ES2319300T3 - Derivados de 2-piridona como inhibidores de elastasa neutrofila y su uso. - Google Patents

Derivados de 2-piridona como inhibidores de elastasa neutrofila y su uso. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I ** ver fórmula** en la que Y representa CR3 o N R1 representa H o alquilo C1 a 6 R2 representa: i) CN, NO 2, OH, OSO 2R 47 , O-alcanoilo C2 a 6, CO 2R 47 , CHO o alcanoilo C2 a 6; o ii) alcoxi C1 a 6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1 a 6, CN, NR 54 R 55 , CONR 54 R 55 , OCOR 47 o uno o más átomos de F; o iii) cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6; o iv) anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)m y NR 62 opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6; o v) CONR 48 R 49 , CONR 50 NR 48 R 49 , C(=NOR 52 )R 53 , C(=NH)NHOR 52 o NR 48 R 49 ; o vi) alquenilo C2 a 6 o alquinilo C2 a 6; siendo dicho grupo alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido además por alcoxi C1 a 6 o fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6; o vii) alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o viii) alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, oxo, azido, NR 48 R 49 , alcoxi C1 a 6 y alcoxi C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o ix) alquilo C1 a 6 sustituido por fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6; R 48 y R 49 representan independientemente H, OH, alcoxi C1 a 6, cicloalquilo C3 a 6, CHO, alcanoilo C2 a 6, CO2R 50 , C(X)NR 63 R 64 o alquilo C1 a 6; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH, alcoxi C1 a 4, cicloalquilo C3 a 6, CN o fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho alcanoilo opcionalmente sustituido además por CN; X representa O o S; o el grupo NR 48 R 49 junto representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado de O, S y NR 56 ; siendo dicho anillo azacíclico opcio- nalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de OR 57 y alquilo C1 a 4; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OR 57 ; R 3 representa H o F; G 1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; R 5 representa H, halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6, NO 2, NR 14 R 15 , alquilo C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F o alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R 14 y R 15 representan independientemente H o alquilo C1 a 3; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por uno o más átomos de F; n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R 5 se selecciona independientemente; R 4 representa H o alquilo C1 a 6: siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH o alcoxi C1 a 6; o R 4 y L se unen juntos tal que el grupo -NR 4 L representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado de O, S y NR 16 ; siendo dicho anillo opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6 o NR 60 R 61 ; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH; L representa un enlace, O, NR 29 o alquilo C1 a 6; incorporando dicho alquilo opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR 16 ; y siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH o OMe; G 2 representa un sistema de anillo monocíclico seleccionado de: i) fenilo o fenoxi, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, iii) un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O) p y NR 17 e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo; o G 2 representa un sistema de anillo bicíclico en el que cada uno de los dos anillos es independientemente seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, iii) un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR 17 e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo; y los dos anillos se fusionan juntos, o se unen directamente juntos o se separan mediante un grupo enlazante seleccionado de O, S(O)q o CH2, siendo dicho sistema de anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido además por de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de CN, OH, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno, NR 18 R 19 , NO2, OSO2R 38 , CO2R 20 , C(=NH)NH2, C(O)NR 21 R 22 , C(S)NR 23 R 24 , SC(=NH)NH2, NR 31 C(=NH)NH2, S(O)sR 25 , SO2NR 26 R 27 , alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F y alquilo C1 a 3 sustituido por SO2R 39 o por uno o más átomos de F; o cuando L no representa un enlace, G 2 puede también representar H; en cada aparición, m, p, q, s y t representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2; R 18 y R 19 representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo, alcanoilo C2 a 6, S(O)tR 32 o SO2NR 33 R 34 ; siendo dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alcoxi C1 a 4 o CONR 41 R 42 ; R 25 representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; siendo dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR 35 R 36 , CO2R 37 , OCOR 40 , cicloalquilo C3 a 6, un anillo heterocíclico saturado C4 de 7 que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR 43 y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho anillo aromático opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CONR 44 R 45 , CO2R 46 , S(O)sR 65 y NHCOCH3; R 32 representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; R 16 , R 17 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 26 , R 27 , R 29 , R 31 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 38 , R 39 , R 40 , R 41 , R 42 , R 43 , R 44 , R 45 , R 46 , R 47 , R 50 , R 52 , R 53 , R 54 , R 55 , R 56 , R 57 , R 60 , R 61 , R 62 , R 63 , R 64 y R 65 representan independientemente H o alquilo C1 a 6; y las sales aceptables farmacéuticamente de éstos.

Description

Derivados de 2-piridona como inhibidores de elastasa neutrófila y su uso.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos derivados de 2-piridona, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden, y su uso en terapias.
Antecedentes de la invención
Las elastasas son posiblemente las enzimas más destructivas del cuerpo, teniendo la capacidad de degradar virtualmente todos los componentes del tejido conjuntivo. Se ha implicado la degradación proteolítica descontrolada por elastasas en diversas condiciones patológicas. La elastasa de los neutrófilos humanos (hEN), un miembro de la superfamilia de quimotripsina de serina proteasas es una enzima de 33-KDa almacenada en los gránulos azurofílicos de los neutrófilos. En los neutrófilos, la concentración de la EN superaba a 5 mM y su cantidad celular total ha sido estimada en hasta 3 pg. Bajo activación, la EN se libera rápidamente a partir de los gránulos en el espacio extracelular quedando alguna porción unida a la membrana plasmática de los neutrófilos (Véase Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10). La principal función fisiológica intracelular de EN es la degradación de moléculas orgánicas extrañas fagocitadas por los neutrófilos, mientras que el principal objetivo para la elastasa extracelular es la elastina (Janoff y Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155). La EN es única, si se compara con otras proteasas (por ejemplo, la proteinasa 3) porque tiene la capacidad de degradar casi toda la matriz extracelular y proteínas del plasma claves (Véase Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10). Ésta degrada una amplia variedad de proteínas de matriz extracelulares tales como la elastina, colágenos tipo 3 y tipo 4, laminina, fibronectina, citoquinas, etc. (Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980). La EN es un mediador común principal de muchos cambios patológicos vistos en enfermedades
pulmonares crónicas incluyendo daños epiteliales (Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113).
El papel destructivo de la EN fue materializado hace casi 40 años cuando Laurell y Eriksson publicaron una asociación de la obstrucción crónica de la vías respiratorias y enfisema con la deficiencia de \alpha_{1}-antitripsina en suero (Laurell y Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140). Consecuentemente fue determinado que la \alpha_{1}-antitripsina es el inhibidor endógeno más importante de la EN humana. El desequilibrio entre la EN humana y la antiproteasa endógena se cree que causa un exceso de la EN humana en tejidos pulmonares lo que se considera como un factor patogénico principal en las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC). El exceso de EN humana muestra un perfil destructivo prominente y toma parte activamente en la destrucción de las estructuras pulmonares normales, seguido por el agrandamiento irreversible de las vías respiratorias, como las vistas principalmente en los enfisemas. Hay un aumento en la incorporación de neutrófilos en los pulmones que está asociado con el aumento de la carga de elastasa pulmonar y el enfisema en ratones deficientes del inhibidor de \alpha_{1}-proteinasa (Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280). Los individuos con altos niveles del complejo del inhibidor de EN-\alpha_{1} proteasa en el fluido del lavado bronqueoalveolar muestran una disminución significativamente acelerada en las funciones pulmonares comparado con aquellos con niveles menores (Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267). La instilación de EN humana vía la tráquea en ratas causa hemorragias pulmonares, acumulación de neutrófilos durante la fase aguda y cambios enfisematosos durante la fase crónica (Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500). Los estudios han mostrado que la fase aguda del enfisema pulmonar y de la hemorragia pulmonar causada por EN en hámsteres puede ser inhibida por pre-tratamiento con inhibidores de EN (Fujie et al.,1999, Inflamm. Res. 48, 160-167).
La inflamación de las vías respiratorias predominante de neutrófilos y la obstrucción mucosa de la vías respiratorias son las características patológicas principales de la EPOC, incluyendo la fibrosis quística y la bronquitis crónica. La EN impide la producción de mucina, conduciendo a una obstrucción mucosa de las vías respiratorias. Se ha publicado que la EN aumenta la expresión del gen de mucina respiratorio principal, MUC5AC (Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452). La administración con aerosol de EN a conejos de indias produce un daño epitelial extensivo a los 20 minutos del contacto (Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411). Además la EN reduce la frecuencia del batido ciliar del epitelio respiratorio humano in vitro (Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667) lo que es consistente con el menor aclaramiento mucociliar que es observado en pacientes con EPOC (Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130). La instilación de EN en las vías respiratorias conduce a hiperplasia de glándula mucosa en hámsteres (Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366). Un papel para la EN está también implicado en las hipersecreción mucosa en el asma. En un modelo de asma agudo de conejo de india sensibilizado con alérgenos, un inhibidor de EN previno la desgranulación de mastocitos y la hipersecreción mucosa (Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196).
También se ha demostrado que la EN está implicada en la patogénesis de la fibrosis pulmonar. EN: el complejo inhibidor de \alpha_{1}-protenasa aumenta en el suero de pacientes con fibrosis pulmonar, lo que se correlaciona con los parámetros clínicos en estos pacientes (Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125). En un modelo murino de fibrosis pulmonar humana, un inhibidor de EN redujo la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265). Además los investigadores han mostrado que los ratones deficientes de EN son resistentes a la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S). El nivel de EN en plasma fue encontrado que se eleva en pacientes que progresaban a SDRA implicando la importancia de EN en la patogénesis inicial de la enfermedad SDRA. (Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433). Las antiproteasas y EN complejadas con antiproteasa aumentan en el área del cáncer de pulmón (Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629). Los recientes estudios han mostrado que el polimorfismo en la región promotora del gen de EN está asociado con el desarrollo del cáncer de pulmón (Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120).
El daño pulmonar agudo causado por endotoxina en animales experimentales está asociado con elevados niveles de EN (Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018). La inflamación pulmonar aguda causada por inyección intratraqueal de lipopolisacáridos en ratones se ha visto que muestra una elevada actividad de EN en el fluido del lavado bronqueoalveolar que se inhibe significativamente por un inhibidor de EN (Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299). La EN también juega un papel importante en el aumento inducido por neutrófilos de permeabilidad microvascular pulmonar observada en un modelo de daño pulmonar agudo causado por el factor \alpha de necrosis tumoral (TNF\alpha) y forbol miristato acetato (PMA) en pulmones de conejo perfusionados aislados (Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94).
También se ha sugerido un papel para la EN en el engrosamiento de la pared vascular pulmonar inducido por monocrotolina e hipertrofia cardiaca (Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419). El inhibidor de serina elastasa invierte la hipertensión pulmonar inducida por monocrotalina y la remodelación en las arterias pulmonares de rata (Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702). Estudios recientes han demostrado que la serina elastasa, es decir, la EN o elastasa vascular son importantes en la muscularización inducida por el humo de los cigarros de las arterias pulmonares pequeñas en conejos de indias (Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960).
La EN juega un papel fundamental en el daño isquémico cerebral experimental (Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60), daño pulmonar por isquemia-reperfusión (Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918) e isquemia miocárdica en el corazón de rata (Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. fisiol., 433, 563-570). Los niveles de EN humanos en plasma aumentan significativamente por encima de lo normal en enfermedades inflamatorias del intestino, por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa (Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311). Además también se ha asumido que la EN está implicada en la patogénesis de la artritis reumatoide (Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57). El desarrollo de la artritis inducida por colágeno en ratones es suprimido por un inhibidor de EN (Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32).
Por eso, se conoce a la EN humana como una de las serina proteasas más destructivas y ha sido implicada en varias enfermedades inflamatorias. El importante inhibidor endógeno de la EN humana es la \alpha_{1}-antitripsina. El desequilibrio entre la EN humana y la antiproteasa se cree que proporciona un aumento de un exceso de la EN humana que resulta en la destrucción de tejido descontrolada. El equilibrio entre proteasa/antiproteasa puede ser desestabilizado por una menor disponibilidad de la \alpha_{1}-antitripsina tanto a través de la desactivación por oxidantes tales como el humo de los cigarros, o como resultado de la incapacidad genética de producir suficientes niveles en suero. La EN humana ha sido implicada en el avance o exacerbación de diversas enfermedades tales como enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), daño por reperfusión e isquemia, artritis reumatoide e hipertensión pulmonar.
El documento WO 02/053543 describe derivados de piridona que tienen afinidad con el receptor canabinoide tipo 2. El documento US 5.521.179 describe derivados de 1-piridilacetamida que son inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos. El documento GB 2 383 326 describe nuevos derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina útiles para el tratamiento de procesos inflamatorios agudos y crónicos.
La presente invención describe nuevos derivados 2-piridiona que son inhibidores de la elastasa de neutrófilos humanos y homólogos de serina proteasas tales como proteinasa 3 y elastasa pancreática, y que son, por eso, útiles en terapia.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
en la que:
Y representa CR^{3} o N;
R^{1} representa H o alquilo C1 a 6;
R^{2} representa:
i)
CN, NO_{2}, OH, OSO_{2}R^{47}, O-alcanoilo C2 a 6, CO_{2}R^{47}, CHO o alcanoilo C2 a 6; o
ii)
alcoxi C1 a 6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1 a 6, CN, NR^{54}R^{55}, CONR^{54}R^{55}, OCOR^{47} o uno o más átomos de F; o
iii)
cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6; o
iv)
anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)_{m} y NR^{62} opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6; o
v)
CONR^{48}R^{49}, CONR^{50}NR^{48}R^{49}, C(=NOR^{52})R^{53}, C(=NH)NHOR^{52} o NR^{48}R^{49}; o
vi)
alquenilo C2 a 6 o alquinilo C2 a 6; siendo dicho grupo alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido además por alcoxi C1 a 6 o fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6; o
vii)
alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o
viii)
alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, oxo, azido, NR^{48}R^{49}, alcoxi C1 a 6 y alcoxi C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o
ix)
alquilo C1 a 6 sustituido por fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6;
R^{48} y R^{49} representan independientemente H, OH, alcoxi C1 a 6, cicloalquilo C3 a 6, CHO, alcanoilo C2 a 6, CO_{2}R^{50}, C(X)NR^{63}R^{64} o alquilo C1 a 6; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH, alcoxi C1 a 4, cicloalquilo C3 a 6, CN o fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho alcanoilo opcionalmente sustituido además por CN;
X representa O o S;
o el grupo NR^{48}R^{49} junto representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado de O, S y NR^{56}; siendo dicho anillo azacíclico opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de OR^{57} y alquilo C1 a 4; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OR^{57};
R^{3} representa H o F;
G^{1} representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N;
R^{5} representa H, halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6, NO_{2}, NR^{14}R^{15}, alquilo C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F o alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F;
R^{14} y R^{15} representan independientemente H o alquilo C1 a 3; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por uno o más átomos de F;
n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R^{5} se selecciona independientemente;
R^{4} representa H o alquilo C1 a 6; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH o alcoxi C1 a 6;
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o R^{4} y L se unen juntos tal que el grupo -NR^{4}L representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado de O, S y NR^{16}; siendo dicho anillo opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6 o NR^{60}R^{61}; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH;
L representa un enlace, O, NR^{29} o alquilo C1 a 6; incorporando dicho alquilo opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{16}; y siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH o OMe;
G^{2} representa un sistema de anillo monocíclico seleccionado de:
i)
fenilo o fenoxi,
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo; o
G^{2} representa un sistema de anillo bicíclico en el que cada uno de los dos anillos es independientemente seleccionado de:
i)
fenilo,
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo;
y los dos anillos se fusionan juntos, o se unen directamente juntos o se separan mediante un grupo enlazante seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2},
siendo dicho sistema de anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido además por de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de CN, OH, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno, NR^{18}R^{19}, NO_{2}, OSO_{2}R^{38}, CO_{2}R^{20}, C(=NH)NH_{2}, C(O)NR^{21}R^{22}, C(S)NR^{23}R^{24}, SC(=NH)NH_{2}, NR^{31}C(=NH)NH_{2}, S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27}, alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F y alquilo C1 a 3 sustituido por SO_{2}R^{39} o por uno o más átomos de F; o
cuando L no representa un enlace, G^{2} puede también representar H;
en cada aparición, m, p, q, s y t representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2;
R^{18} y R^{19} representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo, alcanoilo C2 a 6, S(O)_{t}R^{32} o SO_{2}NR^{33}R^{34}; siendo dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alcoxi C1 a 4 o CONR^{41}R^{42};
R^{25} representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; siendo dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR^{35}R^{36}, CO_{2}R^{37}, OCOR^{40}, cicloalquilo C3 a 6, un anillo heterocíclico saturado C4 de 7 que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{43} y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho anillo aromático opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CONR^{44}R^{45}, CO_{2}R^{46}, S(O)_{s}R^{65} y NHCOCH_{3};
R^{32} representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6;
R^{16}, R^{17}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{26}, R^{27}, R^{29}, R^{31}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{50}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{60}, R^{61}, R^{62}, R^{63}, R^{64} y R^{65} representan independientemente H o alquilo C1 a 6;
y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas enantioméricas y/o tautoméricas. Se sobrentiende que todos los enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros y sus mezclas se incluyen dentro del alcance de la invención.
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A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo C1 a 6" referido en este documento significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Los términos "alquilo C1 a 3" y "alquilo C1 a 4" se tienen que interpretar de forma análoga.
Los ejemplos de "alquilo C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F" incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, pentafluoroetilo y 3,3,3-trifluoropropilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alcoxi C1 a 6" referido en este documento significa un sustituyente de oxígeno unido a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi y s-butoxi. Los términos "alcoxi C1 a 3" y "alcoxi C1 a 4" se tienen que interpretar de forma análoga.
Los ejemplos de "alcoxi C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F" incluyen fluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi.
A menos que se indique otra cosa, el término "alcanoilo C2 a 6" referido en este documento significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono unido a la molécula vía un grupo carbonilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen acetilo, propionilo y pivaloilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "halógeno" referido en este documento significa flúor, cloro, bromo y yodo.
Los ejemplos de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N incluyen furano, tiofeno, pirrol, oxazol, oxadiazol, isoxazol, imidazol, tiazol, triazol, tiadiazol, piridina, pirimidina y pirazina.
A menos que se indique otra cosa, la expresión "cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado" referido en este documento significa un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros no aromático incorporando opcionalmente uno o más dobles enlaces. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. La expresión "anillo cicloalquilo de cinco o seis miembros saturado o parcialmente insaturado" se tiene que interpretar de forma análoga.
A menos que se indique otra cosa, la expresión "anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)_{p} y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo" referido en este documento significa un anillo heterocíclico no aromático de 4 a 7 miembros incorporando opcionalmente uno o más dobles enlaces e incorporando opcionalmente un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen tetrahidrofurano, tiolano 1,1-dióxido, tetrahidropirano, 4-oxo-4H-pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, 1,3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina, perhidroazepina, pirrolidona y piperidona. Las expresiones "anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de cinco o seis miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{13}" y "anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)_{m} y NR^{62}" se tienen que interpretar de forma análoga.
Los ejemplos de un "anillo azacíclico de 5 a 7 miembros incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado de O, S y NR^{16}" incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina.
En la definición de L, "alquilo C1 a 6; incorporando dicho alquilo opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{16}" abarca una disposición de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono en el que cualquiera de los dos átomos de carbono están opcionalmente separados por O, S o NR^{16}. La definición así incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, hexametileno, etiletileno, -CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}S- y -CH_{2}CH_{2}NR^{16}-.
