ES2319300T3 - Derivados de 2-piridona como inhibidores de elastasa neutrofila y su uso. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I ** ver fórmula** en la que Y representa CR3 o N R1 representa H o alquilo C1 a 6 R2 representa: i) CN, NO 2, OH, OSO 2R 47 , O-alcanoilo C2 a 6, CO 2R 47 , CHO o alcanoilo C2 a 6; o ii) alcoxi C1 a 6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1 a 6, CN, NR 54 R 55 , CONR 54 R 55 , OCOR 47 o uno o más átomos de F; o iii) cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6; o iv) anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)m y NR 62 opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6; o v) CONR 48 R 49 , CONR 50 NR 48 R 49 , C(=NOR 52 )R 53 , C(=NH)NHOR 52 o NR 48 R 49 ; o vi) alquenilo C2 a 6 o alquinilo C2 a 6; siendo dicho grupo alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido además por alcoxi C1 a 6 o fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6; o vii) alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o viii) alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, oxo, azido, NR 48 R 49 , alcoxi C1 a 6 y alcoxi C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o ix) alquilo C1 a 6 sustituido por fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6; R 48 y R 49 representan independientemente H, OH, alcoxi C1 a 6, cicloalquilo C3 a 6, CHO, alcanoilo C2 a 6, CO2R 50 , C(X)NR 63 R 64 o alquilo C1 a 6; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH, alcoxi C1 a 4, cicloalquilo C3 a 6, CN o fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho alcanoilo opcionalmente sustituido además por CN; X representa O o S; o el grupo NR 48 R 49 junto representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado de O, S y NR 56 ; siendo dicho anillo azacíclico opcio- nalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de OR 57 y alquilo C1 a 4; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OR 57 ; R 3 representa H o F; G 1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; R 5 representa H, halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6, NO 2, NR 14 R 15 , alquilo C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F o alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R 14 y R 15 representan independientemente H o alquilo C1 a 3; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por uno o más átomos de F; n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R 5 se selecciona independientemente; R 4 representa H o alquilo C1 a 6: siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH o alcoxi C1 a 6; o R 4 y L se unen juntos tal que el grupo -NR 4 L representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado de O, S y NR 16 ; siendo dicho anillo opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6 o NR 60 R 61 ; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH; L representa un enlace, O, NR 29 o alquilo C1 a 6; incorporando dicho alquilo opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR 16 ; y siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH o OMe; G 2 representa un sistema de anillo monocíclico seleccionado de: i) fenilo o fenoxi, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, iii) un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O) p y NR 17 e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo; o G 2 representa un sistema de anillo bicíclico en el que cada uno de los dos anillos es independientemente seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, iii) un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR 17 e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo; y los dos anillos se fusionan juntos, o se unen directamente juntos o se separan mediante un grupo enlazante seleccionado de O, S(O)q o CH2, siendo dicho sistema de anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido además por de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de CN, OH, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno, NR 18 R 19 , NO2, OSO2R 38 , CO2R 20 , C(=NH)NH2, C(O)NR 21 R 22 , C(S)NR 23 R 24 , SC(=NH)NH2, NR 31 C(=NH)NH2, S(O)sR 25 , SO2NR 26 R 27 , alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F y alquilo C1 a 3 sustituido por SO2R 39 o por uno o más átomos de F; o cuando L no representa un enlace, G 2 puede también representar H; en cada aparición, m, p, q, s y t representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2; R 18 y R 19 representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo, alcanoilo C2 a 6, S(O)tR 32 o SO2NR 33 R 34 ; siendo dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alcoxi C1 a 4 o CONR 41 R 42 ; R 25 representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; siendo dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR 35 R 36 , CO2R 37 , OCOR 40 , cicloalquilo C3 a 6, un anillo heterocíclico saturado C4 de 7 que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR 43 y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho anillo aromático opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CONR 44 R 45 , CO2R 46 , S(O)sR 65 y NHCOCH3; R 32 representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; R 16 , R 17 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 26 , R 27 , R 29 , R 31 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 38 , R 39 , R 40 , R 41 , R 42 , R 43 , R 44 , R 45 , R 46 , R 47 , R 50 , R 52 , R 53 , R 54 , R 55 , R 56 , R 57 , R 60 , R 61 , R 62 , R 63 , R 64 y R 65 representan independientemente H o alquilo C1 a 6; y las sales aceptables farmacéuticamente de éstos.
Description
Derivados de 2-piridona como
inhibidores de elastasa neutrófila y su uso.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
2-piridona, procedimientos para su preparación,
composiciones farmacéuticas que los comprenden, y su uso en
terapias.
Las elastasas son posiblemente las enzimas más
destructivas del cuerpo, teniendo la capacidad de degradar
virtualmente todos los componentes del tejido conjuntivo. Se ha
implicado la degradación proteolítica descontrolada por elastasas
en diversas condiciones patológicas. La elastasa de los neutrófilos
humanos (hEN), un miembro de la superfamilia de quimotripsina de
serina proteasas es una enzima de 33-KDa almacenada
en los gránulos azurofílicos de los neutrófilos. En los
neutrófilos, la concentración de la EN superaba a 5 mM y su cantidad
celular total ha sido estimada en hasta 3 pg. Bajo activación, la
EN se libera rápidamente a partir de los gránulos en el espacio
extracelular quedando alguna porción unida a la membrana plasmática
de los neutrófilos (Véase Kawabat et al. 2002, Eur.
J. Pharmacol. 451, 1-10). La
principal función fisiológica intracelular de EN es la degradación
de moléculas orgánicas extrañas fagocitadas por los neutrófilos,
mientras que el principal objetivo para la elastasa extracelular es
la elastina (Janoff y Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128,
1137-1155). La EN es única, si se compara con otras
proteasas (por ejemplo, la proteinasa 3) porque tiene la capacidad
de degradar casi toda la matriz extracelular y proteínas del plasma
claves (Véase Kawabat et al., 2002, Eur. J.
Pharmacol. 451, 1-10). Ésta degrada
una amplia variedad de proteínas de matriz extracelulares tales
como la elastina, colágenos tipo 3 y tipo 4, laminina, fibronectina,
citoquinas, etc. (Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin.
Investig. Drugs, 11, 965-980).
La EN es un mediador común principal de muchos cambios patológicos
vistos en enfermedades
pulmonares crónicas incluyendo daños epiteliales (Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113).
pulmonares crónicas incluyendo daños epiteliales (Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113).
El papel destructivo de la EN fue materializado
hace casi 40 años cuando Laurell y Eriksson publicaron una
asociación de la obstrucción crónica de la vías respiratorias y
enfisema con la deficiencia de
\alpha_{1}-antitripsina en suero (Laurell y
Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15,
132-140). Consecuentemente fue determinado que la
\alpha_{1}-antitripsina es el inhibidor endógeno
más importante de la EN humana. El desequilibrio entre la EN
humana y la antiproteasa endógena se cree que causa un exceso de la
EN humana en tejidos pulmonares lo que se considera como un factor
patogénico principal en las enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas (EPOC). El exceso de EN humana muestra un perfil
destructivo prominente y toma parte activamente en la destrucción
de las estructuras pulmonares normales, seguido por el agrandamiento
irreversible de las vías respiratorias, como las vistas
principalmente en los enfisemas. Hay un aumento en la incorporación
de neutrófilos en los pulmones que está asociado con el aumento de
la carga de elastasa pulmonar y el enfisema en ratones deficientes
del inhibidor de \alpha_{1}-proteinasa (Cavarra
et al., 1996, Lab. Invest. 75,
273-280). Los individuos con altos niveles del
complejo del inhibidor de EN-\alpha_{1} proteasa
en el fluido del lavado bronqueoalveolar muestran una disminución
significativamente acelerada en las funciones pulmonares comparado
con aquellos con niveles menores (Betsuyaku et al.
2000, Respiration, 67,
261-267). La instilación de EN humana vía la
tráquea en ratas causa hemorragias pulmonares, acumulación de
neutrófilos durante la fase aguda y cambios enfisematosos durante
la fase crónica (Karaki et al., 2002, Am. J.
Resp. Crit. Care Med., 166,
496-500). Los estudios han mostrado que la fase
aguda del enfisema pulmonar y de la hemorragia pulmonar causada por
EN en hámsteres puede ser inhibida por
pre-tratamiento con inhibidores de EN (Fujie et
al.,1999, Inflamm. Res. 48,
160-167).
La inflamación de las vías respiratorias
predominante de neutrófilos y la obstrucción mucosa de la vías
respiratorias son las características patológicas principales de la
EPOC, incluyendo la fibrosis quística y la bronquitis crónica. La
EN impide la producción de mucina, conduciendo a una obstrucción
mucosa de las vías respiratorias. Se ha publicado que la EN aumenta
la expresión del gen de mucina respiratorio principal, MUC5AC
(Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir.
Cell Biol., 26, 447-452). La
administración con aerosol de EN a conejos de indias produce un
daño epitelial extensivo a los 20 minutos del contacto (Suzuki
et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care
Med., 153, 1405-1411). Además la EN
reduce la frecuencia del batido ciliar del epitelio respiratorio
humano in vitro (Smallman et al., 1984, Thorax,
39, 663-667) lo que es consistente con el
menor aclaramiento mucociliar que es observado en pacientes con EPOC
(Currie et al., 1984, Thorax, 42,
126-130). La instilación de EN en las vías
respiratorias conduce a hiperplasia de glándula mucosa en hámsteres
(Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med.,
132, 362-366). Un papel para la EN está
también implicado en las hipersecreción mucosa en el asma. En un
modelo de asma agudo de conejo de india sensibilizado con
alérgenos, un inhibidor de EN previno la desgranulación de
mastocitos y la hipersecreción mucosa (Nadel et al., 1999,
Eur. Resp. J., 13,
190-196).
También se ha demostrado que la EN está
implicada en la patogénesis de la fibrosis pulmonar. EN: el complejo
inhibidor de \alpha_{1}-protenasa aumenta en el
suero de pacientes con fibrosis pulmonar, lo que se correlaciona
con los parámetros clínicos en estos pacientes (Yamanouchi et
al., 1998, Eur. Resp. J. 11,
120-125). En un modelo murino de fibrosis pulmonar
humana, un inhibidor de EN redujo la fibrosis pulmonar inducida por
bleomicina (Taooka et al., 1997, Am. J. Resp.
Crit. Care Med., 156, 260-265).
Además los investigadores han mostrado que los ratones deficientes
de EN son resistentes a la fibrosis pulmonar inducida por
bleomicina (Dunsmore et al., 2001, Chest, 120,
35S-36S). El nivel de EN en plasma fue encontrado
que se eleva en pacientes que progresaban a SDRA implicando la
importancia de EN en la patogénesis inicial de la enfermedad SDRA.
(Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care
Med., 151, 428-1433). Las antiproteasas
y EN complejadas con antiproteasa aumentan en el área del cáncer de
pulmón (Marchandise et al., 1989, Eur. Resp.
J. 2, 623-629). Los recientes estudios
han mostrado que el polimorfismo en la región promotora del gen de
EN está asociado con el desarrollo del cáncer de pulmón (Taniguchi
et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8,
1115-1120).
El daño pulmonar agudo causado por endotoxina en
animales experimentales está asociado con elevados niveles de EN
(Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit.
Care, 161, 2013-2018). La inflamación
pulmonar aguda causada por inyección intratraqueal de
lipopolisacáridos en ratones se ha visto que muestra una elevada
actividad de EN en el fluido del lavado bronqueoalveolar que se
inhibe significativamente por un inhibidor de EN (Fujie et
al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374,
117-125; Yasui, et al., 1995, Eur.
Resp. J., 8, 1293-1299). La EN
también juega un papel importante en el aumento inducido por
neutrófilos de permeabilidad microvascular pulmonar observada en un
modelo de daño pulmonar agudo causado por el factor \alpha de
necrosis tumoral (TNF\alpha) y forbol miristato acetato (PMA) en
pulmones de conejo perfusionados aislados (Miyazaki et al.,
1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med.,
157, 89-94).
También se ha sugerido un papel para la EN en el
engrosamiento de la pared vascular pulmonar inducido por
monocrotolina e hipertrofia cardiaca (Molteni et al., 1989,
Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419).
El inhibidor de serina elastasa invierte la hipertensión pulmonar
inducida por monocrotalina y la remodelación en las arterias
pulmonares de rata (Cowan et al., 2000, Nature
Medicine, 6, 698-702). Estudios recientes
han demostrado que la serina elastasa, es decir, la EN o elastasa
vascular son importantes en la muscularización inducida por el humo
de los cigarros de las arterias pulmonares pequeñas en conejos de
indias (Wright et al., 2002, Am. J. Respir.
Crit. Care Med., 166, 954-960).
La EN juega un papel fundamental en el daño
isquémico cerebral experimental (Shimakura et al., 2000,
Brain Research, 858, 55-60), daño
pulmonar por isquemia-reperfusión (Kishima et
al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65,
913-918) e isquemia miocárdica en el corazón de rata
(Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. fisiol.,
433, 563-570). Los niveles de EN humanos en
plasma aumentan significativamente por encima de lo normal en
enfermedades inflamatorias del intestino, por ejemplo, la enfermedad
de Crohn y la colitis ulcerativa (Adeyemi et al., 1985,
Gut, 26, 1306-1311). Además también se
ha asumido que la EN está implicada en la patogénesis de la
artritis reumatoide (Adeyemi et al., 1986, Rheumatol.
Int., 6, 57). El desarrollo de la artritis inducida
por colágeno en ratones es suprimido por un inhibidor de EN
(Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165,
26-32).
Por eso, se conoce a la EN humana como una de
las serina proteasas más destructivas y ha sido implicada en varias
enfermedades inflamatorias. El importante inhibidor endógeno de la
EN humana es la \alpha_{1}-antitripsina. El
desequilibrio entre la EN humana y la antiproteasa se cree que
proporciona un aumento de un exceso de la EN humana que resulta en
la destrucción de tejido descontrolada. El equilibrio entre
proteasa/antiproteasa puede ser desestabilizado por una menor
disponibilidad de la \alpha_{1}-antitripsina
tanto a través de la desactivación por oxidantes tales como el humo
de los cigarros, o como resultado de la incapacidad genética de
producir suficientes niveles en suero. La EN humana ha sido
implicada en el avance o exacerbación de diversas enfermedades
tales como enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome de
dificultad respiratoria del adulto (SDRA), daño por reperfusión e
isquemia, artritis reumatoide e hipertensión pulmonar.
El documento WO 02/053543 describe derivados de
piridona que tienen afinidad con el receptor canabinoide tipo 2. El
documento US 5.521.179 describe derivados de
1-piridilacetamida que son inhibidores de elastasa
de neutrófilos humanos. El documento GB 2 383 326 describe nuevos
derivados de
1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina
útiles para el tratamiento de procesos inflamatorios agudos y
crónicos.
La presente invención describe nuevos derivados
2-piridiona que son inhibidores de la elastasa de
neutrófilos humanos y homólogos de serina proteasas tales como
proteinasa 3 y elastasa pancreática, y que son, por eso, útiles en
terapia.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula (I)
en la
que:
Y representa CR^{3} o N;
R^{1} representa H o alquilo C1 a 6;
R^{2} representa:
- i)
- CN, NO_{2}, OH, OSO_{2}R^{47}, O-alcanoilo C2 a 6, CO_{2}R^{47}, CHO o alcanoilo C2 a 6; o
- ii)
- alcoxi C1 a 6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1 a 6, CN, NR^{54}R^{55}, CONR^{54}R^{55}, OCOR^{47} o uno o más átomos de F; o
- iii)
- cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6; o
- iv)
- anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)_{m} y NR^{62} opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6; o
- v)
- CONR^{48}R^{49}, CONR^{50}NR^{48}R^{49}, C(=NOR^{52})R^{53}, C(=NH)NHOR^{52} o NR^{48}R^{49}; o
- vi)
- alquenilo C2 a 6 o alquinilo C2 a 6; siendo dicho grupo alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido además por alcoxi C1 a 6 o fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6; o
- vii)
- alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o
- viii)
- alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, oxo, azido, NR^{48}R^{49}, alcoxi C1 a 6 y alcoxi C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o
- ix)
- alquilo C1 a 6 sustituido por fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6;
R^{48} y R^{49} representan
independientemente H, OH, alcoxi C1 a 6, cicloalquilo C3 a 6, CHO,
alcanoilo C2 a 6, CO_{2}R^{50},
C(X)NR^{63}R^{64} o alquilo C1 a 6; siendo dicho
alquilo opcionalmente sustituido además por OH, alcoxi C1 a 4,
cicloalquilo C3 a 6, CN o fenilo o un anillo heteroaromático de
cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho
alcanoilo opcionalmente sustituido además por CN;
X representa O o S;
o el grupo NR^{48}R^{49} junto representa un
anillo azacíclico de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente
insaturado incorporando opcionalmente un heteroátomo más
seleccionado de O, S y NR^{56}; siendo dicho anillo azacíclico
opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes
seleccionados de OR^{57} y alquilo C1 a 4; siendo dicho alquilo
opcionalmente sustituido además por OR^{57};
R^{3} representa H o F;
G^{1} representa fenilo o un anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3
heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N;
R^{5} representa H, halógeno, alquilo C1 a 6,
CN, alcoxi C1 a 6, NO_{2}, NR^{14}R^{15}, alquilo C1 a 3
sustituido por uno o más átomos de F o alcoxi C1 a 3 sustituido por
uno o más átomos de F;
R^{14} y R^{15} representan
independientemente H o alquilo C1 a 3; siendo dicho alquilo
opcionalmente sustituido además por uno o más átomos de F;
n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando
n representa 2 ó 3, cada grupo R^{5} se selecciona
independientemente;
R^{4} representa H o alquilo C1 a 6; siendo
dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH o alcoxi C1 a
6;
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
o R^{4} y L se unen juntos tal que el grupo
-NR^{4}L representa un anillo azacíclico de 5 a 7
miembros incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado
de O, S y NR^{16}; siendo dicho anillo opcionalmente sustituido
además por alquilo C1 a 6 o NR^{60}R^{61}; siendo dicho alquilo
opcionalmente sustituido además por OH;
L representa un enlace, O, NR^{29} o alquilo
C1 a 6; incorporando dicho alquilo opcionalmente un heteroátomo
seleccionado de O, S y NR^{16}; y siendo dicho alquilo
opcionalmente sustituido además por OH o OMe;
G^{2} representa un sistema de anillo
monocíclico seleccionado de:
- i)
- fenilo o fenoxi,
- ii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
- iii)
- un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
- iv)
- un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo; o
G^{2} representa un sistema de anillo
bicíclico en el que cada uno de los dos anillos es
independientemente seleccionado de:
- i)
- fenilo,
- ii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
- iii)
- un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
- iv)
- un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo;
y los dos anillos se fusionan juntos, o se unen
directamente juntos o se separan mediante un grupo enlazante
seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2},
siendo dicho sistema de anillo monocíclico o
bicíclico opcionalmente sustituido además por de uno a tres
sustituyentes independientemente seleccionados de CN, OH, alquilo
C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno, NR^{18}R^{19}, NO_{2},
OSO_{2}R^{38}, CO_{2}R^{20}, C(=NH)NH_{2},
C(O)NR^{21}R^{22},
C(S)NR^{23}R^{24}, SC(=NH)NH_{2},
NR^{31}C(=NH)NH_{2}, S(O)_{s}R^{25},
SO_{2}NR^{26}R^{27}, alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más
átomos de F y alquilo C1 a 3 sustituido por SO_{2}R^{39} o por
uno o más átomos de F; o
cuando L no representa un enlace, G^{2} puede
también representar H;
en cada aparición, m, p, q, s y t representan
independientemente un número entero 0, 1 ó 2;
R^{18} y R^{19} representan
independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo, alcanoilo C2 a 6,
S(O)_{t}R^{32} o SO_{2}NR^{33}R^{34};
siendo dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además por
halógeno, CN, alcoxi C1 a 4 o CONR^{41}R^{42};
R^{25} representa H, alquilo C1 a 6 o
cicloalquilo C3 a 6; siendo dicho grupo alquilo opcionalmente
sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de OH, CN, CONR^{35}R^{36}, CO_{2}R^{37},
OCOR^{40}, cicloalquilo C3 a 6, un anillo heterocíclico saturado
C4 de 7 que contiene uno o dos heteroátomos independientemente
seleccionados de O, S(O)p y NR^{43} y fenilo o un
anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres
heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo
dicho anillo aromático opcionalmente sustituido además por uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN,
alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CONR^{44}R^{45},
CO_{2}R^{46}, S(O)_{s}R^{65} y
NHCOCH_{3};
R^{32} representa H, alquilo C1 a 6 o
cicloalquilo C3 a 6;
R^{16}, R^{17}, R^{20}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{26}, R^{27}, R^{29},
R^{31}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37},
R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42}, R^{43},
R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{50}, R^{52},
R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{60},
R^{61}, R^{62}, R^{63}, R^{64} y R^{65} representan
independientemente H o alquilo C1 a 6;
y las sales aceptables farmacéuticamente de los
mismos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas enantioméricas y/o tautoméricas. Se sobrentiende que todos
los enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros y sus
mezclas se incluyen dentro del alcance de la invención.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique otra cosa, el término
"alquilo C1 a 6" referido en este documento significa un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo, pentilo y hexilo. Los términos "alquilo
C1 a 3" y "alquilo C1 a 4" se tienen que interpretar de
forma análoga.
Los ejemplos de "alquilo C1 a 3 sustituido por
uno o más átomos de F" incluyen fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
1,1-difluoroetilo, pentafluoroetilo y
3,3,3-trifluoropropilo.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alcoxi C1 a 6" referido en este documento significa un
sustituyente de oxígeno unido a un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de
tales grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
i-butoxi y s-butoxi. Los términos
"alcoxi C1 a 3" y "alcoxi C1 a 4" se tienen que
interpretar de forma análoga.
