 3,95; N, 10,16. 
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 35 Preparación de 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\newpage
A. Ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoico
Una mezcla de 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoato de metilo (4,2 g, 13,4 mmol), THF (100 ml) y MeOH (50 ml) se trató con hidróxido de litio 1 M (16 ml) y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La reacción se acidificó con ácido cítrico acuoso al 10% (50 ml), se diluyó con salmuera (100 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 3,93 g (13,1 mmol, 98%) de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 29-G, se preparó el compuesto con un rendimiento del 75% a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida y del ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoico.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 563 (m+).
Análisis para C_{26}H_{25}Cl_{2}FN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 55,43; H, 4,47; N, 9,94;
Encontrado: C, 55,35; H, 4,42; N, 9,81. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benza-mida
Una mezcla de 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,4 g, 2,5 mmol), morfolina (10,1 g, 116 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,5 g) se calentó en un tubo sellado a 120ºC durante 16 horas. La reacción se filtró y después se concentró hasta la sequedad al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se purificó mediante una cromatografía utilizando EtOAc al 30% en hexanos para producir 810 mg (51%) del producto.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 630 (m+).
Análisis para C_{30}H_{33}Cl_{2}N_{5}O_{6}:
Calc.: C, 57,15; H, 5,28; N, 11,11;
Encontrado: C, 57,14; H, 5,46; N, 11,05. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
56
La N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida (304 mg, 0,58
mmol) se diluyó con metanol (1 ml). Se añadió óxido de propileno (81 \mul, 1,16 mmol) y la reacción se calentó a 60ºC durante 15 minutos. La reacción se concentró y el residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 35 g de sílice, de MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} hasta MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado (133 mg, 0,23 mmol, 40%) como un sólido blanco.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,14 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,12-1,85 (m, 12H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 578,4 (m+1).
Análisis para C_{31}H_{36}ClN_{5}O_{4}\cdot0,50 H_{2}O:
Calc.: C, 63,42; H, 6,35; N, 11,93;
Encontrado: C, 63,76; H, 6,28; N, 11,74. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Preparación de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]benzamida
57
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 36, se preparó la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]benzamida (54 mg, 0,09 mmol, 11%) a partir de la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,30 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,1, 9,3 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,62 (s a, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,21 (s, 8H), 2,56 (m, 2H), 2,12-1,81 (m, 4H), 0,95 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 629,2 (m+2).
Análisis para C_{31}H_{35}Cl_{2}N_{5}O_{5}:
Calc.: C, 59,24; H, 5,61; N, 11,14;
Encontrado: C, 59,29; H, 5,87; N, 11,04. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Preparación del trifluoroacetato de 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
58
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 34, se preparó el trifluoroacetato de 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida con un rendimiento del 74% a partir de la 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 530 (m+).
Análisis para C_{25}H_{25}Cl_{2}N_{5}O_{4}\cdot1,1 C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 49,81; H, 4,01; N, 10,81;
Encontrado: C, 49,76; H, 3,82; N, 10,88. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 Preparación de 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
59
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 29-G, se preparó la 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida con un rendimiento del 74% a partir de la 2-amino-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y del ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoico.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 630 (m+).
Análisis para C_{30}H_{33}Cl_{2}N_{5}O_{6}\cdot0,1 H_{2}O:
Calc.: C, 56,98; H, 5,29; N, 11,08;
Encontrado: C, 57,10; H, 5,63; N, 10,89. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Preparación de 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
60
A. 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 29-G, se preparó la 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida con un rendimiento del 69% a partir del ácido 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoico y de la 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 545 (m-1).
Análisis para C_{26}H_{25}ClF_{2}N_{4}O_{5}\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 56,17; H, 4,71; N, 10,08;
Encontrado: C, 55,81; H, 4,59; N, 9,76. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Una mezcla de 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (0,8 g, 1,5 mmol), morfolina (10 ml) y K_{2}CO_{3} (0,2 g) se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 12 horas y después a 120ºC durante 4 h. La reacción se filtró y se concentró hasta la sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se purificó mediante una cromatografía para producir 260 mg (28%) del producto.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 614 (m+).
Análisis para C_{30}H_{33}ClFN_{5}O_{6}\cdotH_{2}O:
Calc.: C, 56,84; H, 5,60; N, 11,05;
Encontrado: C, 57,00; H, 5,49; N, 10,93. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Preparación del trifluoroacetato de 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 34, se preparó el trifluoroacetato de 2-2-(2-aminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida con un rendimiento del 74% a partir de la 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 514 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{25}ClFN_{5}O_{4}\cdot1,1 C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 51,09; H, 4,11; N, 10,95;
Encontrado: C, 51,04; H, 4,31; N, 10,71. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Preparación del trifluoroacetato de 2-[4-cloro-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
62 
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A. 4-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-B, se preparó el 4-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo con un rendimiento del 84% a partir del ácido 4-cloro-2-hidroxibenzoico.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 187 (m+1).
Análisis para C_{8}H_{7}ClO_{3}\cdot0,4 H_{2}O:
Calc.: C, 49,58; H, 4,06;
Encontrado: C, 49,82; H, 3,87. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-clorobenzoato de metilo
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 29-A, se preparó el 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-clorobenzoato de metilo con un rendimiento del 76% a partir del 4-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo y de la 4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 370 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-clorobenzoico
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 35-A, se preparó el ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-clorobenzoico con un rendimiento del 97% a partir del 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-clorobenzoato de metilo.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 354 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
D. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-clorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 29-G, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-clorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida con un rendimiento del 97% a partir de la 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-clorobenzoico.
^{1}RMN
IS-MS m/e: 585 (m+).
\vskip1.000000\baselineskip
E. Trifluoroacetato de 2-[4-cloro-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 34, se preparó el trifluoroacetato de 2-[4-cloro-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida con un rendimiento cuantitativo a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-clorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN
IS-MS 485 (m+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Preparación de 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
63
A. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (3,89 g, 6,44 mmol, 86%) a partir de la 2-amino-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoico.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,34 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,91 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,67 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 603,2 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{29}Cl_{2}FN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 57,72; H, 4,84; N, 9,28;
Encontrado: C, 57,80; H, 4,72; N, 9,48. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[2-(1-terc-nutoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,32 g, 1,97 mmol, 42%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y la morfolina.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,30 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,70 (m, 6H), 3,24 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 670,4 (m+1).
Análisis para C_{33}H_{37}Cl_{2}N_{5}O_{6}:
Calc.: C, 59,11; H, 5,56; N, 10,44;
Encontrado: C, 59,39; H, 5,58; N, 10,50. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Preparación del trifluoroacetato de 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
64
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 34, se preparó el trifluoroacetato de 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida con un rendimiento del 78% a partir de la 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-clorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 529 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Preparación de 4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
65
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la 4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (1,06 g, 1,86 mmol, 89%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-clorobenzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,71 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 570,3 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{29}Cl_{2}N_{5}O_{4}\cdot0,75 H_{2}O:
Calc.: C, 57,59; H, 5,26; N, 11,99;
Encontrado: C, 57,20; H, 4,90; N, 11,68. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Preparación de 4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 36, se preparó la 4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]benzamida (132 mg, 0,21 mmol, 34%) a partir de la 4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)-benzoilamino]benzamida y el óxido de propileno.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,28 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 2,54 (m, 2H), 2,13-1,81 (m, 8H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 628,3 (m+1).
Análisis para C_{31}H_{35}Cl_{2}N_{5}O_{5}:
Calc.: C, 59,24; H, 5,61; N, 11,14;
Encontrado: C, 59,35; H, 5,51; N, 11,15. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Preparación de 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida 
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67 
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A. N-(2-metilalil)carbamato de terc-butilo
Se añadió carbonato de potasio (14,17 g, 102,5 mmol) a una mezcla de hidrocloruro de 2-metilalilamina en acetona (500 ml), seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (12,18 g, 55,8 mmol). Se añadió agua (200 ml) para que todos los sólidos entrasen en disolución. Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró hasta menos de 200 ml. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 5%/hexanos) para producir el producto deseado (7,11 g, 41,6 mmol, 89%) como un aceite incoloro.
IR (CHCl_{3}): 1711, 1506, 1368, 1167 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 6,98 (s a, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,40 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-metil-3-(terc-butoxicarbonilamino)propanol
El N-(2-metilalil)carbamato de terc-butilo (213 mg, 1,24 mmol) se diluyó con THF (12 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió un complejo de borano-sulfuro de dimetilo (0,9 ml, 1,8 mmol). Después de 1,5 horas, la reacción se enfrió hasta -40ºC y se añadió cuidadosamente NaOH 1 N (5 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (5 ml). Después de 15 minutos, la reacción se calentó lentamente hasta que la mezcla congelada se fundió. Entonces se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (3 x 10 ml). Las capas acuosas reunidas se extrajeron con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 20 g de sílice, de EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc al 15%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado (209 mg, 1,10 mmol, 89%).
IR (CHCl_{3}): 1693, 1512, 1368, 1134 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 6,70 (s a, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,33 (s, 1H), 0,74 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
FD-MS, m/e: 189 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-fluorobenzoico
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 21-C, se preparó el 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-fluorobenzoato de etilo a partir del 2,4-difluorobenzoato de etilo y del 2-metil-3-terc-butoxicarbonilaminopropanol. El material impuro se saponificó utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 21-D para producir el ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-fluorobenzoico (554 mg, 1,69 mmol, 7% para 2 etapas después de una purificación mediante RPHPLC).
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95-6,78 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 228,2 (m-BOC+1).
Análisis para C_{16}H_{22}FNO_{5}:
Calc.: C, 58,71; H, 6,77; N, 4,28;
Encontrado: C, 58,96; H, 6,90; N, 4,37. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (527 mg, 0,95 mmol, 68%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida y del ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-fluorobenzoico.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,13 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,04 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 557,1 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}ClFN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 60,38; H, 5,43; N, 10,06;
Encontrado: C, 60,59; H, 5,55; N, 9,98. 
\vskip1.000000\baselineskip
E. 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, excepto que la reacción se calentó hasta 80ºC, se preparó la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (427 mg, 0,70 mmol, 83%) a partir de la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y la pirrolidina.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,11 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,29 (d, J = 12,9 Hz, 4H), 2,83 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,94 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 1,31 (s, 9H), 0,74 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
IS-MS, m/e: 608,2 (m+1).
Análisis para C_{32}H_{38}ClN_{5}O_{5}:
Calc.: C, 63,20; H, 6,30; N, 11,52;
Encontrado: C, 63,43; H, 6,10; N, 11,62. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 Preparación de 2-[2-(3-amino-2-metilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
68
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la 2-[2-(3-amino-2-metilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (342 mg, 0,67 mmol,
100%) a partir de la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 6,0, 12,8 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 6,4, 12,8 Hz, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,94 (m, 4H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
IS-MS, m/e: 508,2 (m+1).
Análisis para C_{27}H_{30}ClN_{5}O_{3}\cdot0,65 CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: C, 59,53; H, 5,53; N, 12,26;
Encontrado: C, 59,34; H, 5,46; N, 12,09. 
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Ejemplo 49 Preparación de 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
69
A. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoato de metilo
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 29-B, el 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo (7,76 g, 22,0 mmol) y la morfolina (40 ml) produjeron, después de una purificación mediante cromatografía (SiO2: EtOAc del 25% al 40% en hexanos), 2,43 g (26%) del compuesto del título.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 420 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoico
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 21-D, 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoato de metilo (2,40 g, 5,71 mmol), hidróxido de litio monohidrato (605 mg, 15,1 mmol) y (agua al 10% en tetrahidrofurano):metanol 2:1 (75 ml) produjeron 2,16 g (93%) del compuesto del título, que se empleó sin más purificación.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 406 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (1,33 g, 2,03 mmol, 90%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida y del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoico.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,27 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 5,2, 9,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,2, 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 3,0, 9,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,87-1,79 (m, 4H), 1,33 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 654,2 (m+1).
Análisis para C_{33}H_{37}ClFN_{5}O_{6}:
Calc.: C, 60,59; H, 5,70; N, 10,71;
Encontrado: C, 60,50; H, 5,86; N, 10,54. 
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Ejemplo 50 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida e hidrocloruro
70
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (1,123 g, 2,03 mmol, 100%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
La sal se preparó mediante el tratamiento de la base libre con HCl.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 554,2 (m+1).
Análisis para (la base libre) C_{28}H_{29}ClFN_{5}O_{4}\cdot0,30 H_{2}O:
Calc.: C, 60,12; H, 5,33; N, 12,52;
Encontrado: C, 60,17; H, 5,25; N, 12,13. 
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Ejemplo 51 Preparación de 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida
71
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida (1,29 g, 1,97 mmol, 91%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-fluorobenzamida y del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoico.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,24 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92-7,83 (m, 1H), 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,61 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 654,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
72
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (1,05 g, 1,90 mmol, 99%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,62 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,29 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 554,2 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{29}ClFN_{5}O_{4}\cdot0,15 CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: C, 59,78; H, 5,19; N, 12,32;
Encontrado: C, 59,76; H, 5,04; N, 11,98. 
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Ejemplo 53 Preparación del hidrocloruro de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida
73
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en los ejemplos 16-F y 16-G, se preparó el hidrocloruro de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida (0,35 g, 11%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-fluorobenzamida y del cloruro de 4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoílo.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 525,3 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}ClFN_{4}O_{3}\cdot1,7 HCl\cdot1,2 H_{2}O:
Calc.: C, 55,26; H, 5,65; N, 9,21; Cl, 15,73;
Encontrado: C, 55,51; H, 5,54; N, 8,85; Cl, 15,81. 
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Ejemplo 54 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 36, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]benzamida (379 mg, 0,62 mmol, 73%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)-benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,24 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33-8,29 (m, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,22-3,12 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 612,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]benzamida
75
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 36, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]benzamida (253 mg, 0,41 mmol, 49%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,21 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2,3, 12,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,58 (s a, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,06 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,73-3,59 (m, 4H), 3,27-3,12 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,16-1,99 (m, 4H), 1,85-1,74 (m, 4H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 612,2 (m+1).
Análisis para C_{31}H_{35}ClFN_{5}O_{5}:
Calc.: C, 60,83; H, 5,76; N, 11,44;
Encontrado: C, 61,11; H, 5,56; N, 11,71. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Preparación de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)bencilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
76
A. Alcohol 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)bencílico
A una disolución de complejo de borano-trimetilamina (1,35 ml de una disolución 1 M en tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano (3 ml) agitada a 0ºC se le añadió una disolución del ácido 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoico (0,51 g, 1,35 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) lentamente mediante una cánula. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se añadió otra cantidad del complejo de borano-trimetilamina (1,35 ml de una disolución 1 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h más. Después de extinguir con hielo, la mezcla se repartió entre salmuera y diclorometano. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x). Las capas orgánicas reunidas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir un residuo (0,42 g, 85%) que se identificó como el compuesto del título y se empleó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 364,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzaldehído
A una disolución de cloruro de oxalilo (0,30 ml, 3,46 mmol) en diclorometano (5 ml) agitada a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota sulfóxido de dimetilo (0,49 ml, 6,93 mmol). Después de 10 min se añadió una disolución del alcohol 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)bencílico bruto (0,42 g, 1,15 mmol) en diclorometano (6 ml) lentamente mediante una cánula. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h. La reacción entonces se trató con trietilamina (1,6 ml, 11,5 mmol) y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre salmuera y diclorometano. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir un residuo marrón que se purificó en una placa de cromatotrón de gel de sílice. Una elución con acetato de etilo-hexanos (1:5) produjo el compuesto del título (0,42 g, 100%) como un aceite transparente que formó espuma tras someterlo al vacío.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 362,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)bencilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Una disolución de 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzaldehído (0,15 g, 0,42 mmol), N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida (0,12 g, 0,42 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio catalítico en tolueno (8 ml) se trató con un exceso de sulfato de magnesio (0,5 g). La mezcla de reacción entonces se calentó a 75ºC durante la noche. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío para producir un residuo oleoso que se redisolvió en ácido acético (1,4 ml). La disolución resultante se trató con un complejo de borano-trimetilamina (0,2 g, 2,74 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción entonces se repartió entre hidróxido de sodio acuoso 5 N y diclorometano. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir un residuo que se purificó en un placa de cromatotrón de gel de sílice. Una elución con acetato de etilo-hexanos de (95:5) hasta (9:1) produjo el compuesto del título (0,23 g, 87%) como un aceite amarillo que formó espuma tras someterlo al vacío. Una recristalización del aceite en acetato de etilo-hexanos produjo el producto analíticamente puro (0,17 mg) como un sólido cristalino de color amarillo pálido.
^{1}RMN
p.f. 161,3-162,9ºC
FD-MS, m/e: 627,1 (m).
Análisis para C_{33}H_{40}Cl_{2}N_{4}O_{4}:
Calc.: C, 63,15; H, 6,42; N, 8,93;
Encontrado: C, 63,03; H, 6,58; N, 8,86. 
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D. 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)bencilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Una disolución de 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)bencilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,2 g, 0,32 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió sobre hielo, después se llevó a un pH básico con hidróxido de sodio acuoso 5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo a fondo con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir un residuo oleoso amarillo que se purificó en una placa de cromatotrón de gel de sílice. Una elución con diclorometano-amoniaco 2 N 9:1 en metanol produjo el compuesto del título como un aceite transparente que formó espuma tras someterlo al vacío (0,15 mg, 87%). Una recristalización del aceite en acetato de etilo-hexanos produjo el producto analíticamente puro (0,09 mg) como un sólido cristalino de color amarillo-blanco.
^{1}RMN
p.f. 153,6-154,5ºC
FD-MS, m/e: 527,0 (m).
Análisis para C_{28}H_{32}Cl_{2}N_{4}O_{2}:
Calc.: C, 63,76; H, 6,11; N, 10,62;
Encontrado: C, 63,87; H, 6,21; N, 10,65. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Preparación del dihidrocloruro de 2-[4-(benciloxi)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
77
A. 4-benciloxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoato de metilo
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-C, 4-benciloxi-2-hidroxibenzoato de metilo (2,0 g, 8,1 mmol), N-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (1,6 g, 8,1 mmol), trifenilfosfina (2,1 g, 8,1 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (1,3 ml, 8,1 mmol) produjeron, después de una purificación mediante cromatografía (SiO_{2}: EtOAc del 5% al 15% en hexanos), 2,57 g (74%) del compuesto del título.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 429 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 4-benciloxi-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-D, el 4-benciloxi-2-(piperi-
din-4-iloxi)benzoato de metilo (2,20 g, 5,13 mmol) produjo 2,01 g (94%) del compuesto del título.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 429 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[4-(benciloxi)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-F, el ácido 4-benciloxi-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico (529 mg, 1,27 mmol) y N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (297 mg, 1,20 mmol) produjo, después de una purificación mediante cromatografía (SiO_{2}: EtOAc en hexanos), 493 mg (63%) del compuesto del título.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 656 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
D. Hidrocloruro de 2-[4-(benciloxi)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
A una disolución de 2-[4-(benciloxi)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (130 mg, 0,2 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se diluyó con metanol y se purificó mediante una columna SCX para producir 112 mg (100%) del producto. El producto se disolvió en metanol y se añadió HCl 2 M en metanol (1 ml). La disolución se agitó durante 15 minutos y después se concentró al vacío para producir 120 mg de un sólido de color tostado.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 648.
Análisis para C_{31}H_{29}ClN_{4}O_{4}\cdot2 HCl\cdotH_{2}O:
Calc.: C, 57,46; H, 5,13; N, 8,65;
Encontrado: C, 57,88; H, 5,05; N, 8,70. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-trifluoroacetilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
78
La N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida (287 mg, 0,55
mmol) se diluyó con cloruro de metileno (6 ml) y piridina (49 \mul, 0,61 mmol). Se añadió un exceso de anhídrido trifluoroacético (TFAA). Después de 5 minutos la reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 35 g de sílice, EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado (240 mg, 0,39 mmol, 71%) como un sólido amarillo.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 3,0, 8,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,55-7,32 (m, 3H), 6,14 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 1,95-1,69 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Preparación de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)bencilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
79
A. 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)bencilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
La N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (0,09 g, 0,39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,24 g, 100%) utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 56-C. El producto se obtuvo como un aceite amarillo, que después se purificó mediante una recristalización en acetato de etilo-hexanos, produciendo un sólido amarillo-blanco (0,14 g).
^{1}RMN
p.f. 182,6-183,1ºC
FD-MS, m/e: 593,6 (m).
Análisis para C_{33}H_{41}ClN_{4}O_{4}:
Calc.: C, 66,82; H, 6,97; N, 9,45;
Encontrado: C, 67,06; H, 7,14; N, 9,56. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)bencilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
La 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)bencilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,19 g, 0,32 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,14 g, 88%) utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 56-D. El producto se obtuvo como una espuma que después se purificó mediante una recristalización en acetato de etilo-hexanos, produciendo un sólido pulverulento blanco (0,09 g).
^{1}RMN
p.f. 169,0-170,0ºC
FD-MS, m/e: 493,3 (m).
Análisis para C_{28}H_{33}ClN_{4}O_{2}:
Calc.: C, 68,21; H, 6,75; N, 11,36;
Encontrado: C, 68,29; H, 6,95; N, 11,47. 
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Ejemplo 60 Preparación de bis(trifluoroacetato) de 2-[4-(1-amino-1-metil)etil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 3-isopropil-2-metoximetoxibenceno
Se disolvió en cloruro de metileno (300 ml) 3-isopropilfenol (27,24 g, 200 mmol). Después de enfriar la disolución en un baño de hielo se añadió diisopropiletilamina (69,7 ml, 400 mmol) en una porción, seguido de la adición gota a gota de clorometil metil éter (18,9 ml, 236 mmol) en cloruro de metileno (50 ml). La mezcla de reacción se dejó que se calentase gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua fría (500 ml) y cloruro de metileno. La mezcla se agitó en un embudo de separación y las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con agua fría (2 x 500 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El producto se disolvió en éter (200 ml) y se agitó con NaOH 5 N (200 ml) a temperatura ambiente durante 5 min. La capa etérea se separó y se extrajo con HCl 1 N frío (200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El producto se cromatografió sobre sílice (gradiente de EtOAc del 0% al 30% en hexano), produciendo 20,0 g (56%) del compuesto del título.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 180 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 4-isopropil-2-metoximetoxibenzoico
Se disolvió en éter (450 ml) 3-isopropil-1-metoximetoxibenceno (20,0 g, 111 mmol) y la disolución resultante se enfrió hasta -15ºC mediante un baño de hielo-acetona. Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota terc-butil-litio 1,7 M (78,4 ml, 133,2 mmol) a lo largo de 10 min, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min más. Se burbujeó un exceso de dióxido de carbono a lo largo de 5 min; después la mezcla de reacción se vertió sobre agua fría (400 ml) y se agitó en un embudo de separación. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N frío y se agitó con éter (300 ml). La capa etérea se lavó con agua (300 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El producto se disolvió en una cantidad mínima de hexanos, produciendo 19,5 g (78%) del compuesto del título como un sólido tras dejarlo en reposo a temperatura ambiente.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 225 (m+1), 223 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. 4-isopropil-2-metoximetoxibenzoato de metilo
Se disolvió en cloruro de metileno (40 ml) ácido 4-isopropil-2-metoximetoxibenzoico (6,0 g, 26,8 mmol). Se añadió metanol (10 ml), seguido de la adición gota a gota de una disolución en hexano 2 M de trimetilsilildiazometano (14,7 ml). Después de 2 h se añadió HOAc (0,5 ml) y el disolvente se eliminó al vacío, produciendo el compuesto del título como un aceite, que se empleó en la siguiente etapa sin más purificación.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
D. 4-(1-bromo-1-metil)etil-2-metoximetoxibenzoato de metilo
Se disolvió en CCl_{4} (50 ml) 4-isopropil-2-metoximetoxibenzoato de metilo (3,36 g, 14,1 mmol). A esta disolución se le añadió N-bromosuccinimida (3,02 g, 16,92 mmol), seguido de azobis(isobutironitrilo) (AIBN) (aproximadamente 30 mg). Bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a un reflujo suave durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró, produciendo el compuesto del título como un aceite bruto.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
E. 4-(1-azido-1-metil)etil-2-hidroxibenzoato de metilo
El 4-(1-bromo-1-metil)etil-2-metoximetoxibenzoato de metilo bruto se disolvió en DMF seca (30 ml). A esta disolucuión se le añadió NaN_{3} (1,1 g, 16,9 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y después se agitó entre EtOAc (200 ml) y HCl diluido frío (200 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavo con HCl diluido frío (200 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío.
El producto de azida bruto se reunió con otra preparación (aproximadamente 22,5 mmol totales) y se disolvió en cloroformo (80 ml). A esta disolución se le añadió NaN_{3} (4,39 g, 67,5 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota una mezcla de 80 ml de CHCl_{3} y TFA a lo largo de 30 min. Se dejó que la reacción se calentase gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de 48 h, la mezcla de reacción se lavó con agua fría (2 x 300 ml) y después con NaHCO_{3} sat. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo 4,47 g (rendimiento del 85%) del compuesto del título como un aceite.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
F. 4-(1-amino-1-metil)etil-2-hidroxibenzoato de metilo
El 4-(1-azido-1-metil)etil-2-hidroxibenzoato de metilo (1,05 g) se disolvió en EtOH (30 ml), y después se añadió BaSO_{4} al 5% sobre paladio (0,5 g). A presión atmosférica se aplicó un exceso de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, produciendo 0,93 g (100%) del compuesto del título como un sólido después de una trituración con hexanos.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
G. 4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metil)etil-2-hidroxibenzoato de metilo
El 4-(1-amino-1-metil)etil-2-hidroxibenzoato de metilo (0,93 g, 4,4 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (30 ml) y después se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,92 g, 8,8 mmol) y diisopropiletilamina (1,53 ml, 8,8 mmol). Después de 4 h, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se extrajo con agua (2 x 150 ml). El producto se secó (MgSO_{4}), se concentró al vacío y se cromatografió sobre sílice (gradiente de EtOAc del 0% al 30% en hexano), produciendo 0,576 g (rendimiento del 42%) del compuesto del título como un aceite.
^{1}RMN
Análisis para C_{16}H_{23}NO_{5}:
Calc.: C, 62,12; H, 7,49; N, 4,53;
Encontrado: C, 62,34; H, 7,27; N, 4,49. 
\vskip1.000000\baselineskip
H. 4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato de metilo
El 4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metil)etil-2-hidroxibenzoato de metilo (0,5 g, 1,84 mmol), la 4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (0,371 g, 1,84 mmol) y la trifenilfosfina (0,482 g, 0,84 mmol) se diluyeron con THF (20 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,372 g, 1,84 mmol) a lo largo de 10 min. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de 16 h, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml), se extrajo con agua (150 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El producto se cromatografió en sílice (gradiente de EtOAc del 0% al 30% en hexano), produciendo 321 mg (rendimiento del 35%) del compuesto del título como un aceite.
^{1}RMN
\newpage
I. 2-[4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
El 4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1-terc-butiloxicarbonilpiperid-4-oxi)benzoato de metilo (0,321 g, 0,65 mmol) se disolvió en THF (15 ml). Se añadieron 5 ml de una disolución acuosa de LiOH\cdotH_{2}O (60 mg, 1,43 mmol), y la mezcla se agitó a 65ºC en un baño de aceite durante 24 h. El disolvente se retiró al vacío. El producto se diluyó con tolueno (2 x 35 ml) y se concentró para producir la sal de litio bruta del benzoato.
El benzoato de litio se dispersó con cloruro de metileno (20 ml) y se añadió una cantidad catalítica de DMF. La disolución se enfrió en un baño de hielo, y se añadió cloruro de oxalilo (0,1 ml, 0,78 mmol). Después de agitar durante 1 h, se retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante una hora más, y después se retiró el disolvente al vacío. El producto de cloruro de benzoílo se concentró al vacío en tolueno (2 x 35 ml) y se utilizó posteriormente sin más purificación.
El producto de cloruro de benzoílo bruto en cloruro de metileno (10 ml) se añadió gota a gota a una disolución a 0ºC de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (0,161 g, 0,65 mmol) y piridina (0,11 ml, 1,3 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se extrajo con agua fría (2 x 150 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto se cromatografió sobre sílice (gradiente de EtOAc del 0% al 30% en hexano), produciendo 164 mg del producto deseado.
RMN^{1}
\vskip1.000000\baselineskip
J. Trifluoroacetato de 2-[4-(1-amino-1-metil)etil-2-(1-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
La 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino-N-(5-
cloropiridin-2-il)benzamida se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y TFA (2 ml). Después de 4 h a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se trituró con hexano y después con éter, para producir 150 mg del compuesto del título como un sólido.
^{1}RMN
MS-FD, m/e: 508 (m-2TFA)
Análisis para C_{27}H_{30}ClN_{5}O_{2}\cdot2 CF_{3}COOH:
Calc.: C, 50,59; H, 4,38; N, 9,51;
Encontrado: C, 49,91; H, 4,21; N, 9,43. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(metiltio)benzoilamino]benzamida
81
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 36, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(metiltio)benzoilamino]benzamida (197 mg, 0,35 mmol, 89%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,29-1,83 (m, 7H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 555,2 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{31}ClN_{4}O_{4}S:
Calc.: C, 60,59; H, 5,63; N, 10,09;
Encontrado: C, 60,75; H, 5,60; N, 10,19. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metiltio)-2-(1-trifluoroacetilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 58, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metiltio)-2-(1-trifluoracetilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (321 mg, 0,54 mmol, 77%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,21 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,08-1,78 (m, 4H)
IS-MS, m/e: 593,03 (m+1).
Análisis para C_{27}H_{24}ClF_{3}N_{4}O_{4}S:
Calc.: C, 54,69; H, 4,08; N, 9,45;
Encontrado: C, 55,64; H, 4,75; N, 9,48. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
83
A. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (837 mg, 1,36 mmol, 78%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida y del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoico.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,29 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 5,4, 9,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,6, 9,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,6, 9,4 Hz, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,68 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 615,2 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{32}ClFN_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 58,28; H, 5,24; N, 9,11;
Encontrado: C, 58,64; H, 5,44; N, 8,90. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(methiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el 4-G, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(methiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (684 mg, 1,11 mmol, 84%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(methiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,79 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).
IS-MS m/e: 515,3 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{24}ClFN_{4}O_{3}S:
Calc.: C, 54,98; H, 4,53; N, 9,86;
Encontrado: C, 54,79; H, 4,58; N, 9,79. 