Los ejemplos de sistemas de anillo bicíclico en que los dos anillos se fusionan juntos, o se unen directamente juntos o se separan mediante un grupo enlazante seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2} incluyen bifenilo, tienilfenilo, pirazolilfenilo, fenoxifenilo, fenilciclopropilo, naftilo, indanilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, isoquinolilo, cromanilo, indenilo, quinazolilo, quinoxalilo, cromanilo, isocromanilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, quinuclidilo, tetrahidronaftilo, dihidrobenzofuranilo, morfolina-4-ilfenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,1-dioxido-2,3-dihidro-1-benzotienilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxinilo y 3,4-dihidro-isocromenilo.
En una realización, Y en la fórmula (I) representa CR^{3}. En otra realización, Y representa N.
En una realización, R^{1} en la fórmula (I) representa alquilo C1 a 6. En otra realización, R^{1} representa CH_{3}.
En una realización R^{2} en la fórmula (I) representa CONR^{48}R^{49}. En otra realización, R^{2} representa alcoxi C1 a 6 o alcoxi C1 a 6 sustituido por OH, alcoxi C1 a 6, o por uno o más átomos de F. En otra realización más, R^{2} representa alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F o alquilo C1 a 6 sustituido por OH, NR^{48}R^{49}, alcoxi C1 a 6 o alcoxi C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F.
En una realización, R^{3} en la fórmula (I) representa H.
En una realización, G^{1} en la fórmula (I) representa fenilo o piridilo. En otra realización, G^{1} en la fórmula (I) representa fenilo.
En una realización, R^{5} en la fórmula (I) representa halógeno, alquilo C1 a 6, CN o alquilo C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F. En otra realización, R^{5} en la fórmula (I) representa Cl, CH_{3}, CN o CF_{3}.
En una realización, n representa el número entero 1.
En otra realización, G^{1} en la fórmula (I) representa fenilo, R^{5} representa CF_{3} y n representa el número entero 1.
En una realización, R^{4} representa H.
En una realización, L representa alquilo C1 a 6 (alquilideno C1 a 6). En otra realización, L representa -CH_{2}-. En otra realización, L representa NR^{29} y R^{29} representa H.
En una realización, G^{2} representa un sistema de anillo monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado de:
i)
fenilo,
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo.
En otra realización, G^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido. En otra realización, G^{2} representa fenilo sustituido por OSO_{2}R^{38}, S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27}, NR^{18}R^{19} (en el que al menos uno de R^{18} y R^{19} representa S(O)_{t}R^{32} o SO2NR^{33}R^{34}) o alquilo C1 a 3 sustituido por SO_{2}R^{39}. En otra realización, G^{2} representa fenilo sustituido por S(O)_{s}R^{25} y R^{25} representa alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6 y s representa el número entero 2.
En otra realización, G^{2} representa un sistema de anillo bicíclico opcionalmente sustituido en que cada uno de los dos anillos es independientemente seleccionado de:
i)
fenilo,
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo;
y los dos anillos se fusionan juntos, o se unen directamente juntos o se separan mediante un grupo enlazante seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2}.
En una realización, Y en la fórmula (I) representa CR^{3} y R^{3} representa H; R^{1} representa alquilo C1 a 6; R^{2} representa CONR^{48}R^{49} o alcoxi C1 a 6 opcionalmente sustituido o alquilo C1 a 6 sustituido; G^{1} representa fenilo; R^{5} representa halógeno, alquilo C1 a 6, CN o alquilo C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R^{4} representa H; L representa alquilo C1 a 6; y G^{2} representa un sistema de anillo monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado de:
i)
fenilo,
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo.
En una realización, Y en la fórmula (I) representa CR^{3} y R^{3} representa H; R^{1} representa alquilo C1 a 6; R^{2} representa CONR^{48}R^{49} o alcoxi C1 a 6 opcionalmente sustituido o alquilo C1 a 6 sustituido; G^{1} representa fenilo; R^{5} representa halógeno, alquilo C1 a 6, CN o alquilo C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R^{4} representa H; L representa alquilo C1 a 6; y G^{2} representa fenilo sustituido por OSO_{2}R^{38}, S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27}, NR^{18}R^{19} (en el que al menos uno de R^{18} y R^{19} representa S(O)_{t}R^{32} o SO2NR^{33}R^{34}) o alquilo C1 a 3 sustituido por SO_{2}R^{39}.
En una realización, Y en la fórmula (I) representa CR^{3} y R^{3} representa H; R^{1} representa metilo; R^{2} representa CONR^{48}R^{49} o alcoxi C1 a 6 opcionalmente sustituido o alquilo C1 a 6 sustituido; G^{1} representa fenilo; R^{5} representa Cl, CH_{3}, CN o CF_{3}; R^{4} representa H; L representa alquilo C1 a 6; y G^{2} representa fenilo sustituido por OSO_{2}R^{38},
S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27}, NR^{18}R^{19} (en el que al menos uno de R^{18} y R^{19} representa S(O)_{t}R^{32} o SO2NR^{33}R^{34}) o alquilo C1 a 3 sustituido por SO_{2}R^{39}.
En una realización, Y en la fórmula (I) representa CR^{3} y R^{3} representa H; R^{1} representa metilo; R^{2} representa CONR^{48}R^{49}; G^{1} representa fenilo; R^{5} representa Cl, CH_{3}, CN o CF_{3}; R^{4} representa H; L representa alquilo C1 a 3; y G^{2} representa fenilo sustituido por S(O)_{s}R^{25} y R^{25} representa alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6 y s representa el número entero 2.
En una realización, Y en la fórmula (I) representa CR^{3} y R^{3} representa H; R^{1} representa metilo; R^{2} representa alcoxi C1 a 6 opcionalmente sustituido; G^{1} representa fenilo; R^{5} representa Cl, CH_{3}, CN o CF_{3}; R^{4} representa H; L representa alquilo C1 a 3; y G^{2} representa fenilo sustituido por S(O)_{s}R^{25} y R^{25} representa alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6 y s representa el número entero 2.
En una realización, Y en la fórmula (I) representa CR^{3} y R^{3} representa H; R^{1} representa metilo; R^{2} representa alquilo C1 a 6 sustituido; G^{1} representa fenilo; R^{5} representa Cl, CH_{3}, CN o CF_{3}; R^{4} representa H; L representa alquilo C1 a 3; y G^{2} representa fenilo sustituido por S(O)_{s}R^{25} y R^{25} representa alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6 y s representa el número entero 2.
En una realización, Y en la fórmula (I) representa CR^{3} o N; R^{1} representa H o alquilo C1 a 6; R^{2} representa CN, NO_{2}, OH, CO_{2}R^{47}, CHO, alcanoilo C2 a 6, alcoxi C1 a 6, alcoxi C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F, cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)_{m} y NR^{62}, CONR^{48}R^{49}, CONR^{50}NHR^{51}, C(=NOR^{52})R^{53}, NR^{58}R^{59}, alquenilo C2 a 6 o alquinilo C2 a 6; siendo dicho grupo alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido además por alcoxi C1 a 6 o fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6; o R^{2} representa alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o alquilo C1 a 6 sustituido por OH, NR^{58}R^{59}, alcoxi C1 a 6 o alcoxi C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o alquilo C1 a 6 sustituido por fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6; R^{48} representa H, OH, alcoxi C1 a 6 o alquilo C1 a 6; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH, alcoxi C1 a 4 o NR^{54}R^{55}; R^{49} representa H o alquilo C1 a 6; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH, alcoxi C1 a 4 o NR^{54}R^{55}; o el grupo NR^{48}R^{49} juntos representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado de O, S y NR^{56}; siendo dicho anillo azacíclico opcionalmente sustituido además por OR^{57} o alquilo C1 a 4; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OR^{57}; R^{58} y R^{59} representan independientemente H, alquilo C1 a 6, NR^{60}R^{61} o CONR^{63}R^{64}; o el grupo NR^{58}R^{59} juntos representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado de O, S y NR^{56}; siendo dicho anillo azacíclico opcionalmente sustituido además por OR^{57} o alquilo C1 a 4; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OR^{57}; R^{51} representa alcanoilo C2 a 4 opcionalmente sustituido además por CN, o R^{51} representa C(X)NH_{2} en el que X representa O o S; R^{3} representa H o F; G^{1} representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; R^{5} representa H, halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6, NO_{2}, NR^{14}R^{15}, alquilo C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F o alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R^{14} y R^{15} representan independientemente H o alquilo C1 a 3; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por uno o más átomos de F; n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R^{5} se selecciona independientemente; R^{4} representa H o alquilo C1 a 6; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH o alcoxi C1 a 6; o R^{4} y L se unen juntos tal que el grupo -NR^{4}L representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado de O, S y NR^{16}; L representa un enlace, O, NR^{29} o alquilo C1 a 6; incorporando dicho alquilo opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{16}; y siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH o OMe; G^{2} representa un sistema de anillo monocíclico seleccionado de:
i)
fenilo o fenoxi,
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo; o
G^{2} representa un sistema de anillo bicíclico en el que cada uno de los dos anillos es independientemente seleccionado de:
i)
fenilo,
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo;
y los dos anillos se fusionan juntos, o se unen directamente juntos o se separan mediante un grupo enlazante seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2}; siendo dicho sistema de anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido además por de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de CN, OH, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno, NR^{18}R^{19}, NO_{2}, OSO_{2}R^{38}, CO_{2}R^{20}, C(=NH)NH_{2}, C(O)NR^{21}R^{22}, C(S)NR^{23}R^{24}, SC(=NH)NH_{2}, NR^{31}C(=NH)NH_{2}, S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27}, alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F y alquilo C1 a 3 sustituido por SO_{2}R^{39} o por uno o más átomos de F; o cuando L no representa un enlace, G^{2} puede también representar H; m, p, q, s y t representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2; R^{18} y R^{19} representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo, alcanoilo C2 a 6, S(O)_{t}R^{32} o SO_{2}NR^{33}R^{34}; siendo dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alcoxi C1 a 4 o CONR^{41}R^{42}; R^{25} representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; siendo dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR^{35}R^{36}, CO_{2}R^{37}, OCOR^{40}, cicloalquilo C3 a 6, un anillo heterocíclico saturado C4 de 7 que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{43} y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho anillo aromático opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CONR^{44}R^{45}, CO_{2}R^{46}, S(O)_{s}R^{65} y NHCOCH_{3}; R^{32} representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; y R^{16}, R^{17}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{26}, R^{27}, R^{29}, R^{31}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{50}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{60}, R^{61}, R^{62}, R^{63}, R^{64} y R^{65} representan independientemente H o alquilo C1 a 6;
En otro aspecto, la invención proporciona específicamente cualquier compuesto como se describe en los ejemplos de este documento, o su base libre o su sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos particulares incluyen:
5-ciano-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-5-nitro-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(1-butoxivinil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-acetil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-[(1E)-N-metoxietanimidoil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-[(1E)-N-hidroxietanimidoil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(piridin-3-iletinil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(2-piridin-3-iletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-5-vinil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo;
ácido 5-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico;
5-dimetilamida 3-(4-metanosulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
5-amida 3-(4-metanosulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
3-(4-metanosulfonil-bencilamida) 5-metilamida del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amida]3-(4-metanosulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
3-(4-metanosulfonil-bencilamida) 5-(metil-propil-amida) del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
3-(4-metanosulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-5-(pirrolidina-1-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxílico;
5-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amida] 3-(4-metanosulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
3-(4-metanosulfonil--bencilamida) del ácido 5-((2R)-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
3-(4-metanosulfonil-bencilamida) del ácido 5-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
N^{3}-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)metil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-(N^{1}-acetil-hidrazinocarbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-[N^{1}-(2-ciano-acetil)-hidrazinocarbonil]-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
5-{[2-(aminocarbonotioil)hidrazino]carbonil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
5-({2-[(etilamino)carbonil]hidrazino}carbonil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-({2-[(N,N-dimetilamino)carbonil]hidrazino}carbonil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(3,3-dimetil-ureido)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido 4-metanosulfonil-bencilamida;
6-metil-5-(3-metil-ureido)-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico ácido 4-metanosulfonil-bencilamida;
4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-5-ureido-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-amino-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-propionil-1-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-formil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(3-oxobutil)-1-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-acetil-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-acetil-1-(3-ciano-fenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-acetil-1-(3-cloro-fenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-acetil-6-metil-2-oxo-1-m-tolil-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
5-(1-hidroxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(1-azidoetil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-5-(1-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(1-hidroxipropil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(1-hidroxietil)-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
N-[4-(ciclopropilsulfonil)bencil]-5-formil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-[(E)-(metoxiimino)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(hidroximetil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-[(dimetilamino)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-5-[(metilamino)metil]-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-5-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-{[(2-furilmetil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-[(ciclopropilamino)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-{[(2-hidroxipropil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-[(ciclopentilamino)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-{[metoxi(metil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-{[(cianometil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(2-hidroxietoxi)-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
acetato de 2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-ilo;
5-metoxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(3-metoxipropoxi)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-ilo metanosulfonato;
5-etoxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(2-hidroxietoxi)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(cianometoxi)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
acetato de 2-({2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-il}oxi)etilo;
5-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(2-aminoetoxi)-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(acetilamino)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-5-[3-(metilamino)propoxi]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(1-metoxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(2-bromo-1-metoxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(1-isopropoxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-(N^{1}-isobutiril-hidrazinocarbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
N^{5}-metoxi-6-metil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5}-metoxi-N^{5},6-dimetil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
5-[(2,5-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)carbonil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-N^{5}-pirrolidin-1-il-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
\newpage
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(piperidin-1-ilcarbonil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-N^{5}-morfolin-4-il-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
6-metil-5-[(4-metilpiperidin-1-il)carbonil]-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-N^{5}-piperidin-1-il-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5}-(terc-butil)-N^{5},6-dimetil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5}-butil-N^{5},6-dimetil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5}-etil-N^{5}-isopropil-6-metil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-[N^{1}-(formil-hidrazinocarbonil]-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
éster de etilo del ácido N^{1}-[5-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,6-dihidro-piridin-3-carbonil]-hidrazincarboxílico;
5-({2-[(etilamino)carbonotioil]hidrazino}carbonil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluoro-
metil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(isoxazolidin-2-ilcarbonil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(metoxi-metil-amida) 3-[4-(propano-2-sulfonil)-bencilamida] del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
3-(4-etanosulfonil-bencilamida) 5-(metoxi-metil-amida) del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
3-(4-ciclopropanosulfonil-bencilamida) 5-(metoxi-metil-amida) del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
5-[(2-hidroxi-etil)-amida] 3-(4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
4-etanosulfonil-bencilamida del ácido 5-(isoxazolidin-2-carbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)1,2-dihidropiridin-3-carboxílico;
4-ciclopropanosulfonilbencilamida del ácido 5-(isoxazolidin-2-carbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)1,2-dihidropiridin-3-carboxílico;
4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico;
N^{3}-(ciclohexilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-N^{3}-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-N^{3}-(3-morfolin-4-ilpropil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-bencil-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-(1-feniletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-(2-feniletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-[(2R)-2-fenilciclopropil]-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
5-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-N,N,2-trimetil-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida;
N^{3}-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-N^{3}-[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-N^{3}-(1-naftilmetil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(3,4-difluorobencil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(2-cloro-4-fluorobencil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-(2-tienilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(3,4-diclorobencil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(2-ciclohex-1-en-1-iletil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-[1-(4-clorofenil)etil]-N^{5},N^{5},6-tiimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-(piridin-4-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N,N,2-trimetil-6-oxo-5-[(4-fenilpiperazin-1-il)carbonil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida;
N,N,2-trimetil-6-oxo-5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida;
N^{3}-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
4-{[({5-[(dimetilamino)carbonil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)amino]metil}benzoato de metilo;
5-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-N,N,2-trimetil-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-[2-(2-tienil)etil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-(4-fenoxibencil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-(3-tienilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-[2-(4-terc-butilfenil)etil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-{2-[4-(aminosulfonil)fenil]etil}-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-fenoxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-[(6-fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-il)metil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(1-benzotien-3-ilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-N^{3}-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-[(5-metoxi-4-oxo-4H-piran-2-il)metil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(3-azepan-1-ilpropil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(4-cianobencil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)propil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N3-{[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
5-ciclopropil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-5-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico;
5-ciclopropil-6-metil-N-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
La presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en forma de sales, en particular sales de adición ácida. Las sales adecuadas incluyen las formadas con tanto ácidos orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición ácida serán normalmente farmacéuticamente aceptables aunque las sales de ácidos no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Así, las sales preferidas incluyen las formadas a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico y bencenosulfónico.
En un aspecto más, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
2
con un equivalente nucleofílico de R^{2}, tal como Cu(I)CN, un éter de alquil-vinilo, un compuesto de organo-estaño, un ácido organo-borónico, un alquino terminal o un alcohol y monóxido de carbono; en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, Y, G^{1}, G^{2}, L y n son como se define en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o yodo; o
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b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV)
3
en el que R^{1}, R^{2}, R^{5}, n, G^{1} y Y son como se define en la fórmula (I) y L^{1} representa un grupo saliente,
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con un compuesto de fórmula (IX) o su sal
4
en el que R^{4}, G^{2} y L son como se define en la fórmula (I);
y cuando se desee o sea necesario convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra de sus sales, en su sal farmacéuticamente aceptable; o convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y cuando se desee convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en su isómero óptico.
En el proceso (a), la reacción se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 50ºC y 150ºC, en un disolvente adecuado tal como tolueno o N,N-dimetilformamida en presencia de catalizador de metal de transición tal como paladio o en presencia de una base tal como carbonato de potasio.
En el proceso (b), la reacción se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o N-metilpirrolidinona. El proceso se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base y/o un reactivo de acoplamiento tal como HATU, HOAT, HOBT o DIEA. Los grupos salientes adecuados L^{1} incluyen OH y halógeno.
El experto en la técnica apreciará fácilmente que muchos compuestos de fórmula (I) también pueden ser preparados por procedimientos en los que la etapa final o etapas implican intercambios de grupos funcionales dentro del sustituyente R^{2}. Algunos de tales procedimientos se describen detalladamente más abajo. Otros ejemplos específicos de tales procedimientos se describen en la sección de los Ejemplos de esta memoria descriptiva. Todos tales procedimientos forman otro aspecto de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} representa CONR^{48}R^{49} o CONR^{50}NR^{48}R^{49} pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III)
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5 
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en el que R^{1}, R^{4}, R^{5}, Y, G^{1}, G^{2}, L y n son como se define en la fórmula (I);
con una amina de la fórmula general NHR^{48}R^{49} o NHR^{50}NR^{48}R^{49}.
El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 0ºC y 50ºC en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano.
Los compuestos de fórmula (III) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
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en el que R^{1}, R^{4}, R^{5}, Y, G^{1}, G^{2}, L y n son como se definen en la fórmula (I) y R representa un grupo alquilo;
con una base acuosa tal como hidróxido de sodio seguido del tratamiento subsiguiente del producto con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo. El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 10ºC y 50ºC en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o diclorometano.
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Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} se define como NR^{48}R^{49} pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):
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en el que R^{1}, R^{4}, R^{5} Y, G^{1}, G^{2}, L y n son como se define en la fórmula (I);
con un ácido acuoso o una alquilamina. El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 50ºC y 150ºC en un disolvente adecuado tal como tolueno. El ácido acuoso o alquilamina se añade después de calentar durante un periodo de tiempo de, típicamente entre 0,5 y 16 horas.