Los ejemplos de "alcoxi C1 a 6 sustituido por
uno o más átomos de F" incluyen fluorometoxi, trifluorometoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi y
3,3,3-trifluoropropoxi.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alcanoilo C2 a 6" referido en este documento significa un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5
átomos de carbono unido a la molécula vía un grupo carbonilo. Los
ejemplos de tales grupos incluyen acetilo, propionilo y
pivaloilo.
A menos que se indique otra cosa, el término
"halógeno" referido en este documento significa flúor, cloro,
bromo y yodo.
Los ejemplos de un anillo heteroaromático de
cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
independientemente seleccionados de O, S y N incluyen furano,
tiofeno, pirrol, oxazol, oxadiazol, isoxazol, imidazol, tiazol,
triazol, tiadiazol, piridina, pirimidina y pirazina.
A menos que se indique otra cosa, la expresión
"cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado"
referido en este documento significa un anillo carbocíclico de 3 a
6 miembros no aromático incorporando opcionalmente uno o más dobles
enlaces. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. La expresión "anillo
cicloalquilo de cinco o seis miembros saturado o parcialmente
insaturado" se tiene que interpretar de forma análoga.
A menos que se indique otra cosa, la expresión
"anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado
que contiene uno o dos heteroátomos independientemente
seleccionados de O, S(O)_{p} y NR^{17} e
incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo" referido
en este documento significa un anillo heterocíclico no aromático de
4 a 7 miembros incorporando opcionalmente uno o más dobles enlaces e
incorporando opcionalmente un grupo carbonilo. Los ejemplos
incluyen tetrahidrofurano, tiolano 1,1-dióxido,
tetrahidropirano,
4-oxo-4H-pirano,
pirrolidina, pirrolina, imidazolidina,
1,3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina,
perhidroazepina, pirrolidona y piperidona. Las expresiones
"anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de cinco
o seis miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y
NR^{13}" y "anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o
parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos
independientemente seleccionados de O, S(O)_{m} y
NR^{62}" se tienen que interpretar de forma análoga.
Los ejemplos de un "anillo azacíclico de 5 a 7
miembros incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado
de O, S y NR^{16}" incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina,
tiomorfolina y piperazina.
En la definición de L, "alquilo C1 a 6;
incorporando dicho alquilo opcionalmente un heteroátomo seleccionado
de O, S y NR^{16}" abarca una disposición de cadena lineal o
ramificada de 1 a 6 átomos de carbono en el que cualquiera de los
dos átomos de carbono están opcionalmente separados por O, S o
NR^{16}. La definición así incluye, por ejemplo, metileno,
etileno, propileno, hexametileno, etiletileno,
-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}S- y
-CH_{2}CH_{2}NR^{16}-.
Los ejemplos de sistemas de anillo bicíclico en
que los dos anillos se fusionan juntos, o se unen directamente
juntos o se separan mediante un grupo enlazante seleccionado de O,
S(O)_{q} o CH_{2} incluyen bifenilo,
tienilfenilo, pirazolilfenilo, fenoxifenilo, fenilciclopropilo,
naftilo, indanilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, benzofuranilo,
indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, isoquinolilo,
cromanilo, indenilo, quinazolilo, quinoxalilo, cromanilo,
isocromanilo, 3H-indolilo,
1H-indazolilo, quinuclidilo, tetrahidronaftilo,
dihidrobenzofuranilo,
morfolina-4-ilfenilo,
1,3-benzodioxolilo,
1,1-dioxido-2,3-dihidro-1-benzotienilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo,
1,3-benzodioxinilo y
3,4-dihidro-isocromenilo.
En una realización, Y en la fórmula (I)
representa CR^{3}. En otra realización, Y representa N.
En una realización, R^{1} en la fórmula (I)
representa alquilo C1 a 6. En otra realización, R^{1} representa
CH_{3}.
En una realización R^{2} en la fórmula (I)
representa CONR^{48}R^{49}. En otra realización, R^{2}
representa alcoxi C1 a 6 o alcoxi C1 a 6 sustituido por OH, alcoxi
C1 a 6, o por uno o más átomos de F. En otra realización más,
R^{2} representa alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de
F o alquilo C1 a 6 sustituido por OH, NR^{48}R^{49}, alcoxi C1
a 6 o alcoxi C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F.
En una realización, R^{3} en la fórmula (I)
representa H.
En una realización, G^{1} en la fórmula (I)
representa fenilo o piridilo. En otra realización, G^{1} en la
fórmula (I) representa fenilo.
En una realización, R^{5} en la fórmula (I)
representa halógeno, alquilo C1 a 6, CN o alquilo C1 a 3 sustituido
por uno o más átomos de F. En otra realización, R^{5} en la
fórmula (I) representa Cl, CH_{3}, CN o CF_{3}.
En una realización, n representa el número
entero 1.
En otra realización, G^{1} en la fórmula (I)
representa fenilo, R^{5} representa CF_{3} y n representa el
número entero 1.
En una realización, R^{4} representa H.
En una realización, L representa alquilo C1 a 6
(alquilideno C1 a 6). En otra realización, L representa
-CH_{2}-. En otra realización, L representa NR^{29}
y R^{29} representa H.
En una realización, G^{2} representa un
sistema de anillo monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado
de:
- i)
- fenilo,
- ii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
- iii)
- un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
- iv)
- un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo.
En otra realización, G^{2} representa fenilo
opcionalmente sustituido. En otra realización, G^{2} representa
fenilo sustituido por OSO_{2}R^{38},
S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27},
NR^{18}R^{19} (en el que al menos uno de R^{18} y R^{19}
representa S(O)_{t}R^{32} o SO2NR^{33}R^{34})
o alquilo C1 a 3 sustituido por SO_{2}R^{39}. En otra
realización, G^{2} representa fenilo sustituido por
S(O)_{s}R^{25} y R^{25} representa alquilo C1 a
6 o cicloalquilo C3 a 6 y s representa el número entero 2.
En otra realización, G^{2} representa un
sistema de anillo bicíclico opcionalmente sustituido en que cada
uno de los dos anillos es independientemente seleccionado de:
- i)
- fenilo,
- ii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
- iii)
- un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
- iv)
- un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo;
y los dos anillos se fusionan juntos, o se unen
directamente juntos o se separan mediante un grupo enlazante
seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2}.
En una realización, Y en la fórmula (I)
representa CR^{3} y R^{3} representa H; R^{1} representa
alquilo C1 a 6; R^{2} representa CONR^{48}R^{49} o alcoxi C1
a 6 opcionalmente sustituido o alquilo C1 a 6 sustituido; G^{1}
representa fenilo; R^{5} representa halógeno, alquilo C1 a 6, CN
o alquilo C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R^{4}
representa H; L representa alquilo C1 a 6; y G^{2} representa un
sistema de anillo monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado
de:
- i)
- fenilo,
- ii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
- iii)
- un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
- iv)
- un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo.
En una realización, Y en la fórmula (I)
representa CR^{3} y R^{3} representa H; R^{1} representa
alquilo C1 a 6; R^{2} representa CONR^{48}R^{49} o alcoxi C1
a 6 opcionalmente sustituido o alquilo C1 a 6 sustituido; G^{1}
representa fenilo; R^{5} representa halógeno, alquilo C1 a 6, CN
o alquilo C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R^{4}
representa H; L representa alquilo C1 a 6; y G^{2} representa
fenilo sustituido por OSO_{2}R^{38},
S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27},
NR^{18}R^{19} (en el que al menos uno de R^{18} y R^{19}
representa S(O)_{t}R^{32} o SO2NR^{33}R^{34})
o alquilo C1 a 3 sustituido por SO_{2}R^{39}.
En una realización, Y en la fórmula (I)
representa CR^{3} y R^{3} representa H; R^{1} representa
metilo; R^{2} representa CONR^{48}R^{49} o alcoxi C1 a 6
opcionalmente sustituido o alquilo C1 a 6 sustituido; G^{1}
representa fenilo; R^{5} representa Cl, CH_{3}, CN o CF_{3};
R^{4} representa H; L representa alquilo C1 a 6; y G^{2}
representa fenilo sustituido por OSO_{2}R^{38},
S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27}, NR^{18}R^{19} (en el que al menos uno de R^{18} y R^{19} representa S(O)_{t}R^{32} o SO2NR^{33}R^{34}) o alquilo C1 a 3 sustituido por SO_{2}R^{39}.
S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27}, NR^{18}R^{19} (en el que al menos uno de R^{18} y R^{19} representa S(O)_{t}R^{32} o SO2NR^{33}R^{34}) o alquilo C1 a 3 sustituido por SO_{2}R^{39}.
En una realización, Y en la fórmula (I)
representa CR^{3} y R^{3} representa H; R^{1} representa
metilo; R^{2} representa CONR^{48}R^{49}; G^{1} representa
fenilo; R^{5} representa Cl, CH_{3}, CN o CF_{3}; R^{4}
representa H; L representa alquilo C1 a 3; y G^{2} representa
fenilo sustituido por S(O)_{s}R^{25} y R^{25}
representa alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6 y s representa el
número entero 2.
En una realización, Y en la fórmula (I)
representa CR^{3} y R^{3} representa H; R^{1} representa
metilo; R^{2} representa alcoxi C1 a 6 opcionalmente sustituido;
G^{1} representa fenilo; R^{5} representa Cl, CH_{3}, CN o
CF_{3}; R^{4} representa H; L representa alquilo C1 a 3; y
G^{2} representa fenilo sustituido por
S(O)_{s}R^{25} y R^{25} representa alquilo C1 a
6 o cicloalquilo C3 a 6 y s representa el número entero 2.
En una realización, Y en la fórmula (I)
representa CR^{3} y R^{3} representa H; R^{1} representa
metilo; R^{2} representa alquilo C1 a 6 sustituido; G^{1}
representa fenilo; R^{5} representa Cl, CH_{3}, CN o CF_{3};
R^{4} representa H; L representa alquilo C1 a 3; y G^{2}
representa fenilo sustituido por S(O)_{s}R^{25} y
R^{25} representa alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6 y s
representa el número entero 2.
En una realización, Y en la fórmula (I)
representa CR^{3} o N; R^{1} representa H o alquilo C1 a 6;
R^{2} representa CN, NO_{2}, OH, CO_{2}R^{47}, CHO,
alcanoilo C2 a 6, alcoxi C1 a 6, alcoxi C1 a 6 sustituido por uno
o más átomos de F, cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente
insaturado, anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente
insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente
seleccionados de O, S(O)_{m} y NR^{62},
CONR^{48}R^{49}, CONR^{50}NHR^{51},
C(=NOR^{52})R^{53}, NR^{58}R^{59}, alquenilo C2 a 6
o alquinilo C2 a 6; siendo dicho grupo alquenilo o alquinilo
opcionalmente sustituido además por alcoxi C1 a 6 o fenilo o un
anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a
3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo
dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido
además por halógeno, CN, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6; o R^{2}
representa alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o
alquilo C1 a 6 sustituido por OH, NR^{58}R^{59}, alcoxi C1 a 6 o
alcoxi C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o alquilo C1 a
6 sustituido por fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o
seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente
seleccionados de O, S y N; siendo dicho fenilo o anillo
heteroaromático opcionalmente sustituido además por halógeno, CN,
alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6; R^{48} representa H, OH, alcoxi
C1 a 6 o alquilo C1 a 6; siendo dicho alquilo opcionalmente
sustituido además por OH, alcoxi C1 a 4 o NR^{54}R^{55};
R^{49} representa H o alquilo C1 a 6; siendo dicho alquilo
opcionalmente sustituido además por OH, alcoxi C1 a 4 o
NR^{54}R^{55}; o el grupo NR^{48}R^{49} juntos representa
un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros incorporando opcionalmente un
heteroátomo más seleccionado de O, S y NR^{56}; siendo dicho
anillo azacíclico opcionalmente sustituido además por OR^{57} o
alquilo C1 a 4; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido
además por OR^{57}; R^{58} y R^{59} representan
independientemente H, alquilo C1 a 6, NR^{60}R^{61} o
CONR^{63}R^{64}; o el grupo NR^{58}R^{59} juntos
representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros incorporando
opcionalmente un heteroátomo más seleccionado de O, S y NR^{56};
siendo dicho anillo azacíclico opcionalmente sustituido además por
OR^{57} o alquilo C1 a 4; siendo dicho alquilo opcionalmente
sustituido además por OR^{57}; R^{51} representa alcanoilo C2
a 4 opcionalmente sustituido además por CN, o R^{51} representa
C(X)NH_{2} en el que X representa O o S; R^{3}
representa H o F; G^{1} representa fenilo o un anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3
heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; R^{5}
representa H, halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6,
NO_{2}, NR^{14}R^{15}, alquilo C1 a 3 sustituido por uno o más
átomos de F o alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F;
R^{14} y R^{15} representan independientemente H o alquilo C1 a
3; siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además por uno o
más átomos de F; n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando n
representa 2 ó 3, cada grupo R^{5} se selecciona
independientemente; R^{4} representa H o alquilo C1 a 6; siendo
dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH o alcoxi C1 a
6; o R^{4} y L se unen juntos tal que el grupo
-NR^{4}L representa un anillo azacíclico de 5 a 7
miembros incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado
de O, S y NR^{16}; L representa un enlace, O, NR^{29} o
alquilo C1 a 6; incorporando dicho alquilo opcionalmente un
heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{16}; y siendo dicho
alquilo opcionalmente sustituido además por OH o OMe; G^{2}
representa un sistema de anillo monocíclico seleccionado de:
- i)
- fenilo o fenoxi,
- ii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
- iii)
- un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
- iv)
- un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo; o
G^{2} representa un sistema de anillo
bicíclico en el que cada uno de los dos anillos es
independientemente seleccionado de:
- i)
- fenilo,
- ii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
- iii)
- un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
- iv)
- un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)p y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo;
y los dos anillos se fusionan juntos, o se unen
directamente juntos o se separan mediante un grupo enlazante
seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2}; siendo dicho
sistema de anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido
además por de uno a tres sustituyentes independientemente
seleccionados de CN, OH, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno,
NR^{18}R^{19}, NO_{2}, OSO_{2}R^{38}, CO_{2}R^{20},
C(=NH)NH_{2}, C(O)NR^{21}R^{22},
C(S)NR^{23}R^{24}, SC(=NH)NH_{2},
NR^{31}C(=NH)NH_{2}, S(O)_{s}R^{25},
SO_{2}NR^{26}R^{27}, alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más
átomos de F y alquilo C1 a 3 sustituido por SO_{2}R^{39} o por
uno o más átomos de F; o cuando L no representa un enlace, G^{2}
puede también representar H; m, p, q, s y t representan
independientemente un número entero 0, 1 ó 2; R^{18} y R^{19}
representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo, alcanoilo
C2 a 6, S(O)_{t}R^{32} o
SO_{2}NR^{33}R^{34}; siendo dicho grupo alquilo opcionalmente
sustituido además por halógeno, CN, alcoxi C1 a 4 o
CONR^{41}R^{42}; R^{25} representa H, alquilo C1 a 6 o
cicloalquilo C3 a 6; siendo dicho grupo alquilo opcionalmente
sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de OH, CN, CONR^{35}R^{36}, CO_{2}R^{37},
OCOR^{40}, cicloalquilo C3 a 6, un anillo heterocíclico saturado
C4 de 7 que contiene uno o dos heteroátomos independientemente
seleccionados de O, S(O)p y NR^{43} y fenilo o un
anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a
tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N;
siendo dicho anillo aromático opcionalmente sustituido además por
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, CN, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH,
CONR^{44}R^{45}, CO_{2}R^{46},
S(O)_{s}R^{65} y NHCOCH_{3}; R^{32}
representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; y R^{16},
R^{17}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24},
R^{26}, R^{27}, R^{29}, R^{31}, R^{33}, R^{34},
R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, R^{39}, R^{40},
R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46},
R^{47}, R^{50}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55},
R^{56}, R^{57}, R^{60}, R^{61}, R^{62}, R^{63},
R^{64} y R^{65} representan independientemente H o alquilo C1 a
6;
En otro aspecto, la invención proporciona
específicamente cualquier compuesto como se describe en los ejemplos
de este documento, o su base libre o su sal farmacéuticamente
aceptable. Los compuestos particulares incluyen:
5-ciano-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-5-nitro-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(1-butoxivinil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-acetil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-[(1E)-N-metoxietanimidoil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-[(1E)-N-hidroxietanimidoil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(piridin-3-iletinil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(2-piridin-3-iletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-5-vinil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato
de etilo;
ácido
5-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico;
5-dimetilamida
3-(4-metanosulfonil-bencilamida) del
ácido
6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
5-amida
3-(4-metanosulfonil-bencilamida) del
ácido
6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
3-(4-metanosulfonil-bencilamida)
5-metilamida del ácido
6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amida]3-(4-metanosulfonil-bencilamida)
del ácido
6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
3-(4-metanosulfonil-bencilamida)
5-(metil-propil-amida) del ácido
6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
3-(4-metanosulfonil-bencilamida)
del ácido
6-metil-2-oxo-5-(pirrolidina-1-carbonil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxílico;
5-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amida]
3-(4-metanosulfonil-bencilamida) del
ácido
6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
3-(4-metanosulfonil--bencilamida)
del ácido
5-((2R)-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
3-(4-metanosulfonil-bencilamida)
del ácido
5-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
N^{3}-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)metil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
4-metanosulfonil-bencilamida
del ácido
5-(N^{1}-acetil-hidrazinocarbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
4-metanosulfonil-bencilamida
del ácido
5-[N^{1}-(2-ciano-acetil)-hidrazinocarbonil]-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
5-{[2-(aminocarbonotioil)hidrazino]carbonil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
4-metanosulfonil-bencilamida
del ácido
5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
5-({2-[(etilamino)carbonil]hidrazino}carbonil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-({2-[(N,N-dimetilamino)carbonil]hidrazino}carbonil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(3,3-dimetil-ureido)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
ácido
4-metanosulfonil-bencilamida;
6-metil-5-(3-metil-ureido)-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico
ácido
4-metanosulfonil-bencilamida;
4-metanosulfonil-bencilamida
del ácido
6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-5-ureido-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
4-metanosulfonil-bencilamida
del ácido
5-amino-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-propionil-1-[3-(trifluorometil)
fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-formil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(3-oxobutil)-1-[3-(trifluorometil)
fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-acetil-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)
fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
4-metanosulfonil-bencilamida
del ácido
5-acetil-1-(3-ciano-fenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
4-metanosulfonil-bencilamida
del ácido
5-acetil-1-(3-cloro-fenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
4-metanosulfonil-bencilamida
del ácido
5-acetil-6-metil-2-oxo-1-m-tolil-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
5-(1-hidroxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(1-azidoetil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-5-(1-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(1-hidroxipropil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(1-hidroxietil)-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
N-[4-(ciclopropilsulfonil)bencil]-5-formil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-[(E)-(metoxiimino)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(hidroximetil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-[(dimetilamino)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-5-[(metilamino)metil]-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-5-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-{[(2-furilmetil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-[(ciclopropilamino)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-{[(2-hidroxipropil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-[(ciclopentilamino)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-{[metoxi(metil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-{[(cianometil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)metil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(2-hidroxietoxi)-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
acetato de
2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-ilo;
5-metoxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(3-metoxipropoxi)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-ilo
metanosulfonato;
5-etoxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(2-hidroxietoxi)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(cianometoxi)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
acetato de
2-({2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-il}oxi)etilo;
5-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(2-aminoetoxi)-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(acetilamino)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-5-[3-(metilamino)propoxi]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(1-metoxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(2-bromo-1-metoxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(1-isopropoxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
4-metanosulfonil-bencilamida
del ácido
5-(N^{1}-isobutiril-hidrazinocarbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
N^{5}-metoxi-6-metil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)
fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5}-metoxi-N^{5},6-dimetil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
5-[(2,5-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)carbonil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-N^{5}-pirrolidin-1-il-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
\newpage
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(piperidin-1-ilcarbonil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-N^{5}-morfolin-4-il-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
6-metil-5-[(4-metilpiperidin-1-il)carbonil]-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-N^{5}-piperidin-1-il-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5}-(terc-butil)-N^{5},6-dimetil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5}-butil-N^{5},6-dimetil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)
fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5}-etil-N^{5}-isopropil-6-metil-N^{3}-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
4-metanosulfonil-bencilamida
del ácido
5-[N^{1}-(formil-hidrazinocarbonil]-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico;
éster de etilo del ácido
N^{1}-[5-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,6-dihidro-piridin-3-carbonil]-hidrazincarboxílico;
5-({2-[(etilamino)carbonotioil]hidrazino}carbonil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluoro-
metil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
metil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(isoxazolidin-2-ilcarbonil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5-(metoxi-metil-amida)
3-[4-(propano-2-sulfonil)-bencilamida]
del ácido
6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
3-(4-etanosulfonil-bencilamida)
5-(metoxi-metil-amida) del ácido
6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
3-(4-ciclopropanosulfonil-bencilamida)
5-(metoxi-metil-amida) del ácido
6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
5-[(2-hidroxi-etil)-amida]
3-(4-metanosulfonil-bencilamida del
ácido
6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico;
4-etanosulfonil-bencilamida
del ácido
5-(isoxazolidin-2-carbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)1,2-dihidropiridin-3-carboxílico;
4-ciclopropanosulfonilbencilamida
del ácido
5-(isoxazolidin-2-carbonil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)1,2-dihidropiridin-3-carboxílico;
4-metanosulfonil-bencilamida
del ácido
5-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico;
N^{3}-(ciclohexilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-N^{3}-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-N^{3}-(3-morfolin-4-ilpropil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-bencil-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-(1-feniletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-(2-feniletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-[(2R)-2-fenilciclopropil]-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
5-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-N,N,2-trimetil-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida;
N^{3}-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-N^{3}-[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-N^{3}-(1-naftilmetil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(3,4-difluorobencil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(2-cloro-4-fluorobencil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-(2-tienilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(3,4-diclorobencil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(2-ciclohex-1-en-1-iletil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-[1-(4-clorofenil)etil]-N^{5},N^{5},6-tiimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-(piridin-4-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N,N,2-trimetil-6-oxo-5-[(4-fenilpiperazin-1-il)carbonil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida;
N,N,2-trimetil-6-oxo-5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida;
N^{3}-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
4-{[({5-[(dimetilamino)carbonil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)amino]metil}benzoato
de metilo;
5-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-N,N,2-trimetil-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-[2-(2-tienil)etil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-(4-fenoxibencil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-(3-tienilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-[2-(4-terc-butilfenil)etil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-{2-[4-(aminosulfonil)fenil]etil}-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-fenoxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidro-piridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-[(6-fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-il)metil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(1-benzotien-3-ilmetil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-N^{3}-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-[(5-metoxi-4-oxo-4H-piran-2-il)metil]-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(3-azepan-1-ilpropil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{3}-(4-cianobencil)-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-N^{3}-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)propil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
N3-{[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}-N^{5},N^{5},6-trimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;
5-ciclopropil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6-metil-5-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
4-metanosulfonil-bencilamida
del ácido
5-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico;
5-ciclopropil-6-metil-N-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
y las sales aceptables farmacéuticamente de los
mismos.
