JP2007505902A

JP2007505902A - 好中球エラスターゼ阻害剤としての２−ピリドン誘導体およびその使用

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Publication number: JP2007505902A
Application number: JP2006526856A
Authority: JP
Inventors: ペーター・ハンセン; カロリナ・ラヴィッツ; ハンス・レン; アントニオス・ニキティディス
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2003-09-18
Filing date: 2004-09-15
Publication date: 2007-03-15
Also published as: AU2004272485A1; SA04250300B1; BRPI0414570A; AR046083A1; CN1856467A; UA84878C2; TW200526579A; CN100439339C; EP1663974B1; ZA200602262B; KR20060096995A; MXPA06002723A; AU2004272485B2; ES2319300T3; WO2005026124A1; HK1089167A1; ATE420861T1; IL173986A0; CA2538410A1; EP1663974A1

Abstract

式（Ｉ）：
【化１】

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｌ、Ｙ、およびｎは、本明細書で定義した通りである]の新規化合物およびその光学異性体、ラセミ体、および互変異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩、その製造方法、それらを含む組成物、および治療におけるその使用を提供する。本化合物は、好中球エラスターゼの阻害剤である。

Description

本発明の分野
本発明は、新規の２−ピリドン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。

本発明の背景
エラスターゼは、ことによると体内で最も多い分解酵素である。この酵素は、実質的に全ての結合組織成分を分解することが可能である。エラスターゼによる非制御蛋白質分解は、多くの病理状態に関係している。すなわちセリンプロテアーゼのキモトリプシンスーパーファミリーのメンバーであるヒトの好中球エラスターゼ(ｈＮＥ)は、好中球のアズール顆粒中に保存される３３KDaの酵素である。好中球においてＮＥの濃度は５mMを超え、かつその細胞当たりの総量は３pg未満であるとみられている。活性化の際に、ＮＥは、該顆粒から、細胞外スペースに素早く放出されるが、幾らかは好中球原形質膜に結合しているままである(Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10 を参照のこと)。ＮＥの主要な細胞内生理学的機能は、好中球によって貧食される外来有機分子の分解であるのに対し、細胞外エラスターゼの主要な標的はエラスチンである(Janoff and Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155)。他のプロテアーゼ(例えばプロテイナーゼ３)と比較して、細胞外マトリックスおよび鍵となる血漿蛋白のほぼ全てを分解する能力を有する点で、ＮＥは独特である(Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10 を参照のこと)。それは、広範囲の細胞外マトリックス蛋白質、例えばエラスチン、３型および４型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、サイトカインなどを分解する(Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980)。ＮＥは、上皮の損傷を含む慢性肺疾患で見られる多くの病理変化の主要な一般的なメディエーターである(Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113)。

ＮＥの分解機能は、Laurell および Eriksson が、血清α_１−アンチトリプシンの不足と慢性気道閉塞および肺気腫との関係を報告したほぼ４０年前に確定した(Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140)。次に、それが、α_１−アンチトリプシンが最も重要なヒトのＮＥの内在性阻害物質であることが決定された。ヒトのＮＥと外来性抗プロテアーゼの不均衡が、肺組織においてヒトのＮＥを過剰にすると考えられており、そのことが慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)における主要な病原と考えられている。過剰なヒトのＮＥは、顕著な破壊プロファイルを示し、正常な肺構造の破壊に活発に関与し、主に肺気腫で見られるような呼吸空間の不可逆な拡大を起こす。α_１−プロテイナーゼ阻害物質欠損マウスにおける肺エラスターゼ負荷の増大および肺気腫を伴った好中球の肺への集積が増大する(Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280)。気管支肺胞洗浄液中のＮＥ−α_１−プロテアーゼ阻害物質複合体が高レベルである個体は、より低いレベルの個体と比較して、肺機能の有意に加速された低下を示す(Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267)。ラットにおいて、気管を介したヒトのＮＥの滴下注入は、肺出血、急性期における好中球集積、および慢性期における気腫様変化を引き起こす(Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500)。研究により、ハムスターにおいて、ＮＥによって引き起こされる肺気腫および肺出血の急性期は、ＮＥ阻害物質での前処理によって阻害され得ることが示された(Fujie et al.,1999, Inflamm. Res. 48, 160-167)。

多好中球気道炎症および気道粘膜閉塞は、嚢胞性線維症および慢性気管支炎を含むＣＯＰＤの主要な病理学的特徴である。ＮＥは、ムチン産生を損ない、気道の粘膜閉塞を引き起こす。ＮＥは、主要な呼吸ムチン遺伝子MUC5ACの発現を増大させることが報告されている(Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452)。モルモットへのＮＥのエアゾール投与は、接触後２０分以内に広範囲の上皮損傷を引き起こす(Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411)。さらに、ＮＥは、in vitro でのヒトの呼吸器上皮の繊毛拍動数を減少させ(Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667)、このことはＣＯＰＤ患者で見られる粘膜毛様体クリアランスの減少と一致している(Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130)。気道へのＮＥの滴下注入は、ハムスターにおいて粘膜腺肥厚化をもたらす(Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366)。ＮＥの役割はまた、喘息における粘膜分泌過多を含む。アレルゲン感受性モルモット急性喘息モデルにおいて、ＮＥ阻害物質は、杯状細胞脱顆粒および粘膜分泌過多を妨げた(Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196)。

ＮＥはまた、肺線維症の発病に関与することが示されている。ＮＥ：α_１−プロテアーゼ阻害物質複合体は、肺線維症を有する患者の血清中で増加し、このことは、これらの患者における臨床パラメーターと相関している(Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125)。ヒトの肺線維症のマウスモデルにおいて、ＮＥ阻害物質は、ブレオマイシン誘発肺線維症を減少させた(Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265)。さらに、研究者らは、ＮＥ欠損マウスがブレオマイシン誘発肺線維症に耐性があることを示した(Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S)。ＡＲＤＳが進行している患者において、血漿ＮＥレベルが上昇していることが見出され、このことは、初期ＡＲＤＳ疾患発病におけるＮＥの重要性を示唆している(Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433)。抗プロテアーゼおよび抗プロテアーゼと複合体化したＮＥは、肺癌領域で増大している(Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629)。近年の研究により、ＮＥ遺伝子のプロモーター領域における多型は、肺癌の発症に関連していることが示された(Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120)。

実験動物におけるエンドトキシンによって引き起こされる急性肺傷害は、ＮＥレベルの上昇に関連している(Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018)。マウスにおけるリポ多糖気管内注射によって引き起こされる急性肺炎症は、気管支肺胞洗浄液中のＮＥ活性を上昇させ、またこれはＮＥ阻害物質によって著しく阻害されることが示されている(Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299)。ＮＥはまた、摘出され灌流されたウサギの肺において腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)および酢酸ミリスチン酸ホルボール(ＰＭＡ)によって引き起こされる急性肺傷害のモデルで観測される、好中球誘発肺微小血管透過性増大において、重要な役割を果たす(Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94)。

ＮＥの機能はまた、モノクロタリン(monocrotoline)誘発肺血管壁肥厚および心肥大において示唆されている(Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419)。セリンエラスターゼ阻害物質は、モノクロタリン(monocrotaline)誘発肺高血圧およびラットの肺動脈における修復を逆行させる(Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702)。近年の研究により、セリンエラスターゼ、すなわちＮＥもしくは血管性エラスターゼが、モルモットにおける肺小動脈の喫煙誘発製筋肉化(muscularisation)に重要であることが示された(Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960)。

ＮＥは、実験的脳虚血損傷(Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60)、虚血−再灌流肺傷害(Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918)、およびラットの心臓の心筋虚血(Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol., 433, 563-570)において鍵となる役割を果たす。血漿中のヒトのＮＥレベルは、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎において、正常値より有意に上昇している(Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311)。さらに、ＮＥはまた、リウマチ性関節炎の病因に関与すると考えられている(Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57)。マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎の発症は、ＮＥ阻害物質によって抑制される(Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32)。

従って、ヒトのＮＥは、最も強力な分解セリンプロテアーゼの一つとして知られており、そして種々の炎症性疾患に関係している。ヒトのＮＥの重要な内在性阻害物質は、α_１−アンチトリプシンである。ヒトのＮＥとアンチプロテアーゼの不均衡は、ヒトのＮＥを過剰生産し、非制御組織分解を起こすと考えられている。酸化剤(例えばタバコの煙)による不活性化によって、または遺伝的に十分な血清レベルを合成できないことに起因する、α_１−アンチトリプシンの利用可能性の低下によって、プロテアーゼ／アンチプロテアーゼの均衡は逆転し得る。ヒトのＮＥは、幾つかの疾患、例えば肺気腫、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、虚血性再灌流傷害、リウマチ性関節炎、および肺高血圧の促進もしくは増悪に関係する。

WO 02/053543 は、カンナビノイド２型受容体に親和性を有するピリドン誘導体を開示している。

本発明は、ヒトの好中球エラスターゼおよび同族のセリンプロテアーゼ(例えばプロテイナーゼ３および膵臓エラスターゼ)の阻害剤であって、かつそのために治療で有用である新規の２―ピリドン誘導体を開示している。

本発明の開示
本発明は、式(Ｉ)：

[式中、
Ｙは、ＣＲ^３またはＮを表し；
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^２は、
i) ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＳＯ_２Ｒ^４７、Ｏ−Ｃ_２−６アルカノイル、ＣＯ_２Ｒ^４７、ＣＨＯもしくはＣ_２−６アルカノイル；または
ii) 所望によりＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＲ^５４Ｒ^５５、ＣＯＮＲ^５４Ｒ^５５、ＯＣＯＲ^４７もしくは１個以上のＦ原子によって置換されているＣ_１−６アルコキシ；または
iii) 所望によりＣ_１−６アルキルによってさらに置換されている、Ｃ_３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル；または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｍおよびＮＲ^６２から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりＣ_１−６アルキルによってさらに置換されているＣ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環；または
v) ＣＯＮＲ^４８Ｒ^４９、ＣＯＮＲ^５０ＮＲ^４８Ｒ^４９、Ｃ(＝ＮＯＲ^５２)Ｒ^５３、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＯＲ^５２もしくはＮＲ^４８Ｒ^４９；または
vi) Ｃ_２−６アルケニルもしくはＣ_２−６アルキニル {該アルケニル基もしくはアルキニル基は、所望によりＣ_１−６アルコキシ、またはフェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む) によってさらに置換されており；該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキルもしくはＣ_１−６アルコキシによってさらに置換されている}；または
vii) Ｃ_１−６アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)；または
viii) Ｃ_１−６アルキル{ハロゲン、ＯＨ、オキソ、アジド、ＮＲ^４８Ｒ^４９、Ｃ_１−６アルコキシ、およびＣ_１−６アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)から選択される１個以上の基によって置換されている}；または
ix) Ｃ_１−６アルキル{フェニルによって、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)によって置換されており；該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキルもしくはＣ_１−６アルコキシによってさらに置換されている}；
を表し；

Ｒ^４８およびＲ^４９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＨＯ、Ｃ_２−６アルカノイル、ＣＯ_２Ｒ^５０、Ｃ(Ｘ)ＮＲ^６３Ｒ^６４、またはＣ_１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＮ、またはフェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む) によってさらに置換されており；該アルカノイルは、所望によりＣＮによってさらに置換されており；
ＸはＯまたはＳを表し；
またはＮＲ^４８Ｒ^４９は、一体となって、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^５６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む飽和もしくは部分的に不飽和の５員から７員のアザ環式環を表し；該アザ環式環は、所望によりＯＲ^５７およびＣ_１−４アルキルから選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；該アルキルはＯＲ^５７によって所望によりさらに置換されており；
Ｒ^３は、ＨまたはＦを表し；
Ｇ^１は、フェニル、または、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環を表し；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＯ_２、ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１−３アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)、またはＣ_１−３アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)を表し；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、ＨまたはＣ_１−３アルキルを表し；該アルキルは、所望により１個以上のＦ原子によってさらに置換されており；
ｎは、整数１、２または３を表し、そしてｎが２または３を表すとき、それぞれのＲ^５は独立して選択され；
Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨまたはＣ_１−６アルコキシによってさらに置換されているか；または
Ｒ^４およびＬは、結合して一体となり、その結果−ＮＲ^４Ｌは、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^１６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５員から７員のアザ環式環を表し；該環は、所望によりさらにＣ_１−６アルキルもしくはＮＲ^６０Ｒ^６１によって置換されており；該アルキルは、所望によりさらにＯＨによって置換されており；
Ｌは、結合、Ｏ、ＮＲ^２９またはＣ_１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^１６から選択される１個のヘテロ原子を含み、かつ該アルキルは、所望によりＯＨまたはＯＭｅによってさらに置換されており；

Ｇ^２は、
i) フェニルまたはフェノキシ、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ_３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか、または
Ｇ^２は二環式環系を表し、２つの環は、それぞれ
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ_３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環；
から独立して選択され；そして
２つの環は、互いに縮合しているか、または直接結合しているか、またはＯ、Ｓ(Ｏ)_ｑもしくはＣＨ_２から選択されるリンカー基によって隔てられているか、
該単環式もしくは二環式環系は、所望によりＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＯ_２、ＯＳＯ_２Ｒ^３８、ＣＯ_２Ｒ^２０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、ＮＲ^３１Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、Ｓ(Ｏ)_ｓＲ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、Ｃ_１−３アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)、およびＣ_１−３アルキル(ＳＯ_２Ｒ^３９によってもしくは１個以上のＦ原子によって置換されている)から独立して選択される１から３個の置換基によってさらに置換されているか、または
Ｌが結合を表さないとき、Ｇ^２はまたＨを表してもよく；

それぞれの場合で、ｍ、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、独立して、整数０、１または２を表し；
Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ホルミル、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)_ｔＲ^３２またはＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４を表し；該アルキルは、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２によってさらに置換されており；
Ｒ^２５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^３５Ｒ^３６、ＣＯ_２Ｒ^３７、ＯＣＯＲ^４０、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_４−７飽和複素環式環{Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^４３から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む}、およびフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)から独立して選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；該芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＮＲ^４４Ｒ^４５、ＣＯ_２Ｒ^４６、Ｓ(Ｏ)_ｓＲ^６５およびＮＨＣＯＣＨ_３から独立して選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ^３２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、Ｒ^４７、Ｒ^５０、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５、Ｒ^５６、Ｒ^５７、Ｒ^６０、Ｒ^６１、Ｒ^６２、Ｒ^６３、Ｒ^６４およびＲ^６５は、独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。

式(Ｉ)の化合物は、エナンチオマーおよび／または互変異性体の形態で存在し得る。全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、およびその混合物が、本発明の範囲に含まれると理解されるべきである。

異なる指定をしない限り、本明細書中で記載された“Ｃ_１−６アルキル”という用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表す。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む。“Ｃ_１−３アルキル”および“Ｃ_１−４アルキル”という用語は、同様に解釈されるべきである。

“Ｃ_１−３アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)”の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１−ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、および３,３,３−トリフルオロプロピルを含む。

異なる指定をしない限り、本明細書中で記載された“Ｃ_１−６アルコキシ”という用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルに結合した酸素置換基を表す。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、およびｓ−ブトキシを含む。“Ｃ_１−３アルコキシ”および“Ｃ_１−４アルコキシ”という用語は、同様に解釈されるべきである。

“Ｃ_１−６アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)”の例は、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、および３,３,３−トリフルオロプロポキシを含む。

異なる指定をしない限り、本明細書中で記載された“Ｃ_２−６アルカノイル”という用語は、カルボニル基を介して分子に結合した１から５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表す。このような基の例は、アセチル、プロピオニル、およびピバロイルを含む。

異なる指定をしない限り、本明細書中で記載された“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。

Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、およびピラジンを含む。

異なる指定をしない限り、本明細書中で記載された“Ｃ_３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル”という用語は、所望により１個以上の二重結合を含む、３から６員の非芳香族性炭素環式環を表す。例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。“５員もしくは６員の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル環”という用語は、同様に解釈されるべきである。

異なる指定をしない限り、本明細書中で記載された“Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環”という用語は、所望により１個以上の二重結合を含み、かつ所望により１個のカルボニル基を含む、４から７員の非芳香族性複素環式環を表す。例は、テトラヒドロフラン、チオラン１,１−ジオキシド、テトラヒドロピラン、４−オキソ−４Ｈ−ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、１,３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ペルヒドロアゼピン、ピロリドン、およびピペリドンを含む。“Ｏ、ＳおよびＮＲ^１３から選択される１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環”、および“Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｍおよびＮＲ^６２から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むＣ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環”という用語は、同様に解釈されるべきである。

“所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^１６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５員から７員のアザ環式環”の例は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、およびピペラジンを含む。

Ｌの定義において、“Ｃ_１−６アルキル；該アルキルは、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^１６から選択される１個のヘテロ原子を含む”は、所望によりＯ、ＳもしくはＮＲ^１６によって隔てられている、１から６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖を含む。従って、定義は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ヘキサメチレン、エチルエチレン、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ−、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^１６−を含む。

二環式環系(ここで、２つの環は、互いに縮合しているか、または直接結合しているか、またはＯ、Ｓ(Ｏ)_ｑもしくはＣＨ_２から選択されるリンカー基によって隔てられている)の例は、ビフェニル、チエニルフェニル、ピラゾリルフェニル、フェノキシフェニル、フェニルシクロプロピル、ナフチル、インダニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、イソキノリル、クロマニル、インデニル、キナゾリル、キノキサリル、クロマニル、イソクロマニル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キヌクリジル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、モルホリン−４−イルフェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシニル、１,３−ベンゾジオキシニルおよび３,４−ジヒドロ−イソクロメニルを含む。

１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹはＣＲ^３を表す。別の態様において、ＹはＮを表す。
１つの態様において、式(Ｉ)におけるＲ^１は、Ｃ_１−６アルキルを表す。別の態様において、Ｒ^１はＣＨ_３を表す。

１つの態様において、式(Ｉ)におけるＲ^２は、ＣＯＮＲ^４８Ｒ^４９を表す。別の態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルコキシ(ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシもしくは１個以上のＦ原子によって置換されている)を表す。さらに別の態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)、またはＣ_１−６アルキル{ＯＨ、ＮＲ^４８Ｒ^４９、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＣ_１−６アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)によって置換されている}を表す。

１つの態様において、式(Ｉ)におけるＲ^３はＨを表す。
１つの態様において、式(Ｉ)におけるＧ^１はフェニルもしくはピリジルを表す。別の態様において、式(Ｉ)におけるＧ^１はフェニルを表す。

１つの具体的態様において、式(Ｉ)におけるＲ^５は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、またはＣ_１−３アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)を表す。別の態様において、式(Ｉ)におけるＲ^５は、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＮ、またはＣＦ_３を表す。

