CS117692A3 - Heterocyclic amides, process of their preparation and pharmaceuticalcompositions containing such amides - Google Patents

Description

I /UOJ1/VJX . JODr.·J. TRAPLOVÁ A PARTNEfiaADVOKÁTNÍ A PATENTOVÁ ΚΑΝΓΒΙ-4*

170 0C Praha 7, U peťjkaSB o- - ~.rv '

m S ; I < r~ ·— * ·< rr » -<

Heterocvklické amidy, způsob jejich přípravy a farmaceutickékompozice tyto amidy obsahující

Oblast technikv

Vynález se týká určitých heterocyklických amidů, zejménaurčitých 1-pyridylacétamidových sloučenin, které jsou inhibito-ry lidské leukocytové elastázy (HLE - human leukocyte .elastase),která je rovněž známa jako lidská neut.rofilní elastáza (humanneutrophií elastse - HNE), a které jsou takto užitečnými farma-kologickyirii činidly všude tam, kde je tento typ inhioice žádou-cí, například pro výzkumné účely při farmakologických, diagnos-tických a obdobných studiích a pří léčení, onemocnění savců, vekterých se lidská leukocytová elastáza uplatňuje. Uvedená lids-ká leukocytová elastáza se například uplatňuje v patogenesi akuťcního respiračního tísňového syndromu (ARDS - acute respirátorydistress syndrome), revmatoidní artritidy, aterosklerosv, rozedmaplic a jiných zánětových onemocnění, včetně onemocnění dýchacíchcest, charakterizovaných zvýšenou a abnormální sekrecí dýchacíchcest, ke které například dochází při chronické broncnitidě acystické' fibrose. Lidská" leukocytová elastáza se rovněž. uplat-ňuje při některých vaskulárníchonemocněních a souvisejícíchstavech (a jejich terapii), ve kterých je zahrnuta nebo seuplatňuje neutrofilní participace, například při hemorrhagiisdružené s akutní nelymfocytní leukémii, jakož i při reperfusnímzranění souvisejícím například s ischémií myokardu a příbuznýmistavy sdruženými s onemocněním tepny věnčité, jakými jsou ze-jména angína srdeční a infarkt, s cerebróvaskulární ischémií,zejména s přechodnými ischemickými příhodami, a s perifernímokluzivním vaskulárním onemocněním, jakým je intermitující kul-hání a kritická ischemie údů, jakož i s venální insuficiencí,zejména s venální hypertenzí, křečovými žilami a venální ulce-rací, a s poruchovými reperfusními stavy, jakými jsou stavy sdru-žené 5 rekonstrukční vaskulární chirurgií, trombolýzou a angio-plasty.

Vynález se rovněž týká meziproduktů použitelných pro amidů, způsobů přípravy uvede- rmaceutických komposic obsahují- látku a způsobů jejich použití. syntézu těchto heterocykiickýchných heterocykiických amidů, facích uvedené amidy jako účinnou

Dosavadní stav techniky V patentu US 4 910 190 (20.03.90, ICI Americas lne.) je popsánaskupina peptidoylových trifluormethanových derivátů, které jsouinnibitory lidské leukocytové elastázy. ,V tomto oatsntové.m- spi-su je popsána skupina nesuostituovaných 2-( 2-oxo-1, 2-di'nydro-1 -pyridyi ) -ΙΊ-/ 3,3 , j^trif luor-1 -(nižší alkyl) -2-oxopropyl/acet-amidové derivátů, které mají neočekávatelné inhibič.ní vlastnos-ti vůči lidské leukocytove elastaže a které tvoří základ tohotovynálezu.

Podstata vvnálezu

PredmeLem vynálezu je sloučenina obecného vzorce I

ve.kterém0 znamerta alkyiovou skupinu s .1 až 5· uhlíkovými atomy,znamená atom vodíku, formylovou skupinu nebo trifluor-acetylovcu skupinu nebo znamená acylovou skupinu obecného vzorce A.X.CO., vekterem A.X- dohromady znamenají aminovou skupinu,, skupím 3 Q-

Ra-Rn

RbRcN.O-, skupinu RaOCONH-, skupinu R SO^iRl-, skupinuRaOCO-, skupinu RbRcNCO- nebo skupinu RaCO, neboznamená acylovou skupinu obecného vzorce A.X.CJ-, vekterém znamená atom kyslíku nebo atom síry, znamená přímou vazbu, imino-skupinu, oxy-skupinu nebothio-skupinu'a znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cyklo-alkylalkvlovou skupinu, ve které cykloalkylová skupinaobsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylová skupina obsa-huje 1 až '3 uhlíkové atomy, arvlovou skupinu,' arylalky-lovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až3 uhlíkové atomy, heteroarylovou skupinu nebo heteroaryl-alkylovou skupinu, s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylovém <zbytku, kde arylový nebo heteroarylový zbytek může néstjednu až tři. halogenové, methylové nebo. tri.fluormethylo-· ·vé skupiny a A může nést'jeden nebo více subs-tituentúzvolených ze skupiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižšíalkoxylovou skupinu, nižší acyloxy-skupinu,'skupinu COORa,skupřnu CONRbRc, skupinu COOÍC^)/ kyano-skupinu, skupinu SO-rI, skupinu CONRáSO-R^, NReRf, NRgCOR^, sku- 22 . 3 pinuNRgCOOR , skupinu NRhCQNRrRj, skupinu NRkSO-R , skupi- 4 nu SO^NRlRm, skupinu SC^NRnCOR a skupinu PÍOMORa)^,ve kterých znamená atom kyslíku nebo atom síry, nezávisle znamenajíatom vodíku, benzylovou skupinu neboalkylovou skupinu nebo skupina NRbRc, skupina NReR£, sku-pina NRiRj nebo skupina NRlRm nezávisle znamená cyklickýradikál zvolený z množiny zahrnující 1-pyrrolidinylovouskupinu,'piperidino-skupinu, morfolino-skupinu nebo 1—pi—perazinylovou skupinu, která může v poloze 4 nést nižšíalkylový substituent, nebo skupina NReRf 'nezávisle zna-mená cyklický radikál zvolený z množiny zahrnující 2-pvrrolidinon-1-ylcvou skupinu, sukcimido-skupinu, oxazolidin-2-on.-3-ylóvou skupinu, 2-be'nzoxazolirion-3-ýló'vou

V - 4 - skupinu,. ftalimido-skupinu a cis-hexahydroftalimido- skupinu, a nezávisle znamenají trifluormethylovou skupinu, alkylo-vou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovouskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou nebo hete-roarylovou skupinu, kde arvlová nebo heteroarvlová sku-pina mohou nést jeden nebo více substituentů zvolenýchz množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší, alkoxylovou skupinu, .atom halogenu nebotrifluormethylovou skupinu, nebo β znamená tetrahydropyran-4-ylovou skupinu, 1-methylpipe-rid.-4-ylovou skupinu nebo 5-methyl-1 , 3-dioxycyklohex-5-ylmethvlovou skupinu, a R°každý nezávisle znamená atom vodíku nebo nižší alkylo- * vou skupinu nebo jeden z a R’ znamená atom vodíku ‘ " -5-6 .k. nebo methylovou skupinu a druhý z R a R znamena skupi-nu obecného vzorce B.Y-, ve které znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, ve které aryl nebo heteroaryl může nezávisle' nést jeden nebo ví-’· » ce substituentů definovaných pro obecný substituent Anebo jejich arylových nebo heteroarylových. zbytků, * znamená přímou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovouskuoinu nebo trans-vinvlenovou skupinu,_ s výhradou, že žádný alifatický atom uhlíku není vázán k vícenež jednomu atomu dusíku nebo atomu kyslíku s výjimkou, žetvoří součást cyklického ketalu nebo.když atom dusíku nesekarbonylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl v případě, že slouče-nina obecného-vzorce I je kyselá nebo bázická.·

Pokud není výslovně uvedeno jinak, mají jednotlivé ge-nerické skupiny následující významy. Atom halogenu znamenáatom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Alkylová,alkoxylová a další obdobné skupiny znamenají přímé nebo roz-větvené skupiny. V případě, že je však zmíněna indivuduální 5 skupina, jakou je například "propylová skupina", potom se ta-to zmínka týká pouze "normální" skupiny s přímým uhlíkovým ře-tězcem , přičemž odpovídá jící rozvětvená verze této skuoiny, ja-kou jevdaném případě "isopropvlová skupina" musí být uvedenatímto individuálním označením. Nižší alkvlové a nižší alkoxy-lové skupiny obsahují jeden až asi čtyři uhlíkové atomy. Nižšíacyloxy-skupina obsahuje jeden až asi pět uhlíkových atomů.

Pod pojmem "arylová skupina" se zde rozumí fenylová skupina,nebo orto-kondenzovaná bicyklická karboxylová skupina mající asidevět až deset kruhových atomů, přičemž alespoň jeden z kruhůje aromatickým kr.uhem. Heteroarylová skupina zahrnuje skupinu'připojenou’přes kruhový atom uhlíku monocyklického aromatic-kého kruhu obsahujícího pět nebo šest kruhových atomů a tvořené-ho atomy uhlíku a jedním až čtyřmi heteroatomy zvolenými zeskupiny zahrnující atom.kyslíku, atom síry a atom .dusíku., jakoži orto-kondenzovanou bicyklickcu heterocvklickou.skuoinu s asiosmi až deseti kruhovými atomy odvozenou od uvedené skupiny,zejména benz-derivát nebo derivát odvozený nekondenzováním pro-pylenové, třimethylenové .nebo. tetramethylenové dvouvazné skupi-ny k uvedenému radikálu, jakož i jeho stabilní N-oxi.d.

Je třeba uvést, že v důsledku asymetricky substituo-vaného uhlíkového atomu v chirálním centru,označeném hvězdič-kou v obecném vzorci I, mohou sloučeniny existovat a být izo-lovány buď v opticky.aktivní formě nebo v racemické formě.Jestliže sloučenina obecného vzorce I obsahuje ještě dalšíchirální prvek, potom může být taková sloučenina izolovánave formě diastereomerní směsi nebo ve formě jediného diastereo-meru. Je tedy .samozřejmé, že vynález zahrnuje sloučeninuobecného vzorce I jak ve formě směsi diastereomerů,tak i veformě individuálního diastereomerů, přičemž vynález rovněžzahrnuje sloučeniunu obecného vzorce I jak ve formě směsienantiomerú, tak ve formě individuálního enantiomeru.

Jestliže rO znamená isopropylovou skupinu, potom může být sloučenina .obecného.,, vzorce . I považována za alanyltrifluor- methanový derivát. S oblečen na .větší potenci účinku je obec-ně sloučenina obecného vzorce I mající íS)-konfiguraci v chi-ralním centru označeném hvězdičkou, která odpovídá L-alanylo-vé konfiguraci,, výhodnější než odpovídající (R)-isomer. V sou-ladu s touto skutečností muže být výhodné použít sloučeninuobecného vzorce I. ve formě, která je charakterizována tím, žeobsahuje například alespoň 95% , 98% nebo 99% enantiomernípřebytek (ee - enantiomeric excess) S-formv. Nicméně vzhledemk interkovertibilitě (S)-isomeru a (R)-isomeru jednoduchouepimerací chirálního.centra označeného v obecném vzorci Ihvězdičkou může být výhodné použít sloučeninu obecného vzorceI ve formě směsi (S)- a (R)-isomerů v chirálním centru ozna-čeném v obecném vzorci I hvězdičkou. .

Jak je pro odborníka v tomto oberu zřejmé, může triflu.or-methylketon obecného vzorce I existovat ve formě solvátu, ze-'*jména hydrátu. I takový sol vát sloučeniny obecného vzorce Ispadá do rozsahu vynálezu.

Sloučenina obecného vzorce I může vykazovat pólymorfii.Tato sloučenina může kromě výše zmíněného solvátu ketonu tvo-jřit i další solváty. Sloučenina obecného vzorce I může existo-·vat ve více než jedné tautomerní formě. Je tedy samozřejmé,ze vynález zahrnuje libovolnou racemickou nebo opticky aktiv-ní formu, libovolnou polymorfní formu a libovolný tautomern?bo soiVát sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich libovolnou·,směs, která resp. který vykazuje inhibiční účinnost.vůči lidskéleukocytové elastáze, přičemž je v tomto oboru velmi dobřeznámo, jak připravit opticky aktivní formy (například štěpe-ním racemické formy nebo syntézou z opticky aktivních výcho-zích látek) a jak stanovit inhibiční účinnost uvedených slou-čenin vůči lidské leukocytové elastáze'pomocí dále popsanýchstandardních testů. q 5 6

Je výhodné, když obecné substituenty R , R, R a Rneobsahují ani nezavádějí do molekuly další chirální prvekkromě chirálního.centra, které je v obecném vzorci I označenohvězdičkou.

•<'9r

1 S pěčTf Tčke~vý známy 3líe”cn'ýth~sTi'b'sTi’ťuentá~a—gen-eri-ckých—— -skupin, které jsou uvedeny v následující části popisu, mají pouze -ilustrační charakter a nikterak nediskriminují ostatní· možnévýznamy jednotlivých obecných substituentú v rámci výše uve-dených obecných rozmezí těchto obecných substituentú. * 0 . , 2

Specif ický-m' významen pro obecný substituent R je ethylovánebo isopropylová skupina.

Specifickými významy alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíko-vých atomů je methylová skupina, ethylová skupina, propylováskupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylováskupina“,’L terč 7b’utylová“ skupina“,“pehtylová' skupina','‘ 3-methyl- :butylová skupina, 1-ethylpropylová skupina, hexylová skupinanebo 4-methvlpentylová skupina..

Specifickými významy cykloalkylové skupiny se 3 až 6uhlíkovými atomy jsou-cyklopropylová.skupina, cyklopentylováskupina nebo cyklohexylová skupina.

Specifickými významy pro alkylový zbytek s 1 až 3 uhlí-kovými atomy cykloalkylalkylové. skupiny, ve které cykloalkylo-vý zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomu a alkylový 2bytekobsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylalkylové skupiny, ve kteréalkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo hetero-arylalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až3 uhlíkové atomy, jsou methylenová skupina, ethylenová skupina ínebo trimethylenová skupina.

Specifickými významy pro.arylovou skupinu jsou fenylo-vá skupina/ indenylová skupina nebo naftylová skupina. i

Specifickými významy pro heteroarylovou skupinu jsoufurylová skupina,'imidazolylová skupina, tetrazolylová skupí- ’’na, pyridylová skupina (nebo její N-oxid), thienylová skupina,pyrimidinylová skupina (nebo její N-oxid), indolylová skupinanebo chinolihylová skupina (nebo její N-oxid).

Specifickými významy nižší alkylové skupiny jsou methy- lová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropy-lová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina nebo terč.butylová skupina,'

Specifickým významem nižší acyloxy-skupiny je acetoxy-skupina.

Specifickými významy nižší alkoxylové skupiny jsou me-thoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina,isopropoxylová skupina nebo terč.butoxylová skupina. ·

Specifickými významy pro atom halogenu jsou atom bromu, P h nm c1 b 1 n π n c b* λ, 3 b £ 1 ,. i λ »-1 , — L· « *.1 V* L·* 1. U. WO1 U . Ϊ

Specifickými významy pro skupinu COORa jsou karboxylo-vá skupina nebo methoxykarbonylová skupina. Specifickými vý-znamy pro skupinu CONRbRc jsou karbamoyloyá skupina nebo N.,N-dimethylkarbamoylová skupina. Specifickým významem pro skupinuCONRdSC^R je N-fenylsulfonylkarbamoylová skupina. Specifický^mi významy pro skupinu A.X-, uvažováno společně, jsou tris-(hydroxymethylJmethylsmino-skupina, tris{acetoxymethyl)methyl-amino-skupina nebo 2,2-bis (hydroxymethyl)propoxylová skupina. "”

V

Specifičtějším významem pro obecný substituent R° je -isopropylová skupina. Specifičtějším významem pro obecný sub-stituent J je atom kyslíku. Specifičtějšími významy pro obec-ný substituent?X ..jsou_př-ímá_v_a.z_b.a.._im.to.oxs.k.u.pj,.na_n.ebo—o-x-y— s-k-u^—· pina. Specifičtějšími významy pro obecný substituent A jsou me-thylová skupina, ethylová skupina, fenylová skupina, benzylo- <vá skupina, fenethylová skupina, pyridylová skupina, thieny-Iová skupina, 5-tetrazolylová skupina, thiazolylová skupina,pyridylmethylová skupina, thenylová skupina, 5-tetrazolylme-thylová skupina, 2-(pyridyl)ethylová skupina, 2-/thienyl)- ethylová skupina nebo 2-(thiazolyl)ethylová skupina, kde fe-♦ nylová nebo heteroarylová skupina mohou nést jeden nebo dvaatomy halogenu nebo jednu nebo· dvě methylové skupiny a skupinaA může nést substituent zvolený z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, methoxylovou skupinu, terč.butoxylovou skupinu, acet-oxy-skupinu, pivaloyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu,' methoxy- 9 —————k-a-r-bonyi-ovou—sk-u-pi-ma—e-fehe-xy-k-a-rbon-yl-ovou—skup-i-nu-,_ kar-bamoy-lo=—vou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, 2-(dimethylamino)-ethoxykarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, methylsulfonylovou ! skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, N-methylsulfonylkarbamoylo- vou skupinu, N-fenylsulfonylkarbamoylovou skupinu, aminovouskupinu, dimethylaminovou skupinu, oxazolidin-2-on-3-ylovou . .skupinu, acetylaminovou. skupinu, trifluoracetylaminovou skupi- , nu, ureido-skupinu, methylsulfonylovou skupinu, sulfamoyiovou i skupinu, dimethylfosforylovou skupinu nebo diethylfos'forylovou skupinu. řf . . . - · . j, Specifickými významy pro obecný substituent R jsou na- příklad atom vodíku, trifluoracetylová skupina, hyároxyoxalylo-vá skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylováskupina, isopropoxykarbonylová skupina, 4-fluorfenoxykarbonylc-vá skupina, 4-bromfenoxykarbonylová skupina, 4-methoxyfenoxykar-bonylová ' skupina , benzyloxykarbonylová skupina, 4-fluorbenzyl-oxykarbonylová'skupina, 4-pyridylmethoxykarbonylová· skupina,·3-methyl-4-ylmethoxykarbonylová skupina, 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina2-pyridylmethoxykarbonylová sku-pina, 6-methylpyrid-2-ylmethoxykarbonylová skupina, 2-dime-thylaminoethoxykar.bon.ylóvá skupina.,, acet.ylová skupina, karba-·moylmethylaminoka-rbonylová skupina nebo ,4-(N-fenylsulfonvlkar- í bamoyl)fenýlacetylová skupina, přičemž specifičtějšími významy pro obecný substituent R jsou například atom vodíku, trifluor-acetylová skupina, methoxykarbonylová skupina, 4-bromfenoxy-karbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo 4-fluor-benzyloxykarbohylová skupina.

Zvláštní skupinu sloučenin tvoří sloučeniny obecnéhoií vzorce I, ve kterém Κθ a R mají některý z výše definovaných významů, R znamená benzylovou skupinu, jejíž fenylový kruh může nést 3-fluorový substituent, 4-fluorový substituent, 4-trifluormethyloyý substituent, 4-methoxykarbonylový substi-tuent, 3-acetoxy-substituent, 3-hydroxy-substituent, 3-piva-loyloxy-substituent, 4-hydroxy-substituent, 4-pivaloyloxy-'substituent,’3-třifluoračeťýlamino-šúbstituént nebo 3-amino- - ΊΟ"- substituent, a R° znamená atom vodíku.

Jinou zvláštní skupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce 0 . , , , . 5 I, ve kterem R a R mají nektery z vyse uvedených významu, Rznamená atom vodíku a R^ znamená 2-furylovou skupinu, 2-thieny-lovou skupinu, 3-pyridylovou .skupinu nebo fenylovou skupinu,přičemž fenylová skupina muže nést jeden nebo dva atomy halo-genu nebo jednu nebo dvě trifluormethylové skupiny, methylovéskupiny, hydroxy-skupiny, methoxylové skupiny, terč.butoxylo-vé skupiny, methoxykarbonylové' skupiny nebo karboxylové skupi-ny jako substituenty, přičemž R zejména znamená fenylovouskupinu, 4-fluorfenylovou skupinu nebo z-thienylovou skupinu.

Specifické sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány vdále zařazených příkladech. Ξ ohledem na účinnost při testuin vivo mají z těchto sloučenin mimořádný význam sloučeninypopsané v příkladech 35, 49, 157, 159 a 178 a jejich farmaceu—ticky přijatelné soli.

Farmaceuticky přijatelné soli kyselé sloučeniny obec-ného vzorce I zahrnují soli alkalických kovů (zejména lithné,sodné nebo draselné soli), soli .kovů alkalických zemin (zejménavápenaté a hořečnaté soli), hlinité soli a amonné soli, jakoži soli„vytvořené.z příslušných organických bází, jakými jsoutriethylamin, morfolin, piperidin a triethanolamin. Farmaceu-.ti.ck.y-—při-gabel-né_scXi—bá-z-ické_sicučen-i-n-y_obecn-é-ho—v-z-o-rce—I_ zahrnují adiční soli s kyselinami, jakými' jsou soli se silnoukyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebofosforečnou., kteréžto soli poskytují farmaceuticky přijatel-ný aniont.

Sloučenina obecného vzorce I může být připravena postu-py, které jsou známé pro přípravu strukturně analogickýchheterocy.klickýcn a peptidových sloučenin. Tyto postupy a mezi-produkty přó'přípravu sloučeniny obecného vzorce I, která bylajednoznačně definována výše, spadají rovněž do rozsahu vyná-lezu a jsou ilustrovány následující postupy, kde významy ge-nerických skupin jsou v souladu s již výše definovanými významy: —Oxidace—©'dpov-íde^x-í-hó-á-bk-ohOŤ^ob^c^éhO v z'o r c e ΓΓ

Vhod: vodě

O _ΐ : u 2 O ‘3 0 ’vJ rozpustného je použití přebytku dime•karbodiimidu a kyseliny katalyzátoru v jakýri hylsulíoxidu a’vecichlor.oetové' jako

i£. tOJ ;rr asi okolní teplotě, jak je to například popsáno v pdalší metody, které mohou být použity, zahrnujílického vodného roztoku manganistanu draselného DOUZLt DOU21

Jiné alka- . oxa- lylchl.orid.u, dimethylsulroxidu. terciar: amu OCUZitl i: anh.vdriau kyseliny octové-a. dime.th.yišu.2. íoxidu, - použití kom-plexu- oxidu chromového a pyridinu v mefchylenchlóridu a použi-tí vícevalenčního jódového reakčního činidla, jakým je per-jodan (periodinane),- například 1 , 1 ,1-triacetoxy-2,1-ber.zoxidol3(3H}-onu s kyselinou triíluoroctovou v dichiormethanu. B) Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce. I,která nese hydroxy-substituent na arylove'nebo heteroarylovéskupině: štěpení alkyletneru nebo acvloxyesteru odpovídajícísloučeniny obecného vzorce I, která nese nižší alkoxylovýsubstituent nebo nižší acyloxysubstituent na arylové neboheteroarylové skupině'. Vhodné metody například zahrnují ště-pení methylové skupiny za použití bromidu boritého' a štěpe-ní terč.bútoxvlové skupiny za použití kyseliny trifluoroctové.,jak je to popsáno- v příkladech 20 a 13, pro alkylether akyselou.nebo.alkalickou hyčr-o.lýzu acyloxy skupiny. · 12 1 O’2a účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, i ve kterém R neznamená atom vodíku: acylace odpovídajícího aminu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku. 1

Vhodné metody zahrnují metody, které jsou dále popsané proacylaci aminu obecného vzorce IX, například v případě, že Jznamená atom kyslíku, použití aktivovaného derivátu kyselinykarboxylové, jakým· je halogenid kyseliny, použití karboxylovékyseliny a kopulačníhočinidla, použití isokyanátu pro slou-čeninu, ve které X znamená imino-skupinu, a použití diaktivo-vaného derivátu karbonové' kyseliny, například karbonyldiimida-zolu, fosgenu, difosgenu (trichlormethylchlorformiát) nebotrifosgenu {bis(trichlormethyl)karbonát) s alkoholem obecné-ho vzorce A.OH, thiolem obecného vzorce A.SH nebo aminemobecného vzorce A.NH^ a bází, jakou je 1 triethylamin, nebo vpřípadě, že J znamená síru, použití aktivovaného derivátu ky- Λϊ' selinythiokarboxylové, jakým- je thionylchlorid nebo nižší ’* alkylester dithiokyseliny., použití thiokyseliny a kop.ulační-1'ho činidla, použití isothiokyanátu pro sloučeninu, ve kteréX znamená imino-skupinu, a použití .deaktivovaného derivátukyseliny thiokarbonové, například dimethyltrithiokarbonátu, ” ' ’ί’·· i·»’?·'

s alkoholem obecného vzorce A.OH, thiolem obecného vzorce A..SH nebo aminem obecného vzorce A.NH^* D) 2a účelem, přípravy sloučeniny obecného vzorce I,která nese skupinu COORa, kde Ra znamená atom vodíku fkar-boxylová skupina): rozklad esterové skupiny odpovídajícíhoesteru vytvořeného s vhodně odstranitelnou ochrannou skupinoukyselinové funkce, například odpovídající sloučeniny obecné-ho vzorce I, ve kterém Ra neznamená atom vodíku. Tento roz-klad může být proveden za použití libovolného z postupů, které jsou v oboru organické chemie velmi dobře známé, napříkladza použití alkalické hydrolýzy působením hydroxidu lithnéhonebo sodného, nebo za použití hydrogenolýzy benzylesteru. E) Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I,která obsahuje amino-zbytek N-H: odstranění ochranné skupiny 13 -a-tomu—ea-s-í-k-u—odpoví da-j-řcí^sToučenTny“ne s o u oí"konvenč rTí ochran-nou skupinu dusíkového atomu za použití konvenční metody,například odstranění benzyloxykarbonylové skupiny hydrogeno-lýzou, odstranění benzyloxykarbonylové skupiny terc.butoxv-karbonylové skupiny působením silné kyseliny, například kyse-liny trifluormethansulfonové v inertním rozpouštědle, jakým jedichlormethan, nebo alkalickou hydrolýzou trifluoracetylcvéskupiny. F) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I nesoucí zbytek obecného vzorce COORa, COMRbRc, COO(C?’ ) NReRf nebo 1 , , CONRdSC^R : acylace odpovídající sloučeniny obecného vzorce HORa, ...HNRbRc.,__.HO C.CH^J^NReRf _nebo.-HNRd-SO^R·' - odpovídající - -kyše-...... linou obecného vzorce I nesoucí zbytek obecného vzorce COORa,kde Ra znamená atom vodíku, nebo jejím aktivovaným derivátem. G) Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce 1' nesou- 2 cí nižší acyloxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce NRgCOR , ' η λ NRgCOOR , NRhCQMRiRj nebo MRkSO2RJ: acylace nebo sulíonace ·odpovídající sloučeniny obecného vzorce I nesoucí hydroxy-sku-pinu nebo amino-skupinu obecného vzorce NHRg, NHRh nebe NHRk(tj. amino-skupinu obecného vzorce NReRf, ve kterém Re zna-· mená atom vodíku a Rf znamená Rg, Rh nebo Rk) aktivovaným / 2 derivátem odpovídající kyseliny obecného vzorce HÓCOR , 2 . „ HOCOOR , HOCQNRiRj (vcetne isokyanatu nebo isothiokyanatu)nebo HOSC^R^ za použití konvenční metody. H) . Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I,která nese heteroarylovou'N-oxidovou skupinu: oxidace.odpoví-dající sloučeniny obecného vzorce I, která nese heteroarylo-vou skupinu, za použití konvenčního oxidačního činidla, jakýmje například dioxiran v acetonu. 1) Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I,'která nese primární amino-skuoinu: redukce odpovídající slouče-niny nesoucí nitro-skupinu za použití konvenčního' redukčníhopostupu-, jakým-.je- například- hydrogenaecna 'paladiovénv katalv- - 14 - zátoru nebo redukce za použití chloridu cínatého. V případě, Se je po libovolném z výše uvedených postu-pů žádoucí připravit farmaceuticky přijatelnou sůl získanékyselé nebo bazické sloučeniny obecného vzorce I, potom můžebýt tato sůl získana reakcí kyselé nebo bazické formy slouče-niny obecného vzorce 1 s bází, resp. kyselinou poskytujícífyziologicky přijatelný odpovídající kationt nebo aniont, nebolibovolným jiným vhodným způsobem. V případě, Se potřebné výchozí látky nejsou komerčnědostupné, potom mohou být tyto výchozí látky získány postupy,které jsou vybrány ze standardních technik chemie heterocyklůa peptidů, technik, které jsou analogické s technikami použi-tými pro syntézu známých strukturně podobných sloučenin atechnik, které jsou analogické s technikami, které byly po-psány výše nebo které budou popsány v dále zařazených příkla- 'Jř-' dech. Za účelem jednoznačnosti a jednotnosti jsou zde slou-čeniny uváděny jako 2-pyridcnové tautomery a nikoliv jako 2-hydroxypyriainové tautomery.

Jak je pro odborníka v daném oboru zřejmé, existuje ·'.pro přípravu výchozích materiálů, velké množství reakčníchsekvencí. Podle jednoho z možných postupů může být klíčovýmeziprodukt obecného vzorce- III- (kyselina pyrid-2-on-3-karbo- xylová) získán sekvencí reakčních stupňů ilustrovaných následu-jícím reakčním schématem I a provedených postupy popsanými vdále zařazených příkladech. V tomto reakčním schématu I CBZ zna-mená benzyloxykarbonylovou skupinu. 15

Reakčni schéma I

16

Obecně muže být keton obecného vzorce R^.CH^.CO.R^ ·formylován a potom cyklizován s kyanoacetamidem za vznikupyrid-2-on-3-karbonitrilu obecného vzorce IV. Metody přípra-vy nitrilu obecného vzorce IV a souvisejících pyridonú jsoupopsány v části a příkladu 1 (cyklizační metoda A), části apříkladu 2 (cyklizační metoda B) a části a příkladu 3 (cykli-zační metoda C).V případě, že se cyklizační reakcí muže zís-·kat více než .jeden produkt, může byt selektivita cyklizačníreakce pro požadovaný produkt regulována volbou 'cyklizačni(a formylační) metody'. ' ‘ Ták například cyklizace fenyíacetonuprovedena cyklizační metodou A poskytuje 6-met.hyl-5-fenylpyrid·- 2.-on-3-karbonitril·' (Čásf a příkladu 60); cyklizace fenylaceto-nu provedená cyklizační metodou C vsak poskytuje 6-benzylpyrid-2-on-3-karbonitril (část a příkladu 11). Hydrolýza kyano-sku-'piny sloučeniny obecného vzorce IV, provedená například za-hříváním se 48% roztokem kyseliny bromovodíkové v kyseliněoctové (hydrolyzní metoda A, část b příkladu 1) nebo' s rozto-kem hydroxidu sodného v tlakové nádobě (hydrolyzní metoda B,část b příkladu 2, poskytuje odpovídající karboxylový derivátobecného vzorce III. 'Pokud jde o'sloučeninu, ve které R^ zname-ná B.Y a Y znamená ethylenovou skupinu, může být tato slouče-nina připravena s výhodou alternativní cestou-přes kyselinuobecného vzorce III, jak je to například popsáno v příkladech3 a 12. Cyklizace ketonu obecného vzorce R .Cf^-CO.CH^ taktopo’sk7tu'j'e—S^TíTethylpyridonový-derivát obecného vzorce IVa.Bis-metalace a následná alkylace činidlem, majícím napříkladobecný vzorec B.CH^.Br poskytují odpovídající nitril obecné-ho vzorce IV, ve kterém Y znamená ethylenovou skupinu, jak jeto například popsáno v příkladu 3.

Alternativně bis-metalace 6-methylpyridonu obecnéhovzorce IVa následovaná kondenzací s aldehydem obecného vzorceB.CHO poskytuje, jak je to například popsáno v příkladu 12,pyrid-2-on-3-karbonitril obecného vzorce IVb,' který můžebýt konvertován kyselou hydrolýzou a dehydratací na odpovída-jící kyselinu pyrid-2-on-3-'karboxylovou obecného vzorce III, 17 ve kterém Y znamená tranš-vinylenovou skupinu.

Kyselina obecného vzorce III může být převedena na odpo-vídající isokyanát obecného vzorce VI konvenční metodou, na-příklad za použití difenylfosforylazidu v inertním,rozpouš-tědle, jak je to popsáno v části c příkladu 1. Výhodně seisokyanát neizoluje·, ale . převede. se .na benzylurethan obecné-ho vzorce VII, jak je to rovněž uvedeno v reakčním schématu I.Odborníkovi v tomto oboru je zřejmé, že obecně působením zvo-leného alkoholu nebo aminu obecného vzorce A.X.H, ve kterémX znamená oxy-skupinu nebo- imino-skupinu, na isokyanát obecného.vzorce^ VI_ se__zí ská odpovídá jí cí_ produkt_ obecného vzorce_VIIa,ve kterém X znamená oxy-skupinu nebo imino-skupinu a že pro-dukt obecného vzorce Vila může být převeden na alkohol obecné-ho vzorce II za použití, jednoho z níže uvedených způsobů.(Isokyanát obecného... vzorce VI může být rovněž podroben ir.tra-molekulární cyklizaci ,na atomu kyslíku v poloze 2 pyridonu,.čímž se vytvoří odpovídající cyklický karbamát a tento karba-mát může obdobně poskytnout odpovídající sloučeninu obecnéhovzorce· VII. nebo obecného vzorce Vila).

Zpracování substituovaného aminopyridonu obecného vzor-ce VII (nebo Vila) na odpovídající alkoholový meziprodukt obec-ného vzorce II může,být provedeno sekvencí reakčních stupňůilustrovaných na následujícím reakčním schématu II.

18

II

X 19 Α'Γ<γΊ.a c e "sloutfeTTin y~obΓ“ΐη'έ1ϊθ~ν'ΖΌτc_e~VTI—j oda-cet-ami-d-o-....... vým. derivátem, jak je to například popsáno v části d příkladu1 pro sloučeninu, ve které Κθ znamená isopropylovou skupinu,poskytuje 1-substituovaný pyridon obecného vzorce VIII, vekterém Rp znamená ochrannou skupinu alkoholové funkce, vhodněterč.butyIdimetny1silvlovou skupinu. (Rovněž je získán odpoví-dající 2-alkoxypyrIdin rezultující z O-alkylace. Jestliže má. . tendenci k bráněné rotaci, například v případě, kdy R5 zname-ná methylovou skupinu a Κθ znamená fenylovou skupinu, jako jetomu v příkladu 9, nebo například-v případě, že znamenáatom vodíku a R® znamená 2-chlorfénylovou skupinu, jako je to-mu- v--pří-kiadu -21··, -potom se-z-v-ýší-poměr—NTa.lky.l.ovaného..produktu. .k O-alky.lovanému produktu). Je-li žádoucí alkohol obecnéhovzorce II, ve kterém R znamená benzyloxykarbonylovou skupinu,může být tento produkt získán přímo, ze· sloučeniny obecnéhovzorce VIII odstraněním ochranné skupiny Rp, 'například, desily-lační reakcí, popsanou v části e příkladu 1. V případě, že je žádoucí připravit alkohol obecnéhovzorce II s různými významy obecného substituentu R, potom může být odstraněna benzyloxykarhonylová skupina sloučeninyobecného vzorce VIII konvenční metodou, například hydrogenolýzoujak je to popsáno v části a příkladu 14, za vzniku odpovída-jícího 3-aminopyridonu obecného vzorce IX. 3-Aminopyridon obec-ného vzorce IX.může být -potom acylován za použití konvenčnímetody za vzniku odpovídajícího pyridonu obecného vzorce X.Konvenční acylační metody zahrnují použití acylhalogenidu(jak je to například popsáno při acylační metodě A v částib příkladu 14), použití karboxylové kyseliny a kopulačníhočinidla{jak je to například popsáno při acylační metodě Bv části a příkladu 15), použití isokyanátu za účelem získánísloučeniny, ve které X znamená imino-skupinu (jak je to na-příklad . popsáno při acylační metodě v části a příkladu 16) apoužití trífosgenu (bis(trichlormethyl)karbonát) s alkoholemobecného vzorce A.OH nebo aminu obecného vzorce A.l·^ a bází,..jakou , je například tr.iethy.l.amin (jak je to například popsánopři acylační metodě D v části e příkladu 22)., Finální odstranění 20 ochranné skupiny alkoholové funkce Rp sloučeniny obecnéhovzorce x poskytne odpovídající alkohol obecného vzorce II.Místo céprotekčního postupu popsaného v příkladu 1 (část a)může být výhodné'použít alternativní pufrovanou deprotekčnímetodu, popsanou v části.b příkladu 19. V reakčníra-uschematu II je rovněž zahrnut jiný způsob,který obchází nezbytnost’alkoholového céprotekčního*stuoně; *Pyridon obecného.vzorce VII (nebo Vila) může být alkylovánnapříklad ethyl- nebo terč. butyl jodacet.átem za vzniku odpoví-dajícího esteru obecného vzorce XI, ve kterém Rq znamená vhod-ně odstranitelnou ochrannou skupinu kyselinové funkce,, napří-klad ethylovou, nebo terc.butylovou skupinu. Odstranění ochran-né skupiny kyselinové funkce esteru obecného vzorce 'XI konvenní metodou, například bází katalyzovanou hydrolýzou nebo ky-selinou katalyzovanou eliminací, jak je to například popsánov části f příkladu 3, poskytuje odpovídající kyselinu obecné-ho vzorce XII. Kyselina obecného vzorce XII může být kopulo-vána s 3-amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanolem, jak jeto například popsáno v části g příkladu 3, za vzniku odpoví-dajícího alkoholu.obecného vzorce II. ' - •n<

Alternativní postup přípravy kyselinového meziproduktuobecného vzorce. XII vychází z ketonů obecného vzorce R^.CH^-CO.Ra zahrnuje novou syntézu pyridonu, která může být výhodnýmzpůsobem, jak je to popsáno v částech d až i příkladu 49, prokonverzi acetofenonu na kyselinu 3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyloctovou. Kopulace provedenáza účelem získání odpovídajícího alkoholu obecného vzorce II, .._2p_{_3pbsnzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1, 2-dihydro- 1 -pyri- dyl)-M-(3/3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamidu,je rovněž popsána v- části j příkladu 49.

Syntézní postupy zahrnující křížovou kopulační reakcipro zavedení obecného substituentu R^ do meziproduktových slou-čenin jsou ilustrovány v následujícím reakčním stupni III. . í - . Η. . ·Μ *. - “ ..............n II· 1' I ................... li·.....111».

Klanil 21

22

Tyto postupy mohou být výhodné v případě, kdy R3 zna-mená B.Y- a Y znamená methylenovou, ethylenovou nebo trans-vinylonovou.skupinu. Pyridon obecného vzorce vil, ve kterémR·3 znamená atom vodíku, může být takto převeden na odpovída-jící 5-jodpyridon obecného vzorce XXI působením jodačního či-nidla, například jodsukcinimidu. Příslušný halogenid, napří-klad bromid obecného vzorce může být převeden na odpovídající, organozinkové činidlo, například B.CH^:Zn.Er,působením zinkového prachu v tetrahydrofuranu a křížově kopu-lován s jodidem .obecného vzorce XXI za použití paladiového ka-talyzátoru, jakým je dicnlor/1,1'-bís(difenylfosfino)ferrocen/-paladium(II) za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce VII,ve které R5 znamená B.Y- a Y znamená methylenovou skupinu.Obdobná křížová kopulace, při které se používá bromid obecné-ho vzorce B.Y.Br, ve kterém Y znamená trans-vinylenovou skupímmůže být použita pro převedení jodidu obecného vzorce XXI naodpovídající sloučeninu obecného vzorce VII, ve kterém R3 zna- enovou skuoinu·.' Ve vhodném stádiu syntézy může být sloučenina, ve které R3 znamená B.Y- aY znamená trans-vinylenovou skupinu, hydrogenována za vznikuodpovídající sloučeniny, ve které R znamená B.Y- a Y znamenaethylenovou skupinu.

Alternativně může být jodid obecného vzorce XXI alkylo-ván za vzniku odpovídajícího jodidu obecného vzorce XXII neboXXIII, který může být dále křížově kopulován postupem, kterýjiž byl výše popsán pro přípravu odpovídající sloučeniny obec-ného vzorce VIII nebo XI. . Alternativní syntézní postup, při kterém 3-nitropyridonslouží jako prekurzor pro 3-aminopyridon, je ilustrován'násle-dujících reakčním schématem IV. 23

Reakční s_ch.ema_IU_

XXVI11 24

Tyto postupy mohou být obzvláště užitečné v případe,kdy 3-nitro-deriváty jsou snadno dostupné, například v přípa- dě, kdy a znamenají atom vodíku. Jestliže se alterna-tivně vychází 2 ketonu obecného vzorce .CH^.CO.Κθ, potommůže být odpovídající 3-nitropyridičon připraven postupem po-psaným v Částech a a b příkladu 185, kdy se vychází z 3-metho-xykarbonylacetofenonu. . Přímá redukce nitro-skupiny a následná acylace získanéhoaminu poskytuje pyridon. obecného vzorce Vllb, který může býtpřeveden na odpovídájící'meziprodukt obecného vzorce II zapoužití postupu, který je obdobný s postupem uvedeným v re-akčním schématu II pro získání sloučeniny obecného vzorce VII.Použitím odlišného pořadí reakčních stupňů může být 3-nitro-pyridon nejdříve alkylován 2a vzniku esteru obecného vzorceXXIV. Takto získaný ester obecného vzorce XXIV může být převe-den na odoo.vídaáící kyselinu obecného vzorce XXV. "Áy to" c íj ν'Σ-'Ο'λ" >í«Sřkťá‘ne.-i«ii n i nb allylací výchozího 3-nitro-pyridonu .a následným oxidačním ště-pením 1-allylové skupiny za použití manganistanu draselného.Kopulací 5 příslušným aminoalkoholem může být kyselina obecné-ho vzorce XXV převedena na nitro-alkohol obecného vzorce XXVI.Uvedený nitro-alkohol obecného vzorce,XXVI může -být potom re-dukován za vzniku odpovídajícího 3-aminopyridonu .obecnéhovzorce XXVII. Acylace '3-aminopyridonu obecného vzorce XXVIIposkytuje odpovídající alkoholový meziprodukt obecného vzorce = II. .

Kromě toho může být nitro-alkohol obecného vzorce XXVIoxidován na odpovídající nitro-keton obecného vzorce' XXV111.Redukce nitro-skupiny nitro-ketonu obecného vzorce^XXVIII po-skytne. aminový meziprodukt obecného vzorce V.

Analogický postup z'nitro-sloučeniny obecného vzorceXXIV zahrnuje nejdříve redukci nitro-skupiny za vzniku odpo-vídající amino-sloučeniny obecného vzorce XXIX. Acylace slou-čeniny obecného vzorce XXIX poskytuje sloučeninu obecného vzor 25 -ce—Xlb·,—k-fee-r-á-anů-ž-e—být—dál-e-přex^ed^ha na odpovídajíc í slouče-ninu obecného vzorce II za použití metody, která je obdobnás. ro?todou._po.p.s.a.no.u_.v,r-eakčním-sc-hema-t-u--I-l--pro-získání·· slouče- 'niny obecného vzorce XI,· tj. konverze na odpovídající slouče-ninu obecného vzorce Xllb a následné kopulace s nezbytným amino-ai-koh’oi’em. . .. ' .... .

Trifluorméthylaminoalkoholy potřebné pro výše popsanésyntézní postupy mohou být připraveny známými postupy. Tak na--pp-i-k-l-ad-y-3—arni-no-d tr i“f'1 u o r -r 4 - me ťhyT^Ž-pen t a η o Ϊ (ve formě jeho hydrochloriaové soli) může být vhodně získán, postupempopsaným v příkladu 4 (jako jediný diastereomer)*nebo v pří-kladu 6 (jako jediný enantiomer jediného diastereomeruj paten-tového spisu US 4 9.10 19.0. ·.. _ _____ u.o

Jestliže je žádoucí provést chírální' .syntézu sloučeni-ny obecného vzorce I, potom takovou syntézu poskytuje použitíjediného enantiomeru ve'v podstatě enantiomerně čisté forměa použiti postupů a podmínek, při kterých nedochází.k epimera-ci v chirálním centru označeném v obecném vzorci I hvězdičkou. 'V'průběhu všech etap výše popsaných postupů může býtžádoucí případné použití ochranných skupin. 2a účelem vytvoře-ní finálnř sloučeniny nebo požadovaného výchozího produktumůže být potom ochranná skupina vhodným způsobem odstraněna.Jak je to zřejmé pro odborníka v tomto oboru, může být pořadíreakčnícn stupňů v sekvencích vedoucích k výchozím látkám aproduktům podle vynálezu měněno podle toho, jak je to vhodnés ohledem na následné kopulční, racemizační, deprotekční adalší postupy....

Použitelnost sloučeniny podle vynálezu nebo jejíchfarmaceuticky přijatelných solí (dále bude použito společnéhooznačení "sloučenina podle'vynálezu) může být demonstrovánastandardními testy,· a . klinickými studiemi, včetně testů astudií, které jsou uvedeny v následující části popisu. 26 Měření inhibičního účinku

Potence sloučeniny podle vynálezu ve funkci inhibito-ru lidské leukocytové elastázy (HLE) na nízkomolekulárnimpeptidovém substrátu, methoxy-sukcinyl-alanyl-alanyl-propyl-valin-p-nitroanilidu, se stanoví postupem popsaným v patento-vém spisu..US 4 910 190.. Potence inhibitoru je vyhodnocenazískáním kinetického stanovení disociační konstanty X^ komplexuvytvořeného při interakci inhibitoru s lidskou leuxocytovouelastázou. V případě, že se zjistí, že sloučenina podle vyná-lezu je "pomalu vázajícím" inhibitorem lidské leukocytovéelastázy, potom se provedou speciální analytické metody zaúčelem přesného stanovení' hodnot X^ odrážejících uvedenou po-tenci inhibičního účinku vůči lidské leukocytové elastáze,přičemž tyto speciální analytické metody jsou popsaný v pa- ,·„tentu US 4 910 190. I když některé sloučeniny podle vynálezu, ve kterých -n—fTťT^W, '-Onu·—jiy-·'· -,Vn^ a R oba znamenají atomy vodíku, mají ucinne hodnoty X. nikromolárním měřítku, oohvbuji se hodnoty X. sloučenin podle1 -7 jynálezu, které byly testovány, obecne kolem hodnoty asi 10nebo jsou ještě mnohem nižší. Tak například pro sloučeninu ·.popsanou v příkladu 167 byla naměřena hodnota X^ 39 nM.

Modelové akutní poranění plic

Modelový test s indukovanou rozedmou plic u pokusnýchzvířat zahrnuje intratracheální podání elastolytické proteázyza účelem pomalé progresivní destruktivní lese plic. Tytolese—j-sou—normá-Ln.ě„vy.h.Ojdnoceny několik týdnů až několik mě-síců po uvedeném podání elastolytické proteázy. Nicméně tytoproteázy indukují rovněž lesi, která je patrná již v několikaprvních hodinách po podání uvedené proteázy. Tato raná leseje nejdříve hemorrhagická a po uplynuti prvních 24 hodin popodání proteázy přechází do formy zánětové lese, která odezníběhem prvního týdne po uvedeném podám. Σ cílem využití tétorané lese pro vyhodnocení potence sloučenin podle vynálezu byl 27 -pou-ž-i-t—ná"sl’e"du"j"ící testový model.

Jako pokusná zvířata jsoubori. tomto .modelu .použ-ife-i·..... křečci, kteří se nejdříve, mírně anestetizují 3revitalem. Těm-to křečkům se potóm^přímo do průdušnice podá fosfátem pufrova-_n.ý—fy-zá-o-l-og-i-ek-ý—ro2-t-ok—(-pH-?τ4·)~β—tfo-buď ^s amoTný”"něbo.. s. ob.sa.hem-lidské leukocytové .elastázy (B-LS). Dvacetčtyři hodiny pozdějise pokusná zvířata utratí, extrahují se jim plíce, které sepeclive oddělí od_ vnější nepatřičné .tkáně... Po.,, st,a.n.o,v-é.ní^mok.r-é^·— hmotnosti plíce se'.plíce promyjí fosfátem puf rov.aným fyziologic-kým roztokem a stanoví se celková •množství vymytelných červe-·ných a bílých krvinek. Hodnoty mokrých hmotností plic, celkemvymytelných červených krvinek a celkem vymyťelných bílých..kr-v-inek-wse—po :p©dá-n-í;--l-i-d-s-kéjii;eu’kocy't'o'vé'"erastazy'^vyhešou dografu dávka-odezva..

Sloučeniny, které jsou účinné jako inhibitory lidskéleukocytové elastázy mohou eliminovat nebo zmírnit intenzituenzymem indukované lese, což se projeví ve snížení mokré hmot-nosti plic a ve snížených hodnotách celkově vymytých červených_Í_bi.l.ý.ch„kr-V-ine.k—a—tp^-ye“-£-r.©v-nánú-^s^pod-án-ím""pou'z'e^'s'ambtné“lidské.^leukocytové . elastázy.

Sloučeniny-.podle -vynálezu mohou být vyhodnoceny tak, Žese podávají intratracheálně ve formě roztoků nebo suspenzí vefosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku (pH 7,4) a to buďsoučasně s- lidskou leukocytovou elastá-zou nebo různé dobypřed podání lidské leukocytové elastázy (400^ug) nebo se dávku-jí intravenózně nebo perorálně ve formě roztoků různé doby předpodáním lidské leukocytové elastázy .(1 OO^ug), přičemž se sta-noví jejich použitelnost při inhibici lese indukované v plicíchpodáním lidské leukocytové elastázy.

Roztok sloučeniny podle^vynálezu se vhodně připraví-.-,za použití 10% roztoku polyethylenglykolu 400 ve fosfátempufrovaném fyziologickém roztoku nebo 10% roztoku polyethylen-glykolu 400 ve vodě. V případě sloučeniny podle vynálezu, kte-rá je· kyselá nebo bazická.může být přidána báze (například - 28"- roztok hydroxidu sodného) nebo kyselina (například kyselinachlorovodíková) za účelem převedení této sloučeniny do roztoku.Sloučeniny podle vynálezu produkují statisticky významné sní-žení mokré hmotnosti plíce a snížení celkového množství vymy-tých krvinek ve srovnání s případem, kdy je podána pouze sa-motná lidská leukocytová elastáza.

Akutní hemorrhagický test

Tento .test je založen na· pouhém monitorování hemorrha-gie v plicích po intratracheálním podání lidské neutrofilníelastázy (HNE). Tato hemorrhagie je kvantifikována rozrušený-mi erythrocyty získanými v plicní promývací tekutině a srovná- .ním množství těchto erythrocytů s množstvím erythrocytů obsaze-ným v celkové krvi křečků. Přitom se použije následující meto-dika, která je analogická s metodikou, popsanou Fletcher-em akol. v American Review of Respirátory Disease (1990), 141,672-677. Sloučeniny podle vynálezu, u kterých má být demonstro-vána inhibiční účinnost in vitro, se připraví způsobem popsa-ným ve spojitosti s výše uvedeným modelovým akutním poraněnímplic. Tyto sloučeniny se potom' podávají perorálně samečkůmsyrských křečků v přesně stanovené době, například 30 nebo90 minut před intratracheálním podáním 50/ug/pokusné zvířelidské neutrofilní elastázy ve 300/Ul fosfátem pufrovanéhofyziologického roztoku (pH 7,4).'Čtyři hodiny po podání enzy-mu se pokusná zvířata utratí předávkováním pentobarbitalusodného, otevře se jim hrudník a uxtrahují se plíce a průduš-nice. Izolované plíce se potom pomocí tracheální cévky promyjítřikrát 2 ml normálního fyziologického roztoku. Získané pro-mývací tekutiny se sloučí, zaznamenají se jejich objemy (asi5 ml) a uloží se při teplotě 4 °C až do okamžiku provedenístanovení.

Za účele stanovení množství krve v každém vzorku sepromývací tekutiny nechají roztát a vzorky celková krve křečkůse sonifikují za účelem rozrušení erythrocytů a příslušnýmzpůsobem zředí do jamek mikrotitrační plotny-s 96 jamkami. 29

Optické hustoty (OD - optical óensity) rozrušených promvvacích tekutin a krevních vzorků se stanoví při vlnové délce 405 nm.

Srovnáním optické hustoty testovaných vzorků s optickou husto- tou standardní křivky získané z celkové krve křečků se stanoví (/Ul krevní ekvivalenty) / (ml promývací tekutiny). Celkové ul ekvivalenty získané krve se stanoví vynásobením získanéhoobjemu promývací tekutiny uvedeným poměrem (^ul krevní ekviva-lenty) / (ml promývací tekutiny) pro každý vzorek. Výsledkyse vyjádří jako procentická inhibice hemorrhagie vzhledem kekontrolní skupině pokusných zvířat, která byla ošetřena pouzeuvedeným fosfátem pufrovaným fysiologickýrr. roztokem, kdy jetestovaná sloučenina podávána ve specifické dávce a ve speci-fickou době před podáním lidské-neutrofilní elastázy.

Tak například sloučenina' podle vynálezu, která je .popsá-na v příkladu 167, způsobuje statisticky významnou inhibicihemorrhagie v případě, kdy je podána v dávce 5 mg/kg 30 minutpřed podáním lidské.neutrofilní elastázy. Při výše uvedených testech nebyla u sloučenin podlevynálezu pozorována žádna akutní toxicita.

Je třeba uvést, že uplatnění inhibiční účinnosti slou-čenin podle'vynálezu při modelovém akutním poranění plic apři akutním hemorrhagickém testu neznamená omezení účinkusloučenin podle vynálezu pouze na rozedmu plic, ale pouzedemonstruje obecnou inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezuin vivo vůči lidské neutrofilní elastáze.

Sloučeniny podle vynálezu, které byly výše uvedenýmzpůsobem testovány, vykazují účinnost alespoň při jednom2 výše uvedených testů, zahrnujících měření inhibičního účinku,modelové akutní poranění plic a akutní hemorrhagický test.

Je třeba poznamenat,, že zde vždy neexistuje přímá korelacemezi·účinnostmi sloučenin měřenými jako hodnoty rC při měřeníinhibiční účinnosti a jako" snížené hodnoty celkových vymytel-ných krvinek a snížené hmotnosti mokrých plic oproti podánísamotné lidské leukocytčvé elastázy při modelovém akutním po- 30 - ranění plic a mezi inhibicí hemorrhagie stanovenou- při akutním··hemorrhagickém testu. Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceuticky účinnémnožství'sloučeniny podle 'vynálezu a farmaceuticky přijatelnéředidlo.nebo nosič. Jak již bylo uvedeno výše, je dalším zna-kem vynálezu způsob použití sloučeniny podle vynálezu při léčennemocí nebo stavů u savců,' zejména u člověka, u kterých seuplatňuje lidská leukocytová-elastáza

Sloučenina podle.vynalezu může být podána teplokrevné-mu živočichu, zejména člověku, který potřebuje léčení nemoci,u které' se uplatňuje lidská leukocytován elastáza, ve forměkonvenční farmaceutické kompozice, jejichž typy jsou obecněpopsány v patentu US 4 910 190, Výhodným způsobem podání jepodání prostřednictvím práškového nebo kapalného aerosolu. Vpráškové formě může být sloučenina podle vynálezu podána stej-ným způsobem jako cromolyn-sodium, který je rozprašován turbo-inhalačním zářízením .Spinhaler , které je komerčně dostupné ufirmy Fisons Corp., Bedford, Massachusets, v množství 0,1 až50 mg/kapsle, přičemž- průměrnému člověku se denně podává 1 až *’8 takových kapslí.

Každá kapsle Určená pro použití v uvedeném turbo-inha-lačním zařízení obsahuje požadované množství sloučeniny podlevynálezu, přičemž zbytek obsahu kapsle mající hmotnost 20 mgje' tvořen farmaceuticky přijatelným nosičem, jakým je napří-klad laktóza. V případě kapalného aerosolu může být sloučenina podlevynálezu podávána prostřednictvím mlhového rozprašovače, jakýmje například mlhový rozprašovač Retec, ve kterém se roztokúčinné látky rozprašuje stlačeným vzduchem. Tento aerosolmůže být například podáván jednou až asi osmkrát denně násle-dujícím způsobem':' rozprašovač se naplní roztokem sloučeninypodle vynálezu, například 3,5 ml roztoku obsahujícího 10'mg/mlúčinné látky. Roztok v mlhovém rozprašovači se rozpráší tiako- 31 vým vzduchem a p^cie^f^nOTmálně-dých-á—(-re-s-pi-r-a-ěn-í—po·dobu osmi minut s rozprašovačem v ústech.

Alternativně mohou být sloučeniny podle vynálezu podá-vány perorálně nebo.parenterálně, včetně subkutanního podánípomocí-osmotického čerpadla. Sloučenina podle vynálezu můžebýt vhodně formulována -v perorálních a parenterálních dávko-vačích formách, obsahujících asi 10 až 250 mg v dávkovači jed-notce sloučeniny podle vynálezu a dále konvenční vehikulum,excipient, pojivo, konzervační činidlo, stabilizátor aromati-zaČní přísadu a další látky přijatelně ve farmaceutické praxi,které jsou například popsané v patentu US 3 755 340.

Za účelem parenterálního podání by měly byt aplikovány1 ml až 10 ml intravenózní, intramuskuiární nebo subkutánníinjekce obsahující asi '0,02' mg až 10 mg/kg tělesné hmotnostisloučeniny podle vynálezu, přičemž tyto injekce by me. O' aplikovány 3- nebo 4-krát denně. Tato injekce bude obsahovatsloučeninu podle vynálezu ve vodném isotonickém sterilním roz-toku nebo suspenzi., případně . společně konzervačním činidle,jakým je fenol, nebo solubilizačním činidlem, jaký je kyselinaethylendiamintetraoctová. (EDTA.) .

Za účelem parenterálního podání nebo použití ve forměaerosolu může být 1Omg/ml vodná formulace sloučeniny podle vy-nálezu připravena například rozpuštěním sloučeniny podle vy-nálezu (10 mg), primárního fosforečnanu sodného (US?, 0,74 mg),chloridu sodného-(USP, 4,50 mg) a dostatečného množství 1Nroztoku hydroxidu sodného nebo 0,05M roztoku primárního fosfo-rečnanu sodného k dosažení pH 7,0 až 7,5 v dostatečném množst-ví vody (USP) k získání objemu 1,0 ml (1-,01 g), následnouaseptickou filtrací a sterilním skladování za standardníchpodmínek.

Obecně bude sloučenina podle vynálezu podávána lidemv denní dávce, která například Činí 5 až 100 mg sloučeninypodle vynálezu've formě aerosolu nebo 50 až 1000 mg slouče-niny podle vynálezu při intravenózní- aplikaci, nebo při kombina 32 ci obou uvedených. forem., je však samozřejmé, že každá- konkrétnípodaná dávka bude v souladu s vžitou lékařskou praxí závisetna charakteru a závažnosti léčené nemoci, na konkurentní tera-pii a na stáří, hmotnosti a pohlaví pacienta, který takovéléčení podstupuje. Je rovněž samozřejmé, že mohou být použitaekvivalentní množství farmaceuticky přijatelných solí sloučeninobecného vzorce I.