La presente invención incluye compuestos de
fórmula (I) en forma de sales, en particular sales de adición
ácida. Las sales adecuadas incluyen las formadas con tanto ácidos
orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición ácida serán
normalmente farmacéuticamente aceptables aunque las sales de ácidos
no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la
preparación y purificación del compuesto en cuestión. Así, las sales
preferidas incluyen las formadas a partir de ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico,
pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico y
bencenosulfónico.
En un aspecto más, la invención proporciona un
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que
comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
con un equivalente nucleofílico de
R^{2}, tal como Cu(I)CN, un éter de
alquil-vinilo, un compuesto de
organo-estaño, un ácido
organo-borónico, un alquino terminal o un alcohol y
monóxido de carbono; en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5},
Y, G^{1}, G^{2}, L y n son como se define en la fórmula (I) y
Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o yodo;
o
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XV)
en el que R^{1}, R^{2},
R^{5}, n, G^{1} y Y son como se define en la fórmula (I) y
L^{1} representa un grupo
saliente,
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (IX) o su sal
en el que R^{4}, G^{2} y L son
como se define en la fórmula
(I);
y cuando se desee o sea necesario convertir el
compuesto resultante de fórmula (I), u otra de sus sales, en su sal
farmacéuticamente aceptable; o convertir un compuesto de fórmula
(I) en otro compuesto de fórmula (I); y cuando se desee convertir
el compuesto resultante de fórmula (I) en su isómero óptico.
En el proceso (a), la reacción se lleva a cabo a
una temperatura adecuada, generalmente entre 50ºC y 150ºC, en un
disolvente adecuado tal como tolueno o
N,N-dimetilformamida en presencia de catalizador de
metal de transición tal como paladio o en presencia de una base tal
como carbonato de potasio.
En el proceso (b), la reacción se lleva a cabo a
una temperatura adecuada, generalmente entre 0ºC y el punto de
ebullición del disolvente, en un disolvente adecuado tal como
diclorometano o N-metilpirrolidinona. El proceso se
lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base y/o un reactivo
de acoplamiento tal como HATU, HOAT, HOBT o DIEA. Los grupos
salientes adecuados L^{1} incluyen OH y halógeno.
El experto en la técnica apreciará fácilmente
que muchos compuestos de fórmula (I) también pueden ser preparados
por procedimientos en los que la etapa final o etapas implican
intercambios de grupos funcionales dentro del sustituyente R^{2}.
Algunos de tales procedimientos se describen detalladamente más
abajo. Otros ejemplos específicos de tales procedimientos se
describen en la sección de los Ejemplos de esta memoria descriptiva.
Todos tales procedimientos forman otro aspecto de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2}
representa CONR^{48}R^{49} o CONR^{50}NR^{48}R^{49}
pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{4},
R^{5}, Y, G^{1}, G^{2}, L y n son como se define en la fórmula
(I);
con una amina de la fórmula general
NHR^{48}R^{49} o NHR^{50}NR^{48}R^{49}.
El proceso se lleva a cabo a una temperatura
adecuada, generalmente entre 0ºC y 50ºC en un disolvente adecuado
tal como 1,4-dioxano.
Los compuestos de fórmula (III) pueden ser
preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{4},
R^{5}, Y, G^{1}, G^{2}, L y n son como se definen en la
fórmula (I) y R representa un grupo
alquilo;
con una base acuosa tal como hidróxido de sodio
seguido del tratamiento subsiguiente del producto con un agente de
cloración tal como cloruro de tionilo. El proceso se lleva a cabo a
una temperatura adecuada, generalmente entre 10ºC y 50ºC en un
disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o diclorometano.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2}
se define como NR^{48}R^{49} pueden ser preparados haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{4}, R^{5}
Y, G^{1}, G^{2}, L y n son como se define en la fórmula
(I);
con un ácido acuoso o una alquilamina. El
proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente
entre 50ºC y 150ºC en un disolvente adecuado tal como tolueno. El
ácido acuoso o alquilamina se añade después de calentar durante un
periodo de tiempo de, típicamente entre 0,5 y 16 horas.
Los compuestos de fórmula (V) pueden ser
preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en el
que R es hidrógeno con azida de difenilfosforilo. El proceso se
lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 0ºC y
50ºC en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser
preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con
monóxido de carbono en presencia de un alcohol tal como metanol o
etanol. El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada,
generalmente entre 50ºC y 150ºC en un disolvente adecuado tal como
metanol o etanol en una atmósfera de monóxido de carbono a presión
elevada, generalmente entre 2 y 10 atmósferas
(202-1013 kPa). La reacción se realiza en presencia
de un catalizador de metal de transición tal como paladio.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2}
es alcanoilo C2 a 6 pueden ser preparados haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{4},
R^{5}, Y, G^{1}, G^{2}, L y n son como se define en la fórmula
(I) y R es un grupo
alquilo;
con una base acuosa.
El proceso se lleva a cabo a una temperatura
adecuada, generalmente entre 10ºC y 50ºC en un disolvente adecuado
tal como N,N-dimetilformamida.
\newpage
Los compuestos de fórmula (VI) pueden ser
preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un
éter de alquil-vinilo. El proceso se lleva a cabo a
una temperatura adecuada, generalmente entre 50ºC y 150ºC en un
disolvente adecuado tal como tolueno o
N,N-dimetilformamida en presencia de un catalizador
de metal de transición tal como paladio.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2}
es C(=NOR^{52})R^{53} pueden ser preparados haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (I) en el que R^{2} es
alcanoilo C2 a 6 con una alcoxiamina o hidroxilamina. El proceso se
lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 50ºC y
150ºC en un disolvente adecuado tal como o
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2}
es CN pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (II) con cianuro de cobre (I). El proceso se lleva a cabo a
una temperatura adecuada, generalmente entre 100ºC y 150ºC en un
disolvente adecuado tal como
1-metil-2-pirrolidona.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2}
es NO_{2} pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula (VII) con un agente de nitración tal como ácido nítrico.
El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente
entre 10ºC y 50ºC en un disolvente adecuado tal como anhídrido
acético.
Los compuestos de fórmula (II) pueden ser
preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} R^{4}, R^{5},
Y, G^{1}, G^{2}, L y n son como se define en la fórmula
(I);
con un agente halogenante, tal como
N-yodosuccinimida en presencia de un ácido fuerte
tal como ácido trifluorometanosulfónico.
El proceso se lleva a cabo a una temperatura
adecuada, generalmente entre 0ºC y 50ºC en un disolvente adecuado
tal como acetonitrilo en presencia de un ácido tal como ácido
trifluorometanosulfónico.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden ser
preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{5}, Y,
G^{1} y n son como se define en la fórmula (I) y L^{1}
representa un grupo saliente, con una amina de fórmula (IX) o su
sal
en el que R^{4}, G^{2} y L son
como se define en la fórmula
(I).
El proceso se lleva a cabo a una temperatura
adecuada, generalmente entre 0ºC y el punto de ebullición del
disolvente, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o
N-metilpirrolidinona. El proceso se lleva a cabo
opcionalmente en presencia de una base y/o un reactivo de
acoplamiento tal como HATU, HOAT, HOBT o DIEA. Los grupos
salientes adecuados L^{1} incluyen OH y halógeno.
Los compuestos de fórmula (VIII) en el que Y es
CR^{3}, L^{1} es OH y R^{3} es hidrógeno pueden ser
preparados condensando un compuesto de fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} es como se define
en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula
(XI)
en el que G^{1}, R^{5} y n son
como se define en la fórmula (I), en presencia de una base adecuada,
tal como metóxido de sodio, en un disolvente adecuado, tal como
etanol, seguido de hidrólisis usando una base adecuada tal como
hidróxido de
sodio.
En general, los compuestos de fórmulas (X) y
(XI) o son conocidos o pueden ser preparados usando métodos que
serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Por
ejemplo, los compuestos de fórmula (X) pueden ser preparados de
acuerdo con los métodos de S.M Brombridge et al.,
Synthetic Communications, 1993, 23,
487-494. Y los compuestos de fórmula (XI) pueden ser
preparados de acuerdo con los métodos de Igor V. Ukrainets et
al., Tetrahedron, 1994, 50,
10331-10338.
Los compuestos de fórmula (VIII) en el que Y es
CR^{3}, L^{1} es OH y R^{1} es hidrógeno pueden ser
preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que G^{1}, R^{5} y n son
como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula
(XIII)
en el que R^{3} es como se define
en la fórmula (I), a una temperatura adecuada, tal como 160ºC,
seguido de ciclación promovida por una base e hidrólisis ácida. Los
compuestos de fórmula (XIII) pueden ser preparados de acuerdo con
el documento US
3.838.155.
Los compuestos de fórmula (VIII) en el que Y es
CR^{3}, L^{1} es OH, R^{1} es metilo y R^{3} es hidrógeno
pueden ser preparados condensando un compuesto de fórmula (XIV)
en el que G^{1}, R^{5} y n son
como se define en la fórmula (I), con
4-metoxi-3-buten-2-ona
en presencia de una base adecuada, tal como
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, a una
temperatura adecuada en un disolvente adecuado tal como éter de
dietilenglicol-monometilo, seguido de hidrólisis
ácida.
Las sales de compuestos de fórmula (I) pueden
formarse haciendo reaccionar la base libre o su sal, enantiómero,
tautómero o derivado protegido, con uno o más equivalentes del
ácido apropiado. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente
o medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente en el que
la sal es soluble seguido de la eliminación posterior del
disolvente in vacuo o liofilización. Los disolventes
adecuados incluyen, por ejemplo, agua, dioxano, etanol,
2-propanol, tetrahidrofurano o dietil-éter, o sus
mezclas. La reacción puede ser un procedimiento metatético o puede
llevarse a cabo en una resina de intercambio iónico.
Los compuestos de fórmula (I) y sus compuestos
intermedios pueden ser preparados como tal o en su forma protegida.
La protección y desprotección de grupos funcionales es, por ejemplo,
descrita en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado
por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in
Organic Synthesis", 3ª edición, T. W. Greene & P. G. M.
Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de la invención e intermedios
pueden aislarse a partir de sus mezclas de reacción, y si fuera
necesario con una purificación posterior, usando técnicas
estándar.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas enantioméricas o diastereoisoméricas o sus mezclas, todos
los cuales se incluyen dentro del alcance de la invención. Los
diversos isómeros ópticos pueden aislarse por separación de una
mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales,
por ejemplo, cristalización fraccional o HPLC. De forma
alternativa, los enantiómeros individuales pueden hacerse por
reacción de los materiales de partida activos ópticamente
apropiados bajo condiciones de reacción que no causarán la
racemización.
Los compuestos intermedios también pueden
existir en formas enantioméricas y pueden usarse como enantiómeros,
diastereómeros, racematos purificados o sus mezclas.
De acuerdo con un aspecto más de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente
aceptable, para uso como medicamento.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales
farmacéuticamente aceptables, son útiles porque poseen actividad
farmacológica en animales. Los compuestos de fórmula (I) tienen
actividad como compuestos farmacéuticos, en particular como
moduladores de elastasa de neutrófilos humanos y serina proteasas
homólogas tales como proteinasa 3 y elastasa pancreática, y como
tal se predice que sean útiles en terapia. Los compuestos de fórmula
(I) son particularmente útiles como inhibidores de elastasa de
neutrófilos humanos. Pueden ser usados además en el tratamiento o
la profilaxis de enfermedades inflamatorias y condiciones.
Ejemplos de estos estados son: síndrome de
dificultad respiratoria del adulto (SDRA), fibrosis quística,
enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas
(EPOC) y daño por reperfusión e isquemia. Los compuestos de esta
invención pueden ser útiles en la modulación de irritantes
biológicos endógenos y/o exógenos que causan y/o propagan la
aterosclerosis, diabetes, infarto de miocardio; trastornos hepáticos
incluyendo pero no limitado a cirrosis, lupus eritematoso
sistémico, enfermedad inflamatoria de origen linfoide, incluyendo
pero no limitado a linfocitos T, linfocitos B, timocitos;
enfermedades autoinmunes, médula ósea; inflamación de las
articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y
gota); inflamación del tracto gastro-intestinal
(especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis
ulcerativa, pancreatitis y gastritis); inflamación de la piel
(especialmente psoriasis, eczema, dermatitis); en metástasis o
invasión tumoral; en enfermedades asociadas con la degradación
incontrolada de la matriz extracelular tal como la osteoartritis; en
enfermedades resortivas del hueso (tales como osteoporosis y
enfermedad de Paget); enfermedades asociadas con la angiogénesis
aberrante; la remodelación exaltada de colágeno asociada con
diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis), ulceración
corneal, ulceración de la piel, enfermedades postoperativas (tales
como anastomosis de colon) y curación de heridas dérmicas;
enfermedades desmielinizantes de los sistemas nervioso central y
periférico (tales como esclerosis múltiple); enfermedades
relacionadas con la edad tales como demencia, enfermedades
inflamatorias de orígenes cardiovasculares; enfermedades
granulomatosas; enfermedades renales incluyendo pero no limitadas a
nefritis y poliarteritis; cáncer; hipertensión pulmonar, venenos
ingeridos, contactos de la piel, picaduras, mordeduras; asma;
rinitis; progresión de enfermedad HTV; para minimizar los efectos de
rechazo de órganos en transplante de órganos incluyendo pero no
limitado a órganos humanos; y terapia de reemplazo de inhibidores
de proteinasa.
Así, otro aspecto de la invención proporciona el
uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente
aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
la profilaxis de enfermedades o condiciones en las que la
inhibición de la actividad de elastasa de neutrófilos es
beneficiosa; y un método para tratar, o reducir el riesgo de
enfermedades o condiciones en las que la inhibición de la actividad
de elastasa de neutrófilos es beneficiosa que comprende administrar
a una persona que padece o está en riesgo de padecer dicha
enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente
aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
profilaxis de enfermedades o condiciones inflamatorias; y un método
para tratar, o reducir el riesgo de enfermedades o condiciones
inflamatorias que comprende administrar a una persona que padece o
está en riesgo de padecer dicha enfermedad o condición, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o su
sal farmacéuticamente aceptable.
En particular, los compuestos de esta invención
pueden usarse en el tratamiento del síndrome de dificultad
respiratoria del adulto (SDRA), fibrosis quística, enfisema
pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
hipertensión pulmonar, asma, rinitis, daño por reperfusión e
isquemia, artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer,
aterosclerosis y daño mucosal gástrico.
La profilaxis se espera que sea particularmente
relevante para el tratamiento de personas que han sufrido un
episodio previo, o que por otra parte se han considerado en un
riesgo mayor, de la enfermedad o condición en cuestión. Las
personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición
particular incluyen generalmente aquellas que tienen una historia
familiar de la enfermedad o condición, o aquellas que han sido
identificadas por análisis o rastreo genético que son
particularmente susceptibles al desarrollo de la enfermedad o
condición.
Para las indicaciones terapéuticas anteriormente
mencionadas, la dosis del compuesto que se administra dependerá del
compuesto empleado, la enfermedad que se trate, el modo de
administración, la edad, peso y sexo del paciente. Tales factores
pueden determinarse por el médico que atienda. Sin embargo, en
general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los
compuestos se administran a seres humanos en una dosificación diaria
de entre 0,1 mg/kg y 100 mg/kg (medido según el ingrediente
activo).
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse por
sí mismos, o en forma de formulaciones farmacéuticas apropiadas que
comprenden el compuesto de la invención en combinación con un
diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
composiciones particularmente preferidas no contienen materiales
capaces de causar una reacción adversa, por ejemplo, una reacción
alérgica. Los procedimientos convencionales para la selección y
preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen,
por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The
Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill
Livingstone, 1988.
De acuerdo con la invención, se proporciona una
formulación farmacéutica que comprende preferiblemente menos del
95% en peso y más preferiblemente menos de 50% en peso de un
compuesto de fórmula (I) en mezcla con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona también un método para la
preparación de tales formulaciones farmacéuticas que comprende
mezclar los ingredientes.
Los compuestos pueden administrarse tópicamente,
por ejemplo, a los pulmones y/o las vías respiratorias, en forma de
soluciones, suspensiones, aerosoles HFA o formulaciones de polvo
seco, por ejemplo, formulaciones en el dispositivo inhalador
conocido como Turbuhaler®; o sistemáticamente, por ej., por
administración oral en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas,
jarabes, polvos o gránulos; o por administración parenteral, por
ejemplo, en la forma de soluciones parenterales estériles o
suspensiones; o por administración rectal, por ejemplo, en forma
de
supositorios.
supositorios.
Las formulaciones en polvo seco y los aerosoles
de HFA presurizados de los compuestos de la invención se pueden
administrar por inhalación oral o nasal. Para la inhalación el
compuesto está de forma adecuada finamente dividido. El compuesto
finamente dividido preferiblemente tiene un diámetro promedio de
masa de menos de 10 \mum, y puede suspenderse en una mezcla de
propelente con la ayuda de un dispersante, tal como un ácido graso
C_{8}-C_{20} o su sal, (por ejemplo, ácido
oleico), una sal biliar, un fosfolípido, un sacárido de alquilo, un
tensioactivo perfluorado o polietoxilado, u otro dispersante
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador
puede ser un inhalador de una sola dosis o de multidosis y puede ser
un inhalador de polvo seco accionado por la inspiración.
Una posibilidad es mezclar el compuesto
finamente dividido con una sustancia vehículo, por ejemplo, un
mono-, di- o poli-sacárido, un alcohol
de azúcar u otro poliol. Los vehículos adecuados son azúcares, por
ejemplo, lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol,
maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol; y almidón. Alternativamente,
el compuesto finamente dividido puede estar revestido con otra
sustancia. La mezcla en polvo también se puede administrar en
cápsulas de gelatina duras, conteniendo cada una la dosis deseada
del compuesto activo.
Otra posibilidad es procesar el polvo finamente
dividido en esferas que se rompen durante el proceso de inhalación.
Este polvo de partículas esféricas puede rellenar el depósito de
fármaco de un inhalador de multidosis, por ejemplo el conocido como
Turbuhaler® en el que una unidad de dosificación mide la dosis
deseada que es entonces inhalada por el paciente. Con este sistema
se dispensa el compuesto activo con o sin sustancia vehículo al
paciente.
Para la administración oral el compuesto activo
puede mezclarse con un adyuvante o un vehículo, por ejemplo,
lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo,
almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de
celulosa; un aglomerante, por ejemplo, gelatina o
polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de
magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera, parafina,
y similares, y luego se prensan en comprimidos. Si son necesarios
comprimidos revestidos, los núcleos, preparados como se ha descrito
anteriormente, se pueden revestir con una disolución concentrada de
azúcar que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina,
talco, dióxido de titanio y similares. Alternativamente, el
comprimido puede revestirse con un polímero adecuado disuelto en un
disolvente orgánico fácilmente volátil.
Para la preparación de cápsulas blandas de
gelatina, el compuesto se puede mezclar con, por ejemplo, aceite
vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas duras de gelatina pueden
contener gránulos del compuesto usando los excipientes para
comprimidos anteriormente mencionados. Además las cápsulas duras de
gelatina se pueden rellenar con formulaciones líquidas o
semisólidas del fármaco.
Las preparaciones líquidas para la aplicación
oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo
disoluciones que contienen el producto, siendo el resto azúcar y una
mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente
dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes,
agentes aromatizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa como
agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en
la técnica.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse junto con otros compuestos usados para el tratamiento
de las condiciones anteriores.
Los siguientes ejemplos se pretende que
ilustren, pero que de ningún modo limiten el alcance de la
invención.