１つの態様において、ｎは整数１を表す。
別の態様において、式(Ｉ)におけるＧ^１は、フェニルを表し、Ｒ^５はＣＦ_３を表し、そしてｎは整数１を表す。
１つの態様において、Ｒ^４はＨを表す。

１つの態様において、Ｌは、Ｃ_１−６アルキル(Ｃ_１−６アルキリデン)を表す。別の態様において、Ｌは、−ＣＨ_２−を表す。別の態様において、ＬはＮＲ^２９を表し、そしてＲ^２９はＨを表す。

１つの態様において、Ｇ^２は、
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ_３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から選択される、所望により置換されている単環式環系を表す。

別の態様において、Ｇ^２は所望により置換されているフェニルを表す。別の態様において、Ｇ^２は、フェニル{ＯＳＯ_２Ｒ^３８、Ｓ(Ｏ)_ｓＲ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＮＲ^１８Ｒ^１９(ここで、Ｒ^１８およびＲ^１９の少なくとも一方は、Ｓ(Ｏ)_ｔＲ^３２またはＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４を表す)、またはＣ_１−３アルキル(ＳＯ_２Ｒ^３９によって置換されている)によって置換されている}を表す。別の態様において、Ｇ^２はフェニル(Ｓ(Ｏ)_ｓＲ^２５によって置換されている)を表し、そしてＲ^２５はＣ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルを表し、そしてｓは整数２を表す。

別の態様において、Ｇ^２は所望により置換されている二環式環系を表し、２つの環は、それぞれ
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ_３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から独立して選択され；そして
２つの環は、互いに縮合しているか、または直接結合しているか、またはＯ、Ｓ(Ｏ)_ｑもしくはＣＨ_２から選択されるリンカー基によって隔てられている。

１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹはＣＲ^３を表し、そしてＲ^３はＨを表し；
Ｒ^１はＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^２はＣＯＮＲ^４８Ｒ^４９または所望により置換されているＣ_１−６アルコキシまたは置換Ｃ_１−６アルキルを表し；
Ｇ^１はフェニルを表し；
Ｒ^５はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、またはＣ_１−３アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)を表し；
Ｒ^４はＨを表し；
ＬはＣ_１−６アルキルを表し；そして
Ｇ^２は、
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ_３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から選択される所望により置換されている単環式環系を表す。

１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹは、ＣＲ^３を表し、そしてＲ^３はＨを表し；
Ｒ^１はＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^２はＣＯＮＲ^４８Ｒ^４９または所望により置換されているＣ_１−６アルコキシまたは置換されているＣ_１−６アルキルを表し；
Ｇ^１はフェニルを表し；
Ｒ^５はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、またはＣ_１−３アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)を表し；
Ｒ^４はＨを表し；
ＬはＣ_１−６アルキルを表し；そして
Ｇ^２は、フェニル{ＯＳＯ_２Ｒ^３８、Ｓ(Ｏ)_ｓＲ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＮＲ^１８Ｒ^１９(ここで、少なくともＲ^１８およびＲ^１９の一方がＳ(Ｏ)_ｔＲ^３２またはＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４を表す)、またはＣ_１−３アルキル(ＳＯ_２Ｒ^３９によって置換されている)によって置換されている}を表す。

１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹはＣＲ^３を表し、そしてＲ^３はＨを表し；
Ｒ^１はメチルを表し；
Ｒ^２は、ＣＯＮＲ^４８Ｒ^４９、または所望により置換されているＣ_１−６アルコキシ、もしくは置換されているＣ_１−６アルキルを表し；
Ｇ^１はフェニルを表し；
Ｒ^５は、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＮ、またはＣＦ_３を表し；
Ｒ^４はＨを表し；
ＬはＣ_１−６アルキルを表し；そして
Ｇ^２は、フェニル{ＯＳＯ_２Ｒ^３８、Ｓ(Ｏ)_ｓＲ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＮＲ^１８Ｒ^１９(ここで、Ｒ^１８およびＲ^１９の少なくとも一方がＳ(Ｏ)_ｔＲ^３２もしくはＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４を表す)、またはＣ_１−３アルキル(ＳＯ_２Ｒ^３９によって置換されている)によって置換されている}を表す。

１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹはＣＲ^３を表し、そしてＲ^３はＨを表し；
Ｒ^１はメチルを表し；
Ｒ^２はＣＯＮＲ^４８Ｒ^４９を表し；
Ｇ^１はフェニルを表し；
Ｒ^５は、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＮ、またはＣＦ_３を表し；
Ｒ^４はＨを表し；
ＬはＣ_１−３アルキルを表し；そして
Ｇ^２はフェニル(Ｓ(Ｏ)_ｓＲ^２５によって置換されている)を表し、そしてＲ^２５は、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルを表し、そしてｓは整数２を表す。

１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹはＣＲ^３を表し、そしてＲ^３はＨを表し；
Ｒ^１はメチルを表し；
Ｒ^２は所望により置換されているＣ_１−６アルコキシを表し；
Ｇ^１はフェニルを表し；
Ｒ^５は、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＮ、またはＣＦ_３を表し；
Ｒ^４はＨを表し；
ＬはＣ_１−３アルキルを表し；そして
Ｇ^２は、フェニル(Ｓ(Ｏ)_ｓＲ^２５によって置換されている)を表し、そしてＲ^２５は、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルを表し、そしてｓは整数２を表す。

１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹはＣＲ^３を表し、そしてＲ^３はＨを表し；
Ｒ^１はメチルを表し；
Ｒ^２は置換Ｃ_１−６アルキルを表し；
Ｇ^１はフェニルを表し；
Ｒ^５は、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＮ、またはＣＦ_３を表し；
Ｒ^４はＨを表し；
ＬはＣ_１−３アルキルを表し；そして
Ｇ^２は、フェニル(Ｓ(Ｏ)_ｓＲ^２５によって置換されている)を表し、そしてＲ^２５はＣ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルを表し、そしてｓは整数２を表す。

１つの態様において、式(Ｉ)におけるＹは、ＣＲ^３またはＮを表し；
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^２は、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^４７、ＣＨＯ、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)、Ｃ_３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、Ｃ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環(Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｍおよびＮＲ^６２から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)、ＣＯＮＲ^４８Ｒ^４９、ＣＯＮＲ^５０ＮＨＲ^５１、Ｃ(＝ＮＯＲ^５２)Ｒ^５３、ＮＲ^５８Ｒ^５９、Ｃ_２−６アルケニル、またはＣ_２−６アルキニルを表し；該アルケニルもしくはアルキニルは、所望によりＣ_１−６アルコキシまたはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)によってさらに置換されており；該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシによってさらに置換されているか；または
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)、またはＣ_１−６アルキル{ＯＨ、ＮＲ^５８Ｒ^５９、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)によって置換されている}、またはＣ_１−６アルキル{フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)によって置換されており；該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシによってさらに置換されている}を表し；
Ｒ^４８は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、またはＣ_１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、またはＮＲ^５４Ｒ^５５によってさらに置換されており；
Ｒ^４９は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシまたはＮＲ^５４Ｒ^５５によってさらに置換されているか、または
ＮＲ^４８Ｒ^４９は、一体となって、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^５６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５員から７員のアザ環式環を表し；該アザ環式環は、所望によりＯＲ^５７またはＣ_１−４アルキルによってさらに置換されており；該アルキルは、所望によりＯＲ^５７によってさらに置換されており；
Ｒ^５８およびＲ^５９は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ＮＲ^６０Ｒ^６１、またはＣＯＮＲ^６３Ｒ^６４を表すか、または
ＮＲ^５８Ｒ^５９は、一体となって、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^５６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５員から７員のアザ環式環を表し；該アザ環式環は、所望によりＯＲ^５７またはＣ_１−４アルキルによってさらに置換されており；該アルキルは、所望によりＯＲ^５７によってさらに置換されており；
Ｒ^５１は、Ｃ_２−４アルカノイル(所望によりＣＮによってさらに置換されている)を表すか、またはＲ^５１はＣ(Ｘ)ＮＨ_２(ここで、ＸはＯもしくはＳを表す)を表し；
Ｒ^３はＨまたはＦを表し；

Ｇ^１は、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)を表し；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＯ_２、ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１−３アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)、またはＣ_１−３アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)を表し；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、ＨまたはＣ_１−３アルキルを表し；該アルキルは、所望により１個以上のＦ原子によってさらに置換されており；
ｎは、整数１、２または３を表し、そしてｎが２もしくは３を表すとき、それぞれのＲ^５は独立して選択され；
Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨもしくはＣ_１−６アルコキシによってさらに置換されているか；または
Ｒ^４およびＬは、結合して一体となり、その結果、−ＮＲ^４Ｌは、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^１６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５員から７員のアザ環式環を表し；
Ｌは、結合、Ｏ、ＮＲ^２９、またはＣ_１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^１６から選択される１個のヘテロ原子を含み、かつ該アルキルは、所望によりＯＨもしくはＯＭｅによってさらに置換されており；

Ｇ^２は、
i) フェニルもしくはフェノキシ、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ_３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか；または
Ｇ^２は二環式環系を表し、２つの環は、それぞれ
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ_３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から独立して選択され；そして
２つの環は、互いに縮合しているか、または直接結合しているか、またはＯ、Ｓ(Ｏ)_ｑもしくはＣＨ_２から選択されるリンカー基によって隔てられており；
該単環式もしくは二環式環系は、所望によりＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＯ_２、ＯＳＯ_２Ｒ^３８、ＣＯ_２Ｒ^２０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、ＮＲ^３１Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、Ｓ(Ｏ)_ｓＲ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、Ｃ_１−３アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)、およびＣ_１−３アルキル(ＳＯ_２Ｒ^３９によってもしくは１個以上のＦ原子によって置換されている)から独立して選択される１から３個の置換基によってさらに置換されているか；または
Ｌが結合を表さないとき、Ｇ^２はまたＨを表してもよく；

ｍ、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、独立して、整数０、１または２を表し；
Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ホルミル、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)_ｔＲ^３２、またはＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４を表し；該アルキルは、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、またはＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２によってさらに置換されており；
Ｒ^２５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^３５Ｒ^３６、ＣＯ_２Ｒ^３７、ＯＣＯＲ^４０、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_４−７飽和複素環式環(Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^４３から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む)、およびフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)から独立して選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；該芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＮＲ^４４Ｒ^４５、ＣＯ_２Ｒ^４６、Ｓ(Ｏ)_ｓＲ^６５、およびＮＨＣＯＣＨ_３から独立して選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ^３２はＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルを表し；そして
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、Ｒ^４７、Ｒ^５０、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５、Ｒ^５６、Ｒ^５７、Ｒ^６０、Ｒ^６１、Ｒ^６２、Ｒ^６３、Ｒ^６４、およびＲ^６５は、独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表す。

別の態様において、本発明は、特に、本明細書中の実施例で記載した全ての化合物、またはその遊離塩基、またはその薬学的に許容される塩を提供する。特定の化合物は、
５−シアノ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−ニトロ−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−ブトキシビニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[(１Ｅ)−Ｎ−メトキシエタンイミドイル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[(１Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(ピリジン−３−イルエチニル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(２−ピリジン−３−イルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−ビニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル；
５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸；

６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−ジメチルアミド３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−アミド３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド) ５−メチルアミド；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド] ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド) ５−(メチル−プロピル−アミド)；
６−メチル−２−オキソ−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド] ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)；
５−((２Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)；
５−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)；
Ｎ^３−[(１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル)メチル]−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
５−(Ｎ^ｌ−アセチル−ヒドラジノカルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−[Ｎ^ｌ−(２−シアノ−アセチル)−ヒドラジノカルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；

５−{[２−(アミノカルボノチオイル)ヒドラジノ]カルボニル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−({２−[(エチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−({２−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３,３−ジメチル−ウレイド)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−５−(３−メチル−ウレイド)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−５−ウレイド−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−アミノ−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−プロピオニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−ホルミル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；

６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(３−オキソブチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−アセチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−アセチル−１−(３−シアノ−フェニル)−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−アセチル−１−(３−クロロ−フェニル)−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−ｍ−トリル−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(１−ヒドロキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−アジドエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−(１−モルホリン−４−イルエチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−ヒドロキシプロピル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−ヒドロキシエチル)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−５−ホルミル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；

５−[(Ｅ)−(メトキシイミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(ヒドロキシメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[(ジメチルアミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−[(メチルアミノ)メチル]−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−(モルホリン−４−イルメチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{[(２−フリルメチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[(シクロペンチルアミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(ピロリジン−１−イルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{[(シアノメチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−ヒドロキシエトキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；

２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イルアセテート；
５−メトキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−メトキシプロポキシ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イルメタンスルホネート；
５−エトキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−ヒドロキシエトキシ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(シアノメトキシ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；

２−({２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)エチルアセテート；
５−[２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−アミノエトキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(アセチルアミノ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−メトキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−ブロモ−１−メトキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−イソプロポキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ^１−イソブチリル−ヒドラジノカルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
Ｎ^５−メトキシ−６−メチル−Ｎ^３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；

Ｎ^５−メトキシ−Ｎ^５,６−ジメチル−Ｎ^３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
５−[(２,５−ジメチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル)カルボニル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ^３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−Ｎ^５−ピロリジン−１−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ^３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−Ｎ^５−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
６−メチル−５−[(４−メチルピペリジン−１−イル)カルボニル]−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ^３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−Ｎ^５−ピペリジン−１−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ^５,６−ジメチル−Ｎ^３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５−ブチル−Ｎ^５,６−ジメチル−Ｎ^３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５−エチル−Ｎ^５−イソプロピル−６−メチル−Ｎ^３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
５−[Ｎ^１−(ホルミル−ヒドラジノカルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
Ｎ^１−[５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル]−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル；

５−({２−[(エチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(イソオキサゾリジン−２−イルカルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−(メトキシ−メチル−アミド) ３−[４−(プロパン−２−スルホニル)−ベンジルアミド]；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸３−(４−エタンスルホニル−ベンジルアミド) ５−(メトキシ−メチル−アミド)；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸３−(４−シクロプロパンスルホニル−ベンジルアミド) ５−(メトキシ−メチル−アミド)；
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−[(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド] ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(イソオキサゾリジン−２−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−エタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(イソオキサゾリジン−２−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸４−シクロプロパンスルホニルベンジルアミド；
５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；

Ｎ^３−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−(ピリジン−３−イルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−Ｎ^３−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−Ｎ^３−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−ベンジル−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−(１−フェニルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−(２−フェニルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−[(２Ｒ)−２−フェニルシクロプロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)エチル]−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；

５−{[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ^３−[(１−エチルピロリジン−２−イル)メチル]−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−Ｎ^３−[３−(２−メチルピペリジン−１−イル)プロピル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−Ｎ^３−(１−ナフチルメチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−(３,４−ジフルオロベンジル)−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−(２−クロロ−４−フルオロベンジル)−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−(２−チエニルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−(３,４−ジクロロベンジル)−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−[２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−(２−シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチル)−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−[１−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−(ピリジン−４−イルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−５−[(４−フェニルピペラジン−１−イル)カルボニル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−５−[(４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル)カルボニル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ^３−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル)−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；

４−{[({５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸メチル；
５−{[３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル}−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−[２−(２−チエニル)エチル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−(４−フェノキシベンジル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−(３−チエニルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エチル]−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−{２−[４−(アミノスルホニル)フェニル]エチル}−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル]−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−フェノキシ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル)−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−[(６−フルオロ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−８−イル)メチル]−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−(１−ベンゾチエン−３−イルメチル)−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；

Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−Ｎ^３−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−[(５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル)メチル]−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−(３−アゼパン−１−イルプロピル)−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−(４−シアノベンジル)−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−[３−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)プロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
Ｎ^３−{[(２Ｒ)−１−エチルピロリジン−２−イル]メチル}−Ｎ^５,Ｎ^５,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
およびその薬学的に許容される塩を含む。

本発明は、塩の、特に酸付加塩の形態の式(Ｉ)の化合物を含む。適切な塩は、有機酸と、また無機酸と形成される塩を含む。該酸付加塩は、通常、薬学的に許容されるが、薬学的に許容されない酸の塩は、対象の化合物の製造および精製に有用であり得る。従って、望ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成される塩を含む。

さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
ａ) 式(II)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｌ、およびｎは式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＨａｌはハロゲン原子を表し、好ましくはブロモもしくはヨードである]の化合物を、Ｒ^２の求核性均等試薬(例えばＣｕ(I)ＣＮ、アルキルビニルエーテル、有機錫化合物、有機ボロン酸、末端アルキン、もしくはアルコール)、および一酸化炭素と反応させること；または

ｂ) 式(XV)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ｎ、Ｇ^１、およびＹは式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＬ^１は脱離基を表す]の化合物を、式(IX)：

[式中、Ｒ^４、Ｇ^２、およびＬは式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物またはその塩と反応させること；
そして望ましいならば、または必要であれば、
得られた式(Ｉ)の化合物またはその別の塩をその薬学的に許容される塩に変換すること；または
ある式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換すること；
そして望ましいならば、
得られた式(Ｉ)の化合物を光学異性体に変換すること；
を含む方法を提供する。

工程(ａ)において、反応は、適切な温度で、一般的には５０℃から１５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばトルエンもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)中で、遷移金属触媒(例えばパラジウム)の存在下で、または塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で行われる。

工程(ｂ)において、反応は、適切な温度で、一般的には０℃から溶媒の沸点の間の温度で、適切な溶媒(例えばジクロロメタンもしくはＮ−メチルピロリジノン)中で行われる。該工程は、所望により塩基および／またはカップリング試薬(例えばＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴもしくはＤＩＥＡ)の存在下で行われる。適切な脱離基Ｌ^１は、ＯＨおよびハロゲンを含む。

当業者は、多くの式(Ｉ)の化合物がまた、置換基Ｒ^２の中での官能基の置換を含む最終工程(複数を含む)によって製造され得ることをたやすく認識するであろう。幾つかのこのような工程を以下に詳述する。このような工程の他の特定の例は、本明細書の実施例の章において記載されている。全てのこのような工程は、本発明の他の態様を形成する。

Ｒ^２がＣＯＮＲ^４８Ｒ^４９またはＣＯＮＲ^５０ＮＲ^４８Ｒ^４９を表す式(Ｉ)の化合物は、式(III)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｌ、およびｎは式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、一般式：ＮＨＲ^４８Ｒ^４９またはＮＨＲ^５０ＮＲ^４８Ｒ^４９のアミンと反応させることによって製造され得る。
該工程は、適切な温度で、一般的に０℃から５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えば１,４−ジオキサン)中で行われる。