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Ejemplo 64A Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-isopropil-2-(4-oxociclohexiloxi)benzoilamino]benzamida
84
A. 2-[2-metoximetiloxi-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
A una disolución en agitación de ácido 2-metoximetiloxi-4-isopropilbenzoico (3,0 g, 13,4 mmol) en THF (50 ml) se le añadió etóxido de sodio (0,91 g, 13,4 mmol). Después de 15 min el disolvente se retiró al vacío y el residuo se suspendió en diclorometano (50 ml). A esta mezcla se le añadieron dos gotas de DMF, seguido de cloruro de oxalilo (1,7 g, 13,4 mmol). Después de 30 min más, el disolvente se retiró al vació y el residuo de nuevo se suspendió en diclorometano (150 ml). A esta mezcla se la añadió piridina (2,9 g, 36,5 mmol), seguido de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (3,02 g, 12,2 mmol). Después de agitar durante 2 h, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con ácido cítrico 1 M, una vez con salmuera, dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado y una vez con salmuera. La fase orgánica entonces se secó con MgSO_{4} y se filtró. A esta disolución se le añadió gel de sílice (aproximadamente 10 g) y el disolvente se eliminó al vacío. La masa seca resultante se cargó sobre la parte superior de una columna de gel de sílice cargada con acetato de etilo al 10% en hexanos y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo al 10% en hexanos hasta acetato de etilo al 30% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto limpio se reunieron y se concentraron al vacío para producir 2,18 g (39%) de un sólido blancuzco. Se reunió otro conjunto de fracciones que contenían una pequeña cantidad de impurezas y se concentraron al vacío para producir 2,09 g (aproximadamente 38%) de un sólido blancuzco.
RMN^{1}
ES-MS, m/e: 454,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[2-hidroxi-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
A una disolución en agitación de 2-[2-metoximetiloxi-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (5,74 g, 12,6 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió TFA (100 ml), seguido de agua (100 ml). Después de agitar durante 15 min, los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (200 ml). En este momento, la mezcla se filtró para producir 1,13 g (22%) de un sólido blanco. El filtrado se devolvió a un embudo de separación y las capas se separaron. La fase orgánica entonces se lavó con ácido cítrico 1 M, una vez con salmuera, dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y una vez de nuevo con salmuera. La fase orgánica entonces se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta un volumen de aproximadamente 50 ml al vacío. En este momento se ha formado una cantidad significativa de precipitado, de manera que la mezcla se sonicó y se filtró para producir 2,76 g (53%) más del compuesto del título.
RMN^{1}
ES-MS, m/e: 410,3 (m+1).
Análisis para C_{22}H_{20}N_{3}O_{3}Cl:
Calc.: C, 64,47; H, 4,92; N, 10,25;
Encontrado: C, 64,36; H, 4,92; N, 10,16. 
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C. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(1,4-dioxapiro[4.5]dec-8-iloxi)-4-isopropilbenzoilamino]benzamida
Se sonicó 4-hidroxiciclohexanon-1,1-etilen cetal (0,63 g, 4 mmol), 2-[4-isopropil-2-hidroxibenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,64 g, 4 mmol), trifenilfosfina (1,05 g, 4 mmol) y DMF seca (2 ml) durante 5 min a temperatura ambiente. Se añadió DIAD (0,8 ml, 4 mmol) y se continuó con la sonicación durante 1 h. Se añadió éter (40 ml), y la disolución se enfrió durante la noche en la nevera para que el óxido de trifenilfosfina cristalizase. Los cristales se filtraron, se lavaron con un poco de éter, y los filtrados reunidos se evaporaron hasta la sequedad para producir un aceite amarillo. Una purificación cromatográfica (gel de sílice 60 de Merck, elución con hexano (al 100-60%) y acetato de etilo (al 0-40%)) produjo 960 mg (44%) del cetal deseado.
^{1}RMN
IS-MS: [m+1]^{+} = 550,3, [m-1]^{-} = 548,3
Calc. para C_{30}H_{32}N_{3}O_{5}Cl: [m+1]^{+} = 550,0, [m-1]^{-} = 548,0.
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D. La N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(1,4-dioxapiro[4.5]dec-8-iloxi)-4-isopropilbenzoilamino]benzamida (960 mg, 1,75 mmol) se disolvió en THF (30 ml). La disolución se enfrió hasta una temperatura de baño de agua helada y se añadió gota a gota HCl 5 M (5,6 ml, 28 mmol). Se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. Se añadió agua (100 ml) y el pH se ajustó a 8 con NaOH 5 M. El THF se retiró en un evaporador rotatorio y el sólido blanco precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para producir 790 mg (90%) de la cetona deseada como un sólido blanco.
^{1}RMN
Análisis para C_{28}H_{28}ClN_{3}O_{4}:
Calc.: C, 66,46; H, 5,58; N, 8,30;
Encontrado: C, 66,65; H, 5,46; N, 8,32. 
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Ejemplo 64B Preparación de 2-[2-[4-(bencilamino)ciclohexil]-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
85
La N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-isopropil-2-(4-oxociclohexiloxi)benzoilamino]benzamida (51 mg, 0,10 mmol) y bencilamina (16 mg, 0,15 mmol) se suspendieron en MeOH-DMF-cloruro de metileno 7:1:1. Se añadió borohidruro de sodio (50 mg) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió resina de aldehído (150 mg, 1 mmol de aldehído/gramo, 0,15 mmol) a la disolución homogénea resultante, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, la resina se lavó con cloruro de metileno, y el filtrado se evaporó al vacío. El producto bruto se disolvió en MeOH y se añadió a una columna SCX. La columna se lavó a fondo con MeOH, después el producto eluyó con amoniaco 2 M en MeOH. La evaporación de los eluatos de amoniaco metanólico produjo la 2-[2-[4-(bencilamino)ciclohexil]-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (48 mg, 81%).
^{1}RMN
IS-MS: [m+1]^{+} = 597,1, [m-1]^{-} = 595,1
Calc. para C_{35}H_{37}N_{4}O_{3}Cl: [m+1]^{+} = 597,0, [m-1]^{-} = 595,0.
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Ejemplo 65 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(metiltio)amino]benzamida 
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86
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 36, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(metiltio)amino]benzamida (122 mg, 0,21 mmol, 55%), a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,26 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,0, 9,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,19-1,77 (m, 7H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 573,2 (m+1).
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Ejemplo 66 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
87
A. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida (708 mg, 1,15 mmol, 87%) a partir del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-(4-metiltio)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-4-fluorobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,29 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 1,5, 11,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,63 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,88-1,73 (m, 4H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 615,2 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{32}ClFN_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 58,58; H, 5,24; N, 9,11;
Encontrado: C, 58,89; H, 5,14; N, 9,15. 
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B. N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (554 mg, 1,08 mmol, 100%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida.
IS-MS, m/e: 515,3 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{24}ClFN_{4}O_{3}S:
Calc.: C, 58,31; H, 4,70; N, 10,88;
Encontrado: C, 58,02; H, 4,68; N, 10,59. 
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Ejemplo 67 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(1-trifluoroacetilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
88
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 58, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(1-trifluoroacetilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (179 mg, 0,29
mmol, 55%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-benzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,29 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 5,2, 9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 2,8, 8,2 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,73 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,05-1,79 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 611,0 (m+1).
Análisis para C_{27}H_{23}ClF_{4}N_{4}O_{4}S:
Calc.: C, 53,08; H, 3,79; N, 9,17;
Encontrado: C, 52,94; H, 3,82; N, 8,92. 
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 68 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(metiltio)benzoilamino]benzamida
89
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 36, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]-4-(metiltio)benzoilamino]benzamida (111 mg, 0,19 mmol, 50%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,25 (s, 2H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95-7,87 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,16 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,12-1,77 (m, 6H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
IS-MS m/e: 573,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(1-trifluoroacetilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
90
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 58, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(1-trifluoroacetilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (135 mg, 0,22
mmol, 76%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,27 (s, 2H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 2,3, 12,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,09-1,81 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 611,0 (m+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Análisis para C_{27}H_{23}ClF_{4}N_{4}O_{4}S:
Calc.: C, 53,08; H, 3,79; N, 9,17;
Encontrado: C, 53,14; H, 4,06; N, 8,95. 
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Ejemplo 70 Preparación de 2-[2-(4-aminociclohexil)-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
91
La N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-isopropil-2-(4-oxociclohexiloxi)benzoilamino]benzamida (51 mg, 0,10 mmol),
acetato de amonio (77 mg, 1 mmol) y cianoborohidruro de sodio (6 mg, 0,1 mmol) se disolvieron en 0,5 ml de MeOH-cloruro de metileno 1:1 seco mediante sonicación breve. La disolución se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se lavó con MeOH y cloruro de metileno. Los filtrados reunidos se evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo se suspendió en cloruro de metileno-agua y el pH se ajustó a 3 con HCl 5 M. La capa de cloruro de metileno se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para producir 44 mg del producto bruto. Una cromatografía (columna de gel de sílice de 1 g, cloroformo (al 100-80%) y MeOH (al 0-20%)) produjo 16 mg de 2-[2-(4-aminociclohexil)-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida como un sólido vítreo incoloro.
IS-MS: [m+1]^{+} = 507,1, [m-1]^{-} = 505,2.
Calc. para C_{28}H_{31}ClN_{4}O_{3}: [m+1]^{+} = 507,0, [m-1]^{-} = 505,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 Preparación de 2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(tiazol-2-il)benzamida
92
A. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo
El 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo (7,99 mmol, 22,6 mmol) se diluyó con pirrolidina (18 ml, 215,6 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 80ºC. Después de 3 horas, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se extinguió con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (200 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso saturado (3 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un sólido incoloro (9,14 g, 22,6 mmol, 100%).
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,44-3,23 (m, 8H), 1,91 (s, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
FIA-MS, m/e: 405,5 (m+1).
Análisis para C_{22}H_{32}N_{2}O_{5}:
Calc.: C, 65,32; H, 7,97; N, 6,93;
Encontrado: C, 65,62; H, 8,00; N, 7,14. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoico
Utilizando procedimientos sustancialmente similares a los descritos en el ejemplo 21-D, excepto que la reacción se calentó hasta 60ºC, se preparó el ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoico (6,90 g, 17,7 mmol, 78%) a partir del 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,47 (s a, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,44-3,11 (m, 8H), 1,88 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
FIA-MS, m/e: 391,3 (m+1).
Análisis para C_{21}H_{30}N_{2}O_{5}:
Calc.: C, 64,60; H, 7,74; N, 7,17;
Encontrado: C, 67,23; H, 8,13; N, 7,65. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoato de metilo
Utilizando procedimientos sustancialmente similares a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó el 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoato de metilo (5,88 g, 11,23 mmol, 81%) a partir del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoico y de 2-aminobenzoato de metilo.
IR (CHCl_{3}): 1604, 1515, 1448, 1266 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,37 (s, 1H), 8,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,03 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 524,5 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{37}N_{3}O_{3}:
Calc.: C, 66,52; H, 7,12; N, 8,02;
Encontrado: C, 67,11; H, 7,07; N, 8,19. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. Ácido 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoico
Utilizando procedimientos sustancialmente similares a los descritos en el ejemplo 21-D, se preparó el ácido 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoico (6,34 g, 12,4 mmol, 100%) a partir del 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoato de metilo.
IR (CHCl_{3}): 1668, 1605, 1514, 1389, 1286 cm^{-1}.
\newpage
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 1,93 (m, 4H), 1,89-1,71 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 510,4 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{35}N_{3}O_{6}:
Calc.: C, 65,99; H, 6,92; N, 8,25;
Encontrado: C, 65,76; H, 6,80; N, 8,50. 
\vskip1.000000\baselineskip
E. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
El ácido 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoico (aproximadamente 11,23 mmol) se diluyó con cloruro de metileno (115 ml). Se añadió DMF (4 gotas) y piridina (1,1 ml, 13,6 mmol), seguido de cloruro de oxalilo (1,1 ml, 12,6 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente. Después de 2 horas, la reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto de la concentración del filtrado se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado (4,83 g, 9,82 mmol, 97%) como un sólido amarillo.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,04 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,45-3,32 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 1,95 (m, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 492,3 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{33}N_{3}O_{5}:
Calc.: C, 68,42; H, 6,77; N, 8,55;
Encontrado: C, 68,51; H, 6,57; N, 8,66. 
\vskip1.000000\baselineskip
F. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(tiazol-2-il)benzamida
El 2-aminotiazol (245 mg, 2,45 mmol) se diluyó con THF (3 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Entonces se añadió una disolución éterea 3,0 M de bromuro de metilmagnesio (0,8 ml, 2,4 mmol). Después de 20 minutos, esta mezcla se añadió mediante una jeringa a una disolución de 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (299 mg, 0,61 mmol) en THF (3 ml) a 0ºC. El matraz que contenía la sal de magnesio de 2-aminotiazol se enjuagó con THF (1 ml) y los lavados se añadieron a la reacción. Se dejó que la reacción se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (1 ml), se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (aproximadamente 35 g de sílice, EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones mezcladas se reunieron, se concentraron y se volvieron a purificar utilizando una cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones que contenían el producto de ambas purificaciones se reunieron, se concentraron y se trituraron con tolueno (3x) para producir el producto deseado (232 mg, 0,39 mmol, 64%) como un sólido blanco.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81-7,74 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,76 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 1,94 (m, 8H).
MS-FIA, m/e: 592,6 (m+1).
Análisis para C_{31}H_{37}N_{5}O_{5}S:
Calc.: C, 62,92; H, 6,30; N, 11,84;
Encontrado: C, 63,22; H, 6,22; N, 11,77. 
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G. 2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(tiazol-2-il)-benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la 2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(tiazol-2-il)benzamida (174 mg, 0,35 mmol, 100%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(tiazol-2-il)benzamida.
\newpage
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,28 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,90 (m, 8H).
MS-FIA, m/e: 492,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 Preparación de N-(4-metiltiazol-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
93 
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A. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(4-metiltiazol-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 71-F, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(4-metiltiazol-2-il)benzamida (198 mg, 0,33 mmol, 53%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y la sal de magnesio del 2-amino-4-metiltiazol.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,31 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (m, 8H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 606,4 (m+1).
Análisis para C_{32}H_{39}N_{5}O_{5}S\cdot0,25 H_{2}O:
Calc.: C, 62,98; H, 6,52; N, 11,48;
Encontrado: C, 62,64; H, 6,31; N, 11,86. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-(4-metiltiazol-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la N-(4-metiltiazol-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida (149 mg, 0,29 mmol, 98%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(4-metiltiazol-2-il)benzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,29 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,07-1,94 (m, 8H).
IS-MS, m/e: 506,2 (m+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 Preparación de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benza-mida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,48 g, 2,35 mmol, 79%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida y del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoico.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,35 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,66 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 631,2 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{32}Cl_{2}N_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 57,05; H, 5,11; N, 8,87;
Encontrado: C, 57,33; H, 5,15; N, 8,61. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (171 mg, 0,32 mmol, 100%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 2,81-2,74 (m, 2H), 2,54-2,46 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,95-1,81 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 2H).
MS-FIA, m/e: 531,1 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{3}S:
Calc.: C, 56,50; H, 4,55; N, 10,54;
Encontrado: C, 56,78; H, 4,53; N, 10,28. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 Preparación del hidrocloruro de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metilsulfinil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfinil)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 23, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfinil)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (273 mg,
0,42 mmol, 34%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,35 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 647,4 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{32}Cl_{2}N_{4}O_{6}S:
Calc.: C, 55,64; H, 4,98; N, 8,65;
Encontrado: C, 56,03; H, 5,07; N, 8,21. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. Hidrocloruoro de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metilsulfinil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metilsulfinil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (214 mg, 0,39 mmol, 100%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
MS-FIA, m/e: 547,2 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{4}S\cdot0,25 H_{2}O:
Calc.: C, 54,40; H, 4,47; N, 10,15;
Encontrado: C, 54,34; H, 4,35; N, 9,87.
Al material de partida de amina libre, preparado de una manera similar a la descrita anteriormente (1,5 g, 2,74 mmol) disuelto en MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadió HCl 5 N (0,55 ml, 2,7 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1,60 g, cuantitativo).
IS-MS, m/e: 547 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{4}S\cdotHCl\cdot0,25 H_{2}O:
Calc.: C, 51,03; H, 4,37; N, 9,52;
Encontrado: C, 50,80; H, 4,09; N, 9,40. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 Preparación de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metilsulfonil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
96
A. 2-[4-(metilsulfonil)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-cloro-benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 25, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (402 mg,
0,61 mmol, 87%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,34 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97-7,87 (m, 3H), 7,67-7,56 (m, 3H), 4,92 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 663,1 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{32}Cl_{2}N_{4}O_{7}S:
Calc.: C, 54,30; H, 4,86; N, 8,44;
Encontrado: C, 54,45; H, 5,11; N, 8,15. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metilsulfonil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(metilsulfonil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (291 mg, 0,52 mmol, 92%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,61 (m, 3H), 4,92 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 2H).
MS-FIA, m/e: 563,2 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{5}S-CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: C, 49,11; H, 3,97; N, 8,48;
Encontrado: C, 49,50; H, 4,06; N, 8,47. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 Preparación del trihidrocloruro de 2-[4-(1-amino-1-metil)etil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
97
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 60-I y J, se preparó el trifluoroacetato de 2-[4-(1-amino-1-metil)etil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (300 mg, 0,34 mmol, 85%) a partir del 4-[1-(terc-butoxicarbonilamino)-1-metil]etil-2-[1-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]benzoato de metilo y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
El producto se purificó aún más mediante RFPLC, produciendo 127 mg del compuesto del título como la sal hidrocloruro.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 Preparación del trifluoroacetato de 2-[4-(4-clorofenil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
98
A. 4-bromo-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato de metilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 21-C, se preparó el 4-bromo-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato de metilo (1,7 g, 91%) a partir del 4-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 416,19.
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-clorofenil)benzoato de metilo
A una disolución de 4-bromo-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato de metilo (0,207 g, 0,5 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) se le añadió ácido 4-clorofenilborónico (0,094 g, 0,6 mmol), tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) (0,010 g), y fosfato de potasio acuoso 1 M (0,8 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió agua (10 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante RFPLC (acetato de etilo/hexano 1:4) para producir 0,190 g (85%) del producto.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: (m+1) 446.
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C. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-clorofenil)benzoico
Una disolución de 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-clorofenil)benzoato de metilo (0,3 g 0,67 mmol) en dioxano (10 ml) y NaOH acuoso (2 g en 10 ml de H_{2}O) se calentó a reflujo durante 4 h. La reacción entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente, se acidificó hasta pH 3 con HCl 1 N, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 0,293 g del producto (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
D. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-clorofenil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-clorofenil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,15 g, 34%) a partir del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-clorofenil)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
E. Trifluoroacetato de 2-[4-(4-clorofenil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 57-D, se preparó el trifluoroacetato de 2-[4-(4-clorofenil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,087 g, 69%) a partir de la 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-clorofenil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 563,33
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 Preparación de 1-[2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzoil]piperazina
99
A. 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-nitrobenzoil)piperazina
A una mezcla de 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina (11,18 g, 60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de 2-nitrobenzoílo (8,0 ml, 60,6 mmol). La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió una disolución de Na_{2}CO_{3} saturado al 50% y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico saturado y agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir una suspensión espesa. Se añadió éter a la mezcla y se filtró para producir el producto deseado como un sólido blanco (16,0 g, 79%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 336 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 1-(2-aminobenzoil)-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 2-B, la 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-nitrobenzoil)piperazina produjo la 1-(2-aminobenzoil)-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina como un sólido blanco (12,07 g, 83%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 306 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]benzoil]pi-perazina
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]benzoil]piperazina (1,32 g, 2,02 mmol, 81%) a partir de la 1-(2-aminobenzoil)-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina y del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-(4-metiltio)benzoico.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,98 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,78 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 3,00 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,90-1,73 (m, 4H), 1,35 (s, 18H).
IS-MS m/e: 655,5 (m+1).
Análisis para C_{34}H_{46}N_{4}O_{7}S:
Calc.: C, 62,36; H, 7,08; N, 8,56;
Encontrado: C, 62,41; H, 6,92; N, 8,31. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. 1-[2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzoil]piperazina
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la 1-[2-[4-(metiltio)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzoil]piperazina (103 mg, 0,23 mmol, 73%) a partir de la 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoilamino]benzoil]piperazina.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,36-3,12 (m, 12H), 2,46 (s, 3H), 2,05 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 453,9 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 Preparación del hidrocloruro de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoilamino]benzamida
100
A. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoato de metilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 77-B, se preparó el 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoato de metilo (0,22 g, 88%) a partir del 4-bromo-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-iloxi)benzoato de metilo.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: (+1) 418.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoico
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 77-C, se preparó el ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoico (0,202 g, 95%) a partir del 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)bencilamina]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida (0,220 g, 65%) a partir del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: (m+1) 667.
\vskip1.000000\baselineskip
D. Hidrocloruro de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 57-D, se preparó el trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoilamino]benzamida (0,096 g, 51%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(tiofen-3-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida. El compuesto se purificó mediante RFPLC para producir la sal hidrocloruro.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 569,31.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 Preparación del hidrocloruro de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(4-methoxifenil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
101
A. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxifenil)benzoato de metilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 77-B, se preparó el 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxifenil)benzoato de metilo (0,208 g, 100%) a partir del 4-bromo-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato de metilo.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: (+1) 442,1.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxifenil)benzoico
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 77-C, se preparó el ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxifenil)benzoico (0,175 g, 87%) a partir del 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxifenil)benzoato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxifenil)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxifenil)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,180 g, 65%) a partir del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxifenil)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: (m+1) 691.
\vskip1.000000\baselineskip
D. Hidrocloruro de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(4-metoxifenil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 57-D, seguido de un tratamiento con HCl, se preparó el hidrocloruro de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(4-metoxifenil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (0,112 g, 72%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxifenil)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 591,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 Preparación del trihidrocloruro de 2-[4-(1-amino-1-metil)etil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
102
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 60-I y J, se preparó el trifluoroacetato de 2-[4-(1-amino-1-metil)etil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (250 mg, 0,29 mmol, 72%) a partir del 4-[1-(terc-butoxicarbonilamino)-1-metiletil]-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato de metilo y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
Este producto se sometió a una HPLC en fase inversa para obtener 165 mg del compuesto del título como la sal hidrocloruro.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metilsulfinil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
103
A. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 23, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (134 mg,
0,21 mmol, 21%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonil-4-(metiltio)piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,29 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 2,9, 9,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,63 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,95-1,74 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS m/e: 631,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metilsulfinil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metilsulfinil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (102 mg, 0,19 mmol, 100%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
IS-MS m/e: 531,1 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{24}ClFN_{4}O_{4}S\cdot0,2 CH_{2}Cl_{2}\cdot0,1 H_{2}O:
Calc.: C, 55,25; H, 4,49; N, 10,15;
Encontrado: C, 55,42; H, 4,81; N, 9,85. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 Preparación de 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(pirrolidinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 4-fluoro-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoato de metilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1-C, el 2-hidroxi-4-fluorobenzoato de metilo y el 3-(terc-butoxicarbonilamino)propanol produjeron el producto deseado como un sólido blanco (20,6 g, 84%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 328 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 4-fluoro-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoico
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 21-D, se preparó el ácido 4-fluoro-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoico a partir del 4-fluoro-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoato de metilo.
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C. N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-fluoro-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[4-fluoro-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (5,1 g, 77%) a partir del ácido 4-fluoro-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 561,19.
Análisis para C_{27}H_{27}ClF_{2}N_{4}O_{5}:
Calc.: C, 57,81; H, 4,85; N, 9,99;
Encontrado: C, 58,25; H, 5,32; N, 9,71. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(pirrolidinil-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-benzamida
Una disolución de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-fluoro-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoilamino]benzamida (0,4 g, 0,71 mmol) en pirrolidina (10 ml) se calentó a 80ºC durante 6 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante RPLC (acetato de etilo/hexano 1:4) para producir el producto puro (0,345 g, 79%).
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 612,23.
\vskip1.000000\baselineskip
E. 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(pirrolidinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 57-D, se preparó la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(pirrolidinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (0,240 g, 86%) a partir de la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(pirrolidinil-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 512,49.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 Preparación de 2-[4-terc-butil-2-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
105
La 2-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-ilox)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (400 mg, 0,76
mmol) se colocó en un vial con tapa roscada y se diluyó con MeOH (15 ml). El vial se purgó con nitrógeno. Se añadió óxido de propileno (0,133 ml, 1,91 mmol) y el vial se selló. La reacción se calentó a 65ºC durante 1,5 h. Se añadió más óxido de propileno (0,133 ml) a la reacción y se calentó (sellada) a 80ºC durante 2 h más. Después de enfriar, los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se trituró en MeOH (15 ml), se filtró, se enjuagó con éter dietílico y se secó para producir el producto deseado como un sólido blanco (396,5 mg, 0,68 mmol, 89%).
^{1}RMN (300Hz, DMSO-d_{6}): \delta 11,25 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J =11,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,74-1,87 (m, 4H), 1,25 (s, 9H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 3H) ppm.
IS-MS, 583,2 m/e
Análisis para C_{31}H_{36}ClFN_{4}O_{4}:
Calc.: C, 63,86; H, 6,22; N, 9,61;
Encontrado: C, 63,56; H, 6,03; N, 9,56. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 Preparación del trifluoroacetato de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida
106
A. 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-A, se preparó la 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida (4,27 g, 80%) a partir del ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico y la 2-amino-5-fluoropiridina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 296,2 (m+1).
Análisis para C_{12}H_{7}ClFN_{3}O_{3}:
Calc.: C, 48,75; H, 2,39; N, 14,21;
Encontrado: C, 48,97; H, 2,61; N, 14,13. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-amino-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se preparó la 2-amino-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida (1,87 g, 88%) a partir de la 5-cloro N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e 266,0 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-F, se preparó la 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida (0,36 g, 41%) a partir del cloruro de 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoílo y la 2-amino-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 625,4 (m+1).
Análisis para C_{33}H_{38}ClFN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 63,40; H, 6,13; N, 8,96;
Encontrado: C, 63,63; H, 6,26; N, 8,69. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. Trifluoroacetato de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida
A una disolución en agitación de 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida (0,3 g, 0,48 mmol) y anisol (0,26 ml) en diclorometano (10 ml) se le añadió TFA (1 ml). Después de 2 h, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se suspendió en éter dietílico y se concentró dos veces al vacío y después de nuevo se suspendió en éter dietílico con agitación vigorosa. El sólido se lavó con éter dietílico, se filtró y se secó al vacío para producir 0,28 g (90%) de un sólido blancuzco.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 525,1 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}ClFN_{4}O_{3}\cdotTFA:
Calc.: C, 56,39; H, 4,89; N, 8,77; F, 11,89;
Encontrado: C, 56,23; H, 4,90; N, 8,64; F, 12,05. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(isopropoxi)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
107
A. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-hidroxibenzoato de metilo
A una disolución de 4-benciloxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoato de metilo (2 g) en metanol (50 ml) se le añadió Pd/C (200 mg). La mezcla se agitó bajo presión de balón de hidrógeno durante la noche. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró para proporcionar un producto limpio (1,55 g, 97%).
^{1}RMN
FD-MS, m/e: (m-1) 350,1.
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isopropoxibenzoato de metilo
A una disolución de 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-hidroxibenzoato de metilo (0,735 g, 2,1 mmol), trifenilfosfina (0,551 g, 2,1 mmol) e isopropanol (0,158 ml, 2 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,433 ml, 2,2 mmol) gota a gota. La disolución se sonicó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó sin tratamiento mediante RPLC (EtOAc/hexano 3:7) para producir 0,675 g (86%) del producto puro.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: (m+1) 394,1.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isopropoxibenzoico
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 77-C, se preparó el ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isopropoxibenzoico (0,490 g, 100%) a partir del 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isopropoxibenzoato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
D. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isopropoxibenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoroben-zamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isopropoxibenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (0,326 g, 80%) a partir del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isopropoxibenzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 627,34.
Análisis para C_{32}H_{36}ClFN_{4}O_{6}:
Calc.: C, 61,29; H, 5,79; N, 8,93;
Encontrado: C, 61,57; H, 5,88; N, 8,96. 
\vskip1.000000\baselineskip
E. N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-isopropoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 57-D, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-
isopropoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (0,246 g, 95%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isoproxibenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 527,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 Preparación de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(isopropoxi)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
108
A. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(isopropoxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(isopropoxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,372 g, 91%) a partir del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-isopropoxibenzoico y de la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 643,33.
\vskip1.000000\baselineskip
B. 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(isopropoxi)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 57-D, se preparó la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(isopro-
poxi)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (0,295 g, 99%) a partir de la 2-[4-(isopropoxi)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
FD-MS, m/e: 643,28.
Análisis para C_{27}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{4}:
Calc.: C, 59,67; H, 5,19; N, 10,31;
Encontrado: C, 59,93; H, 4,97; N, 10,23. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metilsulfonil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoato de metilo
El 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo (3,65 g, 9,56 mmol) se disolvió en cloroformo (100 ml). Después de haber enfriado la disolución hasta 0ºC se añadió mCPBA (7,68 g, 25,81 mmol, pureza del 58%) en porciones. Después de 30 minutos, la reacción se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de resolución rápida (de EtOAc al 5%/CH_{2}Cl_{2} a EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado (2,996 g, 7,25 mmol, 76%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,33 (m, 5H), 1,79 (m, 2H), 1,62 (m, 2H).
FIA-MS, m/e: 414,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoico
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 21-D, se preparó el ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoico (2,79 g, 6,98 mmol, 96%) a partir del 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoato de metilo.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,72 (m, 1H), 3,39-3,30 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,62 (s, 2H).
FIA-MS, m/e: 400,1 (m+1).
Análisis para C_{18}H_{25}NO_{7}S:
Calc.: C, 54,12; H, 6,31; N, 3,51;
Encontrado: C, 54,13; H, 6,29; N, 3,26. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (120 mg, 0,19 mmol, 26%) a partir del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,28 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 647,5 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{32}ClFN_{4}O_{7}S\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 54,92; H, 5,07; N, 8,54;
Encontrado: C, 54,81; H, 5,19; N, 8,32. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metilsulfonil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(metilsulfonil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (75 mg, 0,14 mmol, 81%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metilsulfonil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 5,1, 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,62 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 547,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 Preparación del hidrocloruro de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (6,11 g, 90%) a partir del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida.
IR (CHCl_{3}): 1680, 1602, 1504, 1375, 1285 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,27 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 5,0, 9,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,24 (dd, J = 1,8, 9,0 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 1,90 (m, 10H), 1,40 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 638,2 (m+1).
Análisis para C_{33}H_{37}ClFN_{5}O_{5}:
Calc.: C, 62,11; H, 5,84; N, 10,97;
Encontrado: C, 61,81; H, 5,70; N, 10,67. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando procedimientos descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(pirroli-
din-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (3,38 g, 66%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
IR (CHCl_{3}): 1602, 1504, 1374, 1286 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 10,7 (s a, 1H), 8,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 5,3, 9,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 3,0, 9,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,24 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,3 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 1,67 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 538 (m+1).
\newpage
C. Hidrocloruro de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
A una disolución de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (1,5 g, 2,74 mmol) y MeOH al 10%:CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadió HCl 5 N (0,55 ml, 2,74 mmol). La reacción se agitó durante una hora. Entonces se concentró hasta la sequedad para producir el hidrocloruro de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida como un sólido (1,6 g, 100%).