Los espectros ^{1}H NMR y ^{13}C NMR fueron
registrados en un instrumento Inova 400 MHz de Varian o
Mercury-VX 300 MHz de Varian. Los picos
centrales de cloroformo-d (\delta_{H}
7,27 ppm), dimetilsulfóxido-d_{6}
(\delta_{H} 2,50 ppm),
acetonitrilo-d_{3} (\delta_{H} 1,95
ppm) o metanol-d_{4} (\delta_{H} 3,31.
ppm) fueron usados como referencias internas. La cromatografía de
columna fue llevada a cabo usando gel de sílice
(0,040-0,063 mm, Merck). A menos que se establezca
de otra manera, los materiales de partida estaban comercialmente
disponibles. Todos los disolventes y reactivos comerciales fueron de
grado laboratorio y se usaron como se recibieron.
Se han usado las siguientes abreviaturas:
- HBTU
- Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
- HATU
- Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
- HOBT
- 1-Hidroxibenzotriazol;
- HOAT
- 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol;
- DIEA
- N,N-Di-isopropiletilamina;
- NMP
- 1-N-Metil-2-pirrolidinona;
- DME
- 1,2-Dimetoxietano;
- THF
- Tetrahidrofurano;
- TFA
- Ácido trifluoroacético;
- DMF
- N,N-dimetilformamida;
- DCM
- Diclorometano.
El siguiente método fue usado para el análisis
LC/MS:
Instrumento Agilent 1100; Columna Symmetry 2,1 x
30 mm de Waters; Masa APCI; Caudal 0,7 ml/min; Longitud de onda 254
nm; Disolvente A: agua + 0,1% TFA; Disolvente B: acetonitrilo + 0,1%
TFA; Gradiente 15-95% B 8 min, 95% B 1 min.
La cromatografía analítica fue realizada en una
C_{18}-columna de Symmetry, 2,1 x 30 mm con 3,5
\mum de tamaño de partículas, con acetonitrilo/agua/0,1% ácido
trifluoroacético como fase móvil en un gradiente de 5% a 95% de
acetonitrilo en 8 minutos a un flujo de 0,7 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución enfriada en hielo de
3-(trifluorometil)anilina (64,5 g, 0,40 mol) y trietilamina
(60 ml) en acetona (700 ml) fue añadido gota a gota
3-cloro-3-oxopropanoato
de etilo (63,6 g, 0,42 mol) en acetona (50 ml). Después de la
adición (aprox. 30 minutos) la agitación fue continuada a
temperatura ambiente toda la noche. Los disolventes fueron
eliminados y fue añadida agua (1200 ml). El precipitado resultante
fue separado por filtración, lavado dos veces a fondo con agua y
luego secado para proporcionar el compuesto del título como un
polvo amarillo (109 g, 99%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,52 (1H, s);
7,87 (1H, s); 7,78 (1H, d); 7,46 (1H, t); 7,39 (1H, d); 4,29 (2H,
q); 3,50 (2H, s); 1,35 (3H, t).
APCI-MS m/z: 276,1
[MH^{+}].
A una solución de
3-oxo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}propanoato
de etilo (19,2 g, 70 mmol) y metóxido de sodio (7,6 g, 140 mmol) en
EtOH (250 ml) fue añadida
4-metoxibut-3-en-2-ona
(90%) (7,72 g, 77 mmol). Después de la adición, la mezcla de
reacción fue sometida a reflujo durante 2 h y luego fue enfriada.
Fueron añadidas agua (50 ml) y NaOH 2M y la mezcla fue agitada a
temperatura ambiente toda la noche. Los disolventes orgánicos
fueron eliminados y la mezcla de reacción fue extraída (lavada) con
EtOAc. Las fases acuosas fueron acidificadas con ácido clorhídrico
a pH 3-4, un precipitado de color naranja apareció y
fue separado por filtración, lavado con agua y secado. Una
recristalización doble a partir de heptano/EtOAc (4:1) proporcionó
el compuesto del título (12 g, 58%) como un polvo blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 13,68 (1H,
s); 8,54 (1H, d); 7,86 (1H, d); 7,79 (1H, t); 7,55 (1H, s ancho);
7,48 (1H, d); 6,58 (1H, d); 2,16 (3H, s).
APCI-MS m/z: 298,1
[MH^{+}].
Una mezcla de ácido
6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
(7,43 g, 25 mmol), HATU (10,5 g, 27,5 mmol), HOAT (3,75 g, 27,5
mmol) y DIEA (14,2 ml, 82,5 mmol) en NMP (65 ml) se hizo reaccionar
durante 1 h, luego fue añadido hidrocloruro de
4-metilsulfonilbencilamina (5,8 g, 26 mmol). Después
de 1 h, la mezcla de reacción fue vertida lentamente en agua en
hielo agitada (1 L). Fue formado un polvo, y la mezcla de agua fue
acidificada a pH 3 con ácido cítrico (0,5 M), y la agitación fue
continuada durante 1 h. El precipitado fue separado por filtración,
lavado con agua y secado al vacío toda la noche. La recristalización
a partir de EtOAc dio 8,1 g (70%).
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,00 (1H, t
ancho); 8,60 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,83 (1H, d); 7,76 (1H, t);
7,53 (3H, m); 7,46 (1H, d); 6,49 (1H, d); 4,68 (2H, m); 3,03 (3H,
s); 2,10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 465,1
[MH^{+}].
A una solución de
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(200 mg, 0,43 mmol) en MeCN (1,5 ml) a temperatura ambiente y en
argón fue añadido ácido trifluorometanosulfónico (1 ml) seguido de
N-yodosuccinimida (97 mg, 0,43 mmol). Después de 45
min, la mezcla de reacción fue diluida con DCM, lavada con
NaHCO_{3} acuoso con NaS_{2}O_{4} acuoso y agua, fue secada
(Na_{2}SO_{4}), y evaporada para dar el compuesto del título
(200 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,85 (1H, t
ancho); 8,90 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,76 (2H, m); 7,50 (2H, d);
7,48 (1H, s); 7,40 (1H, d); 4,65 (2H, m); 3,03 (3H, s); 2,32 (3H,
s).
APCI-MS m/z: 591,0
[MH^{+}].
Una mezcla de
5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(120 mg, 0,20 mmol) y cianuro de cobre (I) (66,7 mg, 0,74 mmol) en
NMP (2,5 ml) fue agitada toda la noche a 140ºC. La mezcla de
reacción fue enfriada y dividida entre acetato de etilo y agua. La
capa orgánica fue secada en sulfato de sodio, filtrada y
concentrada in vacuo. El residuo fue primero purificado por
HPLC preparativa y luego por cromatografía flash eluyendo con
DCM/metanol (10:0,2) para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (24 mg, 24%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,55 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,49 (1H, s); 7,96 (1H, s); 7,93
(1H, d, J 7,8 Hz); 7,88 - 7,81 (3H, m); 7,77
(1H, d, J 8,0 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,4 Hz); 4,56 (2H, d, J 6,2 Hz);
3,16 (3H, s); 2,22 (3H, s).
APCI-MS m/z: 490 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una solución de
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(52 mg, 0,11 mmol) en anhídrido acético (2 ml) fue añadida ácido
nítrico fumante (0,1 ml, 2,1 mmol). La mezcla de reacción fue
agitada a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla fue
dividida entre acetato de etilo y
hidrógeno-carbonato de sodio acuoso. La capa
orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio,
filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado
por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un polvo
amarillo (13 mg, 23%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,47 (1H, t,
J 5,6 Hz); 9,31 (1H, s); 7,92 - 7,86 (3H, m);
7,81 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,54 - 7,48 (3H, m);
7,44 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,69 (2H, dd, J 5,9, 3,9 Hz); 3,03 (3H, s);
2,52 (3H, s).
APCI-MS m/z: 510 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En un matraz tipo Schlenk equipado con una
barilla de agitación magnética fueron colocados
5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(101,5 mg, 0,17 mmol),
bis[1.2-bis(difenilfosfino)etano]-paladio
(0) (16,5 mg, 18,3 \mumol),
n-butil-vinil-éter (60 \mul,
0,46 mmol), trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) y DMF (6 ml). El matraz
fue purgado con argón, sellado y calentado a 100ºC toda la noche.
La mezcla de reacción fue enfriada y dividida entre acetato de etilo
y agua. La capa orgánica fue secada en sulfato de sodio, filtrada y
concentrada in vacuo 22. El residuo fue purificado por HPLC
preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco
(27,3 mg, 28%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,96 (1H, t,
J 5,8 Hz); 8,64 (1H, s); 7,89 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,82 (1H, d, J 8,0
Hz); 7,75 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,56 - 7,50 (3H,
m); 7,46 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,69 (2H, ddd, J 22,1, 15,7, 6,2 Hz);
4,43 (1H, d, J 2,6 Hz); 4,26 (1H, d, J 2,6 Hz); 3,83 (2H, t, J 6,5
Hz); 3,03 (3H, s); 2,11 (3H, s); 1,74 (2H, quintete, J 9,2 Hz);
1,46 (2H, sextete, J 9,1 Hz); 0,98 (3H, t, J 7,4 Hz).
APCI-MS m/z: 563 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A una solución de
5-(1-butoxivinil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(38 mg, 67,5 \mumol) en DMF (0,5 ml) fue añadido ácido
clorhídrico acuoso (2,0M, 50 \mul). Después de 20 min. la
solución fue neutralizada con hidrógeno-carbonato de
sodio acuoso. La mezcla de reacción fue purificada por HPLC
preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco
(17,6 mg, 51%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,75 (1H, t,
J 5,7 Hz); 9,08 (1H, s); 7,90 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,85 (1H, d, J 7,9
Hz); 7,78 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,50 (1H, s);
7,42 (1H, d, J 8,0 Hz); 4,70 (2H, t, J 6,0 Hz); 3,03 (3H, s); 2,66
(3H, s); 2,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 507 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Una mezcla de
5-acetil-6-metil-N-[4-(metisulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(47,2 mg, 0,09 mmol), hidrocloruro de metoxilamina (22,9 mg, 0,27
mmol), carbonato de potasio (36 mg, 0,26 mmol) y DMF (1 ml) fue
calentada a 100ºC durante 1 h. Después de enfriar la mezcla de
reacción fue neutralizada con ácido clorhídrico 2,0M acuoso y fue
purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título
como un sólido blanco (9 mg, 18%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,91 (1H, t,
J 6,0 Hz); 8,58 (1H, s); 7,88 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,82 (1H, d, J 8,3
Hz); 7,75 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,54 - 7,49 (3H,
m); 7,44 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,67 (2H, t, J 5,9 Hz); 3,96 (3H, s);
3,02 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 536 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Una mezcla de
5-acetil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(34,7 mg, 68,5 \mumol), hidrocloruro de hidroxilamina (30,3 mg,
0,44 mmol), trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol), tetrahidrofurano (1
ml) y metanol (0,5 ml) fue calentada a 70ºC durante 48 h. La mezcla
de reacción fue enfriada y concentrada in vacuo. El residuo
fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título
como un sólido blanco (8 mg, 22%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,92 (1H, t,
J 5,6 Hz); 8,59 (1H, s); 7,88 (2H, d, J 8,1 Hz); 7,82 (1H, d, J 7,7
Hz); 7,75 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,52 (4H, d, J 4,2 Hz); 7,44 (1H, d, J
7,5 Hz); 4,68 (2H, ddd, J 21,2, 15,3, 6,0 Hz); 3,02 (3H, s); 2,25
(3H, s); 2,12 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522 [MH^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Una mezcla de
5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(86,7 mg, 0,15 mmol), yoduro de cobre (I) (3,1 mg, 0,016 mmol),
monohidrato de 1,10-fenantrolina (5,9 mg, 0,03
mmol), trifenilfosfina (13,8 mg, 0,05 mmol), carbonato de cesio (70
mg, 0,22 mmol)
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (10 mg,
0,01 mmol), 3-(trimetilsililetinil)piridina (38,1 mg, 0,22
mmol) en tolueno (15 ml) fue calentada a 100ºC en argón durante 48
h. La mezcla de reacción fue enfriada y dividida entre acetato de
etilo y agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio,
filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue primero
purificado por HPLC preparativa en una columna de cromasilo y luego
por cromatografía flash eluyendo con DCM/metanol (10:0,25) para dar
el compuesto del título como un sólido blanco (29,7 mg, 36%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,81 (1H, t,
J 5,5 Hz); 8,76 (2H, d, J 11,3 Hz); 8,60 (1H, d, J 4,7 Hz); 7,94
- 7,83 (3H, m); 7,83 -
7,75 (2H, m); 7,57 - 7,50 (3H, m); 7,47 (1H,
d, J 7,7 Hz); 7,33 (1H, dd, J 7,7, 5,0 Hz); 4,70 (2H, t, J 5,4 Hz);
3,03 (3H, s); 2,35 (3H, s).
APCI-MS m/z: 566 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Una suspensión de
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-5-(piridin-3-iletinil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(20 mg, 0,035 mmol), 5% paladio sobre carbón (10 mg) en etanol (5
ml) y acetato de etilo (5 ml) fue agitada fuertemente bajo una
atmósfera de hidrógeno durante 48 h. La mezcla fue filtrada a través
de Celite, el filtrado fue evaporado hasta sequedad y el residuo
fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título
como un sólido blanco (11 mg, 55%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,96 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,45 (1H, d, J 1,8 Hz); 8,40 (1H,
dd, J 4,8, 1,5 Hz); 8,29 (1H, s); 7,91 - 7,75
(5H, m); 7,72 - 7,60 (2H, m); 7,52 (2H, d, J
8,3 Hz); 7,34 - 7,27 (1H, m); 4,56 (2H, d, J
6,0 Hz); 3,16 (3H, s); 2,88 (4H, s); 1,87 (3H, s).
APCI-MS m/z: 570 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Una mezcla de
5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(53 mg, 0,09 mmol), tributil(vinil)estaño (51 mg,
0,16 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (6,9 mg,
0,006 mmol) en tolueno (10 ml) fue calentada a 100ºC en argón
durante 12 h. Después de enfriar, el disolvente fue eliminado in
vacuo y el residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar
el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 41%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,98 (1H, t,
J 5,9 Hz); 8,85 (1H, s); 7,87 (2H, dt, J 8,5,1,9 Hz); 7,83
- 7,69 (2H, m); 7,54 -
7,47 (3H, m); 7,42 (1H, d, J 7,7 Hz); 6,69 (1H, dd, J 17,2, 11,0
Hz); 5,73 (1H, d, J 17,2 Hz); 5,40 (1H, d, J 11,2 Hz); 4,67 (2H,
dd, J 5,9, 3,7 Hz); 3,01 (3H, s); 2,10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 491 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
En un autoclave de acero inoxidable (100 ml)
fueron colocados
5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(108,1 mg, 0,18 mmol), acetato de paladio(II) (3,8 mg, 0,02
mmol), trifenilfosfina (10,3 mg, 0,04 mmol), trietilamina (2 ml,
14,4 mmol) y etanol (6 ml). La mezcla de reacción fue agitada
magnéticamente a 100ºC bajo una presión de monóxido de carbono de 4
atmósferas (405 kPa) toda la noche. Después de enfriar, el
disolvente fue retirado por evaporación y el residuo fue purificado
por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (77,6 mg, 79%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,73 (1H, t,
J 5,9 Hz); 9,20 (1H, s); 7,90 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,85 (1H, d, J 7,9
Hz); 7,78 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,50 (1H, s);
7,42 (1H, d, J 8,0 Hz); 4,69 (2H, t, J 5,9 Hz); 4,38 (2H, q, J 7,2
Hz); 3,03 (3H, s); 2,50 (3H, s); 1,42 (3H, t, J 7,2 Hz).
APCI-MS m/z: 537 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
A una solución de
2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato
de etilo (0,70 g, 1,30 mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml) fue
añadida NaOH 1M (2 ml, 2 mmol), y la mezcla fue agitada durante 1 h
a temperatura ambiente, monitorizando el progreso de la reacción por
LC-MS. Fue observada una conversión del 20%, y fue
añadida otra porción de NaOH 1M (1 ml, 1 mmol), y la reacción fue
dejada proseguir durante otra 1 h. Este procedimiento fue repetido
hasta que fue observada la conversión completa del éster
(normalmente 3-4 horas). El resultado de la reacción
es dos compuestos con la misma masa, en una proporción 95:5. El
principal producto es el compuesto del subtítulo, y el otro es un
regioisómero. La mezcla de reacción fue evaporada para eliminar
THF, y la solución acuosa residual fue acidificada y extraída con
EtOAc. La fase orgánica fue recogida y secada sobre
Na_{2}SO_{4}. La filtración y evaporación dio un producto bruto
0,60 g (90%) como un sólido amarillento, que puede usarse después
sin purificación. Una porción fue purificada por HPLC
prepara-
tiva.
tiva.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,90 (1H, t,
J 6,2 Hz); 9,31 (1H, s); 7, 9 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,84 (1H, d, J 8,0
Hz); 7,77 (1H, t, J 8,0 Hz); 7,51 (2H, d, J 8,5 Hz); 4,5 (1H, s);
7,41 (1H, d, J 8,0 Hz); 4,92 (1H, s ancho);
4,78-4,63 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,53 (3H, s).
APCI-MS m/z: 509,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
A ácido
5-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico
en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), fue añadido SOCl_{2} (3 ml), y el
matraz fue sellado y agitado magnéticamente durante 2 h. La mezcla
bruta fue evaporada in vacuo dando el intermedio ácido
clorhídrico como un sólido amarillo. El sólido fue disuelto en
1,4-dioxano (5 ml, secado sobre tamices moleculares)
y fue añadida rápidamente dimetilamina (solución acuosa al 40%, 0,5
ml). La mezcla fue agitada durante 5 minutos, y la
LC-MS mostró la formación completa del compuesto
del título. La mezcla fue concentrada in vacuo y el residuo
fue purificado por HPLC preparativa, dando 0,008 g (76%) del
compuesto del título como un sólido blanco después de la
liofilización de las fracciones
puras.
puras.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,86 (1H, t,
J 5,9 Hz); 8,73 (1H, s); 7,89 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,84 (1H, d, J 7,8
Hz); 7,77 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,51 (1H, s);
7,43 (1H, d, J 7,9 Hz); 6,16 (1H, s ancho);
4,75-4,63 (2H, m); 3,03 (3H, s); 3,02 (3H, d, J 4,3
Hz); 2,33 (3H, s).
APCI-MS m/z: 536,2
[MH^{+}].
Usando el método general del Ejemplo 12, fueron
preparados los compuestos de los ejemplos 13 a 20 y 22 a 25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,82 (1H, t,
J 5,9 Hz); 8,80 (1H, s); 7,78 (2H, d, J 8,8 Hz); 7,84 (1H, d, J 8,1
Hz); 7,76 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 (2H, d, J 8,9 Hz); 7,50 (1H, s);
7,42 (1H, d, J 7,8 Hz); 6,15 (1H, s ancho); 5,75 (1H, s ancho);
4,73-4,61 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,36 (3H, s).
APCI-MS m/z: 508,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,90 (1H, t,
J 5,9 Hz); 8,54 (1H, s); 7,90 (2H, d, J 8,1 Hz); 7,84 (1H, d, J 7,9
Hz); 7,77 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,53 (1H, s); 7,52 (2H, d, J 8,3 Hz);
7,45 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,74-4,62 (2H, m); 3,15
(3H, s); 3,07 (3H, s); 3,02 (3H, s); 2,11 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522,3
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
APCI-MS m/z: 566,2 [MH^{+}].
Tiempo de retención 1,82 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
9,94-9,84 (1H, m); 8,50 (1H, s); 7,88 (2H, d, J 8,6
Hz); 7,83 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,76 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (1H, s);
7,52 (2H, d, J 8,1 Hz); 7,44 (1H, d, J 7,9 Hz);
4,74-4,62 (2H, m); 3,52 (1,1H, t, J 7,5 Hz, parte
de sistema rotamérico, rotámero 1); 3,29 (0,9H, t, J 7,5 Hz, parte
de sistema rotamérico, rotámero 2); 3,10 (1,4H, s, parte de sistema
rotamérico, rotámero 2); 3,02 (1,6H, s, parte de sistema
rotamérico, rotámero 1); 3,02 (3H, s); 2,08 (3H, s);
1,75-1,60 (2H, m); 0,99 (1,6H, t, J 7,5 Hz, parte
de sistema rotamérico, rotámero 1); 0,88 (1,4H, t, J 7,5 Hz, parte
de sistema rotamérico, rotámero 2).
APCI-MS m/z: 564,3
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,87 (1H, t,
J 6,0 Hz); 8,59 (1H, s); 7,88 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,82 (1H, d, J 7,9
Hz); 7,75 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,54-7,48 (3H, m); 7,44
(1H, d, J 7,6 Hz); 4,73-4,61 (2H, m); 3,66 (2H, t,
J 6,7 Hz); 3,46-3,39 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,14
(3H, m); 2,06-1,95 (4H, m).
APCI-MS m/z: 562,5
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,88 (1H, t, J 6,1 Hz); 9,40 (1H, s ancho); 8,43 (1H, s);
8,00 (1H, s); 7,90 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,2 Hz);
7,83-7,76 (2H, m); 7,53 (2H, d, J 8,2 Hz); 4,58
(2H, d, J 5,9 Hz); 4,05-3,70 (2H, m);
3,43-3,31 (2H, m); 3,16 (3H, s); 2,96 (3H, s); 2,89
(3H, s); 2,88 (3H, s); 1,92 (3H, s).
APCI-MS m/z: 593,3
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,88 (1H, t,
J 6,1 Hz); 8,59 (1H, d, J 3,3 Hz); 7,89 (2H, d, J 8,8 Hz); 7,84
(1H, d, J 7,7 Hz); 7,77 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,51 (2H, d, J 8,6 Hz);
7,51 (1H, s); 7,44 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,70-4,65
(2H, m); 4,44-4,35 (1H, m);
3,91-3,84 (1H, m); 3,74 (1H, p, J 5,7 Hz);
3,55-3,44 (2H, m); 3,02 (3H, s);
2,27-2,17 (1H, m); 2,15 (3H, s);
2,12-1,83 (3H, m); 1,82-1,71 (1H,
m).