Metodika-podávání inhibitorů lidské leukocytové elastázya ohodnocení pacientů je popsána v evropských patentových při-hláškách 453535, 458536, 458537 a 463811 pro léčení nebo pre-venci cystické fibrosy, ARDS, bronchitidy a h.emorrhagie sdruže-né s akutní nelymfocytní leukémii'nebo- j.ejí terapií. Sloučeni-ny podle vynalezu mohou být použity pro léčení'uvedených nemo-cí nebo stavů obdobným způsobem a to buď samotné nebo v kombina-ci s dalšími terapeutickými činidly, která jsou .obvykle indiko-vána pro léčení takovýchto nemocí. Při terapii nebo profylaxivaskulsrních chorob nebo souvisejících stavů u savců, při kte-rých se uplatňují neutrofily,·mohou být sloučeniny podle. vy-,nalezu vhodně podány parenteralně a to buď- samotné nebo součas-ně nebo postupně s dalšími terapeuticky účinnými činidly, kteráse. obvykle podávají v souvistosti's těmito stavy. V následující části popisu bude vynález blíže objas-něn pomocí konkrétních'příkladů jeho provedení, přičemž tytopříklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezujírozsah vynálezu, který je jednoznačně definován formulacípatentových nároků. V těchto příkladech, .pokud není výslovněuvedeno jinak: i) teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia (°C); operace prováděné při pokojové nebo okolní teplotěse provádí při teplotě z teplotního rozmezí od 18do 25 °C; •#r t ri) organické roztoky se suší nad bezvodým síranem sod- 33 n ýnt7~o"d p’a"ř’e’n'í~r Ozpoušťě d ei~s-e~p r o vá-dí—z-a—p ou-ž-ití—rotační odparky za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa)pří teplotě lázně nejvýše 60 °C; iii) pod chromatografií je míněna "mžiková chromatogra-fie"(podle Still-a) prováděna na silikagelu Merck

Kieselgel (-číslo artiklu 9385 u .firmy Merck., Darm-stadt, Spoloková republika Německo); chromatografiena tenké vrstvě (TEC) se provádí na deskách s 0,25mm silnou vrstvou silikagelu GHLF (číslo artiklu21521 u firmy Analtech. Newark, DE/USA); iv) obecně se průběh reakcí sleduje pomocí chromatogra-fie na tenké vrstvě a reakční doby jsou uvedeny pou-ze pro ilustraci;·. v) teploty tání jsou nekorigované a zmínka"(za rozkladu)znamená,, že při tání dochází k rozkladu produktu;uvedené teploty tání jsou teplotami tání produktůpřipravených popsaným způsobem; polymorfie může způ-sobit izolaci materiálů s odlišnými teplotami tánív různě připravených preparátech; vi) finální produkty mají uspokojivá nukleární magnetic-korezonanční spektra (NMR) a v případe, kdy bylyanalyzovány mžikovou chromatografií, byly shledányv podstatě čistými; vii) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a' nepřed-, stavují nezbytně výtěžky, kterých be se dosáhle optimalizací způsobu přípravy; v případě, že ježádoucí větší množství produktu,způsob přípravyse zopakuje; viii) v případě, že jsou uvedena nukleární magneticko- ' rezonanční spektra> potom-jsou uvedena ve formě·· hodnot delta, pro majoritní diagnostické protony 34 v ppm vzhledem k tetramethylsilanu (7HS), použité-mu ve funkci vnitřního standardu, přičemž stanove-ní je provedeno při 250 MHz za použití D.'iSQ-d^ jakorozpouštědla; v uvedených spektrech jsou použitypro konfiguraci signálu konvenční,zkratky; v případspekter A3 jsou uvedeny přímo pozorované posuny; ix) chemické symboly mají své obvyklé významy, přičemžje použito jednotek a symbolů SI; x) snížené tlaky jsou uvedeny jako absolutní tlaky v pascalech (Pa)·; zvýšené tlaky jsou uvedeny jako naměře-né tlaky v MPa; xi) poměry rozpouštědel jsou uvedeny v objemových pomě- recn; energii 70 elektronvoltú v chemickém ionizačnímmodu za použití přímé expoziční sondy,‘"je-li to uve-deno, byla ionizace provedena elektronovou srážkou(El) nebo bombardováním rychlými atomy (FAB); obec-ně, jsou uvedeny pouze píky,· které indikují základníhmotu; a xiii) v případě, že je použito vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC), potom je t^ (retenční doba)uvedena v minítách, FR (průtoková rychlost) je uveděna v ml/min, Col A je analytickou kolonou ZorbaxODS T4~, 5 mm x 2 5~cm)““'á~CoF“B"“je~~a*n‘a*tytrřcká—kolona—Zorbax C-8 (4,6 mm x 35 cm); rozpouštědlový sys-tém A je systémem tvořeným směsí vody, acetonitri-lu, tetrahvdrofuranu a kyseliny trifluoroctové vobjěmovém poměru 55:35:15:0,1. 3 -P-ř-í-k-l-a dy—pro veďeťí vyňal e z u .Přiklad h.-------- ...--------- - ·- 2 ( 3-Ben2yloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1 , 2-díhydro- 1 -pyridyl )h 1 5opro^y — -2-oxopropyl·)-acetamid"'' - K roztoku 2-{3-benzyloxykarbonylámíno-2'Oxo-6-fenyl“ 1, 2-dibyLdr.oxJj=.py-řlz3-y-l-^)--N-T-(-*3-r-3-r-3-~t-r-řf-buor^z^hydroxy 1~isopro-pylprooyl)acetamidu .(0,78 gj v bezvodém dímethylsulfoxidu (4 ml) a. toluenu (4 ml·)' se přidá l(l-dimethylaminopropylpřopyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (2,81 g) a kyselina dichloroc.to- va (0,48 ml). Reakčni směs se míchá přes noc,. načež·.· se._z_řed.íz______ "ethyiaTčeťátem (1.00 mí), postupně promyje 10% kyselinou chlo-rovodíkovou (dvakrát), nasyceným vodným roztokem hydrógenuhli-čitanu sodného (dvakrát) a solankou, vysuší a odpaří, přičemžse získá bělavý pevný produkt (0,75 g). Po mžikové chrcmato-grafii, oři které se, jako eluční soustava použije směs dichlor-methanu a ethylacetátu v objemovém.poměru 95:5, a vysušení ve.yaJ<ugK.é_s.u.šárně.-př-e-s—noe—se—z-is-k-á^-pozaďova-ná^šloučěniná^ěformě, bělavého pevného produktu. Výtěžek:. 0,53 g, chromatpgrafie. na tenké vrstvě: R^=0,29 (dicnlormethan/ethylace-tát v objemovém poměru 20:1),. vysokotlaká chromatografie: tR=7,19, FR=3,0 (Col A, rozpouštěd-lový systém A) nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,83(d,3,J=o,8), 0,89(a,3,J=6,7) ,2,10-2,21(m,1), 4,46(d,1,J=16) , 4,54(d,1,J=16), 4,63-( t, 1, J=S),5,19(s,2),6,23(d,1,J=7,6),7,33-7,49 (m,10) ,7,92(d,1,J=7,6),8,55(s,1),8,74(d,1,J=7,0), 36 elementární analýza: C27K26F3N3°5 vypočteno nalezeno C ( % ) H ( % ) . d(%) 61 ,24 4,95 7,94 51,17 5,06 7,91 2-(3-Benzyloxýkarbonylamino-2-oxo-6-fenyl~1,2-díhydro-1-pyridyl) -N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-iscpropylpropyl)acet-amidový meziprodukt může být- připraven následujícím způsobeni: a) -6-?enylpyrid-2-on-3-karbonitril

Roztok acetofenonu (30/6 g) a Ν,Ν-dimethylformamiddi-methylacetalu(94% hmotn., 100 g) v acetonítrílu se zahřívána teplotu varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směsse potom ochladí, odpaří a vysuší za vakua-přes noc, čímž sezíská žlutý polcpevný produkt (36,5S g). K roztoku tohoto pro-duiXtji_v^dime_thylf ormamidu (400 ml) se přidá kyanoacetamid (.19,4g) a methoxid sodný (27,18 g). Gervenocranžcvý rozťbsTse^pb- J- tom zahřívá na teplotu 100 C po dobu 5 houi *· i· f ochladí se, zředí vodou (200 ml) a okyselí na' asi pH. 5 10% kyselinou chlo-rovodíkovou. Žlutá sraženina se odfiltruje a suší za vakuapřes noc .při teplotě 40 °C, čímž se získá 6-fenylpyrid-2-o.n-3-karbonitri-1 . Výtěžek: 35,28 g, chromatograf.ie na tenké vrstvě: R- = 0,21 (drcnlormethan/.metha- nol v objemovém poměru 50:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) 6,77(šir.d,1,J=6), ---------------------7,55(m,3), _ 7,30(m,2), - 8,20(dd, 1, J=0,8, 3=7) hmotové spektrum: m/z=197(M+1}, elementární analýza: C12KSN2° C (%) H ( %) N( % ) vypočteno 73,46 4,11' 14,28 nalezeno 7 3,09 4,11 14,24. zpusoo pnpravy 2-pyndonu, který byl výše. popsán vpřiklade 1a, je zde označován jako cyklizační metoda A. b) Kyselina 6-fenylpyrid-2-on-3-karboxvlovi -Suspon-z-e 6-f’e-h‘yipyrid-2-on-3-karbQnitri-lu.,( 8, 54 a)...v.e l 1 pi __ Ί \ sctove (100 ml) a 48% vodného roztoku směsi ledové kyselinykyseliny bromovodíkové (50 ml) se zahřívá přes noc na teplotuvaru pod zpětným chladičem, . načež -S-e_o.ch-l.aď.í-._zř-ed-í—voc-qm—f-S-O- ml)'a její hodnota pH se upraví 10% vodným roztokem hydroxidusodného, na asi 5. Vyloučená sraženina se odfiltruje, postupněpromyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou asuší přesJnoc za vaku, přičemž se 2Íská kyselina 6-fenylpyrid- -2-on-3-kar.boxylová'7~----- ..... .............""" “ Výtěžek,: 8,49 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: í30° >^z) 7,02(d,1,J=7,6), 7,58(m,3), 7,85(m,2), ______....... ...........................---------------------- - .8,4.2 (d7 1,1=7,6).,-. hmotové spektrum: m/z = 2 1 6.{M+1 ) .

Způsob hydrolýzy.3-kyario-skupiny na 3-karboxylovouskupinu, který byl popsán výše v příkladu 1b, je zde označo-ván jako hydrolyzní metoda A. c) 3-Benzyloxykarbonylamino-6-fenylpyrid-2-on-

Ke kyselině 6-fenylpyrid-2-on-3-karboxylové (1 0, g) sus-pendované v bezvodém dioxanu (260 ml) se po kapkách rychle přidátriethylamin (7,8 ml) za intenzivního míchání a potom ještědifenylfosforylazid (11,1 ml). Tato suspenze.se potom zahřívák varu pod zpětným chladičem po dobu 4. hodin za použití olejo-vé lázně předehřáté na 120 °C. Potom se přidá benzylalkohol(9,53 ml) a směs se za míchání zahřívá na teplotu varu podzpětným chladičem přes noc. Suspenze se potom ochladí a odpa-ří. Rezultující polopevný produkt se suspenduje ve vodě (.600 ml) 38' - a zfiltruje. Pevný filtrační koláč se promyje 10% vodným roz-tokem kyseliny chlorovodíkové (dvakrát), nasyceným vodným roz-tokem hycrogenuhličitanu sodného a vodou. Rozetřením s chlorofor-mem se pevný produkt převede na olej, který ztuhne po přidáníetheru, načež se rozpouštědla odsají. Po rekrystalizaci z chlo-roformu (600 ml) a methanolu (450 ml) se získá žlutý pevnýprodukt (2,42 g), který se rozetře s etherem a vysuší za vakuapři teplotě 40 °C. Matečný louh se odpaří a zbytek se rekrysta-lizuje z chloroformu. Celkové množství izolovaného 3-benzyloxy-karbonylamino-6-fenylpyrid-2-onu činí· 4,75 g.

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf= 0,76 (chloroform/methanolv objemovém poměru 20:1), R^=0,32 (dichlórmethan/ethylacetátv objemovém poměru 10:1); nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) 5, 19(s,2) , 6,61(d,1,J=7,o),7,33-7,49(m,8),7,70(m,2), 7,93(d,1,J=7,6),8,47 (s, 1 ) . iu d) 2 - (3“Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydrc-1 -pyridyl) -N-( 2-ter,c. butyldimethylsilyloxy-3,3 , 3-trifluor-1 -isopropylpropýlJacetamid K suspenzi hydridu sodného (0,14 g) v bezvodém dimethvl-formamidu (50 ml) se přidá 3-benzyloxykarbonyl-6-fenylpyrid-2-on (1,7 g). Po 15 minutovém míchání se ke kalnému oranžovémuroztoku přidá N-(2-terč.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-2-jodacetamid (2,65 g) a získaná směs semíchá přes noc. Tato směs se potom zředí 10% vodným roztokemkyseliny chlorovodíkové (125 ml) a.extrahuje ethylacetátem(dvakrát 150 ml). Sloučené extrakty se promyjí 10% vodnýmroztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou (dvakrát), vysuší aodpaří, přičemž se získá oranžovohnědý sklovitý produkt. Pře- 39 i. čistěním m ž fk o vo u c h r oma to"grci'f'rr~(_el'U'č nť—gr 'adi-eut-:—1~at—4-%—roztok ethylacetátu v dichlormethanu) a sušením za vakua přes no; •alkyiovany proai 2-(3-benzvioxykarbonylamino- 2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-í 2-terc.butyldimethyl- silyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropv1propyl)ačetamid. Výtěžek: 0,97 g (28 %}, chromatografie na tenké-vrstvě: R.-0,35 (-dichlorme.than/ethyl-acetát v objemovém poměru 97:3),nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) 0,08(s,3), 0,10(s,3), 0.,.81.(d,.3.,.J=.6,6.).,.... .. 0,86{s,9), 1,67-1,78(m,1), 3,81(t,1,J=10), 4,22-4,40(m,2 ), 4,6 4 ( š i r. d, 1 , J -1 5 ),5,19(s,2), 6,22(d,1,J=7,6), 7,33-7,48(m,10),7,63(d,1,J=9,9), 7,92(d,1,J=7,6), 8,53(s, 1 ) .

Rovněž byl získán 0-aikylovaný produkt, 2-(3-benzyloxykarbonyl-amino-6-fenylpyrid-2-yloxy) -M-( 2-terc. butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid. Výtěžek: 2,11 g {62 %), chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,61 (dichlormethan/ethylacetát v objemovém poměru 97:3, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) . 0,01(s,3), 0-,07(s, 3), 0,75{s,9), ....... .... 0,77(0,3,3=6,6), 0,89(d,3,J=6,6), ' " ........" ' -····>· . - V, 67-1 ,81 (m, 1 ) ,

- <0 - "l-ť 3,84(t,1,J=10),4,26(m,1), 4,81{d,1,J=15}, 5,14(d,1,J=15),5,20(s,2), 7,35-7,48(m,9), 7,62(d,1,J=8), 7,99 (dd, 2 , J= 1 , 6 , J=S , 4.) ,8,12(d,1,J=8), ........ 9,31 (s',1), ' · hmotové spektrum: m/z=646(M+1) (rovněž byla získána směsnáfrakce: 0,25 σ (7 %)). e) 2 - (3-Eenzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-py-ridyl)-N-(3,3,3-triflucr-2-hydroxy-T-isopropylpropylJacetamiď" K ‘roztoku 2-(3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-terč.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isoóropylpropyl)acetamidu (0,96 g) v bezvcdsm tetra-hydrofuranu (8 ml) ss,přidá tetrabutvlamoniumfluorid (1M vtetrahydrofuranu, 1,62 ml) a získaná směs se míchá po dobu4,5 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem '(75 ml), pro-myje vodou (dvakrát) a solankou a vysuší a odpaří, přičemžse získá, žlutý pěnovitý produkt. Po přečištění mžikovou chro-matografií, při které se jako eluční soustava použije směsethylacetátu a' chloroformu (zprvu v. objemovém poměru 5:9-5 apotom v objemovém poměru 10:90), a sušení přes noc za vakuase získá 2-{3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-di-hydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpro-pyDácetamid ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 0,793 g, chromátografie na tenké vrstvě: ’R^=0,19 (chloroform/ethylacetát v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) 0,81(d,3,J=6,7), 0,83(d,3,J=6,7), 1,67-1,84(m,1), 4 1 ---~--3-,-8-2-(-^,-1-,-J-=-8-,-8-)-, 4,0-4, 17(m,1),4,34(0,1,3=15), . 4,50(.m, 1 ) ,* 5,18(s,2), 6 , 20(d,1,J=7,7),6,49(0,1,J=7), 7,31-7,47(m,10), 7,86íd,J=9,7 ), 7 , 9 1 (d , 1, J=7 ,-7 } ,.8,53(s,1), -· hmotové, spektx-um: -m/.z=53.2.(M+l.)_.... _____ _________ ____

Jodid použity ve stupni d'se připraví následujícím způ-sobem: f) 2-Chlor-N-(3,3,3-triíluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acet-smid K roztoku 3-amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanol-hydrochlorídu (20 g) v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu(480 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 4-methylmorfolin (21,8ml), což má za následek vyloučení bílé sraženiny. Ke směsise potom v průběhu jedné hodiny po kapkách přidá roztok chlorace-tylchloridu (7,7 ml) v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu(40 ml) a získaná směs se míchá přes noc. Reakční směs se po-tom zředí ethylacetátem a zfiltruje za účelem odstranění pevné-ho podílu. Filtrát se promvje 10% vodným roztokem kyselinychlorovodíkové, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhli-čitanu sodného a potom solankou. Odfiltrovaný pevný podíl serozpustí ve vodě, získaná vodná fáze se extrahuje ethylacetá-tem (dvakrát) a získané extrakty se promyjí stejně jako prvníextrakt. Organické fáze se sloučí, vysuší a odpaří, přičemžse získá 2-chlor-N-(3,3,3-trifluor-2-hydrcxy-1-isopropylpropyl)-acetamid ve formě oleje. Výtěžek: .23,8..g,„ chromatografie na tenké vrstvě: Rr=0,70 (dichlormethan/methanol 4 2 v objemovém poměru 95:5), - 35 hmotové spektrum: m./z = 248(M+1 .pro Cl).

ltjij 4111 11-1- - ' ..-T -.1111-1-. ·- ~ .«i li ι ·ιι«ι/" ι.ΙΙΊ Wl " ''!· " ~ · -'XJTO g) N-(2-terč.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopro-pylpropyl }-2-chloracetamid výše uvedeným způsobem připravený a přímo použitý 2-chlor-N- ( 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)-acetamíd ( 23,79 g)se rozpustí v dichlormethanu (96 ml) .a k získanému roztoku sepřidá 2,6-lutidin (2-2,5 ml). Ke směsi se potom rychle po kap-kách přidá terč.butyldimethylsilyltriflat (33 ml). Probíhá sil-ně exotermní reakce za tvorby bílého kouře. Doporučuje se chlaze-ní reakční směsi. Směs se míchá přes noc, načež se zředí ethyl-acetátem (500 ml) a promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlo--rovodíkové (dvakrát), nasyceným vodným roztokem hvdrogenuhli-čitanu sodného a solankou. Ethylacetátový roztok se adsorbu-je na silikagelu (120 ml) odpařením a chromatografuje za použitíeluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu (gradient:100:0, 93:7, 85:15 a 80:20 objemových dílů), přičemž se získáN-(2-terč.butyldimethylsilyloxy-d,3,3-trifluor-1-isopropyl-propyl ) -2-chloracetamid ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 20/49 g, . chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,19 (hexan/ethylacetát v' objemovém poměru 9:1), hmotové spektrum: m/z=362(M+1, Cl). h) N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropyl-propyl )-2-jodacetamid K roztoku jodidu sodného (19,3 g) v acetonu (130 ml) -se přidá N-(2-terč.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopro-pylpropyl ) -2-chloracetamid (15,56 g). Získaná směs se míchápřes noc a žlutá reakční směs se zředí vodou (180 ml). Vylou-čená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a nasyceným vodnýmroztokem sirnatanu sodného a vysuší přes noc za vakua při te-plotě 40 °C. Potom, co spektrální data prokázala přítomnost. 43 výchozí látky, byl produkt opakovaně zpracován za výše uvede-ných reakčních podmínek. Další zpracování jíž bylo stejné svýjimkou spočívající v tom, že nebylo provedeno promytí sirna-tanem. Po chromatografickém přečištění, při kterém byla jakoeluční soustava použita směs hexanu a ethylacetátu (eluční gra-dient: 80:20. a 50 :-50-ob jemových dílů), a vysušení za vakua bylzískán N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-triřluor-1-isopro-pylpropyl)-2-jodacetamid. Výtěžek: 17,91 g, chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,-30 (hexan/ethylacetát y. . .objemjavém_poměru 9:1), __ ...........----------- —'--35--·-- —............. — ...... - hmotové spektrum: m/z=454(M+1 pro- Cl)-. Příklad 2 2-/3-Ben.zy loxykarbonyl-6- ( 4-methcxyf enyl) -2-oxo-1 , 2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropylJacetamid 2a použití postupu, který je analogický s postupem podlepříkladu 1, s výjimkou -spočívající v tom, že se při chromatografiipoužije eluční soustava tvořená směsí dichiormsthanu, ethyl-acetátu á ethanolu v objemovém poměru 100:3:0,5, se 2-/3-benzyl-oxykarbonylamino-6-(4-methoxy£eny1)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N- (3,3,3-.tr ifluor-.2-hy.dro.xy-1-isopropylpropyl)acetamid oxidujeza vzniku požadované sloučeniny. chromatografie na tenké vrstvě: R^=O,16 (dichlormethan/ethylace-tát/ethanol- v objemovém poměru 92:3:5), vysokotlaká kapalinová chromatograf ie · TR=S', 82, FR=2 (Col A,acetonitril/voda v objemovém poměru 1:1),hmotové spektrum: m/z=560(M+1), elementární analýza: C28H28F3N3°6 ► C {% > H (%) m) vypočteno 60,13 5,04' 7; 51 nalezeno. -. -. . . ..59.,35 , _ 5, 1.9 7,13. 44 2-/3-Eenzyloxykarbonylamino-6-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-1,2-di-hydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropyl)-acetamídový meziprodukt muže byt připraven následujícím způso-bem: a) 6-(4-Methoxyfenyl)pyrid-2-on-3-karbonitril X míchané směsi bezvodého tetrabydrofuranu (60 ml),bezvodého etheru (60 ml / ívmethox-idu sodného (8,95 g.) se v prů-běhu 35 minut po kapkách'přidá roztok ethylformiátu (11,55 g), 4 '-methoxvacetofenonu (10,06 g) a bezvodého tetrahydrofuranu(90 ml). Po ukončení přídavku se dělící nálevka, ze které byluvedený roztok ke směsi přikapáván, nahradí zpětným chladičem'a směs se zahřívá na teplotu 40 °C (lázeň) po dobu 3 hodin·.Zpětný chladič se potom nahradí destilační hlavou a směs se za-hřívá na teplotu 90 °C (lázeň), přičemž se takto z reakční smě-si oddestiluje podstatné množství rozpouštědel. Zbylá rozpouš-tědla se odpaří a ochlazený zbytek se rozpustí ve vodě (240 ml),načež se k získanému roztoku přidá kyselina octová za účelemnastavení pH roztoku na hodnotu 9. X roztoku se potom přidákýanoacetamid (10,06 g) a získaná směs se zahřívá na teplotu ; 90 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení směsi se rozpouštědlodekantuje od gumovitého zbytku. Zbytek se postupné rozetre s10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a chloroformem,načež se pevný podíl odfiltruje, promyje etherem a vysuší zavakua, přičemž, se získá .6-(4-methoxyf enyl) pyrid-2-on-3-karbo-nitril. Výtěžek: 2,97 g, chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,50 (methanol/dichlorme-than v objemovém poměru 4:96),hmotové spektrum: m/z=227(M+1).

Způsob přípravy 2-pyridonu, který byl popsán v příkla-du 2a, je zde označován jako cyklizační metoda B. b) Kyselina 6-(4-methoxyf enyl) pyrid-2-on-3-ka-rboxylová 45

Suspenze 6- ( 4-methoxyfenyl) pyrid-2-on-3-karbonitrilu(2,95 g) v 50% vodném roztoku hydroxidu sodného (hm./'nm.,13 ml)se zahřívá přes noc-v utěsněné tlakové nádobě na teplotu 140 °C.Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a ponechá sev klidu po dobu 24 hodin. Reakční směs se zředí vodou (150 ml)a okyselí na hodnotu pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovo-díkovou. Pevný podíl se izoluje filtrací, oromvje vodou (tři-krát) a vysuší ve vakuové sušárně přes noc při teplotě 40 °C.Vysušená kyselina 6-(4-methoxyfenyl)pyrid-2-on-3-karboxylovánevyžaduje.žádné další čištění. Výtěžek: 3,22 g., _ .......- hmotové spektrum: m/z=246(M+1),

Spůsob hydrolýzy 3-kyano-skupiny na 3-karboxylovou sku-pinu, který byl popsán v. příkladu 2b, 'je zde označován jakohydrolyzní metoda B. c) 3-Benzyloxykarbonyl-6-(4-methoxyfenyl)pyrid-2-on

Za použití postupu, který'je analogický s postupem po-dle příkladu 1c, se.kyselina 6-(4-methoxyf enyl)pyrid-2-on-3-karbo-xylová zpracuje difenylfosforylazidem- a potom benzylalkoholem.Surový pevný podíl se suspenduje v dichlormethaňu a promyje10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po odfiltrovánípevného podílu se získá -surový produkt, který se dále čistírozetřením s chloroformem za vzniku mírně znečistěného urethanu.Promytí výchozího dichlormethanového, roztoku nasyceným vodnýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného poskytne další sraženinučistého urethanu. Odpařením zbývajícího dichlormethanovéhoroztoku a následným rozetřenímzbytku s chloroformem se získádalší část čistého urethanu, která se sloučí s dříve získanoučistou částí urethanu. LJrethan se potom promyje horkou vodoua vysuší za vakua, přičemž se získá 3-benzyloxykarbonylamino- 6-(4-methoxyfenyl)pyrid-2-on.

Chromatografie na tenké vrstvě: R =0,56 (dichlormethan/ethylace- ...... ..... t. £ tat/ethanol v objemovém poměru 95:3:2), 46 - hmotové spektrum: Ίη/ζ=351 (M+1). d) 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-6-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyrídyl/-N-(2-terč.butyldimethylsilyloxy-3, 3,3-tři-·fluor-1-isopropyIpropyl)acetamid

Za použití postupu, který je ekvivalentní s postupempopsaným v příkladu Id s výjimkou, že se provedou dvě'následu-jící čištění mžikovou chromatografií, při kterých se jako eluční -soustava použije směs ethylacetátu a dichlormethanu (na po-čátku v objemovém poměru 1,5:100, potom v objemovém poměru2,5:100 při druhé chromatografii), se 3-benzyl.oxykarbonylami-·no-6-(4-methoxyfenyl)pyrid-2-on převede na 2-/3-benzyloxykař-bonylamino-6-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(2-terč.butyldimethyisilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpro-pyl)acetamid.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,26’(ethylacetát/dichlor-methan v objemovém poměru 3:97),hmotové spektrum: m/z=676 (M+1)-. e) 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-6-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropyl-propyl) acetamid*·

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 1e s výjimkou, spočívající v tom, že se vy-pustí chromatografie, se 2-/3-benzyloxykarbonylamino-6-(4-me-thoxyf enyl )-2-oxo-1,2-dihydro-l-pyrídyl/~N-(2-terč.butyldime-thylsilyloxv-3,3,3-trifluor-1-isopropyIpropyl)acetamid převedena 2-/3-benzyloxykarbonylamino-6-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-M-{3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpro-pvl)acetamid.

Chromatografie na tenké vrstvě: 0,52 (ethylacetát/dichlor- methan v objemovém poměru 3:97),hmotové spektrum: m/z=562(M+1). 47 Příklad 3 2-(3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenethyl·-1,2-d ihydro-1 -pyridyl)-K-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Za použití.postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu l,a za použití eluční chromatografické sousta-vy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém po-měru 5:95 se 2 - ( 3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-f er.ethy.l-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor—2-hydroxy-1-isopropyl- propyl)acetamid oxiduje na požadovaný produkt._ ....... ...........j.

Vysokotlaká kapalinová chromatografie: te=6,16, FR=2,0 (Col A,voda/acetonitril v objemovém poměru 2:3), hmotové spektrum: m/z-583(M+1), elementární analýza: cm H (%) N(%) vypočteno 62’, 57 . 5,42 . 7,54 nalezeno 62,31 5,47 7,42 . Výchozí alkohol, který byl použit při výše uvedeném způsobu přípravy, se- připraví následujícím způsobem: a) 6-Methylpyrid-2-on-3-karbonitril K míchané směsi methoxidu sodného (46,5 g) v bezvodsmetheru (950 ml) (směs se míchá mechanickým míchadlem a chladína lední lázni) se přidá směs acetonu (destilovaného v přítom-nosti uhličitanu draselného pod dusíkovou atmosférou, 46,5 g)a ethylformiátu (destilovaného v přítomnosti oxidu fosforeč-ného pod atmosférou dusíku, 59,6 g), přičemž tento přídavekse provádí'po kapkách V průběhu jedné hodiny. Po ukončenítohoto přídavku se odstaví chladící lázeň a reakční směs seohřeje na okolní teplotu v průběhu jedné hodiny. Zpětný chla-dič se potom nahradí destiláčním chladičem a těkavě podíly seoddestilují zahříváním na olejové lázni, jejíž teplota nepře-stoupí -6Θ -(3; K pevnému - zbytku se pobom přidá roztok kyano- 48 acetamidu (67,0 g) ve vodě (400 ml) a piperidinacetát (připra-vený přidáním piperidinu k roztoku 8 ml ledové kyseliny.octovéve 20 ml vody až k dosažení alkalické reakce na lakmus.) . Baňkase potom uzavře zpětným chladičem a směs se zahřívá na teplotuvaru .pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs sepotom ochladí na okolní teplotu a okyselí na hodnotu pí) 5 ledo-vou kyselinou octovou. Po ponechání v klidu přes noc při okol-ní teplotě se směs chladí na lední lázní po dobu asi 45 minut,načež se žlutý pevný produkt odfiltruje, promyje ledovou vodou(Čtyřikrát) a vysuší za vakua v sušárně přes noc při teplotě80 °C. Po krystalizaci 'z 50% (ob./obj.) ethanolu se získá 6-methylpyrid-2-on-3-karbonitril ve formě žluté pevné látky.Výtěžek: 52,6 5, chromatografie na tenké vrstvě: R,=Q,29 v objemovém poměru 35:5), nukleární’ magnatickorezcnanční spektrum: chloroform/methanol 2,27(s,3 ) , 6,20(d,1,J=7,4),8,0) (d, 1 , J=7,4.) , hmotové spektrum: m/z= 1 35 (Mel )

Způsob přípravy 2-pyridonu, který-byl popsán v příkla—du 3a, je zda označován jako cyklizační metoda C. b) 6-Fenethylpyrid-2-oh-3-karbonitril

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v dále zařazeném příkladu 12a s výjimkou spočívající ..v tom, že se namísto benzaldehydu použije benzylbromiď, se 6-me-thylpyrid-2-on-3-karbonitril alkyluje za vzniku 6-fenethylpy-ríd-2-on-3-karbonitrilu, který se promyje isopropanolem aetherem a· vysuší za vakua.

Chromatografie na tenké vrstvě: Rc=0,49 (methanol/chloroformv objemovém poměrů 3:97),hmotové spektrum: m/z=225(M+1). c) Kyselina 6-fenethylpyrid-2-on-3-karboxylová

Za použití hydrolyzní metody A se 6-fenethylpyrid-2-on- 49 3-karbonitril hydrolyzuje na kyselinu 6-fenethylpyrid-2-on-karboxylovou, která se odfiltruje, promyje vodou a vysuší zavakua. ... -

Hmotové spektrum: m/z=244(H+1) d) 3-Benzyloxyka.rbony lamino-6-fenethylpyr.id-2-on 2a použití metody, která je analogická s metodou popsa- nou v příkladu 1c, a izolací produktu filtrací, jeho promytímethyiacetátem a vysušením za vakua se kyselina 6-fenethylpyrid-2-on-3-karboxylová převede na 3-benzyloxykarbonylamino-6-fen-ethylpyrid-2-on.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,48 (methanol/chloroformv objemovém poměru 4:96),hmotové spektrum: m/z=349(M+1). e) Terc.butyK 3-benzyloxykarbonyl-2-oxo-6-fenethyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)acetát 2a použití postupu, který je analogický s postupem po-dle příkladu.. Id, se 3-benzyloxykarbonylamino-6-feneťnyipyrid-2-on(1,64 g) suspenduje v bezvodém dimethylformamidu (20 ml) a ktakto získané suspenzi se potom přidá hydrid sodný (0,22 g 60%disperze v minerálním oleji). Získaná směs se míchá po dobu1,5 hodiny a po uplynutí . této doby se rozpustí všechny pevnépodíly. Přidá se terč.butylbromacetát (0,92 g) a směs se míchápřes noc. Reakční směs se potom zředí vodou (100 ml) a extra-huje ethyiacetátem (čtyřikrát). Extrakty se promyjí solankou’,vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky, přičemžse jako eluční soustava použije směs methanolu a dichíormetha-nu zpočátku v objemovém poměru 0:100 a potom v objemovém pomě-ru 3:97). Z odpovádající frakce eluátu se získá terc.butyl-(3-benzyloxykarbonylamíno-2-oxo-6-fenethyl·-1,2-dihydro-1-pyridyl}-acetát. Výtěžek: 0,578 g, _ _ ..... chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,17 (dichlormethan), 50 hmotové spektrum: m/z=436(M+1). Σ chromatografického eluátu byl rovněž izolován odpovída-jící O-alkylovaný produkt. Výtěžek: 0,512 g, chromatografie na tenké vrstvě: R,=0,61 (dichlormethan). f) Kyselina (3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenethyl-l,2-di-hydro-,1-pyridyl) octová K . roztoku terč.butyl-( j-benzyIoxykarbúnylaminc-2-cxc-6-fenetnyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)acetátu (0,554 g) v dichlorme-thanu (čerstvě destilovaném v přítomnosti hydridu vápenatého)se přidá kyselina trifluoroctová (1,50 ml) a získané směs semíchá přes' noc, odpaří a vysuší za vakua, přičemž se získá kyyselina (3-benzyloxykarbonylaminc-2-cxo-ó-fenethyl-1 ,2-dihydro-1-pyridyl)octová.

Hmotové spektrum: m/z=407(H+l). g) 2-(3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-δ-fenetnyl-1,2-dihydro-1-i pyridyl) -M- (.3,3,3-triíluor-2-hydroxy-l -isopropylpropyl )acetaigid

Kyselina (3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenethyl-1, 2-dihydro-1-pyridyl) octová (0,.50 g) se rozpustí v bezvodémtetrahydrofuranu (15 ml) společně s 3-amino-1,1,1-triřluor-4-methyl-2-pentanolhydrochloridem (0,25 g), 1-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem (0,23 g), 4-methylmor-řolinem (0,27 g) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátem (0,47 g).

Tato směs se míchá po dobu dvou dnů’. Reakční směs se potomodpaří a zbytek se rozdělí msti etnylacetát (50 ml)"a 10% vod-ný roztok kyseliny chlorovodíkové (25 ml). Vrstvy se oddělía organická·.vrstva se promýje 10% vodným roztokem kyseliny chlo-rovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného(dvakrát) a solankou, vysuší a odpaří, přičemž se získá páno-vitý produkt. Po chromatografii, při které se jako elučnísoustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovémpoměru 4:96, se získá 2-(3-benzyloxykarbonyl-2-oxo-6-fenetnyl- 51 1, 2-dihydro-l -pyridyl) -N- (3,3, 3-tr.i f luor-2-hydroxy-1 -isopropyl )~acetamid. Výtěžek: 0,51 g> chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,48 '(methanol/dichlorme-than v objemovém poměru 4:96),hmotové spektrum: .'m/z=560(M+1 ) . Příklady 4 až 12 2a použití postupů, které jsou analogické s postupem po-psaným v příkladu 1 , se. oxidací, .odpovídá j.ících.a-l-kohol-ů· obec------ ného vzorce II připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená isopropylovou skupinu, R znamená ben-5 6 / zyloxykarbonylovou skupinu a R a R mají dále uvedené významy. Příklad 4 5 „ 6 R" znamená atom vodíku, R znamená 3-pyridylovou skupinu (chro-matografická eluční soustava: methanol/dichlormethan v objemo-vém poměru 1,5:93,5), ' chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,24 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru ,3:97), vysokotlaká kapalinová chromatografie: t =6,80, FR=2,0 (Col A, 'í\ voda/acetonitril v objemovém poměru-1:1), hmotové spektrum: τη/ζ=531 (M+1 ), elementární analýza: C26K25F3N4°5'°' 25 H2° Cí %) N(%) vypočteno 58,37 4,80 10,47 nalezeno 58,36 4,89 10,27.

Alternativní syntéza této'sloučeniny je popsána v příkladu 170. Příklad 5 R^'znamená atom vodíku, Ήθ znamená 4-chlorfenylovou skupinu..(chromatograf i cká eluční -soustava·^ chloroform/ethylacetát v 52 objemovém poměru.20:1), chromatografie na tenké v rstvě: R^=0,29 {chloroform/ethylace- tát v objemovém poměru 20:1, hmotové spektrum: m/z=564(M+1 pro Cl), elementární analýza: C H C1F N O ' c27 25e 3 3 5 vypočteno nalezeno C. ( % ) H (%) N(%) 57,50 4,47 7,45 57,45 ' 4,66 • 7,47. Příklad 6 ·. 5 6 R znamená atom vodíku, R znamená 3-terc.butoxyfenylovou sku-pinu (chromatografická eluční soustava: ethanol/ethylacetát/di-'1chlormethan v objemovém poměru 0,25:2,5:97,25), chromatografie na tenké vrstvě': R^=0,59 (methanoí/ethylácetát/dichlormethan v objemovém poměru 2:3:95), vysokotlaká kapalinová chromatografie: tR=5voda/acetonitril v· objemovém poměru 2:3),hmotové spektrum: z/m=502(H+1), elementární analýza: « C31H34F3N3°6'°'5 H2° FR=2,0 (Col * C(S) H(%) N{%) vypočteno 60,98 > 5,78 6,88 nalezeno 50,96 5,69 6,65 Příklad 7 4-methylfenylovou skupinu ethanol/ethylacetát/dichlor— R3 znamená atom vodíku, R° znamená(eluční chromatografická soustava:methan v objemovém poměru 0,5:5:94,5 při první chromatografiia v objemovém poměru 0,25:2,5:97.25 při druhé chromatografii-byly tedy provedeny dvě chromatografie), chromatografie na tenké vrstvě: R£ = 0,21 (ethanol/ethylace-tát/dichlormethan v objemovém poměru 0,5:5:94,5),'vysokotlaká kapalinová chromatografie: t =3,27, FR=1 (Col A, vo-da/acetonitril v objemovém poměru 2:3), 53 hmotové spektrum: m/z=544{M+1),elementární analýza: C2 8?I2 8F3‘"3°5 vypočteno nalezeno C (%}61 , 5761,62 II í %} 5,19 5,21 11(¾.} 7,73 7,58

Příklad S R3 znamená atom vodíku, R znamená 3-chlorfenylovou skupinu.(„c.hroma.tog.ra£i.cká eluční soustava: dich-Lormethan/ethylacetát -v objemovém poměru nejdříve 50:1 a potom .50: 2},. vysokotlaká kapalinová chromatografie: tR=9,36, FR=2,0 (Col A, voca/ace.tonitril v objemovém poměru 1:1), hmotové spektrum: m/z=564 (Mel pro^Cl), elementární analýza: C-^H,.-Cl?-M,Oc. 0,2 R'0í / í 3 J J 5 2 C ( š) . H ( % ) W (%) vypočteno 57,13 4,.52 7,40 nalezeno 57,07 4,55 7,30. Příklad 9 5 / 6 y R znamená methylovou skupinu, ,R znamená fenylovou skupinu(chromatografická eluční soustava: dichlormethan/ethylacetát/etha-nol v objemovém poměru 95:5:1), chromatografie na tenké"vrstvě: R^=0,57 (dichlormethan/ethyl-acetát/ethanol), vysokotlaká chromatografie: tR=5,84, FR=3,0 (Col A, voda/ace-tonitrii v objemovém poměru 1:1),hmotové' spektrum: m/z=544 (M+1 ).,elementární analýza:· ' C23H28F3N3°5·0'35 H2° C (%) H (%) N{%) vypočteno -6-1,16 5,2-6 - 7,73 ω a. 1 e z 6 n o ’ 6 1 , Í3- 5,31 . 7,53 54 .Příklad 10 R^ znamená atom vodíku, R^ znamená 3,5-ďimethoxyfenylovou sku-pinu (chromatograřická eluční soustava: ethanol/ethvlacetát/dichlormethan v objemovém poměru zpočátku 0:0:1, potom 0:2:98a nakonec 1:2:98 (eluční gradient)), chromatografie na tenké vrstvě: R ^.=0,32 (ethanol/ethylacetát/dchlormethan v objemovém poměru 1:2:97), , vvsokotlaká kapalinová chromatograf ie: t_=6,44·, FR=3,0 (Col A,~ " κ voda/acetonitrí1 v objemovém poměru 1:1), hmotové' spektrum: m/z=590(M+l), elementární analýza: C29H30F3N3°7 C( %) Η (%) w {%) vypočteno 59,07 5,13 7, i 3 nalezeno 53,80 5,16 6,96. Příklad 11 r5 znamená atom vodíku, R znamena benzylovou skupinu (chromá· tografická eluční soustava: chlore form/ethylac etát v gradienti 30:1 až 20:1 objemových dílu), chromatografíe na tenké. vrstvě: Rf: =0,31 (chlor ořorm/methanol v objemovém poměru 50:1) t hmotové spektrum: m/z=544(M+1), elementární analýza: C28H28F3N3O5-0'4 K2° C(%) 9(¾) N (%) vypočteno 61,06 5,27 7,63 nalezeno 61,08 5,26 7,54. Příklad 12 ÍC znamená atom vodíku, R° znamená trans-styrylovou skupinu[chromatograřická eluční soustava: ethylacetát/dichlormethanv objemovém poměru 5:95), 55 chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,46 (etnylacetát/dichlor-methan v objemovém poměru 1:9), vysokotlaká kapalinová chromatografie: FR=2 (Col A, voda/acetonítrii v objemovém poměru 2:3), hmotové spektrum: C n F N 0^2923 3 3J5 C (%) H ( %) N (%) vypočteno 52,70 5,08 7,56 nalezeno 52,5 4 5,18 7,55

Odpovídající4 až 12 se připraví alkoholy obecného vzorce II pro příkladynásledujícím způsobem. Příklady 4a 1 la

Pyrid-2-on-3-karboni .lv nesoucí substituentv R v oo loze 5 a R° v poloze 6obecného,vzorce R^.CH^.analogické spostupy výš se připraví z odpovídajících ketonů“ ř. „ CO.RT za použití postupů, které jsoue popsaných cyklizačních metod. Příklad 4a 5 r g R znamená atom vodíku, R° znamená 3-pyridylovou skupinu, cyklizační metoda A, hmotové spektrum: m/z=198(M-M ). Příklad 5a R znamená atom vodíku, R znamená 4-chlorfenylovou skupinu,cyklizační metoda A, chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,17 (chloroform/methanol v objemovém poměru 50:1), hmotové spektrum: m/ž=23 ΠΜ+.1 pro ^Cl). Příklad oa „ -6 · · - -· - - R zněměná atom vodíku, R znamená 3-terc.butoxyfenylovou sku ΐ· 56 pinu, cyklizační metoda Λ, provedena chromatografie, 'při které byla použita eluční soa-

hmotové spektrum: m/z=269(M+1). 3'-terc.butoxyacetofenon použitý pro cyklizaci byl· při- praven následujícím způsobem.

Směs 3'-hydroxyacetofenonu· ( 22,64 g), isobutylenu (300ml) a koncentrované kyseliny sírové (1 ml) v.'bezvodém díchlor-

Výtěžek: 22,62 g, chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,55(ethvlacetát/dichlor-'methan v objemovém poměru 3:97),hmotové spektrum: m/z=l93(M+1). Příklad 7a R5 znamená atom vodíku, λθ znamená 4-methylfenylovou skupinu,cyklizační metoda B, po zfiltrování reakční směsi při pH.asi 8 se izolovaný pevnýpodíl nejdříve míchá s 10% vodným roztokem kyseliny chlorovo-díkové a potom se rozetře s chloroformem a etherem před vysuše-ním na vzduchu, chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,43- (chloroform/methanoiv objemovém poměru 20:1),hmotové spektrum: m/z=211(M+1). 57, - Příklad 8a R3 znamená atom vodíku, R° znamená 3-chlorfenylovou skupinu,cyklizační metoda A, rozetření s etherem, chromatografie na tenké vrstvě: R,=0,22 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5), hmotové spektrum: m/z-=23 1 (M+1 } . Příklad 9a c ť R- -znamená--methylovou--skupinu, R°-znamená-f.eny.lovou. skupinu,cyklizační metoda A, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) 1,96(s,3), 7,46-7,54(m,5}, 8,1 5 ( s , 1 )., 12,53(šir.s,1), hmotové spektrum: m/z=211(Mel). Příklad 10a , f r . g R3 znamená atom vodíku, R znamená dimethoxyfenylovou skupinu,cyklizační metoda Br, chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,44 (methanol/dichlorme-tan v objemovém poměru'2:98),hmotové spektrum: m/z=257(M+1). Přiklad 11a 5 6 R3 znamená atom vodíku, R znamená benzylovou skupinu,cyklizační metoda C, provedena rekrystalizace z horkého etha-nolu, promytí etherem, chromatografie na tenké vrstvě: R==0,44 (chloroform/methanol vobjemovém poměru 20:1), elementární analýza:' ' ' ..... - 58 - C ( % ) H { % ) M(.% ) vypočteno 74,27 4,79 13,32 nalezeno 74,20 5,01 13,31 nukleární macnetickorezonanČní - spektrum: (300 MHz) 3,90(5,2) , 6,.16(d, 1 ,J = 7) ,7,32(m,5), 8,03(d,1,J=7) . 12,8('šir.,1), hmotové spektrum: m/z=211(M+1). Příklad 12a R znamená atom vodíku, R znamená trans-styrylovou skupinu:roztok bezvodého diisopropylaminu (6,6 ml, 4,77 g) v bezvodém'tetrahyorořuranu (200 ml) .se v 500 ml baňce s kulatým dnemchladí pod atosférou dusíku na lázni mající teplotu -78 °C.Přidá se roztok n-butyllithia (2,14 M v hexanech, 19,0 mi) azískaný roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 20 minut.Potom se přidá 6-methylpyrid-2-on-3-karbonitril (2,50 g) vpevné formě. PO 5 minutovém míchání při teplotě -78 °C se re-akční směs nechá ohřát na teplotu 0 °C. Potom se směs míchápo dobu 2,5 hodiny při teplotě 0 °C, načež se k ní injekčnístříkačkou přidá roztok čerstvě destilovaného benzaldehydu(1,90 ml, 198 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (4 mi) a oranžo-vá reakční Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu dvou hodin,načež se nechá ohřát na okolní teplotu a*při této teplotě semíchá přes noc. Směs se potom odpaří a zbytek se rozpustíve vodě (100 ml). Vodná fáze se promvje etherem a petrolethe-rem. Po okyselení 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkovéna pH asi 3 se získá 6-(2-hydroxy-2-fenyletnyl)pyrid-2-on-3-karbonitril ve formě žluté pevné látky (3,17 g), která se izo-luje filtrací, promyje isopropanolem a etherem, vysuší za vakuaa použije jako taková bez čištění v následujícím reakčním stup-ni; hmotové spektrum: m/z=241(M+1), 59 Příklady 4b až 11b

Pyrid-2-on-3-karboxylové kyseliny'nesoucí substitučníR5 v poloze 5 a subsíiíuent R° v poloze S se připraví z odpoví-dajících pyrid-2-on-3-karbonitrilú za použití postupů, kteréjsou analogické s postupy výše popsaných hydrol.yzních metod.- Příklad 9b 5 , 5 ' ' R znamena atom vodíku, R znamena 3-oyridylovou skupinu, hydrolyzní"metoda Ά, ' ..... · ·· -· hmotové spektrum: m/z=217(M-H ). Příklad 5b r- < R3 znamená atom vodíku, R znamená 4-cnlorfenylovou skupinu,hydrolyzní metoda A, chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,33 (chloroform/methanol/ky- selina octová v objemovém poměru 50:1:stopy), z 3 5' hmotové -spektrum: m/z-250(Mt1 pro Cl). Příklad 6b κ znamená atom vodíku, R° znamená 3-terc.butoxyfenylovou sku-pinu, hydrolyzní metoda 3, hmotové spektrum: m/z=288 (M-tl ) . Příklad 7b , r5 znamená atom. vodíku, ,R^ znamená-4-methylfenylovou skupinu,hydrolyzní metoda A, chromatografie na tenké vrstvě: R_=0,41 (chloroform/methanol/ky-selina octová v objemovém poměru 20:1:0,1),hmotové spektrum: m/z=230 í M-t 1 ) . 60 Příklad 6ij R3 znamená atom vodíku, P.° znamená 3-chlorfenylovou skupinu,hydrolyzní metoda A, chromatografie na tenké vrstvě: Rf-0,99 (chloroform/methanol/ky- selina octová v objemovém poměru 85:10:5), / ' '3 3 hmotové spektrum: m/z=25O(M+1 pro Cl). Příklad 9b ’ 5 6 R .znamená methylovou skupinu, R znamená fenylovou skupinu,hydrolyzní metoda A, chromatografie,na tenké vrstvě: R^=0,34 (chloroform/methanol vobjemovém poměru 20:1),hmotové spektrum: m/z=230(M+1). Příklad 10b c 6 ✓ R3 znamená atom vodíku, R znamená 3,5-dímethoxyfenylovou sku-pinu, hydrolyzní metoda B, hmotové spektrum: m/z=276(M+1). Příklad 11b 5 6 - R znamená atom vodíku,. R znamena benzylovou skupinu,hydrolyzní metoda A, chromatografie na tenké vrstvě': R^=0,42 (dichlormethan/methanol/ky-selina octová v objemovém poměru 50:1:stopy),hmotové spektrum: m/z=230(M+1). Příklad 12b . 6-(2-Rydroxy-2-fenylethyl)pyrid-2-on-3-karbonitril při-pravený postupem podle příkladu 12a (3,12 g) se suspenduje vledové kyselině octové (27 ml) á 48¾ kyselině bromovodíkové(1.3· ml). Tato směs se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpět-

"V 61 ným chladiče JI. f

Zbytek se suspenduje ve vodě a zalkalizuje puštěný podílpotom nastaví 50% vodným roztokem, hydroxidu sodného. Neroz- se odstraní filtrací. Hodnota pH filtrátu sena asi 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíko- vou. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, oromyje vodoua vysuší přes noc.-.za vakua, přičemž se získá kyselina trans-6-styrylpyrid-2-on-3'-ikarboxylová, která se bez dalšího čištění použije v následujícím reakčním stupni.Výtěžek: 1,58 g, hmotové spektrum: m/z=242(Melj. Příklady 4c- až 12c

Za použití postupů které jsou analogické s postupem, který byl popsán v příkladu Isže se vypustí roztírání prcdukrid-2-on-3-karboxylevých připr·1-ony nesoucí suosuiteerL x v s výjimkou spočívající v tom,u, se z odpovídajících kyselin py- ví 3-benzyloxykarbonylaminopyrid- 6 poloze 5 a substituent R v polo- Příklad 4c 5 6 R znamená atom vodíku, R znamená 3-pyridylovou skupinu,chromátografie na tenké vrstvě: R^=0,70 {chloroform/methanol vobjemovém poměru 9:1), hmotové spektrum: m/z=322(M+l). Příklad 5c R’’ znamená atom vodíku, R^ znamená- 4-chlorfenylovou skupinu,přečištění se provádí chromatograficky, přičemž se jako eluč-ní soustava použije směs· chloroformu a methanolu v objemovémpoměru 5C: 1 , nebo krystalizací z chloroformu, chromatograf ie. na tenké vrstvě: Rf.=0,72 (chlorof orm/methanol v objemovém-poměru. 2-G: 1), ..... ... - hmotové spektrum: m/z=3 5 5 (>’+1 projel). „i..,. 62 Přiklad 6c PVJ znamená atom vodíku, Ph' znamená 3-terc.butoxyfenylovou sku-pina, přečištění se provádí chromatograficky, přičemž se jakoeluční soustava použije směs ethvlacetátu a dichlormethanu v .objemovém poměru 3:97, chromatografie na. tenké vrstvě: R^=0,67 '(methanol/chloroform vobjemovém poměru 4:96), . hmotové spektrum: m/z-393(M+1). Příklad 7c R3 znamená atom vodíku, R°’ znamená 4-metbylfeny.lovou skupinu,,přečištění se provádí rozetřením s chloroformem,chromatografie na tenké vrstvě: R^-Q,14 {chloroform/ethylacetátv objemovém poměru 50:1), hmotové soektrum: m/z=335(M+l). Přiklad 8c . 5 6 R znamená atom vodíku, R znamená 3-chlorfenylovou skupinu,přečištění se provádí rekrystalizací z horkého ethanolu a chlo-roformu, chromatograf ie na tenké vrstvě·: Rf=0,57 {dichlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5, hmotové spektrum: m/z=355{M+l). . , Příklad 9c RJ znamená methylovoupřečištění se provádísoustava použije směsměru 50:1, chromatografie na tenké vrstvě:objemovém poměru 50:1,hmotové spektrum: m/z=335(M+1). g skupinu, R znamená fenylovou skupinu,chromatograficky, přičemž se jako elučníchloroformu a methanolu v objemovém po-

Rf=0,35 (chlorof orm/ihethanol v 63 Příklad 10c znamená atom vodíku, R^ znamená 3,5-dimethoxyfenylovou sku-pinu, čištění se provádí chromatografíčky, přičemž se jako eluc-ní soustava použije směs ethanolu, ethylacetátu a dichlormetha-nu v objemovém' poměru 1 :'2:97, a následným, rozetřením s ethe- -rem, chromatografie na tenké vrstvě: R^=C,48 (ethanol/ethylacetát/di-chlormethan v objemovém poměru 2:3:95),hmotové spektrum: m/z=381(Mt1). Příklad 11c r5 znamená atom vodíku, Κθ znamená ;xupmu, crsten snzyiovcÍ se provádí rekrystalizací z ethanolu, chromatografie na tenké vrstvě: Rp=0,75 (ehlorcform/methanol vobjemovém poměru 20:1), R-=Q,10 (hexan/ethylacetát.v objemovémpoměru 3:1), hmotové soektrum: m/z=335(M+1). Přiklad12c Příklad '12c R znamená atom vodíku, R znamená transstyrylovou skupinu,filtrace a vysušení za vakua, . ' - hmotové spektrum: m/z=347(Me1). · Příklady 4d až 1 2d

Za použití postupů,, které jsou analogické s postupem,který byl popsán v příkladu 1c se z odpovídajících 3-benzyloxy-karbonylaminopyrid-2-onu a N-(2-terc.butylmethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropyipropyl)-2-jodacetamidu připraví 2-(3-ben-zyloxykár bony lamino-2-όχ'ό-Ί , 2-dl hydro - 1"-pyridyi') -M- ("2-terč . butyl-dí-meihyl-s-ilyboxy^d·,-3 ,b-trif luor-l -řsopropyl.propyl)aicetamidy ne- 64 5 souci substituent R .v poloze 5 .pyndyloveho kruhu .a subs.ti-tuent Ηθ v poloze 6 pyridylového kruhu. Příklad 4d R3 znamená atom vodíku, R° znamená 3-pyridylovou skupinu, chro-matografická eiuční soustava: methanol/čhloroform v objemovémpoměru 0,5:99,5),. chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,37 (metiianoí/dichlormethanv objemovém poměru 2:98,hmotové spektrum: m/z=647(M+1). Příklad 5d 5 6 ' R znamená atom vodíku, R znamená 4-chlořfenylovou skupinu,chromatografická eiuční soustava: dichlormethan/ethylacetát vobjemovém poměru nejdříve 100:1 a potom 50:1), chromatografie na tenké vrstvě:. Rf = 0,23 {dičhlormethan/ethyl- acetát.v objemovém poměru 50:1, , 35 hmotové spektrum: m/z=639(M-i-l pro Cl). Příklad 6d 5 '6 P. znamená atom vodíku, R° znamená 3-terc.butoxyfenylovou sku-pinu, čištění se provádí" třemi následnými chromatografiemi, při-čemž se jako eiuční soustava použije 1) chloroform, 2) směs etha-nolu, ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 0,5:0,5:99,a 3) směs ethanolu, ethylacetátu a dichlormethanu v objemovémpoměru 0,25:0,5:99,25, přičemž se získá produkt, který obsahu-je malé množství O-alkylovaného isomeru a který se použije vpříkladu .6e, . chromatografie na tenké' vrstvě: R^=0,31 (methanol/ethylacetát/di-chlormethan v objemovém poměru 0,5:1:98,5),hmotové spektrum: m/z=718(M+1). Příklad 7d 65 R3 znamená atom vodíku, R*3 znamená .4-methylfenylovou skupinu,chromatografická eluční soustava: ethanol/ethylacetát/dichlor-methan v objemovém poměru 0,25:2:97,75), chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,25 (ethylacetát/cichlór-methan v objemovém poměru 3:97), hmotové -spektrum: m/z=660 (Mř 1 ).. ... Příklad 8d r5 znamená atom vodíku, R^ znamená 3-chlorfenvlovou skupinu,čištění, bylo provedeno, třemi následujícími.chromatografiemi, při kterých byla jako eluční soustava použita 1) směs chloro-formu, ethylacetátu a methanolu v -objemovém poměru 75:1:0,5, 2)směs chloroformu, ethylacetátu a kyseliny octové v objemovémpoměru 50:1:0,15 a 3) směs dichlormethanu a ethylacetátu v obje- movém poměru nejdříve 70:1 a potom 50:1, chromatograf ie na tenké vrstvě(surové reakční směsi): R- = 0','40 (ch.loroform/ethylacetát v objemovém poměru 50:1), 3 5 hmotové spektrum: m/z=681(M+l pro Cl). Příklad 9d í R-5 znamená methylov-bú skupinu, Κθ znamená fenvlovou skupinu,chromatografická eluční soustava: chloroform/ethylacetát/metha-nol v objemovém poměru 50:1:0 a. potom 75:1:0,5, chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,31 (chloroform/ethyiacetátv objemovém poměru 50:1),hmotové spektrum: m/z=660(M+1). Příklad 1 Od c 6 R3 znamená atom vodíku, R znamená 3,5-dimethoxyfenvlovou sku-pinu, chromatografická eluční soustava: dichlormethan/ethylace-tát /ethanol v objemovém poměru 98:2:0,5, přičemž se získásměs M- a O-alkylovaného produktu, k-terá-se-použije bez rozdě-lení v následujícím reakčním stupni., 66 chromatografie na tenké vrstvě: 1^=0,36 (N-alkylovany derivát)a 0,43 (O-alkylovaný derivát) {dichlormethan/ethylacetáfc/etha-nol v objemovém poměru 97:2:1), ' hmotové spektrum: m/z=706(M+1). Příklad- lid R znamená atom vodíku, R znamená benzylovou skupinu,- cnroma-tograricka e-lučnípoměru 20:1,chromatografie namovém poměru 3:1),hmotové spektrum: soustava: cnlorororm/ethylacetat v oogemovem tenké vrstvě: Rf-=0,53 íhexan/ethylacetat v cbj m/z=650(M+1). Příklad 1 2d -í R3 znamená atom vodíku,chromatografická eiučnímethan v objemovém perně 6 R znamená trar.s-styryiovou skupinu,soustava: methanol/ethylacetát/dichlor-u postupně: 0:1:99, 0:5:95, 0:15:85 a 5:0:95), chromatografie na tenké vrstvě: Ερ=0,51 (ethylacetát/dichlor—methan'v objemovém poměru 5:95}. Příklady 4a až 12e

Za použití postupů, které jsou analogické s postupem,který bvi popsán v příkladu Ie se z odpovídajících 2-{3-benzvl-oxyaminokarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-{2-terc.butyldimethylsilyioxy-3, 3,3-trifluor-1-isopropylpropyl Jacet.amidúpřipraví 2-(3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyri-dyl )-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamidynesoucí substituent R^ v poloze 5 pyridylového kruhu a substi-tuent R^ v poloze 6 pyridylového kruhu..