IS-MS, m/e: 538,4 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}Cl_{2}FN_{5}O_{3}:
Calc.: C, 58,54; H, 5,26; N, 12,19;
Encontrado: C, 58,53; H, 5,35; N, 12,34. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 Preparación de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
111
A. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente análogos a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (260 mg, 35%) a partir del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,32 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,4, 8,90 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 2,30, 8,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,90 (m, 10H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 654,3 (m+1).
Análisis para C_{33}H_{37}Cl_{2}N_{5}O_{5}:
Calc.: C, 60,55; H, 5,70; N, 10,70;
Encontrado: C, 60,66; H, 5,79; N, 10,40. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 4-G, la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirroli-
din-1-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida produjo la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(pi-
peridin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida (200 mg, 98%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,40 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 1,60 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 554,21 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{29}Cl_{2}N_{5}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 59,69; H, 5,27; N, 12,43;
Encontrado: C, 59,52; H, 5,33; N, 12,07. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 Preparación de 5-fluoro-N-(2-fluorofenil)-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
112
A. 4-fluoro-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)benzoato de metilo
Una mezcla de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (12 g, 70,5 mmol), trifenilfosfina (22,2 g, 84,6 mmol), N-metil-4-hidroxipiperidina (8,1 g, 70,3 mmol) y benceno (25 ml) se calentó hasta que todos los sólidos se disolvieron. La disolución se enfrió hasta 0ºC, después se sonicó mientras se añadía azodicarboxilato de dietilo (14,7 g, 84,6 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se sonicó durante 60 minutos más, y después se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida, eluyendo secuencialmente con EtOAc al 50% en hexanos, seguido de MeOH al 1%, 2%, 5% y después 10% en CHCl_{3} para producir 10,8 g (40,4 mmol, 57%) de un aceite.
^{1}RMN
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B. 2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo
El 4-fluoro-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)benzoato de metilo (10,6 g, 40 mmol) se mezcló con pirrolidina (14 g, 200 mmol) y se calentó hasta 70ºC durante 3 horas, después se calentó a 100ºC durante 1 hora antes de concentrar al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). La capa acuosa se saturó con NaCl y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica reunida se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta 12,5 g de un aceite que se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida, utilizando THF/hex./Et_{3}N/ 20/75/5 y después 40/55/5 y por último 60/35/5, para producir 11,9 g (37 mmol, 93%) del producto deseado como un aceite.
^{1}RMN
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C. Ácido 2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoico
Una mezcla de 2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (11,9 g, 37,4 mmol) y EtOH (100 ml) se trató con una disolución de KOH (10,5 g, 187 mmol) en H_{2}O (100 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 5 N (37,4 ml) y se concentró al vacío. Se mezcló con un litro de THF/MeOH 50/50 y se filtró. El filtrado se concentró hasta 9,46 g de un sólido (83%).
^{1}RMN
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D. 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoato de metilo
El ácido 2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoico (9,3 g, 30,6 mmol) se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y después se trató con una disolución en CH_{2}Cl_{2} 2 M de cloruro de oxalilo (30 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadieron 3 gotas de DMF y la reacción se agitó durante 2 horas más. La reacción se concentró hasta la sequedad, se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (75 ml), después se añadió a una disolución fría de 2-amino-5-fluorobenzoato de metilo en piridina (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas, se concentró hasta la sequedad, y después se repartió en agua (400 ml) y EtOAc (400 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa orgánica reunida se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta un aceite que se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida, utilizando THF/hex./Et_{3}N 20/75/5 y después 40/55/5, para producir 7,9 g (17,3 mmol, 57%) de un sólido.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 456 (m+1).
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E. Ácido 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoico
Una disolución de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoato de metilo (7,8 g, 17 mmol) en EtOH (100 ml) y agua (100 ml) se trató con KOH (4,8 g, 85 mmol) y se agitó a 70ºC durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío, se extinguió con ácido acético glacial (5,1 g) y se dejó en reposo a temperatura ambiente para la cristalización. El sólido se filtró para recuperar 7,4 g (98%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 442 (m+1).
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F. 6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
113
Una disolución del ácido 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzoico (7,4 g, 16,8 mmol) en DMF seca (120 ml) se trató con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (6,42 g, 33,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió sobre salmuera (300 ml) y se extrajo con MeOH al 10% en EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (2 x 400 ml), después con salmuera (2 x 400 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta un sólido que se purificó mediante cromatografía sobre sílice, utilizando THF/hex./Et_{3}N 40/55/5 en hexanos para producir 3,4 g (48%) de un sólido amarillo.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 424 (m+).
Análisis para C_{24}H_{26}FN_{3}O_{3}:
Calc.: C, 66,65; H, 6,29; N, 9,72;
Encontrado: C, 66,73; H, 6,10; N, 9,82. 
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G. 5-fluoro-N-(2-fluorofenil)-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
Una disolución de 2-fluoroanilina (22,1 mg, 0,18 mmol) en THF seco (1 ml) se trató con una disolución en éter dietílico 1 M de bromuro de alilmagnesio (0,2 ml). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de añadir 6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (25 mg, 0,06 mmol) en THF (1 ml). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta la sequedad y se mezcló con NaHCO_{3} acuoso saturado (1 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas y se trató con una resina de isocianato (metilisocianato poliestireno HL, 0,360 mmol) durante la noche. La purificación consistió en aplicar esta mezcla directamente sobre una columna de sílice y eluyendo con MeOH al 1% en CHCl_{3}.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 535 (m+1).
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Ejemplo 92 Preparación de 2-[4-terc-butil-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida 
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114 
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La 2-[4-terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (450 mg, 0,86 mmol) se colocó en un matraz seco y se diluyó con MeOH (0,95 ml). Se añadió paraformaldehído (54,0 mg, 1,8 mmol) y NaCNBH_{4} (167,0 mg, 2,7 mmol), seguido de ácido acético (0,5 ml). La reacción se dejó en agitación durante 18 h. Se añadió más paraformaldehído (54,0 mg,), NaCNBH_{4} (107,0 mg) y ácido acético (1,0 ml), y la reacción se agitó durante 18 horas más bajo una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se diluyó con H_{2}O (5,0 ml). El matraz se enfrió en un baño de hielo mientras se ajusta el pH a 8 utilizando bicarbonato de sodio saturado. Esta disolución se extrajo con EtOAc (5 x 90 ml). Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, y los disolventes se eliminaron al vacío para obtener el producto deseado como un sólido blanco (338,2 mg, 0,63 mmol, 73%).
^{1}RMN (300Hz, DMSO-d_{6}): \delta 11,26 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,84-2,01 (m, 5H), 1,73-1,80 (m, 4H), 1,25 (s, 9H) ppm.
IS-MS, 539,3 m/e
Análisis para C_{29}H_{32}ClFN_{4}O_{3}:
Calc.: C, 64,62; H, 5,98; N, 10,39;
Encontrado: C, 64,39; H, 5,94; N, 10,34. 
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Ejemplo 93 Preparación de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
115
A. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(dimetilamino)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-cloro-benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(dimetilamino)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida (229 mg, 0,36 mmol, 48%) a partir del ácido 4-(dimetilamino)-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,32 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,68 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 1,88 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 628,3 (m+1).
Análisis para C_{31}H_{35}Cl_{2}N_{5}O_{5}:
Calc.: C, 59,24; H, 5,61; N, 11,14;
Encontrado: C, 59,06; H, 5,61; N, 11,41. 
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B. 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (152 mg, 0,29 mmol, 99%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(dimetilamino)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,41 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,6, 9,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 528,1 (m+1).
Análisis para C_{26}H_{27}Cl_{2}N_{5}O_{3}:
Calc.: C, 56,67; H, 5,11; N, 12,47;
Encontrado: C, 56,61; H, 5,01; N, 12,62. 
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Ejemplo 94 Preparación del hidrocloruro de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoilamino]benzamida
116
A. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoato de metilo
El 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoato de metilo se preparó (12,6 g, 78%) como se describió en el ejemplo 21-C, a partir de 2-hidroxi-4-(metiltio)benzoato de metilo y 2-(terc-butoxicarbonilamino)etanol.
IR (CHCl_{3}): 1707, 1595, 1249, 1162 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 342,1 (m+1).
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B. Ácido 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoico
El 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoato de metilo se añadió a una disolución de KOH (9,05 g, 161,2 mmol) en EtOH (200 ml) y H_{2}O (200 ml). La reacción se calentó hasta 70ºC durante dos horas. Se retiró el etanol al vacío y la disolución acuosa remanente se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y ácido cítrico saturado (200 ml). La capa orgánica se repartió, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para producir el ácido 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoico (9,1 g, 87%).
IR (CHCl_{3}): 1711, 1597, 1412, 1162 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,28 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,62 (dt, J = 5,7, 10,9 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 328,2 (m+1).
Análisis para C_{15}H_{21}NO_{5}S:
Calc.: C, 55,03; H, 6,47; N, 4,28;
Encontrado: C, 54,80; H, 6,21; N, 4,50. 
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C. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-l)benzamida
Se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 4-E, a partir del ácido 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida (3 g, 92%).
IR (CHCl_{3}): 1665, 1500, 1375, 1296 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,28 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz 1H), 7,88 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 1,1, 8,3 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 591,4 (m+1).
Análisis para C_{27}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 54,83; H, 4,77; N, 9,47;
Encontrado: C, 54,64; H, 4,78; N, 9,49. 
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D. 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
117
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 4-G, la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida produjo la 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (200 mg, 87%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,2, 8,23 Hz, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,51 (s, 3H).
IS-MS, m/e: 491,2 (m+1).
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E. Hidrocloruro de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoilamino]benzamida
A una mezcla de 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,25 g, 2,47 mmol), paraformaldehído (312 mg, 10,4 mmol) y metanol (30 ml) se le añadió ácido acético para obtener un pH de 4,0. Se añadió cianoborohidruro de sodio (311 mg, 10,4 mmol) a esta mezcla. Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró, se disolvió en MeOH al 10%/CHCl_{3}, y se hizo pasar a través de una columna SCX. El eluyente se concentró y se cromatografió en gel de sílice (de EtOAc:CH_{2}Cl_{2} 1:10 hasta MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:10) para producir un producto impuro. El producto impuro se disolvió en MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 N, y se agitó durante una hora. La mezcla se basificó con carbonato de sodio saturado al 50% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante HPLC en una columna Vydac C18 [preparativa: gradiente de CH_{3}CN al 20%/(HCl al 0,01% en H_{2}O) hasta CH_{3}CN al 80%/(HCl al 0,01% en H_{2}O) a lo largo de 6 h sobre una columna de 5 x 25 cm; analítica: de CH_{3}CN al 5%/(TFA al 0,1% en H_{2}O) hasta CH_{3}CN al 70%/(TFA al 0,1% en H_{2}O) sobre una columna de 0,46 x 25 cm] para producir el producto del título como un sólido blanco (329 mg, 62%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,34 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,61 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,56 (s, 3H).
IS-MS, m/e: 519,2 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{4}O_{3}S\cdotHCl:
Calc.: C, 51,85; H, 4,53; N, 10,08;
Encontrado: C, 51,82; H, 4,42; N, 9,87. 
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Ejemplo 95 Preparación de 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida 
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118 
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A. 2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Se preparó la 2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 4-E, a partir del ácido 2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida (2,80 g, 89%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,21 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 4,9, 9,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, 8,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 6,94 (dt, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 4,29 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 575,2 (m+1).
Análisis para C_{27}H_{28}ClFN_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 56,39; H, 4,91; N, 9,74;
Encontrado: C, 56,17; H, 4,78; N, 10,02. 
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B. 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 4-G, la 2-[4-metilmercapto-2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida produjo la 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilami-
no}-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (190 mg, 85%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 475,1 (m+1).
Análisis para C_{22}H_{20}ClFN_{4}O_{3}S:
Calc.: C, 55,64; H, 4,24; N, 11,80;
Encontrado: C, 55,62; H, 4,17; N, 11,72. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 Preparación de 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
A una disolución de 2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)-benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida (893 mg, 1,51 mmol), ácido canforsulfónico (92 mg, 0,40 mmol) y CHCl_{3} (8,5 ml) se le añadió hidroperóxido de terc-butilo (0,30 ml, 3,02 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla se cromatografió (de EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2} hasta MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado como un sólido blanco (517 mg, 56%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,27 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,1, 8,7 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 607,2 (m+1).
Análisis para C_{27}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{6}S:
Calc.: C, 53,38; H, 4,65; N, 9,22;
Encontrado: C, 53,31; H, 4,46; N, 9,31. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 4-G, la 2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida produjo la 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida (381 mg, 98%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 507,0 (m+1).
Análisis para C_{22}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{4}S:
Calc.: C, 52,08; H, 3,97; N, 11,04;
Encontrado: C, 51,90; H, 3,93; N, 10,90. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 Preparación de 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 96-A, la 2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida produjo la 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (485 mg, 54%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,19 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 5,3, 9,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,6, 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 591,4 (m+1).
Análisis para C_{27}H_{28}ClFN_{4}O_{6}S:
Calc.: C, 54,87; H, 4,77; N, 9,48;
Encontrado: C, 54,83; H, 4,73; N, 9,62. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 4-G, la 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida produjo la 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (330 mg, 87%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 491,2 (m+1).
Análisis para C_{22}H_{20}ClF_{4}O_{4}S:
Calc.: C, 52,86; H, 4,23; N, 11,21;
Encontrado: C, 52,51; H, 3,88; N, 10,99. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Preparación de 2-[4-(dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
121
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E y 4-G, se preparó la 2-[4-(dimetilamino)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (158 mg, 0,31 mmol, 100%) a partir del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(dimetilamino)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,67 (s a, 2H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 4,8, 9,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 2,2, 9,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 2,95 (s, 6H), 2,82 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,07 (s, 1H).
IS-MS, m/e: 512,5 (m+1).
Análisis para C_{26}H_{27}ClFN_{5}O_{3}\cdot0,75 H_{2}O:
Calc.: C, 59,43; H, 5,47; N, 13,33;
Encontrado: C, 59,14; H, 5,23; N, 13,21. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 Preparación de 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
122
A. 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla de 4-fluoro-2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]benzoato de metilo (8,148 g, 25 mmol) y pirrolidina (20,87 ml, 250 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó hasta 80ºC durante 3 horas. La reacción se concentró al vacío. Después de diluir con EtOAc, la mezcla se enfrió hasta 0ºC, se acificó con ácido cítrico saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico saturado y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo resultante se absorbió sobre gel de sílice y se cromatografió (de EtOAc al 20%/hexano hasta EtOAc al 35%/hexano). El producto resultante se trituró con Et_{2}O/hexano para producir el producto deseado como un sólido blanco (9,05 g, 99%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,19 (t, J = 5,7 Hz, 0,4H), 4,12 (t, J = 5,7 Hz, 1,6H), 3,90 (m, 0,7H), 3,84 (s, 2,3H), 3,77 (m, 0,8H), 3,41 (m, 3,2H), 2,25 (m, 0,8H), 2,08 (m, 3,2H), 1,45 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 379,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(pirrolidin-1-il)benzoico
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 21-D, el 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo produjo el producto deseado como un sólido blanco (7,65 g, 88%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,82 (s a, 1H), 4,24 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,37 (m, 6H), 2,11 (m, 6H), 1,43 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 365,1 (m+1).
Análisis para C_{19}H_{28}N_{2}O_{5}:
Calc.: C, 61,86; H, 7,79; N, 7,59;
Encontrado: C, 61,79; H, 7,57; N, 7,51. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,60 g, 2,54 mmol, 34%) a partir del ácido 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(pirrolidin-1-il)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,27 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,43 (m, 2H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,23 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
IS-MS m/e: 628,4 (m+1).
Análisis para C_{31}H_{35}Cl_{2}N_{5}O_{5}\cdot0,30 H_{2}O:
Calc.: C, 58,73; H, 5,66; N, 11,05;
Encontrado: C, 58,36; H, 5,25; N, 10,71. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, se preparó la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida (1,56 g, 2,96 mmol, 100%) a partir de la 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,6, 10,4 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,32 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,94 (m, 4H).
Análisis para C_{26}H_{27}Cl_{2}N_{5}O_{3}\cdot1,55 CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: C, 51,50; H, 4,47; N, 10,32;
Encontrado: C, 51,22; H, 4,14; N, 10,47. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 Preparación del dihidrocloruro de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-isopropil-2-(piperidin-3-ilmetoxi)benzoilamino]benzamida
123
A. 4-isopropil-2-hidroxibenzoato de metilo
El ácido 4-isopropil-2-metoximetoxibenzoico (5,3 g, 23,6 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (75 ml) y MeOH (75 ml). Se añadió cloruro de acetilo (1 ml) para generar HCl. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La reacción se lavó con agua (2 x 150 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y MeOH (30 ml), y a esta disolución se le añadió gota a gota una disolución en hexano 2 M de trimetilsilildiazometano (11,8 ml, 23,6 mmol). Después de 1 h, el disolvente se eliminó al vacío, produciendo el compuesto del título como un aceite.
^{1}NNLR
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-4-isopropilbenzoato de metilo
El 4-isopropil-2-hidroxibenzoato de metilo (4,4 g, 22,7 mmol) se disolvió en THF (100 ml). Entonces se añadió 3-hidroximetil-N-terc-butoxicarbonilpiperidina (4,88 g, 22,7 mmol) y trifenilfosfina (7,14 g, 27,24 mmol). La mezcla se colocó en un baño de hielo, y después se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (4,59 g, 22,7 mmol) en cloruro de metileno (15 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de 16 h, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo sólido se sometió directamente a una cromatografía de resolución rápida sobre sílice (gradiente de EtOAc del 0% al 30% en hexano), produciendo el compuesto del título (3,34 g, rendimiento 43%) como un aceite.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
C. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-4-isopropilbenzoico
El 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-4-isopropilbenzoato de metilo (1,53 g, 3,90 mmol) se disolvió en THF (15 ml) y se añadió LiOH\cdotH_{2}O (0,36 g, 8,58 mmol) en agua (5 ml). La mezcla se calentó a 65ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se redisolvió en una mezcla de EtOAc (100 ml) y HCl frío diluido. La mezcla se agitó en un embudo de separación. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua fría (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir 1,23 g del compuesto del título como un aceite.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
D. Hidrocloruro de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-isopropil-2-(piperidin-3-ilmetoxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 60-I y J, se preparó el trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-isopropil-2-(piperidin-3-ilmetoxi)benzoilamino]benzamida (150 mg, 0,20 mmol, 6%) a partir del ácido 2-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-il)-4-isopropilmetoxibenzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida. Este producto se sometió a una HPLC en fase inversa para obtener 60 mg del compuesto del título como la sal hidrocloruro.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Preparación del dihidrocloruro de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-isopropil-2-(piperidin-3-ilmetoxi)benzoilamino]benzamida
124
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 60-I y J, se preparó el hidrocloruro de 2-[4-isopropil-2-(piperidin-3-ilmetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (92 mg, 0,15 mmol, 14%) a partir del ácido 4-isopropil-2-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-il)metoxibenzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida después de una purificación mediante HPLC en fase inversa.
^{1}RMN
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 Preparación de 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
125
A. 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
A una disolución de 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida (414 mg, 0,70 mmol) y CHCl_{3} (10 ml) a 0ºC se le añadió mCPBA (567 mg, 1,91 mmol). Después de agitar durante 30 minutos se añadió Ca(OH)_{2} (249 mg, 3,36 mmol). La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y se cromatografió (EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto deseado como un sólido blanco (340 mg, 78%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,27 (s, 1H), 8,44 (d, 2,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,18 ( d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 623,3 (m+1).
Análisis para C_{27}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{7}S:
Calc.: C, 52,01; H, 4,53; N, 8,99;
Encontrado: C, 52,20; H, 4,42; N, 8,85. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 4-G, la 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida produjo la 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (220 mg, 89%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 6,80 (s a, 2H), 4,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
S-MS, m/e: 523,1 (m+1).
Análisis para C_{22}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 50,49; H, 3,85; N, 10,70;
Encontrado: C, 50,23; H, 3,73; N, 10,46. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 Preparación de 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
126
A. 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 102-A, la 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida produjo la 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (370 mg, 87%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,18 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,0, 9,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 607,2 (m+1).
Análisis para C_{27}H_{28}ClFN_{4}O_{7}S:
Calc.: C, 53,42; H, 4,65; N, 9,23;
Encontrado: C, 53,30; H, 4,78; N, 9,17. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 4-G, la 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida produjo la 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (25 mg, 88%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 507,1 (m+1).
Análisis para C_{22}H_{20}ClFN_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 52,13; H, 3,98; N, 11,05;
Encontrado: C, 52,20; H, 3,96; N, 10,93. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 Preparación del hidrocloruro de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(piridin-2-il)benzamida
127
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos 91-G, y aislando el producto como una sal evaporando una disolución etanólica de HCl, se preparó el hidrocloruro de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(piridin-2-il)benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 2-aminopiridina.
^{1}RMN
IS-MS, 518 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 Preparación de 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
128
A. (2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo
Se obtuvo el (2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo (7,0 g, 82%) como se describió en el ejemplo 21-C, a partir del 2-hidroxi-4-(metiltio)benzoato de metilo y del 3-(terc-butoxicarbonilamino)propanol.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,0 (s, 1H), 4,11 (t, 5,3 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 356,4 (m+1).
Análisis para C_{17}H_{25}NO_{5}S:
Calc.: C, 57,44; H, 7,09; N, 3,94;
Encontrado: C, 57,41; H, 7,04; N, 4,24. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido (2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoico
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 94-B, el (2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoato de metilo produjo el ácido (2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoico (6,04 g, 93%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, 1,5 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 342,1 (m+1).
Análisis para C_{16}H_{23}NO_{5}S:
Calc.: C, 56,29; H, 6,79; N, 4,10;
Encontrado: C, 56,33; H, 6,49; N, 4,38. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Se preparó la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 4-E, a partir del ácido (2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida (1,53 g, 47%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,22 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 3,0, 9,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,27 (t, 6,4 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 589,2 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}ClFN_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 57,09; H, 5,13; N, 9,51;
Encontrado: C, 56,95; H, 5,09; N, 9,45. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 4-G, la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida produjo la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (206 mg, 92%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 489,5 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 Preparación de 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
129 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Se preparó la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 4-E, a partir del ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida (1,63 g, 49%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,29 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,29 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 605,2 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 55,54; H, 4,99; N, 9,25;
Encontrado: C, 55,81; H, 5,01; N, 9,50. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 4-G, la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida produjo la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilami-
no]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (199 mg, 87%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 505,1 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{22}Cl_{2}N_{4}O_{3}S:
Calc.: C, 54,66; H, 4,39; N, 11,09;
Encontrado: C, 54,96; H, 4,44; N, 10,96. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 Preparación de 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
130
A. 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 102-A, la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida produjo la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (307 mg, 69%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,26 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 6,80 (m, 1H), 4,25 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,28 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 637,1 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{7}S:
Calc.: C, 52,75; H, 4,74; N, 8,79;
Encontrado: C, 52,63; H, 4,85; N, 8,70. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 4-G, la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida produjo la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (232 mg, 100%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 537,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 Preparación de 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
131
A. 2-[2-(3-terc-Butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 102-A, la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida produjo la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (328 mg, 75%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,19 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,28 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 621,5 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}ClFN_{4}O_{7}S:
Calc.: C, 54,15; H, 4,87; N, 9,02;
Encontrado: C, 54,75; H, 5,05; N, 9,27. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 4-G, la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida produjo la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfonilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (242 mg, 95%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 521,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 Preparación de 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
132
A. 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenza-mida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 96-A, la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metiltio)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzamida produjo la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida (437 mg, 70%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,29 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (d, J =1,5 Hz, 1H), 6,81 (m, 1H), 4,28 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 621,5 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{6}S:
Calc.: C, 54,11; H, 4,87; N, 9,01;
Encontrado: C, 54,36; H, 4,86; N, 8,97. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 4-G, la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida produjo la 2-[4-metilsulfinil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-clorobenzamida (308 mg, 92%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 521,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 Preparación de 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
133
A. 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 96-A, la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(metilthio)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida produjo la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (519 mg, 75%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,21 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 1,1, 8,3 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 605,3 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{30}ClFN_{4}O_{6}S:
Calc.: C, 55,58; H, 5,00; N, 9,26;
Encontrado: C, 55,46; H, 4,94; N, 9,36. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 4-G, la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida produjo la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metilsulfinilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (355 mg, 88%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 505,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 Preparación del hidrocloruro/trifluoroacetato de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(pi-ridin-2-il)benzamida
134 
\vskip1.000000\baselineskip
A. N-(piridin-2-il)-5-cloro-2-nitrobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-A, se preparó la N-(piridin-2-il)-5-cloro-2-nitrobenzamida (8,6 g, 42%) a partir del ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico y de la 2-aminopiridina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 278,0 (m+1).
Análisis para C_{12}H_{8}ClN_{3}O_{3}:
Calc.: C, 51,91; H, 2,90; N, 15,13;
Encontrado: C, 52,53; H, 2,85; N, 15,05. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-(piridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se preparó la N-(piridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida (2,4 g, 67%) a partir de la N-(piridin-2-il)-5-cloro-2-nitrobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 248,3 (m+1).
Análisis para C_{12}H_{10}ClN_{3}O:
Calc.: C, 58,19; H, 4,07; N, 16,96;
Encontrado: C, 58,39; H, 4,07; N, 17,08. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-F, se preparó la 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida (0,44 g, 57%) a partir del cloruro de 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)-benzoílo y de la N-(piridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 607,3 (m+1).
Análisis para C_{33}H_{39}ClN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 65,28; H, 6,47; N, 9,23;
Encontrado: C, 65,21; H, 6,64; N, 8,93. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. Hidrocloruro/trifluoroacetato de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 85-D, se preparó el hidrocloruro de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida (0,16 g, 73%) a partir de la 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida. El producto se purificó mediante RPHPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo del 20% al 40% en HCl acuoso al 0,05% a lo largo de 180 min.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 507,2 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{32}ClN_{4}O_{3}\cdot0,7 HCl\cdot0,7 TFA\cdotH_{2}O:
Calc.: C, 55,93; H, 5,65; N, 8,87; Cl, 9,55; F, 6,32;
Encontrado: C, 55,53; H, 5,28; N, 8,92; Cl, 9,04; F, 6,12. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 Preparación del hidrocloruro de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida
135
A. N-(5-metilpiridin-2-il)-5-cloro-2-nitrobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-A, se preparó la N-(5-metilpiridin-2-il)-5-cloro-2-nitrobenzamida (11,4 g, 53%) a partir del ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico y de la 2-amino-5-metilpiridina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 292,0 (m+1).
Análisis para C_{13}H_{10}ClN_{3}O_{3}:
Calc.: C, 53,53; H, 3,46; N, 14,40;
Encontrado: C, 53,76; H, 3,41; N, 14,35. 
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
B. N-(5-metilpiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se preparó la N-(5-metilpiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida (2,4 g, 67%) a partir de la N-(5-metilpiridin-2-il)-5-cloro-2-nitrobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 262,0 (m+1).
Análisis para C_{13}H_{12}ClN_{3}O:
Calc.: C, 59,66; H, 4,62; N, 16,06;
Encontrado: C, 59,89; H, 4,57; N, 15,99. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-F, se preparó la 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida (0,50 g, 76%) a partir del cloruro de 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoílo y de la N-(5-metilpiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 621,5 (m+1).
Análisis para C_{34}H_{41}ClN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 65,74; H, 6,65; N, 9,02;
Encontrado: C, 66,00; H, 6,80; N, 8,80. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. Hidrocloruro de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-G, se preparó el hidrocloruro de 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida (0,17 g, 40%) a partir de la 2-[4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida. El producto se purificó mediante RPHPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo del 20% al 40% en HCl acuoso al 0,05% a lo largo de 180 min.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 521,3 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{34}ClN_{4}O_{3}\cdot1,7 HCl\cdot1,5 H_{2}O:
Calc.: C, 57,00; H, 6,38; N, 9,17; Cl, 15,67;
Encontrado: C, 57,08; H, 6,00; N, 9,29; Cl, 15,55. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 Preparación del tris-(trifluoroacetato) de 2-[4-(1-aminoetil)-2-(piperidin-3-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
136
A. 2-(acetil)fenil metoximetil éter 
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de 3-hidroxiacetofenona (20,40 g, 150 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (450 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de N_{2} se le añadió N,N-diisopropiletilamina (52,25 ml, 300 mmol), seguido de metil clorometil éter (cloruro de MOM) (13,67 ml, 180 mmol) a lo largo de un periodo de 30 min. La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se extinguió con H_{2}O (500 ml). La disolución orgánica se separó, se lavó con H_{2}O (2 x 500 ml), NaOH 0,5 N (2 x 100 ml) y de nuevo con H_{2}O (200 ml). La disolución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante filtración a través de un lecho corto de gel de sílice, utilizando n-hexanos hasta EtOAc al 2-5%/n-hexanos para producir el producto deseado (17,30 g, 64%); TLC, Rf: 0,45 (EtOAc al 20%/n-hexanos).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,62 (dd, 1H, J = 1,6 y 8,4 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 6 Hz), 5,23 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
IS-MS (m/e): 180 (m).
Análisis para C_{10}H_{12}O_{3}:
Calc.: C, 66,65; H, 6,71;
Encontrado: C, 67,73; H, 6,87. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. Metoximetil 3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenil éter
Una mezcla de 3-(acetil)fenil metoximetil éter (3,6 g, 20 mmol), etilenglicol (3,72 g, 60 mmol) y tosilato de piridinio (0,075 g, 0,3 mmol, 3% mol) en benceno (200 ml) se sometió a reflujo con evaporación azeotrópica durante 8 h. La reacción se concentró y el residuo resultante se diluyó con éter etílico (150 ml) y se lavó con bicarbonato acuoso saturado (2 x 50 ml) y salmuera (100 ml). La disolución de éter etílico se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró. El residuo se suspendió en n-hexanos y el subproducto precipitó. La disolución de n-hexano entonces se separó y se concentró para obtener el producto deseado (2,69 g, 61%); TLC, Rf: 0,5 (EtOAc al 20%/n-hexanos).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 (ddd, 1H, J = 1,6, 2,4 y 7,6 Hz), 7,19 (sa, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 1,2 y 8,0 Hz), 5,26 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).
IS-MS (m/e): 225 (m+1).