式(III)の化合物は、式(IV)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｌ、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＲはアルキルを表す]の化合物を、水性塩基(例えば水酸化ナトリウム)と反応させ、次に該生成物を塩素化試薬(例えば塩化チオニル)で処理することによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的には１０℃から５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフランもしくはジクロロメタン)中で行われる。

Ｒ^２がＮＲ^４８Ｒ^４９で定義される式(Ｉ)の化合物は、式(Ｖ)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｌ、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、水性の酸もしくはアルキルアミンと反応させることによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的に５０℃から１５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばトルエン)中で行われる。一定時間、典型的には０.５から１６時間加熱した後、水性の酸もしくはアルキルアミンを加える。

式(Ｖ)の化合物は、Ｒが水素である式(IV)の化合物を、ジフェニルホスホリルアジドと反応させることによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的には０℃から５０℃の間で、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で行われる。

式(IV)の化合物は、式(II)の化合物を、一酸化炭素と、アルコール(例えばメタノールもしくはエタノール)の存在下で反応させることによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的に５０℃から１５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばメタノールもしくはエタノール)中で、一酸化炭素雰囲気中で、高温で、一般的に２から１０気圧で行われる。反応は、遷移金属触媒(例えばパラジウム)の存在下で行われる。

Ｒ^２がＣ_２−６アルカノイルである式(Ｉ)の化合物は、式(VI):

[式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｌ、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＲはアルキルである]の化合物を、水性の塩基と反応させることによって製造され得る。
該工程は、適切な温度で、一般的に１０℃から５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)中で行われる。

式(VI)の化合物は、式(II)の化合物を、アルキルビニルエーテルと反応させることによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的に５０℃から１５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばトルエンもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)中で、遷移金属触媒(例えばパラジウム)の存在下で行われる。

Ｒ^２がＣ(＝ＮＯＲ^５２)Ｒ^５３である式(Ｉ)の化合物は、Ｒ^２がＣ_２−６アルカノイルである式(Ｉ)の化合物を、アルコキシアミンもしくはヒドロキシルアミンと反応させることによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的に５０℃から１５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)中で行われる。

Ｒ^２がＣＮである式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物をシアン化銅(I)と反応させることによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的に１００℃から１５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えば１−メチル−２−ピロリドン)中で行われる。

Ｒ^２がＮＯ_２である式(Ｉ)の化合物は、式(VII)の化合物をニトロ化試薬(例えば硝酸)と反応させることによって製造され得る。該工程は、適切な温度で、一般的に１０℃から５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えば無水酢酸)中で行われる。

式(II)の化合物は、式(VII)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｌ、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、ハロゲン化試薬(例えばＮ−ヨードスクシンイミド)と、強酸(例えばトリフルオロメタンスルホン酸)の存在下で反応させることによって製造され得る。
該工程は、適切な温度で、一般的に０℃から５０℃の間の温度で、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中で、酸(例えばトリフルオロメタンスルホン酸)の存在下で行われる。

式(VII)の化合物は、式(VIII)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｙ、Ｇ^１、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＬ^１は、脱離基を表す]の化合物を、式(IX)：

[式中、Ｒ^４、Ｇ^２、およびＬは、式(Ｉ)で定義した通りである]のアミンもしくはその塩と反応させることによって製造され得る。

該工程は、適切な温度で、一般的に０℃から溶媒の沸点の間の温度で、適切な溶媒(例えばジクロロメタンまたはＮ−メチルピロリジノン)中で行われる。該工程は、所望により、塩基および／またはカップリング試薬(例えばＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴ、またはＤＩＥＡ)の存在下で行われる。適切な脱離基Ｌ^１はＯＨおよびハロゲンを含む。

ＹがＣＲ^３であり、Ｌ^１がＯＨであり、かつＲ^３が水素である式(VIII)の化合物は、式(Ｘ)：

[式中、Ｒ^１は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(XI)：

[式中、Ｇ^１、Ｒ^５、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と、適切な塩基(例えばナトリウムメトキシド)の存在下で、適切な溶媒(例えばエタノール)中で縮合させ、次に適切な塩基(例えば水酸化ナトリウム)を用いて加水分解することによって製造され得る。

一般的には、式(Ｘ)および(XI)の化合物は、既知であるか、または当業者が容易に理解できる方法を用いて製造され得る。例えば、式(Ｘ)の化合物は、S. M Brombridge et al., Synthetic Communications, 1993, 23, 487-494 の方法に従って製造され得る。そして、式(XI)の化合物は、Igor V. Ukrainets et al., Tetrahedron, 1994, 50, 10331-10338 の方法に従って製造され得る。

ＹがＣＲ^３であり、Ｌ^１がＯＨであり、かつＲ^１が水素である式(VIII)の化合物は、式(XII)：

[式中、Ｇ^１、Ｒ^５、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(XIII)：

[式中、Ｒ^３は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と、適切な温度(例えば１６０℃)で反応させ、次に塩基促進環化、および酸加水分解を行うことによって製造され得る。式(XIII)の化合物は、米国特許第 3,838,155 号に従って製造され得る。

ＹがＣＲ^３であり、Ｌ^１がＯＨであり、Ｒ^１がメチルであり、かつＲ^３が水素である式(VIII)の化合物は、式(XIV)：

[式中、Ｇ^１、Ｒ^５、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンと、適切な塩基(例えば１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン)の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒(例えばジエチレングリコールモノメチルエーテル)中で縮合させ、次に酸加水分解を行うことによって製造され得る。

式(Ｉ)の化合物の塩は、遊離塩基またはその塩、エナンチオマー、互変異性体、もしくは保護された誘導体を、１当量以上の適切な酸と反応させることによって形成され得る。該反応は、塩が不溶な溶媒もしくは媒体中で行っても塩が可溶な溶媒中で行ってもよく、次に真空でのもしくは凍結乾燥による溶媒の除去が行われてもよい。適切な溶媒は、例えば、水、ジオキサン、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル、またはそれらの混合物を含む。該反応は、複分解工程であってもよく、またイオン交換樹脂上で行ってもよい。

式(Ｉ)の化合物およびその中間体化合物は、そのままで、または保護された形態で製造され得る。官能基の保護および脱保護は、例えば‘Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) および ‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) で記載されている。

本発明の化合物および中間体は、その反応混合物から単離されてもよく、必要であれば、標準的な方法を用いることによってさらに精製されてもよい。

式(Ｉ)の化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態で、またはそれらの混合物で存在することができ、これらの全ては本発明の範囲に含まれる。種々の光学異性体は、慣用の方法、例えば分別結晶もしくはＨＰＬＣを用いて、本化合物のラセミ混合物の分割によって単離され得る。あるいは、個々のエナンチオマーは、適切な光学活性な出発物質をラセミ化が起こらない反応条件下で反応させることによって製造され得る。

中間体化合物はまた、エナンチオマーの形態で存在することができ、そして精製したエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、またはそれらの混合物として使用されてもよい。

本発明のさらなる態様に従って、我々は、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それらが動物に薬理活性を有するために有用である。式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にヒトの好中球エラスターゼおよび同種セリンプロテアーゼ(例えばプロテイナーゼ３および膵臓エラスターゼ)のモジュレーターとして活性を有し、そしてそれ自体が治療に有用であると予測される。式(Ｉ)の化合物は、特にヒトの好中球エラスターゼの阻害剤として有用である。従って、それらは、炎症性疾患および状態の処置もしくは予防に用いられ得る。

これらの状態の例は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、および虚血性再灌流傷害である。本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、心筋梗塞；肝硬変を含む肝臓疾患(これらに制限されない)、全身性エリテマトーデス、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、胸腺細胞を含むリンパ球由来炎症性疾患(これらに制限されない)；自己免疫疾患、骨髄；関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、および痛風)；胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、膵炎、および胃炎)；皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)；腫瘍転移もしくは浸潤；細胞外マトリックスの非制御破壊に関連する疾患、例えば骨関節炎；骨吸収疾患(例えば骨粗鬆症およびパジェット病)；異常血管新生に関連する疾患；糖尿病、歯周病(例えば歯肉炎)、角膜の潰瘍形成、皮膚の潰瘍形成、手術後状態(例えば結腸吻合)、および皮膚創傷治癒に関連するコラーゲン構築増加；中枢および末梢神経系の脱髄性疾患(例えば多発性硬化症)；加齢関連疾患、例えば認知症、心血管由来の炎症性疾患；肉芽腫性疾患；腎炎および多発性動脈炎を含む腎疾患(これらに制限されない)；癌；肺高血圧、摂取した毒物、皮膚接触、刺傷、咬傷；喘息；鼻炎；ＨＩＶ疾患の進行を引き起こすおよび／または広げる内因性および／または外因性生物学的刺激薬の調節に；ヒトの臓器を含む臓器移植(これに制限されない)における臓器拒絶反応の影響を最小にするために；およびプロテイナーゼ阻害物質の補充療法のために有用であり得る。

従って、本発明の別の態様は、好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患もしくは状態を処置するもしくは予防する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；および好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患もしくは状態を処置するもしくはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは状態に罹患しているもしくはそのリスクがあるヒトに、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含む方法を提供する。

別の態様において、本発明は、炎症性疾患もしくは状態を処置するもしくは予防する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；および炎症性疾患もしくは状態を処置するもしくはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは状態に罹患しているもしくはそのリスクがあるヒトに、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含む方法を提供する。

特に、本発明の化合物は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、喘息、鼻炎、虚血性再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節炎、癌、アテローム性動脈硬化症、および胃粘膜傷害の処置に用いられ得る。

予防は、特に、対象の疾患もしくは状態の病歴を有するか、他の原因でそのリスクが増大していると考えられるヒトの処置に関連すると予測される。特定の疾患もしくは状態に罹患するリスクがあるヒトは、一般的に、該疾患もしくは状態の家族病歴があるヒト、または該疾患もしくは状態に特にかかりやすいと遺伝子試験もしくはスクリーニングによって特定されたヒトを含む。

上記の治療的適応において、投与される化合物の用量は、用いられる化合物、処置される疾患、投与方法、患者の年齢、体重および性別によって決まる。このような因子は、主治医によって決定され得る。しかし、一般的に、本化合物を０.１mg/kgから１００mg/kg(活性成分として測定)の間の１日用量でヒトに投与した場合に、満足のいく結果が得られる。

式(Ｉ)の化合物は、それ自身で、または薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、もしくは担体と組み合わせた、本発明の化合物を含む適切な医薬製剤の形態で用いられ得る。特に望ましいのは、副作用、例えばアレルギー反応を起こし得る物質を含まない組成物である。適切な医薬製剤の選択および製造の慣用の手順は、例えば“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 に記載されている。

本発明によって、薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と混合した、好ましくは９５重量％未満、より好ましくは５０重量％未満の式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤が提供される。
我々はまた、該成分を混合することを含むこのような医薬製剤の製造方法を提供する。

本化合物は、溶液、懸濁液、ＨＦＡエアゾール、もしくは乾燥粉末製剤(例えば Turbuhaler(登録商標)として知られる吸入装置における製剤)の形態で、局所に(例えば肺におよび／または気道に)；または、例えば、錠剤、丸薬、カプセル剤、シロップ、粉剤、もしくは顆粒の形態で、経口投与によって；または、例えば滅菌処理された非経腸用溶液もしくは懸濁液の形態で、非経腸投与によって；または、例えば坐剤の形態で直腸投与によって、全身に投与され得る。

本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾールは、経口もしくは経鼻吸入によって投与されてもよい。吸入のために、本化合物は、望ましくは微粉砕される。微粉砕した化合物は、好ましくは、１０μｍ未満の質量中位径を有し、分散剤(例えばＣ_８−Ｃ_２０脂肪酸もしくはその塩(例えばオレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フルオロ化もしくはポリエトキシ化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤)の助けで噴射剤混合物中に懸濁されてもよい。

本発明の化合物はまた、乾燥粉末吸入器によって投与されてもよい。吸入器は、単回もしくは多回投与吸入器であってもよく、呼吸作動型乾燥粉末吸入器であってもよい。

微粉砕された化合物を、担体物質、例えばモノ−、ジ−、もしくはポリサッカライド、糖アルコール、もしくは他のポリオールと混合することもできる。適切な担体は、糖、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、ショ糖、マンニトール；および澱粉である。あるいは、微粉砕された化合物は、別の物質によってコートされてもよい。粉末混合物はまた、そのそれぞれに望ましい用量の活性化合物を含む硬ゼラチンカプセルに入れてもよい。

また、微粉砕された粉末を吸入手順の間に砕ける球に加工することもできる。球にした粉末は、患者によって吸入される望ましい用量で投与単位が測定される、例えば Turbuhale として知られる多回吸入器のリザーバーに充填されてもよい。この系では、活性化合物は、担体物質と共に、または坦体物質なしに、患者に投与される。

経口投与のために、活性化合物をアジュバントもしくは担体(例えば乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール；澱粉、例えばじゃがいも澱粉、とうもろこし澱粉、またはアミロペクチン；セルロース誘導体)、結合剤(例えばゼラチンもしくはポリビニルピロリドン)、および／または滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィン)などと混合し、次に錠剤に打錠してもよい。コートされた錠剤が必要ならば、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、および二酸化チタンなどを含み得る濃縮糖溶液で、上記のように製造された核をコートしてもよい。あるいは、容易に揮発する有機溶媒に溶解した適切なポリマーで、錠剤をコートしてもよい。

軟ゼラチンカプセルの製造のために、本化合物を、例えばベジタブルオイルもしくはポリエチレングリコールと混合してもよい。硬ゼラチンカプセルは、錠剤のための上記の何れかの賦形剤を用いた本化合物の顆粒を含んでもよい。また、本薬物の液体製剤もしくは半固体製剤は、硬ゼラチンカプセルに充填されてもよい。

経口適用のための液体製剤は、例えば本化合物ならびに残部が糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物からなる溶液のようなシロップまたは懸濁剤の形態であってもよい。所望により、このような液体製剤は、着色料、風味剤、粘稠剤としてのサッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロール、または当業者に既知の他の賦形剤を含んでもよい。

本発明の化合物はまた、上記の状態の処置に用いられる他の化合物と組み合わせて投与されてもよい。
下記の実施例は、例示を意図しており、本発明の範囲を何ら制限するものではない。

一般的な手順
^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Varian Inova 400 MHz または Varian Mercury-VX 300 MHz instrumentで測定された。クロロホルム−ｄ(δ_H 7.27 ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ_６(δ_H 2.50 ppm)、アセトニトリル−ｄ_３(δ_H 1.95 ppm)、またはメタノール−ｄ_４(δ_H 3.31 ppm)のピーク中心を内部標準として用いた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル (0.040-0.063 mm, Merck)を用いて行った。異なる指定をしない限り、出発物質は市販されている。全ての溶媒および市販の試薬は研究室グレードで購入品をそのまま用いた。

下記の略号を用いる。

ＬＣ／ＭＳ分析については下記の方法を用いた：
装置 Agilent 1100;
カラム Waters Symmetry 2.1 x 30 mm;
マス APCI;
流速０.７ml/分;
波長２５４nm；
溶媒Ａ水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂアセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；濃度勾配１５〜９５％／Ｂ８分, ９５％Ｂ１分.

分析的クロマトグラフィーは、Symmetry C₁₈-column, 2.1 x 30 mmで、３.５μｍ粒子サイズで、アセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸を移動相として、５％から９５％アセトニトリルの濃度勾配で、８分にわたって流速０.７ml/分で行った。

実施例１
５−シアノ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ３−オキソ−３−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパン酸エチル
アセトン(７００ml)中の３−(トリフルオロメチル)アニリン(６４.５ｇ, ０.４０mol)およびトリエチルアミン(６０ml)の氷冷した溶液に、アセトン(５０ml)中の３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル(６３.６ｇ, ０.４２mol)を滴下した。添加後(約３０分)、撹拌を室温で終夜続けた。溶媒を除去し、水(１２００ml)を加えた。得られた沈殿物を濾過して取り、水で２回完全に洗浄し、次に乾燥し、表題化合物を黄色の粉末として得た(１０９ｇ, ９９％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.52 (1H, s); 7.87 (1H, s); 7.78 (1H, d); 7.46 (1H, t); 7.39 (1H, d); 4.29 (2H, q); 3.50 (2H, s); 1.35 (3H, t).
APCI-MS m/z: 276.1 [MH⁺].

ｂ) ６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ(２５０ml)中の３−オキソ−３−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパン酸エチル(１９.２ｇ, ７０mmol)およびナトリウムメトキシド(７.６ｇ, １４０mmol)の溶液に、４−メトキシブタ−３−エン−２−オン(９０％)(７.７２ｇ, ７７mmol)を加えた。添加後、反応混合物を２時間還流し、次に冷却した。水(５０ml)および２ＭＮａＯＨを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出(洗浄)した。水相を塩酸でｐＨ３−４まで酸性にし、橙色の沈殿物が生じ、それを濾過して取り、水で洗浄し、乾燥した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ(４：１)から２回再結晶し、表題化合物を白色の粉末として得た(１２ｇ, ５８％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 13.68 (1H, s); 8.54 (1H, d); 7.86 (1H, d); 7.79 (1H, t); 7.55 (1H, brs); 7.48 (1H, d); 6.58 (1H, d); 2.16 (3H, s).
APCI-MS m/z: 298.1 [MH⁺].

ｃ) ６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＮＭＰ(６５ml)中の、６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(７.４３ｇ, ２５mmol)、ＨＡＴＵ(１０.５ｇ, ２７.５mmol)、ＨＯＡＴ(３.７５ｇ, ２７.５mmol)、およびＤＩＥＡ(１４.２ml, ８２.５mmol)の混合物を、１時間反応させ、次に４−メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩(５.８ｇ, ２６mmol)を加えた。１時間後、反応混合物を、撹拌しながら、氷水(１Ｌ)にゆっくりと注いだ。粉末が形成し、水性混合物をクエン酸(０.５Ｍ)でｐＨ３まで酸性にし、撹拌を１時間続けた。沈殿物を濾過して取り、水で洗浄し、真空で終夜乾燥した。ＥｔＯＡｃから再結晶し、８.１ｇを得た(７０％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.00 (1H, brt); 8.60 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.83 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.53 (3H, m); 7.46 (1H, d); 6.49 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 465.1 [MH⁺].

ｄ) ５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＭｅＣＮ(１.５ml)中の、６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２００mg, ０.４３mmol)の溶液に、室温で、アルゴン下、トリフルオロメタンスルホン酸(１ml)を、次にＮ−ヨードスクシンイミド(９７mg, ０.４３mmol)を加えた。４５分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３で、水性ＮａＳ_２Ｏ_４で、そして水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、蒸発させ、表題化合物を得た(２００mg)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.85 (1H, brt); 8.90 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.76 (2H, m); 7.50 (2H, d); 7.48 (1H, s); 7.40 (1H, d); 4.65 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.32 (3H, s).
APCI-MS m/z: 591.0 [MH⁺].