í ř Příklad 4e R5 znamená atom vodíku, R° znamená 3-pyridylovou skupinu, pro- -67- dukt byl izolován a vysušen a chrornatograf ie byla vypuštěna,chromatografie na tenko vrstvě: R==0,15 (methanol/dichlorme-tan v objemovém poměru 2:98), hmotové spektrum: m/z = 533 (1-1+1 ) . Příklad5e znamená atom vodíku, znamená 4-chlorfeňylovou skupinu,chromabografická'eluční soustava: chloroform/ethylacetat-v obje- .movém poměru nejdříve 20:1 a potom 10:1, ' chrornatografie na tenké vrstvě: Rf=0,17 (chloroform/ethylacetát v objemovém poměru 20:1), , 3 5 hmotové soektrum: m/z=566(M+1 pro Cl). Příklad 6e R5. znamená atom vodíku, P.6 znamená terč.butoxyfeňylovou skupi-nu, chrornatografická eluční soustava: methanol/ethylacetát/di-chlormethan v objemovém poměru 0,5:4:95,5, chrornatografie na tenké vrstvě: R^=0,18 (methanol/ethylacetát/di-chlcrmethan v objemovém'poměru 1:4-.: 95),hmotové.spektrum: m/z=604{M+l). Příklad 7e R^ znamená atom vodíku, R^ znamená 4-methylfenylovou skupinu,chrornatografická eluční soustava: ethanol/ethylacetát/dičhlor-méthan v objemovém poměru 1:3:96, chrornatografie na tenké vrstvě. R^=0,19 (ethanol/ethylacetát/di-chlormethan v objemovém poměru 1:4:95). Příklad 8e 5 x θ R znamená atom vodíku, R znamená 3-chlorfeňylovou skupinu,čištění se provede promytím vodou a solankou a vysušením zavakua, 68 chromatografie na tenké vrstvě (surové reakční směsi): R,=Q,15(chloroform/mcthsnol v objemovém poměru 50:1, r* hmotovéspektrum: m/z = 566(ΙΉ1 proJÍCl). Příklad 9e 5 6 R znamena methylovou skupinu, R zněměna fenylovou skupinu,produk se izoluje přímo bez dalšího čistění, chromatografie na. tenké vrstvě: R,=0,32 (dichlor.methan/ethvlace-tát v objemovém poměru 9:1),hmotové spektrum: m/z=54 6'(ij+.1 )..... Příklad 1Oe 5 ,6 R znamena atom vodíku, R znamená 3nu, chromatografická eluční soustavamethan v objemovém poměru 0,5:2:97,5. er n; yfenylovou škupi-thylacetát/dichlor- chromatografie na tenké vrstvě: R,=Q,22 (ethane!/ethviacetát/di-chlormethan v objemovém poměru 1:2:97),hmotové spektrum: m/z=592 (Pit 1 ) . Příklad 11e 5 g R znamená-atom vodíku, R znamená benzylovou skupinu, chrcma-tografická eluční soustava: chloroform/methancl v objemovém po-měru 20:1, chromatografie na tenké vrstvě: Rc=0,26 {chlorcform/methanol v objemovém poměru 50:1)',hmotové spektrum·: m/z=546(M-i-1) . Příklad 12e 5 R znamena atom vodíku,chromatografická elučníobjemovém poměru .1:.9,. -chromatografie na tenké R° znamená trans-styrylovou skupinu,soustava: ethylacetát/dichlormethan v vrstvě: Rx=0,33 (ethvlacetát/dichlor- 69- methan v objemovém poměru 1:9,hmotové spektrum: m/z=553 (1-1+1 ) . Příklad I 3 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-ύ- ( 3-hydroxyfenyl) -2-oxo- 1 , 2-dihydro-1-pyridyl/-P-{3,3,3-trif1uor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid K roztoku 2-/3-bep.zyloxykar’oonylamino-6-( 3-terc. butoxy-fenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-u-(3,3,3-trifluor-1-isopro-pyl-2-oxopropyl)acetamidu (7S mg) v bezvodém dichlormetlianu(3 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (57 mg). Po 5 hodináchještě reakce neproběhla úplně a přidá se tedy další podíl kyselinytrifluoroctová (57 mg). Po 18 hodinách se reakční směs zředídichlormethan-am (50 mi), promyje vodou a solankou, Vysuší aodpaří, přičemž se získá surový olejový produkt, který se pře-čistí chrcmatograficky, přičemž se jako eluční soustava použijesměs ethanolu. ethylacetátu a dichlormetlianu v objemovém pomě-ru 0,5:5:94,5. Z odpovídající frakce eiuátu se získá požadova-ná sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 60 mg, chromatografie na tenké vrstvě:. P£=0,15'(ethanol/ethylacetát/di-chlormeťhan v objemovém poměru 0,5:5:94,5), vysokotlaká kapalinová chromatograf ie.: tRs6,04, FR=2,0 (Col A,voda/acetonitril v objemovém poměru 55:45),hmotové spektrum: m/z=5 4 6 (iá+1 ), elementární analýza: C27H26F3r'J3°6 ' C (%) :-:(¾) N (%) vypočteno 5 9,44 4,80 7,70 nalezeno 59,58 4,91 7,41 přiklad '14“ 2- ( 2-Oxo-ó-f enyl-3-f enylacezylamino-1 , 2-dihydro-1 -pyridyl) -i(3,3,3-trifluor-1-isoprcpyl-2-cxopropyi)acetamid íj 70

Zs použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 1 a za použití chromatografické eluční sou-stavy tvořené směsí metnanoiu a dichlormetnanu v objemovém po-měru 1:99 se 2-(2-oxo-6-fenyl-3-fenylacetylamíno-1,2-dihydro-1-pyridyl) -M- (3,3,3-trifluor-2-hydroxy- 1 -isopropylnropy 1) acetamidoxiduje za vzniku požadovaného produktu.

Vysokotlaká kapalinová chromatografie: tR=o,92, FR=2,0 (Col Λ,voda/acetonitrii v objemovém poměru 55:45),hmotové spektrum: n/z=514(Mel}, elementární analýza: C27t?’.26P3N304. vypočteno nalezeno C (%)63 , 1 563,03 lt t q. )i ’ ί -S J5,104,93 M(%) 3,18 8,02 Výchozí alkoholový produkt, který byl použit při výše uv<děném způsobu přípravy, se připraví následujícím způsobem. a) 2- { 3-Aminc-2-oxo-S-f enyl-1 , 2-dihyd.ro-1 -pyridyl)-N-{2- terc. buiyldimethylsilylcxy-j ,3,3-tri fluor -1 -isopropylpropyl) -acetamid ř· K roztoku 2-(3-benzyloxykarbony±amino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl )-N-( 2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,, 3,3-tri-fluor-1-isopropylpropyl)acetamidu (2,41 g) v bezvodém tetra-hydrofuranu (8 ml) se přidá 10¾ (hm./hm.) paladium na uhlí(0,50 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (S ml) pod atmosférou du-síku. Tato směs se potom míchá pod vodíkem při atmosférickémtlaku po dobu 5 hodin. Hydrogenační katalyzátor se potom odstra-ní filtrací přes vrstvu rozsivkové zeminy, která se promyjeethanolem, Filtrát'se odpaří a vysuší 2a vakua, přičemž se 2 r ská 2- ( 3-amino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1 -pyridyl) -N- (,2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-triřiuor-1-isopropylpropyl)- acetamid. Výtěžek: 1,78 gý čhromategrafie na tenké vrstvě: R,=0,06 (ethylacetát/dichlor- methan v -objemovém poměru 6:94’), ‘ 1 71 hmotové spektrum: m/z=51 2 (>í+1 ) .

Alternativně může být 3-amino-&amp;-f envlpyridion připravenz 3-'oenzyloxykarbonyl-6- ( 2-chlorfenyl) pyriconu následujícím2oůsobem. 'K roztoku 2-/3-benžyloxykarbonylamino-6-(2-chlorfenyl)-2-oxo-1 , 2-dihydro-1 -pyridyl/-:'- ( 2-tore . butyldimethyisiiyloxy- 3,3,3trifluor-1-isopropyipropylJacetamidu {příklad 21d) (0,35 g) vbezvodém tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá 10% (hm./hm.) palaaiumna uh.ii {,91 vy) { Tato směs se míchá, pod atmosférou vodíku přiatmosférickém tlaku přes noc. Katalyzátor so potom odstranífiltrací přes vrstvu rozsivkové zeminy, která se potom promyjetetrahydrofuranem. Filtrát se potom odpaří á vysuší za vakua,přičemž se získá bílý prášek (0,23 g) . X roztoku'tohoto práš- xu v aos< :n.xm e :e ořidá methexid sodný (30 mg) a směs se mícha az do okamžiku, kdy je veškery pevný poe.tr paiavium -i v-.-,·/c'k - t- V; VI?: 11na uhlí (SO mg) a směs se míchá pod atmosférou vodíku oři atmo-sférickém tlaku přes noc. Hydrogenační katalyzátor se'potomodstraní filtrací přes vrstvu rozsivkové zeminy, která se po-tom promyje ethanolem. Filtrát se odpaří a zbytek se rozdělímezichloroform a vodu. Organická vrstva se promyje solankou,vysuší a odpaří, přičemž se získá 2-(3-aminó-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihyero-1-pyridyl)-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-tri-fluor-1-isopropyipropyl)acetamid ve formě bílé pevné látky.Výtěžek: 0,23 g). . b) N- (2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropyl-propyl)-2-(2-oxo-S-fenyÍ-3-fenylacetylamino-1,2-dihydro-1-py-'riclyl) acetamid·

Do 25 ml baňky se pod atmosférou dusíku zavede 2-(3-amino- 2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-M-{2-terc.butyldimethyl-sílyloxy-3,3,3-trifluor-l-isopropyipropylJacetamid (0,301 g)rozpuštěny v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (6 ml).'Při-dá se triethylamin (0,09 ml) a potom ještě fenylacetylchlorid 72 y nažloutly roztok se mřena přestem (50 ml), promyje 10% vodným roz-(třikrát), nasyceným vodným roztokemikrát) a solankou, vysuší a odpaří, (0,08 ml i . Rezultující zakalennoc, načež se zředí ethylacetátokem kyseliny chlorovodíkovéhydrogenunličitanu sodného (tř

přičemž se získá olejovípevný produkt se- přečísteluční soustava použijeobjemovém poměru 3:97. Z ý produkt,, který za vakua ztuhne. Měkkýchromatograf icky·, přičemž- se jako měs ethylacetátu a dichlormethanu vodrrvídaáící frakce eluátu se ootom X *- získá d-(2-terc.butyldirnethylsilyioxy-3,3,3-trifluor-1-isopro-pylpropyl)-2-(2-oxó-6-fehyl-3-fenylácetylamino-V, 2-dihydro-1 -•pyri-dy-i-lace-tamid. ... ... . ... - . - .......· Výtěžek: 0,272 g, chromatografie na tenké vrstvě: RfT=0,5 4 (methanol/dichlormeťnanv objemovém poměru 1:99,hmotové spektrum: m/z-630 (M+'1 ) . výše popsaná acylace za použití chloridu kyseliny jezde označována jako acylační metoda A. c) 2-( 2-Oxo-6-feny1-3-fenylacetylamino-1 , 2-dihydro-1-pyridyl) -- N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1 -iso-propylpropyi) acetamid

Za použití postupu, který je analogický s postupem,který je popsán v příkladu 1e, zředěním reakční směsi ethyl-acetátem, promytím reakční směsi vodou a odpařením se N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-2 - (2-oxo-6-feny1-3-fenylacetylamino-1, 2-dihydro-1-pyridyl)-acetamid převede na 2-(2-oxo-6-fenyl-3-fenylacetylamino-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropyl-propyl ) acetamid .

Chromátografie na tenké vrstvě: R^=0,23 (methanol/dichlorme-tan v objemovém poměru 1:99),hmotové spektrum:'m/z=516(M+1). Příklad 15 ....... 2-/3-( 4-Methoxyfenvl )acetylamÍno-2-oxo-6-fen.yl-l , 2-dihydro- 73 - 1 -pyricy1/-N-(3,37 3-trifluor-1-isopropvl-2-oxopropyl)acetamid

Za použití postupu, který ' je analogický s postupem po-psaným v příkladu 1, a předadsorbováním surového produktu nasilikagel před chromatografií, při které se jako eluční sousta-va použije směs methanolu, eťnylacetátu a dichlormethanu v obje-movém poměru 0,5:5:94,5, se 2-/3-( 4-methoxyf enyl) acetyl.amino-2-oxo-6-feny 1-1 , 2-di’nydro-1 -pyridyl/-N- (3,3,3-trifluor-2-hy-droxy-1-isopropylpropyl)acetamid oxiduje za vzniku požadova-ného produktu.

Vysokotlaká kapalinová chromatografis: t =5,18,voda:acetonitril v objemovém poměru 55:45),hmotové spektrum: m/z=544(M+1}, elementární analýza: C28H28F3N3°5 "°'5 H2°' . C( %) H {% ) N( % ) vypočteno 60,86 5,29 7,60 nalezeno 50,35 5,36 7,43 Výchozí alkoholový produkt, který byl použit při výšeuvedené přípravě, se připraví následujícím způsobem. a) N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopro-pylpropyl ) -2-/3-(4-methoxyfenyl)acetylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/acetamid. K 2-(3-amino-2-oxo-6-fenyl-1, 2-dihydro-1-pyridyD.-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpro-pyl )-acetamidu ( 0,295 g) suspendovanému v redes.tilovanémtetrahydrofuranu (5 ml) se přidá kyselina 4-methoxyfenylocto-vá (0,97 g) a potom 1-hydroxybenzotriazolhydrát (0,156 g) a1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid(0,123 g). Po míchání reakční směsi přes noc bylo pomocí ana-•lýzy-proved-ené-chromatograf i"í_'ná "térike" vrstvě' zjištěno, žereakce ještě zcela neproběhla.' Proto byl k reakční směsipřidán'triethylamin (0,08 ml), a 4-dimethylaminopyridin (kata-lytické množství). Po jednohodinovém míchání byl k reakční 74 směsi přidán další podíl kyseliny ("0Τ0"9’3~9^ < 1“(3^οΐιηεΧίΊ7ΐ^~aminopropylpropyl)-3-ethyIkarbodiimidhydrochlorid (0,123 g),triethylamin (0,03 ml) a 1-hydroxybenzotriazol (0,156 g). Zaúčelem snadnějšího míchání reakční směsi bylo přidáno dalšímnožství (2 ml) tetrahydrofuránu. ?o míchání reakční směsipřes noc -ukázala chromatografie na tenké vrstvě vzorku reakč-"ní směsi 'pouze"malou změnu'v jejím složení-. Reakční směs se·zředí ethylacetátem (-50 ml), promyja vodou (dvakrát), nasyce-ným vodným roztokem hydrcgenuhličitanu sodného (třikrát)· asolankou, vysuší a odpaří. Po přečištění chromatografií, přikteré se jako eluční soustava použije směs ethanólu, ethyl-acetátu' a dichlormethanu v objemovém poměru 0-,-5:5:94,5 se.. .·získá požadovaný· N-{2-terc.butyldimethyisílyloxy-3,3, 3-tri-fluor-1-isopropyl)-2-/3-(4-methoxyfenyl)acetylnmino-2-οχο-δ-fenyl-1,2-dinydro-1-pyridyl/acetamid. Výtěžek: 0,235 g, chromatografie na tenké vrstvě (surové reakční směsi): P,=0,83(methanod/díchlcrmethan v objemovém poměru 4 : 3S ) ,hmotové spektrum: m/z=660 (?+ 1 ) . Výše popsaná acyiace, při které se používá 1-{3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid pro kopulaci kyseliny s 3-ami-nopyridylovým derivátem, je zde označována jako acyiační"m,e-toda B, . b) 2-/3-(4-Methoxyfenyl)acetylamino-2-oxo-o-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N'-{ 3,3 ,.3'-trif luor-2-hydroxy-1 -isopropylpropyl )acet-amid

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu Ie, a zředěním reakční směsi ethylacetátem,promytím reakční směsi vodou (třikrát) a solankou, vysušeníma odpařením se N-( 2-te'rc. butyldimethyls.ilyloxy-3,3,3-trif luor-1-isopropylpropyl)-2-/3-(4-methoxyfenyl)acetylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/acetamid převede na 2-/3-(4-metho-xyf enyllacety lamino- 2-oxov 6- f e.nyl-. 1 ,.2-d.ihydro.-1 -pyridyl/-N-(3,3,3-trif lu.or-2-hydroxy-1 -isopropyl )acetamid. 75

Rr = 0,18 (ethvlacetát/dichlor- 1

Chromatografie na tenké vrstvě:methan v objemovém poměru 1.:9,.hmotové spektrum: m/z=546 [říe1 J . Příklady 16 až 19 • 2a použití'postupu, které jsou analogické s postupempopsaným v příkladu 1 se oxidací odpovídajících alkoholů obec-ného vzorce II připraví následující sloučeniny obecného vzor-,ce I, vě kterém Řu znamená isopropylovou skupinu, R znamená"acylovou skupinu, R^ znamená atom vou skupinu, rtlKiac !o R znamená benzylaminokarbonylovoueluční soustava: kyselina octová,v objemovém poměru 0,5:10:39,5, chromatografie na tenké vrstvě: Rj=0,23 (kyselina octová/ethylaeetát/dichlormethan v objemovém poměru Ό,5:10:89,5),vysokotlaká kapalinová chromatografie: t =8,35, FR=1,0 (Col A,voda/acetonitril v objemovém poměru 1:1,hmotové spektrum: m/z-5'29 (M+1-belementární analýza:

C27H27F3N4°4 b0 CÍ^COOH skupinu, chromatografickáethylacetát/dichlormethan C( %) H(%) N (%) WDočteno Λ * 59,18 5,31 9,52 nalezeno 59,18 5,30 9,62. Příklad 17 R znamená 4-methoxybenzoylovou skupinu, chromatografická eluč-ní soustava: ethylacetát/dichlormethan v objemovém poměružpřvu 5:95 a potom 10:90, surový produkt se předadsorbuje narozsivkovou zeminu a před elucí uloží na vršek chromatografic-kého sloupce', vysokotlaká chromatografie: t =4,84, FR=2,0 (Col A, voda/aceto

. K 7 6 nitril ’>·' objemovém poměru 1:1),hmotové spektrum: m/z=53fl(m+1),elementární analýza: C (%) 9 ( %) N (%) vypočteno 61.24 4 , 95 7,94 nalezeno 60,93 5,01 7,79 Příklad 18 R.znamená (3,4-dímethoxyfenyl)acetylovou skupinu,' chromatogra-fická eluční soustava: ethylacetát/dichlormethan. v objemovémooměru 2:98, chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,34 (ethylacetát/dicnlormethan v objemovém poměru 3:97), FR=2,G (Cel A, vysokotlaká kapalinová chromatograf ie: t^='6,8S,voda/acetonitril v objemovém poměru 55 : 45 )',hmotové spektrum: m/z=574(M+1), elementární analýza: C {%) H ( % ) vypočteno 60,73 5,27 nalezeno 60,57 5,52 Příklad 19 N( %)7,337,17. R znamená fenoxykarbonylovou skupinu, chromatografická elučnísoustava: ethylacetát/dichlormethan v objemovém poměru 5:95,vysokotlaká kapalinová chromatograf ietR=8,26, FR=2,0 (Col A,voda/acetonitril v objemovém poměru 55:45), hmotové spektrum: m/z=516(M+1), elementární analýza: C26K24F3N3°5 ‘ 0/3 H2° C(%) H(%) ' N(%) vypočteno - - - — . 59,95 4,76 8,06 nalezeno 59,93. 4,86 7,80 - y / Λ ·

Odpovídající alkoholy obecného vzorce Ir pro příklady16 až 19 se připraví následujícím způsobem. Příklady 16a aS 19a 2- ( 3-Acylamino-2-oxo-6-fenyl-1 , 2-dihydro-1 -pyridyl) -ií-(2-terč.butyldimethylsilyloxy—3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-acetamidy mající dále uvedené acylové skupiny R se připravíz 2 - ( 3-ami.no-2-oxo-S-feny 1 - Ί, 2-dihydro-1 - pyridyl)-N- ( 2-terč. bu-tyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamidunásledujícím způsobem. Příklad 16a R znamená benzylaminokarbonylovou skupinu K roztoku 2-(3-amino-2-oxo-c-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-(2-terc.butyidimeťnylsilyloxy-3 , 3 , 3-triflucr-1-isopropylpropyl)-acetamid (300 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 mi) se přidábenzy1isokyanát (85 mg). Po 20 hodinách se přidají triethvl-amin (65 mg) a benzylisokyanát (43 mg). Fc dalších 18 hodináchse reakční směs zředí ethylacetátem a 10% kyselinou chlorovo-díkovou. Organická fáze se oddělí', promyje 10% kyselinou chloro-vodíkovou a solankou a' odpaří, přičemž se získá surový olejovýprodukt. Analýzou vzorku reakční směsi bylo zjištěno, ze reakce-ještě zcela neproběhla. K roztoku.izolovaného oleje v bezvodémtetrahydrofuranu (6 ml) se přidá triethylamin (80 mg) a benzyl-isokyanát (86 mg). Roztok se' potom zahřívá na teplotu varu podzpětným chladičem za míchání po dobu 6 hodin, načež se pouzemíchá po dobu. 18 hodin. Reakční směs se potom zředí nasycenýmvodným roztokem hydrogenuhličítanu sodného, 10% vodným roztokemkyseliny chlorovodíkové a solankou, vysuší, odpaří a vysuší za vakua, přičemž se získá pevný surcvý_projtukt^_Po„chromatogra.r__ fickém přečištění, při kterém se jako eluční soustava použijesměs ethanolu, ethylacetátu a cfchlórmethanu v objemovém po-měru 0,25:3:96,75, se získá M-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-2-/2-cxo-6-fenyi-3-(3-benzy1- 78 ihydro-1 -pyridyl ,/acetamid. Výtěžek: 295 mg, chromatografie na tenké vrs-tvě: R^-0,20chlormethan v objemovém poměru 0,5:4:95hmotové spektrum: ni/z=645 (M+1 ) . (ethanol/ethylacetst/di-5) , Výše popsaná'acylace provedená za použití i.sokyaňáťuse zde označuje jako'acylační metoda C. Příklad 17a R znamená 4-methoxybenzoylovóu skupinu,'"ačylační metoda "Ά zapoužití 4-methoxybenzoylchloridu, chromatografická eluční sou-stava: aceton/dichlormetkán v objemovém poměru 2:98, chromatograf ie na tenké vrstvě (surového produktu): R^=0,43-(methanoi,/díchlormethan v objemovém poměru 1:99),hmotové spektrum: m/z=S45(m+1). iKiac 8a R znamenámetoda Agrafická ( 3,4-dimathcxyf enyl.) acetylovou skupinu,.-acylačníza použití (3,4-dimethcxyfenyljacetylchloriúu, chromato-eluční soustava: ethanol/ethylacetát/dichlormethan v objemovém poměru 0,5:5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,40 (ethanol/etnylacetát/dichlormethan v objemovém poměru 0,5:5:95), hmotové spektrum: m/z=690(M+1). Příklad 19a R znamená-fenoxvkarbonylovou skupinu, acylační metoda Λ za použití fenylformiátu, chromatografická eluční soustava: ethyl-acetát/dichlormethán v objemovém poměru 3:97, chromatograf ie na tenké vrstvě (surového produktu): R^=0,96(methanol/dichlormethan v objemovém poměru- 3 : 97),hmotové soektrum: m/z = o32(M+1) .- 79 Příkladv 16b až 19b Štěpením odpovídajících silyletherú, které byly popsány•výše, se připraví 2-( 3-acylamino-2-oxo-6-fenvl- 1 , 2-dihydro- 1 -pyridyl3,3,3-trifluor-2-hydrcxyisopropylpropyl)acetamidy

OD zorce II./· ve kterých'R znamená déle specifikovanou acyiovou skupinu, R^ znamená isopropylovou skupinu, R^. znamenáarem νοπΐκυ a Ř znamena fenylovou skupinu. Uvedené štěpemse provádí za použití postupu, který je analogický s postupemooosanvm v příkladu Ie pro oříkladv'16h až 18b. ^říklad 16b R znamená benzylaminokarbonyiovou skupinu, chromatografickáeluční soustava: ethanoi/ethylacetát/dichlormethan v objemovémpoměru nejdříve 1:3:96 a potom 2:4:94, chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,10 (ethanol/ethvlacetát/ói-chlormethan v objemovém poměru 2:4:94),hmotové spektrum: m/z=531(M+1}. Příklad 17b' R znamená 4-methoxybenzoylovou skupinu, chromatografická elučnísoustava: methanol/dichlormethan v objemovém poměru 2:98, surovýprodukt se před elucí předběžně adsorbuje na rozsivkovou zeminua potom umístí na vršek chromatografického sloupce, i, chromatografie na tenké vrstvě {surového produktu): R^=0,45 (me-thanol/dichlormethan v objemovém poměru 3?97),hmotové spektrum: m/z=532(m+1). Příklad 18b - R— z n a m e n á— (- 3- ř 4 - - d-i-me t-h o x y f- e n y-1 ) a c e t-y 1 o v o u- s- k u pi n u,chromatografie ná tenké vrstvě: R^=0,41 (methanol/dichlorme-than v objemovém poměru 1:20, hmotové spektrum: m/z=576(M+1). 80 Příklad 19b R znamená fenoxvkarbonviovou skuoinu

Tetra-n-butylamoniumfLuorid (1, 0M v tetrahydrofuranu, 0,34 ml; a ledová kyselina octová (0,02 ml) se přidají k bez-vodému tetrahydrofuranu (1 ml).'Do reakční nádobky se potom za-vede k- ( 2-terc .butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1 -.isopro-pylpropyl )-2-(2-oxo-3-fenoxykarbonylamino-6-fenyl-1,2-dihydro- 1- pyridyl)acetamid ve formo roztoku v bezvodém tetrahydrof ura-nu (2 ml·) a injekční stříkačka, pomocí které byl tento přída-vek učiněn, se vymyje dalšími 2 mi tetrahydrofuranu. Reakčnísměs se_ potom míchá.po dobu 3 hodin, zředí ethylacetátem (30 ml),promyje vodou a solankou, vysuší a odpaří za vzniku olejovitéhoproduktu, který se přečistí mžikovou chromatografií, při kte-ré se jako eluční soustava použije směs dichlcrmethanu a ethylacetátu. v objemovém poměru 90:10, přičemž se získá 2-{2-oxo-3-fsnoxykarbonylamino-6-fenyl- 1 , 2-d.ihvdro-1 -pyridyl} -N- ( 3 ,-3 , 3-trifiuor- 2- hydrcxy-1-isopropylpropyl)acetamid ve formě bílého pevnéhoproduktu, výtěžek: 0,110"g, chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,30 (ethylacetát/dichlorms-than v objemovém poměru 1:9),hmotové spektrum: m/z=518.ÍM+1 ). Příklad 20 2-/3-/4-Kydroxyfenyl)acetylamino-2-oxo-6-fenyl-.1, 2-dihvdro-1 -pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid 2-/3-(4-Methoxyfenyl)acetylamino-2-oxo-6-fenvl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl-acetamid (65 mg) se suspenduje v bezvodém dichlormethanu (1,5 ml)a ochladí na lázni voda-led; K této suspenzi se potom přidábromid boritý (TM v dichlormethanu, 0,4 ml). Tato směs se potommíchá po dobu 5,5 hodiny na lední lázní a potom ještě 19 hodinpři okolní těpío'tě'. Přidá se další podíl bromidu boritéhc (0,14 ml) 81 potom, co bylo analýzou vzorku reakční směsi zjištěno, že re-akce ještě zcela neproběhla. Po 5 hodinách se směs zrodí 'vodoua extrahuje dichlormethanem. Sloučené extrakty se promyjí vodoua solankou, vysuší a.odpaří, přičemž se získá surový olej, který_se .přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořenésměsí ethanblu a-dichiormethanu s elučním gradientem od 1:93do 2:93. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 59 mg, chroma/tografie na tenké vrstvě: Rf-0,38 (etharioi/dichlcrmethanv objemovém poměru 3:97, vysokotlaká kapalinová chromatografie: tR= 5,45, FR=2,0 (Col A,voda/acetonitril v objemovém poměru 3:2,hmotové spektrum: m/z=530(Me1),elementární analvza: C. 0,1 H_02 7 z o j 3 2 2 vypočteno nalézeno C( % 151,04 61 ,03 H í %)4,975,16 N ( % )7,917,66. Příklad 21 2-/3-5enzyloxykarbonylamino-o-( 2-chlorfeny! ) -2-oxo-1 , 2-dihyclro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid 2a použití postupu, který je analogický s postupem, po-psaným v příkladu 1, a za použití chromatografické eluční sou-stavy tvořené- směsí chloroformu a ethylacetátu v objemovém po-měru 50:1 se 2-/3-benzyloxykarbonylamino-6-(2-chlorfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-M-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-iso-propylpropyl)acetamid oxiduje za vzniku požadované sloučeniny,chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,16 (chloroform/ethylacetátv objemovém poměru 50:1, -V-y.soko.t-l.aká k-aOalinová·· chr-oma-t-ograf-i-e-:- tn=7-,-03- a- 8,-22,FR=-2- Λ (Col A, acetonitril/voda v objemovém poměru 1:1), hmotové spektrum: m/z=550(M+l proelementární analýza: 35, :i), 8 2 C( % )56,605 6,70 vypočteno nalezeno Η ( % ) Ν.{ % ) 4,58 7,33 4,73 6,95. 2-/3-Benzyloxykar.bonylamino-6- ( 2-chlorfenyl; -2-oxo-1, 2-dihydro-1'-pyridyl/-N- ( 3 /3 , 3-trif luor-2-riyároxy-1-isopropylpro-pyl)acetamidový meziprodukt os připraví následujícím způsobem. a) 6-(2-Chlorfeny1)pyrid-2-on-3-karbonitril ....."Za "použrtí“pos‘tupU, 'který"je' anál’o'gi'cký "s' postupem popsa-ným v příkladu 1a s výjimkou, spočívající v tom, že se po přidá-ní kyancacetamidu a methox.idu sodného roztok zahřívá na teplo-tu varu pod zpětným chladičem za použití olejové lázně mající O v r v . Z Z - , teplotu 140 C a ze se prvotní sraženina roztírá s etnerem, sezíská 6-(2-chlorfenyl)pyrid-2-on-3-karbonitril.

Chromatooráfie na tenké vrstvě: R£=0,39 (chloroform/methanoi vobjemovém poměru 20:1), hmotové spektrum: m/z=231(M+1 pro J^C1). b) Kyselina 6-(2-chlorgenyl)pyrid-2-on-3-karboxylová

Za použití hydrolyzní. metody A se 6-(2-chlorfenyl)pyrid-2-one-3-karbonitril převede.na kyselinu 6-(2-chlorfenyl)pyrid-2-on-3-karboxylovou, chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,37, * k 1 r 3 5 hmotové,spektrum: m/z=250(M+l. pro Cl). c} 3-3enzyloxykarbonylamino-6-(2-chlorfenyl)pyrid-2-on

Za. použití, postupu, který je analogický s post.upem po-psaným v příkladu Ίο, se kyselina 6-{2-chlorfenyl)pyrid-2-on-3-karboxylová převede na 3-benzyloxykarbonylamino-6-(2-chlorfenyl)-pyrid-2-on, chromatografie na tenké vrstvě: R^=Ó,24 (chloroform/ethylacetát v ob jemovém poměru 50: 1) ' · - · hmotové spektrum: m/z?=355.(I;l+1.' pro Cl). 63 2 - d i - rifluor- d) 2-/3-5enzyloxykarbo.nylamino-6-( 2-chlorfenyl) -2-σχο- 1 ,hydro- 1 -pyricyl/-M- ( 2-terc .butyldimethy lsilyloxy-3·, 3,3-t 1-isopropylpropyl)acetamid

Za použití postupu, který je analogický s postupsaným v příkladu 'Id s výjimkou spočívající v tom, žemžikové chromatografii použije- eluční soustava tvořenádichlormethanu a hexanů s elučním gradientem od 1:1 do3-benzyloxykarbony.Iami.no-6- ( 2-chiorf enyi )pyrid-2-on oř oem CO- se o sme

SI eveo e na 2-/3-benzyloxykarbonylamino-6-(2-chlorfeny!}-2-oxo-1,2-dihydro-1 -pyridyl/-M- ( 2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trif luor- 1-iso-proipyloropyl)acetamid, chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,34 v objemovém, poměru 50:1, hmotové spektrum: m/z=680(M+1 pro ^^Cl). ch1oro f o r m/ e i h v 1 a ce ťá ť e) 2-/3-3enzyloxykarbonylamino-5-(2-chlorfenyl)-2-oxo-1, 2-di-hydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isoprooyiprcpy1)-acetamid

Za použití postupu, který je obdobný s postupem popsa-ným v příkladu 1e, se 2-/3-benzyloxykarbonylamino-6-(2-chlorfe-nyl )-2-ΟΧΟ-1,2-dihydro-l-pýridyl/-N-(2-terc.butyldimethylsi-lyloxy-3,3,3-třifluor-1-isopropylpropyl)acetamid převede na - 2-/3-benzyloxykarbonyl-6-(2-chlorfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-17 pyridvl/-N-{3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid, * chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,42 a 0,45 (dichlormethan/mě- \ thanol v objemovém poměru 95:5), * c hmotové spektrum: m/z=566(M+1 pro Cl). Příklad 22 ________2-/_ 2-.O.x.0.7 6 tf enyl--3--(..4^-py.r-idy-lmet-hoxy-k-a-r-bon-yiL-a-min 0-)--1-7-2-0 ihyd r o- 1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Za použití metody, která je obdobná s metodou popsanou 84 v příkladu 1 , přičemž se při chromatografii použije směs chlo-roformu a .TCthanolu s elučním gradientem 40:1, 30:1 a 20:1, es 2-/2-0X0-6-fenyl-3-( 4-pyrióylmethoxykarbonylamino)-1 , 2-di'nydro-1 -pyridyl/-M-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acet-amid oxiduje za vzniku požadované sloučeniny, 1 chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,29 (chloroform/methanol vobjemovém poměru 20:1),hmotové spektrum: m/z=531(m+1),elementární analýza: vypočteno £< %)___ KU) M ( % ) 58,85 4,75 10,55 nalezeno 10,11 /2-Oxo-č-fen 1-3-(4-pyridylmethoxykarbonvlamino)-1,2- dihydro-1 -pyridyl/-pyl)acetamidový mez

rif luor-2- nvd.ro :<'··-1 - isooropyior o-ůže být připraven následujícím zpusosem. a) 6-( 2-C.hlorf eny i ) pyric

Do 5 litrové tříhrdié baňky vybavené mechanickým míchač-lem, teploměrem a zpětným'chladičem spojeným s přívodem dusíkua vyhřívacímpláštěm se zavede o-chloracetofenon (305,8 g, 1,98 molu), N,N-dimethyl£ormamiddimethylscetal (707,0 g, 5,93molu) a acetonitril (vysušený nad molekulárním sítem, 3,01)za okolní teploty, přičemž se získá oranžový roztok. Směs sepotom postupně zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem(83 °C) po dobu 1,5 hodiny a potom se udržuje pod zpětnýmchladičem na teplotě varu po dobu 18 hodin. Po ochlazení tmavo-červeného roztoku na okolní teplotu se acetonitril odpaří, při-čemž zbytek.po odpaření je tvořen hutným červeným olejem. Ten-to olej se rozpustí v toluenu (1 i). Toluen se potom odpaří azíská se surový enamin, který se dále vysuší přes noc za hlu-bokého vakua, přičemž se získá 2 -chlor-3-dinethylaminoprcpenofe-non (422 g, kvantitativní výtěžek), který se bez dalšího čistě- - o: jouzrje v nasreoujícím reascnm stupni

Do 12 litrové tříhrdlé baňky vybavené mechanickým m?>chadlem, Ciaisenovým adaptérem držícím teploměr a zpětným chla-dičem soojenvm s přívodem dusíku a vyhřívacím pláštěm se zavede ( 4 22. ,g, 1,98 molu) a l·;, M-dimethylf ormamid (vysu- surovv - - '! Λ šený na molekulárním sítu, 4,0 1), dý roztok. K tomuto roztoku se přid molu) v pevném, stavu , který se splá (500 ml), nakonec se přidá met hoxid přidá kyanoacetamid (189,2 g, 2,25 v pevném stavu, který se opět spláchne. N,N-diraethylformamidem(500 ml). Směs se potom postupně zahřeje v průběhu 4 hodin na teolotu 130 C, načež se udržuje na teplotě 135 až 140 C oo do- vVSíUOfii Clil S 1_ KOV O pL“ C1 ϋ 1 nv cí C.<

’*Y za vece- ΠΟ Čí O 3 l-ί u C j

lázně 50 °C ;oku kyseliny chlorovodíkové (21). Ochlazená re-ϊ odpaří za nootlaku vakuového čerpadla (teolota i\ uce.;. em oc dehnání přibližně 4 1 » -j. 1 -dinethylform amidu. Zbytek se nalije do směsi ledu a vody (6 1) a to za inten-zivního míchání. Hodnota o” se nastaví na 5 postupným přivádč- «· ním koncentrované kyseliny chlorovodíkové (300 ml). Dojde k vy-tvoření J suspenze s červenooranžovým suspendovaným podílem.Suspendovaný podíl se izoluje podtlakovou filtrací, promyjeledovou vodou ('2 x 1,5 1) a potom ještě etherem (3 x '500 ml).Získá se narůžovělý žlutohnědý prášek, který se vysuší ve vakuo-•vé sušárně při teplotě 60 °C, přičemž se získá 6-{2-chlorřenyl)-p'yrid-2-on-3-karbonitril. 'Výtěžek:· 205,5 g (44,3 %), teplota tání: 242—245 °C (za rozkladu). b) Kyselina 6-(2-chlorfenyl)pyrid-2-on-3-karboxylová

Do 5 litrové, tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchad-lem, teploměrem, zpětným chladičem spojeným s přívodem dusíkua vyhřívacím pláštěm se zavede 6-(2-chlorfenyl)pyrid-2-on-3-karbonitril (205,5 g, 0,351 molu), 48¾ kyselina bromovodíková(1500 ml) a ledová kyselina octová (1500 ml) při okolní teplo-ta. Zlatchnědá suspenze se potom postupně v průběhu čtyř hodin 5 6 zahřeje .na teplotu mírného varu pod zpětným chladičem (117 C). ’·’ vrůbčhu tohoto časového úseku se veškeré pevné podíly rozpus-tí. za. vzniku tmavohnědého roztoku. Reakční směs se potom udržu-je na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, načež ·<se ochladí na okolní teplotu a potom odpřnje po dobu nezbytnouk získání .přiblžnS 2 litrů destilátu. Zbývající suspenze senalije do směsi leduj a vody (5 1) za intenzivního míchání, při-čemž se vyloučí, žlutohnědá sraženina. Tato sraženina se izolujepodtlakovou filtrací, promyje ledovou vodou (2 x 1,5 1) a vysuší za vakua v sušárno při teplotě 50 O, čímž sí .. 5 -. 2 - c h 1 o r f e n y 1) py r i d - 2 - on - 3 -_k a r b o x y 1 o v á. Výtěžek:.185,7 g (85 %), teplota tání: 234 °C (za rozkladu). zi.ska kysel c) 3-3enzyloxykarbpnylamino-6-(2-chlor£enyl)pyrid-2-on

Do 5 litrové-tříhrdié baňky vybavené mechanickým míchad-lem, Claisenovým adaptérem držícím teploměr a zpětný chladičspojený s přívodem kyslíku, a vyhřívacím pláštěm se zavede ky-selina 6-( 2-chiorf enyl) pyr'id-2-on-3-karboxy-Iová (18.9,7 c, 0.,760 molu) a dioxan (vysušený- nad- molekulárním sítem,. 3,0 1)při okolní teplotě, přičemž se vytvoří dnědožlutá suspenze.

Potom se v jediné· dávce přidá triethylamin (92,3 g, 0,910 molu),čímž se dosáhne rozpuštění pevného podílu. Dále se v jedinédávce přidá difenylfosforylazid (232,0 g, 0,843 molu), který sespláchne dioxanem (100 ml). Reakční směs se potom postupně vprůběhu jedné hodiny zahřívá na teplotu varu (103 °C) pod zpět-ným chladičem. Při asi 70 °C se začíná uvolňovat dusík tou měrou,jak se začíná rozkládat acylazidový meziprodukt. Reakční směs.se potom zahřívá na teplotu varu po dobu dvou hodin (až ustanevývoj dusíku), načež se ochladí na teplotu 90 °C. K reakční , směsi se' v jediné části přidá benzylalkohol (vysušený nad mole-kulárním sítem, 169,0 g, 1,563 mol ). Reakční směs se potomzahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut.

Po uplynutí této doby byly vzorky reakční smě' žováný"'chrómatOgrářií ha tenké vrstvě za pcvžřtí"dvou.odlišných '-i. eiučn.ích soustav: A) směs dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 95:5:stopy: (výchozí kyselina)=0,55, R,,(benzylalko- -hol )-0-, 80, -Rf (produkt }=C80.; ......, . .. . .. ... ...... . .... B) směs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1:Rj-tvýcbozí kyselina)=0-Q,15, R, (benzyialkoho.1) =0,6, Rp (produkt): 0,4. .Analýzou provede nou pomocí ch s_ u cra f 1 - na t enke vrstvě bylo zjištěno," že reakc e proběhla a z ř~/Λ 1 - —.AL· nce, 4. * i- X -u Cl A L C reakční směs se ochladí na okol ní teplotu a mích .n pres no 1 T 7 průběhu této doby dojde k vylou cení' žluto hne ciých k ryst alú Tv to krýsta- ly se izolují, oodtlakov ou filfrác “i o x a nem (200 ml) a etherem (2 x 200 ml), načez se ’J J. “ uší. ímž s e zisk á surový produkt (143,0 g). Pilt rét se od-’1 v y ,ti v· 1 a z r — > s a e á i- o v n ě ro z - pustí v metnýlenchlorid u (4 i) a pro ήρ· v odný m r cz to kem hydro- genuhličitanu sodného ( 2 x SCO ml ) a ¢1 Γί kou ' (1 1) , vy suší nad 'W y v síranem norecnatym a oo £ ΖΌ’’ lek po C'í •je r* £. ni J “ voren nne- dým polopevným produkte m, který s e r O Z Θ Ý. .'Ui 3 e tne rem za vzniku druhého podílu surového produktu í 72 c / » Oba ty to oodílyoro- -i'· duktu se analyzují nukleární magnetickorezonanční spektroskopií,přičemž, je zjištěno., že jsou znečištěny benzylalkoholem a triamin-hydrochloridem.

Sloučený surový produkt ( 220,5 g) se míchá-po dobu', pětihodin ve směsi methvlenchloridu (2,5' 1) a 1N kyseliny chiorovo- .dikové {1 1), načež se směs zfiltruje. Pevný podíl se promyje a “ vodou (.3 x 500 ml) a etherem ( 2 x 300 ml) za vzniku čistého-produktu (158,0 g) .

Organické fáze se'odděi‘í od filtrátů a odpaří.. Zbylýpevný podíl se pod tlakem odfiltruje na vrstvě silikageiu(eluční soustava:" dichlormethan/ethylacetá-t v -objemovém poměru3:1) , přičemž se získá druhá frakce čistého produktu (26,5 g).Tímto způsobem se získá 3-benzyloxykarbonylamino-6-(2-chloríe-nyl)pyrid-2-on. Výtěžek: 184,5 g (63,4 1), J:

I ι. ' - 3 8 -

• SPiU , ,- o„ I J-í 13 C . d) 2-/3-3enzyloxykarbonyiamino-6- ( 2-chlorf enyl)-2-oxo-1 , 2-dihydro-1 -pyridyl/-K- ( 2-terč . butyldimethylsilyloxy-3 , 3, 3-trifiuor-l-iso-propyipropyl) acetamid . Do 5 litrové tříhrdlé baňky vybavené mechanickým mí-ehadlem,. teploměrem a přívodem dusíku se zavede 3-benzyloxykar-bónylamin0“6-(2-chlcrfenyl)pyrid-2-on {158,0 g,. 0,445 molu) aN,K-dimethylformamid (vysušený nad molekulárním'sítem, 3-,01),.přičemž, vznikne- -žlu tonnědá-suspenze. -K-této suspenzi- se v -jediné-porci oři okolní teplotě přidá hydrid sodný (60% disperze v mine-rálním oleji, 19,6 g, 0,490 molu). Reakční směs se potom míchápři okolní, teplotě po dobu 1,5- hodiny,· přičemž postupně dochází 'ke vzniku čirého jantarově zbarveného roztoku, který se potomochladí na. lázni vcds/led na teplotu 5 °C.. K roztoku se potomv jediné dávce přidá N- ( z-terc .butyldimethyj silyl.oxy-3, 3,3-tr.i.-fluor-I-isopropylpropy1)-2-jodacetamid (222,5 g, .0,490 molu) vsuchém, pevném: stavu, který se spláchne ίΐ,Ν-dimethylformamidem(200 ml). Reakční baňka se.obloží ledem a směs se míchá přes: ví-kend (50 hodin), přičemž se-postupně ohřeje na okolní teplotu.

Za účelem analýzy se alikvot reakční směsi rozdělí meziΠΊ kyselinu chlorovodíkovou a ethvlacetát pro chromatografři- na renxe "S rve; eluční soustava: dichlormethan/ěthylacetát v objemovém poměruS5:5: R,(výchozí pyridon)=0,15, Rf(N-alkylovaný pyridon)=0,70,

Rf(O-alkyiovaný pyridon)=0,75.

Reakční směs se potom zpracuje vodou (100 ml) a kyše- * linou- octovou (25 ml) za účelem neutralizace přebytečného hydri-du sodného. Směs se potom odpaří za podtlaku vakuového čerpadlapři teplotě vodní lázně 35 °C za účelem odstranění podstatnéhopodílu N,N-dimethylformamidu. Zbytek se zředí vodou (4 1), přičemžse vyloučí gumovitá .sraženina. Vodná .směs se potom extrahujeethylacetátem (1 litr a potem 4 x '500 ml). Sloučené extrakty 3? se postupne promyjí lijnasyceným vodným roztol kyselinou chlorovodíkovou (2 x 500 ml),eir. hydrogenuhl ičitanu sodného (2 x 500 ml) a solankou (500 ml, vysuší nad. síranem horečnatým a odpaří, .při-čemž zbytek po odpaření jo tvořen hutným jantarově zbarvenýmsirupem',' který se'opětovně"rozpust í ve směsi hexane ( I 000 ml·) a ·etheru (200 ml) a roztok se naočkuje zárodečným krystalem pro-duktu. Produkt začíná krystalizovat a směs se periodicky míchášpachtlí za účelem dokončení krystalizace. Pato směs se potomponechá přes noc v klidů při okolní teplotě, načež se krystalyizolují podtlakovou krystal!žací. Izolované krystaly se potompromyjí směsí etheru a hexanu v objemovém.' poměru 1 : 9 (3 x 200 ml,načež se vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Tímto způ-sobem se získá N-alkylovaný produkt 2-/3-benzyloxykarbonylamino-6- ( 2-chiorfenyl·) -2-oxc-1 , 2-di.hvdro-1 -pyridyl/-N- ( 2-terc.butyi-r dimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamidu ve;formě bělavých krystalů. ;rVýtěžek: 193,5 g (53,9%)," teplota tání: 139-141 °C. tlí4,

Filtrát se odpaří za vzniku oleje (138 g). Tento produktse přečistí chromatograficky za použití elučního gradientuetnylacetátu (Ό až 10 %) v methylenchloridu, přičemž se získá malá druhá frakce čistého N-alkylovaného produktu (15,2 g, 5,0 %).Rovněž^se izoluje frakce O-alkyíovaného isomerního produktuve formě hutného žlutého sirupu. Výtěžek: 77,4 g (25,5 %) e) 2- ( 3-.kmino-2-oxo-S-f enyl -1,2-dihydro-1 -pyr i cly 1) -N- (2-terc.bu-tyldimethylsilyloxy-3,3,3-’trifluor-1-isopropylpropyl) acetamid

Do 2 litrové hydrogenační nádoby z nerezavějící ocel.ese pod atmosférou dusíku-zavede 2-/3-benzyloxykarbonylamino-ó-(2-chlorfenyl )-2-oxo-'1 , 2-di'nydro-1-pyridyl/-N- ( 2-terc .butyid.ime-thylsiiyÍoxy-3,3,3-fcrifluor-1-isopropylpropyl)acetamid (100,0 g,0,147 molu), 10% (hm./hm. ). paladium na uhlí (katalyzátor, 10,0 g)a absolutní etnanol (1200 ml). Uvedená směs se třepe pod vodíko-vou atmosférou (0,34 KPa) po dobu 6 hodin. Spotřeba vodíku 90 ustane po asi dvou hodinách. Vzorek reakční směsi se potomanalyzuje chromař.ografií r.a tenké vrstvě, při které se jakoeluční soustava použije- směs díchlcrmethanu a· methar.olu obje-movém poměru 57:3 a které prokazuje, že všeckem výchozí materiál(Rr=0,85) byl spotřebován, přičemž chromátoerae obsahuje v pod-statě jedinou skvrnu- pro •3-am-ino--6-' ( 2-chlorfeny! ) ový mez i pro-dukt (dr-0, 55 ) a stopovou 'skvrnu pro finální 3-aminc-5-fenyio-vý redukční produkt (Ιϊ, = 0,48). O * f1 4

• υ / 1 U ' 'j / 'J / I □ V X reakční směsi se přidá metnoxid sodnýmolu). Hydrogenační nádoba se potom opět fixuje v třepačce a vhydrogenaci se pokračuje přes noc (18 hodin). Analýza provede-ná chromatocraf.il na tenké vrstvě ukazuje jedinou skvrnu (RF=0,50). Reakční směs se potom podtlakově přefiltruje'přes vrstvurezsivkové zeminy za účelem odstranění hydrogenačního katalyzáto-ru. rento katalyzátor se důkladně promyje ethanoiem (4 :< 200 ml).Filtrát se odpaří k suchu, přičemž odparek .je tvořen surový-. ·produktem získaným v kvantitativními výtěžku.

Potom, co bylo tímto způsobem hydrocenolyzoráno veškerémnožství výchozího materiálu (208,7'g), byly sloučené surovéprodukty. (160 g) opětobně rozpuštěny ve směsi methylenchioridua ethylacetátu v objemovém poměru 1:1-, získaný roztok byl pro-mvt.vodou (2 x 800 ml) a solankou (300 mi), vysušen nad síra-nem horečnatým a odpařem, přičemž byl získán lesklý bělavý pev-ný produkt,· který se rozetře se směsí hexanu a etheru v objemovémpoměru 4:1 (500 ml) za vzniku 2-(3-aminc-2-oxo-S-fenyl-1,2-di-hydro-1-pyridyl)-N-(2-terč.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-tri-fluor-1-isopropylpropyl)acetamidu ve f-ormě bílého leskléhopevného produktu. Výtěžek: 144,8 g (92,2 %}, teolota tání: 146-148 °C. f) N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropyl-propyl)-2-/2-oxo-o-fenyl-3-(4-pyridylmethoxykarbonyiaminc1-1, 2-dihydro-1-pyridyl/acetamid roztoku 2-(3-aminc-2-oxo-6-feny1-1,2-dihydro-1-pyridyl)- 91 N-(2-terc.butyldimethyIsilyloxy-3,3,3-tri fluor-1-isopropyl)acet-amidu (1,00 g) v bezvodém methylenchloridu (17 ml) se přidábezvody triethylamin (1,91 mi). Rezultující roztok so ocblacina teplotu 0 °C, načež se k němu přidá roztok trifosgenu (288 mg)v methylenchloridu (3 ml) v průběhu 5 minut. Injekční stříkač-ka, kterou byl přídavek uvedeného roztoku proveden, se promy-je 2 ml čerstvého methylenchloridu, který se potom přidá ,k re-akční směsi. Reakční směs se míchá při teplotě 0°C po.dobu 45minut, načež se přidá 4-pyridylkarbinol (688 mg) v pevné formě. V míchání reakční směsi se pokračuje po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě přes noc při okolní teplotě . · Směs se zředímethylenchloridem, promyje nasyceným vodným roztokem hvdrogenuhli-čitanu sodného, vysuší a odpří, přičemž odparek je tvořen hně-chromatografií, při které semethylenchloridu a methanolu; N-(2-terc.buíyldimethvlsilyl- cxy-3,3,3-trifluor-1 -iscpropylpropy 1)-2-/2-oxo-6-fenyl-3- ( 4-py·- dou pěnou. Po precistenr mžikovoujako eluční soustava použije směsv obiemovém ooměru 50:1, se získá formě žlutohnědé pevrVýtěžek·: 1,18 c,

chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,36 (dvakrát eluovánosměsí dichlormethanu a methonolu v objemovém poměru 50:1,hmotové spektrum: m/z=S47(M+1j. Výše uvedená ac.ylace, při které se používá trifosgen, triethylamin a alkohol obecného vzorce A.OH nebo amin obecného vzorce A.NH^, je zde označena jako acylační metoda D. g) ’2-/2-Óxo-6-fenyl-3-( 4-pyridylmethoxykarbonylamino) -1., 2-di-hydro-1-pyridýl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-T-isopropýljácet-amia

Za použití.postupu, který je obdobný s postupem po-psaným v příkladu 1e, a přečištěním, surového produktu, rozetře-ním s ethydačetátem se N-( 2-te'rc .butyldimethylsilyloxy-3 , 3 , 3-trifluor-1-isopropylpropyl)-2-/2-oxo-6-fenyl-3-(4-pyridylme-thoxykarbcnylamino)-1,2-dihydro-1-pyridyl/acetamid převede na2-/2-oxo-c-fenyl-3-(4-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,2-dihydro 1-pyridyl/-N-(3,3,3-tri fluor-2-hydroxy- 1 -isopropylpropyl ) acet- nké vrstvě: R^-A, 2 3 .! chlorcf on^methanol cnrc-xs :cgr.a r íe nav objemovém poměru 20:1),'hmcťové-s'o'e'k't"růHi':—m/z-5~3~3~("M'a-r) Rříkladv 23 až 34

Za soužití postupů, které jsou analogické s postupempopsaným, v příkladu 1,se oxida-cí odpovídá jících, alkoholů obec-ného vzorce II ořioraví následující sloučeniny obecného vzorce .0’ I, ve kterém R znamená'isopropylovou skupinu, R znamená dálespe ci f rkc v a'n'ou‘ 'a'c y l_o vo'U~'S kznamená fenvlovcu skupinu. 5 , 6 ’S pe ci f rk'c v a'n'o u"' a_c y l_o v o-u~s k u p řn up—R' -z na me ná- a-tom- v o ci rk u- a—R—

Odpovídající alkoholy· obecného vzorce II pro příklady23 až 34 se připraví následujícím způsobem. z jo az 34a 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-feny1-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- * (2-terč. butyldinethylsilyloxy-3,3,3-t.rif 1'uor-1-isopropylpropyl) -acetamidy mající specifikovanou acylovou skupinu R se připra-ví z 2-C3-amino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-terc.bu-tyldimethvlsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetami-du za' použití ..trifosgenu, triethylaminu a-alkoholu obecnéhovzorce A.OH nebo aminu obecného vzorce A.NH^ acylační metodouD, popsanou v příkladu 22f s výjimkou, pokud není uvedeno ji-nak. Některé z požadovaných pyridylkarbinolů obecného vzorceA.OH, které nejsou komerčně dostupně, byly· připraveny metodou po-dle Katz-e a kol. (R. B. Katz, J. Mistry a Μ. B. Mitchell,Synthetic Communications (1939) 19, 317) za použití následu-jícího modifikovaného zpracování: surová reakční směs seodpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. HodnotapH ss nastaví, na 7 přidáním nasyceného vodného roztoku hydro-genuniičitanu sodného. Fáze se rozdělí a vodná fáze se dáleextrahuje ethylacetátem. Celková organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, odpaří a přečistí způsobem, který .je indi-viduálně oopsán oro každí alkohol. * í· 4 .á "i / v Ί . η n i. _ -i » i rix,\icCv ZJD 3Ζ J - b Štěpením odpovídajících silyletherů, které jsou popsanévýše, za použití'postupu, který jeanalogický s postupem popsa-ným v příkladu le, pokud není výslovně uvedeno jinak, se připraví 2-(3-acylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-H-(3,3,3trif.luor-2-hydroxy-1-isopropyl Jacetamidy obecného vzorce II,mající odpovídající acylovou skupinu ΕοΚθ znamená isopropy-lovou skupinu, R znamená-atom vodíku a R° znamená fenylovouskuoinu. Příklad 23 R znamená 3-pyridylmethoxykarbonylovou skupinu, chromatogra- iiCAťi ťiCv.ii sGůs l áv do r o n l o ř me t i, a π / e x. h y x a c e t a t \pr v n i s ± o u pe cgradient od 97:3 do 95:5, druhý' sloupec:- gradient od 100:0, 0 a nakonec 30:70) a potom rozetření s petrolethe- pctom 50rem, chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,33 (dichlormethan/metha-nol v objemovém poměru 9'5':'5), vysokotlaká kapalinová chromatografie: tR=6,15, FR=0,5 (Col A,voda/acetonitril v objemovém poměru 1:1, 'i hmotové spektrum: m/z=531(M+1), elementární analýza: C {%) H (%) N{%) vypočteno 58,87 4,75 10,56 nalezeno 58,51' .4,98 10,58*. Příklad 23a

Chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol (gra-dient od 100:0 až 97:3 objemových dílů), chrcmatografie na tenké vrstvě : · Rc-0,28 ( dichlormethan/metha-nol_y:objemovém poměru 95:5), . .· . hmotové spektrum: m/z-64 7 (í-1+ 1 ) . . P-ř--í-k-l-ad-2-3b

Produkt nebyl chromatografován, nýbrž byl rekrystalrzovan z* . - vroucího methanolu, eluováno-: · po- rn poměru' 95:5objemovém po-· chromatograf ie na tenko' vrstvě r R^-O , 6Θ- (dvak-ratj- prv.e,. smě.sí ..dichlorrnethan.u_ a jnethanol-u- y objemovéa podruhé,směsí dichlormetbanu a ethylacetatu,v měru ·6 :·4 )·,-ϊ ·:· „r ·* · .· - -.·,·--...... <· J · hmotové—spe'k-ťr-um-:---m/z r R znamení 2-pyridylmethoxykarbcn tccraricKa elucm soustava: cn-c»/ ' 1 . ylevou kupinu, 3Ί-;ΐώ: ik/ — chromatograv, o o j c “ o v e m poměru 40:1·, chromatograf ié -na "tenké' 'vrstvěv objemovém poměru 20:1),1, £=0,30'. {chlorof crm/metnanol vysokotlaká kapalinová. chromatograf ie: tR=6,73 F?>= (Cpi A, voda/acetonitril v objemovém poměru 1:1), ·hmotové· spektrum: m/z=531 (M+1),elementární analýza: G-_ ,Ή,',Γ,Ν-.Ο,26 2o 3 4 5 0,1 h2o vypočteno nalezeno C(%) 53,67 58,42 H.( %)4,77 4,78 N{ %.) 10,53 10,51 Příklad, ,2 4 a rmethan/methano.1 v obje (chloroform/methanol

Chromatograf ická- eluční soustava:čichlomovém poměru 50:1,' chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,28v objemovém poměru 50:1),hmotové spektrum: m/z=647(Mtl). Příklac 24b

Prcdckt n?by)tem, chromatograřie na tenké v-cv objemovém poměru 20:1)",hmotové spektrum:m/z = 533(Μ-1). n r o m a t o g r a £ o v a n, rstvě:· Rf = 0,24 (chloroform/methanol otriVičcetc- Příklad 25 R znamena 4-metho:<ypyrid-2-yimethoxykarbonylovou skupinu, chro-maoograricxá elučhi soustava: dichlormethan/methanol (gradientod 95,5:0,5 do 97,0:3,0 objemových dílů), chromatograřie na tenke vrstvě: Re=0,35 (dichlormethan/metha-nol· v objemovém poměru 95:5), nukleární magnetickorezcnanční spektrum: 0,77-Q , 9 1 (rt, 6 ) , 2, 1-2,3(m,-1 ), ~ ' 3;gSxSř2> " .....'i; ; 4,07-4,66(m,3}, . 5 , 1 8 ( s , 2 ), 6,20-6,25(m,1), 6,93(d,1), .......... ‘ ' 7,17 ( d ,"l"), 7,34-7,50(m,5),7,93(d,1,0=8,7),8,.36{d, 1 ,J=5,7), 8,76(d,1,J=6,9),8,84(0,1), hmotové spektrum: m/z.(M+1), elementární analýza: C27H27?3N4°6 ’ 1,0 H2° C {%) H(%) N.( %) vypočteno 56,05 5,05 9,68 nalezeno 56,03 4,90 9,58. Příklad

Cnromatograricka eluční soustava: dichlormethan/methanol (gra· - -96 dicnt od 99,5: J?1 o-řVTS-č'oje-mo vν^ΙΓΎΓΤ ΚΓ)-; ďnromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,.30 (dichlormethan/metha- nol "v “ob jedovém' poměru""9 6’:_2 )-, —.......................... — .............. hmotové spektrum: m/z = S7 7 (Mel.), 4~?re‘th7o>;yp7ri73^2-'ylí;a"rbřnOí— se-připraví—metodou—pod-l-e-

Katz-e a kol. a nřečistí se chromatograřicky, přičemž se jakoeluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v obje- movém poměru .95:5,__.......... , _ _______' __ chromatograřie na tenké vrstvě: R^=0,45 (dičblormethan/methanolv objemovém poměru 9:1,· nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) ’ " 3,82(s>3), - 4- - '..........- .......- -------------~------...-.4T5.0.<-d:r2.)'.r- ..........- • . 5,4 0 (t, 1 ) , 5,81(dd,1), 7,00{d/1), 8,28(d,1), hmotové soektrum: m/z=140(M+l). Přiklaď 2 5b . __ .