Análisis para C_{12}H_{16}O_{4}:
Calc.: C, 64,27; H, 7,19;
Encontrado: C, 64,46; H, 7,09. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-(metoximetoxi)-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)benzoato de litio
Una matraz de reacción seco equipado con una barra de agitación magnética y un septo de goma se cargó con metoximetil 3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenil éter (4,75 g, 21,20 mmol) y éter etílico (85 ml). La disolución se colocó bajo una atmósfera de N_{2} y se enfrió hasta -10ºC. Después se añadió terc-BuLi (1,7 M en pentano, 14,96 ml, 25,45 mmol) a lo largo de un periodo de 25 min. Después de haber agitado la reacción durante 3,5 h, se burbujeó CO_{2} gaseoso durante 15 minutos, durante los cuales el color del precipitado cambió de amarillo a amarillo claro. La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con éter etílico (100 ml), se filtró, se lavó con éter etílico (2 x 50 ml) y se secó para obtener la sal de litio deseada (5,25 g, 90%).
^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O): \delta 7,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).
IS-MS (m/e): 275 (m+1).
Análisis para C_{13}H_{15}LiO_{6}:
Calc.: C, 56,95; H, 5,51;
Encontrado: C, 55,92, H, 5,37. 
\newpage
D. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(metoximetoxi)-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)benzoilamino]benzamida
A una suspensión de 2-(metoximetoxi)-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)benzoato de litio (0,08 g, 0,29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0ºC se le añadió DMF (2 gotas), seguido de cloruro de oxalilo (0,025 ml, 0,29 mmol). Se produjo un burbujeo vigoroso. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió piridina (0,07 ml, 0,87 mmol) y N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (0,072 g, 0,29 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se extinguió con H_{2}O:EtOAc (10 ml cada uno) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La disolución orgánica se lavó con HCl 2 N (frío), H_{2}O (10 ml), NaOH 2 N (frío) y H_{2}O (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (de n-hexanos hasta EtOAc al 30%/n-hexanos) para obtener el producto deseado (0,110 g, 76%); TLC, Rf: 0,42 (EtOAc al 40%/n-hexanos).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 11,61 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 1,6 y 7,6 Hz), 7,52 (dt, 1H, J = 1,6 y 7,2 Hz), 7,39 (d, 1H, 1,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 1,2 y 8 Hz), 7,11 (dt, 1H, J = 1,2 y 7,2 Hz), 5,49 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 1,64 (s, 3H).
IS-MS (m/e): 498 (m).
Análisis para C_{25}H_{24}ClN_{3}O_{6}:
Calc.: C, 60,30; H, 4,86; N, 8,44;
Encontrado: C, 60,20; H, 5,00; N, 8,15. 
\vskip1.000000\baselineskip
E. 2-[4-acetil-2-(metoximetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
A una disolución de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(metoximetoxi)-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)benzoilamino]benzamida (4,37 g, 8,78 mmol) en THF (150 ml) a 0ºC se le añadió HCl 5 N (28 ml, 140 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La disolución se concentró hasta la mitad de su volumen original, se diluyó con H_{2}O (300 ml) y se basificó con NaOH 2 N (aproximadamente pH 9). El sólido obtenido se filtró, se lavó con H_{2}O (3 x 50 ml) y se secó para producir el producto esperado (3,82 g, 96%); TLC, Rf: 0,38 (EtOAc al 40%/n-hexanos).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 11,79 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,54 (sa, 1H), 8,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,74-7,57 (m, 5H), 7,21 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,48 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
IS-MS (m/e): 454 (m).
Análisis para C_{23}H_{20}ClN_{3}O_{5}:
Calc.: C, 60,86; H, 4,44; N, 9,26; Cl, 7,81;
Encontrado: C, 61,04; H, 4,33; N, 9,25; Cl, 8,40. 
\vskip1.000000\baselineskip
F. 2-[4-(1-aminoetil)-2-(metoximetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Una mezcla de 2-[4-acetil-2-(metoximetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (2,4 g, 5,28 mmol) y tamices moleculares 3 \ring{A} (5 g) se sometió a vacío durante 15 min bajo una atmósfera de N_{2}. Se añadió metanol y cloruro de metileno (90 ml cada uno). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Después de la adición de NaCNBH_{3} (0,331 g, 5,28 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 4-6 h y después a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se extrajo con HCl 2 N (frío) (3 x 100 ml). La disolución ácida acuosa entonces se basificó con NaOH 2 N (aproximadamente pH 9), se extrajo con EtOAc (5 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir el producto requerido (1,4 g, 60%); TLC, Rf: 0,36 (NH_{3} 2 N/MeOH en CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 11,62 (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,55 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 1,6 y 7,6 Hz), 7,54 (dt, 1H, J = 1,6 y 8,8 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,17-7,09 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 41,19 (m, 1H), 3,51 (s, 3H).
IS-MS (m/e): 454 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
G. 2-[4-(1-aminoetil)-2-hidroxibenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
A una disolución de 2-[4-(1-aminoetil)-2-(metoximetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,205 g, 0,45 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4,1 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (4,1 ml), seguido de H_{2}O (4,1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20-30 min. Después se eliminó el disolvente volátil a presión reducida y el residuo se diluyó H_{2}O (20 ml) y se neutralizó cuidadosamente con NaHCO_{3} sólido. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir el producto esperado (0,180 g, 97%); TLC, Rf: 0,36 (NH_{3} 2 N al 5%/MeOH en CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,44 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,59 (dt, 1H, J = 2,0 y 8,8 Hz), 7,29 (dt, 1H, J = 0,8 y 7,6 Hz), 7,00 (m, 2H), 4,39 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,58 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
IS-MS (m/e): 411 (m+1) y 409 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
H. 2-[4-(1-aminoetil)-2-hidroxibenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida unida a resina de Wang 
\vskip1.000000\baselineskip
137 
\vskip1.000000\baselineskip
En un vial con tapa roscada se colocó resina de carbonato de p-nitrofenilo de Wang (0,173 g, 1,43 mmol/g, 0,243 mmol), 2-[4-(1-aminoetil)-2-hidroxibenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,102 g, 0,292 mmol) y CH_{2}Cl_{2}:NMP (1 ml de cada uno), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,084 ml, 0,486 mmol). El vial se cerró bien y se agitó durante 2 días. La resina resultante se filtró utilizando un embudo fritado, se lavó con CH_{2}Cl_{2}, THF, MeOH (3 x 10 ml cada uno) y se secó para producir la resina deseada (0,217 g, 1,38 mmol/g).
\vskip1.000000\baselineskip
I. Trifluoroacetato de 2-[4-(1-aminoetil)-2-(piperidin-3-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Un vial equipado con un filtro de vidrio sinterizado se cargó con 2-[4-(1-aminoetil)-2-(hidroxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida unida a resina de Wang (1,38 mmol/g, 0,150 g, 0,207 mmol), Ph_{3}P (0,271 g, 1,035 mmol), 3-hidroximetil-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (0,222 g, 1,035 mmol) y THF (14 ml). La mezcla resultante se agitó bien y a ella se le añadió dietilisopropilamina (0,203 ml, 1,035 mmol). El vial se cerró y se agitó durante 4 días. La resina se filtró, se lavó con THF, CH_{2}Cl_{2} y MeOH (3 x 5 ml cada uno) y después se trató con ácido trifluoroacético y CH_{2}Cl_{2} (1 ml cada uno) a temperatura ambiente durante 30 min. Después de la filtración, la resina se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 4 ml) y el filtrado se recogió y se concentró. La sal de trifluoroacetato resultante se purificó mediante RPHPLC preparativa utilizando acetonitrilo y TFA acuoso al 0,1% para producir el producto del título (24,3 mg).
MS (m/e): 508 (m+1), 506 (m-1).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,35 (sa, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,84 (dt, 2H, J = 2,4 y 8,8 Hz), 7,60 (dt, 1H, J = 1,6 y 8,4 Hz), 7,35 (sa, 1H), 7,30 (dt, 1H, J = 1,2 y 7,6 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,53 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,63 (d, 3H, 6,4 Hz), 1,47 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 Preparación de 5-fluoro-N-(5-metilisoxazol-3-il)-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
138
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 91-G, se preparó la 5-fluoro-N-(5-metilisoxazol-3-il)-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y del 3-amino-5-metilisoxazol.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 522 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 Preparación de 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
139
A. 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(morfolin-4-il)benzoato de metilo
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-F, se preparó el 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(morfolin-4-il)benzoato de metilo (2,39 g, 6,06 mmol, 16%) a partir del 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-fluorobenzoato de metilo y de morfolina.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,98 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 3,10 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 1,79 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H).
IS-MS, m/e 395,2 (m+1).
Análisis para C_{20}H_{30}N_{2}O_{6}:
Calc.: C, 60,90; H, 7,67; N, 7,10;
Encontrado: C, 60,61; H, 7,45; N, 7,08. 
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(morfolin-4-il)benzoico
El 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(morfolin-4-il)benzoato de metilo (2,34 g, 5,93 mmol) se diluyó con etanol (60 ml) y agua (60 ml). Se añadieron gránulos de hidróxido de potasio (1,64 g, 29,2 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 70ºC. Después de 2 horas, la reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se extrajo con ácido cítrico acuoso saturado (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el producto deseado (2,24 g, 5,90 mmol, 99%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 1,79 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 381,4 (m+1).
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C. 2-[2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 4-C, el ácido 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(morfo-
lin-4-il)benzoico y la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-fluorobenzamida produjeron el producto deseado como un sólido (2,56 g, 70%).
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 628,2 (m+1).
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D. 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
La 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida se preparó mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 4-G, a partir de la 2-[2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (1,82 g, cuant.).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,41 (m, 2H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,33 (m, 2H), 4,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 2,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,80 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 528,1 (m+1).
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Ejemplo 116 Preparación del hidrocloruro de N-(5-cloropirimidin-2-il)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
140
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 91-G, excepto que se empleó t-butóxido de potasio como la base y se aisló el producto como una sal evaporando una disolución etanólica de HCl, se preparó el hidrocloruro de N-(5-cloropirimidin-2-il)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 2-amino-5-cloropirimidina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 553 (m+1).
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Ejemplo 117 Preparación del hidrocloruro de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-[4-(metiltio)fenil]benzamida 
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141
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 116, se preparó el hidrocloruro de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-[4-(metiltio)fenil]benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 4-(metiltio)anilina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 563 (m+1).
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Ejemplo 118 Preparación de N-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida 
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142
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 91-G, excepto que se utilizó t-butóxido de potasio como la base, se preparó la N-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 3,4-dicloroanilina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 585 (m+).
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Ejemplo 119 Preparación del hidrocloruro de N-(4-cloro-2-metilfenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
143
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 116, se preparó el hidrocloruro de N-(4-cloro-2-metilfenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 4-cloro-2-metilanilina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 565 (m+).
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Ejemplo 120 Preparación del hidrocloruro de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-trifluorometilpiridin-2-il)benzamida
144
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 116, se preparó el hidrocloruro de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-trifluorometilpiridin-2-il)benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 2-amino-5-(trifluorometil)anilina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e 586 (m+1)
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Ejemplo 121 Preparación de N-(2,4-diclorofenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
145
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó la N-(2,4-diclorofenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 2,4-dicloroanilina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 585 (m+).
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Ejemplo 122 Preparación de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)-benzoilamino]-N-(2,4,6-triclorofenil)benzamida
146
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó la 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(2,4,6-triclorofenil)benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 2,3,5-tricloroanilina.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 621 (m+2).
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Ejemplo 123 Preparación del trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-fluoro-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
147
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 4-G, la 2-[4-fluoro-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida produjo el compuesto del título como un sólido.
IR (CHCl_{3}): 1675, 1504, 1374, 1177 cm^{-1}.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,17 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,99 (m, 2H).
MS-FD, m/e: 469,1 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{22}ClFN_{4}O_{3}CF_{3}CO_{2}H:
Calc.: C, 53,57; H, 3,98; N, 9,61;
Encontrado: C, 53,89; H, 3,81; N, 9,50. 
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Ejemplo 124 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-5-fluorobenzamida
148
Una mezcla de 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(morfolin-4-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (400 mg, 0,76 mmol), paraformaldehído (96 mg, 3,19 mmol) y MeOH (75 ml) se ajustó a pH 5-6 con AcOH. Se añadió cianoborohidruro de sodio (96 mg, 1,57 mmol). Después de agitar durante la noche, la reacción se acidificó con HCl 1 N (pH = 2) y se agitó durante 2 h. Se añadió cloruro de metileno a la mezcla y se basificó con Na_{2}CO_{3} saturado al 50%. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir el producto deseado (418 mg, 99%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,34 (s a, 0,7 H), 11,13 (s a, 1H), 10,96 (s a, 0,3 H), 8,43 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 2,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,98 (s, 6H), 1,86 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 556,2 (m+1).
Análisis para C_{28}H_{31}ClFN_{5}O_{4}:
Calc.: C, 60,48; H, 5,62; N, 12,60;
Encontrado: C, 60,18; H, 5,58; N, 12,74. 
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Ejemplo 125 Preparación de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
149 
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Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el hidrocloruro de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y del 5-amino-1,3-dimetilpirazol.
IS-MS, m/e: 535 (m+1).
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Ejemplo 126 Preparación de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(3-nitropiridin-2-il)benzamida 
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150
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el hidrocloruro de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(3-nitropiridin-2-il)benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 2-amino-3-nitropiridina.
IS-MS, m/e: 563 (m+1).
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Ejemplo 127 Preparación de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(4-nitrofenil)benzamida 
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151
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el hidrocloruro de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(4-nitrofenil)benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 4-nitroanilina.
IS-MS, m/e: 562 (m+1).
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Ejemplo 128 Preparación de N-(4-acetilfenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
152
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el trifluoroacetato de N-(4-acetilfenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 4-acetilanilina.
IS-MS, m/e: 558 (m+1).
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Ejemplo 129 Preparación de N-(3,5-dicloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
153
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el trifluoroacetato de N-(3,5-dicloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 3,5-dicloropiridina.
IS-MS, m/e: 586 (m+1).
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Ejemplo 130 Preparación de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(3-metilpiridin-2-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
154
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el trifluoroacetato de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(3-metilpiridin-2-il)benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 2-amino-3-metilpiridina.
IS-MS, m/e: 532 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 Preparación de N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
155
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el trifluoroacetato de N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 4,6-dimetilpiridina.
IS-MS, m/e: 546 (m+1).
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Ejemplo 132 Preparación de 5-fluoro-N-(4-metoxi-2-nitrofenil)-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
156
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el trifluoroacetato de 5-fluoro-N-(4-metoxi-2-nitrofenil)-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 4-metoxi-2-nitroanilina.
IS-MS, m/e: 592 (m+1).
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Ejemplo 133 Preparación de N-(4-bromo-2-clorofenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida 
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157
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el trifluoroacetato de N-(4-bromo-2-clorofenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 4-bromo-2-cloroanilina.
IS-MS, m/e: 631 (m+2).
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Ejemplo 134 Preparación de N-(2-cloro-4-nitrofenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida 
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158
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el trifluoroacetato de N-(2-cloro-4-nitrofenil)-5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 2-cloro-4-nitroanilina.
IS-MS, m/e: 596 (m+1).
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Ejemplo 135 Preparación de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(2-metoxifenil)benzamida 
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159
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 118, se preparó el trifluoroacetato de 5-fluoro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(2-metoxifenil)benzamida a partir de la 6-fluoro-2-[4-(pirrolidin-1-il)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y de la 2-metoxianilina.
IS-MS, m/e: 547 (m+1).
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Ejemplo 136 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]bencensulfonamida
160
A. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobencensulfonamida
Utilizando un procedimiento similar al ejemplo 16-F, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobencensulfonamida a partir del cloruro de 2-nitrobencensulfonilo y de la 2-amino-5-cloropiridina.
FD-MS, m/e: (m+1) 313,9.
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B. 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)bencensulfonamida
A una disolución de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobencensulfonamida en THF (300 ml) y CH_{3}OH (150 ml) a temperatura ambiente se le añadió Ni(OAc)_{2}\cdot4 H_{2}O (9,62 g, 38,6 mmol). La mezcla se agitó hasta que el sólido se disolvió. La disolución de color verde oscuro entonces se enfrió hasta 0ºC y se añadió NaBH_{4} (2,92 g, 72,3 mmol) de forma discontinua. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El disolvente se eliminó mediante destilación y el residuo se repartió entre EtOAc (300 ml) y una mezcla de H_{2}O (150 ml) y NH_{4}OH concentrado (150 ml). La capa acuosa después se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos reunidos se lavaron una vez con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó. Una cromatografía utilizando Et_{2}O al 10-20%/CHCl_{3} produjo 1,6 g (5,64 mmol, rendimiento del 29%) del producto como un sólido gris.
TLC (Et_{2}O al 20%/CHCl_{3}), Rf = 0,31.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 284,1.
Análisis para C_{11}H_{10}ClN_{3}O_{2}S:
Calc.: C, 46,56; H, 3,55; N, 14,81;
Encontrado: C, 46,46; H, 3,64; N, 14,59. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)bencen-sulfonamida
A una disolución del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoico (781 mg, 2,0 mmol), DMF (catalítica) y piridina (178 \mul, 2,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo 2 M en CH_{2}Cl_{2} (1,1 ml, 2,2 mmol). Se dejó que esta mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Entonces se añadió la disolución del cloruro de ácido a una disolución de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)bencensulfonamida (624 mg, 2,2 mmol) y piridina (178 \mul, 2,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO_{3} saturado (200 ml) y EtOAc (3 x 300 ml). Los extractos se lavaron con H_{2}O (200 ml) y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó. Una cromatografía de resolución rápida con acetona al 3-10%/CHCl_{3} produjo 620 mg (0,945 mmol, rendimiento del 47%) del producto.
TLC (acetona al 10%/CHCl_{3}), Rf = 0,55.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 656,3.
Análisis para C_{32}H_{38}ClN_{5}O_{6}S:
Calc.: C, 58,57; H, 5,84; N, 10,67;
Encontrado: C, 58,15; H, 5,96; N, 10,06. 
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D. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(piperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]bencensulfonamida
A una disolución de 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)bencensulfonamida (620 mg, 0,945 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (2,5 ml). Ésta se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando NH_{3} 2 M al 5% en CH_{3}OH y CH_{3}OH al 15% en CHCl_{3}. El producto de la cromatografía cristalizó en CH_{2}Cl_{2} produciendo 120 mg (0,216 mmol, rendimiento del 23%) del producto.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 556,3.
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Ejemplo 137 Preparación de 2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
161
A. 2-amino-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 16-F, el anhídrico 4-nitroisatoico y la 4-metoxianilina produjeron el producto deseado como un sólido amarillo verdoso (2,73 g, 95%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H).
IS-MS, m/e: 286 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metoxibenzoato de metilo
Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 21-C, se produjo el 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metoxibenzoato de metilo a partir del 2-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo y del 2-(terc-butoxicarbonilamino)etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metoxibenzoico
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 21-D, el 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metoxibenzoato de metilo produjo el producto deseado como un sólido blanco (14,52 g, 99%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,02 (s a, 1H), 4,28 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
FD-MS, m/e: 311 (m+1).
Análisis para C_{15}H_{21}NO_{6}:
Calc.: C, 57,87; H, 6,80; N, 4,50;
Encontrado: C, 57,94; H, 6,73; N, 4,68. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. 2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó el 2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (833 mg, 1,43 mmol, 44%) a partir del ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-metoxibenzoico y de la 2-amino-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida.
IR (CHCl_{3}): 1703, 1662, 1606, 1533, 1511, 1260 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,48 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,02-7,93 (m, 3H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,25 (s, 9H).
FD-MS, m/e: 580,0 (m).
Análisis para C_{29}H_{32}N_{4}O_{9}:
Calc.: C, 59,99; H, 5,56; N, 9,65;
Encontrado: C, 59,74; H, 5,48; N, 9,62. 
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Ejemplo 138 Preparación de 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
162
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, excepto que se utilizó NaOH 1 N como la base, se preparó la 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (262 mg, 0,55 mmol, 42%) a partir de la 2-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,32 (s, 1H), 8,02-7,92 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,88 (t, J = 5,4 Hz, 2H).
IS-MS, m/e: 481,2 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{24}N_{4}O_{7}:
Calc.: C, 59,96; H, 5,04; N, 11,66;
Encontrado: C, 60,17; H, 5,13; N, 11,73. 
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Ejemplo 139 Preparación de 4-amino-2-[2-[2-(tiofen-2-ilcarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)benzamida 
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163 
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A. 2-[4-metoxi-2-[2-(tiofen-2-ilcarbonilamino)etoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
Una mezcla de 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (227 mg, 0,47 mmol), resina P-EPC (2,09 g, 1,78 mmol) y ácido tiofen-2-carboxílico (144 mg, 1,12 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se agitó en un vial con tapón roscado durante la noche. La reacción se filtró y los sólidos se lavaron con metanol al 10% en cloroformo. El filtrado se concentró para producir el producto deseado (265 mg, 0,45 mmol, 95%) como un sólido verdoso.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,51 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,02-7,92 (m, 3H), 7,65 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 6,97 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,61 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
IS-MS, m/e: 591,4 (m+1).
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B. 4-amino-2-[2-[2-(tiofen-2-ilcarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)benzamida
La 2-[4-metoxi-2-[2-(tiofen-2-ilcarbonilamino)etoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (258 mg, 0,44 mmol) se diluyó con metanol (20 ml) y THF (20 ml). Se añadió acetato de níquel tetrahidrato (220 mg, 0,88 mmol) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Entonces se añadió borohidruro de sodio (72 mg, 1,90 mmol) en porciones. Se produjo un burbujeo vigoroso y la reacción se volvió negra. Después de 15 minutos, la reacción se concentró al vacío. El residuo bruto se diluyó con EtOAc (60 ml), agua (20 ml) e hidróxido de amonio concentrado (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos y después se vertió en un embudo de separación y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir el producto deseado (201 mg, 0,36 mmol, 81%) como un sólido gris.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,85 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,68 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,56-7,49 (m, 4H), 7,01 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,78 (s a, 2H), 4,33 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,29 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 561,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 Preparación de 2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
164
A. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoato de metilo
Utilizando un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo 21-C, se preparó el 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoato de metilo (10,38 g, 71%) a partir del 2-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo y de la 4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoico
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 21-D, el 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoato de metilo produjo el producto deseado como un sólido blanco (9,95 g, 98%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Análisis para C_{18}H_{25}NO_{6}:
Calc.: C, 61,52; H, 7,17; N, 3,99;
Encontrado: C, 61,55; H, 7,26; N, 3,80. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (1,64 g, 2,64 mmol, 93%) a partir del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoico y de la N-(4-metoxifenil)-2-amino-4-nitrobenzamida.
IR (CHCl_{3}): 1670, 1533, 1245 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,17 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 1,83 (s a, 2H), 1,33 (s, 9H).
IS-MS, m/e: 621,6 (m+1).
Análisis para C_{32}H_{36}N_{4}O_{9}:
Calc.: C, 61,93; H, 5,85; N, 9,03;
Encontrado: C, 62,17; H, 6,04; N, 9,03. 
\vskip1.000000\baselineskip
D. 2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G, excepto que se utilizó NaOH 1 N como la base, se preparó la 2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (1,08 g, 2,07 mmol, 82%) a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida.
IR (CHCl_{3}): 1606, 1532, 1511, 1254 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,42 (s, 1H), 8,04-7,95 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,69-6,64 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,70 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,58-1,54 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 521,2 (m+1).
Análisis para C_{27}H_{28}N_{4}O_{7}:
Calc.: C, 62,30; H, 5,42; N, 10,76;
Encontrado: C, 62,09; H, 5,61; N, 10,55. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 Preparación de 4-amino-N-(4-metoxifenil)-2-[4-metoxi-2-[1-(tiofen-2-il-carbonil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]benzamida
165
A. N-(4-metoxifenil)-2-[4-metoxi-2-[1-(tiofen-2-ilcarbonil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]-4-nitrobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 139-A, se preparó la N-(4-metoxifenil)-2-[4-metoxi-2-[1-(tiofen-2-ilcarbonil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]-4-nitrobenzamida (192 mg, 0,30 mmol, 78%) a partir de la N-(4-metoxifenil)-2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-4-nitrobenzamida y del ácido tiofen-2-carboxílico.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,19 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,04-7,95 (m, 2H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 6,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,99 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 1,95 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 631,2 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 4-amino-N-(4-metoxifenil)-2-[4-metoxi-2-[1-(tiofen-2-ilcarbonil)-piperidin-4-iloxi]benzoilamino]benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 139-B, se preparó la 4-amino-N-(4-metoxifenil)-2-[4-metoxi-2-[1-(tiofen-2-ilcarbonil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]benzamida a partir de la N-(4-metoxifenil)-2-[4-metoxi-2-[1-(tiofen-2-ilcarbonil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]-4-nitrobenzamida.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,68 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,83-6,69 (m, 3H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,83 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 1,90 (s a, 4H).
IS-MS, m/e: 601,4 (m+1).
Análisis para C_{32}H_{32}N_{4}O_{6}S:
Calc.: C, 63,98; H, 5,37; N, 9,33;
Encontrado: C, 64,28; H, 5,55; N, 9,03. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-(etilsulfonil)-2-(3-aminopropiloxi)benzoilamino]benzamida
166
A. 2-hidroxi-4-(etiltio)benzoato de metilo
A una disolución de 4-fluoro-2-(metoximetoxi)benzoato de metilo (10,6 g, 50 mmol) y DMSO (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió etantiolato de sodio (5,8 g, 55 mmol) en porciones. La reacción exotérmica se agitó durante 19 h, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el residuo se disolvió en éter, se filtró a través de tierra de diatomeas, y se concentró para producir el 4-(etiltio)-2-(metoximetoxi)benzoato de metilo intermedio.
A este intermedio se le añadió cloruro de metileno (75 ml), TFA (377 ml) y agua (377 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. La reacción se concentró y se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo al 5%/hexano) para producir el compuesto del título (5,8 g, 55%).
^{1}RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,87 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,02 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 213,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(etiltio)benzoato de metilo
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 21-C, el 2-hidroxi-4-(etiltio)benzoato de metilo y el 3-t-butoxicarbonilaminopropanol produjeron el compuesto del título como un sólido (10,41 g, 85%).
^{1}RMN (250 MHz, CHCl_{3}): \delta 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,12 (s a, 1H), 4,14 (t, 5,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,03 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 370,1 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Ácido 2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(etiltio)benzoico
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 94-B, el 2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(etiltio)benzoato de metilo produjo el compuesto del título como un sólido (8,28 g, 96%).
^{1}RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,94 (s a, 1H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IS-MS, m/e: 356,3 (m+1).
Análisis para C_{17}H_{25}NO_{5}S:
Calc.: C, 57,44; H, 7,09; N, 3,94;
Encontrado: C, 57,60; H, 7,05; N, 4,02. 
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D. N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-etiltio-2-(3-(t-butoxicarbonilamino)propiloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 4-E, la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-aminobenzamida y el ácido 4-(etiltio)-2-(3-(t-butoxicarbonilamino)propiloxi)benzoico produjeron el compuesto del título como un sólido (0,93 g, 44%).
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3})
ES-MS, m/e: 603,2 (m+1).
Análisis para C_{29}H_{32}ClFN_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 57,75; H, 5,35; N, 9,29;
Encontrado: C, 57,40; H, 5,23; N, 9,11. 
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E. N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-etilsulfonil-2-(3-aminopropiloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento secuencial análogo al ejemplo 102-A y al ejemplo 4-G, la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[4-etiltio-2-(3-(t-butoxicarbonilamino)propiloxi)benzoilamino]-benzamida produjo el compuesto del título como un sólido (0,6 g, 54%).
^{1}RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
ES-MS, m/e: 535,1 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{24}ClFN_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 53,88; H, 4,52; N, 10,47;
Encontrado: C, 53,48; H, 4,52; N, 10,30. 
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Ejemplo 143 Preparación de 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
167
A. 1-terc-butoxicarbonilamino-3-bromopropano
A una disolución de hidrobromuro de 3-bromopropilamino (100 g, 457 mmol) en agua (250 ml) se le añadió una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (49,84 g, 228 mmol) en diclorometano (600 ml). La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente, después se añadió una disolución de hidróxido de sodio (36,56 g, 914 mmol) en agua (250 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 a 16 horas. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, HCl 0,2 N hasta que se alcanzó un pH de 1, y de nuevo con agua hasta que el pH alcanzó 6 a 7. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para proporcionar 45,18 gramos (83%) de 1-terc-butoxicarbonilamino-3-bromopropano como un aceite naranja pálido.
^{1}RMN
FAB-MS, m/z: 238,0 (m+1), 240,0 (m+1).
Análisis para C_{8}H_{16}BrNO_{2}:
Calc.: C, 40,35; H, 6,77; N, 5,88;
Encontrado: C, 40,12; H, 6,62; N, 6,06. 
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B. 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoato de metilo
A una disolución de 4-metoxisalicilato de metilo (11,48 g, 63 mmol) en dimetilformamida (30 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} sólido (13,06 g, 94,5 mmol), 1-terc-butoxicarbonilamino-3-bromopropano (22,5 g, 94,5 mmol) y yoduro de potasio recién triturado (1,5 g). La suspensión resultante se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 2,5 días. La suspensión se diluyó con agua (250 ml), se lavó con NaOH 1 N (2 x 250 ml), agua (250 ml) y salmuera (250 ml), después se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó con una cromatografía HPLC preparativa utilizando dos columnas de sílice y un gradiente de hexanos hasta hexanos:EtOAc 1:1 para proporcionar el 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoato de metilo (19,93 g, 93,3%) como un aceite incoloro.
^{1}RMN
FAB-MS, m/z: 340,2 (m+1).
Análisis para C_{17}H_{25}NO_{6}:
Calc.: C, 60,16; H, 7,43; N, 4,13;
Encontrado: C, 59,92; H, 7,42; N, 4,18. 
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C. Ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoico
El 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoato de metilo (18,61 g, 54,8 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano:agua 3:1 (100 ml) y después se añadió LiOH monohidrato sólido (5,06 g, 121 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 24 horas. La mezcla se diluyó con agua (350 ml) y se lavó con éter dietílico (2 x 250 ml). La capa acuosa se acidificó hasta pH 1-2 con bisulfato de sodio 1 N y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las capas de EtOAc reunidas se lavaron con salmuera, se secaron y después se concentraron al vacío para producir una masa blanca sólida. Una recristalización en EtOAc produjo el ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoico como agujas blancas (15,52 g, 87%).
^{1}RMN
FAB-MS, m/z: 312,2 (m+1).
Análisis para C_{15}H_{21}NO_{6}:
Calc.: C, 57,87; H, 6,80; N, 4,50;
Encontrado: C, 58.09; H, 6.88; N, 4.57. 
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D. 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-E, se preparó la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (984 mg, 1,65 mmol, 58%) a partir del ácido 4-metoxi-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoico y de la N-(4-metoxifenil)-2-amino-4-nitrobenzamida.
IR (CHCl_{3}): 1606, 1533, 1250 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,40 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,67 (m, 3H), 4,23 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).
FD-MS, m/e: 594,0 (m).
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E. 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-G excepto que se empleó NaOH 1 N como la base, se preparó la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (1,214 g, 2,45 mmol, 100%) a partir de la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida.
IR (KBr): 1602, 1532, 1262 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,43 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,07 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 495 (m+1).