ｅ) ５−シアノ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＮＭＰ(２.５ml)中の、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１２０mg, ０.２０mmol)およびシアン化銅(I)(６６.７mg, ０.７４mmol)の混合物を、１４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を初めに分取ＨＰＬＣによって、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／メタノール(１０：０.２)で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(２４mg, ２４％)。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.55 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.49 (1H, s); 7.96 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.88 - 7.81 (3H, m); 7.77 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.56 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.16 (3H, s); 2.22 (3H, s).
APCI-MS m/z: 490 [MH⁺].

実施例２
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−ニトロ−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
無水酢酸(２ml)中の６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５２mg, ０.１１mmol)の溶液に、発煙硝酸(０.１ml, ２.１mmol)を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を、酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウムの層間に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を黄色の粉末として得た(１３mg, ２３％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.47 (1H, t, J 5.6 Hz); 9.31 (1H, s); 7.92 - 7.86 (3H, m); 7.81 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.54 - 7.48 (3H, m); 7.44 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.69 (2H, dd, J 5.9, 3.9 Hz); 3.03 (3H, s); 2.52 (3H, s).
APCI-MS m/z: 510 [MH⁺].

実施例３
５−(１−ブトキシビニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
マグネチック・スターラーバーを備えたシュレンク管中に、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１０１.５mg, ０.１７mmol)、ビス[１.２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]−パラジウム(0)(１６.５mg, １８.３μmol)、ｎ−ブチルビニルエーテル(６０μｌ, ０.４６mmol)、トリエチルアミン(０.５ml, ３.６mmol)、およびＤＭＦ(６ml)を入れた。シュレンク管をアルゴンでパージし、密封し、１００℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(２７.３mg, ２８％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.96 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.64 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.56 - 7.50 (3H, m); 7.46 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.69 (2H, ddd, J 22.1, 15.7, 6.2 Hz); 4.43 (1H, d, J 2.6 Hz); 4.26 (1H, d, J 2.6 Hz); 3.83 (2H, t, J 6.5 Hz); 3.03 (3H, s); 2.11 (3H, s); 1.74 (2H, quintet, J 9.2 Hz); 1.46 (2H, sextet, J 9.1 Hz); 0.98 (3H, t, J 7.4 Hz).
APCI-MS m/z: 563 [MH⁺].

実施例４
５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(０.５ml)中の５−(１−ブトキシビニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(３８mg, ６７.５μmol)の溶液に、水性塩酸(２.０Ｍ, ５０μｌ)を加えた。２０分後、溶液を水性炭酸水素ナトリウムで中性にした。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１７.６mg, ５１％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.75 (1H, t, J 5.7 Hz); 9.08 (1H, s); 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.78 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.70 (2H, t, J 6.0 Hz); 3.03 (3H, s); 2.66 (3H, s); 2.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 507 [MH⁺].

実施例５
５−[(１Ｅ)−Ｎ−メトキシエタンイミドイル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(４７.２mg, ０.０９mmol)、メトキシルアミン塩酸塩(２２.９mg, ０.２７mmol)、炭酸カリウム(３６mg, ０.２６mmol)、およびＤＭＦ(１ml)の混合物を、１００℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を２.０Ｍ水性塩酸で中性にし、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(９mg, １８％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.91 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.58 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.3 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.54 - 7.49 (3H, m); 7.44 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.67 (2H, t, J 5.9 Hz); 3.96 (3H, s); 3.02 (3H, s); 2.20 (3H, s); 2.14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 536 [MH⁺].

実施例６
５−[(１Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(３４.７mg, ６８.５μmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(３０.３mg, ０.４４mmol)、トリエチルアミン(０.５ml, ３.６mmol)、テトラヒドロフラン(１ml)、およびメタノール(０.５ml)の混合物を、７０℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(８mg, ２２％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.92 (1H, t, J 5.6 Hz); 8.59 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.52 (4H, d, J 4.2 Hz); 7.44 (1H, d, J 7.5 Hz); 4.68 (2H, ddd, J 21.2, 15.3, 6.0 Hz); 3.02 (3H, s); 2.25 (3H, s); 2.12 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522 [MH⁺].

実施例７
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(ピリジン−３−イルエチニル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
トルエン(１５ml)中の、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(８６.７mg, ０.１５mmol)、ヨウ化銅(I)(３.１mg, ０.０１６mmol)、１,１０−フェナントロリン一水和物(５.９mg, ０.０３mmol)、トリフェニルホスフィン(１３.８mg, ０.０５mmol)、炭酸セシウム(７０mg, ０.２２mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(１０mg, ０.０１mmol),３−(トリメチルシリルエチニル)ピリジン(３８.１mg, ０.２２mmol)の混合物を、１００℃でアルゴン下で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を初めに kromasil column での分取ＨＰＬＣによって、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／メタノール(１０：０.２５)で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(２９.７mg, ３６％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.81 (1H, t, J 5.5 Hz); 8.76 (2H, d, J 11.3 Hz); 8.60 (1H, d, J 4.7 Hz); 7.94 - 7.83 (3H, m); 7.83 - 7.75 (2H, m); 7.57 - 7.50 (3H, m); 7.47 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.33 (1H, dd, J 7.7, 5.0 Hz); 4.70 (2H, t, J 5.4 Hz); 3.03 (3H, s); 2.35 (3H, s).
APCI-MS m/z: 566 [MH⁺].

実施例８
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(２−ピリジン−３−イルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
エタノール(５ml)および酢酸エチル(５ml)中の、６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(ピリジン−３−イルエチニル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２０mg, ０.０３５mmol)、５％パラジウム／炭素(１０mg)の懸濁液を、水素雰囲気下で４８時間激しく撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ろ液を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１１mg, ５５％)。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.96 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.45 (1H, d, J 1.8 Hz); 8.40 (1H, dd, J 4.8, 1.5 Hz); 8.29 (1H, s); 7.91 - 7.75 (5H, m); 7.72 - 7.60 (2H, m); 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.34 - 7.27 (1H, m); 4.56 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.16 (3H, s); 2.88 (4H, s); 1.87 (3H, s).
APCI-MS m/z: 570 [MH⁺].

実施例９
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−ビニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
トルエン(１０ml)中の、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５３mg, ０.０９mmol)、トリブチル(ビニル)錫(５１mg, ０.１６mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(６.９mg, ０.００６mmol)の混合物を、１００℃でアルゴン下で１２時間加熱した。冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１８mg, ４１％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.98 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.85 (1H, s); 7.87 (2H, dt, J 8.5, 1.9 Hz); 7.83 - 7.69 (2H, m); 7.54 - 7.47 (3H, m); 7.42 (1H, d, J 7.7 Hz); 6.69 (1H, dd, J 17.2, 11.0 Hz); 5.73 (1H, d, J 17.2 Hz); 5.40 (1H, d, J 11.2 Hz); 4.67 (2H, dd, J 5.9, 3.7 Hz); 3.01 (3H, s); 2.10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 491 [MH⁺].

実施例１０
２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
ステンレス鋼オートクレーブ(１００ml)中に、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１０８.１mg, ０.１８mmol)、酢酸パラジウム(II)(３.８mg, ０.０２mmol)、トリフェニルホスフィン(１０.３mg, ０.０４mmol)、トリエチルアミン(２ml, １４.４mmol)、およびエタノール(６ml)を入れた。反応混合物を、１００℃で、４気圧の一酸化炭素下で、磁気により終夜撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させて除き、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(７７.６mg, ７９％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.73 (1H, t, J 5.9 Hz); 9.20 (1H, s); 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.78 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.69 (2H, t, J 5.9 Hz); 4.38 (2H, q, J 7.2 Hz); 3.03 (3H, s); 2.50 (3H, s); 1.42 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 537 [MH⁺].

実施例１１
５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ(１０ml)および水(１０ml)中の２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(０.７０ｇ, １.３０mmol)の溶液に、１ＭＮａＯＨ(２ml, ２mmol)を加え、反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターしながら、混合物を室温で１時間撹拌した。２０％変換を観測し、さらに１ＭＮａＯＨ(１ml, １mmol)を加え、反応物をさらに１時間行った。該エステルの完全な変換を観測するまで(通常３〜４時間)、この手順を繰り返した。反応結果物は、９５：５の割合の、同じ質量を有する２つの化合物である。主生成物は副題化合物であり、他方は位置異性体である。反応混合物を蒸発させてＴＨＦを除き、残りの水溶液を酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、蒸発させ、粗生成物０.６０ｇ(９０％)を、黄色がかった固体として得た。それはさらに精製することなく用いられ得る。一部を分取ＨＰＬＣによって精製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.90 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.31 (1H, s); 7. 9 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.77 (1H, t, J 8.0 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz); 4.5 (1H, s); 7.41 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.92 (1H, bs); 4.78-4.63 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.53 (3H, s).
APCI-MS m/z: 509.2 [MH⁺].

実施例１２
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−ジメチルアミド３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)
ＣＨ_２Ｃｌ_２(５ml)中の５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸に、ＳＯＣｌ_２(３ml)を加え、フラスコを密封し、２時間磁気で撹拌した。粗製の混合物を真空で蒸発させ、中間体の酸塩化物を黄色の固体として得た。固体を１,４−ジオキサン(５ml, モレキュラー・シーブで乾燥)に溶解し、ジメチルアミン(４０％水溶液, ０.５ml)を、素早く加えた。混合物を５分間撹拌し、表題化合物が完全に形成されたことがＬＣ−ＭＳにより示された。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、精製フラクションを凍結乾燥した後、０.００８ｇ(７６％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.86 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.73 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.84 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.77 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.51 (1H, s); 7.43 (1H, d, J 7.9 Hz); 6.16 (1H, bs); 4.75-4.63 (2H, m); 3.03 (3H, s); 3.02 (3H, d, J 4.3 Hz); 2.33 (3H, s).
APCI-MS m/z: 536.2 [MH⁺].

実施例１２の一般的方法を用いて、実施例１３から２０および２２から２５の化合物を製造した。

実施例１３
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−アミド３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.82 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.80 (1H, s); 7.78 (2H, d, J 8.8 Hz); 7.84 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.9 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.15 (1H, bs); 5.75 (1H, bs); 4.73-4.61 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.36 (3H, s).
APCI-MS m/z: 508.2 [MH⁺].

実施例１４
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド) ５−メチルアミド
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.90 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.54 (1H, s); 7.90 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.84 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.77 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.53 (1H, s); 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.45 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.74-4.62 (2H, m); 3.15 (3H, s); 3.07 (3H, s); 3.02 (3H, s); 2.11 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522.3 [MH⁺].

実施例１５
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド] ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)
APCI-MS m/z: 566.2 [MH⁺].
保持時間１.８２分.

実施例１６
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド) ５−(メチル−プロピル−アミド)
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.94-9.84 (1H, m); 8.50 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.6 Hz); 7.83 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (1H, s); 7.52 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.44 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.74-4.62 (2H, m); 3.52 (1.1H, t, J 7.5 Hz, 回転異性体系の一部, 回転異性体１); 3.29 (0.9H, t, J 7.5 Hz, 回転異性体系の一部, 回転異性体2); 3.10 (1.4H, s, 回転異性体系の一部, 回転異性体２); 3.02 (1.6H, s, 回転異性体系の一部, 回転異性体１); 3.02 (3H, s); 2.08 (3H, s); 1.75-1.60 (2H, m); 0.99 (1.6H, t, J 7.5 Hz, 回転異性体系の一部, 回転異性体１); 0.88 (1.4H, t, J 7.5 Hz, 回転異性体系の一部, 回転異性体２).
APCI-MS m/z: 564.3 [MH⁺].

実施例１７
６−メチル−２−オキソ−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.87 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.59 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.54-7.48 (3H, m); 7.44 (1H, d, J 7.6 Hz); 4.73-4.61 (2H, m); 3.66 (2H, t, J 6.7 Hz); 3.46-3.39 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.14 (3H, m); 2.06-1.95 (4H, m).
APCI-MS m/z: 562.5 [MH⁺].

実施例１８
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド] ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド) トリフルオロ酢酸塩
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.88 (1H, t, J 6.1 Hz); 9.40 (1H, bs); 8.43 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.83-7.76 (2H, m); 7.53 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.58 (2H, d, J 5.9 Hz); 4.05-3.70 (2H, m); 3.43-3.31 (2H, m); 3.16 (3H, s); 2.96 (3H, s); 2.89 (3H, s); 2.88 (3H, s); 1.92 (3H, s).
APCI-MS m/z: 593.3 [MH⁺].

実施例１９
５−((２Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.88 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.59 (1H, d, J 3.3 Hz); 7.89 (2H, d, J 8.8 Hz); 7.84 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.77 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.6 Hz); 7.51 (1H, s); 7.44 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.70-4.65 (2H, m); 4.44-4.35 (1H, m); 3.91-3.84 (1H, m); 3.74 (1H, p, J 5.7 Hz); 3.55-3.44 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.27-2.17 (1H, m); 2.15 (3H, s); 2.12-1.83 (3H, m); 1.82-1.71 (1H, m).
APCI-MS m/z: 592.4 [MH⁺].

実施例２０
５−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド)
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.96-9.89 (1H, m); 8.63-8.56 (1H, m); 7.88 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.83 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.6 Hz); 7.52 (1H, s); 7.51 (2H, d, J 8.0 Hz); 7.44 (1H, d, J 7.6 Hz); 4.67 (2H, d, J 5.7 Hz); 4.65-4.53 (1H, m); 3.92-3.38 (4H, m); 3.02 (3H, s); 2.19-2.01 (2H, m); 2.14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 578.3 [MH⁺].
保持時間１.９５分.

実施例２１
Ｎ ^３ −[(１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル)メチル]−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
ステンレス鋼オートクレーブ(１００ml)中に、Ｎ−[(１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル)メチル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(６６.３mg, ０.１１mmol)、酢酸パラジウム(II)(１４.０mg, ６２.４μmol)、トリフェニルホスフィン(２５.１mg, ９５.７μmol)、ジメチルアミン(１.２ｇ, ２７.８mmol)、およびエタノール(１０ml)を入れた。反応ベッセルを−５０℃に冷却し、真空によって脱気／一酸化炭素組み合わせ処理(一酸化炭素で４気圧に加圧)を行い、次に１００℃で６時間加熱した。冷却後、溶液を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１１mg, １８％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.85 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.53 (1H, s); 7.84 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.77 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.68 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.52 (1H, s); 7.44 (2H, t, J 8.6 Hz); 7.35 (1H, s); 4.65 (2H, dd, J 5.8, 4.1 Hz); 3.49 (2H, t, J 6.8 Hz); 3.36 (2H, t, J 6.9 Hz); 3.15 (3H, s); 3.07 (3H, s); 2.11 (3H, s).
APCI-MS m/z: 548 [MH⁺].

実施例２２
５−(Ｎ ^ｌ −アセチル−ヒドラジノカルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.26 (1H, s); 9.95 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.50 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.93-7.90 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.74 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 2.18 (3H, s); 1.91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 565.2 [MH⁺].

実施例２３
５−[Ｎ ^ｌ −(２−シアノ−アセチル)−ヒドラジノカルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.55 (1H, s); 10.42 (1H, s); 9.78 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.51 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.75 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.82 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.18 (3H, s).
APCI-MS m/z: 590.1 [MH⁺].

実施例２４
５−{[２−(アミノカルボノチオイル)ヒドラジノ]カルボニル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.31 (1H, s); 9.80 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.32 (1H, s); 8.70 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.91 (1H, bs); 7.90 (1H, bs); 7.86 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.83 (1H, d, J 8.3); 7.76 (1H, bs); 7.70 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.1 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.17 (3H, s); 2.14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 582.1 [MH⁺].

実施例２５
５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
APCI-MS m/z: 523.2 [MH⁺].
保持時間１.７２分.

実施例２６
５−({２−[(エチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
１,４−ジオキサン(１０ml)中の５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド(０.０３０ｇ, ０.０５７mmol)に、エチルイソシアネート(０.０１６ｇ, ０.２３mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、０.０１５ｇの表題化合物を得た(４４％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.96-9.87 (1H, m); 8.82 (1H, s); 7.88 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (2H, d, J 7.9 Hz); 7.83-7.80 (1H, m); 7.77 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (1H, s); 7.47 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.47-7.41 (1H, m); 4.70-4.55 (2H, m); 3.23 (2H, q, J 6.9 Hz); 3.01 (3H, s); 2.31 (3H, s); 1.11 (3H, t, J 7.1 Hz).
APCI-MS m/z: 594.2 [MH⁺].

実施例２７
５−({２−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ(１０ml)中の５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド(０.０３０ｇ, ０.０５７mmol)に、塩化Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル(０.０２４７ｇ, ０.２３mmol)を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、０.０２０ｇの表題化合物を得た(６０％)。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.92 (1H, bs); 9.80 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.50 (1H, s); 8.48 (1H, s); 7.94-7.89 (2H, m); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.73 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.17 (3H, s); 2.85 (6H, s); 2.19 (3H, s).
APCI-MS m/z: 594.1 [MH⁺].

実施例２８
５−(３,３−ジメチル−ウレイド)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ａ) ５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルアジド
ＣＨ_２Ｃｌ_２(１０ml)中の５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(０.０５５ｇ, ０.１０８mmol)に、トリエチルアミン(０.０２０ｇ, ０.２mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(０.０５５ｇ, ０.２mmol)を加え、フラスコを密封し、該内容物を室温で終夜撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカ(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ２：１から１：１から１：２)で精製し、０.０１２ｇの表題化合物を得た(２１％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.58 (1H, t, J 5.8 Hz); 9.13 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.86-7.82 (1H, m); 7.77 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.7 Hz); 7.49 (1H, s); 7.41 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.73-4.61 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.53 (3H, s).
APCI-MS m/z: 分解.

ｂ) ５−(３,３−ジメチル−ウレイド)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルアジド(０.００５ｇ, ０.００９４mmol)、およびトルエン(５ml)の混合物を、１時間撹拌しながら加熱し(１２０℃)、次に放冷した。トルエンを真空で除去し、残渣をアセトニトリル(５ml)に溶解し、ジメチルアミン(０.５ml, 水中４０％)を素早く加え、得られた混合物を５分間撹拌した。揮発成分を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、０.００５ｇの表題化合物を得た(９７％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.98 (1H, t, J 5.4 Hz); 8.47 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.6 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.73 (1H, t, J 8.0 Hz); 7.53 (1H, s); 7.50 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.46 (1H, d, J 8.0 Hz); 6.08 (1H, bs); 4.73-4.60 (2H, m); 3.05 (6H, s); 3.02 (3H, s); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551.2 [MH⁺].

