JPH0656785A - 複素環アミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉで表される新規な１−ピリジルアセトア
ミド化合物、又はその薬剤学的に許容される塩と製造方
法。該製造方法において用いられる中間体。 〔式中、Ｒ^０は（１−５Ｃ）アルキルであり；ＲはＨ，
ＣＦ_３ＣＯ、あるいはベンジルオキシカルボニル等で代
表されるアシル基であり；Ｒ^５，Ｒ^６は水素、低級アル
キル、ベンジル、２−フリル、２−チェニル、フェニ
ル、３−ピリジル等である〕 【効果】 ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻害剤
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアミド類に関し、特に薬
理学上、診断上、また病気の治療において有用である特
定の１−ピリジルアセトアミド化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明はアミド類に関し、特にヒト好中
球エラスターゼ（ＨＮＥ）としても知られているヒト白
血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻害剤であって、薬理学
上の、診断上の、および関連した研究のための道具とし
て、またＨＬＥが関与する哺乳動物の病気の治療におい
てかかる阻害が望まれる場合にいかなる場合においても
有用である特定の１−ピリジルアセトアミド化合物に関
する。例えば、ＨＬＥはアキュートレスピラトリーディ
ストレス シンドローム（ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａ
ｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（Ａ
ＲＤＳ）、リューマトイド アルスリティス（ｒｈｅｕ
ｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、アセロスクレロ
シス（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、プルモナリ
ーエンフィセナ（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｍｐｈｙｓｅ
ｍａ）等の炎症性疾患の発現に関与しており、これらの
中にはクロニック ブロンチティス（ｃｈｒｏｎｉｃ
ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）やシスティック フィブロシス
（ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）などの、増大した
異常な気道分泌によって特徴付けられる気道炎症病も含
まれる。また、ＨＬＥはニュートロフィル（ｎｅｕｔｒ
ｏｐｈｉｌ）の協同が含まれもしくは関与している或る
種類の血管の病気や関連した条件（およびその治療）、
例えば、アキュート ノンリンフォサイティックリュー
ケミア（ａｃｕｔｅ ｎｏｎ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ
ｌｅｕｋｅｍｉａ）に伴う出血、ならびに例えば心筋
虚血に伴うリバフュージョン インジュリー（ｒｅｐｅ
ｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ）、また冠状動脈の病
気、例えば狭心症や梗そくなどに伴う関連した条件、ト
ランシェントイスケミック アタック（ｔｒａｎｓｉｅ
ｎｔｉｓｃｈｏｅｍｉｃ ａｔｔａｃｋ）や脳卒中など
の能血管の虚血、インターミッテント クローディケー
ション（ｉｍｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｃｌａｕｄｉｃａ
ｔｉｏｎ）やクリティカル リム イスケミア（ｃｒｉ
ｔｉｃａｌ ｌｉｍｂ ｉｓｃｈａｅｍｉａ）などの周
辺のへいそくした血管の病気、ヴェノス ハイパーテン
ション（ｖｅｎｏｕｓ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）や
静脈りゅう、又、静脈のかいよう形成などの静脈の不
全、ならびに血管の再建手術や血栓崩壊、また、アギオ
プラティーなどに伴う損なわれたリパーフュージョン
（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）状態、などに関連してい
る。本発明は、これらの複素環アミド類の合成に有用な
中間体、その複素環アミド類を製造するプロセス、それ
らの複素環アミド類を含有する医薬組成物およびその使
用法も含む。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃ
ａｓ Ｉｎｃ．の取得した米国特許ＵＳＰ４，９１０，
１９０、１９９０年３月２０日付には、ＨＬＥ阻害剤で
あり一連のペプチドイルトリフルオロメタン誘導体が開
示されている。そこでは一連の置換２−（２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−〔３，３，３
−トリフルオロ−１−（低級アルキル）−２−オキソプ
ロピル〕アセトアミド誘導体が開示されてあり、これら
は予期せぬことはＨＬＥに対して阻害性を有して本発明
の基礎となったのである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、式Ｉ
（ローマ数字で示される他の化学式とともに実施例に続
いて記載してある）で表わされる化合物である本発明の
化合物が提供される。ここで、Ｒ^０は（１−５Ｃ）アル
キル；Ｒは水素、フルオミルもしくはトリフルオロアセ
チル；又はＲは式Ａ．Ｘ．ＣＯ−で表わされるアシル基
であってＡ．Ｘ−は一緒になってアミノ、ＲｂＲｃＮ．
Ｏ−、ＲａＯＣＯＮＨ、Ｒ^１ＳＯ^２ＮＨ−、ＲａＯＣＯ
−、ＲｂＲｃＮＣＯ−もしくはＲａＣＯ−であるか又は
Ｒは式Ａ．Ｘ．ＣＪ−で表わされるアシル基であってＪ
は酸素しくはイオウ；Ｘは直接結合、イミノ、オキシも
しくはチオ；かつＡは（１−６Ｃ）アルキル、（３−６
Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１
−３Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−３Ｃ）ア
ルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（１−
３Ｃ）アルキルであってアリールもしくはヘテロアリー
ル残基は１ないし３個のハロゲン、メチルもしくはトリ
フルオロメチルを有していてよく、更に基Ａはヒドロキ
シ、低級アルコキシ、低級アシロキシ、ＣＯＯＲａ、Ｃ
ＯＮＲｂＲｃ、ＣＯＯ（ＣＨ_２）_２ＮＲｅＲｆ、シア
ノ、ＳＯ_２Ｒ^１、ＣＯＮＲｄＳＯ_２Ｒ^１、ＮＲｅＲｆ、
ＮＲｇＣＯＲ^２、ＮＲｇＣＯＯＲ^２、ＮＲｎＣＯＮＲｉ
Ｒｊ、ＮＲｋＳＯ_２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲｅＲｍ、ＳＯ_２Ｎ
ＲｎＣＯＲ^４およびＰ（Ｏ）（ＯＲａ）_２より成る群か
ら選ばれた１もしくはそれ以上の置換基を有してもよ
い。ここで、Ｑは酸素もしくはイオウ；Ｒａ−Ｒｎはそ
れぞれ独立に水素、ベンジルもしくは低級アルキル；又
は、基ＮＲｂＲｃ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｉＲｊもしくはＮ
ＲｅＲｍはそれぞれ独立にノーピロリジニル、ピペリシ
ツ、モルフォリノもしくはノーピペラジニルであって４
一位に低級アルキル置換基を有していてもよいものより
成る群から選ばれたサイクリック・ラジカルであり；又
は独立して、基ＮＲｅＲｆは２−ピロリジノン−１−イ
ル、サクシンイミド、オキサゾリジン−２−オン−３−
イル、２−ベンズオキサゾリノン−３−イル、フタルイ
ミド及びシス−ヘキサヒドロフタルイミドより成る群よ
り選ばれたサイクリック・ラジカルであり；かつＲ^１−
Ｒ^４はそれぞれ独立にトリフルオロメチル、（１−６
Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アリール
もしくはヘテロアリールであって、アリールもしくはヘ
テロアリールは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルより成る群
より選ばれた１もしくはそれ以上の置換基を有していて
よく；又はＡはテトラヒドロピラン−４−イル、１−メ
チルピペド−４−イルもしくは５−メチル−１，３−ジ
オキサシクロヘックス−５−イルメチルであり；Ｒ^５と
Ｒ^６はそれぞれ独立に水素もしくは低級アルキルであ
り；又はＲ^５とＲ^６のうち一方は水素もしくはメチルで
あって他方はＢ．Ｙ−で表わされるラジカルであり、Ｂ
はアリールもしくはヘテロアリールであって、該アリー
ルもしくはヘテロアリールは、独立にＡについて定義さ
れた置換基の一もしくはそれ以上を、又はそのアリール
もしくはヘテロアリール残基を有していてよく；Ｙは直
接結合、メチレン、エチレンもしくはトランス−ビニレ
ンであり；かつ環状ケタール部としての場合や窒素がカ
ルボニル基を有している部分を除いて、いかなる脂肪族
炭素も２個以上の窒素や酸素に結合しておらず；又は酸
性もしくは塩基性の式Ｉの化合物の場合は、薬学上受容
できるその塩である。

【０００５】本明細書においては、特にことわらない限
り以下の定義を使用する：ハロゲンはフルオロ、クロ
ロ、ブロモもしくはヨードである。アルキル、アルコキ
シなどは直鎮状、枝分れ状のいずれも含む；ただし、
“プロピル”などの個々のラジカルをいうときは直鎖状
（“ノーマル”）ラジカルのみを含み、“イソプロピ
ル”などの枝分かれ状異性体は特定して言及する低級ア
ルキルおよび低級アルコキシとは１ないし約４個の炭素
原子を含有する。ラジカルを意味する。低級アシロキシ
とは、１ないし約５個の炭素原子を含有するラジカルを
いう。アリールとは、フェニルラジカルもしくはオルト
一融合した二環式カルボサイクリックラジカルであって
約９ないし１０環原子を有し、少くとも１つの環が芳香
環であるものをいう。ヘテロアリールは炭素および１な
いし４個の、酸素、イオウおよび窒素よりなる群から選
ばれたヘテロ原子より成る５もしくは６個のリング原子
を有する単環式芳香族環のリング炭素を通して付加され
たラジカルを含み、同様に、それから誘導される約８な
いし１０個のリング原子を有するオルト−融合した二環
式ヘテロサイクル、特にベンズ誘導体もしくはプロペニ
レン、トリメチレンもしくはテトラメチレンジラジカル
をそれに融合して導かれるもの、ならびにその安定なＮ
−オキシドが含まれる。

【０００６】式Ｉにおいて“＊”で示されるキラル中心
において炭素原子が非対称的に置換されていることによ
り、式Ｉの化合物が光学活性およびラセミ体として存在
することができ、また光学活性体およびラセミ体として
分離することができることが分る。式Ｉの化合物が付加
的なキラル要素を含有している場合には、式Ｉのそのよ
うな化合物はジアステレオマー混合物として、もしくは
単一のジアステレオマーとして存在することができ、ま
た分離することができる。本発明が式Ｉの化合物をジア
ステレオマー混合物としてのみならず個別的なジアステ
レオマーとして包含し、さらに本発明は式Ｉの化合物を
エナンチオマー混合物としてまた個別的なエナンチオマ
ーの形にあり２包含するということが理解されるべきで
ある。Ｒ^０がイソプロピルである場合には、式Ｉの化合
物はアラニル トリフルオロメタン誘導体として見るこ
とができる。一般に、Ｌ−アラニルコンフィグレーショ
ンに対応する、“＊”で示したキラル中心において
（Ｓ）−コンフィグレーションを有する式Ｉの化合物が
対応する（Ｒ）−異性体よりも有効性が高いものとして
好ましい。従って、例えば少くとも９５％、９８％もし
くは９９％の（Ｓ）−形のエナンチオマー過剰を含有す
ることによって特徴付けられる形における式Ｉの化合物
を使用することが好ましい。しかしながら、式Ｉにおい
て“＊”で示したキラル中心の容易なエピメリゼーショ
ンによる（Ｓ）−異性体および（Ｒ）−異性体間の変換
能のため、式Ｉにおいて“＊”で示した中心における
（Ｓ）−および（Ｒ）−異性体の混合物として式Ｉの化
合物を使用することが好ましい。

【０００７】当該技術分野の習熟者が理解するように、
式Ｉのトリフルオロメチルケトンは溶媒和物、とりわけ
水和物として存在することができる；そして、式Ｉの化
合物のそのような溶媒和物は本発明に包含される。

【０００８】式Ｉの化合物は多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ
ｉｓｍ）を示すことがある。該化合物は上記したケトン
溶媒和物に加えて溶媒和物を形成することができる。化
合物は一より多くの互変異性体として存在することがで
きる。従って、本発明はＨＬＥに対して阻害性を有する
いかなるラセミ体もしくは光学活性体、いかなる多形
体、いかなる互変異性体もしくは溶媒和物、又はそれら
の任意の混合物を包含するものとして理解されるべきで
ある。当該技術分野においては、光学活性体の調製方法
はよく知られており（例えば、セラミ体の分離や光学活
性出発物質からの合成など）、後述する標準試験によっ
てＨＬＥに対する阻害性を決定する方法も公知である。

【０００９】ラジカルＲ^０、Ｒ、Ｒ^５およびＲ^６は式Ｉ
において“＊”で示されるキラル中心の他に分子中に他
のキラル元素を含有せず、また導入もしないことが好ま
しい。

【００１０】以下に、例示のみの目的を以てラジカル、
置換基および範囲のための特別の値を列記する。しか
し、それらは他に定義された値や、ラジカルや置換基の
ための定義された範囲内におけ他の値を除外するもので
はない。

【００１１】Ｒ^０のための特別の値はエチルもしくはイ
ソプロピルである。

【００１２】（１−６Ｃ）アルキルの特別の値はメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、ノー
エチルプロピル、ヘキシルもしくは４−メチルペンチル
である。（３−６Ｃ）シクロアルキルの特別の値はシク
ロプロピル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル
である。（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−３Ｃ）ア
ルキル、アリール（１−３Ｃ）アルキルもしくはヘテロ
アリール（１−３Ｃ）アルキルの（１−３Ｃ）アルキル
部分のための特別の値は、メチレン、エチレンもしくは
トリメチレンである。アリールのための特別の値はフェ
ニル、インデコレもしくはナフチルである。ヘテロアリ
ールのための特別の値はフリル、イミダゾリル、テトラ
ゾリル、ピリジル（又はそのＮ−オキシド）、チエニ
ル、ピリミジニル（又はそのＮ−オキシド）、インドリ
ルもしくはキノリニル（又はそのＮ−オキシド）であ
る。低級アルキルのための特別の値はメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、もしく
はｔ−ブチルである。低級アシロキシのための特別の値
はアセトキシである。低級アルコキシのための特別の値
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシも
しくはｔ−ブトキシである。ハロゲンのための特別の値
はブロモ、クロロもしくはフルオロである。

【００１３】ＣＯＯＲａのための特別の値はカルボキ
シ、もしくはメトキシカルボニルである。ＣＯＮＲｂＲ
ｃのための特別の値はカルバモイルもしくはＮ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルである。ＣＯＮＲｄＳＯ_２Ｒ^１のた
めの特別の値はＮ−フェニルスルフォニルカルバモイル
である。ＡＸ−が一緒になった場合の特別の値はトリス
（ヒドロキシメチル）−メチルアミノ、トリス（アセト
キシメチル）メチルアミノもしくは２，２−ビス（ヒド
ロキシメチル）プロポキシである。

【００１４】Ｒ^０のためのより特別の値はイソプロピル
である。Ｊのためのより特別の値は酸素である。Ｘのた
めのより特別の値は直接結合、イミノもしくはオキシで
ある。Ａのためのより特別の値はメチル、エチル、フェ
ニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、チエニル、５
−テトラゾリル、チアゾリル、ピリジルメチル、テニ
ル、５−テトラゾリルメチル、２−（ピリジル）エチ
ル、２−（チエニル）エチルもしくは２−（チアゾリ
ル）エチルであって、フェニルもしくはヘテロアリール
基は１ないし２個のハロゲンもしくはメチル基を有して
いてもよく、さらに基Ａはヒドロキシ、メトキシ、ｔ−
ブトキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、カルボキ
シ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバ
モイル、ジメチルカルバモイル、２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシカルボニル、シアノ、メチルスルフォニ
ル、フェニルスルフォニル、Ｎ−メチルスルフォニルカ
ルバモイル、Ｎ−フェニルスルフォニルカルバモイル、
アミノ、ジメチルアミノ、オキサゾリジン−２−オン−
３−イル、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミ
ノ、ウレイド、メチルスルフォニル、スルフォモイル、
ジメチルフォスフォリルもしくはジエチルフォスフォリ
ルから選ばれた置換基を有していてもよい。

【００１５】Ｒのための特別の値は、例えば、水素、ト
リフルオロアセチル、ヒドロキシオキザリル、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、４−フルオロフェノキシカルボニル、４−ブロ
モフェノキシカルボニル、４−メトキシフェノキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベン
ジルオキシカルボニル、４−ピリジルメトキシカルボニ
ル、３−メチルピリド−４−イルメトキシカルボニル、
２，６−ジメチルピリド−４−イルメトキシカルボニ
ル、２−ピリジルメトキシカルボニル、６−メトキシピ
リド−２−イルメトキシカルボニル、２−ジメチルアミ
ノエトキシカルボニル、アセチル、カルバモイルメチル
アミノカルボニルもしくは４−（Ｎ−フェニルスルフォ
ニルカルバモイル）フェニルアセチルであり；Ｒのため
の更に特別の値は、例えば、水素、トリフルオロアセチ
ル、メトキシカルボニル、４−ブロモフェノキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニルもしくは４−フルオロ
ベンゾルオキシカルボニルである。

【００１６】式Ｉの化合物の特別の群は、Ｒ^０およびＲ
が上に定義した値の任意のものを有し、Ｒ^５がベンジル
であり、そのフェニル環は３−フルオロ、４−フルオ
ロ、４−トリフルオロメチル、４−メトキシカルボニ
ル、３−アセトキシ、３−ヒドロキシ、３−ピバロイル
オキシ、４−ヒドロキシ、４−ピバロイルオキシ、３−
トリフルオロアセチルアミノもしくは３−アミノ置換基
を有していてもよく、また、Ｒ^６が水素であるものであ
る。

【００１７】式Ｉの化合物の他の特別の群は、Ｒ^０およ
びＲが上に定義した値の任意のものを有し、Ｒ^５が水素
であり、そしてＲ^６が２−フリル、２−チエニル、３−
ピリジルもしくはフェニルであって該フェニルないし２
個のハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキ
シ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メトキシカルボニ
ルもしくはカルボキシ置換基を有していてもよいもので
ある；更に特定的にはＲ^６はフェニル、４−フルオロフ
ェニルもしくは２−チエニルである。

【００１８】式Ｉの特定の化合物は、添付した実施例に
記述されている。これらの中で特に興味のある化合物
は、薬学上受容できる塩も含めて、インビボ試験におけ
る活性に基き実施例３５、４９、１５７、１５９および
１７８に記述されているものを含む。

【００１９】式Ｉの酸性化合物の薬学上受容できる塩に
はアルカリ金属塩（特にリチウム、ナトリウム、および
カリウム）、アルカリ土金属塩（特にカルシウムおよび
マグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム
塩、ならびにトリエチルアミン、モルフォリン、ピペリ
ジンおよびトリエタノールアミンなどの適当な有機塩基
から作られる塩が含まれる。式Ｉの塩基性化合物の薬学
上受容できる塩には、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸
等の強酸を用いて作られるもののような酸付加塩が含ま
れる。これらの酸は薬学上受容できるアニオンを提供す
るのである。

【００２０】式Ｉの化合物は、構造的に類似のヘテロサ
イクリックおよびペプチジックな化合物の製法として化
学分野において知られているプロセスを含むプロセスに
よって作ることができる。そのようなプロセスや上に定
義した式Ｉの化合物を製造するための中間体は本発明の
他の側面として提供され、以下の手順によって示され
る。ここに、ラジカルの意義は上に定義した通りであ
る。

【００２１】（Ａ）式２の対応するアルコールの酸化。
好適な方法は、例えば実施例に記述するように、約室温
にてトルエン等の不活性溶媒中ジクロロ酢酸を触媒とし
て過剰のジメチルスルフォキシドと水溶性カルボジミド
を使用する方法である。有用な他の方法としては、アル
カリ性過マンガン酸カリウム水溶液を使用する方法；オ
キザリルクロライド、ジメチルスルフォキシドおよび第
三級アミンを使用する方法；無水酢酸及びジメチルスル
フォキシドを使用する方法；塩化メチレン中のクロミウ
ム トリオキサイド ピリジン錯体を使用する方法；お
よび、例えば１，１，１−トリアセトキシ−２，１−ベ
ンズオキシドール−３（３Ｈ）−オン等のパーアイオジ
ナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）のような超原子価ヨウ
素試薬をジクロロメタン中トリフルオロ酢酸とともに使
用する方法、などがある。

【００２２】（Ｂ）アリールもしくはヘテロアリール基
上にヒドロキシ置換基を有する式Ｉの化合物の場合、ア
リールもしくはヘテロアリール基上に低級アルコキシも
しくは低級アシロキシ置換基を有する式Ｉの対応する化
合物のアルキルエーテルもしくはアシロキシエステルを
解裂する。好適な方法としては、アルキルエーテルの場
合、例えばそれぞれ実施例２０および１３に記述するよ
うに、ボロントリブロマイドを用いてメトキシ基を解裂
する方法、トリフルオロ酢酸を用いてｔ−ブトキシ基を
解裂させる方法があり；また、アシロキシ基の酢性もし
くはアルカリ性加水分解がある。

【００２３】（Ｃ）Ｒが水素ではない式Ｉの化合物の場
合、Ｒが水素である式Ｉの対応するアミンをアシル化す
る。好適な方法としては式９のアミンのアシル化のため
の以下に詳述する方法があり、例えば、Ｊが酸素である
場合、酸ハライドのような活性化カルボン酸誘導体を使
用する方法、カルボン酸とカップリング剤を使用する方
法、メガイミノである化合物に対してイソシアナートを
使用する方法、さらに例えばカルボニルジイミダゾー
ル、ホスゲン、ジホスゲン（トリクロロメチルクロロフ
ォルメート）もしくはトリホスゲン（ビス（トリクロロ
メチル）カーボネート）等の不活性化炭酸誘導体を式
Ａ．ＯＨのアルコール、式Ａ．ＳＨのチオールもしくは
式Ａ．ＮＨ_２のアミンおよびトリエチルアミンなどの塩
基とともに使用する方法があり、又はＪがイオウである
場合にはチオイルクロライドやジチオイック酸の低級ア
ルキルエステルなどの活性化チオカルボン酸誘導体を使
用する方法、チオイック酸とカップリング剤を使用する
方法、Ｘがイミノである化合物に対してイソチオシアネ
ートを使用する方法、さらにはジメチル トリチオカー
ボネートなどの不活性化チオ炭酸誘導体を式Ａ．ＯＨの
アルコール、式Ａ．ＳＨのチオールもしくは式Ａ．ＮＨ
_２のアミンとともに使用する方法がある。

【００２４】（Ｄ）Ｒａが水素（カルボキシ基）である
式ＣＯＯＲａの基を有する式Ｉの化合物の場合、好適に
除去された酸保護基を用いて作られた対応するエステ
ル、例えばＲａが水素でない式Ｉの対応する化合物のエ
ステル基を分解する。この分解は、例えば水酸化リチウ
ムもしくは水酸化ナトリウムを用いた塩基性加水分解、
又はベンジルエステルのハイドロゲノリシス（ｈｙｄｒ
ｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）などの有機化学でよく知られた
各種手法のうちは任意のものによって行うことができ
る。

【００２５】（Ｅ）アミノＮ−Ｈ残基を含有する式Ｉの
化合物の場合、通常の窒素保護基を有する対応する化合
物の窒素保護基を通常の方法によって除去する。例え
ば、ハイドロゲノリシスによるベンジルオキシカルボニ
ル基の除去、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中の、例
えばトリフルオロメタンスルホン酸のような強酸を用い
た処理によるベンジルオキシカルボニルもしくはｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基の除去、又はトリフルオロア
セチル基の塩基性加水分解などがある。

【００２６】（Ｆ）式ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、Ｃ
ＯＯ（ＣＨ_２）_２ＮＲｅＲｆもしくはＣＯＮＲｄＳＯ_２
Ｒ^１の残基を有する式Ｉの化合物の場合、式ＨＯＲａ、
ＨＮＲｂＲｃ、ＨＯ（ＣＨ_２）_２ＮＲｅＲｆもしくはＨ
ＮＲｄＳＯ_２Ｒ^１の対応する化合物を、Ｒａが水素であ
る式ＣＯＯＲａの残基を有する式Ｉの対応する酸もしく
はその活性化誘導体を用いてアシル化する。

【００２７】（Ｇ）式ＮＲｇＣＯＲ^２、ＮＲｇＣＯＯＲ
^２、ＮＲｈＣＱＮＲｉＲｊもしくはＮＲｋＳＯ_２Ｒ^３の
基もしくは低級アシルオキシ基を有する式Ｉの化合物の
場合、ヒドロキシ基もしくはＮＨＲｇ、ＮＨＲｈもしく
はＮＨＲｋの式のアミノ基（すなわち式ＮＲｅＲｆのア
ミノ基はＲｅが水素でありＲｆがＲｇ、ＲｈもしくはＲ
ｋであるものである）を有する式Ｉの対応する化合物を
式ＨＯＣＯＲ^２、ＨＯＣＯＯＲ^２、ＨＯＣＱＮＲｉＲｊ
（イソシアナートもしくはイソチオシアナートを含む）
もしくはＨＯＳＯ_２Ｒ^３の対応する酸の活性化誘導体を
用いてそれぞれ常法によりアシル化もしくはスルホン化
する。

【００２８】（Ｈ）ヘテロアリールＮ−オキサイド基を
有する式Ｉの化合物の場合、ヘテロアリール基を有する
式Ｉの対応する化合物を、例えばアセトン中のジオキシ
ランなどの通常の酸化剤を用いて酸化する。

【００２９】（Ｉ）第一級アミノ基を有する式Ｉの化合
物の場合、ニトロ基を有する対応する化合物を通常の還
元方法、例えばバラジウム触媒上での水素化、もしくは
塩化スズ（２）を用いた還元などによって還元する。

【００３０】その後、上述したどの工程についても、式
Ｉの酸性もしくは塩基性の化合物の薬学的に受容できる
塩が求められる場合には、式Ｉのそのような化合物の酸
性もしくは塩基性の形のものを生理学的に受容できるカ
ウンターイオンを与える塩基もしくは酸と反応させるこ
とにより、又は他の任意の通常の工程によって得ること
ができる。

【００３１】商業的に入手できない場合は、上述の工程
のための必要な出発物質は、ヘテロサイクリックカミス
トリーおよびペプチドケミストリーにおける標準的な技
術、公知の構造的に類似した化合物の合成に類似の技
術、および上記した工程もしくは実施例に記述した工程
に類似の技術から選ばれた工程によって作ることができ
る。統一および明瞭のために、ここでは化合物を２−ヒ
ドロキシピリドン異性体ではなくむしろ２−ピリドンと
して代表させる。

【００３２】当該技術分野の習熟者には明らかなよう
に、出発物質の調製のためには各種の手順が可能であ
る。可能なルートの一つによれば、式３の、鍵となる中
間体ピリド−２−オン−３カルボン酸はスキーム１（実
施例に続けて他のスキームとともに記述した）に示し、
かつ実施例に記述したように調製することができる。こ
れらのスキームにおいて、ＣＢ２はベンジルオキシカル
ボニル基を意味する。

【００３３】一般的に形式的には、式Ｒ^５・ＣＨ_２・Ｃ
Ｏ・Ｒ^６のケトンをフォルミル化し、ついでシアノアセ
トアミドを用いて環化し式４のピリド−２−オン−３−
カルボニトリルを得ることができる。式４のニトリルお
よび関連するピリドンの製法は実施例１、パートａ（環
化方法Ａ）、実施例２、パートａ（環化方法Ｂ）および
実施例３、パートａ（環化方法Ｃ）に記述する。環化反
応から−より多くの生成物が生成する場合、生成物の選
択性は選択する環化（およびフォルミル化）方法によっ
て制御する。例えば、フェニルアセトンを環化方法Ａに
よって環化すると、６−メチル−５−フェニルピリド−
２−オン−３−カルボニトリルが生成する（実施例６
０、パートａ）；しかし、フォニルアセトンを環化方法
Ｃで環化すると６−ベンジルピリド−２−オン−３−カ
ルボニトリルが生成する（実施例１１、パートａ）。式
４の化合物のシアノ基を例えば酢酸中で４８％臭化水素
酸で加熱することにより（加水分解法Ａ、実施例１、パ
ートｂ）、もしくは加圧容器中水酸化ナトリウム溶液を
用いて（加水分解法Ｂ、実施例１、パートｂ）加水分解
すると、式３の対応するカルボキシ誘導体が生成する。
Ｒ^６がＢ．Ｙ−であり、Ｙがエチレンもしくはトランス
−ビニレンである化合物の場合には、例えば実施例３お
よび１２に記述するように代替ルートによって式３の酸
へすすめることが好ましい。このようにして、式Ｒ^５．
ＣＨ_２．ＣＯ．ＣＨ_３のケトンを環化することにより、
式４ａの６−メチルピリドン誘導体が生成する。ビス−
メタレーションし、次いで例えば式Ｂ．ＣＨ_２Ｂｒの試
薬を用いてアルキル化することにより、例えば実施例３
に記述するように、Ｙがエチレンである式４の対応する
ニトリルが生成する。あるいは、実施例１２に記述する
ように、式４ａの６−メチルピリドンをビス−メタレー
ションし、次いで式Ｂ．ＣＨＯのアルデヒドと縮合させ
ることにより、酸加水分解および脱水によってＹがトラ
ンス−ビニレンである式３の対応するピリド−２−オン
−３−カルボン酸に変換することができる式４ｂのピリ
ド−２−オン−３−カルボニトリルが得られる。

【００３４】式ＩＩＩの酸は、実施例Ｉ、パートＣに記
述するように、例えば不活性溶媒中ジフェニルフォスフ
ォリル アジドを用いて行うような通常の方法によって
式Ｉの対応するイソシアナートに変換することができ
る。好適には該イソシアナートは分離せず、スキーム１
に示すように式ＶＩＩのベンジルウレタンに変換する。
当該技術分野における習熟者には明らかなように、一般
的に、式ＶＩのイソシアナートをメガオキシもしくはイ
ミノである式Ａ．Ｘ．Ｈの選択されたアノロールもしく
はアミンで処理するとメガオキシもしくはイミノである
式ＶＩＩａの対応する化合物が得られ、式ＶＩＩａの生
成物は以下に概略を説明するルートの一を用いて式ＩＩ
のアルコールへと進めることができる。（式ＶＩのイソ
シアナートはピリドン２−位における酸素に対して分子
内環化を行うことができ、それによって対応する環状カ
ルバメートが形成される。該カルバメートは同様に式Ｖ
ＩＩもしくはＶＩＩａの対応する化合物を与える。）

【００５３】式ＶＩＩ（もしくはＶＩＩａ）の置換アミ
ノピリドンの式ＩＩの対応する中間体アルコールへの変
換スキーム２にその概略を説明するように行うことがで
きる。例えば実施例１、パートｄに記述するようにＶＩ
Ｉの化合物をヨードアセトアミド誘導体を用いてアセチ
ル化すると、Ｒ^０がイソプロピルである化合物の場合、
式ＶＩＩＩの１−置換ピリドンが得られる。ここで、Ｒ
ｐはアルコール保護基であり、好適にはｔ−ブチルジメ
チルシリルである。（０−アルキル化によって生成する
対応する２−アルコキシピリジンも得られる。Ｒ^６が回
転障害を受ける場合、例えば実施例９におけるようにＲ
^５がメチルでＲ^６がフェニルであるような場合、もしく
は実施例２１におけるようにＲ^５が水素でＲ^６が２−ク
ロロフェニルであるような場合、Ｎ−アルキル化生成物
の０−アルキル化生成物に対する比が増大する。）Ｒが
ベンジルオキシカルボニルである式ＩＩのアルコールが
求められる場合には、例えば実施例１、パートｅに記述
する脱シリル化反応などにより保護基Ｒｐを除去するこ
とによって式ＶＩＩＩの化合物から直接に得ることがで
きる。異ったＲの値を持つ式ＩＩのアルコールを所望す
る場合には、式ＶＩＩＩの化合物のベンジルオキシカル
ボニル基を例えば実施例１４、パートａに記述するハイ
ドロゲノリシスなどの常法により除去し、式ＩＸの対応
する３−アミノピリドンを得ることができる。次に式Ｉ
Ｘの３−アミノピリドンを常法によりアシル化して式Ｘ
の対応するピリドンが得られる。通常のアシル化法とし
ては、アシルハライドを使用する方法（例えば、実施例
１４、パートｂ、アシル化方法Ａに記述する方法）、カ
ルボン酸とカップリング剤を使用する方法（例えば、実
施例１５、パートａ、アシル化方法Ｂに記述する方
法）、Ｘがイミノである化合物の場合イソシアナートを
使用する方法（例えば、実施例１６、パートａ、アシル
化方法Ｃに記述する方法）、さらにはトリホスゲン（ビ
ス（トリクロロメチル）カーボネート）を式Ａ．ＯＨの
アルコールもしくは式Ａ．ＮＨ_２のアミンおよびトリエ
チルアミンなどの塩基とともに使用する方法例えば、実
施例２２、パートｅ、アシル化方法Ｄに記述した方法）
などがある。最後に、式Ｘの化合物のアルコール保護基
Ｒｐを除去して式ＩＩの対応するアルコールが得られ
る。実施例１、パートｅに記述する脱保護基方法の代わ
りに実施例１９、パートｂに記述する代替緩衝脱保護を
用いることが好ましい。

【００３６】アルコール脱保護工程が不要な異ったルー
トもスキームＩＩに示す。このようにして式ＶＩＩ（も
しくはＶＩＩａ）のピリドンを例えばエチルもしくはｔ
−ブチルヨードアセテートを用いてアルキル化し式ＸＩ
の対応するエステルを得ることができる。ここで、Ｒｑ
は例えばエチルもしくはｔ−ブチルなどの好適な除去可
能な酸保護基である。式ＸＩのエステルの酸保護基を常
法、例えば実施例３、パートｆに記述するような塩基触
媒加水分解もしくは酸触媒除去によって除去することに
より、式ＸＩＩの対応する酸が得られる。式ＸＩＩの酸
を例えば実施例３、パートｇに記述するように３−アミ
ノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペン
タノールとカップリングさせることにより式２の対応す
るアルコールが得られる。

【００３７】式Ｒ^５・ＣＨ_２・ＣＯ・Ｒ^６のケトンから
出発し新規なピリドン合成を含む式ＸＩＩの中間体酸の
製造のための代替ルート−好ましいルート−をアセトフ
ェノンを３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オ
キソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル
酢酸に変換する場合について実施例４９、パートｄ．−
ｉ．に記述した。式２の対応するアルコールを生成する
ためのカップリング、２−１３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒ
ドロ−１−ピリジル１−Ｎ−（３，３，３−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−プロピル）ア
セトアミドも実施例４９、ｊ．に記述する。

【００３８】置換基Ｒ^５を中間体に導入するためのクロ
スカップリング反応を含む合成ルートをスキームＩＩＩ
に概略する。Ｒ^５が値Ｂ．Ｙ−を有しＹがメチレン、エ
チレンもしくはトランス−ビニレンである場合これらの
ルートは好適である。このようにして、Ｒ^５が水素であ
る式ＶＩＩのピリドンは例えば４−ヨードスクシンイミ
ドなどのヨウ素化試薬を用いて処理することにより式Ｘ
ＸＩの対応する５−ヨードピリドンに変換することがで
きる。例えば式Ｂ．ＣＨ_２．Ｂｒの臭化物などの適当な
ハロゲン化物はテトラヒドロフラン中ジンクダストで処
理することにより、例えばＢ．ＣＨ_２．Ｚｎ．Ｂｒなど
の対応する有機亜鉛試薬に変換することができ、ジクロ
ロ〔１，１′−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロ
セン〕パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒を用い
て式ＸＸＩのヨウ化物とクロスカップリングさせること
によりＲ^５がＢ．Ｙ−でありＹがメチレンである式ＶＩ
Ｉの対応する化合物が得られる。Ｙがトランス−ビニレ
ンである式Ｂ．Ｙ．Ｂｒの臭化物を用いた同様なクロス
カップリングは、式ＸＸＩのヨウ化物をＲ^５がＢ．Ｙ−
でありＹがトランス−ビニレンである式ＶＩＩの対応す
る化合物に変換するために有用である。合成の際、好適
な点において、Ｒ^５がＢ．Ｙ−でありＹがトランス−ビ
ニレンである化合物を水素化しＲ^５がＢ．Ｙ−でありＹ
がエチレンである対応する化合物を得ることができる。

【００３９】あるいは、式ＸＸＩのヨウ化物をアルキル
化して式ＸＸＩＩもしくはＸＸＩＩＩの対応するヨウ化
物を生成させ、それを更に上述したようにしてクロスカ
ップリングさせ式ＶＩＩＩもしくはＸＩの対応する化合
物を得ることができる。

【００４０】３−ニトロピリドンが３−アミノピリドン
の前駆体として使われる代替合成ルートをスキームＩＶ
に概略する。これらの合成ルートはＲ^５とＲ^６が水素で
ある場合のように３−ニトロ誘導体が容易に入手できる
場合には特に有用である。あるいは、式Ｒ^５．ＣＨ_２．
ＣＯ．Ｒ^６のケトンから出発して３−メトキシカルボニ
ルアセトフェノンから出発する実施例１８５、パートａ
およびｂに記述するように対応する３−ニトロピリドン
を調製することができる。ニトロ基を直接還元し、次い
で得られたアミンをアシル化することによって式ＶＩＩ
ｂのピリドンが得られる。それは式ＶＩＩの化合物につ
いてスキームＩＩに概略したのと同様のルートを用いて
式ＩＩの対応する中間体に変換することができる。工程
順を変えてまず３−ニトロピリドンをアルキル化し、式
ＸＸＩＶのエステルを得てもよい。式ＸＸＩＶのエステ
ルは式ＸＸＶの対応する酸に変換してもよい。式ＸＸＶ
の酸は出発物質３−ニトロピリドンをアリル化し次いで
過マンガン酸カリウムを用いて１−アリル基を酸化的に
開裂することによって得てもよい。適当なアミノアルコ
ールとカップリングさせることにより、式ＸＸＶの酸を
式ＸＸＶＩのニトロアルコールに変換することができ
る。式ＸＸＶＩのニトロアルコールを還元することによ
り式ＸＸＶＩＩの対応する３−アミノピリドンが得られ
るか式ＸＸＶＩＩの３−アミノピリドンをアシル化する
ことにより式ＩＩの対応する中間体アルコールが得られ
る。さらに、式ＸＸＶＩのニトロアクセスを酸化して式
ＸＸＶＩＩＩの対応するニトロケトンとすることもでき
る。式ＸＸＶＩＩＩのニトロケトンのニトロ基を還元し
て式Ｖの中間体アミンを得ることもできる。式ＸＸＩＶ
のニトロ化合物から出発する類似のルートは、最初にニ
トロ基を還元して式ＸＸＩＸの対応するアミノ化合物を
得る工程を含む。式ＸＸＩＸの化合物をアシル化するこ
とにより式ＸＩｂの化合物が得られ、該化合物は式ＸＩ
の化合物についてスキームＩＩに記述するのと同様な方
法によって式２の対応する化合物に更に変換される。す
なわち、式ＸＩＩｂの対応する酸に変換され、続いて必
要なアミノアルコールとカップリングする。

【００４１】上述の合成ルートのために、必要なトリフ
ルオロメチルアミノアルコールは公知ルートで調製する
ことができる。例えば、３−アミノ−１，１，１−トリ
フルオロ−４−メチル−２−ペンタノール（塩酸塩とし
て）は実施例４（単一のジアステレオマーとして）もし
くは実施例６（単一のジアステレオマーの単一のエナン
チオマーとして）における米国特許ＵＳ４，９１０，１
９０に記載されている方法により好適に得ることができ
る。式Ｉの化合物のキラル合成を所望する場合には、本
質的にエナンチオマー的に純水な形の単一のエナンチオ
マーを使用し、式Ｉにおいて“＊”で示した中心におい
てエピメリゼーションが起こらないような方法と条件を
用いることにより、そのような合成を行うことができ
る。

【００４２】上述の工程において、全工程中もしくは部
分的に保護基を使用することが所望される場合もあり得
る；そのような場合、最終生成物もしくは求める出発物
質が生成する時に保護基を除去すればよい。当該技術分
野における習熟者にとっては明らかなように、カップリ
ング方法、ラセミ化方法、脱保護方法などにつき適当な
考慮が払われるならば、出発物質や本発明の生成物を作
るための工程の順序は変更しても差支えない。

【００４３】本発明の化合物やその薬学的に受容できる
塩（以下、“化合物”と集合的に呼ぶ）の効用を、以下
に記述するものを含めて標準試薬および臨床研究によっ
て示す。

【００４４】阻害性の測定：ヒト白血球エラスターゼ
（ＨＬＥ）の阻害剤として化合物が低分子量ププチド基
質メトキシ−スクシニル−アラニル−アラニル−プロピ
ル−バリン−ｐ−ニトロアニリドに作用する効能を米国
特許ＵＳＰ４，９１０，１９０の記述に従って測定す
る。阻害剤の効能は、該阻害剤とＨＬＥの相互作用によ
って形成された錯体の解離定数Ｋｉの動力学的決定を得
ることによって評価する。化合物が“遅い結合”のＨＬ
Ｅ阻害剤であることが判明した場合、米国特許ＵＳＰ
４，９１０，１９０の記述に従ってＨＬＥ阻害のための
Ｋｉ値を精度よく決定するために特殊な解析方法を用い
る。Ｒ^５とＲ^６の双方が水素である本発明の化合物のい
くつかはマイクロモル範囲のＫｉを示したが、一般に、
試験した本発明の化合物のＫｉ値は概して１０^−７Ｍオ
ーダーもしくはそれよりもはるかに小さい値だった。例
えば、実施例１６７に記述した本発明の化合物の場合、
３９ｎＭというＫｉが測定された。

【００４５】急性肺損傷モデル：気腫の動物モデルは、
除々に進行する肺の破壊的病変を引きおこすためのエラ
ストリティック・プロテアーゼの気道内（ｉ．ｔ．）投
与を含む。これらの病変は、通常最初の障害から数週間
ないし数月後に評価される。しかし、これらのプロテア
ーゼは最初の数時間で明らかになる病変をも引き起こ
す。初期の病変はまず出血性であり、最初の２４時間の
終わりまでには炎症性の病変に進行し、障害発生後最初
の週で消散する。この初期の病変を利用するために以下
のモデルを用いた。

【００４６】まず、ハムスターにブレビタール（Ｂｒｅ
ｖｉｔａｌ）で軽く麻睡をかける。次に、リン酸バッフ
ァー生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４を単独でもしくは
ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）を含有させて直接気
道内に投与する。２４時間後にそれらの動物をと殺し、
肺を取り出して付着した組織から注意深く切り取る。湿
肺重量を測定した後、該肺をＰＢＳで洗浄し、回収され
た洗浄可能な赤色セルおよび白色セルの全量を測定す
る。湿肺重量、洗浄可能赤色セルの全量、洗浄可能白色
セルの全量の値は、ＨＬＥの投与に従って投与量に依存
して増加する。有効なエラスターゼ阻害剤である化合物
は、酵素によって誘起される病変の重大さを防止あるい
は抑制することができ、ＨＬＥのみの投与の場合と比較
して湿肺重量で低下し、赤色、白色いずれについても洗
浄可能なセルの全量が減少する。化合物は、それらを溶
液としてもしくはＰＢＳ中のサスペンションとしてＨＬ
Ｅ投与（４００μｇ）と同時にもしくはそれに先行する
各種の時に気道内投与することにより、又はＨＬＥ投与
（１００μｇ）に先行する各種の時に溶液として静脈内
にもしくは経口投与することにより評価することがで
き、ＨＬＥ病変の防止における効能を決定することがで
きる。化合物の溶液は１０％ポリエチレングリコール４
００／ＰＢＳもしくは１０％ポリエチレングリコール４
００／水を用いて好適に調製することができる。酸性も
しくは塩基性である化合物の場合、塩基（例えば水酸化
ナトリウム溶液）もしくは酸（例えば塩酸）を表示され
たように添加し溶液を達成することができる。本発明の
化合物は、ＨＬＥ単独の場合と比較して湿肺重量、全洗
浄可能セル量において統計的に有意な減少をもたらし
た。

【００４７】急性出血アッセイ：このアッセイはヒト好
中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の気道内投与に続いておこ
る肺内の出血量のみを観察するものである。出血量は肺
洗浄液中に回収された赤血球をつぶし、ハムスターの全
血の希釈物と比較することにより定量する。スクリーニ
ングのプロトコールはフレッチャーらのＡｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｒｅｖｉｅｗｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｅ
ｓｅａｓｅ（１９９０），１４１，６７２−６７７に記
載されているのと同様のもので、以下に示すようなもの
である。インビトロでＨＮＥ阻害剤であることが裏付け
られた化合物を、急性肺損傷モデルにおいて記述したも
のと同様にして投与のために調剤する。それらの化合物
は、次に、リン酸バッファー生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ
７．４の３００μｌ中５０μｇ／動物のＨＮＥを気道内
投与するのに先行する３０分もしくは９０分などの固定
した時に経口にてオスのシリアンハムスターに投与す
る。酵素を投与して４時間後にペントバルビタール ナ
トリウムを過剰投与することによって動物をと殺し、胸
部を開いて肺と気道を取り出す。試験された肺を気道カ
ニューレを通して２ｍｌの通常の生理食塩水で３度洗浄
する。回収された洗浄液晶を貯め、体積（約５ｍｌ）を
記録してアッセイするまで４℃で保存する。各サンプル
中の血液量を計算するために、溶解した洗浄液とハムス
ター全血サンプルを超音波処理して赤血球を破壊し、９
６ウエル（ｗｅｌｌ）のマイクロタイタープレートの夫
々のウェル中に適当に希釈する。破壊した洗浄液と血液
サンプルの光学密度（ＯＤ）を４０５ｎｍにて測定す
る。（μｌ血液当量）／（ｍｌ洗浄液）を、テストサン
プルのＯＤをハムスター全血から求められた標準曲線の
ＯＤと比較することにより決定する。各サンプルにつ
き、回収した血液の全μｌ当量を、回収した洗浄液晶の
容量に、（μｌ血液当量）／（ｍｌ洗浄液）をかけるこ
とにより決定する。試験化合物をＨＮＥ投与に先立って
特定量、特定の時に投えた場合は、結果をＰＢＳ処理し
たコントロールに関して％出血阻止として報告する。例
えば、実施例１６７として記述されている本発明の化合
物は、ＨＬＥ投与３０分前に５ｍｇ／ｋｇで投与すると
統計的に有意な出血阻止を提供する。

【００４８】本発明の化合物を上記したインビボ試験に
おいて投与したところ、明確な毒性は一度も認められな
かった。

【００４９】急性肺損傷モデルもしくは急性出血アッセ
イにおける化合物の活性の意味するところは気腫に限定
されず、むしろこの試験は一般的なＨＬＥのインビボ阻
害の証拠を提供するものであることが理解されるであろ
う。

【００５０】試験した本発明の化合物は、阻害性測定、
急性肺損傷モデルおよび急性出血アッセイのもとに上述
した試験の少くとも一つにおいて活性を示した。阻害性
測定においてＫｉ値として測定された化合物の活性と、
急性肺損傷モデル試験において全洗浄可能セル量や湿肺
重量がＨＬＥ単独投与の場合に比べて減少したこと、も
しくは急性出血アッセイにおける出血抑制との間には必
ずしも直接の相関関係がなかったことが銘記されるべき
である。

【００５１】本発明の他の一つの側面によれば、医薬的
に有効な量の化合物と医薬的に受容可能な希釈剤もしく
はキャリアーを含有してなる医薬組成物が提供される。
上記したように、本発明の別の側面は、ＨＬＥが関与す
る哺乳動物、特に人間の病気や条件の処置における本発
明の化合物の使用方法である。

【００５２】本発明の化合物は、ＨＬＥが関与する病気
の処置のために、例えば米国特許ＵＳＰ４，９１０，１
９０に一般的に開示されているような通常の医薬組成物
の形で、温血動物、特に人間に投与することができる。
投与の好ましい態様は粉末化もしくは液状アエロゾール
によるものである。粉末化したアエロゾールにおいて
は、本発明の化合物はＦｉｓｏｎｓ Ｃｏｒｐ．（ベッ
ドフォード、マサチューセッツ）より得られるターボ吸
入器“Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ”（商標名）を使用してクロ
モリン ナトリウムの場合と同様に投与することができ
る。投与レートはカプセルあたり０．１ないし５０ｍｇ
であって、平均的人間に対し１日あたり１ないし８カプ
セル投与する。ターボ吸入器で使用する個々のカプセル
は本発明の化合物の必要量を含み、２０ｍｇカプセルの
他の部分はラクトースなどの医薬的に受容できるキャリ
アーである。液状アエロゾールの場合、本発明の化合物
は溶液を圧縮空気で噴霧する噴霧器、例えば“Ｒｅｔｅ
ｃ”（商標名）噴霧器、を用いて投与することができ
る。該アエロゾールは、例えば以下のようにして１日あ
たり１ないし８回の割合で投与することができる：噴霧
器を化合物の溶液で満たす、例えば１０ｍｇ／ｍｌを含
有する３．５ｍｌの溶液で満たす；該溶液を圧縮空気を
用いて噴霧器にて噴霧する；患者が該噴霧器を口にあて
て８分間普通に呼吸（１回呼吸量）する。

【００５３】あるいは、投与の態様は経口的もしくは非
経口的であってもよく、この中には浸透圧力ポンプを用
いた皮下注入も含まれる。本発明の化合物は、調剤１単
位あたり１０ないし２５０ｍｇを通常のビヒクル、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤、その他例えぼ米
国特許ＵＳ：３，７５５，３４０に記述されているよう
な受け容れられている医薬プラクティスにおいて要求さ
れるものと配合することにより、好適に経口もしくは非
経口的調剤とすることができる。非経口投与の場合、１
ないし１０ｍｌの静脈、筋肉もしくは皮下注射を行い、
体重１ｋｇあたり０．０２ｍｇないし１０ｍｇの本発明
の化合物を１日あたり３ないし４回投与する。注射は本
発明の化合物を等張性殺菌水溶液中もしくはサスペンジ
ョン中に含むことができ、所望によりフェノール等の保
存剤もしくはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など
の溶解剤を含有させてもよい。

【００５４】非経口的投与もしくはアエロゾールの形で
使用する場合には、酸性化合物の１０ｍｇ／Ｍｌ水溶液
製剤を、例えば、該化合物（１０ｍｇ）、二塩基性リン
酸ナトリウム、７水和物、ＵＳＰ（１１．９７ｍｇ）、
一塩基性リン酸ナトリウム、ＵＳＰ（０．７４ｍｇ）、
塩化ナトリウム、ＵＳＰ（４．５ｍｇ）および注射のた
めの十分な水ＵＳＰにおいてｐＨ７．０−７．５を達成
するための十分な量の１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液も
しくは０．０５Ｍ−塩基性リン酸ナトリウム水溶液、お
よび１．０ｍｌ（１．０１ｇ）を与えるために溶解し、
無菌ろ過し、標準的な手順で殺菌保存することによって
調製することができる。

【００５５】一般的に、本発明の化合物は人間に対し、
例えばアエロゾールの場合５ないし１００ｍｇ、静脈注
射の場合は５０ないし１０００ｍｇ、又は両者の組み合
わせの１日あたりの投与量にて投与する。しかしなが
ら、すぐ分かるように、よく知られた医療プラクティス
に従って、処置を受けている患者の治療中の病気の性質
や重篤性、同時に行っている療法、年令、体重、および
性別などを考慮して投与する化合物の量を変えることが
必要である。同様に、一般的に等価である量の、化合物
の医薬上受信できる塩も使用できることが分る。ＨＬＥ
阻害剤投与のプロトコールと患者の評価についてはヨー
ロッパ特許出願公開公報４５８５３５、４５８５３６、
４５８５３７および４６３８１１号に記述されており、
それぞれシスティックフィブロシス（ｃｙｓｔｉｃ ｆ
ｉｂｒｏｓｉｓ）の処置と防止、ＡＲＤＳ、ブロンチテ
ィス（ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、および急性ノンリンフ
ォサイティックリコーケミア（ｎｏｎ−ｌｙｍｐｈｏｃ
ｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）に伴う出血もしくはその
治療に関するものである；本発明の化合物は、それらの
病気やコンディションの処置のために単独で、また特別
のコンディションの処置のために慣用的に示される他の
治療薬と組み合わせて使用することができる。ニュート
ロフィルが含まれあるいは関与している哺乳動物の血管
の病気や関連したコンディションの治療や予防処置のた
めには、本発明の化合物は非経口的ルートにより、好適
に単独でもしくはそのコンディションのために慣用的に
投与される他の療法上活用を有する薬剤とともに同時に
もしくは続けて投与することができる。

【００５６】さて、本発明を以下の非限定的な実施例に
より説明するが、特にことわらない限り： （１）温度はセッ氏（℃）で表わす；操作は室温もしく
は環境の温度、すなわち、１８−２５℃の範囲の温度で
行った； （２）有機溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
た；溶媒の蒸発は６０℃までのバス温度にて減圧下（６
００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）ロー
タリーエバポレーターを用いて行った； （３）クロマトグラフィーは“フラッシュ クロマトグ
ラフィ”（スティル法）を意味し、メルクシリカゲル
（Ａｒｔ９３８５，Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，ダルムシュタッ
ト、ドイツ国）上で行った；薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）は０．２５ｍｍシリカゲルＧＨＬＦプレート
（Ａｒｔ２１５２１，Ａｎａｌｔｅｃｈ，ニューワー
ク，ＤＥ，ＵＳＡ）上で行った； （４）一般的に、反応の過程はＴＬＣで追跡し、反応時
間は説明のためにのみ訳した； （５）融点は補正しておらず、（ｄｅｌ）は分解を意味
する；与えられている融点は記述したように調製した物
質について得られたものである；いくつかの合成におい
ては、多形が異った融点を有する物質の分離をひきおこ
すことがある； （６）最終生成物は満足な核磁気共鳴スペクトル（ＮＭ
Ｒ）を示した；ＨＰＬＣで試験したところ本質的に純粋
だった； （７）収率は説明のためにのみ訳したものであり、勤勉
なプロセス展開によって得られるものとは必ずしも同じ
ではない；より多く物質が必要とされる場合は合成をく
り返した； （８）与えられている場合は、ＮＭＲデータは主要な診
断プロトンについてのデルタ値であり、内部標準として
のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して相対的なパー
ツパー ミリオン（ｐｐｍ）で与えた１２５０ＭＨｚで
測定、溶媒はＤＭＳＯ−ｄ_６である）；信号線形につい
て常用されている略号を使った；ＡＢスペクトルについ
ては、直接観察されたシフトを報告した； （９）化学記号は通常の意味を有する；ＳＩ単位と記号
を用いた； （１０）減圧した圧は絶対圧としてパスカル（Ｐａ）で
記した；加圧はゲージ圧としてバールで表わした； （１１）溶媒の割合は体積：体積（Ｖ／Ｖ）で表わし
た； （１２）マススペクトル（ＭＳ）は直接ばくろプローブ
を用いて化学イオン化モードにて７０エレクトロンボル
トの電子エネルギーで操作した；表示した場合、イオン
化は電子衝撃（ＥＩ）もしくは速原子ボンバードメント
（ｆａｓｔ ａｔｏｍ ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ：ＦＡ
Ｂ）によって行った；一般的に、親質量を示すピークの
みを報告した；そして （１３）高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）デー
タを報告した場合、ｔ_Ｒ（保持時間）は分単位で、ＦＲ
（流量）はｍｌ／ｍｉｎで与え、ＣｏｌＡはゾルバック
ス（商標名）ＯＤＳ分析カラム（４．６ｍｍ×２５ｃ
ｍ）であり、またＣｏｌＢはフェノメネックス（商標
名）ゾルバックス（商標名）Ｃ−８分析カラム（４．６
ｍｍ×３５ｃｍ）である；溶媒系Ａは水：アセトニトリ
ル：テトラヒドロフラン：トリフルオロ酢酸（５５：３
５：１５：０．１）である。

【００５７】

【実施例１】２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−
イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド。

【００５８】ドライなジメチルスルフォキシド（４ｍ
ｌ）およびトルエン（４ｍｌ）中の２−（３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−１−イソプロピル）アセトアミド
（０．７８ｇ）溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピルプロピル−３−エチル−カルボジイミドハイドロク
ロライド（２．８１ｇ）およびジクロロ酢酸（０．４８
ｍｌ）で処理した。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸
エチル（１００ｍｌ）で希釈し、続いて１０％塩酸で
（二回）洗浄し、重炭酸ソーダ飽和水溶液（二回）およ
びブラインで洗滌し、乾燥し、蒸発させ、白色に近い
（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）固体（０．７５ｇ）を得た。ジ
クロロメタン：酢酸エチル（９５：５）で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィー、続いて減圧下でオーブンで
硬化して一晩乾燥して首記の化合物を白色に近い固体
（０．５３ｇ）として得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２９、
ジクロロメタン：酢酸エチル（２０：１）；ＨＰＬＣ：
ｔ_Ｒ＝７．１９、ＦＲ＝３．０、カラムＡ、溶媒系Ａ；
ＮＭＲ：０．８３（ｄ，３，Ｊ＝６．８）、０．８９
（ｄ，３，Ｊ＝６．７）、２．１０−２．２１（ｍ，
１）、４．４６（ｄ，１，Ｊ＝１６）、４．５４（ｄ，
１，Ｊ＝１６）、４．６３（ｔ，１，Ｊ＝６）、７．３
３−７．４９（ｍ，１０）、７．９２（ｄ，１，Ｊ＝
７．６）、８．５５（ｓ，１）、８．７４（ｄ，１，Ｊ
＝７．０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋１）。