APCI-MS m/z: 592,4
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
9,96-9,89 (1H, m); 8,63-8,56 (1H,
m); 7,88 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,83 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,76 (1H, t, J
7,6 Hz); 7,52 (1H, s); 7,51 (2H, d, J 8,0 Hz); 7,44 (1H, d, J 7,6
Hz); 4,67 (2H, d, J 5,7 Hz); 4,65-4,53 (1H, m);
3,92-3,38 (4H, m); 3,02 (3H, s);
2,19-2,01 (2H, m); 2,14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 578,3 [MH^{+}].
Tiempo de retención 1,95 minutos.
\newpage
Ejemplo
21
En un autoclave de acero inoxidable (100 ml)
fueron colocados
N-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)metil]-5-yodo-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(66,3 mg, 0,11 mmol), acetato de paladio(II) (14,0 mg, 62,4
\mumol), trifenilfosfina (25,1 mg, 95,7 \mumol), dimetilamina
(1,2 g, 27,8 mmol) y etanol (10 ml). El matraz de reacción fue
enfriado a -50ºC, fue desgasificado por tratamiento
combinado de vacío/monóxido de carbono, presurizado a 4 atmósferas
con (405 kPa) monóxido de carbono, y luego calentado a 100ºC
durante 6 h. Después de enfriar, la solución fue evaporada y el
residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto
del título como un sólido blanco (11 mg, 18%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,85 (1H, t,
J 5,9 Hz); 8,53 (1H, s); 7,84 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,77 (1H, t, J 7,9
Hz); 7,68 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,52 (1H, s); 7,44 (2H, t, J 8,6 Hz);
7,35 (1H, s); 4,65 (2H, dd, J 5,8, 4,1 Hz); 3,49 (2H, t, J 6,8 Hz);
3,36 (2H, t, J 6,9 Hz); 3,15 (3H, s); 3,07 (3H, s); 2,11 (3H,
s).
APCI-MS m/z: 548 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 10,26 (1H, s); 9,95 (1H, s); 9,79 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,50
(1H, s); 7,93 (1H, s); 7,93-7,90 (1H, m); 7,87 (2H,
d, J 8,4 Hz); 7,82 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,74 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,55
(2H, d, J 8,3 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,2 Hz); 3,17 (3H, s); 2,18 (3H,
s); 1,91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 565,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 10,55 (1H, s); 10,42 (1H, s); 9,78 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,51
(1H, s); 7,94 (1H, s); 7,92 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,2
Hz); 7,82 (1H, d, J 7,6 Hz); 7,75 (1H, d, J 7,6 Hz); 7,55 (2H, d, J
8,2 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,82 (2H, s); 3,17 (3H, s); 2,18
(3H, s).
APCI-MS m/z: 590,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 10,31 (1H, s); 9,80 (1H, t, J 6,2 Hz); 9,32 (1H, s); 8,70
(1H, s); 7,92 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,91 (1H, s ancho); 7,90 (1H, s
ancho); 7,86 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,83 (1H, d, J 8,3); 7,76 (1H, s
ancho); 7,70 (1H, d, J 7,6 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,1 Hz); 4,59 (2H, d,
J 6,0 Hz); 3,17 (3H, s); 2,14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 582,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
APCI-MS m/z: 523,2 [MH^{+}].
Tiempo de retención 1,72 minutos.
\newpage
Ejemplo
26
A la
4-metanosulfonil-bencilamida del
ácido
5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
(0,030 g, 0,057 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) fue
añadido isocianato de etilo (0,016 g, 0,23 mmol), y la mezcla fue
agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla fue evaporada
y el residuo fue purificado en HPLC preparativa dando 0,015 g (44%)
del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
9,96-9,87 (1H, m); 8,82 (1H, s); 7,88 (1H, d, J 8,2
Hz); 7,84 (2H, d, J 7,9 Hz); 7,83-7,80 (1H, m);
7,77 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (1H, s); 7,47 (2H, d, J 8,2 Hz);
7,47-7,41 (1H, m); 4,70-4,55 (2H,
m); 3,23 (2H, q, J 6,9 Hz); 3,01 (3H, s); 2,31 (3H, s); 1,11 (3H, t,
J 7,1 Hz).
APCI-MS m/z: 594,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
A la
4-metanosulfonil-bencilamida del
ácido
5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
(0,030 g, 0,057 mmol) en THF (10 ml) fue añadido cloruro de
N,N-dimetilcarbamoilo (0,0247 g, 0,23 mmol), y la
mezcla fue agitada a 50ºC durante 3 h. La mezcla fue evaporada y el
residuo fue purificado en HPLC preparativa dando 0,020 g (60%) del
compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,92 (1H, s ancho); 9,80 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,50 (1H, s);
8,48 (1H, s); 7,94-7,89 (2H, m); 7,87 (2H, d, J 8,5
Hz); 7,82 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,73 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,55 (2H, d, J
8,5 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,17 (3H, s); 2,85 (6H, s); 2,19
(3H, s).
APCI-MS m/z: 594,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Al ácido
5-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico
(0,055 g, 0,108 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), fueron añadidos
trietilamina (0,020 g, 0,2 mmol) y
difenilfosforil-azida (0,055 g, 0,2 mmol), el
matraz fue sellado, y el contenido fue agitado a temperatura
ambiente toda la noche. Los volátiles fueron eliminados in
vacuo y el residuo fue purificado en sílice (heptano: EtOAc 2:1
a 1:1 a 1:2) dando 0,012 g (21%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,58 (1H, t,
J 5,8 Hz); 9,13 (1H, s); 7,88 (2H, d, J 8,2 Hz);
7,86-7,82 (1H, m); 7,77 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51
(2H, d, J 8,7 Hz,); 7,49 (1H, s); 7,41 (1H, d, J 7,9 Hz);
4,73-4,61 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,53 (3H, s).
APCI-MS m/z: se descompone.
Una mezcla de
5-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,6-dihidro-piridin-3-carbonil-azida
(0,005 g, 0,0094 mmol) y tolueno (5 ml) fue calentada (120ºC) con
agitación durante 1 h, y luego fue dejada enfriar. El tolueno fue
eliminado in vacuo y el residuo fue disuelto en acetonitrilo
(5 ml), fue añadida rápidamente dimetilamina (0,5 ml, 40% en agua),
y la mezcla resultante fue agitada durante 5 minutos. La evaporación
de los volátiles y la purificación por HPLC preparativa dio 0,005 g
(97%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,98 (1H, t,
J 5,4 Hz); 8,47 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,6 Hz); 7,80 (1H, d, J 7,7
Hz); 7,73 (1H, t, J 8,0 Hz); 7,53 (1H, s); 7,50 (2H, d, J 8,3 Hz);
7,46 (1H, d, J 8,0 Hz); 6,08 (1H, s ancho);
4,73-4,60 (2H, m); 3,05 (6H, s); 3,02 (3H, s); 2,02
(3H, s).
APCI-MS m/z: 551,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general del Ejemplo 28, los
compuestos de los ejemplos 29 y 30 fueron preparados:
Ejemplo
29
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,13 (1H, t,
J 6,1 Hz); 8,45 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,1 Hz); 7,81 (1H, d, J 7,7
Hz); 7,73 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,52 (1H, s); 7,49 (2H, d, J 8,2 Hz);
7,45 (1H, d, J 7,4 Hz); 6,82 (1H, s ancho);
4,71-4,58 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,80 (3H, s); 2,06
(3H, s).
APCI-MS m/z: 537,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,96 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,34 (1H, s);
7,90-7,85 (2H, m); 7,85 (2H, d, J 8,5 Hz);
7,84-7,79 (2H, m); 7,69 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,52 (2H,
d, J 8,2 Hz); 5,94 (2H, s); 4,58 (2H, d, J 6,2 Hz); 3,15 (3H, s);
1,89 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
A una solución del ácido
5-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico
(0,055 g, 0,108 mmol) en terc-butanol (15
ml), fueron añadidas trietilamina (0,020 g, 0,2 mmol) y
difenilfosforil-azida (0,055 g, 0,2 mmol), el
matraz fue equipado con un condensador de reflujo, y la mezcla fue
calentada con agitación a 100ºC toda la noche. La
LC-MS mostró una mezcla compleja de productos, donde
uno fue identificado por masas que era el compuesto del título. El
compuesto fue aislado por HPLC preparativa, y las fracciones puras
fueron liofilizadas, para dar 0,006 g (12%) de un sólido
amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 10,28 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,22 (1H, s); 7,86 (2H, d, J 8,2
Hz); 7,85 (1H, s); 7,80 (1H, s); 7,78 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,64 (1H,
d, J 7,7 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,4 Hz); 4,64 (2H, s); 4,57 (2H, d, J
6,2 Hz); 3,17 (3H, s); 1,84 (3H, s).
APCI-MS m/z: 480,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Una solución de
5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(1500 mg, 2,5 mmol),
bis[1,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio
(230 mg, 0,25 mmol), trietilamina (7,5 ml, 54 mmol) y
etilpropenil-éter (900 \mul, 7,5 mmol) en DMF (45 ml) fueron
calentados a 100ºC toda la noche. Después de enfriar la mezcla de
reacción fue vertida a agua y fue extraída con acetato de etilo. Los
extractos fueron separados y evaporados bajo presión reducida. El
producto bruto fue disuelto en DMF (25 ml) y HCl 2M (25 ml) y luego
fue agitado durante 1,5 h. La mezcla de reacción fue entonces
vertida en NaHCO_{3} acuoso y extraída con acetato de etilo. Los
extractos fueron evaporados bajo presión reducida y el residuo fue
sometido a cromatografía en sílice usando acetato de etilo/heptano
(2/1, 4/1, 10/1) como eluyente. Las fracciones que contienen el
producto fueron combinadas y evaporadas para dar 1,3 g (>99%) del
compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,76 (1H, t);
9,06 (1H, s); 7,89 (2H, d); 7,84 (1H, d); 7,76 (1H, t); 7,52 (2H,
d); 7,49 (1H, s); 7,40 (1H, d); 4,68 (2H, m); 3,02 (3H, s); 3,00
(2H, q); 2,39 (3H, s); 1,22 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
El compuesto del título fue preparado usando un
procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 44.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,06 (1H,
s); 9,57 (1H, t, J 5,9 Hz); 9,06 (1H, s); 7,89 (2H, d, J 8,2 Hz);
7,86 (1H, s); 7,79 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (3H, d, J 8,2 Hz); 7,43
(1H, d, J 8,2 Hz); 4,69 (2H, m); 3,04 (3H, s); 2,52 (3H, s).
APCI-MS m/z: 493,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
En un matraz tipo Schlenk equipado con una
barilla de agitación magnética fueron colocados
5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(564,3 mg, 0,96 mmol),
bis[1.2-bis(difenilfosfino)etano]-paladio
(0) (19,9 mg, 0,02 mmol),
3-buten-2-ol (499
mg, 6,9 mmol), trietilamina (1,2 ml, 8,6 mmol) y DMF (6 ml). El
matraz fue purgado con argón, fue sellado y calentado a 105ºC toda
la noche. La mezcla de reacción fue enfriada y dividida entre
acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue lavada con agua,
salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada
in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC preparativa
para dar el compuesto del título como un sólido blanco (255 mg,
50%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,05 (1H, t,
J 5,8 Hz); 8,49 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,80 (1H, d, J 7,9
Hz); 7,73 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,48 (1H, s);
7,41 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,69 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,81 (4H, s);
2,20 (3H, s); 2,10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 535,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
A una mezcla del ácido
6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
(16,27 g, 54,5 mmol) en DCM fue añadido cloruro de tionilo (12 ml,
165 mmol) en argón. El color de la mezcla de reacción se volvió
negro. Después de 50 minutos de agitación a temperatura ambiente, el
disolvente fue eliminado por evaporación. Las últimas trazas de
cloruro de tionilo fueron eliminadas por evaporación azeotrópica con
tolueno. A una solución enfriada en hielo del residuo en DCM, fue
añadida gota a gota una mezcla de
1-[4-(isopropilsulfonil)fenil] metanamina (11,8 g, 55,4
mmol) y trietilamina (30 ml, 215 mmol) en DCM bajo agitación
vigorosa. Después de la adición, la suspensión oscura fue dejada
calentarse a temperatura ambiente. Después de 30 minutos de
agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue
concentrada in vacuo y el residuo fue dividido entre acetato
de etilo y agua. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre
sulfato de sodio, filtrada y concentrada in vacuo, dando un
aceite oscuro que cristalizó en reposo. El sólido fue triturado con
acetato de etilo, filtrado, lavado con acetato de etilo, éter,
heptano, y fue secado bajo el vacío para dar el compuesto del
título como un polvo amarillo claro (15,3 g). Los filtrados fueron
recogidos, concentrados y después fueron purificados por
cromatografía flash en sílice, eluyendo con un gradiente de
terc-butil-metil-éter a metanol al
5% en terc-butil-metil-éter para
proporcionar 8,78 g adicionales del producto bruto. Los sólidos
fueron combinados para dar (24,1 g, 89%) del compuesto del
título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,96 (1H, t,
J 5,5 Hz); 8,57 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,78 (3H, t,
J 4,1 Hz); 7,72 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52
- 7,45 (3H, m); 7,43 (1H, d, J 7,7 Hz);
6,46 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,67 (2H, ddd, J 22,0 15,7
6,2 Hz); 3,13 (1H, septeto, J 9,8 Hz); 2,07 (3H, s); 1,26
(6H, d, J 6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 493,2
[MH^{+}].
A una solución agitada de
N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(23,98 g, 48,73 mmol) y TFA (90 ml) en DCM (90 ml) fue añadida
N-yodosuccinimida (11,03 g, 49,14 mmol). Después de
2 h la reacción fue completada y el disolvente fue eliminado por
evaporación. Al residuo fue añadido acetato de etilo (100 ml) y
solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio acuoso (60 ml) bajo
agitación. El sólido amarillo fue recogido por filtración con
succión, fue lavado con agua, secado al aire durante 30 min, lavado
de nuevo con dietil-éter, heptano y secado al vacío para dar el
compuesto del título como un polvo amarillo claro (29,67 g,
98%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,83 (1H, t,
J 6,0 Hz); 8,90 (1H, s); 7,83 - 7,76 (3H, m);
7,73 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,47 (3H, d, J 8,0 Hz); 7,39 (1H, d, J 7,7
Hz); 4,66 (2H, ddd, J 22,3, 15,8 y 6,3 Hz); 3,13 (1H, septete, J
9,0 Hz); 2,29 (3H, s); 1,26 (6H, d, J 6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 619,1
[MH^{+}].
Una mezcla de
5-yodo-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(3,55 g, 5,7 mmol),
bis[1.2-bis(difenilfosfino)etano]-paladio
(0) (24,5 mg, 0,03 mmol),
n-butil-vinil-éter (1,16 g, 11,6
mmol), trietilamina (4 ml, 28,7 mmol) en DMF (14 ml) fue agitada a
100ºC en argón durante 19 h. La mezcla de reacción fue enfriada y
concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en metanol (20
ml) y fue añadido ácido clorhídrico 2M (2 ml). Después de 1 h de
agitación a temperatura ambiente la mezcla fue dividida entre
acetato de etilo/agua y fue basificada con solución de bicarbonato
de sodio acuosa saturada. La capa acuosa fue extraída con acetato
de etilo (2 x 50 ml) y DCM (1 x 30 ml). Las capas orgánicas
combinadas fueron lavadas con agua, salmuera, secadas sobre sulfato
de sodio, filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue
purificado por cromatografía flash en sílice eluyendo con
terc-butil-metil-éter/metanol
(10:0,2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo
claro (2,5 g, 82%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,71 (1H, t,
J 5,7 Hz); 9,05 (1H, s); 7,85 - 7,78 (3H, m);
7,75 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 - 7,44 (3H, m);
7,39 (1H, d, J 8,2 Hz); 4,68 (2H, ddd, J 22,4, 15,8 y 6,2 Hz); 3,14
(1H, septete, J 7,7 Hz); 2,63 (3H, s); 2,40 (3H, s); 1,26 (6H, d, J
6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 535,2
[MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 36 a 38 fueron
preparados usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,67 (1H, t,
J5,7 Hz); 9,07 (1H, s); 7,90-7,86 (3H, m); 7,76 (1H,
t, J=7,9 Hz); 7,53-7,45 (4H, m);
4,74-4,64 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,65 (3H, s); 2,42
(3H, s).
APCI-MS m/z: 464 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,77 (1H, t,
J 5,8 Hz); 9,04 (1H, s); 7,89 (2H, d, J 8,3 Hz);
7,56-7,51 (4H, m); 7,22 (1H, s);
7,10-7,08 (1H, m); 4,69 (2H, d, J 6,0 Hz);
3,02 (3H, s); 2,64 (3H, s); 2,44 (3H, s).
APCI-MS m/z: 473 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,89 (1H, t,
J 5,5 Hz); 9,04 (1H, s); 7,88 (2H, d, J 8,3 Hz);
7,53-7,47 (3H, m); 7,37-7,35 (1H,
m); 6,98-6,96 (2H, m); 4,68 (2H, d, J 6,0
Hz); 3,02 (3H, s); 2,64 (3H, s); 2,44 (3H, s), 2,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 453 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Una mezcla de
5-acetil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(Ejemplo 4, 180 mg, 0,35 mmol) y
tri-sec-butóxido de aluminio (0,2
mg, 0,79 mmol) en isopropanol anhidro (30 ml) fue agitada a 85ºC
bajo una atmósfera de nitrógeno durante 48 h. La mezcla de reacción
fue enfriada a temperatura ambiente, fue añadida agua (0,2 ml) y la
mezcla fue entonces concentrada in vacuo. El residuo fue
purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título
como un sólido blanco (134 mg, 74%).
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,01 (1H, t,
J 5,7 Hz); 8,84 (1H, d, J 1,9 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81
(1H, d, J 7,8 Hz); 7,74 (1H, t, J 8,0 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,3 Hz);
7,50 (1H, s); 7,42 (1H, d, J 7,9 Hz); 5,03 (1H, dd, J 10,9 1,6 Hz);
4,67 (2H, q, J 6,3 Hz); 3,02 (3H, s); 2,12 (3H, s); 1,91 (1H, t, J
3,9 Hz); 1,58 (3H, dd, J 6,4 2,6 Hz).
APCI-MS m/z: 509,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
A una solución de
5-(1-hidroxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(29,1 mg, 0,06 mmol) en DCM (1,5 ml) fue añadido cloruro de
tionilo (0,15 ml, 2,1 mmol) bajo una atmósfera de argón. Después de
40 minutos de agitación a temperatura ambiente, el disolvente fue
eliminado in vacuo. Las últimas trazas de cloruro de tionilo
fueron eliminadas por evaporación azeotrópica con tolueno. El
residuo fue disuelto en DMF anhidro (1 ml) y fue añadida azida de
sodio (20 mg, 0,3 mmol). Después de 1 h de agitación a temperatura
ambiente la mezcla de reacción fue diluida con agua y purificada por
HPLC preparativa dando el compuesto del título como un sólido
blanco (11,5 mg, 37%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,94 (1H, t,
J 5,9 Hz); 8,73 (1H, d, J 2,0 Hz); 7,88 (2H, dt, J 8,4 1,9 Hz);
7,83 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,76 (1H, td, J 7,9 3,5 Hz); 7,55
- 7,48 (3H, m); 7,43 (1H, t, J 14,1 Hz); 4,81
- 4,59 (3H, m); 3,02 (3H, s); 2,13 (3H, s);
1,63 (3H, dd, J 6,9 1,6 Hz).
APCI-MS m/z: 534,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
A una solución de
5-(1-hidroxietil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(15 mg, 0,03 mmol) en DCM (2 ml) fue añadido cloruro de tionilo
(0,5 ml, 6,9 mmol) bajo una atmósfera de argón. Después de 1 h de
agitación a temperatura ambiente, el disolvente fue eliminado in
vacuo. Las últimas trazas de cloruro de tionilo fueron
eliminadas por evaporación azeotrópica con tolueno. El residuo fue
disuelto en DMF anhidro (1 ml) y fue añadida morfolina (0,3 ml, 3,4
mmol). Después de 35 minutos de agitación a temperatura ambiente la
mezcla de reacción fue diluida con agua y después fue purificada por
HPLC preparativa dando el compuesto del título como un sólido
blanco (4,3 mg, 25%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,05 (1H, t,
J 5,9 Hz); 8,78 (1H, d, J 1,0 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81
(1H, d, J 7,9 Hz); 7,74 (1H, t, J 8,0 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,1 Hz);
7,50 (1H, s); 7,43 (1H, t, J 7,3 Hz); 4,67 (2H, td, J 24,2 5,9 Hz);
3,70 (4H, dd, J 20,6 11,4 Hz); 3,48 (1H, m); 3,02 (3H, s); 2,53 (2H,
s); 2,43 (2H, m); 2,12 (3H, s); 1,36 (3H, dd, J 6,6 1,3 Hz).
APCI-MS m/z: 578,3
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
El compuesto del título fue preparado usando un
procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 39.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,01 (1H, t,
J 5,9 Hz); 8,79 (1H, d, J 1,7 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81
(2H, d, J 7,9 Hz); 7,74 (2H, t, J 7,8 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,3 Hz);
7,49 (1H, s,); 7,42 (1H, d, J = 7,5 Hz); 4,77
- 4,59 (3H, m); 3,01 (3H, s); 2,10 (3H, s);
2,00 (1H, t, J = 4,5 Hz); 1,98 - 1,74 (2H, m);
1,01 (3H, td, J 7,4 2,5 Hz).