実施例２８の一般法に従って、実施例２９および３０の化合物を製造した。

実施例２９
６−メチル−５−(３−メチル−ウレイド)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.13 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.45 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.73 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.52 (1H, s); 7.49 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.45 (1H, d, J 7.4 Hz); 6.82 (1H, bs); 4.71-4.58 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.80 (3H, s); 2.06 (3H, s).
APCI-MS m/z: 537.1 [MH⁺].

実施例３０
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−５−ウレイド−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.96 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.34 (1H, s); 7.90-7.85 (2H, m); 7.85 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.84-7.79 (2H, m); 7.69 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.2 Hz); 5.94 (2H,s); 4.58 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.15 (3H, s); 1.89 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523.1 [MH⁺].

実施例３１
５−アミノ−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ｔｅｒｔ−ブタノール(１５ml)中の５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(０.０５５ｇ, ０.１０８mmol)の溶液に、トリエチルアミン(０.０２０ｇ, ０.２mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(０.０５５ｇ, ０.２mmol)を加え、フラスコに還流コンデンサーを装着し、混合物を撹拌しながら１００℃で終夜加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物の複合混合物であって、その一つが表題化合物のマスによって同定されることが示された。本化合物を分取ＨＰＬＣによって単離し、純粋なフラクションを凍結乾燥し、０.００６ｇの黄色の固体を得た(１２％)。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.28 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.22 (1H, s); 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H, s); 7.80 (1H, s); 7.78 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.64 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.64 (2H, s); 4.57 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 1.84 (3H, s).
APCI-MS m/z: 480.1 [MH⁺].

実施例３２
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−プロピオニル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(４５ml)中の、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１５００mg, ２.５mmol)、ビス[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(２３０mg, ０.２５mmol)、トリエチルアミン(７.５ml, ５４mmol)、およびエチルプロペニルエーテル(９００μｌ, ７.５mmol)の溶液を、１００℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を分離し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＭＦ(２５ml)および２ＭＨＣｌ(２５ml)に溶解し、次に１.５時間撹拌した。次に反応混合物を水性ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を減圧下で蒸発させ、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘプタン(２／１, ４／１, １０／１)を用いてシリカのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させ、１.３ｇの表題化合物を得た(＞９９％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.76 (1H, t); 9.06 (1H, s); 7.89 (2H, d); 7.84 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.52 (2H, d); 7.49 (1H, s); 7.40 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.02 (3H, s); 3.00 (2H, q); 2.39 (3H, s); 1.22 (3H, t).

実施例３３
５−ホルミル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例４４に記載された手順と同様の手順を用いて製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.06 (1H, s); 9.57 (1H, t, J 5.9 Hz); 9.06 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.86 (1H, s); 7.79 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (3H, d, J 8.2 Hz); 7.43 (1H, d, J 8.2 Hz); 4.69 (2H, m); 3.04 (3H, s); 2.52 (3H, s).
APCI-MS m/z: 493.2 [MH⁺].

実施例３４
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(３−オキソブチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
マグネチック・スターラーバーを備えたシュレンク管に、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５６４.３mg, ０.９６mmol)、ビス[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]−パラジウム(0)(１９.９mg, ０.０２mmol)、３−ブテン−２−オール(４９９mg, ６.９mmol)、トリエチルアミン(１.２ml, ８.６mmol)、およびＤＭＦ(６ml)を入れた。シュレンク管をアルゴンでパージし、密封し、１０５℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(２５５mg, ５０％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.05 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.49 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.73 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.48 (1H, s); 7.41 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.69 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.81 (4H, s); 2.20 (3H, s); 2.10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 535.1 [MH⁺].

実施例３５
５−アセチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ中の６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(１６.２７ｇ, ５４.５mmol)の混合物に、塩化チオニル(１２ml, １６５mmol)を、アルゴン下で加えた。反応混合物の色が黒色となった。環境温度で５０分間撹拌した後、溶媒を蒸発によって除去した。残留する微量の塩化チオニルを、トルエンと共に共沸蒸発させることによって除去した。ＤＣＭ中の残渣の氷冷した溶液に、激しく撹拌しながら、ＤＣＭ中の１−[４−(イソプロピルスルホニル)フェニル]メタンアミン(１１.８ｇ, ５５.４mmol)、およびトリエチルアミン(３０ml, ２１５mmol)の混合物を滴下した。添加後、暗色の懸濁液を室温に至らしめた。環境温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、暗色の油状物を得て、それを放置して結晶化させた。固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、酢酸エチルで、エーテルで、ヘプタンで洗浄し、真空で乾燥し、表題化合物を明黄色の粉末として得た(１５.３ｇ)。ろ液を集め、濃縮し、さらに、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中５％メタノールの濃度勾配で溶出し、さらに８.７８ｇの粗生成物を得た。固体を合わせて、表題化合物を得た(２４.１ｇ, ８９％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.96 (1H, t, J 5.5 Hz); 8.57 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.78 (3H, t, J 4.1 Hz); 7.72 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 - 7.45 (3H, m); 7.43 (1H, d, J 7.7 Hz); 6.46 (1H, d, J 7.6 Hz); 4.67 (2H, ddd, J 22.0 15.7 6.2 Hz); 3.13 (1H, septet, J 9.8 Hz); 2.07 (3H, s); 1.26 (6H, d, J 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 493.2 [MH⁺].

ｂ) ５−ヨード−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ(９０ml)中の、Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２３.９８ｇ, ４８.７３mmol)およびＴＦＡ(９０ml)の溶液に、撹拌しながら、Ｎ−ヨードスクシンイミド(１１.０３ｇ, ４９.１４mmol)を加えた。２時間後、反応が完了し、溶媒を蒸発によって除去した。残渣に、撹拌しながら、酢酸エチル(１００ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(６０ml)を加えた。黄色の固体を吸引濾過によって集め、水で洗浄し、３０分間空気乾燥し、再度ジエチルエーテルで、そしてヘプタンで洗浄し、真空で乾燥し、表題化合物を明黄色の粉末として得た(２９.６７ｇ, ９８％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.83 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.90 (1H, s); 7.83 - 7.76 (3H, m); 7.73 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.47 (3H, d, J 8.0 Hz); 7.39 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.66 (2H, ddd, J 22.3, 15.8 and 6.3 Hz); 3.13 (1H, septet, J 9.0 Hz); 2.29 (3H, s); 1.26 (6H, d, J 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 619.1 [MH⁺].

ｃ) ５−アセチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(１４ml)中の５−ヨード−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(３.５５ｇ, ５.７mmol)、ビス[１.２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]−パラジウム(0)(２４.５mg, ０.０３mmol)、ｎ−ブチルビニルエーテル(１.１６ｇ, １１.６mmol)、トリエチルアミン(４ml, ２８.７mmol)の混合物を、１００℃でアルゴン下で１９時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。残渣をメタノール(２０ml)に溶解し、２Ｍ塩酸(２ml)を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル／水の層間に分配し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。水層を酢酸エチル(２×５０ml)およびＤＣＭ(１×３０ml)で抽出した。合わせた有機層を水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール(１０：０.２)で溶出し、表題化合物を明黄色の固体として得た(２.５ｇ, ８２％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.71 (1H, t, J 5.7 Hz); 9.05 (1H, s); 7.85 - 7.78 (3H, m); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 - 7.44 (3H, m); 7.39 (1H, d, J 8.2 Hz); 4.68 (2H, ddd, J 22.4, 15.8 and 6.2 Hz); 3.14 (1H, septet, J 7.7 Hz); 2.63 (3H, s); 2.40 (3H, s); 1.26 (6H, d, J 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 535.2 [MH⁺].

実施例３６から３８の化合物を、実施例４で記載された手順と同様の手順を用いて製造した。

実施例３６
５−アセチル−１−(３−シアノ−フェニル)−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.67 (1H, t, J5.7 Hz); 9.07 (1H, s); 7.90-7.86 (3H, m); 7.76 (1H, t, J=7.9 Hz); 7.53-7.45 (4H, m); 4.74-4.64 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.65 (3H, s); 2.42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 464 [MH⁺].

実施例３７
５−アセチル−１−(３−クロロ−フェニル)−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.77 (1H, t, J 5.8 Hz); 9.04 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.56-7.51 (4H, m); 7.22 (1H, s); 7.10-7.08 (1H, m); 4.69 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.02 (3H, s); 2.64 (3H, s); 2.44 (3H, s).
APCI-MS m/z: 473 [MH⁺].

実施例３８
５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−ｍ−トリル−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.89 (1H, t, J 5.5 Hz); 9.04 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.53-7.47 (3H, m); 7.37-7.35 (1H, m); 6.98-6.96 (2H, m); 4.68 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.02 (3H, s); 2.64 (3H, s); 2.44 (3H, s), 2.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 453 [MH⁺].

実施例３９
５−(１−ヒドロキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
無水イソプロパノール(３０ml)中の、５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例４, １８０mg, ０.３５mmol)およびアルミニウムトリ−ｓｅｃ−ブトキシド(０.２mg, ０.７９mmol)の混合物を、８５℃で窒素雰囲気下で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(０.２ml)を加え、次に混合物を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１３４mg, ７４％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.01 (1H, t, J 5.7 Hz); 8.84 (1H, d, J 1.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.74 (1H, t, J 8.0 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 7.9 Hz); 5.03 (1H, dd, J 10.9 1.6 Hz); 4.67 (2H, q, J 6.3 Hz); 3.02 (3H, s); 2.12 (3H, s); 1.91 (1H, t, J 3.9 Hz); 1.58 (3H, dd, J 6.4 2.6 Hz).
APCI-MS m/z: 509.2 [MH⁺].

実施例４０
５−(１−アジドエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ(１.５ml)中の５−(１−ヒドロキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２９.１mg, ０.０６mmol)の溶液に、塩化チオニル(０.１５ml, ２.１mmol)を、アルゴン雰囲気下で加えた。環境温度で４０分間撹拌した後、溶媒を真空で除去した。残った微量の塩化チオニルを、トルエンと共に共沸蒸発させることによって除去した。残渣を無水ＤＭＦ(１ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(２０mg, ０.３mmol)を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１１.５mg, ３７％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.94 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.73 (1H, d, J 2.0 Hz); 7.88 (2H, dt, J 8.4 1.9 Hz); 7.83 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.76 (1H, td, J 7.9 3.5 Hz); 7.55 - 7.48 (3H, m); 7.43 (1H, t, J 14.1 Hz); 4.81 - 4.59 (3H, m); 3.02 (3H, s); 2.13 (3H, s); 1.63 (3H, dd, J 6.9 1.6 Hz).
APCI-MS m/z: 534.2 [MH⁺].

実施例４１
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−(１−モルホリン−４−イルエチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ(２ml)中の５−(１−ヒドロキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１５mg, ０.０３mmol)の溶液に、塩化チオニル(０.５ml, ６.９mmol)を、アルゴン雰囲気下で加えた。環境温度で１時間撹拌した後、溶媒を真空で除去した。残った微量の塩化チオニルを、トルエンと共に共沸蒸発することによって除去した。残渣を無水ＤＭＦ(１ml)に溶解し、モルホリン(０.３ml, ３.４mmol)を加えた。室温で３５分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、さらに分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(４.３mg, ２５％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.05 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.78 (1H, d, J 1.0 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.74 (1H, t, J 8.0 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.50 (1H, s); 7.43 (1H, t, J 7.3 Hz); 4.67 (2H, td, J 24.2 5.9 Hz); 3.70 (4H, dd, J 20.6 11.4 Hz); 3.48 (1H, m); 3.02 (3H, s); 2.53 (2H, s); 2.43 (2H, m); 2.12 (3H, s); 1.36 (3H, dd, J 6.6 1.3 Hz).
APCI-MS m/z: 578.3 [MH⁺].

実施例４２
５−(１−ヒドロキシプロピル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例３９で記載された手順と同様の手順を用いて製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.01 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.79 (1H, d, J 1.7 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (2H, d, J 7.9 Hz); 7.74 (2H, t, J 7.8 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.49 (1H, s, ); 7.42 (1H, d, J = 7.5 Hz); 4.77 - 4.59 (3H, m); 3.01 (3H, s); 2.10 (3H, s); 2.00 (1H, t, J = 4.5 Hz); 1.98 - 1.74 (2H, m); 1.01 (3H, td, J 7.4 2.5 Hz).
APCI-MS m/z: 523.2 [MH⁺].

実施例４３
５−(１−ヒドロキシエチル)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例３９で記載された手順と同様の手順を用いて製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.02 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.85 (1H, d, J 1.7 Hz); 7.81 (3H, d, J 30.8 Hz); 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.50 (3H, d, J 19.2 Hz); 7.43 (1H, d, J 7.6 Hz); 5.03 (1H, t, J 5.4 Hz); 4.69 (2H, dd, J 29.1 9.7 Hz); 3.15 (1H, quintet, J 6.8 Hz); 2.12 (3H, s); 1.98 (1H, t, J 4.4 Hz); 1.58 (3H, dd, J 6.4 2.2 Hz); 1.28 (6H, d, J 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 578.3 [MH⁺].

実施例４４
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−５−ホルミル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド[２.６ｇ, ４.２mmol；実施例３５(ｂ)で記載された手順と同様の手順によって製造]、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(８１.９mg, ０.０９mmol)、トリフェニルホスフィン(２６３.８mg, １.０mmol)、およびトルエン(２８ml)を、１００mlの一口丸底フラスコに加えた。水素化トリブチル錫(２.３ｇ, ７.８mmol)およびトルエン(２０ml)を含む、圧力イコライザーを付けたフラスコに３０mlの滴下ろうとを付けた。真空−充填を繰り返すことによって、一酸化炭素で完全に系を置換し、次に２.５atmの一酸化炭素で加圧し、９５℃で激しく撹拌しながら加熱した。水素化トリブチル錫溶液を、３時間に亘って滴下した。添加完了後、反応混合物を室温に至らしめ、次に一酸化炭素をアルゴンで置換した。溶媒を真空で除去し、残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール(１０：０.２)で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(１.６ｇ, ７３％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.06 (1H, s); 9.56 (1H, t, J 5.8 Hz); 9.06 (1H, s); 7.89 - 7.78 (4H, m); 7.54 - 7.47 (3H, m); 7.44 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.68 (2H, ddd, J 21.5 15.4 6.2 Hz); 2.51 (3H, s); 2.42 (1H, m); 1.33 (2H, m); 1.01 (2H, m).
APCI-MS m/z: 519.2 [MH⁺].

実施例４５
５−[(Ｅ)−(メトキシイミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
エタノール(１.５ml)中の、５−ホルミル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例３３, １４.７mg, ０.０３mmol)、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(１７.２mg, ０.２１mmol)、酢酸カリウム(４２.７mg, ０.４４mmol)、および水(０.１ml)の混合物を、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(６.２mg, ３９％)。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.80 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.76 (1H, s); 8.44 (1H, s); 7.95 - 7.79 (5H, m); 7.74 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.90 (3H, s); 3.17 (3H, s); 2.10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522.2 [MH⁺].

実施例４６
５−(ヒドロキシメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を実施例３９に記載された手順と同様の手順を用いて製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.98 (1H, t, J 28.4 Hz); 8.66 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.43 (1H, d, J 8.1 Hz); 4.67 (4H, m); 3.02 (3H, s); 2.16 (3H, s); 2.01 (1H, t, J 5.3 Hz).
APCI-MS m/z: 495.1 [MH⁺].

実施例４７
５−[(ジメチルアミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ５−(クロロメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(ヒドロキシメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例４６, ９９０mg, ２.０mmol)を、塩化チオニル(４７６mg, ４.０mmol)で処理し、表題化合物を得た(１.０ｇ, ９７％)。
APCI-MS m/z: 513.2 [MH⁺].

ｂ) ５−[(ジメチルアミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(クロロメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５mg, ０.０９７mmol)、およびエタノール中のジメチルアミン(０.５ml, ３３％)の溶液を、マイクロ波で、５０℃で１０分間加熱した。次に混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(４mg, ７９％)。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.96 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.34 (1H, s); 7.90 - 7.85 (4H, m); 7.80 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.70 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.57 (2H, s); 3.17 (3H, s,); 2.18 (6H, s ); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522.1 [MH⁺].

実施例４８
６−メチル−５−[(メチルアミノ)メチル]−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を実施例４７に記載された手順と同様の手順を用いて製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.97 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.43 (1H, s); 7.94 - 7.85 (4H, m); 7.81 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.67 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.57 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.30 (3H, s); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 508.1 [MH⁺].

実施例４９
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−(モルホリン−４−イルメチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(１ml)中の、５−(クロロメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例４７, ８mg, ０.０１６mmol)およびモルホリン(５.５mg, ０.０６２mmol)の溶液を、マイクロ波オーブン中で、５０℃で１０分間加熱した。次に混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(４mg, ４５％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.03 (1H, t, ); 8.56 (1H, s, ); 7.87 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.81 (1H, d, J=7.8 Hz); 7.75 (2H, t, J=7.9 Hz); 7.52 (3H, d, J=8.2 Hz); 4.67 (2H, m ); 3.72 (4H, m ); 3.37 (2H, m ); 3.01 (3H, s, ); 2.50 (3H. s ); 2.13 (2H, m ); 1.57 (2H, s).
APCI-MS m/z: 564.2 [MH⁺].

実施例５０から５９の化合物を、実施例４９に記載された手順と同様の手順を用いて製造した。

実施例５０
５−{[(２−フリルメチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.64 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.12 (1H, s); 7.58 - 7.47 (5H, m); 7.35 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.24 - 7.20 (3H, m); 6.07 (1H, dd, J 3.1, 1.8 Hz); 5.95 (1H, d, J 3.0 Hz); 4.26 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.40 (2H, s); 3.29 (2H, s); 2.85 (3H, s); 1.66 (3H, s).
APCI-MS m/z: 574.2 [MH⁺].

実施例５１
５−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.97 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.43 (1H, s); 7.90 - 7.84 (4H, m); 7.81 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.66 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.65 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.11 - 2.07 (1H, m); 2.02 (3H, s); 0.38 - 0.35 (2H, m, ); 0.26 - 0.23 (2H, m).
APCI-MS m/z: 534.2 [MH⁺].

実施例５２
５−{[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.97 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.45 (1H, s); 7.90 - 7.85 (4H, m); 7.81 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.68 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz); 4.49 (1H, d, J 4.4 Hz); 3.72 - 3.68 (1H, m, ); 3.63 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.49 - 2.46 (2H, m); 2.02 (3H, s); 1.05 (3H, d, J 6.2 Hz).
APCI-MS m/z: 552.2 [MH⁺].