【００５９】Ｃ_２７Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，６１．２４； Ｈ，４．９５； Ｎ，７．
９４ 実測値：Ｃ，６１．１７； Ｈ，５．０８； Ｎ，７．
９１

【００６０】中間体の２−（３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒ
ドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオ
ロ−１−イソプロピル）アセトアミドは次のようにして
つくることができる。

【００６１】ａ．６−フェニルピリド−２−オン−３−
カルボニトリル

【００６２】アセトフェノン（３０．６ｇ）およびＮ，
Ｎ−ジメチルフォルムアミドジメチルアセタール（９４
重量％、１００ｇ）のアセトニトリル中の溶液を還流下
で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させ、減圧
下で一晩乾燥して黄色の半固体（３６．６８ｇ）を得
た。この物質のジメチルフォルムアミド（４００ｍｌ）
溶液に、シアノアセトアミド（１９．４ｇ）およびナト
リウムメトキサイド（２７．１８ｇ）を加えた。この赤
橙色の溶液を１００℃で５時間加熱し、冷却し、水（１
２００ｍｌ）で希釈し、１０％塩酸で約ｐＨ５に酸性に
した。この黄色の沈殿を濾過し、減圧下で４０℃で一晩
乾燥して６−フェニルピリド−２−オン−３−カルボニ
トリル（３５．２８ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２
１、ジクロロメタン：メタノール（５０：１）；３００
ＭＨｚ ＮＭＲ：６．７７（ｂｒｏａｄ ｄ，１，Ｊ＝
６）、７．５５（ｍ，３）、７．８０（ｍ，２）、８．
２０（ｄｄ，１，Ｊ＝０．８，Ｊ＝７）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝１９７（Ｍ＋１）。

【００６３】Ｃ_１２Ｈ_８Ｎ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，７３．４６； Ｈ，４．１１； Ｎ，１
４．２８ 実測値：Ｃ，７３．０９； Ｈ，４．１１； Ｎ，１
４．２４

【００６４】上述の実施例１．ａの２−ピリドンの製法
を本明細書では「環化法Ａ」と呼ぶ。

【００６５】ｂ．６−フェニルピリド−２−オン−３−
カルボン酸

【００６６】氷酢酸（５００ｍｌ）および４８％臭化水
素酸（５０ｍｌ）の混合物の中の６−フェニルピリド−
２−オン−３−カルボニトリル（８．５４ｇ）の懸濁液
を還流下で一晩加熱し、冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈
し、１０％ＮａＯＨで約ｐＨ５とした。沈殿を濾過し、
続いて１０％塩酸および水で洗滌し、減圧下で一晩乾燥
して、６−フェニルピリド−２−オン−３−カルボン酸
（８．４９ｇ）を得た。３００ＭＨｚ ＮＭＲ：７．０
２（ｄ，１，Ｊ＝７．６），７．５８（ｍ，３）、７．
８５（ｍ，２）、８．４２（ｄ，１，Ｊ＝７．６）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋１）。

【００６７】上述の実施例１ｂの３−シアノ基を加水分
解して３−カルボキシル基とする方法を本明細書では
「加水分解法Ａ」と呼ぶ。

【００６８】ｃ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−６−フェニルピリド−２−オン

【００６９】ドライジオキサン（２６０ｍｌ）に懸濁し
た６−フェニルピリドー２−オン−３−カルボン酸（１
０ｇ）に、急速に攪拌しながら、トリエチルアミン
（７．８ｍｌ）を続いてジフェニルフォスフォリルアジ
ド（１１．１ｍｌ）を滴下した。この懸濁液を還流下で
４時間、１２０℃に予熱した油浴で加熱した。次に、ベ
ンジルアルコール（９．５８ｍｌ）を加え、混合物を還
流下で一晩攪拌した。生成した半固体を水（６００ｍ
ｌ）に懸濁させ濾過した。固体の濾過ケーキを、１０％
塩酸（二回）、重炭酸ソーダ飽和水溶液、および水で洗
滌した。クロロホルムで粉末にしてこの固体を油にし
て、エーテルで固化し、続いて溶媒を吸引除去した。ク
ロロホルム（６００ｍｌ）およびメタノール（４５０ｍ
ｌ）からの再結晶により黄色の固体（２．４２ｇ）を得
た。この固体をエーテルで粉末にして減圧下で４０℃で
乾燥した。母液を蒸発させ、残渣をクロロホルムから再
結晶させる。分離した３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−６−フェニルピリド−２−オンの合計量は４．７
５ｇであった。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．７６、クロロホル
ム：メタノール（２０：１）；Ｒ_ｆ＝０．３２、ジクロ
ロメタン：酢酸エチル（１０：１）；３００ＭＨｚ Ｎ
ＭＲ：５．１９（ｓ，２）、６．６１（ｄ，１，Ｊ＝
７．６）、７．３３−７．４９（ｍ，８）、７．７０
（ｍ，２）、７．９３（ｄ，１，Ｊ＝７．６）、８．４
７（ｓ，１）

【００７０】ｄ．２−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ
ロピルプロピル）アセトアミド

【００７１】３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６
−フェニルピリド−２−オン（１．７ｇ）を、ドライな
ジメチルフォルムアミド（５０ｍｌ）中のＮａＨ（０．
１４ｇ）の懸濁液に加えた。１５分攪拌後、この濁った
橙色の溶液を、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピ
ルプロピル）−２−ヨードアセトアミド（２．６５ｇ）
で処理し、混合物を１０％塩酸（１２５ｍｌ）で希釈
し、酢酸エチル（１５０ｍｌ、二回）で抽出した。抽出
物を一緒にして、１０％塩酸および水（二度）で洗滌
し、乾燥し、蒸発させ、橙褐色ガラスとした。フラッシ
ュクロマトグラフィー（勾配溶離、ジクロロメタン中の
１％−４％酢酸エチル）により精製し、減圧下で一晩乾
燥し、Ｎ−アルキル化生成物である２−（３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフル
オロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド（０．
９７ｇ、２８％）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６１、ジ
クロロメタン：酢酸エチル（９７：３）；３００ＭＨｚ
ＮＭＲ：０．０８（ｓ，３）、０．１０（ｓ，３）、
０．８１（ｄ，３，Ｊ＝６．６）、０．８６（ｓ，
９）、０．９３（ｄ，３，Ｊ＝６．６）、１．６７−
１．７８（ｍ，１）、３．８１（ｔ，１，Ｊ＝１０）、
４．２２−４．４０（ｍ，２）、４．６４（ｂｒｏａｄ
ｄ，１，Ｊ＝９．９）、７．９２（ｄ，１，Ｊ＝７．
６）、８．５３（ｓ，１）。また、Ｏ−アルキル化生成
物である２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−６−フェニルピリド−２−イルオキシ）−
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）ア
セトアミド（２．１１ｇ、６２％）も得た。ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．６１、ジクロロメタン：酢酸エチル（９７：
３）；３００ＭＨｚ ＮＭＲ：０．０１（ｓ，３）、
０．０７（ｓ，３）、０．７５（ｓ，９）、０．７７
（ｄ，３，Ｊ＝６．６）、０．８９（ｄ，３，Ｊ＝６．
６）、１．６７−１．８１（ｍ，１）、３．８４（ｔ，
１，Ｊ＝１０）、４．２６（ｍ，１）、４．８１（ｄ，
１，Ｊ＝１５）、５．１４（ｄ，１，Ｊ＝１５）、５．
２０（ｓ，２）、７．３５−７．４８（ｍ，９）、７．
６２（ｄ，１，Ｊ＝８）、７．９９（ｄｄ，２，Ｊ＝
１．６，Ｊ＝８．４）、８．１２（ｄ，１，Ｊ＝８）、
９．３１（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋
１）。（混合留分（０．２５ｇ、７％）も得られた。）

【００７２】ｅ．２−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトア
ミド

【００７３】ドライなテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中
の２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オ
キソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピ
ル）アセトアミド（０．９６ｇ）の溶液をテトラブチル
アンモニウムフルオライド（テトラヒドロフラン中で１
Ｍ；１．６２ｍｌ）で処理し、混合物を４．５時間攪拌
した。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、
水（二回）およびブラインで洗滌し、乾燥し、蒸発さ
せ、黄色の泡を得た。酢酸エチル：クロロホルム（最初
は５：９５、次に１０：９０）で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、一晩減圧下で乾燥して白い
固体として２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド
（０．７９３ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１９、ク
ロロホルム：酢酸エチル（２０：１）；３００ＭＨｚ
ＮＭＲ：０．８１（ｄ，３，Ｊ＝６．７）、０．８８
（ｄ，３，Ｊ＝６．７）、１．６７＝１．８４（ｍ，
１）、３．８２（ｔ，１，Ｊ＝８．８）、４．０−４．
１７（ｍ，１）、４．３４（ｄ，１，Ｊ＝１５）、４．
５０（ｍ，１）、５．１８（ｓ，２）、６．２０（ｄ，
１，Ｊ＝７．７）、６．４９（ｄ，１，Ｊ＝７）、７．
３１−７．４７（ｍ，１０）、７．８６（ｄ，１，Ｊ＝
９．７）、７．９１（ｄ，１，Ｊ＝７．７）、８．５３
（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋１）。

【００７４】工程ｄ．で用いたヨウ化物は次のようにし
て調製した。

【００７５】ｆ．蒸留したテトラヒドロフラン（４８０
ｍｌ）中の３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４
−メチル−２−ペンタノールハイドロクロライド（２０
ｇ）の溶液に窒素下で、４−メチルモルフォリン（２
１．８ｍｌ）を加えた。白い結晶が得られた。蒸留した
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のクロロアセチルク
ロライド（７．７ｍｌ）の溶液を１時間かけて滴下し、
混合物を一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、
濾過して未溶解の固体を除去した。濾液を１０％塩酸、
水、重炭酸ソーダ飽和水溶液、およびブラインで洗滌し
た。濾過された固体を水に溶解し、水相を酢酸エチル
（二回）で抽出し、抽出物は最初の抽出物と同様にして
洗滌した。有機相を一緒にして、乾燥し、蒸発させて油
として２−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトア
ミド（２３．８ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．７０、
ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝２４８（Ｍ＋１ ^３５Ｃｌに対して）。

【００７６】ｇ．Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロ
ピルプロピル）−２−クロロアセトアミド

【００７７】上のようにして調製した２−クロロ−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピルプロピル）アセトアミド（２３．７９ｇ）を
そのまま用いジクロロメタン（９６ｍｌ）に溶解し、
２，６−ルチジンを加えた。ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルトリフレート（３３ｍｌ）を速やかに滴下した。
反応は激しい発熱反応で白煙が生じた。冷却が勧められ
る。この混合物を一晩攪拌した。酢酸エチル（５００ｍ
ｌ）で希釈し、１０％塩酸（二度）、重炭酸ソーダ飽和
水溶液、およびブラインで洗滌した。酢酸エチル溶液を
蒸発によりシリカゲル（１２０ｍｌ）に吸着させ、ヘキ
サン：酢酸エチル（勾配、１００：０、９３：７、８
５：１５、および８０：２０）溶離クロマトグラフィー
により白い固体としてＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソ
プロピルプロピル）−２−クロロアセトアミド（２０．
４９ｇ）が得られた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１９、ヘキサ
ン：酢酸エチル（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ
＋１ ^３５Ｃｌ）。

【００７８】ｈ．Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロ
ピルプロピル）−２−ヨードアセトアミド

【００７９】アセトン（１３０ｍｌ）中のＮａＩ（１
９．３ｇ）の溶液に、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソ
プロピルプロピル）−２−クロロアセトアミドを添加し
た。混合物を一晩攪拌し、黄色の反応混合物を水（１８
０ｍｌ）で希釈した。生成する沈殿を濾過し、水および
チオ硫酸ソーダ飽和水溶液で洗滌し、減圧下で４０℃で
一晩乾燥した。スペクトルデーターが出発原料の存在を
示した後、生成物を上述の反応条件を繰り返した。引き
続いて、チオ硫酸ソーダ飽和水溶液での洗滌を除いて、
同じことを行なった。ヘキサン：酢酸エチル（勾配、８
０：２０、および５０：５０）溶離クロマトグラフィー
により精製し、減圧下で乾燥してＮ−（２−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピルプロピル）−２−ヨードアセトアミ
ド（１７．９１ｇ）が得られた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３
０、ヘキサン：酢酸エチル（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
４５４（Ｍ＋１ ^３５Ｃｌに対して）。

【００８０】

【実施例２】２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−ト
リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）
アセトアミド。

【００８１】実施例１で述べたと同様な処理により、ク
ロマトグラフィーでの溶離にジクロロメタン：酢酸エチ
ル；エタノール（１００：３：０．５）を用いて２−
〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（４−メ
トキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−１−イソプロピル）アセトアミドを酸化し
て首記の化合物を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１６、ジク
ロロメタン：酢酸エチル；エタノール（９２：３：
５）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝６．８２、ＦＲ＝２、カラム
Ａ、アセトニトリル：水（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５
６０（Ｍ＋１）。

【００８２】Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６の分析： 計算値：Ｃ，６０．１３； Ｈ，５．０４； Ｎ，７．
５１ 実測値：Ｃ，５９．８５； Ｈ，５．１９； Ｎ，７．
１３

【００８３】中間体の２−〔３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロ
ピルプロピル）アセトアミドは次のようにしてつくるこ
とができる。

【００８４】ａ．６−（４−メトキシフェニル）ピリド
−２−オン−３−カルボニトリル

【００８５】ドライなテトラヒドロフラン（６０ｍ
ｌ）、ドライなエーテル（６０ｍｌ）、およびナトリウ
ムメトキシド（８．９５ｇ）の攪拌した混合物に、ギ酸
エチル（１１．５５ｇ）、４′−メトキシアセトフェノ
ン（１０．０６ｇ）、およびドライなテトラヒドロフラ
ン（９０ｍｌ）の溶液を３５分かけて滴下添加した。添
加が終わった後、添加のろ斗を還流コンデンサーと取り
替え、混合物を４０℃（浴）で３時間暖めた。次にコン
デンサーを蒸留ヘッドと取り替え、混合物を９０℃
（浴）に加熱した。溶媒の殆どが混合物から留出した。
残りの溶媒を蒸発させ、冷却した残渣を水（２４０ｍ
ｌ）に溶解し、酢酸を加えて溶液をｐＨ９に調節した。
この溶液にシアノアセトアミド（１０．０６ｇ）を加え
て、混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却
後、ゴム状残渣から溶媒をデカンテーションした。引き
続いて残渣を１０％塩酸およびクロロホルムで粉末状に
して固体を得た。この固体を濾過し、エーテルで洗滌
し、減圧下で乾燥して、６−（４−メトキシフェニル）
ピリド−２−オン−３−カルボニトリル（２．９７ｇ）
を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５０、メタノール：ジクロ
ロメタン（４：９６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋
１）。

【００８６】上述の実施例２．ａの２−ピリドンの製法
を本明細書では「環化法Ｂ」と呼ぶ。

【００８７】ｂ．６−（４−メトキシフェニル）ピリド
−２−オン−３−カルボン酸

【００８８】５０ｗ／ｗ％ＮａＯＨ（１３ｍｌ）中の６
−（４−メトキシフェニル）ピリド−２−オン−３−カ
ルボニトリル懸濁液を密閉した圧力容器中で１４０℃で
一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し２４時間放置
した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し濃塩酸で
ｐＨ１の酸性にした。濾過して固体を回収し、水洗（三
度）し、減圧下のオーブンで４０℃で一晩乾燥した。乾
燥した６−（４−メトキシフェニル）ピリド−２−オン
−３−カルボン酸はそれ以上の精製の必要はなかった。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋１）。

【００８９】上述の実施例２．ｂの３−シアノ基を加水
分解して３−カルボキシル基とする方法を本明細書では
「加水分解法Ｂ」と呼ぶ。

【００９０】ｃ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−６−（４−メトキシフェニル）ピリド−２−オン

【００９１】実施例１．ｃと同様な手順により、６−
（４−メトキシフェニル）ピリド−２−オン−３−カル
ボン酸をジフェニルフォスフォリルアジドで処理し、続
いてベンジルアルコールで処理した。この粗固体をジク
ロロメタンに懸濁し、１０％塩酸で洗滌した。この固体
を濾過して粗製物が得られる。この粗製物をクロロホル
ムで粉末にして精製して、わずかに不純なウレタンを得
た。最初のジクロロメタン溶液を重炭酸ソーダ飽和液で
洗滌して、純ウレタンを得た。残りのジクロロメタン溶
液を蒸発させ、クロロホルムで残渣を粉末にして純ウレ
タンをさらに得て、他の純ウレタンと一緒にした。この
ウレタンを熱水で洗滌し、減圧下で乾燥して３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−６−（４−メトキシフェニ
ル）ピリド−２−オンを得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５
６、ジクロロメタン：酢酸エチル：エタノール（９５：
３：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋１）。

【００９２】ｄ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフル
オロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド

【００９３】実施例１．ｄと同様な手順により、但し、
フラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル：ジクロロ
メタン溶離（最初１．５：１００、第二のクロマトグラ
フィーで２．５：１００）の二段階の精製により、３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（４−メトキシ
フェニル）ピリド−２−オンを、２−〔３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ
−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）ア
セトアミドに転化した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５２、酢酸
エチル：ジクロロメタン（３：９７）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
６７６（Ｍ＋１）。

【００９４】ｅ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピ
ル）アセトアミド。

【００９５】実施例１．ｅと同様な手順により、但し、
クロマトグラフィーを省略して、２−〔３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ
−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）ア
セトアミドを２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−ト
リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）
アセトアミドに転化した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５２、酢
酸エチル：ジクロロメタン（３：９７）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝５６２（Ｍ＋１）。

【００９６】

【実施例３】２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−オキソ−６−フェニルエチル−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミ
ド。

【００９７】実施例１で述べたと同様な処理により、ク
ロマトグラフィー溶液に酢酸エチル：ジクロロメタン
（５：９５）を用いて、２−（３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−オキソ−６−フェネチル−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）
アセトアミドを酸化して首記の化合物を得た。ＨＰＬ
Ｃ：ｔ_Ｒ＝６．１６、ＦＲ＝２．０、カラムＡ、水：ア
セトニトリル（２：３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋
１）。

【００９８】Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，６２．５７； Ｈ，５．４２； Ｎ，７．
５４ 実測値：Ｃ，６２．３１； Ｈ，５．４７； Ｎ，７．
４２

【００９９】上述の製造に用いる出発原料のアルコール
は、次のようにして調製することができる。

【０１００】ａ．６−メチルピリド−２−オン−３−カ
ルボニトリル ドライなエーテル（９５０ｍｌ）中のナトリウムメトキ
シド（４６．５ｇ）混合物を機械的攪拌器で攪拌し、氷
浴で冷却し、これにアセトン（窒素下でＫ_２ＣＯ_３から
蒸留したもの、４６．５ｇ）およびギ酸エチル（窒素下
でＰ_２Ｏ_５から蒸留したもの、５９．６ｇ）の混合物を
１時間かけて滴下添加した。添加が終わった後、冷却浴
を取り外し、反応混合物を１時間かけて室温まで暖め
た。還流コンデンサーを蒸留のためのコンデンサーセッ
トと取り替え、約６０℃を超えないようにした油浴で加
熱して揮発分を蒸留した。固体の残渣に、水（４００ｍ
ｌ）および酢酸ピペリジン（２０ｍｌの水の中の氷酢酸
８ｍｌの溶液に、溶液がリトマスで塩基性になるまでピ
ペリジンを添加して調製したもの）中のシアノアセトア
ミド（６７．０ｇ）の溶液を加えた。フラスコに還流コ
ンデンサーを備え、混合物を還流下で２時間加熱した。
混合物を室温まで冷却し、氷酢酸でｐＨ５の酸性とし
た。室温で一晩放置後、混合物を氷浴で約４５分間冷却
し、黄色の固体生成物を濾過し、氷水で（四回）洗滌
し、減圧下で８０℃で一晩乾燥した。５０ｖ／ｖ％エタ
ノールからの再結晶により、黄色の固体として６−メチ
ルピリド−２−オン−３−カルボニトリル（５２．６
ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２９、クロロホルム：
メタノール（９５：５）；ＮＭＲ：２．２７（ｓ，
３）、６．２０（ｄ，１，Ｊ＝７．４）、８．０１
（ｄ，１，Ｊ＝７．４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３５（Ｍ＋
１）。

【０１０１】上述の実施例３．ａの２−ピリドンの製法
を本明細書では「環化法Ｃ」と呼ぶ。

【０１０２】ｂ．６−フェネチルピリド−２−オン−３
−カルボニトリル

【０１０３】後掲の実施例１２．ａ．と同様にして、但
し、ベンズアルデヒドの代わりに臭化ベンジルを用い
て、６−メチルピリド−２−オン−３−カルボニトリル
をアルキル化して６−フェネチルピリド−２−オン−３
−カルボニトリルを得、イソプロパノールおよびエーテ
ルで洗滌し、減圧下で乾燥した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４
９、メタノール：クロロホルム（３：９７）；ＭＳ；ｍ
／ｚ＝２２５（Ｍ＋１）。

【０１０４】ｃ．６−フェネチルピリド−２−オン−３
−カルボン酸 加水分解法Ａを用いて６−フェネチルピリド−２−オン
−３−カルボニトリルを加水分解して６−フェネチルピ
リド−２−オン−３−カルボン酸とし、濾過し、水洗
し、減圧下で乾燥した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋
１）。

【０１０５】ｄ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−６−フェネチルピリド−２−オン

【０１０６】実施例１．ｃと同様な手順により、生成物
を濾過により分離し、酢酸エチルで洗滌し、減圧下で乾
燥し、６−フェネチルピリド−２−オン−３−カルボン
酸を３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−フェネ
チルピリド−２−オンに転化した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．
４８、メタノール：クロロホルム（４：９６）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）。

【０１０７】ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル（３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−オキソ−６−フェネチル−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）アセテート

【０１０８】実施例１．ｄと同様な手順により、上の３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−フェネチルピ
リド−２−オン（１．６４ｇ）を、ドライなジメチルフ
ォルムアミド（２０ｍｌ）に懸濁させ、この懸濁液にＮ
ａＨ（６０％ミネラルオイル分散液０．２２ｇ）を加え
た。この混合物を１．５時間攪拌し、この時点ですべて
の固体が溶液となった。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテ
ート（０．９２ｇ）を添加し、この混合物を一晩攪拌し
た。この混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出（四回）した。抽出物をブラインで洗滌し、乾
燥し、蒸発させた。残渣をメタノール：ジクロロメタン
（０：１００、続いて３：９７）溶離のクロマトグラフ
ィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル（３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−オキソ−６−フェネチル−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジル）アセテート（０．５７８
ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１７、ジクロロメタ
ン；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋１）。

【０１０９】註：クロマトグラフィーにより対応するＯ
−アルキル化生成物（０．５１２ｇ）も分離された。Ｔ
ＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６１、ジクロロメタン。

【０１１０】ｆ．（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−オキソ−６−フェネチル−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル）酢酸

【０１１１】ジクロロメタン（ＣａＨから蒸留したも
の）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−オキソ−６−フェネチル−１，２−ジ
ヒドロ−１−ピリジル）アセテート（０．５５４ｇ）の
溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５０ｍｌ）を加え、こ
の混合物を一晩攪拌し、蒸発させ、減圧下で乾燥し、
（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−
６−フェネチル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）酢
酸を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋１）。

【０１１２】ｇ．２−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−オキソ−６−フェネチル−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセト
アミド

【０１１３】３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−
４−メチル−２−ペンタノールハイドロクロライド
（０．２５ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．
２３ｇ）、４−メチルモルフォリン（０．２７ｇ）およ
び１−ヒドロキシーベンゾトリアゾールハイドレート
（０．４７ｇ）と共に（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−オキソ−６−フェネチル−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）酢酸（０．５０ｇ）を、ドライなテ
トラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解した。この混合
物を２日間攪拌した。反応混合物を蒸発し、残渣を酢酸
エチル（５０ｍｌ）と１０％塩酸（２５ｍｌ）とで分配
（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）した。相を分離し、有機相を１
０％塩酸、重炭酸ソーダ飽和液（二回）、およびブライ
ンで洗滌し、乾燥し、蒸発させて発泡体を得た。メタノ
ール：ジクロロメタン（４：９６）溶離のクロマトグラ
フィーにより２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−オキソ−６−フェネチル−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−１−イソプロピル）アセトアミド（０．
５１ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４８、メタノー
ル：ジクロロメタン（４：９６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６
０（Ｍ＋１）。

【０１１４】

【実施例３】２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−オキソ−６−フェニルエチル−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミ
ド。

【０１１５】実施例１で述べたと同様な処理により、ク
ロマトグラフィー溶媒に酢酸エチル：ジクロロメタン
（５：９５）を用いて、２−（３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−オキソ−６−フェネチル−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）
アセトアミドを酸化して首記の化合物を得た。ＨＰＬ
Ｃ：ｔ_Ｒ＝６．１６、ＦＲ＝２．０、カラムＡ．水：ア
セトニトリル（２：３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋
１）。

【０１１６】Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，６２．５７； Ｈ，５．４２； Ｎ，７．
５４。 実測値：Ｃ，６２．３１； Ｈ，５．４７； Ｎ，７．
４２。

【０１１７】上述の製造に用いる出発原料のアルコール
は、次のようにして調製することができる。

【０１１８】ａ．６−メチルピリド−２−オン−３−カ
ルボニトリル ドライなエーテル（９５０ｍｌ）中のナトリウムメトキ
シド（４６．５ｇ）混合物を機械的攪拌器で攪拌し、氷
浴で冷却し、これにアセトン（窒素下でＫ_２ＣＯ_３から
蒸留したもの、４６．５ｇ）およびギ酸エチル（窒素下
でＰ_２Ｏ_５から蒸留したもの、５９．６ｇ）の混合物を
１時間かけて滴下添加した。添加が終わった後、冷却浴
を取り外し、反応混合物を１時間かけて室温まで暖め
た。還流コンデンサーを蒸留のためのコンデンサーセッ
トと取り替え、約６０℃を超えないようにした油浴で加
熱して揮発分を蒸留した。固体の残渣に、水（４００ｍ
ｌ）および酢酸ピペリジン（２０ｍｌの水の中の氷酢酸
８ｍｌの溶液に、溶液がリトマスで塩基性になるまでピ
ペリジンを添加して調製したもの）中のシアノアセトア
ミド（６７．０ｇ）の溶液を加えた。フラスコに還流コ
ンデンサーを備え、混合物を還流下で２時間加熱した。
混合物を室温まで冷却し、氷酢酸でｐＨ５の酸性とし
た。室温で一晩放置後、混合物を氷浴で約４５分間冷却
し、黄色の固体生成物を濾過し、氷水で（四回）洗滌
し、減圧下で８０℃で一晩乾燥した。５０ｖ／ｖ％エタ
ノールからの再結晶により、黄色の固体として６−メチ
ルピリド−２−オン−３−カルボニトリル（５２．６
ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２９、クロロホルム：
メタノール（９５：５）； ＮＭＲ：２．２７（ｓ，
３）、６．２０（ｄ，１，Ｊ＝７．４）、８．０１
（ｄ，１，Ｊ＝７．４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３５（Ｍ＋
１）。

【０１１９】上述の実施例３．ａの２−ピリドンの製法
を本明細書では「環化法Ｃ」と呼ぶ。

【０１２０】ｂ．６−フェネチルピリド−２−オン−３
−カルボニトリル

【０１２１】後掲の実施例１２．ａ．と同様にして、但
し、ベンズアルデヒドの代わりに臭化ベンジルを用い
て、６−メチルピリド−２−オン−３−カルボニトリル
をアルキル化して６−フェネチルピリド−２−オン−３
−カルボニトリルを得、イソプロパノールおよびエーテ
ルで洗滌し、減圧下で乾燥した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４
９、メタノール：クロロホルム（３：９７）；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝２２５（Ｍ＋１）。

【０１２２】ｃ．６−フェネチルピリド−２−オン−３
−カルボン酸 加水分解法Ａを用いて６−フェネチルピリド−２−オン
−３−カルボニトリルを加水分解して６−フェネチルピ
リド−２−オン−３−カルボン酸とし、濾過し、水洗
し、減圧下で乾燥した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋
１）。

【０１２３】ｄ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−６−フェネチルピリド−２−オン

【０１２４】実施例１．ｃと同様な手順により、生成物
を濾過により分離し、酢酸エチルで洗滌し、減圧下で乾
燥し、６−フェネチルピリド−２−オン−３−カルボン
酸を３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−フェネ
チルピリド−２−オンに転化した。ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ＝０．
４８、メタノール：クロロホルム（４：９６）；ＭＳ；
ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）。

【０１２５】ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル（３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−オキソ−６−フェネチル−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）アセテート

【０１２６】実施例１．ｄと同様な手順により、上の３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−フェネチルピ
リド−２−オン（１．６４ｇ）を、ドライなジメチルフ
ォルムアミド（２０ｍｌ）に懸濁させ、この懸濁液にＮ
ａＨ（６０％ミネラルオイル分散液０．２２ｇ）を加え
た。この混合物を１．５時間攪拌し、この時点ですべて
の固体が溶液となった。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテ
ート（０．９２ｇ）を添加し、この混合物を一晩攪拌し
た。この混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出（四回）した。抽出物をブラインで洗滌し、乾
燥し、蒸発させた。残渣をメタノール：ジクロロメタン
（０：１００、続いて３：９７）溶離のクロマトグラフ
ィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル（３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−オキソ−６−フェネチル−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジル）アセテート（０．５７８
ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１７、ジクロロメタ
ン；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋１）。

【０１２７】註：クロマトグラフィーにより対応するＯ
−アルキル化生成物（０．５１２ｇ）も分離された。Ｔ
ＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６１、ジクロロメタン。

【０１２８】ｆ．（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−オキソ−６−フェネチル−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル）酢酸

【０１２９】ジクロロメタン（ＣａＨから蒸留したも
の）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−オキソ−６−フェネチル−１，２−ジ
ヒドロ−１−ピリジル）アセテート（０．５５４ｇ）の
溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５０ｍｌ）を加え、こ
の混合物を一晩攪拌し、蒸発させ、減圧下で乾燥し、
（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−
６−フェネチル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）酢
酸を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋１）。

【０１３０】ｇ．２−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−オキソ−６−フェネチル−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセト
アミド

【０１３１】３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−
４−メチル−２−ペンタノールハイドロクロライド
（０．２５ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．
２３ｇ）、４−メチルモルフォリン（０．２７ｇ）およ
び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールハイドレート
（０．４７ｇ）と共に（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−オキソ−６−フェネチル−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）酢酸（０．５０ｇ）を、ドライなテ
トラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解した。この混合
物を２日間攪拌した。反応混合物を蒸発し、残渣を酢酸
エチル（５０ｍｌ）と１０％塩酸（２５ｍｌ）とで分配
（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）した。相を分離し、有機相を１
０％塩酸、重炭酸ソーダ飽和液（二度）、およびブライ
ンで洗滌し、乾燥し、蒸発させて発泡体を得た。メタノ
ール：ジクロロメタン（４：９６）溶離のクロマトグラ
フィーにより２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−オキソ−６−フェネチル−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−１−イソプロピル）アセトアミド（０．
５１ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４８、メタノー
ル：ジクロロメタン（４：９６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６
０（Ｍ＋１）。

【０１３２】

【実施例４−１２】実施例１と同様な手順により、

【化１】の化合物でＲ０^がイソプロピルであり、Ｒがベ
ンジルオキシカルボニルであり、Ｒ^５およびＲ^６は各実
施例に示したものである以下の化合物を対応する

【化１１】のアルコールの酸化により調製した。

【０１３３】

【実施例４】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−ピリジル：クロマ
トグラフィー溶媒：メタノール：ジクロロメタン（１．
５：９８．５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２４、メタノー
ル：ジクロロメタン（３：９７）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝
６．８０、ＦＲ＝２．０、カラムＡ、水：アセトニトリ
ル（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋１）。

【０１３４】Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５．０．２５Ｈ_２
Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５８．３７； Ｈ，４．８０； Ｎ，１
０．４７ 実測値：Ｃ，５８．３６； Ｈ，４．８９； Ｎ，１
０．２７

【０１３５】この化合物の別の合成法を実施例１７０に
記載した。

【０１３６】

【実施例５】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝４−クロロフェニル：
クロマトグラフィー溶媒：クロロホルム：酢酸エチル
（２０：１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２９、クロロホル
ム：酢酸エチル（２０：１）メタノール：ジクロロメタ
ン（３：９７）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋１ ^３５
Ｃｌに対して）。

【０１３７】Ｃ_２７Ｈ_２５ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，５７．５０； Ｈ，４．４７； Ｎ，７．
４５ 実測値：Ｃ，５７．４５； Ｈ，４．６６； Ｎ，７．
４７

【０１３８】

【実施例６】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−ｔｅｒｔ−ブトキ
シフェニル：クロマトグラフィー溶媒：エタノール：酢
酸エチル：ジクロロメタン（０．２５：２．５：９７．
２５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５９、メタノール：酢酸エ
チル：ジクロロメタン（２：３：９５）；ＨＰＬＣ：ｔ
_Ｒ＝５．５４、ＦＲ＝２．０、カラムＡ、水：アセトニ
トリル（２：３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋１）。

【０１３９】Ｃ_３１Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．５Ｈ_２Ｏ
の分析： 計算値：Ｃ，６０．９８； Ｈ，５．７８； Ｎ，６．
８８ 実測値：Ｃ，６０．９６； Ｈ，５．６９； Ｎ，６．
６６

【実施例７】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝４−メチルフェニル：
クロマトグラフィー溶媒（二回クロマトグラフにかけ
る）：エタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン（０．
５：５：９４．５−第一回）続いて（０．２５：２．
５：９７．２５−第二回）：ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２１、
エタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン（０．５：
５：９４．５）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝８．２７、ＦＲ＝
１、カラムＡ、水：アセトニトリル（２：３）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋１）。

【０１４０】Ｃ_２６Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，６１．８７； Ｈ，５．１９； Ｎ，７．
７３ 実測値：Ｃ，６１．６２； Ｈ，５．２１； Ｎ，７．
５８

【実施例８】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−クロロフェニル：
クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタン：酢酸エチル
（勾配、５０：１、続いて５０：２）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ
＝９．３６、ＦＲ＝２．０、カラムＡ、水：アセトニト
リル（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋１ ^３５
Ｃｌに対して）。

【０１４１】Ｃ_２７Ｈ_２５ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．２Ｈ
_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５７．１３； Ｈ，４．５２； Ｎ，７．
４０ 実測値：Ｃ，５７．０７； Ｈ，４．５５； Ｎ，７．
３０

【０１４２】

【実施例９】Ｒ^５＝メチル、Ｒ^６＝フェニル：クロマト
グラフィー溶媒：ジクロロメタン：酢酸エチル：エタノ
ール（９５：５：１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５７、ジク
ロロメタン：酢酸エチル：エタノール；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ
＝５．８４、ＦＲ＝３．０、カラムＡ、水：アセトニト
リル（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋１）。

【０１４３】Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．３５Ｈ_２
Ｏの分析： 計算値：Ｃ，６１．１６； Ｈ，５．２６； Ｎ，７．
７３ 実測値：Ｃ，６１．１３； Ｈ，５．３１； Ｎ，７．
５３

【実施例１０】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３，５−ジメトキシ
フェニル：クロマトグラフィー溶媒：エタノール：酢酸
エチル：ジクロロメタン（勾配、０：０：１、０：２：
９８、１：２：９８）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３２、エタ
ノール：酢酸エチル：ジクロロメタン（１：２：９
７）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝６．４４、ＦＲ＝３．０、カラ
ムＡ、水：アセトニトリル（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５９０（Ｍ＋１）。

【０１４４】Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７の分析： 計算値：Ｃ，５９．０７； Ｈ，５．１３； Ｎ，７．
１３ 実測値：Ｃ，５８．８０； Ｈ，５．１６； Ｎ，６．
９６

【実施例１１】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝ベンジル：クロマト
グラフィー溶媒：クロロホルム：酢酸エチル（勾配、３
０：１から２０：１へ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３１、ク
ロロホルム：メタノール（５０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５４４（Ｍ＋１）。

【０１４５】Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．４Ｈ_２Ｏ
の分析： 計算値：Ｃ，６１．０６； Ｈ，５．２７； Ｎ，７．
６３ 実測値：Ｃ，６１．０８； Ｈ，５．２６； Ｎ，７．
５４

【実施例１２】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝トランス−スチリ
ル：クロマトグラフィー溶媒：酢酸エチル：ジクロロメ
タン（５：９５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４６、酢酸エチ
ル：ジクロロメタン（１：９）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝６．
４８、ＦＲ＝２、カラムＡ、水：アセトニトリル（２：
３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ十１）。

【０１４６】Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，６２．７０； Ｈ，５．０８； Ｎ，７．
５６ 実測値：Ｃ，６２．６４； Ｈ，５．１８； Ｎ，７．
５５

【０１４７】実施例４−１２と対応する

【化１１】のアルコールは、次のようにして調製した。

【０１４８】

【実施例４．ａ−１１．ａ】ピリド−２−オン−３−カ
ルボニトリルで、５−位置にＲ^５を有し６−位置にＲ^６
を有するものは、前述の環化法Ａと同様な手順により、
式：Ｒ^５・ＣＨ_２・ＣＯ・Ｒ^６の対応するケトンから、
調製した。

【０１４９】

【実施例４．ａ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−ピリジル；環
化法Ａ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋１）。

【０１５０】

【実施例５．ａ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝４−クロロフェニ
ル：環化法Ａ；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１７、クロロホル
ム：メタノール（５０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１
（Ｍ＋１ ^３５Ｃｌに対して）。

【０１５１】

【実施例６．ａ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−ｔｅｒｔ−ブ
トキシフェニル：環化法Ａ：酢酸エチル：ジクロロメタ
ン（１０：９０）で溶離のクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチルで粉末にし、酢酸エチル上澄液にヘキサンを
加えてさらに沈殿させた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋
１）。

【０１５２】この環化に用いた３′−ｔｅｒｔ−ブトキ
シアセトフェノンは次のように調製した。

【０１５３】３′−ヒドロキシアセトフェノン（２２．
６４ｇ）、イソブチレン（３００ｍｌ）、および濃Ｈ_２
ＳＯ_４（１ｍｌ）の混合物のドライなジクロロメタン
（３１０ｍｌ）中の溶液を、密閉した圧力容器中で室温
で３日間攪拌した。反応容器を気抜きした後、有機相を
洗滌（１０％ＮａＯＨ、水、およびブライン）し、乾燥
し、蒸発させて油（２５．９５ｇ）とし、これをジクロ
ロメタン：酢酸エチル溶離のクロマトグラフィーで精製
して３′−ｔｅｒｔ−ブトキシアセトフェノン（２２．
６２ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５５、酢酸エチ
ル：ジクロロメタン（３：９７）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９
３（Ｍ＋１）。

【０１５４】

【実施例７．ａ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝４−メチルフェニ
ル：環化法Ｂ；反応混合物を約ｐＨ８で濾過した後、回
収した固体をまず１０％塩酸で攪拌し、次にクロロホル
ムおよびエーテルで粉末とし、空気乾燥した。ＴＬＣ：
Ｒ_ｆ＝０．４３、クロロホルム：メタノール（２０：
１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋１）。

【０１５５】

【実施例８．ａ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−クロロフェニ
ル：環化法Ａ；エーテルで粉末化；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．
２２、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；２３
１（Ｍ＋１）。

【０１５６】

【実施例８．ａ】Ｒ^５＝メチル、Ｒ^６＝フェニル：環化
法Ａ；エーテルで粉末化；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２２、ジ
クロロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝２３１（Ｍ＋１）。

【０１５７】

【実施例９．ａ】Ｒ^５＝メチル、Ｒ^６＝フェニル：環化
法Ａ；３００ＭＨｚ ＮＭＲ：７．４６−７．５４
（ｍ，５）、８．１５（ｓ，１）、１２．５３（ｂｒｏ
ａｄ ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋１）。

【０１５８】

【実施例１０．ａ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３，５−ジメト
キシフェニル：環化法Ｂ；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４４、メ
タノール：ジクロロメタン（２：９８）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝２５７（Ｍ＋１）。

【０１５９】

【実施例１１．ａ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝ベンジル：環化
法Ｃ；熱エタノールから再結晶し、エーテルで洗滌し
た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４４、クロロホルム：メタノー
ル（２０：１）；３００ＭＨｚ ＮＭＲ：３．９０
（ｓ，２）、６．１６（ｄ，１，Ｊ＝７）、７．３２
（ｍ，５）、８．０３（ｄ，１，Ｊ＝７）、１２．８
（ｂｒｏａｄ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋
１）。

【０１６０】Ｃ_１３Ｈ_１０Ｎ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，７４．２７； Ｈ，４．７９； Ｎ，１
３．３２ 実測値：Ｃ，７４．２０； Ｈ，５．０１； Ｎ，１
３．３１

【０１６１】

【実施例１２．ａ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝ｔｒａｎｓ−ス
チリル：ドライなテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中
のドライなジイソプロピルアミンの溶液を５００ｍｌ丸
底フラスコに入れ窒素下で−７８℃浴で冷却した。ｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン中で２．１４Ｍ、１９．０ｍ
ｌ）の溶液を加えた。できた溶液を−７８℃で２０分攪
拌した。６−メチルピリド−２−オン−３−カルボニト
リル（２．５０ｇ）を固体として加えた。−７８℃で５
分間攪拌後、混合物を０℃に暖めた。混合物を０℃で
２．５時間攪拌した後、ドライなテトラヒドロフラン
（４ｍｌ）中で新たに蒸留したベンズアルデヒド（１．
９ｍｌ、１．９８ｇ）の溶液を注射器で加えた。この橙
色の反応混合物を０℃で２時間攪拌した後、室温まで暖
め、一晩攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水（１０
０ｍｌ）に溶解した。水相をエーテルおよび石油エーテ
ルで洗滌した。１０％塩酸で約ｐＨ３の酸性とし、６−
（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピリド−２−
オン−３−カルボニトリル（３．１７ｇ）が黄色の固体
として得られた。これを濾過して回収し、イソプロパノ
ールおよびエーテルで洗滌し、減圧下で乾燥し、精製し
ないで次の工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋
１）。

【０１６２】

【実施例４．ｂ−１１．ｂ】ピリド−２−オン−３−カ
ルボン酸で、５−位置にＲ^５置換基を有し６−位置にＲ
^６置換基を有するものは、前述の加水分解法と同様な手
順により、の対応するピリド−２−オン−３−カルボニ
トリルから、調製した。

【０１６３】

【実施例４．ｂ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−ピリジル：加
水分解法Ａ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋１）。

【０１６４】

【実施例５．ｂ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝４−クロロフェニ
ル：加水分解法Ａ；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３３、クロロホ
ルム：メタノール：酢酸（５０：１：ｔｒａｃｅ）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋１ ^３５Ｃｌに対して）。

【０１６５】

【実施例６．ｂ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−ｔｅｒｔ−ブ
トキシフェニル：加水分解法Ｂ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８
（Ｍ＋１）。

【０１６６】

【実施例７．ｂ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝４−メチルフェニ
ル：加水分解法Ａ；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４１、クロロホ
ルム：メタノール：酢酸（２０：１：０．１）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋１）。

【０１６７】

【実施例８．ｂ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−クロロフェニ
ル：加水分解法Ａ；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．９９、クロロホ
ルム：メタノール：酢酸（８５：１０：５）；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝２５０（Ｍ＋１ ^３５Ｃｌに対して）。

【０１６８】

【実施例９．ｂ】Ｒ^５＝メチル、Ｒ^６＝フェニル：加水
分解法Ａ；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４４、クロロホルム：メ
タノール（２０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋
１）。

【０１６９】

【実施例１０．ｂ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３，５−ジメト
キシフェニル：加水分解法Ｂ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６
（Ｍ＋１）。

【０１７０】

【実施例１１．ｂ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝ベンジル：加水
分解法Ａ；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４２、ジクロロメタン：
メタノール：酢酸（５０：１：ｔｒａｃｅ）；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝２３０（Ｍ＋１）。

【０１７１】

【実施例１２．ｂ】実施例１２．ａにより調製した６−
（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピリド−２−
オン−３−カルボニトリル（３．１２ｇ）を氷酢酸（２
７ｍｌ）および４８％臭化水素酸（１３ｍｌ）に懸濁さ
せた。この混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、蒸発
した。残渣を水に懸濁させ、５０％ＮａＯＨで塩基性に
した。溶解しなかった固体は、濾過して除去した。濾液
は濃ＨＣｌで約ｐＨ３とした。生成した沈殿を濾過によ
り回収し、水洗し、減圧下で一晩乾燥し、ｔｒａｎｓ−
６−スチリルピリド−２−オン−３−カルボニトリル
（１．５８ｇ）を得た。これを更に精製することなく次
の工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋１）。

【０１７２】

【実施例４．ｃ−１２．ｃ】前述実施例１．ｃと同様な
手順により、但し粉末にすることは省略して、５−位置
にＲ^５置換基を有し６−位置にＲ^６置換基を有する３−
ベンジルオキシカルボニルアミノピリド−２−オンを、
対応するピリド−２−オン−３−カルボン酸から調製し
た。

【０１７３】

【実施例４．ｃ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−ピリジル：Ｔ
ＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．７０、クロロホルム：メタノール
（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋１）。

【０１７４】

【実施例５．ｃ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝４−クロロフェニ
ル：クロロホルム：メタノール（５０：１）溶離のクロ
マトグラフィーにより精製あるいはクロロホルムからの
再結晶により精製。ＴＬＣ；Ｒ_ｆ＝０．７２、クロロホ
ルム：メタノール（２０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ：３５５
（Ｍ＋１ ^３５Ｃｌに対して）。

【０１７５】

【実施例６．ｃ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−ｔｅｒｔ−ブ
トキシフェニル：酢酸エチル：ジクロロメタン（３：９
７）溶離のクロマトグラフィーにより精製：ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．６７、メタノール：クロロホルム（４：９
６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）。

【０１７６】

【実施例７．ｃ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝４−メチルフェニ
ル：クロロホルムによる粉末化により精製：ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．１４、クロロホルム：酢酸エチル（５０：
１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）。

【０１７７】

【実施例８．ｃ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−クロロフェニ
ル：熱エタノールおよびクロロホルムからの再結晶によ
り精製。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５７、ジクロロメタン：メ
タノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋
１）。

【０１７８】

【実施例９．ｃ】Ｒ^５＝メチル、Ｒ^６＝フェニル：クロ
ロホルム：メタノール（５０：１）溶離のクロマトグラ
フィーにより精製；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３５、クロロホ
ルム：メタノール（５０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５
（Ｍ＋１）。

【０１７９】

【実施例１０．ｃ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３，５−ジメト
キシフェニル：エタノール：酢酸エチル：ジクロロメタ
ン（１；２：９７）溶離のクロマトグラフィー、続いて
エーテルで粉末化して精製。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４８、
エタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン（２：３：９
５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋１）。

【０１８０】

【実施例１１．ｃ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝ベンジル：エタ
ノールからの再結晶により精製。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．７
５、クロロホルム：メタノール（２０：１）、Ｒ_ｆ＝
０．１０、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）。

【０１８１】

【実施例１２．ｃ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝ｔｒａｎｓ−ス
チリル：濾過し、減圧下で乾燥。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７
（Ｍ＋１）。

【０１８２】

【実施例４．ｄ−１２．ｄ】前述実施例１．ｄと同様な
手順により、２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）ア
セトアミドでそのピリジル基の５−位置にＲ^５置換基を
有し６−位置にＲ^６置換基を有するものを、対応する３
−ベンジルオキシカルボニルアミノピリド−２−オンと
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）−
２−ヨードアセトアミドとから調製した。

【０１８３】

【実施例４．ｄ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−ピリジル：ク
ロマトグラフィ溶媒：メタノール：クロロホルム（０．
５：９９．５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３７、メタノー
ル：ジクロロメタン（２：９８）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４
７（Ｍ＋１）。

【０１８４】

【実施例５．ｄ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝４−クロロフェニ
ル：クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタン：酢酸エ
チル（１００：１続いて５０：１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．２３、ジクロロメタン：酢酸エチル（５０：１）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８０（Ｍ＋１ ^３５Ｃｌに対して）。

【０１８５】

【実施例６．ｄ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−ｔｅｒｔ−ブ
トキシフェニル：次の三段階の連続クロマトグラフィー
溶媒で精製。即ち、（１）クロロホルムで溶離、（２）
エタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン（０．５：
０．５：９９）で溶離、（３）エタノール：酢酸エチ
ル：ジクロロメタン（０．２５：０．５：９９．２５）
で溶離。これにより未だ小量のＯ−アルキル化異性体を
含む生成物が得られた。これを実施例６．ｅに用いた。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３１、メタノール：酢酸エチル：ジ
クロロメタン（０．５：１：９８．５）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝７１８（Ｍ＋１）。

【０１８６】

【実施例７．ｄ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝４−メチルフェニ
ル：クロマトグラフィー溶媒：エタノール：酢酸エチ
ル：ジクロロメタン（０．２５：２：９７．７５）；Ｔ
ＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２５、酢酸エチル：ジクロロメタン
（３：９７）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋１）。

【０１８７】

【実施例８．ｄ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−クロロフェニ
ル：次の三段階の連続クロマトグラフィー溶媒で精製。
即ち、（１）クロロホルム：酢酸エチル：メタノール
（７５：１：０．５）で溶離、（２）クロロホルム：酢
酸エチル：酢酸（５０：１：０．１５）で溶離、（３）
ジクロロメタン：酢酸エチル（７０：１、続いて、６
０：１）；ＴＬＣ（粗反応混合物の）：Ｒ_ｆ＝０．４
０、クロロホルム：酢酸エチル（５０：１）；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝６８１（Ｍ＋１ ^３５Ｃｌに対して）。

【０１８８】

【実施例９．ｄ】Ｒ^５＝メチル、Ｒ^６＝フェニル：クロ
マトグラフィー溶媒：クロロホルム：酢酸エチル：メタ
ノール（５０：１：０、続いて、７５：１：０．５）；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３１、クロロホルム：酢酸エチル
（５０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋１）。

【０１８９】

【実施例１０．ｄ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３，５−ジメト
キシフェニル：クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタ
ン：酢酸エチル：エタノール（９８：２：０．５）、こ
れによりＮ−およびＯ−アルキル化生成物の混合物が得
られた。これを分離せずに次の工程で用いた。ＴＬＣ：
Ｒ_ｆ＝０．３６（Ｎ−アルキル化生成物）、Ｒ_ｆ＝０．
４３（Ｏ−アルキル化生成物）、ジクロロメタン：酢酸
エチル：エタノール（９７：２：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
７０６（Ｍ＋１）。

【０１９０】

【実施例１１．ｄ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝ベンジル：クロ
マトグラフィー溶媒：クロロホルム：酢酸エチル（２
０：１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５３、ヘキサン：酢酸エ
チル（３：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋１）。

【０１９１】

【実施例１２．ｄ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝ｔｒａｎｓ−ス
チリル：クロマトグラフィー溶媒：メタノール：酢酸エ
チル：ジクロロメタン（連続的に、０：１：９９、０：
５：９５、０：１５：８５、５：０：９５）；ＴＬＣ：
Ｒ_ｆ＝０．５１、酢酸エチル：ジクロロメタン（５：９
５）。

【０１９２】

【実施例４．ｅ−１２．ｅ】前述実施例１．ｅと同様な
手順により、２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１
−イソプロピルプロピル）アセトアミドでそのピリジル
基の５−位置にＲ^５置換基を有し６−位置にＲ^６置換基
を有するものを、対応する２−（３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル
プロピル）アセトアミドから調製した。

【０１９３】

【実施例４．ｅ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−ピリジル：ク
ロマトグラフィーなしで分離し、乾燥した。ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．１５、メタノール：ジクロロメタン（２：９
８）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）。

【０１９４】

【実施例５．ｅ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝４−クロロフェニ
ル：クロマトグラフィー溶媒：クロロホルム：酢酸エチ
ル（２０：１、続いて、１０：１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．１７、クロロホルム：酢酸エチル（２０：１）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋１ ^３５Ｃｌに対して）。

【０１９５】

【実施例６．ｅ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−ｔｅｒｔ−ブ
トキシフェニル：クロマトグラフィー溶媒：メタノー
ル：酢酸エチル：ジクロロメタン（０．５：４：９５．
５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１８、メタノール：酢酸エチ
ル：ジクロロメタン（１：４：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
６０４（Ｍ＋１）。

【０１９６】

【実施例７．ｅ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝４−メチルフェニ
ル：クロマトグラフィー溶媒：エタノール：酢酸エチ
ル：ジクロロメタン（１：３：９６）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．１９、エタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン
（１：４：９５）。

【０１９７】

【実施例８．ｅ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３−クロロフェニ
ル：水およびブラインで洗滌して精製し、減圧下で乾燥
した。ＴＬＣ（粗反応混合物の）：Ｒ_ｆ＝０．１５、ク
ロロホルム：メタノール（５０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５６６（Ｍ＋１ ^３５Ｃｌに対して）。

【０１９８】

【実施例９．ｅ】Ｒ^５＝メチル、Ｒ^６＝フェニル：直ち
に分離した。さらに精製せず。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３
２、ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝５４６（Ｍ＋１）。

【０１９９】

【実施例１０．ｅ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝３，５−ジメト
キシフェニル：クロマトグラフィー溶媒：エタノール：
酢酸エチル：ジクロロメタン（０．５：２：９７．
５）。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２２、エタノール：酢酸エチ
ル：ジクロロメタン（１：２：９７）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５９２（Ｍ＋１）。

【０２００】

【実施例１１．ｅ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝ベンジル：クロ
マトグラフィー溶媒：クロロホルム：メタノール（２
０：１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２６、クロロホルム：メ
タノール（５０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋
１）。

【０２０１】

【実施例１２．ｅ】Ｒ^５＝水素、Ｒ^６＝ｔｒａｎｓ−ス
チリル：クロマトグラフィー溶媒：酢酸エチル：ジクロ
ロメタン（１：９９）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３３、酢酸
エチル：ジクロロメタン（１：９）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５
５８（Ｍ＋１）。

【０２０２】

【実施例１３】２−〔３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピ
ル）アセトアミド。

【０２０３】ドライなジクロロメタン（３ｍｌ）中の２
−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（３−
ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセ
トアミド（７８ｍｇ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５７
ｍｇ）を加えた。５時間後、反応は未だ完了しておらず
更にトリフルオロ酢酸（５７ｍｇ）を加えた。１８時間
後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈
し、水およびブラインで洗滌し、乾燥し、蒸発させて粗
製の油とし、エタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン
（０．５：５：９４．５）溶離のクロマトグラフィーで
精製し、首記の化合物を白い固体（６０ｍｇ）として得
た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１５、エタノール：酢酸エチ
ル：ジクロロメタン（０．５：５：９４．５）；ＨＰＬ
Ｃ：ｔ_Ｒ＝６．０４、ＦＲ＝２．０、カラムＡ、水：ア
セトニトリル（５５：４５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６
（Ｍ＋１）。

【０２０４】Ｃ_２７Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６の分析： 計算値：Ｃ，５９．４４； Ｈ，４．８０； Ｎ，７．
７０ 実測値：Ｃ，５９．５８； Ｈ，４．９１； Ｎ，７．
４１

【０２０５】

【実施例１４】２−（２−オキソ−６−フェニル−３−
フェニルアセチルアミノ−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ
ロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド。

【０２０６】実施例１に示したのと同様な手順により、
メタノール：ジクロロメタン（１：９９）をクロマトグ
ラフィー溶媒として用いて、２−（２−オキソ−６−フ
ェニル−３−フェニルアセチルアミノ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセト
アミドを酸化して首記の生成物を得た。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ
＝６．９２、ＦＲ＝２．０、カラムＡ、水：アセトニト
リル（５５：４５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋
１）。

【０２０７】Ｃ_２７Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４の分析： 計算値：Ｃ，６３．１５； Ｈ，５．１０； Ｎ，８．
１８ 実測値：Ｃ，６３．０３； Ｈ，４．９８； Ｎ，８．
０２

【０２０８】上の調製に用いた出発原料のアルコール
は、次のようにして調製した。

【０２０９】ａ．２−（３−アミノ−２−オキソ−６−
フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−
（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，３，
３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセト
アミド

【０２１０】ドライなテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中
の２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オ
キソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピ
ル）アセトアミド（２．４１ｇ）の溶液に、窒素下でド
ライなテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の１０ｗ／ｗ％
パラジウム−オン−カーボン（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏ
ｎ ｃａｒｂｏｎ）（０．５０ｇ）を加えた。この混合
物を水素下で大気圧で５時間攪拌した。触媒をケイソウ
土の栓で濾過し、栓はエタノールで洗滌した。濾液を蒸
発させ、減圧下で乾燥して２−（３−アミノ−２−オキ
ソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）
−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシー
３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピ
ル）アセトアミド（１．７８ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．０６、酢酸エチル：ジクロロメタン（６：９
４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋１）。