Produkt byl izolován-.a použit v dalším reakčhínv stupni bezdalšího čištění, ? 1 . ch^omatoorafie na tenké vrstvě: Rr=0,25 (dichlormethan/rr.etha-* £ nol v objemovém poměru 95:5), hmotové soektrum: m/z=563(Μ+Ϊ). Příklad 25 R znamená 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylovou skupinu,produkt nebyl c-hromatografován, nýbrž rozetřen s .dichlormetha-nem·, přičemž byl získán·bílý·pevný produkt, . chromatograřie na' tenké, vrstvě: Rf=.0,40 (dic.hlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5),nukleární magnetickorezonanční spektrum: (30Ό MHz) 0,77-0,90(m,6),2,07-2,33(m,1), 97 2 , 4 1 ( s , 6 ) , 4,07-4,67(-, 3 ), 5 , 1 4 í s , 2 ) , 6,19-6,22(m,1), 6,90(5,2), - *7 Ό π _ -7 q ~ í i/ f J t ' , 3 J :11 , > / , 7,70(6,1,J=1O,11,7,89-7,93(66,1), 3,73-8,73 ( l:., 1 1 , hmotové spektru??.: m/z=559(ΜΉ),elementární analvza: 2G“29 3"4U5 vypočten:nalezeno

. 1,2 H^O CU) 57,96 57,97 H(%) 5,45 5,24 Př:

Chromatografická eluční soustava: dichlormethan/meth.anci v e 1. uč-ni m gradientu od. objemového poměru 99,5:0,5 do objemového po-měru 97:3, _ chromatografie na tenké vrstvě: R-=0,35 (dichlormethan/methanol 'objemovém poměru 98:2), hmotové soektrum: m/z=675(M+1). 2,6-Dimethylpyrid-4-ylkarbincl se připraví metodou podle

Katz-e a kol. a přečistí rozetřením s dietnyletherem, chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,20 (dichlormethan/metha- nol v objemovém poměru 96:4), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) - 2,33(s,S) , 4,44.(6,2), 5,30(t,D, 6,94(5,1), hmotové spektrum: m/z=138(M+1). Příklad 26b 93

Chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol s gra-dientem od objemového poměru 95..5:0,5 do objemového poměru 97,5: , o) , chromátograf ie na tenké.vrstvě: 3,, = 0,40 (dichlormethan/methanol v objemovém poměru 95:5), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) 0,30-0,90(dd, 3) , 1,67-1 ,90(m, 1 ) , 2,41(s,S) , -.. . . 3.,.0 3 (t, 1 ) . 1,09(0,1), '* 4 , 39-4 , 63(:/ 2 ) 7’ 5, 14(3,2) , 6,20(d,1,9=7,6 ) , O , -ř y ( Í.Í z 1 , U - O r i J , ~ -t -t / _ * , i υ \ 3 , z. ; , 7,33-7,43(m,5), ’7,34-7,92(m,2), 1 ' hmotové spektrum: m/z=o61(M-1). Příklad 2' R znamená 4-kyanopyrid-2-ylmathoxykarbonylovou skupinu,produkt se nechromatografuje, nýbrž rozetře s dichlormethan/me-thanolem v objemovém poměru 55:5, přičemž se získá bílý pevnýprodukt, chromatografie na tenké vrstvě: R^=9,50 (dichlormethan/methanol v objemovém poměru 95:5), nukleární magneticko rezonanční spektrum: ( 300 MHz) ... 0,32.-0,95 (m,..6),, 2,13“2 , 4 0 (m, 1 ) , 4,09-4,67 (rn, 3) ,5,33(s,2), 5,23-5,23(m,1}, 7,3S-7,51(m,5), 7,75(d,’,J=10,6), 7,36(0,1)/ 7,99(3,1,3 = 7,6) , 8,2(3,1), 8,36(3,1), 9,07(s, 1 ), , ίΊ ΓΓίΟ u. Ο V Ξ Οί* Κ. C 2Γ ϋί"ϊ ΐ Ζ Π1/ Ζ — 3 0 '?. ? J ι f elementární analýza:

C-.-3U . 1,0 H„Q

Z 1 Zl: J 0 0 Z cm H( %) M( vypočt.sno 56,54 4,56 1 2 na' o 2 ·3 n Q 56,40 4,52 12 Příklad 2 7a «

Chromátografická eluční'soustava: dichlormethan/methanol s gra-dientem od objemového poměru 99,5:0,5 do objemového poměru97:3, chrornatografie na tenké vrstvě: Rř-0,65 (dichlormethan/methanolr C,j ''7,·. '· / 0111 ϊξ _ U j, D : 0 } , hmotová spektrum: m/z=672(m+1), 4-Ryanopyrid-2-ylkarbinol se připraví metodou podle

Katz-e a kol. a chromatografickým přečištěním, při kterém sejako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanoluv objemovém poměru 95:5, chromatografie na tenké vrstvě: R^-0,20 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 96:4, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,62(0,2), 5,62(t,2), 7,73(d,1), 7,80(s,1), S , 75 (cl, 1 ) , hmotové soektrum: m/z=135(M+1). klad 27b ircmatecraficka eluční soustava dichlormethan/methanol s gra- 100 dientem od objemového poměru 99chromatografíe na tenké vrstvě: v objemovém poměru 95:5), nukleární magnet:ckorezonanční. spektrum: 5:0,5 do objemového poměru 95:5Rf=0,50 (drobíormethan/methanol 83(o,3), 90(d,3), 67-1,87(m,1), 8 3 (t, 1 ) , 10(g,1), 30-4,63(m,2), 29(s,2), 2 T{ d /1 , J=7,7 ) 50 (cl, 1 ,J-6,9) 37-7,47(m,5), 81 - 7,9 6 (m, 3 ), 1 9 í s,1), 82(d, 1 ), 04(s,1), hmotové soektrum: m/z-558 (M-s-1 }. .ad 28 R znamená 4-methylpyrid-2-ylrnethoxykarbonylovou skupinu, ohromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol v objemovémpoměru 88:2, přičemž se použijí tří' následné chromatografickésloupce a získaný produkt má formu světležluté pevné látky,chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,10·(dichlormethan/methanolv objemovém poměru 96:4), . nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) 0,78-0,91(m,6),2,22( sir.s,1),2,34(s,3) ,· 4,03-4,S6(m,3),5,20(3,2),6,22(d,1), 7 , 1 6 (d, 1 } , 7,37-7,43(m,5),7,-93 (d, 1 ) , 101 8,40(d,1 ) , 8,72(s,1), hmotové m/z-54 5 (M+1 ), elementární analýza: C ~ H „ r\ M , 0 „ . 1,5 π „ Oí i 2 1 j 4 o 2 vypočteno nelezeno

Cf % ) 56,74 56,60 11(5) 5,29- 5,10 9,80 9,59 X / i. , - j λ _ i-j. -L λ J Πυ /-Oc;

Chřomatografická eluční soustava.· dichlormethan/methanol sdientem 97,5:2,5 až·95:5 (objemový poměr), chromatografie na tenké vrstvě:v objemovém poměru 99:1),hmotové spektrum: m/z=661(M+1). -0,10 (dichlormethan/methanol 4-Met!'iylpyrid-2-ylkar’oincl se připraví metodou podle Katza kol. a přečistí chromatograficky za použití chromatografickéeluční· soustavy tvořené směsí, dichlormethanu a methanolu v obje-movém poměru 95:5, chromatograřie na tenké vrstvě: R£=0, i 5 (dichlormethan/methanol v objemovém poměru 96:4), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) ' 2,31(s,3), 4,51(d,2), 5,35(t,1), 7,07(d,1), 7,29(s,1), 8,31(d,1), hmotové spektrum: m/z=124(M+1). Příklad 28b

Izolovaný produkt se použije v dalším reakčním stupni bez dal-šího čištění, chromatograřie na tenké vrstvě: R . = 0,25 (dichlormethan/methanol 10 2 v objemovém poměre 96:4), nukleární magnetickorezonanční spektrum:{300 MHz) 0,86 (cl, 3).,0,93(0,3), 1 , 73-1,88(m,1),2,38(s,3 ) ,3,86(m,1), 4 , 1 4 (m, 1 ) ,4,33'(šir.d,T), 4,60(šir.d,1 )·, _5,2 4 ( s , 2 i6,25(o,l),6,56(c,,l),7,20(ě,l), 7,35-7 , 5 7 {m, 6 ),7,S4(o,1 ),7,97(c, 1 ) , 5 , 7 5(s,1) , hmotové spektrum: m/z=547(M+l). Příklad 29 R=2-( 2-pyridyl)ethylaminokarbonyl, chromatograf .ic*a elucnrsoustava: dichlormethan/methanol s gradientem od objemovéhopoměru 99,5:0,5 do objemového poměru 97:3), chromatografie na tenké vrstvěv objemovém poměru 95:5),nukleární magnetickorezonanční(300 MHz) R-=0,35 (dichlormethan/methanol spektrum: 0,78-0,90{m,5, 2,11-2,30(m,1), 2, 38 (t, 2) , 3, 4 7 ( q , i), 4, 0 3-4, 67(m,3) ř* O , 12~6, 17(m,1) 7 , 13-7, 46(m,8) 7, 63-7, 75(m,1) O O , 0 8 (c: cl ;υ, S, 35(s, 1) , 103 o,5C-3,52ím, 1 ) , 8 , 7 3 (<:, 1 , <7-7 , 1 ) , hmotové spektrum; m/ζ=544 (Η+1 ) , elemente,rní analýza: C ( ě) 1-1(¾) 1(12,75 vvoočteno J. 59,07 5,25 12,75 nalezeno 58,98 5,23 12,65. F r i k 1 a e 2 9 a

Chromatografická eluční soustava: dichlormethan:methanol s gra-dientem ód objemového poměru 99,5:0,5 do objemového_ poměru chromatcgraiie na tenké vrstvě: R^-0,30 (dichlormethan/methanol žmovem. οοηνη nuxLearm načnetic,<orezonancni soektrum: 0,78-0,90(m,6},2,11-2,30(m,1) ,2,88(.t,2) , 3,47(q,I), 4,03-4,67(m,3), 6 , 1 2-6,17(m,1), 7,13-7,46(m,8),.7,68-7,75(m,1),8,08(dd, 1)8,35(s,1), 8,50-8,52(m,1),8,73(d,1,J=7,1), hmotové spektrum: m/z=650(M+1 ) Příklad 29b

Chromatocrafická eluční soustava: dichlormethan/methanol s gra-dientem od objemového poměru 99:1 do objemového poměru 95:5,chromatogra5ie na tenké vrstvě: 1^=0,50 {dichlormethan/methanolv objemovém poměru 9:1), 104 nukl.eární magnetickorezonanční spektrum <3 00 Mhz) 0,81 (d,3, 0 = 6.. 7) ,0,8 8 (ó,3.,3 = 6, 7) ,1,63-1,83(m,1),2,97(t,2), 3,^ — ^,o7(<i,1 ) ,3,82(t, 1 ) , 4,00-4,17(m,1),4,20-4,57( ΓΛ, 2 ) ,6,12{d,1,J=7,7),6,46(d,J ' J.~δ/.8.)./7,1 0-7,53 {m,'5 ) , 7,67-7,90(m,2), 8,05(d,1,J=7,7 ) ,8,35(s,1 ) , 8,50 í S , 1 ) , y-.rv '“' Γ ’ τ i ·.·ϊζ.. £ LiJti 1/2 = 546 (Kt1 ) . Přiklad 3 znamená 2-pyridylmethylaminokarbony.lovou skupinu, chromato-crafická;eluční 'soustava: óichlormethan/ethylacetát:methanols gradientem.od objemového poměru 100:0:0 do objemového poměru30:69:1, chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,28 (.dičhlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5),hmotové spektrum: m/z=530(M+1),elementární analýza: - C (%) H(%) N(%) vypočteno 59,98 4,95 13,23 nalezeno 59,22 5,32 12,87. Přiklad 30a

Vypouští se zpracování reakční směsi po pěti hodinách, chromáte 105 grafické eluční soustava: tíichlormethan/ethylacetát s gradien-tem od objemového poměru 100:0 do objemového poměru 1:1/chromátografie na tenké vrstvě: P.-0 , 1 3 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5), .hmotové spektrum: -m/2-=-646(Mtl) .- .......-·- Příklad 30b

Izolovaný produkt se použije -v následujícím reakčním stupnibez dalšího čištění, chromatografie na tenké vrstvě: R£ = 0,13 {dichlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5,hmotové spektrum: m/z-532(Me1). Příklad 31 R znamená 4-pyriúylar.iinokarbonylovou skuoinu, chromatograf íčkaeluční soustava: dichlormethan/methano! v objemovém poměru 95:5, i 'ta ΐ uveoenim eluce provedena po předběžné absorpci na sildo rovnováhy s dichlormethanem, chromatografie na tenké vrstvě: R; (dichiormethan/methanol vobjemovém poměru 95:5), vysokotlaká kapalinová chromatografie: t~=26,50, FR=1,9 (Cc^.A·, voda:acetonitril v objemovém poměru 1:1), hmotové spektrum: m/2=51 6 (H-t 1.}, ·* elementární analýza: C Η P F 0^25^24^3^5 4

1,7 H2O vypočteno. nalezeno C (%) 54,55 55,27 H{%) 5,06

4,8S N{ % )12,8212,39. Příklad 31a S výjimkou, že se reakční směs míchá přes noc, potom zahřívá'na teplotu varu pod zpětným chladičem.po dobu 3 hodin, načežse zředí ethylacetátem, čímž se vyloučí pevný podíl (.triethyi-aminhydrochlorid}, který se odfiltruje a promvje ethylacetátem·. - 106 -

Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hy-drogenuhličitanu sodného a potom solankou a získaná vodná fázese zpětně promyje ethylacetátem. Sloučený ethylacetátový roz-tok se vysuší a odpaří, načež se chromatografuje. Jako elučnísoustava se při této chromatografii použije směs dichlormetha-nu a methanolu (eluční gradient: nejdříve objemový poměr 100:0a potom 97:3), chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,17 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5),hmotové spektrum:. m/z=632(M+1 ) , Příklad 31b S výjimkou, že se reakční směs zředí ethylacetátem a promyjevodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, což máza následek krystal!zaci. Vyloučený krystalický produkt seodfiltruje a vysuší za vakua, chromatografíe na tenké vrstvě: R^=0,27 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5), hmotové spektrum: m/z = 51 8 (M+1 ) ; 424 ( základní ..pík., úbytek 4rpy-riďylaminoj.. Příklad 32 R znamená 2-morfolinoethoxykarbonylovou skupinu;.s výjimkou, žese reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roz-tok hydrogenuhličitanu sodného, načež se organická fáze promyjesolankou, vysuší, odpaří a přečistí chromatograficky, přičemžse jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu(gradient: objemové poměry 100:0, 98:2, 97:3 a nakonec 95:5), na-čež. se produkt vysuší za vakua, .... . .. chromatografie na tenké vrstvě R^=0 , 1 4 (dichlormethan:methanol.v objemovém poměru 95:.5), vysokotlaká chromatografie: t^=6,62, FR=0, 5 (Col A, voda/ace-tonitril v objemovém poměru 1:1),hmotové spektrum: m/z=553'(M+1), 107 elementární analýza: ,.0,4 H2O C (%) H { %) N(%) vypočteno 55,79 5,73 10,01 nalezeno - 55,75 5,66 9,88. Příklad 32a Ξ výjimkou, že se použije 5 hodinová reakční doba a promytí na-syceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou,chromatografická eluční soustava: dichlormethan/ethylacetát/me-thanol (gradient: objemové poměry: 100:0:0, 50:50:0, 40:60:0 anakonec 36:54:10), chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,11 (dicnlormethan/ethylácetátv objemovém poměru: 60:40),

Hmotové spektrum: m/z=S69(M+1). Příklad 32b S výjimkou, že se použije 1,5 hodinová reakční doba a rozděle-ní reakční směsi mezi nasycený vodný roztok.hydrogenuhličitanusodného a ethylacetát, přičemž se ethylacetátový roztok promy-j.e solankou, vysuší, a odpaří 2a vzniku, produktu, který se použi-je v dalším reakčním stupni bez dalšího čištění, chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,22 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5), °hmotové spektrum: m/z=55 5(M+1).. Přiklad 33 R znamená bis(morfolinomethyl)methoxykarbonylovou skupinu.,chromatografická.eluční soustava: dichlořmethan:methanol (gra-dient: objemové poměry 97:3 až 95:5), potom rozetření s hexanema etherem, chromatograf ie na tenké vrstvě: R^=0,30 {.dichlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5), · ' 108 hmotové spektrum: m/z=652(M+1},elementární analýza:

Co . H , 0-, 31 40 3 5 7

0,7 H2O C (%) H( % ) N ( % ) vypočteno 5 6,05 6,28 10,54 nalezeno 55,98 6,06 10,25 Příklad 33a S výjimkou, že se alkohol k reakční směsi přidá ve'formě roztoku--v-methyl-enchlor-idu-,- načež-se-rea-kční--směs -ponechá--přes noc v kli- du a potom se zředí methylenchloridem, promyje nasyceným roztokemchloridu amonného, vodou a potom solankou, vysuší, odpaří a chro-matografuje (dvakrát) za použití následujících elučních soustav:první sloupec: dichlormethan/ethylacetát/metnanol (gradient;·,objemové poměry 60:40:0, 50:50:0, 50:50:1 a nakonec 90:0:10) adruhý sloupec: dichlormethan/ethylacetát (gradient: objemové po-měry 60:40, 30:70 a nakonec 0:100), chromatografie na tenké vrstvě:,R^=0,25 (dichlormethan/methanol vobjemovém poměru 95 :5),- hmotové spektrum: m/z=768(M+1), 766(M-1) při FAB. Příklad 33b S výjimkou, že se produkt vysuší·, odpaří a použije bez dalšíhočištění; chromatografie na tenké vrstvě: R^= 0,59 (chloroform/methanolv objemovém poměru 9:1),hmotové spektrum: m/z=654'(M+1 ). Příklad 34 R znamená 4-tetrahydropyranyloxykarbonylovou.skupinu;chromatografická eluční soustava: první sloupec: dichlormethan/methanol (gradient: objemové poměry 100:0, 98:2 a nakonec 96:4), „.druhý sloupec:' dichlormethan/methanol (gradient: objemové po-měry 100:0 a potom 97,5:2,5), třetí sloupec: dichlormethan/ethyl- 109 acetát (gradient: objemové poměry 100:0 a 80:20), chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,34 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5), vysokotlaký kapalinová chromatografie: t = 9,15, FR=l,0 (Col A, í\ voda/acetonitril v ob jemovém -poměru 1 : 1-),-. ..... hmotové spektrum:. m/z=524 (M+1 ), elementární analýza: C(%) H (%) N(%) vypočteno 56,20 5,51 7,86 nalezeno 56,26 5,56 7,86 Příklad 34a Ξ výjimkou, že se reakční směs zředí methylenchloridem, promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodnýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou), vysuší, odpařía chromatografuje (dvakrát), přičemž se jako eluční soustavy po-užijí: první sloupec: dichlormethan/methanol (gradient: objemovépoměry 100:0, 96:4 a nakonec 95:5), druhý sloupec: díchlorme-than/ethylacetát/methanol (gradient: 100:0:0, 95:5:0 a nakonec ;/95:5/:5/90:10/:5), chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,40 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5) ,hmotové spektrum: m/z=640(M+1). Příklad 34b S výjimkou, že se ethylacetátový roztok promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným vodným roz-* tokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší a odpaří,přičemž se získá produkt,.který se použije v následujícím re-akčním stupni'bez'dalšího čištění, chromatografie na tenké vrstvě: R^-0,32 (dichlormethan/metha-nol v objemovém poměru 95:5),hmotové spektrum: m/z=526(M+1). 1 10 Příklady 35 až 40

Za použití postupu, které jsou analogické s postupem po-psaným v příkladu 1 se oxidací odpovídajících alkoholu obecného'vzorce II připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, vekterém R .znamená isopropylovou skupinu, R znamena dále spéci-fikovanou skupinu, R znamena atom vodíku a R znamena fenylo-vou skupinu. Příklad 35 R znamená karbamoylmethylaminokarbonylovou skupinu; po míchánípřes noc a zředění reakční směsi ethylacetátem se získá sus-penze, načež se pevný podíl odfiltruje, promyje etherem, vysuší2a vakua a rozetře se směsí methanolu a etheru, přičemž se zís-.ká pevný podíl, chromatografie na tenké vrstvě: Rť=0,29 (dichlormethan/methanol J i. v objemovém poměru 9:1",. vysokotlaká kapalinová chromatografie: t^=6,09, FR=1 (Col A,voda/acetonitril v objemovém poměru 3:2),hmotové spektrum;· m/z=496 (M+1 ), elementární analýza: C22H24F3N5°5 ’ ^25"Η2° C(%) H( %) N(%) vypočteno 51,01 5,16 13,52 nalezeno 50,73 5,05 13,84. Příklad 36 R znamená 2-methoxyethóxykarbonylovou skupinu; s výjimkou, žese použije 2 hodinová reakční doba; chromatografická elučnísoustava: dichlormethan/ethanol v objemovém poměru .99:1),chromatografie na tenké vrstvě: Rj=0,25 (dichlormethan/ethanolv objemovém poměru 98:2), vysokotlaká kapalinová chromatografie: tR=6,09, FR=1 (Col Avoda/acetonitril v objemovém poměru 1:1),hmotové spektrum: m/z=498(M+1), - 111 - ‘ - π».· elementární analýza:C23H26F3N3°6 ' °'25 H2° C (%) H ( % ) N (%.) vypočteno 55,03 5,32 8,37 nalezeno„ „ 5.5,03 . ' 5,70 .. ·. 8,29 Přiklaď 37 R znamená acetylovou skupinu; chromatografická eluční soustava:dichlormethan/ethylacetát (gradient: objemové poměry 100:0, 60:40 a nakonec 50:50) a potom dichlormethan/isopropanol v obje-movém poměru 95:5, chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,09 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5), vysokotlaká kapalinová chromatografie: tR=5,47, FR=1 (Col A,voda/acetonitril v objemovém poměru 1:1),hmotové spektrum: m/z=438(M+1), * . elementární analýza: C2iH22F3N3°u °'3 H2° C (%) H (%) N(%) . . vypočteno 55,01 5,46 9,04 - nalezeno 55,02 5;3i 8,32.. Příklad 38 R znamená kyanoacetylovou skupinu; s výjimkou, že se použije45 minutová reakční doba; chromatografická eluční soustava:první sloupec: dichlormethan/methanol v objemovém·poměru 98:2,druhý sloupec: dichlormethan/isopropanol v objemovém poměru97:3 a potom dichlormethan/methanol v Objemovém poměru 9:1 arekrystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanu, chromatografie-na tenké vrstvě: R^=0,43 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 96,:4), vysokotlaká kapalinová chromatografie: t =6,26, FR=1 (Col A,voda/acetonitril v objemovém poměru 1:1,hmotové spektrum: m/z=463(M+1), 1 12 elementární analýza:C22H2.1F3N4°4 ' °'25 H2° C{ %) H ( % ) N (%) vypočteno 56,59 4,64 12,00 nalezeno 56,64 4,61 11,85. Příklad 39 R znamená 6-chinolylmethoxykarbonylovou skupinu’; s výjimkou,že se vypustí promytí kyselinou chlorovodíkovou.; chromatogra-fická eluční soustava: chloroform/methanol (první sloupec mágradient: nejdříve objemový poměr 98:2 a potom objemový poměr97:3 a druhý sloupec: objemový poměr 98,5:1,5), chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,27 (chloroform/methanolv objemovém poměru 98:2), vysokotlaká kapalinová chromatografie: t =6,77, FR=2 (Col A,voda/acetonitril v objemovém poměru 1:1),hmotové spektrum: m/z=581(M+1), elementární, analýza·: C30H27F 3N4°5

0,75 K2O C(%) H(%) N( %) vypočteno 60,65 4,84 9,43 nalezeno 60,53 4,75 9,35. Příklad 40 R znamená methylisonikotinoylovou skupinu, chromatografickáeluční soustava: chloroform/methanol(gradient: objemové poměry60:1, 50:1, 40:1 a nakonec 30:1), chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,17 (chloroform/methanol vobjemovém poměru 20:1), vysokotlaká kapalinová . chromatograf ie. to=7,7 1 , FR= 1 (Col A,voda/acetonitril v objemovém poměru 1:1),elementární analýza: C26H25F3N4°4 ' °-5 «2° 1 113 vypočteno nalezeno C( %) 59,65 59,72 H( % )5,015,17 N(%) 10,70 10,30.

Odpovídající alkoholy obecného vzorce IIpro příklady35 až 40 se připraví následujícím způsobem. Příklady 35a ,až 40a..

Acylací 2-(3-amino-2-oxo-6“fenyl-1 -1,2-dihydro-1-pyridyl)N-{2-terč.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpro-pylJacetamidu za použití označené nebo popsané acylační metodyse připraví 2-(3-acylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-terč.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpro- r'pyl)acetamidy, mající dále specifikovanou acylovou 'skupinu. Příklad 35a R znamená karbamoylmethylaminokarbonylovou skupinu; acylační me-toda D za použití 1,5 ekvivalentu trifosgenu, 10 ekvivalentůtrřethylaminu a 2 ekvivalentů glycinamidhydrochloridů; po 20minutách se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje třikrát'nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a potom solankou),vysuší, odpaří a vysuší za vakua, přičemž se získá produkt,který se použije v dalším reakčním stupni bez dalšího čištění;chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,16 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 96:4), hmotové spektrum: m/z=612(M+1). Příklad 36a R znamená 2-methoxyethoxykarbonylovou skupinu; acylační metodaD za použití 1,5 ekvivalentu trifosgenu, 7 ekvivalentu triethyl-aminu a 2,2 ekvivalentů 2-methoxyethanolu;. po ochlazení reakč-ní směsi se tato směs míchá po dobu 45 minut, načež se necháohřát na okolní teplotu v průběhu 3 hodin a potom se zředí di-chlormethanem, promyje třikrát nasyceným roztokem chloriduamonného a potom solankou, vysuší, odpaří a přečistí chromato- TI 4 graficky, přičemž se jako chromatografická eluční soustava po-užije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5;chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,23 (dichlormethan/ethylace-tát v objemovém poměru 9:1), hmotové spektrum:.m/z=614(M+1). Příklad 37a R znamená acetylovou skupinu; acylační metoda A' za použití ace-tylchloridu a" použití produktů izolovaného bez chromatografie; chromato.graf ie.na tenké vr.stv.ě:...R^e.O , 4.2.. .{.dichlor.methan/me.thanol_______ v objemovém poměru 95:5), hmotové spektrum: m/z=554(M+1). Příklad 38a. R znamená kyanoacetylovou skupinu; acylační metoda B, provedenánásledujícím způsobem: k roztoku aminu (1,05 g) v bezvodém di-methylformamidu se přidá kyselina kyanooctová (0,79 g), 1-(3-di-methylaminopropyl)-3-ethylkařbodiimidhydrochlorid (1,97 g), -1-hydroxybenzotriazolhydrát (1,39 g) a triethylamin (1,71 ml).

Po míchání přes noc se reakční směs zředí,ethylacetátem, pro-myje třikrát 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové,dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,vodou a dvakrát solankou, vysuší, odpaří a chromatografuje, při-čemž se jako chromatografická soustava použije směs dichlormetha-nu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1; chromatografie na tenké vrstvě: R^=O,18 (dichlormethan/ethyl-acetát v objemovém poměru 9:1),hmotové spektrum:. m/z=579(M+1). Příklad 39a R znamená 6-chinolylmethoxykarbonylovou skupinu; acylační me- toda D za použití 2,2 ekvivalentu triethylaminu a 2 ekvivalen- tů chinolin-6-ylkarbinolu; chromatografická eluční soustava: chloroform/methanol v objemovém poměru 98:2, chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,41 (chloroform/methanolv objemovém poměru 97:3),hmotové spektrum: m/z=697(M+1). Příklad 40a R znamená 3-methylisónikbtinoylóvou skupinuacylační'metoda A,provedená následujícím způsobem:1 k 'roztoku 3-methylisonikotinoyl-chloridhydrochloridu (2,5 ekvivalentu) v bezvodém dimethylform-amidu se přidá amin a k červenému roztoku se potom přidá tri-ethylamin (2,2 ekvivalentu), což má za následek vytvoření sra-ženiny. Potom se reakční směs míchá přes noc a dále se zpracuje'způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro acylačnímetodu A. Chromatografická eluční soustava: první sloupec:dichlormethan/merhanol (gradient: objemové poměry 100:0, 98:2 a potom95:5), druhý sloupec: dichlormethan/ethylacetát (gradient: obje-mové poměry 100:0, 9:1, 8:2 a potom 65:35) a potom dichlorme-than/methanol v objemovém poměru 9:1;'. chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,25 (chloroform/methanol v objemovém poměru 20:1, hmotové spektrum: m/z=631(M+l). Výchozí 3-methylisonikotinoylchloridhydrochlorid se při-praví následujícím způsobem. . 4 i) Kyselina. 3-methylisonikotínová 3,4-Lutidin (9,0 g) se rozpustí.v difenyletheru (84 ml)pod dusíkovou atmosférou a reakční nádobka se získaným roztokemse vloží na předehřátou olejovou lázeň (155 C). K roztoku se potom v průběhu jedné-hodiny v pěti dávkách (3,0 g, 2,0 g, 3,0 g, 3,5 g a 3/5 g) přidá celkem 15 g oxidu seleničitého.

Po každém přídavku dílčího podílu oxidu seleničitého docházík výrazné exotermní reakci. Reakční směs, která se zbarví dotmavohnědého odstínu, se potom zahřívá na teplotu 155 po dobu0,5 hodiny, načež se zpětný chladič nahradí destilační kolonou. 116

Teplota se zvýší na 195 °C, avšak nedestiluje žádná voda. Po 35 U minutách se reakční směs zfiltruje po předcházejícím ochlazení.

Zbytek na filtru se promvje/200 ml horké vody v pěti dávkách.

Sloučené promývací vody se potom promyjí trichlormethanem (4 x Jl>' 50 ml) a odpaří. Zbytek po odpaření se vysuší za vakua při te-plotě 40 C, přičěmž se získá kyselina 3-methylisonikotinová. Výtěžek: 61 %, chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,29 (dichlormethari/methanol/ky-selina octová v objemovém poměru .90:7:3),hmotové spektrum:· m/z= 1 39 {M+1 ) . ii) 3-Methylisonikotinoylchloridhydrochlorid K suspenzi kyseliny 3-methylisonikotinové (0,676 g) vtoluenu, se přidá thionylchlorid (0,5 ml) a reakční směs se za- ’hřívá. na. teplotu varu pod. zpětným chladičem po.dobu:70 minut.Rezultující roztok se dekantuje od gumovitého zbytku na dně re-akční baňky, odpaří a zbytek se vysuší za hlubokého vakua, při-čemž.. se získá 3-methylísonikotinoylchloridhydrochlorid, kterýse bez. dalšího, čištění použi;je při acylacř. Příklady 35b až 40b Štěpením odpovídajících silyletherů výše popsaným způ-sobem za použití postupu, který je analogický s postupem popsa-ným v příkladu le, přičemž odlišnosti od tqhoto postupu jsoudále specifikovány, se připraví 2-(3-acylamino-2-oxo-6-fenyl~1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxyisopropylpropyl)-acetamidy obecného vzorce II, mající odpovídající acylovou ' ( skupinu, přičemž βθ 2namená isopropylovou skupinu, znamenáatom vodíku a R znamená fenylovou -skupinu. · - Příklad 35b R znamená karbamoylmethylaminokarbonylovou skupinu; s výjimkou, že se použije 1 hodinová reakční doba a zředěná reakční směs π 7 se promyje vodou a solankou, což. má za následek vytvoření sraže-niny, která se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za vakua,přičemž se získá produkt ve formě bílého pevného produktu;chromatografié na tenké vrstvě: R^=0,28 (dichlormethan/methanol v objemovém poměru 9:1-)- · ·- - «... r .·, -...... .. - . - .. ... .. hmotové ' Spektřum: - m/ž=498'CM+1 ) . Příklad 16b R znamená 2-methoxyethoxykarbonylovou skupinu; s výjimkou, zese použije 2 hodinová reakční doba a zředěná reakční směs se pro myje čtyřikrát směsí solanky anou solankou; ..chromatografickáthanol v objemovém poměru 98,5chromatografie na tenké vrstvěv objemovém poměru 97:3),hmotové spektrum: m/z=500(M+1) vody v objemovém poměru 1:1 a jed-eluční soustava: dichlormethan/me-1,5, R =0,30 {'dichlormethan/methanoll £ Příklad 37b - .¾¾ 1 V·' - «*. g, .. £ R znamená acetylovou skupinu; s výjimkou že se zředěná reakční směs promyje pouze vodou a solankou, vysuší, odpaří a použije . bez dalšího čištění; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,09 {dichlormethan/methanol v objemovém poměru 95:5), hmotové spektrum: m/z=440(M+1). Přiklad 38b R znamená kyanoacetylovou skupinu; s výjimkou, že se použije2,5 hodinové reakční. doby a zředěná reakční směs se promyječtyřikrát směsí solanky a vody v objemovém poměru 1:1 a jednousolankou; chromatografická eluční soustava: dichlormethan/metha-nol v objemovém poměru 98:2; chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,35 (dichlormethan/methanol v objemovém poměru 96:4), hmotové spektrum: m/z=465(M+1). 118 Příklad 39b R znamená 6-chinolylmethoxykarbonylovou skupinu; s výjimkou. Že se použije 1,5 hodinová reakční doba a promytí zředěné re-akční směsi se provádí dvakrát směsí solanky a·vody v objemovémpoměru 1:1 a jednou solankou, přičemž -se- izolovaný pevný podílpřečistí rozetřením se směsi ethylacetátua chloroformu a niko-liv chromatograficky; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,3l (chloroform/methanolv objemovém poměru 97:3), hmotové spektrum: m/z=583.(M+1.) . .1. - ..... . · — Příklad 4Qb R znamená 3-methylisonikotinoyl; s výjimkou, že se zředěná reakč-ní směs promy.je vodou, a solankou a izolovaný, produkt se použije v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,12 (chloroform/methanol vobjemovém poměru 20:1),hmotové, spektrum:· m/z=51 7(M+1) . Příklady-41 až 44

Za použití postupů, které jsou analogické -s postupempopsaným v příkladu 1 se oxidací odpovídajících alkoholů obec-ného vzorce II připraví následující sloučeniny obecného vzorce I,ve kterém R° znamená isopropylovou skupinu, R znamená dále spéci-fikovanou acylovou skupinu, R znamená atom vodíku a R znamenáfenylovou skupinu. Příklad 4 1 - R znamená 4-methoxykarbonylbenzyloxykarbonylovou-skupinu; s vý- jimkou, že se použije 2 h reakční doba; chromatografická eluč- ní soustava': dichlormethan/ethylacetát v objemovém poměru 9:1; chromatograf ie na tenké vrstvě: R^=0,29 (d ichl ořme t han/.ethyl- 119 acetát v objemovém poměru 9:1, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,75(d,1 ) , 7,99(d,'2), 7,92(d,1), - - · · -·. , · · ....... - - 7,59 (d, 2) , -........ 7,47-7,34(m,6}, 6,23{d,1), 5,28(s,2), 4,63(t,1), 4,50(AB q,2),3,86(s,3), 2.2- 2,0(m,1), 0,89(d,3), 0,83(d,3), hmotové spektrum: m/z=588(M+1). 4 Příklad 42 R znamená ethoxvkarbonylmethoxykarbonylovou skupinu; s výjimkou,že se- použije 4 hodinová reakční doba; chromatógrafická elučnísoustava: dichlormethan/methanol v objemovém poměru 99:1;chromatografie na tenké vrstvě': R^=0,44 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 98:2), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,93(d,1), 7,50-7,41(m,5),6,26(d,1), 4,74(s,2), 4,56(AB q,'2),4,20(q,2), , 4,10(3,1), 2.2- 2,0(m,1) ,0,89(d,3), 0,83(d,3), hmotové spektrum: m/z=526(M+1). Příklad 43 R znamená methoxykarbonylmethylaminokarbonylovou skupinu; 120 produkt nebyl chromatografován, nýbrž izolován a rekrystalizo-ván ze směsi dichlormethanu a petroletheru; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,39 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,03(3,1), 7,43-7,37(m,5),6,18(3,1), 4,50(AB q,2), ' 4,08(a,1 ) , 3,90(s,3), ........3,81(5,3),.....- 2,2-2,1(m,1),0,87(0,3), 0,31(3,3), 0,81(3,3), hmotové spektrum: m/z=511(M+1 ) . Příklad 44 R znamená' 3-methoxykarbonylbenzyloxykarbonylovou skupinu; chro--matografická'eluční soustava: dichlormethan/methanol (gradient:objemové poměry 100:0, 97:3 a 95:5), chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,30 (dichlormethan/ethylacetátv objemovém poměru 9:1, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,03(s,1), 7,93(t,2), 7,73(3,1), 7,57(t,1), 7,49-7,37(m,5),6,24(d,1), ..... 5,26(s,2), 4,49(AB g,2), 4,05(3,1), 3,87(5,3), 2,2-2,1(m,1), 0,87(d,3), 0,79(d,3), > 121 hmotové spektrum: m/z=588(M+1).

Odpovídající alkoholy obecného vzorce II pro příklady41 až 44 se připraví následujícím způsobem. Příklady 41a až 4 4á . ' " " *........ ·· , 2- (3-Acylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-terč.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluóř-1-isopropylpropyl)-acetamidy, mající dále specifikovanou acylovouskupinu R sepřipraví z 2-(3~amino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-terč.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-acetamidu za použití trifosgenu, triethylaminu a alkanolu vzor-ce A.OH nebo aminu vzorce A.NH^ a acylační metody D, která jepopsána v příkladu 22f, s'výjimkou, že je tato metoda modifiko-vána dále specifikovaným způsobem. Některé z potřebných alko-holů obecného vzorce A.OH, které nejsou komerčně dostupné, se,;;připraví popsanými metodami. » Příklad 41a. ΐ R znamená 4-methoxykarbonylbenzyloxykarbonylovou skupinu; vý-jjímka spočívá v tom,, že se k ochlazenému roztoku aminu (1,0 .g)v bezvodém dichlormethanu (18 ml) přidá trifosgen (0,29 g) a tri-ethylamin (1,9 ml). Po 20 minutovém míchání chlazené směsi sepřidá alkohol (0,98 g). Reakční směs se míchá při teplotě 5 °Cpo dobu 2 hodin, načež se směs nechá ohřát na okolní teplotu .v průběhu 4 hodin, zředí se dichlormethanem (100 ml), promyjetřikrát nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a jednousolankou, vysuší a odpaří, načež se získaný odparek chromato-grafuje, přičemž se použije jako eluční soustava: první slou-pec: směs dichlormethanu a diethyletheru v objemovém poměru97:3, druhý sloupec: směs dichlormethanu a ethylacetátu v obje-movém poměru 9:1; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,48 (dichlormethan/ethyl- acetát v objemovém poměru 9:1); hmotové spektrum: m/z=704(M+1). 122 Třrklad 42a R znamená ethoxykarbonylmethoxykarbcnylovou skupinu; výjimkaspočívá v tom, žé se reakce a zpracování reakční směsi prová-dí způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v pří-kladu 41a, přičemž se však reakční směs míchá před odstavenímchladící lázně'po dobu’1,5 hodiny a před zpracováním se ponecháv průběhu 2 hodin ohřát na okolní teplotu; chromatogr.af ickáeiuční soustava: směs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovémpoměru 9:1; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,48 (dichlormethan/ethyl-acetat-v objemovém poměru 9Ϊ1 ) ;~hmotové spektrum: m/z=642(M+l). Příklad 43a R znamená methozykarbonylmethylaminokarbonylovou skupinu; výjim-ka spočívá v tom, že se provádí postup, který 'je analogický spostupem popsaným, v příkladu 41a,. přičemž se použije 3,5 hodino-vá' reakční doba a produkt se nechromatografuje, nýbrž postupněrozetře s 10¾.vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, s vodoua etherem, načež se' vysuší za vakua, -čímž se získá požadovaný produkt; .. . . chromatografie na'tenké vrstvě: R^=0,35 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5); hmotové spektrum; m/z~627(M+l). Příklad 44a R znamená 3-methoxykarbonylbenzyloxykarbonylovou skupinu; výjim-ka spočívá v tom, že se při provádění postupu, který je analo- gický s postupem popsaným v příkladu 41a,použije 3,5 hodinovéreakční doby; chromatografická eiuční soustava: dichlormethan/ethylacetát (eiuční gradient tvořený objemovými poměry 100:0, 95: 5 , 93 : 7 a nakonec 90: 1 0) ; směsné frakce se potom opětovně chromatografují za použití elučního gradientu tvořeného objemo- vými poměry 100 :0, 95:5 a 90:10);· - ·· - ní— . .·*· 123 hmotové spektrum: m/z=704(M+1}.

Methyl-3-hydroxymethylbenzoát potřebný pro výše uvede-ný postup se získá postupem popsaným v literatuře (patent US4 130 719 a Yoon a kol,, J. Org. Chem. (1973) 38(16), 2786-2792),- který serprovádí následujícím způsobem. K suspenzi kyseliny 3-methoxykarbonylbenzoové {4,68 g,připravená postupem popsaným autory Kasina a Nematollahi, Te-trahedron Lett. (1 978.) 1403) v tetrahydrofuranu (12,5 ml) sepři teplotě 0 °C po kapkách přidá komplex boran-tetrahydrofu-ran (1,0 M v tetrahydrofuranu, 25 ml) v průběhu 40 minut. Re-akční směs, která nabyde formu roztoku, se nechá pomalu ohřátna okolní teplotu a míchá se přes noc. Po 24 hodinách ukázalaanalýza provedená chromatografií na tenké vrstvě pouze malýstupeň konverze na alkohol. Reakční směs·, se ochladí na lednílázni a rychle se přelije, vodou (20 ml). Směs se potom nasytí. ‘'thp' uhličitanem draselným a fáze se oddělí. Organická fáze se pro-myje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného-a odpaří.. '·?

Vodná fáze se extrahuje- ethylacetátem a ethylacetátový roztokse použije k opětovnému rozpuštění zbytku z tetrahydrofuranové- , ho roztoku. Získaný ethylacetátový roztok se prcmyje vodou, vy-suší a odpaří, přičemž se získá podíl, surového alkoholu. .. Původní vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyse-liny chlorovodíkové na pH 2, což má za následek vyloučení ne-zreagované kyseliny ve formě bílé sraženiny, která se odfiltru-je, promyje vodou a etherem a vysuší za vakua, přičemž se zpětně * získá výchozí kyselina {2,7 g). K suspenzi takto získané kyseliny (2,7 g) v tetrahydro-furanu se přidá borohydrid sodný'(0,49 g), cóž má za následekvývoj plynu. Ke směsi se po kapkách přidá etheráf fluoridu bo-ritého (2,05 ml) v průběhu 5 minut, což způsobí další uvolňová-ní plynu. Reakční, která se exotermní reakcí zahřívá k mírnémuzpětnému toku, se míchá po dobu 4 hodin, přelije vodou (2,5 ml)a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná fá-ze se extrahuje dichlormethanem a sloučené extrakty se promyjí 124 solankou, vysuší a odpaří. Zbytek po odpaření se rozdělí meziethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.Organická fáze se promyje solankou, vysuší a odpaří, přičemžse získá surový alkohol, který se sloučí s podílem získanýmpři'redukci boranem za účelem chromatografického přečištění,při kterém sejako 'eluční soustava použije směs dicnlormetha-nu a ethylacetátu (eluční gradient tvořený objemovými poměry100:0, 95:5, 91,5:9,5, 91:1 a 85:15). Získá se požadovaný 3-hydroxymethylbenzoát ·, chromatografie na tenké vrstvě: 0,42 (dicnlormethan/ethylacetátv objemovém poměru 9:1;hmotové spektrum: m/z=1 6* *7 (M+1 ) . Příklady 41b až 44b 2-( 3-Acylamino-2-.oxo-6-f enyl-1 , 2-dihydro- 1 -pyridyl}-N-.(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropyipropyl)acetamidy obecného vzorce II,' ve kterém R znamená dále specifikovanou acylovou 0 - ' 5 skupinu, R znamena,isopropylovou.skupinu, R znamena atom vodí- 6 * -ku- a R znamená fenylovou skupinu, se. připraví štěpením odpoví-dajících. si.lyletherů způsobem,, který je analogický se způsobempopsaným· v příkladu 1e, přičem případné odchylky od tohoto způ-sobu jsou dále specifikovány. Přiklad 41b R 2namená 4-methoxykarbonylbenzyloxykarbonylovou skupinu; vý- * jímka spočívá v tom, že se použije 2 hodinová' reakční doba azředěná reakční směs se promyje třikrát směsí solanky a vody;vysušený roztok se odpaří á vysuší za vakua, přičemž se získáprodukt, který, se použije v následujícím reakčním stupni bezdalšího čištění;. chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,12 {dichlormethan/ethyl-acetát v objemovém poměru 9:1);hmotové spektrum: m/z=590(M+1·) . Přiklaď 42b 125 R znamená ethoxykarbónylmethoxykarbonylovou skupinu·, výjimkaspočívá v tom, že se použije pufrovaná deprotekce (odstraněníochranné skupiny); k roztoku silyletheru (0,452 g) v bezvodémtetrahydrofuranu (7 ml) se přidá kyselina octová (0,05 ml) atetrabutylamoniumfluorid (0,70 ml).; po 45 minutovém míchání(reakce je považována za kompletní) se reakční směs zředí' ethyl-acetátem, promyje vodou (třikrát) a potom solankou, načež sevysuší a odpaří a získaný odparek se vysuší, za vak.uapřičemžse získá produkt, který se použije v následujícím stupni bezdalšího čištění; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,28 (dichlormethan/methanol<, v objemovém poměru 97:3); hmotové spektrum: m/z=528 (M+l )'. Příklad 43b R znamená methoxykarbonylmethylaminokarbonylovou skupinu; pro-dukt se nechromatografuje, nýbrž ponechá vykrystalizovat z etnyl-acetátu za chlazení a získaný podíl produktu se promyje vodou' apotom etherem a' vysuší za vakua; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,06 (dichlormethan/ethyláce-tát v objemovém poměru 60:40);hmotové spektrum: m/z=513(M+1). * ’ Příklad 44b R-3-methoxykarbonylbenzyloxykarbonyloyou skupinu; izolovanýprodukt se rozetře s etherem; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,05 (dichlormethan/ethyl-acetát v objěmovém poměru 95:5);hmotové spektrum: m/z=590(M+1). Příklady 45 až 48

Hydrolýzou esterové skupiny odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém acylová skupina R obsahuje esterový zbytek, připravených postupy popsanými v příkladech 41 až 44 126 se připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kte-rém Κθ znamená isopropylovou skupinu, R znamená dále specifiko- 5 vanou acylovou skupinu, která obsahuje karboxylový zbytek, Rznamená atom vodíku a R znamená fenylovou skupinu. Ve.všech příkladech se hydrolýza provádí za použití hydroxidu lithnéhoV. bezvodém tetrahydrofuranu a následným okyselením, jak je topopsáno dále. Příklad 45 R znamená 4-karboxybenzyloxykarbonylovou skupinu; k roztokuvýchozího esteru (příklad 41, 0,589 g) v bezvodém tetrahydro-furanu (8 ml) se přidá roztok monohydrátu hydroxidu lithného(0,094 g) ve vodě (2 ml). Dvoufázová směs se rychle míchá po dobu 3 hodin...Směs se potom zředí vodou .(5 ml) a pH se nastavín'a asi 3. přidáním, 10¾. vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové,což má za následek vyloučení bílé sraženiny. Tato směs seextrahuje ethylacetátem (třikrát) a sloučené extrakty se. pro-myjí-vodou a solankou·, vysuší, odpaří a vysuší, za vakua. Pro-·ďúkt obsahu je nezhydrolyzovaný es.ter; .a ;proto se ·, znovu podrobístejné reakci po dobu- 5,5 hodiny. Reakční směs se zpracujevýše uvedeným způsobem, přičemž se získá bílý pevný' produkt,který' se nechá vykrystalizovat z horké směsi ethylace.tátu ahexanu za vzniku požadované kyseliny ve formé bílé pevné lát-ky;, chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,41 (dichlormethan/metha-nol/kyselina octová v objemovém poměru 95,5:4:0,5);hmotové spektrum: m/z-574.(M+l ); elementární analýza: C28H26F3N3°7 .. G { % ) H(%) - N(.%) vypočteno ' 58,65 4,57 7,33 nalezeno 58,87 4,65 7,13 Příklad 46 R znamená karboxymethoxykúrbonylovou skupinu; k roztoku výcho- 127 zího esteru (příklad 42, 0,586 g) ,v tetrahydrofuranu (8 ml)a vodě (3 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,10 g)za vzniku zakalené dvoufázové směsi. Po 45 minutovém mícháníje reakce považována za .ukončenou. Reakční směs se zředí vo-dou ..(5..mlJ ,, okyselí .na .asi pH 310% vodným roztokem kyselinychlorovodíkové a extrahujetřikrát ethylacetátem. Sloučenéextrakty se promyjí solankou, vysuší a odpaří. Zbytek se vysu-ší za vakua, přičemž se získá pevný produkt. Nečistý pevný pro-dukt se nechá vykrystalizovat z horké směsi ethylacetátua he-

A xanu, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě bělavéhoprášku; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,26 (dichlormethan/metha-nol/kyselina octová' v objemovém poměru 89:10:1),hmotové spektrum: m/z=498 (M+1 ); elementární analýza: !í C22h22F3N3°7 vypočteno nalezeno c ( %) H (%) N( %) 53,12 4,46 8,45 53,09 4,57 8,51 Přiklad 47 > R znamená karboxymethylaminokarbonylovou skupinu; ester (pří- klad 43, 0,2 g) se rozpustí ve vodném tetrahydrofuranu (voda/te-trahydrofuran v objemovém poměru 20:80) k dosažení koncentra-ce asi.0,1 M (4 ml), načež se přidá monohydrát hydroxidu lithné-ho (2,2 ekvivalentu) a reakční směs se míchá až do okamžiku,kdy je hydrolýza považována za úplnou. Reakční směs se zředí vodou, promyje etherem a okyselí na asi pH 2 10% vodným roz- tokem kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltru-je, promyje vodou a vysuší za vakua, přičemž se získá požado-!'váný produkt; výtěžek: 77 %; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,46 (chloroform/methanol(ky- selina octová v objemovém poměru 85:10:5); hmotové spektrum: m/z=497(M+1); 1 28 elementární analýza: . 1,2 H 22 23 3 4 6 2O . 0,35 ch3oh C( %) H ( % ) N(%) ' vypočteno 50,72 5,10 10,59 nalezeno 50,60 4,72 10,43. Příklad 48 R znamená 3-karboxybenzyloxykarbonylovou skupinu; ester (pří-klad 44) se hydrolyzuje za použití postupu, který je analogic-ký s postupem podle příkladu 47 s výjimkou spočívající v tom,že se surový produkt přečistí chromatograficky, přičemž se _ použije eluční soustava tvořená dichlormethanem,ethylacetátema kyselinou octovou v objemovém poměru 73:36:1, načež se opě-tovně rozpustí v ethylacetátu"a.získaný roztok se. zfiltruje a,odpaří, přičemž se ..získá, požadovaná kyselina ve formě' pevnéhoproduktu; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,10 (chloroform/methanolv objemovém poměru 9:1);hmotové spektrum: m/z=574(M+1),elementární analýza: G (%) H(%) N(%) vypočteno 58,64 4,57 7,33 nalezeno 58,95 4,90 6,63. Příklad 49 2- ( 3-Amino-2-oxo-6-feny1-1,2-dihydro-1-pyřidyl) -N-( 3,3 ,'3-tri-fluor-í-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid K roztoku 2-(3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1., 2-dihydro- 1 -pyridyl) -N-(3,3,3-trif luor-1-isopropyl-2-oxo-propyl)acetamidu (10 g) a anisolu (6,6 g) v dichlormethanu (100ml) se při teplotě 0 °C přidá kyselina trifluormethansulfono-vá (9 ml, 15,3 g), přičemž se udržuje teplota nižší než 2 °C.

- 129 -

Reakční směs se potom ponechá ohřát na okolní teplotu v průběhu30 minut, načež se na této udržuje po dobu dalších 45 minut. Po-tom se ke směsi pomalu přidává nasycený vodný roztok hydrogen- 'uhličitanu sodného, až k dosažení hodnoty pH 7. Přidá se.ethyl-acetát, fáze se rozdělí a vodná fáze sé extrahuje ethylacetá-tem.* Sloučený organický extrakt se promyje" solankou, vysušínad síranem horečnatým a odpaří. Surový produkt se přečistí ro-zetřením s hexanem a potom rozetřením s diethyletherem, přičemžse 2Íská požadovaný produkt (který může být rekrystalizován ze.směsi" dichlórmethánu a·hexanů) ve formě bílé pevné'látky.Výtěžek: 4,85 g; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,40 (ethylacetát); nukleární magnetickorežonanční spektrum: ), 4,39(d, 1), . 5 , 17 ( s , 1) ,7,28-7,41(m;5) (300 MHz) 0,78-0,91(m,6), 4,49(d,1),5,98(d,1 ) ,8,68(d,l); hmotové spektrum: m/z=396(M+1)elementární analýza:C19H20F3N3°3 ’ 0,25 H2° z,u /-z,JU(m,i4,61(t,1),6,51(d,í), vypočteno nalezeno C(%) ' 57,07 57,25 H(%) 5,17 5,10 N(%)' 10,5110747.

Benzyloxykarbonylová skupina může být alternativně odstraněna za použití' následujícího postupu. * · , . K roztoku 2-(3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)-acetamidu (22,2 g) v etnanolu .(500 ml) se přidá 10% (hm.,/hm.)paladium na uhlí (5,55). Směs se potom třepe přes noc podatmosférou vodíku. Hydrogenační katalyzátor se potom odstranífiltrací přes vrstvu rozsivkové zeminy, která se potom promy-je postupně ethanolem a methanolem. Po zahuštění filtrátu sezíská surový produkt ve formě bělavé látky (17,2 g). Tento ma-teriál se sloučí s 0,61 g produktu získaného ze separátní vár-ky, rozpustí v minimálním množství methanolu, načež se k roz- 130 toku přidá diethylether a.směs se ponechá~přes noc v klidu.Vyloučená sraženina se oddělí a promyje etherem, přičemž sezíská amin ve formě bělavé pevné látky (13,9 g). Výchozí keton pro výše uvedený způsob přípravy může býtzískán způsobem popsaným v příkladu 1 nebo může být.získán ná-sledujícím. způsobem. ...... ......... a) 2-(3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1 -pyridyl)-N-{2-terč.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-iso-propylpropyl)acetamid K suspenzi 2-(3-amino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyri-dyl )-N-{2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-l-isopro-pylpro.pyl) acetamidu (20,0 g). (příklad ...1 4a. nebo. 22e.). a uhličita.-nu sodného (9,53 g) v. tetrahydrofuranu. ( 200. ml) a dimethylform-amidu (4 ml) se při . teplotě.. 0.. °C přidá' benz.ylchloroformiát. . (10,2 ml), přičemž tento přídavek se provádí v průběhu 5 minutpo kapkách. Po ohřátí na okolní teplotu se reakční směs míchápřes: noc.,, načeš-se .zfil.tr.uje.. a filťrát,.,se:-odpaří... Přidá.,' se ethyl- acetát . a roztok se promy.je .vodou, a. solankou,, .Sloučená;, vodná ,fá-:ze se zpětně'extrahuje-ethylacetátem: a sloučená-organická -frakce se promyje solankou a odpaří. Po chromatografii, při kte-ré se jako eluční činidlo použije dichlormethan, se získá po-žadovaný produkt ve formě téměř bezbarvého oleje. Výtěžek: 20,9 g; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,6Q (dichlormethan/ethylace- tát v objemovém poměru 5:1); nukleární magnetickore-zonanční spektrum: (300 MHz) 0,08(5,3), 0,10(s,3), . 0,82(d,3), 0,85(s,9),3,82(t,1), ’4,60 ( šir .d, 1 ) , 5 , 19 (s, 2 ),7,25-7,50(m,10),7,64(d,1 ), 0,92(d,3), 1,70-1,76(m,1), 3,70-4,00(m,2),4,25(m,2), 6,22(d,1), ‘ 7,92(d,1), 8,54(s,1); hmotové spektrum: m/z=646(M+1}. 131 b) 2-(3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6~fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-{3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl}acet-amid K roztoku 2-(3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)- N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-tri-fluor-1-isopropylacetamidu (20,5 g) v bezvodém tetrahydrofura-nu (120 ml) se přidá kyselina octová (2 ml) a potom tetrabu-tylamoniumfluorid (1M v tetrahydrofuranu, 47,6 ml). Po 5 minuto-vém míchání se reakční směs zředí ethylacetátem (1 1), promyjetřikrát vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří,přičemž se získá požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky,,která se použije v následujícím reakčním stupni bez dalšíhoČištění. Výtěžek: 16,1 g; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,20 (chloroform/ethylace- tát v objemovém poměru 20:1); nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) 0,80(d,3), 3,8(t,1), 5,19(s,2), 0,88{d,3), 4,25-4,40(m,16,20{d, 1), 7,31-7,46(m,10),7,86(d,1 ),8,54(s,1); hmotové spektrum: m/z=532(Μ+Ί). 1,63-1,74(m,1},v * I t-' 4,48-4,60{šir.d,J), 6,49(d,1), 7,90(d,1), .· c) 2-(3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1, 2-dihydro-1-pyridyl)-N-{ 3,3,3-trif luor-1-isopropyl-2-oxopropyl).acetamid KL_roztoku 2-(3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropyl-« propyDacetamidu (10,4 g) v bezvodém dimethylsulfoxidu (50 ml)a toluenu (50 ml) se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidhy.drochlorid (39 g). K této chlazené směsi (3 °C)se přidá kyselina dichloroctová (6 ml, 9,2 g), přičemž seudržuje teplota nižší než 10 °C. Reakční směs se potom ohřejena okolní teplotu v průběhu 30 minut, načež se zředí ethylace- 132 -tátem—(~3’00“mŤ’)~a~voďou~(_3O0“ml”)~pH'~s'e~Ti'astciví~na~hOd^Otu“6—’ 1N kyselinou chlorovodíkovou, fáze se rozdělí a organická fá-ze se promyje vodou a dvakrát solankou, vysuší nad síranemhořečnatým a odpaří, přičemž se získá požadovaný produkt veformě bílé pevné látky, která se použije v následujícím re-akčním stupni bez dalšího čištění. Výtěžek: -1 0,4 -g; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,45 (dichlormethan/e.thyl-acetát v objemovém poměru 5:1),nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) ' . . ......... 0,83{d,3), . - 4,50(q,l), 6,23(d,1), 8,56(s,1), hmotové.spektrum: m/z=530(M+1). 0,89(d,3),-4,63(t,3) 7,30-7,50(m,10)8,74(d,1); 2,05r2,.15(m., 1.).,5,19(s,2), .7,92(3,1), 2-(3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihvdro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamidmůže být alternativně připraven následujícím způsobem. .. d) 3-Aza-4-fenylpent~3-enaldimethylacetal

Acetofenon (60,6 g) a aminoacetaldehyddimethylacetal(78,9 g) se rozpustí v toluenu (650 ml) v jednolitrové baňce .s kulatým dnem. K baňce se připojí Dean-Starkův aparát spojenýse zpětným chladičem a roztok se zahřívá na teplotu varu podzpětným chladičem. Z Dean-Starkova aparátu se 17 hodin, 41 ho-din a 48 hodin po započetí destilace odebere zachycená kapaliny(pokaždé 30 ml). Po 65 hodinách se reakční směs ochladí a tě-kavé podíly se „odpaří, přičemž zbytek je tvořen žlutou kapa-linou (103,3 g), Frakční destilací se získají dvě hlavnífrakce: frakce 1 (10,5 g, 60-126 °C, 20-24 Pa) a frakce 2(78,66 g, 126-130 °C, 17-20 Pa). Uvedená frakce 1 obsahuje vý-znamné množství acetofenonu a aminoacetaldehyddimethylačetalu.Frakce 2 obsahuje méně než 5 % acetofenonu a acetalu a použijesejpřímo v dalším reakční stupni. Nukleární magnetickořezo- nanční spektrum bylo získané z čisté frakce iminu produkovanépři jiné várce. (300 MHz) 2,20(s,6), 3,54(d,2), _ 4,70(t,Ί), . 7,38-7,43(m,3), . 7,79-7,82{m,2) . e) Dimethyl-4-aza-6,6-dimethoxy-3-fenylhex-2-enylidinmalonát

Suchá 2 litrová tříhrdlá baňka se opatří mechanickýmmíchadlem, nálevkou a Claisenovým adaptérem spojeným‘s teplo-měrem a přívodem dusíku. Do takto vybavené reakční nádoby sezavede roztok lithiumdiisopropylamidu (230 ml, 2,0 M ve směsihexanu a tetrahydrofuranu) a tetrahydrofuran (700 ml). K ochla-zenému roztoku (5 °Č) se přidá surový materiál z příkladu 49d(78,5 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) v průběhu 30- minut. Vnitř-ní teplota reakční směsi se udržuje na 5 °C v průběhu přídav-ku a 45 minut po tomto přídavku. Potom se v průběhu 30 minut-·po kapkách přidá roztok methoxymethylenmalonátu (70,5 gj v bez-vodém tetrahydrofuranu (150 ml). Temně jantarově zbarvená re-,' 4. . akční směs se potom, nechá ohřát na okolní teplotu a míchá sepřes noc. Směs se potom zředí methylenchloridem (21) a pro-myje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Vodné pro-mývací podíly se zpětně extrahují methylenchloridem. Sloučenémethylenchloridové vrstvy se promyjí solankou a vysuší nadsíranem horečnatým. Po odpaření se získá surový dienesterve formě červeného oleje (147,6 g). Tento produkt se použijebez dalšího čištění. Separátním zopakováním tohoto postupuse získá čistý vzorek pro chrómatografii, při které se jakoeluční soustava použije směs ethylacetátu a chloroformu v obje-movém poměru 5:95.