Los compuestos de fórmula (V) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en el que R es hidrógeno con azida de difenilfosforilo. El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 0ºC y 50ºC en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con monóxido de carbono en presencia de un alcohol tal como metanol o etanol. El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 50ºC y 150ºC en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol en una atmósfera de monóxido de carbono a presión elevada, generalmente entre 2 y 10 atmósferas (202-1013 kPa). La reacción se realiza en presencia de un catalizador de metal de transición tal como paladio.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es alcanoilo C2 a 6 pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
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en el que R^{1}, R^{4}, R^{5}, Y, G^{1}, G^{2}, L y n son como se define en la fórmula (I) y R es un grupo alquilo;
con una base acuosa.
El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 10ºC y 50ºC en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida.
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Los compuestos de fórmula (VI) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un éter de alquil-vinilo. El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 50ºC y 150ºC en un disolvente adecuado tal como tolueno o N,N-dimetilformamida en presencia de un catalizador de metal de transición tal como paladio.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es C(=NOR^{52})R^{53} pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en el que R^{2} es alcanoilo C2 a 6 con una alcoxiamina o hidroxilamina. El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 50ºC y 150ºC en un disolvente adecuado tal como o N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es CN pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con cianuro de cobre (I). El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 100ºC y 150ºC en un disolvente adecuado tal como 1-metil-2-pirrolidona.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es NO_{2} pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un agente de nitración tal como ácido nítrico. El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 10ºC y 50ºC en un disolvente adecuado tal como anhídrido acético.
Los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
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en el que R^{1} R^{4}, R^{5}, Y, G^{1}, G^{2}, L y n son como se define en la fórmula (I);
con un agente halogenante, tal como N-yodosuccinimida en presencia de un ácido fuerte tal como ácido trifluorometanosulfónico.
El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 0ºC y 50ºC en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo en presencia de un ácido tal como ácido trifluorometanosulfónico.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
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en el que R^{1}, R^{5}, Y, G^{1} y n son como se define en la fórmula (I) y L^{1} representa un grupo saliente, con una amina de fórmula (IX) o su sal
11
en el que R^{4}, G^{2} y L son como se define en la fórmula (I).
El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o N-metilpirrolidinona. El proceso se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base y/o un reactivo de acoplamiento tal como HATU, HOAT, HOBT o DIEA. Los grupos salientes adecuados L^{1} incluyen OH y halógeno.
Los compuestos de fórmula (VIII) en el que Y es CR^{3}, L^{1} es OH y R^{3} es hidrógeno pueden ser preparados condensando un compuesto de fórmula (X)
12 
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en el que R^{1} es como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (XI)
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en el que G^{1}, R^{5} y n son como se define en la fórmula (I), en presencia de una base adecuada, tal como metóxido de sodio, en un disolvente adecuado, tal como etanol, seguido de hidrólisis usando una base adecuada tal como hidróxido de sodio.
En general, los compuestos de fórmulas (X) y (XI) o son conocidos o pueden ser preparados usando métodos que serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (X) pueden ser preparados de acuerdo con los métodos de S.M Brombridge et al., Synthetic Communications, 1993, 23, 487-494. Y los compuestos de fórmula (XI) pueden ser preparados de acuerdo con los métodos de Igor V. Ukrainets et al., Tetrahedron, 1994, 50, 10331-10338.
Los compuestos de fórmula (VIII) en el que Y es CR^{3}, L^{1} es OH y R^{1} es hidrógeno pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII)
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en el que G^{1}, R^{5} y n son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (XIII)
15
en el que R^{3} es como se define en la fórmula (I), a una temperatura adecuada, tal como 160ºC, seguido de ciclación promovida por una base e hidrólisis ácida. Los compuestos de fórmula (XIII) pueden ser preparados de acuerdo con el documento US 3.838.155.
Los compuestos de fórmula (VIII) en el que Y es CR^{3}, L^{1} es OH, R^{1} es metilo y R^{3} es hidrógeno pueden ser preparados condensando un compuesto de fórmula (XIV)
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en el que G^{1}, R^{5} y n son como se define en la fórmula (I), con 4-metoxi-3-buten-2-ona en presencia de una base adecuada, tal como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, a una temperatura adecuada en un disolvente adecuado tal como éter de dietilenglicol-monometilo, seguido de hidrólisis ácida.
Las sales de compuestos de fórmula (I) pueden formarse haciendo reaccionar la base libre o su sal, enantiómero, tautómero o derivado protegido, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente en el que la sal es soluble seguido de la eliminación posterior del disolvente in vacuo o liofilización. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano o dietil-éter, o sus mezclas. La reacción puede ser un procedimiento metatético o puede llevarse a cabo en una resina de intercambio iónico.
Los compuestos de fórmula (I) y sus compuestos intermedios pueden ser preparados como tal o en su forma protegida. La protección y desprotección de grupos funcionales es, por ejemplo, descrita en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de la invención e intermedios pueden aislarse a partir de sus mezclas de reacción, y si fuera necesario con una purificación posterior, usando técnicas estándar.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas enantioméricas o diastereoisoméricas o sus mezclas, todos los cuales se incluyen dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos pueden aislarse por separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccional o HPLC. De forma alternativa, los enantiómeros individuales pueden hacerse por reacción de los materiales de partida activos ópticamente apropiados bajo condiciones de reacción que no causarán la racemización.
Los compuestos intermedios también pueden existir en formas enantioméricas y pueden usarse como enantiómeros, diastereómeros, racematos purificados o sus mezclas.
De acuerdo con un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso como medicamento.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales. Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como compuestos farmacéuticos, en particular como moduladores de elastasa de neutrófilos humanos y serina proteasas homólogas tales como proteinasa 3 y elastasa pancreática, y como tal se predice que sean útiles en terapia. Los compuestos de fórmula (I) son particularmente útiles como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos. Pueden ser usados además en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades inflamatorias y condiciones.
Ejemplos de estos estados son: síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), fibrosis quística, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) y daño por reperfusión e isquemia. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en la modulación de irritantes biológicos endógenos y/o exógenos que causan y/o propagan la aterosclerosis, diabetes, infarto de miocardio; trastornos hepáticos incluyendo pero no limitado a cirrosis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria de origen linfoide, incluyendo pero no limitado a linfocitos T, linfocitos B, timocitos; enfermedades autoinmunes, médula ósea; inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota); inflamación del tracto gastro-intestinal (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, pancreatitis y gastritis); inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema, dermatitis); en metástasis o invasión tumoral; en enfermedades asociadas con la degradación incontrolada de la matriz extracelular tal como la osteoartritis; en enfermedades resortivas del hueso (tales como osteoporosis y enfermedad de Paget); enfermedades asociadas con la angiogénesis aberrante; la remodelación exaltada de colágeno asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis), ulceración corneal, ulceración de la piel, enfermedades postoperativas (tales como anastomosis de colon) y curación de heridas dérmicas; enfermedades desmielinizantes de los sistemas nervioso central y periférico (tales como esclerosis múltiple); enfermedades relacionadas con la edad tales como demencia, enfermedades inflamatorias de orígenes cardiovasculares; enfermedades granulomatosas; enfermedades renales incluyendo pero no limitadas a nefritis y poliarteritis; cáncer; hipertensión pulmonar, venenos ingeridos, contactos de la piel, picaduras, mordeduras; asma; rinitis; progresión de enfermedad HTV; para minimizar los efectos de rechazo de órganos en transplante de órganos incluyendo pero no limitado a órganos humanos; y terapia de reemplazo de inhibidores de proteinasa.
Así, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o condiciones en las que la inhibición de la actividad de elastasa de neutrófilos es beneficiosa; y un método para tratar, o reducir el riesgo de enfermedades o condiciones en las que la inhibición de la actividad de elastasa de neutrófilos es beneficiosa que comprende administrar a una persona que padece o está en riesgo de padecer dicha enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones inflamatorias; y un método para tratar, o reducir el riesgo de enfermedades o condiciones inflamatorias que comprende administrar a una persona que padece o está en riesgo de padecer dicha enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.
En particular, los compuestos de esta invención pueden usarse en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), fibrosis quística, enfisema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), hipertensión pulmonar, asma, rinitis, daño por reperfusión e isquemia, artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer, aterosclerosis y daño mucosal gástrico.
La profilaxis se espera que sea particularmente relevante para el tratamiento de personas que han sufrido un episodio previo, o que por otra parte se han considerado en un riesgo mayor, de la enfermedad o condición en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición particular incluyen generalmente aquellas que tienen una historia familiar de la enfermedad o condición, o aquellas que han sido identificadas por análisis o rastreo genético que son particularmente susceptibles al desarrollo de la enfermedad o condición.
Para las indicaciones terapéuticas anteriormente mencionadas, la dosis del compuesto que se administra dependerá del compuesto empleado, la enfermedad que se trate, el modo de administración, la edad, peso y sexo del paciente. Tales factores pueden determinarse por el médico que atienda. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran a seres humanos en una dosificación diaria de entre 0,1 mg/kg y 100 mg/kg (medido según el ingrediente activo).
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse por sí mismos, o en forma de formulaciones farmacéuticas apropiadas que comprenden el compuesto de la invención en combinación con un diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones particularmente preferidas no contienen materiales capaces de causar una reacción adversa, por ejemplo, una reacción alérgica. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
De acuerdo con la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende preferiblemente menos del 95% en peso y más preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de fórmula (I) en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona también un método para la preparación de tales formulaciones farmacéuticas que comprende mezclar los ingredientes.
Los compuestos pueden administrarse tópicamente, por ejemplo, a los pulmones y/o las vías respiratorias, en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles HFA o formulaciones de polvo seco, por ejemplo, formulaciones en el dispositivo inhalador conocido como Turbuhaler®; o sistemáticamente, por ej., por administración oral en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o por administración parenteral, por ejemplo, en la forma de soluciones parenterales estériles o suspensiones; o por administración rectal, por ejemplo, en forma de
supositorios.
Las formulaciones en polvo seco y los aerosoles de HFA presurizados de los compuestos de la invención se pueden administrar por inhalación oral o nasal. Para la inhalación el compuesto está de forma adecuada finamente dividido. El compuesto finamente dividido preferiblemente tiene un diámetro promedio de masa de menos de 10 \mum, y puede suspenderse en una mezcla de propelente con la ayuda de un dispersante, tal como un ácido graso C_{8}-C_{20} o su sal, (por ejemplo, ácido oleico), una sal biliar, un fosfolípido, un sacárido de alquilo, un tensioactivo perfluorado o polietoxilado, u otro dispersante farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de una sola dosis o de multidosis y puede ser un inhalador de polvo seco accionado por la inspiración.
Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente dividido con una sustancia vehículo, por ejemplo, un mono-, di- o poli-sacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los vehículos adecuados son azúcares, por ejemplo, lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol; y almidón. Alternativamente, el compuesto finamente dividido puede estar revestido con otra sustancia. La mezcla en polvo también se puede administrar en cápsulas de gelatina duras, conteniendo cada una la dosis deseada del compuesto activo.
Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas que se rompen durante el proceso de inhalación. Este polvo de partículas esféricas puede rellenar el depósito de fármaco de un inhalador de multidosis, por ejemplo el conocido como Turbuhaler® en el que una unidad de dosificación mide la dosis deseada que es entonces inhalada por el paciente. Con este sistema se dispensa el compuesto activo con o sin sustancia vehículo al paciente.
Para la administración oral el compuesto activo puede mezclarse con un adyuvante o un vehículo, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglomerante, por ejemplo, gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera, parafina, y similares, y luego se prensan en comprimidos. Si son necesarios comprimidos revestidos, los núcleos, preparados como se ha descrito anteriormente, se pueden revestir con una disolución concentrada de azúcar que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio y similares. Alternativamente, el comprimido puede revestirse con un polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil.
Para la preparación de cápsulas blandas de gelatina, el compuesto se puede mezclar con, por ejemplo, aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas duras de gelatina pueden contener gránulos del compuesto usando los excipientes para comprimidos anteriormente mencionados. Además las cápsulas duras de gelatina se pueden rellenar con formulaciones líquidas o semisólidas del fármaco.
Las preparaciones líquidas para la aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo disoluciones que contienen el producto, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse junto con otros compuestos usados para el tratamiento de las condiciones anteriores.
Los siguientes ejemplos se pretende que ilustren, pero que de ningún modo limiten el alcance de la invención.
Métodos generales
Los espectros ^{1}H NMR y ^{13}C NMR fueron registrados en un instrumento Inova 400 MHz de Varian o Mercury-VX 300 MHz de Varian. Los picos centrales de cloroformo-d (\delta_{H} 7,27 ppm), dimetilsulfóxido-d_{6} (\delta_{H} 2,50 ppm), acetonitrilo-d_{3} (\delta_{H} 1,95 ppm) o metanol-d_{4} (\delta_{H} 3,31. ppm) fueron usados como referencias internas. La cromatografía de columna fue llevada a cabo usando gel de sílice (0,040-0,063 mm, Merck). A menos que se establezca de otra manera, los materiales de partida estaban comercialmente disponibles. Todos los disolventes y reactivos comerciales fueron de grado laboratorio y se usaron como se recibieron.
Se han usado las siguientes abreviaturas:
HBTU
Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
HOBT
1-Hidroxibenzotriazol;
HOAT
1-Hidroxi-7-azabenzotriazol;
DIEA
N,N-Di-isopropiletilamina;
NMP
1-N-Metil-2-pirrolidinona;
DME
1,2-Dimetoxietano;
THF
Tetrahidrofurano;
TFA
Ácido trifluoroacético;
DMF
N,N-dimetilformamida;
DCM
Diclorometano.
El siguiente método fue usado para el análisis LC/MS:
Instrumento Agilent 1100; Columna Symmetry 2,1 x 30 mm de Waters; Masa APCI; Caudal 0,7 ml/min; Longitud de onda 254 nm; Disolvente A: agua + 0,1% TFA; Disolvente B: acetonitrilo + 0,1% TFA; Gradiente 15-95% B 8 min, 95% B 1 min.
La cromatografía analítica fue realizada en una C_{18}-columna de Symmetry, 2,1 x 30 mm con 3,5 \mum de tamaño de partículas, con acetonitrilo/agua/0,1% ácido trifluoroacético como fase móvil en un gradiente de 5% a 95% de acetonitrilo en 8 minutos a un flujo de 0,7 ml/min.
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Ejemplo 1
5-Ciano-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida a) 3-Oxo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}propanoato de etilo
A una solución enfriada en hielo de 3-(trifluorometil)anilina (64,5 g, 0,40 mol) y trietilamina (60 ml) en acetona (700 ml) fue añadido gota a gota 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (63,6 g, 0,42 mol) en acetona (50 ml). Después de la adición (aprox. 30 minutos) la agitación fue continuada a temperatura ambiente toda la noche. Los disolventes fueron eliminados y fue añadida agua (1200 ml). El precipitado resultante fue separado por filtración, lavado dos veces a fondo con agua y luego secado para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo (109 g, 99%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,52 (1H, s); 7,87 (1H, s); 7,78 (1H, d); 7,46 (1H, t); 7,39 (1H, d); 4,29 (2H, q); 3,50 (2H, s); 1,35 (3H, t).
APCI-MS m/z: 276,1 [MH^{+}].
b) Ácido 6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
A una solución de 3-oxo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}propanoato de etilo (19,2 g, 70 mmol) y metóxido de sodio (7,6 g, 140 mmol) en EtOH (250 ml) fue añadida 4-metoxibut-3-en-2-ona (90%) (7,72 g, 77 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 2 h y luego fue enfriada. Fueron añadidas agua (50 ml) y NaOH 2M y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. Los disolventes orgánicos fueron eliminados y la mezcla de reacción fue extraída (lavada) con EtOAc. Las fases acuosas fueron acidificadas con ácido clorhídrico a pH 3-4, un precipitado de color naranja apareció y fue separado por filtración, lavado con agua y secado. Una recristalización doble a partir de heptano/EtOAc (4:1) proporcionó el compuesto del título (12 g, 58%) como un polvo blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 13,68 (1H, s); 8,54 (1H, d); 7,86 (1H, d); 7,79 (1H, t); 7,55 (1H, s ancho); 7,48 (1H, d); 6,58 (1H, d); 2,16 (3H, s).
APCI-MS m/z: 298,1 [MH^{+}].
c) 6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una mezcla de ácido 6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (7,43 g, 25 mmol), HATU (10,5 g, 27,5 mmol), HOAT (3,75 g, 27,5 mmol) y DIEA (14,2 ml, 82,5 mmol) en NMP (65 ml) se hizo reaccionar durante 1 h, luego fue añadido hidrocloruro de 4-metilsulfonilbencilamina (5,8 g, 26 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción fue vertida lentamente en agua en hielo agitada (1 L). Fue formado un polvo, y la mezcla de agua fue acidificada a pH 3 con ácido cítrico (0,5 M), y la agitación fue continuada durante 1 h. El precipitado fue separado por filtración, lavado con agua y secado al vacío toda la noche. La recristalización a partir de EtOAc dio 8,1 g (70%).
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^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,00 (1H, t ancho); 8,60 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,83 (1H, d); 7,76 (1H, t); 7,53 (3H, m); 7,46 (1H, d); 6,49 (1H, d); 4,68 (2H, m); 3,03 (3H, s); 2,10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 465,1 [MH^{+}].
d) 5-Yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A una solución de 6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (200 mg, 0,43 mmol) en MeCN (1,5 ml) a temperatura ambiente y en argón fue añadido ácido trifluorometanosulfónico (1 ml) seguido de N-yodosuccinimida (97 mg, 0,43 mmol). Después de 45 min, la mezcla de reacción fue diluida con DCM, lavada con NaHCO_{3} acuoso con NaS_{2}O_{4} acuoso y agua, fue secada (Na_{2}SO_{4}), y evaporada para dar el compuesto del título (200 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,85 (1H, t ancho); 8,90 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,76 (2H, m); 7,50 (2H, d); 7,48 (1H, s); 7,40 (1H, d); 4,65 (2H, m); 3,03 (3H, s); 2,32 (3H, s).
APCI-MS m/z: 591,0 [MH^{+}].
e) 5-Ciano-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometi)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una mezcla de 5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (120 mg, 0,20 mmol) y cianuro de cobre (I) (66,7 mg, 0,74 mmol) en NMP (2,5 ml) fue agitada toda la noche a 140ºC. La mezcla de reacción fue enfriada y dividida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue secada en sulfato de sodio, filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue primero purificado por HPLC preparativa y luego por cromatografía flash eluyendo con DCM/metanol (10:0,2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (24 mg, 24%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,55 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,49 (1H, s); 7,96 (1H, s); 7,93 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,88 - 7,81 (3H, m); 7,77 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,4 Hz); 4,56 (2H, d, J 6,2 Hz); 3,16 (3H, s); 2,22 (3H, s).
APCI-MS m/z: 490 [MH^{+}].
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Ejemplo 2
6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-5-nitro-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A una solución de 6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (52 mg, 0,11 mmol) en anhídrido acético (2 ml) fue añadida ácido nítrico fumante (0,1 ml, 2,1 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla fue dividida entre acetato de etilo y hidrógeno-carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (13 mg, 23%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,47 (1H, t, J 5,6 Hz); 9,31 (1H, s); 7,92 - 7,86 (3H, m); 7,81 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,54 - 7,48 (3H, m); 7,44 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,69 (2H, dd, J 5,9, 3,9 Hz); 3,03 (3H, s); 2,52 (3H, s).