【０２１１】別法として、この３−アミノ−６−フェニ
ルピリドンは３−ベンジルオキシカルボニル−６−（２
−クロロフェニル）ピリドンから次のようにして調製す
ることができる。即ち、ドライなテトラヒドロフラン
（３ｍｌ）中の２−〔３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−６−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド（実施例２
１．ｄ．）（０．３５ｇ）の溶液に、１０ｗ／ｗ％パラ
ジウム−オン−カーボン（９１ｍｇ）を加えた。この混
合物を水素下で大気圧で一晩攪拌した。触媒をケイソウ
土の栓で濾過し、栓はテトラヒドロフランで洗滌した。
濾液を蒸発させ、減圧下で乾燥して白い粉末（０．２８
ｇ）を得た。無水エタノール（３ｍｌ）中のこの粉末の
溶液に、ナトリウムメトキシド（３０ｍｇ）を加え、す
べての固体が溶解するまでこの混合物を攪拌した。この
溶液に１０ｗ／ｗ％パラジウム−オン−カーボン（９０
ｍｇ）を加え、この混合物を水素下で大気圧で一晩攪拌
した。触媒をケイソウ土の栓で濾過し、栓はエタノール
で洗滌した。濾液を蒸発させ、残渣をクロロホルムと水
とに分配した。有機層をブラインで洗滌し、乾燥し、蒸
発させて白い固体として２−（３−アミノ−２−オキソ
−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−プロピル）
アセトアミドを得た。

【０２１２】ｂ．Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロ
ピル−プロピル）−２−（２−オキソ−６−フェニル−
３−フェニルアセチルアミノ−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル）アセトアミド。

【０２１３】２５ｍｌフラスコに、窒素下で、新たに蒸
留したテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中に溶解した２−
（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジ
ヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−
イソプロピルプロピル）アセトアミド（０．３０１ｇ）
を装入した。トリエチルアミン（０．０９ｍｌ）、続い
て、フェニルアセチルクロライド（０．０８ｍｌ）を加
えた。この曇った黄色の溶液を一晩攪拌し、酢酸エチル
（５０ｍｌ）で希釈し、１０％塩酸（三回）、重炭酸ソ
ーダ飽和水溶液（三回）、およびブラインで洗滌し、乾
燥し、蒸発して油を得た。この油は減圧下で固化した。
この軟らかい固体を酢酸エチル：ジクロロメタン（３：
９７）溶離のクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（２
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，３，３−
トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）−２−（２
−オキソ−６−フェニル−３−フェニルアセチルアミノ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）アセトアミド
（０．２７２ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５４、メ
タノール：ジクロロメタン（１：９９）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝６３０（Ｍ＋１）。

【０２１４】上述の酸塩化物を用いるアシル化を本明細
書では「アシル化法Ａ」と呼ぶ。

【０２１５】ｃ．２−（２−オキソ−６−フェニル−３
−フェニルアセチルアミノ−１，２−ジヒドロ−１−ピ
リジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド

【０２１６】実施例１．ｅ．に記載したのと同様な手順
により、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、これを水洗
し、蒸発させて、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロ
ピルプロピル）−２−（２−オキソ−６−フェニル−３
−フェニルアセチルアミノ−１，２−ジヒドロ−１−ピ
リジル）アセトアミドを２−（２−オキソ−６−フェニ
ル−３−フェニルアセチルアミノ−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミ
ドに転化した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０．２３、メタノール：
ジクロロメタン（１：９９）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６
（Ｍ＋１）。

【０２１７】

【実施例１５】２−〔３−（４−メトキシフェニル）ア
セチルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジ
ヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフル
オロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセト
アミド。

【０２１８】実施例１に示したのと同様な手順により、
メタノール：ジクロロメタン（１：粗生成物をシリカゲ
ルに予め吸着させ、メタノール：酢酸エチル：ジクロロ
メタン（０．５：５：９４．５）で溶離するクロマトグ
ラフィーにより、２−〔３−（４−メトキシフェニル）
アセチルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）
アセトアミドを酸化して首記の生成物を得た。ＨＰＬ
Ｃ：ｔ_Ｒ＝６．１８、ＦＲ＝２．０、カラムＡ、水：ア
セトニトリル（５５：４５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４
（Ｍ＋１）。

【０２１９】Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．５Ｈ_２Ｏ
の分析： 計算値：Ｃ，６０．８６； Ｈ，５．２９； Ｎ，７．
６０ 実測値：Ｃ，６０．８５； Ｈ，５．３６； Ｎ，７．
４３

【０２２０】上の調製に用いた出発原料のアルコール
は、次のようにして調製した。

【０２２１】ａ．Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロ
ピルプロピル）−２−〔３−（４−メトキシフェニル）
アセチルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル〕アセトアミド

【０２２２】再蒸留したテトラヒドロフラン（５ｍｌ）
中の２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフル
オロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド（０．
２９５ｇ）の懸濁液に、４−メトキシフェニル酢酸
（０．９７ｇ）、続いて、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールハイドレート（０．１５６ｇ）および１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ハイドロクロライド（０．１２３ｇ）を加えた。一晩攪
拌後、ＴＬＣによると反応は未だ完了していなかったの
でトリエチルアミン（０．０８ｍｌ）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（触媒量）をこの混合物に加えた。１
時間攪拌後、更に、酸（０．０９８ｇ）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハ
イドロクロライド（０．１２３ｇ）、トリエチルアミン
（０．０８ｍｌ）、および、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０．１５６ｇ）を加えた。攪拌を容易にする
ために、更に、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加え
た。一晩攪拌後、ＴＬＣは反応混合物に殆ど変化を示さ
なかった。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で
希釈し、水（二回）、重炭酸ソーダ飽和水溶液（三
回）、および、ブラインで洗滌し、乾燥し、蒸発させ
た。エタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン（０．
５：５：９４．５）溶離のクロマトグラフィーにより精
製してＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピ
ル）−２−〔３−（４−メトキシフェニル）アセチルア
ミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル〕アセトアミド（０．２３５ｇ）を得た。
ＴＬＣ（粗反応混合物の）：Ｒ_ｆ＝０．８８、メタノー
ル：ジクロロメタン（４：９６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６
０（Ｍ＋１）。

【０２２３】上述の、酸と３−アミノピリジル誘導体と
をカップリングするのに１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミドを用いるアシル化を
本明細書では「アシル化法Ｂ」と呼ぶ。

【０２２４】ｂ．２−〔３−（４−メトキシフェニル）
アセチルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）
アセトアミド

【０２２５】実施例１．ｅ．に記載したのと同様な手順
により、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、これを水
（三回）およびブラインで洗滌し、蒸発させて、Ｎ−
（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，３，
３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）−２−
〔３−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ−２−
オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル〕アセトアミドを２−〔３−（４−メトキシフェニ
ル）アセチルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピ
ル）アセトアミドに転化した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１
８、酢酸エチル：ジクロロメタン（１：９）；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝５４６（Ｍ＋１）。

【０２２６】

【実施例１６−１９】実施例１と同様な手順により、

【化Ｉ】の化合物でＲ^６がイソプロピルであり、Ｒが各
実施例に示したアシル基であり、Ｒ^５が水素であり、Ｒ
^６がフェニルである以下の化合物を対応する

【化ＩＩ】のアルコールの酸化により調製した。

【０２２７】

【実施例１６】Ｒ＝ベンジルアミノカルボニル：クロマ
トグラフィー溶媒：酢酸：酢酸エチル：ジクロロメタン
（０．５：１０：８９．５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２
３、酢酸：酢酸エチル：ジクロロメタン（０．５：１
０：８９．５）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝８．３５、ＦＲ＝
１．０、カラムＡ、水：アセトニトリル（１：１）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋１）。

【０２２８】Ｃ_２７Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４・１．０ＣＨ_３
ＣＯＯＨの分析： 計算値：Ｃ，５９．１８； Ｈ，５．３１； Ｎ，９．
５２ 実測値：Ｃ，５９．１８； Ｈ，５．３０； Ｎ，９．
６２

【０２２９】

【実施例１７】Ｒ＝４−メトキシベンゾイル：クロマト
グラフィー溶媒：酢酸エチル：ジクロロメタン（５：９
５、続いて、１０：９０）。粗生成物をケイソウ土に予
め吸着させ溶離する前にカラムの頂部に位置させた。Ｈ
ＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝４．８４、ＦＲ＝２．０、カラムＡ、
水：アセトニトリル（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０
（Ｍ＋１）。

【０２３０】Ｃ_２７Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，６１．２４； Ｈ，４．９５； Ｎ，７．
９４ 実測値：Ｃ，６０．９３； Ｈ，５．０１； Ｎ，７．
７９

【０２３１】

【実施例１８】Ｒ＝（３，４−ジメトキシフェニル）ア
セチル：クロマトグラフィー溶媒：酢酸エチル：ジクロ
ロメタン（２：９８）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３４、酢酸
エチル：ジクロロメタン（３：９７）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ
＝６．８９、ＦＲ＝２．０、カラムＡ、水：アセトニト
リル（５５：４５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋
１）。

【０２３２】Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６の分析： 計算値：Ｃ，６０．７３； Ｈ，５．２７； Ｎ，７．
３３ 実測値：Ｃ，６０．５７； Ｈ，５．５２； Ｎ，７．
１７

【０２３３】

【実施例１９】Ｒ＝フェノキシカルボニル：クロマトグ
ラフィー溶媒：酢酸エチル：ジクロロメタン（５：９
５）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝８．２６、ＦＲ＝２．０、カラ
ムＡ、水：アセトニトリル（５５：４５）；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝５１６（Ｍ＋１）。

【０２３４】Ｃ_２６Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．３Ｈ_２Ｏ
の分析： 計算値：Ｃ，５９．９５； Ｈ，４．７６； Ｎ，８．
０６ 実測値：Ｃ，５９．９３； Ｈ，４．８６； Ｎ，７．
８０

【０２３５】実施例１６−１９の対応する

【化ＩＩ】のアルコールは、次のようにして調製した。

【実施例１６．ａ−１９．ａ】示したアシル基Ｒを有す
る２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−６−フェニル
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフ
ルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミドは、
２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−
１−イソプロピルプロピル）アセトアミドから次のよう
にして調製した。

【０２３６】

【実施例１６．ａ】Ｒ＝ベンジルアミノカルボニル：ド
ライなテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−（３−
アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ
ロピルプロピル）アセトアミド（３００ｍｇ）の溶液
に、ベンジルイソシアネート（８６ｍｇ）を加えた。２
０時間後、トリエチルアミン（６５ｍｇ）およびベンジ
ルイソシアネート（４３ｍｇ）を加えた。さらに１８時
間後、反応混合物を、酢酸エチルおよび１０％塩酸で希
釈した。有機相を分離し、１０％塩酸およびブラインで
洗滌し、蒸発させ、粗製の油を得た。反応が未だ完了し
てないことが分かった。ドライなテトラヒドロフラン
（６ｍｌ）中の回収油の溶液に、トリエチルアミン（８
０ｍｇ）およびベンジルイソシアネート（８６ｍｇ）を
加えた。この溶液を還流下で６時間加熱し、１８時間攪
拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ソー
ダ飽和水溶液、１０％塩酸、および、ブラインで洗滌
し、乾燥し、蒸発させ、減圧下で乾燥して粗生成油を得
た。エタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン（０．２
５：３：９６．７５）溶離のクロマトグラフィーで精製
し、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−
３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピ
ル）−２，〔２−オキソ−６−フェニル−３−（３−ベ
ンジルウレイド）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕
アセトアミド（２９５ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．２０、エタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン
（０．５：４：９５．５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４５（Ｍ
＋１）。

【２３７】上述の、イソシアネートを用いるアシル化を
本明細書では「アシル化法Ｃ」と呼ぶ。

【０２３８】

【実施例１７．ａ】Ｒ＝４−メトキシベンゾイル：４−
メトキシベンゾイルクロライドを用いるアシル化法Ａ；
クロマトグラフィー溶媒：アセトン：ジクロロメタン
（２：９８）；ＴＬＣ（粗生成物の）：Ｒ_ｆ＝０．４
３、メタノール：ジクロロメタン（２：９８）；ＭＳ：
ｍ／ｚ：６４６（Ｍ＋１）。

【０２３９】

【実施例１８．ａ】Ｒ＝（３，４−ジメトキシフェニ
ル）アセチル：（３，４−ジメトキシフェニル）アセチ
ルクロライドを用いるアシル化法Ａ；クロマトグラフィ
ー溶媒：エタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン
（０．５：５：９５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４０、エタ
ノール：酢酸エチル：ジクロロメタン（０．５：５：９
５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９０（Ｍ＋１）。

【０２４０】

【実施例１９．ａ】Ｒ＝フェノキシカルボニル：フェニ
ルクロロホルメートを用いるアシル化法Ａ；クロマトグ
ラフィー溶媒：酢酸エチル：ジクロロメタン（３：９
７）；ＴＬＣ（粗生成物の）：Ｒ_ｆ＝０．９６、メタノ
ール：ジクロロメタン（３：９７）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６
３２（Ｍ＋１）。

【０２４１】

【実施例１６．ｂ−１９．ｂ】Ｒが示したアシル基であ
り、Ｒ^０がイソプロピルであり、Ｒ^５が水素であり、Ｒ
^６がフェニルである

【化ＩＩ】の２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−６
−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−イソプ
ロピルプロピル）アセトアミドを、上述の対応するシリ
ルエーテルの開裂（ｃｌｅａｖａｇｅ）により調製し
た。実施例１６．ｂ−１８．ｂにおいて、開裂は実施例
１．ｅに記載したのと同様な手順で行なった。

【０２４２】

【実施例１６．ｂ】Ｒ＝ベンジルアミノカルボニル：ク
ロマトグラフィー溶媒：エタノール：酢酸エチル：ジク
ロロメタン（１：３：９６、続いて、２：４：９４）；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１０、エタノール：酢酸エチル：ジ
クロロメタン（２：４：９４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１
（Ｍ＋１）。

【０２４３】

【実施例１７．ｂ】Ｒ＝４−メトキシベンゾイル：クロ
マトグラフィー溶媒：メタノール：ジクロロメタン
（２：９８）。粗生成物をケイソウ土に予め吸着させ溶
離する前にカラムの頂部に位置させた。ＴＬＣ（粗生成
物の）：Ｒ_ｆ＝０．４５、メタノール：ジクロロメタン
（３：９７）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋１）。

【０２４４】

【実施例１８．ｂ】Ｒ＝（３，４−ジメトキシフェニ
ル）アセチル：ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４１、メタノール：
ジクロロメタン（１：２０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６
（Ｍ＋１）。

【０２４５】

【実施例１９．ｂ】Ｒ＝フェノキシカルボニル：ｔｅｔ
ｒａ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（テトラヒ
ドロフラン中 １．０Ｍ、０．３４ｍｌ）および氷酢酸
（０．０２ｍｌ）を、ドライなテトラヒドロフラン（１
ｍｌ）に加えた。ドライなテトラヒドロフラン（２ｍ
ｌ）中のＮ−（２−ｔｅｔｔ−ブチルジメチルシリロキ
シ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロ
ピル）−２−（２−オキソ−３−フェノキシカルボニル
アミノ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル）アセトアミドの溶液を反応容器に加えた。添加注射
器をさらに２ｍｌのテトラヒドロフランで洗滌した。反
応混合物を３時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希
釈し、水およびブラインで洗滌し、乾燥し、蒸発させて
油とし、ジクロロメタン：酢酸エチル（９０：１０）溶
離によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白い
固体として２−（２−オキソ−３−フェノキシカルボニ
ルアミノ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド（０．
１１０ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３０、酢酸エチ
ル：ジクロロメタン（１：９）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８
（Ｍ＋１）。

【０２４６】

【実施例２０】２−〔３−（４−ヒドロキシフェニル）
アセチルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセ
トアミド。

【０２４７】ドライなジクロロメタン（１．５ｍｌ）中
に２−〔３−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ
−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イ
ソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド（６５
ｍｇ）を懸濁させ、氷水浴中で冷却した。この懸濁液に
ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中 １Ｍ、０．４ｍｌ）を加
えた。この混合物を冷浴中で５．５時間、室温で１９時
間攪拌した。反応は未だ完了してなかったので更にＢＢ
ｒ_３（０．１４ｍｌ）を加えた。５時間後、混合物を水
で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を一緒に
して、水およびブラインで洗滌し、乾燥し、蒸発させ
て、粗生成物の油を得た。この油を、エタノール：ジク
ロロメタン（勾配、１：９９から２：９８へ）溶離のク
ロマトグラフィーで精製して首記の化合物（５０ｍｇ）
を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３８、エタノール：ジクロ
ロメタン（３：９７）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝５．４５、Ｆ
Ｒ＝２．０、カラムＡ、水：アセトニトリル（３：
２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋１）。

【０２４８】Ｃ_２７Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．１Ｈ_２Ｏ
の分析： 計算値：Ｃ，６１．０４； Ｈ，４．９７； Ｎ，７．
９１ 実測値：Ｃ，６１．０３； Ｈ，５．１６； Ｎ，７．
６６

【０２４９】

【実施例２１】２−〔３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−６−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−ト
リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）
アセトアミド。

【０２５０】実施例１に示したのと同様な手順により、
クロマトグラフィーにクロロホルム：酢酸エチル（５
０：１）を溶離に用いて、２−〔３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−６−（２−クロロフェニル）−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロ
ピルプロピル）アセトアミドを酸化して首記の化合物を
得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１６、クロロホルム：酢酸エ
チル（５０：１）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝７．０８および
８．２２、ＦＲ＝２、カラムＡ、アセトニトリル：水
（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋１ ^３５Ｃｌ
に対して）。

【０２５１】Ｃ_２７Ｈ_２５ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，５６．６０； Ｈ，４．５８； Ｎ，７．
３３ 実測値：Ｃ，５６．７０； Ｈ，４．７３； Ｎ，６．
９５

【０２５２】中間体の２−〔３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−６−（２−クロロフェニル）−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，
３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル
プロピル）アセトアミドは次のようにして調製すること
ができる。

【０２５３】ａ．６−（２−クロロフェニル）ピリド−
２−オン−３−カルボニトリル

【０２５４】油浴を用いて１４０℃で溶液を還流下で加
熱し、続いて、シアノアセトアミドおよびナトリウムメ
トキシドを添加し、最初の沈殿をエーテルで粉末にする
ことを除いて、実施例１．ａ．に記載の方法と同様にし
て、６−（２−クロロフェニル）ピリド−２−オン−３
−カルボニトリルを得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３９、ク
ロロホルム：メタノール（２０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
２３１（Ｍ＋１ ^３５Ｃｌ）。

【０２５５】ｂ．６−（２−クロロフェニル）ピリド−
２−オン−３−カルボン酸

【０２５６】加水分解法Ａにより、６−（２−クロロフ
ェニル）ピリド−２−オン−３−カルボニトリルを６−
（２−クロロフェニル）ピリド−２−オン−３−カルボ
ン酸に転化した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３７；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝２５０（Ｍ＋１、^３５Ｃｌ）。

【０２５７】ｃ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−６−（２−クロロフェニル）ピリド−２−オン

【０２５８】実施例１．ｃ．に記載と同様な処理によ
り、６−（２−クロロフェニル）ピリド−２−オン−３
−カルボン酸を３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
６−（２−クロロフェニル）ピリド−２−オンに転化し
た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３７、クロロホルム：酢酸エチ
ル（５０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋１、^３５
Ｃｌ）。

【０２５９】ｄ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−６−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフル
オロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド

【０２６０】実施例１．ｄ．に記載と同様な処理によ
り、但し、フラッシュクロマトグラフィーにジクロロメ
タン：ヘキサン（１：１、次に、２：１）を用いて、３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（２−クロロ
フェニル）ピリド−２−オンを２−〔３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−６−（２−クロロフェニル）−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−
（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，３，
３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセト
アミドに転化した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３４、クロロホ
ルム：酢酸エチル（５０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８０
（Ｍ＋１、^３５Ｃｌ）。

【０２６１】ｅ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−６−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプ
ロピル）アセトアミド

【０２６２】実施例１．ｅ．に記載と同様な処理によ
り、２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソ
プロピルプロピル）アセトアミドを２−〔３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−６−（２−クロロフェニル）
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ
−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−
イソプロピルプロピル）アセトアミドに転化した。ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．４２および０．４５、ジクロロメタン：
メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋
１、^３５Ｃｌ）。

【０２６３】

【実施例２２】２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−
（４−ピリジルメトキシカルボニルアミノ）−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセ
トアミド。

【０２６４】実施例１と同様な方法により、クロマトグ
ラフィーの溶離にクロロホルム：メタノール（勾配、４
０：１、３０：１、２０：１）を用いて、２−〔２−オ
キソ−６−フェニル−３−（４−ピリジルメトキシカル
ボニルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１
−イソプロピルプロピル）アセトアミドを酸化して首記
の化合物を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２９、クロロホル
ム：メタノール（２０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１
（Ｍ＋１）。

【０２６５】Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，５８．８６； Ｈ，４．７５； Ｎ，１
０．５６ 実測値：Ｃ，５８．８８； Ｈ，５．０８； Ｎ，１
０．１１

【０２６６】中間体の２−〔２−オキソ−６−フェニル
−３−（４−ピリジルメトキシカルボニルアミノ）−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプ
ロピル）アセトアミドは次のようにしてつくることがで
きる。

【０２６７】ａ．６−（２−クロロフェニル）ピリド−
２−オン−３−カルボニトリル

【０２６８】機械的攪拌機、温度計、窒素入口でキャッ
プした還流コンデンサー、および、加熱マントルを備え
た５ｌ三つ口フラスコに、ｏ−クロロアセトフェノン
（３０５．８ｇ、１．９８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
フォルムアミドジメチルアセタール（７０７．０ｇ、
５．９３ｍｏｌ）、および、アセトニトリル（モレキュ
ラーシーブ上で乾燥したもの、３．０１）を室温で加
え、橙色の溶液となった。この混合物を還流（８３℃）
まで徐々に１．５時間かけて加熱し、還流下に１８時間
保った。この暗赤色の溶液を室温まで冷却後、アセトニ
トリルを蒸発させ、重い赤い（ｈｅａｖｙ ｒｅｄ）油
が残った。この油をトルエン（１１）に再溶解した。ト
ルエンを蒸発させて、粗エナミンを得、これをさらに高
真空下で一晩乾燥して、２′−クロロ−３−ジメチルア
ミノプロペノフェノン（４２２８ｇ、定量）を得た。こ
れを更に精製することなく用いた。

【０２６９】温度計および窒素入口でキャップした還流
コンデンサーを有するクライゼンアダプター、機械的攪
拌機、および、加熱マントルを備えた１２ｌ三つ口フラ
スコに、粗エナミン（４２２ｇ、１．９８ｍｏｌ）およ
びＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（モレキュラーシー
ブ上で乾燥したもの、４．０１）を加え、赤褐色の溶液
となった。シアノアセトアミド（１８９．２ｇ、２．２
５ｍｏｌ）をドライな固体として加え、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルフォルムアミド（５００ｍｌ）で洗滌した。最後に、
ナトリウムメトキシド（２３５．１ｇ、４．３５ｍｏ
ｌ）をドライな固体として加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォ
ルムアミド（５００ｍｌ）で洗滌した。この混合物を４
時間かけて徐々に１３０℃に加熱し、１３５−１４０℃
に１６時間保った。窒素バブラー（ｂｕｂｂｌｅｒ）か
らの流出ラインを３Ｎ ＨＣｌ（２１）溶液でトラップ
した。冷却した反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォル
ムアミド約４１が除去されるまで、ポンプによる減圧下
で（浴温５０℃）蒸発させた。残渣を、氷／水（６ｌ）
に激しく攪拌しながら注いだ。濃塩酸（３００ｍｌ）を
部分的に加えながらｐＨをｐＨ５に調節した。これによ
り、赤橙色固体の懸濁液ができた。吸引濾過により固体
を回収し、冷水（２×１．５ｌ）で洗滌し、続いてエー
テル（３×５００ｍｌ）で洗滌し、桃色−黄褐色（ｐｉ
ｎｋｉｓｈ−ｔａｎ）の粉末が得られた。これを減圧オ
ーブンで６０℃で乾燥して、６−（２−クロロフェニ
ル）ピリド−２−オン−３−カルボニトリル（２０５．
５ｇ、４４．３％）が得られた。融点：２４２−２４５
℃（ｄｅｃ）。

【０２７０】ｂ．６−（２−クロロフェニル）ピリド−
２−オン−３−カルボン酸

【０２７１】機械的攪拌機、温度計、窒素入口でキャッ
プした還流コンデンサー、および、加熱マントルを備え
た５ｌ三つ口フラスコに、６−（２−クロロフェニル）
ピリド−２−オン−３−カルボニトリル（２０５．５
ｇ、０．８９１ｍｏｌ）、４８％臭化水素酸（１５００
ｍｌ）、および、氷酢酸（１５００ｍｌ）を周囲温度で
加えた。この黄金色−褐色の懸濁液を徐々に４時間かけ
て穏やかな還流（１１７℃）まで加熱した。この間に、
すべての固体が溶解し暗褐色となった。反応混合物を還
流下で２０時間保ち、室温に冷却し、留出物が約２１回
収されるまで蒸発させた。残った懸濁液を、氷／水（５
ｌ）に激しく攪拌しながら注いだ。黄褐色の固体が沈殿
した。吸引濾過により固体を回収し、冷水（２×１．５
ｌ）で洗滌し、減圧オーブンで６０℃で乾燥して、６−
（２−クロロフェニル）ピリド−２−オン−３−カルボ
ン酸（１８９．７ｇ、８５．３％）を得た。融点：２３
４℃（ｄｅｃ）。

【０２７２】ｃ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−６−（２−クロロフェニル）ピリド−２−オン

【０２７３】温度計および窒素入口でキャップした還流
コンデンサーを有するクライゼンアダプター、機械的攪
拌機、および、加熱マントルを備えた１２ｌ三つ口フラ
スコに、６−（２−クロロフェニル）ピリド−２−オン
−３−カルボン酸（１８９．７ｇ、０．７６０ｍｏｌ）
およびジオキサン（モレキュラーシーブ上で乾燥したも
の、３．０ｌ）を周囲温度で加え、黄褐色の懸濁液とし
た。トリエチルアミン（９２．３ｇ、０．９１０ｍｏ
ｌ）を一度に加え、固体を溶解させた。ジフェニルフォ
スフォリルアジド（２３２．０ｇ、０．８４３ｍｏｌ）
を一度に加え、ジオキサン（１００ｍｌ）で洗滌した。
反応混合物を一時間かけて徐々に還流（１０３℃）まで
加熱した。約７０℃で、中間体のアシルアジドが分解を
はじめ窒素が発生しはじめる。反応混合物を還流下で２
時間（窒素の発生が止むまで）加熱し、次いで９０℃に
冷却した。ベンジルアルコール（モレキュラーシーブ上
で乾燥したもの、１６９．０ｇ、１．５６３ｍｏｌ）を
一度に加えた。反応混合物を還流下で４５時間加熱し
た。この後、二つの異なった溶媒系を用いてＴＬＣによ
り反応をチェックした。即ち、Ａ．ジクロロメタン：メ
タノール：酢酸（９５：５：ｔｒａｃｅ）、Ｒ_ｆ（出発
原料の酸）＝０．５５、Ｒ_ｆ（ベンジルアルコール）＝
０．８０、Ｒ_ｆ（生成物）＝０．８０：および、Ｂ．ジ
クロロメタン：酢酸エチル（９：１）、Ｒ_ｆ（出発原料
の酸）＝０−０．１５、Ｒ_ｆ（ベンジルアルコール）＝
０．６、Ｒ_ｆ（生成物）＝０．４。ＴＬＣによると反応
は完了したようである。そこで、混合物を周囲温度に冷
却し、一晩攪拌した。この間に、黄褐色の結晶の粒が沈
殿した。これを吸引濾過により回収し、ジオキサン（２
００ｍｌ）およびエーテル（２×２００ｍｌ）で洗滌
し、乾燥して粗生成物（１４８．０ｇ）を得た。濾液を
蒸発させ、残渣を塩化メチル（４ｌ）中に再溶解し、重
炭酸ソーダ飽和水溶液（２×８００ｍｌ）およびブライ
ン（１ｌ）で洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発さ
せ、褐色の半固体が残った。これをエーテルで粉末と
し、濾過して第二の粗生成物の粒（７２．５ｇ）を得
た。両方の粗生成物ともＮＭＲにより、ベンジルアルコ
ールおよびトリエチルアミンハイドロクロライドで汚染
されていることが判明した。粗生成物を一緒にして（２
２０．５ｇ）、塩化メチレン（２．５ｌ）および１Ｎ塩
酸（１ｌ）混合物を５時間攪拌し、濾過した。固体を水
（３×５００ｍｌ）およびエーテル（２×３００ｍｌ）
で洗滌して純生成品（１５８．０ｇ）を得た。濾液から
有機相を分離し、蒸発させた。残渣固体をシリカゲル栓
（溶離：ジクロロメタン：酢酸エチル、３：１）で圧力
濾過し第二の純生成品（２６．５ｇ）を得た。このよう
にして、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
（２−クロロフェニル）ピリド−２−オン（１８４．５
ｇ、６８．４％）が得られた。融点：２１３−２１５
℃。

【０２７４】ｄ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−６−（２−クロロフェニル）−２，オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフル
オロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド

【０２７５】機械的攪拌機、温度計、窒素入口を備えた
５ｌ三つ口フラスコに、３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−６−（２−クロロフェニル）ピリド−２−オン
（１５８．０ｇ、０．４４５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ
メチルフォルムアミド（モレキュラーシーブ上で乾燥し
たもの、３．０ｍｌ）を加え、黄褐色の懸濁液とした。
周囲温度で水酸化ナトリウム（６０％ミネラルオイル分
散液、１９．６ｇ、０．４９０ｍｏｌ）を一度に加え
た。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、徐々に透明
なこはく色の溶液となった。次いで、氷／水浴で５℃に
冷却した。Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプ
ロピル）−２−ヨードアセトアミド（２２２．５ｇ、
０．４９０ｍｏｌ）をドライな固体として一度に加え、
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２００ｍｌ）で洗滌
した。反応フラスコを氷につつみ、混合物を週末（５０
時間）にかけて攪拌した。反応混合物の分析のために、
一部分を１Ｎ塩酸と酢酸エチルとに分配しＴＬＣにかけ
た。ジクロロメタン：酢酸エチル（９５：５）、Ｒ
_ｆ（出発原料のピリドン）＝０．１５、Ｒ_ｆ（Ｎ−アル
キル化ピリドン）＝０．７０、Ｒ_ｆ（Ｏ−アルキル化ピ
リドン）＝０．７５。反応混合物を水（１００ｍｌ）お
よび酢酸（２５ｍｌ）で処理して過剰の水酸化ナトリウ
ムをすべて中和し、３５℃の浴で真空ポンプにより蒸発
させ殆どのＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドを除去し
た。残渣を水（４ｌ）で希釈しゴム状の沈殿とした。こ
の水性混合物を酢酸エチル（１ｌ、続いて４×５００
ｌ）で抽出した。抽出物を連続して、１Ｎ塩酸（２×５
００ｍｌ）、重炭酸ソーダ飽和水溶液（２×５００ｍ
ｌ）、および、ブライン（５００ｍｌ）で洗滌し、乾燥
（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させ、濃いこはく色のシロップ
を得た。これを高真空でポンプで抜き出した。粗シロッ
プを、ヘキサン（１０００ｍｌ）およびエーテル（２０
０ｍｌ）の混合物に再溶解し、基準品種結晶で晶出させ
た。晶出が続き、スパチュラで定期的に攪拌して晶出を
完了させた。結晶を回収する前に、混合物を室温で一晩
放置した。結晶を吸引濾過し、エーテル／ヘキサン
（１：９）（３×２００ｍｌ）で洗滌し、減圧オーブン
で５０℃で乾燥し、白色に近い結晶として２−〔３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−６−（２−クロロフェ
ニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル〕−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピ
ル）アセトアミドのＮ−アルキル化物（１９３．５ｇ、
６３．９％）を得た。融点：１３９−１４１℃。

【０２７６】濾液を蒸発させて油（１３８ｇ）とした。
これをカラムクロマトグラフィーで塩化メチレン中の酢
酸エチル（０％−１０％）勾配溶離で精製して、小量の
第二の純Ｎ−アルキル化物（１５．２ｇ、５．０％）を
得た。重い黄色のシロップとして異性体のＯ−アルキル
化物（７７．４ｇ、２５．５％）も得られた。

【０２７７】ｅ．２−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトア
ミド

【０２７８】２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−６−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−
１−イソプロピルプロピル）アセトアミド（１００．０
ｇ、０．１４７ｍｏｌ）、１０ｗ／ｗ％パラジウム−オ
ン−カーボン（１０．０ｇ）、および、無水エタノール
（１，２００ｍｌ）を、窒素ブランケット下で２−１ス
テンレス鋼水素化びんに装入した。この混合物を水素雰
囲気下（３．４ｂａｒ）で６時間振盪した。水素の吸入
は約２時間後に止んだ。反応混合物をジクロロメタン：
メタノール（９７：３）溶離のＴＬＣでチェックしたと
ころ、出発原料（Ｒ_ｆ＝０．８５）はすべて消費され、
中間体の３−アミノ−６−（２−クロロフェニル）生成
物（Ｒ_ｆ＝０．５５）は実質的に唯一のスポットであ
り、最終３−アミノ−６−フェニル還元生成物（Ｒ_ｆ＝
０．４８）はトレーススポットであった。

【０２７９】ナトリウムメトキシド（８．１０ｇ、０．
１５０ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。水素化びんを振
盪機に戻し、水素化を一晩（１８時間）続けた。この時
点でのＴＬＣ分析で、唯一のスポット（Ｒ_ｆ＝０．５
０）を示した。反応混合物をケイソウ土のバッドを経て
吸引濾過して触媒を除去した。触媒はエタノール（４×
２００ｍｌ）で徹底的に洗滌した。濾液を蒸発して乾燥
し、粗生成物が定量的な収率で得られた。

【０２８０】このようにして、全体で２０８．７ｇの出
発原料を水素化し、粗生成物を一緒にして（１６０
ｇ）、塩化メチレン：酢酸エチル（１：１）（５ｌ）に
再溶解し、水（２×８００ｍｌ）およびブライン（８０
０ｍｌ）で洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させ、
光沢がある白色に近い固体が得られた。これをヘキサ
ン：エーテル（４：１、５００ｍｌ）で粉末化し、白い
光沢がある固体として２−（３−アミノ−２−オキソ−
６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ
−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）ア
セトアミド（１４４．８ｇ、９２．２％）を得た。融
点：１４６−１４８℃。

【０２８１】ｆ．Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロ
ピルプロピル）−２−〔２−オキソ−６−フェニル−３
−（４−ピリジルメトキシカルボニルアミノ）−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル〕アセトアミド

【０２８２】ドライな塩化メチレン（１７ｍｌ）中の２
−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１
−イソプロピルプロピル）（１．００ｇ）中に、ドライ
なトリエチルアミン（１．９１ｍｌ）を加えた。この溶
液を０℃に冷却し、塩化メチレン（３ｍｌ）中のトリフ
ォスゲン（２８８ｍｇ）の溶液で５分間処理した。添加
に用いた注射器を４ｍｌの新しい塩化メチレンで洗滌
し、この塩化メチレンを反応混合物に加えた。反応混合
物を０℃で４５分間撹攪拌、そこで固体の４−ピリジル
カルビノール（６８８ｍｇ）で加えた。０℃で１時間攪
拌を続け、室温で一晩攪拌した。この混合物を塩化メチ
レンで希釈し、重炭酸ソーダ飽和水溶液で洗滌し、乾燥
し、蒸発させ褐色の発泡体を得た。塩化メチレン：メタ
ノール（５０：１）溶離のフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ
ロピルプロピル）−２−〔２−オキソ−６−フェニル−
３−（４−ピリジルメトキシカルボニルアミノ）−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジル〕アセトアミドを黄褐色固
体（１．１８ｇ）として得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３
６、ジクロロメタン：メタノール（５０：１）で二回溶
離、ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋１）。

【０２８３】トリフォスゲン、および、式Ａ．ＯＨのア
ルコールあるいは式Ａ．ＮＨ_２のアミンを用いる上述の
アシル化を本明細書では「アシル化法Ｄ」と呼ぶ。

【０２８４】ｇ．２−〔２−オキソ−６−フェニル−３
−（４−ピリジルメトキシカルボニルアミノ）−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）ア
セトアミド

【０２８５】実施例１．ｅ．に記載と同様な手順によ
り、粗生成物を酢酸エチルで粉末化して、Ｎ−〔２−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピルプロピル）−２−〔２−オ
キソ−６−フェニル−３−（４−ピリジルメトキシカル
ボニルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕ア
セトアミドを２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−
（４−ピリジルメトキシカルボニルアミノ）−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセ
トアミドに転化した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２３、クロロ
ホルム：メタノール（２０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３
３（Ｍ＋１）。

【０２８６】

【実施例２３−３４】実施例１と同様な手順により、

【化Ｉ】の化合物でＲ^０がイソプロピルであり、Ｒが示
したアシル基であり、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６がフェニ
ルである以下の化合物を対応する

【化ＩＩ】のアルコールの酸化により調製した。

【０２８７】実施例２３−３４の

【化ＩＩ】のアルコールは次のようにして調製した。

【０２８８】

【実施例２３．ａ−２４．ａ】示したアシル基Ｒを有す
る２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−６−フェニル
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフ
ルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミドを、
２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−
１−イソプロピルプロピル）アセトアミドから、他に特
記しない限り実施例２２．ｆ．に記載したようにして、
トリフォスゲン、および、式Ａ．ＯＨのアルコールある
いは式Ａ．ＮＨ_２のアミンを用いてアシル化法Ｄにより
調製した。要求される式Ａ．ＯＨのピリジルカルビノー
ルで市販されていないものは、Ｋａｔｚ等の方法（Ｒ．
Ｂ．Ｋａｔｚ，Ｊ．Ｍｉｓｔｒｙ，および、Ｍ．Ｂ．Ｍ
ｉｔｃｈｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉ
ｃａｔｉｏｎｓ（１９８９）１９，３１７）に次の修正
を加えて調製した。即ち、粗反応混合物を蒸発させ、残
渣を酢酸エチルと水とに分配した。重炭酸ソーダ飽和水
溶液を加えてｐＨを７に調節した。相分離させ、水相は
さらに酢酸エチルで抽出した。全部の有機相を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ_４）し、蒸発させ、各々のアルコールについて記
載のように精製した。

【実施例２３．ｂ．−３４．ｂ．】

【化ＩＩ】の２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−６
−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピルプロピル）アセトアミドで、対応するアシル
基Ｒを有しＲ^０がイソプロピルであり、Ｒ^５が水素であ
り、Ｒ^６がフェニルであるものを、特記したことを除い
て実施例１．ｅ．に記載と同様な処理により、上述の対
応するシリルエーテルを開裂して調製した。

【０２８９】

【実施例２３】Ｒ＝３−ピリジルメトキシカルボニル：
クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタン：酢酸エチル
（第１カラム、勾配９７：３、９５：５、第２カラム、
勾配１００：０、５０：５０、３０：７０）、次いで石
油エーテルで粉末化；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３３、ジクロ
ロメタン：メタノール（９５：５）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝
６．１５、ＦＲ＝０．５、カラムＡ、水：アセトニトリ
ル（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋１）。

【０２９０】Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，５８．８７； Ｈ，４．７５； Ｎ，１
０．５６ 実測値：Ｃ，５８．５１； Ｈ，４．９８； Ｎ，１
０．５８

【０２９１】

【実施例２３．ａ】クロマトグラフィー溶媒：ジクロロ
メタン：メタノール（勾配、１００：０から９７：３
へ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２８、ジクロロメタン：メタ
ノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋
１）。

【０２９２】

【実施例２３．ｂ〕】クロマトグラフィーにはかけない
で、沸騰メタノールから再結晶。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６
０、二度溶離、最初ジクロロメタン：メタノール（９
５：５）、次いでジクロロメタン：酢酸エチル（６：
４）：ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）。

【０２９３】

【実施例２４】Ｒ＝２−ピリジルメトキシカルボニル：
クロマトグラフィー溶媒：クロロホルム：メタノール
（４０：１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３０、クロロホル
ム：メタノール（２０：１）；ＨＰＬＣ；ｔ_Ｒ＝６．７
３、ＦＲ＝１、カラムＡ、水：アセトニトリル（１：
１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋１）。

【０２９４】Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・０．１Ｈ_２Ｏ
の分析： 計算値：Ｃ，５８．６７； Ｈ，４．７７； Ｎ，１
０．５３ 実測値：Ｃ，５８．４２； Ｈ，４．７８； Ｎ，１
０．５１

【０２９５】

【実施例２４．ａ】クロマトグラフィー溶媒：ジクロロ
メタン：メタノール（５０：１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．
１８、クロロホルム：メタノール（５０：１）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋１）。

【０２９６】

【実施例２４．ｂ】クロマトグラフィーにはかけない
で、酢酸エチルで粉末化。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２４、ク
ロロホルム：メタノール（２０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５３３（Ｍ＋１）。

【０２９７】

【実施例２５】Ｒ＝４−メトキシピリド−２−イルメト
キシカルボニル：クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメ
タン：メタノール（勾配、９５．５：０．５から９７．
０：３．０へ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３５、ジクロロメ
タン：メタノール（９５：５）；ＮＭＲ：０．７７−
０．９１（ｍ，６）、２．１−２．３（ｍ，１）、３．
８８（ｓ，３）、４．０７−４．６６（ｍ，３）、５．
１８（ｓ，２）、６．２０−６．２５（ｍ，１）、６．
９３（ｄ，１）、７．１７（ｄ，１）、７．３４−７．
５０（ｍ，５）、７．９３（ｄ，１，Ｊ＝８．７）、
８．３６（ｄ，１，Ｊ＝５．７）、８．７６（ｄ，１，
Ｊ＝５．７）、８．８４（ｄ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５
３０（Ｍ＋１）。

【０２９８】の分析：Ｃ_２７Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６・１．
０Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５６．０５； Ｈ，５．０５； Ｎ，９．
６８ 実測値；Ｃ，５６．０３； Ｈ，４．９０； Ｎ，９．
５８

【０２９９】

【実施例２５．ａ】クロマトグラフィー溶媒：ジクロロ
メタン：メタノール（勾配、９９．５：０．５から９
７：３へ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３０、ジクロロメタ
ン：メタノール（９８：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７７
（Ｍ＋１）。

【０３００】４−メトキシピリド−２−イルメトキシカ
ルボニルはＫａｔｚ等の方法で調製し、ジクロロメタ
ン：メタノール（９５：５）溶離のクロマトグラフィー
で精製した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４５、ジクロロメタ
ン：メタノール（９：１）；３００ＭＨｚ ＮＭＲ：
３．８２（ｓ，３）、４．５０（ｄ，２）、５．４０
（ｔ，１）、６．８１（ｄｄ，１）、７．００（ｄ，
１）、８．２８（ｄ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４０（Ｍ
＋１）。

【０３０１】

【実施例２５．ｂ】分離し、さらに精製することなく用
いた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４５、ジクロロメタン：メタ
ノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋
１）。

【０３０２】

【実施例２６】Ｒ＝２．６−ジメチルピリド−４−イル
メトキシカルボニル：クロマトグラフィーにはかけない
で、ジクロロメタンで粉末化して白い固体とした。ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．４０、ジクロロメタン：メタノール（９
５：５）；３００ＭＨｚ ＮＭＲ：０．７７−０．９０
（ｍ，６）、２．０７−２．３３（ｍ，１）、２．４１
（ｓ，６）、４．０７−４．６７（ｍ，３）、５．１４
（ｓ，２）、６．１９−６．２２（ｍ，１）、６．９０
（ｓ，２）、７．３７−７．５３（ｍ，５）、７．７０
（ｄ，１，Ｊ＝１０．１）、７．８９−７．９３（ｄ
ｄ，１）、８．７３−８．７６（ｍ，１）；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝５５９（Ｍ＋１）。

【０３０３】Ｃ_２８Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・１．２Ｈ_２Ｏ
の分析 計算値：Ｃ，５７．９６； Ｈ，５．４５； Ｎ，９．
６５ 実測値：Ｃ，５７．９７； Ｈ，５．２４； Ｎ，９．
６０

【０３０４】

【実施例２６．ａ】クロマトグラフィー溶媒：ジクロロ
メタン：メタノール（勾配、９９．５：０．５から９
７：３へ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３５、ジクロロメタ
ン：メタノール（９８：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７５
（Ｍ＋１）。

【０３０５】２，６−ジメチルピリド−４−イルカルビ
ノールはＫａｔｚ等の方法で調製し、ジエチルエーテル
で粉末化して精製した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２０、ジク
ロロメタン：メタノール（９６：４）；３００ＭＨｚ
ＮＭＲ：２．３８（ｓ，６）、４．４４（ｄ，２）、
５．３０（ｔ，１）、６．９４（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝１３８（Ｍ＋１）。

【０３０６】

【実施例２６．ｂ】クロマトグラフィー溶媒：ジクロロ
メタン：メタノール（勾配、９９．５：０．５から９
７：３へ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４０、ジクロロメタ
ン：メタノール（９５：５）；３００ＭＨｚ ＮＭＲ：
０．８０−０．９０（ｄｄ，６）、１．６７−１．９０
（ｍ，１）、２．４１（ｓ，６）、３．８３（ｔ，
１）、１．０９（ｑ，１）、４．３０−４．６３（ｍ，
２）、５．１４（ｓ，２）、６．２０（ｄ，１，Ｊ＝
７．６）、６．４９（ｄ，１，Ｊ＝６．７）、７．１０
（ｓ，２）、７．３９−７．４３（ｍ，５）、７．８４
−７．９２（ｍ，２）、８．７６（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝５６１（Ｍ＋１）。

【０３０７】

【実施例２７】Ｒ＝４−シアノピリド−２−イルメトキ
シカルボニル：クロマトグラフィーにはかけないで、ジ
クロロメタン：メタノール（９５：５）で粉末化して白
い固体とした。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５０、ジクロロメタ
ン：メタノール（９５：５）（ｍ，１）、４．０９−
４．６７（ｍ，３）、５．３３（ｓ，２）、６．２３−
６．２８（ｍ，１）、７．３８−７．５１（ｍ，５）、
７．７５（ｄ，１，Ｊ＝１０．６）、７．８６（ｄ，
１）、７．９９（ｄ，１，Ｊ＝７．６）、８．２（ｄ，
１）、８．８６（ｄ，１）、９．０７（ｓ，１）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋１）。

【０３０８】Ｃ_２７Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５・１．０Ｈ_２Ｏ
の分析 計算値：Ｃ，５６．５４； Ｈ，４．５６； Ｎ，１
２．２１ 実測値：Ｃ，５６．４０； Ｈ，４．５２； Ｎ，１
２．０５

【０３０９】

【実施例２７．ａ】クロマトグラフィー溶媒：ジクロロ
メタン：メタノール（勾配、９９．５：０．５から９
７：３へ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０．６５、ジクロロメタ
ン：メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７２
（Ｍ＋１）。

【０３１０】４−シアノピリド−２−イルメトキシカル
ボニルビノールはＫａｔｚ等の方法で調製し、ジクロロ
メタン：メタノール（９９．５：０．５）溶離のクロマ
トグラフィーで精製した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２０、ジ
クロロメタン：メタノール（９６：４）；ＮＭＲ：４．
６２（ｄ，２）、５．６５（ｔ，３）、７．７３（ｄ，
１）、７．８０（ｓ，１）、８．７５（ｄ，１）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝１３５（Ｍ＋１）。

【０３１１】

【実施例２７．ｂ】クロマトグラフィー溶媒：ジクロロ
メタン：メタノール（勾配、９９．５：０．５から９
７：３へ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５０、ジクロロメタ
ン：メタノール（９５：５）；３００ＭＨｚ ＮＭＲ：
０．８３（ｄ，３）、０．９０（ｄ，３）、１．６７−
１．８７（ｍ，１）、３．８３（ｔ，１）、４．１０
（ｑ，１）、４．３０−４．６３（ｍ，２）、５．２９
（ｓ，２）、６．２１（ｄ，１，Ｊ＝７．７）、６．５
０（ｄ，１，Ｊ＝６．９）、７．３７−７．４７（ｍ、
５）、７．８１−７．９６（ｍ，３）、８．１９（ｓ，
１）、８．８２（ｄ，１）、９．０４（ｓ，１）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋１）。

【０３１２】

【実施例２８】Ｒ＝４−メチルピリド−２−イルメトキ
シカルボニル：クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタ
ン：メタノール（９８：２）、三つの連続カラムにより
淡黄色の固体を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１０、ジクロ
ロメタン：メタノール（９６：４）；３００ＭＨｚ Ｎ
ＭＲ：０．７８−０．９１（ｍ，６）、２．２２（ｂｒ
ｏａｄ ｓ，１）、２．３４（ｓ，３）、４．０３−
４．６６（ｍ，３）、５．２０（ｓ，２）、６．２２
（ｄ，１）、７．１６（ｄ，１）、７．３７−７．４８
（ｍ，５）、７．９３（ｄ，１）、８．４０（ｄ，
１）、８．７２（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ
＋１）。

【０３１３】Ｃ_２７Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・１．５Ｈ_２Ｏ
の分析 計算値：Ｃ，５６．７４； Ｈ，５．２９； Ｎ，９．
８０ 実測値：Ｃ，５６．６０； Ｈ，５．１０； Ｎ，９．
５９

【０３１４】

【実施例２８．ａ】クロマトグラフィー溶媒：ジクロロ
メタン：メタノール（勾配、９７．５：２．５から９
５：５へ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１０、ジクロロメタ
ン：メタノール（９９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６１
（Ｍ＋１）。

【０３１５】４−メチルピリド−２−イルメトキシカル
ボニルビノールはＫａｔｚ等の方法で調製し、ジクロロ
メタン：メタノール（９５：５）溶離のクロマトグラフ
ィーで精製した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１５、ジクロロメ
タン：メタノール（９６：４）；３００ＭＨｚ ＮＭ
Ｒ：２．３１（ｓ，３）、４．５１（ｄ，２）、５．３
５（ｔ，１）、７．０７（ｄ，１）、７．２９（ｓ，
１）、８．３１（ｄ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２４（Ｍ
＋１）。

【０３１６】

【実施例２８．ｂ】分離し、さらに精製することなく用
いた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２５、ジクロロメタン：メタ
ノール（９６：４）；３００ＭＨｚ ＮＭＲ：０．８６
（ｄ，３）、０．９３（ｄ，３）、１．７３−１．８８
（ｍ，１）、２．３８（ｓ，３）、３．８６（ｍ，
１）、４．１４（ｍ，１）、４．３３（ｂｒｏａｄ
ｄ，１）、４．６０（ｂｒｏａｄ ｄ，１）、５．２４
（ｓ，２）、６．２５（ｄ，１）、６．５６（ｄ，
１）、７．２０（ｄ，１）、７．３５−７．５７（ｍ，
６）、７．９４（ｄ，１）、７．９７（ｄ，１）、８．
７５（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）。

【０３１７】

【実施例２９】Ｒ＝２−（２−ピリジル）エチルアミノ
カルボニル：クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタ
ン：メタノール（勾配、９９．５：０．５から９７：３
へ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３５、ジクロロメタン：メタ
ノール（９５：５）；３００ＭＨｚ ＮＭＲ：０．７８
−０．９０（ｍ，６）、２．１１−２．３０（ｍ，
１）、２．８８（ｔ，２）、３．４７（ｑ，１）、４．
０３−４．６７（ｍ，３）、６．１２−６．１７（ｍ，
１）、７．１３−７．４６（ｍ，８）、７．６８−７．
７５（ｍ，１）、８．０８（ｄｄ，１）、８．３５
（ｓ，１）、８．５０−８．５２（ｍ，１）、８．７３
（ｄ，１，Ｊ＝７．１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋
１）。

【０３１８】Ｃ_２７Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４・０．３Ｈ_２Ｏ
の分析 計算値：Ｃ，５９．０７； Ｈ，５．２５； Ｎ，１
２．７５ 実測値：Ｃ，５８．９８； Ｈ，５．２３； Ｎ，１
２．６５

【０３１９】

【実施例２９．ａ】クロマトグラフィー溶媒：ジクロロ
メタン：メタノール（勾配、９９．５：０．５から９
７：３へ）；３００ＭＨｚ ＮＭＲ；０．７８−０．９
０（ｍ，６）、２．１１−２．３０（ｍ，１）、２．８
８（ｔ，２）、３．４７（ｑ，１）、４．０３−４．６
７（ｍ，３）、６．１２−６．１７（ｍ，１）、７．１
３−７．４６（ｍ，８）、７．６８−７．７５（ｍ，
１）、８．０８（ｄｄ，１）、８．３５（ｓ，１）、
８．５０−８．５２（ｍ，１）、８．７３（ｄ，１，Ｊ
＝７．１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋１）。

【０３２０】

【実施例２９．ｂ】クロマトグラフィー溶媒：ジクロロ
メタン：メタノール（勾配、９９：１から９５：５
へ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５０、ジクロロメタン：メタ
ノール（９：１）；３００ＭＨｚ ＮＭＲ：０．８１
（ｄ，３，Ｊ＝６．７）、０．８８（ｄ，３，Ｊ＝６．
７）、１．６７−１．８３（ｍ，１）、２．９７（ｔ，
２）、３．４−３．５７（ｄ，１）、３．８２（ｔ，
１）、４．００−４．１７（ｍ，１）、４．２０−４．
５７（ｍ，２）、６．１２（ｄ，１，Ｊ＝７．７）、
６．４６（ｄ，１，Ｊ＝６．８）、７．１０−７．５３
（ｍ，６）、７．６７−７．９０（ｍ，２）、８．０５
（ｄ，１，Ｊ＝７．７）、８．３５（ｓ，１）、８．５
０（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋１）。

【０３２１】

【実施例３０】Ｒ−２−ピリジルメチルアミノカルボニ
ル：クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタン：酢酸エ
チル：メタノール（勾配、１００：０：０から３０：６
９：１へ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２８、ジクロロメタ
ン：メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０
（Ｍ＋１）。

【０３２２】Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４の分析 計算値：Ｃ，５９．９８； Ｈ，４．９５； Ｎ，１
３．２３ 実測値：Ｃ，５９．２２； Ｈ，５．３２； Ｎ，１
２．８７

【０３２３】

【実施例３０．ａ】５時間反応混合物をワークアップし
たことを除いて；クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメ
タン：酢酸エチル（勾配、１００：０、次いで１：
１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１８、ジクロロメタン；メタ
ノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋
１）。

【０３２４】

【実施例３０．ｂ】分離し、さらに精製することなく用
いた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１９、ジクロロメタン：メタ
ノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋
１）。

【０３２５】

【実施例３１】Ｒ＝４−ピリジルアミノカルボニル：ク
ロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタン：メタノール
（９５：５）シリカゲルに予め吸着しジクロロメタンで
パッキング（ｐａｃｋｉｎｇ）後；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．
０９、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＨＰ
ＬＣ：ｔ_Ｒ＝２６．６０、ＦＲ＝１．０、カラムＡ、
水：アセトニトリル（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６
（Ｍ＋１）。

【０３２６】Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４・１．７Ｈ_２Ｏ
の分析 計算値：Ｃ，５４．９８； Ｈ，５．０６； Ｎ，１
２．８２ 実測値：Ｃ，５５．２７； Ｈ，４．８８； Ｎ，１
２．３９

【０３２７】

【実施例３１．ａ】反応混合物を一晩攪拌後、還流下で
３時間加熱し、次に酢酸エチルで希釈し、固体（トリエ
チルアミンハイドロクロライド）の沈殿を得て、これを
濾過し酢酸エチルで洗滌した。酢酸エチル溶液を洗滌
（重炭酸ソーダ飽和溶液で、次いでブラインで）し、水
相を酢酸エチルで戻し洗いしたことを除く。酢酸エチル
溶液を一緒にして乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー
にかけた。クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタン：
メタノール（勾配、１００：０、次いで９７：３）；Ｔ
ＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１７、ジクロロメタン：メタノール
（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋１）。

【実施例３１．ｂ】反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
洗滌（重炭酸ソーダ飽和溶液）し、結晶を得たことを除
く。この固体を濾過し、減圧下で乾燥した。ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．１７、ジクロロメタン：メタノール（９５：
５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋１）；４２８（ベー
スピーク、４−ピリジルアミノのロス）。

【実施例３２】Ｒ＝２−モルフォリノエトキシカルボニ
ル：反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ソーダ飽和溶液に
分配し、有機相を洗滌（ブライン）し、乾燥し、蒸発さ
せ、クロマトグラフィーで精製したことを除く、クロマ
トグラフィー溶媒：ジクロロメタン：メタノール（勾
配、１００：０、９８：２、９７：３、次いで９５：
５）；次いで、生成物を減圧下で乾燥した。ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．１４、ジクロロメタン：メタノール（９５：
５）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝６．６２、ＦＲ＝０．５、カラ
ムＡ、水；アセトニトリル（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５５３（Ｍ＋１）。

【０３２８】Ｃ_２６Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６・０．４Ｈ_２Ｏ
の分析 計算値：Ｃ，５５．７９； Ｈ，５．７３； Ｎ，１
０．０１ 実測値：Ｃ，５５．７５； Ｈ，５．６６； Ｎ，９．
８８

【０３２９】

【実施例３２．ａ】反応時間が５時間で、重炭酸ソーダ
飽和溶液およびブラインで洗滌したことを除く。クロマ
トグラフィー溶媒：ジクロロメタン：酢酸エチル；メタ
ノール（勾配、１００：０：０、５０：５０：０、４
５：５５：０、４０：６０：０、次いで３６：５４：１
０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１１、ジクロロメタン：酢酸
エチル（６０：４０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６９（Ｍ＋
１）。