Análisis para C_{27}H_{27}F_{3}N_{4}O_{9}:
Calc.: C, 53,29; H, 4,47; N, 9,21;
Encontrado: C, 53,31; H, 4,23; N, 9,16. 
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Ejemplo 144 Preparación de 4-amino-2-[4-metoxi-2-[3-(tiofen-2-ilcarbonilamino)-propoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)benzamida
168
A. 2-[4-metoxi-2-[3-(tiofen-2-ilcarbonilamino)propoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 139-A, se preparó la 2-[4-metoxi-2-[3-(tiofen-2-ilcarbonilamino)propoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (162 mg, 0,27 mmol, 81%) a partir de la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del ácido tiofen-2-carboxílico.
IR (CHCl_{3}): 1606, 1511, 1258 cm^{-1}.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,43 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,04-7,94 (m, 3H), 7,67-7,61 (m, 4H), 7,05 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,69-6,65 (m, 2H), 4,29 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
IS-MS, m/e: 605,2 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{28}N_{4}O_{8}\cdot1,0 H_{2}O:
Calc.: C, 57,87; H, 4,86; N, 9,00;
Encontrado: C, 57,77; H, 4,52; N, 8,98. 
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B. 4-amino-2-[4-metoxi-2-[3-(tiofen-2-ilcarbonilamino)propoxi]-benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 139-B, se preparó la 4-amino-2-[4-metoxi-2-[3-(tiofen-2-ilcarbonilamino)propoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)benzamida (114 mg, 0,20 mmol, 100%) a partir de la 2-[4-metoxi-2-[3-(tiofen-2-ilcarbonilamino)propoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida.
IR (CHCl_{3}): 1642, 1606, 1511 cm^{-1}.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,79 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,04 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,62 (m, 2H), 6,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,78 (s a, 2H), 4,19 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 1,71 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 575,2 (m+1).
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Ejemplo 145 Preparación de 2-[4-metoxi-2-[1-(3-metoxibencil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida 
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169 
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Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E, se preparó la 2-[4-metoxi-2-[1-(3-metoxibencil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (62 mg, 0,097 mmol, 65%) a partir de la 2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del 3-metoxibenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,13 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,03-7,79 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91-6,64 (m, 7H), 4,59 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,83 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 641,3 (m+1).
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Ejemplo 146 Preparación de 2-[2-[1-(2,6-dimetoxibencil)piperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
170
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E, se preparó la 2-[2-(1-(2,6-dimetoxibencil)piperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (78 mg, 0,12 mmol, 78%) a partir de la 2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del 2,6-dimetoxibenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,10 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,04-7,96 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,65 (s, 6H), 3,29 (s, 2H), 2,56 (s, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,76 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 671,6 (m+1).
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Ejemplo 147 Preparación de 2-[4-metoxi-2-(1-(2-metilbencil)piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
171
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E, se preparó la 2-[4-metoxi-2-(1-(2-metilbencil)piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (66 mg, 0,11 mmol, 70%) a partir de la 2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del 2-metilbenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,13 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,05-7,96 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,10 (s, 4H), 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,71-6,64 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,83 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 625,6 (m+1).
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Ejemplo 148 Preparación de 2-[2-[4-metoxi-1-(2-metoxibencil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
172
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E, se preparó la 2-[4-metoxi-2-[1-(2-metoxibencil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (83 mg, 0,13 mmol, 86%) a partir de la 2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del 2-metoxibenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,14 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,92-6,82 (m, 2H), 6,71-6,67 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 641,3 (m+1).
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Ejemplo 149 Preparación de 2-[2-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
173
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E, se preparó la 2-[2-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (60 mg, 0,098 mmol, 65%) a partir de la 2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del benzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,14 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,06-7,98 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28-7,19 (m, 5H), 6,81 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,70-6,65 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 611,3 (m+1).
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Ejemplo 150 Preparación de 2-[4-metoxi-2-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-iloxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
174
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E, se preparó la 2-[4-metoxi-2-(1-(4-metoxibencil)piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (69 mg, 0,11 mmol, 72%) a partir de la 2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del 4-metoxibenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,13 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,06-7,97 (m, 2H), 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83-6,64 (m, 6H), 4,59 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 6H), 3,29 (s, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,82 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 641,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 Preparación de 2-[2-[1-(2-fluorobencil)piperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
175
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E, se preparó la 2-[2-[1-(2-fluorobencil)piperidin-4-iloxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (63 mg, 0,10 mmol, 67%) a partir de la 2-[4-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del 2-fluorobenzaldehído.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,12 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,05-7,96 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,83 (m, 4H).
IS-MS, m/e: 629,3 (m+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152 Preparación de 2-[2-[3-(2-fluorobencil)aminopropoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
176
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor, se preparó la 2-[2-[3-(2-fluorobencil)aminopropoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (20 mg, 0,033 mmol, 22%) a partir de la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del 2-fluorobenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,43 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,69 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,07 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 603,3 (m+1).
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Ejemplo 153 Preparación de 2-[2-[3-(2-clorobencil)aminopropoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
177
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor, se preparó la 2-[2-[3-(2-clorobencil)amino-propoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (34 mg, 0,055 mmol, 37%) a partir de la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del 2-clorobenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,44 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,31 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 2,09 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 619,5 (m+1).
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Ejemplo 154 Preparación de 2-[4-metoxi-2-[3-(4-metoxibencil)aminopropoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
178
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor, 2-[4-metoxi-2-[3-(4-metoxibencil)aminopropoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (48 mg, 0,078 mmol, 52%) se preparó a partir de la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del 4-metoxibenzaldehído.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,43 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 6,70 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,02 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 615,3 (m+1).
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Ejemplo 155 Preparación de 2-[4-metoxi-2-[3-(3-metoxibencil)aminopropoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
179
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor, se preparó la 2-[4-metoxi-2-[3-(3-metoxibencil)aminopropoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (26 mg, 0,042 mmol, 28%) a partir de la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del 3-metoxibenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,94 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,68 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,05 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 615,3 (m+1).
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Ejemplo 156 Preparación de 2-[2-[3-(2,6-dimetoxibencil)aminopropoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
180
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor, se preparó la 2-[2-[3-(2,6-dimetoxibencil)aminopropoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (59 mg, 0,092 mmol, 61%) a partir de la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del 2,6-dimetoxibenzaldehído.
^{1}RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,90 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (m, 6H), 4,28 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 6H), 3,45 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 645,5 (m+1).
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Ejemplo 157 Preparación de 2-[4-metoxi-2-(3-(2-metilbencil)aminopropoxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
181
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor, se preparó la 2-[4-metoxi-2-(3-(2-metilbencil)aminopropoxi)benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (50 mg, 0,084 mmol, 56%) a partir de la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del 2-metilbenzaldehído.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,43 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,67 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,63 (s, 6H), 3,54 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,06 (t, J = 3,9 Hz, 2H).
IS-MS, m/e: 599,4 (m+1).
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Ejemplo 158 Preparación de 2-[4-metoxi-2-[3-(2-metoxibencil)aminopropoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
182
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor, se preparó la 2-[4-metoxi-2-[3-(2-metoxibencil)aminopropoxi]benzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (52 mg, 0,085 mmol, 56%) a partir de la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del 2-metoxibenzaldehído.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,44 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,72 (m, 4H), 4,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,26-3,68 (m, 11H), 3,50 (s, 2H), 1,86 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 615,3 (m+1).
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Ejemplo 159 Preparación de 2-[2-(3-bencilaminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
183
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 94-E excepto que el borohidruro de sodio es el agente reductor, se preparó la 2-[2-(3-bencilaminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida (45 mg, 0,077 mmol, 51%) a partir de la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoilamino]-N-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzamida y del benzaldehído.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,43 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,61 (m, 4H), 7,36 (m, 3H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,04 (m, 2H).
IS-MS, m/e: 585,5 (m+1).
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Ejemplo 160 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metiltio-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]benzamida 
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184 
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A. N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metiltio-2-(3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 4-E, la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-aminobenzamida y el ácido 4-(metiltio)-2-(3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi)benzoico produjeron el compuesto del título como un sólido blanco (12 g, 50%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,32 (s, 9H), 1,87 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H), 11,38 (s, 1H).
FIA-MS, m/e 629,2 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{33}ClN_{4}O_{7}S:
Calc.: C, 57,27; H, 5,29; N, 8,91;
Encontrado: C, 57,36; H, 5,03; N, 9,18. 
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B. N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metiltio-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 4-G, la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metiltio-2-(3-t-butoxicarbonilamino)propoxi)benzoilamino]benzamida produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (680 mg, 90%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,79 (m, 2H), 2,57 (m, 5H), 3,91 (s, 3H), 4,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
FIA-MS, m/e 529,1 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{25}ClN_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 56,76; H, 4,76; N, 10,59;
Encontrado: C, 56,99; H, 4,92; N, 10,74. 
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Ejemplo 161 Preparación del hidrocloruro de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-carboxi-2-[4-metiltio-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]benzamida
185
A una mezcla de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metiltio-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]benzamida (480 mg, 0,91 mmol), MeOH (10 ml) y agua (7 ml) se le añadió LiOH (109 mg, 4,54 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 65ºC durante 45 min y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió HCl 5 N (1,8 ml, 9 mmol) y el sólido resultante se filtró con CH_{2}Cl_{2} y se realizaron lavados con Et_{2}O al 20%/hexanos para producir el compuesto del título como un sólido blanco (213 mg, 55%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,13 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 4,39 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,89 (m, 3H), 8,01 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 13,30 (s a, 1H).
FIA-MS, m/e: 515.3 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{23}ClN_{4}O_{5}S-HCl:
Calc.: C, 52,27; H, 4,39; N, 10,16;
Encontrado: C, 52,59; H, 4,73; N, 9,65. 
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Ejemplo 162 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metilsulfinil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]benzamida
186
A. N-(5-coropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metilsulfinil-2-(3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 23, la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metiltio-2-(3-t-butoxicarbonilamino)propoxi)benzoilamino]benzamida produjo el compuesto del título como un sólido blanco (1,4 g, 68%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,31 (s, 9H), 1,90 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,29 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 11,37 (s, 1H).
FIA-MS, m/e: 645,5 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{33}ClN_{4}O_{8}S:
Calc.: C, 55,85; H, 5,16; N, 8,68;
Encontrado: C, 55,55; H, 4,97; N, 8,65. 
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B. N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metilsulfinil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 4-G, la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-1-[4-metilsulfinil-2-(3-t-butoxicarbonilamino)propiloxi)benzoilamino]benzamida produjo el compuesto del título como un sólido blanco (950 mg, 83%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,84 (m, 2H), 2,65 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,31 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, = 1,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
FIA-MS, m/e: 545,2 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{25}ClN_{4}O_{6}S:
Calc.: C, 55,10; H, 4,62; N, 10,28;
Encontrado: C, 55,36; H, 4,65; N, 10,00. 
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Ejemplo 163 Preparación del hidrocloruro de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-carboxi-2-[4-metilsulfinil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]benzamida
187
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 161, la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metilsulfinil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]benzamida produjo el compuesto del título como un sólido blanco (240 mg, 46%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,12 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 4,39 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,86 (s a, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (m, 2H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 13,4 (s a, 1H).
FIA-MS, m/e: 531,1 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{23}ClN_{4}O_{6}S\cdotHCl\cdot0,75 H_{2}O:
Calc.: C, 49,53; H, 4,59; N, 9,36;
Encontrado: C, 49,27; H, 4,21; N, 9,63. 
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Ejemplo 164 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metilsulfonil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]benzamida
188
A. N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metilsulfonil-2-(3-(t-butoxicarbonilamino)propoxi)benzoilam-ino]benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 25, la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metiltio-2-(3-t-butoxicarbonilamino)propoxi)benzoilamino]benzamida produjo el compuesto del título como un sólido blanco (1,82 g, 86%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,31 (s, 9H), 1,89 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,30 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,81 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 11,35 (s, 1H).
FIA-MS, m/e: 661,1 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{33}ClN_{4}O_{9}S:
Calc.: C, 54,50; H, 5,03; N, 8,47;
Encontrado: C, 55,03; H, 4,88; N, 8,37. 
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B. N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metilsulfonil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 4-G, la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metilsulfonil-2-(3-t-butoxicarbonilamino)propoxi)benzoilamino]benzamida produjo el compuesto del título como un sólido blanco (1,3 g, 88%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,88 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,31 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
FIA-MS, m/e: 561,2 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{25}ClN_{4}O_{7}S:
Calc.: C, 53,52; H, 4,49; N, 9,99;
Encontrado: C, 53,61; H, 4,57; N, 9,86. 
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Ejemplo 165 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-carboxi-2-[4-metilsulfonil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]benzamida
189
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 161, la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[4-metilsulfonil-2-(3-aminopropoxi)benzoilamino]benzamida produjo el compuesto del título como un sólido blanco (380 mg, 73%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,12 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,40 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (m, 2H), 8,14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 13,35 (s a, 1H).
FIA-MS, m/e: 547,1 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{23}ClN_{4}O_{7}S\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 48,66; H, 4,25; N, 9,46;
Encontrado: C, 48,63; H, 3,99; N, 9,15. 
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Ejemplo 166 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-yodo-2-[4-metilsulfonil-2-(4-piperidiniloxi)benzoilamino]benzamida
190
A. N-(5-cloropiridin-2-il)-4-yodo-2-[4-metiltio-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 4-E, la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-yodo-2-aminobenzamida y el ácido 4-metiltio-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico produjeron el compuesto del título como un sólido blanco (3,03 g, 84%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,36 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H), 11,37 (s, 1H).
ES-MS, m/e: 723.28 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{32}ClIN_{4}O_{5}S:
Calc.: C, 49,84; H, 4,46; N, 7,75;
Encontrado: C, 49,81; H, 4,46; N, 7,66. 
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B. N-(5-cloropiridin-2-il)-4-yodo-2-[4-metilsulfonil-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benza-mida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 25, la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-yodo-2-[4-metiltio-2-(1-t-butoxicarbonil)piperidino-4-iloxi)benzoilamino]benzamida produjo el compuesto del título como un sólido blanco (2,41 g, 82%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,36 (s, 9H), 1,72 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (m, 3H), 8,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 11,07 (s, 1H), 11,36 (s, 1H).
ES-MS, m/e: 755,1 (m+1).
FAB+/MS, exacto m/e: calc., 755,0803 (C_{30}H_{33}ClIN_{4}O_{7}S); encontrado, 755,0793.
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C. N-(5-cloropiridin-2-il)-4-yodo-2-[4-metilsulfonil-2-(4-piperidiniloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 4-G, la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-yodo-2-[4-metiltio-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida produjo el compuesto del título como un sólido blanco (207 mg, 79%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,53 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz. 1H).
ES-MS, m/e: 655,0 (m+1).
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Ejemplo 167 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-ciano-2-[4-metilsulfonil-2-(4-piperidiniloxi)benzoilamino]benzamida
191 
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A. N-(5-cloropiridin-2-il)-4-ciano-2-[4-metilsulfonil-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)benzoilamino]benzamida
Una mezcla de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-yodo-2-[4-metilsulfonil-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoilamino]benzamida (755 mg, 1,0 mmol), Zn(CN)_{2} (82 mg, 0,7 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (58 mg, 0,05 mmol) y DMF (3 ml) se desgasificó y se expuso a la atmósfera con nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 4 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se filtró. El sólido se suspendió en CH_{2}Cl_{2} con sonicación, se cromatografió (60 g de SiO_{2}, de CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc al 15%/CH_{2}Cl_{2}), se trituró con Et_{2}O y se filtró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (634 mg, 97%).
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,35 (s, 9H), 1,73 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,34 (s, 1H), 11,44 (s, 1H).
ES-MS, m/e: 654,4 (m+1).
Análisis para C_{31}H_{32}ClIN_{5}O_{7}S:
Calc.: C, 56,92; H, 4,93; N, 10,71;
Encontrado: C, 56,61; H, 4,76; N, 10,48. 
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B. N-(5-cloropiridin-2-il)-4-yodo-2-[4-metilsulfonil-2-(4-piperidiniloxi)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al ejemplo 4-G, la N-(5-cloropiridin-2-il)-4-ciano-2-[4-metilsulfonil-2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)benzoilamino]benzamida produjo el compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,41 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 4,47 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 0,7, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H).
FAB+/MS, exacto m/e: calc., 554,1265 (C_{26}H_{24}ClN_{5}O_{5}S+H); encontrado, 554,1263.
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Ejemplo 168 Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-il)-2-(4-oxociclohexil)benzoilamino]benzamida
192
A. N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-(2-acetoxi-4-fluorobenzoilamino)benzamida
Se añadió 5-fluoro-2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (5,32 g, 20 mmol) a una disolución de 2 ml de piridina seca y cloruro de 2-acetoxi-4-fluorobenzoílo (21 mmol) en 100 ml de cloruro de metileno seco bajo nitrógeno seco con agitación magnética. Se dejó la reacción en agitación durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con 500 ml de cloruro de metileno. La disolución de cloruro de metileno se lavó con HCl 1 M frío, NaHCO_{3} saturado frío y salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el producto bruto se cristalizó en acetona para producir 2,92 g del producto blancuzco.
^{1}H RMN
ESMS [M + H]^{+} 446,1, calc. a partir de C_{21}H_{15}ClF_{2}N_{3}O_{4}, 446
ESMS [M - H]^{-} 444,2, calc. a partir de C_{21}H_{13}ClF_{2}N_{3}O_{4}, 444
Análisis para C_{21}H_{14}ClF_{2}N_{3}O_{4}:
Calc.: C, 56,58; H, 3,17; N, 9,43;
Encontrado: C, 53,76; H, 3,08; N, 8,66. 
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B. N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-(4-fluoro-2-hidroxibenzoilamino)benzamida
La N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-(2-acetoxi-4-fluorobenzoilamino)benzamida (2,75 g, 6 mmol) se disolvió en 75 ml de metanol bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución se enfrió en un baño de agua helada y se añadió NaOH 0,5 M (13 ml, 6,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche calentándose hasta la temperatura ambiente. Se añadió HCl (6,5 ml, 1 M, 6,5 mmol). La mezcla se diluyó con más agua, y el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se seco sobre KOH al vacío a 35ºC para producir 2,15 g de un sólido blanco (rendimiento del 89%).
^{1}H RMN
ESMS [M + H]^{+} 404,4, calc. a partir de C_{19}H_{12}ClF_{2}N_{3}O_{3}, 404
ESMS [M - H]^{-} 402,2, calc. a partir de C_{19}H_{11}ClF_{2}N_{3}O_{3}, 402
Análisis para C_{21}H_{14}ClF_{2}N_{3}O_{4}:
Calc.: C, 56,52; H, 3,00; N, 10,41;
Encontrado: C, 56,34; H, 2,93; N, 9,99. 
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C. N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-fluoro-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoilamino]benzamida
La N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-(4-fluoro-2-hidroxibenzoilamino)benzamida (1,62 g, 4 mmol), 8-hidroxi-1,4-dioxa-spiro[4.5]decano (630 mg, 4 mmol) y trifenilfosfina (1,04 g, 4 mmol) se disolvieron en 4 ml de DMF seca, 2 ml de cloruro de metileno seco y 6 ml de THF seco. La suspensión resultante se sonicó durante 5 min, y después se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 0,8 ml, 4 mmol), y la mezcla se sonicó durante 2 h. Se añadió éter (40 ml), y la mezcla se enfrió en la nevera durante la noche. El óxido de trifenilfosfina se retiró mediante filtración y la disolución resultante se concentró hasta la sequedad a presión reducida. Una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice produjo el producto bruto (1,53 g) como un aceite viscoso incoloro que se empleó sin más purificación.
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D. N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-il)-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoilamino]benzamida
La N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-fluoro-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoilamino]benzamida (1,5 g, 2,8 mmol) y 1,5 ml de 1-metilhexahidro-1,4-diazepina se disolvieron en 1,5 ml de DMSO seco y se calentó durante la noche en un tubo de presión a 100ºC bajo una atmósfera de Ar. La disolución se enfrió y se vertió sobre 1 l de acetato de etilo. La disolución de acetato de etilo se lavó una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta la sequedad a presión reducida a 40ºC para producir el cetal intermedio como un aceite amarillo que se empleó sin más purificación.
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E. N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-il)-2-(4-oxociclohexil)benzoilamino]benzamida
La N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-(4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-il)-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoilamino]benzamida (2,8 mmol) se disolvió en 48 ml de THF con agitación magnética. La disolución se enfrió hasta la temperatura de un baño de agua helada y se añadió HCl 5 M (9 ml). Se dejó la mezcla de reacción en agitación durante la noche, calentándose hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (160 ml) y el pH de la mezcla se ajustó a 12. La disolución alcalina se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida para producir 1,64 g de un vidrio amarillo. Este material se disolvió en éter. Se añadió una disolución de ácido trifluoroacético (0,154 ml, 2,0 mmol) en éter con agitación magnética. El precipitado resultante se retiró mediante filtración, se lavó con éter y se secó al vacío sobre gránulos de KOH a temperatura ambiente para producir 550 mg del producto del título como una sal de TFA en forma de sólido blancuzco.
^{1}H RMN
ESMS [M + H]^{+} 594,5, calc. a partir de C_{31}H_{34}ClFN_{5}O_{4}, 594
ESMS [M - H]^{-} 592,5, calc. a partir de C_{31}H_{32}ClF_{5}O_{4}, 592
Análisis para C_{31}H_{33}ClFN_{5}O_{4}\cdotC_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 55,98; H, 4,84; N, 9,89;
Encontrado: C, 55,15; H, 4,93; N, 9,64. 
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Ejemplo 169 Preparación de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(4-oxociclohexiloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
193
A. 2-(2-acetoxi-4-fluorobenzoilamino)-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
A una disolución agitada de ácido 2-acetoxi-4-fluorobenzoico (852 mg, 4,9 mmol) en diclorometano seco (40 ml) bajo nitrógeno seco se le añadió secuencialmente DMF seca (8 gotas), piridina seca (0,5 ml) y cloruro de oxalilo (0,5 ml). Después de agitar durante 1,5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad para producir cloruro de 2-acetoxi-4-fluorobenzoílo.
El cloruro de ácido (4,9 mmol) se disolvió en diclorometano seco (40 ml) y se trató con piridina seca (0,5 ml) y 2-amino-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,27 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de evaporarse hasta la sequedad y suspenderse en acetato de etilo y agua. Después de la filtración de una pequeña cantidad de material insoluble se añadió HCl 1 M para llevar la fase acuosa a HCl aproximadamente 0,5 M. Después de la separación de las fases, la fase orgánica se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio, después salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La disolución se evaporó para producir un sólido de color tostado (1,72 g) que se trituró con éter para producir una primera cosecha (0,63 g) del compuesto del título como un sólido de color tostado. La evaporación del licor madre etéreo y la trituración con éter produjo una segunda cosecha (0,41 g) del compuesto del título como un sólido de color tostado. Rendimiento combinado, 1,04 g.
^{1}RMN
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B. 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-fluoro-2-hidroxibenzoilamino)benzamida
La 2-(2-acetoxi-4-fluorobenzoilamino)-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,04 g, 2,17 mmol) se disolvió en metanol (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Las disoluciones se enfriaron en un baño de agua helada y se añadió NaOH 0,5 M (5 ml, 2,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, calentándose hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se suspendió en acetato de etilo y agua, lo cual no produjo una mezcla homogénea sino que precipitó un sólido y quedó una capa acuosa. Después de la adición de más acetato de etilo y HCl 1 M, la fase orgánica separada se evaporó hasta un volumen pequeño. El sólido resultante se retiró mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío sobre KOH, primero a temperatura ambiente para producir el fenol del título (870 mg, 92%) como un sólido de color tostado claro (^{1}RMN) que después se secó al vacío sobre KOH a 40ºC antes de la siguiente etapa.
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C. 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)-4-fluorobenzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento similar al ejemplo 64A, parte C, la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-fluoro-2-hidroxibenzoilamino)benzamida (860 mg) se O-alquiló para producir el compuesto del título (220 mg, 19%) como un sólido blanco.
^{1}RMN
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D. 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)-4-(pirrolidino-1-il)benzoilamino]benzamida
La 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)-4-fluorobenzoilamino]benzamida (220 mg, 0,38 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con pirrolidina (2 ml, 24 mmol) y la mezcla de reacción agitada se calentó durante 3 h en un baño de aceite a 80ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se añadió agua, y el producto sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío sobre KOH durante la noche para producir el producto bruto (170 mg) como un sólido blancuzco.
ESMS: 1223,2 [M + H + M]^{+}; 610 [M - H]^{-}
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E. 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(4-oxociclohexiloxi)-4-(pirrolidin-1-il)benzoilamino]benzamida
Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 64A, parte D, el cetal de la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)-4-(pirrolidino-1-il)benzoilamino]benzamida se hidrolizó. Después de que la mezcla de reacción ácida diluida se hubo ajustado a pH 8, el THF se evaporó y el resultado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío sobre KOH a temperatura ambiente para producir un sólido de color crema (144 mg). Un examen con TLC mostró que la hidrólisis del cetal era incompleta, así que el producto se volvió a someter a las condiciones de hidrólisis durante 6 h más, conduciendo al aislamiento de un sólido de color amarillo claro (127 mg) que se trituró con éter y se secó al vacío para producir la cetona del título como un sólido blanco (91 mg).
ESMS: 567 [M + H]^{+}; 565 [M - H]^{-}
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Ejemplo 170 Preparación del dihidrocloruro de 2-[4-(1-amino-1-metil)etil-2-(4-oxociclohexiloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
194
A. 4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoato de metilo
Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 60, parte H, el 4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-hidroxibenzoato de metilo (0,58 g) se O-alquiló para producir el compuesto del título.
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B. 2-[4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 60, parte I, primer párrafo, el 4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoato de metilo (0,635 g) se convirtió en el 4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoato de litio.
Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 60, parte I, segundo párrafo, el benzoato de litio se convirtió en el correspondiente cloruro de benzoílo.
Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo, parte I, tercer párrafo, y 2-amino-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida, el cloruro de benzoílo se convirtió en el compuesto del título.
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C. Dihidrocloruro de 2-[4-(1-amino-1-metil)etil-2-(4-oxociclohexiloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 64A, parte D, el cetal de 2-[4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida se hidrolizó utilizando HCl 5 M.
Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 60, parte J, se retiró el grupo BOC. La sal resultante se purificó mediante una cromatografía en fase inversa para producir el producto como un dihidrocloruro.
^{1}RMN, MS
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Ejemplo 171 Preparación del dihidrocloruro de 2-[4-(1-amino-1-metil)etil-2-(4-oxociclohexiloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
195
A. 2-[4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 60, parte I, tercer párrafo, y 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida, el cloruro de 4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoílo se convirtió en el compuesto del título.
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B. Dihidrocloruro de 2-[4-(1-amino-1-metil)etil-2-(4-oxociclohexiloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 64A, parte D, el cetal de 2-[4-(1-terc-butiloxicarbonilamino-1-metil)etil-2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida se hidrolizó utilizando HCl 5 M.
Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 60, parte J, se retiró el grupo BOC. La sal resultante se purificó mediante una cromatografía en fase inversa para proporcionar el producto como un dihidrocloruro.
^{1}RMN, MS
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Ejemplo 172 Preparación del hidrocloruro de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-[1-(4-piridinil)piperidin-4-il-carbonilamino]benzoilamino]benzamida
196
A. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2-nitrobenzoil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-F, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2-nitrobenzoil)amino]benzamida (0,48 g, 75%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida y del cloruro de 2-nitrobenzoílo.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 397,1 (m+1)
Análisis para C_{19}H_{13}ClN_{4}O_{4}:
Calc.: C, 57,51; H, 3,30; N, 14,12;
Encontrado: C, 57,52; H, 3,47; N, 13,88. 
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B. N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2-aminobenzoil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 139-B, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2-aminobenzoil)amino]benzamida (0,33 g, 96%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2-nitrobenzoil)amino]benzamida.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 367,1 (m+1).
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C. Hidrocloruro de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonilamino]benzoilamino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 16-F, se preparó el hidrocloruro de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonilamino]benzoilamino]benzamida (0,208 g, 46%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2-aminobenzoil)amino]benzamida y del cloruro de 1-(4-piridinil)piperidin-2-ilcarbonilo.
^{1}RMN
IS-MS, m/e: 555,2 (m+1).
Análisis para C_{30}H_{27}ClN_{6}O_{3}\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 59,97; H, 4,87; N, 14,00;
Encontrado: C, 59,96; H, 4,78; N, 13,97. 
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Tabla 2: Ejemplos 201-256
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse mediante la siguiente fórmula I-2
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197 
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en la que R tiene el valor indicado de R^{a}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I y los reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento indicado, o mediante otro procedimiento mencionado.
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Ejemplo 201
R = BOC; Procedimiento
Bajo una atmósfera de nitrógeno, el ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoico (1,52 g, 4 mmol) se disolvió en diclorometano seco (25 ml) y se añadió un catalizador de dimetilformamida (0,25 ml). Posteriormente se añadió cloruro de oxalilo (0,423 ml, 4,85 mmol) de forma discontinua mediante una jeringa. Se produjo una emisión vigorosa de gas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos hasta que cesó la emisión de gas, después se evaporaron los volátiles al vacío. El residuo blanco lechoso resultante se redisolvió en diclorometano:tolueno 4:1, se concentró de nuevo al vacío, después se disolvió en cloroformo estabilizado con amileno (10 ml) y se trasladó a un embudo de adición. Una disolución de cloruro de ácido se añadió gota a gota a una disolución en agitación enfriada en hielo de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,0 g, 4 mmol) y piridina (1,15 g, 14,5 mmol) en cloroformo estabilizado con amileno (20 ml). Después se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente con agitación durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó una vez con cada uno de una disolución de bicarbonato de sodio saturada, agua y salmuera, después se secó y se concentró al vacío para proporcionar una espuma marrón crujiente. La espuma se purificó en una placa Chromatotron de 6 mm utilizando éter:hexanos 1:1. Una masa de un sólido blanco precipitó de las fracciones eluidas. Este material se lavó varias veces con éter de petróleo, después se secó a un vacío elevado para proporcionar 1,75 gramos (71%) de 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(terc-butil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida como un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 607,3 (m+).
Análisis para C_{33}H_{39}ClN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 65,28; H, 6,48; N, 9,23;
Encontrado: C, 65,51; H, 6,78; N, 9,31. 
\newpage
Ejemplo 202
R = H; Procedimiento
La 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(terc-butil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
(1,57 g, 2,58 mmol) se disolvió en 20 ml de una disolución en dioxano de HCl 4 N a temperatura ambiente, dando como resultado una modesta emisión de gas. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente y el HCl gaseoso se evaporaron al vacío, después el sólido blanco resultante se resuspendió en 75 ml de EtOAc:diclorometano 2:1 y se evaporó una segunda vez. El sólido blanco pastoso se disolvió en una disolución de K_{2}CO_{3} (11,2 g) en agua (75 ml), se añadió diclorometano (75 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante la noche. La mezcla se repartió, la capa acuosa se retroextrajo dos veces con diclorometano, y después las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para proporcionar 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,32 g, 100%) como un sólido cristalino blancuzco.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 507,3 (m+); 505,3 (m-1).