Chromatografie na. tenké vrstvě: R^-0,32 (ethylacetát/chloro-form(methanol v objemovém poměru 5:95:1);nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) . . 3,33(s,6), 3,48(s,3), 134 : ..........376TrsT31, 4,63(šir.s,1), 6,17(d,1), 7,33-7,35(01,3), 7,52-7,54(m,3), ' 7,90(šir.s,1); hmotové spektrum: m/z=350 (M+1 ) .· £) Kyselina 1 -(2,2-dimethoxyethyl)-6-fenylpyrid-2-on~3-karbo-xylová

Baňka s kulatým dnem o obsahu 3 -1 se opatří mechanickým ..míchadlem a uzavře Claisenovým adaptérem držícím teploměr apřívod dusíku. Do baňky se zavede roztok produktu z příkladu49e v methanolu (.7,5 1. Potom se najednou, přidá methoxid sodný(32,4 g), což způsobí mírné ohřátí roztoku. Po 3 hodinách seke směsi najednou přidá hydroxid sodný (750 ml, 10% hm./hm.).Tato směs se míchá při okolní teplotě.po dobu dvou hodin, na-čež se. methanol odpaří a vodný zbytek se okyselí kyselinouchlorovodíkovou a extrahuje methylenchloridem. Extrakty sepřomyjí solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří., při-řemž zbytek po odpaření je tvořen červenohnědým olejem (99,6 g),který částečně ztuhne. Tento produkt se použije v následujícímreakčním stupni bez dalšího Čištění. Po přečištění byla pro-vedena analýza vzorku tohoto produktu; chromatografie na tenké vrstvě: R^-0,41 ’ (methanol/chloroform/ky-selina octová v objemovém poměru 1,5:98:0,5;nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) 3,13(s,6), 4,14(d,2), 4,63(t,1), ........6,64{č,1), ....... 7,51-7,58(m,5), 8,41(d,1). g) 3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo.-6-fenyl-1,2-dihydro-1-py-ridylacetaldehyddimethylacetal V sušárně'vysušená 3 litrová tříhrdlá baňka se opatří mechanickým míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem v je-hož horní části jřipojen přívod dusíku. Do této reakční nádo-by se zavede dioxanový {1 1) roztok produktu z příkladu 4 9f(99,6 g). Potom se reakční nádoby přidá najednou difenylfos-forylazid (103,9 g) a triethylamin (39,8 g), který se přidátaké' v.jediné dávce. Po každém přídavku se hrdlo baňky oplách-ne dioxanem (pokaždé 50 ml). Rezultující roztok se zahřívák mírnému varu pod zpětným chladičem (100 °C) po dobu jednéhodiny. Zpočátku dochází k bouřlivému vývoji plynu,, přičemžtento vývoj plynu Časem ustane. Reakční směs se potom ochladína teplotu 70 °C, načež.se k ní najednou přidá benzylalkohol(38,9 g) a tento přídavek se spláchne dioxanem (100 ml). Reakčnísměs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, ochladí a odpaří. Zbylý olej se rozpustí v W' ethylacetátu (1 1) a promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou' ve * , * Λ - směsi se solankou v objemovém poměru 1:1 a potom solankou.Organická vrstva se vysuší nad síranem horečnatým a odpoří,přičemž se získá surová reakční směs (249,5 ’g). Tento materiálsepřečistí chromatografíčky, přičemž se jako eluční soustavapoužije směs ethylacetátu a dichlormethanu- (eluční gradient)nejdříve 0:100 a potom 5:95, přičemž se získá požadovaný amid.Výtěžek: 43,1 g; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,49 (ethylacetát/chloroform v objemovém poměru 5:95); nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) 3,09(s,6), 4,02(d,2), 4,54(t,1), 5,19(s,2), 6,19(d,1), ....... 7,34-7,50(m,5) , 7,98(d,1), 8,54(s,1). h) 3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyri-dylacetaldehyd

Produkt 2 příkladu 49g (43,1 g) se rozpustí ve směsi 136 tetrafiydrofuranu {"7O’0~mT) a. vodného rozťoku~kyšeřiny cíiloro-vodíkové (225 ml, 3N). Tato směs se potom zahřívá na teplotuvaru pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou po dobu3,5 hodiny... Směs se potom ochladí a tetrahydrofuran se odpaří.Vodný zbytek se extrahuje methylenchloridem, promyje nasyce-ným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší nadsíranem hořečnatým. Po odpaření se získá surový produkt veformě žlutohnědě zbarvené pevné látky. Po rozetření s etherem(300 ml) se 2Íská aldehyd ve formě bílého pevného produktu. .Výtěžek: 27,3 g; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,32 (ethylacetát/dichlor- methan- v objemovém poměru--5 :-9 5 H.................. --· - -- --- nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) - 4,66(s,2), 5,19{s,2), •6,28(d,1), 7,32-7,49(m,10), 7,94(d,1), 8,61(s,1 ), . 9,50(5,1 ); . hmotové spektrum: m/z=363 (M+1) . i) Kyselina 3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-di-hydro-1-pyridyločtová Tříhrdlá baňka o obsahu 2 1 se opatří mechanickým mí-chadlem, nálevkou a Claisenovým adaptérem držícím teploměr azpětný chladič v jehož horní části je připojen přívod dusíku.Do baňky se zavede tetrahydrofuranový (275 ml) roztok produk-tu z příkladu 49h (40,5 g). Přídavek terč.butanolu (275 ml)způsobí vysrážení aldehydového výchozího materiálu. Reakčnísměs še potom ochladí na teplotu 15 C na lázni ledu a vody,načež se v jediné dávce přidá 2-methyl-2-buten (250 ml), na-čež se k reakční směsi v průběhu ,4 5 minut přidá po kapkáchroztok chloritanu sodného (80%, 88,5 g) a monohydrátu dihydro-genfosforečnanu sodného (108,0 g) ve vodě (400 ml)1 Vnitřníteplota.reakční směsi se. .udržuje v průběhu^uvedeného přídavku 137 na 20 °C. Potom se v míchání při okolní teplotě pokračuje podobu 2 hodin. Reakční směs se potom částečně odpaří, přičemžzbytek po tomto odpaření je tvořen suspenzí bílého produktu.Směs se potom zředí solankou a extrahuje chloroformem. Sloučenéextrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytekse rozpustí v diethyletheru a roztok se odpaří, přičemž zby-tek po odpaření je tvořen belavým produktem, který se rozetřese směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 9:1, přičemžse získá kyselina ve formě bělavého pevného produktu. Výtěžek: 43,1 g; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,20 (methanol/dichlormethan v objemovém poměru . 2:98); nukleární magnetickorezonanční spektrum: ( 300- MHz) 4,44(s,2), 5,19(s,2), 5,24(d,1), 7,33-7,51(m,10), .7,92(d,1), 8,59(5,1), 13,07(šir. s, 1 ); hmotové spektrum: m/z=363(M+1).

Nukleární magnetickorezonanční spektrum ukazuje, že uvedenýprodukt je čistý, přičemž vsak obsahuje diethylether, kterýnebyl odstraněn prolongovaným sušením ve vakuové sušárně. j ) 2 — (3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-f eny 1-1 /2-dihydro-1 -pyridyl)-N-{3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acet-amid K roztoku kyseliny z příkladu 49i (19,0 g), 1-hydroxy-benzotriazolhydrátu (13,5 g), 3-amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanolhydrochloridu (11,5 g) a triethylaminu (14,0 ml)v dimethylformamidu (100 ml) se přidá 1-(3-dimethylamiriopro-pyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (14,5 g). Tato směs semíchá přes noc, zředí se 1N kyselinou chlorovodíkovou a extra-huje ethylacetátem. Organická frakce se promyje nasycenýmvodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří, #· - 138 přičemž se získá bily pevný proďukt, který se rozetře s ethe-rem a vysuší přes noc ve vakuové sušárně. Získá se alkoholovýprodukt (20,85 g). Rozetřený produkt se zahustí a zbytek sepřečistí mžikovou chromatografií, při které se jako elučnísoustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovémpoměru 99:1. Z.odpovídající frakce eluátu se získá další podílyalkoholu. Výtěžek: 1,70 g.

Požadovaná sloučenina příkladu 49 může být rovněž alterna-tivně připravena následujícím způsobem; , < K roztoku '2-(3-trifluoracetyÍamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)-acetamidu (9,5 g) v tetrahydrofuranu (92 ml) se přidá voda(184 ml) a potom uhličitandraselný (13,4 g). Tato směs se míchápřes noc. První podíl'aminu (4,2 g) se získá po filtraci a pro-mytí diethyletherem. Organické filtráty se odpaří a zbytek serekrystalizuje ze směsi dichlormethanu a hexanu, přičemž sezíská druhý podíl aminu (2,9 g). Příklady 50 až 55 '

Acylací 2-(3-amino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-T-pyridyl)- ř1 N-( 3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidu za použi-tí dále specifikované acylační metody s vymezenými případnými ‘odchylkami se připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Κθ znamená isopropylovou skupinu/ R znamená spéci-5 6 fikovanou acylovou skupinu, R3 znamená atom vodíku a RQ zname-ná fenylovou skupinu. Některé výchozí látky, které nejsou ko-merčně dostupné, se připraví popsanými metodami. Příklad 50 R znamená 3-methylpyrid-4-ylmethoxykarbonylovou skupinu; acy-lační metoda D za použití 3-methylpyrid-4-ylkarbinolu; chro-matograf ická eluční soustava:, první sloupec: dichlormethan/me-* - 139 i t

•I thanol (gradient tvořený objemovými poměry 100:0, 97:3 a 95:5),druhý sloupec: dichlormethan/ethylacetát/methanol (gradienttvořený objemovými, poměry 100:0:0, 60:40:0 a 60:39:1 ), třetísloupec: dichlormethan/ethylacetát (gradient tvořený objemový-mi poměry 100:0, 60:40, 40:60-, 0:100); chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,3l (dichlořmethan/méthanolv objemovém poměru 9:1);hmotové spektrum: m/z=545(M+1),elementární analýza: •í C27H27F3N4°5 * °'9 H2° C(%) - H(%) N(%)·. vypočteno 57,.83 . 5,18 9,99 nalezeno 57,96 5,13 9,86. 3-Methylpyrid-4-ylkarbinol se připraví následujícím způ-sobem. a) Ethyl-3-methylisonikotinát K roztoku připravenému nasycením' absolutního alkoholu(25 ml), chlazeného na lední lázni (asi 0 °C), plynným chloro-vodíkem se přidá kyselina 3-methylisonikotinová (příklad 40a) (5,7 g). Žlutá suspenze se potom zahřívá na-teplotu varu podzpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny, kdy je již esterifikaceukončena..Reakční směs se ochladí a odpaří a odparek'se opě-tovně rozpustí ve vodě za vzniku tmavočerveného roztoku. Vodnáfáze se zalkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, cožmá za následek vyloučení sraženiny. Směs se potom extrahujeetherem (ještě nerozpustné pevné podíly) a etherová fáze sepromyje solankou a pevný podíl se odfiltruje. Zfiltrovanýetherový roztok se .vysuší, odpaří a vysuší za vakua, načež sepřečistí chromatograficky, přičemž se jako eluční soustavapoužije směs ďichlormethanu a ethylacetátu (eluční gradient:zpočátku objemový poměr 100:0 a potom 97:3). Z odpovídajícífrakce eluátu se získá požadovaný ester. Výtěžek: 42 %; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,41 (dvakrát eluováno: poprvé 140

I ' ii j . _______ směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:1 a potomsměsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1;hmotové spektrum: m/z=166(M+1). b) 3-Methylpyrid-4-ylkarbinol Tříhrdlá baňka' s kulatým dnem· o obsahu 500 ml, opatře- ná zpětným chladičem s trubkou pro přívod plynu, gřikapávacínálevkou a uzávěrem, se propláchne dusíkem, načež se do níodváží hydrid lithno-hlinitý (1,2 g). Hydrid se zvlhčí des-tilovaným. tetrahydrofuranem (60 ml). Suspenze se ochladí na * lední lázni (0 °C), načež se k ní po-kapkách přidá roztok ethyl-....... 3-methylisonikotinátu (2,6 g) v tetrahydrofuranu. Po ukončení . uvedeného přídavku se reakční směs nechá ohřát na okolní teplo-tu. Po jedné hodině je redukce ukončena; Reakční směs se. zno- vu ochladí na lední, lázni., načež se k ní pomalu přidá voda(4 ml) za účelem přerušení reakce. K reakční směsi se potompřidá 10¾ vodný roztok hydroxidu sodného (4 ml) a voda (10 ml)a směs se-míchá po dobu 0,5 hodiny, načež se k ní přidá rozsiv-ková'zemina. Po.dalším míchání-sesměs zfiltruje přes rozsivko-vou zeminu.. Filtrát' se. odpaří, . odparek se opětovně tozpustí ... - v dichlormethanu a roztok se odpaří a odparek se vysuší za hlubokého vakua. Po uložení přes nov v mrazničce se mléčnýzbytek rozpustí v ethylacetátu, vysuší, odpaří a dále vysuší za vakua, načež se získaný olej chromatografuje, přičemž sejako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu(eluční gradient tvořený objemovými poměry 95:5, 92:8 a 9:1). * Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaný alkohol. Výtěžek: 6 %; chromátografie na tenké vrstvě: R^=0,19 (dvakrát-eluováno:poprvé směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:1 apotom směsí.dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru9:1); ' . hmotové spektrum: m/z=124(M+1(. Příklad 51 , - 141 - R znamená 2-dimethylaminoethoxykarbonylovou skupinu; acylač-ní metoda D za použití 2-dimethylaminoethanolu, zředění reakčnísměsi ethylacetátem před jejím promytímvodou,, nasyceným vodnýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou; chromatogra-fická eluční soustava: dichlormethan/methanol {gradient tvořenýobjemovými poměry ΊΌ0 : 0 , 95 : 5'" a’-9 :1 ) r chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,21 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 9:1);hmotové spektrum: m/z=311(M+1);elementární analýza:1

C24H29F3N4° 5 C(%) H(%) ' N (%) vypočteno 56,47 5,73 10,97 nalezeno 56,44 5,74 10,89. Příklad 52 to' r R znamená 4 -methoxyfenoxykarbonylovou skupinu; .u acylační metoda A provedená následujícím způsobem: roztok aminu v tetrahydrofura-nu se ochladí na lední lázni, načež se k němu přidá 4-methoxyfe-nylchloroformiát, což má za následek vyloučení sraženiny. Řeakč-ní směs se potom nechá ohřát na okolní teplotu. Po jedné hodiněse reakční směs zředí ethylacetátem, promyje 10% vodným'rozto-kem kyseliny’ chlorovodíkové, vodou, nasyceným vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří, načež se zbytekchromatografuje. Chromatografická eluční soustava: dichlormethan/ethylacetát (eluční gradient: na počátku objemový poměr 100:0a potom 9:1; ’ . chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,67 (dichlormethan/ěthylace-tát v objemovém poměru 9:1); vysokotlaká kapalinová chromatografie: t =17,14, FR=1 (Col A,voda/ácetonitril v objemovém poměru 1:1); elementární analáža: 27 26 336 vypočteno nalezeno C(%) H(%) N(%) 59,45 4,80 7,70 59 i 63 5,03 7,28; 142 Příklad 53 : r R znamená 4-pyridylacetylovou skupinu; acylační metoda B za po-užití hydrochloridu kyseliny 4-pyridyloctové. Po přelití reakč-ní směsi vodou se část produktu vysráží a tato sraženina seodfiltruje a opětovně rozpustí v ethylacetátu. Filtrát se zalka-lizuje hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje e-thy-lacetátem.Hodnota pH vodné fáze se dále zvýší a tato fáze se, znovu extra-huje ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové roztoky se promyjísolankou, vysuší a odpaří a získaný zbytek po odpaření se chro-matografuje. Chromatografická eluční soustava: dichlormethan/me-thanol- v objemovém poměru--9 :1j — - -................... _ chromatografie na tenké vrstvě: dichlormethan/methanol v objemo-vém poměru 9:1 - R^=0,38; vysokotlaká kapalinová chromatografie: t =7,41,,FR=1 (Gol Avoda/acetonitril v objemovém poměru 1:1);hmotové spektrum: m/z=515(M+1), elementární analýza: ^26^25^3^4^4 · θ'55 1^0 C(%) H( %) N (%) vypočteno 59,55 5,02 10,68 nalezeno 59,63 4,99 .. 10,75. Příklad 54 R znamená 1-methylimidazol-4-ylacetylovou skupinu; acylačnímetoda B provedená následujícím způsobem: k roztoku 3-aminopy- 4ridinu {0,308 g) v bezvodém dimethylformamidu (3,5,ml) se při-dá 1-hydroxybenzotriazolhydrát {0,263 g), triethylamin (0,32 ml), 1 - { 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,373 g) 'a kyselina 1-methylimidazol-4-yloctová (0,275 g) a získaná re-akční směs se míchá přes noc. Po uplynutí této doby se kopulacepovažuje za úplnou. Reakční směs se zředí ethylacetátem, pro-myje třikrát nasyceným vodným,roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného, potom solankou, vysuší a odpaří a zbytek po odpaření sechromatografuje, přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá , ♦ —' T43 - 4- 4 φ ·' požadovaná sloučenina ve formě belavé pevné látky, Chromato-* grafická eluční soustava: dichlormethan/methanol: první sloupec- objemový poměr 97:3 a druhý sloupec-eluční gradient tvořený nej-dříve objemovým poměrem 98:2 a potom 96:4; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,13 (dichlormethan/methanol...... v objemovém poměru 9.6:4); Λ vysokotlaká kapalinová chromatografie: t =4,13, FR=3 (Col Avoda/acetonitril v objemovém poměru 2:3);elementární analýza: C25H26F3N5°4 " 1'2H20' ....." 1 C(%) H( % ) N( %) vypočteno 55,70 5,31 .12,99 nalezeno 55,68 5,16 12,90. Příklad 55 R 2namená 1-terc.butoxykarbonylimidazol-4-ylmethoxykarbonylovouskupinu; acylační metoda D za použití 1-terč.butoxykarbonylimi-dazol-4-ylkarbinolu, přičemž se však jako reakční rozpouštědlopoužije tetrahydrofuran namísto dichlormethánu a zředění reakč-ní směsi se provádí ethylacetátem namísto dichlormethánu. Chro-matog.raf ická eluční soustava: první sloupec: směs chloroformu1a methanolu v objemovém poměru 97:3 a druhý sloupec: směs dichlor-methanu, ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 70:29,5:0,5)·;chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,47 (dichlormethan/ethyl-aceťát/methanol v objemovém poměru.50:48:2); hmotové spektrum: m/z=620(M+1}. výchozí alkohol pro acylaci se získá za použití postupupopsaného v evropské zveřejněné patentové přihlášce 284 174 ná-sledujícím způsobem. K roztoku 4-imidazolylkarbinolhydrochloridu (1,01 g)v bezvodém dichlormethánu (5 ml) se přidá pyridin (1,82 ml) adi-terc.butyldikarbonát (2,46 g). Rezultující roztok se míchápřes noc, odpaří a resuspenduj'e/rozpustí ve 100 ml směsi ethyl-acetátu a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 9:1. Organická

144 fáze se promyje třikrát vodou a solankou, vysuší, odpaří a vy-suší za hlubokého vakua, přičemž se získá 1-terč.butoxykarbonyl-imidazol-4-ylkarbinoÍ ve formě bezbarvého oleje. r.’ Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,30 (dichlormethan/ethyl-acetát/methanol v objemovém poměru 50:49:1);hmotové spektrum: m/z=l99(M+1). Příklad 56 2-/3-{4-Imidazolylmethoxykarbonylamino)-2-oxo-6-fenyl-1,2-di- Λ hydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acet-amidtrifluoracetát K roztoku 2-/3-(1-terc.butoxykarbonylimidazol-4-ylmethoxy-karbonylamino)-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3—trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidu (0,134 g) v bezvo-dém dichlormethanu se přidá kyselina trifluoroctová (0,018 ml).

Po 1 hodinovém míchání reakce ještě zcela neproběhla. Proto sepřidá další podíl kyseliny trifluoroctové (0,018 ml). Po dalších17 hodinách míchání reakce ještě není úplná. Přidá se další, po-díl kyseliny trifluoroctové (0,036 ml) a reakční směs se míchápo dobu dalších 6 hodin (kompletní deprotekce), odpaří a vysušíza hlubokého vakua, přičemž se získá požadovaná sloučenina veformě trifluoracetátové soli; < chromatograf ie na tenké vrstvě: R^=0,10 (dichlormethan/rnethanolv objemovém poměru 94:6);hmotové spektrum: m/z=520(M+1);elementární analýza:

:I

C24ÍÍ24F3N5°5 ’ CF3C°2H C(%) H(%) N(%) vypočteno 47,62 3,79 10,40 nalezeno 47,62 3,92 10,10. Příklad 57 2-/3-/4-(2-DimethylaminoethoxykarbonylJbenzyloxykarbonylamino/- •;i

145 -2-οχο - 6- f e ny-l-lyž-d rhy d r py r idy 1/ fluor =T=Ts'o - propyl-2-oxopropylíacetami K roztoku 2-/3-(4-karboxybenzyloxykarbonylamino)-.2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro~l-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropylJacetamidu (0,281 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml)se přidá .!-{3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlo-rid (0,141 g), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (0,066 g) a 2-dime-thylaminoethanol (0,06 ml). Reakční směs se míchá přes noc, na-čež se zředí ethylacetátem, promyje dvakrát nasyceným vodnýmroztokem hydrogenuhličitariu sodného a potom solankou, vysuší aodpaří a.zbytek po odpaření se chromatogra.fuje, přičemž -se jakoeluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v obje-movém poměru 97:3 a z odpovídající frakce eluátu se-získá poža-dovaná, "sloučenina . .

Chromatografie'na tenké vrstvě: R^=0,18 (dichlormethan/methanolv objemovém, poměru, 97:3); vysokotlaká kapalinová chromatografie: tR=6,51, FR=1 (Col A,voda/acetonitril v objemovém poměru 3:2)-,hmotové spektrum: m/z=645(M+1); elementární.analýza: C32H35F3N4°7 C(%) H( %) N(%) vypočteno 59,62 5,47 8,.69 nalezeno 59,44 5,69 8,36. Příklad 58

: .'.Ώ£ •

2-/3-/4-(N-methylsulfonylkarbamoyl)benzyloxykarbonylamino/-2-oxo-6-fenyl-l, 2-dihydro-1-pyridy1/-N- (3,3,3-trif luor-? 1 -isopropyl-2-oxopropyl)acetamid K roztoku 2-/3-(4-karboxybenzyloxykarbonylamino)-2-oxo- 6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl- 2-oxopropylíacetamidu ( 0,387 g), 1 -( 3-dimethylaminopropyl.)-3-ethyl- karbodiimidhydrochloridu (0,43 g) a 4-dimethylaminopyridinu (0,27 g.) v bezvodém dichlormethanu se přidá methansulfonamid 146 a reakční směs se míchá po dobu 5 dnů. Směs se potom zředí ethyl-acetátem, promyje třikrát 10% vodným roztokem kyseliny chloro-vodíkové a potom solankou, vysuší a odpaří, načež se zbytek poodpaření chromatografuje, pčičemž se jako eluční soustava po-užije směs dichlormethanu, ethylacetátu, methanolu a.kyselinyoctovév objemovém poměru 50: 48,.9 : 1,0 : 0, 1) a z opdovídajícífrakce eluátu se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=Ú,38 (dichlormethan/ethylace-tát/methanol/kyselina octová v objemovém poměru 50:48,9:1,0:0,1);vysokotlaká kapalinová chromatografie: tR=5,38, FR-2 (Col A, vo-da/acetonitril v objemovém poměru 7:3);' hmotové spektrum: m/z=651[M+1); elementární analýza: C{%) H(%) Ní %) vypočteno 53,53 4,49 8,61 nalezeno 54,08 4,81 8,26. Příklad 59 2- ( 3-Benzyloxykarbonylamino-6-methyl-2-oxo-1, 2-dihydro-1-pyri-dyl )^N-C 3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropylJacetamid

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 1, a za použití chromatografické eluční sou-stavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém pomě-ru 99:1 se 2-(3-benzyloxykarbonylamino-6-methyl-2-oxo-1,2-di-hydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hvdroxy-1-isopropylpropyl)-acetamid oxiduje na požadovanou sloučeninu.

Chromatografie na tenké vrstvě:. R^=0,32 (chloroform/methanol vobjemovém poměru 97:3; vysokotlaká kapalinová chromatografie: t =4,60, FR=2,0 {Col B,acetonitril/VÓda v objemovém poměru 1:1);hmotové spektrum: m/z=468{M+1); elementární anaLýza: C22H24F3N3°5 * 0/4 H2° * 147 -2=-(-3=-be n z-y-l-o x-y-ka-r-bo ny-1 ami n o~6 - met hyl—2-^o xo~1-,-2^d i hyd rojx_____ 1- pyridyl}-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropvl)acet-amidový meziprodukt může být připraven následujícím způsobem. a) Kyselina 6-methylpyrid“2-on-3-karboxylová ’

Suspenze 6-methylpyrid-2-on-3-karbonitrilu (příklad 3a) (16,9 g) ve 20% vodném roztoku (hm./hm.) hydroxidu sodného(63 ml) se přes noc zahřívá na teplotu 140 až 145 °C v utěsněnéreakční nádobě. Ochlazena reakční směs se potom okyselí na hod-notu pH asi 8 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahu-je třikrát dichlormethanem. Vodná fáze se okyselí a vyloučenážlutá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší přes nocve vakuové sušárně při teplotě asi 80 °C. Získaná kyselina-6-methylpyrid-2-on-3-karboxylová (15,68) nevyžaduje žádné další,čištění.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:.. 2,38(s,3), 6,54(d,1,J=9), 8,27(d,1,J=9),13,27(šir.s,1), 1 4,6 7 (š i r. s, 1 ) ; hmotové spektrum: m/z=154(M+1). b) 3-Benzyloxykarbonylamino-6-methylpyrid-2-on

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 1c a za použití směsi chloroformua ethylace-tátu zprvu v objemovém poměru 80:20 a potom v objemovém pomě-ru 70:30 při chromatografii se kyselina 6-methylpyrid-2-on-3-karboxylová převede na 3-benzyloxykarbonylamino-6-methylpyrid- 2- on.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,47 (chloroform/methanolv.objemovém poměru 97:3) ;hmotové spektrum: m/z=259(M+1). c) Ethyl(3-benzyloxykarbonylamino-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridýlácetát 148

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsa-ným v příkladu Id, se 3-benzyloxykarbonylamino-6-methylpyrid-2-on (1,80 g) přidá k suspenzi hydridu sodného (0,33 g) v bezvodémdimethylformamidu (50 ml}. Po 45 minutovém míchání směsi se při-dá ethyljodacetát (1,48 g) a směs se míchá přes noc, zředí10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a extrahu-je ethylacetátem (3x150 ml). Organická fáze se promyje dvakrátsolankou, vysuší a odpaří. Získaný žlutý voskovitý produkt sepotom chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsíethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 3 -.97, přičemžse z odpovídající frakce eluátu získá ethyl-(3-benzyloxykarbonylamino-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-l-pyridyl)acetát. Výtěžek: 1,28 g; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,52 (dichlormethan/ethylačě-tát v objemovém poměru 95:5); nukleární magnetickorezonanční spektrum: 1,21(t,3,J=8,6), 2,26(s,3), 4,16(q,2,J-8,6),4,84(S,2), 5 , 1 5 ( s , 2 ), 6,20(d,1,J=9), - .7,32-7,43(m,5), 7,76(d,1,J=9),8,38(s,l); hmotové spektrum: m/z=:345(M+1 ) . d) Kyselina (3-Benzyloxykarbonylamino-6-methyl-2-oxo-l,2-di-hydro-1-pyridyl)octová

Ethyl-(3-benzyloxykarbonylamino-6-methyl-2-oxo-l,2-di-hydro-l -pyridyl ) acetát (1,20 g) se rozpustí v methanolu (50 ml)a k získanému roztoku se přidá 20% vodný roztok hydroxidu sod-ného (10 ml). Za účelem usnadnění míchání se přidá další po-díl methanolu (25 ml), nebot se z reakční směsi vylučuje bílásraženina. Po 5 hodinovém míchání se reakční směs odpaří azbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 10% kyselinu chlorovodí- 149 'kovou“Po~rozděŤenř~vrstev~se~vodná~fá-ze—ex-fe-ra-h-u-je—d-vak-rá-t-e-thy-1^.acetátem. Sloučené organické extrakty se promyjí solankou, vysu-ší a odpaří, přičemž se získá 1,43 g surového produktu. Analýzazískaného produktu ukázala, že jde o směs látek, o kterých sepředpokládá, že jsou odpovídajícím methylkarbamátem a požadova-ným. benzylkarbamátem. Ukázalo, se, že tuto směs nelze rozdělitsloupcovou chromatografií a proto byla tato směs použita v násle-dujícím reakčním stupni bez dalšího čištění. e) 2-(3-Benzyloxykarbonylamino-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid Část výše uvedené směsi (1,10 g) se rozpustí v bezvodémdimethylformamidu (25 ml) společně s 3-amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanolhydrochloridem (0,72 g), 1-(3-dimethylamino-propylpropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem (0,73 g) a 4-di-methylaminopyridinem (0,93 g). Získaná směs se míchá, přes noc,-zředí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahujetřikrát ethylacetátem. Extrakty se promyjí nasyceným vodnýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát) a solankou,. vysušía odpaří, přičemž se získá bílý produkt. Po chromatograf.ickém.přečištění, při kterém se- jako eluční soustava použije směsacetonu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, se získá 2~ {3-benzyloxykarbonylamino-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N(3,3,3-trifluor-e-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid. Výtěžek: 0,80 g; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,48 (dichlormethan/aceton vobjemovém poměru 85:15);hmotové spektrum: m/z=470(M+1) . Příklad 60 2-(3-Benzylóxykarbonylamino-6-methyl-2-oxo-5-fenyl-1,2-dihydro-1 -pyridyl ).-N- ( 3,3,3-trifluor-1 -isopropyl-2-oxopropyl) acetamid

Za použití postupu, který je analogický s postupem po- psaným v příkladu T a za použití chromatografické soustavy tvořené směsí chloroformu a ethylacetátu se 2-(3-benzyloxykar- 150 bonylamino-6-methyl-2-oxo-5-fenyl-1, 2-dihydro-1 -pyridyl) -N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropylJacetamid oxidujena požadovanou sloučeninu. ·»

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,23 (chloroform(ethylacetátv objemovém poměru 20:1); vysokotlaká kapalinová chromatografie: t =11,26, FR=2,0 (Col A,acetonitril/voda/tetrahydrofuran/kyselina trifluoroctová v objemovém poměru 35:55:15:0,1); hmotové spektrum: m/z=544(M+1); elementární analýza: C (%) H (%) N(%) vypočteno 61,87 5,19 7,73 nalezeno 61,75 5,29 7,44. 2- ( 3-benzyloxykarbonylamino-6-methyl-2-oxo-5-fenyl-1, 2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpro-pyl ) acetamidový meziprodukt může být připraven následujícímzpůsobem. a) 6-Methyl-5-fenylpyrid-2-on-3-karbonitril >

Za použití fenylacetonu a cyklizační metody(· A se získá6-methyl-5-fenylpyrid-2-on-3-karbonitril;.hmotové spektrum: m/z=211(M+1); elementární analýza: . C(%) H (%) N(%) vypočteno 74,27 4,79 13,32 nalezeno 74,10 4,88 13,15. b) Kyselina 6-methyl-5-fenylpyrid-2-on-3-karboxylová

Za použití hydrolyzní metody A se 6-methyl-5-fenylpyrid-2-on-3-karbonitril převede na kyselinu 6-methyl-5-fenylpyrid- .2-on-3-karboxylovoú; 151 "chromatografie na tenké vrsťvěT”R'^='0T2'9~(’ch"loroform/meThanor/ky-selina octová v objemovém poměru 50:l:stopy);hmotové spektrum: m/z=230(M+1). Τ’, c) 3-Benzyloxykarbonylamino-6-methyl-5-fenylpyrid-2-on

Za použití postupu, který je analogický- s postupem popsa-ným v příkladu 1c, se kyselina 6-methyl-5-fenylpyrid-‘2-on-3-kar-boxylová převede na 3-benzyloxykarbonylamino-6-methyl-5-fenyl-pyrid-2-on; produkt se přečistí chromatograf ick.y, přičemž sejako eluční soustava použije směs chloroformu a. methanolu v obje-movém poměru 20:1 ,· -nebo rekrystalizací z -methanolu; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,46 (chloroform/methanol v objemovém poměru 20:1); hmotové spektrum: m/z=335(M+l). d) 2-(3-Benzyloxykarbonylamino-6-methyl-2-oxo-5-fenyl-1,2-dihydro1-pyridyl)-N-(2-terč.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-iso-propylpropyl)acetamid

Za použití postupu, který je analogický s- postupem po-psaným v příkladi Id, avšak za použití chromatografické elučnísoustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemo-vém poměru 20:1 se 3-benzyloxykarbonylamino-6-methyl-5-fenyl-pyrid-2-on převede na 2-(3-benzýloxykarbonylamino-6-methyl-2-oxo-5-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-terc.butyldimethylsi-lyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,41 (dichlormethan/ethyl-acetát v objemovém poměru 20:1); - hmotové spektrum: m/z=660(M+1). e) 2-( 3-Benzyloxykarbonyl,amino-6-methyl-2-oxo-5-fenyl-1,2-di-hydro- 1-pyridyl)—N—(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isoprppylpropyl)-acetamid

Za použití postupu, který je analogický s postupem po- psaným v příkladu Ie, ..se 2-(3-benz.yloxykarbonylamino-6-methyl- 152 2-οχο-5-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-{2-terč.butyldimethylsi-lyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid převede na 2-(3-benzyloxykarbonylamino-6-methyl-2-oxo-5-f enyl -1 , 2-dihydro-1-pyridyl)-N-{3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acet-amid; chromatografická eluční soustava: chloroform/methanol vobjemovém poměru 40:1; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,14 (chloroform/ethylacetátv objemovém poměru 20:1);hmotové spektrum: m/z=546(M+1). Přiklaď 61 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-5-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid K roztoku 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu (0,51 g) v dimethylsulfoxidu (2 ml), toluenu(4 ml) a kyselině dichloroctové (0,14 g) se přidá 2-/3-benzyl“oxykarbonylamino-5-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropylJacetamid (0,15 g)Tato směs se potom, míchá přes noc , načež se rozdělí mezi. ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhliči.tanu sodného.Organická fáze se promyje solankou, vysuší, odpaří a zbytek poodpaření se chromatografuje, přičemž sé jako eluční činidlo po-užije dichlormetha, Z odpovídající frakce se potom získá požadovany produkt. Výtěžek: 80 . nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,79-0,97(m,6), 2,21(m,1), 4,06(m, NHCH hydrát), 4,49-4,81(m,3,NHCH keto, CH2CO),5,13(s,2,CH2), 6,95(m,OH hydrát), 7,01-7,07(m,3-fenyl), 7,22-7,40 (m,.7, f enyl}, 7,72(m,1, pyridon), 153 778Τ(ΌΤσ=Γ0757Τ*θν3ϊ'έΐ·)~8,36(s,NH hydrát), 8,40(ε, NH keto), 8,92(d,J=6,5, NH keto-forma); elementární analýza: C28H27F4°5N3

0,25 H2O C<%) H( %) - N(%) vypočteno 59,41 4,90 7,42 . nalezeno 59', 34 4,84 7,15. 2-/3-benzylOxykarbonylamino-5-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N- (3,3,3-trif luor-2-hydroxy--1 -isopropylpro-pyl)acetamidový meziprodukt může být připraven následujícímzpůsobem. a) 3-Aminopyrid-2-on

Ke směsi 10% (hm./hm.) paladia na uhlí (hydrogenační ka-talyzátor, 1 g) a 3-nitropyrid-2-onu (10 g) se přidá ethanol(300 ml). Tato směs se potom hydrogenuje za atmosférického tla-ku při okolní teplotě po dobu 8 hodin. Hydrogenační katalyzá-tor se potom oddělí filtrací a promyje ethanolem. Ethanolovýfiltrát se odpaří a jako zbytek po odpaření se získá požado-vaný amin ve formě hnědého krystalického produktu. Výtěžek: 98 %. ' . b) 3-Benzyloxykarbonylaminopyrid-2-on k míchané suspenzi uhličitanu sodného (16,26 g) a 3-aminopyrid-2-onu (7,67 g) v tetrahydrofuranu se po kapkáchpřidá benzylchloroformiát (13,085 g). Směs se potom míchápřes noc, načež se-nalije do ethylacetátu (400 ml), promyje na-syceným vodný roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší aodpaří. Získaný zbytek po odpaření se přečistí rekrystalizacíz methanolu, přičemž se získá benzylkarbonát ve formě bíléhokrystalického produktu. Výtěžek: 10,7 g. " 154

Benzylkarbamát může být alternativně připraven následují-cím způsobem. K díoxanu (50 ml) se přidá 3-karboxypyrid-2-on (5 g),difenylfosforylazid (9,9 g), benzylalkohol (4,7 g) a. triethyl-amin (3,6 g). Tato směs se potom míchá při teplotě 90 °C po do-bu 20 hodin, načež se ochladí a dioxan se odpaří. Zbytek poodpaření se rozpustí v ethylacetátu (400 ml), promyja 1 N kyselínou chlorovodíkovou a potom solankou, vysuší, odpaří a získanýolej se přečistí chromatograficky, přičemž se jako chromatogra-fická eluční soustava použije směs ethylacetátu a dichlormetha-nu (eluční'gradient: 0:100, 10:90 a 20:80). 2 odpovídající - frakce -eluátu se potom získá požadovaný benzylkarbamát. Výtěžek: 6,2 g. c) 3-Benzyloxykarbonylamino-5-jodpyrid-2-on K míchané- suspenzi 3-benzyloxykarbonylaminopyrid-2-onu. (8,0 g) v bezvodém dichlormethanu (150 ml) se přidá N-jodsukcin- imid (8,4 g). Tato směs se potom míchá přes noc, načež se vy-loučená sraženina odfiltruje, načež se po jejím zpracování zís- . ká požadovaná-jodová sloučenina (3,1 g). Filtrát se zahustí naobjem 30 iňl a přečistí chromatograf icky, přičemž se jako eluč-ní soustava použije směs ethylacetátu a dichlormethanu v obje-movém poměru nejdříve 0:100, dále 20:80, 25:75, 33:66 a nako-nec 50:50 (eluční gradient) a z odpovídající frakce eluátu sezíská další podíl jodové sloučeniny (5,7 g). d) Ethyl-3-benzyoxykarbonylamino-5-jod-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylacetát K suspenzi hydridu sodného (0,156 g) v dimethylformami- du (10 ml).....sě přidá suspenze 3-benzyloxykarbonylamino-5-jodpy- rid-2-onu, přičemž se udržuje teplota mezi 15 a 25 °C. Po 20 minutovém míchání se po kapkách přidá ethyljodacetát (1,453 g), přičemž se udržuje teplota nižší než 20 °C. Směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin, načež se nalije do ledové 155 1N kysěTiny chlorovoďíkové~TV0a—ext-rahu-je-eth-y-l-ace-tá-tem,__Organická vrstva se promyje solankou, vysuší a odpaří k získá-ní zbytku, který se přečistí chromatograficky.za použití elučnísoustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu (elučnígradient tvořený objemovými poměry 0:100, 3:97 a 6:94. Z odpoví-dající frakce eluátu se získá požadovaný ester. Výtěžek: 1,44 g. e) Ethyl-3-benzyloxykarbonylamino-5-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-1,2—dihydro-1-pyridylacetát ' K roztoku čerstvě aktivovaného zinkového prachu (0,39 g)se přidá 3-fluorbenzylbromid (0,76 g) v tetrahydrofuranu (10 ml)přičemž se udržuje teplota nižší než 20 °C. Roztok se potommíchá., po., dobu:·. 3 hodin.,, načež, se k němu:, přidá,, dichlor/1 ,,L -bis-(difenylf-osfinoj f errocen/paladiúm/IX,)·. ( 0,076"g) á potom, ještě ·roztok :-et'h.yi-3.-benzy.loxykarbonyl·ami'no-.5.-jod-2.-oxo-1,2-dihydr.o-··..1-pyridylacetátu ((0,46 g)'"v tetrahydrof uranu (10 ml}> přičemžtento roztok se přidává .po kapkách.. Směs se míchá při okolníteplotě po dobu .5 hodin, potom, při: teplotě-50 °C po dobu. 4,5hodiny, a nakonec přes noc při okolní ,.,teplotě.. Směs se potom,nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a rozdělí do ethylacetátu.Organické extrakty se vysuší, odpaří a získaný olej se přečistíchromatograficky, přičemž se jako eluční soustava použije směsethylacetátu a dichlormethanu (eluční gradient tvořený objemo-vými poměry 0:100, 5:95 a. 10:90), načež se z odpovídajícífrakce eluátu získá ethyl-2-/3-benzyloxykarbonylamino-5-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro-l-pyridyl/acetát. Výtěžek: 0,225 g. f) 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-5-(3-fluorbenzyl)-2-1,2-dihydro- 1-pyridyl/-N-(3,3,3-ťrifluor-2-hydroxy-i-isopropylpropyl)acet- amid K roztoku ethyl-3-benzyloxykarbonylamino-5-(3-fluorfe- nyl)-2-oxo-l,2-dihydro-1-pyridylacetátu (0,22 g) v methanolu 156 (8 ml) se přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1,25 ml).

Směs se míchá po dobu 4 hodin, načež se odpaří a zbytek po odpaření se rozdělí mezi 1N kyselinu chlorovodíkovou a ethyl- acetat. Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem ho- řečnatým a odpaří přičemž se získá surová kyselina (0,21 g). K uvedené- surové kyselině (0,21 g) v dimethylformamidu(35 ml) se přidá 3-amino-4-methyl-1,1,1-trifluor-2-pentanol-hydrochlorid (0,117 g), dimethylaminopyridin (0,140 g4 a 1- . (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,113 g) .

Směs se potom míchá přes noc, načež se k ní přidá 1N kyselinachlorovodíková (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem.

Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným rozto-kem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší a odpaří,přičemž se zbytek po odpaření přečistí chromatograf icky. Přitéto chromatograf ii se jako eluční soustava použije směs ethy-1-acetátu a dichlormethanu (eluční gradient tvořený objemovými ·:£«$* poměry 0:100, 10:90 a 20:80). Z odpovídající frakce eluátu.se.získá 2-/3-benzyloxykarbonylamino-5-( 3-f luorbenzyl)-2-oxo-1 ,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3, 3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpro^ pyl )acetamid. <; Výtěžek: 0,155 g. i ·*) Příklad 62 2-/3-Benzyloxykarbonyl-2-oxo-5-(4-pivaloyloxybenzyl)-1,2-dihydro-1-pyridy1/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid . 2-/3-Benzylooxykarbonylamino-2-oxo-5-(4-pivaloyloxy-benzyl )-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- i isopropylpropyl)acetamid se oxiduje za použití postupu, .který . je analogický s postupem popsaným v příkladu 61, přičemž se

získá požadovaná sloučenina. I

Nukleární magnetickorezpnanční spektrm: 0,77-0,97(m,6), . # 1,30(s,9), 2,20(m,l), 4,50-4,75(m,3.NHCB keto,CH-CO), 157 5713Ts72~)t 6,95{m,OH hydrát), 7,02(d, 2,J=8,5 }, 7,73.(m, 1 ,pyridon), 7,22-7,73(m,8), 7,74(d,J=10 ) , 8,35(s,NH hydrát)., .. .8,37(s, NH keto), 8,93 Cd, J=6,5, NH keto) elementární analýza: C33H36°7F3 . 0,5 H2O " C.(%) H (%) N (-%) vypočteno 60>72 5,71 6,-4 4 nalezeno 60,81 5,63 6,14. . 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-5-(-4-pivá.l.oyloxyben-zyl) -1 , 2-dihydro-1 -pyridyl/-N- (-3 > 3,3-trifluor-2-hydroxy-1 -isopr.o-pylpropyl)acetamidový meziprodukt se připraví následujícím způ-sobem., K míchané suspenzi hydridu sodného.(0,389 g) v dimethyl-formamidu (10 ml) se přidá suspenze 3-benzyloxykarbonylamino- 5-jodpyrid-2-onu (5,0 g) v-dímethylformamidu <15 ml)',"přičemžse udržuje teplota mezi 15 a 25 °C. Po 1 hodinovém míchání sepo kapkách přidá roztok terč.butylbromacetátu (3,294 g) v dime- *thylformamidu (5 ml), přičemž se udržuje reakční teplota nižšínež 20 °C. Reakční směs sě potom míchá při okolní teplotě -podobu 4 hodin, načež se reakční směs nalije do ledové 1N kyse-liny chlorovodíkové (100 ml) a extrahuje ethylacetátem (200 ml).Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného a solankou, vysuší a odpaří. Zbytek ppodpaření se přečistí chromatograficky-, přičemž se jako el.uč-ní soustava použije směs dichlormethanu a hexanu (eluční gra-·dient tvořený objemovými poměry 0:100, -50:50 a 100:0). Frakceobsahující produkt se opětovně chromatografujje, přičemž se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaný ester ve forměčerveného pevného produktu. 158 Výtěžek: 4,3 g. b) terc.Butyl-3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-5-( 4-pivaloyloxy-benzyl ) -1 , 2-dihydro-1 -pyridylacetát K čerstvě aktivovanému zinkovému prachu (0,576 g) se zamíchání a při udržování teploty asi 20 °C po kapkách přidá roztok 4-pivaloyloxybenzylbromidu (1,6 g) v tetrahydrofuranu (10 ml).

Po jedné hodině se přidá dichlor/í, 1 '-bis(difenylfosf ino.) f errocen/-paladium(II) (0,112 g) a potom ještě roztok terc.butýl-3-benzyl~oxykarbonylamino-5-jod-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylacetátu(0,714 g) v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se potom zahřívá * O - v na teplotu 45 az 50 C po dobu 5 hodin a potom- jeste pres nocpři okolní teplotě, načež se nalije do chladné 1N kyseliny chlo-rovodíkové (100 ml) a extrahuje ethylacetátem. Sloučené extra.R-ty se vysuší a odpaří.. Získaný zbytek po odpaření se přečistí^ chr.omatograficky, přičemž se jako eluční soustava použije směsethyiacetatu a.dichlormethanu (eluční gradient tvořený objemo-vými poměry 0:100 a 10:90). Z odopvídající frakce eluatu sezíská terč.butyl-3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-5-{4-pivaloylnoxybenzyl)-!,2-dihydro-1-pyridylacetát. : Výtěžek! 10,35 g. c) 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-5-(4-pivaloyloxybenzyl)- 1,2-dihydro-1-pyridyl/-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropyl- propyl/acetamid K terč,butyl-3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-5-(4-piva-loyloxybenzyl )-1 ,2-dihydro-1 -pyridylacetátu (0,320 g) se za mí-chání přidá kyselina trifluoroctová (3 ml), přičemž tento pří-davek se provádí po kapkách. Po 30 minutách se reakční směszředí dichlormethanem (50 ml) a odpaří, znovu zředí chloro-formem a.odpaří, načež se dvakrát zředí diethyletherem (50 ml)a odpaří. Potom se odparek vysuší za hlubokého vakua, přičemžse získá surová kyselina.' K roztoku surové kyseliny (0,32 g)v dimethylformamidu se přidá {2RS,3SR)-3-amino-4-methyl-1,1,1-trifluor-2-p'entanolhydrochlorid (0,149 g), 1-(3-dimethylamino- - 159 propyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid {0,143 g) a 4^di methyl-aminopyridin (0,238 g) a získaná směs se míchá přes noc. Směsse potom přidá k 1N kyselině chlorovodíkové (100 ml) a získanásměs se extrahuje'ethylacetátem (100 ml), promyje nasycenýmvodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a odpaří.Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky, přičemž se jakoeluční soustava použije směs ethylacetátu a dichlormethanu (eluč·ní gradient tvořený objemovými poměry 0:100, 10:90). .Z odpoví-dající frakce eluátu se získá požadovaný alkohol. Výtěžek: Q,220 g. . 4-Pivaloyloxybenzylbromidový meziprodukt může být při-praven následujícím způsobem. d) 4-Pival.o.ylbenzy.lbromid.. K roztoku ,4-pivalóyloxytol.uenu (3,.70 g) v tetrachlorme- .thanu (100 ml) se přidá N-bromsukcinimid (3,43 g) a benzoylpe-roxid (0,01 g). Směs se potom ozařuje horským sluncem při zahří-vání na.teplotu 60 °C po dobu. .0,5·· hodiny.. Sukcinimid se.odstra-ní. filtrací a tetrachlbrme.than se odpaří. Zbytek po odpaření,se přečistí chromatograficky, přičemž se jako elučnísoustava .použije směs hexanu a dichlormethanu (eluční gradient tvořenýobjemovými poměry 100:0, 90:10, 88:12 a 30:20). Z odpovídajícífrakce eluátu se získá požadovaný benzylbromid. Výtěžek: 4,1 g.

Uvedená sloučenina muže být alternativně připravena zapoužití postupu, který je obdobný s postupem popsaným v příkladu64, přičemž se však ve stupni b příkladu 64 nahradí 4-methoxy-karbonylbenzylbromid 4-pivaloyloxybenzylbromidem. Příklad 63 2-/3“Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-5-(4-hydroxybenzyl)-1,2-di- hydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl/- acetamid - 160 - 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-5- (4-pivaloyloxyben-zyl )-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl/acetamid se rozpustí v methanolu a k získanému rozto-ku se přidá přebytek 2N' vodného roztoku hydroxidu sodného.

Směs se míchá po dobu 3 hodin, načež se odpaří a rozdělí me-zi" ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstvase promyjesolankou, vysuší, odpaří a přečistí chromatograficky, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a* methanolu (eluční gradient tvořený objemovými poměry 99,1 a 95:5). Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaná sloučenina.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,78-0,91(m,6), 2,20(m,1), 4,09(m,NHCH hydrát), 4,50-4,77 (m, 3,CH2COÍ,NHCH keto)',5,13(s,2), 6,68(d,2,J=8),. 6,95(m,OH hydrát), 6,96(d,2,J=8), 7,20(m,1 ), · . . 7,29-7,42(m,5), t 7,70(m,1), 7,73(d,J=10), 8,33(s,NH hydrát), 8,37(s,NH keto), 8,93(d, 3=6,5, NH keto), 9,24(s,1,OH); elementární analýza: wifj- C28H28F3N3°6 ' °'75 H2° C(%) H(%) N( %) vypočteno 58,69 5,19 7,33 nalezeno 58,77 5,28 7,00 Příklad 64 2-(3-Benzyloxykarbonylamino-5- ( 4-methoxykarbonylbenzyl)-2-oxo- 1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopro- 161 1 pyl)-acetamid * 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-5-{4-methoxykarbonylbenzyl)- 2-oxo-1 ,·2-ďihydro-1 -pyridyl/-N- (3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1 -iso- íi propylpropyl}acetamid se oxiduje za použití postupu, který jeanalogický s postupem popsaným v příkladu 61, za vzniku poža-dované sloučeniny.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,78-0,97{m,.6), 2,20(m,1), 3,84(s,3,CH^), 4,08(m,NHCH hydrát), . 4-, 62-4,78 (m,NHCK. keto,.CH2.CO). . 5,11(s,2), 6,90(m,OH hydrát), 7,27-7,40(m,OH), . 7,71(m,1 ), 7,89(d,2,J=8), 8,37(s,NH hydrát), 8,40(s, NH keto), . 8,92(d,J=6,5,NH keto); elementární, analýza: C30H30F3N3°7 , 0,75 H20 C(%) H(%) • N(%) vypočteno 58,58 5,16 6,83 nalezeno 58,62 5,04 6,90. 2-(3-Benzyloxykarbonylamirio-5-(4-methoxykarbonylbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpro-pyl)acetamidový meziprodukt může být připraven následujícímzpůsobem. a ) 2- ( 3-Benzyloxykarbonylamino-5~jod-2-oxo^ 1,2-dihydro-1 -p.yr......., ridyl)-N-(2-terč.butyldimethyisilyloxy-3, 3,3-trifluor-1-isopro- ------ pyDacetamid K suspenzi hydridu sodného (0,071 g) v dimethylform- amidu (5 ml) se přidá suspenze 3-benzyloxykarbonylamino-5-jod- pyrid-2-onu (1,0 g) v dimethylformamidu (10 ml), přičemž se 162 udržuje teplota mezi 15 a 25 °C. Směs se míchá po dobu jednéhodiny, načež se k ní po kapkách přidá roztok N-(2-terc.butyl-dimethylsilyloxy-3,3 , 3*-tri fluor- í -isopropylpropyl) -2- jodacet-amidu (1,40 g) v dimethylformamidu (5 ml),, přičemž se udržujeteplota nižší než 20 °C. Směs se míchá po dobu dvou hodin, načežse nalije do ledové 1N kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a extra-huje ethylacetátem (200 ml). Organická, vrstva se promyje nasy-ceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu a solankou, vysuší aodpaří. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky, přičemžse jako eluční činidlo použije dichlormethan. Z odpovídajícífrakce eluátu se získá požadovaný jodamid. Výtěžek:.1,74 g. b) 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-5-(4-methoxykarbonylbenzyl) -2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(2-terč.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropyl)acetamid 2-(3-Benzyloxykarbonylamino-5-jod-2-oxo-1,2~dihydro-1-pyridyl)-N-(2-terč.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-iso-propylpropyl) acetamid se kopuluje s 4-methoxykarbonylbenzyl-bromidem za použití postupu, který je analogický s postupempopsaným v příkladu 62b. Z odpovídající frakce eluátu se potomzíská: požadovaná 5-benzyl-sloučenina. c) 2-/3-Ben2yloxykarbonylamino-5-{4-methoxykarbonylbenžyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydrocy-1 -isopropyl/acetamid K roztoku 2-/3-benzyloxykarbonylamino-5-(4-methoxykar-bonylbenzyl )-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(2-terč.butyldi-methylsilyloxy-3, 3,3-trif luor-,1 -isopropylpropyl)acetamidu vtetrahydrofuranu (5 ml) se za míchání přidá 1N roztok tetra-butylamoniumfluoridu (1,20 ml) v tetrahydrofuranu. Po 15 minu-tách se reakční směs zředí ethylacetátem (100 ml), promyje1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodnýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší a odpa-ří. Rezultující pevný produkt se přečistí chromatograficky, 163 pfTčemž se jako chronfči"ťo’gra~ftcká~elučni—soustava—pou-ž-ige—smě-s—ethylacetátu a dichlormethanu {eluční gradient tvořený objemovými poměry 0:100, 5:90 a 50:50). 2 odpovídající frakce eluátuse získá požadovaný alkohol. Výtěžek: 0,590 g) . Příklad 65 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-5-(4-fluorbenzyl)-2-oxo-1 ,2-di-hydro-1-pyridyl/-N-{3,3,3-trifluor-1-isopropylr2-oxopropyl)-acetamid

Za.použití postupu, který je obdobný s postupem popsa-ným v příkladu 61 s výjimkou spočívající v tom., že se 3-fluor-benz.ylbromid .ve1 s.tupni e:.příkladu. 61 nahr.adi, 4,-f luorbenzylbromi.dem, se získá požadovaná:·,sloučenina..

Teplota, tání: .66-72 °Cj: elementární analýza: C28H2.7F4N3Q5. * 0'73.H2° Cí%) . H(%). N<%). vypočteno. 58,48·· 5,00.: 7,31 nalezeno . 58,37 4,83 7,23 Příklady 66 a 67

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 61, se oxidací odpovídajících alkoholů obec-ného vzorce II připraví následující sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém Ηθ znamená isopropylovou skupinu, R znamená ben-zyloxykarbonylaminovou skupinu, R3 znamená specifikovanouaryl-obsahující skupinu a R znamená atom halogenu. Příklad 66 5 R znamena 3-methylbenzylovou skupinu;elementární analýza: •C29H30F3N3°5

0,5 H2O - 164 - C(%) H( %) N{%) vypočteno 61,48 5,51 7,42 nalezeno 61,55 5,43 7,41. Příklad 67 5 R znamená 2-methylbenzylovou skupinu; hmotové spektrum: m/z=557(M+l); elementární analýza: G29H30F3N3°5 ' 0,5 H2° - C f %) H (%) N( %) vypočteno 61,48 5,51 7,42 nalezeno 61,31 5,61 7,14. ’ Odpovídající alkoholy obecného vzorce II pro příklady vypočteno nalezeno 66 a 67 se připraví následujícím způsobem. . „*§,7 l,WÍ> Příklady 66a a 67a iř; h>-i Λρ... ·· 2-(3-Benzyloxykarbonylamino-5-jod-2-oxo-l,2-dihyďro-l- “b . pyridyl) -N- ( 2-terč. butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trif luor-,1 -isopro- v··-·,·pylpropylJacetamid se kopuluje s benzylbromidem majícím poža-dovanou substituci postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 64b, přičemž se 2Ískají následující terc.bu-tyldimethylsilylethery. Příklad 66a znamená 3-methylbenzylovou skupinu. Příklad 67a 5 R znamená 2-methylbenzylovou skupinu. Příklady 66b a 67b 1

Odpovídající alkoholy obecného vzorce II se připraví z jejich terc.butyldimethylsilyletherů za použití postupu, který 165 ~jě anáTogrcký^s^postupem-~popsa-n-ý-m—v—př-íkladu-JSJo^ Příklad 66b znamená 3-methylbenzylovou skupinu. Příklad 67b r5 znamená 2-methylbenzylovou skupinu. Příklad 68 ' 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-5-(3-pivaloyloxybenzyl)-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)-acetamid

Za použití postupu, který' je analogický, s postupem po-psaným v příkladu-62,a nahrazením ve stupni d příkladu 62 4-pivaloyloxytoluenu 3-pivaloyloxytoluenem se připraví požado-vaná sloučenina.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum.: 1,29(d,9), - 3,72(s,2 CH2); hmotové spektrum: m/z=645 (M-r1 ); elementární analýza: C33H36F3N3°7 * 0,5 H2° . C(%) H (%) N{%) vypočteno 60,31 5,75 6,39 nalezeno 60,30 5,63 6,23. Příklad 69 2-/3-Benzýloxykarbonylamino-5-(3-hydroxybenzyl)-2-oxo-1 ,2r,dihydro-Ί-pyridyl/rN-(3,3,3-trifluor-1-iso-propyl-2-oxopro-pyl)acetamid 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-5-(3-pivaloyloxybenzyl)-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropy1-2-oxopro-pyl)acetamid se hydrolyzuje za použití postupu, který je analo- 166 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-5-(3- pivaloyloxybenzyl}-1,2di’nydro-1 -pyridyl/-N- (3,3,3-trif luor-1 -isopropyl-2-oxopropyl) -acetamid se hydrolyzuje za použití postupu', který je analogic-ký s postupem popsaným v příkladu 63, na požadovanou sloučeni-nu. ' _

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,60(s,2H),9,32{s,OH); hmotové spektrum: m/z=561(M+1); elementární analýza: C(%) H( %) N(%) vypočteno 58,23 5,24 7,28 nalezeno 58,45 5,12 6,99. Příklad 70 •š*a* 4-5 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-5- ( 3-acetoxybenzyl} -2-oxo-1 , 2-di.hy-dro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acet-amid

JI 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-5-(3"hydroxybenzyl) -2-oxo-1 ·, 2-dihydro-1 -pyridyl/-N- (3,3,3-trif luor-1 -isopropyl-2-oxopro-„pyl)acetamid se acyluje za použití postupu, který je analogic-ký s postupem popsaným v příkladu 14b s výjimkou,'že se fenyl-acetylchlorid nahradí anhydridem kyseliny octové. Tímto způso-bem se získá požadovaná sloučenina.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,25(s,3 a m,1),6,95-7,41(m,10); hmotové spektrum: m/z=602(M+1); elementární analýza; . C.( %) H (%) N(%) vypočteno.. 59,01 5,12 6,88 nalezeno 58,88 5,15 6,75. Příklad 71 2-(5-Benzyl-3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-py- 167 ridyl) -N- (373'73-trTfTuor^1^'rs'opropyl·-Ý-oxopropy-ld-aoe-fe-a-mi-d——- 2 - (5-Benzyl-3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-l,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acet-amid se oxiduje za použití postupu, který je analogický s po-stupem popsaným v příkladu 61, za vzniku požadované sloučeni-ny. .......· .