【実施例３２．ｂ】反応時間が１．５時間で、反応混合
物を重炭酸ソーダ飽和溶液および酢酸エチルに分配した
ことを除く。酢酸エチル溶液を洗滌（ブライン）し、乾
燥し、蒸発させ、さらに精製することなく生成物を得
た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２２、ジクロロメタン；メタノ
ール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋１）。

【実施例３３】Ｒ＝ビス（モルフォリノメチル）メトキ
シカルボニル：クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタ
ン：メタノール（勾配、９７：３から９５：５）、次い
でヘキサンおよびエーテルで粉末化した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．３０、ジクロロメタン：メタノール（９５：
５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋１）。

【０３３０】Ｃ_３１Ｈ_４０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_７・０．７Ｈ_２Ｏ
の分析 計算値：Ｃ，５６．０５； Ｈ，６．２８； Ｎ，１
０．５４ 実測値：Ｃ，５５．９８； Ｈ，６．０６； Ｎ，１
０．２５

【０３３１】

【実施例３３．ａ】アルコールを、塩化メチレンの溶液
としての反応混合物に加え、反応を一晩進行させ、塩化
メチレンで希釈し、洗滌（飽和塩化アンモニウム溶液、
水、ブライン）し、乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフ
ィーに二回かけたことを除く。クロマトグラフィー溶
媒：第一カラム、ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノ
ール（勾配、６０：４０：０、５０：５０：０、５０：
５０：１、次いで９０：０：１０）、第二カラム、ジク
ロロメタン：酢酸エチル（勾配、６０：４０、３０：７
０、次いで０：１００）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２５、ジ
クロロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝７６８（Ｍ＋１）、７６６（Ｍ−１）、ＦＡＢによ
る。

【実施例３３．ｂ】乾燥し、蒸発させ、さらに精製する
ことなく用いたことを除く。および酢酸エチルに分配し
たことを除く。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５９、クロロホル
ム：メタノール（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５４（Ｍ
＋１）。

【実施例３４】Ｒ＝４−テトラヒドロピラニルオキシカ
ルボニル：クロマトグラフィー溶媒：第一カラム、ジク
ロロメタン：メタノール（勾配、１００：０、９８：
２、９６：４）、第二カラム、ジクロロメタン：メタノ
ール（勾配、１００：０、９７．５：２．５）、第三カ
ラム、ジクロロメタン：酢酸エチル（勾配、１００：
０、８０：２０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３４、ジクロロ
メタン：メタノール（９５：５）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝
９．１５、ＦＲ＝１．０、カラムＡ．水：アセトニトリ
ル（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋１）。

【０３３２】Ｃ_２５Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．６Ｈ_２Ｏ
の分析 計算値：Ｃ，５６．２０； Ｈ，５．５１； Ｎ，７．
８６ 実測値：Ｃ，５６．２６； Ｈ，５．５６； Ｎ，７．
８６

【０３３３】

【実施例３４．ａ】反応混合物塩化メチレンで希釈し、
洗滌（１０％塩酸水溶液、重炭酸ソーダ飽和溶液、ブラ
イン）し、乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィーに二
回かけたことを除く。クロマトグラフィー溶液：第一カ
ラム、ジクロロメタン：メタノール（勾配、１００：
０、９６：４、９５：５）、第二カラム、ジクロロメタ
ン：酢酸エチル：メタノール（勾配、１００：００：
０、９５：５：０、〔９５：５〕：５ 〔９０：１
０〕：５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４０、ジクロロメタ
ン：メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４０
（Ｍ＋１）。

【０３３４】

【実施例３４．ｂ】酢酸エチル溶液を洗滌（１０％塩酸
水溶液、重炭酸ソーダ飽和溶液、ブライン）し、乾燥
し、蒸発させて生成物を得、さらに生成することなく用
いたことを除く。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３２、ジクロロメ
タン：メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６
（Ｍ＋１）。

【実施例３５−４０】実施例１と同様な手順により、

【化Ｉ】の化合物でＲ^０がイソプロピルであり、Ｒが示
したアシル基であり、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６がフェニ
ルである以下の化合物を対応する

【化ＩＩ】のアルコールの酸化により調製した。

【０３３５】

【実施例３５】Ｒ＝カルバモイルメチルアミノカルボニ
ル：一晩攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し
て懸濁液を得た。固体を濾過し、洗滌（エーテル）し、
減圧下で乾燥し、メタノール／エーテルで粉末化して白
い固体を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２９、ジクロロメタ
ン：メタノール（９：１）；ＨＰＬＣ；ｔ_Ｒ＝６．０
９、ＦＲ＝１、カラムＡ、水：アセトニトリル（３：
２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋１）。

【０３３６】Ｃ_２２Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５・１．２５Ｈ_２
Ｏの分析 計算値：Ｃ，５９．９８； Ｈ，４．９５； Ｎ，１
３．２３ 実測値：Ｃ，５９．２２； Ｈ，５．３２； Ｎ，１
２．８７

【０３３７】

【実施例３６】Ｒ＝２−メトキシエトキシカルボニル：
反応時間を２時間としたことを除く。クロマトグラフィ
ー溶媒：クロロホルム：エタノール（９９：１）；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．２５、ジクロロメタン：エタノール（９
８：２）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝６．０９、ＦＲ＝１、カラ
ムＡ、水：アセトニトリル（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
４９８（Ｍ＋１）。

【０３３８】Ｃ_２３Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．２５Ｈ_２
Ｏの分析 計算値：Ｃ，５５．０３； Ｈ，５．３２； Ｎ，８．
３７ 実測値：Ｃ，５５．０３； Ｈ，５．７０； Ｎ，８．
２９

【０３３９】

【実施例３７】Ｒ＝アセチル：クロマトグラフィー溶
媒：ジクロロメタン：酢酸エチル（勾配、１００：０、
６０：４０、５０：５０）次に；ジクロロメタン：イソ
プロパノール（９５：５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．０９、
ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＨＰＬＣ：
ｔ_Ｒ＝５．４７、ＦＲ＝１、カラムＡ、水：アセトニト
リル（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋１）。

【０３４０】Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４・０．３Ｈ_２Ｏ
の分析 計算値：Ｃ，５５．０１； Ｈ，５．４６； Ｎ，９．
０４ 実測値：Ｃ，５５．０２； Ｈ，５．３１； Ｎ，８．
３２

【０３４１】

【実施例３８】Ｒ＝シアノアセチル：反応時間を４５分
としたことを除く。クロマトグラフィー溶媒：第１カラ
ム、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）；第２カ
ラム、ジクロロメタン：イソプロパノール（９７：３）
次いでジクロロメタン：メタノール（９：１）、次いで
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．
４３、ジクロロメタン：メタノール（９６：４）；ＨＰ
ＬＣ：ｔ_Ｒ＝６．２６、ＦＲ＝１、カラムＡ、水：アセ
トニトリル（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋
１）。

【０３４２】Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４・０．２５Ｈ_２
Ｏの分析 計算値：Ｃ，５６．５９； Ｈ，４．６４； Ｎ，１
２．００ 実測値：Ｃ，５６．６４； Ｈ，４．６１； Ｎ，１
１．８５

【０３４３】

【実施例３９】Ｒ＝６−キノリルメトキシカルボニル：
塩酸洗滌を省略したことを除く。クロマトグラフィー溶
媒：クロロホルム；メタノール（第一カラム、勾配、９
８：２、９７：３、第２カラム、９８．５：１．５）Ｔ
ＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２７、クロロホルム：メタノール（９
８：２）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝６．７７、ＦＲ＝２、カラ
ムＡ、水：アセトニトリル（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５８１（Ｍ＋１）。

【０３４４】Ｃ_３０Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・０．７５Ｈ_２
Ｏの分析 計算値：Ｃ，６０．６５； Ｈ，４．８４； Ｎ，９．
４３ 実測値：Ｃ，６０．５３； Ｈ，４．７５； Ｎ，９．
３５

【０３４５】

【実施例４０】Ｒ＝３−メチルイソニコチノイル：クロ
マトグラフィー溶媒：クロロホルム：メタノール（勾
配、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１）；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．１７、クロロホルム；メタノール（２
０：１）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝７．７１、ＦＲ＝１、カラ
ムＡ、水：アセトニトリル（１：１）

【０３４６】Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４・０．５Ｈ_２Ｏ
の分析 計算値：Ｃ，５９．６５； Ｈ，５．０１； Ｎ，１
０．７０ 実測値：Ｃ，５９．７２； Ｈ，５．１７； Ｎ，１
０．３０

【０３４７】実施例３５−４０の対応する

【化ＩＩ】のアルコールは、次のようにして調製した。

【０３４８】

【実施例３５．ａ−４０．ａ】示したアシル基Ｒを有す
る２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−６−フェニル
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフ
ルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミドを、
２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−
１−イソプロピルプロピル）セトアミドを示したアシル
化法あるいは記載したアシル化法により調製した。

【０３４９】

【実施例３５．ａ】Ｒ＝カルバモイルメチルアミノカル
ボニル：１．５当量のトリフォスゲン、１０当量のトリ
エチルアミン、および、２当量のグリシナミドハイドロ
クロライドを用いてアシル化法Ｄによる。２０分後、反
応混合物をジクロロメタンで希釈し、洗滌（飽和塩化ア
ンモニウム溶液で三回、次いでブラインで）し、乾燥
し、蒸発させ、減圧下で乾燥して、生成物を得た。これ
をさらに精製することなく用いた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．
１６、ジクロロメタン：メタノール（９６：４）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝６１２（Ｍ＋１）。

【０３５０】

【実施例３６．ａ】Ｒ＝２−メトキシエトキシカルボニ
ル：１．５当量のトリフォスゲン、７当量のトリエチル
アミン、２．２当量の２−メトキシエタノールを用いて
アシル化法Ｄによる。冷反応混合物を４５分間攪拌後、
３時間かけて周囲温度まで暖め、ジクロロメタンで希釈
し、洗滌（飽和塩化アンモニウム溶液で三回、次いでブ
ラインで）し、乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー
により精製した。クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメ
タン：メタノール（９５：５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２
３、ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝６１４（Ｍ＋１）。

【０３５１】

【実施例３７．ａ】Ｒ＝アセチル；アセチルクロライド
を用いてアシル化法Ａによる、クロマトグラフィーによ
らないで生成物を分離して用いた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．
４２、ジクロロメタン：酢酸エチル（９５：５）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１）。

【０３５２】

【実施例３８．ａ】Ｒ＝シアノアセチル：次のようにア
シル化法Ｂによる。ドライなジメチルフォルムアミド中
のアミン（１．０５ｇ）の溶液に、シアノ酢酸（０．７
９ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジミドハイドロクロライド（１．９７ｇ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１．
３９ｇ）、および、トリエチルアミン（１．７１ｍｌ）
を加えた。一晩攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、洗滌（１０％塩酸水溶液で三回、重炭酸ソーダ飽和
溶液で二回、水、ブラインで二回）し、乾燥し、蒸発さ
せ、クロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラ
フィー溶媒：ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１８、ジクロロメタン：酢酸エチル
（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋１）。

【０３５３】

【実施例３９．ａ】Ｒ＝６−キノリルメトキシカルボニ
ル：２．２当量のトリエチルアミン、２当量のキノリン
−６−イルカルビノールを用いてアシル化法Ｄによる。
クロマトグラフィー溶媒：クロロホルム；メタノール
（９８：２）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４１、クロロホル
ム：メタノール（９７：３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９７
（Ｍ＋１）。

【０３５４】

【実施例４０．ａ】Ｒ＝３−メチルイソニコチノイル：
次のようにアシル化法Ａによる。ドライなジメチルフォ
ルムアミド中の３−メチルイソニコチノイルクロライド
ハイドロクロライド（２．５当量）の溶液にアミンを添
加し、次いで、この赤い溶液にトリエチルアミン（２．
２当量）を加え、沈殿を生成させた。反応混合物を一晩
攪拌した後、アシル化法Ａに記載したのと同様な方法の
処理をした。クロマトグラフィー溶媒：第１カラム、ジ
クロロメタン：メタノール（勾配、１００：０、９８：
２、９５：５）、第２カラム、ジクロロメタン：酢酸エ
チル（勾配、１００：０、９：１、８：２、６５：３
５）、続いて、ジクロロメタン：メタノール（９：
１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２５、クロロホルム：メタノ
ール（２０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋１）。

【０３５５】出発原料の３−メチルイソニコチノイルク
ロライドハイドロクロライドは次のようにして調製し
た。

【０３５６】ｉ．３−メチルイソニコチン酸 ３，４−ルチジン（９．０ｇ）をジフェニルエーテル
（８４ｍｌ）に窒素下で溶解し、予熱した油浴（１５５
℃）中に浸した。二酸化セレン（１５ｇ）を１時間かけ
て３．０、２．０、３．０、３．５、および、３．５ｇ
の五つの部分に分けて加えた。反応混合物は加える毎に
激しく発熱した。反応混合物は暗褐色となり、これを１
５５℃で０．５時間加熱し、ここで還流コンデンサーを
蒸留ヘッドに取換えた。温度を１９５℃に上げたが、水
の留出はなかった。３５分後、反応混合物を冷却し、濾
過した。フィルター上の残渣を２００ｍｌの五つの部分
に分けた熱水で洗滌した。水洗液を一緒にして洗滌（Ｃ
ＨＣｌ_３、４×５０ｍｌ）し、蒸発させた。残渣を減圧
下で４０℃で乾燥し、３−メチルイソニコチン酸（６１
％）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２９、ジクロロメタ
ン：メタノール：酢酸（９０：７：３）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝１３９（Ｍ＋１）。

【０３５７】ｉｉ．３−メチルイソニコチノイルクロラ
イドハイドロクロライド

【０３５８】トルエン中の３−メチルイソニコチン酸
（０．６７６ｇ）の懸濁液に塩化チオニル（０．５ｍ
ｌ）を添加し、反応混合物を還流下で７０分加熱した。
生成した溶液を、ゴム状の残渣から反応フラスコの底に
デカンテーションし、蒸発させ、高真空下でさらに乾燥
して３−メチルイソニコチノイルクロライドハイドロク
ロライドを得、これを更に精製することなくアシル化に
用いた。

【０３５９】

【実施例３５．ｂ−４０．ｂ】Ｒが対応するアシル基で
あり、Ｒ^０がイソプロピルであり、Ｒ^５が水素であり、
Ｒ^６もがフェニルである

【化ＩＩ】の２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−６
−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシイソプロ
ピルプロピル）アセトアミドを、上述の対応するシリル
エーテルを開裂して、特記したことを除くほか、実施例
１．ｅ．に記載したのと同様な方法で調製した。

【０３６０】

【実施例３５．ｂ】Ｒ＝カルバモイルメチルアミノカル
ボニル：反応時間が１時間であり、希釈した反応混合物
を水およびブラインで洗滌し、沈殿を生成させ、これを
濾過し、洗滌（エーテル）し、減圧下で乾燥して生成物
を白い固体として得たことを除く。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．
２８、ジクロロメタン：メタノール（９：１）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋１）。

【０３６１】

【実施例３６．ｂ】Ｒ＝２−メトキシエトキシカルボニ
ル：反応時間が２時間であり、希釈した反応混合物をブ
ライン：水（１：１）で四回洗滌し、ブラインで一回洗
滌したことを除く。クロマトグラフィー溶媒：ジクロロ
メタン：メタノール（９８．５：１．５）；ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．３０、ジクロロメタン：メタノール（９７：
３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋１）。

【０３６２】

【実施例３７．ｂ】Ｒ＝アセチル：希釈した反応混合物
を水とブラインとのみで洗滌し、乾燥し、蒸発させ、さ
らに精製することなく用いたことを除く。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．９９、ジクロロメタン：メタノール（９５：
５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋１）。

【０３６３】

【実施例３８．ｂ】Ｒ＝シアノアセチル：反応時間が
２．５時間であり、希釈した反応混合物をブライン：水
（１：１）で四回洗滌し、ブラインで一回洗滌したこと
を除く。クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタン：メ
タノール（９８：２）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３５、ジク
ロロメタン：メタノール（９６：４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
４６５（Ｍ＋１）。

【０３６４】

【実施例３９．ｂ】Ｒ＝６−キノリルメトキシカルボニ
ル：反応時間が１．５時間であり、希釈した反応混合物
をブライン：水（１：１）で二回洗滌し、ブラインで一
回洗滌し、分離した固体をクロマトグラフィーによるの
でなく酢酸エチル／クロロホルムで粉末化して精製して
生成物を得たことを除く。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３１、ク
ロロホルム：メタノール（９７：３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５８３（Ｍ＋１）。

【０３６５】

【実施例４０．ｂ】Ｒ＝３−メチルイソニコチノイル：
希釈した反応混合物を水とブラインとで洗滌し、分離し
た生成物をさらに精製することなく用いたことを除く。
ＴＬＣ；Ｒ_ｆ＝０．１２、クロロホルム：メタノール
（２０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋１）。

【０３６６】

【実施例４１−４４】実施例１と同様な手順により、

【化Ｉ】の化合物でＲ^０がイソプロピルであり、Ｒが示
したアシル基であり、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６がフェニ
ルである以下の化合物を対応する

【化ＩＩ】のアルコールの酸化により調製した。

【０３６７】

【実施例４１】Ｒ＝４−メトキシカルボニルベンジルオ
キシカルボニル：反応時間を２時間としたことを除く。
クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタン：酢酸エチル
（９：１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２９、ジクロロメタ
ン：酢酸エチル（９：１）；ＮＭＲ：８．７５（ｄ，
１）、７．９９（ｄ，２）、７．９２（ｄ，１）、７．
５９（ｄ，２）、７．４７−７．３４（ｍ，６）、６．
２３（ｄ，１）、５．２８（ｓ，２）、４．６３（ｔ，
１）、４．５０（ＡＢ ｑ，２）、３．８６（ｓ，
３）、２．２−２．０（ｍ，１）、０．８９（ｄ，
３）、０．８３（ｄ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ
＋１）。

【０３６８】

【実施例４２】Ｒ＝エトキシカルボニルメトキシカルボ
ニル：反応時間を４時間としたことを除く。クロマトグ
ラフィー溶媒：ジクロロメタン：メタノール（９９：
１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４４、ジクロロメタン：メタ
ノール（９８：２）；ＮＭＲ：７．９３（ｄ，１）、
７．５０−７．４１（ｍ，５）、６．２６（ｄ，１）、
４．７４（ｓ，２）、４．５６（ＡＢ ｑ，２）、４．
２０（ｑ，２）、４．１０（ｄ，１）、２．２−２．０
（ｍ，１）、０．８９（ｄ，３）、０．８３（ｄ，
３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋１）。

【０３６９】

【実施例４３】Ｒ＝メトキシカルボニルメチルアミノカ
ルボニル：クロマトグラフィーによらないで分離しジク
ロロメタン／石油エーテルから再結晶した。ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．３９、ジクロロメタン：メタノール（９５：
５）；ＮＭＲ：８．０３（ｄ，１）、７．４８−７．３
７（ｍ，５）、６．１８（ｄ，１）、４．５０（ＡＢ
ｑ，２）、４．０８（ｄ，１）、３．９０（ｓ，３）、
３．８１（ｓ，３）、２．２−２．１（ｍ，１）、０．
８７（ｄ，３）、０．８１（ｄ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５１１（Ｍ＋１）。

【０３７０】

【実施例４４】Ｒ＝メトキシカルボニルベンジルオキシ
カルボニル：クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタ
ン：メタノール（勾配、１００：０、９７：３、９５：
５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３０、ジクロロメタン：酢酸
エチル（９：１）；ＮＭＲ：８．０３（ｓ，１）、７．
９３（ｔ，２）、７．７３（ｄ，１）、７．５７（ｔ，
１）、７．４９−７．３７（ｍ，５）、６．２４（ｄ，
１）、５．２６（ｓ，２）、４．４９（ＡＢ ｑ，
２）、４．０５（ｄ，１）、３．８７（ｓ，３）、２．
２−２．１（ｍ，１）、０．８７（ｄ，３）、０．７９
（ｄ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋１）。

【０３７１】実施例４１−４４の対応する

【化ＩＩ】のアルコールは、次のようにして調製した。

【０３７２】

【実施例４１．ａ−４４．ａ】示したアシル基Ｒを有す
る２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−６−フェニル
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフ
ルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミドを、
２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ−３，３，３−トリフルオロ−
１−イソプロピルプロピル）アセトアミドから、トリフ
ォスゲン、トリエチルアミン、および、式Ａ．ＯＨのア
ルコールあるいは式Ａ．ＮＨ_２のアミンを用いてアシル
化法Ｄにより、特記したことを除き実施例２２．ｆ．に
記載のようにして調製した。要求される式Ａ．ＯＨのア
ルコールで市販されてないものは記載の方法で調製し
た。

【０３７３】

【実施例４１．ａ】Ｒ＝４−メトキシカルボニルベンジ
ルオキシカルボニル：ドライなジクロロメタン（１８ｍ
ｌ）中のアミン（１．０ｇ）の冷溶液中にトリフォスゲ
ン（０．２９ｇ）およびトリエチルアミン（１．９ｍ
ｌ）を添加したことを除く。冷混合物を２０分間攪拌
後、アルコール（０．９８ｇ）を添加した。反応混合物
を５℃で２時間攪拌後、４時間かけて周囲温度まで暖
め、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、洗滌（飽
和塩化アンモニウム水溶液で三回、ブラインで一回）
し、乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製
した。クロマトグラフィー溶媒：第１カラム、ジクロロ
メタン：ジエチルエーテル（９７：３）、第２カラム、
ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）、ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．４８、ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０４（Ｍ＋１）。

【０３７４】

【実施例４２．ａ】Ｒ＝エトキシカルボニルメトキシカ
ルボニル：実施例４１．ａに記載したのと同様に反応を
行い処理したことを除く。但し、冷浴を除去する前に反
応混合物を１．５時間攪拌し、処理する前に２時間かけ
て室温まで暖めた。クロマトグラフィー溶媒：ジクロロ
メタン：酢酸エチル（９：１）、ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４
８、ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝６４２（Ｍ＋１）。

【０３７５】

【実施例４３．ａ】Ｒ＝メトキシカルボニルメチルアミ
ノカルボニル：実施例４１．ａに記載したのと同様に処
理したことを除く。但し、反応時間が３．５時間で生成
物をクロマトグラフにかけないで連続的に１０％塩酸水
溶液、水、および、エーテルで粉末化し、減圧下で乾燥
して精製して生成物を得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３５、
ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝６２７（Ｍ＋１）。

【０３７６】

【実施例４４．ａ】Ｒ＝メトキシカルボニルベンジルオ
キシカルボニル：反応時間が３．５時間で実施例４１．
ａに記載したのと同様に処理したことを除く。クロマト
グラフィー溶媒：ジクロロメタン：酢酸エチル（勾配、
１００：０、９５：５、９３：７、９０：１０）；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．２３、ジクロロメタン：酢酸エチル
（９：１）次に混合留分を再度クロマトグラフにかけた
（勾配、１００：０、９５：５、９０：１０）。ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．１１、ジクロロメタン：酢酸エチル
（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０４（Ｍ＋１）。

【０３７７】上の方法のためのメチル３−ヒドロキシメ
チルベンゾエートは文献の方法（米国特許明細書第４，
１３０，７１９号、および、Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７３） ３８（１６），
２７８６−２７９２．参照）を用いて、次のようにして
調製した。

【０３７８】ＫａｓｈｉｎａおよびＮｅｍａｔｏｌｌａ
ｈｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９７
８） １４０３、の方法により調製した３−メトキシカ
ルボニル安息香酸（４．６８ｇ）のテトラヒドロフラン
（１２．５ｍｌ）中の懸濁液に０℃で、ボラン−テトラ
ヒドロフランコンブレックス（テトラヒドロフラン中の
１．０Ｍ、２５ｍｌ）を４０分かけて滴下した。溶液に
なった反応混合物を、一晩攪拌している間に徐々に室温
まで暖めた。２４時間後ＴＬＣで調べたところアルコー
ルへは殆ど転化していなかった。反応混合物を氷浴で冷
却し、反応を水（２０ｍｌ）で冷却した。混合物を炭酸
カリで飽和させ、相分離した。有機相を洗滌（飽和炭酸
カリ溶液）し蒸発させた。水相を酢酸エチルで抽出し、
この酢酸エチル溶液を用いて、テトラヒドロフラン溶液
からの残渣を再溶解した。生成する酢酸エチル溶液を水
洗し、乾燥し、蒸発させ、粗アルコールの一部を得た。

【０３７９】最初の水相を１０％塩酸水溶液で酸性化し
ｐＨ２とし、未反応の酸を白い固体として沈殿させ、こ
れを濾過し、水およびエーテルで洗滌し、減圧下で乾燥
して出発原料の酸（２．７ｇ）を回収した。

【０３８０】テトラヒドロフラン中の回収酸（２．７
ｇ）の懸濁液に、ナトリウムポロハイドライド（０．４
９ｇ）を添加し、ガスが発生した。この混合物にボロン
トリフルオライドエーテレート（２．０５ｍｌ）を５分
間で滴下し、さらにガスを発生させた。反応混合物は、
発熱反応のためゆるやかな還流下で加熱され、４時間攪
拌し、水（２．５ｍｌ）で冷却し、蒸発させた。残渣を
ジクロロメタンと水とに分配させた。水相をジクロロメ
タンで更に抽出した後、抽出液を一緒にして洗滌（ブラ
イン）し、乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと重
炭酸ソーダ飽和溶液とに分配し、有機相を洗滌（ブライ
ン）し、乾燥し、蒸発させて粗アルコールとし、ボラン
還元により得られたものと一緒にして、クロマトグラフ
ィーにより精製した。ジクロロメタン：酢酸エチルで溶
離し（勾配、１００：０、９５：５、９１．５：９．
５、９１：１、８５：１５）メチル３−ヒドロキシメチ
ルベンゾエートを得た。ＴＬＣ：０．４２、ジクロロメ
タン：酢酸エチル（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７
（Ｍ＋１）。

【０３８１】

【実施例４１．ｂ−４４．ｂ】Ｒが示したアシル基であ
り、Ｒ^０がイソプロピルであり、Ｒ^５が水素であり、Ｒ
^６がフェニルである

【化ＩＩ】の２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−６
−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピルプロピル）アセトアミドを、上述のシリルエ
ーテルを開裂して、特記あるいは記載したことを除くほ
か、実施例１．ｅ．に記載したのと同様な方法で調製し
た。

【０３８２】

【実施例４１．ｂ】Ｒ＝４−メトキシカルボニルベンジ
ルオキシカルボニル：反応時間が２時間であり、希釈し
た反応混合物をブライン：水（１：１）で三回洗滌し、
一回ブラインで洗滌したことを除く。ドライな溶液を蒸
発させ、減圧下で乾燥して、生成物を得、さらに精製す
ることなく用いた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１２、ジクロロ
メタン：酢酸エチル（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０
（Ｍ＋１）。

【０３８３】

【実施例４２．ｂ】Ｒ＝エトキシカルボニルメトキシカ
ルボニル：緩衝脱保護（ｂｕｆｆｅｒｅｄｄｅｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｏｎ）を用いたことを除く。ドライなテトラヒ
ドロフラン（７ｍｌ）中のシリルエーテル（０．４５２
ｇ）の溶液に、酢酸（０．０５ｍｌ）およびテトラブチ
ルアンモニウムフルオライド（０．７ｍｌ）を加えた。
反応混合物を４５分攪拌（反応が完了したと見做され
る）後、酢酸エチルで希釈し、洗滌（水で三回、続いて
ブラインで）し、乾燥し、蒸発させ、残渣を減圧下で乾
燥して、生成物を得、さらに精製することなく用いた。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２８、ジクロロメタン：メタノール
（９７：３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋１）。

【０３８４】

【実施例４３．ｂ】Ｒ＝メトキシカルボニルメチルアミ
ノカルボニル：クロマトグラフにかけないで、酢酸エチ
ル（一回で得られるように冷却して）から結晶化し、洗
滌（水、次いでエーテルで）し、減圧下で乾燥した。Ｔ
ＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．０６、ジクロロメタン：酢酸エチル
（６０：４０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ十１）。

【０３８５】

【実施例４４．ｂ】Ｒ＝メトキシカルボニルベンジルオ
キシカルボニル：分離しエーテルで粉末化した。ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．０５、ジクロロメタン：酢酸エチル（９
５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋１）。

【０３８６】実施例４５−４８ 下記式Ｉ化合物〔Ｒ^０はイソプロピル、Ｒはカルボキシ
部分を含む上記アシル基、Ｒ^５は水素、Ｒ^６はフェニル
である〕を、それぞれ実施例４１−４４に述べるように
製造された、アシル基Ｒがエステル部分を含む対応式Ｉ
化合物のエステル基の加水分解によって製造した。各実
施例において、上記又は指示通りに、加水分解をテトラ
ヒドロフラン水溶液で水素化リチウムを用いて実施し、
次に酸性化した。

【０３８７】実施例４５： Ｒ＝カルボキシベンジルオ
キシカルボニル：乾燥テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中
の出発エステル（実施例４１、０．５８９ｇ）の溶液
に、水（２ｍｌ）中の水酸化リチウム１水和物（０．０
９４ｇ）の溶液を加えた。二相混合物を３時間迅速に攪
拌した。混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、１０％塩酸水
溶液によってｐＨを約３に調節して、白色沈殿物を得
る。この混合物を酢酸エチルで抽出して（３回）、一緒
にした抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し、蒸発
させ、真空乾燥する。非加水分解エステルを含む、この
生成物を同じ反応条件に５．５時間さらした。反応混合
物を前記と同様に処理して、白色固体を得て、熱酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶して、白色固体として標題酸
を得た：ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４１、ジクロロメタン：メ
タノール：酢酸（９５．５：４：０．５）；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝５７４（Ｍ＋１）。 Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７としての分析 計算値：Ｃ，５８．６５； Ｈ，４．５７； Ｎ，７．
３３ 実測値：Ｃ，５８．８７； Ｈ，４．６５； Ｎ，７．
１３

【０３８８】実施例４６： Ｒ＝カルボキシメトキシカ
ルボニル：テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の出発エス
テル（実施例４２、０．５８９ｇ）と水（３ｍｌ）との
溶液に、水酸化リチウム１水和物（０．１０ｇ）を加え
て、濁った二相混合物を得た。４５分間攪拌した後に、
反応は完成したように見えた。混合物を水（５ｍｌ）で
希釈し、１０％塩酸水溶液によってｐＨを約３に酸性化
して、酢酸エチルで抽出した（３回）。一緒にした抽出
物を洗浄し（ブライン）、乾燥し、蒸発させた。残渣を
真空乾燥して、固体を得た。不純な固体を熱酢酸エチル
／ヘキサンから結晶化して、乳白色粉末として標題生成
物を得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２６、ジクロロメタン：
メタノール：酢酸（８９：１０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
４７８（Ｍ＋１）。 Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７としての分析： 計算値：Ｃ，５３．１２； Ｈ，４．４６； Ｎ，８．
４５ 実測値：Ｃ，５３．０９； Ｈ，４．５７； Ｎ，８．
５１

【０３８９】実施例４７： Ｒ＝カルボキシメチルアミ
ノカルボニル：エステル（実施例４３、０．２ｇ）をテ
トラヒドロフラン水溶液（水：テトラヒドロフラン、２
０：８０）中に、濃度が約０．１モル（４ｍｌ）になる
ように溶解した；次に水酸化リチウム１水和物（２．２
当量）を加えて、反応混合物を加水分解が完成したよう
に見えるまで、攪拌した。反応混合物を水で希釈し、エ
ーテルで希釈し、１０％塩酸水溶液によってｐＨを約２
に酸性化した。生成する沈殿を濾過し、洗浄し（水）、
真空乾燥して標題生成物を得た（７７％）；ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．４６、クロロホルム：メタノール：酢酸（８
５：１０：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋１）。 Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６としての分析： 計算値：Ｃ，５０．７２； Ｈ，５．１０； Ｎ，１
０．５９ 実測値：Ｃ，５０．６０； Ｈ，４．７２； Ｎ，１
０．４３

【０３９０】実施例４８： Ｒ＝３−カルボキシベンジ
ルオキシカルボニル：エステル（実施例４４）を実施例
４４と同じ方法を用いて加水分解した、但しこの場合に
は粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、ジク
ロロメタン：酢酸エチル：酢酸（７３：３６：１）によ
って溶離し、次に生成物を酢酸エチルに再溶解し、濾過
し、蒸発させて、標題酸を固体として得た；ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．１０、クロロホルム：メタノール（９：１）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋１）。 Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７としての分析： 計算値：Ｃ，５８．６４； Ｈ，４．５７； Ｎ，７．
３３ 実測値：Ｃ，５８．９５； Ｈ，４．９０； Ｎ，６．
６３

【０３９１】実施例４９ ２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）ア
セトアミド ０℃のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−（３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−６−フェ
ニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ
プロピル）アセトアミド（１０ｇ）とアニソール（６．
６ｇ）の溶液に、温度を２℃未満に維持しながら、トリ
フルオロメタンスルホン酸（９ｍｌ、１５．３ｇ）を加
えた。反応混合物を３０分間で室温に温度上昇させ、室
温にさらに４５分間維持してから飽和炭酸水素ナトリウ
ムを徐々に加えて、ｐＨ７にした。酢酸エチルを加え、
相分離させ、水相をさらに酢酸エチルで抽出した。一緒
にした有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物をヘキサンを加えて磨
砕し、ジエチルエーテルを加えて磨砕し、標題生成物
（ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶可能）を白色固
体（４．８５ｇ）として得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４
０、酢酸エチル；３００ＭＨｚ ＮＭＲ：０．７８−
０．９１（ｍ，１）、２．０７−２．３０（ｍ，１）、
４．３９（ｄ，１）、４．４９（ｄ，１）、４．６１
（ｔ，１）、５．１７（ｓ，１）、５．９８（ｄ，
１）、６．５１（ｄ，１）、７．２８−７．４１（ｍ，
５）、８．６８（ｄ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ
＋１）。 Ｃ_１９Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３・０．２５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５７．０７； Ｈ，５．１７； Ｎ，１
０．５１ 実測値：Ｃ，５７．２５； Ｈ，５．１０； Ｎ，１
０．４７

【０３９２】或いは、ベンジルオキシカルボニル基を下
記方法を用いて除去することもできる：エタノール（５
００ｍｌ）中の２−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１
−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド
（２２．２ｇ）の溶液に、炭素担体付き１０％（ｗ／
ｗ）バラジウム（５．５５ｇ）を加えた。この混合物を
水素雰囲気下で一晩振とうした。ケイソウ土に通して触
媒を濾別した。フィルターパッドをエタノールとメタノ
ールとによって連続的に洗浄した。濾液の濃縮によって
粗生成物を乳白色固体（１７．２ｇ）として得た。この
物質を分離ランから得られた生成物０．６１ｇと一緒に
し、少量のメタノールに溶解し、ジエチルエーテルを加
え、混合物を一晩放置した。沈殿を回収し、エーテルで
洗浄して、アミンを乳白色固体（１３．９ｇ）として得
た。

【０３９３】上記製造の出発物質のケトンは実施例１に
述べたように又は下記のように得られる： ａ．２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロ
ピル）アセトアミド ０℃のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）とジメチルホ
ルムアミド（４ｍｌ）との中の２−（３−アミノ−２−
オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ，１−ピリジ
ル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロ
ピル）アセトアミド（２０．０ｇ）（実施例１４ａ又は
２２ｅ）と炭酸ナトリウム（９．５３ｇ）の溶液に、ベ
ンジルクロロホルメート（１０．２ｍｌ）を５分間で滴
加した。室温に温度上昇した後に、反応混合物を一晩攪
拌し、濾過し、濾液を蒸発させた。酢酸エチルを加え、
溶液を洗浄した（水、ブライン）。一緒にした水層を酢
酸エチルで逆抽出し、一緒にした有機層を洗浄し（ブラ
イン）、蒸発させた。ジクロロメタンで溶離するクロマ
トグラフィーは、無色に近い油状物として標題化合物
（２０．９ｇ）を生じた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６０、ジ
クロロメタン：酢酸エチル（５：１）；３００ＭＨｚ
ＮＭＲ：０．０８（ｓ，３）、０．１０（ｓ，３）、
０．８２（ｄ，３）、０．８５（ｓ，９）、０．９２
（ｄ，３）、１．７０−１．７６（ｍ，１）、３．８２
（ｔ，１）、３．７０−４．００（ｍ，２）、４．２５
（ｍ，２）、４．６０（幅広ｄ，１）、５．１９（ｓ，
２）、６．２２（ｄ，１）、７．２５−７．５０（ｍ，
１０）、７．６４（ｄ，１）、７．９２（ｄ，１）、
８．５４（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋
１）。 ｂ．２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ジヒドロ
キシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド 乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の２−（３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−６−フ
ェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３
−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセトア
ミド（２０．５ｇ）の溶液に、酢酸（２ｍｌ）を加え、
次にフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフ
ラン中１Ｍ、４７．６ｍｌ）を加えた。５分間攪拌後
に、反応混合物を酢酸エチル（１１）で希釈し、洗浄し
（水で３回、ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発
させて、白色固体（１６．１ｇ）として標題生成物を得
て、これをさらに精製せずに用いた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．２０、クロロホルム：酢酸エチル（２０：１）；３
００ＭＨｚ ＮＭＲ：０．８０（ｄ，３）、１．６３−
１．７４（ｍ，１）、３．８（ｔ，１）、４．２５−
４．４０（ｍ，１）、４．４８−４．６０（幅広ｄ，
１）、５．１９（ｓ，２）、６．２０（ｄ，１）、６．
４９（ｄ，１）、７．３１−７．４６（ｍ，１０）、
７．８６（ｄ，１）、７．９０（ｄ，１）、８．５４
（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋１）。 ｃ．２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロ
ピル−２−オキソプロピル）アセトアミド 乾燥ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）とトルエン（５
０ｍｌ）の中の２−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１
−イソプロピルプロピル）アセトアミド（１０．４ｇ）
の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸（３９ｇ）を加えた。この冷
却した混合物（３℃）に、温度を１０℃未満に維持しな
がら、ジクロロ酢酸（６ｍｌ、９．２ｇ）を加えた。反
応混合物を３０分間で室温に温度上昇させ、酢酸エチル
（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）とで希釈した。ｐＨ
を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で６に調節し、相分離さ
せ、有機相を洗浄し（水、ブラインで２回）、乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、白色固体（１０．４ｇ）
として標題生成物を得て、これをさらに精製せずに用い
た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４５、ジクロロメタン：酢酸エ
チル（５：１）；３００ＭＨｚ ＮＭＲ：０．８３
（ｄ，３）、０．８９（ｄ，３）、２．０５−２．１９
（ｍ，１）、４．５０（ｑ，１）、４．６３（ｔ，
１）、５．１９（ｓ，２）、６．２３（ｄ，１）、７．
３０−７．５０（ｍ，１０）、７．９２（ｄ，１）、
８．５６（ｓ，１）、８．７４（ｄ，１）；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝５３０（Ｍ＋１）。

【０３９４】或いは、２−（３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒ
ドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセ
トアミドを下記のように製造することもできる。 ｄ．３−アザ−４−フェニルペント−３−エナルジメチ
ルアセタール アセトフェノン（６０．６ｇ）とアミノアセトアルデヒ
ドジメチルアセタール（７８．９ｇ）を１リットル丸底
フラスコ中のトルエン（６５０ｍｌ）に溶解した。還流
冷却管を取り付けたディーンスタークトラップを反応器
に装備し、溶液を還流させた。トラップから１７時間
後、１４時間後及び４８時間後に排液した（各回３０ｍ
ｌ）。６５時間後に、反応を冷却し、揮発物を蒸発させ
て、黄色液体（１０３．３ｇ）を得た。分留は２主要留
分：留分１、１０．５ｇ（６０−１２６℃、２０−２４
Ｐａ）；留分２、７８．６６ｇ（１２６−１３０℃、１
７−２０Ｐａ）を生じた。留分１はアセトフェノンとア
ミノアセトアルデヒドジメチルアセタールの有意な量を
含んだ。留分２は５％未満のアセトフェノンとアセター
ルを含み、次の工程に直接用いた。異なるランで得られ
たイミンの純粋留分からＮＭＲスペクトルを得た；３０
０ＭＨｚ ＮＭＲ：２．２０（ｓ，６）、３．５４
（ｄ，２）、４．７０（ｔ，１）、７．３８−７．４３
（ｍ，３）、７．７９−７．８２（ｍ，２）

【０３９５】ｅ．ジメチル ４−アザ−６，６−ジメト
キシ−３−フェニルヘキシ−２−エニリジンマロネート 乾燥した２リットル−三つ口フラスコに機械的スターラ
ー、添加ロート及び、温度計と窒素供給口付きクライゼ
ンアダプターを備えた。この反応器にリチウムジイソプ
ロピルアミド（２３０ｍｌ，ヘキサン／テトラヒドロフ
ラン中２．０Ｍ）とテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）
を加えた。冷却した溶液（５℃）にテトラヒドロフラン
（１５０ｍｌ）中の実施例４９ｄからの粗生成物（７
８．５ｇ）を３０分間にわたって加えた。添加中とその
後４５分間、内部温度を５℃に維持した。乾燥テトラヒ
ドロフラン（１５０ｍｌ）中のジメチルメトキシメチレ
ンマロネート（７０．５ｇ）の溶液を３０分間にわたっ
て滴加した。暗コハク色の反応混合物を室温まで温度上
昇させ、一晩攪拌した。混合物を塩化メチレン（２１）
で希釈し、洗浄した（飽和塩化アンモニウム）。水性洗
液を塩化メチレンによって逆抽出した。一緒にした塩化
メチレン層を洗浄し（ブライン）、乾燥した（ＭｇＳＯ
_４）。蒸発は赤色油状物として粗ジエンエステル（１４
７．６ｇ）を生じた。この物質をさらに精製せずに用い
た。この方法の別の繰り返しによってクロマトグラフィ
ー後に特性化のための純粋なサンプルを得た；クロマト
グラフィー溶剤：酢酸エチル：クロロホルム（５：９
５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３２、酢酸エチル：クロロホ
ルム：メタノール（５：９５：１）；３００ＭＨｚ Ｎ
ＭＲ：３．３３（ｓ，６）、３．４８（ｓ，３）、４．
６３（幅広ｓ，１）、６．１７（ｄ，１）、７．３３−
７．３５（ｍ，３）、７．５２−７．５４（ｍ，３）、
７．９０（幅広ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋
１）。

【０３９６】ｆ．１−（２，２−ジメトキシエチル）−
６−フェニルピリド−２−オン−３−カルボン酸 ３リットル−丸底フラスコに攪拌バーを備え、温度計と
窒素供給口付きクライゼンアダプターを備えた。このフ
ラスコにメタノール（１．５１）中の実施例４９ｅから
の生成物の溶液を装入した。ナトリウムメトキシド（３
２．４ｇ）を１回で加え、軽度に温度上昇させた。３時
間後に、水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｍｌ、１０％
ｖ／ｖ）を混合物に１回で加えた。混合物を室温におい
て２時間攪拌し、メタノールを蒸発させ、水性残渣を塩
酸によって酸性化し、塩化メチレンによって抽出した。
抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、
蒸発させて、一部固化した赤褐色油状物（９９．６ｇ）
を得た。この物質をさらに精製せずに用いた。精製後の
ピリドンのサンプルを特性化した；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．
４１、メタノール：クロロホルム：酢酸（１．５：９
８：０．５）；３００ＭＨｚ ＮＭＲ：３．１３（ｓ，
６）、４．１４（ｄ，２）、４．６３（ｔ，１）、６．
６４（ｃ，１）、７．５１−７．５８（ｍ，５）、８．
４１（ｄ，１）。

【０３９７】ｇ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジルアセトアルデヒドジメチルアセタール オーブン乾燥した３リットル−三つ口フラスコに機械的
スターラー、温度計及び、窒素供給口を被せた還流冷却
管を装備した。この反応器に実施例４９ｆからの生成物
（９９．６ｇ）のジオキサン（１１）溶液を装入した。
ジフェニルホスホリルアジド（１０３．９ｇ）とトリエ
チルアミン（３９．８ｇ）を反応器に１回で加え、ジオ
キサン（各５０ｍｌ）で洗浄した。生成する溶液を穏や
かに還流させながら（１００℃）１時間加熱した。ガス
発生は最初激しいが、そのの後静まる。反応混合物を７
０℃に冷却し、ベンジルアルコール（３８．９ｇ）を１
回で、ジオキサン洗液（１００ｍｌ）と共に加えた。反
応を１８時間還流加熱し、冷却し、蒸発させた。残留油
状物を酢酸エチル（１１）に溶解し、１Ｎ塩酸：ブライ
ン（１：１）で洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機
層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、粗混合物（２
４９．５ｇ）を得た。この物質を溶離剤として酢酸エチ
ル：ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーによっ
て精製して、アミド（４３．１ｇ）を得た；ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．４９、酢酸エチル：クロロホルム（５：９
５）；３００ＭＨｚ ＮＭＲ：３．０９（ｓ，６）、
４．０２（ｄ，２）、４．５４（ｔ，１）、５．１９
（ｓ，２）、６．１９（ｄ，１）、７．３４−７．５０
（ｍ，５）、７．８９（ｄ，１）、８．５４（ｓ，
１）。

【０３９８】ｈ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジルアセトアルデヒド 実施例４９ｇからの生成物（４３．１ｇ）をテトラヒド
ロフラン（７００ｍｌ）と塩酸水溶液（２２５ｍｌ、３
Ｎ）の混合物に溶解した。この混合物を窒素下で還流温
度に３．５時間維持した。混合物を冷却し、テトラヒド
ロフランを蒸発させた。水性残渣を塩化メチレンによっ
て抽出し、洗浄し（炭酸水素ナトリウム飽和水溶液）、
乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。蒸発させて、黄褐色固体とし
て粗生成物を得た。エーテルによる磨砕は白色固体（２
７．３ｇ）としてアルデヒドを生じた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．３２、酢酸エチル：ジクロロメタン（５：９５）；
３００ＭＨｚ ＮＭＲ：４．６６（ｓ，２）、５．１９
（ｓ，２）、６．２８（ｄ，１）、７．３２−７．４９
（ｍ，１０）、７．９４（ｄ，１）、８．６１（ｓ，
１）、９．５０（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ
＋１）。

【０３９９】ｉ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル酢酸 ２リットル−三つ口フラスコに機械的スターラー、添加
ロート及び温度計と窒素供給口を被せた還流冷却管とを
有するクライゼンアダプターを装備した。このフラスコ
に実施例４９ｈからの生成物（４０．５ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（２７５ｍｌ）溶液を装入した。ｔｅｒｔ−
ブタノール（２７５ｍｌ）の添加はアルデヒド出発物質
の沈殿を生じた。反応混合物を氷−水浴で１５℃に冷却
し、２−メチル−２−ブテン（２５０ｍｌ）を１回で加
えた。亜塩素酸ナトリウム（８０％、８８．５ｇ）と水
（４００ｍｌ）中リン酸二水素ナトリウム１水和物（１
０８．０ｇ）を反応混合物に４５分間にわたって滴加し
た。添加中に内部温度を２０℃に維持した。室温での攪
拌を２時間続けた。混合物を一部蒸発させて、白色固体
の水性懸濁液を得た。混合物をブラインで希釈し、クロ
ロホルムで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に溶
解し、蒸発させて、乳白色固体を得て、これにヘキサ
ン：ジエチルエーテル（９：１）を加えて磨砕し、乳白
色固体（４３．１ｇ）として酸を得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．２０、メタノール：ジクロロメタン（２：９８）；
３００ＭＨｚ ＮＭＲ：４．４４（ｓ，２）、５．１９
（ｓ，２）、５．２４（ｄ，１）、７．３３−７．５１
（ｍ，１０）、７．９２（ｄ，１）、８．５９（ｓ，
１）、１３．０７（幅広ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６
３（Ｍ＋１）。ＮＭＲはこの物質が純粋であるが、真空
オーブンでの長時間乾燥によっても除去されないジエチ
ルエーテルを含むことを示した。

【０４００】ｊ．２−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトア
ミド ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の実施例４９ｉ
の酸（１９．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（１３．６ｇ）、３−アミノ−１，１，１−ト
リフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール塩酸（１
１．５ｇ）及びトリエチルアミン（１４．０ｍｌ）の溶
液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ル−カルボジイミド塩酸（１４．５ｇ）を加えた。混合
物を一晩攪拌し、１Ｎ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を洗浄し（飽和炭酸水素ナトリウム）、乾
燥し、蒸発させて、白色固体を得た。この固体にエーテ
ルを加えて磨砕し、真空オーブン中で一晩乾燥して、ア
ルコール（２０．８５ｇ）を得た。磨砕物を濃縮し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：
メタノール、９９：１）によって精製し、追加のアルコ
ール（１．７０ｇ）を得た。

【０４０１】或いは、実施例４９の標題化合物を下記の
ように製造することができる：テトラヒドロフラン（９
２ｍｌ）中の２−（３−トリフルオロアセチルアミノ−
２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピ
リジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソ
プロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド（９．５
ｇ）の溶液に、水（１８４ｍｌ）を加え、次に炭酸カリ
ウム（１３．４ｇ）を加えた。この混合物を一晩攪拌し
た。濾過及びジエチルエーテルによる洗浄後に、アミン
の第１回収物（４．２ｇ）が得られた。有機濾液を蒸発
させ、残渣をジクロロメタン：ヘキサンから再結晶し
て、アミンの第２回収物（２．９ｇ）を得た。

【０４０２】下記式Ｉ化合物〔Ｒ^０はイソプロピル、Ｒ
は上記アシル基、Ｒ^５は水素、Ｒ^６はフェニルである〕
は、他に記載しない又は述べない限り、上記アシル化方
法を用いて、２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェ
ニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ
プロピル）アセトアミドのアシル化によって製造した。
商業的に入手不可能な、ある一定の出発物質は上記方法
によって製造した。

【０４０３】実施例５０： Ｒ＝３−メチルピリド−４
−イルメトキシカルボニル：３−メチルピリド−４−イ
ルカルビノールを用いるアシル化方法Ｄ；クロマトグラ
フィー溶剤：第１カラム、ジクロロメタン：メタノール
（勾配、１００：０、９７；３、９５：５）、第２カラ
ム、ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール（勾配、
１００：０：０、６０：４０：０、６０：３９：１）、
第３カラム、ジクロロメタン：酢酸エチル（勾配、１０
０：０、６０：４０、４０：６０、０：１００）；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．３１，ジクロロメタン：メタノール
（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋１）。 Ｃ_２７Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・０．９Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５７．８３； Ｈ，５．１８； Ｎ，９．
９９ 実測値：Ｃ，５７．９６； Ｈ，５．１３； Ｎ，９．
８６

【０４０４】３−メチルピリド−４−イルカルビノール
は次のように製造した： ａ．エチル３−メチルイソニコチネート 氷浴（約０℃）中で冷却した無水エタノール（２５ｍ
ｌ）をＨＣｌガスで飽和することによって製造した溶液
に、３−メチルイソニコチン酸（実施例４０ａ．ｉ．）
（５．７ｇ）を加えた。黄色懸濁液を還流下で４．５時
間加熱し、この時間にエステル化が完成した。反応混合
物を冷却し、蒸発させた；残渣を水に再溶解し、暗赤色
溶液を得た。水相を炭酸水素ナトリウムによって塩基性
化し、沈殿を生じさせた。混合物をエーテルで抽出し
（まだ不溶な固体）、エーテル相をブラインで洗浄し、
この時に固体を濾別した。濾過したエーテル溶液を乾燥
し、蒸発させ、さらに真空下で乾燥してから、クロマト
グラフィーによって精製し、ジクロロメタン：酢酸エチ
ル（勾配、１００：０、９７：３）によって溶離し、エ
ステル（４２％）を得た：ＴＬＣ：０．４１、２回溶
出、第１回、ヘキサン：酢酸エチル（６：１）、次にジ
クロロメタン：メタノール（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
１６６（Ｍ＋１）。

【０４０５】ｂ．３−メチルピリド−４−イルカルビノ
ール ガス供給管、滴下ロート及びストッパー付き還流冷却管
を装備した５００ｍｌ−三つ口丸底フラスコを窒素でパ
ージし、次に水酸化アルミニウムリチウム（１．２ｇ）
を計り入れた。水素化物を蒸留テトラヒドロフラン（６
０ｍｌ）で湿らせた。この懸濁液を氷浴（０℃）中で冷
却してから、テトラヒドロフラン中のエチル３−メチル
イソニコチネート（２．６ｇ）の溶液を３０分間にわた
って滴加した。添加後に、反応混合物を室温まで温度上
昇させた。１時間後に、還元が完成した。反応混合物を
氷浴中で再び冷却してから、水（４ｍｌ）を非常にゆっ
くり加えて、反応を停止させた。１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液（４ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加えた、混合物
を０．５時間攪拌してから、ケイソウ土を加えた。さら
に攪拌後に、混合物をケイソウ土に通して濾過した。濾
液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解し、蒸発させ、
さらに高真空下で乾燥した。フリーザー中で一晩貯蔵し
た後に、ミルキー残渣を酢酸エチルに溶解し、乾燥し、
蒸発させ、さらに高真空下で乾燥してから、油状物をク
ロマトグラフィーし、ジクロロメタン：メタノール（勾
配、９５：５、９２：８、９：１）で溶離して、アルコ
ール（６％）を得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１９、２回溶
離、第１回ヘキサン：酢酸エチル（６：１）、次にジク
ロロメタン：メタノール（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１
２４（Ｍ＋１）。

【０４０６】実施例５１： Ｒ＝２−ジメチルアミノエ
トキシカルボニル：２−ジメチルアミノエタノールを用
い、反応混合物を酢酸エチルで希釈してから、水、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄するアシ
ル化方法Ｄ；クロマトグラフィー溶剤：ジクロロメタ
ン：メタノール（勾配、１００：０、９５：５、９：
１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２１、ジクロロメタン：メタ
ノール（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋１）。 Ｃ_２４Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５としての分析： 計算値：Ｃ，５６．４７； Ｈ，５．７３； Ｎ，１
０．９７ 実測値；Ｃ，５６．４４； Ｈ，５．７４； Ｎ，１
０．８９

【０４０７】実施例５２： Ｒ＝４−メトキシフェノキ
シカルボニル：下記のようなアシル化方法Ａ：テトラヒ
ドロフラン中アミンの溶液を氷浴中で冷却し、４−メト
キシフェニルクロロホルメートで処理して、沈殿を生じ
させた。反応混合物を室温まで温度上昇させた。１時間
後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄し（１０
％塩酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び
ブライン）、乾燥し、蒸発させてから、クロマトグラフ
ィー精製した。クロマトグラフィー溶剤：ジクロロメタ
ン：酢酸エチル（勾配、１００：０、９：１）；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．６７、ジクロロメタン：酢酸エチル
（９：１）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１７．１４、ＦＲ＝１、
カラムＡ、水：アセトニトリル（１：１）；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝４１５（Ｍ＋１）。 Ｃ_２７Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６としての分析： 計算値：Ｃ，５９．４５； Ｈ，４．８０； Ｎ，７．
７０ 実測値；Ｃ，５９．６３； Ｈ，５．０３； Ｎ，７．
２８

【０４０８】実施例５３： Ｒ＝４−ピリジルアセチ
ル：４−ピリジル酢酸塩酸を用いるアシル化方法。反応
を水で停止させると、少量の生成物が沈殿した、これを
濾過し、酢酸エチルに再溶解した。濾液を炭酸水素ナト
リウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。水相のｐ
Ｈをさらに高め、水相を再び酢酸エチルで抽出した。一
緒にした酢酸エチル溶液を洗浄し（ブライン）、乾燥
し、蒸発させてから、クロマトグラフィー精製した。ク
ロマトグラフィー溶剤：ジクロロメタン：メタノール
（９：１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３８、ジクロロメタ
ン：メタノール（９：１）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝７．４
１、ＦＲ＝１、カラムＡ、水：アセトニトリル（１：
１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋１）。 Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４・０．５５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５９．５５； Ｈ，５．０２； Ｎ，１
０．６８ 実測値；Ｃ，５９．６３； Ｈ，４．９９； Ｎ，１
０．７５

【０４０９】実施例５４： Ｒ＝１−メチルイミダゾー
ル−４−イルアセチル：下記のようなアシル化方法Ｂ：
乾燥ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）中の３−アミ
ノピリジン（０．３０８ｇ）の溶液に、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（０．２６３ｇ）、トリエチ
ルアミン（０．３２ｍｌ）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（０．３７
３ｇ）及び１−メチルイミダゾール−４−イル酢酸
（０．２７５ｇ）を加え；反応混合物を一晩攪拌し、こ
の時にカップリングは完成したように見えた。反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、洗浄し（炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液で３回、次にブライン）、乾燥し、蒸発させ
てから、クロマトグラフィー精製して、標題化合物を乳
白色固体として得た。クロマトグラフィー溶剤：ジクロ
ロメタン：メタノール（第１カラム、９７：３）、（第
２カラム、勾配、９８：２、９６：４）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．１３、ジクロロメタン：メタノール（９６：
４）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝４．１３、ＦＲ＝３、カラム
Ａ、水：アセトニトリル（２：３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５
１８（Ｍ＋１）。 Ｃ_２５Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４・１．２Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５５．７０； Ｈ，５．３１； Ｎ，１
２．９９ 実測値；Ｃ，５５．６８； Ｈ，５．１６； Ｎ，１
２．９０