実施例５３
５−[(シクロペンチルアミノ)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.97 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.45 (1H, s); 7.90 - 7.85 (4H, m); 7.81 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.67 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.57 (2H, s); 3.17 (3H, s); 3.05 (1H, t, J 6.1 Hz); 2.02 (3H, s); 1.77 - 1.70 (2H, m); 1.64 - 1.60 (2H, m); 1.49 - 1.45 (2H, m ); 1.39 - 1.33 (2H, m).
APCI-MS m/z: 562.2 [MH⁺].

実施例５４
５−{[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.97 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.36 (1H, s); 7.89 - 7.85 (4H, m); 7.80 (1H, t, J 8.2 Hz); 7.69 (1H, d, J 8.4 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz); 4.41 (1H, t, J 5.2 Hz); 3.52 (2H, q, J 5.9 Hz); 3.46 (2H, d, J 30.9 Hz); 3.17 (3H, s); 2.47 (2H, d); 2.18 (3H, s); 2.03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 552.2 [MH⁺].

実施例５５
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(ピロリジン−１−イルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.97 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.37 (1H, s); 7.90 - 7.85 (4H, m); 7.80 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.70 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.57 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.51 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.47 - 2.44 (4H, m); 2.03 (3H, s); 1.70 (4H, m ).
APCI-MS m/z: 548.2 [MH⁺].

実施例５６
５−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.94 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.39 (1H, s); 7.90 - 7.85 (4H, m); 7.81 (1H, t, J 8.1 Hz); 7.69 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.72 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.58 (3H, s, ); 2.04 (3H, s).
APCI-MS m/z: 538.2 [MH⁺].

実施例５７
５−{[(シアノメチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.78 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.25 (1H, s ); 7.74 - 7.64 (5H, m ); 7.51 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.37 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.42 (2H, d, J 5.7 Hz); 3.53 (2H, d, J 5.7 Hz); 3.48 (2H, d, J 7.1 Hz); 3.01 (3H, s); 1.87 (3H, s ).
APCI-MS m/z: 533.2 [MH⁺].

実施例５８
５−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.46 (1H, s); 7.88 (4H, dd, J 10.5, 8.5 Hz); 7.81 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.68 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.62 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.42 (2H, d, J 6.7 Hz); 2.02 (3H, s); 0.91 (1H,s ); 0.43 - 0.38 (2H, m); 0.14 - 0.10 (2H, m).
APCI-MS m/z: 548.2 [MH⁺].

実施例５９
５−[(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)メチル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.97 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.37 (1H, s); 7.90 - 7.85 (4H, m); 7.80 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.70 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.71 (1H, d, J 4.2 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.1 Hz); 4.20 (1H, dt, J 9.7, 3.7 Hz); 3.49 (2H, s); 3.17 (3H, s); 2.79 - 2.74 (1H, m); 2.58 (1H, t, J 7.6 Hz); 2.50 - 2.45 (1H, m); 2.35 - 2.32 (1H, m); 2.03 (3H, s); 2.00 - 1.97 (1H, m); 1.57 - 1.53 (1H, m).
APCI-MS m/z: 564.2 [MH⁺].

実施例６０
５−(２−ヒドロキシエトキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ５−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
氷冷した３５％過酸化水素(１１.１１ｇ, １１４.４mmol)に、ＤＣＭ(３ml)中の、濃硫酸(８.９２ｇ, ９１.０mmol)および５−アセチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例３５(ｃ), ２.２ｇ, ４.１mmol)を加えた。混合物を激しく撹拌し、４５℃で１.５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に酢酸エチル(１００ml)および飽和炭酸ナトリウム水溶液の氷冷した混合物に、撹拌しながら滴下した。有機層を集め、水層を酢酸エチル(２×６０ml)で抽出した。合わせた有機層を水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール(１０：０.２)で溶出し、表題化合物を黄色の固体として得た(１.１ｇ, ５２％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.66 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.97 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.81 (3H, m); 7.74 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.51 (3H, t, J 4.1 Hz); 7.43 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.68 (2H, td, J 9.5 4.5 Hz); 3.16 (1H, quintet, J 6.9 Hz); 2.04 (3H, s); 1.28 (6H, d, J 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 509.1 [MH⁺].

ｂ) ２−({５−({[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)エチルアセテート
無水ＤＭＦ(２.５ml)中の、５−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１.０５ｇ, ２.０６mmol)、２−ブロモ酢酸エチル(１.０３ｇ, ６.１７mmol)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(０.９４ｇ, ６.１７mmol)の混合物を、８０℃でアルゴン下で２５分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中２.５％メタノールの濃度勾配で溶出し、表題化合物を明緑色の固体として提供した(０.８７ｇ, ７１％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.11 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.58 (1H, s); 7.79 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.73 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.48 (3H, d, J 8.2 Hz); 7.41 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.67 (2H, ddd, J 21.7, 15.6 and 6.1 Hz); 4.38 (2H, dd, J 5.4 4.0 Hz); 4.21 (2H, dd, J 5.2, 3.7 Hz); 3.13 (1H, septet, J 9.0 Hz); 2.10 (3H, s); 2.04 (3H, s); 1.26 (6H, d, J = 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 595.1 [MH⁺].

ｃ) ５−(２−ヒドロキシエトキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
２−({５−({[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)エチルアセテート(０.８７ｇ, １.４６mmol)、メタノール(５ml)、および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(０.２ml, ０.４mmol)の混合物を、環境温度で２０分間撹拌した。溶液を酢酸で酸性にし、水で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を明緑色の固体として得た(０.６５ｇ, ８２％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.13 (1H, t, J 5.7 Hz); 8.59 (1H, s); 7.79 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.73 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 - 7.46 (3H, m); 7.42 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.67 (2H, ddd, J 21.7 15.6 6.1 Hz); 4.12 (2H, t, J 4.5 Hz); 3.96 (2H, septet, J 9.6 Hz); 3.14 (1H, septet, J 9.6 Hz); 2.06 (3H, s); 1.83 (1H, t, J 6.0 Hz); 1.26 (6H, d, J 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 553.1 [MH⁺].

実施例６１
２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イルアセテート
表題化合物を、５−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの合成の際の副生成物として得た。後者の化合物は実施例６０(ａ)に記載された手順と同様の手順によって製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.93 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.33 (1H, s); 7.96 - 7.80 (4H, m); 7.75 (2H, d, J 8.2 H); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 2.32 (3H, s); 1.89 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523.3 [MH⁺].

実施例６２
５−メトキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
アセトン(１ml)中の５−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例６１, １５mg, ０.０３１mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(１３.８mg, ０.１mmol)の溶液を、６０℃で加熱した。１５分後、混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン(７mg, ０.０５０mmol)を加え、反応混合物を６０℃でさらに３０分間加熱した。次に混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１４mg, ９０％)。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.11 (1H, t, J=5.9 Hz); 8.39 (1H, s, ); 7.90 - 7.85 (5H, m, ); 7.81 (4H, t, J=7.9 Hz); 7.71 (1H, d, J=8.0 Hz); 7.54 (3H, d, J=8.3 Hz); 4.59 (2H, d, J=6.0 Hz); 3.81 (3H, s, ); 3.18 (4H, s, ); 1.95 (3H, s, ).
APCI-MS m/z: 495.5 [MH⁺].

実施例６３
５−(３−メトキシプロポキシ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(１ml)中の５−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例６１, １０mg, ０.０２mmol)、ヨウ化リチウム(２.７mg, ０.０２mmol)、および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(７mg, ０.０４mmol)の溶液に、１−ブロモ−３−メトキシプロパン(６.１mg, ０.０４mmol)を加え、反応混合物を４０℃で６０分間加熱した。次に混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(５mg, ４５％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.58 (1H, s); 10.2 (1H, t); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.80 (1H, d); 7.74 (1H, t, ); 7.52 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.4 (1H, d); 4.67 (2H, t, J 5.6 Hz); 4.10 (2H, t, J 6.3 Hz); 3.56 (2H, t, J 6.1 Hz); 3.37 (3H, s); 3.02 (3H, s, ); 2.05 (3H,s ).
APCI-MS m/z: 553.2 [MH⁺].

実施例６４
２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ(１ml)中の、５−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５mg, ０.０１mmol)および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(３mg, ０.０２mmol)の溶液に、２−クロロエチルアミン塩酸塩(２.３mg, ０.０２mmol)を加え、反応混合物を４０℃で６０分間加熱した。次に混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(３mg, ５４％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.88 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.83 (1H, s); 7.77 (1H, ); 7.55 - 7.50 (3H, m); 7.48 - 7.43 (1H, m, ); 4.67 (2H, t, J 6.3 Hz); 3.33 (3H, s); 3.02 (3H, s); 2.15 (3H, s).
APCI-MS m/z: 559.1 [MH⁺].

実施例６５
５−エトキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(１.５ml)中の５−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例６１, ４０.７mg, ０.０８mmol)、ヨードエタン(０.４ml, ５.０mmol)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(０.６ｇ, ４.１mmol)の混合物を、アルゴン下、８５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１１.５mg, ２６％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.19 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.57 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.43 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.69 (2H, m); 4.09 (2H, q, J 7.0 Hz); 3.01 (3H, s); 2.05 (3H, s); 1.41 (3H, t, J 7.0 Hz).
APCI-MS m/z: 509.0 [MH⁺].

実施例６６
５−(２−ヒドロキシエトキシ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を実施例６０に記載された手順と同様の手順によって得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.15 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.60 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.74 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.52 (3H, d, J 8.3 Hz); 7.43 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.67 (2H, m); 4.13 (2H, t, J 4.5 Hz); 3.98 (2H, q, J 20.3 Hz); 3.02 (3H, s); 2.08 (3H, s); 1.86 (1H, t, J 6.0 Hz).
API-MS m/z: 525.1 [MH⁺].

実施例６７
５−(シアノメトキシ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例６５に記載された条件と同様の条件を用いて得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.12 (1H, t, J 5.6 Hz); 8.61 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.84 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (3H, d, J 8.2 Hz); 7.45 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.82 (2H, s); 4.69 (2H, ddd, J 21.5 15.4 6.1 Hz); 3.02 (3H, s); 2.14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 520.0 [MH⁺].

実施例６８
２−({２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)エチルアセテート
表題化合物を実施例６０に記載された条件と類似の条件下で得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.13 (1H, t, J 5.7 Hz); 8.59 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.81 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.43 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.67 (2H, t, J 5.7 Hz); 4.40 (2H, dd, J 5.4 3.9 Hz); 4.22 (2H, dd, J 5.2 3.8 Hz); 3.02 (3H, s); 2.12 (3H, s); 2.05 (3H, s).
APCI-MS m/z: 567.2 [MH⁺].

実施例６９
５−[２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル ({２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)アセテート
表題化合物を実施例６０に記載された条件と類似の条件下で得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.15 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.51 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.81 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (3H, m); 7.43 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.67 (2H, ddd, J 20.6, 15.2 and 5.8 Hz); 4.57 (2H, s); 3.01 (3H, s); 2.14 (3H, s); 1.51 (9H, s).
APCI-MS m/z: 595.3 [MH⁺].

ｂ) ({２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)酢酸
ＴＨＦ(３ml)およびメタノール(２ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル ({２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)アセテート(１０３mg, ０.１７mmol)の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(０.６ml, １.２mmol)を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸で酸性にし、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(８７.７mg, ９５％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.48 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.58 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (3H, d, J 23.6 Hz); 7.44 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.78 (2H, s); 4.67 (2H, ddd, J 21.7 15.5 6.1 Hz); 3.02 (3H, s); 2.14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 539.1 [MH⁺].

ｃ) ５−[２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ(５ml)中の、({２−メチル−５−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}オキシ)酢酸(８７.５mg, ０.１６mmol)および塩化チオニル(０.６ml, ８.２４mmol)の混合物を、３５℃でアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。残った微量の塩化チオニルを、トルエンと共に共沸蒸発させることによって除去した。残渣をＤＣＭ(４ml)に溶解し、ジメチルアミン(０.５ml)を加えた。環境温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(４７.７mg, ５３％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.19 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.48 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.73 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.51 (3H, d, J 8.1 Hz); 7.44 (1H, d, J 8.3 Hz); 4.81 (2H, s); 4.66 (2H, dd, J 20.7 9.5 Hz); 3.02 (6H, d, J 4.8 Hz); 2.99 (3H, s); 2.16 (3H, s).
APCI-MS m/z: 566.2 [MH⁺].

実施例７０
５−(２−アミノエトキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＮＭＰ(１.５ml)中の５−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例６０(ａ), ２５mg, ０.０４９mmol)、および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(１５mg, ０.０９９mmol)の溶液に、２−クロロエチルアミン塩酸塩(１１.５mg, ０.０９９mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で７０℃で１０分間加熱した。次に混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(８mg, ２５％)。
¹H NMR (DMSO-d₆ ): δ 10.11 (1H, t, J=6.1 Hz); 8.38 (1H, s, ); 7.90 (2H, d, J=7.8 Hz); 7.83 - 7.78 (3H, m, ); 7.72 (1H, d, J=8.0 Hz); 7.54 (2H, d, J=8.3 Hz); 4.61 (2H, d, J=6.2 Hz); 3.93 (2H, t, J=5.6 Hz); 3.42 - 3.31 (2H, m, ); 2.86 (2H, t, J=5.6 Hz); 1.97 (3H, s, J=4.6 Hz); 1.14 (3H, s, ); 1.12 (3H, s, ).
APCI-MS m/z: 552.2 [MH⁺].

実施例７１
５−(アセチルアミノ)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
酢酸(１.５ml)中の、６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−ニトロ−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例２, １５.３mg, ０.０３mmol)および鉄粉(２０mg, ０.３６mmol)の混合物を環境温度で１時間撹拌した。鉄粉を濾過して除き、ろ液を真空で濃縮した。無水酢酸(０.２５ml, ２.６mmol)、ＤＭＦ(１ml)、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、それを水酸化ナトリウム水溶液で中性にし、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(３.５mg, ２２％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.94 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.47 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.53 (1H, s); 7.50 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.46 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.13 (1H, s); 4.68 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.20 (3H, s); 1.99 (3H, s).
APCI-MS m/z: 522.1 [MH⁺].

実施例７２
Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ５−(３−ブロモプロポキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(６ml)中の、５−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５００mg, ０.９８mmol)、ＣｓＣＯ_３(１.２８mg, ３.９４mmol)、および１,３−ジブロモプロパン(７９５mg, ３.９４mmol)の溶液を、７０℃で３０分間加熱した。冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１００mg, １６％)。
APCI-MS m/z: 629.2 [MH⁺].

ｂ) Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(３−ブロモプロポキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(３０mg, ０.０４８mmol)、およびメタンアミン(０.５ml, ＴＨＦ中２Ｍ)の溶液を、マイクロ波オーブン中で、５０℃で６０分間加熱した。次に混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１３mg, ４６％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.06 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.43 (1H, 3); 7.68 - 7.66 (3H, m); 7.61 (1H, t, J 7.8 ); 7.37 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.31 (1H, d, J 7.6 Hz); 4.55 (2H, t, J 5.8 Hz); 3.98 (2H, t, J 6.1 Hz); 3.06 - 3.00 (1H, m); 2.75 (2H, t, J 7.0 Hz); 2.40 (3H, s); 1.95 (2H, t); 1.91 (3H, s); 1.15 (3H, s); 1.14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 580.2 [MH⁺].

実施例７３
５−(１−メトキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
メタノール(２ml)中の６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−ビニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例９, ２０.７mg, ０.０４mmol)の溶液に、濃硫酸(０.０５ml)を加えた。混合物を６５℃で終夜撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で中性にした。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(５.９mg, ２７％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.01 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.72 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.52 (3H, d, J 28.4 Hz); 7.44 (1H, t, J 6.6 Hz); 4.67 (2H, m); 4.44 (1H, dq, J 0.1 6.3 Hz); 3.29 (3H, d, J 1.0 Hz); 3.01 (3H, s); 2.09 (3H, s); 1.48 (3H, dd, J 6.5 2.1 Hz).
APCI-MS m/z: 523.0 [MH⁺].

実施例７４
５−(２−ブロモ−１−メトキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
メタノール(２ml)中の、６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−ビニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例９, ６６.９mg, ０.１４mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(３７.７mg, ０.２１mmol)、およびジベンゾイルペルオキシド(７.１mg, ０.０３mmol)の混合物を、環境温度で１.５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(４４mg, ５２％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.94 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.69 (1H, d, J 0.8 Hz); 7.88 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.83 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.50 (1H, s); 7.44 (1H, t, J 7.2 Hz); 4.68 (2H, m); 4.54 (1H, t, J 6.7 Hz); 3.67 (1H, m); 3.46 (1H, m); 3.37 (3H, d, J 1.1 Hz); 3.02 (3H, s); 2.13 (3H, s).
APCI-MS m/z: 600.1, 601.1, 602.1, 603.2 [MH⁺].

実施例７５
５−(１−イソプロポキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を実施例７３で記載された手順と同様の手順によって製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.02 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.76 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (3H, d, J 25.3 Hz); 7.43 (1H, t, J 6.7 Hz); 4.68 (3H, m); 3.56 (1H, td, J 6.1 3.7 Hz); 3.01 (3H, s); 2.10 (3H, s); 1.44 (3H, dd, J 6.5 and 2.2 Hz); 1.18 (6H, dd, J 10.8 and 6.1 Hz).
APCI-MS m/z: 551.2 [MH⁺].

実施例７６
５−(Ｎ ^１ −イソブチリル−ヒドラジノカルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ａ) ５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ＤＣＭ(５ml)中の実施例１１で得られた化合物(０.０５１ｇ, ０.１４mmol)を、ＳＯＣｌ_２(５ml)で処理し、フラスコを密封し、２時間磁気で撹拌し、この際にＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが示された。粗製の混合物を真空で蒸発させ、中間体の酸塩化物を黄色の固体として得た。固体を１,４−ジオキサン(５ml, モレキュラー・シーブで乾燥)に溶解し、ヒドラジン水和物(０.０５ｇ, １.０mmol)を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより表題化合物の完全な形成が示された。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋なフラクションを凍結乾燥した後、表題化合物を白色の固体として得た(０.０３６ｇ, ７０％)。
APCI-MS m/z: 523.2 [MH⁺].