Teplota tání: 58-64 °C; nukleární magnetickprezonanČní spektrum: 3,69(s,2,CH2),5,12(s,2,CH2), 7,20-7,40(m,11); elementární analýza: ... . ...... C28H28F3N3°5 ' 0,75 H2° C{%) . H(%) N (%) vypočteno .· 60,37 5,34 7,54 nalezeno . 60,36 5,35 7,44 2-(5-Benzyl-3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylj-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropyl)acetamidovýmeziprodukt se· připraví, následu jícím způsobem. . a) 2- (5-B'enzyl-3-benzylOxykarbonylaminor2-oxo-l·, 2-dihydro-.1 -pyridyl)-N-(2-terc.butyldimethylsiloxy-3,3,3-trifluor-1-isoprd-pyl)acetamid 2-( 3-Benzyloxykarbonylamino-5-jod-2-oxo-12-dihydro-1 -.pyridyl)-N-(2-terc/butyldímethylsiloxy-3,3,3-trifluor-1-isopro-pyljacetamid se kopulyje s benzylbromidem za použití postupu,který je analogický s postupem popsaným v příkladu 62b, za vzni-ku požadované, sloučeniny. b) 2-(5-Benzyl-3rbenzyloxykarbonylamino-2-oxo-1,2-díhydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1 -isopropyllacetamid 2-(5-Benzyl-3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro- 1-pyridyl) -N- (2-terc ..butyldimethylsiloxy-3,3, 3-trif luor-1 -isopro- pylpropyl) acetamid se zbaví ochrany za použití postupu, který je •WT·· · - 168 - analogický s postupem popsaným v příkladu 64c, za vzniku odpo-vídajícího alkoholu. 2- (5-benzyl-3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro- 1- pyridyl) -N-( 3', 3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropyl )acetamid sealternativně připraví' následujícím způsobem. c) 5-Benzyl-3-benzyloxykarbonylaminopyrid-2-on 3- Beiizyloxykarbonylamino-5-j.odpyřid-2-one se kopuluje s benzylbromidem za použití postupu, který je analogický s po- t stupem popsaným v příkladu 62b, za vzniku požadované sloučeniny. d) Ethyl-5-benzyl-3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-dihydro-1-py-ridylacetá.t 5-Benzyl-3-benzyloxykarbonylaminopyrid-2-on se alkylu- je za použití postupu, který je analogický s postupem popsanýmv příkladu 6ld, za vzniku požadovaného esteru. e) 2 - ( 5-Benzyl-3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-1, 2-dihydro-1 -pyridyl )-N-{ 3,3,3-trif luo"r-2-hydroxy-1 -isopropyl )acetamid

Ethyl-2-{5-benzyl-3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylJácetát se zpracuje postupem, který je analo-gický s. postupem popsaným v příkladu 61f, za vzniku požadovanéhoalkoholu. Příklad 72 2- /3-Benzyloxykarbonylamino-5-(4-trifluormethylbenzyl)-2-oxo- 1,2-dihydro-1-pyridyl/-N- (3,3,3-trif luor-1,-isopropyl-2-oxopro-pyl)-acetamid

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 61, přičemž se však 3-fluorbenzylbromid na-hradí 4-trifluormethylbenzylbromidem ve stupni e příkladu 61,se získá požadovaná sloučenina. 169

Elementární analýza: C29H27F6N3°5 ’ «2° C< %') H(%) N {%) vypočteno 55,33 ' ' 4,64 6,67 nalezeno 55,23 4,54 6,63. Příklad 73 2-(2-Oxo-6-fenyl-3-sukcinimidomethoxykarbonylamino-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl}acetamid K suspenzi 2- (3-amino-2-oxo“6-fenyl-1,2>dihydro-1-pyri-dyl ) -N- (3,3,3-trif luor-1 -isopropyl-2-oxopropyl.) acetamidu (0,50 g)v dichlormethanu (15 ml), která se chladí na lední lázni, sepo kapkách' přidá roztok.bis(trichlormethyl)karbonátu (0,198. g)v dichlormethanu. (7 ml). Reakční směs se potom.míchá po dobu15 minut na lední lázni, načež se .lední lázeň odstaví a reakční .směs se míchá po dobu 15 minut, načež se ochladí na teplotu nižšínež 4 °C. Po kapkách se přidá roztok triethylaminu (0,95 ml) vdichlormethanu a získaná směs se potom míchá po dobu 25 minut.Potom se po kapkách přidá roztok. N-hydroxyme.thylsukcinimidu(0,338 g) v dichlormethanu (2 ml) a směs se míchá po dobu 3hodin. Dále se přidá bis(trichlormethyl)karbonát (0,032 g) asměs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zředí di-chlormethanem (15 ml) a- promyje nasyceným vodným roztokem chlo-ridu amonného (čtyřikrát). Vodné roztoky se sloučí a extrahujídichlormethanem. Sloučené dichlormethanové extrakty se promyjí.solankou, vysuší a odpaří, přičemž se získá pevný produkt (0,6 g)který se přečistí chromatografíčky za použití elučnx soustavytvořené acetonitrilem a dichlormethanem v objemovém poměru2:8 a následným rozetřením s diethyletherem a vysušením přes noc za hlubokého vakua (75 °C při 13,3 Pa). Tímto způsobem....... se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého prášku. Výtěžek: 0,27 g; teplota tání: 216-218 °C (za rozkladu)ř chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,53 (díchlormethan/metha-nol v objemovém poměru 9:1); 170 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,82(d,3,J=6,6)0,88(d,3,J=6,7)2,T2(m,1),2,70(s,4),4,5(m,3j , _5,45(s,2), 6,23(d,1,J=7,7)7,42(m,5), * 7,85(d,1,J=7,6)9,40(s,1), 9,72(d,1,J=6,9) infračervené spektrum (KBr): 1725, 1645, 1610 -1 cm ; hmotové-spektrum: m/z=551(M+1 ), 549(M-1) pn FAB; elementární analýza: C25H25F3N4°7 ·. ' C(%) H( %) ' N ( % ) i! z j.jlV. vypočteno 54,55 4,58 . 10,18 •4. '·*;· «V nalezeno 54,30 4,59 10,14. Příklad 74 2-(3-Acetylamino-2~oxo-1,2-dihydro-l-pyridyl)-N-(3,3,3-tri-fluor-1 -isopropyl-2-oxopropyl)acetamid » 2-{3-Acetylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid se oxiduje za ,použiti postupu, který je'analogický s popstupem popsaným vpříkladu 61, za vzniku požadované sloučeniny.

Teplota tání: 76-80 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,81-1,24(m,6), 2,12(5,3), I . 2,22(m,1), 4,13(m,NHCH.hydrát),4,53-4,89(m,CH2CO, NHCHketo),6,22(m,1), . * 6,91(m,OH hydrát), 7,30(m,1), 4 171 C15H18F3N3°4 vypočteno nalezeno elementární analýza H2° 8-, 2-1-(-d-, b,J=7-,-5-k,.8,93(d,CH2CONH),9,24{s,NHCHCH3),9,26(s,NHCOCH3). C{%). H(%) N(%) 47,49 5,31 11,08. 47,79' ' 5,16 11,07. 2-{3-acetylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-{3,3,3trifluor-2-hydroxy1-1-isopropylpropyl)acetamidový meziproduktmůže být připraven následujícím způsobem. a) Ethyl-3-amino-2-oxo-1,2.-dihydro-1 -pyridylacetát

Ethyl-3-nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylacetát.se. re-dukuje za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 61a, za vzniku požadovaného aminu. b) Ethy1-3-acetylamino-2τοχο-1,2-dihydro-1-pyridylacetát ' Ethyl-3-amino-2-oxo-1,2-dihyd.ro-1-pyridylacetát se. acylujeza použití postupu, který je analogický s acylacm meto-dou A s výjimkou, spočívá jící·ν tom, že se chlorid kyselinynahradí anhydridem kyseliny octové, přičemž se získá požado-vaná acetylaminová sloučenina. c) 2-(3-Acetylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-{3,3,3-trifluor-2-hydroxy-l-isopropylpropyl)acetamid

Ethyl-3-acetylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylacetátse zpracuje postupem, který je anagický s postupem popsaným vpříkladu 61f, za vniku požadovaného amidu. Příklad 75 i 2- ( 3-Amino-2-oxo-1 ,2-^dihydro- 1 -pyridyl) -N-.( 3,3,3-trifluor- 172 1-isopropyl-2-oxopropyl}acetamid 2-(3-Nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-tri~fluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)aceťamid se hydrogenuje za po-užití postupu, který je analogický s postupem popsaným v pří-kladu 61a, za vzniku požadované sloučeniny.

Teplota Ltání: 135.°C (za ..rozkladu __ ... . * — nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,77-0,95 (m,.6), , . 2,02-2,21(m,1 ) , . 4,07 (m, NH.CH hydrát), 4,40-4,74(m,NHCH keto),5,05(šir.s,NH2), . 6,02{m,1), . 6,42{m,l), 6,78(m,1), 6,95(m,OH hydrát), ‘t1 8,63(d,J=7); · ,, elementární analýza:

C13H16F3N3O3 . 0,5 H2O C( %) H(%) N(%) ' ÍK . vypočteno 47,6 . 5,2 12,8 nalezeno 47,6 5,5 11,8. . 2-{3-Nitro-2-oxo-1,2-dihydro-l-pyridyl)-N-(3,3,3-tri-fluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidový meziprodukt se při-praví následujícím způsobem. a) Ethyl-3-nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylacetát

L 3-Nitropyrid-2-on se alkyluje za použití postupu, kte-rý je analogický s postupem popsaným v příkladu 6.1d, za vznikupožadovaného esteru. b) 2-(3-Nitro-2-oxo-l,2-dihydro-1-pyridyl)-N-{3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Ethyl-3-nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylacetát se zpra- cuje postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkla- - 173 - du 61f, za vzniku požadovaného amidu.

Meziproduktová nitro-kyselina, která je použita -v pří-kladu 75b, muže být alternativně připravena následujícím způ- _sobem. i) Kyselina 3-nítro-2-oxo-1, 2-dihydro-1 -pyridyloctová K roztoku 1-allyl-3nitropyrid-2-onu (4,0 g) v acetonu (4Ό ml)"majícímu teplotu asi Cr°C se po·kapkách přidá roztok----- koncentrované kyseliny sírové (10 ml) ve vodě (90 ml). Potom sek míchané směsi o teplotě 0 °C po částech přidá manganistandraselný (17,42 g). Po dvou hodinách se přidá hydrogensíran sodný(9,25 g), přičemž rovněž tento přídavek se provede po částecha při teplotě 0°C. Roztok se'zfiltruje a soli se promyjí" vodou.Aceton se odpaří ze sloučených filtrátu a zbývající vodný roz-tok se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší aodpaří, přičemž se získá požadovaná nitro-kyselina. Výtěžek: 2,45' g). -,-.1^Allyd.-.3-ni.tropy.rin2-Qnový. meziprodukt může být připraven.ná-sledujícím způsobem. ii) 1-Allyl-3-nitropyrid-2-on 3-Nitřopyrid-2-on se alkyluje allylbromidem za použitípostupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 61d. c) 2-(3-Nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid 2-{3-Nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-tri-fluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid se oxiduje za použitípostupu, který je analogický s postupem popsaným--v příkladu 61,za vzniku požadovaného ketonu; teplota tání. 60-65 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,80-1,02(m,6), ............ ........... . 2,24(m, 1 ), ,4,08(m,NHCH hydrát), 174 4,66-4,99(m,NHCH,CH2CO), 6,48(m,1), 6,95(m,OH hydrát), 8,02(d,J=10,NH hydrát ), 8,15(m,1), 8,45(m,1), - 9,03(d,J=6,5,NH keto);— elementární analýza: C(%) H (% ) N ( % ). vypočteno 42,51 4,39 11,44 nalezeno 42,95 4,08 11,24 Příklad 76 2-/3-(3-Fenylpropionylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid K míchané suspenzi 2-(3-amino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-‘ N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidu (0,399 g) .· v dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 3-fenylpropionyl-chlorid- (-0,247 g) a triethylamin (0,247 g). Tato směs se potommíchá po dobu 2 hodin, načež se zředí dichlormethanem (100 ml),promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného, a solankou, vysuší a odpaří. Zbytek poodpaření se potom chromatografuje za použití eluční soustavytvořené směsí methanolu a dichlormethanu (eluční gradient tvo-řený objemovými poměry 0,5:99,5 a 2:98). Z odpovídající frakce „_eluátu se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání: 154-155 °C; nuklěární magnetickorezonanční spektrum: 0,80-0,98(m,6), 2,21(m,1), 4,09(m,NHCH hydrát),4,52-4,82(m,NHCH keto,CH2CO),6,23(m), 7,15-7,34(m), 7,91(d,J=10, NH hydrát), «Mnmmv 175 -e 1 e m e n -fcáraí—an a-l-ý-z a-:- ,F,N\O,íí z4 j J 4 0,25 H„O z vypočteno nalezeno C{%)57,9557,9 8 8,24(dd,1,J=7,5,1,5),8,93(d,NH keto), ' 9,26(s,NH hydrát),9,29(s,NH- keto); H (%) N( %) 5,42 9,22 5,5 5 8,90 Přiklad 77 .... - -2—{-3-Fěnýlaeetýl-am-ino^2^oxo=--1-, 2--dihydro-T--pyridyl.)-N- ( 3,3.,.3-..- ..... trifluor-l-isopropyl-2-oxopropylJacetamid’ 2- { 3-Aroino—2-OXO--1:, 2-dihy_dro-.1 -pyridyl··) -N- (-3.-,:3 ,,3-trif luor? · 1-isopropyl-2-oxopropylJacetamidise acyluje za;* použití . postupu, .který je analogický s postupem popsaným v příkladu 76/'přičemž.se,.-však 3rfenylpro.piony.lchlorid. nahradí fenylacetylchloridem. Tímto; způsobem,. se /z íská! požadovaná · sloučenina·;;. Tepl.óta.;,tání·:'..·. 7.0-7-2 °C;‘ elementární analýza: C21H22F3N3°4 ·. °’50 H2° C (%) H(%) N{%) vypočteno > . ' 56,50 5,19 9,45 nalezeno·* 56,61 5,28 9,34. Příklady 78 až 80 Za použití postupu , který je analogický s postupem po- psaným v příkladu ;76 se acylací 2-(3-amino-2-oxo-1,2-dihydrp-.1 -.p.y.ridy.l.).-Nr.(.3., 3,3-trif luor-J-i.sopropylpropyl) acetamidu odpo-vídajícím chloridem kyseliny připraví následující sloučeninyobecného, vzorce I, ve kterém Ρθ znamená isopropylovou skupinu,R znamená dále specifikovanou acylovou skupinu, R znamenáatorn vodíku a Rb znamená rovněž atom vodíku. 176 Příklad 78 R znamená ethoxymaionylovou skupinu; teplota tání: 126-128 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 1,19(t,3,J=7,1,Cf^CH^},3,64(s, 2,COCH2CO) ,4,12(q,2,J=7,1,.CH2CH3); hmotové spektrum: m/z=434(M+1); elementární analýza: . . C18H22F3N3°6 ·.°'25 H20 C( %) H{%) N(%) vypočteno 49,37 5,18 9,60 nalezeno 49,18 5,21 9,37. Příklad 79 R znamená methoxyoxalylovou skupinu; teplota tání: 74-79 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,84{s,3,CO^CH^) hmotové spektrum: m/z=406(M+1); ‘ elementární analýza: C16H18F3N3°6 * °>75 H2° C (%) H( %) N (%) vypočteno 45,88 4,69 10,03 nalezeno 46,01 4,85 10,00. Příklad 80 R znamená methoxysukcinylovou skupinu; elementární analýza: C18H22P3N3°6 · °'75 h2o C t %) H(%) N(%) vypočteno . . ' 48,38 5,30 9,40 nalezeno 48,15 5,28 9,06. Příklady 81 až 83

Za použití postupu, který je analogický s postupem po- - .177 psaným v příkladu 63, se hydrolýzou odpovídajících esterů~p’o’=· psaných v příkladech 78 až 80 připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ιίθ znamená isopropylovou skupinu5 6 R znamená specifikovanou acylovou skupinu a R a R znamenajíatomy vodíku. Příklad 81 R znamená hydroxymalonylovou skupinu; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,48(d,2); hmotové spektrum: m/z=406(M+1); elementární analýza: ' ’ ........- C16H18F3N3°6 - 2 H2° C( Ϊ) vypočteno 43,38 nalezeno 43,51 K(%) 4,32 4,53 N {%)9,379,34. příklad 82 R znamená hydroxyoxalylovou skupinu.;teplota.tání: 168-170 °C;hmotové spektrum: m/z=392(M+l);elementární analýza: C1.5H16F3N3°6 ‘ 0,33 H2° C( %) H t %) N( %) vypočteno 45,35 4,22 10,58 nalezeno 45,33 4,19 10,36. Přiklad 83 R znamená, h.ydroxys.ukcinyloyou skupinu; teplota tání; 98-100 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,25 (d, 2 řJJ=6,0 ),. ' 2,67(m,2); hmotové spektrum: m/z=420(M+1); elementární analýza: C17H20W3°6F3 · «2° · »’C1 178

C(%) H(%) N(%) vypočteno 43,09 4,89 8,87 nalezeno 43,41 4,56 8,61. Příklad 84 2- ( 3-Benzyloxyoxalyl'amino-2-oxo-1, 2-dihydro-1 -pyridyl) -N- (3,3,3-trífluor-1-isopropyl-2-óxopropylJacetamid 2-(3-Hydroxyoxalylamiho-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)- . · i N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,15 g), ben-zylalkohol (0,49 ml), 4-dimethylaminopyridin (0,14 g) a 1-(3-dimethyláminopropyl).-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,98 g)se přidají k dÍmethylformamidu (4 ml) a směs se míchá po dobu, 72 hodin. Reakční směs se potom rozdělí mezi ethylacetát a 1N-kyselinu chlorovodíkovou a organická vrstva se postupně pro-'?myje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vo-dou' a~s~gŤgňxuu. c—e.-ř-e-či:Si-J^-ch.roma.tQqraf.icky_.za . použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetatu a dichlor-methanu (eluční gradient tvořený objemovými poměry 10:90, 15:85,20:80 a 30:70). Z příslušné frakce eluátu se potom získá po-žadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu. Výtěžek: 0,037 g;· hmotové spektrum: m/z=482(M+1); elementární analýza: C22H22F3N3°6

0,5 H2O C (%) H{%) N(%) vypočteno 53,88 4,73* 8,57 nalezeno 54,02 1 4,78 8,30. Příklad 85 2-( 3-Aminooxaiy lamino-2-oxo-1·,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2TOXopropyl)acetamid 2-(3-Hydroxyoxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)- N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,26 g), -v 179 -amonná—sůl—V-hydroxyb'erížótřÍ'ažol'u—("0,20 g, Bajusz, S FEBS' Lett. (1977), 76, 91) a 1 -( 3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydr och1or id -Í-0-,-1-4- g-)—se přidá· j'í^k"_dimeth'y l"f órmániidu" ”(5 ml)a směs se míchá přes noc. Reakční směs se. potom rozdělí meziethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou a organická vrstva se následně extrahuje .nasyceným vodným roztokem hydrogenuhli-citanu sodného, vodou .a solankou, vysuší, odpaří a přečistíchromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí ethyl- jc eit.á t.u_,.a_d i.ch.1 o rme t h a n u—(-e-l-u ční—g r a dře n t_tri77-3τ1~1 ΌΌΤ0Τ7Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaná slouče-nina ve; formě bílého pevného produktu.

Teplota tání: 258-260 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8., 15 (s, 1 ,NH2 ) , ..... 8,45(s, 1 ,KH2), 9,92{s,1,NH); hmotové spektrum: m/z=391(M+1); elementární analýza: ^15^17^3^4^5 *' , C(%) . H{%) K(%) •vyp.QŽ.t.eno...^^ —^-^-45^-1-2^t~47-5-4—— T4T03- nalezeno- ,45,42 4,63 13,78. Příklad 86 2-( 3-Benzylaminooxalylamino-2-oxo-1, 2-dihydro-1-pyridyl)yN-( 3,3,3-trif luor-T-isopropyl.-2-oxopropyl )acetamid 2-(3-Hydroxyoxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-M-{ 3,-3,3-trif luor-1-isopropyl-2~oxopropyl)acetamid, 1-{ 3-dimethyl-aminopropyl )-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid a benzylamin.(1:1,2:1,2) se sloučí s 4-dimethylaminopyridinem (katalyzátor)v dimethylformamidu a tato směs se míchá přes noc. Potom sereakční'směs nalije do ěthylacětátu, promyje 1N kyselinouchlorovodíkovou, vodou a solankou, vysuší, odpaří a odparekse chromatografuje, přičemž se z odpovídající frakce eluátuzíská požadovaná sloučenina.

Teplota- tání:- -160-:164 °C; 180 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,39 (d, 2, J=6,4,Cr^o), 9,69{t, 1.,J=6,4,CH2NHCO); hmotové spektrum: m/z=481(M+1); elementární analýza: C22H23F3N4°5 ' °'25 «2° C(%) H (%) N .( %) vypočteno 54,49 4,88 11,55 nalezeno 54,66 4,97 11,34. Příklad 87 2-/3-(4-Chlorfenoxykarbonylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridvl/-N-(3,3 ,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropylíacetamid 2-/3-(4-Chlorfenoxykarbonylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl}acet-amid se oxiduje za použití postupu, který je analogický s po- stupem popsaným v pTrrKrerďa“'^·r,Teplota tání: 137-139 °C; hmotové spektrum: m/z=474(M+1);elementární analýza: C20H19C1F3N3°5 C{%) H(%) N(%) vypočteno 50,70 4,04 8,87 nalezeno 50,60 4,11 8,81 . 2-/3-(4-Chlorfenoxykarbonylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1 -pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropylJacet-amidový meziprodukt se připraví následujícím způsobem. a) 2-(3-Amino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyllacetamid 2-(3-Nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-tri- fluor-2-hyďroxy-í-isopropylpropyl)acetamid se hydrogenuje za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 61, za vzniku požadovaného aminu. -181 - b) 2-/3-(4-Chlorfenoxykarbonylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyri-fJ2^£Í_?lyPÍ2l2_-hydroxy.r 1.ri.so.prop.ylpr.opy.l.lacetamid .. .. 2-{ 3-Amino-2-óxo-1 ,2-dihydro-1 -pyridyl) -N-( 3., 3,3-tri- -f-l-uoF--2--hyďroxy—1-i-sopropyi-propylla'cet‘a'm'id se acyluje za použi-tí postupu, který je analogický s postupem popsaným přikladu 14a s výjimkou spočívající v tom, že se jako báze použije uhlí-čitan sodný (2 ekvivalenty) namísto triethylaminu a namísto fe-nylacetylchloridu se použije 4-chlorfenylchlorformiát. Tímtozpúso.bem se. získá požadovaná- 4=chlorfenox-y-sloučeniha; Příklady 88 až 94 . Za použití postupu, které jsou analogické s postupem, po-·-psaným v příkladu 87., se substitucí odpovídajícího chloridu: ky-‘.seliny ve stupni b příkladu 87 připraví následující sloučeninyobecného vzorce I, ve kterém Ρθ znamená isopropylovou skuoinu, R znamená specifikovanou acylovou skupinu a R5 a R5 znamenajíatomy vodíku. ____. ; ··· _ Příklad: 88 R znamená methoxyfenoxykarbonylovou skupinu;teplota tání: 74-87 °C; ' nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,76(s,3); hmotové spektrum: m/z= 470(M+1); elementární analýza: C21K22F3N3°6 * 0,5 K2° •17 * CC %) H(%) N(%) vypočteno 52,72 4,85 8,78 nalezeno 52,61 - 4,82 8,61. Příklad 89 R znamená isobutoxykarbonylovou skupinu;teplota tání: 68r84 °C; \ 182 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,93 {m,OCt^CHCH^} ,1,90(m,1,OCH2CH),3,87(m,2,0CH2CH); hmotové spektrum: m/z=420(M+1); elementární analýza: C13H24F3N3°S · °'5H2° C( %) H (%) N(%) vypočteno 50,47 5,88 9,81 nalezeno 50,45 : 5,85 . , 9,56. Příklad 90 ’ R znamená' 4-methylfenoxykarbonylovou skupinu; teplota tání: 72-82 ° C; * nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,31(s,CH3) hmotové spektrum: m/z =454{M+1) ? elementární analýza: C21H22F3N3°5 °'5 H2 o C (%} H ( %) N(%) vypočteno 54,55 5,01 9,09 nalezeno 54,39 5,07 8,95. Příklad 91 R znamená 4-fluorfenoxykarbonylovou skupinu; teplota tání: 147-150 C; hmotové spektrum: m/z =458(M+1) r elementární analýza: C20H19F4N3°5 ..... - . .... C(%) H(%) N(%) vypočteno 52,52 4,19 9,19 nalezeno 52,30 4,26 9,13. V™, Příklad 92 R znamená fenoxykarbonylovou skupinu;teplota tání: 74-76 °C; 183 elementární analýza: -C20H20F'3N3°5· ' °'-5 B2°------

Cl %)53,57 vypočteno H(%) - - N(%)..... 4,72 9,37 naTezeno “'5 3766 4'76"6 9T20~ . . Příklad 93 R znamená cyklopentyloxykarbonylovou skupinu; teplota tání: 71—76 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 1,55-1,84(m,8,CH2),5,07(m,1,OCH); "eTementá r ní" "a ri aTýz a: ~ C19H24F3N3^5 ‘ 0,5 H2° C(%) H(%) ' N(%) vypočteno . 51,80 5,72' 9,50" nalezeno 51,62 5,74 9,30. Příklad 94 —... R znamená, benzyloxykarbonylovou. skupinu-;,;. teplota tání< 58-61 _°C;elementární analýza: C21H22F3N3°5 ’ 0,33 H2° C(%) . H(%) N(%)· vypočteno 54,55 5,01 9,09·' nalezeno 54,86 5,04 8,65. Příklad 95 2-/2-Oxo-3-(3-fenylureido)-1,2-dihydro)-1,2-dihydro-l-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-l-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid " 2-/2-Oxo-3-(3-fenylureido) -1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-{3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropylJacetamid se oxidu-je ža použití postupu, který je. analogický- s postupem popsanýmv příkladu 61, přičemž se získá požadovaná sloučenina. 184

Teplota tání: 94-106 C;nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7, 25(m,3,fenyl},7,45(m,2,fenyl)j elementární analýza: C20H21F3N4°4

0,33 HO vypočteno nalezeno C(%) 54,05 54,36 H(%) N(%) ' 4,91 12,61 5,02 12,34. 2-/2-oxo-3-{3-fenylureido)-1,2-dihydro-l-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropylJacetamidový mezi- " , produkt se připraví’ následujícím způsobem. 2-{3-Amino-2-oxo-1, 2-dihydro-l-pyridyl)-N-(3,3,3-tri- A «·»· fluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid (0,43 g).a. fenyliso-kyanát (0,175 g) se přidají k dichlormethanu (5 ml) a směs se ..-. . míchá přes noc. Reakční směs se potom nalije do ethylacetátu,. . promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, odpaří a přečistí chromatograficky za použití eluč- ., ního činidla tvořeného ethylacetátem a dichlormethanem (eluční :

gradient tvořený objemovými poměry 0: 100, 50:50 a 100:0). Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaná močovina.. Příklad 96 2-(2-Oxo-6-fenyl-3-ureido-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-tri-fluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid K roztoku 2-(3-amino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-l-pyri-dyl )-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropylJacetamid (0,30 g)v*,tetrahydrofuranu*(5rml),,wochlazenému na- teplotu 0.-°C;-«se· přidám**»****»·po kapkách chlorsulfonylisokyanát (0,12 g). Reakční směs semíchá po dobu 10 minuť, načež se zneutralizuje nasyceným vod-ným róztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 ml), zředí ethyl-acetátem (10 ml) a organická fáze se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Po chromatografickém přečištění za použití eluční soustavy tvořené směsí methylen- 185 chloridu a methanolu v objemovém poměru 30:1 a následném su-šení přes noc ve vakuové sušárně (50 °C při 27 Pa) se získáprodukt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 0,23 g; teplota tání:· 227-230 °C (za rozkladu); chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,l6 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 20:1); , nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) 0,88(2d,6), 2,15(m,1), 4,50(q,2), ’ 4?65(d, 1), . 6,18{d,1), 6,40(šir.s,2), 7,40(m,5), 8,08(d,1) , 8,35{s,1), 8,75(d,1); infračervené spektrum (KBr): 3470(sir.), 3360, 2980, 1760,1700,1490, 1210, 1 160,1020' cm'1 ;hmotové spektrum: m/z=439(M+l);elementární analýza: C20H21F3N4°4

0,25 H2O F C( %) H(%) N(%) vypočteno 54,24 4,89 12,65 nalezeno 54,12 4,76 12,66. Příklad 97 2-(5-Benzyl-3-méthoxyoxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-( 3,3,3-t-rif luormethyl-1 -isopropyl-2-oxopropyl.Jacetamid 2- (-3-Amino~5-benzy.l-2-oxo-1,2-dihydřo-1 -pyridyl) -N- (3,3,3- trifluormethyl-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid se acyluje za použití postupu,' který je analogický s postupem popsaným v pří- kladu 79, přičemž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání: 155-157 °C; 186 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,82(s,3,CH^OCO);hmotové spektrum: m/z=496(M+1);elementární analýza: C23H24F3N3°6 • -c(%)·· ’ H(%) ' N(%)’ vypočteno 55,76 4,88 8,48 nalezeno 55,64 4,97 8,47.' Aminový meziprodukt (který rovněž· spadá-dorozsahu cenin podle vynálezu) se připraví následujícím způsobem. slou- a) 2-(3-Amino-5-benzyl-2-oxo-í, 2-dihydro-1-pyridyl)—N—(3,3,3-trifluormethyl-1-isopropyl-2-oxopřopylJacetamid 2-(5-Benzyl-3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluormethyl-1-isopropyl-2-oxopropyl)acet-amid se hydrogenolyzuje za použití postupu, který je analogic-ký s postupem popsaným v příkladu 61a s výjimkou, spočívajícív tom, že se reakce provádí za tlaku 0,3 MPa v třepacím hydro-,genatoru po dobu 12 hodin za vzniku požadovaného aminu. + L' Příklad 98 2-(5-Benzyl-3-hydroxyoxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluormethyl-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid 2- (5-Benzyl-3-methoxyoxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluormethyl-1-isopropyl-2-oxopropyl)ácět-amid se hydrolyzuje za použití postupu, který· je analogický spostupem popsaným v příkladu 63, přičemž se získá požadovaná ^>Ιιι>ιιΒ)Ι>Βι|ιί. sloučenina.,

Teplota tání: 82-9.3 °G;hmotové spektrum: m/z=482(M+1);elementární analýza: C22H22F3N3°6 * 0,5 H2° C(%) H (%) N(%) vypočteno 54,89. 4,61 8,73 nalezeno. 54,64 4,69 .. 8,66. 187 Příklad 99 2-{3-Aminooxalylamino-5-benzyl-2-oxo~1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluormethyl-l-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid 2-(5-Benzyl-3-methoxyoxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1 -pyridyl)-N-(3,3,3-trifluormethy1-1-isopropyl-2-oxopropyl)acet-amid {0,35 g) a koncentrovaný hydroxid amonný (1 ml) se přidajík methanolu (1 ml) a směs se míchá po dobu 3 hodin. Reakčnísměs se potom nalije do ethylacetátu, promyje 1N kyselinouchlorovodíkovou, vysuší, odpaří a chromatografíčky přečistí zapoužití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlor-methanu (objemový poměr nejdříve 25:75, potom 50:50 a nakonec75:25). Z odpovídající, frakce eluátu se potom získá,požadovanásloučenina've formě pevného bílého .produktu. Výtěžek:. 0,21 g; . teplota tání: 147-156 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,1 3 (m, 2 ,Νί^ΟΟΟΟ) ·,hmotové spektrum: m/z=481(M+1);elementární*analýza:. C22H23F3N4°5 ‘ 0/5 K2° C(%) H{ %) N{%) vypočteno 53,99 4,94 11,45 nalezeno 54,18 5,08 11,63. Příklad 100 2-/5-Benzyl-3-(methylamÍnooxalyl)amino-2-oxo-1,2-dihydro-1 -pyridyl/-N-(3,3,3-trifluormethyl-1-isopropyl-2-oxapropyl)acet-amid 2-(5-Benzyl-3-methoxyoxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1 -pyridyl)-N-(3,3,3-trifluormethyl-1-isopropyl-2-oxopropyl)acet-amid (0,15 g) a 40% vodný roztok methylaminu (2 ml) se sloučív methanolu (2 ml) a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin. Re-akční směs se potom nalije do ethylacetátu, promyje 1N kyselinou 188 chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanusodného a solankou, vysuší, odpaří a přečistí chromatografickyza použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlor-methanu (eluční gradient tvořený objemovými poměry 50:50 a.75:25)Ž odpovídající, frakce eluátu se.potom získá požadovaná slouče-~nina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 0,11 g; teplota tání: 177-179 °C; ' * nukleární magnetickore.2onanční spektrum: 2·, 71 (d, 3, J=4,8, CH^NH);hmotové spektrum: m/z=495 (M+l;elementární*analýza: C22H25F3N4°5 C(%) . H(%) N( %) vypočteno 55,87 5,10 11,33 λ í nalezeno 55,67 5,20 11,02. n' ;ř jMÍ. Příklad 101 , . . . a 2-/3.-Benzyloxykarbonylamino-5-( 3-trif luoracetylaminobenzyl) - 2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-'oxopropyl)acetamid 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-5-(3-trifluoracetylaminoben-zyl ) - 2-oxo-1,2-dihydro-1 -pyridyl/-N- (3,3,3-trif luor-2-.hydroxy-1 -isopropylpropyl)acetamid se oxiduje za použití postupu, kterýje analogický s postupem popsaným v příkladu 61, přičemž sezíská požadovaná sloučenina.

Hmotové spektrum: m/z=655(M+1); elementární analýza: — t ( v ) H(%) N (%) vypočteno 54,30 4,40 8,44 nalezeno 54,36 4,41 8,40. 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-5-(3-trifluoracetylamino- benzyl ) -2-oxo- 1 ,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydro- xy-1-isopropylpropyl)acetamid se připraví následujícím způsobem. 189 a) N-Trifluoracetyl-m-toluidin m-Toluidin se acyluje za použití postupu, který je ana-logický s acylační metodou A s výjimkou spočívající v tom, žese chlorid kyseliny nahradí anhydridem kyseliny trifluoroctové,přičemž se získá požadovaný amid. b) 3-(trifluoracetylamino)benzylbromid N-Trifluoracetyl-m-toluidin se brómuje za použití postu-pu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 62d, zavzniku benzylbromidu. c) terč.Buty1-3-benzyloxykarbonylamino-5-(3-trifluoracetylami-nobenzyl ) -2-oxo- 1 ,2-dihydro-l-pyridylacetát 3-(Trifluoracetylamino)benzylbromid se kopuluje s terc.bu-tyl-3-benzyloxykarbonylamino-5-jod-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylace-tá.tem za použití postupu, který je analogický s postupem popsa-ným v příkladu 62b, ža vzniku požadovaného .benzyl-substituova-ného terč.butylesteru. d) 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-5-(3-trifluoracetylaminobenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-išd-propyl)acetamid terč.Buty1-3-benzyloxykarbonylamino-5-{3-trifluoracetýlami-·nobenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylacetát se zpracuje postupem,který je analogický s postupem popsaným v příkladu 61f, přičemžse získá požadovaný alkohol. Příklad 102 2-/5-(3-Aminobenzyl)-3-methoxykarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid 2-/'3-Benzyloxykarbonylamino-5-( 3-tri.fluoracetylamino- 190 benzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-iso-propyl-2-oxopropyl)acetamid (0,19 g) a 1N vodný roztok hydro-xidu sodného (3 ml) se sloučí v methanolu a získaná směs se mí-chá po dobu 6 hodin.. Methanol se potom odpaří, zbytek pb odpa-ření· se-rozpustí v ethylacetátu, vysuší, odpaří a přečistí chro-matograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu (eluční gradient tvořený objemovým poměrem0:100 á potom 5:95), přičemž se získá požadovaná sloučenina.Výtěžek: 0,070 g; elementární analýza: C22H25F3N4°6 ' °'66 «2° . C(%) H(%) N(%) vypočteno . 53,44 5,37 11,33 F' nalezeno 53,57 5,33 11,18.. . r. Příklady 103 až 121

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 1 se oxidací odpovídá jících alkoholů obecnéhovzorce II připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ηθ znamená isopropylovou skupinu, R znamená speciíi-5 6 'kovanou acylovou skupinu, R znamená atom vodíku a R znamenáfenylovóu skupinu. Příklad 103 R znamená 2-benzyloxykarbonylfenylacetylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: ethylacetát/dichlormethanv objemovém poměru 30:70; chromatografie na tenké vrstvě: R^rO,6_(ethylacetát/dichlorme-^than v objemovém poměru 30:70). Příklad 104 R znamená 2-methoxykarbonylfenylacetylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: ethylacetát/hexan (gradienttvořený objemovým poměrem nejdříve 30:70 a potom 100:0); 191 chromatografie na tenké vrstvě: R£=0,5 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 5:95);hmotové spektrum: m/z=572(M+1);elementární analýza: C29H28F3N3°6 ' H2° C( %) H(%) N(%) vypočteno 59,08 5,12 7~, 12 nalezeno 59,06 5,09 7,08. Příklad 105 R znamená (diethoxyfosforylJmethylaminokarbonyl; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan (elučnígradient tvořený eluČními poměry 0:100, 2,5:97,5, 5:95, 7:93);chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,52 (methanol/dichlormethan(10:90); hmotové spektrum: m/z=589(M+1}; elementární analýza: C25H32F3N4°7 ’ 0,75 H2° C(%) H(%) N(%) vypočteno 49,88 5,61 9,31 nalezeno 49,75 5,38 8,95. Příklad 106 R znamená 4-methoxýkarbonylfenylacetylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: ethylacetát/dichlormethan(eluční gradient tvořený objemovými poměry 0:100 a 10:90);chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,46 (ethylacetát/dichlormethan v objemovém poměru 20:80); hmotové spektrum: m/z=572.(M+1)...... Příklad 107 R. znamená 3-methoxykarbonylfenylacetylovou skupinu;chromatografická eluční soustava: ethylacetát/dichlormethan 192 (eluční gradient tvořený objemovými poměry 0:100, 20:80,40:60);chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,28 (ethylacetát/dichlorme-than v objemovém poměru 20:80); hmotové spektrum: m/z=572(M+1). Příklad 108 R znamená 4-pyridylmethylaminokarbonylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan v objemovém poměru 10:90; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,25 (methanol/dichlormethan v objemovém poměru 10:90; hmotové sDektrum: m/z=530(M+1); *· * elementární analýza: C( %) H(%) N(%) vypočteno 58,98 4,95 13,23 nalezeno 58,93 4,93 13,46. Příklad 109 R znamená 3-pyridylmethylaminokarbonylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan {eluč-ní gradient tvořený objemovými poměry 0:100 a 20:80);hmotové spektrum: m/z=530(M+1 )*; elementární analýza: C26H26F3N5°5 ... 0,75 H2O C{%) H( %) N(%) vypočteno 57,51 5,10 12,90 ' nalezeno . 57,52 5,03 i 12,21. Příklad 110 R znamená 2-(4-pyridylJethoxykarbonylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan (eluč-ní gradient tvořený objemovými poměry nejdříve 3:97 a potom•5:95); 193 hmotové spektrum: m/z=55(M+1;elementární analýza: C27H27F3N4°5

0,3 H2O C}%) H{%) N{ %) vypočteno 58,97 5,06 10,19 nalezeno ·" 58,95 4,98 10,13. Příklad 111 * R znamená 2-morfolinoethylaminokarbonylovou' skupinu; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan.v obje-movém poměru 10:90;hmotové spektrum: m/z=552(M+1);elementární analáza: C26H32F3N5°5 C(%) H (%) N(%) vypočteno 56,62 5,85 12,70 nalezeno 56,35 6,06 12,98. Příklad .112 R znamená ethoxykarbonylaminokarbonylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan v obje movém poměru 5:95; hmotové spektrum: m/2=511(M+1);

J elementární analýza: - ' C23H25F3N4°6 * H2° C( %) H (%) N(%) vypočteno 57,27 5,15 10,60 nalezeno 52,08 4,93 10,74. . Příklad 113 R znamená 3-methoxykarbonylanilinokarbonylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: ethylacetát/dichlormethan v objemovém poměru 10:90; hmotové skektrum: m/ž=587(M+1). " , " 194 - Příklad 114 R znamená ,2-benzyloxykarbonylanilinokarbonylovóu skupinu;chromatografická eluční soustava: ethylacetát/dichlormethan (eluční gradient- tvořený - objemovými poměry 10:90 a 20: 80); ’ - chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,66 (ethýlacetát/dichlorme-,thán v objemovém poměru 25:75)? hmotové spektrum: m/z=649 (M+1.) . Příklad 115 R znamená;4-(dimethoxyfosforyl)benzyloxykarbonylovou skupinu;chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan v obje-movém poměru 5:95; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,4"(methanol/dichlormethanv objemovém poměru 10:90);hmotové spektrum: m/z=638(M+1);elementární analýza: C29H3lW°8 °'25 H2° C (%) H ( % ) N(%) vypočteno 54,25 4,94 6,54 4 '< , nalezeno 54,14 -* 5,00 6,43. Příklad 116 R znamená-2-pyridylaminokarbonylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan (elučnígradient tvořený objemovými poměry 0:100 a 10:90);chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,65 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 10:90); 'A*

1' HH i JI.I I hmotové spektrum: m/z=516(M+1.);elementární analýza:C25H24F3N5°4 * 0,75 H2° C(%) H( %) N( %) vypočteno 56,76 4,86 13,24 nalezeno 56,71 4,80 13,16.. 195 Příklad 117 R znamená 2-(2-pyridyl)ethoxykarbonylovou skupinu;hmotové spektrum: m/z=545(M+1);elementární analýza: C27H27F3N4°5 ' 0,5 ^2°- C(%) H (%) N(%) vypočteno 58,59 5, 10 10,12 nalezeno 59,38 4,94 10,06. Příklad 118 R znamená 2-(2-terc.butoxykarbonylaminothiazol-4-yl)ethoxykar-bonylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: ethylacetát; hmotové spektrum: m/z=666(M+1). Příklad 119 R znamená 1-methylpiperid-4-yloxykarbonylovou skupinu;chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan (eluční gradient s objemovým poměrem nejdříve 5:95 a potom 15:85);hmotové spektrum: m/z=537(M+1); elementární analýza:

CocH-.F,N.O. . H,026 31 3 4 5 2 C(%) H( %) N(%) vypočteno , 56,31 6,00 10,10 nalezeno 56,31 5,70 9,97. Příklad 120 R znamená 2-piperidinoethylaminokarbonylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan/hydro.xid amonný v objemovém poměru 10:89:1);hmotové spektrum: m/z=550(M+1);elementární analáza: - 196 - C27H34F3N5°4 ' °'75H2° vypočteno nalezeno C(%) H{%) Ní%) 56,68 6,43 12>24 56,67 6,21 . . 12,11. Příklad 121 · . R znamená 5-methylpyrid-2-ylmethoxykarbonylovou skupinu;chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethán v ovje-movém poměru 5:95; , ’ hmotové spektrum: m/z=545(M+1); elementární analýza: CO_,H_-,F_N,OC . 0,5 H_027 27 3 4 5 2 C(%) H(%) N(%) vypočteno 58,59 5,10 . 10,12 nalezeno 58,54 5,00 10,06. Odpovídající alkoholy obecného vzorce II pro příklady 103 až 121 se připraví následujícím způsobem. Příklady 103a až 121a 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl) -N-2-terc. butyldimetjiylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1 -isopropylpropyl) - 'acetamidy mající specifikovanou acylovou skupinu R se připra-ví acylací 2-(3-amino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-acetamidu za použití specifikované acylační metody. Příklad 103a ·*: - 1 ’»»·,,l_ p» <n R znamená 2-benzyloxykarbpnylfenylacetylovou skupinu; acylační metoda B.; chromatograf ická eluční soustava: diethyl- ether/hexan (eluční gradient tvořený objemovým poměrem nejdří- ve 30:70 a potom 40:60); chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,7 (diethylether/hexan v objemovém poměru 40:60) ; 197 hmotové spektrum: m/z=764(M+1.

Kyselina 2-benzyloxykarbonylfenyloctová pro acylaci po-psanou ve stupni 103a se připraví následujícím způsobem. K roztoku kyseliny homoftalové (15 g) v dimethylform-ámidu (40 ml) se přidá uhličitan draselný {34 g) a potom benzyl-bromid (21 ml). Rezultující roztok se potom míchá po dobu 12hodin. Reakční směs se zředí etherem, promyje nasyceným vodnýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a ,1N kyselinou chloro-vodíkovou, vysuší a odpaří, přičemž zbytek po odpaření je tvořenolejem', který se rozpustí v tetrahydrofuranu ( 240 ml) a vodě(120 ml). K tomuto roztoku se potom přidá hydroxid lithný a roz-tok se míchá po dobu dvou hodin, načež se okyselí na pH 2. Pro-dukt se potom.extrahuje?do etheru a vysuší. Rozpouštědlo se odpa-ří a rezultující olej se nechá vykrystalizovat ze směsi, etheru. .a hexanu.·, čímž.se získá monobenzyl-kyselina... ’ Výtěžek: 3,7 g; chr.omatogra f i.e na tenké vrstvě: R^=0,5 (ether);hmotové spektrum: m/z=271(M+1}. Příklad 104a R znamená methoxykarbonylfenylacetylovou skupinu; acylační me-toda B; chromátografická el.uční soustava: diethylether/hexan(gradient tvořený objemovým poměrem nejdříve 60:40 a potom100:0); ·'chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,8 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 5:95); hmotové spektrum: m/z=688(M+1).

Kyselina-2-methoxykarbonylfenyloctová pro acylaci popsanouv příkladu 104a se připraví následujícím způsobem.

Za použití postupu, který je analogický s postupem po- psaným v příkladu 103a.i pro přípravu kyseliny s výjimkou, spo- čívající v tom, že se benzylbromid nahradí methyljodidem, se připraví monoměthýl-kyseliná; chromatografická eluční soustava: 198 methanol/dichlormethan v objemovém poměru 10:90; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,5 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 15:85;hmotové spektrum: m/z=195(M+10). Příklad 105a * R znamená (diethoxyfosforylJmethylaminokarbonylovou skupinu; acylační metoda D; _ ' ’* chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,19 (methanol/dichlormethan v objemovém poměru 4:96; hmotové spektrum: m/z=705(M+1). ♦

Amin pro acylaci se připraví následujícím způsobem. λΒ 1 Λ 't, Tí

Z i) Kyselina benzyloxykarbonylaminomethylfošfonová ·# · K roztoku kyseliny aminomethylfosfonové (2,5 g) ve. 2N svodném roztoku hydroxidů sodného (23 ml) obsahujícím uhličitan;sodný (4,77 g) a hydrogenuhličitan sodný (3,78 g) se při teplá-te 50 °C přidá benzylchlorformiát (9,64 ml), přičemž se tentopřídavek provádí, po částech v průběhu jedné hodiny. Rezultujícíroztok se potom míchá přes noc. Roztok se zředí vodou (100 ml)a jeho pH se sníží na hodnotu 1. Produkt se extrahuje ethylacetá-tem a organická vrstva se vysuší nad síranem horečnatým. Roz-pouštědlo se odpaří a produkt se nechá vykrystalizovat z ethyl-acetátu, čímž seJzíská požadovaný karbamát. Výtěžek: 4,64 g; hmotové spektrum: m/z=246(M+1). " - ii.) Diethylbenzyloxykarbonylaminomethylfosfonát

Roztok kyseliny benzyloxykarbonylaminomethylfosfonové (3,0 g) a triethylorthoformiátu (40 ml) se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Směs se vysuší nad sí- ranem hořečnatým a odpaří, přičemž zbytek po odpaření tvoří olej, 199 Jčťěry-s'e—chromatogra-f-u^e—z-a—použ-i-tí—e.l.uč.ní_s_ojListayy__tyořené__ směsí ethanolu a ethylacetátu (eluční gradient tvořený objemo-vými poměry 0,25:99,75 a po.tom. 2:98), přičemž se získá požado-vaný-diethylfosfonát. Výtěžek: 1,3 g; chromatografie na~tenke”vřsť'vě':““Rp=0~36--(-etha-n©-l-/et-hy-lacetát.__ v objemovém poměru 0,5:99,5); ,hmotové spektrum: m/z=302(M+1). * iii) Diethylaminoethylfosfonát K roztoku diethylbenzyloxykarbonylaminomethylfosfonátu.(3,56 g) v tetrahydrofuranu (125 ml) a ethanolu (100 ml) sepřidá 10% (hm./hm. j ’páladium'na“'uhlí (15 -% -hmot-n-.-) -a-směs. se ....třepe pod vodíkovou atmosférou (0,28 MPa) přes noc. Hydrogenač-ní katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo. Se odpaří.Rezultující olej se chromatografuje za použití eluční sousta-vy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu (eluční gradienttvořený objemovými poměry 1:99 a potom. 10:90). Z odpovídající-f rakc e - elu á t u - se „ ,p.o.t om_... z ís_k á pož adoyaný amin. Výtěžek: 0,45 g; . chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,38 (methan/di.chlormethanv objemovém poměru^. 10: 90);hmotové spektrum: m/z=l68(M+1). * Příklad 106a R znamená 4-methoxykarbonylfenylacetylovou skupinu; acylační metoda B; chromatografická eluční soustava: ethylacetát/dichlormethan (eluční gradient tvořený objemovými poměry 0:100a potom 10:90); chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,59 (methanol/dichlorme-than v objemovém poměru 5:95;- . ... hmotové spektrum: m/z=688 (M+1). ·

Kyselina 4-methoxykarbonylfenyloctová pro acylaci se připraví následujícím způsobem. 200 i) Methyl-4-hydroxyfenylacetát K roztoku kyseliny 4-hydroxyfenyloctové (10 g) v methy-lenchloridu (66 ml) a methanolu (26 ml) se přidá kyselina p-toluensulfonova (1,25 g a rezultující roztok se zahřívá přesnoc na. teplotu varu pod Zpětným chladičem. Rozpouštědlo seodpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok, se promyjevodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří,· přičemž se zís-ká surový methyl-4-hydroxyfenylacetát. Výtěžek: 10,4 g; chromátografie na tenké vrstvě: R^=0>72 (ethylacetat/dichlor-methan v objemovém poměru 10:90);hmotové spektrum: m/z=167(M+1). ii) Methyl-4-trifluormethylsulfonyloxyfenylacetát ;'.í K roztoku methyl-4-hydroxyfenylacetátu (5 g) a triethyl-;aminu (3,97 g) v methylenchlůridu (60,2 ml) se přidá roztokN-fenyltrifluormethansulfonimidu (-13,97 g v methylenchloridu(20 ml) a získaná směs se míchá přes noc. Reakční směs' se po-tom zředí ethylacetátem, promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou,,,vysuší nad síranem hořečnatým, odpaří a zbylý.olej se chromato-graf u je za použití eíuční soustavy tvořené směsí ethylacetátu,dichlormethanu a hexanu (eluční gradient tvořený objemovýmipoměry 30:15:55 a potom 15:15:70). Z odpovídající frakce eluátuse potom získá požadovaná trifluormethylsulfonyloxy-sloučenina. -.Výtěžek: 8,56 g; chromatografie na tenké vrstvě: m/z=299(M+1). iii) Methyl-4-methoxykarbonylfenylacetát K roztoku methyl-4-trifluormethylsulfonyloxyfenylacetátu(6 g) v dimethylsulfoxidu (30 ml) a methanolu (5 ml) se' přidá1,3-bis(difenylfosfinojpropan (0,25 g) a bis(trifenylfosfin)-paladium(IIJchlorid (0,43 g). Reakční směs zavede pod atmosféruoxidu uhelnatého, načež se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 24 201 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje 1N kyselinouchlorovodíkovou, vodou a solankou a vysuší nad síranem hořečnatým,načež se odpaří a zbytek po odpaření tvořený olejem, který sepřečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořenésměsí—diethyi-ether-u a-hexanu-v-obnemov-ém^poméru.—?: 3. Z odpoví- dající frakce eluátu se získá požadovaný diešter. ' " .....“ Výtěžek: 3,15 g; chromatografie. na tenké vrstvě: R^=0,32 (diethylether/hexan vobjemovém'poměru 30:70. iv) Kyselina 4-methoxykarbonylfenyloctová K roztoku -methyl-4-methoxykarbony.lf.e.ny.lacetátu. ( 3, 15 g)v tetrahydrofuranu (100 ml), methanolu (25 ml) a vodě (25 ml) o .teplotě.0°C se- přidá hydroxid., lithn.ý;(0,7' g). a získaný roztok;se míchá·, po dobu..dvou hodin. Roztok, se okyselí na hodnotu· pH . 2,5 a produkt se extrahuje ethylacetátem.Organická vrst.va-.sevysuší nad síranem hořečnatým a zbytek.po odpaření tvořený- ole-jem- se. krystalizuje z hexanu,, přičemž.se získá požadovaná mono-kyselina..

Chromatografie?na·,tenké vrstvě: R^= 0,65 (methanol/dichlormethan-v objemovém poměru 20:80);hmotové spektrum: m/z=195(M+1). Příklad 107a ' (r R znamená 3-methoxykarbonylfenylacetylovou skupinu; acylační metoda B; chromatografie na tenké vrstvě: Κ^=ό,73 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 5:45); , hmotové spektrum: m/z=688(M+l)

Kyselina 3-methoxykarbonylfenyloctová pro ácýlaci se při-praví za použití postupů, které jsou analogické s postupy po-psanými v příkladu 106a.i až iv s výjimkou, spočívající v'tom,že ve stupni odpovídajícím stupni i v příkladu 106 se kyselina 4-hydroxyfenyloctová nahradí'kyselinou 3-hydroxyfenyloctovou. 202 i) Methyl-3-hydroxyfenylacetát chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,87 (ethylacetát/dichlor- methan v objemovém poměru 10:90); hmotové spektrum: m/z=167(M+1). ii) Methyl-3-trifluormethylsulfonyloxyacetát chromatografická elucní soustava: diethylether/hexan (eluční gradient tvořený, objemovým, poměrem nejdříve 10:90 a potom 40:60);chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,5 (diethyl/hexan v objemo-vém, poměru 25:75); hmotové spektrum; m/z=299{M+1). iii) Methyl-3-methoxykarbonylfenylacetát chromatograf ická eluční soustava: diethylether/hexan v objemovém: íí;v poměru 30:70; '· · . Λ’ί· ' + >ř chromatograf ie na tenké vrstvě: Rf=0,2 (diethylether/hexan v rx objemovém poměru 30:70). ; • f iv) Kyselina 3-methoxykarbonylfenyloctová chromatografie na tenké vrstvě: R£=0,54 (methanol/dichlormethan ? : v objemovém poměru 20:80);hmotové spektrum: m/z=195(M+1). - Příklad 108a . " í R znamená „4-pyriďylmethylaminokarbonylovou skupinu; acylační metoda D; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan v obje- movém poměru 1.0:90; chromatografie na tenké vrstvě: Rj=0,15 (methanol/dichlormethan v objemovém poměru 5:95); . hmotové spektrum: m/z=646(M+1).

S I Příklad 109a ) " t i R znamená 3-pyridylmethylaminokarbonylovou skupinu; Λ 203 acylační metoda D; chromatog.raf.ická. eluční soustava: methanol/dichlormethan v ob jemovém poměru 5:95; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,25 (methanol/dichlormethan řr ’ obg^dVénFpoíněr ú”5*:'9 5") --- hmotové spektrum: m/z=646(M+1); Přikladli 0a R znamená 2-(4-pyridyllethoxykarbonylovou skupinu; acylační metoda D; chromatografická eluční soustava: ethylacetát; hmotové spektrum: m/z=661(M+1j. ............. Příklad 111a R znamená 2-morfolinoethylaminokarbonylovou skupinu; acylační metoda D; X.hromatp.g.r.a fická_eluční soustava: methanol/dichlormethan v objemovém poměru 10:90;hmotové spektrum: m/z=668(M+1). Příklad 112a R znamená ethoxykarbonylaminokarbonylovou skupinuacylační metoda C; chromatografická.eluční soustava: methan/dichlormethan v obje-movém poměru 10:90; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,4'(ethylacetát/dichlorme-than v objemovém poměru 10:90);hmotové spektrum: m/z=627(M+1). Příklad 113a R znamená 3-methoxykarbonylanilinokarbonylovou skupinu; acylační metoda .C; .. .. chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan v obje 204 lnovém poměru 5:95; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,5 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 5:95¼hmotové spektrum: m/z=703(M+1):

A Příklad 114a . -I ·*·_.*

I R znamená 2-benzyloxykarbonylanilinokarbonylovou skupinu;acylační "metoda D; .. chromatografická eluční soustava: diethylether;hmotové spektrum: m/z-765(M+l). Příklad 115a R znamená 4-(dimethoxyfosforyl)benzyloxykarbonyl; acylační metoda D; chromatografická eluční soustava: ethylacetát; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,25 (ethylacetát); hmotové spektrum: m/z=754(M+1).

Alkohol pro acylaci se připraví následujícím způsobem. i) 4-Jodbenzylalkohol K roztoku kyseliny 4-jodbenzoové (22 g) v tetrahydrofu-ranu (450 ml) se přidá komplex boranu a dimethylsulfidu (35 ml,10 M v tetrahydrofuranu) a získaný roztok se míchá přes noc.Reakční směs se potom přelije vodou za účelem ukončení reakcea rozpouštědlo, se odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí vethylacetátu a roztok se zfiltruje. Rozpouštědlo se-odpařía pevný zbytek po odpaření se rekryšťalizuje z etheru; přičemžse získá pevný podíl, který se chromatografuje za použitíelučního činidla tvořeného etherem. Z odpovídající frakce eluá-tu se potom získá 4-jodbenzylalkohol. Výtěžek: 15,1 g. ii^4p(terc.Butyldimethylsilyloxymethyl)jodbenzen 205 K roztoku 4-jodbenzylalkoholu (7 g) v dimethylformamidu......(30 ml) se přidá im-idazol (4,08 g) a terč.butyldimethylsilyl-. . .. chlorid (5,28 gj a roztok se míchá po dobu 0,25 hodiny.Reakčnísměs se potom zředí ethylacetátem, promyje nasyceným vodným roz- ... tokem chloridu amonného,vodou a solankou ,’’’vysus“í~nad-'síranem-hóřečnatým a odpaří, načež se zbytek po odpaření chromatogřafu-je za použití eluční soustavy tvořené směsí etheru a hexanu v —^-ob-jemovém-poměr-u—20 :-80—Z^odpov.ída.j.í.cí_.f ra.kce_jeluátu^se ^.potom^získá terc.butyldimethylsilylether ve formě bílého pevného pro-duktu. Výtěžek: 8,76 g. iii) Dimethyl-4-(terč.butyldimethylsilyloxýmethyl)fenylfosfo-nát k roztoku 4-(terč.butyldimethylsiloxymethyl)jodbenzen(6,96 g) v dimethylformamidu (90 ml) se přidá dimethylfosfit(2,64 g) a diisopropylethylamin (4,53 ml). Směs se umístí pod —·„·*.-------—a-r-gonovou-atmosf éru....a^.ke_.smě.s.i_s.e_p.řidá_tetraj£is( trif enylfosf_in)· paladium·. (0,9 g). Roztok se potom zahřívá po dobu 2 hodin nateplotu 80 °C, načež;se odpaří,rozpouštědlo. Zbytek po odpařeníse rozpustí v:ethylace.tátu, ..promyje VQ.dou a solankou, vysušínad síranem hóřečnatým a odpaří. Produkt se přečistí chromato-graficky za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem. * ' Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný fošfo-nát ve formě oleje. Výtěžek: 3,45 g; chromatogřafie na tenké vrstvě: R^=0,35 (ethylacetát);hmotové spektrum: m/z=331{+1). iv) Dimethyl-4-(hydroxymethyl)fenylfosfonát K roztoku dimethyl-4-(terc.butyldimethylsiloxymethyl)-fenylfosfonátu (3,4 gj v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá ky- ! selina octová (0,6 ml) a tetrabutylamoniumfluorid (15 ml, 1M v - tetrahydrofuranu)a -získaný roztok, se ..míchá po,.dobu. jedné hodi- ny. Roztok se odpaří a zbytek po odpaření se rozpustí v ethylace 206 tátu, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a so-lankou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Získaný odparekse přečistí chromatograficky za použití elučního činidla tvoře-ného ethylačětátem. Z odpovídající frakce eluátu se potom zís- ká požadovaný alkohol. j * ...... ' r Výtěžek:.. 1, 5 g; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,15 (ethylacetát); hmotov.é spektrum: m/z=217(M+í). Příklad 116a R znamená 2-pyridylaminokarbonylovou skupinu; acylační metoda D; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,65 (methanol/dichlormetfranv-objemovém poměru 10:90); hmotové spektrum: m/z=632(M+1). * Příklad 117a R znamená 2-(2-pyridyl)ethoxykarbonylovou skupinu; &amp; acylační metoda D; chromatografická eluční soustava: ethylacetát/dichlormethan(eluční gradient tvořený objemovým poměrem nejdříve 20:80 a po-tom 40:60); * chromatografie na tenké vrstvě: R,=0,6 (ethylacetát); ·*>». hmotové spektrum: m/z=661(M+1). I * Příklad 118a ‘ ' R znamená 2-/2-(terč.butoxykarbonylamino).thiazol-4xyljethoxykařobi.».bohylovou skupinu;acylační metoda D; chromatografická.eluční soustava: ethylacetát/hexan v objemovémpoměru 50:50; hmotové spektruM: m/z=782(M+1).

Alkohol pro acylaci se připraví následujícím způsobem.