APCI-MS m/z: 523,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
El compuesto del título fue preparado usando un
procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 39.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,02 (1H, t,
J 5,9 Hz); 8,85 (1H, d, J 1,7 Hz); 7,81 (3H, d, J 30,8 Hz); 7,74
(1H, t, J 7,9 Hz); 7,50 (3H, d, J 19,2 Hz); 7,43 (1H, d, J 7,6 Hz);
5,03 (1H, t, J 5,4 Hz); 4,69 (2H, dd, J 29,1 9,7 Hz); 3,15 (1H,
quintete, J 6,8 Hz); 2,12 (3H, s); 1,98 (1H, t, J 4,4 Hz); 1,58 (3H,
dd, J 6,4 2,2 Hz); 1,28 (6H, d, J 6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 578,3
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Fueron añadidos
N-[4-(ciclopropilsulfonil)bencil]-5-yodo-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
[2,6 g, 4,2 mmol; preparada por un procedimiento análogo al
descrito para el Ejemplo 35 (b)], tris(dibencilidenacetona)
dipaladio (0) (81,9 mg, 0,09 mmol), trifenilfosfina (263,8 mg, 1,0
mmol) y tolueno (28 ml) a un matraz de fondo redondo con una
entrada de 100 ml. El matraz fue ajustado con un embudo de goteo de
30 ml con ecualizador de presión que contiene hidruro de
tributil-estaño (2,3 g, 7,8 mmol) y tolueno (20 ml).
El sistema fue rellenado a fondo con monóxido de carbono por
evacuación repetida y relleno y luego fue presurizado a 2,5
atmósferas (253 kPa) de monóxido de carbono y calentado a 95ºC con
agitación vigorosa. La solución de hidruro de
tributil-estaño fue añadida gota a gota en un
periodo de 3 h. Después de que la adición fuera completa, la mezcla
de reacción fue dejada alcanzar la temperatura ambiente y luego fue
sacado el monóxido de carbono con argón. El disolvente fue
eliminado in vacuo y el residuo fue purificado por
cromatografía flash en sílice, eluyendo con
terc-butil-metil-éter/metanol
(10:0,2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,6
g, 73%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,06 (1H,
s); 9,56 (1H, t, J 5,8 Hz); 9,06 (1H, s); 7,89
- 7,78 (4H, m); 7,54 -
7,47 (3H, m); 7,44 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,68 (2H, ddd, J 21,5 15,4 6,2
Hz); 2,51 (3H, s); 2,42 (1H, m); 1,33 (2H, m); 1,01 (2H, m).
APCI-MS m/z: 519,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Una mezcla de
5-formil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(Ejemplo 33,14,7 mg, 0,03 mmol),
O-metilhidrocloruro de hidroxilamina (17,2 mg, 0,21
mmol), acetato de potasio (42,7 mg, 0,44 mmol) y agua (0,1 ml) en
etanol (1,5 ml) fue calentada a 60ºC durante 2 h. La mezcla de
reacción fue enfriada, concentrada in vacuo y el residuo fue
purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título
como un sólido blanco (6,2 mg, 39%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,80 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,76 (1H, s); 8,44 (1H, s); 7,95
- 7,79 (5H, m); 7,74 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,54
(2H, d, J 8,3 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,90 (3H, s); 3,17 (3H,
s); 2,10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
El compuesto del título fue preparado usando un
procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 39.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,98 (1H, t,
J 28,4 Hz); 8,66 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,82 (1H, d, J
8,0 Hz); 7,75 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 (3H, d, J 8,4 Hz); 7,43 (1H,
d, J 8,1 Hz); 4,67 (4H, m); 3,02 (3H, s); 2,16 (3H, s); 2,01 (1H,
t, J 5,3 Hz).
APCI-MS m/z: 495,1
[MH^{+}].
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
47
5-(Hidroximetil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(Ejemplo 46, 990 mg, 2,0 mmol) fue tratada con cloruro de tionilo
(476 mg, 4,0 mmol) para dar el compuesto del título (1,0 g,
97%).
APCI-MS m/z: 513,2
[MH^{+}].
Una solución de
5-(clorometil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(5 mg, 0,097 mmol) y dimetilamina en etanol (0,5 ml, 33%) fue
calentada en un microondas durante 10 minutos a 50ºC. La mezcla fue
entonces purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (4 mg, 79%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,96 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,34 (1H, s); 7,90
- 7,85 (4H, m); 7,80 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,70
(1H, d, J 8,0 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,2 Hz);
3,57 (2H, s); 3,17 (3H, s,); 2,18 (6H, s); 2,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
El compuesto del título fue preparado usando un
procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 47.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 9,97 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,43 (1H, s); 7,94
- 7,85 (4H, m); 7,81 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,67
(1H, d, J 7,9 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,2 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz);
3,57 (2H, s); 3,17 (3H, s); 2,30 (3H, s); 2,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 508,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
Una solución de
5-(clorometil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(Ejemplo 47, 8 mg, 0,016 mmol) y morfolina (5,5 mg, 0,062 mmol) en
DMF (1 ml) fue calentada en un horno microondas durante 10 minutos
a 50ºC. La mezcla fue entonces purificada por HPLC preparativa para
dar el compuesto del título como un sólido blanco (4 mg, 45%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,03 (1H,
t,); 8,56 (1H, s,); 7,87 (2H, d, J=8,2 Hz); 7,81 (1H, d, J=7,8 Hz);
7,75 (2H, t, J=7,9 Hz); 7,52 (3H, d, J=8,2 Hz); 4,67 (2H, m); 3,72
(4H, m); 3,37 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,50 (3H, s); 2,13 (2H, m);
1,57 (2H, s).
APCI-MS m/z: 564,2
[MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 50 a 59 fueron
preparados usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 49.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,64 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,12 (1H, s); 7,58
- 7,47 (5H, m); 7,35 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,24
- 7,20 (3H, m); 6,07 (1H, dd, J 3,1, 1,8 Hz);
5,95 (1H, d, J 3,0 Hz); 4,26 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,40 (2H, s); 3,29
(2H, s); 2,85 (3H, s); 1,66 (3H, s).
APCI-MS m/z: 574,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,97 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,43 (1H, s); 7,90
- 7,84 (4H, m); 7,81 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,66
(1H, d, J 7,8 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz);
3,65 (2H, s); 3,17 (3H, s); 2,11 - 2,07 (1H,
m); 2,02 (3H, s); 0,38 - 0,35 (2H, m,); 0,26
- 0,23 (2H, m).
APCI-MS m/z: 534,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,97 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,45 (1H, s); 7,90
- 7,85 (4H, m); 7,81 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,68
(1H, d, J 8,1 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,4 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz);
4,49 (1H, d, J 4,4 Hz); 3,72 - 3,68 (1H, m,);
3,63 (2H, s); 3,17 (3H, s); 2,49 - 2,46 (2H,
m); 2,02 (3H, s); 1,05 (3H, d, J 6,2 Hz).
APCI-MS m/z: 552,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,97 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,45 (1H, s); 7,90
- 7,85 (4H, m); 7,81 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,67
(1H, d, J 8,0 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz);
3,57 (2H, s); 3,17 (3H, s); 3,05 (1H, t, J 6,1 Hz); 2,02 (3H, s);
1,77 - 1,70 (2H, m); 1,64
- 1,60 (2H, m); 1,49 -
1,45 (2H, m); 1,39 - 1,33 (2H, m).
APCI-MS m/z: 562,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,97 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,36 (1H, s); 7,89
- 7,85 (4H, m); 7,80 (1H, t, J 8,2 Hz); 7,69
(1H, d, J 8,4 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz);
4,41 (1H, t, J 5,2 Hz); 3,52 (2H, q, J 5,9 Hz); 3,46 (2H, d, J 30,9
Hz); 3,17 (3H, s); 2,47 (2H, d); 2,18 (3H, s); 2,03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 552,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,97 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,37 (1H, s); 7,90
- 7,85 (4H, m); 7,80 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,70
(1H, d, J 7,9 Hz); 7,53 (2H, d, J 8,4 Hz); 4,57 (2H, d, J 6,1 Hz);
3,51 (2H, s); 3,17 (3H, s); 2,47 - 2,44 (4H,
m); 2,03 (3H, s); 1,70 (4H, m).
APCI-MS m/z: 548,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,94 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,39 (1H, s); 7,90
- 7,85 (4H, m); 7,81 (1H, t, J 8,1 Hz); 7,69
(1H, d, J 7,9 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,4 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz);
3,72 (2H, s); 3,17 (3H, s); 2,58 (3H, s,); 2,04 (3H, s).
APCI-MS m/z: 538,2
[MH^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,78 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,25 (1H, s); 7,74
- 7,64 (5H, m); 7,51 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,37
(2H, d, J 8,3 Hz); 4,42 (2H, d, J 5,7 Hz); 3,53 (2H, d, J 5,7 Hz);
3,48 (2H, d, J 7,1 Hz); 3,01 (3H, s); 1,87 (3H, s).
APCI-MS m/z: 533,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,98 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,46 (1H, s); 7,88 (4H, dd, J 10,5,
8,5 Hz); 7,81 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,68 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,53 (2H,
d, J 8,3 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,62 (2H, s); 3,17 (3H, s);
2,42 (2H, d, J 6,7 Hz); 2,02 (3H, s); 0,91 (1H, s); 0,43
- 0,38 (2H, m); 0,14 -
0,10 (2H, m).
APCI-MS m/z: 548,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,97 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,37 (1H, s); 7,90
- 7,85 (4H, m); 7,80 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,70
(1H, d, J 7,9 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,71 (1H, d, J 4,2 Hz);
4,58 (2H, d, J 6,1 Hz); 4,20 (1H, dt, J 9,7, 3,7 Hz); 3,49 (2H, s);
3,17 (3H, s); 2,79 - 2,74 (1H, m); 2,58 (1H,
t, J 7,6 Hz); 2,50 - 2,45 (1H, m); 2,35
- 2,32 (1H, m); 2,03 (3H, s); 2,00
- 1,97 (1H, m); 1,57 -
1,53 (1H, m).
APCI-MS m/z: 564,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
A peróxido de hidrógeno al 35% enfriado en hielo
(11,11 g, 114,4 mmol) fue añadido ácido sulfúrico concentrado (8,92
g, 91,0 mmol) y
5-acetil-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(Ejemplo 35 (c), 2,2 g, 4,1 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla fue
agitada fuertemente y calentada a 45ºC durante 1,5 h. La mezcla de
reacción fue enfriada a temperatura ambiente y luego fue añadida
gota a gota a una mezcla enfriada en hielo de acetato de etilo (100
ml) y solución de carbonato de sodio acuoso saturado bajo agitación.
La capa orgánica fue recogida y luego fue extraída la capa acuosa
con acetato de etilo (2 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas
fueron lavadas con agua y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio,
filtradas y concentradas in vacuo. El residuo fue purificado
por cromatografía flash en sílice eluyendo con
terc-butil-metil-éter/metanol
(10:0,2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo
(1,1 g, 52%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,66 (1H, t,
J 6,0 Hz); 8,97 (1H, s); 8,16 (1H, s); 7,81 (3H, m); 7,74 (1H, t,
J 7,8 Hz); 7,51 (3H, t, J 4,1 Hz); 7,43 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,68
(2H, td, J 9,5 4,5 Hz); 3,16 (1H, quintete, J 6,9 Hz); 2,04 (3H,
s); 1,28 (6H, d, J 6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 509,1
[MH^{+}].
Una mezcla de
5-hidroxi-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(1,05 g, 2,06 mmol), 2-bromoacetato de etilo (1,03
g, 6,17 mmol),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,94 g, 6,17 mmol) en DMF anhidro (2,5 ml) fue calentada a 80ºC
durante 25 min en argón. La mezcla de reacción fue enfriada y
dividida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue lavada
con agua, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada in
vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía flash eluyendo
con un gradiente de
terc-butil-metil-éter a metanol al
2,5% en terc-butil-metil-éter para
proporcionar el compuesto del título como un sólido verde claro
(0,87 g, 71%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,11 (1H, t,
J 5,8 Hz); 8,58 (1H, s); 7,79 (3H, d, J 8,4 Hz); 7,73 (1H, t, J 7,9
Hz); 7,48 (3H, d, J 8,2 Hz); 7,41 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,67 (2H, ddd,
J 21,7, 15,6 y 6,1 Hz); 4,38 (2H, dd, J 5,4 4,0 Hz); 4,21 (2H, dd,
J 5,2, 3,7 Hz); 3,13 (1H, septete, J 9,0 Hz); 2,10 (3H, s); 2,04
(3H, s); 1,26 (6H, d, J = 6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 595,1
[MH^{+}].
Una mezcla de acetato de
2-({5-({[4-(isopropilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-2-metil-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-il}oxi)-etilo
(0,87 g, 1,46 mmol), metanol (5 ml) y una solución de hidróxido de
sodio 2M (0,2 ml, 0,4 mmol) fue agitada a temperatura ambiente
durante 20 min. La solución fue acidificada con ácido acético,
diluida con agua y purificada por HPLC preparativa para dar el
compuesto del título como un sólido verde claro (0,65 g, 82%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,13 (1H, t,
J 5,7 Hz); 8,59 (1H, s); 7,79 (3H, d, J 8,4 Hz); 7,73 (1H, t, J 7,9
Hz); 7,51 - 7,46 (3H, m); 7,42 (1H, d, J 7,8
Hz); 4,67 (2H, ddd, J 21,7 15,6 6,1 Hz); 4,12 (2H, t, J 4,5 Hz);
3,96 (2H, septete, J 9,6 Hz); 3,14 (1H, septete, J 9,6 Hz); 2,06
(3H, s); 1,83 (1H, t, J 6,0 Hz); 1,26 (6H, d, J 6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 553,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
El compuesto del título fue obtenido como un
producto secundario durante la síntesis de
5-hidroxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
cuando el último compuesto fue preparado por un procedimiento
análogo al descrito para el Ejemplo 60 (a).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,93 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,33 (1H, s); 7,96
- 7,80 (4H, m); 7,75 (2H, d, J 8,2 H); 7,54
(2H, d, J 8,3 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,2 Hz); 3,17 (3H, s); 2,32 (3H,
s); 1,89 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523,3
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
Una solución de
5-hidroxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida(Ejemplo
61, 15 mg, 0,031 mmol) y K_{2}CO_{3} (13,8 mg, 0,1 mmol) en
acetona (1 ml) fue calentada a 60ºC. Después de 15 minutos la
mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, fue añadido yodometano
(7 mg, 0,050 mmol), y la mezcla de reacción fue calentada durante
30 minutos más a 60ºC. La mezcla fue entonces purificada por HPLC
preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco
(14 mg, 90%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 10,11 (1H, t, J=5,9 Hz); 8,39 (1H, s,); 7,90
- 7,85 (5H, m,); 7,81 (4H, t, J=7,9 Hz);
7,71 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,54 (3H, d, J=8,3 Hz); 4,59 (2H, d, J=6,0
Hz); 3,81 (3H, s,); 3,18 (4H, s,); 1,95 (3H, s,).
APCI-MS m/z: 495,5
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
A una solución de
5-hidroxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(Ejemplo 61, 10 mg, 0,02 mmol), yoduro de litio (2,7 mg, 0,02 mmol)
y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(7 mg, 0,04 mmol) en DMF (1 ml), fue añadido
1-bromo-3-metoxipropano
(6,1 mg, 0,04 mmol), y la mezcla de reacción fue calentada durante
60 minutos a 40ºC. La mezcla fue entonces purificada por HPLC
preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco
(5 mg, 45%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,58 (1H, s);
10,2 (1H, t); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,80 (1H, d); 7,74 (1H, t,);
7,52 (3H, d, J 8,4 Hz); 7,4 (1H, d); 4,67 (2H, t, J 5,6 Hz); 4,10
(2H, t, J 6,3 Hz); 3,56 (2H, t, J 6,1 Hz); 3,37 (3H, s); 3,02 (3H,
s,); 2,05 (3H,s).
APCI-MS m/z: 553,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
A una solución de
5-hidroxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(5 mg, 0,01 mmol) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(3 mg, 0,02 mmol) en DCM (1 ml), fue añadido hidrocloruro de
2-cloroetilamina (2,3 mg, 0,02 mmol) y la mezcla de
reacción fue calentada durante 60 minutos a 40ºC. La mezcla fue
entonces purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (3 mg, 54%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,88 (2H, d,
J 8,4 Hz); 7,83 (1H, s); 7,77 (1H,); 7,55 -
7,50 (3H, m); 7,48 - 7,43 (1H, m,); 4,67 (2H,
t, J 6,3 Hz); 3,33 (3H, s); 3,02 (3H, s); 2,15 (3H, s).
APCI-MS m/z: 559,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
Una mezcla de
5-hidroxi-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(Ejemplo 61, 40,7 mg, 0,08 mmol), yodoetano (0,4 ml, 5,0 mmol),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,6 g, 4,1 mmol) en DMF (1,5 ml) fue agitada a 85ºC durante 30
minutos en argón. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con
agua y purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (11,5 mg, 26%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,19 (1H, t,
J 5,8 Hz); 8,57 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81 (1H, d, J 8,0
Hz); 7,74 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (3H, d, J 8,4 Hz);
7,43 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,69 (2H, m); 4,09 (2H, q, J
7,0 Hz); 3,01 (3H, s); 2,05 (3H, s); 1,41 (3H, t, J 7,0
Hz).
APCI-MS m/z: 509,0
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
El compuesto del título fue obtenido por un
procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 60.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,15 (1H, t,
J 5,9 Hz); 8,60 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81 (1H, d, J 7,8
Hz); 7,74 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,52 (3H, d, J 8,3 Hz); 7,43 (1H, d, J
7,8 Hz); 4,67 (2H, m); 4,13 (2H, t, J 4,5 Hz); 3,98 (2H, q, J 20,3
Hz); 3,02 (3H, s); 2,08 (3H, s); 1,86 (1H, t, J 6,0 Hz).
API-MS m/z: 525,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
El compuesto del título fue obtenido usando
condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 65.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,12 (1H, t,
J 5,6 Hz); 8,61 (1H, s); 7,89 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,84
(1H, d, J 7,9 Hz); 7,76 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 (3H, d, J 8,2
Hz); 7,45 (1H, d, J 8,0 Hz); 4,82 (2H, s); 4,69 (2H, ddd,
J 21,5 15,4 6,1 Hz); 3,02 (3H, s); 2,14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 520,0
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
El compuesto del título fue obtenido bajo
condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 60.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,13 (1H, t,
J 5,7 Hz); 8,59 (1H, s); 7,88 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,81 (1H, d, J 8,0
Hz); 7,75 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (3H, d, J 8,4 Hz); 7,43 (1H, d, J
8,0 Hz); 4,67 (2H, t, J 5,7 Hz); 4,40 (2H, dd, J 5,4 3,9 Hz); 4,22
(2H, dd, J 5,2 3,8 Hz); 3,02 (3H, s); 2,12 (3H, s); 2,05 (3H,
s).
APCI-MS m/z: 567,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
El compuesto del título fue obtenido bajo
condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 60.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,15 (1H, t,
J 5,9 Hz); 8,51 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,81 (1H, d, J 8,0
Hz); 7,74 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 (3H, m); 7,43 (1H, d, J 7,8 Hz);
4,67 (2H, ddd, J 20,6, 15,2 y 5,8 Hz); 4,57 (2H, s); 3,01 (3H, s);
2,14 (3H, s); 1,51 (9H, s).
APCI-MS m/z: 595,3
[MH^{+}].
A una solución de
({2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-il}oxi)acetato
de terc-butilo (103 mg, 0,17 mmol) en THF (3 ml) y
metanol (2 ml) fue añadida una solución de hidróxido de sodio 2M
acuosa (0,6 ml, 1,2 mmol). Después de agitación durante 1 h, la
mezcla de reacción fue acidificada con ácido acético y concentrada
in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC preparativa para
dar el compuesto del título como un sólido blanco (87,7 mg,
95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,48 (1H, t,
J 5,9 Hz); 8,58 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,82 (1H, d, J 8,1
Hz); 7,75 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 (3H, d, J 23,6 Hz); 7,44 (1H, d, J
7,9 Hz); 4,78 (2H, s); 4,67 (2H, ddd, J 21,7 15,5 6,1 Hz); 3,02
(3H, s); 2,14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 539,1
[MH^{+}].
Una mezcla de ácido
({2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridin-3-il}oxi)-acético
(87,5 mg, 0,16 mmol) y cloruro de tionilo (0,6 ml, 8,24 mmol) en
DCM (5 ml) fue agitada a 35ºC durante 30 minutos bajo una
atmósfera de argón. La mezcla fue enfriada y concentrada in vacuo.
Las últimas trazas de cloruro de tionilo fueron eliminadas por
evaporación azeotrópica con tolueno. El residuo fue disuelto en DCM
(4 ml) y fue añadida dimetilamina (0,5 ml). Después de 30 minutos de
agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue
concentrada y purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto
del título como un sólido blanco (47,7 mg, 53%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,19 (1H, t,
J 5,9 Hz); 8,48 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,80 (1H, d, J 7,9
Hz); 7,73 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,51 (3H, d, J 8,1 Hz); 7,44 (1H, d, J
8,3 Hz); 4,81 (2H, s); 4,66 (2H, dd, J 20,7 9,5 Hz); 3,02 (6H, d, J
4,8 Hz); 2,99 (3H, s); 2,16 (3H, s).
APCI-MS m/z: 566,2
[MH^{+}].