ｂ) ５−(Ｎ ^１ −イソブチリル−ヒドラジノカルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
乾燥ＴＨＦ(１０ml)中の工程(ａ)で得られた化合物(０.０２５ｇ, ０.０４７mmol)を撹拌し、無水イソ酪酸(０.０４０ｇ, ０.２５mmol)を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより出発物質の望ましいアミドへの完全な変換が示された。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋なフラクションを凍結乾燥した後、副題化合物を白色の粉末として得た(０.０２４ｇ, ８５％)。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.25 (1H, bs); 9.89 (1H, bs); 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.50 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.94-7.90 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.84 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.74 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.63-4.56 (2H, m); 3.18 (3H, s); 2.55-2.49 (1H, p, J 6.8 Hz); 2.18 (3H, s); 1.08 (6H, d, J 6.8 Hz).
APCI-MS m/z: 593.2 [MH⁺].

実施例７７から８７の、および９１から９７の化合物を、実施例１２で記載された手順と同様の手順を用いて製造した。

実施例７７
Ｎ ^５ −メトキシ−６−メチル−Ｎ ^３ −[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11.74 (1H, bs); 9.79 (1H, t); 8.41 (1H, s); 7.95-7.70 (6H, m); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, d); 3.70 (3H, s); 3.18 (3H, s); 2.13 (3H, s).
APCI-MS m/z: 538.1 [MH⁺].

実施例７８
Ｎ ^５ −メトキシ−Ｎ ^５ ,６−ジメチル−Ｎ ^３ −[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.83 (1H, t); 8.36 (1H, s); 8.01 (1H, bs); 7.94-7.76 (5H, m); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, d); 3.59 (3H, s); 3.28 (3H, s); 3.18 (3H, s); 2.00 (3H, s).
APCI-MS m/z: 552.2 [MH⁺].

実施例７９
５−[(２,５−ジメチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル)カルボニル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.86 (1H, q); 8.29 (0.5H, d); 8.26 (0.5H, s); 8.06 (0.5H, bs); 8.01 (0.5H, bs); 7.95-7.74 (5H, m); 7.55 (2H, d); 5.83 (2H, dt); 4.80 (1H, bt); 4.58 (2H, d); 4.49 (1H, bd); 3.17 (3H, s); 2.03 (1H, d); 1.92 (1H, d);1.34 (3H, d); 1.08 (2H, d); 1.05 (1H, m).
APCI-MS m/z: 588.2 [MH⁺].

実施例８０
６−メチル−Ｎ ^３ −[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−Ｎ ^５ −ピロリジン−１−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.84 (2H, bt); 8.43 (1H, s); 7.99-7.78 (5H, m); 7.72 (1H, d); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, d); 3.18 (3H, s); 3.02 (4H, bs); 2.13 (3H, s); 1.80 (4H, bs).
APCI-MS m/z: 577.2 [MH⁺].

実施例８１
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−５−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.88 (1H, t); 8.20 (1H, s); 8.03 (1H, d); 7.94-7.74 (5H, m); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, bs); 3.79-3.22 (4H, m); 3.18 (3H, s); 1.93 (3H, s); 1.69-1.36 (6H, m).
APCI-MS m/z: 576.2 [MH⁺].

実施例８２
６−メチル−Ｎ ^３ −[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−Ｎ ^５ −モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.82 (1H, t); 9.57 (0.8H, s); 9.22 (0.2H, s); 8.41 (0.8H, s); 8.36 (0.2H, s); 8.00-7.76 (5H, m); 7.72 (1H, d); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, d); 3.66 (4H, m); 3.17 (3H, s); 2.84 (3.2H, m); 2.73 (0.8H, bs); 2.11 (0.8H, s); 2.02 (0.2H, s).
APCI-MS m/z: 593.2 [MH⁺].

実施例８３
６−メチル−５−[(４−メチルピペリジン−１−イル)カルボニル]−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.88 (1H, t); 8.19 (1H, bd); 8.08-7.73 (6H, m); 7.72 (1H, d); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, bs); 4.43 (1H, bs); 3.72 (1H, bs); 3.17 (3H, s); 3.05 (1H, m); 2.76 (1H, m); 1.93 (3H, d); 1.77-1.55 (3H, m); 1.19-0.80 (5H, m).
APCI-MS m/z: 590.2 [MH⁺].

実施例８４
６−メチル−Ｎ ^３ −[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−Ｎ ^５ −ピペリジン−１−イル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.82 (1H, t); 9.64 (0.8H, s); 9.12 (0.2H, s); 8.39 (0.8H, s); 8.35 (0.2H, s); 8.00-7.77 (5H, m); 7.72 (1H, d); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, d); 3.19 (3H, s); 2.84 (3H, m); 2.11 (0.8H, bs); 2.02 (0.2H, s); 1.66-1.53 (4H, m); 1.53-1.32 (3H, m).
APCI-MS m/z: 591.2 [MH⁺].

実施例８５
Ｎ ^５ −(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ ^５ ,６−ジメチル−Ｎ ^３ −[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.88 (1H, t); 8.19 (1H, s); 7.99 (1H, d); 7.91-7.73 (5H, m); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, bs); 3.18 (3H, s); 2.91 (3H, s); 1.95 (3H, s); 1.45 (9H, s).
APCI-MS m/z: 578.2 [MH⁺].

実施例８６
Ｎ ^５ −ブチル−Ｎ ^５ ,６−ジメチル−Ｎ ^３ −[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.88 (1H, t); 8.19 (1H, d); 8.01 (1H, s); 7.95-7.74 (5H, m); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, bs); 3.18 (3H, s); 2.95 (1.2H, s); 2.94 (1.8H, s); 1.92 (1.8H, s); 1.91 (1.2H, s); 1.63-1.40 (2H, m); 1.40-1.10 (2H, m); 0.92 (1.8H, t); 0.83 (1.2H t).
APCI-MS m/z: 578.2 [MH⁺].

実施例８７
Ｎ ^５ −エチル−Ｎ ^５ −イソプロピル−６−メチル−Ｎ ^３ −[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.90 (1H, t); 8.20 (0.3H, s); 8.15 (0.7H, s); 8.10-7.95 (1H, m); 7.95-7.75 (5H, m); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, bs); 4.02 (1H, bs); 3.36 (2H, bs); 3.18 (3H, s); 1.91 (3H, s); 1.32-0.96 (9H, m).
APCI-MS m/z: 578.2 [MH⁺].

実施例８８から９０の化合物を、実施例７６で記載された手順と同様の手順を用いて製造した。

実施例８８
５−[Ｎ ^１ −(ホルミル−ヒドラジノカルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.43 (1H, s); 10.13 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.52 (1H, s); 8.11 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.65 Hz); 7.87 (1H, d, J 8.21); 7.74 (1H, d, J 8.21 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.21 Hz); 4.63-4.54 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.18 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551.2 [MH⁺].

実施例８９
Ｎ ^１ −[５−(４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル]−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.23 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.1 Hz); 9.23 (1H, s); 8.47 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.74 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.65-4.55 (2H, m); 4.14-4.01 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.16 (3H, s); 1.25-1.15 (3H, m).
APCI-MS m/z: 595.2 [MH⁺].

実施例９０
５−({２−[(エチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.26 (1H, s); 9.81 (1H, t, J 6.0 Hz); 9.23 (1H, s); 8.71 (1H, s); 8.14 (1H, bs); 7.95-7.81 (4H, m); 7.71 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.54-3.44 (2H, m); 3.18 (3H, s); 2.16 (3H, s); 1.08 (3H, t, J 7.1 Hz)
APCI-MS m/z: 610.2 [MH⁺].

実施例９１
５−(イソオキサゾリジン−２−イルカルボニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.79 (1H, t); 8.41 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.93-7.74 (5H, m); 7.54 (2H, d); 4.58 (2H, d); 3.96 (2H, t); 3.76 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.31 (2H, p); 2.05 (3H, s).
APCI-MS m/z: 564.3 [MH⁺].

実施例９２
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−(メトキシ−メチル−アミド) ３−[４−(プロパン−２−スルホニル)−ベンジルアミド]
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.87 (1H, bt); 8.67 (1H, s); 7.84-7.74 (4H, m); 7.52-7.49 (3H, bd); 7.45-7.43 (1H, bd); 4.74-4.64 (2H, m); 3.62 (3H, s); 3.38 (3H, s); 3.19-3.13 (1H, m); 2.13 (3H, s); 1.28 (6H, d, J 6.8 Hz).
APCI-MS m/z: 580 [MH⁺].

実施例９３
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸３−(４−エタンスルホニル−ベンジルアミド) ５−(メトキシ−メチル−アミド)
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.87 (1H, bt); 8.67 (1H, s); 7.86-7.82 (3H, m); 7.78-7.74 (1H, bt); 7.53-7.50 (3H, m); 7.45-7.43 (1H, bd); 4.74-4.64 (2H, m); 3.66 (3H, s); 3.38 (3H, s); 3.09 (2H, q, J 7.5 Hz); 2.13 (3H, s); 1.26 (3H, t, J 7.5 Hz).
APCI-MS m/z: 566 [MH⁺].

実施例９４
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸３−(４−シクロプロパンスルホニル−ベンジルアミド) ５−(メトキシ−メチル−アミド)
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.86 (1H, bt); 8.67 (1H, s); 7.84-7.82 (3H, bd); 7.78-7.74 (1H, bt); 7.51-7.49 (3H, bd); 7.45-7.43 (1H, bd); 4.73-4.63 (2H, m); 3.66 (3H, s); 3.38 (3H, s); 2.46-2.39 (1H, m); 1.35-1.31 (2H, m); 1.04-0.99 (2H, m).
APCI-MS m/z: 578 [MH⁺].

実施例９５
６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−[(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド] ３−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.82 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.48 (1H, s); 8.48 (1H, t, J 5.6 Hz); 7.93-7.89 (1H, m); 7.90 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.83 (1H, t, J 7.6 Hz); 7.72 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.74 (1H, bs); 4.64-4.54 (2H, m); 3.50 (2H, t, J 6.2 Hz); 3.32-3.25 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 552.2 [MH⁺].

実施例９６
５−(イソオキサゾリジン−２−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−エタンスルホニル−ベンジルアミド
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.83 (1H, bt); 8.70 (1H, s); 7.85-7.81 (3H, m); 7.77-7.73 (1H, bt); 7.53-7.50 (3H, m); 7.45-7.43 (1H, bd); 4.73-4.63 (2H, m); 4.06 (2H, t, J 7.2 Hz); 3.91 (2H, t, J 7.2 Hz); 3.08 (2H, q, J 7.7 Hz); 2.48-2.41 (2H, m); 2.19 (3H, s); 1.26 (3H, t, J 7.7 Hz).
APCI-MS m/z: 579 [MH⁺].

実施例９７
５−(イソオキサゾリジン−２−カルボニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸４−シクロプロパンスルホニルベンジルアミド
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.81 (1H, bt); 8.70 (1H, s); 7.84-7.81 (3H, m); 7.77-7.73 (1H, bt); 7.52-7.48 (3H, m); 7.45-7.43 (1H, bd); 4.73-4.62 (2H, m); 4.06 (2H, t, J 6.8 Hz); 3.91 (2H, t, J 7.2 Hz); 2.48-2.39 (3H, m); 2.19 (3H, s); 1.35-1.31 (2H, m); 1.04-0.99 (2H, m).
APCI-MS m/z: 590[MH⁺].

実施例９８
５−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド(実施例１, ０.０４０ｇ, ０.０８２mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.０１５ｇ, ０.２０９mmol)、ＮａＯＡｃ(０.０１７ｇ, ０.２０９mmol)、エタノール(３ml)、水(０.１ml)、およびマグネチック・スターラーを、バイアルに入れた。混合物を９０℃で終夜加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、２つの成分の５０：５０混合物であって、その１つが予測されるＭＷを有することが示された。生成物を分取ＨＰＬＣによって単離し、０.０１２ｇ(２８％)の表題化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.85 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.53 (1H, s); 8.33 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H, s); 7.83 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.69 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 5.88 (2H, bs); 4.64-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.07 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523.2 [MH⁺].

実施例９９
Ｎ ^３ −(シクロヘキシルメチル)−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
ａ)６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
ＮＭＰ(６０ml)中の、６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(実施例１(ｂ), １３.１ｇ, ４３.９mmol)、炭酸ナトリウム(５.２ｇ, ４８.３mmol)、およびヨードエタン(１０.６ｇ, ６７.７mmol)の懸濁液を、環境温度で、窒素雰囲気下、１９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機相を集め、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール(１０：０.４)で溶出し、表題化合物を明褐色の固体として得た(１２.５ｇ, ８７％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.21 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.75 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.68 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.49 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.25 (1H, d, J 7.4 Hz); 4.36 (2H, q, J 7.2 Hz); 2.03 (3H, s); 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 326.1 [MH⁺].

ｂ) ５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
ＣＨ_２Ｃｌ_２(４５ml)およびＴＦＡ(３８ml)中の６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(９.９ｇ, ３０.５mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、Ｎ−ヨードスクシンイミド(６.８９ｇ, ３０.６mmol)を加えた。環境温度で１９時間撹拌した後、溶媒を真空で濃縮した。残渣に、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、残ったＴＦＡを中和した。有機相を集め、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／メタノール(１０：０.２)で溶出し、表題化合物を黄色の固体として得た(１１.４ｇ, ８３％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.52 (1H, s); 7.76 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.69 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.46 (1H, s); 7.38 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.36 (2H, q, J 7.1 Hz); 2.26 (3H, s); 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 452.0 [MH⁺].

ｃ) ５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(２.６ｇ, ５.７６mmol)、酢酸パラジウム(II)(１６.４mg, ０.０７mmol)、トリフェニルホスフィン(３８.７mg, ０.１５mmol)、無水ジメチルアミン(５ml)および無水エタノール(２０ml)を、ステンレス鋼オートクレーブ(１００ml)に入れた。反応混合物を、８５℃で、５.５気圧の一酸化炭素下で２時間撹拌した。冷却後、過剰の一酸化炭素をドラフトで放出し、溶媒を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１.３ｇ, ５８％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.16 (1H, s); 7.77 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.70 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.49 (1H, s); 7.41 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.36 (2H, q, J 7.1 Hz); 3.09 (6H, d, J 30.2 Hz); 2.04 (3H, s); 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 397.2 [MH⁺].

ｄ) ５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ(５ml)と水(１ml)中の５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(１.２８ｇ, ３.２mmol)の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム(１.７ml, ３.４mmol)を、１時間にわたって滴下した。環境温度でさらに２時間撹拌した後、溶液をｐＨ１まで酸性にし、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(０.９２ｇ, ７７％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.47 (1H, s); 7.88 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.80 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.56 (1H, s); 7.48 (1H, d, J 7.9 Hz); 3.12 (6H, d, J 36.0 Hz); 2.15 (3H, s).
APCI-MS m/z: 369.1 [MH⁺].

ｅ) Ｎ ^３ −(シクロヘキシルメチル)−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
ＮＭＰ(１６０μｌ)中の、５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(１２mg, ０.０３mmol)、ＨＡＴＵ(１５mg, ０.０４mmol)、ＨＯＡＴ(７mg, ０.０４mmol)、およびＤＩＥＡ(１３mg, ０.１mmol)の混合物を、ＮＭＰ中の(シクロヘキシルメチル)アミン(１３５μｌ, ０.３Ｍ, ０.０４mmol)に加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をアセトニトリル／水(５０／５０)に溶解し、全量を１.６mlとし、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、表題化合物を得た(８mg, ５８％)。
RT (C₁₈, UV 220 nm): 7.3分.
APCI-MS m/z: 464.2 [MH⁺].

実施例１００から１４６の化合物を、実施例９９に記載された手順と同様の手順を用いて製造した。

実施例１００
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ ^３ −(ピリジン−３−イルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.0分.
APCI-MS m/z: 459.2 [MH⁺].

実施例１０１
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−Ｎ ^３ −(２−モルホリン−４−イルエチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 4.9分.
APCI-MS m/z: 481.1 [MH⁺].

実施例１０２
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−Ｎ ^３ −(３−モルホリン−４−イルプロピル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.0分.
APCI-MS m/z: 495.2 [MH⁺].

実施例１０３
Ｎ ^３ −ベンジル−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 6.8分.
APCI-MS m/z: 458.2 [MH⁺].

実施例１０４
Ｎ ^３ −[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 6.9分.
APCI-MS m/z: 511.1 [MH⁺].

実施例１０５
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ ^３ −(１−フェニルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 7.0分.
APCI-MS m/z: 472.3 [MH⁺].

実施例１０６
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ ^３ −(２−フェニルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.3分.
APCI-MS m/z: 472.1 [MH⁺].

実施例１０７
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ ^３ −[(２Ｒ)−２−フェニルシクロプロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.5分.
APCI-MS m/z: 484.1 [MH⁺].

実施例１０８
Ｎ ^３ −(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.4分.
APCI-MS m/z: 484.1 [MH⁺].

実施例１０９
Ｎ ^３ −[２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)エチル]−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.2分.
APCI-MS m/z: 516.2 [MH⁺].

実施例１１０
５−{[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 3.1分.
APCI-MS m/z: 481.3 [MH⁺].

実施例１１１
Ｎ ^３ −[(１−エチルピロリジン−２−イル)メチル]−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 3.5分.
APCI-MS m/z: 479.2 [MH⁺].

実施例１１２
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−Ｎ ^３ −[３−(２−メチルピペリジン−１−イル)プロピル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 3.7分.
APCI-MS m/z: 507.2 [MH⁺].

実施例１１３
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−Ｎ ^３ −(１−ナフチルメチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.7分.
APCI-MS m/z: 508.1 [MH⁺].

実施例１１４
Ｎ ^３ −(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.1分.
APCI-MS m/z: 502.1 [MH⁺].

実施例１１５
Ｎ ^３ −(３,４−ジフルオロベンジル)−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.4分.
APCI-MS m/z: 494.2 [MH⁺].

実施例１１６
Ｎ ^３ −(２−クロロ−４−フルオロベンジル)−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.6分.
APCI-MS m/z: 510.1 [MH⁺].

実施例１１７
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ ^３ −(２−チエニルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.0分.
APCI-MS m/z: 464.2 [MH⁺].

実施例１１８
Ｎ ^３ −(３,４−ジクロロベンジル)−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.9分.
APCI-MS m/z: 526.1 [MH⁺].

実施例１１９
Ｎ ^３ −[２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 6.0分.
APCI-MS m/z: 540.1 [MH⁺].

実施例１２０
Ｎ ^３ −(２−シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチル)−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.7分.
APCI-MS m/z: 476.2 [MH⁺].

実施例１２１
Ｎ ^３ −[１−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.8分.
APCI-MS m/z: 506.2 [MH⁺].

実施例１２２
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ ^３ −[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 4.0分.
APCI-MS m/z: 493.3 [MH⁺].

実施例１２３
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ ^３ −(ピリジン−４−イルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 3.3分.
APCI-MS m/z: 459.2 [MH⁺].