207 i) Ethyl-2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolacetát K roztoku ethyl-2-amino-4-thiazolacetátu {4,66 g) v te-trahydrofuranu (100 ml) se přidá di-terc.butyldikarbonát (5,9 g)a roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem podobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se opětovně roz-pustí v ethylacetátu, promyje nasyceným vodným roztokem chlo-ridu amonného a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpa-ří. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky za použitíeluční soustavy tvořené etherem, přičemž se získá směs mono-chráněné a di-chráněné sloučeniny. Výtěžek: 9,65 g; hmotové spektrum mono-chráněné sloučeniny: m/z=287(M+1); hmotové spektrum di-chráněné sloučeniny: m/z=387(M+1). ii) 2-(2-terc.Butoxykarbonylaminothiazol-4-ylJethanoi· K surovému produktu ze stupně i (9,65 g) v tetrahydro-furanu. (.200 ml.) o. teplotě -78 °C se- po. kapkách; přidá. roztok;diisobutyla-luminiumhydridu . (75 ml, . 1 ,M v. toluenu)..Směs se. po-tom nechá-ohřát na okolní teplotu, načež se. znovu ochladí ,nateplotu -78 °C. Reakce se potom ukončí přidáním ethylacetátu-a reakční teplota se potom ohřeje na okolní teplotu. Směs sezředí ethylacetátem, promyje nasyceným vodným roztokem vínanu sodno-draselného, bysuší. nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek poodpaření tvořený olejem se přečistí chromatograficky za použitíelučního Činidla tvořeného diethylethere,. 2 odpovídajícífrakce eluátu se potom získá požadovaný alkohol. Výtěžek. 0,97 .g? MS: m/z=245(M+1). Příklad 119a R znamená 1-methylpiperid-4-yloxykarbonylovou skupinu; . acylační metoda D; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan v obje- 208 lnovém poměru 10:90; . hmotové spektrum: m/z=653(M+1). Příklad 120a . R znamená 2-piperidinoethylaminokarbonylovou skupinu;acylační metoda D; chromatografická eluční soustava: ethylačetát;chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,15 {ethylačetát). Příklad 121a R znamená 5-methylpyrid-2-ýlmethoxykarbonylovou skupinu;acylační metoda D; chromatografická eluční soustava: meťhanol/dichlormethan v obje-movém poměru 5:95; .hmotové spektrum: m/z=661(M+1). , + Příklady 103b až 121b í?r '' ' . Deprotekcí odpovídajících terč.butyldimethylsilyletheru za použití postupu, který je analogický s postupem, který je , popsán bučí v. příkladu 1e nebo v příkladu 19b, se připraví ná-sledující alkoholy obecného vzorce II, ve kterém Ηθ znamená iso-propylovou skupinu, R znamená specifikovanou acylovou skupinu, R znamená atom vodíku a R znamená fenylovou skupinu·. Přiklad 103b R znamená 2-benzyloxykarboňylfenylacetylovou*. skupinudeprotekce podle příkladu 19b; chromatografická eluční soustava: ethylacetát/dichlormethanv objemovém poměru 20:80; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,35 (methanol/dichlorme-tab v objemovém poměru 5:95). Příklad 104b r'< · .1 209 R znamená 2-methoxykarbonylfenylacetylovou skupinu; deprotekce podle příkladu 19b; chromatografie na tenké vrstvě: R^-0,5 (diethylether). Příklad 105b R znamená (diethoxyfosforyl)methylamihokarbonylovou skupinu;deprotekce podle příkladu 1e; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan (elučnígradient tvořený objemovým poměrem 3:97 a potom 7:93);chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,38 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 10:90); hmotové spektrum: m/z=591(M+1). Příklad 106b R znamená 4-methoxykarbonylfenylacetylovou skupinu; deprotekce podle příkladu 19b; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,33 (ethylacetát/dichlor-methan v objemovém poměru 20:80);hmotové spektrum: m/z~574(M+1). Příklad 107b i., R znamená 3-methoxykarbonylfenylacetylovou skupinu; deprotekce podle příkladu 19b; chromatografie na tenké vrstvě:’R^=0,19 (ethylacetát/dichlórmé-than v objemovém poměru 20:80);hmotové spektrum: m/z=574(M+1). Příklad .1.08b- R znamená 4-pyridylmethylaminokarbonylovou skupinu; deprotekce podle příkladu 1e; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan v obje-movém poměru 10:90; 210 chromatografie na tenké vrstvě:Rf=0,15 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 10:90);hmotové spektrum: m/z=532(M+1). Příklad 109b' . ' .··-.·—··· ·· ··.....·.· R=3-pyridylmethylaminokarbonylpvá skupina; deprotekce podle příkladu 1e; chromatograf ická' eluční soustava: methanol/dichlormethan v objmovém poměru 10:90; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,1 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 5:95);hmotové spektrum: m/z=532(M+1). Příklad 110b R znamená 2-/4-pyridyl)ethoxykarbonylovou skupinu; deprotekce podle příkladu Ie; chromatografická eluční soustava: ethylacetát; hmotové spektrum: m/z=547(M+1). Příklad 111b . * R znamená 2-morfolinoethylaminokarbonylovou skupinu; deprotekce podle příkladu 1e; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan vobjemovém poměru 5:95; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,5·(methanol/dichlormethanv objemovém poměru 5:95). Přiklad 112b R znamená ethoxykarbonylaminokarbonylovou skupinu; deprotekce podle příkladu 'Ie; chromatografická eluční soustava: ethylacetát/dichlormethan vobjemovém poměru 10:90;hmotové spektrum: m/z=513(M+1). 211 Příklad 113b R znamená 3-methoxykarbonylanilinokarbonylovou skupinu;deprotekce podle příkladu le; chromatografická eluční soustava; methanol/dichlormethan v obje-movém .poměru 5:95; chromatografie na tenké vrstvě: Rc=0,18 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 5:95);hmotové spektrum: m/z=589(M+l). Příklad 114b. . . . R znamená 2-benzyloxykarbonylanilinokarbonylovou skupinu;deprotekce- podle..příkladu., 1 9b;, chromatograf ická-eluční,..soustava: •.•,eťhyl,acetát/.di'chlormethan:.v:·objemovém:poměru 25:75; chromatografie ;na tenké vrstvě: R^=0,5 (ethylacetát/čichlorme-than v objemovém poměru 25:75);hmotové: .spektrum::· m/z=651 (M+ l-)-.. Příklad 115b R znamená 4-(dimethoxyfosforylJbenzyloxykarbonylovou skupinu;deprotekce podle příkladu le; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan v obje-movém poměru 10:90; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,45 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 10:90);..hmotové spektrum: m/z=640(M+l )* Příklad 116b .................-..... R znamená 2-pyridylaminokarbonylovou skupinu; deprotekce podle příkladu 1e; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan v obje- movém poměru 5:95; 212 chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,55 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 10:90):hmotové spektrum: m/z=518(M+1). Příklad 117b -......... ...... R znamená 2-(2-pyridyl)ethoxykarbonylovou skupinu; deprotekce podle příkladu 19b; * . chromatografická eluční soustava: ethylacetát;chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,4 (ethylacetát);hmotové spektrum:-m/z=547 (M+1 ). f Příklad 118b 'tó' R znamena 2-(2-terc.butoxykarbonylaminothiazol-4-yl)ethoxykar-bonylovou skupinu;deprotekce podle příkladu Ie; chromatografická eluční soustava: ethylacetát; hmotové spektrum: m/z=668(M+1). Přiklad 119b ' , R znamená.1-methylpiperid-4-yloxykarbonylovou skupinu; deprotekce podle.příkladu 1e; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan (eluč-ní gradient tvořený objemovým poměrem nejdříve 10:90 a potom20:80); hmotové spektrum: m/z=539(M+1). Přiklad V2'0b AII lil* R znamená 2-piperidinoethylaminokarbonylovou skupinu; deprotekce podle příkladu 1e; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan (eluč-ní gradient tvořený objemovým poměrem 10:90 a potom 15:85);hmotové spektrum:'m/z=552(M+1). 4 ...... .. - ' · - .... Ý - 213 - Příklad 121b i R znamená 6-methylpyrid-2-ylmethoxykarbonylovou skupinu; deprotekce podle příkladu 1e; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan v obje-movém poměru 5:95; * hmotové spektrum: m/z=547(M+1 ). Příklad 122 2-/3-(2-Karboxyfenylacetylamino)-2-oxo-6-fenyl-T,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropy1-2-oxóprópyIJacetamid K 2-/3-(2-Benzyloxykarbonylfenylacetylamino)-2-oxo-6-fe-nyl-1, 2-dihydro-1 -pyridyl/-N- ( 3 ,.3,3-trifluor-1 -isopropyl-2-oxopro-pyl) acetamidu. (0,6 g) v methanolu .( 50. ml). se- přidá 10% (hm,/hm. ).paladium na uhlí (0,2 g) a směs se třepe pod atmosférou vodíku(0,34 MPa) po dobu 3. hodin. Hydrogenační katalyzátor se potomodfiltruje a rozpouštědlo, se odpaří. Zbytek po odpaření, je tvořenpevným produktem, který, se chroma.tograf.u je za použití elučnísoustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu .(eluční.· gra-dient tvořený objemovým poměrem nejprve 2:98 a potom 10:90). Zodpovídající frakce eluátu se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 0,5 g; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,25 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 10:90);hmotové spektrum: m/z=588(M+1);elementární analýzar C28H26F3°6N3 · 0,5 H2° C(%) H(%) N(%) vypočteno...... 59,36 4,80 7,41 nalezeno. 59,40 4,91 7,28. Příklad 123 2-/3-/3-(2-Karboxyfenyl)ureido/-2-oxo-6-feny1-1,2-dihýdro-1- 214 pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid 2-/3-/3-(2-Benzyloxykarbonylfenyl)ureido/-2-oxo-6-fenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-{3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)-acetamid se hydrogenolyzuje-za~použití postupu, který je analo-gický s postupem popsaným v příkladu'122, za 'Vzniku požadovanésloučeniny; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlorme-;than (eluční gradient tvořený objemovým poměrem 5:95 a potom 10:90);hmotové spektrum: m/z=559 (M+1) ; elementární analýza: C27H25F’3N4°6 . 0,75 H-0 z . N(%) C(%) H(%) vypočteno 56,69 4,67 9,79 nalezeno 56,62 4,61 9,63

Příklady 124 až 126

Hydrolýzou esterových- skupin odpovídajících sloučenin e> -.%» obecného vzorce I, ve kterém acylová skupina R obsahuje esterovýzbytek, připravených postupy popsanými v příkladech 106, 107,- . resp.113, se připraví následující sloučeniny obecného vzorce I,ve kterém' R^ znamená isopropylovou skupinu, R znamená specifi-kovanou . acylovou skupinu, která obsahuje karboxylovou skupinu, R znamená atom vodíku a R znamená fenylovou skupinu. Ve všechpříkladech se hydrolýza provádí za použití postupu, který jeanalogický s postupem popsaným v příkladu 106a,iv. Uvedenýmpostupem se získají požadované kyseliny. Přiklad 124 - u uliji j—-j- -OJ- -WiÍwnihMr-Ti V'- mu, - ní í-tt i""’*· "ii'.‘~rť" ·

Poznamená 4-karboxyfenylacetylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan (eluč- ní gradient tvořený objemovým-poměrem nejdříve 0:0:100 a potom 35:5:60); chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,45 (methanol/dichlormethan v objemovém poměru 20:80); 215 hmotové spektrum: m/z=558(M+1) ;elementární analýza: C{%) H( %) N( %) vypočteno 60,32 4,70 7,54 nalezeno 60,52 4,87 7,22. Příklad 125 R znamená 3-karboxyfenylacetylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: methanol/ethy.lacetát/dichlor-methan (eluční gradient tvořený objemovými poměry 0:0:100,5:35:10, 10:35:55); chromatografie na tenké vrstvě

Rf=0,43 (methanol/dichlormethan v objemovém poměru 20:80);elementární analýza:1 C (%) H(%) , N( %) vypočteno 60,32 4,70 7,54 nalezeno 1 60,04 4,81 7,32; hmotové? spektrum: m/z=5 58.(M+1 ) * Příklad 126 R znamená 3-karboxyanilinokarbonylovou skupinu;hmotové, spektrum: CO7H_kF,N.O,27 25 3 4 6 . 0,5 H20 C(%) . H(%) N(%) vypočteno 57,14 4,62 9,87 nalezeno 57,24 4,65 9,70. Příklad 127 2-/2-0XO-/3-{T-oxopyrid-4-ylmethy1)ureido/-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid .2-/2~Oxo-6-fenyl-3-/3-(4-pyridylmethyl)ureido/-1,2-di- hydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acet- - 216 - amid (0,83 g) se sloučí s dioxiranem (40 ml, 0,035 M, Murry J.Org. Chem.(1985), 2847) v acetonu (10 ml) a získaná směs semíchá po dobu 0,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek sepřečistí chromatograficky za použití eluční soustavy .tvořené .směsí, .methanolu a -dichlořmethanu- (eluční gradient tvořený obje-movým poměrem 10:90 a potom 20:80). Z odpovídající frakce eluá-tu se potom získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 0,42 g; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,5 (msthanol/dichlořméthánv objemovém poměru 20:80);hmotové spektrum: m/z=546(M+1);elementární analýza: C26H26F3N5°5 ‘ 0,5 H2°..... C (%) H( % ) N (%) vypočteno 56,32 4,91 12,63 nalezeno 56,13 4,92 11,69. Příklad 128 2-/2-Oxo-3-/3-(1-oxopyrid-3-ylmethyl)ureido/-6-fenyl-1,2-dihy-dro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acet-amid 2-/2-Oxo-6-fenyl-3-/3-(3-pyridylmethyl)ureido/-1,2-dihydro 1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidse oxiduje za použití postupu, který je analogický s postupempopsaným v příkladu 127, za vzniku požadované sloučeniny;chromatografická eluční soustava: methanol:dichlormethan (eluč-ní gradient tvořeným objemovým poměrem 10:90 a potom 20:80); chromatograf ie na tenké vrstvě: Rj.==0,35 (methanol/dichlormethan_ v objemovém poměru 20:80); hmotové spektrum: m/z»546(M+1), 544(M-1} při FAB; elementární analýza:< , . C26H26F3N5°5’ H2° C(%) H( %) N(%) vypočteno 55,53 5,23 12,10 nalezeno 55,70 5,03 11,72. 1 - 217 - Příklad 129 2-/2-Oxo-3-/3-(1-oxopyrid-2-yl)ureido/-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid 2-/2-Oxo-6-feny1-3-/3-(2-pyridyl)ureido/-1,2-ďihydro-l-pyridyl/-N-{3,3,3-trifluor-1-isoprppyl-2-Oxopropyl)acetamid se·oxiduje za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 127, za vzniku požadované sloučeniny;chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan v obje-movém poměru 10:90; při FAB; N{ %) 13,1812,72,. hmotové spektrum: m/2=5 32^1^1 ) ,"53O(M-1)elementární analýza: C.( %) H(%): vypočteno. 56.,50 4,55 nalezeno 54,66 4,64 Příklad, ..1 30. 2-/2-Oxo-6-fenyl-3-/4-(N-fenylsulfonylkarbamoyl) f enylaceťylamino/- 1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)-acetamid 2-/2-Oxo-6-feny1-3-/4-(N-fenylsulfonylkarbamoyl)fenylace-tylamino/-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid se oxiduje za použití postupu, kterýje analogický-s postupem popsaným v příkladu 61, za vzniku po-žadované sloučeniny; chromatografická eluční.soustava (eluční gradient tvořený obje-movým poměrem 1:99 a potom 3:97); chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,3 (methanol/dichlormethan v objemovém pcměrú 5:95); hmotové spektrum: m/z=695(M-1) při FAB.

Alkoholový meziprodukt se připraví následujícím způsobem. 218 a) 2-/3-{4-Karboxyfenylacetylamino)-2-oxo-6-fenyl-1, 2-dihydrb- 1-pyridyl-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid 2-/3-(4-Methoxykarbonylfenylácetylamino)-2-oxo-6-fényl- 1,2-dihydro-1-pyridyl/-N- ( 2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,-3- ...... trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid' (1,0 g) se rozpustí ve smě-si tetrahydrofuranu, methanolu a vody v objemovém poměru 4:1:1)a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. P.otom se přidá-hydroxidlithný (0,312 g) a směs se míchá po dobu dalších 6 hodin, Re-akění směs se chladí na teplotu -78 °C po dobu 12 hodin, načežse nechá ohřát na okolní teplotu a na této teplotě še'udržujepo dobu 4 hodin. Směs se potom zředí vodou a 1N kyselinou chloro-vodíkovou -se upraví její pH na hodnotu 2, načež se extrahujeethylacetátem, vysuší, odpaří a nechá vykrystalizovat ze směsiethylacetátu a hexanu, přičemž se získá požadovaná-hydroxy-ky-selina. , ' Výtěžek: 0,,75 g. ‘ b) 2-/2-Oxo-6-fenyl-3-/4-(N-fenylsulfonylkarbamoyl)fenylacetyl- amino/-1, 2-di’nydro-1 -pyridyl/- (3,3,3-trif luor-2-hydroxy-1 -iso-propylpropyl)acetamid . ' " . K roztoku 2-/3-(4-karboxyfenylacetylamino/-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor~2-hydroxy-1-iso-propylpropyl)acetamidu(0,52 g), benzensulfonamidu (0,16 g) a 4-dimethylaminopyridinu (0,13 g) v dichlormethanu (43 ml) a dime-thylformamidu -{3 ml) se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimid (0,2 g) a směs se míchá po dobu 5 dnů. Reakčnísměs se potom zředí ethylacetátem, promyje 1N kyselinou chloro-vodíkovou, vysuší nad síranem horečnatým, odpaří a zbytek po ÍSWSHlodparení(i»se>»chroinatograf u je^za^použití^ěluční soustavy‘tvořenésměsí'dichlormethanu a methanolu (eluční gradient tvořený’obje-movými poměry 0:100, 2,5:97,5 a nakonec· 5:95). Z odpovídajícífrakce eluátu se získá podíl, který se opětovně chromatogra-’fuje za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a. - dichlormethanu (objemový gradient tvořený objemovými poměry 219 25:75:0, 30:70:0, 0:99:1, 0:97,5:2,5 a 0:95:5). Z odpovídajícífrakce eluátu se získá požadovaný alkohol. Výtěžek: 0,32 g; chromatografié na tenké vrstvě: R^=0,74 (methanoi/dichlormethanv objemovém poměru 15:85; - hmotové spektrum: m/z=699(M+1), 697(M-1) při FAB. Příklad 131 2-/2-Oxo-βτίεηγΐ-3-/3-(N-fenylsulfonylkarbamoyl)fenylacetylami-no/- 1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-išopropyl-2-oxo-propyl)acetamid

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsa-ným v příkladu 130, přičemž;se ve -stupni- odpovídájícím;stupni λa. příkladu 130 nahradí..2-/3-'(.4-methoxyka;rbonylfenylacetylamino)·- 2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(2-terc.butyldimethylsi- lyloxy-3,3,3-trifluor-í-isopropylpropyl)acetamid 2-/3-(3-metho-xykarbonyl.fěnylacetylamino.) -2-oxo.-;6-fenyl-1,2-dihydro-1rpyridyl/-.N- { 2-terc. butyldimethylsilyloxy-3·, 3,3rtrif luor--1 -isopr.opylpropyl) -acetamidem·,. se-připraví požadovaná·; sloučenina.. ,

Chromatografie na tenke vrstvě:v objemovém poměru. 20:80);hmotové spektrum: m/z=6.97.(M+1),elementární analýza: .. C22H22F3N7.°4 h2ó vypočteno nalezeno C( %) 50,47 50,71

Rf=0,5 (methanoi/dichlormethan 695(14-1 ) při FAB; H(%) N(%) 4,62 18,73 4,37 18,70. Příklad -132 2-/2-Oxo-6-fenyl-3-/ťetrazol-5-ylacetylamino)-1,2-dihydro-l-pyridyl/-N-( 3,3., 3-trif luor-1-isopropyl-2~oxopropyl )acetamid 2-/2-:Oxo-6-f enyl-3- (1 -trif enylmethyltetrazol-5-ylace- tylamino) -1, 2-dihy.dro-1 -pyriďyí )-Ň-( 3, 3,3-trifluor-2-hýdfoxy- 1 - 220 isopropylpropylJacetamid se oxiduje za použití postupu, kterýje analogický s postupem popsaným v příkladu 61. Produkt získa-ný po extrakci a odstranění rozpouštědla se opětovně rozpustí vtetrahydrofuranu a k získanému roztoku se přidá 1N kyselinachlorovodíková za účelem, odstranění trifenylmethylové ochranné’skupiny. Roztok' se míchá ’po dobu 0,5 hodiny. Produkt se potomextrahuje do ethylacetátu, extrakt se vysuší, odpaří a zbytekpo odpaření se chromatografuje za použití eluční soustavy tvořenesměsí methanolu a dichlormethanu (eluční gradient tvořený obje-movým poměrem nejdříve 5:95 a potom 30:70). 2 odpovídajícífrakce eluátu se získá požadovaný produkt.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,5 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 20:80);hmotové spektrum: m/z=506(M+1);elementární analýza: 22 22 3 7 4 h2o ιίΐίύ1, w vypočteno nalezeno C(%} 50,47 50,71 H(%) 4,62 4,37 N( %) 18,73 18,70

Alkoholový meziprodukt se připraví následujícím způsobem. a) Ethyl-1-trifenylmethyltetrazol-5-ylacetát K roztoku ethyl-5-tetrazolylacetátu (1 g) (Lofquist akol. J. Amer. Chem. Soc. (1958), 80, 3908) v pyridinu (6 ml)se přidá trifenylmethylchlorid (2,2 g) a získaný roztok se po-tom míchá po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a produktse rekrystalizuje ze směsi etheru a hexanu, přičemž se získáethyl-3-trifenylmethyltetrazol-5-ylacetát ve formě bíléhopevného „produktu *-**** Výtěžek: 2 g; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,5 (ether/hexan v objemo-vém poměru 50:50. b) Kyselina 1-trifenylmethyltetrazol-5-yloctová K roztoku ethyl-1-trifenylmethyltetrazol-5-ylacetátu 221 (1,95 g) v tetrahydrofuranu (12 ml), methanolu (4~mT7) a vodě(4 ml) se přidá hydroxid lithný (0,61 g) a získaný roztok semíchá po dobu 2 hodin. Roztok se potom okyselí na hodnotu pH 2a produkt se extrahuje do dichlormethanu, extrakt se vysuší aodpaří, přičemž se získá požadovaná kyselina ve formě bíléhopevného produktu.. Výtěžek: 1, 61.g; chromatografie na tenké vrstvě: 'R^=0,2 (ether). c) 2-/2-Oxo-6-fenyl-3-{1 -trifenylmethyltetrazol.-5-ylacetylami-no)-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyljacetamid 2-(3-Amino-2-oxo~6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-tr.if.luor-1-isopropylpropyl) a.cetamid., se acyluje za použití postupu, který je analogický s acy-lační metodou B, přičemž se jako ácylační činidlo použije ky-selina 2-(3-trifenylmethyltetrazol-5-yl)octová. Tímto způsobemse získá požadovaný amid. Jako chromatografická eluční sousta-va se použije směs diethyletheru a hexanu v objemovém poměru..70:30.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,5 (diethylether). d) 2-/2-Oxo-6-fenyl-3-(1-trifenylmethyltetrazol-5-ylacetyl-amino)-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid terč.Butyldimethylsilylová skupina se z 2-/2-oxo-6-fenyl- 3- (1 -trif enylmethyltet.razol-5-ylacety lamino) -1,2-dihydro-1 -py-ridyl/'-N-( 2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trif luor-1 -isopro-pylpropyl) acetamidu odstraní za použití postupu, který je ana-logický s postupem popsaným v příkladu 1e, za vzniků požado- :váného alkoholu; chromatografická eluční soustava: ethylacetát/dichlormethan v objemovém poměru 30:70; chromatografie na tenké vrstvě: R^= 0,5 (ethylacetát/dichlorme- 222 -1) při FAB; 7 , $ ·“" &amp; H(%) N ( %) . ’ .<·> 4,36 , 21,55 • s 4,12 21,17. than-v objemovém poměru 30:70. Příklad 133 2.r/2-Oxo-6-f enyl-3-/3- { 5-tetrazolyl) ureido/-1,2-dihydro-1-py-ridyl/-N-( 3,3,3-trif lu.or-1-isopropyl-2-oxopropyl) acetamid 2-/2-0xo-6-fenyl-3-/3-(1-trifenylmethyitetrazol-5-yl)-ureido/-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydróxy-1- Λ ^isoprů.p.yl.p.ropyuia.cetamid-co-zprocuana-logický se způsobem popsaným v příkladu 132, za vzniku požado-vane sloučeniny; chromatografická eluční soustava: měthanol/dichlormethan v obje-movém poměru 10:90;hmotové spektrum: m/z=507(M+1),elementární analýza: C21H2tF3N8°4 · °·75 H2° C(%) vypočteno 48,51 nalezeno 48,35 . 2-/2-Oxo-6-fenyl-3-/3-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-ureido/-1,2-dihydro-1-pyridyl)-M-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1 -isopropylprópylJacetamidový meziprodukt se připraví následují-cím způsobem. a) 2-/2-Oxo-6-fenyl-3-/3-(5-tetrazolyl)ureido/-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-iso-propylpropyl) acetamid wwiíww .iKfHuiw0B>i w'*» 2 - (-3 -Amino- 2 -oxo- 6 f ehy 1 -17 2 -dihýdřo^ 1- pýr Γd ý Γj^N-T2 ^Γ* ' *terč.butýldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-acetamid se uvede v reakci s 5-aminotetrazolem za použití po-stupu, který je analogický s postupem popsaným v rámci acylač-ní metody D, za vzniku požadované močoviny; - chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan v'obje- movém poměru 15:85; - 223 chromatografie na tenké vrstvě: R^= 0,2 (ethylacetát); hmotové spektrum: m/z=623(M+1), 621(Μ-Ί) při FAB. b) 2-/2-Oxo-6-feny1-3-/3-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)ureido/- 1.2- dihydro-1-pyridyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-tri-fluor-1-isopropylpropyl)acetamid K roztoku 2-/2-oxo-6~fenyl-3-/3-(5-tetrazolyl)ureido/~ 1.2- dihydro-1-pyridyl/-N-(2-terc-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamidu (0,15 g) v; pyridinu ( 2 ml)se přidá trifenylmethylchlorid . (0,13 g) a získaný roztok se mí- 'chá po dobu 3 hodin . Pyridin"se odpaří a zbytek po odpaření se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou a solankou, vysušínad síranem horečnatým a odpaří. Produkt se přečistí chromato-graf icky za použité elučního. činidla .tvořeného- diethyl.etherem,přičemž, se z odpovídající .frakce' el.uátu získá trifenylmethylovásloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,7 (diethylether); hmotové spektrum:. m/z=864 (M-1) při FAB.· c) 2-/2-Óxo-6-feny1-3-/3- (1 -tri.fenylmethyltetrazol-5-yl )ureido/- 1.2- dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropyl-propyl ) acetamid 2-/2-Oxo-6-fenyl-3-/3-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-ureido/-!,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3/3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid se zpracuje způsobem,který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1e, za vzni-ku požadovaného alkoholu; chromatografická eluční soustava: diethylether; · chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,2 (diethylether). Příklad 134 2-/3-/2-(2-Aminothiazol-5-yl)ethoxykarbonylamino/-2-oxo-6-fe- nyl-1,2-dihydro-1-pyridýl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxo- 224 2-/3-/2- ( 2-Aminothiazol-5-yl) e thoxy ka r bony 1 amino/-2-oxo-6-f-e-nyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxo-propyl)acetamid K 2-/3-/2-(2-terč.butoxykarbonylaminothiazol-5-yl)ethoxy-karbonylamino/-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-tri-fluor-1-isopropyl-2-oxppropyl)acetamidu (0,9 g) v methylenchlo-ridu (5 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (l.ml) a*získanýroztok se míchá po dobu 3 hodin. Rozpouštědla se potom odpařía zbytek po odpaření se chromatografuje za použití eluční sou-stavy tvořené směsé methanolu a methylenchloridu v objemovém po-měru 5:95.. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadova-ná sloučenina. Výtěžek: 0,46 g; . . ' hmotové spektrum: m/z=566 (M+1) . - Příklad 1.3.5. . .......... . .. . . ........... ...................’. 2-/2-Oxo-6-fenyl-3 - ( 3-fenylsulfonylureido) -1,2-dihydro-.1-pyrid.yl/-N-( 3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl Jacetamid ;·^ K 2- ( 3-amino-2-oxo-.6-f enyl-1, 2-dihydro-1 -pyridyl) -N- (3,3,3-trifluor-l-isopropyl-2-oxopropyUacetamidu (0,5 g) v dičhlor-methanu (40 ml) se přidá.benzensulfonylisokyanát (0,23 g) azískaný roztok se míchá po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpa-ří a produkt se přečistí chromatograficky, načež se z odpovídají-cí frakce eluátu získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 0,7 g; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan v obje-movém poměru 5:95; chromatografie ná tenké .vrstvě: R^=0,6 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 10:90); hmotové spektrum: m/z=579(M+1), 577(M-1) při FAB; elementární analýza: C26H25r3N4°6S ’ °’5 H2° vypočteno C (%)53,15 N (%).9,54 H {%) 4,46 225 nalezeno 53,07 4,48 9,40. Příklady ~~Γ3'6" až' 145~ .................. "......... : _Za použití postupu, který je analogický s postupem popsa- ........nÝm v--příkladu-1, seoxidací odpovídajících.-alkoholů obecného ” ' vzorce II připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, vekterém R znamená isopropylovou skupinu/ R^ znamená apom vodíku, - - ----- r ^znamena-*^enyToyou^&amp;ktípinu a R má speďifikóvány/vyznarn. ” —°~ ' Příklad 136 R znamená methoxymalonylovou. sloučeninu/ ___ < ____ chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol v obje-movém poměru 98:2, potom rekrystalizace ze směsi' ethylacetátua hexanu; teplota tání: 164,5-167 °C; chromatografie na teriké vrstvě: R^=0,63 (chloroform/methaňol vobjemovém poměru 9:1; <· - nukieární magne t'i'cko r ez o n ančníí"spektrůmr c—7^——? 0,84 (d, 3, J=6 ,.7 ), 0,89 (d, 3 , J=6,7),2,16{m,1), 3,65{s,3), ' \ "* í ·' — " 3,70 (s, 2 ) ' ~ '4,23-4,86'(m,'2 ) , *' 6,22(d,1,J=7,6) 7,34-7,50(m,5), 8,30(d,1,J=7,7), 8,76(dj1),9,81{s,l); . . infračervené spektrum (KBr): - 1645, 1605, 1600, 1530 cm“1; hmotové spektrum: m/z=496(M+l) elememtární analýza: ' C23H24F3N3°6 ' 0,25 H2° C( %) H( %) N(%) vypočteno 55,26 4,94 8,4 0 nalezeno 55,21 4,88 8,33. Příklad 137 226 R znamená methoxysukcinylovou skupinu; produkt je přečištěnrekrystalizací ze směsi ethylacetátu a 2-butanonu v objemovémpoměru 10:1; teplota tání: 173-175 °C; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,35 (dichlormethan/methanol v objemovém poměru 20:1); nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) 0,89(2d,6), 2,20(m,1), 2,58(t,2), 2,75(t,2), 3,60( s ", 3 ) , 4,50(q,2), 4,63{t,1), 6,20(d,1) , 7,43(m,5),· 8,27(d,1), 8,76(d,l), 9,45(s,1); infračervené spektrum (KBr): 3320 (sir.), 1745, 1650, 1530, 1375, 1220, 1155, 700 cm hmotové spektrum: m/z=510(M+1); elementární analýza: C.,H-cF,N,Oc . 0,50 H_0 24 26 3 3 6 2 C( %) H (%) N(%) vypočteno ' 55,60 5,25 8,10 nalezeno 55,71 5,06 . 7,99. Příklad 138 R znamená oxazolidin-2-on-3-ylacetylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol v obje-movém poměru 20:1, potom rekrystalizace z ethylacetátu;teplota taná: 172-182 °C; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,4 (dichlormethan/methanol v objemovém poměru 95:5); nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,83(d,3),2,15(m,1),4,14(s,2 },4,46(d, 1 ) ,4,63(dd,2), 0,89(d,3),3,61(t,2),4,37(t,2),4,54(d,1),6,21(d,1 ), 227 7,3-7,5(m,6), 8,26(3,1), 8,75(3,1), 9,67(s,1); ' 'infračervené ' spektrum""(KBrj~: 1740, 1530 cm“1; hmotové spektrum: m/z=523(M+1) ;_ ' elementární‘analýza‘'..... ....." C24H25F3N4°6 C(%) H(%) N(%) vypočteno ' "55,17^ 4,82' ’ 10,72~ nalezeno 54,84 4,82 1-0,56. Přiklad 139 R znamená dimethylaminosukcinylovou skupinu;. chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol v obje-movém poměru 98:2; teplota tání: 167-170 °C (za rozkladu); . chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,35'(dichlormethan/methanol v-objemovém poměru 20:1); nukleární' magneťickorézonanční spektrum: ‘ . 0,88(23,6), 2,18(m,6), 2,65{2d,4), 2,85.(s,3) , '................... 3,00(s,3), 4,52(q,2)', 4,65(t,1), 6,22(3,1), 7,45(m,5), 8,30(d,1), 8,77(3,1), 9,35(s,1); infračervené spektrum (KBr): 3300, 1760, 1650, 1530 cm \ hmotové spektrum: m/z=523„(M+1 ); elementární analýza: C24H29F3N4°5 ’ 0,75 H2° ............ · ......... C(%) ·’. .. H{%) . N(%) vypočteno 56,02 . 5,73 10,45 nalezeno 56,07 5,46 10,31 . Příklad 140 228 - R znamená benzoxalinon-3-ylacetylovou skupinu; produkt byl pře-čištěn rozetřením s diethylether/hexanem (5:95) a potom s ethyl-acetátem; teplota tání: 252-254 °C (za rozkladu); chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,63 (chloroform/methanol v ,objemovém poměru 9:1); nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,86(d,3,J=6,7),2,16(m,l), -< ' 6,20(d,1 ,J=7,7), 7,34-7,56(m,5),8,77(d,1,J=6,5), 0,92(d,3,J=6,8),4,5-4,75(m,3), 7 , 1-7,34(m,4) ,8,22(d,1,J=7,7) ,10,05(s,l ); infračervené spektrum (KBr): 1 775, 1 700 , 1650 , 1 6 1 0. cm"1 ; f v &amp; hmotové spektrum: m/z-571(M+l); elementární analýza: C(%) H( %) N( % ) vypočteno 58,95 4,42 9,82 nalezeno 58,76 4', 55 9,81 . Příklad 141 R znamená sukciimidoácetylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: dichlormethan/ethylacetát vobjemovém poměru 1:1; teplota tání: 217-222 °C (za rozkladu); chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,42 (ethylacetát); nukleární magnetickorezonanční spektrum0,84(d,3),2,14{m,l),4,35(s,1), 0,90(d,3),2,73(s,4),4,35(s,1), 7,49.(m,5), 6,19(d,1,J=7,6), 8,20(d,1,J=7,6), 8,76(d,1,J=7,0), 9,91(s,1); infračervené spektrum (KBr):1710, 1645, 1600 cm"1; - 229 - hmotové spektrum: m/z=535(M+1);elementární analýza: C2-5H25F'3N4°6 C(%) —:—.-vypočteno-· nalezeno --—56-,-1-8- H{%) 47-7-1- 4,85 N{ %)-10τ66— 10,31. Příklad 142 » R znamená 2-pyr.rolidinon-1 -y.lacetylovou skupinu;chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol v obje-movém poměru 96:4, potom preparativní chromatografie na tenké —————vrstvě—za—použ-i-t-í—e-luGn-í--sous-t-avy—tvořené—směsí—dichiOrmetha- ' -----—nu a methanolu v objemovém poměru'9:1;teplota tání:· 1 98,5-200,5 .. °C; . chromatografié, na tenké vrstvě:: Rf=0,65 (chlproform/methanol..v objemovém poměru..9 : 1 ); .nukleární magnetickorezonanční spektrum:· .. . ; 0,32(d,3) , . ,L 0,88(d,3), „ , ..... 1,95(šir.t,2), ' 2,15(m,1), 2,22(šir.t,2,J=7,5), 3,39(šir.t,2,J=6,7),6,19fd,1,J=7,4), 7,41 (m, 5 ) , x' . . / 8,23(d,1,J=7,6), 8,73{d,1,J=6,7), 9,53(s, 1 ) ; hmotové spektrum: m/z=521 (M+1.);elementární analýza:C25H27F3N4°5: C{%) H(%) N(%) vypočteno 57,69 5,23 10,76 nalezeno 57,42 5,27 10,71.. Příklad 1 4.3 . R znamená ftalimidoacetylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol v obje- movém poměru 98:2, potom rozetření s diethyletherem; 230 teplota tání: 229-230 °C; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,68 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 9:1); nukleární magnetickorezonanční spektrum: , , . (300 MHz) . .. ... ........ 0,85(d,3,J=6,7), 0,91(d/3,J=6,7 ), 2,33(m,1), 6,20(d,1,J=7,7), 7,40(m,5), 7,92{m,4), 8,19{d,T,J=7,6), 8,78(d,1,3=7,0), 10,05(s, 1 ) ; · ' infračervené spektrum (KBr): 1720, 1650 cm"1; hmotové spektrum: m/z=583(M+1); elementární analýza: C29H25F3N4°6 vypočteno nalezeno C(%) H(%) N( %) 59,79 4,32 9,62 59,41 4,33 9,.59 Příklad 144 R znamená cis-hexahydroftaliraidoacetylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: dichlormethan/tetrahydtofu-ran v objemovém poměru 9:1;teplota tání: 126-131 °C; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,61 (dichlormethan/tetra-hydrofuran v objemovém poměru 8:2;nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,82(d,3,J=6,8), 0,88(d,3,J=6,7),1,36(šir.d,4 ), r 1,72(šir.d,4 ) , 2,l4(m,1), 4,32(s,2),7,38(m,5),8,72(d,1,J=7,1) 2,98 (šir. t, 2) ,__^ 6,16(d,1,J=7,7),8,18{d,1,J=7,7 ) ,9,88(s, 1 ) ; infračervené spektrum (KBr):1710, 1645, 1520 cm"1;

El hmotové spektrum: m/Z'=5 88 (M) 231 elementární analýza: C29H31F3N4°6 * 0,5 H20 N ( %) C(%) H (%) vypočteno 58,29 5,40 9,38 nalezeno 58,46 5,36 9,32. Příklad 145 R znamená methoxýoxalylovou. skupinu; chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol v objemo vém poměru 98:2; teplota tání: 227-228 °C; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,30 (dichlormethan/methanol v objemovém poměru 95:5); nukleární, magnetickorezonanční spektrum: 0,82(d,3,J=6,8) , 0,87(d, 3 , J=6,7 ).,2,12(m,1), 3,94(5,3), 6,29(d,1,J=J=8,0) 8,26(d,1,J=7,6), 9,72(s, 1 ) ; , 7,41(m 8,75(d,1 infračervené spektrum (KBr): 1755, 1710, 1642 cm"1; elementární analýza: C22H22F3N3°6 ' 0,25 H2 0 C(%) H(%) N( %) vypočteno . 54,38 4,67 8,65 nalezeno ‘54,28 4,64 8,55.

Odpovídající alkoholy obecného vzorce II pro příklady136-145 se připraví následujícím způsobem. Příklady 136a až 145a 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl-N-(2-terč.- butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropypropyl)acetamidy, mající specifikovanou acylovou skupinu R se připraví z 2-(3-amino 2-oxo-6-f enyl -1, 2-di.hydro- ]-pyridyl) -N- (2-terč. butyldimethyl- silyloxy-3 ,,3,3-trif luor-1 -isopropylprppyl )acetamidu za použití 232 specifikované acylační metody, s výjimkou případů, kdy je po-užito jiného specifikovaného nebo'popsaného postupu. Příklad 136a R znamená meťhoxýmalonylovou skupinu;. acylační metoda A za použití methylmalonylchloridu, přičemž senamísto triethylaminu použije uhličitan sodný; produkt nebylčištěn, nýbrž byl použit přímo; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,69 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 9:1);hmotové spektrum: m/z=612(M+1). Příklad 137a R^znamená methoxysukcinylovou skupinu; acylační metoda A za použití methylsukcinoylchlóridu, přičemžse místo triethylaminu použije uhličitan sodný; produkt nebylčištěn,nýbrž použit přímo v následujícím reakčním stupni;chromatografie'na tenké vrstvě: R.=0,46 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5); hmotové spektrum: m/z=526(M+1). Příklad 138a R znamená oxazolidin-2-on-3-ylacetylovou skupinu; acylační metoda B 2a použití kyseliny oxazolindin-2-on-3-yl-octové (K. Potts J.Org.Chem. (1980),45, 4985); produkt byl po-užit přímo bez- dalšího čistění; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,6 (dichlormethan/ethylacetát^.v. ob jěmdvém“llpoměru"ri;i^' hmotové spektrum.- R^=0,6 (dichlormethan/ethylacetát v objemovém poměru 1:1);- hmotové spektrum: m/z=639(M+1). Příklad 139a - 233 - R znamená dimethylaminosukcinylovou skupinu; acylační metoda B za použití kyseliny N,N-dimethylsukcinamové;produkt byl použit přímo bez čištění; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,32 (dichlormethan/ethylace-tát v objemovém poměru 3:1);hmotové spektrum: m/z=639(M+1). Příklad 140a R znamená 2-benzoxazolinon-3-ylacetylovou skupinu; acylační metoda B za použití kyseliny 2-benzoxazolinon-3-yl-octové (K.Potts J.Órg.Chem.(1980), 45, 4985); produkt byl po-užit přímo bez dalšího čištění; chromatografie na tebké vrstvě: R^=0,84 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 9:1);hmotové spektrum: m/z.=687(M+1 ). Příklad' 141a R znamená sukcinimidoacetylovou skupinu; acylační metoda B za použití kyseliny sukcinimidooctové (Shee-han a Loubach, J.Amer.Chem.Soc. (1975), 173, 4376); produkt bylpoužit přímo bez čištění; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,40 (toluen/ethylacetát v objemovém poměru 1:1); hmotové spektrum: m/z=651(M+1). Příklad 142a R znamená 2-pyrrolidon-1-ylacetylovou skupinu;' acylační metoda B za.použití kyseliny 2-pyrrolidon-1-ylocto-vé (připravené z methylesteru); produkt byl získán jako směs(48:52) s methyl-2-pyrrolidinon-1-ylacetátem a nebyl čištěn,·nýbrž použit přímo; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,42 (ethylacetát);hmotové spektrum: m/z=637(M+1). . , 234 Příklad 143a » R znamená ftalimidoacetylovou skupinu; acylační metoda B za použití kyseliny ftalimidooctové (Nefkinša kol. Recueil (1960), 79, 688); produkt byl použit přímo bez··Čištění; ... . chromatografie na tenké vrstvě: Κ,=0,70. (toluen/ethylacetát v L 4 objemovém poměru 1:1); · hmotové spektrum: m/z=699(M+1).

I Příklad 144a R znamená cis-hexahydroftalimidoacetylovou skupinu; 'i acylační metoda B za použití cis-hexahydroftalimidooctové kyse-liny (T. Nagase Chem. Pharm. Bull. (1964), 37, 1175); produktbyl použit přímo bež čištění; Ϊ chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,56 (toluen/ethylacetát vobjemovém poměru 1:1); ' ‘ hmotové spektrum: m/z=705(M+1). Příklad 145a . . ' ' ’ R znamená methoxyoxalylovou skupinu; acylační. metoda A za použití methyloxalylchloridu, přičemž se- místo trietnylaminu použije uhličitan sodný; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,85 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 95:5);hmotové spektrum: m/z=598(M+1). Příklady 136b až 145b 4 ί ; ...........a. --* i.'»·'»· ,π·»·-' -η...» . Štěpením odpovídajících silyletherú, které byly popsány výše, a za použití'postupu, který je analogický s‘ postupem po- psaným v příkladu 19b (fluorid pufrovaný kyselinou octovou), se připraví následující alkoholy obecného vzorce II, ve kterém ' R znamená specifikovanou--acylovou skupinu, rQ znamená isópropy- 235 ----------—-----------c--------------------- .. .------, . . . . .,—,—.........· , .. ,. , lovou skupinu, znamená atom vodíku a R 2namená fenylovouskupinu. Příklad 136b R znamená methoxymalonylovou skupinu; produkt byl použit přímo bez dalšího čištění; chromatografie na tenké vrstvě; R^=0,53 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 9:1);hmotové spektrum: m/z=498(M+1). příklad 137b R znamená methoxysukcinylovou skupinu; chromatografická eluční soustava.: dichlormethan/methano.l ;v obje-movém poměru 9.9:1; chromatografie na tenké -vrstvě: R^=O,31 (dichlormethan/methanol vobjemovém poměru 95:5); hmotové.· spektrum: m/z=512.(M+1.) . Příklad 138b ' R znamená oxazolidin-2~on-3-ylacetylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: dichlormethan/ethylacetát(eluční gradient tvořený objemovým poměrem nejdříve 1:1 a po-tom 1:3); chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,25 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 20:1);hmotové spektrum: m/z=525(M+1).~ Příklad 139b R znamená dimethylaminošukcinylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: -dichlormethan/methanol v obje-movém poměru 99 : T; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,32 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 20:1); - 236 - hmoto,vé spektrum: m/z=525 (M+1). Příklad 140b R znamená 2-benzoxa2olinon-3-ylacetýl.oyou skupinu-;....... -....... - chromatografická eluční soustava: dichlormethan/ethylacétát{eluční gradient tvořený objemovým poměrem nejdříve 3:1 a po-tom 2:1); · ' chromatografie na tenké vrstvě: R^=O,67 (dichlormethan/ethylace-tát v objemovém poměru 1:1); hmotové spektrum: m/z=573(M+1). Příklad 141b R znamená sukcinimidoacetylovou skupinu; ' ‘ chromatografická eluční soustava: dichlormethan/ethylacetát v μ 'V·' objemovém poměru 1:2; chromatografie na tenké vrstvě: R-=0,54 (dichlormethan/methanol r . ' ·*»*· v objemovém poměru 9:1); hmotové spektrum: m/z=537(M+1). “t\*· ji Příklad 142b R znamená 2-pyrrolidinon-l-ylacetylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol v obje-movém poměru 96:4; chromatograf ie na tenké vrstvě: Rf=0,5-4 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 9:1);hmotové spektrum: m/z=523(M+1). Příklad*! 4~3b' ................................... R znamená ftalimidoacetylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol v obje- movém poměru 98:2; chromatografie na tenké vrstvě-: Rf=0,58' ('dičhlořmethan/metháhól 237 v objemovém poměru 9:1); hmotové spektrum: m/z=585(M+1). » Příklad 144b R znamená cis-hexahydroftalimidoacetylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: óichlormethan/ethylacetát(3:2);. chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,51 (dichlor.methan/methanolv objemovém poměru 9:1);hmotové spektrum: m/z=590(M+1). Příklad 145b R znamená methoxyoxalylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol v obje-movém poměru 95:5; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,23 (dichlormethan/methanol·v objemovém poměru 95:5) ;hmotové spektrum: m/z=484(M+1). Příklad 146 ' 2-(3-Meťhansulfonylacetylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-py-ridyl )-N-( 3, 3, 3-trif luor-1-isopropyl-2-oxopropyl) acetamid-

Do baňky se zavede 2-(3-amino-2-oxo-6-fenyl-1,2 dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropylJacetamid(0,30 g), kyselina měthansulfonyloctová (0,14 g},, 1-(3-dime-thylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,19 g), 4-di-methylaminop.yridin . (.0., 12. g). a methylenchlorid (8 ml) a obsahbaňky se míchá. Po 15 minutách se rozpustí veškerý původnísuspendovaný podíl, načež se reakční směs míchá přes noc. Re-akční směs se potom zředí ethylacetátem (25 ml, okyselí 1N vodnýmroztokem kyseliny chlorovodíkové a organická fáze se promyjevodou a solankou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří, při- 238 čemž zbytek po odpaření je tvořen žlutozeleným produktem (0,35 g),který se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavytvořené směsí dichlormethanu a tetrahydrofuranu v objemovém po-měru 9:1. Produkt získaný z odpovídající frakce eluátu se vysušíza vakua pres ,no.c. pri .teplotě 50 C-, přičemž se'požadovaný'"pro-" dukt získá' ve formě bělavého pevného materiálu. Výtěžek: 0,16 g; chromatografié ,na- tenké vrstvě:R^=0,29 (dichlormethah/methanolv objemovém poměru 20:1·); ' ’ nukleární magnetickorezonanční spektrum: Q,82(2d,6),3,15(S,3},4,62(s,2),7,42{m,5), 8,76(d,1 ), infračervené spektrum (KBr): 3280, 2940, 1770, 1690, 1640, 1530, 1310,hmotové spektrum: m/z=516(M+1);elementární analýza: 2,17(m,1),4,55(m,3'},6,25(d,1),8,32(d,1), 10,0 {s, 7) ; 1215,· 1150 cm“1 ? C( %) H(%) N(%) vypočteno 51,26 4,69. 8,15 nalezeno 51,54 ‘ 4,80 8,29. Příklad 147 2-(3-Methoxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopr.opyl-2-oxopropyl)acetamid K suspenzi 2-( 3-amino-2-oxb-6-fenyl-1,2-dihydro-T-pyri-..dyl')-N-( 2,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl Jacetamidu (0,10 g a bezvodého uhličitanu sodného (0,60 g) v tetrahydrofuranu(1,5 ml) se přidá 1,5 ml tetrahydrofuranového roztoku methyl-,chlorformiátu (0,30 g) a získaná směs se míchá přes noc. ReakČ-ní směs se potom zředí ethylacetátem (5 ml), okyselí 1N vodnýmroztokem- kyseliny chlorovodíkové, načež se organická fáze pro- 239 myje vodou a solankou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří,přičemž zbytek po odpaření je tvořen svetležlutým pěnovitýmproduktem (0,08 g). Po chromatografii na preparativní desce si-likagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí' methylenchlo-ridu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:1 a po vysušení.zís-kaného produktu přes noc za vakua při teplotě 40 °C se získábělavý pevný'produkt. výtěžek: 0,04 g; teplota tání: 204-206 °C (za rozkladu); chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,24.(dichlormethan/ethylacetát v objemovém poměru 4:1; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,90(2d,6), 2,20(m,1), 3,70(s,3), 4,5.0(q,2), 4,65(t,1), 6,25(d,1), 7,40(m,5), 7,90(d,1), 8,40(s,1), 8,75(d,1); infračervené spektrum (KBr): 1200, 1160-cm'1; 3380, 3280, 1730, 1680 , 1645, 1520, 1370, hmotové spektrum: m/z=elementární analýza: 454(M+1); C2,H22F3N3°5 C(%) H(%) N( %) vypočteno 55,63 4,89 9,27 nalezeno 55,41 4,91 8,93. Příklad 148 > 2-(3.-Hydroxymalonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid K roztoku 2-(3-methoxymalonylamino-2-oxo767fenyl-1,2-dihydro-1 -pyridy.l) -N- (3,3,3-trifluor-1 -isopropyl-2-oxopropyl) -acetamidu (0,87 g) v methanolu (10,7 ml) se přidá 1N vodnýroztok hydroxidu sodného (3,52 ml). Po 1,5 h míchání se re-akčnísměs zředí vodou (40 ml), okyselí na pH 1;přidáním d.osta- - 240 - tečného množství 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové aextrahuje ethylacetátem (40 ml). Extrakt se promyje solankou,vysuší a odpaří, přičemž se získá pevný produkt. Přečištěníse provádí mžikovou chromatografií s reverzní fází sodné solina. nosiči.ovrstvenémoktadecylsilanem~-(od -firmy Regis)' za použitíeluční soustva tvořené směsí methanolu. a vody v objemovém po-měru 1 :-1 . Příslušné frakce eluátu se sloučí, methanol se odpa-ří a produkt se vysráží přidáním 1N kyseliny chlorovodíkově.

Po filtraci a vysušení přes noc při teplotě 75 °C a 13,3 Pa)se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.Výtěžek: 0,846 g; teplota tání; 203-205 °C )2a rozkladu); chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,5 (na deskách s reverznífází (oktadecylsilan) za použití eluční soustavy tvořené směsímethanolu a vody v objemovém poměru 65:35, jejíž pH je nastavenona 6,7 0,1% vodným roztokem octanu amonného); nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,84(d,3,J=6,7), 0,90(d,3,J=6,8 ), 2,14(m,1), 3,59(s,2), 4,51(dd,2), 4,65(d,1,J=6, 5), 6,21(d,1,J=7,6), 7,42(m,5), Λ 8,30(d,1,J=7,2), 9,82(s,1); 8,76(d,1,J=7, 0), infračervené spektrum (KBr): 1640, 1535, 1500 cm“1; hmotové spektrum: m/z~482(M+1);elementární analýza: C22H22F3N3°6 · 0,1 H2O C(%) H(%) N( %) vypočteno 54,68 4,63 8,70 'nálezeno" r 1 1 n"L' lT~''1'''Ί :' 54?73: "1 11 Γ1 Γπθ Příklady 149-150

Za použití postupů, které jsou analogické s postupem popsaným-v příkladu 148 se hydrolýzou odpovídajících esterů obecného 241 vzorce I popsaných v příkladech 137, resp. 145 připraví násle-dující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém ϊϊθ znamená iso-propylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku, znamená fenylovouskupinu a R znamená dále specifikované skupiny. Příklad 149 R znamená hydroxysukcinylovou skupenu; produkt byl přečištěn rozetřením s hexanem; teplota tání: 213 °C (za rozkladu); chromatografien na tenké vrstvě: R^=0>54 (desky s reverzní fází,oktadecyl-silan; eluční soustava:methanol/voda v objemovém po-měru 60:40); nukleární' magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz) 0,88(2d,6),. 3,00(t,2), 4,50(m,2), 6,20{t?,1), 8,25(d,1), 9,40(s,1), 2,15(m,1), 3.. 20(t,2) , 4.. 65{t,1), 7,43(m,5), 8,75(d,1), 12,15(Šir. infračervené. Spektrum...(KBr) : . 3310 (šir.), 2990, 1765, 1680, 1645, 1530, 1400, 1150 cm hmotové, spektrum: m/z=elementární analýza: 496(M+1); C~,H_.F,N,O, . 0,5 H„023 24 3 3 6 2 C(%) H(%) N{%) vypočteno 54,70 4,99 8,32 nalezeno 54,98 4,84 8,33. Příklad 150 R znamená hydroxyoxalylovou skupinu; produkt byl přečištěn rozetřením s ethylacetátem;, teplota tání: 216-218 °C(za rozkladu); chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,64 /desky s. reverzní fází,'oktadecylsilan, eluční soustavá: methanol/voda v objemovém po- 242 měru 65:35, pH nastaveno na 5,7 0,1% vodným roztokem octanuamonného); nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,84(d,3,J=6,8), ... , _______ .... . - 2, 15(m, 1 ), - <-~r 4,64(t,1), •-7,43(m,5), 8,78(d,1,J=7,0 ) , infračervené spektrum KBr): 1760, 1690, 1680,1640 cm'1; hmotové spektrum: m/z=468(M+15; elementární analýza: 0,9(d,3,J=6,7) ,.4,53(q,2); - ' ; -6 ,-32( t, 1 , J=7,6 ),8,30{d,1,J=7,6),9,7 5 ( š , 1 ) ; C21H20F3N3°6 0,5 H20 C C %) H (% ) N (%) vypočteno 52,94 4,44 8,82 nalezeno 53,19 4,33 8,73. Příklady 151 a 152

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 1, se oxidací odpovídajících alkoholů obec-ného V2prce II připraví následující sloučeniny’obecného vzorceI, ve kterém znamená isopropylovou skupinu, R^ znamená atomvodíku, R znamená fenylovou skupinu a R znamená specifikovanéskupiny. Příklad 151 R znamená oxazolidin-2-on-ylmethoxykarbonylovou skupinu;chromatografická eluČní soustava: dichlormethan/ethylacetát χ mi.— objéiriovém*poměru*3TíT*teplota tání: 159-161 °C.(tání je spojeno s vývojem plynu);chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,66 (ethylacetát);nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,82(d,3,J=6,8); 0,88(d,3,J=6,7), 2,13(m,1),· - 3,72(t,2,J=7,9), 4,32(t,2,J=7,9), 243 4,49(d,1,J=9,5), 4,82(t,2,J=6,9), 5,32(s,2) ,7,4-7,5(m,5),8,82(s,1), infračervené spektrum (KBr): 1775, 1650, 1610 cm"1; hmotové spektrum: m/z=539(M+1);elementární analýza: 8,22(d,1,J=7,6),7,87(d,1,J=7,6),8,74(d,1,J=6,5); c ( % ) H(%) N(%) vypočteno 53,53 4,68 10,40 nalezeno 53,51 4,68 1 0,29'. Příklad 152 R znamená 5-meťnyl-1 , 3-dioxycyklohex-5-ylmethoxy.karbonylovou .skupinu; chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol v obje-movém poměru 99:1;·teplota: tání: 82-84 °G; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,28 (dichlormethan/methanol v objemovém poměru 20:1); nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,88(2d,6), .2,18(m,1), 3,45{d,2), 3,85(d,2), 4,15(s,2), 4,50(q,2), 4,65(2d,2), 4,90(d,1), 6,25(d,1), 7,42(m,5), 7,95(d,1 ),- 8,0(d,1 ) ; infračervené spektrum (KBr): 33.20 (sir.),. 2980, .1740, 1650, 1610, 1530, 1500, 1210, 1165 cm hmotové-spektrum.: m/z=554(M+1); elementární analýza: C26H30P3N3°7 · °’33 «2° C{ %) H (%) N(%) vypočteno 55,82 5,52 7,51 nalezeno '55,83 5,55 * 7,16. 244

Odpovídající alkoholy obecného vzorce II pro příklady151 a 152 se připraví následujícím způsobem. Příklady 151a a 152a , 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-acetamidy, mající specifikovanou skupinu R, se připraví z 2-(3-amino“2-oxo-6-feny1-1,2-dihydro-1-pyridyl)—N-(2-terc.butylďi-methylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropylJaceamidu za,po-užití trifosgenu, triethylaminu a alkoholu obecného vzorceA.OH a acylační metody D, která je popsána v příkladu 22f. Příklad T51a á. R znamená oxazolidin-2-on-3-ylmethoxykarbonylovou skupinu;je použit oxazolidin-2-on-3-ylkarbinol (Endo a kol. Macromol.Chem. (1968), 112, 49-57; Chem. Abstr.(1968), 69, 3198, Abstract3190x); produkt se použije přímo bez čištění; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,79 (dichlormethan/metha-^ rnol v objemovém poměru 9:1);hmotové spektrum: m/z=655(M+1). Příklad 1.52a ·#·’* R znamená 5-methyl-1,3-dioxacyklohex-5-ylmethoxykarbonylovouskupinu; vychází se z 5-methyl-1,3-dioxacyklohex-5-ylkarbinolu;produkt se použije přímo bez čištění; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,61 (dichlormethan/ethylace-tát v objemovém poměru· 4:1)? · ίρ... .ή,.-—-r- hmotové spektrum: m/z=67Q(M+1). Příklady 151b a 152b Štěoením odpovídajících silyletherú, které byly popsány výše, se připraví následující alkoholy obecného vzorce II, ve 245 kterém R znamená specifikovanou acylovou skupinu, R^ znamená5 > >6 isopropylovou skupinu, R znamená atom vodíku a R znamená fe-nylovou skupinu. Uvedené štěpení se provádí za použití postupu,který je analogický s postupem popsaným v příkladu 19b (fluoridpufrovaný kyselinou octovou). Přiklad 151b R znamená oxazolidin-2-on-3-ylmethoxykarbonylovou skupinu;produkt byl použit přímo bez čištění; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,46 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 9:1); hmotové spektrum: m/z=424(M+1) pro, isokyanát rezultující z eli-minace oxazolidin-2-on-3-ylkarbinolu. Příklad 152b R znamená 5-methyl-1,3-dioxacyklohex-5~ylmethoxykarbonylovou sku-pinu; chromatografická.eluční soustava: dichlormethan/ethylacetát vobjemovém- poměru 4:1; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,28 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 20:1);hmotové' spektruM: m/z-556 (M+1).. Příklad 153 2-/3-/2,2-bis(hydroxymethyl)propoxykarbonylamino/-2-oxo-6-fe-nyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid K roztoku 2-/3-(5-methyl-1,3-dioxacyklohex-5-ylmetho-xykarbonylamino)-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidu (0,35 g) v methy-lenchloridu (6 ml), ochlazenému na teplotu 0 °C, se po kapkáchpřidá 1,27 ml 1,OH methylenchloriďového roztoku chloridu bori- 246 tého a reakční směs se nechá ohřát na okolní teplotu v průběhu30 minut. Reakční směs se rychle nalije do 25 ml '15% vodnéhoroztoku chloridu sodného, načež se míchá po dobu 15 minut. Při-dá se ethylacetát (10 ml) a organická fáze se promyje solankou,vysuší nad síranem horečnatým .a odpaří . Po chromatografii zapoužití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methano-lu v objemovém poměru20:1 a po vakuovém vysušení přes noc (50 °Cpři tlaku 27 Pa) se získá požadovaná sloučenina ve fotmě bíléhopevného produktu. Výtěžek: 0,25 g; teplota taní: 94-97 °C (za rozkladu); chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,11 (dichlormethan/methanol v objemovém poměru 95:5); nukleární magnetickorezonancní spektrum: (300 MHz) 0-,80(s,3), 2,15(m,1), 3,98(s,2), 4,65(t,1 ) , 7,43(m,5), 8,40(d,1), 0,85(s,3), 3,32(2d,4), 4,4-4,6(m,4),' 6,25(dd,1), 7,90(d,1 ) , 8,75{d,1); infračervené spektrum (KEr): , 1215 cm"1; 3400'(šiř.), 2980, 1700, 1650, 1600, 1525 hmotové spektrum: m/z= 542(M+1); elementární analýza: C25H30F3N3°7 ' 0,5 K2° C(%) H(%) N( %) vypočteno 54,54 5,68 ‘ 7,63 nalezeno 54,76 5,68 7,50. Příklady 154 až 153 hiJjiiiwi I]r -.itnir -χ-ry, -* *i' ................"i imiiijiii!»iiiii«iMiiiWMn Následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémR znamená- isopropylovou skupinu, R znamená specifikovanouacylovou skupinu, R znamená atom vodíku a R znamená fenylo-vou skupinu, se připraví acylací 2-(3-amino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3 i3-trifluor-1-isopropyl-2-oxo- 2.47 propyl )acetamiďu za použití acylačního čínídl^a—acy-hačn-í—me·tody, které jsou dále specifikované. Příklad 154 R znamená 2-methylfenylfenylkarbonylovou skupinu; acylačni metoda A používající 2-methylbenzoylchlorid;.. chromatografická eluční soustava; hexan/ethylacetát v_objemovémpoměru 2:1; chromatografie na tenké vrstvě: R^=O,'6O (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 96:4; hmotové spektrum': m/z=51 4 (M+1-; ...... . elementární analýza: C27H26F3N3°4 ' °'3 »2° C( %) H( %) N(%) vypočteno. 62,49 5,17 8,10 nalezeno 62’, 41 5,31 7,91 . Příklad 155 R znamená.pyrid-4- - y 1 k a r bo n y 1 o vo.u skupinu; acylačni metoda A, při které se používá isonikotinoylchlorid-hydrochlorid a při které se eliminuje promytí 10% kyselinouchlorovodíkovou; produkt se přečistí yysrážením ze směsi ace-tonu a hexanu; . . chromatografie na tenké vrstvě:v objemovém poměru 96:4; Rf=0,31 (dichlormethan/methanol hmotové spektrum: m/z=501(M+1);elementární analýza: C25H23F3N4°4 ‘ 0,65 H2° Cí%) Hí %) N( %) vypočteno . 58,63 4,78 ’ 10,94 nalezeno 58,66 4,81 10,98. Příklad 156 R znamená 4-fluorfenoxykarbcnylovou skupinu; 248 acylační metoda A, při které se používá 4-fluorfenylchlorformiát;produkt se dvakrát přečistí chromatografický, přičemž se eluceprvního sloupce provádí směsí dichlormethanu a methanolu v obje-movém poměru 96:4 a eluce druhého sloupce se provádí směsí di- chlormethánu a ethylacetátu v objemovém poměru 97:3;.. ...... , chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,13 (dichlormethan/ethyl-acetát v objemovém poměru 97:3); hmotové spektrum:. m/z=534{M+1); elementární analýza:'

C26H23F4N3°5 * °'35 V N(%) 7,787,83. C(%). H(%)vypočteno 57,85 4,43nalezeno 57,89 4,47 Příklad 157 R znamená 4-bromofenoxykarbonylovou skupinu; acylační metoda A, při které se používá 4-bromfenylchlorformiát;chromatograf ická eluční soustava: dichlormethan/ethylacetá.t vobjemovém poměru 97:3; chromatografická eluční soustava: dichlormethan/ethylacetát v- objemovém poměru 97:3; , chromatografie.na tenké vrstvě: R^= =0,17 (dichlormethan/ethyl- acetát v objemovém poměru 97:3); hmotové spektrum: m/z=594(M+1) pro 79Br; elementární.analýza: C2gH23BrF3O5 0,3 H20 C(%) H{%) ' N(%) ‘ - vypočteno 52,0.7 ·. 3,97 7,01 nalezeno 52,07 4,05 6,84. Příklad 158 R znamená 4-(dimethylamino)fenoxykarbonylovou skupinu;acylační metoda D, při které se použije 4-dimethylaminof enol';produkt se přečistí dvakrát-chromatograficky, přičemž se první 249 sloupec uluuje směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru" 2:1 a potom směsí dichlormetanu a ethylacetátu v objemovém pomě ru 2:1 a druhý sloupec se eluuje směsí dichlormethanu a methano lu v objemovém poměru 99:1; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,30 {dichlormethan/methanolv objěmovém poměru 99:1);hmotové spektrum: m/z=559(M+1);elementární analýza: C28H29F3N4°5 ' °'2 K2° C( %) H (%) N(%) vypočteno 59,82 5,27' 9,97 náleženo ' ' - “-- —. , --59-,79 - 5,36 - 9,80. ' Výše použitý 4-dimethylaminofenol se připraví následu-jícím způsobem.