\newpage
Ejemplo
70
A una solución de
5-hidroxi-6-metil-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(Ejemplo 60 (a), 25 mg, 0,049 mmol) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(15 mg, 0,099 mmol) en NMP (1,5 ml), fue añadido hidrocloruro de
2-cloroetilamina (11,5 mg, 0,099 mmol) y la mezcla
de reacción fue calentada en un horno microondas durante 10 minutos
a 70ºC. La mezcla fue entonces purificada por HPLC preparativa para
dar el compuesto del título como un sólido blanco (8 mg, 25%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 10,11 (1H, t, J=6,1 Hz); 8,38 (1H, s,); 7,90 (2H, d, J=7,8
Hz); 7,83 - 7,78 (3H, m,); 7,72 (1H, d, J=8,0
Hz); 7,54 (2H, d, J=8,3 Hz); 4,61 (2H, d, J=6,2 Hz); 3,93 (2H, t,
J=5,6 Hz); 3,42 - 3,31 (2H, m,); 2,86 (2H, t,
J=5,6 Hz); 1,97 (3H, s, J=4,6 Hz); 1,14 (3H, s,); 1,12 (3H, s,).
APCI-MS m/z: 552,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
Una mezcla de
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-5-nitro-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(Ejemplo 2, 15,3 mg, 0,03 mmol) y polvo de hierro (20 mg, 0,36
mmol) en ácido acético (1,5 ml) fue agitada a temperatura ambiente
durante 1 h. El polvo de hierro fue separado por filtración y el
filtrado fue concentrado in vacuo. Al residuo fueron
añadidos anhídrido acético (0,25 ml, 2,6 mmol), DMF (1 ml) y
solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada. Después de
la agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 30 minutos, fue neutralizada con solución de hidróxido de
sodio acuoso y purificada por HPLC preparativa para dar el
compuesto del título como un sólido blanco (3,5 mg, 22%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,94 (1H, t,
J 6,0 Hz); 8,47 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,81
(1H, d, J 7,9 Hz); 7,74 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,53 (1H,
s); 7,50 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,46 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,13
(1H, s); 4,68 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,20 (3H, s); 1,99 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
Una solución de
5-hidroxi-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(500 mg, 0,98 mmol), CsCO_{3} (1,28 mg, 3,94 mmol) y 1,3
dibromopropano (795 mg, 3,94 mmol) en DMF (6 ml) fue calentada a
70ºC durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla fue purificada
por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (100 mg, 16%).
APCI-MS m/z: 629,2
[MH^{+}].
Una solución de
5-(3-bromopropoxi)-N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(30 mg, 0,048 mmol) y metanamina (0,5 ml, 2M in THF) fue calentada
en un horno microondas durante 60 minutos a 50ºC. La mezcla fue
entonces purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (13 mg, 46%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,06 (1H, t,
J 6,0 Hz); 8,43 (1H, 3); 7,68 - 7,66 (3H, m);
7,61 (1H, t, J 7,8); 7,37 (3H, d, J 8,4 Hz); 7,31 (1H, d, J 7,6
Hz); 4,55 (2H, t, J 5,8 Hz); 3,98 (2H, t, J 6,1 Hz); 3,06
- 3,00 (1H, m); 2,75 (2H, t, J 7,0 Hz); 2,40
(3H, s); 1,95 (2H, t); 1,91 (3H, s); 1,15 (3H, s); 1,14 (3H,
s).
APCI-MS m/z: 580,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
A una solución de
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-5-vinil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(Ejemplo 9, 20,7 mg, 0,04 mmol) en metanol (2 ml) fue añadido
ácido sulfúrico concentrado (0,05 ml). La mezcla fue agitada a 65ºC
toda la noche y luego fue neutralizada con solución de
hidrogenocarbonato de sodio acuosa. La mezcla de reacción fue
purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título
como un sólido blanco (5,9 mg, 27%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,01 (1H, t,
J 5,8 Hz); 8,72 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81 (1H, d, J 7,8
Hz); 7,75 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,52 (3H, d, J 28,4 Hz); 7,44 (1H, t, J
6,6 Hz); 4,67 (2H, m); 4,44 (1H, dq, J 0,1 6,3 Hz); 3,29 (3H, d, J
1,0 Hz); 3,01 (3H, s); 2,09 (3H, s); 1,48 (3H, dd, J 6,5 2,1
Hz).
APCI-MS m/z: 523,0
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
Una mezcla de
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-5-vinil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(Ejemplo 9, 66,9 mg, 0,14 mmol),
N-bromosuccinimida (37,7 mg, 0,21 mmol) y peróxido
de dibenzoilo (7,1 mg, 0,03 mmol) en metanol (2 ml) fue agitada a
temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente fue eliminado
in vacuo y el residuo fue purificado por HPLC preparativa
para dar el compuesto del título como un sólido blanco (44 mg,
52%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,94 (1H, t,
J 5,9 Hz); 8,69 (1H, d, J 0,8 Hz); 7,88 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,83
(1H, d, J 8,0 Hz); 7,76 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,2 Hz);
7,50 (1H, s); 7,44 (1H, t, J 7,2 Hz); 4,68 (2H, m); 4,54 (1H, t, J
6,7 Hz); 3,67 (1H, m); 3,46 (1H, m); 3,37 (3H, d, J 1,1 Hz); 3,02
(3H, s); 2,13 (3H, s).
APCI-MS m/z: 600,1, 601,1,
602,1, 603,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
El compuesto del título fue preparado por un
procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 73.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,02 (1H, t,
J 5,8 Hz); 8,76 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81 (1H, d, J 7,8
Hz); 7,74 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (3H, d, J 25,3 Hz); 7,43 (1H, t, J
6,7 Hz); 4,68 (3H, m); 3,56 (1H, td, J 6,1 3,7 Hz); 3,01 (3H, s);
2,10 (3H, s); 1,44 (3H, dd, J 6,5 y 2,2 Hz); 1,18 (6H, dd, J 10,8 y
6,1 Hz).
APCI-MS m/z: 551,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
El compuesto obtenido en el Ejemplo 11 (0,051 g,
0,14 mmol) en DCM (5 ml) fue tratado con SOCl_{2} (5 ml) y el
matraz fue sellado y agitado magnéticamente durante 2 h, cuando la
LC-MS mostró que la reacción fue completada. La
mezcla bruta fue evaporada in vacuo, dando el intermedio
ácido clorhídrico como un sólido amarillo. El sólido fue disuelto
en 1,4-dioxano (5 ml, secado sobre tamices
moleculares) y fue añadido hidrato de hidrazina (0,05 g, 1,0 mmol).
La mezcla fue agitada durante 10 minutos, y la
LC-MS mostró la formación completa del compuesto
del título. La mezcla fue concentrada in vacuo y el residuo
fue purificado por HPLC preparativa dando el compuesto del título
(0,036 g, 70%) como un sólido blanco después de la liofilización de
las fracciones puras.
APCI-MS m/z: 523,2
[MH^{+}].
El compuesto obtenido en la etapa (a) (0,025 g,
0,047 mmol) en THF seco (10 ml) fue agitado y fue añadido
anhídrido isobutírico (0,040 g, 0,25 mmol). La mezcla obtenida fue
agitada durante 15 minutos, y la LC-MS mostró la
conversión completa del material de partida a la amida deseada. El
disolvente fue evaporado y el residuo fue purificado por HPLC
preparativa dando el compuesto del subtítulo (0,024 g, 85%) como un
polvo blanco después de la liofilización de las fracciones
puras.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 10,25 (1H, s ancho); 9,89 (1H, s ancho); 9,79 (1H, t,
J 6,2 Hz); 8,50 (1H, s); 7,93 (1H, s);
7,94-7,90 (1H, m); 7,87 (2H, d, J 8,5 Hz);
7,84 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,74 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,55
(2H, d, J 8,3 Hz); 4,63-4,56 (2H, m); 3,18
(3H, s); 2,55-2,49 (1H, p, J 6,8 Hz); 2,18
(3H, s); 1,08 (6H, d, J 6,8 Hz).
APCI-MS m/z: 593,2
[MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 77 a 87 y 91 a 97
fueron preparados usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 11,74 (1H, s ancho); 9,79 (1H, t); 8,41 (1H, s);
7,95-7,70 (6H, m); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, d); 3,70
(3H, s); 3,18 (3H, s); 2,13 (3H, s).
APCI-MS m/z: 538,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,83 (1H, t); 8,36 (1H, s); 8,01 (1H, s ancho);
7,94-7,76 (5H, m); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, d); 3,59
(3H, s); 3,28 (3H, s); 3,18 (3H, s); 2,00 (3H, s).
APCI-MS m/z: 552,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,86 (1H, q); 8,29 (0,5H, d); 8,26 (0,5H, s); 8,06 (0,5H,
s ancho); 8,01 (0,5H, s ancho); 7,95-7,74 (5H, m);
7,55 (2H, d); 5,83 (2H, dt); 4,80 (1H, t ancho); 4,58 (2H, d); 4,49
(1H, d ancho); 3,17 (3H, s); 2,03 (1H, d); 1,92 (1H, d);1,34 (3H,
d); 1,08 (2H, d); 1,05 (1H, m).
APCI-MS m/z: 588,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,84 (2H, t ancho); 8,43 (1H, s); 7,99-7,78
(5H, m); 7,72 (1H, d); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, d); 3,18 (3H, s);
3,02 (4H, s ancho); 2,13 (3H, s); 1,80 (4H, s ancho).
APCI-MS m/z: 577,2
[MH^{+}].
\newpage
Ejemplo
81
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,88 (1H, t); 8,20 (1H, s); 8,03 (1H, d);
7,94-7,74 (5H, m); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, s
ancho); 3,79-3,22 (4H, m); 3,18 (3H, s); 1,93 (3H,
s); 1,69-1,36 (6H, m).
APCI-MS m/z: 576,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,82 (1H, t); 9,57 (0,8H, s); 9,22 (0,2H, s); 8,41 (0,8H,
s); 8,36 (0,2H, s); 8,00-7,76 (5H, m); 7,72 (1H,
d); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, d); 3,66 (4H, m); 3,17 (3H, s); 2,84
(3,2H, m); 2,73 (0,8H, s ancho); 2,11 (0,8H, s); 2,02 (0,2H,
s).
APCI-MS m/z: 593,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,88 (1H, t); 8,19 (1H, d ancho); 8,08-7,73
(6H, m); 7,72 (1H, d); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, s ancho); 4,43 (1H,
s ancho); 3,72 (1H, s ancho); 3,17 (3H, s); 3,05 (1H, m); 2,76 (1H,
m); 1,93 (3H, d); 1,77-1,55 (3H, m);
1,19-0,80 (5H, m).
APCI-MS m/z: 590,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,82 (1H, t); 9,64 (0,8H, s); 9,12 (0,2H, s); 8,39 (0,8H,
s); 8,35 (0,2H, s); 8,00-7,77 (5H, m); 7,72 (1H,
d); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, d); 3,19 (3H, s); 2,84 (3H, m); 2,11
(0,8H, s ancho); 2,02 (0,2H, s); 1,66-1,53 (4H, m);
1,53-1,32 (3H, m).
APCI-MS m/z: 591,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,88 (1H, t); 8,19 (1H, s); 7,99 (1H, d);
7,91-7,73 (5H, m); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, s
ancho); 3,18 (3H, s); 2,91 (3H, s); 1,95 (3H, s); 1,45 (9H, s).
APCI-MS m/z: 578,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,88 (1H, t); 8,19 (1H, d); 8,01 (1H, s);
7,95-7,74 (5H, m); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, s
ancho); 3,18 (3H, s); 2,95 (1,2H, s); 2,94 (1,8H, s); 1,92 (1,8H,
s); 1,91 (1,2H, s); 1,63-1,40 (2H, m);
1,40-1,10 (2H, m); 0,92 (1,8H, t); 0,83 (1,2H
t).
APCI-MS m/z: 578,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
87
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,90 (1H, t); 8,20 (0,3H, s); 8,15 (0,7H, s);
8,10-7,95 (1H, m); 7,95-7,75 (5H,
m); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, s ancho); 4,02 (1H, s ancho); 3,36 (2H,
s ancho); 3,18 (3H, s); 1,91 (3H, s); 1,32-0,96
(9H, m).
APCI-MS m/z: 578,2
[MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 88 a 90 fueron
preparados usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 76.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 10,43 (1H, s); 10,13 (1H, s); 9,79 (1H, t, J 6,2
Hz); 8,52 (1H, s); 8,11 (1H, s); 7,93 (1H, s);
7,94-7,89 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,65 Hz);
7,87 (1H, d, J 8,21); 7,74 (1H, d, J 8,21 Hz); 7,55
(2H, d, J 8,21 Hz); 4,63-4,54 (2H, m); 3,17
(3H, s); 2,18 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 10,23 (1H, s); 9,79 (1H, t, J 6,1 Hz); 9,23 (1H, s);
8,47 (1H, s); 7,94 (1H, s); 7,94-7,89 (1H, d,
J 8,2 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,82 (1H, d,
J 7,7 Hz); 7,74 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,54 (2H, d,
J 8,4 Hz); 4,65-4,55 (2H, m);
4,14-4,01 (2H, m); 3,17 (3H, s); 2,16 (3H, s);
1,25-1,15 (3H, m).
APCI-MS m/z: 595,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 10,26 (1H, s); 9,81 (1H, t, J 6,0 Hz); 9,23 (1H, s);
8,71 (1H, s); 8,14 (1H, s ancho); 7,95-7,81 (4H,
m); 7,71 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,55 (2H, d, J 8,3 Hz);
4,60 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,54-3,44 (2H, m);
3,18 (3H, s); 2,16 (3H, s); 1,08 (3H, t, J 7,1 Hz)
APCI-MS m/z: 610,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,79 (1H, t); 8,41 (1H, s); 7,99 (1H, s);
7,93-7,74 (5H, m); 7,54 (2H, d); 4,58 (2H, d);
3,96 (2H, t); 3,76 (2H, m); 3,17 (3H, s); 2,31 (2H, p); 2,05 (3H,
s).
APCI-MS m/z: 564,3
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,87 (1H, t
ancho); 8,67 (1H, s); 7,84-7,74 (4H, m);
7,52-7,49 (3H, d ancho); 7,45-7,43
(1H, d ancho); 4,74-4,64 (2H, m); 3,62 (3H, s); 3,38
(3H, s); 3,19-3,13 (1H, m); 2,13 (3H, s); 1,28 (6H,
d, J 6,8 Hz).
APCI-MS m/z: 580 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,87 (1H, t
ancho); 8,67 (1H, s); 7,86-7,82 (3H, m);
7,78-7,74 (1H, t ancho); 7,53-7,50
(3H, m); 7,45-7,43 (1H, d ancho);
4,74-4,64 (2H, m); 3,66 (3H, s); 3,38 (3H, s); 3,09
(2H, q, J 7,5 Hz); 2,13 (3H, s); 1,26 (3H, t, J 7,5
Hz).
APCI-MS m/z: 566 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,86 (1H, t
ancho); 8,67 (1H, s); 7,84-7,82 (3H, d ancho);
7,78-7,74 (1H, t ancho); 7,51-7,49
(3H, d ancho); 7,45-7,43 (1H, d ancho);
4,73-4,63 (2H, m); 3,66 (3H, s); 3,38 (3H, s);
2,46-2,39 (1H, m);
1,35-1-31 (2H, m);
1,04-0,99 (2H, m).
APCI-MS m/z: 578 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,82 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,48 (1H, s); 8,48 (1H, t,
J 5,6 Hz); 7,93-7,89 (1H, m); 7,90 (1H, s);
7,87 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,83 (1H, t, J 7,6 Hz); 7,72
(1H, d, J 7,9 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,2 Hz); 4,74 (1H,
s ancho); 4,64-4,54 (2H, m); 3,50 (2H, t, J
6,2 Hz); 3,32-3,25 (2H, m); 3,17 (3H, s); 2,14 (3H,
s).
APCI-MS m/z: 552,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,83 (1H, t
ancho); 8,70 (1H, s); 7,85-7,81 (3H, m);
7,77-7,73 (1H, t ancho); 7,53-7,50
(3H, m); 7,45-7,43 (1H, d ancho);
4,73-4,63 (2H, m); 4,06 (2H, t, J 7,2 Hz);
3,91 (2H, t, J 7,2 Hz); 3,08 (2H, q, J 7,7 Hz);
2,48-2,41 (2H, m); 2,19 (3H, s); 1,26 (3H, t,
J 7,7 Hz).
APCI-MS m/z: 579 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,81 (1H, t
ancho); 8,70 (1H, s); 7,84-7,81 (3H, m);
7,77-7,73 (1H, t ancho); 7,52-7,48
(3H, m); 7,45-7,43 (1H, d ancho);
4,73-4,62 (2H, m); 4,06 (2H, t, J 6,8 Hz);
3,91 (2H, t, J 7,2 Hz); 2,48-2,39 (3H, m);
2,19 (3H, s); 1,35-1,31 (2H, m);
1,04-0,99 (2H, m).
APCI-MS m/z:
590[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
4-Metanosulfonil-bencilamida
del ácido
5-ciano-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico
Ejemplo 1, 0,040 g, 0,082 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina
(0,015 g, 0,209 mmol), NaOAc (0,017 g, 0,209 mmol), etanol (3 ml),
agua (0,1 ml) y un agitador magnético fueron colocados en un vial.
La mezcla fue calentada a 90ºC toda la noche. LC-MS
mostró una mezcla 50:50 de dos componentes, uno de los cuales tenía
el PM esperado. El producto fue aislado por HPLC preparativa dando
0,012 g (28%) del compuesto del título.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,85 (1H, t, J 6,2 Hz); 9,53 (1H, s); 8,33 (1H, s);
7,91 (1H, d, J 7,6 Hz); 7,86 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,85
(1H, s); 7,83 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,69 (1H, d, J 7,8
Hz); 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz); 5,88 (2H, s ancho);
4,64-4,55 (2H, m); 3,17 (3H, s); 2,07 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
Una suspensión del ácido
6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
(Ejemplo 1 (b), 13,1 g, 43,9 mmol), carbonato de sodio (5,2 g,
48,3 mmol) y yodoetano (10,6 g, 67,7 mmol) en NMP (60 ml) fue
agitada a temperatura ambiente durante 19 h bajo una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción fue dividida entre acetato de
etilo y agua. La fase orgánica fue recogida, lavada con agua y
salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada
in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía flash
en sílice eluyendo con
terc-butil-metil-éter/metanol
(10:0,4) para dar el compuesto del título como un sólido marrón
claro (12,5 g, 87%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,21 (1H, d,
J 7,4 Hz); 7,75 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,68 (1H, t,
J 7,8 Hz); 7,49 (1H, s); 7,42 (1H, d, J 7,8 Hz); 6,25
(1H, d, J 7,4 Hz); 4,36 (2H, q, J 7,2 Hz); 2,03 (3H,
s); 1,37 (3H, t, J 7,2 Hz).
APCI-MS m/z: 326,1
[MH^{+}].
A una solución
6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato
de etilo (9,9 g, 30,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (45 ml) y TFA (38
ml) fue añadida N-yodosuccinimida (6,89 g, 30,6
mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 19 h de agitación
a temperatura ambiente el disolvente fue concentrado in
vacuo. Al residuo fueron añadidos acetato de etilo e
hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado para neutralizar el TFA
restante. La fase orgánica fue recogida, lavada con agua y salmuera,
secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada in
vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía flash en
sílice eluyendo con DCM/metanol (10:0,2) para dar el compuesto del
título como un sólido amarillo (11,4 g, 83%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,52 (1H, s);
7,76 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,69 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,46
(1H, s); 7,38 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,36 (2H, q, J 7,1
Hz); 2,26 (3H, s); 1,37 (3H, t, J 7,2 Hz).
APCI-MS m/z: 452,0
[MH^{+}].
En un autoclave de acero inoxidable (100 ml),
fueron colocados
5-yodo-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato
de etilo (2,6 g, 5,76 mmol), acetato de paladio(II) (16,4
mg, 0,07 mmol), trifenilfosfina (38,7 mg, 0,15 mmol), dimetilamina
anhidra (5 ml) y etanol anhidro (20 ml). La mezcla de reacción fue
agitada a 85ºC bajo una presión de monóxido de carbono de 5,5
atmósferas (557 kPa) durante 2 h. Después de enfriar, el exceso de
monóxido de carbono fue liberado en una campana de humos y el
disolvente fue concentrado in vacuo. El residuo fue
purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título
como un sólido blanco (1,3 g, 58%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,16 (1H, s);
7,77 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,70 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,49
(1H, s); 7,41 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,36 (2H, q, J 7,1
Hz); 3,09 (6H, d, J 30,2 Hz); 2,04 (3H, s); 1,37 (3H, t,
J 7,2 Hz).
APCI-MS m/z: 397,2
[MH^{+}].
A una solución de
5-[(dimetilamino)carbonil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato
de etilo (1,28 g, 3,2 mmol) en THF (5 ml) y agua (1 ml) fue
añadido gota a gota hidróxido de sodio 2M (1,7 ml, 3,4 mmol) en 1
h. Después de una agitación adicional de 2 h a temperatura ambiente,
la solución fue acidificada a pH 1 y concentrada in vacuo.
El residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto
del título como un sólido blanco (0,92 g, 77%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,47 (1H, s);
7,88 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,80 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,56
(1H, s); 7,48 (1H, d, J 7,9 Hz); 3,12 (6H, d, J 36,0
Hz); 2,15 (3H, s).
APCI-MS m/z: 369,1
[MH^{+}].