【０４１０】実施例５５： Ｒ＝１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルイミダゾール−４−イルメトキシ−カルボ
ニル：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール
−４−イルメトキシ−カルビノールを用いるアシル化方
法、但し反応溶媒としてジクロロメタンの代わりにテト
ラヒドロフランを用い、反応混合物をジクロロメタンの
代わりに酢酸エチルで希釈する。クロマトグラフィー溶
剤：第１カラム、クロロホルム：メタノール（９７：
３）、第２カラム、ジクロロメタン：酢酸エチル：メタ
ノール（７０：２９．５：０．５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．４７；ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール
（５０：４８：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２０（Ｍ＋
１）。アシル化の出発物質アルコールはヨーロッパ特許
出願公報第２８４１７４号からの方法を用いて、下記の
ように得た。乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−イ
ミダゾリルカルビノール塩酸（１．０１ｇ）の溶液に、
ピリジン（１．８２ｍｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカ
ーボネート（２．４６ｇ）を加えた。生成する溶液を一
晩攪拌し、蒸発させ、酢酸エチル／テトラヒドロフラン
（９；１）１００ｍｌ中に再懸濁／溶解した。有機相を
洗浄し（水で３回、ブライン）、乾燥し、蒸発させ、高
真空下で乾燥して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
イミダゾール−４−イルカルビノールを無色油状物とし
て得た：ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３０、ジクロロメタン：酢
酸エチル：メタノール（５０：４９：１）；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝１９９（Ｍ＋１）。

【０４１１】実施例５６ ２−〔３−（４−イミダゾリルメトキシカルボニルアミ
ノ）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１
−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド 乾燥ジクロロメタン中の２−〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルイミダゾール−４−イルメトキシカル
ボニルアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセ
トアミド（０．１３４ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸
（０．０１８ｍｌ）を加えた。１時間攪拌後に、反応は
完成しなかった；そこで、さらにトリフルオロ酢酸
（０．０１８ｍｌ）を加えた。１７時間さらに攪拌した
後に、反応はまだ不完全であった。さらにトリフルオロ
酢酸（０．０３６ｍｌ）を加え、反応混合物を６時間攪
拌し（完全に脱保護）、蒸発させ、高真空下で乾燥し
て、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．１０、ジクロロメタン：メタノール（９
４：６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋１）。 Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５・１．３ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈとし
ての分析： 計算値：Ｃ，４７．６２； Ｈ，３．７９； Ｎ，１
０．４０ 実測値：Ｃ，４７．６２； Ｈ，３．９２； Ｎ，１
０．１０

【０４１２】実施例５７ ２−〔３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシカルボ
ニル）ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−２−オキソ
−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−
２−オキソプロピル）アセトアミド 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２−〔３−（４
−カルボキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−
オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロ
ピル−２−オキソプロピル）アセトアミド（０．２８１
ｇ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸（０．１４１ｇ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０６６ｇ）
及び２−ジメチルアミノエタノール（０．０６ｍｌ）を
加えた。反応混合物を一晩攪拌してから、酢酸エチルで
希釈し、洗浄し（炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２
回、次にブライン）、乾燥し、蒸発させてから、クロマ
トグラフィー精製し、ジクロロメタン：メタノール（９
７：３）で溶離して、標題化合物を得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．８１、ジクロロメタン：メタノール（９７：
３）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝６．５１、ＦＲ＝１、カラム
Ａ、水：アセトニトリル（３：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６
４５（Ｍ＋１）。 Ｃ_３２Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_７としての分析： 計算値：Ｃ，５９．６２； Ｈ，５．４７； Ｎ，８．
６９ 実測値：Ｃ，５９．４４； Ｈ，５．６９； Ｎ，８．
３６

【０４１３】実施例５８ ２−〔３−〔４−（Ｎ−ジメチルスルホニルカルバモイ
ル）ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−２−オキソ−
６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ
−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２
−オキソプロピル）アセトアミド 乾燥ジクロロメタン中の２−〔３−（４−カルボキシベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−６−フ
ェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−
オキソプロピル）アセトアミド（０．３８７ｇ）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸（０．４３ｇ）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン（０．２７ｇ）の溶液に、メタンスルホンアミドを
加え；反応混合物を５日間攪拌した。酢酸エチルで希釈
し、洗浄し（１０％塩酸水溶液で３回、次にブライ
ン）、乾燥し、蒸発させてから、クロマトグラフィー精
製し、ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール：酢酸
（５０：４８．９：１．０：０．１）で溶離して、標題
化合物を得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３８、ジクロロメタ
ン：酢酸エチル：メタノール：酢酸（５０：４８．９：
１．０：０．１）；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝５．３８、ＦＲ＝
２、カラムＡ、水：アセトニトリル（７：３）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝６５１（Ｍ＋１）。 Ｃ_２９Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_８Ｓとしての分析： 計算値：Ｃ，５３．５３； Ｈ，４．４９； Ｎ，８．
６１ 実測値：Ｃ，５４．０８； Ｈ，４．８１； Ｎ，８．
２６

【０４１４】実施例５９ ２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−
２−オキソプロピル）アセトアミド 実施例１に述べた方法と同じ方法に従って、クロマトグ
ラフィーの溶離にクロロホルム：メタノール（９９：
１）を用いて、２−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−６−メチル−２，オキソ−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド
を酸化して、標題化合物を得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３
２、クロロホルム：メタノール（９７：３）；ＨＰＬ
Ｃ：ｔ_Ｒ＝４．６０、ＦＲ＝２．０、カラムＢ、アセト
ニトリル：水（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋
１）。 Ｃ_２２Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．４Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５５．６７； Ｈ，５．２７； Ｎ，８．
８５ 実測値：Ｃ，５５．５９； Ｈ，５．３１； Ｎ，８．
６８

【０４１５】中間体２−（３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトア
ミドは下記のように製造する： ａ．６−メチルピリド−２−オン−３−カルボン酸 ２０％ＮａＯＨ（ｗ／ｗ；６３ｍｌ）中の６−メチルピ
リド−２−オン−３−カルボニトリル（実施例３ａ）
（１６．９ｇ）の懸濁液を密封ボンベ中で一晩１４０−
１４５℃に加熱した。冷却した反応混合物を濃塩酸で約
ｐＨ８に酸性化し、ジクロロメタンによって抽出した
（３回）。水相を酸性化し、生じた黄色固体を濾過し、
水で洗浄し、約８０℃の真空オーブン内で一晩乾燥し
た。乾燥した６−メチルピリド−２−オン−３−カルボ
ン酸（１５．６８ｇ）はこれ以上の精製を必要としなか
った；ＮＭＲ：２．３８（ｓ，３）、６．５４（ｄ，
１，Ｊ＝９）、８．２７（ｄ，１，Ｊ＝９）、１３．２
７（幅広ｓ，１）、１４．６７（幅広ｓ，１）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝１５４（Ｍ＋１）。

【０４１６】ｂ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−６−メチルピリド−２−オン 実施例１ｃに述ベた方法と同じ方法に従って、クロマト
グラフィーにクロロホルム：酢酸エチル（８０：２０、
次に７０：３０）を用いて、６−メチルピリド−２−オ
ン−３−カルボン酸を３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−６−メチルピリド−２−オンに転化させた；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．４７、クロロホルム：メタノール（９
７：３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋１）。

【０４１７】ｃ．エチル（３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジル）アセテート 上記実施例１ｄの方法と同じ方法を用いて、３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−６−メチルピリド−２−オ
ン（１．８０ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍ
ｌ）中のＮａＨ（０．３３ｇ）の懸濁液に加えた。混合
物を４５分間攪拌した後に、エチルヨードアセテート
（１．４８ｇ）を加えた；混合物を一晩攪拌し、１０％
塩酸（３００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０
ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（２回）で洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。生ずる黄色、ワックス状固体
をクロマトグラフィーし、酢酸エチル：ジクロロメタン
（３：９７）によって溶離して、エチル（３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−６−メチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）アセテート（１．２
８ｇ）を得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５２、ジクロロメタ
ン：酢酸エチル（９５：５）；ＮＭＲ：１．２１（ｔ，
３，Ｊ＝８．６）、２．２６（ｓ，３）、４．１６
（ｑ，２，Ｊ＝８．６）、４．８４（ｓ，２）、５．１
５（ｓ，２）、６．２０（ｄ，１，Ｊ＝９）、７．３２
−７．４３（ｍ，５）、７．７６（ｄ，１，Ｊ＝９）、
８．３８（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋
１）。

【０４１８】ｄ．（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル）酢酸 エチル（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）
アセテート（１．２０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に
溶解し、２０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。さらに
メタノール（２５ｍｌ）を加え、混合物から白色固体が
沈殿する際の攪拌を容易にした。５時間攪拌後に、混合
物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと１０％塩酸とに分配
した。相分離後に、水相をさらに酢酸エチルで抽出した
（２回）。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、
乾燥し、蒸発させて、粗生成物１．４３ｇを得た。この
物質の検査は対応メチルカルバメートと思われるものと
予想ベンジルカルバメートとの混合物を示した。この混
合物はカラムクロマトグラフィーによって分離不能であ
ると分かったので、精製せずに次の工程に進めた。

【０４１９】ｅ．２−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−６−メチル−２−オキソ−１，２，ジヒドロ−
１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２
−ジヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトア
ミド 上記混合物の一部（１．１０ｇ）を乾燥ジメチルホルム
アミド（２５ｍｌ）中に、３−アミノ−１，１，１−ト
リフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール塩酸（０．
７２ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピルプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（０．７３ｇ）及
び４−ジメチルアミノピリジン（０．９３ｇ）と共に溶
解した。混合物を一晩攪拌し、１０％塩酸で希釈し、酢
酸エチルで抽出した（３回）。抽出物を炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液（２回）とブラインで洗浄し、乾燥し、
蒸発させて、白色固体を得た。クロマトグラフィーし、
アセトン：ジクロロメタン（５：９５）によって溶離し
て、２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ジヒドロ
キシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド（０．
８０ｇ）を得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４８、ジクロロメ
タン：アセトン（８５：１５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０
（Ｍ＋１）。

【０４２０】実施例６０ ２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−
イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド 実施例１に述べた方法と同じ方法に従って、クロマトグ
ラフィーの溶離にクロロホルム：酢酸エチルを用いて、
２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド
を酸化して、標題化合物を得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２
３、クロロホルム：酢酸エチル（２０：１）；ＨＰＬ
Ｃ：ｔ_Ｒ＝１１．２６、ＦＲ＝２．０、カラムＡ、水：
アセトニトリル：テトラヒドロフラン：トリフルオロ酢
酸（５５：３５：１５：０．１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４
４（Ｍ＋１）。 Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５としての分析： 計算値：Ｃ，６１．８７； Ｈ，５．１９； Ｎ，７．
７３ 実測値：Ｃ，６１．７５； Ｈ，５．２９； Ｎ，７．
４４

【０４２１】中間体２−（３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプ
ロピル）アセトアミドは下記のように製造する： ａ．６−メチル−５−フェニルピリド−２−オン−３−
カルボニトリル フェニルアセトンと環化方法Ａを用いて、６−メチル−
５−フェニルピリド−２−オン−３−カルボニトリルを
得た；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋１）。 Ｃ_１３Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏとしての分析： 計算値：Ｃ，７４．２７； Ｈ，４．７９； Ｎ，１
３．３２ 実測値：Ｃ，７４．１０； Ｈ，４．８８； Ｎ，１
３．１５ ｂ．６−メチマ−５−フェニルピリド−２−オン−３−
カルボン酸 加水分解方法Ａを用いて、６−メチル−５−フェニルピ
リド−２−オン−３−カルボニトリルを６−メチル−５
−フェニルピリド−２−オン−３−カルボン酸に転化さ
せた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２９、クロロホルム：メタノ
ール：酢酸（５０：１：痕跡）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４
（Ｍ＋１）。

【０４２２】ｃ．３−ベンジルカルボニルアミノ−６−
メチル−５−フェニルピリド−２−オン 実施例１ｃに述べた方法と同じ方法を用いて、３−メチ
ル−５−フェニルピリド−２−オン−３−カルボン酸を
３−ベンジルカルボニルアミノ−６−メチル−５−フェ
ニルピリド−２−オンに転化させ；クロロホルム：メタ
ノール（２０：１）を用いて溶離するクロマトグラフィ
ーによって、又はメタノールからの再結晶によって精製
した；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４６、クロロホルム：メタノ
ール（２０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）。

【０４２３】ｄ．２−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオ
ロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド 実施例１ｄに述べた方法と同じ方法を用いて、但しクロ
マトグラフィーにはジクロロメタン：酢酸エチル（２
０：１）を用いて、３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−６−メチル−５−フェニルピリド−２−オンを２−
（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピ
リジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル
プロピル）アセトアミドに転化させた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．４１、ジクロロメタン：酢酸エチル（２０：１）；
ＭＳ：ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋１）。

【０４２４】ｅ．２−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１，
２，ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−ト
リフルオロ−２−ジヒドロキシ−１−イソプロピルプロ
ピル）アセトアミド 実施例１ｅに述べた方法と同じ方法を用いて、２−（３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−２−
オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロ
ピル）アセトアミドを２−（３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−２−ジヒドロキシ−１−イソプロピル
プロピル）アセトアミドに転化させた；クロマトグラフ
ィー溶剤：クロロホルム：メタノール（４０：１）；Ｔ
ＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１４、ジクロロメタン：酢酸エチル
（２０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋１）。

【０４２５】実施例６１ ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３
−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−
１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）、トルエン（４ｍｌ）
及びジクロロ酢酸（０．１４ｇ）中の１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
（０．５１ｇ）の溶液に、２−〔３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−５−（３−フルオロベンジル）−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピルプロピル）アセトアミド（０．１５ｇ）を加
えた。この混合物を一晩攪拌し、酢酸エチルと炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液とに分配した。有機相を洗浄し
（ブライン）、乾燥し、蒸発させ、溶離剤としてジクロ
ロメタンを用いてクロマトグラフィー精製して、標題化
合物を得た（８０％）；ＮＭＲ：０．７９−０．９７
（ｍ，６）、２．２１（ｍ，１）、４．０６（ｍ，ＮＨ
ＣＨ水和物）、４．４９−４．８１（ｍ，３，ＮＨＣＨ
ケト、ＣＨ_２ＣＯ）、５．１３（ｓ，２，ＣＨ_３）、
６．９５（ｍ，ＯＨ水和物）、７．０１−７．０７
（ｍ，３，フェニル）、７．２２−７．４０（ｍ，７，
フェニル）、７．７２（ｍ，１，ピリドン）、７．８２
（ｄ，Ｊ＝１０．５、ＮＨ水和物）、８．３６（ｓ，Ｎ
Ｈ水和物）、８．４０（ｓ，ＮＨケト）、８．９２
（ｄ，Ｊ＝６．５、ＮＨケト形）。 Ｃ_２８Ｈ_２７Ｆ_４Ｏ_５Ｎ_３・０．２５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５９．４１； Ｈ，４．９０； Ｎ，７．
４２ 実測値：Ｃ，５９．３４； Ｈ，４．８４； Ｎ，７．
１５

【０４２６】中間体２−〔３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−５−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，
３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル
プロピル）アセトアミドは下記のように製造することが
できる： ａ．３−アミノピリド−２−オン エタノール（３００ｍｌ）を炭素担体付き１０％（ｗ／
ｗ）パラジウム触媒（１ｇ）と３−ニトロピリド−２−
オン（１０ｇ）の混合物に加えた。この混合物を大気圧
下、室温において８時間水素化した。触媒を濾別し、エ
タノールで洗浄し、エタノールを蒸発させて、アミンを
褐色結晶固体を得た（９８％）。 ｂ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノピリド−２−
オン ベンジルクロロホルメート（１３．０８５ｇ）をテトラ
ヒドロフラン中の炭酸ナトリウム（１６．２９ｇ）と３
−アミノピリド−２−オン（７．６７ｇ）の攪拌懸濁液
に滴加した。混合物を一晩攪拌してから、酢酸エチル
（４００ｍｌ）中に注入し、洗浄し（炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液、ブライン）、乾燥し、蒸発させた。生じ
た残渣をメタノールから結晶化して精製して、白色結晶
固体としてベンジルカーボネート（１０．７ｇ）を得
た。

【０４２７】或いは、ベンジルカーボネートを下記のよ
うに製造することもできる：３−カルボキシピリド−２
−オン（５ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（９．０
ｇ）、ベンジルアルコール（４．７ｇ）及びトリエチル
アミン（３．６ｇ）をジオキサン（５０ｍｌ）に加え
た。混合物を９０℃において２０時間攪拌し、冷却し、
ジオキサンを蒸発させた。残渣を酢酸エチル（４００ｍ
ｌ）に溶解し、洗浄し（１Ｎ塩酸、ブライン）、乾燥
し、蒸発させ、生成した油状物を溶離剤として酢酸エチ
ル：ジクロロメタン（勾配、０：１００、１０：９０、
２０：８０）を用いてクロマトグラフィー精製して、ベ
ンジルカルバメート（６．２ｇ）を得た。

【４２８】ｃ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
５−ヨードピリド−２−オン 乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノピリド−２−オン（８．０ｇ）の
攪拌懸濁液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（８．４ｇ）
を加えた。混合物を一晩攪拌してから、生じた沈殿を濾
別して、ヨード化合物（３．１ｇ）を得た。濾液を３０
ｍｌに濃縮し、溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタ
ン（勾配、０：１００、２０：８０、２５：７５、３
３：６６、５０：５０）を用いてクロマトグラフィー精
製して、追加のヨード化合物（５．７ｇ）を得た。

【０４２９】ｄ．エチル３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−５−ヨードピリド−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−１−ピリジルアセテート ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−５−ヨードピリド−２−オン
（２．０ｇ）の懸濁液をジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）中のＮａＨ（０．１５６ｇ）の懸濁液に加え、１５
〜２５℃の温度を維持した。２０分間攪拌後に、エチル
ヨードアセテート（１．４５３ｇ）を滴加し、温度を２
０℃未満に維持した。混合物を室温で３時間攪拌し、氷
冷１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）に注入し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥し、蒸発させ
て、残渣を得た、これを溶離剤として酢酸エチル：ジク
ロロメタン（勾配、０：１００、３：９７、６：９４）
を用いてクロマトグラフィー精製して、エステル（１．
４４ｇ）を得た。

【０４３０】ｅ．エチル３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−５−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジルアセテート 新たに活性化した亜鉛ダスト（０．３９ｇ）の溶液に、
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３−フルオロベン
ジルブロミド（０．７６ｇ）を加え、２０℃の温度を維
持した。この溶液を３時間攪拌か、ジクロロ〔１，１′
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウ
ム（ＩＩ）（０．０７６ｇ）を加え、この後にテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）中のエチル３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−５−ヨード−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジルアセテート（０．４６ｇ）を滴
加した。混合物を室温において５時間、５０℃において
４．５時間及び室温において一晩攪拌した。これを１Ｎ
塩酸に注入し、酢酸エチルに分配した。有機抽出物を乾
燥し、蒸発させ、生じた油状物を酢酸エチル：ジクロロ
メタン（勾配、０：１００、５：９５、１０：９０）に
よるクロマトグラフィー精製し、エチル２−〔３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−５−（３−フルオロベン
ジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル〕アセテート（０．２２５ｇ）を得た。

【０４３１】ｆ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−５−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプ
ロピル）アセトアミド メタノール（８ｍｌ）中のエチル３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−５−（３−フルオロベンジル）−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルアセテート
（０．２２ｇ）の溶液に、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液（１．２５ｍｌ）を攪拌しながら加えた。混合物を４
時間攪拌し、蒸発させ、生ずる残渣に１Ｎ−塩酸を加え
て磨砕し、酢酸エチルに分配した。一緒にした有機抽出
物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、粗酸（０．２
１ｇ）を得た。ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中の
粗酸（０．２１ｇ）に、３−アミノ−４−メチル−１，
１，１−トリフルオロ−２−ペンタノール塩酸（０．１
１７ｇ）、ジメチルアミノピリジン（０．１４０ｇ）と
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸（０．１１３ｇ）とを加えた。混合物を
一晩攪拌し、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）に加え、酢酸エチ
ルに分配した。一緒にした有機抽出物を洗浄し（炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液、ブライン）、乾燥し、蒸発さ
せ、生じた残渣を溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメ
タン（勾配、０：１００、１０：９０、２０：８０）を
用いてクロマトグラフィー精製し、２−〔３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−５−（３−フルオロベンジ
ル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕
−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
１−イソプロピルプロピル）アセトアミド（０．１５５
ｇ）を得た。

【０４３２】実施例６２ ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキ
ソ−５−（４−ピバロイルオキシベンジル）−１，２，
ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソプロピルプロピル）
アセトアミド２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−オキソ−５−（４−ピバロイルオキシベンジ
ル）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロ
ピルプロピル）アセトアミドを実施例６１に述べた方法
と同じ方法を用いて酸化して、標題化合物を得た；ＮＭ
Ｒ：０．７７−０．９７（ｍ，６）、１．３０（ｓ，
９）、２．２０（ｍ，１）、４．５０−４．７５（ｍ，
３，ＮＨＣＨケト，ＣＨ_２ＣＯ）、５．１３（ｓ，
２）、６．９５（ｎ，ＯＨ水和物）、７．０２（ｄ，
２，Ｊ＝８．５）、７．７３（ｍ，１，ピリドン）、
７．２２−７．７３（ｍ，８）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１
０）、８．３５（ｓ，ＮＨ水和物）、８．３７（ｓ，Ｎ
Ｈケト）、８．９１（ｄ，Ｊ＝６．５、ＮＨケト）。 Ｃ_３３Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_７Ｆ_３・０．５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，６０．７２； Ｈ，５．７１； Ｎ，６．
４４ 実測値：Ｃ，６０．８１； Ｈ，５．６３； Ｎ，６．
１４

【０４３３】中間体２−〔３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−オキソ−５−（４−ピバロイルオキシベ
ンジル）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピルプロピル）アセトアミドを下記のように製造
した： ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジルアセテート ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−５−ヨードピリド−２−オン
（５．０ｇ）の懸濁液をジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）中のＮａＨ（０．３８９ｇ）の懸濁液に加え、１５
〜２５℃の温度を維持した。１時間攪拌後に、ジメチル
ホルムアミド（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモア
セテート（３．２９４ｇ）の溶液を滴加し、反応温度を
２０℃未満に維持した。反応混合物を室温で４時間攪拌
し、氷冷１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）に注入し、酢酸エ
チル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を洗浄し（炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液、ブライン）、乾燥し、蒸発
させた。生じた残渣を溶離剤としてジクロロメタン：ヘ
キサン（勾配、０：１００、５０：５０、１００：０）
を用いてクロマトグラフィー精製した。生成物含有画分
を再クロマトグラフィーして、目的エステルを赤色固体
（４．３ｇ）として得た。

【０４３４】ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−オキソ−５−（４−ピバロイ
ルオキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル
アセテート 新たに活性化した亜鉛ダスト（０．５７６ｇ）に、テト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−ピバロイルオキシ
ベンジルブロミド（１．６ｇ）の溶液を滴加し、約２０
℃の温度を維持した。１時間後に、ジクロロ〔１，１′
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウ
ム（ＩＩ）（０．１１２ｇ）を加え、この後にテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−５−ヨード−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルアセテート（０．７
１４ｇ）の溶液を滴加した。混合物を４５−５０℃にお
いて５時間加熱し、室温において一晩攪拌し、１Ｎ塩酸
（１００ｍｌ）に注入し、酢酸エチルで抽出した。一緒
にした有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。生じた残渣を
酢酸エチル：ジクロロメタン（０：１００、１０：９
０）で溶離するクロマトグラフィー精製し、ｔｅｒｔ−
ブチル ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オ
キソ−５−（４−ピバロイルオキシベンジル）−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジルアセテート（０．３５ｇ）を
得た。

【０４３５】ｃ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−オキソ−５−（４−ピバロイルオキシベン
ジル）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピルプロピル）アセトアミドｔｅｒｔ−ブチル
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−５
−（４−ピバロイルオキシベンジル）−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジルアセテート（０．３２０ｇ）に、トリ
フルオロ酢酸（３ｍｌ）を攪拌しながら滴加した。３０
分間後に、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で
希釈し、蒸発させ、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希
釈し、２回蒸発させ、高真空下で乾燥し、粗酸を得た。
（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−アミノ−４−メチル−１，
１，１−トリフルオロ−２−ペンタノール塩酸（０．１
４９ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸（０．１４３ｇ）及び４−ジ
メチルアミノピリジン（０．２３８ｇ）をジメチルホル
ムアミド中の粗酸（０．３２ｇ）の溶液に加え、一晩攪
拌した。混合物を１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）に注入し、酢
酸エチルで抽出し、洗浄し（炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液、ブライン）、蒸発させて、生じた残渣を酢酸エチ
ル：ジクロロメタン（０：１００、１０：９０）で溶離
するクロマトグラフィー精製し、アルコール（０．２２
０ｇ）を得た。

【０４３６】中間体４−ピバロイルオキシベンジルブロ
ミドは下記のように製造した： ｄ．４−ピバロイルオキシベンジルブロミド 四塩化炭素（１００ｍｌ）中の４−ピバロイルオキシベ
ンジルブロミド（３．７０ｇ）の溶液に、Ｎ−ブロモス
クシンイミド（３．４３ｇ）と過酸化ベンゾイル（０．
０１ｇ）を加えた。混合物を照射し（太陽燈）、０．５
時間加熱した（６０℃）。スクシンイミドを濾別し、四
塩化炭素を蒸発させた。残渣を溶離剤としてヘキサン：
ジクロロメタン（１００：０、９０：１０、８８：１
２、３０：２０）を用いてクロマトグラフィー精製し
て、ベンジルプロミド（４．１ｇ）を得た。

【０４３７】或いは、標題化合物を実施例６４ｂに相当
する工程で４−メトキシカルボニルベンジルブロミドの
代わりに４−ビバロイルオキシベンジルブロミドを用い
ることによって、実施例６４に述べた方法と同様な方法
によって、製造することもできる。

【０４３８】実施例６３ ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキ
ソ−５−（４−ヒドロキシベンジル）−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミ
ド ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキ
ソ−５−（４−ピバロイルオキシベンジル）−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセ
トアミドをメタノール中に溶解し、過剰な２Ｎ水酸化ナ
トリウムを加えた。混合物を３時間攪拌し、蒸発させ、
酢酸エチルと１Ｎ塩酸とに分配した。有機相を洗浄し
（ブライン）、乾燥し、蒸発させ、溶離剤としてジクロ
ロメタン：メタノール（勾配、９９：１、９５：５）を
用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得
た；ＮＭＲ：０．７８−０．９１（ｍ，６）、２．２０
（ｍ，１）、４．０９（ｍ，ＮＨＣＨ水和物）、４．５
０−４．７７（ｍ，３，ＣＨ_２ＣＯ、ＮＨＣＨケト）、
５．１３（ｓ，２）、６．６８（ｄ，２，Ｊ＝８）、
６．９５（ｍ，ＯＨ水和物）、６．９６（ｄ，２，Ｊ＝
８）、７．２０（ｍ，１）、７．２９−７．４２（ｍ，
５）、７．７０（ｍ，１）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１
０）、８．３３（ｓ，ＮＨ水和物）、８．３７（ｓ，Ｎ
Ｈケト）、８．９３（ｄ，Ｊ＝６．５、ＮＨケト）、
９．２４（ｓ，１，ＯＨ）。 Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．７５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５８．６９； Ｈ，５．１９； Ｎ，７．
３３ 実測値：Ｃ，５８．７７； Ｈ，５．２８； Ｎ，７．
００

【０４３９】実施例６４ ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（４
−メトキシカルボニルベンジル）−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）ア
セトアミド ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（４
−メトキシカルボニルベンジル）−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピ
ル）アセトアミドを実施例１に述べた方法と同様な方法
を用いて酸化して、標題化合物を得た；ＮＭＲ：０．７
８，０．９７（ｍ，６）、２．２０（ｍ，１）、３．８
４（ｓ，３，ＣＨ_３水和物）、４．０８（ｍ，ＮＨＣＨ
水和物）、４．６２−４．７８（ｍ，ＮＨＣＨケト、Ｃ
Ｈ_２ＣＯ）、５．１１（ｓ，２）、６．９０（ｍ，ＯＨ
水和物）、７．２７−７．４０（ｍ，ＯＨ）、７．７１
（ｍ，１）、７．８９（ｄ，２，Ｊ＝８）、８．３７
（ｓ，ＮＨ水和物）、８．４０（ｓ，ＮＨケト）、８．
９２（ｄ，Ｊ＝６．５、ＮＨケト）。 Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７・０．７５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５８．５８； Ｈ，５．１６； Ｎ，６．
８３ 実測値：Ｃ，５８．６２； Ｈ，５．０４； Ｎ，６．
９０

【０４４０】中間体２−〔３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−５−（４−メトキシカルボニルベンジル）−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピルプロピル）アセトアミドは下記のように製造
した： ａ．２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−
ヨード−２−オキソ−１，２，ジヒドロ−１−ピリジ
ル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロ
ピル）アセトアミドジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中
の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヨードピ
リド−２−オン（１．０ｇ）の懸濁液をジメチルホルム
アミド（５ｍｌ）中のＮａＨ（０．０７１ｇ）の懸濁液
に加え、１５〜２５℃の温度を維持した。１時間攪拌後
に、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のＮ−（２−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，３，３−トリフ
ルオロ−１−イソプロピルプロピル）−２−ヨード−ア
セトアミド（１．４０ｇ）の溶液を滴加し、反応温度を
２０℃未満に維持した。混合物を２時間攪拌し、氷冷１
Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（２０
０ｍｌ）で抽出した。有機層を洗浄し（炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液、ブライン）、乾燥し、蒸発させた。生
じた残渣を溶離剤としてジクロロメタンを用いてクロマ
トグラフィー精製して、ヨードアミド（１．７４ｇ）を
得た。

【０４４１】ｂ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−５−（４−メトキシカルボニルベンジル）−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−
（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）ア
セトアミド ２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヨー
ド−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピ
ル）アセトアミドを実施例６２ｂに述べた方法と同じ方
法によって、４−メトキシカルボニルベンジルブロミド
と結合させて、５−ベンジル化合物を得た。

【０４４２】ｃ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−５−（４−メトキシカルボニルベンジル）−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピ
ル）アセトアミド テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフル
オリド（１．２０ｍｌ）の１Ｎ溶液をテトラヒドロフラ
ン（５ｍｌ）中の２−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ
ロピルプロピル）アセトアミドの溶液に攪拌しながら滴
加した。１５分間後に、反応混合物を酢酸エチル（１０
０ｍｌ）で希釈し、洗浄し（１ＮＨＣｌ、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液、ブライン）、乾燥し、蒸発させた。
生じた残渣を溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタン
（０：１００、勾配 ５：９０から５０：５０まで）を
用いてクロマトグラフィー精製して、アルコール（０．
５９０ｇ）を得た。

【０４４３】実施例６５ ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（４
−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−
１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド 実施例６１に述べた方法と同様な方法を用いて、但し実
施例６１ｅに相当する工程において３−フルオロベンジ
ルブロミドの代わりに４−フルオロベンジルブロミドを
用いて標題化合物を得た：ｍｐ６６−７２℃ Ｃ_２８Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_５・０．７５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５８．４８； Ｈ，５．００； Ｎ，７．
３１ 実測値；Ｃ，５８．３７； Ｈ，４．８３； Ｎ，７．
２３

【０４４４】実施例６６−６７ 実施例１に述べた方法と同様な方法を用いて、下記式Ｉ
化合物〔Ｒ^０はイソプロピル、Ｒはベンジルオキシカル
ボニルアミノ、Ｒ^５は指定アリール含有基であり、Ｒ^６
は水素である〕を、式ＩＩの対応アルコールの酸化によ
っし製造した：実施例６６ ： Ｒ^５＝３−メチルベンジル Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，６１．４８； Ｈ，５．５１； Ｎ，７．
４２ 実測値；Ｃ，６１．５５； Ｈ，５．４３； Ｎ，７．
４１実施例６７ ： Ｒ^５＝２−メチルベンジル Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，６１．４８； Ｈ，５．５１； Ｎ，７．
４２ 実測値；Ｃ，６１．３１； Ｈ，５．６１； Ｎ，７．
１４

【０４４５】実施例６６−６７のための対応アルコール
は下記のように製造した：実施例６６．ａ−６７．ａ ２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヨー
ド−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピ
ル）アセトアミドを実施例６２ｂに述べた方法と同様な
方法によって、必要な置換基を有するベンジルブロミド
と結合させて、対応ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテルを得た：実施例６６ｂ ： Ｒ^５＝３−メチルベンジル実施例６７ｂ ： Ｒ^５＝２−メチルベンジル

【０４４６】実施例６８ ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキ
ソ−５−（３−ピバロイルオキシベンジル）−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセ
トアミド 実施例６２に述べた方法と同様な方法によって、実施例
６２ｄの４−ピバロイルオキシトルエンの代わりに３−
ピバロイルオキシトルエンを用いて、標題化合物を製造
した；ＮＭＲ：１．２９（ｄ，９）、３．７２（ｓ，
２，ＣＨ_２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４５（Ｍ＋１）。 Ｃ_３３Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７・０．５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，６０．３１； Ｈ，５．７５； Ｎ，６．
３９ 実測値；Ｃ，６０．３０； Ｈ，５．６３； Ｎ，６．
２３

【０４４７】実施例６９ ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３
−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミ
ド ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキ
ソ−５−（３−ピバロイルオキシベンジル）−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセ
トアミドを実施例６３に述べた方法と同様な方法によっ
て加水分解して、標題化合物を得た；ＮＭＲ：３．６０
（ｓ，２Ｈ）、９．３２（ｓ，ＯＨ）；ＭＳ；ｍ／ｚ＝
５６１（Ｍ＋１）。 Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・Ｈ_２Ｏとしての分析： 計算値：Ｃ，５８．２３； Ｈ，５．２４； Ｎ，７．
２８ 実測値；Ｃ，５８．４５； Ｈ，５．１２； Ｎ，６．
９９

【０４４８】実施例７０ ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３
−アセトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミ
ド ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３
−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミ
ドを、実施例１４ｂに述べた方法と同様な条件で、但し
塩化フェニルアセチルの代わりに、無水酢酸え用いてア
シル化して、標題化合物を得た；ＮＭＲ：２．２５
（ｓ，３とｍ，１）、６．９５−７．４１（ｍ，１
０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋１）。 Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７・０．５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５９．０１； Ｈ，５．１２； Ｎ，６．
８８ 実測値；Ｃ，５８．４５； Ｈ，５．１２； Ｎ，６．
７５

【０４４９】実施例７１ ２−（５−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）
−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル
−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−（５−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）
−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド
を、実施例６１に述べた方法と同様な方法を用いて、酸
化して、標題化合物を得た；ｍｐ５８−６４℃ Ｃ_２６Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．７５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，６０．３７； Ｈ，５．３４； Ｎ，７．
５４ 実測値；Ｃ，６０．３６； Ｈ，５．３５； Ｎ，７．
４４

【０４５０】中間体２−（５−ベンジル−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル）アセトアミドは
下記のように製造した； ａ．２−（５−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−
３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピ
ル）アセトアミド ２−（５−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル
プロピル）アセトアミドを、実施例６２ｂに述べた方法
と同じ方法によって、ベンジルブロミドと結合させて、
５−ベンジル化合物を得た。 ｂ．２−（５−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキ
シ−１−イソプロピル）アセトアミド ２−（５−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）
−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，
３，３，トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）ア
セトアミドを、実施例６４ｃに述べた方法と同様な方法
によって、脱保護して、対応アルコールを得た。

【０４５１】或いは、中間体２−（５−ベンジル−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル）アセト
アミドは下記のように製造した： ｃ．５−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−ピリド−２−オン３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−５−ヨードピリド−２−オンを、実施例６２ｂに
述べた方法と同じ方法によって、ベンジルブロミドと結
合させて、５−ベンジル化合物を得た。 ｄ．エチル５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルアセテート ５−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピ
リド−２−オンを実施例６１ｄに述べた方法と同じ方法
によってアルキル化して、エステルを得た。 ｅ．２−（５−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキ
シ−１−イソプロピル）アセトアミド エチル２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）アセテー
トに対して実施例６１ｆに述べた方法と同様な方法を実
施して、アルコールを得た。

【０４５２】実施例７２ ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（４
−トリフルオロメチルベンジル）−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）ア
セトアミド 実施例６１に述べた方法と同じ方法を用いて、但し実施
例６１ｅに相当する工程において３−フルオロベンジル
ブロミドの代わりに４−トリフルオロメチルベンジルブ
ロミドを用いて、標題化合物を得た；ｍｐ６１−６５℃ Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_５・Ｈ_２Ｏとしての分析： 計算値：Ｃ，５５．３３； Ｈ，４．６４； Ｎ，６．
６７ 実測値；Ｃ，５５．２３； Ｈ，４．５４； Ｎ，６．
６３

【０４５３】実施例７３ ２−（２−オキソ−６−フェニル−３−スクシンイミド
メトキシカルボニルアミノ−１，２−ジヒドロ−１−ピ
リジル）−Ｎ−（３，３，３，トリフルオロ−１−イソ
プロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド 氷浴で冷却したジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２−
（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジ
ヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフル
オロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセト
アミド（０．５０ｇ）の懸濁液に、ジクロロメタン（７
ｍｌ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート
（０．１９８ｇ）の溶液を滴加した。反応混合物を氷浴
中で１５分間攪拌し、氷浴を外して１５分間攪拌し、反
応を４℃未満の温度に冷却した。ジクロロメタン（２ｍ
ｌ）中のＮ−ヒドロキシメチルスクシンイミド（０．３
３８ｇ）の溶液を滴加し、混合物を３時間攪拌した。ビ
ス（トリクロロメチル）カーボネート（０．０３２ｇ）
を加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物をジクロ
ロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム
水溶液で洗浄した（４回）。水溶液を一緒にし、ジクロ
ロメタンによって抽出した。一緒にしたジクロロメタン
抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、固体
（０．６ｇ）を得て、これをクロマトグラフィー精製
し、アセトニトリル−ジクロロメタン（２：８）で溶離
し、次にジエチルエーテルを加えて磨砕し、高真空下で
一晩乾燥し（１３．３Ｐａにおいて７５℃）、乳白色粉
末（０．２７ｇ）として標題化合物を得た；ｍｐ２１６
−２１８℃（分解）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５３、ジクロ
ロメタン：メタノール（９：１）；ＮＭＲ：０．８２
（ｓ，３，Ｊ：６．６）、０．８８（ｄ，３，Ｊ＝６．
７）、２．１２（ｍ，１）、２．７０（ｓ，４）、４．
５（ｍ，３）、５．４５（ｓ，２）、６．２３（ｄ，
１，Ｊ＝７．７）、７．４２（ｍ，５）、７．８５
（ｄ，１，Ｊ＝７．６）、９．４０（ｓ，１）、９．７
２（ｄ，１，Ｊ＝６．９）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２
５，１６４５，１６１０ｃｍ^−１；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５
１（Ｍ＋１）、ＦＡＢにより５４９（Ｍ−１）。 Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_７としての分析： 計算値：Ｃ，５４．５５； Ｈ，４．５８； Ｎ，１
０．１８ 実測値；Ｃ，５４．３０； Ｈ，４．５９； Ｎ，１
０．１４

【０４５４】実施例７４ ２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオ
ロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトア
ミド ２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３，トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセ
トアミドを実施例６１に述べた方法と同様な方法を用い
て、酸化して、標題化合物を得た；ｍｐ７６−８０℃；
ＮＭＲ：０．８１−１．２４（ｍ，６）、２．１２
（ｓ，３）、２．２２（ｍ，１）、４．１３（ｍ，ＮＨ
ＣＨ水和物）、４．５３−４．８９（ｍ，ＣＨ_２ＣＯ、
ＮＨＣＨケト）、６．２２（ｍ，１）、６．９１（ｍ，
ＯＨ水和物）、７．３０（ｍ，１、８．２１（ｄ，１，
Ｊ＝７．５）、８．９３（ｄ，ＣＨ_２ＣＯＮＨ）、９．
２４（ｓ，ＮＨＣＯＣＨ_３）、９．２６（ｓ，ＮＨＣＯ
ＣＨ_３）。 Ｃ_１５Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４・Ｈ_２Ｏとしての分析： 計算値：Ｃ，４７．４９； Ｈ，５．３１； Ｎ，１
１．０８ 実測値；Ｃ，４７．７９； Ｈ，５．１６； Ｎ，１
１．０７ 中間体２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシル−１−イソプロピルプロピ
ル）アセトアミドは下記のように製造することができ
る： ａ．エチル３−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジルアセテート 実施例６１ａに述べた方法と同様な方法を用いて、エチ
ル３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピ
リジルアセテートを還元して、アミンを得た。 ｂ．エチル３−アセチルアミノ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジルアセテート エチル３−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジルアセテートをアセチル化方法Ａと同様な方法
を用いて、但し酸塩化物の代わりに無水酢酸を用いてア
セチルアミノ化合物を得た。 ｃ．２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）
アセトアミド エチル ３−アセチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−１−ピリジルアセテートに対して、実施例６１
ｆに述べられた方法と同じ方法を実施して、アミドを得
た。

【０４５５】実施例７５ ２−（３−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−
イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−（３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−
イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミドを、
実施例６１ａに述べられた方法と同様な方法を用いて、
水素化して標題化合物を得た；ｍｐ１３５℃（分解）；
ＮＭＲ：０．７７−０．９５（ｍ，６）、２．０２−
２．２１（ｍ，１）、４．０７（ｍ，ＮＨＣＨ水和
物）、４．４０−４．７４（ｍ，ＮＨＣＨケト）、５．
０５（ｓ幅広、ＮＨ_２）、６．０２（ｍ，１）、６．４
２（ｍ，１）、６．７８（ｍ，１）、６．９５（ｍ，Ｏ
Ｈ水和物）、８．６３（ｄ，Ｊ＝７）。 Ｃ_１３Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３・０．５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，４７．６； Ｈ，５．２； Ｎ，１２．８ 実測値：Ｃ，４７．６； Ｈ，５．５； Ｎ，１１．８

【０４５６】中間体２−（３−ニトロ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピ
ル）アセトアミドは、下記のように製造した： ａ．エチル ３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジルアセテート 実施例６１ａに述べた方法と同様な方法を用いて、３−
ニトロピリド−２−オンをアルキル化して、エステルを
製造した。 ｂ．２−（３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセタミ
ド エチル ３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジルアセテートに対して実施例６１ｆに述べた
方法と同様な方法を実施して、アミドを製造した。

【０４５７】或いは、実施例７５ｂに用いるニトロ酸中
間体は下記のように製造することができる： ｉ．３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル酢酸 約０℃のアセトン（４０ｍｌ）中の１−アリル−３−ニ
トロピリド−２−オン（４．０ｇ）の溶液に、水（９０
ｍｌ）中濃硫酸（１０ｍｌ）の溶液を滴加した。過マン
ガン酸カリウム（１７．４２ｇ）を０℃の攪拌反応混合
物に少量ずつ加えた。２時間後に、硫酸水素ナトリウム
（９．２５ｇ）を０℃において滴加した。溶液を濾過
し、塩を水で洗浄した。一緒にした濾液からアセトンを
蒸発させ、生じた水溶液を酢酸エチルで抽出する。一緒
にした抽出物を乾燥し、蒸発させて、ニトロ酸（２．４
５ｇ）を得た。

【０４５８】中間体１−アリル−３−ニトロピリド−２
−オンは下記のように製造することができる：ｉｉ．１
−アリル−３−ニトロピリド−２−オン ３−ニトロピリド−２−オンを実施例６１ｄに述べた方
法と同様な方法を用いて、アリルブロミドによってアル
キル化した。 ｃ．２−（３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−
１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド 実施例６１ｄに述べた方法と同様な方法を用いて、２−
（３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピ
リジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミドを酸
化して、ケトンを得た；ｍｐ６０−６５℃；ＮＭＲ：
０．８０−１．０２（ｍ，６）、２．２４（ｍ，１）、
４．０８（ｍ，ＮＨＣＨ水和物）、４．６６−４．９９
（ｍ，ＮＨＣＨ，ＣＨ_２ＣＯ）、６．４８（ｍ，１）、
６．９５（ｍ，ＯＨ水和物）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１
０，ＮＨ水和物）、８．１５（ｍ，１）、８．４５
（ｍ，１）、９．０３（ｄ，Ｊ＝６．５，ＮＨケト）。 Ｃ_１３Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・Ｈ_２Ｏとしての分析： 計算値：Ｃ，４２．５１； Ｈ，４．３９； Ｎ，１
１．４４ 実測値：Ｃ，４２．９５； Ｈ，４．０８； Ｎ，１
１．２４

【０４５９】実施例７６ ２−〔３−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−
オキソプロピル）アセトアミド ０℃のジクロロメタン中の２−（３−アミノ−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ
プロピル）アセトアミド（０．３９９ｇ）の攪拌溶液
に、３−フェニルプロピオニルクロリド（０．２４７
ｇ）とトリエチルアミン（０．２４７ｇ）を加えた。混
合物を２時間攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で
希釈し、洗浄し（１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液、ブライン）、乾燥し、蒸発させて、残渣を得て、
これを溶離剤としてメタノール：ジクロロメタン（勾
配、０．５：９９．５，２：９８）を用いてクロマトグ
ラフィー精製して、標題化合物を得た；ｍｐ１５４−１
５５℃；ＮＭＲ：０．８０−０．９８（ｍ，６）、２．
２．１（ｍ，１）、４．０９（ｍ，ＮＨＣＨ水和物）、
４．５２−４．８２（ｍ，ＮＨＣＨケト，ＣＨ_２Ｃ
Ｏ）、６．２３（ｍ）、７．１５−７．３４（ｍ）、
７．９１（ｄ，Ｊ＝１０，ＮＨ水和物）、８．２４（ｄ
ｄ，１，Ｊ＝７．５，１．５）、８．９３（ｄ，ＮＨケ
ト），９．２６（ｓ，ＮＨ水和物）、９．２９（ｓ，Ｎ
Ｈケト）。 Ｃ_２２Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４・０．２５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５７．９５； Ｈ，５．４２； Ｎ，９．
２２ 実測値：Ｃ，５７．９８； Ｈ，５．５５； Ｎ，８．
９０

【０４６０】実施例７７ ２−（３−フェニルアセチルアミノ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−ト
リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）
アセトアミド。 ２−（３−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−
イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミドを、
実施例７６に述べた方法と同様な方法によって、但し３
−フェニルプロピオニルクロリドの代わりにフェニルア
セチルクロリドを用いてアシル化して、標題化合物を得
た；ｍｐ７０−７２℃。 Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４・０．５０Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５６．５０； Ｈ，５．１９； Ｎ，９．
４１ 実測値：Ｃ，５６．６１； Ｈ，５．２８； Ｎ，９．
３４

【０４６１】実施例７８−８０ 実施例７６に述べた方法と同様な方法によって、下記式
Ｉ化合物〔Ｒ^０はイソプロピル、Ｒは指定アシル基、Ｒ
^５は水素、Ｒ^６は水素である〕を、２−（３−アミノ−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−
オキソプロピル）アセトアミドの必要な酸塩化物による
アシル化によって製造した。実施例７８ ： Ｒ＝エトキシマロニル：ｍｐ１２６−１
２８℃；ＮＭＲ：１．１９（ｔ，３，Ｊ＝７．１、ＣＨ
_２ＣＨ_３）、３．６４（ｓ，２，ＣＯＣＨ_２ＣＯ）、
４．１２（ｑ，２，Ｊ＝７．１、ＣＨ_２ＣＨ_３）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋１）。 Ｃ_１８Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．２５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，４９．３７； Ｈ，５．１８； Ｎ，９．
６０ 実測値：Ｃ，４９．１８； Ｈ，５．２１； Ｎ，９．
３７実施例７９ ： Ｒ＝メトキシオキサリル：ｍｐ７４−７
９℃；ＮＭＲ：３．８４（ｓ，３，ＣＯ_２ＣＨ_３）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１）。 Ｃ_１６Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．７５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，４５．８８； Ｈ，４．６９； Ｎ，１
０．０３ 実測値：Ｃ，４６．０１： Ｈ，４．８５； Ｎ，１
０．００実施例８０ ： Ｒ＝メトキシスクシニル： Ｃ_１８Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．７５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，４８．３８； Ｈ，５．３０； Ｎ，９．
４０ 実測値：Ｃ，４８．１５； Ｈ，５．２８； Ｎ，９．
０６

【０４６２】実施例８１−８３ 実施例６３に述べた方法と同様な方法によって、下記式
Ｉ化合物〔Ｒ^０はイソプロピル、Ｒは指定アシル基、Ｒ
^５とＲ^６は水素である〕を、実施例７８−８０に述べた
対応エステルの加水分解によって製造した：実施例８１ ： Ｒ＝ヒドロキシマロニル：ＮＭＲ：３．
４８（ｄ，２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１）。 Ｃ_１６Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・２Ｈ_２Ｏとしての分析： 計算値：Ｃ，４３．３８； Ｈ，４．３２； Ｎ，９．
３７ 実測値：Ｃ，４３．５１； Ｈ，４．５３； Ｎ，９．
３４実施例８２ ： Ｒ＝ヒドロキシオキサリル：ｍｐ１６８
−１７０℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋１）。 Ｃ_１５Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．３３Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，４５．３５； Ｈ，４．２２； Ｎ，１
０．５８ 実測値：Ｃ，４５．３３； Ｈ，４．１９； Ｎ，１
０．３６実施例８３ ： Ｒ＝ヒドロキシスクシニル：ｍｐ９８−
１００℃；ＮＭＲ：２．２５（ｄ，２，Ｊ＝６．０）、
２．６７（ｍ，２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋
１）。 Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_６Ｆ_３・Ｈ_２Ｏ・ＨＣｌとしての分
析： 計算値：Ｃ，４３．０９； Ｈ，４．８９； Ｎ，８．
８７ 実測値：Ｃ，４３．４１； Ｈ，４．５６； Ｎ，８．
６１

【０４６３】実施例８４ ２−（３−ベンジルオキシオキサリルアミノ−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ
プロピル）アセトアミド ２−（３−ヒドロキシオキサリルアミノ−２−−オキソ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，
３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロ
ピル）アセトアミド（０．１５ｇ）、ベンジルアルコー
ル（０．４９ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン
（０．１４ｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（０．９８ｇ）
を、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中で一緒にし、７
２時間攪拌する。混合物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸とに分
配し、有機層を次に洗浄し（炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液、水、ブライン）、乾燥し、蒸発させ、溶離剤とし
て酢酸エチル：ジクロロメタン（勾配、１０：９０、１
５：８５、２０：８０、３０：７０）を用いてクロマト
グラフィー精製して、標題化合物を乳白色固体（０．０
３７ｇ）として得た；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋
１）。 Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５３．８８； Ｈ，４．７３； Ｎ，８．
５７ 実測値：Ｃ，５４．０２； Ｈ，４．７８； Ｎ，８．
３０

【０４６４】実施例８５ ２−（３−アミノオキサリルアミノ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−ト
リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）
アセトアミド ２−（３−ヒドロキシオキサリルアミノ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，
３，トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロ
ピル）アセトアミド（０．２６ｇ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールのアンモニウム塩〔０．２０ｇ、バジ
ュス エス（Ｂａｊｕｓｚ Ｓ）フェブレット（ＦＥＢ
Ｓ Ｌｅｔｔ．）（１９７７）、７６巻、９１〕及び１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸（０．１４ｇ）を、ジメチルホルムアミド
（５ｍｌ）中で一緒にし、一晩攪拌した。混合物を酢酸
エチルと１Ｎ塩酸とに分配し、有機層を次に抽出し（炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、ブライン）、乾燥
し、蒸発させ、溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタ
ン（勾配、１：１、３：１、酢酸エチル）を用いてクロ
マトグラフィー精製して、標題化合物を白色固体として
得た；ｍｐ２５８−２６０℃；ＮＭＲ：８．１５（ｓ，
１，ＮＨ_２）、８．４５（ｓ，１，ＮＨ_２）、９．９２
（ｓ，１，ＮＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋１）。 Ｃ_１５Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・０．５０Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，４５．１２； Ｈ，４．５４； Ｎ，１
４．０３ 実測値：Ｃ，４５．４２； Ｈ，４．６３； Ｎ，１
３．７８

【０４６５】実施例８６ ２−（３−ベンジルアミノオキサリルアミノ−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ
プロピル）アセトアミド ２−（３−ヒドロキシオキサリルアミノ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピ
ル）アセトアミド、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸及びベンジルアミ
ン（１：１．２：１．２）を、ジメチルホルムアミド中
の４−ジメチルアミノピリジン（触媒）と一緒にし、混
合物を一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル中に注入し、
洗浄し（炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、ブライ
ン）、乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー精製し
て、標題化合物を得た；ｍｐ１６０−１６４℃；ＮＭ
Ｒ：４．３９（ｄ，２，Ｊ＝６．４，ＣＨ_２Ｏ）、９．
６９（ｔ，１，Ｊ＝６．４，ＣＨ_２ＮＨＣＯ）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋１）。 Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・０．２５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５４．４９； Ｈ，４．８８； Ｎ，１
１．５５ 実測値：Ｃ，５４．６６； Ｈ，４．９７； Ｎ，１
１．３４

【０４６６】実施例８７ ２−〔３−（４−クロロフェノキシカルボニルアミノ）
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ
−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２
−オキソプロピル）アセトアミド ２−〔３−（４−クロロフェノキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピルプロピル）アセトアミドを、実施例６１に述
べた方法と同様な方法を用いて酸化して標題化合物を得
た；ｍｐ１３７−１３９℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ
＋１）。 Ｃ_２０Ｈ_１９ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_５としての分析： 計算値：Ｃ，５０．７０； Ｈ，４．０４； Ｎ，８．
８７ 実測値：Ｃ，５０．６０； Ｈ，４．１１； Ｎ，８．
８１

【０４６７】中間体２−〔３−（４−クロロフェノキシ
カルボニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミ
ドは次のように製造した：ａ．２−（３−アミノ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピルプロピル）アセトアミド ２−（３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド
を実施例６１に述べた方法と同様な方法によって水素化
して、アミンを得た。 ｂ．２−〔３−（４−クロロフェノキシカルボニルアミ
ノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕
−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
１−イソプロピルプロピル）アセトアミド ２−（３−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド
を実施例１４ａに述べた方法と同様な方法によって、但
しトリエチルアミンの代わりに塩基として炭酸ナトリウ
ム（２当量）を用い、フェニルアセチルクロリドの代わ
りに４−クロロフェニルクロロホルメートを用いてアシ
ル化して、４−クロロフェノキシ化合物を得た。

【０４６８】実施例８８−９４ 実施例８７に述べた方法と同様な方法によって、下記式
Ｉ化合物〔Ｒ^０はイソプロピル、Ｒは指定アシル基、Ｒ
^５とＲ^６は水素である〕を実施例８７ｂに相当する工程
に必要な酸塩化物を用いることによって製造した。実施例８８ ： Ｒ＝メトキシフェノキシカルボニル：ｍ
ｐ７４−８７℃；ＮＭＲ：３．７６（ｓ，３）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋１）。 Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５２．７２； Ｈ，４．８５； Ｎ，８．
７８ 実測値：Ｃ，５２．６１； Ｈ，４．８２； Ｎ，８．
６１実施例８９ ： Ｒ＝イソブトキシカルボニル：ｍｐ６８
−８４℃；ＮＭＲ：０．９３（ｍ，ＯＣＨ_２ＣＨＣ
Ｈ _３）、１．９０（ｍ，１，ＯＣＨ_２ＣＨ）、３．８７
（ｍ，２，ＯＣＨ_２ＣＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ
＋１）。 Ｃ_１３Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５０．４７； Ｈ，５．８８； Ｎ，９．
８１ 実測値：Ｃ，５０．４５； Ｈ，５．８５； Ｎ，９．
５６実施例９０ ： Ｒ＝メチルフェノキシカルボニル：ｍｐ
７２−８２℃；ＮＭＲ：２．３１（ｓ，ＣＨ_３）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋１）。 Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５４．５５； Ｈ，５．０１； Ｎ，９．
０９ 実測値：Ｃ，５４．３９； Ｈ，５．０７； Ｎ，８．
９５実施例９１ ： Ｒ＝フルオロフェノキシカルボニル：ｍ
ｐ１４７−１５０℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋
１）。 Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_５としての分析： 計算値：Ｃ，５２．５２； Ｈ，４．１９； Ｎ，９．
１９ 実測値：Ｃ，５２．３０； Ｈ，４．２６； Ｎ，９．
１３実施例９２ ： Ｒ＝フェノキシカルボニル：ｍｐ７４−
７６℃ Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５３．５７； Ｈ，４．７２； Ｎ，９．
３７ 実測値：Ｃ，５３．６６； Ｈ，４．６６； Ｎ，９．
２０実施例９３ ： Ｒ＝シクロペンチルオキシカルボニル：
ｍｐ７１−７６℃；ＮＭＲ：１．５５−１．８４（ｍ，
８，ＣＨ_２）、５．０７（ｍ，１，ＯＣＨ）。 Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５１．８０； Ｈ，５．７２； Ｎ，９．
５０ 実測値：Ｃ，５１．６２； Ｈ，５．７４； Ｎ，９．
３０実施例９４ ： Ｒ＝ベンジルオキシカルボニル：ｍｐ５
８−６１℃ Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．３３Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５４．５５； Ｈ，５．０１； Ｎ，９．
０９ 実測値：Ｃ，５４．８６； Ｈ，５．０４； Ｎ，８．
６５