APCI-MS m/z: 510 [MH^{+}].
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Ejemplo 3
5-(1-Butoxivinil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
En un matraz tipo Schlenk equipado con una barilla de agitación magnética fueron colocados 5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (101,5 mg, 0,17 mmol), bis[1.2-bis(difenilfosfino)etano]-paladio (0) (16,5 mg, 18,3 \mumol), n-butil-vinil-éter (60 \mul, 0,46 mmol), trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) y DMF (6 ml). El matraz fue purgado con argón, sellado y calentado a 100ºC toda la noche. La mezcla de reacción fue enfriada y dividida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue secada en sulfato de sodio, filtrada y concentrada in vacuo 22. El residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (27,3 mg, 28%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,96 (1H, t, J 5,8 Hz); 8,64 (1H, s); 7,89 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,82 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,75 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,56 - 7,50 (3H, m); 7,46 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,69 (2H, ddd, J 22,1, 15,7, 6,2 Hz); 4,43 (1H, d, J 2,6 Hz); 4,26 (1H, d, J 2,6 Hz); 3,83 (2H, t, J 6,5 Hz); 3,03 (3H, s); 2,11 (3H, s); 1,74 (2H, quintete, J 9,2 Hz); 1,46 (2H, sextete, J 9,1 Hz); 0,98 (3H, t, J 7,4 Hz).
APCI-MS m/z: 563 [MH^{+}].
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Ejemplo 4
5-Acetil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A una solución de 5-(1-butoxivinil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (38 mg, 67,5 \mumol) en DMF (0,5 ml) fue añadido ácido clorhídrico acuoso (2,0M, 50 \mul). Después de 20 min. la solución fue neutralizada con hidrógeno-carbonato de sodio acuoso. La mezcla de reacción fue purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (17,6 mg, 51%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,75 (1H, t, J 5,7 Hz); 9,08 (1H, s); 7,90 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,85 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,78 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,50 (1H, s); 7,42 (1H, d, J 8,0 Hz); 4,70 (2H, t, J 6,0 Hz); 3,03 (3H, s); 2,66 (3H, s); 2,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 507 [MH^{+}].
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Ejemplo 5
5-[(1E)-N-Metoxietanimidoil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una mezcla de 5-acetil-6-metil-N-[4-(metisulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (47,2 mg, 0,09 mmol), hidrocloruro de metoxilamina (22,9 mg, 0,27 mmol), carbonato de potasio (36 mg, 0,26 mmol) y DMF (1 ml) fue calentada a 100ºC durante 1 h. Después de enfriar la mezcla de reacción fue neutralizada con ácido clorhídrico 2,0M acuoso y fue purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (9 mg, 18%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,91 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,58 (1H, s); 7,88 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,82 (1H, d, J 8,3 Hz); 7,75 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,54 - 7,49 (3H, m); 7,44 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,67 (2H, t, J 5,9 Hz); 3,96 (3H, s); 3,02 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 536 [MH^{+}].
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Ejemplo 6
5-[(1E)-N-Hidroxietanimidoil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una mezcla de 5-acetil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (34,7 mg, 68,5 \mumol), hidrocloruro de hidroxilamina (30,3 mg, 0,44 mmol), trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol), tetrahidrofurano (1 ml) y metanol (0,5 ml) fue calentada a 70ºC durante 48 h. La mezcla de reacción fue enfriada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8 mg, 22%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,92 (1H, t, J 5,6 Hz); 8,59 (1H, s); 7,88 (2H, d, J 8,1 Hz); 7,82 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,75 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,52 (4H, d, J 4,2 Hz); 7,44 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,68 (2H, ddd, J 21,2, 15,3, 6,0 Hz); 3,02 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,12 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522 [MH^{+}].
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Ejemplo 7
6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(piridin-3-iletinil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una mezcla de 5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (86,7 mg, 0,15 mmol), yoduro de cobre (I) (3,1 mg, 0,016 mmol), monohidrato de 1,10-fenantrolina (5,9 mg, 0,03 mmol), trifenilfosfina (13,8 mg, 0,05 mmol), carbonato de cesio (70 mg, 0,22 mmol) tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (10 mg, 0,01 mmol), 3-(trimetilsililetinil)piridina (38,1 mg, 0,22 mmol) en tolueno (15 ml) fue calentada a 100ºC en argón durante 48 h. La mezcla de reacción fue enfriada y dividida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue primero purificado por HPLC preparativa en una columna de cromasilo y luego por cromatografía flash eluyendo con DCM/metanol (10:0,25) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (29,7 mg, 36%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,81 (1H, t, J 5,5 Hz); 8,76 (2H, d, J 11,3 Hz); 8,60 (1H, d, J 4,7 Hz); 7,94 - 7,83 (3H, m); 7,83 - 7,75 (2H, m); 7,57 - 7,50 (3H, m); 7,47 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,33 (1H, dd, J 7,7, 5,0 Hz); 4,70 (2H, t, J 5,4 Hz); 3,03 (3H, s); 2,35 (3H, s).
APCI-MS m/z: 566 [MH^{+}].
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Ejemplo 8
6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(2-piridin-3-iletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una suspensión de 6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(piridin-3-iletinil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (20 mg, 0,035 mmol), 5% paladio sobre carbón (10 mg) en etanol (5 ml) y acetato de etilo (5 ml) fue agitada fuertemente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 48 h. La mezcla fue filtrada a través de Celite, el filtrado fue evaporado hasta sequedad y el residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (11 mg, 55%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,96 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,45 (1H, d, J 1,8 Hz); 8,40 (1H, dd, J 4,8, 1,5 Hz); 8,29 (1H, s); 7,91 - 7,75 (5H, m); 7,72 - 7,60 (2H, m); 7,52 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,34 - 7,27 (1H, m); 4,56 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,16 (3H, s); 2,88 (4H, s); 1,87 (3H, s).
APCI-MS m/z: 570 [MH^{+}].
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Ejemplo 9
6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-5-vinil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una mezcla de 5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (53 mg, 0,09 mmol), tributil(vinil)estaño (51 mg, 0,16 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (6,9 mg, 0,006 mmol) en tolueno (10 ml) fue calentada a 100ºC en argón durante 12 h. Después de enfriar, el disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 41%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,98 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,85 (1H, s); 7,87 (2H, dt, J 8,5,1,9 Hz); 7,83 - 7,69 (2H, m); 7,54 - 7,47 (3H, m); 7,42 (1H, d, J 7,7 Hz); 6,69 (1H, dd, J 17,2, 11,0 Hz); 5,73 (1H, d, J 17,2 Hz); 5,40 (1H, d, J 11,2 Hz); 4,67 (2H, dd, J 5,9, 3,7 Hz); 3,01 (3H, s); 2,10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 491 [MH^{+}].
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Ejemplo 10
2-Metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
En un autoclave de acero inoxidable (100 ml) fueron colocados 5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (108,1 mg, 0,18 mmol), acetato de paladio(II) (3,8 mg, 0,02 mmol), trifenilfosfina (10,3 mg, 0,04 mmol), trietilamina (2 ml, 14,4 mmol) y etanol (6 ml). La mezcla de reacción fue agitada magnéticamente a 100ºC bajo una presión de monóxido de carbono de 4 atmósferas (405 kPa) toda la noche. Después de enfriar, el disolvente fue retirado por evaporación y el residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (77,6 mg, 79%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,73 (1H, t, J 5,9 Hz); 9,20 (1H, s); 7,90 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,85 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,78 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,50 (1H, s); 7,42 (1H, d, J 8,0 Hz); 4,69 (2H, t, J 5,9 Hz); 4,38 (2H, q, J 7,2 Hz); 3,03 (3H, s); 2,50 (3H, s); 1,42 (3H, t, J 7,2 Hz).
APCI-MS m/z: 537 [MH^{+}].
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Ejemplo 11
Ácido 5-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico
A una solución de 2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (0,70 g, 1,30 mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml) fue añadida NaOH 1M (2 ml, 2 mmol), y la mezcla fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente, monitorizando el progreso de la reacción por LC-MS. Fue observada una conversión del 20%, y fue añadida otra porción de NaOH 1M (1 ml, 1 mmol), y la reacción fue dejada proseguir durante otra 1 h. Este procedimiento fue repetido hasta que fue observada la conversión completa del éster (normalmente 3-4 horas). El resultado de la reacción es dos compuestos con la misma masa, en una proporción 95:5. El principal producto es el compuesto del subtítulo, y el otro es un regioisómero. La mezcla de reacción fue evaporada para eliminar THF, y la solución acuosa residual fue acidificada y extraída con EtOAc. La fase orgánica fue recogida y secada sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y evaporación dio un producto bruto 0,60 g (90%) como un sólido amarillento, que puede usarse después sin purificación. Una porción fue purificada por HPLC prepara-
tiva.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,90 (1H, t, J 6,2 Hz); 9,31 (1H, s); 7, 9 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,84 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,77 (1H, t, J 8,0 Hz); 7,51 (2H, d, J 8,5 Hz); 4,5 (1H, s); 7,41 (1H, d, J 8,0 Hz); 4,92 (1H, s ancho); 4,78-4,63 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,53 (3H, s).
APCI-MS m/z: 509,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 12
5-Dimetilamida 3-(4-metanosulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico
A ácido 5-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), fue añadido SOCl_{2} (3 ml), y el matraz fue sellado y agitado magnéticamente durante 2 h. La mezcla bruta fue evaporada in vacuo dando el intermedio ácido clorhídrico como un sólido amarillo. El sólido fue disuelto en 1,4-dioxano (5 ml, secado sobre tamices moleculares) y fue añadida rápidamente dimetilamina (solución acuosa al 40%, 0,5 ml). La mezcla fue agitada durante 5 minutos, y la LC-MS mostró la formación completa del compuesto del título. La mezcla fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por HPLC preparativa, dando 0,008 g (76%) del compuesto del título como un sólido blanco después de la liofilización de las fracciones
puras.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,86 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,73 (1H, s); 7,89 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,84 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,77 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,51 (1H, s); 7,43 (1H, d, J 7,9 Hz); 6,16 (1H, s ancho); 4,75-4,63 (2H, m); 3,03 (3H, s); 3,02 (3H, d, J 4,3 Hz); 2,33 (3H, s).
APCI-MS m/z: 536,2 [MH^{+}].
Usando el método general del Ejemplo 12, fueron preparados los compuestos de los ejemplos 13 a 20 y 22 a 25.
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Ejemplo 13
5-Amida 3-(4-metanosulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,82 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,80 (1H, s); 7,78 (2H, d, J 8,8 Hz); 7,84 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,76 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 (2H, d, J 8,9 Hz); 7,50 (1H, s); 7,42 (1H, d, J 7,8 Hz); 6,15 (1H, s ancho); 5,75 (1H, s ancho); 4,73-4,61 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,36 (3H, s).
APCI-MS m/z: 508,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 14
3-(4-Metanosulfonil-bencilamida) 5-metilamida del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,90 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,54 (1H, s); 7,90 (2H, d, J 8,1 Hz); 7,84 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,77 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,53 (1H, s); 7,52 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,45 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,74-4,62 (2H, m); 3,15 (3H, s); 3,07 (3H, s); 3,02 (3H, s); 2,11 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522,3 [MH^{+}].
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Ejemplo 15
5-[(2-Hidroxi-etil)-metil-amida] 3-(4-metanosulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico
APCI-MS m/z: 566,2 [MH^{+}]. Tiempo de retención 1,82 minutos.
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Ejemplo 16
3-(4-Metanosulfonil-bencilamida) 5-(metil-propil-amida) del ácido 6-metil-2-oxo-l-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,94-9,84 (1H, m); 8,50 (1H, s); 7,88 (2H, d, J 8,6 Hz); 7,83 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,76 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (1H, s); 7,52 (2H, d, J 8,1 Hz); 7,44 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,74-4,62 (2H, m); 3,52 (1,1H, t, J 7,5 Hz, parte de sistema rotamérico, rotámero 1); 3,29 (0,9H, t, J 7,5 Hz, parte de sistema rotamérico, rotámero 2); 3,10 (1,4H, s, parte de sistema rotamérico, rotámero 2); 3,02 (1,6H, s, parte de sistema rotamérico, rotámero 1); 3,02 (3H, s); 2,08 (3H, s); 1,75-1,60 (2H, m); 0,99 (1,6H, t, J 7,5 Hz, parte de sistema rotamérico, rotámero 1); 0,88 (1,4H, t, J 7,5 Hz, parte de sistema rotamérico, rotámero 2).
APCI-MS m/z: 564,3 [MH^{+}].
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Ejemplo 17
3-(4-Metanosulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-5-(pirrolidina-1-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,87 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,59 (1H, s); 7,88 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,82 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,75 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,54-7,48 (3H, m); 7,44 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,73-4,61 (2H, m); 3,66 (2H, t, J 6,7 Hz); 3,46-3,39 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,14 (3H, m); 2,06-1,95 (4H, m).
APCI-MS m/z: 562,5 [MH^{+}].
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Ejemplo 18
Sal del ácido trifluoroacético de la 5-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amida] 3-(4-metanosulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,88 (1H, t, J 6,1 Hz); 9,40 (1H, s ancho); 8,43 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,90 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,83-7,76 (2H, m); 7,53 (2H, d, J 8,2 Hz); 4,58 (2H, d, J 5,9 Hz); 4,05-3,70 (2H, m); 3,43-3,31 (2H, m); 3,16 (3H, s); 2,96 (3H, s); 2,89 (3H, s); 2,88 (3H, s); 1,92 (3H, s).
APCI-MS m/z: 593,3 [MH^{+}].
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Ejemplo 19
3-(4-Metanosulfonil-bencilamida) del ácido 5-((2R)-2-Hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,88 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,59 (1H, d, J 3,3 Hz); 7,89 (2H, d, J 8,8 Hz); 7,84 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,77 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,51 (2H, d, J 8,6 Hz); 7,51 (1H, s); 7,44 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,70-4,65 (2H, m); 4,44-4,35 (1H, m); 3,91-3,84 (1H, m); 3,74 (1H, p, J 5,7 Hz); 3,55-3,44 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,27-2,17 (1H, m); 2,15 (3H, s); 2,12-1,83 (3H, m); 1,82-1,71 (1H, m).
APCI-MS m/z: 592,4 [MH^{+}].
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Ejemplo 20
3-(4-Metanosulfonil-bencilamida) del ácido 5-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,96-9,89 (1H, m); 8,63-8,56 (1H, m); 7,88 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,83 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,76 (1H, t, J 7,6 Hz); 7,52 (1H, s); 7,51 (2H, d, J 8,0 Hz); 7,44 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,67 (2H, d, J 5,7 Hz); 4,65-4,53 (1H, m); 3,92-3,38 (4H, m); 3,02 (3H, s); 2,19-2,01 (2H, m); 2,14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 578,3 [MH^{+}]. Tiempo de retención 1,95 minutos.
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Ejemplo 21
N^{3}-[(1,1-Dioxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)metil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
En un autoclave de acero inoxidable (100 ml) fueron colocados N-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)metil]-5-yodo-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (66,3 mg, 0,11 mmol), acetato de paladio(II) (14,0 mg, 62,4 \mumol), trifenilfosfina (25,1 mg, 95,7 \mumol), dimetilamina (1,2 g, 27,8 mmol) y etanol (10 ml). El matraz de reacción fue enfriado a -50ºC, fue desgasificado por tratamiento combinado de vacío/monóxido de carbono, presurizado a 4 atmósferas con (405 kPa) monóxido de carbono, y luego calentado a 100ºC durante 6 h. Después de enfriar, la solución fue evaporada y el residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (11 mg, 18%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,85 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,53 (1H, s); 7,84 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,77 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,68 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,52 (1H, s); 7,44 (2H, t, J 8,6 Hz); 7,35 (1H, s); 4,65 (2H, dd, J 5,8, 4,1 Hz); 3,49 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,36 (2H, t, J 6,9 Hz); 3,15 (3H, s); 3,07 (3H, s); 2,11 (3H, s).
APCI-MS m/z: 548 [MH^{+}].
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Ejemplo 22
4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-(N^{1}-acetil-hidrazinocarbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,26 (1H, s); 9,95 (1H, s); 9,79 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,50 (1H, s); 7,93 (1H, s); 7,93-7,90 (1H, m); 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,82 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,74 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,55 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,2 Hz); 3,17 (3H, s); 2,18 (3H, s); 1,91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 565,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 23
4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-[N^{1}-(2-ciano-acetil)-hidrazinocarbonil]-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (1H, s); 10,42 (1H, s); 9,78 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,51 (1H, s); 7,94 (1H, s); 7,92 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,82 (1H, d, J 7,6 Hz); 7,75 (1H, d, J 7,6 Hz); 7,55 (2H, d, J 8,2 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,82 (2H, s); 3,17 (3H, s); 2,18 (3H, s).
APCI-MS m/z: 590,1 [MH^{+}].
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Ejemplo 24
5-{[2-(Aminocarbonotioil)hidrazino]carbonil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil) bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,31 (1H, s); 9,80 (1H, t, J 6,2 Hz); 9,32 (1H, s); 8,70 (1H, s); 7,92 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,91 (1H, s ancho); 7,90 (1H, s ancho); 7,86 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,83 (1H, d, J 8,3); 7,76 (1H, s ancho); 7,70 (1H, d, J 7,6 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,1 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,17 (3H, s); 2,14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 582,1 [MH^{+}].
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Ejemplo 25
4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico
APCI-MS m/z: 523,2 [MH^{+}]. Tiempo de retención 1,72 minutos.
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Ejemplo 26
5-({[2-[(Etilamino)carbonil]hidrazino}carbonil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil) bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A la 4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,030 g, 0,057 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) fue añadido isocianato de etilo (0,016 g, 0,23 mmol), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla fue evaporada y el residuo fue purificado en HPLC preparativa dando 0,015 g (44%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,96-9,87 (1H, m); 8,82 (1H, s); 7,88 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,84 (2H, d, J 7,9 Hz); 7,83-7,80 (1H, m); 7,77 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (1H, s); 7,47 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,47-7,41 (1H, m); 4,70-4,55 (2H, m); 3,23 (2H, q, J 6,9 Hz); 3,01 (3H, s); 2,31 (3H, s); 1,11 (3H, t, J 7,1 Hz).
APCI-MS m/z: 594,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 27
5({2-[(N,N-Dimetilamino)carbonil]hidrazino}carbonil)-6-metil-N-[4 (metilsulfonil) bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorome- til)nil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A la 4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,030 g, 0,057 mmol) en THF (10 ml) fue añadido cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo (0,0247 g, 0,23 mmol), y la mezcla fue agitada a 50ºC durante 3 h. La mezcla fue evaporada y el residuo fue purificado en HPLC preparativa dando 0,020 g (60%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,92 (1H, s ancho); 9,80 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,50 (1H, s); 8,48 (1H, s); 7,94-7,89 (2H, m); 7,87 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,82 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,73 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,17 (3H, s); 2,85 (6H, s); 2,19 (3H, s).
APCI-MS m/z: 594,1 [MH^{+}].