\global\parskip0.930000\baselineskip
Una mezcla de ácido
5-[(dimetilamino)carbonil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(triflurometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
(12 mg, 0,03 mmol), HATU (15 mg, 0,04 mmol), HOAT (7 mg, 0,04 mmol)
y DIEA (13 mg, 0,1 mmol) en NMP (160 \mul) fue añadida a
(ciclohexilmetil)amina en NMP (135 \mul, 0,3M, 0,04 mmol).
Se agitó la mezcla de reacción durante 17 h, a temperatura
ambiente. El disolvente fue eliminado in vacuo, y el residuo
fue disuelto en acetonitrilo/agua, 50/50, a un volumen total de 1,6
ml, y fue purificado usando HPLC preparativa para dar el compuesto
del título (8 mg, 58%).
RT (C_{18}, UV 220 nm): 7,3 min.
APCI-MS m/z: 464,2
[MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 100 a 146 fueron
preparados usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 99.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,0 min.
APCI-MS m/z: 459,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
RT (C_{18}, UV 220 nm): 4,9 min.
APCI-MS m/z: 481,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,0 min.
APCI-MS m/z: 495,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
RT (C_{18}, UV 220 nm): 6,8 min.
APCI-MS m/z: 458,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
RT (C_{18}, UV 220 nm): 6,9 min.
APCI-MS m/z: 511,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
RT (C_{18}, UV 220 nm): 7,0 min.
APCI-MS m/z: 472,3
[MH^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,3 min.
APCI-MS m/z: 472,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,5 min.
APCI-MS m/z: 484,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,4 min.
APCI-MS m/z: 484,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,2 min.
APCI-MS m/z: 516,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,1 min.
APCI-MS m/z: 481,3
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,5 min.
APCI-MS m/z: 479,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,7 min.
APCI-MS m/z: 507,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,7 min.
APCI-MS m/z: 508,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,1 min.
APCI-MS m/z: 502,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,4 min.
APCI-MS m/z: 494,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,6 min.
APCI-MS m/z: 510,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
117
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,0 min.
APCI-MS m/z: 464,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,9 min.
APCI-MS m/z: 526,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
119
RT (C_{18}, UV 220 nm): 6,0 min.
APCI-MS m/z: 540,1
[MH^{+}].
\newpage
Ejemplo
120
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,7 min.
APCI-MS m/z: 476,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,8 min.
APCI-MS m/z: 506,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
122
RT (C_{18}, UV 220 nm): 4,0 min.
APCI-MS m/z: 493,3
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,3 min.
APCI-MS m/z: 459,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
124
RT (C_{18}, UV 220 nm): 4,1 min.
APCI-MS m/z: 513,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
125
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,2 min.
APCI-MS m/z: 514,3
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
126
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,1 min.
APCI-MS m/z: 500,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
127
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,1 min.
APCI-MS m/z: 516,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
128
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,1 min.
APCI-MS m/z: 465,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
129
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,2 min.
APCI-MS m/z: 478,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
130
RT (C_{18}, UV 220 nm): 6,0 min.
APCI-MS m/z: 550,3
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
131
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,0 min.
APCI-MS m/z: 464,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
132
RT (C_{18}, UV 220 nm): 6,3 min.
APCI-MS m/z: 528,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
133
RT (C_{18}, UV 220 nm): 4,4 min.
APCI-MS m/z: 551,2
[MH^{+}].
\newpage
Ejemplo
134
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,0 min.
APCI-MS m/z: 524,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
135
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,1 min.
APCI-MS m/z: 460,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
136
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,4 min.
APCI-MS m/z: 516,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
137
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,2 min.
APCI-MS m/z: 534,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
138
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,6 min.
APCI-MS m/z: 514,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
139
RT (C_{18}, UV 220 nm): 4,5 min.
APCI-MS m/z: 480,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
140
RT (C_{18}, UV 220 nm): 4,0 min.
APCI-MS m/z: 462,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
141
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,1 min.
APCI-MS m/z: 524,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
142
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,9 min.
APCI-MS m/z: 506,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
143
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,7 min.
APCI-MS m/z: 507,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
144
RT (C_{18}, UV 220 nm): 5,0 min.
APCI-MS m/z: 483,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
145
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,8 min.
APCI-MS m/z: 492,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
146
RT (C_{18}, UV 220 nm): 3,4 min.
APCI-MS m/z: 479,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
147
Una mezcla de
5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(Ejemplo 1 (d), 120,4 mg, 0,20 mmol), ácido ciclopropilborónico
(48,7 mg, 0,57 mmol), fosfato de potasio (195,3 mg, 0,85 mmol),
triciclohexilfosfina (19,9 mg, 0,07 mmol) y acetato de paladio (8,5
mg, 0,03 mmol) en tolueno (4 ml) y agua (0,08 ml) fue agitada a
100ºC bajo una atmósfera de argón durante 2 h. La mezcla de
reacción fue enfriada y concentrada in vacuo. El residuo fue
purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título
como un sólido blanco (36 mg, 35%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,06 (1H, t,
J 5,9 Hz); 8,48 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,81 (1H, d, J 7,8
Hz); 7,74 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,51 (3H, d, J 8,4 Hz); 7,42 (1H, d, J
7,7 Hz); 4,67 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,20 (3H, s); 1,76 (1H, dd, J
13,6 3,0 Hz); 0,99 (2H, m); 0,70 (2H, q, J 5,1 Hz).
APCI-MS m/z: 505,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
148
5-Acetil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
(Ejemplo 4, 55 mg, 0,11 mmol),
etano-1,2-diol (482 mg, 8,7 mmol),
monohidrato del ácido
tolueno-4-sulfónico (21 mg, 0,11
mmol) y tolueno (50 ml) fueron colocados en un matraz de fondo
redondo (100 ml) equipado con un separador de agua Dean y Stark,
condensador de reflujo y agitador magnético. La mezcla de reacción
fue calentada a reflujo durante 48 h. Después de enfriar, la mezcla
fue neutralizada con solución de hidrógeno-carbonato
de sodio acuoso y el disolvente fue eliminado in vacuo. El
residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto
del título como un sólido blanco (31,5 mg, 52%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,99 (1H, t);
8,90 (1H, s); 7,87 (2H, d); 7,81 (1H, d); 7,74 (1H, t); 7,52 (2H,
d); 7,50 (1H, s); 7,42 (1H, d); 4,67 (2H, m); 4,07 (2H, m); 3,85
(2H, m); 3,01 (3H, s); 2,23 (3H, s); 1,67 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551,0
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
149
El compuesto obtenido en el Ejemplo 95 (0,022 g,
0,04 mmol) fue disuelto en DCM seco (2 ml). A esta solución fue
añadida una gota de SOCl_{2}, y la mezcla fue dejada reposar
durante 1 h. La LC-MS mostró el consumo completo
del material de partida. La evaporación y subsiguiente purificación
en HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título 0,004 g
(20%) como un sólido blanco después de la liofilización de las
fracciones puras.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 9,74 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,78 (1H, s); 7,96 (1H, s);
7,91 (1H, d, J 7,6 Hz); 7,86 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,83
(1H, t, J 7,8 Hz); 7,76 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,54 (2H,
d, J 8,2 Hz); 4,65-4,55 (2H, m); 4,38 (2H, t,
J 9,2 Hz); 3,99 (2H, t, J 9,2 Hz); 3,17 (3H, s); 2,40
(3H, s).
APCI-MS m/z: 534,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
150
Fueron colocados en un recipiente de vidrio a
prueba de presión
5-yodo-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato
de etilo (Ejemplo 99 (b), 0,77 g, 1,6 mmol), tolueno (35 ml), ácido
ciclopropil-borónico (0,257 g, 3 mmol),
Pd(OAc)_{2} (0,072 g, 0,35 mmol),
P(c-Hex)_{3} (0,169 g, 0,6 mmol),
monohidrato de K_{3}PO_{4} (1,6 g, 6,9 mmol), agua (0,7 ml) y
una barra de agitador magnético. El matraz fue sellado y calentado
(130ºC) con agitación toda la noche. La LC-MS
mostró la formación completa del intermedio de éster de etilo. La
mezcla fue dejada enfriarse y las fases fueron diluidas con EtOAc
(50 ml) y agua (50 ml) y las fases fueron dejadas separarse. La
fase orgánica fue lavada con agua y salmuera, y después fue secada
con Na_{2}SO_{4}. La filtración y evaporación dio un intermedio
bruto. Este material fue disuelto en THF (10 ml) y agua (5 ml). A
esta solución fue añadido NaOH (1M, 3 ml, 3 mmol) y la mezcla fue
agitada durante 2 h a 50ºC. El THF fue evaporado y la fase acuosa
residual fue acidificada y extraída con EtOAc (2 x 20 ml). Los
extractos fueron lavados con agua y salmuera y finalmente fueron
secados sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y evaporación dio el
ácido carboxílico requerido (0,19 g,
33%).
33%).
APCI-MS m/z: 338,1 [MH^{+}].
Tiempo de retención 2,35 minutos.
\newpage
Fueron agitados en un matraz sellado toda la
noche
5-bromo-piridin-2-carbonitrilo
(2,63 g, 13,7 mmol), metanotiolato de sodio (1,44 g, 20,5 mmol),
carbonato de potasio (3,79 g, 27,4 mmol) en NMP (60 ml). La mezcla
fue dividida entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica fue
lavada con agua varias veces, salmuera y fue secada sobre sulfato
de sodio. El disolvente fue eliminado in vacuo para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (2,0
g, 99%).
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 8,54 (1H, d,
J 2,3 Hz); 7,83 - 7,71 (2H, m); 2,60
(3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Fue disuelto en DCM (20 ml)
5-(metiltio)piridin-2-carbonitrilo
(2,0 g, 13,3 mmol) y fue enfriado a -15ºC y fue añadido
en porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (6,75 g,
27,4 mmol) mientras la temperatura era mantenida entre
-15ºC y -10ºC. Cuando la adición fue
completada, el baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla fue
agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Fueron añadidas KOH 2M y
DCM. La fase orgánica fue separada, lavada dos veces con KOH 2M,
agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio y evaporada para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,15 g,
89%).
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 9,22 (1H, d,
J 2,3 Hz); 8,54 (1H, dd, J 8,1, 2,3 Hz); 8,13 (1H, d, J 8,3 Hz);
3,27 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Fue disuelto
5-(metilsulfonil)piridin-2-carbonitrilo
(2,15 g, 11,8 mmol) en metanol (230 ml). Fueron añadidos HCl 6M (1
ml) y paladio sobre carbón al 10% (234 mg) y la mezcla fue agitada
bajo presión atmosférica de hidrógeno toda la noche. El catalizador
fue eliminado por filtración a través de celite y el disolvente fue
evaporado, fue añadida agua y la solución fue liofilizada para
proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo (2,34
g,
89%).
89%).
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 9,10 (1H, d,
J 2,2 Hz); 8,36 (1H, dd, J 8,2, 2,4 Hz); 7,68 (1H, d, J 8,8 Hz);
4,29 (2H, s); 3,22 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar juntos toda la noche el
ácido
5-ciclopropil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico,
el hidrocloruro de
{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}amina,
HBTU y DIEA en NMP. La purificación por HPLC dio el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (DMSO): \delta 10,14 (1H, t, J 5,8
Hz); 8,98 (1H, d, J 2,3 Hz); 8,26 (1H, dd, J 8,2, 2,4 Hz); 8,18
(1H, s); 7,94 - 7,79 (3H, m); 7,74
- 7,68 (1H, m); 7,55 (1H, d, J 8,4 Hz); 4,69
(2H, d, J 5,9 Hz); 3,29 (3H, s); 2,13 (3H, s); 1,90
- 1,78 (1H, m); 0,99 -
0,90 (2H, m); 0,64 - 0,56 (2H, m).
APCI-MS m/z: 506,1
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo usa elastasa de neutrófilos humanos
(HEN) purificados de suero (Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh,
R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15,
836-841). La HEN fue almacenada en NaOAc 50 mM, NaCl
200 mM, pH 5,5 con glicerol al 30% añadido a -20ºC. El
sustrato de la proteasa usado fue Elastase Substrate V Fluorogenic,
MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem art.
324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal.
Biochem. 99, 53-64). El sustrato fue
almacenado en DMSO a -20ºC. Las adiciones del ensayo
fueron como sigue: Los compuestos de ensayo y controles fueron
añadidos a placas de fondo redondo de 96 pocillos negros (Greiner
655076), 1 \muL en DMSO al 100%, seguido de 30 \muL de HEN en
tampón de ensayo con TritonX-100 al 0,01%. La
constitución del tampón de ensayo fue: Tris 100 mM (pH 7,5) y NaCl
500 mM. La enzima y los compuestos fueron incubados a temperatura
ambiente durante 15 minutos. Luego fueron añadidos 30 \mul de
sustrato en tampón de ensayo. El ensayo fue parado después de 30
minutos de incubación a temperatura ambiente añadiendo 60 \mul de
solución de parada (ácido acético 140 mM, monocloroacetato de sodio
200 mM, acetato de sodio 60 mM, pH 4,3). La fluorescencia fue
medida en un instrumento 1420 Victor 2 de Wallac con los ajustes:
Excitación 380 nm, Emisión 460 nm. Los valores de IC_{50} fueron
determinados usando un ajuste de curva Xlfit usando el modelo
205.
\newpage
Cuando se analizaron en el rastreo anterior, los
compuestos de los ejemplos dieron valores de IC_{50} para una
inhibición de la actividad de elastasa de neutrófilos humana de
menos de 30 \muM, indicando que los compuestos de la invención se
espera que posean útiles propiedades terapéuticas. Los resultados de
las muestras se muestran en la Tabla siguiente:
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en la
que:
Y representa CR^{3} o N;
R^{1} representa H o alquilo C1 a 6;
R^{2} representa:
- i)
- CN, NO_{2}, OH, OSO_{2}R^{47}, O-alcanoilo C2 a 6, CO_{2}R^{47}, CHO o alcanoilo C2 a 6; o
- ii)
- alcoxi C1 a 6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1 a 6, CN, NR^{54}R^{55}, CONR^{54}R^{55}, OCOR^{47} o uno o más átomos de F; o
- iii)
- cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6; o
- iv)
- anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)_{m} y NR^{62} opcionalmente sustituido además por alquilo C1 a 6; o
- v)
- CONR^{48}R^{49}, CONR^{50}NR^{48}R^{49}, C(=NOR^{52})R^{53}, C(=NH)NHOR^{52} o NR^{48}R^{49}; o
- vi)
- alquenilo C2 a 6 o alquinilo C2 a 6; siendo dicho grupo alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido además por alcoxi C1 a 6 o fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6; o
- vii)
- alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o
- viii)
- alquilo C1 a 6 sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, oxo, azido, NR^{48}R^{49}, alcoxi C1 a 6 y alcoxi C1 a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o
- ix)
- alquilo C1 a 6 sustituido por fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho fenilo o anillo heteroaromático opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6;
R^{48} y R^{49} representan
independientemente H, OH, alcoxi C1 a 6, cicloalquilo C3 a 6, CHO,
alcanoilo C2 a 6, CO_{2}R^{50},
C(X)NR^{63}R^{64} o alquilo C1 a 6; siendo dicho
alquilo opcionalmente sustituido además por OH, alcoxi C1 a 4,
cicloalquilo C3 a 6, CN o fenilo o un anillo heteroaromático de
cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
independientemente seleccionados de O, S y N; siendo dicho
alcanoilo opcionalmente sustituido además por CN;
X representa O o S;
o el grupo NR^{48}R^{49} junto representa un
anillo azacíclico de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente
insaturado incorporando opcionalmente un heteroátomo más
seleccionado de O, S y NR^{56}; siendo dicho anillo azacíclico
opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes
seleccionados de OR^{57} y alquilo C1 a 4; siendo dicho alquilo
opcionalmente sustituido además por OR^{57};
R^{3} representa H o F;
G^{1} representa fenilo o un anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3
heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N;
R^{5} representa H, halógeno, alquilo C1 a 6,
CN, alcoxi C1 a 6, NO_{2}, NR^{14}R^{15}, alquilo C1 a 3
sustituido por uno o más átomos de F o alcoxi C1 a 3 sustituido por
uno o más átomos de F;
R^{14} y R^{15} representan
independientemente H o alquilo C1 a 3; siendo dicho alquilo
opcionalmente sustituido además por uno o más átomos de F;
n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando
n representa 2 ó 3, cada grupo R^{5} se selecciona
independientemente;
R^{4} representa H o alquilo C1 a 6: siendo
dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH o alcoxi C1 a
6;
o R^{4} y L se unen juntos tal que el grupo
-NR^{4}L representa un anillo azacíclico de 5 a 7
miembros incorporando opcionalmente un heteroátomo más seleccionado
de O, S y NR^{16}; siendo dicho anillo opcionalmente sustituido
además por alquilo C1 a 6 o NR^{60}R^{61}; siendo dicho alquilo
opcionalmente sustituido además por OH;
L representa un enlace, O, NR^{29} o alquilo
C1 a 6; incorporando dicho alquilo opcionalmente un heteroátomo
seleccionado de O, S y NR^{16}; y siendo dicho alquilo
opcionalmente sustituido además por OH o OMe;
G^{2} representa un sistema de anillo
monocíclico seleccionado de:
- i)
- fenilo o fenoxi,
- ii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
- iii)
- un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
- iv)
- un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)_{p} y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo; o
G^{2} representa un sistema de anillo
bicíclico en el que cada uno de los dos anillos es
independientemente seleccionado de:
- i)
- fenilo,
- ii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N,
- iii)
- un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
- iv)
- un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(O)_{p} y NR^{17} e incorporando además opcionalmente un grupo carbonilo;
y los dos anillos se fusionan juntos, o se unen
directamente juntos o se separan mediante un grupo enlazante
seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2},
siendo dicho sistema de anillo monocíclico o
bicíclico opcionalmente sustituido además por de uno a tres
sustituyentes independientemente seleccionados de CN, OH, alquilo
C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno, NR^{18}R^{19}, NO_{2},
OSO_{2}R^{38}, CO_{2}R^{20}, C(=NH)NH_{2},
C(O)NR^{21}R^{22},
C(S)NR^{23}R^{24}, SC(=NH)NH_{2},
NR^{31}C(=NH)NH_{2}, S(O)_{s}R^{25},
SO_{2}NR^{26}R^{27}, alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más
átomos de F y alquilo C1 a 3 sustituido por SO_{2}R^{39} o por
uno o más átomos de F; o
cuando L no representa un enlace, G^{2} puede
también representar H;
en cada aparición, m, p, q, s y t representan
independientemente un número entero 0, 1 ó 2;
\newpage
R^{18} y R^{19} representan
independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo, alcanoilo C2 a 6,
S(O)_{t}R^{32} o SO_{2}NR^{33}R^{34};
siendo dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además por
halógeno, CN, alcoxi C1 a 4 o CONR^{41}R^{42};
R^{25} representa H, alquilo C1 a 6 o
cicloalquilo C3 a 6; siendo dicho grupo alquilo opcionalmente
sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de OH, CN, CONR^{35}R^{36}, CO_{2}R^{37},
OCOR^{40}, cicloalquilo C3 a 6, un anillo heterocíclico saturado
C4 de 7 que contiene uno o dos heteroátomos independientemente
seleccionados de O, S(O)_{p} y NR^{43} y fenilo o
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a
tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N;
siendo dicho anillo aromático opcionalmente sustituido además por
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, CN, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH,
CONR^{44}R^{45}, CO_{2}R^{46},
S(O)_{s}R^{65} y NHCOCH_{3};
R^{32} representa H, alquilo C1 a 6 o
cicloalquilo C3 a 6;
R^{16}, R^{17}, R^{20}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{26}, R^{27}, R^{29},
R^{31}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37},
R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42}, R^{43},
R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{50}, R^{52},
R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{60},
R^{61}, R^{62}, R^{63}, R^{64} y R^{65} representan
independientemente H o alquilo C1 a 6;
y las sales aceptables farmacéuticamente de
éstos.
2. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con
la reivindicación 1, en el que Y representa CR^{3}.
3. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con
la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que G^{1}
representa fenilo.
4. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con
cualquiera de la reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{5}
representa Cl, CH_{3}, CN o CF_{3}.
5. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con
cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente
aceptable, para uso como un medicamento.
6. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de la
reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable,
opcionalmente en mezcla con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se
define en cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, o su sal
farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de dificultad
respiratoria del adulto (SDRA), fibrosis quística, enfisema
pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
hipertensión pulmonar, asma, rinitis, daño por reperfusión e
isquemia, artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer,
aterosclerosis o daño mucosal gástrico.
8. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se
define en cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, o su sal
farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o condiciones
inflamatorias.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de la
reivindicaciones 1 a 4, y sus isómeros ópticos, racematos y
tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, que
comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
con un equivalente nucleofílico de
R^{2}, tal como Cu(I)CN, un éter de
alquil-vinilo, un compuesto de
organo-estaño, un ácido
organo-borónico, un alquino terminal o un alcohol y
monóxido de carbono; en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5},
Y, G^{1}, G^{2}, L y n son como se define en la fórmula (I) y
Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o yodo;
o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XV)
en el que R^{1}, R^{2},
R^{5}, n, G^{1} y Y son como se define en la fórmula (I) y
L^{1} representa un grupo
saliente,
c) con un compuesto de fórmula (IX) o su sal
en el que R^{4}, G^{2} y L son
como se define en la fórmula
(I);
y cuando se desee o sea necesario convertir el
compuesto resultante de fórmula (I), u otra de sus sales, en su sal
farmacéuticamente aceptable; o convertir un compuesto de fórmula (I)
en otro compuesto de fórmula (I); y cuando se desee convertir el
compuesto resultante de fórmula (I) en su isómero óptico.
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