【０４６９】実施例９５ ２−〔２−オキソ−３−（３−フェニルウレイド）−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピ
ル）アセトアミド ２−〔３−オキソ−３−（３−フェニルウレイド）−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプ
ロピル）アセトアミドを、実施例６１に述べた方法と同
様な方法を用いて酸化して標題化合物を得た；ｍｐ９４
−１０６℃；ＮＭＲ：７．２５（ｍ，３，フェニル）、
７．４５（ｍ，２，フェニル）。 Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４・０．３３Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５４．０５； Ｈ，４．９１； Ｎ，１
２．６１ 実測値：Ｃ，５４．３６； Ｈ，５．０２； Ｎ，１
２．３４ 中間体２−〔２−オキソ−３−（３−フェニルウレイ
ド）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロ
ピルプロピル）アセトアミドは次のように製造した：２
−（３−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド
（０．１７５ｇ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中で一
緒にし、混合物を一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル中
に注入し、洗浄し（炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、
水、ブライン）、乾燥し、蒸発させ、溶離剤として酢酸
エチル：ジクロロメタン（勾配、０：１００、５０：５
０、１００：０）を用いてクロマトグラフィー精製し
て、尿素（０．５４ｇ）を得た。

【０４７０】実施例９６ ２−（２−オキソ−６−フェニル−３−フェニルウレイ
ド）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ
プロピル）アセトアミド ０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２
−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセ
トアミド（０．３０ｇ）の溶液に、クロロスルホニルイ
ソシアネート（０．１２ｇ）を滴加した。反応混合物を
１０分間攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１ｍ
ｌ）によって中和し、酢酸エチル（１０ｍｌ）によって
希釈し、有機相を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、蒸発させた。塩化メチレン：メタノール
（３０：１）の溶離剤を用いてクロマトグラフィー精製
し、次に一晩真空乾燥（５０℃、２７Ｐａ）すると、白
色固体として標題化合物（０．２３ｇ）が得られた；ｍ
ｐ２２７−２３０℃（分解）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１
６、ジクロロメタン：メタノール（２０：１）；３００
ＭＨｚ ＮＭＲ：０．８８（２ｄ，６）、２．１５
（ｍ，１）、４．５０（ｑ，２）、４．６５（ｄ，
１）、６．１８（ｄ，１）、６．４０（幅広ｓ，２）、
７．４０（ｍ，５）、８．０８（ｄ，１）、８．３５
（ｓ，１）、８．７５（ｄ，１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３
４７０（幅広）、３３６０，２９８０，１７６０，１７
００，１５３５，１４９０，１２１０，１１６０，１０
２０ｃｍ^−１；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋１）。 Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４・０．２５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５４．２４； Ｈ，４．８９； Ｎ，１
２．６５ 実測値：Ｃ，５４．１２； Ｈ，４．７６； Ｎ，１
２．６６

【０４７１】実施例９７ ２−（５−ベンジル−３−メトキシオキサリルアミン−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロメチル−１−イソプロピル
−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−（３−アミノ−５−ベンジル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロメチル−１−イソプロピル−２−オキソプロピ
ル）アセトアミドを、実施例７９に述べた方法と同様な
方法を用いてアシル化して、標題化合物を得た；ｍｐ１
５５−１５７℃；ＮＭＲ：３．８２（ｓ，３，ＣＨ_３Ｏ
ＣＯ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋１）。 Ｃ_２３Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６としての分析： 計算値：Ｃ，５５．７６； Ｈ，４．８８； Ｎ，８．
４８ 実測値：Ｃ，５５．６４； Ｈ，４．９７； Ｎ，８．
４７ 中間体アミン（これも本発明の実施例である）は次のよ
うに製造した： ａ．２−（３−アミノ−５−ベンジル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−２−オキソ
プロピル）アセトアミド ２−（５−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）
−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−１−イソプ
ロピル−２−オキソプロピル）アセトアミドを、実施例
６１ａに述べた方法と同様な条件を用いて、水添分解し
て、但し反応を振とう水素化装置で３バールにおいて１
２時間実施して、アミンを得た。

【０４７２】実施例９８ ２−（５−ベンジル−３−ヒドロキシオキサリルアミノ
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ
−（３，３，３−トリフルオロメチル−１−イソプロピ
ル−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−（５−ベンジル−３−メトキシオキサリルアミノ−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロメチル−１−イソプロピル
−２−オキソプロピル）アセトアミドを、実施例６３に
述べた方法と同様な方法を用いて加水分解して、標題化
合物を得た；ｍｐ８２＝９３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２
（Ｍ＋１）。 Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５４．８９； Ｈ，４．６１； Ｎ，８．
７３ 実測値：Ｃ，５４．６４； Ｈ，４．６９； Ｎ，８．
６６実施例９９ ２−（３−アミノオキサリルアミノ−５−ベンジル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロメチル−１−イソプロピル
−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−（５−ベンジル−３−メトキシオキサリルアミノ−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，ピリジル）−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロメチル−１−イソプロピル
−２−オキソプロピル）アセトアミド（０．３５ｇ）と
濃水酸化アンモニウム（１ｍｌ）とをメタノール中で一
緒にし、３時間攪拌した。混合物を酢酸エチル中に注入
し、洗浄し（１Ｎ塩酸）、乾燥し、蒸発させ、溶離剤と
して酢酸エチル：ジクロロメタン（勾配、２５：７５、
５０：５０、７５：２５）を用いてクロマトグラフィー
精製して、白色固体（０．２１ｇ）として標題化合物を
得た：ｍｐ１４７−１５６℃；ＮＭＲ：８．１３（ｍ，
２，ＮＨ_２ＣＯＣＯ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋
１）。 Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５．０．５Ｈ_２０としての分
析： 計算値：Ｃ，５３．９９； Ｈ，４．９４； Ｎ，１
１．４５ 実測値：Ｃ，５４．１８； Ｈ，５．０８； Ｎ，１
１．６３

【０４７３】実施例１００ ２−〔５−ベンジル−３−（メチルアミノオキサリル）
アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−１−イ
ソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−（５−ベンジル−３−メトキシオキサリルアミノ−
２−オキソ−１．２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロメチル−１−イソプロピル
−２−オキソプロピル）アセトアミド（０．１５ｇ）と
４０％メチルアミン水溶液（２ｍｌ）をメタノール（２
ｍｌ）中で一緒にして、２時間攪拌した。混合物を酢酸
エチル中に注入し、洗浄し（１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液、ブライン）、乾燥し、蒸発させ、溶離
剤として酢酸エチル：ジクロロメタン（勾配、２５：７
５、５０：５０、７５：２５）を用いてクロマトグラフ
ィー精製して、白色固体（０．１１ｇ）として標題化合
物を得た；ｍＰ１７７−１７９℃；ＮＭＲ：２．７１
（ｄ，３，Ｊ＝４．８，ＣＨ _３ＮＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
４９５（Ｍ＋１）。 Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５としての分析： 計算値：Ｃ，５５．８７； Ｈ，５．１０； Ｎ，１
１．３３ 実測値：Ｃ，５５．６７； Ｈ，５．２０； Ｎ，１
１．０２

【０４７４】実施例１０１ ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ―５−（３
−トリフルオロアセチルアミノベンジル）−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−１，ピリジル〕−Ｎ−（３，３，
３−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−２−オキ
ソプロピル）アセトアミド ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３
−トリフルオロアセチルアミノベンジル）−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，
３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ―１−イソプロピル
プロピル）アセトアミドを実施例６１に述べた方法と同
様な方法を用いて酸化して標題化合物を得た；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝６５５（Ｍ＋１）。 Ｃ_３０Ｈ_２８Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_６・０．５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５４．３０； Ｈ，４．４０； Ｎ，８．
４４ 実測値：Ｃ，５４．３６； Ｈ，４．４１； Ｎ，８．
４０ 中間体２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５
−（３−トリフルオロアセチルアミノベンジル）−２−
オキソ―１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピルプロピル）アセトアミドは次のように製造し
た： ａ．Ｎ−トリフルオロアセチル−ｍ−トルイジン ｍ−トルイジンをアシル化方法Ａと同様な方法を用いて
アシル化して、但し酸塩化物の代わりに無水トリフルオ
ロ酢酸を用いて、アミドを得た。 ｂ．３−（トリフルオロアセチルアミノ）ベンジルブロ
ミド Ｎ−トリフルオロアセチル−ｍ−トルイジンを、実施例
６２ｄに述べた方法と同様な方法を用いて臭素化して、
ベンジルブロミドを得た。 ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−５−（３−トリフルオロアセチルアミノベンジ
ル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルア
セテート ３−（トリフルオロアセチルアミノ）ベンジルブロミド
をｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−５−ヨ−ド−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジルアセテートと、実施例６２ｂに述べた方法と同
様な方法を用いて、結合させて、ベンジル置換ｔｅｒｔ
ブチルエステルを得た。 ｄ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−
（３−トリフルオロアセチルアミノベンジル）−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−１ーピリジル〕−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロ
ピルプロピル）アセトアミド ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−５−（３−トリフルオロアセチルアミノベンジル）
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルアセテ
ートに対して実施例６１ｆに述べた方法と同様な方法を
実施して、アルコールを得た。

【０４７５】実施例１０２ ２−〔５−（３−アミノベンジル）−３−メトキシカル
ボニルアミノ−５−（３−トリフルオロアセチルアミノ
ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ，１−ピリ
ジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−１−
イソプロピル―２−オキソプロピル）アセトアミド ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３
−トリフルオロアセチルアミノベンジル）−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，
３−トリフルオロメチル−１−イソプロピル―２−オキ
ソプロピル）アセトアミド（０．１９ｇ）と１Ｎ水酸化
ナトリウム（３ｍｌ）をメタノール中で一緒にし、６時
間攪拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル
に溶解し、乾燥し、蒸発させ、溶離剤として酢酸エチ
ル：ジクロロメタン（勾配、０：１００、５：９５）を
用いて、クロマトグラフィー精製して、標題化合物を得
た（０．０７ｇ）。 Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６・０．６６Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，５３．４４； Ｈ，５．３７； Ｎ，１
１．３３ 実測値：Ｃ，５３．５７； Ｈ，５．３３； Ｎ，１
１．１８

【０４７６】実施例１０３−１２１ 実施例１に述べた方法と同様な方法によって、下記式Ｉ
化合物〔Ｒ^０はイソフロピル、Ｒは指定アシル基、Ｒ^５
は水素、Ｒ^６はフェニルである〕を、式ＩＩの対応アル
コールの酸化によって製造した。実施例１０３ ： Ｒ＝２−メトキシカルボニルフェニル
アセチル：クロマトグラフィー溶剤：酢酸エチル：ジク
ロロメタン（３０：７０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６、酢
酸エチル：ジクロロメタン（３０：７０）。実施例１０４ ： Ｒ＝２−メトキカルボニルフェニルア
セチル：クロマトグラフィー溶剤：酢酸エチル：ヘキサ
ン（勾配、３０：７０から１００：０まで）；ＴＬＣ：
Ｒ_ｆ＝０．５、メタノール：ジクロロメタン（５：９
５）；ＭＳ：ｍ／ｚ：５７２（Ｍ＋１）。 Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・Ｈ_２Ｏとしての分析： 計算値：Ｃ，５９．０８； Ｈ，５．１２； Ｎ，７．
１２ 実測値：Ｃ，５９．０６； Ｈ，５．０９； Ｎ，７．
０８実施例１０５ ： Ｒ＝（ジエトキシホスホリル）メチル
アミノカルボニル：クロマトグラフィー溶剤：メタノー
ル：ヘキサン（０：１００、２．５：９７．５、５：９
５、７：９３）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０．５２、メタノー
ル：ジクロロメタン（１０：９０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５
８９（Ｍ＋１）。 Ｃ_２５Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_７・０．７５Ｈ_２Ｏとしての分
析： 計算値：Ｃ，４９．８８； Ｈ，５．６１； Ｎ，９．
３１ 実測値：Ｃ，４９．７５； Ｈ，５．３８； Ｎ，８．
９５実施例１０６ ： Ｒ＝４−メトキシカルボニルフェニル
アセチル：クロマトグラフィー溶剤：酢酸エチル：ジク
ロロメタン（勾配、０：１００、１０：９０）；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．４６、酢酸エチル：ジクロロメタン（２
０：８０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋１）。実施例１０７ ： Ｒ＝３−メトキシカルボニルフェニル
アセチル：クロマトグラフィー溶剤：酢酸エチル：ジク
ロロメタン（勾配、０：１００、２０：８０、４０：６
０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２８、酢酸エチル：ジクロロ
メタン（２０：８０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋
１）。実施例１０８ ： Ｒ＝４−ピリジルメチルアミノカルボ
ニル：クロマトグラフィー溶剤：メタノール：ジクロロ
メタン（１０：９０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２５，メタ
ノール：ジクロロメタン（１０：９０）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝５３０（Ｍ＋１）。 Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４としての分析： 計算値：Ｃ，５８．９８； Ｈ，４．９５； Ｎ，１
３．２３ 実測値：Ｃ，５８．９３； Ｈ，４．９３； Ｎ，１
３．４６

【０４７７】実施例１０９： Ｒ＝３−ピリジルメチル
アミノカルボニル：クロマトグラフィー溶媒：メタノー
ル：ジクロロメタン（勾配、０：１００〜２０：８
０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋１） Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５・０．７５Ｈ_２Ｏについての
分析： 計算値：Ｃ，５７．５１； Ｈ，５．１０； Ｎ，１
２．９０ 実測値：Ｃ，５７．５２； Ｈ，５．０３； Ｎ，１
２．２１実施例１１０ ： Ｒ＝２−（４−ピリジル）エトキシカ
ルボニル：クロマトグラフィー溶媒：メタノール：ジク
ロロメタン（勾配、３：９７〜５：９５）；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝５５（Ｍ＋１） Ｃ_２７Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・０．３Ｈ_２０についての分
析： 計算値：Ｃ，５８．９７； Ｈ，５．０６； Ｎ，１
０．１９ 実測値：Ｃ，５８．９５； Ｈ，４．９８； Ｎ，１
０．１３実施例１１１ ： Ｒ＝２−モルホリノエチルアミノカル
ボニル：クロマトグラフィー溶媒：メタノール：ジクロ
ロメタン（１０：９０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋
１） Ｃ_２６Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５についての分析： 計算値：Ｃ，５６．６２； Ｈ，５．８５； Ｎ，１
２．７０ 実測値：Ｃ，５６．３５； Ｈ，６．０６； Ｎ，１
２．９８

【０４７８】実施例１１２： Ｒ＝エトキシカルボニル
アミノカルボニル：クロマトグラフィー溶媒：メタノー
ル：ジクロロメタン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１
１（Ｍ＋１）。 Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６Ｈ_２Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，５２．２７； Ｈ，５．１５； Ｎ，１
０．６０ 実測値：Ｃ，５２．０８； Ｈ，４．９３； Ｎ，１
０．７４実施例１１３ ： Ｒ＝３−メトキシカルボニルアニリノ
カルボニル：クロマトグラフィー溶媒：酢酸エチル：ジ
クロロメタン（１０：９０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７
（Ｍ＋１）。実施例１１４ ： Ｒ＝２−ブンジルオキシカルボニルア
ニリノカルボニル：クロマトグラフィー溶媒：酢酸エチ
ル：ジクロロメタン（勾配、１０：９０、２０：８
０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６６、酢酸エチル：ジクロロ
メタン（２５：７５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４９（Ｍ＋
１）。

【０４７９】実施例１１５： Ｒ＝４−（ジメトキシホ
スホリル）ベンジルオキシカルボニル：クロマトグラフ
ィー溶媒：メタノール：ジクロロメタン（５：９５）；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４、メタノール：ジクロロメタン
（１０：９０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋１）。 Ｃ_２９Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_３ＰＯ_８・０．２５Ｈ_２Ｏについて
の分析： 計算値：Ｃ，５４．２５； Ｈ，４．９４； Ｎ，６．
５４ 実測値：Ｃ，５４．１４； Ｈ，５．００； Ｎ，６．
４３実施例１１６ ： Ｒ＝２−ピリジルアミノカルボニル：
クロマトグラフィー溶媒：メタノール：ジクロロメタン
（勾配、０：１００〜１０：９０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．６５、メタノール：ジクロロメタン（１０：９
０）；ＭＳ：ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋１）。 Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４・０．７５Ｈ_２Ｏについての
分析： 計算値：Ｃ，５６．７６； Ｈ，４．８６； Ｎ，１
３．２４ 実測値：Ｃ，５６．７１； Ｈ，４．８０； Ｎ，１
３．１６実施例１１７ ： Ｒ＝２−（２−ピリジル）エトキシカ
ルボニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋１）。 Ｃ_２７Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・０．５Ｈ_２Ｏについての分
析： 計算値：Ｃ，５８．５９； Ｈ，５．１０； Ｎ，１
０．１２ 実測値：Ｃ，５９．３８； Ｈ，４．９４； Ｎ，１
０．０６

【０４８０】実施例１１８： Ｒ＝２−（２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）エ
トキシカルボニル：クロマトグラフィー溶媒：酢酸エチ
ル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６６（Ｍ＋１）。実施例１１９ ： Ｒ＝１−メチルピペリド−４−イルオ
キシカルボニル：クロマトグラフィ溶媒：メタノール：
ジクロロメタン（勾配、５：９５〜１５：８５）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋１）。 Ｃ_２６Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・Ｈ_２Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，５６．３１； Ｈ，６．００； Ｎ，１
０．１０ 実測値：Ｃ，５６．３１； Ｈ，５．７０； Ｎ，
９．９７実施例１２０ ： Ｒ＝２−ピペリジノエチルアミノカル
ボニル：クロマトグラフィ溶媒：メタノール：ジクロロ
メタン：水酸化アンモニウム（１０：８９：１）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋１）。 Ｃ_２７Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４・０．７５Ｈ_２Ｏについての
分析： 計算値：Ｃ，５６．６８； Ｈ，６．４３； Ｎ，１
２．２４ 実測値：Ｃ，５６．６７； Ｈ，６．２１； Ｎ，１
２．１１実施例１２１ ； Ｒ＝５−メチルピリド―２−イルメト
キシカルボニル：クロマトグラフィ溶媒：メタノール：
ジクロロメタン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５
（Ｍ＋１）。 Ｃ_２７Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・０．５Ｈ_２Ｏについての分
析： 計算値：Ｃ，５８．５９； Ｈ，５．１０； Ｎ，１
０．１２ 実測値：Ｃ，５８．５４； Ｈ，５．００； Ｎ，１
０．０６

【０４８１】実施例１０３〜１２１のための式ＩＩで表
わされる相当するアルコールは以下のように調製され
た：実施例１０３．ａ．〜１２１．ａ． 指示されたアシル基Ｒを有する２−（３−アシルアミノ
−２−オキソ―６−フェニル―１，２−ジヒドロ―１−
ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピ
ルプロピル）アセトアミドは、記載したアシル化法を用
いて２−（３−アミノ―２−オキソ−６−フェニル―
１，２−ジヒドロ―１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ―３，３，３−トリフ
ルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミドをア
シル化することにより調製された：実施例１０３．ａ． ： Ｒ＝２−ベンジルオキシカルボ
ニルフェニルアセチル：アシル化法Ｂ；クロマトグラフ
ィ溶媒：ジエチルエーテル：ヘキサン（勾配、３０：７
０、４０：６０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．７、ジエチルエ
ーテル（４０：６０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６４（Ｍ＋
１） １０３．ａ．に記載したアシル化のための２−ベンジル
オキシカルボニルフェニル酢酸は以下のように調製され
た：ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中にホモフタル
酸（１５ｇ）が溶解した液へ、炭酸カリウム（３４ｇ）
次いで臭化ベンジル（２１ｍｌ）を加えた。得られた溶
液を１２時間攪拌した。混合物をエーテルで希釈し、洗
浄（飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、１Ｎ塩酸）し、
乾燥し、そして蒸発すると油状物が得られ、これをテト
ラヒドロフラン（２４０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１２０ｍ
ｌ）に溶かした。これへ水酸化リチウムを加え、溶液を
２時間攪拌し、ｐＨ２まで酸性化した。生成物をエーテ
ルで抽出し乾燥した。溶媒を蒸発し得られた油状物をエ
ーテル／ヘキサンから結晶化するとモノ−ベンジル酸
（３．７ｇ）が得られた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５、エー
テル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋１）

【０４８２】実施例１０４．ａ．： Ｒ＝２−メトキシ
カルボニルフェニルアセチル：アシル化法Ｂ；クロマト
グラフィ溶媒：ジエチルエーテル：ヘキサン（勾配、６
０：４０〜１００：０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．８、メタ
ノール：ジクロロメタン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
６８８（Ｍ＋１）。 実施例１０４．ａ．で記載したアシル化のための２−メ
トキシカルボニルフェニル酢酸は以下のように調製され
た：酸を調製するために、実施例１０３．ａ．ｉ．で記
載したものと同じ手法を用いて、ただし臭化ベンジルの
代わりにヨウ化メチルを用いて、モノ−メチル酸を調製
した；クロマトグラフィ溶媒：メタノール：ジクロロメ
タン（１０：９０）、ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５、メタノー
ル：ジクロロメタン（１５：８５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１
９５（Ｍ＋１０）。実施例１０５．ａ． ： Ｒ＝（ジエトキシホスホリル）
メチルアミノカルボニル：アシル化法Ｄ；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．１９、メタノール：ジクロロメタン（４：９
６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０５（Ｍ＋１）。

【０４８３】アシル化のためのアミンは以下のように調
製された： ｉ．ベンジルオキシカルボニルアミノメチルホスホン酸 ５０℃にて炭酸ナトリウム（４．７７ｇ）と重炭酸ナト
リウム（３．７８ｇ）を含む２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（２３ｍｌ）中にアミノメチルホスホン酸（２．５
ｇ）が溶解している液へ、１時間かけて少しずつベンジ
ルクロロホルメート（９．６４ｍｌ）を加えた。得られ
た溶液を一晩攪拌した。溶液を水（１００ｍｌ）で希釈
しｐＨを１に低下させた。生成物を酢酸エチルで抽出
し、有機溶媒を乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を蒸発し
そして生成物を酢酸エチルから結晶化するとカーバメー
ト（４．６４ｇ）が得られた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６
（Ｍ＋１）。 ｉｉ．ベンジルオキシカルボニルアミノメチルホスホン
酸ジエチル ベンジルオキシカルボニルアミノメチルホスホン酸
（３．０ｇ）およびオルトギ酸トリエチル（４０ｍｌ）
の溶液を４８時間９０℃まで加熱した。反応物を酢酸エ
チルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。混合物を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ_４）し蒸発すると油状物が得られ、これをクロマ
トグラフィにかけ、エタノール：酢酸エチル（勾配、
０．２５：９９．７５〜２：９８）で溶出するとホスホ
ン酸ジエチル（１．３ｇ）が得られた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．３６，エタノール：酢酸エチル（０．５：９９．
５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋１）。 ｉｉｉ．アミノメチルホスホン酸 ジエチル ベンジルオキシカルボニルアミノメチルホスホン酸ジエ
チル（３．５６ｇ）がテトラヒドロフラン（１２５ｍ
ｌ）とエタノール（１００ｍｌ）に溶解した液へ、１０
％（ｗ／ｗ）バラジウム担持炭（１５重量％）を加え、
そして混合物を一晩水素雰囲気（２．８バール）下に振
とうした。触媒を濾去し溶媒を蒸発した。得られた油状
物をクロマトグラフィにかけ、メタノール：ジクロロメ
タン（勾配、１：９９〜１０：９０）で溶出すると、ア
ミン（０．４５ｇ）が得られた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３
８、メタン：ジクロロメタン（１０：９０）；ＭＳ；ｍ
／ｚ＝１６８（Ｍ＋１）。

【０４８４】実施例１０６．ａ．： Ｒ＝４−メトキシ
カルボニルフェニルアセチル：アシル化法Ｂ；クロマト
グラフィ溶媒：酢酸エチル：ジクロロメタン（勾配、
０：１００、１０：９０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５９、
メタノール：ジクロロメタン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝６８８（Ｍ＋１）。 アシル化のための４−メトキシカルボニルフェニル酢酸
は以下のように調製された： ｉ．４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル 塩化メチレン（６６ｍｌ）およびメタノール（２６ｍ
ｌ）中に４−ヒドロキシフェニル酢酸（１０ｇ）が溶解
した液へｐ−トルエンスルホン酸（１．２５ｇ）を加
え、得られた溶液を一晩還流加熱した。溶媒を蒸発し、
残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を洗浄（Ｈ_２Ｏ）し、
乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして蒸発すると粗４−ヒドロ
キシフェニル酢酸メチル（１０．４ｇ）が得られた；Ｔ
ＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．７２、酢酸エチル：ジクロロメタン
（１０：９０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋１）。 ｉｉ．４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニ
ル酢酸メチル 塩化メチレン（６０．２ｍｌ）中に４−ヒドロキシフェ
ニル酢酸メチル（５ｇ）およびトリエチルアミン（３．
９７ｇ）が溶解している液へ、塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）中にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミ
ド（１３．９７ｇ）が溶解している液を加え、得られた
混合物を一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、
洗浄（１Ｎ塩酸）し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発し、
そして得られた油状物をクロマトグラフィにより精製
し、酢酸エチル：ジクロロメタン：ヘキサン（勾配、３
０：１５：５５、１５：１５：７０）で溶出すると、ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ化合物（８．５６
ｇ）が得られた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６８；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝２９９（Ｍ＋１）。 ｉｉｉ．４−メトキシカルボニルフェニル酢酸メチル ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）とメタノール（５ｍ
ｌ）に４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニ
ル酢酸メチル（６ｇ）が溶解している液へ、１，３−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．２５ｇ）お
よびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）クロリド（０．４３ｇ）を加えた。反応物を一酸化
炭素雰囲気下に置き、そして溶液を６０℃にて２４時間
加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、洗浄（１Ｎ塩
酸、水、ブライン）し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発す
ると油状物が得られ、これをクロマトグラフィにかけ、
ジエチルエーテル：ヘキサン（７：３）で溶出すること
により精製するとジ−エステル（３．１５ｇ）が得られ
た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３２、ジエチルエーテル：ヘキ
サン（３０：７０）。 ｉｖ ４−メトキシカルボニルフェニル酢酸 ０℃にてテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）、メタノー
ル（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中に４−メトキシ
カルボニルフェニル酢酸メチル（３．１５ｇ）が溶解し
た液へ水酸化リチウム（０．７ｇ）を加え、溶液を２時
間攪拌した。溶液をｐＨ２．５まで酸性化し、生成物を
酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し
蒸発すると油状物が得られ、これをヘキサンから結晶化
してモノー酸を得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６５、メタノ
ール：ジクロロメタン（２０：８０）；ＭＳ：ｍ／ｚ：
１９５（Ｍ＋１）。

【０４８５】実施例１０７．ａ．： Ｒ＝３−メトキシ
カルボニルフェニルアセチル：アシル化法Ｂ；ＴＬＣ：
Ｒ_ｆ＝０．７３、メタノール：ジクロロメタン（５：４
５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８８（Ｍ＋１）。 アシル化のための３−メトキシカルボニルフェニル酢酸
は、実施例１０６．ａ．ｉ〜ｉｖに記載のものと同様の
手法を用いて、ただし実施例１０６．ａ．ｉに相当する
段階において３−ヒドロキシフェニル酢酸を４−ヒドロ
キシフェニル酢酸に代えて調製された： ｉ．３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル：ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．８７、酢酸エチル：ジクロロメタン（１０：９
０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋１）。 ｉｉ．３−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニ
ル酢酸メチル：クロマトグラフィ溶媒：ジエチルエーテ
ル：ヘキサン（勾配、１０：９０、４０：６０）；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．５、ジエチルエーテル：ヘキサン（２
５：７５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋１）。 ｉｉｉ．３−メトキシカルボニルフェニル酢酸メチル：
クロマトグラフィ溶媒：ジエチルエーテル：ヘキサン
（３０：７０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２、ジエチルエー
テル：ヘキサン（３０：７０） ｉｖ．３−メトキカルボニルフェニル酢酸；ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．５４、メタノール：ジクロロメタン（２０：８
０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋１）。実施例１０８．ａ． ： Ｒ＝４−ピリジルメチルアミノ
カルボニル：アシル化法Ｄ；クロマトグラフィ溶媒：メ
タノール：ジクロロメタン（１０：９０）；ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．１５、メタノール：ジクロロメタン（５：９
５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋１）。実施例１０９．ａ． ： Ｒ＝３−ピリジルメチルアミノ
カルボニル：アシル化法Ｄ；クロマトグラフィ溶媒：メ
タノール：ジクロロメタン（５：９５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．２５、メタノール：ジクロロメタン（５：９
５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋１）。実施例１１０．ａ． ： Ｒ＝２−（４−ピリジル）エト
キシカルボニル：アシル化法Ｄ；クロマトグラフィ溶
媒：酢酸エチル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋１）。

【０４８６】実施例１１１．ａ．： Ｒ＝２−モルホリ
ノエチルアミノカルボニル：アシル化法Ｄ；クロマトグ
ラフィ溶媒：メタノール：ジクロロメタン（１０：９
０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３、メタノール：ジクロロメ
タン（１０：９０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６８（Ｍ＋
１）。実施例１１２．ａ ．： Ｒ＝エトキシカルボニルアミノ
カルボニル：アシル化法Ｃ；クロマトグラフィ溶媒：メ
タン：ジクロロメタン（１０：９０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．４、酢酸エチル：ジクロロメタン（１０：９０）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２７（Ｍ＋１）。実施例１１３．ａ ．： Ｒ＝３−メトキシカルボニルア
ニリノカルボニル：アシル化法Ｃ；クロマトグラフィ溶
媒：メタノール：ジクロロメタン（５：９５）、ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．５、メタノール：ジクロロメタン（５：
９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０３（Ｍ＋１）。実施例１１４．ａ． ： Ｒ＝２−ベンジルオキシカルボ
ニルアニリノカルボニル：アシル化法Ｄ；クロマトグラ
フィ溶媒：ジエチルエーテル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６５
（Ｍ＋１）。実施例１１５．ａ． ： Ｒ＝４−（ジメトキシホスホリ
ル）ベンジルオキシカルボニルアシル化法Ｄ；クロマト
グラフィ溶媒：酢酸エチル：ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２５、
酢酸エチル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５４（Ｍ＋１）。

【０４８７】アシル化のためのアルコールは以下のよう
に調製された： ｉ．ヨードベンジルアルコール テトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）中に４−ヨード安息
香酸（２２ｇ）が溶解している液へボランジメチルスル
フィド錯体（３５．５ｍｌ、１０Ｍテトラヒドロフラ
ン）を加え、溶液を一晩攪拌した。メタノールを加えて
反応物を急冷し、溶媒を蒸発した。残渣を酢酸エチルに
溶かし濾過した。溶媒を蒸発すると固形物が得られ、こ
れをエーテルから再結晶すると白色固体が得られ、これ
をクロマトグラフィにかけ、エーテルで溶出すると、４
−ヨードベンジルアルコール（１５．１ｇ）が得られ
た。 ｉｉ．４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）ヨードベンゼン ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中に４−ヨードベン
ジルアルコール（７ｇ）が溶解している液へイミダゾー
ル（４．０８ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド（５．２８ｇ）を加え、溶液を０．２５時間
攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄（飽
和塩化アンモニウム水溶液、水、ブライン）し、乾燥
（ＭｇＳＯ_４）しそして蒸発した；そして得られた物質
をクロマトグラフィにかけ、エーテル：ヘキサン（２
０：８０）で溶出すると、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテルが白色固体（８．７６ｇ）として得られ
た。 ｉｉｉ．４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチ
ル）フェニルホスホン酸ジメチル ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）中に４−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシロキシメチル）ヨードベンゼン
（６．９６ｇ）が溶解している液へ亜リン酸ジメチル
（２．６４ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン
（４．５３ｍｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下
に置きそしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（Ｏ）（０．９ｇ）を加えた。溶液を８０℃に
て２時間加熱し、溶媒を蒸発した。残渣を酢酸エチルに
溶かし、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）
し、そして蒸発した。生成物をクロマトグラフィにより
精製し、酢酸エチルで溶出するとホスホネート（３．４
５ｇ）が油状物として得られた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３
５、酢酸エチル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋１）。 ｉｖ．４−（ヒドロキシメチル）フェニルホスホン酸ジ
メチル テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に４−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシメチル）フェニルホスホン酸ジ
メチル（３．４ｇ）が溶解している液へ酢酸（０．６ｍ
ｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１５ｍ
ｌ，１Ｍ ＴＨＦ）を加え、そして得られた溶液を１時
間攪拌した。溶液を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶か
し、洗浄（飽和塩化アンモニウム水溶液、ブライン）
し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして蒸発した。生成物を
クロマトグラフィ（酢酸エチル）により精製するとアル
コール（１．５ｇ）が得られた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１
５、酢酸エチル；ＭＳ：ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋１）。

【０４８８】実施例１１６．ａ．： Ｒ＝２−ピリジル
アミノカルボニル：アシル化法Ｄ；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．
６５、メタノール：ジクロロメタン（１０：９０）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋１）。実施例１１７．ａ． ： Ｒ＝２−（２−ピリジル）エト
キシカルボニル：アシル化法Ｄ；クロマトグラフィ溶
媒：酢酸エチル：ジクロロメタン（勾配、２０：８０、
４０：６０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０．６、酢酸エチル；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋１）。実施例１１８．ａ． ： Ｒ＝２−〔２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕エト
キシカルボニル：アシル化法Ｄ；クロマトグラフィ溶
媒：酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）；ＭＳ：ｍ／
ｚ：７８２（Ｍ＋１）。

【０４８９】アシル化のためのアルコールは以下のよう
に調製された： ｉ．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チ
アゾール酢酸エチル テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に２−アミノ−４−
チアゾール酢酸エチル（４．６６ｇ）が溶解した液へ重
炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９ｇ）を加え、溶液を
４時間還流した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに再
溶解し、洗浄（飽和塩化アンモニウム水溶液、ブライ
ン）し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして蒸発した。生成
物をクロマトグラフィにかけエーテルで溶出することに
より精製すると、モノプロテクトおよびジプロテクトさ
れた化合物の混合物が得られた（９．６５ｇ）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋１）ミモルプロテクト、ｍ／ｚ＝
３８７（Ｍ＋１）、ジプロテクト。 ｉｉ．２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）エタノール −７８℃にてテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の工
程ｉからの粗生成物（９．６５ｇ）へ水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（７５ｍｌ、１Ｍトルエン）の溶液を滴
加した。混合物を室温まで温め、次いで−７８℃まで再
冷却した。反応物を酢酸エチルの添加により急冷し、次
いで室温までにした。混合物を酢酸エチルで希釈し、洗
浄（飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液）し、乾燥
（ＭｇＳＯ_４）し、そして蒸発すると油状物が得られ、
これをクロマトグラフィにかけジエチルエーテルで溶出
することにより精製するとアルコール（０．９７ｇ）が
得られた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）。実施例１１９．ａ ．： Ｒ＝１−メチルピペリドー４−
イルオキシカルボニル：アシル化法Ｄ：クロマトグラフ
ィ溶媒：メタノール：ジクロロメタン（１０：９０）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋１）。実施例１２０．ａ ．： Ｒ＝２−ピペリジノエチルアミ
ノカルボニル：アシル化法Ｄ；クロマトグラフィ溶媒：
酢酸エチル；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１５，酢酸エチル。実施例１２１．ａ ．： Ｒ＝５−メチルピリド−２−イ
ルメトキシカルボニル：アシル化法Ｄ：クロマトグラフ
ィ溶媒：メタノール：ジクロロメタン（５：９５）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋１）。

【０４９０】実施例１０３．ｂ．−１２１．ｂ． 式中、Ｒ^０がイソプロピル基であり、Ｒが指示されたア
シル基であり、Ｒ^５が水素原子であり、Ｒ^６がフェニル
基である式ＩＩで表わされる以下のアルコールが、記載
のように実施例１．ｅ．で概略したまたは実施例１９．
ｂ．で概略したいずれかと同様の手法を用いて相当する
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの脱保護化に
より調製された。実施例１０３．ｂ ．： Ｒ：２−ベンジルオキシカルボ
ニルフェニルアセチル：実施例１９．ｂ．のように脱保
護化；クロマトグラフィ溶媒：酢酸エチル：ジクロロメ
タン（２０：８０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３５，メタノ
ール：ジクロロメタン（５：９５）実施例１０４．ｂ ．： Ｒ＝２−メトキシカルボニルフ
ェニルアセチル：実施例１９．ｂ．のように脱保護化；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５，ジエチルエーテル。実施例１０５．ｂ ．： Ｒ＝（ジエトキシホスホリル）
メチルアミノカルボニル：実施例１．ｅ．のように脱保
護化：クロマトグラフィ溶媒：メタノール：ジクロロメ
タン（勾配、３：９７、７：９３）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．３８、メタノール：ジクロロメタン（１０：９
０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋１）。実施例１０６．ｂ ．： Ｒ＝４−メトキシカルボニルフ
ェニルアセチル：実施例１９．ｂ．のように脱保護化；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３３、酢酸エチル：ジクロロメタン
（２０：８０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋１）。実施例１０７．ｂ ．： Ｒ＝３−メトキシカルボニルフ
ェニルアセチル：実施例１９．ｂ．のように脱保護化；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１９、酢酸エチル：ジクロロメタン
（２０：８０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋１）。実施例１０８．ｂ ．： Ｒ＝４−ピリジルメチルアミノ
カルボニル：実施例１．ｅ．のように脱保護化；クロマ
トグラフィ溶媒：メタノール：ジクロロメタン（１０：
９０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１５、メタノール：ジクロ
ロメタン（１０：９０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋
１）。実施例１０９．ｂ ．： Ｒ＝３−ピリジルメチアミノカ
ルボニル：実施例１．ｅ．のように脱保護化；クロマト
グラフィ溶媒：メタノール：ジクロロメタン（１０：９
０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１、メタノール：ジクロロメ
タン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋１）。実施例１１０．ｂ ．： Ｒ＝２−（４−ピリジル）エト
キシカルボニル；実施例１．ｅ．のように脱保護化；ク
ロマトグラフィ溶媒：酢酸エチル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４
７（Ｍ＋１）。実施例１１１．ｂ ．： Ｒ＝２−モルホリノエチルアミ
ノカルボニル；実施例１．ｅ．のように脱保護化；クロ
マトグラフィ溶媒：メタノール：ジクロロメタン（５：
９５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５、メタノール：ジクロロ
メタン（５：９５）。実施例１１２．ｂ ．： Ｒ＝エトキシカルボニルアミノ
カルボニル；実施例１．ｅ．のように脱保護化；クロマ
トグラフィ溶媒：酢酸エチル：ジクロロメタン（１０：
９０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋１）。実施例１１３．ｂ ．： Ｒ＝３−メトキシカルボニルア
ニリノカルボニル；実施例１．ｅ．のように脱保護化；
クロマトグラフィ溶媒；メタノール：ジクロロメタン
（５：９５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１８、メタノール：
ジクロロメタン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９
（Ｍ＋１）。実施例１１４．ｂ ．： Ｒ＝２−ベンジルオキシカルボ
ニルアニリノカルボニル；実施例１９．ｅ．のように脱
保護化；クロマトグラフィ溶媒：酢酸エチル：ジクロロ
メタン（２５：７５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５、酢酸エ
チル：ジクロロメタン（２５：７５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
６５１（Ｍ＋１）。

【０４９１】実施例１１５．ｂ．： Ｒ＝４−（ジメト
キシホスホリル）ベンジルオキシカルボニル；実施例
１．Ｃ．のように脱保護化；クロマトグラフィ溶媒：メ
タノール：ジクロロメタン（１０：９０）；ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．４５、メタノール：ジクロロメタン（１０：９
０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４０（Ｍ＋１）。 ．実施例１１６．ｂ．： Ｒ＝２−ピリジルアミノカル
ボニル；実施例１．ｅ．のように脱保護化；クロマトグ
ラフィ溶媒：メタノール：ジクロロメタン（５：９
５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５５、メタノール：ジクロロ
メタン（１０：９０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋
１）。実施例１１７．ｂ ．： Ｒ＝２−（２−ピリジル）エト
キシカルボニル；実施例１９．ｂ．のように脱保護化；
クロマトグラフィ溶媒：酢酸エチル；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．４、酢酸エチル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋
１）。実施例１１８．ｂ ．： Ｒ＝２−（２−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）エトキシ
カルボニル；実施例１．ｅ．のように脱保護化；クロマ
トグラフィ溶媒：酢酸エチル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６８
（Ｍ＋１）。実施例１１９．ｂ ．： Ｒ＝１−メチルピペリド−４−
イルオキシカルボニル：実施例１．ｅ．のように脱保護
化し；クロマトグラフィ溶媒：メタノール：ジクロロメ
タン（勾配、１０：９０、２０：８０）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝５３９（Ｍ＋１）。実施例１２０．ｂ ．： Ｒ＝２−ピペリジノエチルアミ
ノカルボニル：実施例１．ｅ．のように脱保護化；クロ
マトグラフィ溶媒：メタノール：ジクロロメタン（勾
配、１０：９０、１５：８５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２
（Ｍ＋１）。実施例１２１．ｂ ．： Ｒ＝６−メチルピリド−２−イ
ルメトキシカルボニル：実施例１．ｅ．のように脱保護
化；クロマトグラフィ溶媒：メタノール：ジクロロメタ
ン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）。

【０４９２】実施例１２２ ２−〔３−（２−カルボキシフェニルアセチルアミノ）
−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イ
ソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド メタノール（５０ｍｌ）中の２−〔３−（２−ベンジル
オキシカルボニルフェニルアセチルアミノ）−２−オキ
ソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕
−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１，イソプロピル
−２−オキソプロピル）アセトアミド（０．６ｇ）へ、
１０％（ｗ／ｗ）バラジウム担持炭（０．２ｇ）を加
え、混合物を水素雰囲気（３．４バール）下で３時間振
とうした。触媒を濾過しそして溶媒を蒸発すると固体が
得られ、これをクロマトグラフィにかけメタノール：ジ
クロロメタン（勾配、２：９８〜１０：９０）で溶出す
ると標題化合物（０．５ｇ）が得られた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．２５、メタノール：ジクロロメタン（１０：９
０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋１）。 Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_３Ｏ_６Ｎ_３・０．５Ｈ_２Ｏについての分
析： 計算値：Ｃ，５９．３６； Ｈ，４．８０； Ｎ，７．
４１ 実測値：Ｃ，５９．４０； Ｈ，４．９１； Ｎ，７．
２８実施例１２３ ２−〔３−〔３−（２−カルボキシフェニル）ウレイ
ド〕−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１
−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−〔３−〔３−（２−ベンジルオキシカルボニルフェ
ニル）ウレイド〕−２−オキソ−６−フェニル−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）ア
セトアミドを実施例１２２に概略記載したものと同じ手
法を用いて水素化分解すると、標題化合物が得られた；
クロマトグラフィ溶媒：メタノール：ジクロロメタン
（勾配、５：９５、１０：９０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５
９（Ｍ＋１）。 Ｃ_２７Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６・０．７５Ｈ_２Ｏについての
分析： 計算値：Ｃ，５６．６９； Ｈ，４．６７； Ｎ，９．
７９ 実測値：Ｃ，５６．６２； Ｈ，４．６１； Ｎ，９．
６３実施例１２４〜１２６ 式中Ｒ^０がイソプロピル基であり、Ｒがカルボキシ部分
を含む指示されたアシル基であり、Ｒ^５が水素原子であ
り、Ｒ^６がフェニル基である式Ｉで表わされる以下の化
合物は、それぞれ実施例１０６、１０７および１１３に
記載されたように調製された、式中アシル基Ｒがエステ
ル部分を含む式Ｉで表わされる相当する化合物のエステ
ル基の加水分解により調製された。各実施例において、
実施例１０６．ａ．ｉｖ．に記載されたと同じ手法を用
いて加水分解を実施すると、酸が得られた：

【０４９３】実施例１２４： Ｒ＝４−カルボキシフェ
ニルアセチル：クロマトグラフィ溶媒：メタノール：ジ
クロロメタン（勾配、０：０：１００、３５：５：６
０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４５、メタノール：ジクロロ
メタン（２０：８０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋
１）。 Ｃ_２７Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６についての分析： 計算値：Ｃ，６０．３２； Ｈ，４．７０； Ｎ，７．
５４ 実測値：Ｃ，６０．５２； Ｈ，４．８７； Ｎ，７．
２２実施例１２５ ： Ｒ＝３−カルボキシフェニルアセチ
ル：クロマトグラフィ溶媒：メタノール：酢酸エチル：
ジクロロメタン（勾配、０：０：１００、５：３５：１
０、１０：３５：５５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４３、メ
タノール：ジクロロメタン（２０：８０）、ＭＳ：ｍ／
ｚ＝５５８（Ｍ＋１）。 Ｃ_２７Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６についての分析： 計算値：Ｃ，６０．３２； Ｈ，４．７０； Ｎ，７．
５４ 実測値：Ｃ，６０．０４； Ｈ，４．８１； Ｎ，７．
３２実施例１２６ ： Ｒ＝３−カルボキシアニリノカルボニ
ル：ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋１）。 Ｃ_２７Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６・０．５Ｈ_２Ｏについての分
析： 計算値：Ｃ，５７．１４； Ｈ，４．６２； Ｎ，９．
８７ 実測値：Ｃ，５７．２４； Ｈ，４．６５； Ｎ，９．
７０実施例１２７ ： ２−〔２−オキソ−〔３−（１−オキソピリド−４−イ
ルメチル）ウレイド〕−６−フェニル−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミ
ド ２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−〔３−（４−ピ
リジルメチル）ウレイド〕−１，２−ジヒドロ−１−ピ
リジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソ
プロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド（０．８
３ｇ）を、アセトン（１０ｍｌ）中のジオキシラン（４
０ｍｌ、０．０３５Ｍ、ムリー（Ｍｕｒｒｙ）Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．（１９５８）、２８４７）と一緒にし、
混合物を０．５時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をク
ロマトグラフィにかけメタノール：ジクロロメタン（勾
配、１０：９０、２０：８０）で溶出することにより精
製すると、標題化合物（０．４２ｇ）が得られた；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．５、メタノール：ジクロロメタン（２
０：８０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋１）。 Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５・０．５Ｈ_２Ｏについての分
析： 計算値：Ｃ，５６．３２； Ｈ，４．９１； Ｎ，１
２．６３ 実測値：Ｃ，５６．１３； Ｈ，４．９２； Ｎ，１
１．６９実施例１２８ ： ２−〔２−オキソ−３−〔３−（１−オキソピリド−３
−イルメチル）ウレイド〕−６−フェニル−１，２−ジ
ヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフル
オロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）−アセ
トアミド ２−〔２−オキソ−６−フエニル−３−〔３−（３−ピ
リジルメチル）ウレイド〕−１，２−ジヒドロ−１−ピ
リジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソ
プロピル−２−オキソプロピル）−アセトアミドを実施
例１２７に記載のものと同じ手法を用いて酸化すると標
題化合物が得られた；クロマトグラフィ溶媒：メタノー
ル：ジクロロメタン（勾配、１０：９０、２０：８
０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３５、メタノール；ジクロロ
メタン（２０：８０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋
１）、５４４（Ｍ−１）、ＦＡＢによる。 Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５・Ｈ_２Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，５５．５３； Ｈ，５．２３； Ｎ，１
２．１０ 実測値：Ｃ，５５．７０； Ｈ，５．０３； Ｎ，１
１．７２

【０４９４】実施例１２９ ２−〔２−オキソ−３−〔３−（１−オキソピリド−２
−）シレイド〕−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−
イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−〔２−オキソ−６−フェニル―３−〔３，（２−ピ
リジル）ウレイド〕−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロ
ピル−２−オキソプロピル）アセトアミドを実施例１２
７に記載のものと同じ手法を用いて酸化すると、標題化
合物が得られた；クロマトグラフィ溶媒：メタノール：
ジクロロメタン（１０：９０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２
（Ｍ＋１）、５３０（Ｍ−１）、ＦＡＢによる。 Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５についての分析： 計算値：Ｃ，５６．５０； Ｈ，４．５５； Ｎ，１
３．１８ 実測値：Ｃ，５４．６６； Ｈ，４．６４； Ｎ，１
２．７２実施例１３０ ２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−〔４−（Ｎ−フ
ェニルスルホニルカルバモイル）フェニルアセチルアミ
ノ〕−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ
プロピル）アセトアミド ２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−〔４−（Ｎ−フ
ェニルスルホニルカルバモイル）フェニルアセチルアミ
ノ〕−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロ
ピルプロピル）アセトアミドを実施例６１に記載のもの
と同じ手法を用いて酸化すると、標題化合物が得られ
た；クロマトグラフィ溶媒：メタノール：ジクロロメタ
ン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ：６９５（Ｍ−１）、Ｆ
ＡＢによる。中間体アルコールは次のように調製され
た： ａ．２−〔３−（４−カルボキシフェニルアセチルアミ
ノ）−２−オキソ−６−フェニル―１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミ
ド ２−〔３−（４−メトキシカルボニルフェニルアセチル
アミノ〕−２−オキソ−６−フェニル，１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イ
ソプロピルプロピル）アセトアミド（１．０ｇ）をテト
ラヒドロフラン：メタノール：水（４：１：１）に溶か
し、０℃まで冷却した。水酸化リチウム（０．３１２
ｇ）を加え、混合物を６時間攪拌した。混合物を−７８
℃まで１２時間冷却し、次いで室温で４時間温めた。混
合物を水と１Ｎ塩酸で希釈してｐＨ２とし、酢酸エチル
で抽出し、乾燥し、蒸発し、そして酢酸エチル／ヘキサ
ンから結晶化するとヒドロキシ酸（０．７５ｇ）が得ら
れた。 ｂ．２−〔２−オキソ−６−フェニル―３−〔４−（Ｎ
−フェニルスルホニルカルバモイル）フェニルアセチル
アミノ〕−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピルプロピル）アセトアミド ジクロロメタン（４３ｍｌ）とジメチルホルムアミド
（３ｍｌ）中に２−〔３−（４−カルボキシフェニルア
セチルアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）
アセトアミド（０．５２ｇ）、ベンゼンスルホンアミド
（０．１６ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン
（０．１３ｇ）が溶解している液へ１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２
ｇ）を加え、そして混合物を５日間攪拌した。混合物を
酢酸エチルで希釈し、洗浄（１Ｎ塩酸）し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ_４）し、蒸発し、そして得られた物質をクロマトグ
ラフィにかけ、ジクロロメタン：メタノール（勾配、
０：１００、２．５：９７．５、５：９５）で溶出する
と物資が得られ、これを再クロマトグラフィにかけ酢酸
エチル：ジクロロメタン（勾配、２５：７５．０、３
０：７０：０，０：９９：１，０：９７．５：２．５，
０：９５：５）で溶出すると、アルコール（０．３２
ｇ）が得られた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．７４、メタノー
ル：ジクロロメタン（１５：８５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６
９９（Ｍ＋１），６９７（Ｍ−１）、ＦＡＢによる。

【０４９５】実施例１３１ ２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−〔３−（Ｎ−フ
ェニルスルホニルカルバモイル）フェニルアセチルアミ
ノ〕−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル―２−オキソ
プロピル）アセトアミド 実施例１３０．ａ．に相当する工程で２−〔３−（４−
メトキシカルボニルフェニルアセチルアミノ）−２−オ
キソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル〕−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロ
ピル）アセトアミドの代わりに２−〔３−（３−メトキ
シカルボニルフェニルアセチルアミノ）−２−オキソ−
６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ
−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）ア
セトアミドに代えて実施例１３０に記載のものと同じ手
法を用いると、標題化合物が調製された：ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．５、メタノール：ジクロロメタン（２０：８
０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９７（Ｍ＋１），６９５（Ｍ−
１），ＦＡＢによる。Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_４・Ｈ_２
Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，５０．４７； Ｈ，４．６２； Ｎ，１
８．７３ 実測値：Ｃ，５０．７１； Ｈ，４．３７； Ｎ，１
８．７０実施例１３２ ２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−（テトラゾール
−５−イルアセチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イ
ソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−（１−トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イルアセチルアミノ）−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプ
ロピル）アセトアミドを実施例６１に概略したものと同
じ手法を用いて酸化した。抽出および溶媒除去から得ら
れた物質をテトラヒドロフランに再度溶解し、１Ｎ塩酸
で処理してトリフェニルメチル保護基を除去した。溶液
を０．５時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、
乾燥し、蒸発しそしてクロマトグラフィにかけ、メタノ
ール：ジクロロメタン（勾配、５：９５〜３０：７０）
で溶出すると標題化合物が得られた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．５、メタノール：ジクロロメタン（２０：８０）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋１）。 Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_４・Ｈ_２Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，５０．４７； Ｈ，４．６２； Ｎ，１
８．７３ 実測値：Ｃ，５０．７１； Ｈ，４．３７； Ｎ，１
８．７０

【０４９６】中間体アルコールは以下のように調製され
た： ａ．１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル酢
酸エチル ピリジル（６ｍｌ）中に５−テトラゾリル酢酸エチル
（１ｇ）（ロフクイスト（Ｌｏｆｑｕｉｓｔ）ら、Ｊ．
Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５８）、８０，３
９０８）が溶解した液へ、塩化トリフェニルメチル
（２．２ｇ）を加え、得られた溶液を３時間攪拌した。
溶媒を蒸発し、生成物をエーテル／ヘキサンから結晶化
すると、３−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イ
ル酢酸エチルが白色固体（２ｇ）として得られた；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ：０．５、エーテル：ヘキサン（５０：５
０）。 ｂ．１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル酢
酸 テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）、メタノール（４ｍ
ｌ）およびＨ_２Ｏ（４ｍｌ）中に１−トリフェニルメチ
ルテトラゾール−５−イル酢酸エチル（１．９５ｇ）が
溶解している液へ水酸化リチウム（０．６１ｇ）を加
え、得られた溶液を２時間攪拌した。溶液をｐＨ２まで
酸性化し、生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、
そして蒸発すると酸が白色固体（１．６１ｇ）として得
られた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２、エーテル。 ｃ．２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−（１−トリ
フェニルメチルテトラゾール−５−イルアセチルアミ
ノ）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−
トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミ
ド ２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ―３，３，３，トリフルオロ
−１−イソプロピルプロピル）アセトアミドを、アシル
化剤として２−（３−トリフェニルメチルテトラゾール
−５−イル）酢酸を用いてアシル化法Ｂと同様の手法に
よりアシル化するとアミドが得られた；クロマトグラフ
ィ溶媒：ジエチルエーテル；ヘキサン（７０：３０）；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５、ジエチルエーテル。 ｄ．２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−（１−トリ
フェニルメチルテトラゾール−５−イルアセチルアミ
ノ）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロ
ピルプロピル）アセトアミド ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を、実施例１．ｅ．
に概略したものと同じ手法を用いて、２−〔２−オキソ
−６−フェニル−３−（１−トリフェニルメチルテトラ
ゾール−５−イルアセチルアミノ）−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソ
プロピルプロピル）アセトアミドから除去すると、アル
コールが得られた；クロマトグラフィ溶媒：酢酸エチ
ル：ジクロロメタン（３０：７０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．５、酢酸エチル：ジクロロメタン（３０：７０）。

【０４９７】実施例１３３ ２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−〔３−（５−テ
トラゾリル）ウレイド〕−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ
ロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−〔３−（１−ト
リフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ウレイド〕
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，
３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル
プロピル）アセトアミドに実施例１３２に概略したもの
と同じ手法を実施すると標題化合物が得られた；クロマ
トグラフィ溶媒：メタノール：ジクロロメタン（１０：
９０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋１），５０５（Ｍ
−１），ＦＡＢによる。 Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_４・０．７５Ｈ_２Ｏについての
分析： 計算値：Ｃ，４８．５１； Ｈ，４．３６； Ｎ，２
１．５５ 実測値：Ｃ，４８．３５； Ｈ，４．１２； Ｎ，２
１．１７ 中間体２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−〔３−
（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ウ
レイド〕−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピルプロピル）アセトアミドは以下のように調製
された： ａ．２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−〔３−（５
−テトラゾリル）ウレイド〕−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピ
ルプロピル）アセトアミド ２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピルプロピル）アセトアミドを、アシル
化法Ｄと同じ手段を用いて５−アミノテトラゾールと一
緒にすると尿素が得られた；クロマトグラフィ溶媒：メ
タノール：ジクロロメタン（１５：８５）；ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．２、酢酸エチル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２３（Ｍ＋
１），６２１（Ｍ−１）、ＦＡＢによる。 ｂ．２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−〔３−（１
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ウレイ
ド〕−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−
トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミ
ド ピリジン（２ｍｌ）中に２−〔２−オキソ−６−フェニ
ル−３−〔３−（５−テトラゾリル）ウレイド〕−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオ
ロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド（０．１
５ｇ）が溶解している液へ塩化トリフェニルメチル
（０．１３ｇ）を加え、得られた溶液を３時間攪拌し
た。ピリジンを蒸発し、残渣を酢酸エチル中に溶かし、
洗浄（Ｈ_２Ｏ、ブライン）し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、
そして蒸発した。生成物をクロマトグラフィにかけジエ
チルエーテルで溶出するとトリフェニルメチル化合物が
得られた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．７、ジエチルエーテル；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝８６４（Ｍ−１），ＦＡＢによる。 ｃ．２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−〔３−（１
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ウレイ
ド〕−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロ
ピルプロピル）アセトアミド ２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−〔３−（１−ト
リフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ウレイド〕
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミドに
実施例１．ｅ．に記載したものと同じ手法を実施すると
アルコールが得られた；クロマトグラフィ溶媒：ジエチ
ルエーテル；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２、ジエチルエーテル