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Ejemplo 28
4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-(3,3-dimetil-ureido)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico a) 5-(4-Metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil) 1,6-dihidro-piridin-3-carbonilo azida
Al ácido 5-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico (0,055 g, 0,108 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), fueron añadidos trietilamina (0,020 g, 0,2 mmol) y difenilfosforil-azida (0,055 g, 0,2 mmol), el matraz fue sellado, y el contenido fue agitado a temperatura ambiente toda la noche. Los volátiles fueron eliminados in vacuo y el residuo fue purificado en sílice (heptano: EtOAc 2:1 a 1:1 a 1:2) dando 0,012 g (21%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,58 (1H, t, J 5,8 Hz); 9,13 (1H, s); 7,88 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,86-7,82 (1H, m); 7,77 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 (2H, d, J 8,7 Hz,); 7,49 (1H, s); 7,41 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,73-4,61 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,53 (3H, s).
APCI-MS m/z: se descompone.
b) 4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-(3,3-dimetil-ureido)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Una mezcla de 5-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,6-dihidro-piridin-3-carbonil-azida (0,005 g, 0,0094 mmol) y tolueno (5 ml) fue calentada (120ºC) con agitación durante 1 h, y luego fue dejada enfriar. El tolueno fue eliminado in vacuo y el residuo fue disuelto en acetonitrilo (5 ml), fue añadida rápidamente dimetilamina (0,5 ml, 40% en agua), y la mezcla resultante fue agitada durante 5 minutos. La evaporación de los volátiles y la purificación por HPLC preparativa dio 0,005 g (97%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,98 (1H, t, J 5,4 Hz); 8,47 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,6 Hz); 7,80 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,73 (1H, t, J 8,0 Hz); 7,53 (1H, s); 7,50 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,46 (1H, d, J 8,0 Hz); 6,08 (1H, s ancho); 4,73-4,60 (2H, m); 3,05 (6H, s); 3,02 (3H, s); 2,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551,2 [MH^{+}].
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Siguiendo el método general del Ejemplo 28, los compuestos de los ejemplos 29 y 30 fueron preparados:
Ejemplo 29
4-Metanosulfonilamida del ácido 6-metil-5-(3-metil-ureido)-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,13 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,45 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,1 Hz); 7,81 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,73 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,52 (1H, s); 7,49 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,45 (1H, d, J 7,4 Hz); 6,82 (1H, s ancho); 4,71-4,58 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,80 (3H, s); 2,06 (3H, s).
APCI-MS m/z: 537,1 [MH^{+}].
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Ejemplo 30
4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-5-ureido-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,96 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,34 (1H, s); 7,90-7,85 (2H, m); 7,85 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,84-7,79 (2H, m); 7,69 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,2 Hz); 5,94 (2H, s); 4,58 (2H, d, J 6,2 Hz); 3,15 (3H, s); 1,89 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523,1 [MH^{+}].
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Ejemplo 31
4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-amino-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
A una solución del ácido 5-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico (0,055 g, 0,108 mmol) en terc-butanol (15 ml), fueron añadidas trietilamina (0,020 g, 0,2 mmol) y difenilfosforil-azida (0,055 g, 0,2 mmol), el matraz fue equipado con un condensador de reflujo, y la mezcla fue calentada con agitación a 100ºC toda la noche. La LC-MS mostró una mezcla compleja de productos, donde uno fue identificado por masas que era el compuesto del título. El compuesto fue aislado por HPLC preparativa, y las fracciones puras fueron liofilizadas, para dar 0,006 g (12%) de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,28 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,22 (1H, s); 7,86 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,85 (1H, s); 7,80 (1H, s); 7,78 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,64 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,4 Hz); 4,64 (2H, s); 4,57 (2H, d, J 6,2 Hz); 3,17 (3H, s); 1,84 (3H, s).
APCI-MS m/z: 480,1 [MH^{+}].
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Ejemplo 32
6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-propionil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una solución de 5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (1500 mg, 2,5 mmol), bis[1,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio (230 mg, 0,25 mmol), trietilamina (7,5 ml, 54 mmol) y etilpropenil-éter (900 \mul, 7,5 mmol) en DMF (45 ml) fueron calentados a 100ºC toda la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción fue vertida a agua y fue extraída con acetato de etilo. Los extractos fueron separados y evaporados bajo presión reducida. El producto bruto fue disuelto en DMF (25 ml) y HCl 2M (25 ml) y luego fue agitado durante 1,5 h. La mezcla de reacción fue entonces vertida en NaHCO_{3} acuoso y extraída con acetato de etilo. Los extractos fueron evaporados bajo presión reducida y el residuo fue sometido a cromatografía en sílice usando acetato de etilo/heptano (2/1, 4/1, 10/1) como eluyente. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar 1,3 g (>99%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,76 (1H, t); 9,06 (1H, s); 7,89 (2H, d); 7,84 (1H, d); 7,76 (1H, t); 7,52 (2H, d); 7,49 (1H, s); 7,40 (1H, d); 4,68 (2H, m); 3,02 (3H, s); 3,00 (2H, q); 2,39 (3H, s); 1,22 (3H, t).
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Ejemplo 33
5-Formil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
El compuesto del título fue preparado usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 44.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,06 (1H, s); 9,57 (1H, t, J 5,9 Hz); 9,06 (1H, s); 7,89 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,86 (1H, s); 7,79 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (3H, d, J 8,2 Hz); 7,43 (1H, d, J 8,2 Hz); 4,69 (2H, m); 3,04 (3H, s); 2,52 (3H, s).
APCI-MS m/z: 493,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 34
6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(3-oxobutil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
En un matraz tipo Schlenk equipado con una barilla de agitación magnética fueron colocados 5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (564,3 mg, 0,96 mmol), bis[1.2-bis(difenilfosfino)etano]-paladio (0) (19,9 mg, 0,02 mmol), 3-buten-2-ol (499 mg, 6,9 mmol), trietilamina (1,2 ml, 8,6 mmol) y DMF (6 ml). El matraz fue purgado con argón, fue sellado y calentado a 105ºC toda la noche. La mezcla de reacción fue enfriada y dividida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (255 mg, 50%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,05 (1H, t, J 5,8 Hz); 8,49 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,80 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,73 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,48 (1H, s); 7,41 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,69 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,81 (4H, s); 2,20 (3H, s); 2,10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 535,1 [MH^{+}].
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Ejemplo 35
5-Acetil-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida a) N-[4-(Isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A una mezcla del ácido 6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (16,27 g, 54,5 mmol) en DCM fue añadido cloruro de tionilo (12 ml, 165 mmol) en argón. El color de la mezcla de reacción se volvió negro. Después de 50 minutos de agitación a temperatura ambiente, el disolvente fue eliminado por evaporación. Las últimas trazas de cloruro de tionilo fueron eliminadas por evaporación azeotrópica con tolueno. A una solución enfriada en hielo del residuo en DCM, fue añadida gota a gota una mezcla de 1-[4-(isopropilsulfonil)fenil] metanamina (11,8 g, 55,4 mmol) y trietilamina (30 ml, 215 mmol) en DCM bajo agitación vigorosa. Después de la adición, la suspensión oscura fue dejada calentarse a temperatura ambiente. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y el residuo fue dividido entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada in vacuo, dando un aceite oscuro que cristalizó en reposo. El sólido fue triturado con acetato de etilo, filtrado, lavado con acetato de etilo, éter, heptano, y fue secado bajo el vacío para dar el compuesto del título como un polvo amarillo claro (15,3 g). Los filtrados fueron recogidos, concentrados y después fueron purificados por cromatografía flash en sílice, eluyendo con un gradiente de terc-butil-metil-éter a metanol al 5% en terc-butil-metil-éter para proporcionar 8,78 g adicionales del producto bruto. Los sólidos fueron combinados para dar (24,1 g, 89%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,96 (1H, t, J 5,5 Hz); 8,57 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,78 (3H, t, J 4,1 Hz); 7,72 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 - 7,45 (3H, m); 7,43 (1H, d, J 7,7 Hz); 6,46 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,67 (2H, ddd, J 22,0 15,7 6,2 Hz); 3,13 (1H, septeto, J 9,8 Hz); 2,07 (3H, s); 1,26 (6H, d, J 6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 493,2 [MH^{+}].
b) 5-yodo-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A una solución agitada de N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (23,98 g, 48,73 mmol) y TFA (90 ml) en DCM (90 ml) fue añadida N-yodosuccinimida (11,03 g, 49,14 mmol). Después de 2 h la reacción fue completada y el disolvente fue eliminado por evaporación. Al residuo fue añadido acetato de etilo (100 ml) y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio acuoso (60 ml) bajo agitación. El sólido amarillo fue recogido por filtración con succión, fue lavado con agua, secado al aire durante 30 min, lavado de nuevo con dietil-éter, heptano y secado al vacío para dar el compuesto del título como un polvo amarillo claro (29,67 g, 98%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,83 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,90 (1H, s); 7,83 - 7,76 (3H, m); 7,73 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,47 (3H, d, J 8,0 Hz); 7,39 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,66 (2H, ddd, J 22,3, 15,8 y 6,3 Hz); 3,13 (1H, septete, J 9,0 Hz); 2,29 (3H, s); 1,26 (6H, d, J 6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 619,1 [MH^{+}].
c) 5-Acetil-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una mezcla de 5-yodo-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (3,55 g, 5,7 mmol), bis[1.2-bis(difenilfosfino)etano]-paladio (0) (24,5 mg, 0,03 mmol), n-butil-vinil-éter (1,16 g, 11,6 mmol), trietilamina (4 ml, 28,7 mmol) en DMF (14 ml) fue agitada a 100ºC en argón durante 19 h. La mezcla de reacción fue enfriada y concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en metanol (20 ml) y fue añadido ácido clorhídrico 2M (2 ml). Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente la mezcla fue dividida entre acetato de etilo/agua y fue basificada con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 50 ml) y DCM (1 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía flash en sílice eluyendo con terc-butil-metil-éter/metanol (10:0,2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2,5 g, 82%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,71 (1H, t, J 5,7 Hz); 9,05 (1H, s); 7,85 - 7,78 (3H, m); 7,75 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 - 7,44 (3H, m); 7,39 (1H, d, J 8,2 Hz); 4,68 (2H, ddd, J 22,4, 15,8 y 6,2 Hz); 3,14 (1H, septete, J 7,7 Hz); 2,63 (3H, s); 2,40 (3H, s); 1,26 (6H, d, J 6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 535,2 [MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 36 a 38 fueron preparados usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 4.
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Ejemplo 36
4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-acetil-1-(3-ciano-fenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,67 (1H, t, J5,7 Hz); 9,07 (1H, s); 7,90-7,86 (3H, m); 7,76 (1H, t, J=7,9 Hz); 7,53-7,45 (4H, m); 4,74-4,64 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,65 (3H, s); 2,42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 464 [MH^{+}].
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Ejemplo 37
4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-acetil-1-(3-cloro-fenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,77 (1H, t, J 5,8 Hz); 9,04 (1H, s); 7,89 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,56-7,51 (4H, m); 7,22 (1H, s); 7,10-7,08 (1H, m); 4,69 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,02 (3H, s); 2,64 (3H, s); 2,44 (3H, s).
APCI-MS m/z: 473 [MH^{+}].
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Ejemplo 38
4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-acetil-6-metil-2-oxo-1-m-tolil-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,89 (1H, t, J 5,5 Hz); 9,04 (1H, s); 7,88 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,53-7,47 (3H, m); 7,37-7,35 (1H, m); 6,98-6,96 (2H, m); 4,68 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,02 (3H, s); 2,64 (3H, s); 2,44 (3H, s), 2,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 453 [MH^{+}].
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Ejemplo 39
5-(1-Hidroxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una mezcla de 5-acetil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 4, 180 mg, 0,35 mmol) y tri-sec-butóxido de aluminio (0,2 mg, 0,79 mmol) en isopropanol anhidro (30 ml) fue agitada a 85ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 48 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, fue añadida agua (0,2 ml) y la mezcla fue entonces concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (134 mg, 74%).
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,01 (1H, t, J 5,7 Hz); 8,84 (1H, d, J 1,9 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,74 (1H, t, J 8,0 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,50 (1H, s); 7,42 (1H, d, J 7,9 Hz); 5,03 (1H, dd, J 10,9 1,6 Hz); 4,67 (2H, q, J 6,3 Hz); 3,02 (3H, s); 2,12 (3H, s); 1,91 (1H, t, J 3,9 Hz); 1,58 (3H, dd, J 6,4 2,6 Hz).
APCI-MS m/z: 509,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 40
5-(1-Azidoetil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A una solución de 5-(1-hidroxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (29,1 mg, 0,06 mmol) en DCM (1,5 ml) fue añadido cloruro de tionilo (0,15 ml, 2,1 mmol) bajo una atmósfera de argón. Después de 40 minutos de agitación a temperatura ambiente, el disolvente fue eliminado in vacuo. Las últimas trazas de cloruro de tionilo fueron eliminadas por evaporación azeotrópica con tolueno. El residuo fue disuelto en DMF anhidro (1 ml) y fue añadida azida de sodio (20 mg, 0,3 mmol). Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue diluida con agua y purificada por HPLC preparativa dando el compuesto del título como un sólido blanco (11,5 mg, 37%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,94 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,73 (1H, d, J 2,0 Hz); 7,88 (2H, dt, J 8,4 1,9 Hz); 7,83 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,76 (1H, td, J 7,9 3,5 Hz); 7,55 - 7,48 (3H, m); 7,43 (1H, t, J 14,1 Hz); 4,81 - 4,59 (3H, m); 3,02 (3H, s); 2,13 (3H, s); 1,63 (3H, dd, J 6,9 1,6 Hz).
APCI-MS m/z: 534,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 41
6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-5-(1-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A una solución de 5-(1-hidroxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (15 mg, 0,03 mmol) en DCM (2 ml) fue añadido cloruro de tionilo (0,5 ml, 6,9 mmol) bajo una atmósfera de argón. Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, el disolvente fue eliminado in vacuo. Las últimas trazas de cloruro de tionilo fueron eliminadas por evaporación azeotrópica con tolueno. El residuo fue disuelto en DMF anhidro (1 ml) y fue añadida morfolina (0,3 ml, 3,4 mmol). Después de 35 minutos de agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue diluida con agua y después fue purificada por HPLC preparativa dando el compuesto del título como un sólido blanco (4,3 mg, 25%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,05 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,78 (1H, d, J 1,0 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,74 (1H, t, J 8,0 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,1 Hz); 7,50 (1H, s); 7,43 (1H, t, J 7,3 Hz); 4,67 (2H, td, J 24,2 5,9 Hz); 3,70 (4H, dd, J 20,6 11,4 Hz); 3,48 (1H, m); 3,02 (3H, s); 2,53 (2H, s); 2,43 (2H, m); 2,12 (3H, s); 1,36 (3H, dd, J 6,6 1,3 Hz).
APCI-MS m/z: 578,3 [MH^{+}].
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Ejemplo 42
5-(1-Hidroxipropil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
El compuesto del título fue preparado usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 39.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,01 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,79 (1H, d, J 1,7 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81 (2H, d, J 7,9 Hz); 7,74 (2H, t, J 7,8 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,49 (1H, s,); 7,42 (1H, d, J = 7,5 Hz); 4,77 - 4,59 (3H, m); 3,01 (3H, s); 2,10 (3H, s); 2,00 (1H, t, J = 4,5 Hz); 1,98 - 1,74 (2H, m); 1,01 (3H, td, J 7,4 2,5 Hz).
APCI-MS m/z: 523,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
5-(1-Hidroxietil)-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
El compuesto del título fue preparado usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 39.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,02 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,85 (1H, d, J 1,7 Hz); 7,81 (3H, d, J 30,8 Hz); 7,74 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,50 (3H, d, J 19,2 Hz); 7,43 (1H, d, J 7,6 Hz); 5,03 (1H, t, J 5,4 Hz); 4,69 (2H, dd, J 29,1 9,7 Hz); 3,15 (1H, quintete, J 6,8 Hz); 2,12 (3H, s); 1,98 (1H, t, J 4,4 Hz); 1,58 (3H, dd, J 6,4 2,2 Hz); 1,28 (6H, d, J 6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 578,3 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
N-[4-(Ciclopropilsulfonil)bencil]-5-formil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Fueron añadidos N-[4-(ciclopropilsulfonil)bencil]-5-yodo-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida [2,6 g, 4,2 mmol; preparada por un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 35 (b)], tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (81,9 mg, 0,09 mmol), trifenilfosfina (263,8 mg, 1,0 mmol) y tolueno (28 ml) a un matraz de fondo redondo con una entrada de 100 ml. El matraz fue ajustado con un embudo de goteo de 30 ml con ecualizador de presión que contiene hidruro de tributil-estaño (2,3 g, 7,8 mmol) y tolueno (20 ml). El sistema fue rellenado a fondo con monóxido de carbono por evacuación repetida y relleno y luego fue presurizado a 2,5 atmósferas (253 kPa) de monóxido de carbono y calentado a 95ºC con agitación vigorosa. La solución de hidruro de tributil-estaño fue añadida gota a gota en un periodo de 3 h. Después de que la adición fuera completa, la mezcla de reacción fue dejada alcanzar la temperatura ambiente y luego fue sacado el monóxido de carbono con argón. El disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash en sílice, eluyendo con terc-butil-metil-éter/metanol (10:0,2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,6 g, 73%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,06 (1H, s); 9,56 (1H, t, J 5,8 Hz); 9,06 (1H, s); 7,89 - 7,78 (4H, m); 7,54 - 7,47 (3H, m); 7,44 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,68 (2H, ddd, J 21,5 15,4 6,2 Hz); 2,51 (3H, s); 2,42 (1H, m); 1,33 (2H, m); 1,01 (2H, m).
APCI-MS m/z: 519,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
5-[(E)-(Metoxiimino)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una mezcla de 5-formil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 33,14,7 mg, 0,03 mmol), O-metilhidrocloruro de hidroxilamina (17,2 mg, 0,21 mmol), acetato de potasio (42,7 mg, 0,44 mmol) y agua (0,1 ml) en etanol (1,5 ml) fue calentada a 60ºC durante 2 h. La mezcla de reacción fue enfriada, concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6,2 mg, 39%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,80 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,76 (1H, s); 8,44 (1H, s); 7,95 - 7,79 (5H, m); 7,74 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,90 (3H, s); 3,17 (3H, s); 2,10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
5-(Hidroximetil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
El compuesto del título fue preparado usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 39.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,98 (1H, t, J 28,4 Hz); 8,66 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,82 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,75 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 (3H, d, J 8,4 Hz); 7,43 (1H, d, J 8,1 Hz); 4,67 (4H, m); 3,02 (3H, s); 2,16 (3H, s); 2,01 (1H, t, J 5,3 Hz).
APCI-MS m/z: 495,1 [MH^{+}].
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 47
5-[(Dimetilamino)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida a) 5-(Clorometil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
5-(Hidroximetil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 46, 990 mg, 2,0 mmol) fue tratada con cloruro de tionilo (476 mg, 4,0 mmol) para dar el compuesto del título (1,0 g, 97%).