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Procedimiento general A para la alquilación reductora de aminas secundarias, como el compuesto descrito en el ejemplo 202
La 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (30 mg, 59 \mumol) se colocó en un vial de tapa roscada de 4 ml y después se añadió directamente a la amina el aldehído (180 micromoles, 3 eq.) o la cetona (al menos 180 micromoles, al menos 3 eq.). La mezcla de componentes de amina y aldehído entonces se disuelve en 1 ml de MeOH:AcOH anhidro 95:5 recién preparada. A esta disolución se le añaden 0,5 ml de una disolución de cianoborohidruro de sodio recién preparada (15,1 mg/ml en MeOH:AcOH anhidro 95:5 recién preparada, 120 micromoles, 2 equivalentes). El vial se cierra y se agita durante la noche a temperatura ambiente en un agitador de plataforma orbital (350 rpm). La mezcla de reacción bruta entonces se aplica a un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) (intercambio catiónico fuerte (SCX), volumen de 6 cc, 1 gramo de material de relleno de Varian Sample Preparation Products, Harbor City, CA) que se había prelavado con metanol (2 x 5 ml). El cartucho después se lava con metanol (3-4 x 5 ml). El producto se eluye con amoniaco 0,5 M en metanol (2 x 5 ml). La disolución resultante se concentra al vacío para producir el producto alquilado, en general con un rendimiento del 60-95%.
Ejemplo 203:
R = 4-metilbencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 611,3 (m+1), 609 (m-1).
Ejemplo 204:
R = 2-nitrobencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 642,3 (m+1).
Ejemplo 205:
R = 2,3-metilendioxibencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 641,3 (m+1), 639,4 (m-1).
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Procedimiento general B para la acilación de aminas secundarias, como el compuesto descrito en el ejemplo 202
La 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (30 mg, 59 \mumol) en un vial de tapa roscada de 4 ml se disolvió en cloroformo estabilizado con amileno (1 ml). Entonces se añadió directamente a la disolución de amina un isocianato o un isotiocianato (1,3 equivalentes), y la mezcla resultante se agitó durante 2-20 h a temperatura ambiente en un agitador orbital (350 rpm). El exceso de agente alquilante se capta añadiendo una resina de poliestireno aminometilada (100 mg, a 2,25 mmol/g de carga) y cloroformo estabilizado con amileno (1 ml) al vial de reacción. Esta suspensión se agita durante la noche y después se filtra a través de un filtro fritado de polipropileno desechable. La concentración del filtrado produce el producto limpio.
Ejemplo 206:
R = (2-fluorofenil)aminocarbonilo; Procedimiento B; IS-MS, m/z: 644,4 (m+1).
Ejemplo 207:
R = Bencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 597,5 (m+1), 595,6 (m-1).
Ejemplo 208:
R = 2-fluorobencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 615,3 (m+1), 613,5 (m-1).
Ejemplo 209:
R = 2-clorobencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 631,3 (m+1), 629,7 (m-1).
Ejemplo 210:
R=2-metoxibencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 627,3 (m+1), 625,5 (m-1).
Ejemplo 211:
R = 2-etoxibencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 641,3 (m+1), 639,5 (m-1).
Ejemplo 212:
R = 2-hidroxibencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 613,3 (m+1), 611,4 (m-1).
Ejemplo 213:
R = 2-metilbencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 611,3 (m+1).
Ejemplo 214:
R = 3-metilbencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 611,3 (m+1), 609,4 (m-1).
Ejemplo 215:
R = Tien-2-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 603,3 (m+1).
Ejemplo 216:
R = 3-metiltien-2-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 617,4 (m+1), 615,6 (m-1).
Ejemplo 217:
R = Tien-3-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 603,3 (m+1).
Ejemplo 218:
R = Ciclopropilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 561,3 (m+1), 559,4 (m-1).
Ejemplo 219:
R = 2-carboxibencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 641,3 (m+1), 639,4 (m-1).
Ejemplo 220:
R = Imidazol-2-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 587,3 (m+1), 585,3 (m-1).
Ejemplo 221:
R = 2-piridinilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 598,4 (m+1), 596,5 (m-1).
Ejemplo 222:
R = 2-cianobencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 622,5 (m+1).
Ejemplo 223:
R = Tiazol-2-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 604,3 (m+1), 602,4 (m-1).
Ejemplo 224:
R = 5-metilimidazol-4-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 601,4 (m+1), 599,4 (m-1).
Ejemplo 225:
R = 2-metoxicarbonilbencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 655,5 (m+1), 653,5 (m-1).
Ejemplo 226:
R = Metilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 521,4 (m+1).
Ejemplo 227:
R = 2-metoxietilo; Procedimiento A, modificado de tal forma que la disolución acuosa de metoxiacetaldehído se hizo pasar a través de una columna de tierra de diatomeas antes de la adición a la amina; IS-MS, m/z: 562,2 (m+1), 563,3 (m-1).
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Procedimiento general C para la acilación de aminas secundarias, como el compuesto descrito en el ejemplo 202
A la 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (30 mg, 59 \mumol) en un vial de tapa roscada de 4 ml se le añadió carbodiimida soportada sobre un polímero (P-EPC, 280 mg, a 0,85 mmol/g, 4 eq.) y un ácido carboxílico elegido (120 micromoles, 2 eq.), seguido de 3 ml de cloroformo (estabilizado con amileno):alcohol terc-butílico 4:1. Cuando se emplean sales del ácido clorhídrico, se añade un resina de poliestireno de piperidinometilo (100 mg, a 2,6-2,8 mmol/g) para realizar la reacción. El vial se cierra, se agita durante la noche a temperatura ambiente, y después la mezcla se filtra. Los retenidos se lavan con cloroformo estabilizado con amileno (3 ml) y el filtrado y los lavados reunidos se concentran al vacío para producir el derivado de amida del compuesto del ejemplo 202.
Ejemplo 228:
R = 2-oxo-2-(2-tiofenil)acetilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 645,0 (m+1), 643,0 (m-1).
Ejemplo 229:
R = Isopropilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 549,4 (m+1).
Ejemplo 230:
R = Propilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 549,2 (m+1), 547,3 (m-1).
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Procedimiento general D para la alquilación de aminas secundarias, como el compuesto descrito en el ejemplo 202, con epóxidos
A la 2-[4-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (30 mg, 59 \mumol) en un vial de tapa roscada de 4 ml se le añadió un epóxido seleccionado (120 micromoles, 2 eq.) y metanol (350 microlitros). El vial se cierra, se calienta hasta 60ºC durante 16-24 h, después la mezcla se diluye con metanol y se purifica mediante una extracción en fase sólida SCX como se describió en el procedimiento general A, para producir la (hidroxietil)alquilamina.
Ejemplo 231:
R = 2-hidroxipropilo; Procedimiento D; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,1 (m-1).
Ejemplo 232:
R = 2-fenilpropilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 625,1 (m+1), 623,1 (m-1).
Ejemplo 233:
R = 2-Metilbutilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 577,1 (m+1), 575,1 (m-1).
Ejemplo 234:
R = (Metoxietil)aminotiocarbonilo; Procedimiento B; IS-MS, m/z: 624,0 (m+1), 622,1 (m-1).
\newpage
Ejemplo 235:
R = (3-dietilaminopropil)aminotiocarbonilo; Procedimiento B; IS-MS, m/z: 679,1 (m+1), 677,2 (m-1).
Ejemplo 236:
R = 2-hidroxi-3,3,3-trifluoropropilo; Procedimiento D; IS-MS, m/z: 619,0 (m+1), 617,1 (m-1).
Ejemplo 237:
R = 2-feniletilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 611,1 (m+1), 609,1 (m-1).
Ejemplo 238:
R = (3-dimetilaminopropil)aminotiocarbonilo; Procedimiento B; IS-MS, m/z: 651,1 (m+1), 649,1 (m-1).
Ejemplo 239:
R = 3-(morfolin-4-il)propilaminotiocarbonil Procedimiento B; IS-MS, m/z: 693,1 (m+1), 691,1 (m-1).
Ejemplo 240:
R = (3-piridinilmetil)aminotiocarbonilo; Procedimiento B; IS-MS, m/z: 657,0 (m+1), 655,1 (m-1).
Ejemplo 241:
R = 2-(2-furanil)-2-oxoacetilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 629,0 (m+1), 627,1 (m-1).
Ejemplo 242:
R = 1-metilpirazol-5-ilcarbonilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 615,0 (m+1), 613,1 (m-1).
Ejemplo 243:
R = 3,3-dimetilbutilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 591,1 (m+1), 589,2 (m-1).
Ejemplo 244:
R = 3-carboxipropionilo; Procedimiento C utilizando anhídrido succínico con una base soportada por un polímero y sin carbodiimida soportada por un polímero; IS-MS, m/z: 607,0 (m+1), 605,1 (m-1).
Ejemplo 245:
R = 1-metilpirrol-2-ilcarbonilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 614,2 (m+1).
Ejemplo 246:
R = (Dimetilamino)acetilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 592,2 (m+1), 590,3 (m-1).
Ejemplo 247:
R = 3-metilbutilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 577,2 (m+1), 575,3 (m-1).
Ejemplo 248:
R = Piruvoílo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 577,2 (m+1), 575,3 (m-1).
Ejemplo 249:
R = E/Z-3-(furan-2-il)prop-2-enilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 613,2 (m+1).
Ejemplo 250:
R = E/Z-3-fenilprop-2-enilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 623,2 (m+1).
Ejemplo 251:
R = 3-fenilpropilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 625,3 (m+1).
Ejemplo 252:
R = n-butilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 563,2 (m+1).
Ejemplo 253:
R = 2-(tien-2-il)etilaminocarbonilo; Procedimiento B; IS-MS, m/z: 660,2 (m+1).
Ejemplo 254:
R = Tetrazol-1-ilacetilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 617,1 (m+1), 615,2 (m-1).
Ejemplo 255:
R = (3-metoxipropil)aminotiocarbonilo; Procedimiento B; IS-MS, m/z: 638,2 (m+1).
Ejemplo 256:
R = 2-hidroxi-3,3-dimetilbutilo; Procedimiento D; IS-MS, m/z: 607,2 (m+1), 605,3 (m-1).
\newpage
Tabla 3: Ejemplos 301-319
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse mediante la siguiente fórmula I-3
198
en la que R tiene el valor indicado de R^{a}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I y los reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento indicado, o mediante otro procedimiento mencionado.
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Ejemplo 301
R = BOC; Procedimiento
A. 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoato de metilo
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes al ejemplo 21-C, excepto que se dejó que la reacción de Mitsonobu se desarrollase de 7 a 10 días, se preparó el 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoato de metilo (10,85 g, 39%) como una espuma quebradiza de color amarillo pálido a partir del 4-(terc-butil)salicilato de metilo (14,72 g, 70,8 mmol) y del 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2,2-dimetilpropanol (14,37 g, 70,8 mmol).
^{1}RMN
IR (KBr): 3339, 1722, 1691 cm^{-1}.
IS-MS, m/z: 394,2 (m+1), 392,4 (m-1).
Análisis para C_{22}H_{35}NO_{5}:
Calc.: C, 67,15; H, 8,96; N, 3,56;
Encontrado: C, 61,13; H, 8,11; N, 3,24. 
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B. Ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoico
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes al ejemplo 21-D, el ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoico (10,6 g, 102%) a partir del 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoato de metilo (10,8 g, 27,4 mmol).
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C. 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes al ejemplo 201, se preparó la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida a partir del ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoico y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida para proporcionar, después de una purificación en gel de sílice, 1,98 g (80,5%) de una espuma amarilla.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 609,3 (m+1), 607,5 (m-1).
Análisis para C_{33}H_{41}ClN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 65,07; H, 6,78; N, 9,20;
Encontrado: C, 64,46; H, 6,63; N, 8,90. 
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Ejemplo 302
R = H; Procedimiento
La 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,50 g, 2,48 mmol) se disolvió en TFA (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El TFA se eliminó al vacío para producir un aceite amarillo. La base libre se obtuvo a partir de la sal cargándola sobre 3 columnas SCX (60 cc, 10 g, prelavadas con MeOH). Las columnas se lavaron con CHCl_{3}:MeOH 9:1, y la amina libre eluyó con CHCl_{3}:NH_{3} 2 N 3:1 en MeOH para proporcionar la 2-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,08 g, 86,4%) como una espuma de color amarillo pálido.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 504,3 (m+1), 502,4 (m-1).
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Ejemplo 303:
R = 1-metilpirrol-2-ilcarbonilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 616,4 (m+1), 614,4 (m-1).
Ejemplo 304:
R = 3-metiltien-2-ilcarbonilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 633,3 (m+1), 631,5 (m-1).
Ejemplo 305:
R = 3-tienilcarbonilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 619,6 (m+1), 617,5 (m-1).
Ejemplo 306:
R = 2-fluorobenzoilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 631,3 (m+1), 629,5 (m-1).
Ejemplo 307:
R = 2-oxo-2-(2-tienil)acetilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 647,5 (m+1), 645,6 (m-1).
Ejemplo 308:
R = (3-tienil)acetilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 633,4 (m+1), 631,4 (m-1).
Ejemplo 309:
R = 2-metilbenzoílo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 627,4 (m+1), 625,5 (m-1).
Ejemplo 310:
R = 3-(2-piridinil)-1-oxopropilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 642,3 (m+1), 640,4 (m-1).
Ejemplo 311:
R = 2-tienilcarbonilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 642,3 (m+1), 640,4 (m-1).
Ejemplo 312:
R = (2-tienil)acetilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 633,6 (m+1), 631,3 (m-1).
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Procedimiento general G para la alquilación de aminas primarias, como el compuesto descrito en el ejemplo 302
A un aldehído (98 mmol, 2 eq.) en un vial de tapa roscada de 1 ml se le añadió la 2-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-(terc-butil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (25 mg, 49 mmol) como una disolución en MeOH (0,25 ml). El vial se cierra y se deja en reposo a temperatura ambiente. Después de 1 h se añade un exceso de NaBH_{4} sólido, y el vial se deja cerrado a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluye con MeOH (0,5 ml) y se añade CHCl_{3} (0,5 ml) y una gota de AcOH. La disolución se aplica a un cartucho de extracción en fase sólida SCX de 0,5 g, prelavado (MeOH) 10 cc, y el cartucho se lava con 2 x 5 ml de CHCl_{3}:MeOH (9:1). El producto se eluye con 2 x 5 ml de CHCl_{3}:NH_{3} 2 N en MeOH, y el disolvente se elimina al vacío para producir el producto purificado.
Ejemplo 313:
R = 2-fluorobencilo; Procedimiento G; IS-MS, m/z: 617,4 (m+1), 615,2 (m-1).
Ejemplo 314:
R = 3-metiltien-2-ilmetilo; Procedimiento G; IS-MS, m/z: 619,5 (m+1), 617,6 (m-1).
Ejemplo 315:
R = 2,3-dimetoxibencilo; Procedimiento G; IS-MS, m/z: 659,4 (m+1), 657,4 (m-1).
Ejemplo 316:
R = 2-metoxibencilo; Procedimiento G; IS-MS, m/z: 629,3 (m+1), 627,5 (m-1).
Ejemplo 317:
R = 2-metilbencilo; Procedimiento G; IS-MS, m/z: 613,5 (m+1), 611,4 (m-1).
Ejemplo 318:
R = 2,3-metilendioxibencilo; Procedimiento G; IS-MS, m/z: 643,4 (m+1), 641,4 (m-1).
Ejemplo 319:
R = 2-hidroxi-6-metoxibencilo; Procedimiento G; IS-MS, m/z: 645,6 (m+1), 643,5 (m-1).
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Preparación 401
Preparación de 2-[2-(3-bromopropil)-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida 
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199 
\vskip1.000000\baselineskip
La N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(2-hidroxi-4-isopropilbenzoilamino)benzamida (2,55 g, 6,23 mmol), 3-bromo-1-propanol (867 mg, 0,564 ml, 6,23 mmol) y trifenilfosfina (1,63 g, 6,23 mmol) se disolvieron en THF seco (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y después se enfrió en hielo. A la disolución enfriada entonces se le añadió gota a gota azidodicarboxilato de diisopropilo (1,26 g, 1,23 ml, 6,23 mmol) mediante una jeringa a lo largo de un periodo de 15 minutos. La mezcla se agitó en hielo durante 15 minutos más, después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente con agitación durante la noche. La reacción se concentró al vacío, se redisolvió en diclorometano (200 ml), se lavó dos veces con bicarbonato de sodio saturado, una vez con salmuera, luego se secó y se concentró para proporcionar un aceite amarillo. Este aceite se purificó parcialmente mediante una cromatografía de resolución rápida sobre aproximadamente 250 g de sílice (diclorometano:EtOAc 95:5 isocrático) para producir 2,4 g de un aceite amarillo pálido. Este material se dividió por la mitad y cada porción se aplica a un placa de Chromatotron de 4 mm equilibrada con diclorometano. El producto eluyó con diclorometano:EtOAc 95:5 y las fracciones limpias se reunieron y se concentraron para proporcionar 2,34 g (71%) de 2-[2-(3-bromopropil)-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida como un sólido blanco cristalino.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 530,1/532,1 (m+1).
Análisis for C_{25}H_{25}BrClN_{3}O_{3}:
Calc.: C, 56,57; H, 4,75; N, 7,92;
Encontrado: C, 56,27; H, 4,73; N, 8,03. 
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Tabla 4: Ejemplos 402-509
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse mediante la siguiente fórmula I-4:
200
en la que R tiene el valor indicado de NR^{a}R^{b}, se prepararon a partir de una amina de fórmula HNR^{a}R^{b} según el procedimiento indicado en el anterior intermedio correspondiente a un compuesto de fórmula I-4, en la que R es bromo, y los reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento indicado o mediante otro procedimiento mencionado.
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Procedimiento general E para la alquilación utilizando éteres bromoalquílicos, como el compuesto de la preparación 401 anterior
A la 2-[2-(3-bromopropil)-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (22 mg, 42 \mumol) en un vial de tapa roscada de 4 ml se le añadió una amina primaria o secundaria elegida (120 \mumol, 3 equiv.) y dimetilformamida (0,25 ml). El vial se cierra, y la mezcla de reacción se calienta a 60ºC durante 16-36 horas y después se deja que se enfríe hasta la temperatura ambiente. El exceso de aminas primarias se capta mediante la adición de un aldehído soportado por una resina (formilmetil poliestireno, 120 mg, a aproximadamente 1 mmol/g), una base soportada por una resina (piperidinometil poliestireno, 100 mg, a 2,6-2,8 mmol/g) y cloroformo estabilizado con amileno (3 ml). El exceso de aminas secundarias se capta de la misma forma, excepto que se emplea un isocianato soportado por una resina (resina de metilisocianato poliestireno, Novabiochem, San Diego, CA, 150 g, a 1 mmol/g) en lugar de la resina de aldehído. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente en un agitador orbital (350 rpm) durante la noche, después se aplica a un cartucho de extracción en fase sólida SCX de 1 g, prelavado (cloroformo:MeOH 1:1) 6 cc. El resto de la suspensión en el vial se lava con cloroformo (3 ml) y el lavado se añade al cartucho. El cartucho que contiene la suspensión de resina se lava una vez con 5 ml de cloroformo:MeOH 1:1, tres veces con porciones de 5 ml de MeOH, después se deja secar durante la noche. La resina seca sobre el medio SCX se rechaza y el cartucho se enjuaga una vez con MeOH (5 ml). El producto se eluye con dos porciones de 5 ml de NH_{3} 0,5 M en MeOH y el eluyente se concentra al vacío. El residuo entonces se disuelve en 4 ml de cloroformo:MeOH 1:1, se filtra (filtro de teflón de 0,45 micrones, Gelman Sciences) y se concentra al vacío para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 402:
R = 4-morfolinilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 537,0 (m+1), 535,1 (m-1).
Ejemplo 403:
R = 4-tiomorfolinilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 553,0 (m+1), 551,1 (m-1).
Ejemplo 404:
R = piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 535,0 (m+1), 533,1 (m-1).
Ejemplo 405:
R = 4-hidroxipiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,0 (m+1), 549,1 (m-1).
Ejemplo 406:
R = Azetidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 507,0 (m+1), 505,0 (m-1).
Ejemplo 407:
R = Pirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 521,0 (m+1), 519,1 (m-1).
Ejemplo 408:
R = 3-carbamoilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 578,0 (m+1), 576,0 (m-1).
Ejemplo 409:
R = Ciclopropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 507,0 (m+1), 505,1 (m-1).
Ejemplo 410:
R = Ciclobutilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 521,0 (m+1), 519,1 (m-1).
Ejemplo 411:
R = Ciclopentilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 535,1 (m+1), 533,1 (m-1).
Ejemplo 412:
R = Ciclohexilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,1 (m+1), 547,1 (m-1).
Ejemplo 413:
R = (3-metilciclohexil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 563,1 (m+1), 561,2 (m-1).
Ejemplo 414:
R = (4-metilciclohexil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 563,1 (m+1), 561,2 (m-1).
Ejemplo 415:
R = (5-hidroxi-1,3,3-trimetilciclohexilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 621,1 (m+1), 619,2 (m-1).
Ejemplo 416:
R = Ciclooctilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 577,1 (m+1), 575,2 (m-1).
Ejemplo 417:
R = N-metil-N-(2-hidroxietil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,0 (m+1), 523,1 (m-1).
Ejemplo 418:
R = (1-etilpirrolidin-2-ilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 578,1 (m+1), 576,2 (m-1).
Ejemplo 419:
R = N-propil-N-(hidroxietil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 553,1 (m+1), 551,1 (m-1).
Ejemplo 420:
R = 2-(1-pirrolidinil)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,1 (m+1), 562,1 (m-1).
Ejemplo 421:
R = (2-furanilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 547,0 (m+1), 545,1 (m-1).
Ejemplo 422:
R = Cicloheptilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 563,1 (m+1), 561,2 (m-1).
Ejemplo 423:
R = Octahidroazocin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 563,1 (m+1), 561,2 (m-1).
Ejemplo 424:
R = 1-(hidroximetil)-3-(metiltio)propilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 585,0 (m+1), 583,1 (m-1).
Ejemplo 425:
R = 1,3-tiazolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,0 (m+1), 537,1 (m-1).
Ejemplo 426:
R = (S)-2-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,0 (m+1), 549,1 (m-1).
Ejemplo 427:
R = 3-hidroxipirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 537,0 (m+1), 535,1 (m-1).
Ejemplo 428:
R = (2-tetrahidrofuranilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,0 (m+1), 549,1 (m-1).
Ejemplo 429:
R = 4-fenilpiperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 612,1 (m+1), 610,1 (m-1).
Ejemplo 430:
R = 4-(4-piridil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 613,1 (m+1), 611,1 (m-1).
Ejemplo 431:
R = 4-(2-metoxifenil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 642,2 (m+1), 640,1 (m-1).
Ejemplo 432:
R = 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 533,0 (m+1), 531,1 (m-1).
Ejemplo 433:
R = 4-metilpiperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 550,1 (m+1), 548,1 (m-1).
Ejemplo 434:
R = 4-[2-(1-pirrolidinil)-2-oxoetil]piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 647,1 (m+1), 645,2 (m-1).
Ejemplo 435:
R = 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 580,1 (m+1), 578,1 (m-1).
Ejemplo 436:
R = 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,1 (m-1).
Ejemplo 437:
R = 2-metilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,1 (m+1), 547,1 (m-1).
Ejemplo 438:
R = 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 606,1 (m+1), 604,2 (m-1).
Ejemplo 439:
R = 2-hidroximetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,1 (m-1).
Ejemplo 440:
R = 2-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 579,1 (m+1), 577,1 (m-1).
Ejemplo 441:
R = 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 563,1 (m+1), 561,2 (m-1).
Ejemplo 442:
R = 3-hidroximetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,0 (m+1), 563,1 (m-1).
Ejemplo 443:
R = 4-metilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,1 (m+1), 547,1 (m-1).
Ejemplo 444:
R = 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 579,1 (m+1), 577,1 (m-1).
Ejemplo 445:
R = 4-(2-piridinil)piperazin-1-ilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 613,1 (m+1), 611,1 (m-1).
Ejemplo 446:
R = 2-piridinilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 558,0 (m+1), 556,1 (m-1).
Ejemplo 447:
R = 3-piridinilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 558,0 (m+1), 556,1 (m-1).
Ejemplo 448:
R = 4-(1-piperidinil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 618,1 (m+1), 616,2 (m-1).
Ejemplo 449:
R = N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 578,1 (m+1), 576,1 (m-1).
Ejemplo 450:
R = 2-(1-piperidinil)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 578,1 (m+1), 576,2 (m-1).
Ejemplo 451:
R = Hexahidroazepin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,1 (m+1), 547,1 (m-1).
Ejemplo 452:
R = 2,2,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 591,1 (m+1), 589,1 (m-1).
Ejemplo 453:
R = 1,1-dimetil-2-hidroxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,0 (m+1), 537,1 (m-1).
Ejemplo 454:
R = Isopropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 509,1 (m+1), 507,1 (m-1).
Ejemplo 455:
R = Benzilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 557,1 (m+1), 555,1 (m-1).
Ejemplo 456:
R = 2-(acetilamino)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 552,1 (m+1), 550,1 (m-1).
Ejemplo 457:
R = 2-(dimetilamino)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 538,1 (m+1), 536,2 (m-1).
Ejemplo 458:
R = 2-metoxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,1 (m+1), 523,1 (m-1).
Ejemplo 459:
R = 2-hidroxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,1 (m+1), 509,1 (m-1).
Ejemplo 460:
R = Propargilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 505,0 (m+1), 503,1 (m-1).
Ejemplo 461:
R = 3-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,1 (m+1), 523,1 (m-1).
Ejemplo 462:
R = 4-hidroxibutilamino; Procedimiento E.
Ejemplo 463:
R = N,N-dimetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 495,1 (m+1), 493,1 (m-1).
Ejemplo 464:
R = N-etil-(2-dimetilamino)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 566,1 (m+1), 564,2 (m-1).
Ejemplo 465:
R = (S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,2 (m-1).
Ejemplo 466:
R = 1-hidroximetilciclopentilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,2 (m-1).
Ejemplo 467:
R = 1,2-dietilpirazolidin-4-ilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 593,1 (m+1), 591,2 (m-1).
Ejemplo 468:
R = (S)-2-(1-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 604,1 (m+1), 602,2 (m-1).
Ejemplo 469:
R = 1-metil-2-(dimetilamino)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 552,1 (m+1), 550,2 (m-1).
Ejemplo 470:
R = 2-(metiltio)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 541,0 (m+1), 539,1 (m-1).
Ejemplo 471:
R = N-metil-N-[2-(dimetilamino)etil]amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 552,1 (m+1), 550,2 (m-1).
Ejemplo 472:
R = 1-isopropil-2-metilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,2 (m-1).
Ejemplo 473:
R = 2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 632,2 (m+1), 630,2 (m-1).
Ejemplo 474:
R = N-metil-N-(3-piridinilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 572,1 (m+1), 570,2 (m-1).
Ejemplo 475:
R = N-etil-N-(4-piridinilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 586,1 (m+1), 584,1 (m-1).
Ejemplo 476:
R = 4-(1-pirrolidinil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 604,1 (m+1), 602,2 (m-1).
Ejemplo 477:
R = 4-(furan-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 630,1 (m+1), 628,1 (m-1).
Ejemplo 478:
R = 4-(2-clorofenil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 646,1 (m+1), 644,1 (m-1).
Ejemplo 479:
R = 4-(3-clorofenil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 646,1 (m+1), 644,1 (m-1).
Ejemplo 480:
R = 4-(3-metilfenil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 626,1 (m+1), 624,2 (m-1).
Ejemplo 481:
R = 4-(2-pirimidinil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 614,1 (m+1), 612,2 (m-1).
Ejemplo 482:
R = 4-(2-pirazinil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 614,1 (m+1), 612,2 (m-1).
Ejemplo 483:
R = 2,2-dimetil-3-(dimetilamino)propilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 580,2 (m+1), 578,2 (m-1).
Ejemplo 484:
R = 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 541,1 (m+1), 539,1 (m-1).
Ejemplo 485:
R = 4-acetilpiperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 578,1 (m+1), 576,2 (m-1).
Ejemplo 486:
R = 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,1 (m+1), 562,2 (m-1).
Ejemplo 487:
R = 2,2-dimetil-3-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 553,1 (m+1), 551,2 (m-1).
Ejemplo 488:
R = (R)-2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,1 (m+1), 549,2 (m-1).
Ejemplo 489:
R = (S)-2-hidroxi-1-metiletilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,1 (m+1), 523,2 (m-1).
Ejemplo 490:
R = (R)-2-hidroxi-1-metiletilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,1 (m+1), 523,2 (m-1).
Ejemplo 491:
R = (S)-2-hidroximetilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,1 (m+1), 537,2 (m-1).
Ejemplo 492:
R = (R)-2-hidroximetilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,1 (m+1), 537,2 (m-1).
Ejemplo 493:
R = (S)-2-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,1 (m+1), 523,2 (m-1).
Ejemplo 494:
R = (R)-2-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,1 (m+1), 523,2 (m-1).
Ejemplo 495:
R = (S)-hexahidro-2-oxoazepin-3-ilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 578,1 (m+1), 576,2 (m-1).
Ejemplo 496:
R = Cis-2,6-dimetil-piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 563,1 (m+1), 561,2 (m-1).
Ejemplo 497:
R = 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 603,2 (m+1), 601,2 (m-1).
Ejemplo 498:
R = trans-4-hidroxiciclohexilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,2 (m-1).
Ejemplo 499:
R = (S)-3-(acetilamino)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 578,1 (m+1), 576,2 (m-1).
Ejemplo 500:
R = N-metil-N-(2-metoxietil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,1 (m+1), 537,2 (m-1).
Ejemplo 501:
R = 4-ciclopentilpiperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 604,2 (m+1), 602,2 (m-1).
Ejemplo 502:
R = 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,2 (m-1).
Ejemplo 503:
R = (S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,1 (m+1), 562,2 (m-1).
Ejemplo 504:
R = (S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 567,1 (m+1), 565,2 (m-1).
\newpage
Ejemplo 505:
R = (S)-1-hidroximetil-3-metilbutilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 567,1 (m+1), 565,2 (m-1).
Ejemplo 506:
R = (S)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 553,1 (m+1), 551,2 (m-1).
Ejemplo 507:
R = (R)-\alpha-metilbencilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 571,1 (m+1), 569,2 (m-1).
Ejemplo 508:
R = (S)-\alpha-metilbencilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 571,1 (m+1), 569,2 (m-1).