【０４９８】実施例１３４ ２−〔３−〔２−（２−アミノチアゾール−５−イル）
エトキシカルボニルアミノ〕−２−オキソ−６−フェニ
ル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ
プロピル）アセトアミド 塩化メチレン（５ｍｌ）中の２−〔３−〔２−（２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−５−イ
ル）エトキシカルボニルアミノ〕−２−オキソ−６−フ
ェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−
オキソプロピル）アセトアミド（０．９ｇ）へ、トリフ
ルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、得られた溶液を３時間攪
拌した。溶媒を蒸発し、残渣をクロマトグラフィにか
け、メタノール：塩化メチレン（５：９５）で溶出する
と標題化合物が得られた（０．４６ｇ）．ＭＳ：ｍ／ｚ
＝５６６（Ｍ＋１）。実施例１３５ ２−〔２−オキソ−６−フェニル−３−（３−フェニル
スルホニルウレイド）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロ
ピル−２−オキソプロピル）アセトアミド ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の２−（３−アミノ−２
−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ
ロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド（０．５
ｇ）へイソシアン酸ベンゼンスルホニル（０．２３ｇ）
を加え、得られた溶液を１時間攪拌した。溶媒を蒸発し
生成物をクロマトグラフィにより精製すると標題化合物
（０．７ｇ）が得られた；クロマトグラフィ溶媒：メタ
ノール：ジクロロメタン（５：９５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．６、メタノール：ジクロロメタン（１０：９０）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋１）、５７７（Ｍ−１），
ＦＡＢによる。 Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏについての
分析： 計算値：Ｃ，５３．１５； Ｈ，４．４６； Ｎ，９．
５４ 実測値：Ｃ，５３．０７； Ｈ，４．４８； Ｎ，９．
４０

【０４９９】実施例１３６−１４５ 実施例１に記載したものと同じ手法を用いて、式Ｉ中Ｒ
^０がイソプロピル基であり、Ｒ^５が水素原子であり、Ｒ
^６がフェニル基でありそしてＲが指示された値である以
下の化合物は、式ＩＩで表わされる相当するアルコール
の酸化により調製された。実施例１３６ ： Ｒ＝メトキシマロニル：クロマトグラ
フィ溶媒：ジクロロメタン：メタノール（９８：２）、
次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶；ｍｐ１６４．
５−１６７℃；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６３、クロロホル
ム：メタノール（９：１）；ＮＭＲ：０．８４（ｄ，
３，Ｊ＝６．７）、０．８９ （ｄ，３，Ｊ＝６．
７）、２．１６（ｍ，１）、３．６５（ｓ，３）、３．
７０（ｓ，２）、４．２３−４．８６（ｍ，２）、６．
２２（ｄ，１，Ｊ＝７．６）、７．３４−７．５０
（ｍ，５）、８．３０（ｄ，１，Ｊ＝７．７）、８．７
６（ｄ，１）、９．８１（ｓ，１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：
１６４５，１６０５，１６００，１５３０ｃｍ^−１；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋１）。 Ｃ_２３Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．２５Ｈ_２Ｏについての
分析： 計算値：Ｃ，５５．２６； Ｈ，４．９４； Ｎ，８．
４０ 実測値：Ｃ，５５．２１； Ｈ，４．８８； Ｎ，８．
３３実施例１３７ ： Ｒ＝メトキシスクシニル：酢酸エチ
ル：２−ブタノン（１０：１）からの再結晶により精
製；ｍｐ１７３−１７５℃；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３５、
ジクロロメタン：メタノール（２０：１）；３００ＭＨ
ｚ ＮＭＲ：０．８９（２ｄ，６）、２．２０（ｍ，
１）、２．５８（ｔ，２）、２．７５（ｔ，２）、３．
６０（ｓ，３）、４．５０（ｑ，２）、４．６３（ｔ，
１）、６．２０（ｄ，１）、７．４３（ｍ，５）、８．
２７（ｄ，１）、８．７６（ｄ，１）、９．４５（ｓ，
１）；ＩＲ（ＫＢｒ）；３３２０（広い），１７４５，
１６５０，１５３０，１３７５，１２２０，１１５５，
７００ｃｍ^−１；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋１）。 Ｃ_２４Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．５０Ｈ_２Ｏについての
分析： 計算値：Ｃ，５５．６０； Ｈ，５．２５； Ｎ，８．
１０ 実測値：Ｃ，５５．７１； Ｈ，５．０６； Ｎ，７．
９９実施例１３８ ： Ｒ＝オキサゾリジン−２−オン−３−
イルアセチル：クロマトグラフィ溶媒：ジクロロメタ
ン：メタノール（２０：１）、次いで酢酸エチルから再
結晶；ｍｐ１７２−１８２℃；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４、
ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＮＭＲ：
０．８３（ｄ，３）、０．８９（ｄ，３）、２．１５
（ｍ，１）、３．６１（ｔ，２）、４．１４（ｓ，
２）、４．３７（ｔ，２）、４．４６（ｄ，１）、４．
５６（ｄ，１）、４．６３（ｄｄ，２）、６．２１
（ｄ，１）、７．３−７．５（ｍ，６）、８．２６
（ｄ，１）、８．７５（ｄ，１）、９．６７（ｓ，
１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１５３０ｃｍ^−１；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋１）。 Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６についての分析： 計算値：Ｃ，５５．１７； Ｈ，４．８２； Ｎ，１
０．７２ 実測値：Ｃ，５４．８４； Ｈ，４．８２； Ｎ，１
０．５６実施例１３９ ： Ｒ＝ジメチルアミノスクシニル：クロ
マトグラフィ溶媒：ジクロロメタン：メタノール（９
８：２）；ｍｐ１６７−１７０℃（分解）；ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０． 、ジクロロメタン；メタノール（２０：
１）；ＮＭＲ；０．８８（２ｄ，６）、２．１８（ｍ，
６）、２．６５（２ｄ，４）、２．８５（ｓ，３）、
３．００（ｓ，３）、４．５２（ｑ，２）、４．６５
（ｔ，１）、６．２２（ｄ，１）、７．４５（ｍ，
５）、８．３０（ｄ，１）、８．７７（ｄ，１）、９．
３５（ｓ，１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，１７６
０，１６５０，１５３０ｃｍ^−１；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２
３（Ｍ＋１）。 Ｃ_２４Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・０．７５Ｈ_２Ｏについての
分析： 計算値：Ｃ，５６．０２； Ｈ，５．７３； Ｎ，１
０．４５ 実測値：Ｃ，５６．０７； Ｈ，５．４６； Ｎ，１
０．３１実施例１４０ ： Ｒ＝２−ベンゾキサゾリノン−３−イ
ルアセチル：ジエチルエーテル：ヘキサン（５：９５）
次いで酢酸エチルで磨砕することにより精製；ｍｐ２５
２−２５４℃（分解）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６３、クロ
ロホルム：メタノール（９：１）；ＮＭＲ：０．８６
（ｄ，３，Ｊ＝６．７）、０．９２（ｄ，３，Ｊ＝６．
８）、２．１６（ｍ，１）、４．５−４．７５（ｍ，
３）、６．２０（ｄ，１，Ｊ＝７．７）、７．１−７．
３４（ｍ，４）、７．３４−７．５６（ｍ，５）、８．
２２（ｄ，１，Ｊ＝７．７）、８．７７（ｄ，１，Ｊ＝
６．５）、１０．０５（ｓ，１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１
７７５，１７００，１６５０，１６１０ｃｍ^−１；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋１）。 Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６についての分析： 計算値：Ｃ，５８．９７； Ｈ，４．４２； Ｎ，９．
８２ 実測値：Ｃ，５８．７６； Ｈ，４．５５； Ｎ，９．
８１実施例１４１ ： Ｒ＝スクシンイミドアセチル：クロマ
トグラフィ溶媒：ジクロロメタン：酢酸エチル（１：
１）；ｍｐ２１７−２２２℃（分解）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．４２、酢酸エチル；ＮＭＲ：０．８４（ｄ，３）、
０．９０（ｄ，３）、２．１４（ｍ，１）、２．７３
（ｓ，４）、４．３５（ｓ，１）、６．１９（ｄ，１，
Ｊ＝７．６）、７．４９（ｍ，５）、８．２０（ｄ，
１，Ｊ＝７．６）、８．７６（ｄ，１，Ｊ＝７．０）、
９．９１（ｓ，１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０，１６
４５，１６００ｃｍ^−１；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋
１）。 Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６についての分析： 計算値：Ｃ，５６．１８； Ｈ，４．７１； Ｎ，１
０．６６ 実測値：Ｃ，５５．９８； Ｈ，４．８５； Ｎ，１
０．３１実施例１４２ ： Ｒ＝２−ピロリジノン−１−イルアセ
チル：クロマトグラフィ溶媒：ジクロロメタン：メタノ
ール（９６：４）、次いで調製用（薄層）ＴＬＣ，ジク
ロロメタン：メタノール（９：１）；ｍｐ１９８．５−
２００．５℃；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６５、クロロホル
ム：メタノール（９：１）；ＮＭＲ：０．８２（ｄ，
３）、０．８８（ｄ，３）、１．９５（広いｔ，２）、
２．１５（ｍ，１）、２．２２（広いｔ，２，Ｊ＝７．
５）、３．３９（広いｔ，２，Ｊ＝６．７）、６．１９
（ｄ，１，Ｊ＝７．４）、７．４１（ｍ，５）、８．２
３（ｄ，１，Ｊ＝７．６）、８．７３（ｄ，１，Ｊ＝
６．７）、９．５３（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１
（Ｍ＋１）。 Ｃ_２５Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５についての分析： 計算値：Ｃ，５７．６９； Ｈ，５．２３； Ｎ，１
０．７６ 実測値：Ｃ，５７．４２； Ｈ，５．２７； Ｎ，１
０．７１

【０５００】実施例１４３： Ｒ＝フタルイミドアセチ
ル：クロマトグラフィ溶媒：ジクロロメタン：メタノー
ル（９８：２）、次いでジエチルエーテルで磨砕；ｍｐ
２２９−２３０℃；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６８，ジクロロ
メタン：メタノール（９：１）；３００ＭＨｚ ＮＭ
Ｒ：０．８５（ｄ，３，Ｊ＝６．７）、０．９１（ｄ，
３，Ｊ＝６．７）、２．３３（ｍ，１）、６．２０
（ｄ，１，Ｊ＝７．７）、７．４０（ｍ，５）、７．９
２（ｍ，４）、８．１９（ｄ，１，Ｊ＝７．６）、８．
７８（ｄ，１，Ｊ＝７．０）、１０．０５（ｓ，１）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０，１６５０ｃｍ^−１；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋１）。 Ｃ_２９Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６についての分析： 計算値：Ｃ，５９．７９； Ｈ，４．３２； Ｎ，９．
６２ 実測値：Ｃ，５９．４１； Ｈ，４．３３； Ｎ，９．
５９実施例１４４ ： Ｒ＝シス−ヘキサヒドロフタルイミド
アセチル：クロマトグラフィ溶媒：ジクロロメタン：テ
トラヒドロフラン（９：１）；ｍｐ１２６−１３１℃；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６１、ジクロロメタン：テトラヒド
ロフラン（８：２）；ＮＭＲ；０．８２（ｄ，３，Ｊ＝
６．８）、０．８８（ｄ，３，Ｊ＝６．７）、１．３６
（広いｄ，４）、１．７２（広いｄ，４）、２．１４
（ｍ，１）、２．９８（広いｔ，２）、４．３２（ｓ，
２）、６．１６（ｄ，１，Ｊ＝７．７）、７．３８
（ｍ，５）、８．１８（ｄ，１，Ｊ＝７．７）、８．７
２（ｄ，１，Ｊ＝７．１）、９．８８（ｓ，１）；ＩＲ
（ＫＢｒ）：１７１０，１６４５，１５２０ｃｍ^−１；
ＥＩ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ）。 Ｃ_２９Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６・０．５Ｈ_２Ｏについての分
析： 計算値：Ｃ，５８．２９； Ｈ，５．４０； Ｎ，９．
３８ 実測値：Ｃ，５８．４６； Ｈ，５．３６； Ｎ，９．
３２実施例１４５ ： Ｒ＝メトキシオキサリル：クロマトグ
ラフイ溶媒：ジクロロメタン：メタノール（９８：
２）；ｍｐ２２７−２２８℃；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３
０，ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＮＭ
Ｒ：０．８２（ｄ，３，Ｊ＝６．８）、０．８７（ｄ，
３，Ｊ＝６．７）、２．１２（ｍ，１）、３．９４
（ｓ，３）、６．２９（ｄ，１，Ｊ＝８．０）、７．４
１（ｍ，５）、８．２６（ｄ，１，Ｊ＝７．６）、８．
７５（ｄ，１，Ｊ＝６．９）、９．７２（ｓ，１）；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：１７５５，１７１０，１６４２ｃ
ｍ^−１；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋１）。 Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．２５Ｈ_２Ｏについての
分析： 計算値：Ｃ，５４．３８； Ｈ，４．６７； Ｎ，８．
６５ 実測値：Ｃ，５４．２８； Ｈ，４．６４； Ｎ，８．
５５ 実施例１３６〜１４５のための式ＩＩで表わされる相当
するアルコールは以下のように調製された：

【０５０１】実施例１３６．ａ．−１４５．ａ． 指示されたアシル基Ｒを有する２−（３−アシルアミノ
−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル
プロピル）アセトアミドは、特記した場合を除き、指示
されたアシル化法を用いて２−（３−アミノ−２−オキ
ソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）
−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ
−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピ
ル）アセトアミドから調製された。実施例１３６．ａ ．： Ｒ＝メトキシマロニル；塩化メ
チルマロニルを用いトリエチルアミンの代わりに炭酸ナ
トリウムを用いたアシル化法Ａ：精製せず直接使用；Ｔ
ＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６９、ジクロロメタン：メタノール
（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１２（Ｍ＋１）。実施例１３７．ａ ．： Ｒ＝メトキシスクシニル：塩化
メチルスクシノイルを用いトリエチルアミンの代わりに
炭酸ナトリウムを用いたアシル化法Ａ；精製せず、直接
使用；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０．４６、ジクロロメタン：メタ
ノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋
１）。実施例１３８．ａ ．： Ｒ＝オキサゾリジン−２−オン
−３−イルアセチル：オキサゾリジン−２−オン−３−
イル酢酸を用いたアシル化法Ｂ（ケイ．ポッツ（Ｋ．Ｐ
ｏｔｔｓ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８０），４
５，４９８５）；さらに精製することなく直接使用；Ｔ
ＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６、ジクロロメタン：酢酸エチル
（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋１）。実施例１３９．ａ ．： Ｒ＝ジメチルアミノスクシニ
ル：Ｎ，Ｎ−ジメチルスクシンアミド酸を用いたアシル
化法Ｂ；精製することなく直接使用；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．３２、ジクロロメタン：酢酸エチル（３：１）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋１）。実施例１４０．ａ ．： Ｒ＝２−ベンゾキサゾリノン−
３−イルアセチル：２−ベンゾキサゾリノン−３−イル
酢酸を用いたアシル化法Ｂ（ケイ・ポッツ Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８０），４５，４９８５）；さら
に精製することなく直接使用；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．８
４、ジクロロメタン：メタノール（９：１）；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝６８７（Ｍ＋１）。実施例１４１．ａ ．： Ｒ＝スクシンイミドアセチル：
スクシンイミド酢酸を用いたアシル化法Ｂ（シーハン
（Ｓｈｅｅｈａｎ）およびロウバッハ（Ｌｏｕｂａｃ
ｈ）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７５），
１７３，４３７６）；精製することなく直接使用；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．４０、トルエン：酢酸エチル（１：
１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５１（Ｍ＋１）。実施例１４２．ａ ．： Ｒ＝２−ピロリジノン−１−イ
ルアセチル：２−ピロリジノン−１−イル酢酸（メチル
エステルから調製）を用いたアシル化法Ｂ；２−ピロリ
ジノン−１−イル酢酸メチルとの４８：５２混合物とし
て得られ、そして精製することなく直接使用される；Ｔ
ＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４２、酢酸エチル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６
３７（Ｍ＋１）。実施例１４３．ａ ．： Ｒ＝フタルイミドアセチル：フ
タルイミド酢酸を用いたアシル化法Ｂ（ネフキンス（Ｎ
ｅｆｋｉｎｓ）ら、Ｒｅｃｕｅｉｌ（１９６０），７
９，６８８）；精製することなく直接使用される；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．７０、トルエン：酢酸エチル（１：
１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９９（Ｍ＋１）。実施例１４４．ａ ．： Ｒ＝シス−ヘキサヒドロフタル
イミドアセチル：シス−ヘキサヒドロフタルイミド酢酸
を用いたアシル化法Ｂ（ティー・ナガセ（Ｔ．Ｎａｇａ
ｓｅ）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｍ．Ｂｕｌｌ．（１９６４），
３７，１１７５）；精製することなく直接使用；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．５６、トルエン：酢酸エチル（１：
１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０５（Ｍ＋１）。実施例１４５．ａ ．： Ｒ＝メトキシオキサリル：塩化
メチルオキサリルを用いそしてトリエチルアミンの代わ
りに炭酸ナトリウムを用いたアシル化法Ａ；精製するこ
となく直接使用する；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．８５、ジクロ
ロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５
９８（Ｍ＋１）。

【０５０２】実施例１３６．ｂ．−１４５．ｂ 式中Ｒ^０がイソプロピル基であり、Ｒ^５が水素原子であ
りそしてＲ^６がフェニル基である指示されたアシル基Ｒ
を有する式ＩＩで表わされる以下のアルコールは、実施
例１９．ｂ．に記載されたものと同じ手法を用いて上述
の相当するシリルエーテルの開裂により調製された（酢
酸で緩衝化されたフッ化物）。実施例１３６．ｂ ．： Ｒ＝メトキシマロニル：さらに
精製することなく直接使用；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５３、
ジクロロメタン：メタノール（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４９８（Ｍ＋１）。実施例１３７．ｂ ．： Ｒ＝メトキシスクシニル：クロ
マトグラフィ溶媒：ジクロロメタン：メタノール（９
９：１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３１、ジクロロメタン：
メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋
１）。実施例１３８．ｂ ．： Ｒ＝オキサゾリジン−２−オン
−４−イルアセチル：クロマトグラフィ溶媒：ジクロロ
メタン：酢酸エチル（勾配、１：１〜１：３）；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．２５、ジクロロメタン：メタノール（２
０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋１）。実施例１３９．ｂ ．： Ｒ＝ジメチルアミノスクシニ
ル：クロマトグラフィ溶媒：ジクロロメタン：メタノー
ル（９９：１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３２、ジクロロメ
タン：メタノール（２０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５
（Ｍ＋１）。実施例１４０．ｂ ．： Ｒ＝２−ベンゾキサゾリノン−
３−イルアセチル：クロマトグラフィ溶媒：ジクロロメ
タン：酢酸エチル（勾配、３：１、２：１）；ＴＬＣ：
Ｒ_ｆ＝０．６７、ジクロロメタン：酢酸エチル（１：
１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋１）。実施例１４１．ｂ ．： Ｒ＝スクシンイミドアセチル：
クロマトグラフィ溶媒：ジクロロメタン：酢酸エチル
（１：２）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５４、ジクロロメタ
ン：メタノール（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ
＋１）。実施例１４２．ｂ ．： Ｒ＝２−ピロリジノン−１−イ
ルアセチル：クロマトグラフィ溶媒：ジクロロメタン：
メタノール（９６：４）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５４、ジ
クロロメタン：メタノール（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５２３（Ｍ＋１）。実施例１４３．ｂ ．： Ｒ＝フタルイミドアセチル：ク
ロマトグラフィ溶媒：ジクロロメタン：メタノール（９
８：２）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５８、ジクロロメタン：
メタノール（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋
１）。実施例１４４．ｂ ．： Ｒ＝シス−ヘキサヒドロフタル
イミドアセチル：クロマトグラフィ溶媒：ジクロロメタ
ン：酢酸エチル（３：２）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５１、
ジクロロメタン：メタノール（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝５９０（Ｍ＋１）。実施例１４５．ｂ ．： Ｒ＝メトキシオキザリル：クロ
マトグラフィ溶媒：ジクロロメタン：メタノール（９
５：５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２３、ジクロロメタン：
メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋
１）。

【０５０３】実施例１４６ ２−（３−メタンスルホニルアセチルアミノ−２−オキ
ソ−６−フェニル−１，２，ジヒドロ−１−ピリジル）
−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル
−２−オキソプロピル）アセトアミド フラスコに、２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェ
ニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ
プロピル）アセトアミド（０．３０ｇ）、メタンスルホ
ニル酢酸（０．１４ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１９
ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ）およ
び塩化メチレン（８ｍｌ）を充てんした；そして混合物
を攪拌した。次の１５分間かけて最初の懸濁液が完全に
溶解し、そして反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物
を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化
し、有機層を洗浄（水、ブライン）し、乾燥（ＭｇＳＯ
_４）し、そして蒸発すると黄色／緑色固体（０．３５
ｇ）が得られ、これをクロマトグラフィにかけ、ジクロ
ロメタン：テトラヒドロフラン（９：１）で溶出するこ
とにより精製し、続いて５０℃にて高減圧下で一晩乾燥
することによりオフホワイト色固体（０．１６ｇ）が得
られた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２９、ジクロロメタン：メ
タノール（２０：１）；ＮＭＲ：０．８２（２ｄ，
６）、２．１７（ｍ，１）、３．１５（ｓ，３）、４．
５５（ｍ，３）、４．６２（ｓ，２）、６．２５（ｄ，
１）、７．４２（ｍ，５）、８．３２（ｄ，１）、８．
７６（ｄ，１）、１０．０（ｓ，１）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３２８０，２９４０，１７７０，１６９０，１６
４０，１５３０，１３１０，１２１５，１１５０ｃｍ
^−１；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋１）。 Ｃ_２２Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６についての分析： 計算値：Ｃ，５１．２６； Ｈ，４．６９； Ｎ，８．
１５ 実測値：Ｃ，５１．５４； Ｈ，４．８０； Ｎ，８．
２９実施例１４７ ２−（３−メトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−６
−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジニル）−Ｎ
−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２
−オキソプロピル）アセトアミド テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中に２−（３−アミ
ノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−
イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド
（０．１０ｇ）および無水炭酸ナトリウム（０．６０
ｇ）が懸濁した液へクロロギ酸メチル（０．３０ｇ）の
１．５ｍｌテトラヒドロフラン溶液を加え、混合物を一
晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈
し、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、有機層を洗浄（水、ブ
ライン）し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）しそして蒸発すると淡
黄色発泡体（０．０８ｇ）が得られた。シリカ（調製用
プレート）クロマトグラフィにかけ、塩化メチレン：酢
酸エチル（６：１）で溶出し、次いで４０℃にて高減圧
下に一晩乾燥するとオフホワイトの固体（０．０４ｇ）
が得られた：ｍｐ２０４〜２０６℃（分解）；ＴＬＣ：
Ｒ_ｆ＝０．２４、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：
１）；ＮＭＲ：０．９０（２ｄ，６）、２．２０（ｍ，
１）、３．７０（ｓ，３）、４．５０（ｑ，２）、４．
６５（ｔ，１）、６．２５（ｄ，１）、７．４０（ｍ，
５）、７．９０（ｄ，１）、８．４０（ｓ，１）、８．
７５（ｄ，１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８０，３２８
０，１７３０，１６８０，１６４５，１５２０，１３７
０，１２００，１１６０ｃｍ^−１；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５
４（Ｍ＋１）。 Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５についての分析： 計算値：Ｃ，５５．６３； Ｈ，４．８９； Ｎ，９．
２７ 実測値：Ｃ，５５．４１； Ｈ，４．９１； Ｎ，８．
９３

【０５０４】実施例１４８ ２−（３−ヒドロキシマロニルアミノ−２−オキソ−６
−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−
オキソプロピル）アセトアミド メタノール（１０．７ｍｌ）中に２−（３−メトキシマ
ロニルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジ
ヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフル
オロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセト
アミド（０．８７ｇ）が溶解している液を１Ｎ水酸化ナ
トリウム（３．５２ｍｌ）で処理した。１．５時間攪拌
後反応物を水（４０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸を加えて
酸性（ｐＨ１）にし、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出し
た。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発すると固
体が得られた。精製は、オクタデシルシラン被覆支持体
（ＲＥＧＩＳ製）上で、溶出液としてメタノール：水
（１：１）を用いてナトリウム塩の逆相フラッシュクロ
マトグラフィにより行なった。適当なフラクションを集
め、メタノールを蒸発し、生成物を１Ｎ塩酸の添加によ
り沈でんさせた。濾過し一晩乾燥（１３．３Ｐａにて７
５℃）すると標題化合物が白色固体（０．８４６ｇ）と
して得られた；ｍｐ２０３〜２０５℃（分解）；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．５、ＯＤＳ逆相プレート上、メタノー
ル：水（６５：３５）０．１％酢酸アンモニウム水溶液
でｐＨ６．７に調製；ＮＭＲ：０．８４（ｄ，３，Ｊ＝
６．７）、０．９０（ｄ，３，Ｊ＝６．８）、２．１４
（ｍ，１）、３．５９（ｓ，２）、４．５１（ｄｄ，
２）、４．６５（ｄ，１，Ｊ＝６．５）、６．２１
（ｄ，１，Ｊ＝７．６）、７．４２（ｍ，５）、８．３
０（ｄ，１，Ｊ＝７．２）、８．７６（ｄ，１，Ｊ＝
７．０）、９．８２（ｓ，１）、ＩＲ（ＫＢｒ）：１６
４０，１５３５，１５００ｃｍ^−１；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４
８２（Ｍ＋１）。 Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．１Ｈ_２Ｏについての分
析： 計算値：Ｃ，５４．６８； Ｈ，４．６３； Ｎ，８．
７０ 実測値：Ｃ，５４．７３； Ｈ，４．６２； Ｎ，８．
７０実施例１４９−１５０ 実施例１４８に記載のものと同じ手法を用いて、式Ｉ中
Ｒ^０がイソプロピル基であり、Ｒ^５が水素原子であり、
Ｒ^６がフェニル基でありＲが指示された値である式Ｉで
表わされる以下の酸は、それそれ実施例１３７および１
４５に記載の式Ｉで表わされる相当するエステルの加水
分解により調製された。実施例１４９ ： Ｒ＝ヒドロキシスクシニル：ヘキサン
とともに磨砕することにより精製；ｍｐ２１３℃（分
解）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５４、ＯＤＳ逆相プレート
上、メタノール：水（６０：４０）；３００ＭＨｚ Ｎ
ＭＲ：０．８８（２ｄ，６）、２．１５（ｍ，１）、
３．００（ｔ，２）、３．２０（ｔ，２）、４．５０
（ｍ，２）、４．６５（ｔ，１）、６．２０（ｔ，
１）、７．４３（ｍ，５）、８．２５（ｄ，１）、８．
７５（ｄ，１）、９．４０（ｓ，１）、１２．１５（広
いｓ，１）、ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１０（広い），２９
９０，１７６５，１６８０，１６４５，１５３０，１４
００，１１５０ｃｍ^−１；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋
１）。 Ｃ_２３Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．５Ｈ_２Ｏについての分
析： 計算値：Ｃ，５４．７０； Ｈ，４．９９； Ｎ，８．
３２ 実測値：Ｃ，５４．９８； Ｈ，４．８４； Ｎ，８．
３３実施例１５０ ： Ｒ＝ヒドロキシオキサリル：酢酸エチ
ルとともに磨砕することにより精製；ｍｐ２１６−２１
８℃（分解）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６４、ＯＤＳ逆相プ
レート上、メタノール：水（６５：３５）０．１％酢酸
アンモニウム水溶液でｐＨ５．７まで調整；ＮＭＲ：
０．８４（ｄ，３，Ｊ＝６．８）、０．９０（ｄ，３，
Ｊ＝６．７）、２．１５（ｍ，１）、４．５３（ｑ，
２）、４．６４（ｔ，１）、６．３２（ｔ，１，Ｊ＝
７．６）、７．４３（ｍ，５）、８．３０（ｄ，１，Ｊ
＝７．６）、８．７８（ｄ，１，Ｊ＝７．０）、９．７
５（ｓ，１）、ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６０，１６９０，
１６８０，１６４０ｃｍ^−１．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８
（Ｍ＋１）。 Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．５Ｈ_２Ｏについての分
析： 計算値：Ｃ，５２．９４； Ｈ，４．４４； Ｎ，８．
８２ 実測値：Ｃ，５３．１９； Ｈ，４．３８； Ｎ，８．
７３

【０５０５】実施例１５１−１５２ 実施例１に記載のものと同じ手法を用いて、式中Ｒ^０が
イソプロピル基であり、Ｒ^５が水素原子であり、Ｒ^６が
フェニル基であり、Ｒが指示された値を有する以下の化
合物は、式ＩＩで表わされる相当するアルコールの酸化
により調製された。実施例１５１ ： Ｒ＝オキサゾリジン−２−オン−３−
イルメトキシカルボニル：クロマトグラフィ溶媒：ジク
ロロメタン：酢酸エチル（３：１）；ｍｐ１５９−１６
１℃（ガス発生）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６６，酢酸エチ
ル；ＮＭＲ：０．８２（ｄ，３，Ｊ＝６．８）、０．８
８（ｄ，３，Ｊ＝６．７）、２．１３（ｍ，１）、３．
７２（ｔ，２，Ｊ＝７．９）、４．３２（ｔ，２，Ｊ＝
７．９）、４．４９（ｄ，１，Ｊ＝９．５）、４．８２
（ｔ，２，Ｊ＝６．９）、５．３２（ｓ，２）、８．２
２（ｄ，１，Ｊ＝７．６）、７．４−７．５（ｍ，
５）、７．８７（ｄ，１，Ｊ＝７．６）、８．８２
（ｓ，１）、８．７４（ｄ，１，Ｊ＝６．５）；ＩＲ
（ＫＢｒ）：１７７５，１６５０，１６１０ｃｍ^−１；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋１）。 Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_７についての分析： 計算値：Ｃ，５３．５３； Ｈ，４．６８； Ｎ，１
０．４０ 実測値：Ｃ，５３．５１； Ｈ，４．６８； Ｎ，１
０．２９実施例１５２ ： Ｒ＝５−メチル−１，３−ジオキサシ
クロヘキシ−５−イルメトキシカルボニル：クロマトグ
ラフィ溶媒：ジクロロメタン：メタノール（９９：
１）；ｍｐ８２−８４℃；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２８、ジ
クロロメタン：メタノール（２０：１）；ＮＭＲ：０．
８８（２ｄ，６）、２．１８（ｍ，１）、３．４５
（ｄ，２）、３．８５（ｄ，２）、４．１５（ｓ，
２）、４．５０（ｑ，２）、４．６５（２ｄ，２）、
４．９０（ｄ，１）、６．２５（ｄ，１）、７．４２
（ｍ，５）、７．９５（ｄ，１）、８．０（ｄ，１）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２０（広い），２９８０，１７４
０，１６５０，１６１０，１５３０，１５００，１２１
０，１１６５ｃｍ^−１；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋
１）。 Ｃ_２６Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７・０．３３Ｈ_２Ｏについての
分析： 計算値：Ｃ，５５．８２； Ｈ，５．５２； Ｎ，７．
５１ 実測値：Ｃ，５５．８３； Ｈ，５．５５； Ｎ，７．
１６ 実施例１５１〜１５２のための式ＩＩで表わされる相当
するアルコールは以下のように調製された。実施例１５１．ａ．−１５２．ａ ． 指示されたアシル基Ｒを有する２−（３−アシルアミノ
−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−
ピロリジル）−Ｎ−（２，ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロ
ピルプロピル）アセトアミドは、実施例２２．ｆ．に記
載されたようにアシル化法Ｄにより、トリホスゲン、ト
リエチルアミンおよび式Ａ．ＯＨで表わされるアルコー
ルを用いて、２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェ
ニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−
トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミ
ドから調製された。実施例１５１．ａ ．： Ｒ＝オキサゾリジン−２−オン
−３−イルメトキシカルボニル：オキサゾリジン−２−
オン−３−イルカルピノールを用いる（エンド−（Ｅｎ
ｄｏ）ら、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９６
８），１１２，４９−５７；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．
（１９６８），６９，３１９８，Ａｂｓｔｒａｃｔ ３
１９０ｘ）；精製することなく直接使用；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．７９、ジクロロメタン：メタノール（９：１）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５（Ｍ＋１）。実施例１５２．ａ ．： Ｒ＝５＝メチル−１，３−ジオ
キサシクロヘキシ−５−イルメトキシカルボニル：５−
メチル−１，３−ジオキサシクロヘキシ−５−イルカル
ビノールから；精製することなく直接使用；ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．６１、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：
１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７０（Ｍ＋１）。

【０５０６】実施例１５１．ｂ．−１５２．ｂ． 式中Ｒ^０がイソプロピル基であり、Ｒ^５が水素原子であ
りそしてＲ^６がフェニル基である指示されたアシル基Ｒ
を有する式ＩＩで表わされる以下のアルコールは、上述
した相当するシリルエーテルの開裂により調製された。
開裂は実施例１９．ｂ．に記載されたものと同じ手法を
用いて実施された（酢酸で緩衝化されたフッ化物）。実施例１５１．ｂ ．： Ｒ＝オキサゾリジン−２−オン
−３−イルメトキシカルボニル：精製することなく直接
使用；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４６、ジクロロメタン：メタ
ノール（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋１）オ
キサゾリジン−２−オン−３−イルカルビノールの脱離
の結果のイソシアネートに対して。実施例１５２．ｂ ．： Ｒ＝５−メチル−１，３−ジオ
キサシクロヘキシ−５−イルメトキシカルボニル：クロ
マトグラフィ溶媒：ジクロロメタン：酢酸エチル（４：
１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２８、ジクロロメタン：メタ
ノール（２０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋
１）。

【０５０７】実施例１５３ ２−〔３−〔２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポ
キシカルボニルアミノ〕−２−オキソ−６−フェニル−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−１−インプロピル−２−オキソプロピ
ル）アセトアミド０℃まで冷却した塩化メチレン（６ｍ
ｌ）中に２−〔３−（５−メチル−１，３−ジオキサシ
クロヘキシ−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−２
−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ
ロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド（０．３５
ｇ）が溶解した液へ、三塩化ホウ素の１．０Ｍ塩化メチ
レン溶液１．２７ｍｌを滴加し、反応混合物を３０分間
かけて室温まで温めた。１５％塩化ナトリウム水溶液２
５ｍｌを注入しそして１５分間攪拌することにより反応
重合物を急冷した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、有
機層をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）しそして蒸
発した。溶出液として塩化メチレン：メタノール（２
０：１）を用いてクロマトグラフィにかけ、一晩減圧乾
燥（２７Ｐａにて５０℃）すると標題化合物が白色固体
（０．２５ｇ）として得られた；ｍｐ９４−９７℃（分
解）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１１、ジクロロメタン：メタ
ノール（９５：５）；３００ＭＨｚ ＮＭＲ：０．８０
（ｓ，３）、０．８５（ｓ，３）、２．１５（ｍ，
１）、３．３２（２ｄ，４）、３．９８（ｓ，２）、
４．４−４．６−（ｍ，４）、４．６５（ｔ，１）、
６．２５（ｄｄ，１）、７．４３（ｍ，５）、７．９０
（ｄ，１）、８．４０（ｄ，１）、８．７５（ｄ，
１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（広い），２９８０，
１７００，１６５０，１６００，１５２５，１２１５ｃ
ｍ^−１；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋１）。 Ｃ_２５Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７・０．５Ｈ_２Ｏについての分
析： 計算値：Ｃ，５４．５４； Ｈ，５．６８； Ｎ，７．
６３ 実測値：Ｃ，５４．７６； Ｈ，５．６８； Ｎ，７．
５０

【０５０８】実施例１５４−１５８ 式中Ｒ^０がイソプロピル基であり、Ｒが指示されたアシ
ル基であり、Ｒ^５が水素原子でありそしてＲ^６がフェニ
ル基である式Ｉで表わされる以下の化合物は、記載した
アシル化剤およびアシル化法を用いて２−（３−アミノ
−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イ
ソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミドのアシ
ル化により調製された。実施例１５４ ： Ｒ＝２−メチルフェニルカルボニル：
塩化２−メチルベンゾイルを用いたアシル化法Ａ．クロ
マトグラフィ溶媒：ヘキサン：酢酸エチル（２：１）；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６０、ジクロロメタン：メタノール
（９６：４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋１）。 Ｃ_２７Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４・０．３Ｈ_２Ｏについての分
析： 計算値：Ｃ，６２．４９； Ｈ，５．１７； Ｎ，８．
１０ 実測値：Ｃ，６２．４１； Ｈ，５．３１； Ｎ，７．
９１実施例１５５ ： Ｒ＝ピリド−４−イルカルボニル：塩
化イソチコチノイル塩酸塩を用いそして１０％塩酸で後
処理洗浄液を排除しながらアシル化法Ａ；アセトン：へ
キサンからの沈でんにより精製。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３
１、ジクロロメタン：メタノール（９６：４）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋１）。 Ｃ_２５Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４・０．６５Ｈ_２Ｏについての
分析： 計算値：Ｃ，５８．６３； Ｈ，４．７８； Ｎ，１
０．９４ 実測値：Ｃ，５８．６６； Ｈ，４．８１； Ｎ，１
０．９８実施例１５６ ： Ｒ＝４−フルオロフェノキシカルボニ
ル：クロロギ酸４−フルオロフェニルを用いたアシル化
法Ａ；２回クロマトグラフィを行ない、最初のカラムを
ジクロロメタン：メタノール（９６：４）で溶出し、二
番目のカラムをジクロロメタン：酢酸エチル（９７：
３）で溶出することにより精製；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１
３、ジクロロメタン：酢酸エチル（９７：３）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋１）。 Ｃ_２６Ｈ_２３Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_５・０．３５Ｈ_２Ｏについての
分析： 計算値：Ｃ，５７．８５； Ｈ，４．４３； Ｎ，７．
７８ 実測値：Ｃ，５７．８９； Ｈ，４．４７； Ｎ，７．
８３実施例１５７ ： Ｒ＝４−ブロモフェノキシカルボニ
ル：クロロギ酸４−ブロモフェニルを用いたアシル化法
Ａ．クロマトグラフィ溶媒：ジクロロメタン：酢酸エチ
ル（９７：３）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１７，ジクロロメ
タン：酢酸エチル（９７：３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９４
（Ｍ＋１） ^７９Ｂｒについて Ｃ_２６Ｈ_２３ＢｒＦ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．３Ｈ_２Ｏについて
の分析： 計算値：Ｃ，５２．０７； Ｈ，３．９７； Ｎ，７．
０１ 実測値：Ｃ，５２．０７； Ｈ，４．０５； Ｎ，６．
８４

【０５０９】実施例１５８： Ｒ＝４−（ジメチルアミ
ノ）フェノキシカルボニル：４−ジメチルアミノフェノ
ールを用いたアシル化法Ｄ：クロマトグラフィに２回か
け、最初のカラムをへキサン：酢酸エチル（２：１）次
いでジクロロメタン：酢酸エチル（２：１）で溶出し、
二番目のカラムをジクロロメタン：メタノール（９９：
１）で溶出することにより精製。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３
０、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋１）。 Ｃ_２８Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・０．２Ｈ_２Ｏについての分
析： 計算値：Ｃ，５９．８２； Ｈ，５．２７； Ｎ，９．
９７ 実測値：Ｃ，５９．７９； Ｈ，５．３６； Ｎ，９．
８０ ４−ジメチルアミノフエノールは次のように調製され
た：乾燥テトラヒドロフラン（２９ｍｌ）中の硫酸４−
メチルアミノフェノール（１．００ｇ）および炭酸カリ
ウム（０．８８ｇ）の混合物を室温で４５分間攪拌し、
次いでヨードメタン（０．３６ｍｌ）を加えた。反応物
を１８時間攪拌後、ＴＬＣにより反応が不完全なことが
示された。ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加えた反
応混合物を均質にし、攪拌を続けた。全部で４２時間
後、反応物を蒸発し、残渣を酢酸エチル（７５ｍｌ）に
懸濁させた。懸濁液を洗浄（飽和重炭酸ナトリウム、ブ
ライン）し、乾燥し、蒸発し、そして減圧乾燥すると、
粗生成物が油状物として得られた。油状物をシリカゲル
上に予め吸着させた；そしてクロマトグラフィにかけ、
ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出すると、４−ジ
メチルアミノフェノールが白色固体（０．２６ｇ）とし
て得られた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３５、ヘキサン：酢酸
エチル（２：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３８（Ｍ＋１）。実施例１５９ ２−〔３−（４−アミノフェニルアセチル）−２−オキ
ソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕
−Ｎ−（３，３，３，トリフルオロ−１−イソフロピル
−２−オキソプロピル）アセトアミド塩酸塩 ２−〔３−（４−ニトロフェニルアセチル）−２−オソ
キ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕
−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル
−２−オキソプロピル）アセトアミド（０．３１８ｇ）
を無水エタノール（５ｍｌ）に溶かした。この溶液へ１
０％（ｗ／ｗ）パラジウム担持炭（０．０５１ｇ）を加
え、混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物をせ
い藻土を通して濾過し蒸発すると黄橙色油状物が得られ
た。粗油状物をクロマトグラフィにかけジクロロメタ
ン：メタノール（勾配、９８．５：１．５、９２：８）
で溶出することにより精製した。アミンをジクロロメタ
ンに溶かし塩化水素ガスを泡状にしてこの溶液へ通し
た。蒸発すると塩が得られ、これをエーテル：ジクロロ
メタンとともに磨砕し、次いで酢酸エチル：ヘキサン：
エーテルから結晶化すると標題化合物が黄褐色粉末とし
て得られた；遊離塩基ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４５、ジクロ
ロメタン：メタノール（９６：４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５
２９（Ｍ＋１）。 Ｃ_２７Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４・１．０ＨＣｌ・０．５Ｈ_２
Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，５６．５０； Ｈ，５．０９； Ｎ，９．
７６ 実測値：Ｃ，５６．３６； Ｈ，５．２５； Ｎ，９．
７１ 出発ニトロ化合物は、アシル化法Ａ（ただしトリエチル
アミンを除く）を用い、４−ニトロフェニル酢酸Ｎ−ス
クシンイミジルおよび２−（３−アミノ−２−オキソ−
６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ
−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２
−オキソプロピル）−アセトアミドを用いることにより
調製され、そして精製することなく使用された；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．４１、ジクロロメタン：メタノール（９
７：３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋１）。

【０５１０】実施例１６０ ２−（３−アミノアセチルアミノ−２−オキソ−６−フ
ェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−
オキソプロピル）アセトアミド トリフルオロメタンスルホン酸を用いたベンジルオキシ
カルボニル基の除去およびエーテル：ジクロロメタンと
一緒の磨砕とそれに続く水と酢酸エチルの間の分配、乾
燥、蒸発および減圧乾燥について実施例４９に記載のも
のと同じ手法を用いて、２−（３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノアセチルアミノ−２−オキソ−６−フェニ
ル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ
プロピル）アセトアミドを標題化合物へ転化した；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．４７、ジクロロメタン：メタノール
（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋１）。 Ｃ_２１Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４・０．５Ｈ_２Ｏについての分
析： 計算値：Ｃ，５４．６６； Ｈ，５．２４； Ｎ，１
２．１４ 実測値：Ｃ，５４．７０； Ｈ，５．１９； Ｎ，１
１．８２ 出発物質ケトンは以下のように調製された： ａ．２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチ
ルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イ
ソプロピルプロピル）アセトアミド Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンおよびアシル化
法Ｂに記載されたと同じ手法を用いて、アミドを調製し
た。クロマトグラフィ溶媒：ジクロロメタン：メタノー
ル（９９：１、９０：１０）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０．３
８、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝７０３（Ｍ＋１）。 ｂ．２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチ
ルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセト
アミド ２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチルア
ミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ
ロピルプロピル）アセトアミドのシリルエーテルの開裂
は、実施例１．ｅ．に記載のものと同じ手法を用いて実
施された。アルコールはジクロロメタンとともに磨砕す
ることにより精製された；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３２、ジ
クロロメタン：メタノール（９６：４）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝５８９（Ｍ＋１）。 ｃ．２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチ
ルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミ
ド 実施例１に記載のものと同じ手法を用いて、２−（３−
ベンジルオキシカルボニルアミノアセチルアミノ−２−
オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキ
シ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミドが酸化さ
れてケトンが得られこれをジクロロメタンとともに磨砕
し続いてクロマトグラフィにかけジクロロメタン：メタ
ノール（９８：２、９０：１０）で溶出することにより
精製した；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３７、ジクロロメタン：
メタノール（９６：４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋
１）。

【０５１１】実施例１６１ ２−（３−アミノ−５−メチル−２−オキソ−６−フェ
ニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ
プロピル）アセトアミド ２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メチ
ル−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−
１，ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１
−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド
に、実施例４９に記載のものと同じ条件を施こした。そ
の結果得られた混合物をエーテルとともに磨砕すること
により精製すると標題化合物が得られた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．０８、クロロホルム：メタノール（９８：２）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋１）。 Ｃ_２０Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３・０．９Ｈ_２Ｏについての分
析： 計算値：Ｃ，５６．４４； Ｈ，５．６４； Ｎ，９．
８７ 実測値：Ｃ，５６．６６； Ｈ，５．３３； Ｎ，９．
８６実施例１６２ ２−〔３−アミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕
−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル
−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
（３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）ア
セトアミドに、実施例１５９に記載の条件であってただ
し２．７バール水素雰囲気下に振とうすることを実施す
ると、標題化合物が得られた。クロマトグラフィ溶媒：
ジクロロメタン：メタノール（９８：２、９５：５）；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３５、ジクロロメタン：メタノール
（９５：５） Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．６５Ｈ_２Ｏについての
分析： 計算値：Ｃ，５３．９９； Ｈ，５．４６； Ｎ，９．
００ 実測値：Ｃ，５３．９４； Ｈ，５．４１； Ｎ，８．
７５実施例１６３ ２−（３−ジメチルアミノオキシカルボニルアミノ−２
−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ
ロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド 実施例７３に記載のものと同様の手法を用いそしてＮ−
ヒドロキシメチルスクシンイミドの代わりにＮ，Ｎ−ジ
メチルヒドロキシアミンを用いて、標題化合物を調製し
た：クロマトグラフィ溶媒：ジクロロメタン：アセトニ
トリル；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５５、ジクロロメタン：メ
タノール（９０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋
１）。 Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５についての分析： 計算値：Ｃ，５４．７６； Ｈ，５．２２； Ｎ，１
１．６１ 実測値：Ｃ，５４．５４； Ｈ，５．２２； Ｎ，１
１．５６

【０５１２】

【実施例１６４〜１６７】実施例１に記載したのと同様
の方法を用いて、Ｒ^０がイソプロピルであり、Ｒが指定
されたアシル基であり、Ｒ^５が水素であり、そしてＲ^６
がフェニルである式Ｉを有する下記の化合物を、式ＩＩ
の対応するアルコールの酸化によって製造した。実施例１６４ ： Ｒ＝２，６−ジクロロピリド−４−イ
ルメトキシカルボニル：クロマトグラフィ溶媒：ジクロ
ロメタン：メタノール（９９．５：０．５、９９：
１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３９、ジクロロメタン：メタ
ノール（９８：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋
１）。 Ｃ_２６Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・０．５Ｈ_２Ｏについ
ての分析： 計算値：Ｃ，５１．３２； Ｈ，３．９７； Ｎ，９．
２０ 実測値：Ｃ，５１．３１； Ｈ，３．８４； Ｎ，８．
９９実施例１６５ ： Ｒ＝２−テニルオキシカルボニル：ク
ロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタン：メタノール
（９９．５：０．５、９９：１、９８．５：１．５）；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５１、ジクロロメタン：メタノール
（９８：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋１）。 Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５Ｓ・０．７Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５４．７７； Ｈ，４．６７； Ｎ，７．
６６ 実測値：Ｃ，５４．７２； Ｈ，４．８５； Ｎ，７．
４０実施例１６６ ： Ｒ＝３−テニルオキシカルボニル：ク
ロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタン：メタノール
（９９．５：０．５、９９：１、９８．５：１．５）；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５２、ジクロロメタン：メタノール
（９８：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋１）。 Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．７Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５４．７７； Ｈ，４．６７； Ｎ，７．
６６ 実測値：Ｃ，５４．６９； Ｈ，４．７０； Ｎ，７．
４１実施例１６７ ： Ｒ＝トリフルオロアセチル：クロマト
グラフィーを行わなかったが、ジエチルエーテルで磨砕
した後、酢酸エチル：ヘキサンで再結晶させることによ
って精製した；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３０、ジクロロメタ
ン：メタノール（９６：４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２
（Ｍ＋１）。 Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５０．８０； Ｈ，３．９６； Ｎ，８．
４７ 実測値：Ｃ，５０．７４； Ｈ，３．９７； Ｎ，８．
４４

【０５１３】

【実施例１６４．ａ．〜１６７．ａ．】指定されたアシ
ル基Ｒを有する２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−
６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ
−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３
−トリフルオロ−１−イソプロピル）アセトアミドを、
注記したアシル化法およびアシル化剤を用いて、２−
（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジ
ヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソ
プロピル）アセトアミドをアシル化することによって製
造した。実施例１６４．ａ ．： Ｒ＝２，６−ジクロロピリド−
４−イルメトキシカルボニル：２，６−ジクロロピリド
−４−イルカルビノールを用いるアシル化法Ｄ；クロマ
トグラフィー溶媒：ジクロロメタン：メタノール（９
９：１）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．９５、ジクロロメタン：
メタノール（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１６（Ｍ＋
１）。実施例１６５．ａ ．： Ｒ＝２−テニルオキシカルボニ
ル：２−チエニルカルビノールを５当量用いるアシル化
法Ｄ；クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタン：メタ
ノール（９９．５：０．５）（第一カラム）およびジク
ロロメタン：アセトン（９９．５：０．５）（第二カラ
ム）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．８０、ジクロロメタン：メタ
ノール（９８：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋
１）。実施例１６６．ａ ．： Ｒ＝３−テニルオキシカルボニ
ル：３−チエニルカルビノールを５当量用いるアシル化
法Ｄ；クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタン：メタ
ノール（９９．５：０．５）（２個のカラム）；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．７６、ジクロロメタン：メタノール（９
８：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋１）。実施例１６７．ａ ．：Ｒ＝トリフルオロアセチル：塩化
トリフルオロアセチルと、テトラヒドロフランの代わり
にジクロロメタンを用いるアシル化法Ａ；更に精製する
ことなく用いた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５５、ジクロロメ
タン：メタノール（９９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０８
（Ｍ＋１）。

【０５１４】

【実施例１６４．ｂ．〜１６７．ｂ．】Ｒ^０がイソプロ
ピルであり、Ｒが指定されたアシル基であり、Ｒ^５が水
素であり、そしてＲ^６がフェニルである式ＩＩを有する
下記のアルコールを、注記したように、実施例１．ｅ．
に概略した方法かまたは実施例１９．ｂ．に概略した方
法と同様の方法を用いて、対応するｔ−ブチルジメチル
シリルエーテルを脱保護することによって製造した。実施例１６４．ｂ ．： Ｒ＝２，６−ジクロロピリド−
４−イルメトキシカルボニル：実施例１．ｅ．の場合と
同様の脱保護；クロマトグラフィー溶媒：ジクロロメタ
ン：メタノール（９９：１、９８：２、９５：５）；Ｔ
ＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４７、ジクロロメタン：メタノール
（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋１）。実施例１６５．ｂ ．： Ｒ＝２−テニルオキシカルボニ
ル：実施例１．ｅ．の場合と同様の脱保護：クロマトグ
ラフィー溶媒：ジクロメタン：メタノール（勾配、９
９．５：０．５、９９：１、９８．５：１．５）；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．３７、ジクロロメタン：メタノール（９
８：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１）。実施例１６６．ｂ ．： Ｒ＝３−テニルオキシカルボニ
ル：実施例１．ｅ．の場合と同様の脱保護；クロマトグ
ラフィー溶媒：ジクロロメタン：メタノール（勾配、９
９．５：０．５、９９：１、９８．５：１．５）；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．３７、ジクロロメタン：メタノール（９
８：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１）。実施例１６７．ｂ ．： Ｒ＝トリフルオロアセチル：実
施例１９．ｂ．の場合と同様に脱保護し、精製すること
なく用いた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２５、ジクロロメタ
ン：メタノール（９６：４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４
（Ｍ＋１）。

【０５１５】

【実施例１６８】２−（２−オキソ−６−フェニル−３
−ピルボイルアミノ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロ
ピル−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３，トリ
フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）ア
セトアミドに、アミン化法Ｂと同様の方法を施すが、テ
トラヒドロフランの代わりにジクロロメタン、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールの代わりに４−ジメチルアミ
ノピリジン、そして４−メトキシフェニル酢酸の代わり
にピルビン酸を置き換えた。７２時間後、ジクロロメタ
ンを加え、混合物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。ジクロロメ
タン：メタノール（勾配、９９．５：０．５、９９：
１）で溶離するクロマトグラフィーにより、標題化合物
を淡黄色固体として得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４４、ジ
クロロメタン：メタノール（９８：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４６６（Ｍ＋１）。 Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・０．６Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５５．４８； Ｈ，４．９１； Ｎ，８．
８２ 実測値：Ｃ，５５．４３； Ｈ，４．８３； Ｎ，８．
７７

【０５１６】

【蒸発１６９】２−〔３−（４−アミノベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１
−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−〔３−（４−ニトロベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−６−フェニル−１，２，ジヒドロ−１−ピリジル〕
−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル
−２−オキソプロピル）アセトアミド（０．３８ｇ）の
エタノール（２０ｍｌ）中懸濁液に対して、塩化スズ
（ＩＩ）二水和物（０．７９ｇ）を加えた。この混合物
を加熱して１時間還流させた後、周囲温度まで冷却し
た。反応混合物を水中に注加し、飽和重炭酸ナトリウム
を用いてｐＨを７〜８に調整した。水性層を酢酸エチル
で抽出し、有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥
させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。粗製固
体をジエチルエーテル：ヘキサン（１：１）で磨砕した
後、ジクロロメタン：メタノール（勾配、９９．５：
０．５、９９：１、９８．５：１．５）で溶離するクロ
マトグラフィーによって更に精製して、標題化合物を淡
黄色固体として生じた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３２、ジク
ロロメタン：メタノール（９８：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５１５（Ｍ＋１）。 Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４・０．４０Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５９．８５； Ｈ，４．９８； Ｎ，１
０．７３ 実測値：Ｃ，５９．７４； Ｈ，５．０８； Ｎ，１
０．５７ 中間体ニトロ化合物を下記のように製造した。２−（３
−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミ
ドおよび４−ニトロ安息香酸に、アシル化法Ｂと同様の
方法を施し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
を省略し且つ４−ジメチルアミノピリジンを加えた。２
４時間攪拌した後、ジクロロメタンを加え、有機層を洗
浄し（１Ｎ−塩酸、飽和塩化ナトリウム）、乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。ジクロロメ
タン：メタノール（勾配、９９．５：０．５、９９：
１）で溶離するクロマトグラフィーにより、ニトロ化合
物を黄色固体として生じた：ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４８、
ジクロロメタン：メタノール（９８：２）；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝５４５（Ｍ＋１）。