APCI-MS m/z: 513,2 [MH^{+}].
b) 5-[(Dimetilamino)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una solución de 5-(clorometil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (5 mg, 0,097 mmol) y dimetilamina en etanol (0,5 ml, 33%) fue calentada en un microondas durante 10 minutos a 50ºC. La mezcla fue entonces purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4 mg, 79%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,96 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,34 (1H, s); 7,90 - 7,85 (4H, m); 7,80 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,70 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,2 Hz); 3,57 (2H, s); 3,17 (3H, s,); 2,18 (6H, s); 2,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
6-Metil-5-[(metilamino)metil]-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
El compuesto del título fue preparado usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 47.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,97 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,43 (1H, s); 7,94 - 7,85 (4H, m); 7,81 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,67 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,2 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,57 (2H, s); 3,17 (3H, s); 2,30 (3H, s); 2,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 508,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-5-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una solución de 5-(clorometil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 47, 8 mg, 0,016 mmol) y morfolina (5,5 mg, 0,062 mmol) en DMF (1 ml) fue calentada en un horno microondas durante 10 minutos a 50ºC. La mezcla fue entonces purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4 mg, 45%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,03 (1H, t,); 8,56 (1H, s,); 7,87 (2H, d, J=8,2 Hz); 7,81 (1H, d, J=7,8 Hz); 7,75 (2H, t, J=7,9 Hz); 7,52 (3H, d, J=8,2 Hz); 4,67 (2H, m); 3,72 (4H, m); 3,37 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,50 (3H, s); 2,13 (2H, m); 1,57 (2H, s).
APCI-MS m/z: 564,2 [MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 50 a 59 fueron preparados usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 49.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
5-{[(2-Furilmetil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,64 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,12 (1H, s); 7,58 - 7,47 (5H, m); 7,35 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,24 - 7,20 (3H, m); 6,07 (1H, dd, J 3,1, 1,8 Hz); 5,95 (1H, d, J 3,0 Hz); 4,26 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,40 (2H, s); 3,29 (2H, s); 2,85 (3H, s); 1,66 (3H, s).
APCI-MS m/z: 574,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
5-[(Ciclopropilamino)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,97 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,43 (1H, s); 7,90 - 7,84 (4H, m); 7,81 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,66 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,65 (2H, s); 3,17 (3H, s); 2,11 - 2,07 (1H, m); 2,02 (3H, s); 0,38 - 0,35 (2H, m,); 0,26 - 0,23 (2H, m).
APCI-MS m/z: 534,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
5-{[(2-Hidroxipropil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,97 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,45 (1H, s); 7,90 - 7,85 (4H, m); 7,81 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,68 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,4 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz); 4,49 (1H, d, J 4,4 Hz); 3,72 - 3,68 (1H, m,); 3,63 (2H, s); 3,17 (3H, s); 2,49 - 2,46 (2H, m); 2,02 (3H, s); 1,05 (3H, d, J 6,2 Hz).
APCI-MS m/z: 552,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
5-[(Ciclopentilamino)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,97 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,45 (1H, s); 7,90 - 7,85 (4H, m); 7,81 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,67 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,57 (2H, s); 3,17 (3H, s); 3,05 (1H, t, J 6,1 Hz); 2,02 (3H, s); 1,77 - 1,70 (2H, m); 1,64 - 1,60 (2H, m); 1,49 - 1,45 (2H, m); 1,39 - 1,33 (2H, m).
APCI-MS m/z: 562,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
5-{[(2-Hidroxietil)(metil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,97 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,36 (1H, s); 7,89 - 7,85 (4H, m); 7,80 (1H, t, J 8,2 Hz); 7,69 (1H, d, J 8,4 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz); 4,41 (1H, t, J 5,2 Hz); 3,52 (2H, q, J 5,9 Hz); 3,46 (2H, d, J 30,9 Hz); 3,17 (3H, s); 2,47 (2H, d); 2,18 (3H, s); 2,03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 552,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,97 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,37 (1H, s); 7,90 - 7,85 (4H, m); 7,80 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,70 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,4 Hz); 4,57 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,51 (2H, s); 3,17 (3H, s); 2,47 - 2,44 (4H, m); 2,03 (3H, s); 1,70 (4H, m).
APCI-MS m/z: 548,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
5-{[Metoxi(metil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,94 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,39 (1H, s); 7,90 - 7,85 (4H, m); 7,81 (1H, t, J 8,1 Hz); 7,69 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,4 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,72 (2H, s); 3,17 (3H, s); 2,58 (3H, s,); 2,04 (3H, s).
APCI-MS m/z: 538,2 [MH^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
5-{[(Cianometil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,78 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,25 (1H, s); 7,74 - 7,64 (5H, m); 7,51 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,37 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,42 (2H, d, J 5,7 Hz); 3,53 (2H, d, J 5,7 Hz); 3,48 (2H, d, J 7,1 Hz); 3,01 (3H, s); 1,87 (3H, s).
APCI-MS m/z: 533,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58
5-{[(Ciclopropilmetil)amino]metil}-6-metil-N-[4-metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,98 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,46 (1H, s); 7,88 (4H, dd, J 10,5, 8,5 Hz); 7,81 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,68 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,62 (2H, s); 3,17 (3H, s); 2,42 (2H, d, J 6,7 Hz); 2,02 (3H, s); 0,91 (1H, s); 0,43 - 0,38 (2H, m); 0,14 - 0,10 (2H, m).
APCI-MS m/z: 548,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59
5-[(3-Hidroxipirrolidin-1-il)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,97 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,37 (1H, s); 7,90 - 7,85 (4H, m); 7,80 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,70 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,71 (1H, d, J 4,2 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,1 Hz); 4,20 (1H, dt, J 9,7, 3,7 Hz); 3,49 (2H, s); 3,17 (3H, s); 2,79 - 2,74 (1H, m); 2,58 (1H, t, J 7,6 Hz); 2,50 - 2,45 (1H, m); 2,35 - 2,32 (1H, m); 2,03 (3H, s); 2,00 - 1,97 (1H, m); 1,57 - 1,53 (1H, m).
APCI-MS m/z: 564,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
5-(2-Hidroxietoxi)-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida a) 5-Hidroxi-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A peróxido de hidrógeno al 35% enfriado en hielo (11,11 g, 114,4 mmol) fue añadido ácido sulfúrico concentrado (8,92 g, 91,0 mmol) y 5-acetil-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 35 (c), 2,2 g, 4,1 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla fue agitada fuertemente y calentada a 45ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y luego fue añadida gota a gota a una mezcla enfriada en hielo de acetato de etilo (100 ml) y solución de carbonato de sodio acuoso saturado bajo agitación. La capa orgánica fue recogida y luego fue extraída la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía flash en sílice eluyendo con terc-butil-metil-éter/metanol (10:0,2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,1 g, 52%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,66 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,97 (1H, s); 8,16 (1H, s); 7,81 (3H, m); 7,74 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,51 (3H, t, J 4,1 Hz); 7,43 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,68 (2H, td, J 9,5 4,5 Hz); 3,16 (1H, quintete, J 6,9 Hz); 2,04 (3H, s); 1,28 (6H, d, J 6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 509,1 [MH^{+}].
b) Acetato de 2-({5-({[4-(isopropilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-2-metil-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-il}oxi)-etilo
Una mezcla de 5-hidroxi-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (1,05 g, 2,06 mmol), 2-bromoacetato de etilo (1,03 g, 6,17 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,94 g, 6,17 mmol) en DMF anhidro (2,5 ml) fue calentada a 80ºC durante 25 min en argón. La mezcla de reacción fue enfriada y dividida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía flash eluyendo con un gradiente de terc-butil-metil-éter a metanol al 2,5% en terc-butil-metil-éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde claro (0,87 g, 71%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,11 (1H, t, J 5,8 Hz); 8,58 (1H, s); 7,79 (3H, d, J 8,4 Hz); 7,73 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,48 (3H, d, J 8,2 Hz); 7,41 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,67 (2H, ddd, J 21,7, 15,6 y 6,1 Hz); 4,38 (2H, dd, J 5,4 4,0 Hz); 4,21 (2H, dd, J 5,2, 3,7 Hz); 3,13 (1H, septete, J 9,0 Hz); 2,10 (3H, s); 2,04 (3H, s); 1,26 (6H, d, J = 6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 595,1 [MH^{+}].
c) 5-(2-Hidroxietoxi)-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una mezcla de acetato de 2-({5-({[4-(isopropilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-2-metil-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-il}oxi)-etilo (0,87 g, 1,46 mmol), metanol (5 ml) y una solución de hidróxido de sodio 2M (0,2 ml, 0,4 mmol) fue agitada a temperatura ambiente durante 20 min. La solución fue acidificada con ácido acético, diluida con agua y purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido verde claro (0,65 g, 82%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,13 (1H, t, J 5,7 Hz); 8,59 (1H, s); 7,79 (3H, d, J 8,4 Hz); 7,73 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 - 7,46 (3H, m); 7,42 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,67 (2H, ddd, J 21,7 15,6 6,1 Hz); 4,12 (2H, t, J 4,5 Hz); 3,96 (2H, septete, J 9,6 Hz); 3,14 (1H, septete, J 9,6 Hz); 2,06 (3H, s); 1,83 (1H, t, J 6,0 Hz); 1,26 (6H, d, J 6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 553,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
Acetato de 2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-ilo
El compuesto del título fue obtenido como un producto secundario durante la síntesis de 5-hidroxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida cuando el último compuesto fue preparado por un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 60 (a).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,93 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,33 (1H, s); 7,96 - 7,80 (4H, m); 7,75 (2H, d, J 8,2 H); 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,2 Hz); 3,17 (3H, s); 2,32 (3H, s); 1,89 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523,3 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
5-Metoxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una solución de 5-hidroxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida(Ejemplo 61, 15 mg, 0,031 mmol) y K_{2}CO_{3} (13,8 mg, 0,1 mmol) en acetona (1 ml) fue calentada a 60ºC. Después de 15 minutos la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, fue añadido yodometano (7 mg, 0,050 mmol), y la mezcla de reacción fue calentada durante 30 minutos más a 60ºC. La mezcla fue entonces purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (14 mg, 90%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,11 (1H, t, J=5,9 Hz); 8,39 (1H, s,); 7,90 - 7,85 (5H, m,); 7,81 (4H, t, J=7,9 Hz); 7,71 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,54 (3H, d, J=8,3 Hz); 4,59 (2H, d, J=6,0 Hz); 3,81 (3H, s,); 3,18 (4H, s,); 1,95 (3H, s,).
APCI-MS m/z: 495,5 [MH^{+}].
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Ejemplo 63
5-(3-Metoxipropoxi)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A una solución de 5-hidroxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 61, 10 mg, 0,02 mmol), yoduro de litio (2,7 mg, 0,02 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7 mg, 0,04 mmol) en DMF (1 ml), fue añadido 1-bromo-3-metoxipropano (6,1 mg, 0,04 mmol), y la mezcla de reacción fue calentada durante 60 minutos a 40ºC. La mezcla fue entonces purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (5 mg, 45%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,58 (1H, s); 10,2 (1H, t); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,80 (1H, d); 7,74 (1H, t,); 7,52 (3H, d, J 8,4 Hz); 7,4 (1H, d); 4,67 (2H, t, J 5,6 Hz); 4,10 (2H, t, J 6,3 Hz); 3,56 (2H, t, J 6,1 Hz); 3,37 (3H, s); 3,02 (3H, s,); 2,05 (3H,s).
APCI-MS m/z: 553,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 64
Metanosulfonato de 2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-ilo
A una solución de 5-hidroxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (5 mg, 0,01 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3 mg, 0,02 mmol) en DCM (1 ml), fue añadido hidrocloruro de 2-cloroetilamina (2,3 mg, 0,02 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada durante 60 minutos a 40ºC. La mezcla fue entonces purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3 mg, 54%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,88 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,83 (1H, s); 7,77 (1H,); 7,55 - 7,50 (3H, m); 7,48 - 7,43 (1H, m,); 4,67 (2H, t, J 6,3 Hz); 3,33 (3H, s); 3,02 (3H, s); 2,15 (3H, s).
APCI-MS m/z: 559,1 [MH^{+}].
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Ejemplo 65
5-Etoxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una mezcla de 5-hidroxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 61, 40,7 mg, 0,08 mmol), yodoetano (0,4 ml, 5,0 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,6 g, 4,1 mmol) en DMF (1,5 ml) fue agitada a 85ºC durante 30 minutos en argón. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con agua y purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (11,5 mg, 26%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,19 (1H, t, J 5,8 Hz); 8,57 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,74 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (3H, d, J 8,4 Hz); 7,43 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,69 (2H, m); 4,09 (2H, q, J 7,0 Hz); 3,01 (3H, s); 2,05 (3H, s); 1,41 (3H, t, J 7,0 Hz).
APCI-MS m/z: 509,0 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
5-(2-Hidroxietoxi)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
El compuesto del título fue obtenido por un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 60.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,15 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,60 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,74 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,52 (3H, d, J 8,3 Hz); 7,43 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,67 (2H, m); 4,13 (2H, t, J 4,5 Hz); 3,98 (2H, q, J 20,3 Hz); 3,02 (3H, s); 2,08 (3H, s); 1,86 (1H, t, J 6,0 Hz).
API-MS m/z: 525,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
Trifluoroacetato de 5-(cianometoxi)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
El compuesto del título fue obtenido usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 65.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,12 (1H, t, J 5,6 Hz); 8,61 (1H, s); 7,89 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,84 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,76 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 (3H, d, J 8,2 Hz); 7,45 (1H, d, J 8,0 Hz); 4,82 (2H, s); 4,69 (2H, ddd, J 21,5 15,4 6,1 Hz); 3,02 (3H, s); 2,14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 520,0 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68
Acetato de 2-({2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-il}oxi)-etilo
El compuesto del título fue obtenido bajo condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 60.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,13 (1H, t, J 5,7 Hz); 8,59 (1H, s); 7,88 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,81 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,75 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (3H, d, J 8,4 Hz); 7,43 (1H, d, J 8,0 Hz); 4,67 (2H, t, J 5,7 Hz); 4,40 (2H, dd, J 5,4 3,9 Hz); 4,22 (2H, dd, J 5,2 3,8 Hz); 3,02 (3H, s); 2,12 (3H, s); 2,05 (3H, s).
APCI-MS m/z: 567,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
5-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetoxi]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida a) ({2-Metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-il}oxi)acetato de terc-butilo
El compuesto del título fue obtenido bajo condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 60.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,15 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,51 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,81 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,74 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 (3H, m); 7,43 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,67 (2H, ddd, J 20,6, 15,2 y 5,8 Hz); 4,57 (2H, s); 3,01 (3H, s); 2,14 (3H, s); 1,51 (9H, s).
APCI-MS m/z: 595,3 [MH^{+}].
b) Ácido ({2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-il}oxi)-acético
A una solución de ({2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-il}oxi)acetato de terc-butilo (103 mg, 0,17 mmol) en THF (3 ml) y metanol (2 ml) fue añadida una solución de hidróxido de sodio 2M acuosa (0,6 ml, 1,2 mmol). Después de agitación durante 1 h, la mezcla de reacción fue acidificada con ácido acético y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (87,7 mg, 95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,48 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,58 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,82 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,75 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 (3H, d, J 23,6 Hz); 7,44 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,78 (2H, s); 4,67 (2H, ddd, J 21,7 15,5 6,1 Hz); 3,02 (3H, s); 2,14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 539,1 [MH^{+}].
c) 5-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetoxi]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una mezcla de ácido ({2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-il}oxi)-acético (87,5 mg, 0,16 mmol) y cloruro de tionilo (0,6 ml, 8,24 mmol) en DCM (5 ml) fue agitada a 35ºC durante 30 minutos bajo una atmósfera de argón. La mezcla fue enfriada y concentrada in vacuo. Las últimas trazas de cloruro de tionilo fueron eliminadas por evaporación azeotrópica con tolueno. El residuo fue disuelto en DCM (4 ml) y fue añadida dimetilamina (0,5 ml). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue concentrada y purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (47,7 mg, 53%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,19 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,48 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,80 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,73 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,51 (3H, d, J 8,1 Hz); 7,44 (1H, d, J 8,3 Hz); 4,81 (2H, s); 4,66 (2H, dd, J 20,7 9,5 Hz); 3,02 (6H, d, J 4,8 Hz); 2,99 (3H, s); 2,16 (3H, s).
APCI-MS m/z: 566,2 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 70
5-(2-Aminoetoxi)-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A una solución de 5-hidroxi-6-metil-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 60 (a), 25 mg, 0,049 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (15 mg, 0,099 mmol) en NMP (1,5 ml), fue añadido hidrocloruro de 2-cloroetilamina (11,5 mg, 0,099 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada en un horno microondas durante 10 minutos a 70ºC. La mezcla fue entonces purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8 mg, 25%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,11 (1H, t, J=6,1 Hz); 8,38 (1H, s,); 7,90 (2H, d, J=7,8 Hz); 7,83 - 7,78 (3H, m,); 7,72 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,54 (2H, d, J=8,3 Hz); 4,61 (2H, d, J=6,2 Hz); 3,93 (2H, t, J=5,6 Hz); 3,42 - 3,31 (2H, m,); 2,86 (2H, t, J=5,6 Hz); 1,97 (3H, s, J=4,6 Hz); 1,14 (3H, s,); 1,12 (3H, s,).
APCI-MS m/z: 552,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 71
5-(Acetilamino)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una mezcla de 6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-5-nitro-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 2, 15,3 mg, 0,03 mmol) y polvo de hierro (20 mg, 0,36 mmol) en ácido acético (1,5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. El polvo de hierro fue separado por filtración y el filtrado fue concentrado in vacuo. Al residuo fueron añadidos anhídrido acético (0,25 ml, 2,6 mmol), DMF (1 ml) y solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada. Después de la agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, fue neutralizada con solución de hidróxido de sodio acuoso y purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3,5 mg, 22%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,94 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,47 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,81 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,74 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,53 (1H, s); 7,50 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,46 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,13 (1H, s); 4,68 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,20 (3H, s); 1,99 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
N-[4-(Isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-5-[3-(metilamino)propoxi]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida. a) 5-(3-Bromopropoxi)-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una solución de 5-hidroxi-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (500 mg, 0,98 mmol), CsCO_{3} (1,28 mg, 3,94 mmol) y 1,3 dibromopropano (795 mg, 3,94 mmol) en DMF (6 ml) fue calentada a 70ºC durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla fue purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 16%).
APCI-MS m/z: 629,2 [MH^{+}].
b)N-[4-(Isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-5-[3-(metilamino)propoxi]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una solución de 5-(3-bromopropoxi)-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (30 mg, 0,048 mmol) y metanamina (0,5 ml, 2M in THF) fue calentada en un horno microondas durante 60 minutos a 50ºC. La mezcla fue entonces purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, 46%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,06 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,43 (1H, 3); 7,68 - 7,66 (3H, m); 7,61 (1H, t, J 7,8); 7,37 (3H, d, J 8,4 Hz); 7,31 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,55 (2H, t, J 5,8 Hz); 3,98 (2H, t, J 6,1 Hz); 3,06 - 3,00 (1H, m); 2,75 (2H, t, J 7,0 Hz); 2,40 (3H, s); 1,95 (2H, t); 1,91 (3H, s); 1,15 (3H, s); 1,14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 580,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 73
5-(1-Metoxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A una solución de 6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-5-vinil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 9, 20,7 mg, 0,04 mmol) en metanol (2 ml) fue añadido ácido sulfúrico concentrado (0,05 ml). La mezcla fue agitada a 65ºC toda la noche y luego fue neutralizada con solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa. La mezcla de reacción fue purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (5,9 mg, 27%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,01 (1H, t, J 5,8 Hz); 8,72 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,75 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,52 (3H, d, J 28,4 Hz); 7,44 (1H, t, J 6,6 Hz); 4,67 (2H, m); 4,44 (1H, dq, J 0,1 6,3 Hz); 3,29 (3H, d, J 1,0 Hz); 3,01 (3H, s); 2,09 (3H, s); 1,48 (3H, dd, J 6,5 2,1 Hz).