Ejemplo 509:
R = (R)-\alpha-(hidroximetil)bencilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 587,1 (m+1), 585,1 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 600
Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(oxiranilmetil)-4-isopropilbenzoilamino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
201
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 201, se preparó la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-(oxiranilmetil)-4-isopropilbenzoilamino]benzamida a partir del glicidol y de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-hidroxi-4-isopropilbenzoilamino]benzamida. Este compuesto contiene hidrazodicarboxilato de diisopropilo como contaminante (aproximadamente 30%) después de dos rondas de cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, primero con hexanos hasta hexanos:EtOAc 6:4, después con diclorometano:EtOAc 95:5. El material parcialmente purificado se llevó directamente a la siguiente transformación.
IS-MS, m/z: 466,2 (m+1), 464,3 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla 6: Ejemplos 601-630
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse mediante la siguiente fórmula I-6
\vskip1.000000\baselineskip
202
en la que R tiene el valor indicado de NR^{a}R^{b}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir de una amina requerida de fórmula HNR^{a}R^{b} y el epóxido descrito anteriormente, y los reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento indicado o mediante otro procedimiento mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general F para la alquilación utilizando éteres epoxídicos, como el compuesto de la preparación 600 anterior
El procedimiento F es sustancialmente equivalente al descrito en el procedimiento general E, excepto que se emplean 2 o más equivalentes de la amina nucleófila y se omite la resina de piperidinometil poliestireno.
Ejemplo 601:
R = Tiomorfolin-4-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 569,0 (m+1), 567,0 (m-1).
Ejemplo 602:
R = 1-piperidinilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 551,0 (m+1), 549,1 (m-1).
Ejemplo 603:
R = Morfolin-4-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 553,0 (m+1), 551,1 (m-1).
Ejemplo 604:
R = 4-hidroxipiperidin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 567,0 (m+1), 565,1 (m-1).
Ejemplo 605:
R = 1-pirrolidinilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 537,0 (m+1), 535,1 (m-1).
Ejemplo 606:
R = 1-azetidinilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 523,0 (m+1), 521,1 (m-1).
Ejemplo 607:
R = 3-carbamoilpiperidin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 594,0 (m+1), 592,2 (m-1).
Ejemplo 608:
R = 4-piridinilmetilamino; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 574,0 (m+1), 572,1 (m-1).
Ejemplo 609:
R = Octahidroazocin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 579,1 (m+1), 577,2 (m-1).
Ejemplo 610:
R = 1,3-tiazolidin-3-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 555,0 (m+1), 553,1 (m-1).
Ejemplo 611:
R = (S)-2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 567,1 (m+1), 565,1 (m-1).
Ejemplo 612:
R = 4-fenilpiperazin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 628,1 (m+1), 626,1 (m-1).
Ejemplo 613:
R = 4-[2-(1-pirrolidinil)-2-oxoetil]piperazin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 663,1 (m+1), 661,2 (m-1).
Ejemplo 614:
R = 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 581,1 (m+1), 579,1 (m-1).
Ejemplo 615:
R = Hexahidroazepin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 565,1 (m+1), 563,2 (m-1).
Ejemplo 616:
R = 3,3,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 607,1 (m+1), 605,2 (m-1).
Ejemplo 617:
R = (S)-2-metoximetilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 581,1 (m+1), 579,1 (m-1).
Ejemplo 618:
R = 1-hidroximetilciclopentilamino; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 581,1 (m+1), 579,1 (m-1).
Ejemplo 619:
R = 4-(pirrolidin-1-il)piperazin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 620,1 (m+1), 618,2 (m-1).
Ejemplo 620:
R = 4-(2-pirimidinil)piperazin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 630,1 (m+1), 628,1 (m-1).
Ejemplo 621:
R = 4-(2-pirazinil)piperazin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 630,1 (m+1), 628,1 (m-1).
Ejemplo 622:
R = 4-acetilpiperazin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 594,1 (m+1), 592,1 (m-1).
Ejemplo 623:
R = (S)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 569,1 (m+1), 567,1 (m-1).
Ejemplo 624:
R = (S)-1-hidroximetiletilamino; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 541,0 (m+1), 539,1 (m-1).
Ejemplo 625:
R = (R)-1-hidroximetiletilamino; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 541,0 (m+1), 539,1 (m-1).
Ejemplo 626:
R = (S)-hexahidro-2-oxoazepin-3-ilamino; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 594,1 (m+1), 592,1 (m-1).
Ejemplo 627:
R = Cis-2,6-dimetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 579,1 (m+1), 577,2 (m-1).
Ejemplo 628:
R = 4-ciclopentilpiperazin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 620,1 (m+1), 618,2 (m-1).
Ejemplo 629:
R = 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 581,1 (m+1), 579,1 (m-1).
Ejemplo 630:
R = (S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento F; IS-MS, m/z: 580,1 (m+1), 578,1 (m-1).
\newpage
Preparación 700
Preparación de 2-[2-(2-bromoetoxi)-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
203
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en la preparación 401 excepto que la reacción de Mitsonobu se realizó con 2-bromoetanol, se preparó la 2-[2-(2-bromoetoxi)-4-isopropilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (2,6 g, 5 mmol, 68%) a partir de la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[2-hidroxi-4-isopropilbenzoilamino]benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla 7: Ejemplos 701-799
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse mediante la siguiente fórmula I-7
204
en la que R tiene el valor indicado de NR^{a}R^{b}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir de una correspondiente amina requerida de fórmula HNR^{a}R^{b} y el bromuro anterior que corresponde con un compuesto de fórmula I-7, en la que R es bromo, y los reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento indicado o mediante otro procedimiento mencionado.
Ejemplo 701:
R = Ciclobutilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 507,2 (m+1), 505,3 (m-1).
Ejemplo 702:
R = Ciclopentilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 521,2 (m+1), 519,3 (m-1).
Ejemplo 703:
R = Ciclohexilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 535,2 (m+1), 533,3 (m-1).
Ejemplo 704:
R = (3-metil)ciclohexilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,3 (m+1), 547,3 (m-1).
Ejemplo 705:
R = (4-metil)ciclohexilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,2 (m+1), 547,3 (m-1).
Ejemplo 706:
R = N-metil-N-(2-hidroxietil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,2 (m+1), 509,3 (m-1).
Ejemplo 707:
R = N-propil-N-(2-hidroxietil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,2 (m+1), 537,3 (m-1).
Ejemplo 708:
R = 2-(1-pirrolidinil)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 550,2 (m+1), 548,3 (m-1).
Ejemplo 709:
R = 2-furanilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 533,2 (m+1), 531,1 (m-1).
Ejemplo 710:
R = Cicloheptilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,3 (m+1), 547,3 (m-1).
Ejemplo 711:
R = Octahidroazocin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,3 (m+1), 547,3 (m-1).
Ejemplo 712:
R =1-azetidinilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 493,2 (m+1), 491,3 (m-1).
Ejemplo 713:
R = 1,3-tiazolidin-3-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,2 (m+1), 523,1 (m-1).
Ejemplo 714:
R = 1-pirrolidinilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 507,2 (m+1), 505,3 (m-1).
Ejemplo 715:
R = (S)-2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 537,2 (m+1), 535,3 (m-1).
Ejemplo 716:
R = 2-tienilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,2 (m+1), 547,2 (m-1).
Ejemplo 717:
R = 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 519,2 (m+1), 517,3 (m-1).
Ejemplo 718:
R = 4-metilpiperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 536,2 (m+1), 534,3 (m-1).
Ejemplo 719:
R = 4-[2-(1-pirrolidinil)-2-oxoetil]piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 633,3 (m+1), 631,3 (m-1).
Ejemplo 720:
R = 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 566,2 (m+1), 564,3 (m-1).
Ejemplo 721:
R = Morfolin-4-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 523,2 (m+1), 521,3 (m-1).
Ejemplo 722:
R = 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,2 (m+1), 549,3 (m-1).
Ejemplo 723:
R = Tiomorfolin-4-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,2 (m+1), 537,3 (m-1).
Ejemplo 724:
R = 1-piperidinilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 521,2 (m+1), 519,3 (m-1).
Ejemplo 725:
R = 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,3 (m+1), 547,3 (m-1).
Ejemplo 726:
R = 4-hidroxipiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 537,2 (m+1), 535,3 (m-1).
Ejemplo 727:
R = 4-metilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 535,2 (m+1), 533,3 (m-1).
Ejemplo 728:
R = 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,2 (m+1), 563,3 (m-1).
Ejemplo 729:
R = 4-(2-piridinil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 599,3 (m+1), 597,3 (m-1).
Ejemplo 730:
R = 2-piridinilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 544,2 (m+1), 542,3 (m-1).
Ejemplo 731:
R = 3-piridinilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 544,2 (m+1), 542,3 (m-1).
Ejemplo 732:
R = 4-(1-piperidinil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 604,3 (m+1), 602,4 (m-1).
Ejemplo 733:
R = N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,3 (m+1), 562,4 (m-1).
Ejemplo 734:
R = 2-(1-piperidinil)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,3 (m+1), 562,3 (m-1).
Ejemplo 735:
R = Hexahidroazepin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 535,2 (m+1), 533,3 (m-1).
Ejemplo 736:
R = 1,1-dimetil-2-hidroxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,2 (m+1), 523,3 (m-1).
Ejemplo 737:
R = Isopropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 495,2 (m+1), 493,3 (m-1).
Ejemplo 738:
R = Bencilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 543,2 (m+1), 541,3 (m-1).
Ejemplo 739:
R = 2-(acetilamino)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 538,2 (m+1), 536,3 (m-1).
Ejemplo 740:
R = 2-(N,N-dimetilamino)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 524,2 (m+1), 522,3 (m-1).
Ejemplo 741:
R = 2-metoxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,2 (m+1), 509,3 (m-1).
Ejemplo 742:
R = 2-hidroxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 497,2 (m+1), 495,3 (m-1).
Ejemplo 743:
R = Propargilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 491,2 (m+1), 489,2 (m-1).
Ejemplo 744:
R = 3-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,2 (m+1), 509,3 (m-1).
Ejemplo 745:
R = 4-hidroxibutilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,2 (m+1), 523,3 (m-1).
Ejemplo 746:
R = N,N-dimetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 481,2 (m+1), 479,3 (m-1).
Ejemplo 747:
R = N-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-N-etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 552,3 (m+1), 550,3 (m-1).
Ejemplo 748:
R = (S)-2-metoximetilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,2 (m+1), 549,3 (m-1).
Ejemplo 749:
R = 1-hidroximetilciclopentilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,2 (m+1), 549,3 (m-1).
Ejemplo 750:
R = (S)-2-(1-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 590,3 (m+1), 588,4 (m-1).
Ejemplo 751:
R = 1,2-dietilpirazolidin-4-ilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 579,3 (m+1), 577,3 (m-1).
Ejemplo 752:
R = 2-(metiltio)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 527,2 (m+1), 525,3 (m-1).
Ejemplo 753:
R = N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 538,3 (m+1), 536,3 (m-1).
Ejemplo 754:
R = 1-isopropil-2-metilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,3 (m+1), 549,3 (m-1).
Ejemplo 755:
R = N-metil-N-(3-piridinilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 558,2 (m+1), 556,3 (m-1).
Ejemplo 756:
R = N-etil-N-(4-piridinilmetil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 572,2 (m+1), 570,3 (m-1).
Ejemplo 757:
R = 4-(1-pirrolidinil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 590,3 (m+1), 588,3 (m-1).
Ejemplo 758:
R = 4-carbamoilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,2 (m+1), 562,3 (m-1).
Ejemplo 759:
R = 4-(2-furoil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 616,3 (m+1), 614,3 (m-1).
Ejemplo 760:
R = 4-(2-pirimidinil)piperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 600,3 (m+1), 589,3 (m-1).
Ejemplo 761:
R = 2,2-dimetil-(3-dimetilamino)propilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 566,3 (m+1), 564,4 (m-1).
Ejemplo 762:
R = 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 527,2 (m+1), 525,3 (m-1).
Ejemplo 763:
R = 2-(2-tienil)etilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 563,2 (m+1), 561,3 (m-1).
Ejemplo 764:
R = 4-acetilpiperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,2 (m+1), 562,3 (m-1).
Ejemplo 765:
R = 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 550,3 (m+1), 548,3 (m-1).
Ejemplo 766:
R = 2,2-dimetil-3-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,2 (m+1), 537,3 (m-1).
Ejemplo 767:
R = (R)-2-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,2 (m+1), 509,3 (m-1).
Ejemplo 768:
R = (S)-2-hidroxipropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,2 (m+1), 509,3 (m-1).
Ejemplo 769:
R = (S)-hexahidro-2-oxoazepin-3-ilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,2 (m+1), 562,3 (m-1).
Ejemplo 770:
R = Cis-2,6-dimetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 549,3 (m+1).
Ejemplo 771:
R = (S)-3-acetamidopirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,2 (m+1), 562,3 (m-1).
Ejemplo 772:
R = N-metil-N-(2-metoxietil)amino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,2 (m+1), 523,3 (m-1).
Ejemplo 773:
R = 4-ciclopentilpiperazin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 590,3 (m+1), 588,4 (m-1).
Ejemplo 774:
R = (S)-3-dimetilaminopirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 550,2 (m+1), 548,3 (m-1).
Ejemplo 775:
R = 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,2 (m+1), 549,3 (m-1).
Ejemplo 776:
R = (R)-2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 537,2 (m+1), 535,3 (m-1).
Ejemplo 777:
R = (S)-1-hidroximetil-3-(metiltio)propilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 571,2 (m+1), 569,3 (m-1).
Ejemplo 778:
R = (R)-\alpha-(hidroximetil)bencilamino; Procedimiento E.
Ejemplo 779:
R = (S)-1-hidroximetil-3-metilbutilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 553,2 (m+1), 551,3 (m-1).
Ejemplo 780:
R = (S)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 539,2 (m+1), 537,3 (m-1).
Ejemplo 781:
R = (S)-\alpha-metilbencilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 557,2 (m+1), 555,3 (m-1).
Ejemplo 782:
R = (R)-\alpha-metilbencilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 557,2 (m+1), 555,3 (m-1).
Ejemplo 783:
R = (S)-1-metil-2-hidroxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,2 (m+1), 509,3 (m-1).
Ejemplo 784:
R = (R)-1-metil-2-hidroxietilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 511,2 (m+1), 509,3 (m-1).
Ejemplo 785:
R = (S)-1-hidroximetilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,2 (m+1), 523,3 (m-1).
Ejemplo 786:
R = (R)-1-hidroximetilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 525,2 (m+1), 523,3 (m-1).
Ejemplo 787:
R = Trans-4-hidroxiciclohexilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,2 (m+1), 549,3 (m-1).
Ejemplo 788:
R = (S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 553,3 (m+1), 551,3 (m-1).
Ejemplo 789:
R = 1-etilpirrolidin-2-ilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,3 (m+1), 562,3 (m-1).
Ejemplo 790:
R = 3-hidroxipirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 523,2 (m+1), 521,3 (m-1).
Ejemplo 791:
R = Tetrahidrofuran-2-ilmetilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 537,2 (m+1), 535,3 (m-1).
Ejemplo 792:
R = 2-metilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 535,2 (m+1), 533,3 (m-1).
Ejemplo 793:
R = 2-hidroximetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,2 (m+1), 549,3 (m-1).
Ejemplo 794:
R = 2-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 565,3 (m+1), 563,3 (m-1).
Ejemplo 795:
R = 3-carbamoilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 564,2 (m+1), 562,3 (m-1).
Ejemplo 796:
R = 3,3,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 577,3 (m+1), 575,3 (m-1).
Ejemplo 797:
R = 2-(dimetilamino)-1-metiletilamino; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 538,3 (m+1), 536,3 (m-1).
Ejemplo 798:
R = 2-metilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 521,2 (m+1), 519,3 (m-1).
Ejemplo 799:
R = 3-hidroximetilpiperidin-1-ilo; Procedimiento E; IS-MS, m/z: 551,2 (m+1), 549,3 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla 8: Ejemplos 801-811
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse mediante la siguiente fórmula I-8
205
en la que R tiene el valor indicado de R^{a}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I y los reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento indicado, o mediante otro procedimiento mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 801
R = BOC; Procedimiento
A. 2-[3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropoxi]-4-terc-butilbenzoato de metilo
A una disolución de 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-terc-butilbenzoato de metilo (2,50 g, 6,35 mmol) en THF a 0ºC bajo una atmósfera de N_{2} se le añadió yoduro de metilo (4,51 g, 31,8 mmol, 5 eq.), seguido de bis(trimetilsilil)amida de sodio (12,7 ml, 12,7 mmol, 1,0 M en THF). Se dejó que el baño de enfriamiento se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días, después se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, y se concentró al vacío para producir 1,60 g (61,8%) del producto deseado como un aceite viscoso que se utilizó sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-[3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropoxi]-4-terc-butilbenzoico
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 21-D, se hidrolizó el 2-[3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropoxi]-4-terc-butilbenzoato de metilo (1,60 g, 3,93 mmol) para producir el ácido 2-[3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropoxi]-4-terc-butilbenzoico (1,34 g, 87,0%) como una espuma blanca.
IS-MS, m/z: 394,5 (m+1), 392,4 (m-1).
Análisis para C_{22}H_{35}NO_{5}:
Calc.: C, 67,15; H, 8,96; N, 3,56;
Encontrado: C, 66,86; H, 8,88; N, 3,54. 
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[2-[3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropoxi]-4-terc-butilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 201, se preparó la 2-[2-[3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropoxi]-4-terc-butilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
a partir del ácido 2-[3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropoxi]-4-terc-butilbenzoico (1,30 g, 3,30
mmol) y N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (0,817 g, 3,30 mmol) para proporcionar, después de una purificación en gel de sílice, 1,57 g (76,2%) de una espuma blanca.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 623,5 (m+1), 622,0 (m-1).
Análisis para C_{34}H_{43}ClNO_{5}:
Calc.: C, 65,53; H, 6,95; N, 8,99;
Encontrado: C, 65,45; H, 6,96; N, 8,78. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 802
R = H; Procedimiento
Utilizando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 302, se preparó la 2-[4-terc-butil-2-(2,2-dimetil-3-metilaminopropoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida a partir de la 2-[2-[3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilpropoxi]-4-terc-butilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
para proporcionar 0,806 g (96,1%) del producto deseado como una espuma blanca.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 523,3 (m+1), 521,4 (m-1).
Ejemplo 803:
R = Ciclobutilo; Procedimiento A, excepto que al final se realizó otra purificación en gel de sílice; IS-MS, m/z: 577,2 (m+1), 575,2 (m-1).
Ejemplo 804:
R = Ciclopentilo; Procedimiento A, excepto que al final se realizó otra purificación en gel de sílice; IS-MS, m/z: 591,2 (m+1), 589,3 (m-1).
Ejemplo 805:
R = 2-hidroxibencilo; Procedimiento A, excepto que al final se realizó otra purificación en gel de sílice; IS-MS, m/z: 629,2 (m+1), 627,2 (m-1).
Ejemplo 806:
R = 2-metilbencilo; Procedimiento A, excepto que al final se realizó otra purificación en gel de sílice; IS-MS, m/z: 627,2 (m+1), 625,3 (m-1).
Ejemplo 807:
R = 2-tienilmetilo; Procedimiento A, excepto que al final se realizó otra purificación en gel de sílice; IS-MS, m/z: 619,1 (m+1), 617,2 (m-1).
Ejemplo 808:
R = 2-carboxibencilo; Procedimiento A, excepto que al final se realizó otra purificación en gel de sílice; IS-MS, m/z: 657,2 (m+1), 655,2 (m-1).
Ejemplo 809:
R = 2-fluorofenilaminocarbonilo; Procedimiento B, excepto que no se realizó ninguna captación y el compuesto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX; IS-MS, m/z: 660,1 (m+1), 658,2 (m-1).
Ejemplo 810:
R = 2-fluorofenilcarbonilo; Procedimiento C, excepto que el compuesto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 645,1 (m+1), 643,2 (m-1).
Ejemplo 811:
R = 3-Metiltiofen-2-ilcarbonilo; Procedimiento C, excepto que el compuesto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 647,1 (m+1), 645,2 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla 9: Ejemplos 901-910
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse mediante la siguiente fórmula I-9
206
en la que R tiene el valor indicado de R^{a}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I y los reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento indicado, o mediante otro procedimiento mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 901
R = Boc; Procedimiento
A. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-4-terc-butilbenzoato de metilo
De una manera sustancialmente equivalente al ejemplo 21-C, se hicieron reaccionar el 4-terc-butil-2-hidroxibenzoato de metilo (2,08 g, 10,0 mmol) y la 1-Boc-3-hidroximetilpiperidina (2,15 g, 10,0 mmol) para producir el producto deseado (1,30 g, 32,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-4-terc-butilbenzoico
De una manera sustancialmente equivalente al ejemplo 21-D, el 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-4-terc-butilbenzoato de metilo (1,30 g, 3,21 mmol) produjo 1,25 g (99,2%) del producto deseado como una espuma blancuzca.
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-4-terc-butilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
De una manera sustancialmente equivalente al ejemplo 201, el ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-4-terc-butilbenzoico (1,25 g, 3,19 mmol) y la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (0,791 g, 3,19 mmol) produjeron 0,396 g (20%) de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-4-terc-butilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida como una espuma blanca.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 621,9 (m+1), 619,8 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 902
R = H; Procedimiento
De una manera sustancialmente equivalente al ejemplo 302, se preparó la 2-[4-terc-butil-2-(piperidin-3-ilmetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida a partir de la 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilmetoxi)-4-terc-butilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,375 g, 0,604 mmol) para producir 0,311 g (98,7%) del producto deseado como un sólido blancuzco.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 521,4 (m+1), 519,4 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 903:
R = 2-fluorofenilcarbonilo; Procedimiento C; IS-MS, m/z: 643,2 (m+1), 641,2 (m-1).
Ejemplo 904:
R = 2-fluorofenilaminocarbonilo; Procedimiento B, excepto que no se realizó ninguna captación y el compuesto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX; IS-MS, m/z: 658,2 (m+1), 656,3 (m-1).
Ejemplo 905:
R = 2-hidroxibencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 627,2 (m+1), 625,3 (m-1).
Ejemplo 906:
R = 2-carboxibencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 655,2 (m+1), 653,3 (m-1).
Ejemplo 907:
R = 2-metilbencilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 625,2 (m+1), 6523,3 (m-1).
Ejemplo 908:
R = Imidazol-2-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 601,2 (m+1), 599,3 (m-1).
Ejemplo 909:
R = Tiofen-3-ilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 617,2 (m+1), 615,2 (m-1).
Ejemplo 910:
R = Ciclopropilmetilo; Procedimiento A; IS-MS, m/z: 575,2 (m+1), 573,3 (m-1).
\newpage
Tabla 10: Ejemplos 1001-1002
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse mediante la siguiente fórmula I-10
207
en la que R tiene el valor indicado de R^{a}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I y los reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento indicado, o mediante otro procedimiento mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1001
R = BOC; Procedimiento
De una manera sustancialmente equivalente al ejemplo 201, el ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(4-morfolinil)benzoico (0,610 g, 1,66 mmol) y la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (0,411 g, 1,66 mmol) produjeron 0,503 g (50,7%) de la 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(4-morfolinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida como un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 596,1 (m+1), 594,2 (m-1).
Análisis para C_{30}H_{34}N_{5}O_{6}Cl:
Calc.: C, 60,45; H, 5,75; N, 11,75;
Encontrado: C, 60,48; H, 5,58; N, 11,70. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1002
R = H; Procedimiento
De una manera sustancialmente equivalente al ejemplo 302, se preparó la 2-[2-(2-aminoetoxi)-4-(4-morfolinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida a partir de la 2-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-4-(4-morfolinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,210 g, 0,352 mmol) para producir 0,147 g (94,3%) del producto deseado como un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 496,0 (m+1), 494,0 (m-1).
Análisis para C_{25}H_{26}N_{5}O_{4}Cl:
Calc.: C, 60,54; H, 5,28; N, 14,12;
Encontrado: C, 60,13; H, 5,35; N, 13,72. 
\newpage
Tabla 11: Ejemplos 1101-1108
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse mediante la siguiente fórmula I-11
\vskip1.000000\baselineskip
208
en la que R tiene el valor indicado de R^{a}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I y los reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento indicado, o mediante otro procedimiento mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1101
R = BOC; Procedimiento
De una manera sustancialmente equivalente al ejemplo 201, el ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(4-morfolinil)benzoico (1,25 g, 3,29 mmol) y la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (0,815 g, 3,29 mmol) produjeron 0,59 g (29,5%) de la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(4-morfolinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida como un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 610,2 (m+1), 608,3 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1102
R = H; Procedimiento
De una manera sustancialmente equivalente al ejemplo 302, se preparó la 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(4-morfolinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida a partir de la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-(4-morfolinil)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,568 g, 0,931 mmol) para producir 0,445 g (93,5%) del producto deseado como un sólido blancuzco.
^{1}RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
IS-MS, m/z: 510,3 (m+1), 508,2 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1103:
R = 2-fluorofenilaminocarbonilo; Procedimiento B, excepto que el material bruto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX, seguido de una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 647,0 (m+1), 645,1 (m-1).
Ejemplo 1104:
R = 2-fluorofenilaminotiocarbonilo; Procedimiento B, el material bruto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX, seguido de una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 662,9 (m+1), 661,0 (m-1).
Ejemplo 1105:
R = 3-metiltiofen-2-ilcarbonilo; Procedimiento C, excepto que el material bruto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX, seguido de una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 633,9 (m+1), 632,0 (m-1).
Ejemplo 1106:
R = 2-tiofencarbonilo; Procedimiento C, excepto que el material bruto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX, seguido de una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 619,9 (m+1), 618,0 (m-1).
Ejemplo 1107:
R = 3-tiofencarbonilo; Procedimiento C, excepto que el material bruto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX, seguido de una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 619,9 (m+1), 618,0 (m-1).
Ejemplo 1108:
R = 2-metilbencilo; Procedimiento A, el material bruto se purificó como se describe, seguido de una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 614,0 (m+1), 612,1 (m-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla 12: Ejemplos 1201-1209
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse mediante la siguiente fórmula I-12
209
en la que R tiene el valor indicado de NR^{a}R^{b}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I y los reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento indicado, o mediante otro procedimiento mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1201
R = NH-BOC; Procedimiento
A. 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoato de metilo
El 4-terc-butil-2-hidroxibenzoato de metilo (2,41 g, 11,6 mmol) se disolvió en DMF (15 ml) y se añadieron K_{2}CO_{3} (2,39 g, 17,4 mmol) y N-Boc-3-bromopropilamina (4,14 g, 17,4 mmol) utilizando DMF (10 ml) para ayudar a la transferencia. Se añadió yoduro de potasio (0,30 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La DMF se retiró al vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó y el disolvente se eliminó al vacío para producir un aceite marrón viscoso. Una purificación mediante una cromatografía sobre gel de sílice en un aparato a escala preparativa, eluyendo con un gradiente de hexano hasta hexano:acetato de etilo (70:30) produjo 1,91 g (45,2%) de un aceite amarillo viscoso.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoico
De una manera sustancialmente equivalente a 21-D, el 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoato de metilo (1,90 g, 5,20 mmol) produjo el producto deseado (1,78 g, 97,4%) como un aceite viscoso.
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
De una manera sustancialmente equivalente al ejemplo 201, el ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoico (1,74 g, 4,95 mmol) y la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (1,23 g, 4,95 mmol) produjeron 1,55 g (53,8%) del producto deseado como un sólido blanco.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 581,1 (m+1), 579,2 (m-1).
Análisis para C_{31}H_{37}ClN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 64,07; H, 6,42; N, 9,64;
Encontrado: C, 64,92; H, 6,30; N, 9,47. 
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Ejemplo 1202
R = NH_{2}; Procedimiento
De una manera sustancialmente equivalente al ejemplo 302, la 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,50 g, 2,58 mmol) produjo 1,18 g (95,2%) del producto deseado como una espuma blanca.
^{1}RMN
IS-MS, m/z: 481,1 (m+1), 479,2 (m-1).
Análisis para C_{26}H_{29}ClN_{4}O_{3}:
Calc.: C, 64,93; H, 6,08; N, 11,65;
Encontrado: C, 64,58; H, 5,72; N, 11,40. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1203:
R = 2-fluorofenilcarbonilamino; Procedimiento C, con una purificación mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 603,0 (m+1), 601,0 (m-1).
Ejemplo 1204:
R = 3-metiltiofen-2-ilcarbonilamino; Procedimiento C, con una purificación mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 605,0 (m+1), 603,0 (m-1).
Ejemplo 1205:
R = 2-hidroxibenzilamino; Procedimiento A, con otra purificación mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 587,1 (m+1), 585,1 (m-1).
Ejemplo 1206:
R = Bis(3-tiofenilmetil)amino; Procedimiento A, excepto que la purificación se realizó mediante una recristalización en acetonitrilo; IS-MS, m/z: 673,0 (m+1), 671,1 (m-1).
Ejemplo 1207:
R = Bis(2-metilbenzil)amino; Procedimiento A, con otra purificación mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 689,1 (m+1), 687,2 (m-1).
Ejemplo 1208:
R = Bis(ciclopropilmetil)amino; Procedimiento A, con otra purificación mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 589,1 (m+1), 587,2 (m-1).
Ejemplo 1209:
R = 1-(2-piridinil)etilamino; Procedimiento A, con otra purificación mediante una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 586,1 (m+1), 584,1 (m-1).
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Tabla 13: Ejemplos 1301-1310 
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210 
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Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse mediante la siguiente fórmula I-13 en la que R tiene el valor indicado de R^{1}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I-13, en la que R es H, y los reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento indicado, o mediante otro procedimiento mencionado.
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Ejemplo 1301
R = 3-pirrolidinilo
Procedimiento general H para la alquilación de un fenol, como el compuesto descrito en el ejemplo 64-B, utilizando un aminoalcohol unido a una resina A. Preparación del aminoalcohol unido a una resina
211
Una resina de carbonato de para-nitrofenilo de Wang (Wang-PNP) (1 g, 1,4 mmol, 1,4 mmol/g) se pesó en un vial de centelleo de 20 ml, y se añadieron 5 ml de diclorometano:NMP 1:1. Se añadió 3-pirrolidinol (0,366 g, 4,2 mmol), seguido de N,N-(diisopropil)etilamina (2 eq.) y el vial se cerró y se colocó en un agitador orbital a 200 rpm durante 72 h. La reacción se trasladó a un embudo fritado tarado de 30 ml y la resina se lavó, alternando con diclorometano y metanol (8 lavados en total), después se lavó con diclorometano (3x) y se secó en una estufa de vacío a temperatura ambiente.