【０５１７】

【実施例１７０〜１７２】Ｒ^０がイソプロピルであり、
Ｒがベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ^５が水素であ
り、そしてＲ^６が指定されたヘテロアリール基である式
Ｉを有する下記の化合物を、実施例４９の工程ｄ．〜
ｊ．に概説したのと同様の方法を用いて製造したが、そ
れは以下の工程ａ．〜ｇ．に該当する。実施例１７０ ： Ｒ^６＝３−ピリジル：実施例１に記載
したのと同様の方法を用いて、２−〔３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−オキソ−６−（３−ピリジ
ル）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロ
ピルプロピル）アセトアミドを酸化して、標題化合物を
生じ：酢酸エチルから晶出させることによって精製し
た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．８０、ジクロロメタン：メタノ
ール（９０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋
１）。 Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・１．５Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５６．０１； Ｈ，５．０６； Ｎ，１
０．０５ 実測値：Ｃ，５５．９８； Ｈ，５．１３； Ｎ，１
０．２４ 中間体アルコールを下記のように製造した。 ａ．３−アザ−４−（３−ピリジル）ペント−３−エナ
ール−ジメチルアセタール。 実施例４９．ｄ．に記載したのと同様の方法を用いて、
３−アセチルピリジンおよびアミノアセトアルデヒド−
ジメチルアセタールを黄色油のイミンに変換した；ｂｐ
１５０〜１５７℃（１２０Ｐａ）。 ｂ．３−エトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３−
ピリジル）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルアセトア
ルデヒド−ジメチルアセタール。 実施例４９．ｅ．に記載したのと同様の方法を用いる
が、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（メトキシメチ
レンマロン酸ジメチルの代わりに）を用い、抽出処理の
前にメタノールを加えて環化を完了させることを含み、
そして酢酸エチル：ヘキサン（勾配、４０：６０、５
０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、１０
０：０）、続いて酢酸エチル：エタノール（９０：１
０）を用いて溶離する乾燥カラムクロマトグラフィーに
よって生成物を精製して、ピリドンを（メチルエステル
およびエチルエステルの混合物として）得た；ＴＬＣ：
Ｒ_ｆ＝０．１５、酢酸エチル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３
（Ｍ＋１）（エチルエステル）、３１９（Ｍ＋１）（メ
チルエステル）。 ｃ．１−（２，２−ジメトキシエチル）−６−（３−ピ
リジル）ピリド−２−オン−３−カルボン酸。 実施例４９．ｆ．に記載したのと同様の方法を用いる
が、ナトリウムメトキシドの添加を省略し且つ下記の変
更した処理方法を用いて、酸を得た。加水分解を完了し
たら、水を加え、続いて、６Ｎ−塩酸をｐＨ６まで加え
た。１０分間放置することによって、酸を結晶化し、濾
過によって集め、水で洗浄し、そして真空下で一晩中乾
燥させた。水性相をジクロロメタンで抽出することによ
って更に別の酸が得られ、それを乾燥させ（硫酸マグネ
シウム）、蒸発させ、そして更に真空下で一晩中乾燥さ
せた。二つの生成物を合わせ、更に精製することなく用
いた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１０、酢酸エチル；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）。 ｄ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ
−６−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジルアセトアルデヒドジメチルアセタール。 実施例４９．ｇ．に記載したのと同様の方法を用いる
が、酸の洗浄を省略し、酢酸エチル：ヘキサン（勾配、
５０：５０、６０：４０、８０：２０、１００：０）を
用いて溶離する乾燥カラムクロマトグラフィーによって
精製して、ベンジルオキシカルボニルアミノ化合物を得
た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４０、酢酸エチル；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝４１０（Ｍ＋１）。 ｅ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ
−６−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジルアセトアルデヒド。 実施例４９．ｈ．に記載したのと同様の方法を用いる
が、酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーによって
精製して、アルデヒドを得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２
０、ジクロロメタン：メタノール（９６：４）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）。 ｆ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ
−６−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジル酢酸。 実施例４９．ｉ．に記載したのと同様の方法を用いる
が、下記の変更した処理を用いて酸を製造した。酸化を
完了したら、ジクロロメタンを、続いて６Ｎ−塩酸をｐ
Ｈ３〜４まで加えた。水性相を分離し、更にジクロロメ
タンで抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（水）、
乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、そして得ら
れた油をジエチルエーテルで磨砕して、淡黄色固体を生
じ、それを濾過によって集め且つ真空下で一晩中乾燥さ
せた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１０、ジクロロメタン：メタ
ノール（９０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋
１）。ｇ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−オキソ−６−（３−ピリジル）−１，２−ジヒド
ロ，１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセト
アミド。３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オ
キソ−６−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル酢酸に、実施例１７１．ｇ．に記載したのと同
様の方法を用いるのが、下記の変更した処理を用いてア
ルコールを生成した。酢酸エチルおよび１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液を反応混合物に加えることによって、生
成物を有機相中で結晶化した。水性層相を速やかに分離
し、有機相を放置した。水性層を酢酸エチルで更に抽出
し、生成物が結晶化した時点で速やかに有機相を再度分
離した。有機相を合わせ且つ２〜３時間放置した。結晶
の最初の生成物を濾過によって集め且つ酢酸エチルで洗
浄した。合わせた酢酸エチル層を蒸発させて、暗赤色油
を生じ、それをジエチルエーテルで磨砕することによっ
て第二の固体生成物を生じた。第二の固体生成物を濾過
によって集め、酢酸エチルで洗浄した後、最初の生成物
と混合し、そして真空下で一晩中乾燥させた；ＴＬＣ：
Ｒ_ｆ＝０．５０、ジクロロメタン：メタノール（９０：
１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）。実施例１７１ ： Ｒ^６＝２−チエニル：２−〔３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−６−（２−
チエニル）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピルプロピル）アセトアミドに、実施例１に記載
したのと同様の方法を施すが、ジクロロメタン：メタノ
ール（９８：２）を溶離剤として用いるクロマトグラフ
ィーよって精製して、標題化合物を白色固体として生じ
た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５５、ジクロロメタン：メタノ
ール（９６：４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋１）。 Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．７５Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５４．６９； Ｈ，４．６８； Ｎ，７．
６５ 実測値：Ｃ，５４．６９； Ｈ，４．５２； Ｎ，７．
５５ 中間体アルコールを下記のように製造した。 ａ．３−アザ−４−（２−チエニル）ペント−３−エナ
ール−ジメチルアセタール。 実施例４９．ｄ．に記載したのと同様の方法を用いて、
２−アセチルチオフェンおよびアミノアセトアルデヒド
−ジメチルアセテートを黄色油のイミンに変換した；ｂ
ｐ１３３〜４２℃（４７〜６７Ｐａ）。 ｂ．３−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（２−
チエニル）−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルアセトア
ルデヒド−ジメチルアセタール。 実施例１７１．ａ．からのイミンに、実施例４９．ｅ．
に記載したのと同様の方法を施すが、抽出処理の前にメ
タノールの添加を行って環化を完了させ、そして酢酸エ
チル：ヘキサン（勾配、４０：６０、５０：５０、６
０：４０）を溶離剤として用いる乾燥カラムクロマトグ
ラフィーによって生成物を精製して、ピリドンを暗橙色
油として得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２０、酢酸エチル：
ヘキサン（５０：５０）。 ｃ．１−（２，２−ジメトキシエチル）−６−（２−チ
エニル）ピリド−２−オン−３−カルボン酸。 実施例４９．ｆ．に記載したのと同様の方法を用いる
が、ナトリウムメトキシドの添加を省略して、酸を暗橙
色油として得て、そして精製することなく用いた；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．１０、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５
０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋１）。 ｄ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ
−６−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジルアセトアルデヒド−ジメチルアセタール。実施例４
９．ｇ．に記載したのと同様の方法を用いるが、酢酸エ
チル：ヘキサン（勾配、２０：８０、３０：７０、４
０：６０）を溶離剤として用いる乾燥カラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、ベンジルオキシカルボニル
化合物を得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０．３０、酢酸エチル：
ヘキサン；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋１）。 ｅ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ
−６−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジルアセトアルデヒド。ヒュート．エフ（Ｈｕｅｔ
Ｆ）ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７８）６３に記載さ
れた方法に基づく下記の方法を用いてアルデヒドを製造
した。 実施例１７１．ｄ．からの生成物（９．３ｇ）のクロロ
ホルム（２００ｍｌ）中で攪拌された溶液に対して、シ
リカゲル（３６．４ｇ）、続いて３Ｎ−塩酸（１８．６
ｍｌ）を加えた。混合物を３日間攪拌し、硫酸マグネシ
ウムを介して濾過し、クロロホルムで洗浄し、そして蒸
発させた。この方法の第二の反復法は、加水分解を完了
させることを必要とした。酢酸エチル：ヘキサン（勾
配、２０：８０、３０：７０、１００：０）を溶離剤と
して用いる乾燥カラムクロマトグラフィーの後、酢酸エ
チル：ヘキサン（勾配、３０：７０、４０：６０、５
０：５０）を溶離剤として用いる第二の乾燥カラムによ
り、黄色固体としてアルデヒドを生じた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．３０、酢酸エチル；ヘキサン；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３
６９（Ｍ＋１）。 ｆ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ
−６−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジル酢酸。 実施例１７１．ｅ．からの生成物に、下記の変更した処
理と一緒に実施例４９．ｉ．に記載したのと同様の方法
を施した。反応を完了したら、ジクロロメタン、続いて
１Ｎ−塩酸を加えた。有機相を分離し、洗浄し（水）、
乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。ジ
クロロメタン：メタノール（勾配、１００：０、９５：
５）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより、
酸をベージュ色固体として生じた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．
１５、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋１）。 ｇ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
オキソ−６−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミ
ド。 実施例１７１．ｆ．からの生成物と、３−アミノ−１，
１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール
塩酸塩と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
と、トリエチルアミンとのジメチルホルムアミド中溶液
に対して、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。この混合物を一
晩中攪拌した。酢酸エチルおよび１．０Ｎ−水酸化ナト
リウムを加え、そしてその水性相を分離し且つ更に酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄し（１：１の
ブライン：水）、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そし
て蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９８：
２）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより、
アルコールを白色固体として生じた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．２５、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１）。 実施例１７２： Ｒ^６＝２−フリル：２−〔３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−６−（２−フリル）−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピル−プロピル）アセトアミドに、実施例１に記
載したのと同様の方法を施すが、ジクロロメタン：メタ
ノール（９８：２）を溶離剤として用いるクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物を生じた；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．５５、ジクロロメタン：メタノール（９
６：４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋１）。 Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．１Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５７．６０； Ｈ，４．６８； Ｎ，８．
０６ 実測値：Ｃ，５７．３９； Ｈ，４．７８； Ｎ，７．
９８ 中間体アルコールを下記のように製造した。 ａ．３−アザ−４−（２−フリル）ペント−３−エナー
ル−ジメチルアセタール。 実施例４９．ｄ．に記載したのと同様の方法を用いて、
２−アセチルフランおよびアミノアセトアルデヒド−ジ
メチルアセタールを黄色油のイミンに変換した；ｂｐ９
２〜１０２℃（９３〜１０６Ｐａ）。 ｂ．６−（２−フリル）−３−メトキシカルボニル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルアセトアル
デヒド−ジメチルアセタール。 実施例１７２．ａ．からのイミンに、実施例４９．ｅ．
に記載したのと同様の方法を施すが、抽出処理の前にメ
タノールの添加を行って環化を完了させ、そして生成物
を酢酸エチル：ヘキサン（勾配、４０：６０、５０：５
０、６０：４０）を溶離剤として用いる乾燥カラムクロ
マトグラフィーによって精製して、ピリドンを暗橙色油
として生じた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２０、酢酸エチル：
ヘキサン（５０：５０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋
１）。 ｃ．１−（２，２−ジメトキシエチル）−６−（２−フ
リル）ピリド−２−オン−３−カルボン酸。 実施例４９．ｆ．に記載したのと同様の方法を用いる
が、ナトリウムメトキシドの添加を省略して、酸を暗橙
色油として得て、そして精製することなく用いた；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．１０、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５
０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋１）。 ｄ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（２−
フリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ルアセトアルデヒド−ジメチルアセタール。 実施例４９．ｇ．に記載したのと同様の方法を用いる
が、酢酸エチル：ヘキサン（勾配、２０：８０、３０：
７０、４０；６０）を溶離剤として用いる乾燥カラムク
ロマトグラフィーによって精製して、ベンジルオキシカ
ルボニル化合物を得た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６０、酢酸
エチル；ヘキサン（５０：５０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９
９（Ｍ＋１）。 ｅ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（２−
フリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ルアセトアルデヒド。 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（２−フリ
ル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルア
セトアルデヒド−ジメチルアセタールに、実施例１７
１．ｅ．に記載したのと同様の方法を施した。酢酸エチ
ル；ヘキサン（勾配、１０：９０、２０：８０、３０：
７０）を溶離剤として用いる乾燥カラムクロマトグラフ
ィーによって、白色固体としてアルデヒドを生成した；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２０、酢酸エチル：ヘキサン（３
０：７０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。 ｆ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（２−
フリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル酢酸。 実施例１７２．ｅ．からの生成物に、下記の変更した処
理と一緒に実施例４９．ｉ．に記載したのと同様の方法
を施した。反応混合物を１時間攪拌した後、固体を濾過
によって集め、洗浄し（水、ジエチルエーテル）、そし
て真空下で一晩中乾燥させて酸を生成し、それを精製す
ることなく用いた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１５、ジクロロ
メタン：メタノール（９０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３
６９（Ｍ＋１）。 ｇ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
（２−フリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド。 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（２−フリ
ル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル酢
酸に、実施例１７１．ｇ．に記載したのと同様の方法を
施して、アルコールを白色固体として生じた：クロマト
グラフィー溶媒：ジクロロメタン：メタノール（９８：
２）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６５、ジクロロメタン；メタ
ノール（９０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋
１）。

【０５１８】

【実施例１７３〜１７５】Ｒ^０がイソプロピルであり、
Ｒが水素であり、Ｒ^５が水素であり、そしてＲ^６が指定
されたヘテロアリール基である式Ｉを有する下記の化合
物を、実施例４９に記載したのと同様の方法を注記の例
外と一緒に用いて、実施例１７０〜１７２に記載した式
Ｉの対応する化合物からベンジルオキシカルボニル基を
除去することによって製造した。実施例１７３ ： Ｒ^６＝３−ピリジル；トリフルオロメ
タンスルホン酸を、ウレタンのジクロロメタン中で攪拌
された懸濁液に対して加えることにより、標題化合物を
粘着塊として析出させた。重炭酸ナトリウム溶液をｐＨ
８まで加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わ
せた有機抽出物を洗浄し（１：１のブライン：水）、乾
燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。得ら
れた固体をヘキサン、ジエチルエーテルで磨砕し、ジク
ロロメタン：メタノール（勾配、９５：５、９０：１
０、８０：２０）を溶離剤として用いるクロマトグラフ
ィーによって精製し、そして還流しながら酢酸エチルで
磨砕した。一晩中冷却することにより標題化合物を生成
し、それを濾過によって集め且つ真空下で乾燥させた；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４０、ジクロロメタン：メタノール
（９０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）。 Ｃ_１８Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３・１．２Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５１．７２； Ｈ，５．１６； Ｎ，１
３．４０ 実測値：Ｃ，５１．６４； Ｈ，５．２５； Ｎ，１
３．１１実施例１７４ ： Ｒ^６＝２−チエニル；ヘキサンで、次
にジエチルエーテルで磨砕することによって精製した；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３０、ジクロロメタン：メタノール
（９：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋１）。 Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ・０．７５Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，４９．２１； Ｈ，４．７４； Ｎ，１
０．１３ 実測値：Ｃ，４８．９９； Ｈ，４．４８； Ｎ，９．
７９実施例１７５ ： Ｒ^６＝２−フリル；ヘキサンで、次に
ジエチルエーテルで磨砕することによって精製した；Ｔ
ＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５０、ジクロロメタン：メタノール
（９０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋１）。 Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４・０．５５Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５１．６６； Ｈ，４．８７； Ｎ，１
０．６３ 実測値：Ｃ，５２．０７； Ｈ，５．０４； Ｎ，１
０．２３

【０５１９】

【実施例１７６〜１７８】Ｒ^０がイソプロピルであり、
Ｒがトリフルオロアセチルであり、Ｒ^５が水素であり、
そしてＲ^６が指定されたヘテロアリール基である式Ｉを
有する下記の化合物を、注記した例外と一緒にアシル化
法Ａを用いて、実施例１７３〜１７５に記載した式Ｉの
対応するアミンから製造した。実施例１７６ ： Ｒ＝２−フリル：トリエチルアミンの
添加を省略し、テトラヒドロフランの代わりにジクロロ
メタンを用い、そしてジクロロメタン：メタノール（９
６：４）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによ
って精製して、標題化合物を製造した；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．５５、ジクロロメタン：メタノール（９０：１
０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋１）。 Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_４・ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ・Ｈ_２Ｏの
分析： 計算値：Ｃ，４２．３２； Ｈ，３．３９； Ｎ，８．
９７ 実測値：Ｃ，４２．０１； Ｈ，３．１３； Ｎ，８．
７４実施例１７７ ： Ｒ＝３−ピリジル：トリエチルアミン
の添加を省略し、テトラヒドロフランの代わりにジクロ
ロメタンを用い、そしてジクロロメタン：メタノール
（９８：２）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー
によって精製して、標題化合物を製造した；ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．４０、ジクロロメタン：メタノール（９６：
４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋１）。 Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４Ｓの分析： 計算値：Ｃ，４５．８８； Ｈ，３．４４； Ｎ，８．
４５ 実測値：Ｃ，４５．５１； Ｈ，３．６６； Ｎ，８．
２５実施例１７８ ： Ｒ＝２−チエニル：トリエチルアミン
の添加を省略し、テトラヒドロフランの代わりにジクロ
ロメタンを用い、そしてジクロロメタン：メタノール
（９８：２）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー
によって精製して、標題化合物を製造した；ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．４５、ジクロロメタン：メタノール（９６：
４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋１）。 Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，４７．４１； Ｈ，３．５６； Ｎ，８．
７３ 実測値：Ｃ，４７．０７； Ｈ，３．７３； Ｎ，８．
４９

【０５２０】

【実施例１７９】２−〔２−オキソ−６−フェニル−３
−〔３−（３−ピリジルメチル）チオウレイド〕−１，
２−ジヒドロー１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−ト
リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）
アセトアミド ２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）ア
セトアミド（０．３０ｇ）、３−ピコリル−イソチオシ
アネートヒドロブロミド（０．１７８ｇ）およびトリエ
チルアミン（０．２１ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン
（３ｍｌ）中スラリーを、６０℃で４時間加熱した。更
に、３−ピコリル−イソチオシアネート（０．３６ｇ）
およびトリエチルアミン（０．０４ｍｌ）を加え、反応
を６４時間攪拌した。更にイソチオシアネート（０．１
６ｇ）を加え、反応を６０℃で３時間加熱し、そしてイ
ソチオシアネート（０．１７ｇ）を再度加えた。３時間
後、イソチオシアネート（０．１７ｇ）およびトリエチ
ルアミン（０．０２ｍｌ）を加え、反応を一晩中加熱し
た。酢酸エチルを加え、混合物を洗浄し（水：第一リン
酸ナトリウム−水和物：第二リン酸ナトリウム（９５ｍ
ｌ：５ｇ：５ｇ）、水、ブライン）、乾燥させ、そして
蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン：メタノール
（９８：２）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー
によって精製した後、メチル−ｔ−ブチルエーテルで磨
砕して、標題化合物を生成した（０．１４８ｇ）；ｍｐ
１２４．５〜１２７℃；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６１、ジク
ロロメタン：メタノール（９０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝５４６（Ｍ＋１）。 Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ・５Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５６．３１； Ｈ，４．９１； Ｎ，１
２．６３ 実測値；Ｃ，５６．００； Ｈ，４．７２； Ｎ，１
２．６０

【０５２１】

【実施例１８０〜１８３】実施例１に記載したのと同様
の方法を用いて、Ｒ^０がイソプロピルであり、Ｒが指定
されたアシル基であり、Ｒ^５が水素であり、そしてＲ^６
がフェニルである式Ｉを有する下記の化合物を、式ＩＩ
の対応するアルコールの酸化によって製造した。実施例１８０ ： Ｒ＝メトキシアセチル：生成物を、ク
ロマトグラフィーによる精製をしない処理から直接単離
した；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２５、メタノール：ジクロロ
メタン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋
１）。 Ｃ_２２Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５・１．０Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５４．４３； Ｈ，５．４０； Ｎ，８．
６６ 実測値：Ｃ，５４．４６； Ｈ，５．４２； Ｎ，８．
６９実施例１８１ ： Ｒ＝ピペラジン−２−イルアミノカル
ボニル：クロマトグラフィー溶媒：メタノール：ジクロ
ロメタン（勾配、１：９９、７：９３）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．４１、メタノール：ジクロロメタン（５：９
５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋１）。 Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４・０．８Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５４．２９； Ｈ，４．６７； Ｎ，１
５．８３ 実測値：Ｃ，５４．３７； Ｈ，４．８３； Ｎ，１
５．４９実施例１８２ ： Ｒ＝ピリド−４−イルジメチルメトキ
シカルボキシ：クロマトグラフィー溶媒：メタノール：
ジクロロメタン（１：９９）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３
０、メタノール：ジクロロメタン（３：９７）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋１）。 Ｃ_２８Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，６０．２１； Ｈ，５．２３； Ｎ，１
０．０３ 実測値：Ｃ，５９．９５； Ｈ，５．４８； Ｎ，９．
６０実施例１８３ ： Ｒ＝モルホリノアセチル：クロマトグ
ラフィー溶媒：メタノール：ジクロロメタン（４：９
６）、続いてジエチルエーテルで磨砕した；ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．２９、メタノール：ジクロロメタン（４：９
６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋１）。 Ｃ_２５Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５・０．１Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５７．２７； Ｈ，５．６１； Ｎ，１
０．６９ 実測値：Ｃ，５６．９７； Ｈ，５．５９； Ｎ，１
０．６０ 実施例１８０〜１８３のための式ＩＩの対応するアルコ
ールを下記のように製造した。

【０５２２】

【実施例１８０．ａ．〜１８３．ａ．】指定されたアシ
ル基Ｒを有する２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−
６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ
−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３
−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセトア
ミドを、注記したアシル化法を用いて、２−（３−アミ
ノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル）−Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプ
ロピル）アセトアミドをアシル化することによって製造
した。実施例１８０．ａ ．： Ｒ＝メトキシアセチル：トリエ
チルアミンの代わりに炭酸ナトリウムを用いるアシル化
法Ａ；更に精製することなく用いた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．６４、メタノール：ジクロロメタン（５：９５）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋１）。実施例１８１．ａ ．： Ｒ＝ピペラジン−２−イルアミ
ノカルボニル：アシル化法Ｄ：クロマトグラフィー溶
媒：メタノール：ジクロロメタン（勾配、０．５：９
９．５、２：９８）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５２、メタノ
ール：ジクロロメタン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６
３３（Ｍ＋１）。実施例１８２．ａ ．： Ｒ＝ピリド−４−イルジメチル
メトキシカルボニル：アシル化法Ｄ。必要なアルコール
を、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ．Ｉ（１９８５），２１３の文献の方法を用いて製造
した。クロマトグラフィー：第一のカラム、メタノー
ル：ジクロロメタン（２：９８）；第二のカラム、メタ
ノール：ジクロロメタン（９９：１）；第三のカラム、
メタノール：ジエチルエーテル：ジクロロメタン（０．
５：２５：７４．５）；第四のカラム、メタノール：ジ
エチルエーテル：ジクロロメタン（０．５：２５：７
４．５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４３、メタノール：ジエ
チルエーテル：ジクロロメタン（０．５：２５：７４．
５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７５（Ｍ＋１）。実施例１８３．ａ ．： Ｒ＝モルホリノアセチル：アシ
ル化法Ｂ。反応混合物を水で稀釈し、得られた固体を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、そして真
空下４０℃で乾燥させた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４３、メ
タノール：ジクロロメタン（４：９６）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝６３９（Ｍ＋１）。 実施例１８３．ａ．で用いられるモルホリノ酢酸を下記
のように製造した。エタノール（１１５ｍｌ）中のモル
ホリノ酢酸エチル（５．０ｇ）を水酸化ナトリウム
（１．２７ｇ）の水（１２ｍｌ）中溶液に加え、その混
合物を１時間攪拌した。混合物を蒸発させ、水（１２５
ｍｌ）に溶解させ、そして酢酸エチルで抽出した。水性
相を１０％塩酸で酸性にし（ｐＨ２）且つ凍結乾燥して
褐色油を生じた。油を真空下で乾燥させて、モルホリノ
酢酸塩酸塩を生成し、それを前記のアシル化に直接用い
た。

【０５２３】

【蒸発１８０．ｂ．〜１８３．ｂ．】Ｒ^０がイソプロピ
ルであり、Ｒが指定されたアシル基であり、Ｒ^５が水素
であり、そしてＲ^６がフェニルである式ＩＩを有する下
記のアルコールを、特に断らない限り、実施例１．ｅ．
に記載したのと同様の方法を用いて、対応するｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテルを脱保護することによって製
造した。実施例１８０．ｂ ．： Ｒ＝メトキシアセチル：実施例
１９．ｂ．の場合と同様の脱保護；更に精製することな
く用いた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２６、メタノール：ジク
ロロメタン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋
１）。実施例１８１．ｂ ．： Ｒ＝ピペラジン−２−イルアミ
ノカルボニル：クロマトグラフィー溶媒：メタノール：
ジクロロメタン（勾配、０．５：９９．５、５：９
５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３５、メタノール：ジクロロ
メタン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋
１）。実施例１８２．ｂ ．： Ｒ＝ピリド−４−イルジメチル
メトキシカルボニル；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１２、メタノ
ール：ジエチルエーテル：ジクロロメタン（１：２５：
７５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋１）。実施例１８３．ｂ ．： Ｒ＝モルホリノアセチル：クロ
マトグラフィー溶媒：メタノール：ジクロロメタン（勾
配、０：１００、２：９８）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３
０、メタノール：ジクロロメタン（４：９６）；ＭＳ：
ｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋１）。

【０５２４】

【実施例１８４】２−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジル）−Ｎ−（１−エチル−３，３，３−ト
リフルオロ−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキ
ソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）
−Ｎ−（１−エチル−３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシプロピル）アセトアミドを、実施例１に概略
したのと同様の方法を用いて酸化して標題化合物を生成
し、それをメタノール：ジクロロメタン（５：９５）を
溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製し
た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５５、メタノール：ジクロロメ
タン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋１）。 Ｃ_２６Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３の分析： 計算値：Ｃ，６０．５８； Ｈ，４．６９； Ｎ，８．
１５ 実測値：Ｃ，６０．０５； Ｈ，４．７６； Ｎ，７．
９７ 中間体アルコールを下記のように製造した。 ａ．１，１，１−トリフルオロ−３−ニトロ−２−ペン
タノール。 １−ニトロプロパン（１０ｍｌ）、トリフルオロアセト
アルデヒド−エチルヘミアセタール（２０．２ｍｌ）お
よび炭酸カリウム（１５．４ｇ）の混合物を、２５℃で
４８時間攪拌した。溶液を、１Ｎ−塩酸を加えることに
よって酸性にし、生成物をジクロロメタン中に抽出し
た。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて
油を生じ、それを蒸留して（６０℃、１３３Ｐａ）、
１，１，１−トリフルオロ−３−ニトロ−２−ペンタノ
ール（１５ｇ）をジアステレオ異性体の混合物として生
じた；ＭＳ；ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋１）。 ｂ．３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ペン
タノール塩酸塩。 １，１，１−トリフルオロ−３−ニトロ−２−ペンタノ
ール（３ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液に対し
て、１０％（ｗ／ｗ）で炭上パラジウム（１ｇ）を加
え、得られた混合物を水素雰囲気下（４バール）で３日
間振とうした。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発
させた。得られた油に対してエタノール性塩酸の飽和溶
液（５ｍｌ）を加え、溶媒を蒸発させた。エーテルを加
えることにより、白色固体を生じ、それを集め且つエー
テルで洗浄して、３−アミノ−１，１，１−トリフルオ
ロ−２−ペンタノール塩酸塩（１．３ｇ）を白色固体と
して生じた；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５８（Ｍ＋１−Ｃｌ）；
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１、メタノール：ジクロロメタン
（１０：９０）。 ｃ．２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
オキソ−６−フェニル−１，２，ジヒドロ−１−ピリジ
ル）−Ｎ−（１−エチル−３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド。 実施例４９．ｊ．に記載したのと同様の方法を用いる
が、３，アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−ペンタノール塩酸塩の代わりに３−アミノ−
１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタノール塩酸塩を
置き換えて、ヒドロキシアミドを製造した。粗製物質を
エーテルから晶出させて白色固体を生成した；ＴＬＣ：
Ｒ_ｆ＝０．６０、メタノール：ジクロロメタン（１０：
９０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋１）。

【０５２５】

【実施例１８５】２−〔３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−６−（３−カルボキシフェニル）−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，
３−トリフルオロ−１−プロピル−２−オキソプロピ
ル）アセトアミド ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（３
−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）ア
セトアミドを、実施例４５に記載したのと同様の方法を
用いて加水分解して標題化合物を生じた：クロマトグラ
フィー溶媒：エタノール：ジクロロメタン：酢酸（３：
９６．５：０．５）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４５、エタノ
ール：ジクロロメタン：酢酸（３：９６．５：０．
５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋１）。 Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７・０．５Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５７．７３； Ｈ，４．６７； Ｎ，７．
２１ 実測値：Ｃ，５７．７８； Ｈ，４．７０； Ｎ，７．
１９ 中間体２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６
−（３−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピ
ル）アセトアミドを下記のように製造した。 ａ．３−アセチル安息香酸メチル。 ３−アセチル安息香酸（４．１０ｇ）のジメチルホルム
アミド（５０ｍｌ）中溶液に対して、炭酸カリウム
（３．６３ｇ）およびヨウ化メチル（５．２ｍｌ）を加
え、その混合物を１８時間攪拌した。水を加え、混合物
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブライ
ンで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そして真空下で乾燥
させて、エステルを褐色油として生成した（４．１０
ｇ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３６、ヘキサン：酢酸エチル
（６：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋１）。 ｂ．６−（３−メトキシカルボニルフェニル）−３−ニ
トロピリド−２−オン。 ３−アセチル安息香酸メチル（４．０１ｇ）およびジメ
チルホルムアミド−ジメチルアセタール（８．９７ｍ
ｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中溶液を１８時間
還流させた。混合物を蒸発させ且つ真空下で乾燥させて
褐色固体を生じた。この固体（４．１６ｇ）をジメチル
ホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、そしてニトロア
セトアミドのアンモニウム塩（２．９０ｇ、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．（１９５８），１１３に記載されたよう
に製造された）を加えた。混合物を１０℃まで２４時間
加熱し、冷却し、そして水で稀釈した。得られた沈殿を
集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させてピリドン
（１．７５ｇ）を生成した；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２０、
メタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン（２：３：９
５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。 ｃ．３−アミノ−６−（３−メトキシカルボニルフェニ
ル）ピリド−２−オン。 ６−（３−メトキシカルボニルフェニル）−３−ニトロ
ピリド−２−オンの溶液（ジメチルホルムアミド中、
０．１２モル）を１０％（ｗ／ｗ）の炭上パラジウム
（１０重量％）に加え、その混合物を水素下（３．５バ
ール）で１８時間振とうさせた。触媒を濾過によって除
去し、得られた溶液を蒸発させ且つ真空下で乾燥させて
アミンを生成した；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２１、メタノー
ル：酢酸エチル：ジクロロメタン（３：３：９４）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）。 ｄ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（３−
メトキシカルボニルフェニル）ピリド−２−オン。 ３−アミノ−６−（３−メトキシカルボニルフェニル）
ピリド−２−オンを、アシル化法Ａに記載したのと同様
の条件を用いてクロロギ酸ベンジルでアシル化した。粗
製物質をメタノールで磨砕し且つジメチルホルムアミド
および水で結晶化してベンジルオキシカルボニルアミノ
化合物を生成した；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６２、メタノー
ル：酢酸エチル：ジクロロメタン（３：３：９４）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋１）。 ｅ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
（３−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド。 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（３−メト
キシカルボニルフェニル）ピリド−２−オンに、実施例
１．ｄ．に記載したのと同様の方法を施した。粗製物質
を、酢酸エチル：ジクスロメタン（１．５：９８．５）
を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製
して、Ｎ−アルキル化ピリドンを生じた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．１９、酢酸エチル：ジクロロメタン（１．５：９
８．５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０４（Ｍ＋１）。 ｆ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
（３−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプ
ロピル）アセトアミド。 ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（３
−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−
イソプロピルプロピル）アセトアミドに、実施例１．
ｅ．に記載したのと同様の方法を施した。粗製物質を、
エタノール：ジチルエーテル：ジクロロメタン（１：１
０：８９）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーに
よって精製してアルコールを生じた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝
０．１５、エタノール：ジチルエーテル：ジクロロメタ
ン（１：１０：８９）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋
１）。 ｇ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
（３−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピ
ル）アセトアミド。 ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（３
−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピ
ル）アセトアミドに、実施例１に記載したのと同様の酸
化法を施した。粗製物質を、エタノール：ジチルエーテ
ル：ジクロロメタン（１：１０：８９）を溶離剤として
用いるクロマトグラフィーによって精製してケトンを生
じた（これもまた、本発明の一例である）；ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．３０、エタノール：ジチルエーテル：ジクロロ
メタン（１：１０：８９）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ
＋１）。

【０５２６】

【実施例１８６】２−〔３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−６−（４−カルボキシフェニル）−２−ミキソ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，
３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロ
ピル）アセトアミド ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（４
−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）ア
セトアミドを、実施例４５に記載したのと同様の方法を
用いて加水分解して標題化合物を生成し、それを熱酢酸
エチル：ヘキサンから晶出させた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．
４３、メタノール：ジクロロメタン：酢酸（５：９４．
５：０．５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋１）。 Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７の分析： 計算値：Ｃ，５８．６４； Ｈ，４．５７； Ｎ，７．
３３ 実測値：Ｃ，５８．３７； Ｈ，４．５７； Ｎ，７．
３０ 中間体２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６
−（４−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピ
ル）アセトアミドを下記のように製造した。 ａ．４−アセチル安息香酸メチル。 ４−アセチル安息香酸（４．１０ｇ）のジメチルホルム
アミド（５０ｍｌ）中溶液に対して、炭酸カリウム
（３．６３ｇ）およびヨウ化メチル（５．２ｍｌ）を加
え、その混合物を１８時間攪拌した。水を加え、混合物
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブライ
ンで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そして真空下で乾燥
させて、エステルを褐色油として生成した；ＴＬＣ：Ｒ
_ｆ＝０．３３、ヘキサン：酢酸エチル（６：１）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋１）。 ｂ．６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−ニ
トロピリド−２−オン。 実施例１８５．ｂ．に記載したのと同様の方法を用いる
が、３−アセチル安息香酸メチルの代わりに４−アセチ
ル安息香酸メチルを置き換えてニトロピリドンを製造し
た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１４、メタノール：酢酸エチ
ル：ジクロロメタン（２：３：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
２７５（Ｍ＋１）。 ｃ．３−アミノ−６−（４−メトキシカルボニルフェニ
ル）ピリド−２−オン。 ６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−ニトロ
ピリド−２−オンに、実施例１８５．ｃ．に概略したの
と同様の方法を施してアミンを生成した；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ
＝０．２３、メタノール：ジクロロメタン（３：９
７）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）。 ｄ．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（４−
メトキシカルボニルフェニル）ピリド−２−オン。 ３−アミノ−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）
ピリド−２−オンを、アシル化法Ａに記載したのと同様
の条件を用いてクロロギ酸ベンジルでアシル化した。一
晩中攪拌した後、混合物を蒸発させ、酢酸エチルに懸濁
させ、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水
性層に懸濁した固体を濾過によって除去し且つ乾燥させ
て、出発のアミンおよびベンジルオキシカルボニルアミ
ノピリドンの混合物を生じた。この物質に、アシル化法
の第二の反復法を施した。前記の抽出物からの酢酸エチ
ルを洗浄し（１Ｎ−塩酸、ブライン）、乾燥させ、そし
て蒸発させて粗製物質を生じた。この残留物を第二の反
復法から単離された物質と混合し且つメタノール：酢酸
エチル：ジクロロメタン（勾配、０：５：９５、１：
０：９９、２：０：９８）を溶離剤として用いるクロマ
トグラフィーによって精製した。回収された固体をジメ
チルホルムアミドおよび水から晶出させた。得られた物
質を洗浄し（水、ジエチルエーテル）且つ真空下で乾燥
させてベンジルオキシカルボニルアミン化合物を生成し
た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５２、メタノール：ジクロロメ
タン（３：９７）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋１）。 ｅ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
（４−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド。 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（４−メト
キシカルボニルフェニル）ピリド−２−オンに、実施例
１．ｄ．に記載したのと同様の方法を施した。粗製物質
を、クロマトグラフィー、すなわち、第一のカラム、酢
酸エチル：ジクロロメタン（３：９７）；第二のカラ
ム、酢酸エチル：ジクロロメタン（２：９８）；第三の
カラム、酢酸エチル：ジクロロメタン（３：９７）によ
って精製してＮ−アルキル化ピリドンを生じた；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．２０、酢酸エチル：ジクロロメタン
（３：９７）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０４（Ｍ＋１）。 ｆ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
（４−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプ
ロピル）アセトアミド。 ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（４
−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−
イソプロピルプロピル）アセトアミドに、実施例１．
ｅ．に記載したのと同様の方法を施した。粗製物質を、
酢酸エチルおよびヘキサンから晶出させてアルコールを
生成した；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３５、メタノール：ジク
ロロメタン（３：９７）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋
１）。 ｇ．２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
（４−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピ
ル）アセトアミド。 ２−〔３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（４
−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピ
ル）アセトアミドに、実施例１に記載したのと同様な酸
化法を施した。粗製物質を、酢酸エチルおよびヘキサン
から晶出させてケトンを生成した（これもまた、本発明
の一例である）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４６、メタノー
ル：ジクロロメタン（２：９８）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８
８（Ｍ＋１）。

【０５２７】

【実施例１８７】２−〔３−〔３−トリス（アセトキシ
メチル）メチルウレイド〕−２−オキソ−６−フェニル
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，
３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロ
ピル）アセトアミド ２−〔３−〔３−トリス（アセトキシメチル）メチルウ
レイド〕−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセト
アミドを、実施例１に概説したのと同様の方法を用いて
酸化して粗製物質を生成し、それをアセトニトリル：ジ
クロロメタン（２０：８０）を溶離剤として用いるクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物を生成し
た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６２、メタノール：クロロホル
ム（１０：９０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６９（Ｍ＋１）。 Ｃ_３０Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_１０の分析： 計算値：Ｃ，５３．８９； Ｈ，５．２８； Ｎ，８．
３８ 実測値：Ｃ，５３．５７； Ｈ，５．３１； Ｎ，８．
３２ 中間体２−〔３−〔３−トリス（アセトキシメチル）メ
チルウレイド〕−２−オキソ−６−フェニル−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）
アセトアミドを下記のように製造した。 ａ．２−〔３−〔３−トリス（ヒドロキシメチル）メチ
ルウレイド〕−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジ
ヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソ
プロピルプロピル）アセトアミド。 トリホスゲン（０．４５０ｇ）のジクロロメタン（６ｍ
ｌ）中溶液を、２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フ
ェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（２
−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−３，３，３−ト
リフルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド
（１．５ｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中、３℃の溶
液に対して滴加した。混合物を３℃で１０分間、室温で
１０分間攪拌した後、３℃まで冷却した。トリエチルア
ミン（２．２ｍｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶
液として、５℃未満の内部温度を保持しながら滴加し
た。混合物を１５分間攪拌し、トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアミン（０．７２８ｇ）のｔ−ブタノール
（５０ｍｌ）中、室温の懸濁液に対して滴加した。混合
物を室温で７５分間攪拌し、酢酸エチルで稀釈し、そし
て飽和ブラインで洗浄した。その飽和ブラインを酢酸エ
チルで抽出し、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄
し、乾燥させ、そして蒸発させて尿素（２．４９ｇ）を
生じた。粗製物質を更に精製することなく用いた；ＴＬ
Ｃ：Ｒ_ｆ＝０．４０、クロロホルム：メタノール（９
０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５９（Ｍ＋１）。 ｂ．２−〔３−〔３−トリス（アセトキシメチル）メチ
ルウレイド〕−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジ
ヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソ
プロピルプロピル）アセトアミド。 ２−〔３−〔３−トリス−（ヒドロキシメチル）メチル
ウレイド〕−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒ
ドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ
ロピルプロピル）アセトアミド（１．５ｇ）、無水酢酸
（１．１ｍｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍｌ）おら
び４−ジメチルアミノピリジン（０．０４５ｇ）のジク
ロロメタン（７ｍｌ）中溶液を１時間攪拌した。その混
合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で稀釈し、洗浄し（１０
％酢酸、半飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和ブライ
ン）、乾燥させ、そして蒸発させてトリアセテート
（２．３９ｇ）を生じた。その物質を更に精製すること
なく用いた；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．７５、クロロホルム：
メタノール（９０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８５（Ｍ
＋１）。 ｃ．２−〔３−〔３−トリス（アセトキシメチル）メチ
ルウレイド〕−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジ
ヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）ア
セトアミド。 ２−〔３−〔３−トリス（アセトキシメチル）メチルウ
レイド〕−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロ
ピルプロピル）アセトアミドに、実施例１９．ｂ．に記
載したのと同様の方法を施してアルコールを生成し、そ
れをジクロロメタン：アセトニトリル（８０：２０）を
溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製し
た；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４２、クロロホルム：メタノー
ル（９０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７１（Ｍ＋１）。

【０５２８】

【実施例１８８】２−〔３−〔３−トリス（ヒドロキシ
メチル）メチルウレイド〕−２−オキソ−６−フェニル
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，
３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロ
ピル）アセトアミド 水酸化リチウム一水和物（０．４１９ｇ）の水（５ｍ
ｌ）中溶液を、２−〔３−〔３−トリス（アセトキシメ
チル）メチルウレイド〕−２−オキソ−６−フェニル−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピ
ル）アセトアミド（１．１１ｇ）のテトラヒドロフラン
（６ｍｌ）中溶液に対して加え、その濁った混合物を１
時間攪拌した。混合物を半飽和第一リン酸カリウムで稀
釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを飽和ブライ
ンで洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、
ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤とし
て用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物を生成した（０．５９２ｇ）；ｍｐ１４８〜１５１
℃；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２３、クロロホルム：メタノー
ル（９０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋１）。 Ｃ_２４Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_７・０．５Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５２．３３； Ｈ，５．４８； Ｎ，１
０．１６ 実測値：Ｃ，５２．２０； Ｈ，５．５０； Ｎ，９．
９８

【０５２９】

【０５３０】

【０５３１】

【０５３２】

【０５３３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 8829−4Ｃ ２１３ 8829−4Ｃ 405/12 ２１３ 8829−4Ｃ 409/04 ２１３ 8829−4Ｃ 413/12 ２１３ 8829−4Ｃ 417/12 ２１３ 9051−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:00 215:00） (Ｃ０７Ｄ 405/12 213:00 309:00） (Ｃ０７Ｄ 409/04 213:00 333:00） (Ｃ０７Ｄ 413/12 213:00 233:00） (Ｃ０７Ｄ 413/12 213:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 413/12 213:00 263:00） (Ｃ０７Ｄ 417/12 213:00 277:00） (72)発明者 ピーター・ロバート・バーンスタイン アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，ニュー・マーフィ・ロード・ アンド・コンコード・パイク（番地なし) アイシーアイ・アメリカス・インコーポレ ーテッド内 (72)発明者 アンドリュー・ショー アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，ニュー・マーフィ・ロード・ アンド・コンコード・パイク（番地なし) アイシーアイ・アメリカス・インコーポレ ーテッド内 (72)発明者 ロイストン・マーチン・トーマス アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，ニュー・マーフィ・ロード・ アンド・コンコード・パイク（番地なし) アイシーアイ・アメリカス・インコーポレ ーテッド内 (72)発明者 ピーター・ワーナー イギリス国エスケー10・４ティージー，チ ェシャーマックレスフィールド，オールダ ーレイ・パーク（番地なし) (72)発明者 ドナルド・ジョン・ウォラニン アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，ニュー・マーフィ・ロード・ アンド・コンコード・パイク（番地なし) アイシーアイ・アメリカス・インコーポレ ーテッド内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉで表される化合物、又は酸性若しく
   はアルカリ性である式Ｉで表される化合物についてはそ
   の薬剤学的に許容される塩。 【化１】 ★ （式中、 Ｒ^０は（１−５Ｃ）アルキルであり；Ｒは水素、ホルミ
   ル又はトリフルオロアセチルであるか；又はＲは式Ａ．
   Ｘ．ＣＯ−で表されるアシル基（式中Ａ．Ｘは一緒にな
   ってアミノ、ＲｂＲｃＮ．Ｏ−、ＲａＯＣＯＮＨ−、Ｒ
   ^１ＳＯ_２ＮＨ−、ＲａＯＣＯ−、ＲｂＲｃＮＣＯ−又は
   ＲａＣＯ−である）であるか；又はＲは式Ａ．Ｘ．ＣＪ
   −で表されるアシル基であって、式中Ｊは酸素又は硫黄
   であり；Ｘは直接結合、イミノ、オキシ又はチオであ
   り；かつＡは（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シク
   ロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−３
   Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−３Ｃ）アルキ
   ル、ヘテロアリール又はへテロアリール（１−３Ｃ）ア
   ルキルであって、アリール又はへテロアリール残基は１
   ないし３個のハロゲノ、メチル又はトリフルオロメチル
   基を有していてもよく、更に基Ａはヒドロキシ、低級ア
   ルコキシ、低級アシルオキシ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲｂ
   Ｒｃ、ＣＯＯ（ＣＨ_２）_２ＮＲｅＲｆ、シアノ、ＳＯ_２
   Ｒ^１、ＣＯＮＲｄＳＯ_２Ｒ^１、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｇＣＯ
   Ｒ^２、ＮＲｇＣＯＯＲ^２、ＮＲｈＣＱＮＲｉＲｊ、ＮＲ
   ｋＳＯ_２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲｌＲｍ、ＳＯ_２ＮＲｎＣＯＲ
   ^４及びＰ（Ｏ）（ＯＲａ）_２からなる群より選択される
   １個若しくは２個以上の置換基を有していてもよく、こ
   れらの置換基において、 Ｑは酸素又は硫黄であり；Ｒａ−Ｒｎは独立して水素、
   ベンジル又は低級アルキルであるか；あるいは、独立し
   て、基ＮＲｂＲＣ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｉＲｊ又はＮＲｌ
   Ｒｍは４位に低級アルキル置換基を有していてもよい１
   −ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は１−ピペ
   ラジニルからなる群より選択された環状の置換基である
   か；あるいは、独立して、基ＮＲｅＲｆは２−ピロリジ
   ノン−１−イル、スクシンイミド、オキサゾリジン−２
   −オン−３−イル、２−ベンゾオキサゾリノン−３−イ
   ル、フタルイミド及びシス−ヘキサヒドロフタルイミド
   からなる群より選択された環状の置換基であり；及びＲ
   ^１−Ｒ^４は独立してトリフルオロメチル、（１−６Ｃ）
   アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アリール又は
   ヘテロアリールであって、当該アリール又はヘテロアリ
   ールは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハ
   ロゲノ又はトリフルオロメチルからなる群より選択され
   る１個若しくは２個以上の置換基を有していてもよく；
   あるいはＡはテトラヒドロピラン−４−イル、１−メチ
   ルピペリドー４−イル又は５−メチル−１，３−ジオキ
   サシクロヘキス−５−イルメチルであり、 Ｒ^５及びＲ^６の各々は、独立して、水素又は低級アルキ
   ルであるか；又はＲ^５及びＲ^６一方は水素又はメチルで
   あり、Ｒ^５及びＲ^６の他方は式Ｂ．Ｙ−で表される基で
   あって、 Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、当該アリール
   又はヘテロアリールは独立してＡに関して又はＡのアリ
   ール若しくはヘテロアリール残基に関して定義された置
   換基のうち１種若しくは２種以上の置換基を有していて
   もよく；Ｙは直接結合、メチレン、エチレン又はトラン
   ス−ビニレンであって；かつ脂肪族炭素が２個以上の窒
   素又は酸素に結合することは、環状ケタールの一部とし
   ての場合又は当該窒素がカルボニル基を有する場合を除
   いて、ない）
2. 【請求項２】 Ｒ^０がエチル又はイソプロピルであり；
   （１−６Ｃ）アルキルがメチル、エチル、プロピル、イ
   ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
   ル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル
   又は４−メチルペンチルであり；（３−６Ｃ）シクロア
   ルキルがシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘ
   キシルであり；（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−３
   Ｃ）アルキル、アリール（１−３Ｃ）アルキル又はヘテ
   ロアリール（１−３Ｃ）アルキルの（１−３Ｃ）アルキ
   ル部分がメチレン、エチレン又はトリメチレンであり；
   アリールがフェニル、インデニル又はナフチルであり；
   ヘテロアリールがフリル、イミダゾリル、テトラゾリ
   ル、ピリジル（若しくはそのＮ−オキシド）、チエニ
   ル、ピリミジニル（若しくはそのＮ−オキシド）、イン
   ドリル又はキノリニル（若しくはそのＮ−オキシド）で
   あり；低級アルキルがメチル、エチル、プロピル、イソ
   プロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルであり；
   低級アシルオキシがアセトキシであり；低級アルコキシ
   がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又
   はｔ−ブトキシであり；ハロゲノがブロモ、クロロ又は
   フルオロであり；ＣＯＯＲａがカルボキシ又はメトキシ
   カルボニルであり；ＣＯＮＲｂＲｃがカルバモイル又は
   Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルであり；ＣＯＮＲｄＳＯ
   _２Ｒ^１がＮ−フェニルスルホニルカルバモイルであ；か
   つＡ．Ｘ−が、一緒の場合は、トリス（ヒドロキシメチ
   ル）メチルアミノ、トリス（アセトキシメチル）メチル
   アミノ又は２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキ
   シである、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^０がイソプロピルであり；Ｊが酸素で
   あり；Ｘが直接結合、イミノ又はオキシであり；Ａがメ
   チル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリ
   ジル、チエニル、５−テトラゾリル、チアゾリル、ピリ
   ジルメチル、テニル、５−テトラゾリルメチル、２−
   （ピリジル）エチル、２−（チエニル）エチル又は２−
   （チアゾリル）エチルであり、当該フェニル又はヘテロ
   アリール基は１個又は２個のハロゲノ又はメチル基を有
   していてもよく、更に基Ａはヒドロキシ、メトキシ、ｔ
   −ブトキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、カルボキ
   シ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバ
   モイル、ジメチルカルバモイル、２−（ジメチルアミ
   ノ）エトキシカルボニル、シアノ、メチルスルホニル、
   フェニルスルホニル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイ
   ル、Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイル、アミノ、ジ
   メチルアミノ、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、
   アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ウレイ
   ド、メチルスルホニル、スルファモイル、ジメチルホス
   ホリル又はジエチルホスホリルから選択される置換基で
   ある、請求項１又は２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒが水素、トリフルオロアセチル、ヒド
   ロキシオキサリル、メトキシカルボニル、エトキシカル
   ボニル、イソプロポキシカルボニル、４−フルオロフェ
   ノキシカルボニル、４−ブロモフェノキシカルボニル、
   ４−メトキシフェノキシカルボニル、ベンジルオキシカ
   ルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４
   −ピリジルメトキシカルボニル、３−メチルピリド−４
   −イルメトキシカルボニル、２，６−ジメチルピリド−
   ４−イルメトキシカルボニル、２−ピリジルメトキシカ
   ルボニル、６−メチルピリド−２−イルメトキシカルボ
   ニル、２−ジメチルアミノエトキシカルボニル、アセチ
   ル、カルバモイルメチルアミノカルボニル又は４−（Ｎ
   −フェニルスルホニルカルバモイル）フェニルアセチル
   である、請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^０及びＲが、独立して、請求項１−４
   のいずれかに記載した任意の意味を有し、Ｒ^５及びＲ^６
   が次のいずれかのグループから選択される請求項１記載
   の化合物。 （ａ）Ｒ^５がベンジルであって、そのベンゼン環が３−
   フルオロ、４−フルオロ、４−トリフルオロメチル、４
   −メトキシカルボニル、３−アセトキシ、３−ヒドロキ
   シ、３−ピバロイルオキシ、４−ヒドロキシ、４−ピバ
   ロイルオキシ、３−トリフルオロアセチルアミノ又は３
   −アミノ置換基であり、かつＲ^６が水素であるグルー
   プ。 （ｂ）Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６が２−フリル、２−チエ
   ニル、３−ピリジル又はフェニルであり、当該フェニル
   は１個若しくは２個のハロゲノ、トリフルオロメチル、
   メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキ
   シカルボニル若しくはカルボキシ置換基を有していても
   よいグループ。
6. 【請求項６】 （ａ）２−〔３−〔３−（カルバモイル
   メチル）ウレイド〕−２−オキソ−６−フェニル−１，
   ２−ジヒドロー１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−ト
   リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）
   アセトアミド； （ｂ）２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−
   １，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３
   −トリフルオロ−１，イソプロピル−２−オキソプロピ
   ル）アセトアミド； （ｃ）２−〔３−（４−ブロモフェノキシカルボニルア
   ミノ）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ
   −１−ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−
   １−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミ
   ド； （ｄ）２−〔３−（４−アミノフェニルアセチル）−２
   −オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
   ジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ
   ロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド；及び （ｅ）２−〔２−オキソ−６−（２−チエニル）−３−
   トリフルオロアセチルアミノ−１，２−ジヒドロ−１−
   ピリジル〕−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イ
   ソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド；ある
   いはその薬剤学的に許容される塩、から選択される請求
   項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 （ａ）式Ｉで表される酸性の化合物に関
   しては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アルミ
   ニウム塩、アンモニウム塩並びに、有機塩基であるトリ
   エチルアミン、モルホリン、ピベリジン及びトリエタノ
   ールアミンから製造される塩；並びに （ｂ）式Ｉで表される塩基性の化合物に関しては、薬剤
   学的に許容される陰イオンを与える強酸を用いて製造し
   た酸付加塩、から選択される請求項１記載の塩。
8. 【請求項８】 以下の工程によって特徴づけられる、請
   求項１−７のいずれかに記載された式Ｉ 【化２】 ★ で表される化合物又は薬剤学的に許容されるその塩の製
   造方法（上記式１及び下記式ＩＩにおいて、Ａ，Ｂ，
   Ｊ，Ｑ，Ｒ^０，Ｒ，Ｒ^１−Ｒ^６，Ｒａ−Ｒｎ，Ｘ及びＹ
   は、より詳細に記載される場合を除いて、請求項１−７
   のいずれかにおいて定義された意味を有する）。 （Ａ）式ＩＩで表される対応アルコールを酸化する工
   程； 【化３】 ★ （Ｂ）アリール若しくはヘテロアリール基上にヒドロキ
   シ置換基を有する式Ｉで表される化合物に関しては、ア
   リール若しくはヘテロアリール基上に低級アルコキシ若
   しくは低級アシルオキシ置換基を有する式Ｉで表される
   対応化合物のアルキルエーテル若しくはアシルオキシエ
   ステルを分解する工程； （Ｃ）Ｒが水素でない式Ｉで表される化合物に関して
   は、Ｒが水素である式Ｉで表される対応アミンをアシル
   化する工程； （Ｄ）Ｒａが水素である式ＣＯＯＲａを有する式Ｉで表
   される化合物に関しては、都合よく除去される酸保護基
   を用いて製造された対応エステルのエステル基を分解す
   る工程； （Ｅ）アミノＮ−Ｈ残基を含有する式Ｉで表される化合
   物に関しては、慣用的な窒素保護基を有する対応化合物
   のその窒素保護基を常法により除去する工程； （Ｆ）式ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯＯ（Ｃ
   Ｈ_２）_２ＮＲｅＲｆ又はＣＯＮＲｄＳＯ_２Ｒ^１で表され
   る残基を有する式１で表される化合物に関しては、式Ｈ
   ＯＲａ、ＨＮＲｂＲｃ、ＨＯ（ＣＨ_２）_２ＮＲｅＲｆ又
   はＨＮＲｄＳＯ_２Ｒ^１で表される対応化合物を、Ｒａが
   水素である式ＣＯＯＲａで表される残基を有する式Ｉの
   対応する酸若しくはその活性化された誘導体でアシル化
   する工程； （Ｇ）低級アシルオキシ基又は式ＮＲｇＣＯＲ^２、ＮＲ
   ｇＣＯＯＲ^２、ＮＲｈＣＱＮＲｉＲｊ若しくはＮＲｋＳ
   Ｏ_２Ｒ^３を有する式Ｉで表される化合物に関しては、ヒ
   ドロキシ基又は式ＮＨＲｇ、ＮＨＲｈ若しくはＮＨＲｋ
   で表されるアミノ基を有する式Ｉで表される対応化合物
   を、式ＨＯＣＯＲ^２、ＨＯＣＯＯＲ^２、ＨＯＣＱＮＲｉ
   Ｒｊ（イソシアネート又はイソチオシアネートを含む）
   又はＨＯＳＯ_２Ｒ^３の対応する酸の活性化誘導体を用
   い、それぞれ常法によりアシル化又はスルホン化する工
   程； （Ｈ）ヘテロアリールＮ−オキシド基を有する式Ｉで表
   される化合物に関しては、ヘテロアリール基を有する式
   Ｉで表される対応化合物を、慣用の酸化剤を用いて酸化
   する工程； （Ｉ）第一アミノ基を有する式Ｉで表される化合物に関
   しては、ニトロ基を有する対応化合物を、慣用の還元法
   を用いて還元する工程；及びその後、上記工程のいずれ
   かに関して、式Ｉで表される酸性又は塩基性化合物の薬
   剤学的に許容される塩が必要な場合は、式Ｉで表される
   そのような酸性又は塩基性化合物を、生理学的に許容さ
   れる対イオンを与える塩基又は酸と、あるいは他の任意
   の従来方法によって、反応させる工程。
9. 【請求項９】 Ｒ，Ｒ^０，Ｒ^５及びＲ^６が請求項１で定
   義された意味を有する式ＩＩで表される化合物、及びそ
   の塩。 【化４】 ★
10. 【請求項１０】 請求項１で定義された化合物又はその
    薬剤学的に許容される塩、及び薬剤学的に許容される賦
    形剤又は担体を含む薬剤組成物。