APCI-MS m/z: 523,0 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74
5-(2-Bromo-1-metoxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una mezcla de 6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-5-vinil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 9, 66,9 mg, 0,14 mmol), N-bromosuccinimida (37,7 mg, 0,21 mmol) y peróxido de dibenzoilo (7,1 mg, 0,03 mmol) en metanol (2 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (44 mg, 52%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,94 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,69 (1H, d, J 0,8 Hz); 7,88 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,83 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,76 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,50 (1H, s); 7,44 (1H, t, J 7,2 Hz); 4,68 (2H, m); 4,54 (1H, t, J 6,7 Hz); 3,67 (1H, m); 3,46 (1H, m); 3,37 (3H, d, J 1,1 Hz); 3,02 (3H, s); 2,13 (3H, s).
APCI-MS m/z: 600,1, 601,1, 602,1, 603,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
5-(1-Isopropoxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
El compuesto del título fue preparado por un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 73.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,02 (1H, t, J 5,8 Hz); 8,76 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,74 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (3H, d, J 25,3 Hz); 7,43 (1H, t, J 6,7 Hz); 4,68 (3H, m); 3,56 (1H, td, J 6,1 3,7 Hz); 3,01 (3H, s); 2,10 (3H, s); 1,44 (3H, dd, J 6,5 y 2,2 Hz); 1,18 (6H, dd, J 10,8 y 6,1 Hz).
APCI-MS m/z: 551,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-(N^{1}-isobutiril-hidrazinocarbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico a) 4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 11 (0,051 g, 0,14 mmol) en DCM (5 ml) fue tratado con SOCl_{2} (5 ml) y el matraz fue sellado y agitado magnéticamente durante 2 h, cuando la LC-MS mostró que la reacción fue completada. La mezcla bruta fue evaporada in vacuo, dando el intermedio ácido clorhídrico como un sólido amarillo. El sólido fue disuelto en 1,4-dioxano (5 ml, secado sobre tamices moleculares) y fue añadido hidrato de hidrazina (0,05 g, 1,0 mmol). La mezcla fue agitada durante 10 minutos, y la LC-MS mostró la formación completa del compuesto del título. La mezcla fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por HPLC preparativa dando el compuesto del título (0,036 g, 70%) como un sólido blanco después de la liofilización de las fracciones puras.
APCI-MS m/z: 523,2 [MH^{+}].
b) 4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-(N^{1}-isobutiril-hidrazinocarbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico
El compuesto obtenido en la etapa (a) (0,025 g, 0,047 mmol) en THF seco (10 ml) fue agitado y fue añadido anhídrido isobutírico (0,040 g, 0,25 mmol). La mezcla obtenida fue agitada durante 15 minutos, y la LC-MS mostró la conversión completa del material de partida a la amida deseada. El disolvente fue evaporado y el residuo fue purificado por HPLC preparativa dando el compuesto del subtítulo (0,024 g, 85%) como un polvo blanco después de la liofilización de las fracciones puras.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,25 (1H, s ancho); 9,89 (1H, s ancho); 9,79 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,50 (1H, s); 7,93 (1H, s); 7,94-7,90 (1H, m); 7,87 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,84 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,74 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,55 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,63-4,56 (2H, m); 3,18 (3H, s); 2,55-2,49 (1H, p, J 6,8 Hz); 2,18 (3H, s); 1,08 (6H, d, J 6,8 Hz).
APCI-MS m/z: 593,2 [MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 77 a 87 y 91 a 97 fueron preparados usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
N^{5}-Metoxi-6-metil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,74 (1H, s ancho); 9,79 (1H, t); 8,41 (1H, s); 7,95-7,70 (6H, m); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, d); 3,70 (3H, s); 3,18 (3H, s); 2,13 (3H, s).
APCI-MS m/z: 538,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
N^{5}-Metoxi-N^{5},6-dimetil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,83 (1H, t); 8,36 (1H, s); 8,01 (1H, s ancho); 7,94-7,76 (5H, m); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, d); 3,59 (3H, s); 3,28 (3H, s); 3,18 (3H, s); 2,00 (3H, s).
APCI-MS m/z: 552,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
5-[(2,5-Dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)carbonil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,86 (1H, q); 8,29 (0,5H, d); 8,26 (0,5H, s); 8,06 (0,5H, s ancho); 8,01 (0,5H, s ancho); 7,95-7,74 (5H, m); 7,55 (2H, d); 5,83 (2H, dt); 4,80 (1H, t ancho); 4,58 (2H, d); 4,49 (1H, d ancho); 3,17 (3H, s); 2,03 (1H, d); 1,92 (1H, d);1,34 (3H, d); 1,08 (2H, d); 1,05 (1H, m).
APCI-MS m/z: 588,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
6-Metil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-N^{5}-pirrolidin-1-il-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,84 (2H, t ancho); 8,43 (1H, s); 7,99-7,78 (5H, m); 7,72 (1H, d); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, d); 3,18 (3H, s); 3,02 (4H, s ancho); 2,13 (3H, s); 1,80 (4H, s ancho).
APCI-MS m/z: 577,2 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 81
6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(piperidin-1-ilcarbonil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,88 (1H, t); 8,20 (1H, s); 8,03 (1H, d); 7,94-7,74 (5H, m); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, s ancho); 3,79-3,22 (4H, m); 3,18 (3H, s); 1,93 (3H, s); 1,69-1,36 (6H, m).
APCI-MS m/z: 576,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82
6-Metil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-N^{5}-morfolin-4-il-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,82 (1H, t); 9,57 (0,8H, s); 9,22 (0,2H, s); 8,41 (0,8H, s); 8,36 (0,2H, s); 8,00-7,76 (5H, m); 7,72 (1H, d); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, d); 3,66 (4H, m); 3,17 (3H, s); 2,84 (3,2H, m); 2,73 (0,8H, s ancho); 2,11 (0,8H, s); 2,02 (0,2H, s).
APCI-MS m/z: 593,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83
6-Metil-5-[(4-metilpiperidin-1-il)carbonil]-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,88 (1H, t); 8,19 (1H, d ancho); 8,08-7,73 (6H, m); 7,72 (1H, d); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, s ancho); 4,43 (1H, s ancho); 3,72 (1H, s ancho); 3,17 (3H, s); 3,05 (1H, m); 2,76 (1H, m); 1,93 (3H, d); 1,77-1,55 (3H, m); 1,19-0,80 (5H, m).
APCI-MS m/z: 590,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84
6-Metil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-N^{5}-piperidin-1-il-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,82 (1H, t); 9,64 (0,8H, s); 9,12 (0,2H, s); 8,39 (0,8H, s); 8,35 (0,2H, s); 8,00-7,77 (5H, m); 7,72 (1H, d); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, d); 3,19 (3H, s); 2,84 (3H, m); 2,11 (0,8H, s ancho); 2,02 (0,2H, s); 1,66-1,53 (4H, m); 1,53-1,32 (3H, m).
APCI-MS m/z: 591,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
N^{5}-(terc-Butil)-N^{5},6-dimetil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,88 (1H, t); 8,19 (1H, s); 7,99 (1H, d); 7,91-7,73 (5H, m); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, s ancho); 3,18 (3H, s); 2,91 (3H, s); 1,95 (3H, s); 1,45 (9H, s).
APCI-MS m/z: 578,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86
N^{5}-Butil-N^{5},6-dimetil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,88 (1H, t); 8,19 (1H, d); 8,01 (1H, s); 7,95-7,74 (5H, m); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, s ancho); 3,18 (3H, s); 2,95 (1,2H, s); 2,94 (1,8H, s); 1,92 (1,8H, s); 1,91 (1,2H, s); 1,63-1,40 (2H, m); 1,40-1,10 (2H, m); 0,92 (1,8H, t); 0,83 (1,2H t).
APCI-MS m/z: 578,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 87
N^{5}-Etil-N^{5}-isopropil-6-metil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,90 (1H, t); 8,20 (0,3H, s); 8,15 (0,7H, s); 8,10-7,95 (1H, m); 7,95-7,75 (5H, m); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, s ancho); 4,02 (1H, s ancho); 3,36 (2H, s ancho); 3,18 (3H, s); 1,91 (3H, s); 1,32-0,96 (9H, m).
APCI-MS m/z: 578,2 [MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 88 a 90 fueron preparados usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 76.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88
4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-[N^{1}-(formil-hidrazinocarbonil]-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,43 (1H, s); 10,13 (1H, s); 9,79 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,52 (1H, s); 8,11 (1H, s); 7,93 (1H, s); 7,94-7,89 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,65 Hz); 7,87 (1H, d, J 8,21); 7,74 (1H, d, J 8,21 Hz); 7,55 (2H, d, J 8,21 Hz); 4,63-4,54 (2H, m); 3,17 (3H, s); 2,18 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89
Éster metílico del ácido N^{1}-[5-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,6-dihidro-piridin-3-carbonil]-hidrazin-carboxílico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,23 (1H, s); 9,79 (1H, t, J 6,1 Hz); 9,23 (1H, s); 8,47 (1H, s); 7,94 (1H, s); 7,94-7,89 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,82 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,74 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,4 Hz); 4,65-4,55 (2H, m); 4,14-4,01 (2H, m); 3,17 (3H, s); 2,16 (3H, s); 1,25-1,15 (3H, m).
APCI-MS m/z: 595,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90
5-({2-[(Etilamino)carbonotioil]hidrazino}carbonil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,26 (1H, s); 9,81 (1H, t, J 6,0 Hz); 9,23 (1H, s); 8,71 (1H, s); 8,14 (1H, s ancho); 7,95-7,81 (4H, m); 7,71 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,55 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,60 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,54-3,44 (2H, m); 3,18 (3H, s); 2,16 (3H, s); 1,08 (3H, t, J 7,1 Hz)
APCI-MS m/z: 610,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91
5-(Isoxazolidin-2-ilcarbonil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,79 (1H, t); 8,41 (1H, s); 7,99 (1H, s); 7,93-7,74 (5H, m); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, d); 3,96 (2H, t); 3,76 (2H, m); 3,17 (3H, s); 2,31 (2H, p); 2,05 (3H, s).
APCI-MS m/z: 564,3 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92
5-(Metoxi-metil-amida)3-[4-(propano-2-sulfonil)-bencilamida] del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,87 (1H, t ancho); 8,67 (1H, s); 7,84-7,74 (4H, m); 7,52-7,49 (3H, d ancho); 7,45-7,43 (1H, d ancho); 4,74-4,64 (2H, m); 3,62 (3H, s); 3,38 (3H, s); 3,19-3,13 (1H, m); 2,13 (3H, s); 1,28 (6H, d, J 6,8 Hz).
APCI-MS m/z: 580 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93
3-(4-Etanosulfonil-bencilamida)5-(metoxi-metil-amida) del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,87 (1H, t ancho); 8,67 (1H, s); 7,86-7,82 (3H, m); 7,78-7,74 (1H, t ancho); 7,53-7,50 (3H, m); 7,45-7,43 (1H, d ancho); 4,74-4,64 (2H, m); 3,66 (3H, s); 3,38 (3H, s); 3,09 (2H, q, J 7,5 Hz); 2,13 (3H, s); 1,26 (3H, t, J 7,5 Hz).
APCI-MS m/z: 566 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94
3-(4-Ciclopropanosulfonil-bencilamida)5-(metoxi-metil-amida) del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,86 (1H, t ancho); 8,67 (1H, s); 7,84-7,82 (3H, d ancho); 7,78-7,74 (1H, t ancho); 7,51-7,49 (3H, d ancho); 7,45-7,43 (1H, d ancho); 4,73-4,63 (2H, m); 3,66 (3H, s); 3,38 (3H, s); 2,46-2,39 (1H, m); 1,35-1-31 (2H, m); 1,04-0,99 (2H, m).
APCI-MS m/z: 578 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95
5-[(2-Hidroxi-etil)-amida] 3-(4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,82 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,48 (1H, s); 8,48 (1H, t, J 5,6 Hz); 7,93-7,89 (1H, m); 7,90 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,83 (1H, t, J 7,6 Hz); 7,72 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,2 Hz); 4,74 (1H, s ancho); 4,64-4,54 (2H, m); 3,50 (2H, t, J 6,2 Hz); 3,32-3,25 (2H, m); 3,17 (3H, s); 2,14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 552,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96
4-Etanosulfonil-bencilamida del ácido 5-(isoxazolidin-2-carbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,83 (1H, t ancho); 8,70 (1H, s); 7,85-7,81 (3H, m); 7,77-7,73 (1H, t ancho); 7,53-7,50 (3H, m); 7,45-7,43 (1H, d ancho); 4,73-4,63 (2H, m); 4,06 (2H, t, J 7,2 Hz); 3,91 (2H, t, J 7,2 Hz); 3,08 (2H, q, J 7,7 Hz); 2,48-2,41 (2H, m); 2,19 (3H, s); 1,26 (3H, t, J 7,7 Hz).
APCI-MS m/z: 579 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97
4-Ciclopropanosulfonilbencilamida del ácido 5-(isoxazolidin-2-carbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,81 (1H, t ancho); 8,70 (1H, s); 7,84-7,81 (3H, m); 7,77-7,73 (1H, t ancho); 7,52-7,48 (3H, m); 7,45-7,43 (1H, d ancho); 4,73-4,62 (2H, m); 4,06 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,91 (2H, t, J 7,2 Hz); 2,48-2,39 (3H, m); 2,19 (3H, s); 1,35-1,31 (2H, m); 1,04-0,99 (2H, m).
APCI-MS m/z: 590[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98
4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico
4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-ciano-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico Ejemplo 1, 0,040 g, 0,082 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (0,015 g, 0,209 mmol), NaOAc (0,017 g, 0,209 mmol), etanol (3 ml), agua (0,1 ml) y un agitador magnético fueron colocados en un vial. La mezcla fue calentada a 90ºC toda la noche. LC-MS mostró una mezcla 50:50 de dos componentes, uno de los cuales tenía el PM esperado. El producto fue aislado por HPLC preparativa dando 0,012 g (28%) del compuesto del título.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,85 (1H, t, J 6,2 Hz); 9,53 (1H, s); 8,33 (1H, s); 7,91 (1H, d, J 7,6 Hz); 7,86 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,85 (1H, s); 7,83 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,69 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz); 5,88 (2H, s ancho); 4,64-4,55 (2H, m); 3,17 (3H, s); 2,07 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99
N^{3}-(Ciclohexilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida a) 6-Metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
Una suspensión del ácido 6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (Ejemplo 1 (b), 13,1 g, 43,9 mmol), carbonato de sodio (5,2 g, 48,3 mmol) y yodoetano (10,6 g, 67,7 mmol) en NMP (60 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 19 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue dividida entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica fue recogida, lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía flash en sílice eluyendo con terc-butil-metil-éter/metanol (10:0,4) para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (12,5 g, 87%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,21 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,75 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,68 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,49 (1H, s); 7,42 (1H, d, J 7,8 Hz); 6,25 (1H, d, J 7,4 Hz); 4,36 (2H, q, J 7,2 Hz); 2,03 (3H, s); 1,37 (3H, t, J 7,2 Hz).
APCI-MS m/z: 326,1 [MH^{+}].
b) 5-Yodo-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
A una solución 6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (9,9 g, 30,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (45 ml) y TFA (38 ml) fue añadida N-yodosuccinimida (6,89 g, 30,6 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 19 h de agitación a temperatura ambiente el disolvente fue concentrado in vacuo. Al residuo fueron añadidos acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado para neutralizar el TFA restante. La fase orgánica fue recogida, lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía flash en sílice eluyendo con DCM/metanol (10:0,2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (11,4 g, 83%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,52 (1H, s); 7,76 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,69 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,46 (1H, s); 7,38 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,36 (2H, q, J 7,1 Hz); 2,26 (3H, s); 1,37 (3H, t, J 7,2 Hz).
APCI-MS m/z: 452,0 [MH^{+}].
c) 5-[(Dimetilamino)carbonil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
En un autoclave de acero inoxidable (100 ml), fueron colocados 5-yodo-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (2,6 g, 5,76 mmol), acetato de paladio(II) (16,4 mg, 0,07 mmol), trifenilfosfina (38,7 mg, 0,15 mmol), dimetilamina anhidra (5 ml) y etanol anhidro (20 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 85ºC bajo una presión de monóxido de carbono de 5,5 atmósferas (557 kPa) durante 2 h. Después de enfriar, el exceso de monóxido de carbono fue liberado en una campana de humos y el disolvente fue concentrado in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,3 g, 58%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,16 (1H, s); 7,77 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,70 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,49 (1H, s); 7,41 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,36 (2H, q, J 7,1 Hz); 3,09 (6H, d, J 30,2 Hz); 2,04 (3H, s); 1,37 (3H, t, J 7,2 Hz).
APCI-MS m/z: 397,2 [MH^{+}].
d) Ácido 5-[(dimetilamino)carbonil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
A una solución de 5-[(dimetilamino)carbonil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (1,28 g, 3,2 mmol) en THF (5 ml) y agua (1 ml) fue añadido gota a gota hidróxido de sodio 2M (1,7 ml, 3,4 mmol) en 1 h. Después de una agitación adicional de 2 h a temperatura ambiente, la solución fue acidificada a pH 1 y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,92 g, 77%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,47 (1H, s); 7,88 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,80 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,56 (1H, s); 7,48 (1H, d, J 7,9 Hz); 3,12 (6H, d, J 36,0 Hz); 2,15 (3H, s).
APCI-MS m/z: 369,1 [MH^{+}].
\global\parskip0.930000\baselineskip
e)N^{3}-(Ciclohexilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
Una mezcla de ácido 5-[(dimetilamino)carbonil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(triflurometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (12 mg, 0,03 mmol), HATU (15 mg, 0,04 mmol), HOAT (7 mg, 0,04 mmol) y DIEA (13 mg, 0,1 mmol) en NMP (160 \mul) fue añadida a (ciclohexilmetil)amina en NMP (135 \mul, 0,3M, 0,04 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 17 h, a temperatura ambiente. El disolvente fue eliminado in vacuo, y el residuo fue disuelto en acetonitrilo/agua, 50/50, a un volumen total de 1,6 ml, y fue purificado usando HPLC preparativa para dar el compuesto del título (8 mg, 58%).
RT (C_{18}, UV 220 nm): 7,3 min.
APCI-MS m/z: 464,2 [MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 100 a 146 fueron preparados usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 99.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100
N^{5},N^{5},6-Trimetil-2-oxo-N^{3}-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,0 min.
APCI-MS m/z: 459,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101
N^{5},N^{5},6-Trimetil-N^{3}-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 4,9 min.
APCI-MS m/z: 481,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102
N^{5},N^{5},6-Trimetil-N^{3}-(3-morfolin-4-ilpropil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,0 min.
APCI-MS m/z: 495,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103
N^{3}-Bencil-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 6,8 min.
APCI-MS m/z: 458,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104
N^{3}-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 6,9 min.