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B. Alquilación de Mitsunobu utilizando un aminoalcohol unido a una resina y eliminación del producto alquilado de la resina
La anterior resina (40,5 mg, 61,0 mmol, 1,508 mmol/g) se pesó en un recipiente de reacción en fase sólida de 3 ml y el extremo fritado se cerró. Se añadió PPh_{3} (19,2 mg, 73,2 mmol) como una disolución en DMF (0,25 ml), seguido de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(2-hidroxi-4-isopropilbenzoilamino)benzamida (30,0 mg, 73,2 mmol) como una disolución en DMF (0,5 ml). Se añadió DIAD (14,8 mg, 73,2 mmol) y el recipiente se selló y se calentó en un bloque calentador a 60ºC durante 72 h. El recipiente de reacción se drenó y la resina se lavó con DMF (3x), diclorometano (3x), THF (2x), agua (2x), THF (2x) y diclorometano (2x). El extremo fritado del recipiente se cerró y se añadió anhídrido ftálico (45,3 mg, 0,305 mmol, 5 eq.) y DMF (1 ml). Se añadió N,N-(diisopropil)etilamina (23,7 ml, 0,120 mmol) y el recipiente se cerró y se colocó en un rotador a 360ºC durante 18 h. El recipiente se drenó y la resina se lavó como anteriormente. El recipiente se cerró en el extremo fritado y se añadieron 2 ml de TFA:agua 95:5. El recipiente se cerró y se colocó de nuevo en el rotador durante 2 h. El recipiente se drenó en un vial de centelleo de 20 ml y la resina se lavó con 2 ml de agua. El vial se congeló y se colocó en un liofilizador durante 18 h. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice para producir N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-isopropil-2-(3-pirrolidinoxi)benzoilamino)benzamida.
IS-MS, m/z: 479,0 (m+1).
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Ejemplo 1302:
R = 2-amino-4-metiltiobutilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 527,0 (m+1).
Ejemplo 1303:
R = 2-(1-piperazinil)etilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 522,0 (m+1).
Ejemplo 1304:
R = 2-(2-piperidinil)etilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 521,0 (m+1).
Ejemplo 1305:
R = 2-(2-aminoetoxi)etilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 497,0 (m+1).
Ejemplo 1306:
R = 2-aminoetilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 453,0 (m+1).
Ejemplo 1307:
R = 4-aminobutilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 481,0 (m+1).
Ejemplo 1308:
R = 3-aminopropilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 467,0 (m+1).
Ejemplo 1309:
R = 4-piperidinilmetilo; Procedimiento H; IS-MS, m/z: 507,0 (m+1).
Ejemplo 1310:
R = 3-piperidinilmetilo; Procedimiento H, excepto que se omitió la adición del anhídrido ftálico y que el material bruto se purificó mediante una extracción en fase sólida SCX, seguida de una cromatografía en gel de sílice; IS-MS, m/z: 507,0 (m+1), 505,1 (m-1).
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Tabla 14: Ejemplos 1401-1417
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse mediante la siguiente fórmula I-14
212
en la que R tiene el valor indicado de R^{2}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula HNR^{s}R^{t}, y los reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento indicado, o mediante otro procedimiento mencionado.
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Ejemplo 1401
R = Piperidin-1-ilo; Procedimiento
A. 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
De una manera sustancialmente equivalente al ejemplo 201, el ácido 2-(3-terc-butoxiaminopropoxi)-4-fluorobenzoico (3,29 g, 10,5 mmol) y la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (2,60 g, 10,5 mmol) produjeron, después de la trituración del producto bruto con éter, 4,1 g (71,9%) de un sólido blanco.
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B. 2-[2-(3-aminopropoxi)-4-(piperidin-1-il)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida Procedimiento general J para la reacción de NAS (sustitución aromática nucleófila) de aminas secundarias
La 2-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-fluorobenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,100 g, 0,184 mmol) se pesó en un vial de 4 ml y se añadió piperidina (0,5 ml). El recipiente de reacción cerrado se calentó a 110ºC durante 24 h. Después de enfriar, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera, se secó y el disolvente se eliminó al vacío para producir un aceite. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice para producir 75,9 mg de un aceite viscoso. El aceite se trasladó a un vial de centelleo de 20 ml se añadieron 2,5 ml de TFA:agua 95:5 y se dejó el vial en reposo tapado durante 2 h . La reacción se diluyó con agua (2,5 ml), se congeló y se liofilizó durante 18 h. La sal bruta se purificó mediante una cromatografía en fase sólida SCX como se describió en el procedimiento general A para producir 52,8 mg (83,3%) del producto del título.
IS-MS, m/z: 508,0 (m+1), 506,1 (m-1).
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Ejemplo 1402:
R = 4-tiomorfolinilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 525,9 (m+1), 524,1 (m-1).
Ejemplo 1403:
R = Pirrolidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 494,0 (m+1), 492,0 (m-1).
Ejemplo 1404:
R = 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 524,0 (m+1), 522,0 (m-1).
Ejemplo 1405:
R = 4-hidroxipiperidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 497,1 (m+1), 495,1 (m-1).
Ejemplo 1406:
R = 4-metilpiperazin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 523,1 (m+1), 521,0 (m-1).
Ejemplo 1407:
R = (S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 537,0 (m+1), 535,0 (m-1).
Ejemplo 1408:
R = (S)-3-aminopirrolidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 509,0 (m+1), 507,0 (m-1).
Ejemplo 1409:
R = (S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 538,0 (m+1), 536,0 (m-1).
Ejemplo 1410:
R = 3,4-dideshidropiridin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 606,1 (m+1), 604,1 (m-1).
Ejemplo 1411:
R = 3-hidroxipiperidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 624,1 (m+1), 622,2 (m-1).
Ejemplo 1412:
R = 3-carbamoilpiperidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 651,2 (m+1), 649,1 (m-1).
Ejemplo 1413:
R = 3-hidroxipirrolidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 610,1 (m+1), 608,2 (m-1).
Ejemplo 1414:
R = 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 637,2 (m+1), 635,2 (m-1).
Ejemplo 1415:
R = 4-carbamoilpiperidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 651,2 (m+1), 649,2 (m-1).
Ejemplo 1416:
R = 3-metilpiperidin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 622,2 (m+1), 620,2 (m-1).
Ejemplo 1417:
R = Hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo; Procedimiento J; IS-MS, m/z: 622,2 (m+1), 620,1 (m-1).
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Tabla 15: Ejemplos 1501-1509
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse mediante la siguiente fórmula I-15
213
en la que R tiene el valor indicado de R^{2}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula HNR^{s}R^{t}, y los reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento indicado, o mediante otro procedimiento mencionado.
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Ejemplo 1501:
R = Piperidin-1-ilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 552,2 (m+1).
Ejemplo 1502:
R = 4-acetilpiperazin-1-ilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 595,2 (m+1).
Ejemplo 1503:
R = 1-azetidinilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 524,1 (m+1).
Ejemplo 1504:
R = (S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 582,2 (m+1).
Ejemplo 1505:
R = (S)-3-(acetilamino)pirrolidin-1-ilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 595,2 (m+1).
Ejemplo 1506:
R = (R)-2-carbamoilpirrolidin-1-ilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 581,2 (m+1).
Ejemplo 1507:
R = 4-carbamoilpiperidin-1-ilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 595,5 (m+1).
Ejemplo 1508:
R = 4-tiomorfolinilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); IS-MS, m/z: 570,4 (m+1).
Ejemplo 1509:
R = 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo; Procedimiento J, excepto que se añadió DMSO (un volumen igual al de la amina); ^{1}RMN; IS-MS, m/z: 555,2 (m+1), 553,3 (m-1).
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Preparación 1601
Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-hidroxi-2-(piperidin-4-il-oxi)benzoilamino]benzamida
214
A. 4-benciloxi-2-hidroxibenzoato de metilo
El 2,4-dihidroxibenzoato de metilo (20,0 g, 0,119 mol) se disolvió en DMF (400 ml) y se añadieron carbonato de potasio (17,2 g, 0,125 mol) y bromuro de bencilo (21,4 g, 0,125 mol) utilizando más DMF (400 ml) para ayudar a la transferencia. Se añadió yoduro de potasio (3,0 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 48 h. La DMF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y el disolvente se eliminó al vacío para producir un sólido blanco que recristalizó en acetato de etilo:hexano para producir 17,9 g (61,1%) de un sólido blanco.
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B. 4-benciloxi-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato de metilo
El 4-benciloxi-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato de metilo se preparó a partir del 4-benciloxi-2-hidroxibenzoato de metilo y de la 1-Boc-4-hidroxipiperidina utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21-C. El material bruto, en diclorometano, se filtró y se purificó mediante una cromatografía sobre gel de sílice utilizando un aparato de cromatografía de alta presión preparativa, eluyendo con un gradiente de hexano:acetato de etilo de 9:1 a 4:1 a 3:1 para producir 12,8 g de un sólido blanco.
^{1}RMN
Análisis para C_{25}H_{31}NO_{6}:
Calc.: C, 68,01; H, 7,08; N, 3,17;
Encontrado: C, 67,84; H, 7,12; N, 3,22. 
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C. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-hidroxibenzoato de metilo
El 4-benciloxi-2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato de metilo (12,8 g) se disolvió en EtOH (135 ml). Se añadió un catalizador de Pd al 10%/C (1,3 g) y la reacción se colocó bajo una atmósfera de H_{2} (4,1 bar) durante 4 h a temperatura ambiente. El catalizador se filtró y el etanol se eliminó al vació para producir 9,15 g (89,7%) como una espuma blanca.
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D. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metoximetoxi)benzoato de metilo
El 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-hidroxibenzoato de metilo (9,13 g, 26,0 mmol) se disolvió en DMF. Se añadió carbonato de potasio (7,19 g, 52,0 mmol), seguido de cloruro de metoximetilo (2,51 g, 31,2 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un tubo de secado durante 24 h. Se añadieron 1,2 eq. más de cloruro de metoximetilo y la reacción se agitó durante 48 h más. La DMF se retiró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y el disolvente se eliminó al vacío para producir 9,91 g (96,2%) de un aceite viscoso.
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E. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metoximetoxi)benzoico
De una manera sustancialmente equivalente al ejemplo 21-D, el 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoximetoxibenzoato de metilo (9,90 g, 25,0 mmol) produjo 8,44 g (88,4%) del producto deseado como un aceite viscoso.
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F. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoximetoxibenzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
De una manera sustancialmente equivalente al ejemplo 201, el ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metoximetoxi)benzoico (8,40 g, 22,0 mmol) y la 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (5,85 g, 22,0 mmol) produjeron 6,84 g (49,2%) del producto deseado como un sólido blanco.
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G. N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-hidroxi-2-(piperidin-4-il-oxi)benzoilamino]benzamida
La 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(metoximetoxi)benzoilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (6,70 g, 10,7 mmol) se suspendió en metanol (18 ml). Se añadió HCl 4 N en dioxano (35 ml) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La reacción se enfrió hasta 0ºC y se extinguió cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El precipitado resultante se recogió y se secó en una estufa de vacío para producir un rendimiento cuantitativo del producto del título como un polvo blanco fino.
IS-MS, m/z: 485,1 (m+1), 483,1 (m-1).
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Tabla 16: Ejemplos 1602-1611
Los compuestos de fórmula I que pueden indicarse mediante la siguiente fórmula I-16
215
en la que R tiene el valor indicado de R^{q}, se prepararon según el procedimiento indicado a partir de un agente alquilante requerido y el fenol descrito anteriormente que corresponde con un compuesto de fórmula I-16, en la que R es hidrógeno, y los reactivos y las condiciones apropiados para el procedimiento indicado, o mediante otro procedimiento mencionado.
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Procedimiento general K para la alquilación con haluros de alquilo de fenoles, como el de la preparación 1601
Se pesó una resina de Wang-PNP (6,85 g, 10,1 mmol, 1,48 mmol/g) en un recipiente de reacción en fase sólida de 100 ml y se añadió diclorometano (15 ml). Se añadió N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[4-hidroxi-2-(piperidin-4-il-oxi)benzoilamino]benzamida (5,16 g, 10,6 mmol) en 1-metilpirrolidin-2-ona (15 ml), seguido de diisopropiletilamina (2,63 g, 20,3 mmol). El recipiente se cerró y se colocó en un agitador de muñeca durante 24 h. La reacción se vertió en un embudo fritado tarado y la resina se lavó con diclorometano y metanol alternativamente (4 veces cada uno), seguido de diclorometano (3x). Un secado en la estufa de vacío a temperatura ambiente produjo un rendimiento cuantitativo de la resina deseada (0,981 mmol/g).
La anterior resina (50 mmol) se pesa en un vial de 4 ml y se añade DMF (0,25 ml), seguido de metóxido de sodio (100 ml, 100,0 mmol, 0,5 N en MeOH). El vial se cierra y se deja en reposo durante 15 min con agitación ocasional. Se añade el haluro de alquilo (se añade yoduro de tetrabutilamonio catalítico a cloruros de alquilo, y se emplean 2 eq. más de metóxido de sodio para los haluros de alquilo que contiene sales de adición de ácidos de aminas) y el vial cerrado se calienta a 60ºC en un rotador de 360º durante 48 h. La mezcla de reacción se traslada a un vial de reacción en fase sólida de 3 ml. La resina se lava con DMF (2x), diclorometano (2x), THF (2x), agua (2x), THF (2x), y diclorometano (2x). Después de secar brevemente en la estufa de vacío, se añaden 2 ml de diclorometano:TFA 4:1 y el vial se coloca en un rotador de 360º durante 2 h. La reacción se drena hacia un vial de centelleo de 20 ml y la resina se lava con 3 ml de diclorometano. Después de concentrar durante la noche bajo un flujo de nitrógeno, el residuo se suspende en diclorometano (1 ml) y MeOH (0,25 ml), y el compuesto se purifica mediante una extracción en fase sólida SCX como se describe en el procedimiento general A, seguido de una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente discontinuo de cloroformo:MeOH 95:5 a cloroformo:MeOH 90:10 a cloroformo:MeOH:(amoniaco 2 N en MeOH) 90:9:1 a cloroformo:MeOH:(amoniaco 2 N en MeOH) 90:5:5 a cloroformo:MeOH:(amoniaco 2 N en MeOH) 90:10:10 para producir el producto deseado.
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Ejemplo 1602:
R = 2-metoxietilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 543,0 (m+1), 541,0 (m-1).
Ejemplo 1603:
R = 2-amino-2-oxoetilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 541,9 (m+1), 540,0 (m-1).
Ejemplo 1604:
R = 2-fluoroetilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 530,9 (m+1), 529,0 (m-1).
Ejemplo 1605:
R = 1,2,4-oxadiazol-3-ilmetilo; Procedimiento K.
Ejemplo 1606:
R = Propargilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 522,9 (m+1), 521,0 (m-1).
Ejemplo 1607:
R = 2-etoxi-2-oxoetilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 570,9 (m+1), 569,0 (m-1).
Ejemplo 1608:
R = 3-metilbutilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 555,0 (m+1), 553,0 (m-1).
Ejemplo 1609:
R = Ciclopentilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 553,0 (m+1), 551,0 (m-1).
Ejemplo 1610:
R = Cicloheptilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 581,0 (m+1), 579,1 (m-1).
Ejemplo 1611:
R = 1-etilpropilo; Procedimiento K; IS-MS, m/z: 555,0 (m+1), 553,0 (m-1).

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula I,
216
o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los cuales están unidos, completan un benceno sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4}, A^{5} es CR^{5}, y A^{6} es CR^{6}; en la que
R^{3} es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o carboxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, R^{f}O-, R^{f}O_{2}CCH_{2}O-, HO(CH_{2})_{a}O- (en el que a es 2, 3 ó 4), R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}CCH_{2}-, nitro o R^{g}NH-;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno; y
R^{6} es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi;
en la que R^{f} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o bencilo; R^{g} es hidrógeno o R^{h}SO_{2}-; y R^{h} es alquilo C_{1-4} o dimetilamino; L^{1} es -CO-NH- o -SO_{2}-NH-, de forma que -L^{1}-Q^{1} es -CO-NH-Q^{1} o -SO_{2}-NH-Q^{1};
Q^{1} es Q^{1A}, Q^{1B}, o Q^{1C}, en los que:
Q^{1A} es fenilo (en el que el fenilo puede portar uno, dos o tres sustituyentes en la posición o las posiciones 3, 4 ó 5 seleccionados independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi, difluorometoxi, hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi; y además el fenilo puede portar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro en la posición 2 y/o 6),
Q^{1B} es un anillo de heteroarilo de 5 miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 5 miembros un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido a L^{1} a través de un átomo de carbono, y que además puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno, y que puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno del anillo), y
Q^{1C} es un anillo de heteroarilo de 6 miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 6 miembros un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos, y que además puede portar uno o más sustituyentes amino, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo, y que puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno del anillo); o
-L^{1}-Q^{1} es piperazinocarbonilo (en el que el piperazino puede portar un sustituyente 4-metilo);
L^{2} es carbonilo o metileno;
R^{1} es -(CH_{2})_{i}-Q-(CH_{2})_{j}-NR^{a}R^{b}, en el que:
a)
Q es un enlace sencillo; la suma de i y j es 2, 3 ó 4;
b)
Q es oxi; i es 2; y j es 2;
c)
Q es -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, o -CH(OH)-; i es 1; y j es 1;
d)
Q es ciclohexan-1,4-diilo; i es 0; y j es 0;
e)
Q es -CH{(CH_{2})_{2}.SCH_{3}}-; i es 1; y j es 0;
f)
Q es -CHR^{c}; i es 0 ó 1; j es 1; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{k}-, en el que k es 2 ó 3;
g)
Q es -CHR^{c}; i es 1 ó 2; j es 0; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{4}-;
h)
Q es -CHR^{c}; i es 0; j es 2; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}- (en los que el carbono CH_{2} está unido al nitrógeno); o
i)
Q es -CHR^{c}; i es 1; j es 2; y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{2}-;
en la que, a menos que se haya definido anteriormente,
R^{a} es hidrógeno o R^{d}; y R^{b} es hidrógeno o alquilo C_{1-3} normal;
o NR^{a}R^{b} es un grupo amino cíclico seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, hexahidroazepin-1-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo y octahidroazocin-1-ilo (pudiendo portar dicho grupo cíclico uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente carbamoílo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-hidroxietilo, pirrolidin-1-ilmetilo o 2-(pirrolidin-1-il)etilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, (acil C_{1-2})amino, o (alcoxi C_{1-4})carbonilamino sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno, un oxígeno o un azufre del anillo, o que no esté unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede portar un sustituyente alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilo, acetilo, furanilcarbonilo, fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente cloro, metilo o metoxi), piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo en un nitrógeno del anillo en la posición 4); o NR^{a}R^{b} es 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo o N(CH_{2}R^{w})_{2};
R^{d} es alquilo C_{1-7} (pudiendo portar dicho alquilo uno o más sustituyentes R^{e} sobre un carbono que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno, en el que R^{e} es independientemente hidroxi, alcoxi C_{1-3}, alquiltio C_{1-3}, amino (pudiendo portar dicho amino un grupo acetilo o uno o dos grupos alquilo C_{1-3} que pueden ser iguales o diferentes) o amino cíclico (seleccionándose dicho amino cíclico de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo)), o R^{d} es cicloalquilo C_{3-8} (pudiendo portar dicho cicloalquilo uno o más sustituyentes metilo y/o puede portar uno o más sustituyentes hidroxi sobre un carbono, incluyendo un carbono de metilo, que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno), o R^{d} es 3-fenilpropilo, hexahidro-2-oxoazepin-3-ilo, -CH_{2}R^{w}, -CH(CH_{3})R^{w}, -CH_{2}CH(OH)R^{w}, -CH_{2}CH=CHR^{w}, -(CH_{2})_{2}R^{w}, -CH_{2}CH(CH_{3})R^{w}, \alpha-(hidroximetil)bencilo, (alcoxi C_{1-4})carbonilo, trifluoroacetilo, -COCH_{2}R^{x}, -COYR^{y} (en el que Y es un enlace sencillo, carbonilo o 1,2-etendiilo) o -CZNH-(CH_{2})_{z}R^{z} (en el que z es 0, 1, 2 ó 3; y Z es O o S); y en el que
R^{w} es alquilo C_{1-4}, etinilo, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-7} (pudiendo portar dicho cicloalquilo uno o más sustituyentes metilo y/o puede portar uno o más sustituyentes hidroxi sobre un carbono, incluyendo un carbono de metilo, que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno), tetrahidrofuran-2-ilo, fenilo (que no está sustituido o que porta de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metilendioxi, nitro, carboxi, metoxicarbonilo y ciano), o heteroarilo (siendo dicho heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un carbono y puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno);
R^{x} es carboximetilo, dimetilamino, tienilo, piridinilo o 1-tetrazolilo;
R^{Y} es metilo, fenilo (que puede portar un sustituyente flúor o metilo), o heteroarilo (siendo dicho heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un carbono y puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno); y
R^{z} es fenilo (que puede portar un sustituyente flúor o metilo), tienilo o piridinilo, o (con la condición de que z es 2 ó 3) R^{z} es alcoxi C_{1-2}, di(alquil C_{1-2})amino, o amino cíclico (seleccionándose dicho amino cíclico de pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y tiomorfolin-4-ilo); o R^{1} es 4-oxociclohexilo; y
R^{2} es flúor, cloro, aminometilo, 1-aminoetilo, 1-amino-1-metiletilo, -S(O)_{n}R^{n} (en el que n es 0, 1 ó 2), alquilo C_{1-6}, fenilo (que puede portar un sustituyente cloro o metoxi en la posición 4), tienilo, -O-R^{q} o -NR^{s}R^{t}, en la que
R^{n} es alquilo C_{1-2};
R^{q} es alquilo C_{1-6} (pudiendo portar dicho alquilo un sustituyente flúor o metoxi en un carbono que no esté unido a oxígeno), cicloalquilo C_{3-7}, o -CH_{2}-R^{r} (en el que R^{r} es etinilo, ciano, carbamoílo, (alcoxi C_{1-2})carbonilo, fenilo o 1,2,4-triazol-3-ilo); y en la que
R^{s} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6}, y R^{t} es hidrógeno o metilo, o -NR^{s}R^{t} es un grupo amino cíclico seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, y hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo (pudiendo portar dicho grupo cíclico uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente carbamoílo, hidroximetilo, metoximetilo, o 2-hidroxietilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, (acil _{1-2})amino, o (alcoxi _{1-4})carbonilamino sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno, oxígeno o azufre del anillo, ni esté unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede portar un sustituyente alquilo C_{1-3}, acetilo, hidroxiacetilo o acetoxiacetilo sobre un nitrógeno del anillo en la posición 4);
o -OR^{1} representa 1-(4-piridil)piperidin-4-ilcarbonilamino, y R^{2} es hidrógeno.
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2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo; acilo C_{1-2} es formilo o acetilo; para un grupo alquilo o para la porción alquílica de un grupo alquiltio: alquil C_{1-2} es metilo o etilo; alquilo C_{1-3} normal es metilo, etilo o propilo; alquilo C_{1-3} es metilo, etilo, propilo o isopropilo; alquilo C_{1-4} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o t-butilo; alquilo C_{1-6} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo o hexilo; alquilo C_{1-7} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-(1-metiletil)-2-metilpropilo o heptilo; cicloalquilo C_{3-6} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; cicloalquilo C_{3-7} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; cicloalquilo C_{3-8} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
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3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que:
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es flúor, cloro, metoxicarbonilo, carboxi, nitro o amino, y R^{5} es hidrógeno; o
R^{4} es hidrógeno, y R^{5} es hidrógeno, flúor, cloro, yodo o ciano; y
R^{6} es hidrógeno.
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4. El compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que:
L^{1} es -CO-NH-, de forma que -L^{1}-Q^{1} es -CO-NH-Q^{1};
Q^{1A} es 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 4-acetilfenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 4-nitrofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-bromo-2-clorofenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 2-cloro-4-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo o 2,4,6-triclorofenilo;
Q^{1B} es 2-tiazolilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo o 1-metilpirazol-4-ilo; y
Q^{1C} es 2-piridinilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 3-nitropiridin-2-ilo, 3,5-dicloropiridin-2-ilo, 4,6-dimetilpiridin-2-ilo o 5-cloropirimidin-2-ilo.
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5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que:
R^{1} es -(CH_{2})_{2}-NR^{a}R^{b}, -(CH_{2})_{3}-NR^{a}R^{b}, -(CH_{2})_{4}-NR^{a}R^{b}, -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-NR^{a}R^{b}, -CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-NR^{a}R^{b},
-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-NR^{a}R^{b}, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{a}R^{b}, 1,4-ciclohexil-NR^{a}R^{b}, -CH_{2}-CH{(CH_{2})_{2}-SCH_{3}}CH_{2}-NR^{a}R^{b}, 3-pirrolidinilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3-pirrolidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3-piperidinilo que porta un grupo R^{a} en el nitrógeno, 3-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 2-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 2-(2-piperidinil)etilo que porta un grupo R^{a} en el nitrógeno, 4-piperidinilo que porta R^{a} en el nitrógeno, 3,3-dimetilpiperidin-4-ilo que porta R^{a} en el nitrógeno, o 4-piperidinilmetilo que porta R^{a} en el nitrógeno;
R^{a} es hidrógeno o R^{d}; y R^{b} es hidrógeno, metilo, etilo o propilo;
o NR^{a}R^{b} es azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-metilpirrolidin-1-ilo, 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo, 2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo, 2-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-ilo, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo, 3-(acetilamino)pirrolidin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 3-carbamoilpiperidin-1-ilo, 4-carbamoilpiperidin-1-ilo, 2-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, 3-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, 4-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, 2-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-ilo, 4-(piperidin-1-il)piperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 3,5-dimetilmorfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-ciclopentilpiperazin-1-ilo, 4-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-(furan-1-ilcarbonil)piperazin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-(2-clorofenil)piperazin-1-ilo, 4-(3-clorofenil)piperazin-1-ilo, 4-(3-metilfenil)piperazin-1-ilo, 4-(2-metoxifenil)piperazin-1-ilo, 4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilo, 4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilo, 4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-ilo, 4-(pirazin-2-il)-piperazin-1-ilo, hexahidroazepin-1-ilo, 2,2,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo, 3,3,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo, 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo, octahidroazocin-1-ilo, 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo, di(tiofen-2-ilmetil)amino, di(2-metilbencil)amino o di(ciclopropilmetil)amino; y
R^{d} es metilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-(1-metiletil)-2-metilpropilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, 1-hidroximetil-2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2-metilpropilo, 4-hidroxibutilo, 1-hidroximetilpropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 1-hidroximetil-2-metilpropilo, 1-hidroximetil-2,2-dimetilpropilo, 1-hidroximetil-3-metiltiopropilo, 1-hidroximetil-3-metilbutilo, 2-metoxietilo, 2-metiltioetilo, 2-(dimetilamino)etilo, 1-metil-2-(dimetilamino)etilo, 2,2-dimetil-3-(dimetilamino)propilo, 2-(acetilamino)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 3-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, trans-4-hidroxiciclohexilo, 1-(hidroximetil)ciclopentilo, 3-fenilpropilo o hexahidro-2-oxoazepin-3-ilo, o R^{d} es -CH_{2}R^{w}, en el que R^{w} es etinilo, ciclopropilo, tetrahidrofuran-2-ilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-3-metoxifenilo, 2,3-metilendioxifenilo, 2-nitrofenilo, 2-carboxifenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-cianofenilo, 2-furanilo, 2-tienilo, 3-metiltien-2-ilo, 3-tienilo, 2-imidazolilo, 5-metilimidazol-4-ilo, 2-tiazolilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, o R^{d} es -CH(CH_{3})R^{w}, en el que R^{w} es fenilo o 2-piridinilo, o R^{d} es -CH_{2}CH(OH)R^{w}, en el que R^{w} es metilo, t-butilo o trifluorometilo, o R^{d} es -CH_{2}CH=CHR^{w}, en el que R^{w} es fenilo o 2-furanilo, o R^{d} es -(CH_{2})_{2}R^{w},
en el que R^{w} es fenilo o 2-tienilo, o R^{d} es -CH_{2}CH(CH_{3})R^{w}, en el que R^{w} es fenilo, o R^{d} es \alpha-(hidroximetil)bencilo, t-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo, o R^{d} es -COCH_{2}R^{x}, en el que R^{x} es carboximetilo, dimetilamino, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridinilo o 1-tetrazolilo, o R^{d} es -CORY, en el que RY es metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-tienilo, 3-metiltien-2-ilo, 3-tienilo, 1-metilpirrol-2-ilo o 1-metilpirazol-5-ilo, o R^{d} es -CO-CO-RY, en el que RY is metilo, 2-furanilo o 2-tienilo, o R^{d} es -CONHR^{z}, en el que R^{z} es 2-fluorofenilo o 4-fluorofenilo, o R^{d} es -CONH-(CH_{2})_{2}R^{z}, en el que R^{z} es 2-tienilo, o R^{d} es -CSNHR^{z}, en el que R^{z} es 2-fluorofenilo, o R^{d} es -CSNH-CH_{2}-R^{z}, en el que R^{z} es 3-piridinilo, o R^{d} es -CSNH-(CH_{2})_{2}R^{z}, en el que R^{z} es metoxi, o R^{d} es -CSNH-(CH_{2})_{3}R^{z}, en el que R^{z} es metoxi, dimetilamino, dietilamino o morfolin-4-ilo;
o R^{1} es 4-oxociclohexilo.
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6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{2} es flúor, cloro, 1-aminoetilo, 1-amino-1-metiletilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilo, t-butilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-tienilo, metoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi, isopropoxi, 1-etilpropoxi, 3-metilbutoxi, ciclopentiloxi, cicloheptiloxi, propargiloxi, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-etoxi-2-oxoetoxi, benciloxi, 1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi, dimetilamino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, (R)-2-carbamoilpirrolidin-1-ilo, (S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, (S)-3-aminopirrolidin-1-ilo, (S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo, 3-(t-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-ilo, (S)-3-(acetilamino)pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3-metilpiperidin-1-ilo, 3-carbamoilpiperidin-1-ilo, 4-carbamoilpiperidin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo o 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo.
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7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que:
cada uno de R^{3}, R^{5} y R^{6} es hidrógeno, y R^{4} es metoxicarbonilo; o
cada uno de R^{3}, R^{4}y R^{6} es hidrógeno, y R^{5} es hidrógeno, flúor o cloro;
L^{1} es -CO-NH-, de forma que -L^{1}-Q^{1}- es -CO-NH-Q^{1}; y
Q^{1} es 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, o 6-cloropiridazin-3-ilo.
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8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que:
cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno, y R^{5} es hidrógeno o flúor; y
Q^{1} es 5-cloropiridin-2-ilo.
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9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R^{a} es hidrógeno o metilo, y R^{b} es hidrógeno o metilo; o R^{a} es hidrógeno o metilo, y R^{b} y R^{c} juntos son -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}- o -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que R^{1} es 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-piperidinilo o 1-metilpiperidin-4-ilo.
11. Una composición farmacéutica que comprende, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables, un compuesto de fórmula I (o su sal farmacéuticamente aceptable) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
12. Un compuesto de fórmula I, o su sal, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en terapia.
13. Un compuesto de fórmula I, o su sal, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso como agente antitrombótico.
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