実施例１２４
Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−５−[(４−フェニルピペラジン−１−イル)カルボニル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 4.1分.
APCI-MS m/z: 513.2 [MH⁺].

実施例１２５
Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−５−[(４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル)カルボニル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 3.2分.
APCI-MS m/z: 514.3 [MH⁺].

実施例１２６
Ｎ ^３ −(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル)−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.1分.
APCI-MS m/z: 500.2 [MH⁺].

実施例１２７
４−{[({５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸メチル
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.1分.
APCI-MS m/z: 516.2 [MH⁺].

実施例１２８
５−{[３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル}−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 3.1分.
APCI-MS m/z: 465.2 [MH⁺].

実施例１２９
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ ^３ −[２−(２−チエニル)エチル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.2分.
APCI-MS m/z: 478.1 [MH⁺].

実施例１３０
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ ^３ −(４−フェノキシベンジル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 6.0分.
APCI-MS m/z: 550.3 [MH⁺].

実施例１３１
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ ^３ −(３−チエニルメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.0分.
APCI-MS m/z: 464.2 [MH⁺].

実施例１３２
Ｎ ^３ −[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)エチル]−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 6.3分.
APCI-MS m/z: 528.2 [MH⁺].

実施例１３３
Ｎ ^３ −{２−[４−(アミノスルホニル)フェニル]エチル}−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 4.4分.
APCI-MS m/z: 551.2 [MH⁺].

実施例１３４
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ ^３ −[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル]−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.0分.
APCI-MS m/z: 524.2 [MH⁺].

実施例１３５
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ ^３ −フェノキシ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.1分.
APCI-MS m/z: 460.1 [MH⁺].

実施例１３６
Ｎ ^３ −(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル)−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.4分.
APCI-MS m/z: 516.2 [MH⁺].

実施例１３７
Ｎ ^３ −[(６−フルオロ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−８−イル)メチル]−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.2分.
APCI-MS m/z: 534.2 [MH⁺].

実施例１３８
Ｎ ^３ −(１−ベンゾチエン−３−イルメチル)−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.6分.
APCI-MS m/z: 514.1 [MH⁺].

実施例１３９
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ ^３ −[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 4.5分.
APCI-MS m/z: 480.2 [MH⁺].

実施例１４０
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−Ｎ ^３ −[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 4.0分.
APCI-MS m/z: 462.2 [MH⁺].

実施例１４１
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ ^３ −[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.1分.
APCI-MS m/z: 524.2 [MH⁺].

実施例１４２
Ｎ ^３ −[(５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル)メチル]−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 3.9分.
APCI-MS m/z: 506.2 [MH⁺].

実施例１４３
Ｎ ^３ −(３−アゼパン−１−イルプロピル)−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 3.7分.
APCI-MS m/z: 507.2 [MH⁺].

実施例１４４
Ｎ ^３ −(４−シアノベンジル)−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 5.0分.
APCI-MS m/z: 483.2 [MH⁺].

実施例１４５
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ ^３ −[３−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)プロピル]−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 3.8分.
APCI-MS m/z: 492.2 [MH⁺].

実施例１４６
Ｎ ^３ −{[(２Ｒ)−１−エチルピロリジン−２−イル]メチル}−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,６−トリメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキサミド
RT (C₁₈, UV 220nm): 3.4分.
APCI-MS m/z: 479.2 [MH⁺].

実施例１４７
５−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
トルエン(４ml)と水(０.０８ml)中の、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例１(ｄ), １２０.４mg, ０.２０mmol)、シクロプロピルボロン酸(４８.７mg, ０.５７mmol)、リン酸カリウム(１９５.３mg, ０.８５mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(１９.９mg, ０.０７mmol)、および酢酸パラジウム(８.５mg, ０.０３mmol)の混合物を、１００℃でアルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(３６mg, ３５％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 10.06 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.48 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.74 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.51 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.42 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.67 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.20 (3H, s); 1.76 (1H, dd, J 13.6 3.0 Hz); 0.99 (2H, m); 0.70 (2H, q, J 5.1 Hz).
APCI-MS m/z: 505.1 [MH⁺].

実施例１４８
６−メチル−５−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例４, ５５mg, ０.１１mmol)、エタン−１,２−ジオール(４８２mg, ８.７mmol)、トルエン−４−スルホン酸一水和物(２１mg, ０.１１mmol)、およびトルエン(５０ml)を、Dean and Stark 水分離器、還流管およびマグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ(１００ml)に入れた。反応混合物を４８時間還流した。冷却後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中性にし、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(３１.５mg, ５２％)。
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.99 (1H, t); 8.90 (1H, s); 7.87 (2H, d); 7.81 (1H, d); 7.74 (1H, t); 7.52 (2H, d); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d); 4.67 (2H, m); 4.07 (2H, m); 3.85 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.23 (3H, s); 1.67 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551.0 [MH⁺].

実施例１４９
５−(４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
実施例９５で得られた化合物(０.０２２ｇ, ０.０４mmol)を、乾燥ＤＣＭ(２ml)に溶解した。この溶液にＳＯＣｌ_２を１滴加え、混合物を１時間放置した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質の完全な消費が示された。蒸発させ、次に分取ＨＰＬＣで精製し、純粋なフラクションを凍結乾燥後、表題化合物０.００４ｇを白色の固体として得た(２０％)。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.74 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.78 (1H, s); 7.96 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.83 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.76 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.65-4.55 (2H, m); 4.38 (2H, t, J 9.2 Hz); 3.99 (2H, t, J 9.2 Hz); 3.17 (3H, s); 2.40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 534.1 [MH⁺].

実施例１５０
５−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ) ５−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(実施例９９(ｂ), ０.７７ｇ, １.６mmol)、トルエン(３５ml)、シクロプロピル−ボロン酸(０.２５７ｇ, ３mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(０.０７２ｇ, ０.３５mmol)、Ｐ(ｃ−Ｈｅｘ)_３(０.１６９ｇ, ０.６mmol)、Ｋ_３ＰＯ_４一水和物(１.６ｇ, ６.９mmol)、水(０.７ml)、およびマグネチックスターラーバーを、耐圧ガラス容器に入れた。該容器を密封し、終夜撹拌しながら加熱(１３０℃)した。ＬＣ−ＭＳにより中間体エチルエステルが完全に形成されたことが示された。混合物を放冷し、反応相をＥｔＯＡｃ(５０ml)および水(５０ml)で希釈し、当該相を放置して分離させた。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、さらにＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、蒸発させ、粗製の中間体を得た。この物質をＴＨＦ(１０ml)および水(５ml)に溶解した。この溶液に、ＮａＯＨ(１Ｍ, ３ml, ３mmol)を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残った水相を酸性にし、ＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。抽出物を、水で、そして塩水で洗浄し、最後にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、蒸発させ、必要なカルボン酸を得た(０.１９ｇ, ３３％)。
APCI-MS m/z: 338.1 [MH⁺].
保持時間２.３５分.

ｂ) ５−(メチルチオ)ピリジン−２−カルボニトリル
ＮＭＰ(６０ml)中の、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル(２.６３ｇ, １３.７mmol)、ナトリウムメタンチオレート(１.４４ｇ, ２０.５mmol)、炭酸カリウム(３.７９ｇ, ２７.４mmol)を、密封フラスコ中で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機相を、水で数回、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去し、表題化合物を黄色の固体として得た(２.０ｇ, ９９％)。
¹H NMR (CD₃OD): δ 8.54 (1H, d, J 2.3 Hz); 7.83 - 7.71 (2H, m); 2.60 (3H, s).

ｃ) ５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−カルボニトリル
５−(メチルチオ)ピリジン−２−カルボニトリル(２.０ｇ, １３.３mmol)を、ＤＣＭ(２０ml)に溶解し、−１５℃まで冷却し、３−クロロ過安息香酸(６.７５ｇ, ２７.４mmol)を、温度を−１５℃から−１０℃の間に保ちながら、少しずつ加えた。添加が完了した時に、冷却浴を除き、混合物を室温で２時間撹拌した。２ＭＫＯＨおよびＤＣＭを加えた。有機相を分離し、２ＭＫＯＨで２回、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た(２.１５ｇ, ８９％)。
¹H NMR (CD₃OD): δ 9.22 (1H, d, J 2.3 Hz); 8.54 (1H, dd, J 8.1, 2.3 Hz); 8.13 (1H, d, J 8.3 Hz); 3.27 (3H, s).

ｄ) {[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}アミン塩酸塩
５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−カルボニトリル(２.１５ｇ, １１.８mmol)を、メタノール(２３０ml)に溶解した。６ＭＨＣｌ(１ml)および１０％パラジウム／炭素(２３４mg)を加え、混合物を、１気圧の水素下で、終夜撹拌した。触媒をセライトで濾過することによって除去し、溶媒を蒸発させ、水を加え、溶液を凍結乾燥し、表題化合物を黄色の粉末として得た(２.３４ｇ, ８９％)。
¹H NMR (CD₃OD): δ 9.10 (1H, d, J 2.2 Hz); 8.36 (1H, dd, J 8.2, 2.4 Hz); 7.68 (1H, d, J 8.8 Hz); 4.29 (2H, s); 3.22 (3H, s).

ｅ) ５−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＮＭＰ中の、５−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}アミン塩酸塩、ＨＢＴＵ、およびＤＩＥＡを、終夜反応させた。ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (DMSO): δ 10.14 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.98 (1H, d, J 2.3 Hz); 8.26 (1H, dd, J 8.2, 2.4 Hz); 8.18 (1H, s); 7.94 - 7.79 (3H, m); 7.74 - 7.68 (1H, m); 7.55 (1H, d, J 8.4 Hz); 4.69 (2H, d, J 5.9 Hz); 3.29 (3H, s); 2.13 (3H, s); 1.90 - 1.78 (1H, m); 0.99 - 0.90 (2H, m); 0.64 - 0.56 (2H, m).
APCI-MS m/z: 506.1 [MH⁺].

スクリーニング
ヒトの好中球エラスターゼ消光ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイは、血清から精製されたヒトの好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)(Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841)を用いる。ＨＮＥは、−２０℃で、３０％グリセロールを加えた５０mM ＮａＯＡｃ、２００mM ＮａＣｌ(ｐＨ５.５)中に保存した。用いられるプロテアーゼ基質は、Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64)であった。基質は、−２０℃で、ＤＭＳＯ中に保存した。アッセイの追加は以下の通りであった：１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物およびコントロールを１μＬ、黒色９６ウェル平底プレート(Greiner 655076)に加え、次に０.０１％ Triton X-100 を含むアッセイ緩衝液中のＨＮＥを３０μＬ加えた。アッセイ緩衝液の構成は、１００mM Ｔｒｉｓ(ｐＨ７.５)および５００mM ＮａＣｌであった。酵素および化合物を、室温で１５分間インキュベートした。次にアッセイ緩衝液中の基質を３０μｌ加えた。室温で３０分インキュベートした後に、停止溶液(１４０mM 酢酸、２００mM モノクロロ酢酸ナトリウム、６０mM 酢酸ナトリウム, ｐＨ４.３)を６０μｌ添加することによってアッセイを停止した。蛍光を、Wallac 1420 Victor 2 instrumentで、設定：励起３８０nm, 放出４６０nmで測定した。ＩＣ_５０値を Xlfit curve fitting using model 205 を用いて決定した。

上記のスクリーニングで試験し、実施例の化合物は、３０μＭ未満のヒトの好中球エラスターゼ活性の阻害についてのＩＣ_５０値を得た。このことは、本発明の化合物が、有用な治療的性質を有すると期待されることを示している。試験結果を下記の表に示す。

Claims

式(Ｉ)：

[式中、
Ｙは、ＣＲ^３またはＮを表し；
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^２は、
i) ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＳＯ_２Ｒ^４７、Ｏ−Ｃ_２−６アルカノイル、ＣＯ_２Ｒ^４７、ＣＨＯもしくはＣ_２−６アルカノイル；または
ii) 所望によりＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＲ^５４Ｒ^５５、ＣＯＮＲ^５４Ｒ^５５、ＯＣＯＲ^４７もしくは１個以上のＦ原子によって置換されているＣ_１−６アルコキシ；または
iii) 所望によりＣ_１−６アルキルによってさらに置換されている、Ｃ_３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル；または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｍおよびＮＲ^６２から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりＣ_１−６アルキルによってさらに置換されているＣ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環；または
v) ＣＯＮＲ^４８Ｒ^４９、ＣＯＮＲ^５０ＮＲ^４８Ｒ^４９、Ｃ(＝ＮＯＲ^５２)Ｒ^５３、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＯＲ^５２もしくはＮＲ^４８Ｒ^４９；または
vi) Ｃ_２−６アルケニルもしくはＣ_２−６アルキニル {該アルケニル基もしくはアルキニル基は、所望によりＣ_１−６アルコキシ、またはフェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む) によってさらに置換されており；該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキルもしくはＣ_１−６アルコキシによってさらに置換されている}；または
vii) Ｃ_１−６アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)；または
viii) Ｃ_１−６アルキル{ハロゲン、ＯＨ、オキソ、アジド、ＮＲ^４８Ｒ^４９、Ｃ_１−６アルコキシ、およびＣ_１−６アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)から選択される１個以上の基によって置換されている}；または
ix) Ｃ_１−６アルキル{フェニルによって、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)によって置換されており；該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキルもしくはＣ_１−６アルコキシによってさらに置換されている}；
を表し；
Ｒ^４８およびＲ^４９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＨＯ、Ｃ_２−６アルカノイル、ＣＯ_２Ｒ^５０、Ｃ(Ｘ)ＮＲ^６３Ｒ^６４、またはＣ_１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＮ、またはフェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)によってさらに置換されており；該アルカノイルは、所望によりＣＮによってさらに置換されており；
ＸはＯまたはＳを表し；
またはＮＲ^４８Ｒ^４９は、一体となって、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^５６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む飽和もしくは部分的に不飽和の５員から７員のアザ環式環を表し；該アザ環式環は、所望によりＯＲ^５７およびＣ_１−４アルキルから選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；該アルキルはＯＲ^５７によって所望によりさらに置換されており；
Ｒ^３は、ＨまたはＦを表し；
Ｇ^１は、フェニル、または、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環を表し；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＯ_２、ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１−３アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)、またはＣ_１−３アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)を表し；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、ＨまたはＣ_１−３アルキルを表し；該アルキルは、所望により１個以上のＦ原子によってさらに置換されており；
ｎは、整数１、２または３を表し、そしてｎが２または３を表すとき、それぞれのＲ^５は独立して選択され；
Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨまたはＣ_１−６アルコキシによってさらに置換されているか；または
Ｒ^４およびＬは、結合して一体となり、その結果−ＮＲ^４Ｌは、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^１６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５員から７員のアザ環式環を表し；該環は、所望によりさらにＣ_１−６アルキルもしくはＮＲ^６０Ｒ^６１によって置換されており；該アルキルは、所望によりさらにＯＨによって置換されており；
Ｌは、結合、Ｏ、ＮＲ^２９またはＣ_１−６アルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^１６から選択される１個のヘテロ原子を含み、かつ該アルキルは、所望によりＯＨまたはＯＭｅによってさらに置換されており；
Ｇ^２は、
i) フェニルまたはフェノキシ、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ_３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか、または
Ｇ^２は二環式環系を表し、２つの環は、それぞれ
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ_３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^１７から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から独立して選択され；そして
２つの環は、互いに縮合しているか、または直接結合しているか、またはＯ、Ｓ(Ｏ)_ｑもしくはＣＨ_２から選択されるリンカー基によって隔てられているか、
該単環式もしくは二環式環系は、所望によりＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＯ_２、ＯＳＯ_２Ｒ^３８、ＣＯ_２Ｒ^２０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、ＮＲ^３１Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、Ｓ(Ｏ)_ｓＲ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、Ｃ_１−３アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)、およびＣ_１−３アルキル(ＳＯ_２Ｒ^３９によってもしくは１個以上のＦ原子によって置換されている) から独立して選択される１から３個の置換基によってさらに置換されているか、または
Ｌが結合を表さないとき、Ｇ^２はまたＨを表してもよく；
それぞれの場合で、ｍ、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、独立して、整数０、１または２を表し；
Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ホルミル、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)_ｔＲ^３２またはＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４を表し；該アルキルは、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２によってさらに置換されており；
Ｒ^２５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルを表し；該アルキルは、所望によりＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^３５Ｒ^３６、ＣＯ_２Ｒ^３７、ＯＣＯＲ^４０、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_４−７飽和複素環式環{Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^４３から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む}、およびフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む)から独立して選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；該芳香環は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＮＲ^４４Ｒ^４５、ＣＯ_２Ｒ^４６、Ｓ(Ｏ)_ｓＲ^６５およびＮＨＣＯＣＨ_３から独立して選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ^３２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、Ｒ^４７、Ｒ^５０、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５、Ｒ^５６、Ｒ^５７、Ｒ^６０、Ｒ^６１、Ｒ^６２、Ｒ^６３、Ｒ^６４およびＲ^６５は、独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
ＹがＣＲ^３を表す、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
Ｇ^１がフェニルを表す、請求項１もしくは２に記載の式(Ｉ)の化合物。
Ｒ^５が、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＮまたはＣＦ_３を表す、請求項１から３の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
医薬として使用するための、請求項１から４の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
所望により薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と混合した、請求項１から４の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤。
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置するもしくはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは状態に罹患しているかもしくは罹患しやすいヒトに、請求項１から４の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含む方法。
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置するもしくは予防する医薬の製造における、請求項１から４の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物の使用。
炎症性疾患もしくは状態を処置するもしくは予防する医薬の製造における、請求項１から４の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
請求項１から４の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物およびその光学異性体、ラセミ体、および互変異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造方法であって、
ａ) 式(II)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｌ、およびｎは式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＨａｌはハロゲン原子を表し、好ましくはブロモもしくはヨードである]の化合物を、Ｒ^２の求核性均等試薬(例えばＣｕ(I)ＣＮ、アルキルビニルエーテル、有機錫化合物、有機ボロン酸、末端アルキン、もしくはアルコール)、および一酸化炭素と反応させること；または
ｂ) 式(XV)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ｎ、Ｇ^１、およびＹは式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＬ^１は脱離基を表す]の化合物を、式(IX)：

[式中、Ｒ^４、Ｇ^２、およびＬは式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物またはその塩と反応させること；
そして望ましいならば、または必要であれば、
得られた式(Ｉ)の化合物またはその別の塩をその薬学的に許容される塩に変換すること；または
ある式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換すること；
そして望ましいならば、
得られた式(Ｉ)の化合物を光学異性体に変換すること；
を含む方法。