APCI-MS m/z: 511,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105
N^{5},N^{5},6-Trimetil-2-oxo-N^{3}-(1-feniletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 7,0 min.
APCI-MS m/z: 472,3 [MH^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106
N^{5},N^{5},6-Trimetil-2-oxo-N^{3}-(2-feniletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,3 min.
APCI-MS m/z: 472,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107
N^{5},N^{5},6-Trimetil-2-oxo-N^{3}-[(2R)-2-fenilciclopropil]-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,5 min.
APCI-MS m/z: 484,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108
N^{3}-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,4 min.
APCI-MS m/z: 484,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109
N^{3}-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)etil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,2 min.
APCI-MS m/z: 516,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110
5-{[4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-N,N,2-trimetil-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,1 min.
APCI-MS m/z: 481,3 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111
N^{3}-[(1-Etilpirrolidin-2-il)metil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,5 min.
APCI-MS m/z: 479,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112
N^{5},N^{5},6-Trimetil-N^{3}-[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]-2-oxo-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,7 min.
APCI-MS m/z: 507,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113
N^{5},N^{5},6-Trimetil-N^{3}-(1-naftilmetil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,7 min.
APCI-MS m/z: 508,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114
N^{3}-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,1 min.
APCI-MS m/z: 502,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115
N^{3}-(3,4-Difluorobencil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,4 min.
APCI-MS m/z: 494,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116
N^{3}-(2-Cloro-4-fluorobencil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,6 min.
APCI-MS m/z: 510,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117
N^{5},N^{5},6-Trimetil-2-oxo-N^{3}-(2-tienilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,0 min.
APCI-MS m/z: 464,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118
N^{3}-(3,4-Diclorobencil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,9 min.
APCI-MS m/z: 526,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119
N^{3}-[2-(2,4-Diclorofenil)etil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 6,0 min.
APCI-MS m/z: 540,1 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 120
N^{3}-(2-Ciclohex-1-en-1-iletil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,7 min.
APCI-MS m/z: 476,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121
N^{3}-[1-(4-Clorofenil)etil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,8 min.
APCI-MS m/z: 506,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122
N^{5},N^{5},6-Trimetil-2-oxo-N^{3}-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 4,0 min.
APCI-MS m/z: 493,3 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123
N^{5},N^{5},6-Trimetil-2-oxo-N^{3}-(piridin-4-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,3 min.
APCI-MS m/z: 459,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124
N,N,2-Trimetil-6-oxo-5-[(4-fenilpiperazin-1-il)carbonil]-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 4,1 min.
APCI-MS m/z: 513,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125
N,N,2-Trimetil-6-oxo-5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,2 min.
APCI-MS m/z: 514,3 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126
N^{3}-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,1 min.
APCI-MS m/z: 500,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127
4-{[({5-[(Dimetilamino)carbonil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)amino]metil}benzoato de metilo
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,1 min.
APCI-MS m/z: 516,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128
5-{[3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-N,N,2-trimetil-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,1 min.
APCI-MS m/z: 465,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129
N^{5},N^{5},6-Trimetil-2-oxo-N^{3}-[2-(2-tienil)etil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,2 min.
APCI-MS m/z: 478,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130
N^{5},N^{5},6-Trimetil-2-oxo-N^{3}-(4-fenoxibencil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 6,0 min.
APCI-MS m/z: 550,3 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131
N^{5},N^{5},6-Trimetil-2-oxo-N^{3}-(3-tienilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,0 min.
APCI-MS m/z: 464,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132
N^{3}-[2-(4-terc-Butilfenil)etil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 6,3 min.
APCI-MS m/z: 528,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133
N^{3}-{2-[4-(Aminosulfonil)fenil]etil}-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 4,4 min.
APCI-MS m/z: 551,2 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 134
N^{5},N^{5},6-Trimetil-2-oxo-N^{3}-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,0 min.
APCI-MS m/z: 524,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135
N^{5},N^{5},6-Trimetil-2-oxo-N^{3}-fenoxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,1 min.
APCI-MS m/z: 460,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136
N^{3}-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,4 min.
APCI-MS m/z: 516,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137
N^{3}-[(6-Fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-il)metil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,2 min.
APCI-MS m/z: 534,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138
N^{3}-(1-Benzotien-3-ilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,6 min.
APCI-MS m/z: 514,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139
N^{5},N^{5},6-Trimetil-2-oxo-N^{3}-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 4,5 min.
APCI-MS m/z: 480,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140
N^{5},N^{5},6-Trimetil-N^{3}-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-oxo-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 4,0 min.
APCI-MS m/z: 462,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141
N^{5},N^{5},6-Trimetil-2-oxo-N^{3}-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,1 min.
APCI-MS m/z: 524,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142
N^{3}-[(5-Metoxi-4-oxo-4H-piran-2-il)metil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,9 min.
APCI-MS m/z: 506,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143
N^{3}-(3-Azepan-1-ilpropil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,7 min.
APCI-MS m/z: 507,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144
N^{3}-(4-Cianobencil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,0 min.
APCI-MS m/z: 483,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145
N^{5},N^{5},6-Trimetil-2-oxo-N^{3}-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)propil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,8 min.
APCI-MS m/z: 492,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146
N^{3}-{[(2R)-1-Etilpirrolidin-2-il]metil}-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,4 min.
APCI-MS m/z: 479,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147
5-Ciclopropil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Una mezcla de 5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 1 (d), 120,4 mg, 0,20 mmol), ácido ciclopropilborónico (48,7 mg, 0,57 mmol), fosfato de potasio (195,3 mg, 0,85 mmol), triciclohexilfosfina (19,9 mg, 0,07 mmol) y acetato de paladio (8,5 mg, 0,03 mmol) en tolueno (4 ml) y agua (0,08 ml) fue agitada a 100ºC bajo una atmósfera de argón durante 2 h. La mezcla de reacción fue enfriada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (36 mg, 35%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,06 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,48 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,81 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,74 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,51 (3H, d, J 8,4 Hz); 7,42 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,67 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,20 (3H, s); 1,76 (1H, dd, J 13,6 3,0 Hz); 0,99 (2H, m); 0,70 (2H, q, J 5,1 Hz).
APCI-MS m/z: 505,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148
6-Metil-5-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
5-Acetil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 4, 55 mg, 0,11 mmol), etano-1,2-diol (482 mg, 8,7 mmol), monohidrato del ácido tolueno-4-sulfónico (21 mg, 0,11 mmol) y tolueno (50 ml) fueron colocados en un matraz de fondo redondo (100 ml) equipado con un separador de agua Dean y Stark, condensador de reflujo y agitador magnético. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 48 h. Después de enfriar, la mezcla fue neutralizada con solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuoso y el disolvente fue eliminado in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (31,5 mg, 52%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,99 (1H, t); 8,90 (1H, s); 7,87 (2H, d); 7,81 (1H, d); 7,74 (1H, t); 7,52 (2H, d); 7,50 (1H, s); 7,42 (1H, d); 4,67 (2H, m); 4,07 (2H, m); 3,85 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,23 (3H, s); 1,67 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551,0 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149
4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 5-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 95 (0,022 g, 0,04 mmol) fue disuelto en DCM seco (2 ml). A esta solución fue añadida una gota de SOCl_{2}, y la mezcla fue dejada reposar durante 1 h. La LC-MS mostró el consumo completo del material de partida. La evaporación y subsiguiente purificación en HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título 0,004 g (20%) como un sólido blanco después de la liofilización de las fracciones puras.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,74 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,78 (1H, s); 7,96 (1H, s); 7,91 (1H, d, J 7,6 Hz); 7,86 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,83 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,76 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,2 Hz); 4,65-4,55 (2H, m); 4,38 (2H, t, J 9,2 Hz); 3,99 (2H, t, J 9,2 Hz); 3,17 (3H, s); 2,40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 534,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150
5-Ciclopropil-6-metil-N-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida a) Ácido 5-ciclopropil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Fueron colocados en un recipiente de vidrio a prueba de presión 5-yodo-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 99 (b), 0,77 g, 1,6 mmol), tolueno (35 ml), ácido ciclopropil-borónico (0,257 g, 3 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,072 g, 0,35 mmol), P(c-Hex)_{3} (0,169 g, 0,6 mmol), monohidrato de K_{3}PO_{4} (1,6 g, 6,9 mmol), agua (0,7 ml) y una barra de agitador magnético. El matraz fue sellado y calentado (130ºC) con agitación toda la noche. La LC-MS mostró la formación completa del intermedio de éster de etilo. La mezcla fue dejada enfriarse y las fases fueron diluidas con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml) y las fases fueron dejadas separarse. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera, y después fue secada con Na_{2}SO_{4}. La filtración y evaporación dio un intermedio bruto. Este material fue disuelto en THF (10 ml) y agua (5 ml). A esta solución fue añadido NaOH (1M, 3 ml, 3 mmol) y la mezcla fue agitada durante 2 h a 50ºC. El THF fue evaporado y la fase acuosa residual fue acidificada y extraída con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos fueron lavados con agua y salmuera y finalmente fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y evaporación dio el ácido carboxílico requerido (0,19 g,
33%).
APCI-MS m/z: 338,1 [MH^{+}]. Tiempo de retención 2,35 minutos.
\newpage
b) 5-(Metiltio)piridin-2-carbonitrilo
Fueron agitados en un matraz sellado toda la noche 5-bromo-piridin-2-carbonitrilo (2,63 g, 13,7 mmol), metanotiolato de sodio (1,44 g, 20,5 mmol), carbonato de potasio (3,79 g, 27,4 mmol) en NMP (60 ml). La mezcla fue dividida entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica fue lavada con agua varias veces, salmuera y fue secada sobre sulfato de sodio. El disolvente fue eliminado in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (2,0 g, 99%).
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 8,54 (1H, d, J 2,3 Hz); 7,83 - 7,71 (2H, m); 2,60 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
c) 5-(Metilsulfonil)piridin-2-carbonitrilo
Fue disuelto en DCM (20 ml) 5-(metiltio)piridin-2-carbonitrilo (2,0 g, 13,3 mmol) y fue enfriado a -15ºC y fue añadido en porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (6,75 g, 27,4 mmol) mientras la temperatura era mantenida entre -15ºC y -10ºC. Cuando la adición fue completada, el baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Fueron añadidas KOH 2M y DCM. La fase orgánica fue separada, lavada dos veces con KOH 2M, agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio y evaporada para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,15 g, 89%).
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 9,22 (1H, d, J 2,3 Hz); 8,54 (1H, dd, J 8,1, 2,3 Hz); 8,13 (1H, d, J 8,3 Hz); 3,27 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Hidrocloruro de {[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}amina
Fue disuelto 5-(metilsulfonil)piridin-2-carbonitrilo (2,15 g, 11,8 mmol) en metanol (230 ml). Fueron añadidos HCl 6M (1 ml) y paladio sobre carbón al 10% (234 mg) y la mezcla fue agitada bajo presión atmosférica de hidrógeno toda la noche. El catalizador fue eliminado por filtración a través de celite y el disolvente fue evaporado, fue añadida agua y la solución fue liofilizada para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo (2,34 g,
89%).
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 9,10 (1H, d, J 2,2 Hz); 8,36 (1H, dd, J 8,2, 2,4 Hz); 7,68 (1H, d, J 8,8 Hz); 4,29 (2H, s); 3,22 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
e) 5-Ciclopropil-6-metil-N-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Se hicieron reaccionar juntos toda la noche el ácido 5-ciclopropil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico, el hidrocloruro de {[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}amina, HBTU y DIEA en NMP. La purificación por HPLC dio el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO): \delta 10,14 (1H, t, J 5,8 Hz); 8,98 (1H, d, J 2,3 Hz); 8,26 (1H, dd, J 8,2, 2,4 Hz); 8,18 (1H, s); 7,94 - 7,79 (3H, m); 7,74 - 7,68 (1H, m); 7,55 (1H, d, J 8,4 Hz); 4,69 (2H, d, J 5,9 Hz); 3,29 (3H, s); 2,13 (3H, s); 1,90 - 1,78 (1H, m); 0,99 - 0,90 (2H, m); 0,64 - 0,56 (2H, m).
APCI-MS m/z: 506,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Rastreo Ensayo FRET inactivado de elastasa de neutrófilos humanos
El ensayo usa elastasa de neutrófilos humanos (HEN) purificados de suero (Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841). La HEN fue almacenada en NaOAc 50 mM, NaCl 200 mM, pH 5,5 con glicerol al 30% añadido a -20ºC. El sustrato de la proteasa usado fue Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64). El sustrato fue almacenado en DMSO a -20ºC. Las adiciones del ensayo fueron como sigue: Los compuestos de ensayo y controles fueron añadidos a placas de fondo redondo de 96 pocillos negros (Greiner 655076), 1 \muL en DMSO al 100%, seguido de 30 \muL de HEN en tampón de ensayo con TritonX-100 al 0,01%. La constitución del tampón de ensayo fue: Tris 100 mM (pH 7,5) y NaCl 500 mM. La enzima y los compuestos fueron incubados a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego fueron añadidos 30 \mul de sustrato en tampón de ensayo. El ensayo fue parado después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente añadiendo 60 \mul de solución de parada (ácido acético 140 mM, monocloroacetato de sodio 200 mM, acetato de sodio 60 mM, pH 4,3). La fluorescencia fue medida en un instrumento 1420 Victor 2 de Wallac con los ajustes: Excitación 380 nm, Emisión 460 nm. Los valores de IC_{50} fueron determinados usando un ajuste de curva Xlfit usando el modelo 205.
\newpage
Cuando se analizaron en el rastreo anterior, los compuestos de los ejemplos dieron valores de IC_{50} para una inhibición de la actividad de elastasa de neutrófilos humana de menos de 30 \muM, indicando que los compuestos de la invención se espera que posean útiles propiedades terapéuticas. Los resultados de las muestras se muestran en la Tabla siguiente:
17

Claims (9)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
18
en la que:
Y representa CR^{3} o N;
R^{1} representa H o alquilo C1 a 6;
R^{2} representa:
i)
CN, NO_{2}, OH, OSO_{2}R^{47}, O-alcanoilo C2 a 6, CO_{2}R^{47}, CHO o alcanoilo C2 a 6; o
ii)
alcoxi C1 a 6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1 a 6, CN, NR^{54}R^{55}, CONR^{54}R^{55}, OCOR^{47} o uno o más átomos de F; o
iii)
cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6; o
iv)
anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)_{m} y NR^{62} opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6; o
v)
CONR^{48}R^{49}, CONR^{50}NR^{48}R^{49}, C(=NOR^{52})R^{53}, C(=NH)NHOR^{52} o NR^{48}R^{49}; o
vi)
alquenilo C2 a 6 o alquinilo C2 a 6; siendo dicho grupo alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido además por alcoxi C1 a 6 o fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6; o
vii)
alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o
viii)
alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, oxo, azido, NR^{48}R^{49}, alcoxi C1 a 6 y alcoxi C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o
ix)
alquilo C1 a 6 sustituido por fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6;
R^{48} y R^{49} representan independientemente H, OH, alcoxi C1 a 6, cicloalquilo C3 a 6, CHO, alcanoilo C2 a 6, CO_{2}R^{50}, C(X)NR^{63}R^{64} o alquilo C1 a 6; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH, alcoxi C1 a 4, cicloalquilo C3 a 6, CN o fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho alcanoilo opcionalmente sustituido además por CN;
X representa O o S;
o el grupo NR^{48}R^{49} junto representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado de O, S y NR^{56}; siendo dicho anillo azacíclico opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de OR^{57} y alquilo C1 a 4; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OR^{57};
R^{3} representa H o F;
G^{1} representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N;
R^{5} representa H, halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6, NO_{2}, NR^{14}R^{15}, alquilo C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F o alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F;
R^{14} y R^{15} representan independientemente H o alquilo C1 a 3; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por uno o más átomos de F;
n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R^{5} se selecciona independientemente;
R^{4} representa H o alquilo C1 a 6: siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH o alcoxi C1 a 6;
o R^{4} y L se unen juntos tal que el grupo -NR^{4}L representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado de O, S y NR^{16}; siendo dicho anillo opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6 o NR^{60}R^{61}; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH;
L representa un enlace, O, NR^{29} o alquilo C1 a 6; incorporando dicho alquilo opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{16}; y siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH o OMe;
G^{2} representa un sistema de anillo monocíclico seleccionado de:
i)
fenilo o fenoxi,
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)_{p} y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo; o
G^{2} representa un sistema de anillo bicíclico en el que cada uno de los dos anillos es independientemente seleccionado de:
i)
fenilo,
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)_{p} y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo;
y los dos anillos se fusionan juntos, o se unen directamente juntos o se separan mediante un grupo enlazante seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2},
siendo dicho sistema de anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido además por de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de CN, OH, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno, NR^{18}R^{19}, NO_{2}, OSO_{2}R^{38}, CO_{2}R^{20}, C(=NH)NH_{2}, C(O)NR^{21}R^{22}, C(S)NR^{23}R^{24}, SC(=NH)NH_{2}, NR^{31}C(=NH)NH_{2}, S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27}, alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F y alquilo C1 a 3 sustituido por SO_{2}R^{39} o por uno o más átomos de F; o
cuando L no representa un enlace, G^{2} puede también representar H;
en cada aparición, m, p, q, s y t representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2;
\newpage
R^{18} y R^{19} representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo, alcanoilo C2 a 6, S(O)_{t}R^{32} o SO_{2}NR^{33}R^{34}; siendo dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alcoxi C1 a 4 o CONR^{41}R^{42};
R^{25} representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; siendo dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR^{35}R^{36}, CO_{2}R^{37}, OCOR^{40}, cicloalquilo C3 a 6, un anillo heterocíclico saturado C4 de 7 que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)_{p} y NR^{43} y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho anillo aromático opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CONR^{44}R^{45}, CO_{2}R^{46}, S(O)_{s}R^{65} y NHCOCH_{3};
R^{32} representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6;
R^{16}, R^{17}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{26}, R^{27}, R^{29}, R^{31}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{50}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{60}, R^{61}, R^{62}, R^{63}, R^{64} y R^{65} representan independientemente H o alquilo C1 a 6;
y las sales aceptables farmacéuticamente de éstos.
2. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y representa CR^{3}.
3. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que G^{1} representa fenilo.
4. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{5} representa Cl, CH_{3}, CN o CF_{3}.
5. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso como un medicamento.
6. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), fibrosis quística, enfisema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), hipertensión pulmonar, asma, rinitis, daño por reperfusión e isquemia, artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer, aterosclerosis o daño mucosal gástrico.
8. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o condiciones inflamatorias.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, y sus isómeros ópticos, racematos y tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
19
con un equivalente nucleofílico de R^{2}, tal como Cu(I)CN, un éter de alquil-vinilo, un compuesto de organo-estaño, un ácido organo-borónico, un alquino terminal o un alcohol y monóxido de carbono; en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, Y, G^{1}, G^{2}, L y n son como se define en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o yodo; o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV)
20
en el que R^{1}, R^{2}, R^{5}, n, G^{1} y Y son como se define en la fórmula (I) y L^{1} representa un grupo saliente,
c) con un compuesto de fórmula (IX) o su sal
21
en el que R^{4}, G^{2} y L son como se define en la fórmula (I);
y cuando se desee o sea necesario convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra de sus sales, en su sal farmacéuticamente aceptable; o convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y cuando se desee convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en su isómero óptico.
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