Směs 4-methylaminofenolsulfátu (1r0Gg) a uhličitanu draselného (0,88 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (29 ml) se mí-.'chá po dobu 4 5 minut při okolní teplotě, načež se ke směsi při-dá jodmethan. Reakční směs se potom míchá po dobu 18 hodin achromatografie na tenké vrstvě vzorku reakční směsi odebranéhopo uplynutí této doby ukázala, že reakce ještě zcela neproběhlaK reakční směsi se tedy přidá dimethylformamid (5 ml) za účelemhomogenizace reakční směsi a v míchání se pokračuje. Po celkem42 hodinách se reakční směs odpaří a zbytek po odpaření se. sus-penduje v ethylacetátu. (75 ml). Suspenze se promyje nasycenýmvodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší,odpaří a zbytek po odpaření se vysuší za vakua, přičemž se zís-ká surový produkt ve formě oleje. Tento olej se předadsorbujena silikagel a potom chromatografuje za použití eluční soustavytvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1. 2 odpovídající frakce eluátu se potom získá 4-dimethylamino-fenol ve -formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 0,26 g; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,35 (hexan/ethylacetát v objemovém poměru 2:1; hmotové spektrum: m/z=138 (M+1') . ,' 4 250 Přiklaď 159 2-/3-(4-Aminofenylacetyl)-2-oxo-6-fenyl-l,2-dihydro-1-pyridy1/-M-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidhydrdchlorid . v-·..· * .· -ř”M··-.·' Γ.Ι'·“* ·*—»*4-*·**·*^ “ · ‘-*·-^·’ J'*’*·'? -·* Ϋ 1' · - 2-/3-(4-Nitrofenylacetyl)-2-oxo-6-fenyl-T,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid(0,318 g). se rozpustí v absolutním ethanolu (5 ml}.,K*získané-přidá 10% (hm../hm.) paladium na uhlí (0,·051 g)· apřes noc pod atmosférou vodíku. Hydrogenačnízfiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrá. seiž zbytek po odpaření je tvořen žlutooranžovýmprodukt se přečistí chromátograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu (eluč:-ní gradient tvořený objemovým poměrem nejdříve 98,5:1,5 a potom92:8). Amin se rozpustí v dichlormethanu a skrze získaný roz-tok se probublává plynný chlorovodík. Po odpaření se získá· sul,která se přečistí rozetřením se směsí etheru a dichlormethanu .a potom krystalizací ze směsi ethylacetátu, hexanu a etheru,. &amp;formě žlutohnědého Λ '«tt

Rf=0,45 (dichlorme- mu roztoku sesměs se míchásměs se potomodpaří, příčenolejem. "Surový pncemz se získá pozadovana sloučenina veprášku; chromátografie volné báze na tenké vrstvě:than/methanol v objemovém poměru 96:4);hmotové spektrum: m/z=529(M+1);elementární analýza: C27H2.7F3N4°4 * 1'° Hcl · θ'5 H2° C(%) H(%) vypočteno 56,50 5,09 nalezeno 56,36 5,25 N( %)9,759,71 . . |X_rrmVýchozí,nitro-sloučenina*se^připravi^za*použití^acvlač- Λní metody A (avšak s výjimkou triethylaminu) za použití N-sukcin-xmidyí-4-nitrofenyíacetátu a 2-(3-amino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidu;produkt se použije bez přečištění; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0.,.41 (dichlormethan/methanol v objenovém poměru 97:3); -251 hmotOvé~spekt-rum-:~m/-z—-5-5-9-(44+4-)-.- Příklad 160 2-(3-Aminoacetylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N(3,3,3-trifluor-1-išopropyl-2-oxopropyl)acetamid.

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 49 pro odstranění benzyloxykarbonylové sku-piny působením kyseliny trifluormethansulfonové,a přečištěnímproduktu rozetřením se směsí etheru a dichlormethanu, následnýmrozdělením mezi vodu a ethylacetát, vysušením,.odpařením a vysusením odparku za vakua se takto 2-(3-benzyloxykarbonylamino-acetylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2..-oxopropyl)acetamid převede na. požado-vanou sloučeninu..

Chromatograf ie.. na. tenké vrstvě:: R^-0,47 (dichlormethan/metha-nol v objemovém poměru 9:1];'hmotové spektrum: m/z.=453 (M+1).elementární-, analýza: Cí %) H( %) N(%) vypočteno 54,66 5,24 12,14 nalezeno 54,70 5,19 11,82. keton se připraví Výchozí následujícím způsobem. a) 2 - ( 3-Benzyloxykarbonylaminoacetylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1 -pyridyl) -N- (-2-terč .butyldimethylsilyloxy-3,3,3-tri-fluor-1-isopropylpropylJacetamid

Za použití.N-benzyloxykarbonylglycinu a postupu, kterýje analogický s acylační metodou B, se připraví požadovanýamid.

Chromatografická metoda: dichlormethan/methanol v objemovémpoměru nejdříve 99:1 a potom 90:10; - 252 - chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,38 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 98:2);hmotové spektrum: m/z=7Q3(M+1), b) 2-( 3-Benzyloxýkarbonylaminoacetylainino-2-oxo-6~f enyl-1 ,2-dihydro - T-pyridyD-N-(3,3,3-trifluór-2-hydroxy-1-isopropyl)acetamid Štěpení silyletheru 2-(3-benzyloxykarbonylaminoacetyl-·amino-2-0X0-6-fenyl-1,2-dihyúro-1-pyridyl) -N- (2-terc.butyldi-methylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamidu seprovádí za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu Ie. Alkohol se přečistí rozetřením s dichlor-methanem. í

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,32 (dichlormethan/methanolv objemovém ooměru 96:4); hmotové spektrum: m/z=589(M+1). c) 2-(3-2enzyloxykarbonvlaminoacetylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)-acetamid

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 1'se 2-(3-benzyloxykarbonylaminoacetylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydro-xy-1-isopropyl)acetamid oxiduje za vzniku ketonu, který sepřečistí rozetřením s dichlormethanem a následnou chromatogra-fií za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem a metha-nolem v objemovém poměru nejdříve 98:2 a potom 90:10.Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,37 (dichlormethan/methanolv objemoyém^pomer,ua96 : 4 ==. hmotové spektrum: m/z=587(M+1). Příklad 161 2-(3-Amino-5-methyl-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- 253 /^vd>íí^i^fl-uo-i^1™i-soprop-yl™2.=x>x.opr-0.py-lj_a.c-eiann_d_ 2- { 3-Bertzyloxykarbonylamino-5-metnyl-2-oxo-6-fenyl- 1,2-di-hydro- 1-pyridyl )-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acet-amid se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsa-ným v příkladu 49. Získaná směs se přečistí rozetřením s etherem,přičemž se .získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,08 (chloroforra/methanol v ' objemovém poměru 98:2; hmotové spektrum: m/z=410(M+1); elementární analýza: C2oH22F3N3. 0,9 H20 C(%) H(%) N(%) vypočteno 56,44 5,64 9,87 nalezeno 56,66 5,33 9,86. Příklad 162 2-/3-Amino-6-(3,5-dimethoxyfenyl)-2~oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-6-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxo-propyl)acetamid se zpracuje postupem, který je analogický spostupem popsaným v příkladu 159 s výjimkou spočívající vtom, že se třepaní směsi provádí za tlaku vodíku 0,27 MPa, při-čemž se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol vobjemovém poměru nejdříve 98:2 a potom 95:5; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,35 (dichlormethan/metha-nol v objemovém poměru 95:5); hmotové spektrum: m/z= 456(M+1); - ... ... elementární analýza: C21H24F3N3°5 ’ 0,65 H2° C(%) H(%) N( %) vypočteno 53,99 5,46 9,00 nalezeno 53,94 5,41 8,75. “ 254 “ 2-(3-Dimethyláminooxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropylJacetamid Příklad 163 ' - - Za -použití postupu,"'který je analogický s 'postupem po-' psaným’ v příkladu 73 a nahrazením N-hydroxymethylsukcinimiduΝ,Ν-dimethylhydroxylamiriem se připraví požadovaná sloučenina,·chromatografická eluční soustava: dichlormethan/acetonitril;chromatografie na tenké vrstvě:,. R^=0', 55 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 90:10); hmotové spektrum: m/z=483(M+1); elementární analýza: C22H25F3N4°5 C(%) H(%) N ( % ) vypočteno 54,76 5,22 14.,61 nalezeno 54,54 5,22 11,56. Příklady 164 až 167

Oxidaci odpovídajících alkoholu obecného vzorce II se„ , , , . - ’ , - ·*za použiti postupu, který je analogický s postupem popsanýmv příkladu 1 připraví, následující sloučeniny obecného vzorce I,ve kterém ί<θ znamená isopropylovou skupinu, R- znamená specifikova-nou acylovou skupinu nylovou skupinu. znamená atom vodíku a R^ :namena Příklad 164 Ř znamená 2,6-dichlorpyrid-4-ylmethoxykarbonylovou skupinu; objemovém poměru nejdříve 99,5:0,5 a potom 99:1; chromatografiena tenké vrstvě: R^=0,39 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 98:2);hmotové spektrum: m/z=600(M+1);elementární analýza: - 255 C26M2 3C12F3

Nv© 4~4

-O—5-H-2-O C (%) H{%) N( %) vypočteno 51,32 3,97 9,20 nalezeno 51,31 3,84 8,99. Příklad 165 R znamená 2-thenyloxykarbonylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: dichlormethan/metha*nol v objemovém poměru nejdříve 99,5:0,5/ potom 99:1 a nakonec 98,5:1,5;chromatografie na tenké vrstvě: R =0,51 {dichlormethan/methanolf. v objemovém poměru 98:2);hmotové spektrum: m/z=536(M+1);elementární analýza; C25K24F3N3°5S * 0,7 H2° C.(.%) H (%) N(%) vypočteno- 54,77 ' 4,67 7,66 nalezeno 5 4,72 4,85 7,40. Příklad T66 R znamená 3-thenyloxykar.bonylovou.' skupinu;/ chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanolv obje-movém poměru nejdříve 99,5:0,5, později 99:1 a nakonec 98,5:0,5;chromatograf ie na tenké vrstvě: R'^=0,52 {dichlormethan/methanolv objemovém poměru 98:2); hmotové spektrum: m/z=536(M+7), elementární analýza:. C25H24W5S · °'7 H2° Cí %) H(%) N{%) vypočteno 54,77 4,67 7,66 nalezeno....... - 54,-69 4,70 - . .7,41. Příklad 167 R znamená trifluoracetylovou skupinu; produkte nebyl chromatografován, nýbrž byl přečištěn rozetře- 256 - ním s diethyletherem a následnou rekrystalizací ze směsi ethyl-acetátu a hexanu; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,30 (dichlormethan/metha-nol v objemovém poměru 96:4);hmotové spektrum: m/z=492(M+1); elementární analýza:"” " C21H19F6N3°4 · 0r25 H2° vypočteno nalezeno C(%) 50,80 ' 50,74 H(%) 3.96 3.97 N(%) 8,47 8,44. Příklady 164a až 167a

Acylací 2-(3-amino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-l-pyrióvl)-N- ( 2-terc.butyldimethylsilyloxy-3, 3,3-trifluor-1 -isopropýl);- ? acetamidu 2a použití acylační metody a acylačního činidla, které jsou dále konkrétně specifikované, se připraví 2-(3-Acyl-amino-2.-oxo-6-f enyl-1 , 2-dihydro-1 -pyrióyl) -N- ( 2-terc, butyldime-thylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropýl)acetamidy, mající spe-cifikovanou acylovou skupinu R. - * tíKS.1*·' Příklad 164a R znamená 2,6-dicřilorpyrid-4-ylmethoxykarbonylovou skupinu;acylační metoda D za použití 2,6-dichlorpyrid-4-ylkarbinolu;chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol vobjemovém poměru 99:1; chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,95 (dichlormethan/metha-nol v objemovém poměru 9:1); . , hmotové spektrum: m/z=716(M+1). **«?· Příklad 165a R znamená 2-thenyloxykarbonylovou skupinu; acylační metoda D za použití 5 ekvivalentů 2-thienykarbinolu; chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol v obje- 257 movéni-poměru~9-9T5’:-0—5~(-první—sloupec-)—a—dichlor-me-than/acetonv objemovém poměru 99,5:0,5 (druhý sloupec); chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,80 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 98:2);hmotové spektrum: m/z=652(M+1). Příklad 166a * R znamená 3-thenyloxykarbonylovou skupinu; acylační metoda D za použití 5 ekvivalentů 3-thienylkarbinolu;chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol vobjemovém poměru 99,5:0.,.5 (dva sloupce); chromatografie na tenké vrstvě: R^-0,76 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 98:2);hmotové spektrum: m/z=652(M+1). Příklad 167a R znamená trifluoracetylovou skupinu; acylační metoda A za použití trifluoracetylchloridu a dichlor-methanu namísto tetrahydrofuranu; produkt se použije bez další-ho čištění; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,55 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 99);hmotové spektrum: m/z=608(M+1). Příklady 164b až 167b ‘ ..

Deprotekcí odpovídajících terc.butyldimethylsilyletherůza použití postupu, který je analocký s postupem popsaným vpříkladu le nebo v příkladu 19b, jak je dále specifikováno, sepřipraví následující alkoholy obecného vzorce II, ve kterémrG znamená isopropylovou skupinu, R znamená specifikovanou c g acylovou skupinu, znamená atom vodíku a R znamená fenylo- vou skupinu. Příklad 164b 258 - Přiklaď 164b R znamená 2,6-dichlorpyrid-4-ylmethoxykarbonylovou skupinu,deprotekce podle příkladu le;

. chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol v‘ objemovém pom£ru"99 :''1/'potom'98ΐ2 '.ΰ' 'nakonec”95: 5~V chromatografie na' tenké vrstvě: Rf=0,47 {dichlorniethan/metha-nol v objemovém poměru 95:5);hmotové spektrum: m/z=602(M+1). Příklad 165b R znamená' 2-thenyloxykarbonylovou skupinu;deprotekce podle příkladu 1e; chromatografická eluční soustava: dichlormethan/methanol (eluč-ní. gradient tvořený objemovým poměrem nejdříve 99,5:0,5, potom99:1 a nakonec 98,5:1,5); chromatografie na tenká vrstvě: R^-0,37 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 98:2);hmotové spektrum: m/z=538(M+1). Příklad- 1-6 6b R znamená 3-thenyloxykarbonylovou skupinu;deprotekce podle příkladu le; chromatografická eluční soustava:, dichlormethan/methanol (eluč-~ní gradient tvořený objemovým poměrem nejdříve 99,5:0,5, potom 99:1 a nakonec 98,5:1,5); chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,37 {dichlormethan/metha-nol v objemovém poměru 98:2; Přiklaď-167b R znamená trifluoracetylovou skupinu; deprotekce podle příkladu 19b; produkt byl použit bez čištění; chromatografien na tenké vrstvě: Rf=0,25 (dichlormethan/metha- - 259 nol v ob 3 emovern p’oměTu~9'6’:'4-)·';—hmotové spektrum: m/z=494{M+1). Příklad 168 2-(2-Oxo-6-feny1-3-pyruvoylamino-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Meziprodukt tvořený nitro-sloučeninou se připraví násle-dujícím způsobem.' 2-(3-Amino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trif luor-1-isop,ropyl-2-oxopropyl Jacetamid a kyselina 4-nitro-benzoová se zpracují postupem, který je analogický s acylačnímetodou S, přičemž se vypustí 1-hydroxybenzotriazolhydrát apřidá se 4-dimethylaminopyridin..Po 24.hodinovém míchání sepřidá dicnlormethan a- organická vrstva se promyje- 1N. kyselinouchlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného,,vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po chromatografii za použití-eluční soustavy tvořené směsí-dichlormethanua metha-nolu (eluční gradient tvořený objemovým poměrem nejdříve99,5:0,5 a potom 99:1) se získá požadovaná ,nitro-sloučenina.ve formě . žlutého produktu.'

Chromatografie na tenké vrstvě: 0,48 (díchlormethan/methanol vobjemovém poměru 98:2);hmotové spektrum: m/z=:545(M+1). Příklady 170 až 172 Následující sloučeniny obecného vzorce I,..ve kterémΓΙθ znamená isopropylovou skupinu, R znamená benzyloxykarbony- •-lovou- skupinu, R^ znamená atom vodíku a R^ znamená specifikova-nou heteroarylovou skupinu; se připraví postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupních d až j příkladu49, které odpovídájí .níže uvedeným stupňům a až g. Přiklad 170 Ψ 260 r6 znamená 3-pyridylovou skupinu; za použití postupu, který je analogický s postupem popsanýmv příkladu 1, se 2-/3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-(3-pyridyl)- 1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropyl-propyl)acetamid oxiduje za. vzniku požadované sloučeniny;produkt se' přečistí krystalizací'z "ethýláčetátu; " chromatografie na tenké vrstvě: R^-0,80 (dichlormethán/methanolv objemovém poměru 90:10); * hmotové spektrum: m/z=531(M+1); elementární analýza': <1' C( %) H(%) N(%) vypočteno 56,01 5,06 10,05 . nalezeno 55,98 5,13 10,24. Alkoholový meziprodukt se připraví následujícím a) 3-Aza-4-(3-pyridyl)pen~3-enaldimethylacetal způsobem. ví Λ1-

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 49ó, se 3-acetylpyridin a aminoacetaldehyd-dimethylacetal konvertují na imin, který je tvořen žlutým ole-joví tým produktem; " teplota varu: 150. až 157 °C (120 Pa). b) 3-EthoxykarbonyÍ-2-oxo-6-{3-pyridyl)-1,2-dihydro-1-pyridyl-acetaldehyddimethalacetal '

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 49e, přičemž se však použije diethylethoxymethylen-malonát (namísto dimethylmethoxyměthylenmalonátu), před extrakč- nim zpracováním se přidá"methariol za účelem dokončení cyklizace a produkt se přečistí suchou sloupcovou chromatografií za použitíeluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu (elučnígradient tvořený následujícími objemovými poměry: 40:60, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20 a 100:0) a potom směsí ethylacetá-tu a ethanolu v objemovém poměru 90:10, se získá pyridon 2.61 -(-ve—f-o-rmě—směsi—met^h-y-1—a—e-th-y-l-es-ter-ú-)-; ....... chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,15 (ethylacetát); hmotové spektrum: m/z=333(M+l) (ethylester), 319(H+1) (methyl-ester). c) Kyselina 1 - ( 2,2-Dimethoxyethyl)-6-( 3-pyridyl )pyrid-2-on-3- karboxylová . .. »

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 49f s výjimkou spočívající v tom, že se vy-pustí přídavek methoxidu sodného a použije se-následující zpra-cování, se získá požadovaná kyselina. Po dokončení hydrolýzyse přidá voda a potom 6N kyselina chlorovodíková k nastavenípH na hodnotu 6. Po 10 minutovém stání se kyselina vykrystali-zuje a izoluje filtrací, promyje vodou. a. vysuší přes .noc za va-kua. Další podíl kyseliny se. získá, extrakcí .vodné f.áze dichlor-methanem, vysušením organické fáze nad síranem hořečnatým, odpa-řením a vysušením odparku přes noc za vakua. Oba podíly produk-tu se sloučí a použijí bez dalšího vyčištění; chromatografie-na tenké vrstvě: R^=0,10 (ethylacetát); hmotové spektrum: m/z=305(M+1). , d) 3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6- ( 3-pyridyl )-1 , 2-dihydro-l-pyridylacetaldehyddimethylacetal

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 49g s výjimkou spočívající v tom, že ..se vy-pustí promytí kyselinou a že se provede přečištění suchousloupcovou chromatografií za použití elučního činidla tvořenéhosměsí ethylacetátu a hexanu (eluČní gradient tvořený objemový-mi poměry 50:50, 60,40, 80:20, 100:0)., se získá požadovaná benzyloxykarbonylaminová -sloučenina·;· - -...... chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,40 (ethylacetát);hmotové spektrum: m/z=4 10 (-M+1 ). e) 3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-(3-pyridyl)-1,2-dihydro-1 -pyridylacetaldehyd 262 - z*·

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 49h s výjimkou spočívající v tom, že se pro-vede chromatografické přečištění za použití elučního činidlatvořeného ethylacetátem, se získá požadovaný aldehyd.Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,20 (dichlormethan/methanol . v ob jemovém .•poměru·4-96 r4 )T ' ‘‘ ™ -·-—··>, ' ’ hmotové spektrum: m/z=364(M+1). f) Kyselina 3-Benzyloxykárbonylamino-2-oxo-6-(3-pyridyl)-1,2-dihydro-1-pyridyloctová

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-·.* psaným v příkladu 49i s výjimkou spočívající v tom, že se po-užije následujícím způsobem modifikované zpracování, se získá požadovaná kyselina. Po dokončení oxidace se přidá dichlor- Jíl methan a potom 6N kyselina chlorovodíková k dosažení pH 3 až 4,Vodná fáze se oddělí a dále extrahuje dichlormethanem. Sloučenéorganické extrakty se promyjí vodou, vysuší nad síranem horeč-natým, odpaří a zbylý olej se rozetře s diethyletherem, za vznikusvětležlutého pevného produktu, který se izoluje filtrací a vysu-ší za vakua přes noc. jř Chromatografie na tenké vrstvě. R^=0,10 (dichlormethán/metha-nol v objemovém poměru 90:10);hmotové spektrum: m/z=380(M+1 ). g) 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-(3-pyridyl)-1,2-di-hydro-1-pyridyl/-N-{3,3,3-tri fluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)-acetamid

Kyselina 3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-{3-pyridyl)-1,2-di-hydro-1 ^-pyridyloctová se zpracujpostupem„kterýmje»ar.alo-- -gický s postupem popsaným v příkladu 171g s výjimkou, spočíva-jící v tom, že se použije následující modifikované zpracování,za vzniku požadovaného alkoholu. Po přidání ethylacetátu a1N vodného roztoku hydroxidu sodného k reakční směsi produktvykrystalizuje v organické fázi. Vodná fáze se rychle oddělí 263 2"Or g anřc ká-fá-z e—s e—odet-aví-r—Ved -n á—f-á-z-e—s e-d ái-e-ex t r-a h ug e__e.thy-lácetátem, organická fáze se opětovně rychle oddělí bezprostřed-ně potom, co produkt vykrystalizoval. Organické fáze se sloučía ponechají v klidu stát po dobu 2 až 3 hodin. První podíl krystalu izolovaný filtrací se promyje ethylacetátem. Sloučenéethylacetátové vrstvy.se odpaří, přičemž zbytek po odpařeníje tvořen tmavočerveným olejem, který se rozetře s diethylethe-rem za vzniku druhého-podílu pevného produktu. Druhý podíl seizoluje filtrací, promyje ethylacetátem a sloučí s prvním podí-lem a vysuší za vakua přes noc.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,50 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 90:10;hmotové spektrum: m/z=533(M+1). Příklad 171 R znamená 2-thienylovou skupinu;.. 2-(3-benzyloxykarbony lamino-2-’oxo-5-(2-thienyl)-1,2-dihydro-1 -pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydřoxy-1-isopropylpropyl)acetamidse zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsanýmv příkladu.1 s výjimkou, spočívající, v tom, že se provede chro-matograf ické přečištění za použití dichlormethanu a.meťnanoluv objemovém poměru 98:2 jako elučního činidla, za vzniku poža-dované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,55 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 96:4);hmotové spektrum: m/z=536(M+1);elementární analýza: C25H24F3N3°5S ‘i-75 H2° C(%) H (%) N (%) vypočteno 54,69 4,68 7,65 nalezeno ........54,69 . 4,52 7,55. Alkoholový meziprodukt se 1 připraví následujícím způso bem ; a) 3-Aza-4-(2-thienyl)pent-3-enaldimethylacetal 264

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 49d, se 2-acetylthiofen a aminoacetaldehyd-dimethylacetát převedou na imin, který má formu světležlutéhooleje.

Teplota varu: 133-142 °C (47-67 Pa). b) 3-Methoxykarbonyl-2-oxo-6-(2-thienyl) -1,2-dihydro-1-pyridyl-acetaldehyddimethylacetal JI·

Imin z příkladu 171a se zpracuje postupém, který je ana-logický s postupem" popsaným v příkladu 49e s'výjimkou, spočíva-jící v tom, že se před extrakčním zpracováním, přidá methanolza účelem dokončení cyklizace a provede se přečištění produktusuchou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavytvořené směsí ethylacetátu a hexanu (eluční gradient tvořenýobjemovým poměrem 40:60, potom 50:50 a nakonec 60:40), přičemžse získá požadovaný pyridon ve formě tmavě oranžového oleje.Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,20 (ethylacetát/hexan vobjemovém poměru 50:50). : l’· c j Kyselina 1- ( 2,2-dimethoxyethyl)-6- ( 2-thienyl) pyrid-2-on-3 t,kar-boxylova

Za použití postupu, který je analogický s postupem po- psaným v příkladu 43f š výjimkou spočívající v tom, že se vy-pustí přídavek methoxidu sodného, se získá požadovaná kyselinave formě tmavěoranžového oleje, který se použije bez dalšíhočištění.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,10 (ethylacetát/hexan vobjemovém poměru 50:50);hmotové,.spektrum;wm/z=310 iM+hR’4'' d) 3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-(2-thienyl)-1,2-dihydro-1-pyridylacetaldehyddimethylacetal 4 I·)·»'*

Za použití postupu, který je analogický s postupem po- psaným v příkladu 49g s výjimkou, že se provede přečištění 265 suchou sloupcovou chromatografϊϊ za póuž"ffí~eTu'ční~soust.-avy—- tvořené směsí ethylacetátu a hexanu (objemový eluční gradient tvořený poměry 20;80, 30:70 a nakonec 40:60), se získá benzyl- oxykarbonylová sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,30 (ethylacetát/hexan);hmotové spektrum: m/z=4 1 5.(M+1). e) 3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6- ( 2-thienyl) -1, 2-dihydro-1 -pyridylacetaldehyd.

Pro přípravu aldehydu byl použit následující postup,který je založen-na-postupu, popsaném F.Huet-em a kol. v Syn- .thesis (1978) 63. K míchanému roztoku produktu z příkladu 171d (9,3 g) vchloroformu (200 ml) se přidá silikagel (36,4 g) a potom 3N kyselina. chlorovodíková (18,6 ml). Získaná směs se míchá po dobu3 dnů, načež se zfiltruje přes síran hořečnatý, promyje chlo-roformein a odpaří. Za účelem dokončení hydrolýzy musí býtuvedené operace zopakovány. Potom se provede suchá sloupcováchromatografie za. použití elučního činidla tvořeného směsíethylacetátu a hexanu-(objemový eluční gradient tvořený poměry20:80, 30:70 a 100:0), zatímco následná suchá sloupcová chro-matografié se provede za použití eluční soustavy tvořené směsíethylacetátu a hexanu v objemovém poměru nejdříve 30:70, potom40:60 a nakonec 50:50. Z odpovídající frakce, eluátu se potomzíská požadovaný aldehyd ve formě žlutého pevného produktu'.Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,30 (ethylacetát/hexan(;hmotové spektrum: m/z=369(M+l). f) Kyselina 3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-(2-thienyl)-1,2- dihydro-1-pyridyloctová· - - ....... 'Produkt z příkladu 171e se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 49i, přičemž, se zpracování reakční směsi provede následujícím způsobem. Po do- končení reakce se'přidá dichlormethan a potom 1N kyselina chlo 266 rovodíková. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysušínad síranem horečnatým a odpaří. Po chromatografii za použitíeluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu (eluč-ní gradient tvořený objemovým poměrem nejdříve 100:0 a potom95:5) se získá požadovaná kyselina ve formě béžového pevného produktu.· ·- · ...... '

Chromatografie na tenké vrstvě: Ř^=0,15 (dichlormethan/metha-nol v objemovém poměru 90:10; hmotové spektrum: m/z=385(M+1). · >' g) 2-/3-Benzyloxy.karbOnylamino-2-oxo~6-( 2-thienyl) -1 ,2-dihydro- 1~pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopřopylpropyl)acetamid K roztoku produktu z příkladu 171f ,3-amino- Mí· 1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanolhydrochloridu,1-hydroxvben-3.zo triazolhydrátua triethylamiňuv dimethylaformamidu se-přidá·. 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethyÍkarbodiimidhydrochlorid. Tatosměs se míchá'přes noc. Potem se ke směsi přidá ethylacetát a 1,ON vodný roztok hydroxidu sodného a vodná fáze- se oddělí Aa extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy se promy-.jí směsí solanky a vody(1:1), vysuší nad síranem hořečnatým j a odpaří. Po chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2-se zís- - ká požadovaný alkohol ve formě bílého pevného produktu..

Chromatografie na.tenké vrstvě: R^=0,25 (áicnlormethan/methanolv objemovém poměru 98:2); hmotové'spektrum: m/z=538(M+1). Přiklad 172 r6 znamená 9-řnrvl ην^ΐΐ sknpi nn , J . ............. .. ................... 2- /3-benzyloxykarbonylamino-6- ( 2-furyl) -2-oxo-1,2-di'nydro-1 -pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-T-isopřopylpropyl)acet-amid se zpracuje postupem, který je analogický s postupem, po-psaným v příkladu 1 s výjimkou spočívající v tom, že se pře-čištění provede chromatograficky za použití eluční soustavy 267 tvořené směsí dichlormethanu a methánolu v ob^emovem-pomeru— 98:2, přičemž se získá požadovaná sloučenina..

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,55 (dichlormethan/metha- nol v objemovém poměru 96:4); hmotové spektrum: m/z=520(M+1); elementární analýza: COI-H„ .Ρ,ΝΊΟ,25 24 3 3 6 0,J H 0/ vypočteno nalezeno C(%) 57,60 57,39 H(%) 4,68 4,78 N(%) 8,06 7,98.

Alkoholový_.meziprodukt se připraví následujícím způso- bem. a) 3-Aza-4-(2-furyl)pent-3-enaldimethylacetal

Za použití postupu,.· který je analogický s.· postupem po-psaným v příkladu 49d, se 2-acetylfuran a aminoacetalaldehyd-dimethylacetal převedou na imin ve formě světležlutého oleje;teplota varu.· 92-102 °C (93-106 Pa). b) 6- (2-Fůry 1)-3-methoxykarbony 1-2-oxo-1-,2-dihydr o.-1-pyridyl-/.acetaldehyddimethylacetal

Imin z příkladu 172a se zpracuje postupem, který jeanalogický s postupem popsaným v příkladu 49e s výjimkou spo-čívající v tom, že se před extrakčním zpracováním přidá metha-nol za účelem dokončení cyklizace a že se provede přečištěníproduktu suchou sloupcovou chromatografií za použití elučnísměsi tvořené směsí ethylacetáťu a hexanu v objemovém poměrunejdříve 40:60, potom 50:50 a nakonec 60:40), přičemž se zís-ká požadovaný pyridon.ve formě--tmavooranžového oleje.Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,20 (ethylacetá/hexan vobjemovém poměru 50:50); hmotové spektrum: m/z=308(M+1). c) Kyselina í-{2,2-dimethoxyethyl)-6-(2-furyl)pyrid-2-on-3-karboxylová t»> 1 * t 2a použití postupu, který je analogický s postupem po-·psaným v příkladu 49f s výjimkou, že se vypustí přídavek metho-xidu sodného, se získá požadovaná kyselina ve formě zmavooranžo-vého oleje, který se použije bez dalšího čištění.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,10 {ethyíacětát/hexan v objemovénr poměru' 50: 50') hmotové spektrum: m/ž=294(M+1). d) 3-Benzylóxykarbonylamino-6-(2-furyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridylacetaldehydďimethylacetal ·

Za použití postupu, který je analogický s postupem po- í] psaným v příkladu 49g s výjimkou spočívající v tom, že se pro-vede přečištění produktu suchou sloupcovou chromatográfií za-.použití směsi ethylacetátu a hexanu (eluční gradient tvořený ti objemovým poměrem nejdříve 20:80, potom 30:70 a nakonec. 40:60) í. jako elučního činidla, se získá požadovaná benzyloxykarbonylo- 11 vá sloučenina. >

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,60 (ethylacetát/hexan vobjemovém poměru 50:50) ·, hmotové spektrum: m/z=399 (M+1). $ * e) 3-Benzyloxykarbonylamino-6-(2-furyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridylacetaldehyd < 3-Benzyloxykarbonylamino-6-(2-furyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylacetaldehyddimethylacetal se zpracuje postupem, kterýje analogický s postupem popsaným v příkladu 171e. Po suchésloupcové chromatografii za použití eluční soustavy tvořenésměsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru nejdříve 10:90,potom 20:80 a nakonec,, 30 :,70^.přičemž se získá požadovaný alde-hyd ve formě bílého pevného produktu.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,20 {ethylacetát/hexan v objemovém poměru 30:70); hmotové spektrum: m/z=353(M+1). f) Kyselina 3-benzyloxykarbonylamino-6-(2-furyl)-2-oxo-1,2- 269 dihydro-1 -pyridyloctová ~ :--—----—..

Produkt z příkladu 172e se zpracuje postupem, který jeanalogický s postupem popsaným v· příkladu 4 9i s výjimkou spo-čívající v tom, že se zpracování reakční směsi modifikuje ná-sledujícím způsobem. Po jednohodinovém míchání reakční směsise pevný produkt izoluje filtrací, promy.je vodou a. diethylethe-rem a vysuší přes nóc za vakua, přičemž se získá požadovanásloučenina, které se dále použije bez dalšího čištění.Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,15 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 90:10); hmotové spektrum: m/-z=36-9(M+-1-)-.- ..._________ . . ... g) 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-6- {2.-f uryl) - 2-oxo-1, 2-díhvdro-1 -pyridyl/-N- (3,3,3-trif luor-2r-hydroxy-1 -isopropylpropyl.) acet-amid.

Kyselina 3-benzyloxykarbonylamino-S-(2-furvl)-2-cxo-1,2-dihydro-1-pyridyloctová se zpracuje postupem, který je analo-..gický s postupem popsaným v příkladu 171 za vzniku požadované-ho alkoholu ve formě bílého pevného produktu.

Chromatografická soustava: dichlormethan/methanol v objemovémpoměru 98:2; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,65 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 90:10); hmotové spektrum: m/z=522(M+1). . * ,\t '» Příklady 173 až 175

Odstraněním benzyloxykarbonylové skupiny z odpovídají-cích sloučenin obecného vzorce I,popsaných v příkladech 170 až172,2a použití postupu analogického s postupem popsaným v pří- kladu 49, který je modifikován dále.specifikovaným způsobem,se připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kte-rém rQ znamená isopropylovou skupinu, R znamená atom vodíku,r5 znamená atom vodíku a R^ znamená specifikovanou heteroarylo-vou skupinu.' . - 270 - Příklhd 173 r6 znamená 3-pyridylovou skupinu; přidání kyseliny trifluormethansulfonové k míchané suspenziurethanu v dichlormethanu způsobí usazení požadovaného pro-duktu .ve"fofmě 'lepivé hmoty. Přidá se hydrogenuhličitan sodnýza účelem nastavení pří na hodnotu 8, načež se reakční směsextrahuje ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se promy-jí směsí solanky a vody (1:1), vysuší nad síranem hořečnatým’a odpaří. Zbytek po odpaření se rozetře s hexanem a diethyl-etherem, přečistí chromatograficky za použití eluční soustavytvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměrunejdříve 95:5, potom 90:10 a nakonec 80:20 a rozetřením s re- fluxujícím ethylacetátem. Po chlazení přes noc.se vyloučí po-· řadovaná sloučeninakteráse izoluje filtrací a vysuší zavakua.

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,40 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 90:10);hmotové spektrum: m/z=397(M+1);elementární analýza: C18H19F3N4°3 1,2 H20 C(%) H(%) N{%) vypočteno 51,72 5,16' 13,40 nalezeno 51,64 5,25 13,11. Příklad 174 vypočteno Cí %)49,21 N(%) 10,13 r6 znamená 2-thienylovou skupinu; . produkt se přečistí rozetřením s hexanem a potom diethylethe-rem; chromatograf ie^na^tenké^vrstvě^R^sQ, 3..Ó*(dichlormethan/inetháftor v objemovém poměru 9:1).; hmotové spektrum: m/z=402(M+1); elementární analýza: C17H18F3N3°3S ' °'75 »2° H(%) 4,74 271 nalezeno -Φ8τ99-4-4-8-9-,-7-5-.- Příklad 175 r6 znamená 2-furylovou skupinu; produkt byl přečištěn rozetřením s hexanem a diethyletherem;chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,50 (dichlormethan/metha-nol v objemovém poměru 90:10); ' hmotové spektrum:. m/z = 386{M+1 ) ; elementární analýza: C(%). H(%) N(%) vypočteno 51,66 4,87 10,63 nalezeno 52,07 5,04 1 0 2 3 . příklady 176 až 178 Z odpovídajících aminů obecného vzorce I popsaných vpříkladech 173 až 175 se za použití, acylační metody A modifi-kované specifickým způsobem připraví následující sloučeninyobecného vzorce. I, ve kterém Ρθ znamená isopropylovou skupinu, R znamená trifluoracetylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku afi R znamená specifikovanou heteroarylovou skupinu. Příklad 176 R znamená furylovou skupinu; vypustí se přídavek triethylaminu a namísto tetrahydrofuranuse použije triethylamin, přičemž se provede chromatograficképřečištění za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlor-methanu a methanolu v objemovém poměru 96:4 a z odpovídajícífrakce eluátu se získá požadovaná sloučenina.'

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,55 {dichlormethan/methanolv objemovém poměru 90:10);hmotové spektrum: m/z=493 (M+1)-,elementární analýza: C20H18F6N4°4 · CF3CQ2H ' H2° 272 (j C(%) K<%) N{%) vypočteno 42,32 3,39 8,97 nalezeno 42,01 3,13 8,74. Příklad 177 R znamená 3-pyridylovou skupinu;- vypustí se přidání triethylaminu a namísto tetrahydrofuranu sepoužije dichlormethan, přičemž se provede chrpmatografické pře-čištění za použití eluční sestavy tvořené směsí dichlormethanua methanolu v objemovém poměru 98:2, načež se z odpovídajícífrakce eluátu získá požadovaná sloučenina; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,40 (dichlormetha/methanolv objemovém poměru 96:4); hmotové spektrum: m/s=498 (Ϊ4+1);elementární analýza:

C19H17F6S3°4S C(%) K {% > N(%) vypočteno 45,83 3,44 8,45 nalezeno 45,51 3,56 8,25. Přiklad 178 R znamená 2-thienylovou skupinu; vypustí se přídavek triethylaminu, namístotetrahydrofuranuse použije dichlormethan a provede se chromatografické přečiště-ní za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu amethanolu v objemovém poměru 98:2, načež se z příslušné frakce-eluátu získá požadovaná sloučenina; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,45 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 96:4);hmotové*spektrum:,»Γη/ζ=482(Μ+Ί>) ;*elementární analýza: C19H17F6N3°5 C(%) H(%) N(%) vypočteno 47,41 3,56 8,73 nalezeno 47,07 3,73 3,49. 273 Přiklad Γ7 9 -— - ------------ 2-/2-Oxo-6-fenyl-3-/3-(3-pyriaylmethyl) thioureido/-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1~isopropropyl-2-oxopropyl)acet-amid

Suspenze 2-(3-aminO"2-oxo-6-f.enyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-K-(3,3,3-trifluor-1-isopropropy1-2-oxopropyl)acetamidu (0,30 g),.1-pikolylisothiokyanáthydrobromidu (0,178 g) a triethylaminu(0,21 ml) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml) se zahřívá na te-plotu 60 °C po dobu 4 hodin. Potom se přidá další podíl 3-piko-lylisothiokyanátu (0,36 g) a triethylaminu. (0,04.ml.) a reakčnísměs se míchá po dobu 64 hodin. Přidá se další isothiokyanát(0,16 g) a reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 3hodin, načež se znovu přidá, isothiokyanát (0,17 g) Po třech ho-dinách se znovu přidá isothiokyanát (0,17 g) a triethylamin(0,02 ml) a reakční směs. se zahřívá přes noc. Potom se přidáethylacetát a směs se promyje směsí vody, monohydrátu ΝαΗ2Ρ0Δ aa Na2HPO4 v poměru 95 ml:5 g:5 g, dále vodou a solankou, vysušía odpaří. Zbytek po odpaření se přečistí chromatografíčky zapoužití eluční sestavy tvořené směsí dichlormethanu a methanoluv objemovém poměru 98:2 a potom rozetřením s terč.butylétherem,přičemž se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 0,1'48 g; teplota tání: 124,5-127 °C; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,61 (dichlormethan/methanolv objemovém poměru 90:10);hmotové spektrum: m/z=546(M+1);elementární analýza: C26H26F3N5°3S ' °'5 H2° C{ %) H{%) N{ %} vypočteno - 56,31' ’ 4,91 ' 12,63 nalezeno 56,00 4,72 12,60. Příklady 180-183 .Za ..použití postupu, který je analogický s postupem popsaným 3 274 v příkladu 1 se připraví následující sloučeniny obecného vzor-ce I, ve kterém Κθ znamená isopropylovou skupinu, R znamenáspecifikovanou acylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku a R^znamená fenylovou skupinu, a to oxidací odpovídajících alkoholůobecného vzorce. II. Příklad 180 · R znamená methoxyacetylovou skupinu; produkt' se izoluje přímo po zpracování bez chromatografickéhopřečištění; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,25 {methanol/dichlormethanv objemovém poměru 5:95);hmotové spektrum: m/z=468(M+1);elementární analýza: C22H24F3N3°5 ‘ 1,0 H2° C(%) H( %) NU) vypočteno 54,43 5,4 0 8,66' nalezeno 54,46 5,42 8,69. Příklad 181 -

— - - L R .znamená piperazin-2-ylaminokarbonylovou skupinu; chromatografická eluČní sestava: methanol/dichlormethan (eluč-ní gradient tvořený objemovým poměrem nejdříve 1:99 a potom7:93) ? chrómatografie na tenké vrstvě: Rf=0,41 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 5:95);hmotové spektrum: m/z=5l7(M+1);elementární analýza: C-.H„-F_N,O. .24 ,2 3«, 3· 6« 4·*-« 0,8 H„0 ίη- --itr-mr-4·' * ^-w· ·. t **" CU) H (% NU) vypočteno 54,29 4,67 15,83 nalezeno 54,37 4,83 15,49. Příklad 182 R znamená-'pyrid-4-yldimethy.lmethoxykarbonylovou skupinu;

ir - 275 - chromat og r af'ička~ěTuční soustav'a":”ηεΐτιτπΐΌΐτ'-άΐ-σΗ-ίΓοηηβΐΙΐ&amp;η—v—objemovém poměru 1:99; chromátografie na tenké vrstvě: R^=0,30 (methanol(dichlorme-than v objemovém poměru 3:97);hmotové spektrum: m/z=559(M+1);elementární analýza: C28H29F3N4°5 C (%) K (%) N(%) vypočteno 60,21 5,32 10,03 nalezeno 59,95 5,48 9,60. Příklad 183 R 2namená R morfolinoacetylovou skupinu; chromatografická éluční soustava: methanol/dichlormethan v obje-movém poměru 4:96 a následné rozetření s diethvletherem;chromatografie na tenké vrstvě: R,=0,29 {methanol(dichlorme-than v objemovém poměru 4-.95); hmotové spektrum: m/z=523(M+1); elementární analýza: 0,1 h2o C2.5H2-9F3N4°5 C(%) H( %) N(%) vypočteno 57,27 5,61 10,69 nalezeno 56,97 5,59 10,60.

Odpovídající alkoholy obecného vzorce II pro.příklady180 až 183 se připraví následujícím 2púsobem. Příklady 180a až 183a 2-{3-Acylamino-2-oxo-6-fehyl-l,2-dihydro-l-pyridyl)-N-í 2-terc .butyldimet-hylsilyloxy-3,3,3-trif.l.uor-1-isopropylpro-pylJacetamidy mající specifikovanou acylóvou skupinu R se při-praví acylací 2-(3-amino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl}-N- (· 2-terc .butyldimethylsilyIoxy-3,3,3-tri fluor-1-isopropyl-propyl)acetamidu za použití specifikované acylační metody. 276 Příklad 180a R znamená methoxyacetylovou skupinu; acylační metoda A za použití uhličitanu sodného namísto tri-ethylaminu; produkt byl použit bez dalšího čištění;čhromátogřafie na tenké vrstvě: R^=0,64 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 5:95); «·**!**··**··«·***>* 1*1'"I" hmotové spektrum: m/z=584(M+1). Přiklad 181a , R znamená piperaz.in-2rylamihokarbonylovocou skupinu; acylační metoda D; chromatografická eluční soustava: methanol/dichlormethan v obje-movém poměru nejdříve 0,5:99,5 a potom 2:98; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,52 (methanol(dichlormethanv objemovém, poměru 5:95);hmotové spektrum: m/z=633(Mť1). Příklad 182a R znamená pyrid-4-yldimethylmethoxyka'rbonylovou skupinu; acylační metodaD. .

Požadovaný alkohol se připraví postupem-popsaným v J. Chem. Soc.

DarVir Tř1QOC\')1'5

- “i A.-Lil i idiiS. X

Chromatografie: první sloupec: methanol/dichlormethan v objemo-vém poměru 2:98; druhý sloupec: methanol/dichlormethan v obje-movém poměru 99:1; třetí sloupec: methanol(diethylether/dichlor-methan v objemovém poměru 0,5:25:74,5; čtvrtý sloupec: metha-nol/diethylether/dichlormethan v objemovém poměru 0,5:25,74,5;chromatograf ie„na„tenké*vrstvě:.· Rf=0 r 43 (méthanol/díethylether/di-··chlormethan v objemovém poměru., 0,5: 25: 74,5 ); hmotové spektrum: m/z=675(M+1). Příklad 183a R znamená morfolinoacetylovou skupinu; 277 'aTtyTa^cKÍ^GToda^B·; reakční směs se zředí vodou a získaný pevný podíl se promyjenasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného -a vodoua vysuší za vakua při teplotě 40 °C; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,43 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 4:96);hmotové spektrum: m/z=639(M+1).

Kyselina morfolinooctová použitá v příkladu 163a se při-praví následujícím způsobem. K roztoku hydroxidu sodného (1,27 gj "ve vodě (12 ml·)' se"přidá eťhylmorfolinoacetát (5,0 g) v ethanolú (115 ml) á' směsse míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se potom odpaří, zbytekpo odpaření se rozpustí ve vodě (125 mi) a roztok se extrahujeethylacetátem. Vodná fáze se okyselí 10¾ vodným roztokem kyse-liny chlorovodíkové na pH 2 a lyofilizuje, přičemž se získáhnědý olej. Tento olej se potom vysuší za vakua, přičemž sezíská hydrochlorid kyseliny morfolinooctové, která se-použije ’přímo při výše uvedené acylaci. Příklady 180b až 183b

Deprotekcí odpovídajících terc.butyldimethylsilyletherúza použití postupu, který je analogický s. postupem popsanýmv příkladu 1e, pokud není uvedeno jinak, se získají následujícíalkoholy obecného vzorce II, ve kterém R® znamená isopropylo-vou skupinu, R znamená specifikovanou acylovou skupinu, R^znamená atom vodíku a R znamená fenylovou skupinu. Příklad 180b R znamená methoxyacetylovou skupinu; deprotekce podle příkladu 19b; produkt se použije přímo bezdalšího čištění; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,26 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 5:95); T , w. ' ' — ; rr. — - 278 hmotové spektrum: m/z=470(M+1). Příklad 781b R znamená piperazin-2-ylaminokarbonylovou skupinu; -chromatografická "eluční soustava.: metlíanoí/dichlormethan . v obje-movém, poměru ne jdříve 0,5:99,5 a potom 5:95;_ chrOhiat ógřáfie "háď”t e nké vrstvě: R^=Ó,, 35 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 5:95); hmotové' spektrum:. m/z=519(M+l) . Příklad 182b R znamená pyrid-4-yldimethylmethoxykarbonylovou skupinu; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,12 (methanol/diethylether/di-chlormethan v objemovém poměru 1:25:75); hmotové spektrum: m/z=561(M+1). Příklad 183b R znamená morfolinoacetylovou skupinu; chromatografická eluční soustava: methanol:dichlormethan v obje-movém -poměru nejdříve 0:100 a potom.2:98; chromatografie na tenké vrstvě: r^=0,30 (methanol/dichlormethan);hmotové spektrum: m/z=525(M+1). . ' Přiklad 184 ' ' 2-(3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(1-ethyl-3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)acetamid Λ 2-{3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-{1-ethyl-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)acetamidse oxiduje za použití postupu, který je analogický s postupempopsaným v příkladu 1, za vzniku požadované sloučeniny, kteráse přečistí chromatograficky za použití eluční sestavy tvořenésměsí methanolu a óichlormethanu v objemovém poměru 5:95; 279 chromatograf ie na ten ke vrstvě: R^OyS^^Tnetha-nOiy-d-i-ehiejrmet-han v objemovém poměru 5:95);hmotové spektrum: m/z=516(M+1);elementární analýza: 26 24 3.5 3 C(%) 60,58 60,05 vypočteno nalezeno

Alkoholový meziprodukt se H(%) N(%) 4,69 8,15 4,76 7,97. připraví následujícím způso-bem. a) 1,1,1-Trifluor-3-nitro-2-pentanol'

Směs-1-nitropropanu (10 ml), ethylpoloacetalu trifluor-acet.aldehydu'.· { 2.0', 2 ml ) a uhličitanu draselného.;. (.15,4 g).. se...míchá,při teplotě'. 2-5. °C po dobu- 48-hodin.. Rezult.u jící. roztok se po-tom okyselí přidáním'1W kyseliny chlorovodíkové a produkt- seextrahuje do dichlormethanu. Roztok se vysuší nad síranem no-řečnatým· a. rozpouštědlo se odpaří, přičeš se-jako zbytek;.po;,odpaření získá, olej, který: se destiluje (60 °C, 133 Pa), při-čemž, se.·, získá T, 1,1-trifl,uor-3-nitro-2-pentanol· ve formě smě-.si diasteroisomerú. Výtěžek: 15 g; hmotové spektrum: m/z=188(M+1). b) 3-Amino-1,1,1-trifluor-2-pentanolhydrochloríd K roztoku 1,1,1-trifluor-3-nitro-2-pentanolu (3 . g) vethanolu (100 ml) se přidá 10% (hm./hm.) paladium na uhlí.(1 g) a získaná směs se třepe pod .vodíkovou atmosférou (0,4 MPa)po dobu 3 dnů. HydrogenaČní katalyzátor se potom odstranífiltrací a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří. K získanémuoleji se přidá nasycený roztok.ethanolické kyseliny chloro-vodíkové (5 ml) a rozpouštědlo se odpaří. Po přidání etheruse vyloučí bílá sraženina, která se oddělí a promyje etherem, - 280 - přičemž se získá 3-amino-1,1,1-trífluor-2-pentanolhydrochlo- rid ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 1, 3 g; hmotové spektrum: m/z=158(M+1-cl); chromatografie. na tenké vrstvě: 1^=0,1, (methanol/dichlormethanv objemovém poměrů' 70:90)Z '.... ·.· c) 2 - (3-Benzyloxykarbonylamino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-py-ridyl)-N-(1-ethyl-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylJacetamid

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 49 js výjimkou spočívající v tom, že se 3-ami-no-1,1,1 -trifluor-4-methyl-2-pentanol’nydrochlorid nahradí 2-ami-no-1,1,1-trifluor-2-pentanolhydrochloridem, se získá požadovanýhydroxyamid. Surový produkt- se- potom nechá vykrystalizovat znetheru, přičemž se získá bílý pevný produkt. . / chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,60 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 7 0 : 90 ); hmotové spektrum: m/z=518(M+l ).

X , 1

Příklad 185 S 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-6- ('3-karboxyfenyl)-2-oxo-1, 2-di-hydro-1 -pyridy.l/-N- (3,3,3-trif luor-1-isopropyl-2-oxopropyl)-acetamid 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-6-{3-methoxykarbonylfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropy1-2-oxopropylJacetamid se hydrolyzuje za použití postupu, kterýje analogický s postupem popsaným v příkladu 45, za vznikupožadované sloučeniny. /

Chromatografická eluční soustava: ethanol/dichlormethan/ky-selina. octová v objemovém poměru 3:96,5:0,5;chromatografie na-tenké vrstvě: R^=0,45 (ethanol/dichlormethan/ky-selina octová v objemovém poměru 3:96,5:0,5);hmotové spektrum:.m/z=574(M+1); elementární analýza: ” · '«’<.· -Jí 281 C28H26F3N3°7 ' θ7"5 K2° C( %) H (%) N (%) vypočteno 57,73 4,67 · 7,21 nalezeno 57,78 4,70 7,19. 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-6-(3-methoxykarbonylfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isoprbpyl-2-oxopropyl)acet-amidový meziprodukt se připraví následujícím způsobem. a)MethyÍ-3-acetylbenzoát ' K roztoku kyseliny 3-acetyÍbenzoově (4,10 g) v dimethyl-' "formamidu (50 ml) se přidá uhličitan draselný (3,63 g) a methyl-jodid (5,.2 ml) a získaná směs se míchá po dobu 18 hodin. Přidá sevoda a směs se extrahuje ethvlacetátem. Sloučené· organické·.·extrakty se promyjí solankou, vysuší.a odpaří, načež se zbytek,po odpaření vysuší za vakua, přičemž se získá požadovaný- ester -ve .formě hnědého oleje. Výtěžek: 4,10 g.? chromatografie.na tenké vrstvě: R^=0,36 (hexan/ethylacetát v objemovém·· poměru 6:1)? hmotové spektrum: m/z=17S(M+1).- b) 6-(3-Methoxykařbonylfenyl)- 3-nitropyrid-2-on

Roztok methyl-3-acetylbenzoátu (4,01 g) a dimethylform-amiddimethylacetalu (8,97 ml) v acetonitrilu (100 ml) se za-hřívá na teplotu varu po dobu 18 hodin. Reakční směs se potomOdpaří a vysuší za vakua, přičemž se získá hnědý pevný pro-dukt. Tento produkt (4,16 g). se rozpustí v dimethylformamidu(50 ml) a k roztoku se. .přidá amonná sůl nitroacetamidu (2,90 g,připravená postupem popsaným v J. Org. Chem. (158),113). Směsse potom zahřívá na teplotu 100 °C po'dobu 24 hodin, načež seochladí a zředí vodou. Vyloučená sraženina se“ oddělí, promy jevodou a vysuší za vakua, přičemž se získá požadovaný pyridon.Výtěžek: 1,75 g; 282 chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,20 (methanol/ethylacetát/di-chlormethan v objemovém poměru 2:3:95);hmotové spektrum: m/z=275(M+1). c) 3-Amino-6-(3-methoxykarbonylfenyl)pyrid-2-on

Roztok 6-(3-methoxykarbonylfenyl)-3-nitropyrid-2-onu(0,12 M v dimeťhylformamidu se přidá k 10% (hm'./hm. ) paladiuna uhlí (10 % hmotnosti) a směs se třepe pod vodíkovou atmosfé-rou (0,35 MPa) po dobu 18 hodin. Hydrogenační katalyzátor se po-tom odfiltruje a filtrát se odpaří a vysuší za vakua, přičemžse- získá požadovaný amin; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,21 (methanol/ethylacetát/di-chlormethan v objemovém poměru 3:3:94 );hmotové spektrum: m/z=245(M+1). d) 3-Benzyloxykarbonylamino-6-(3-methoxykarbonylfenyl)pyrid~·

3-Amino-6-(3-methoxykarbonylfenyl)pyríd-2-on se acylujebenzylchlorformiátem za použití postupu, -který je analogický . j s acylační metodou A. Surový produkt se rozetře s methanolem. a ponechá vykrystalizovat z dimethylformamidu a vody, přičemž , se získá požadovaná benzyloxykarbonylaminová sloučenina.

Chromatograf ie na tenké vrstvě: R^=0,62 (methanol/ethylacetá-t/di-chlormethan v objemovém poměru 3:3:94); hmotové spektrum: m/z=379(M+1). e) 2~/3-Benzyloxykarbonylamino-6-(3-methoxykarbonylfenyl)-2-oxo-• 1,2-dihy-dr.ox-1-=pv-r-í-ď-v-3r/--N—(-Z-tercvbutvrdiméfhvršTlvloxv-j .3.3- < trifluor-1-isopropylpropyl Jacetamid 3-Benzyloxykarbonylamino-6-(3-methoxykarbonylfenyl)-pyrid-2-on se zpracuje postupem, který je analogický s postupempopsaným v příkladu Id. Získaný surový produkt se přečistíchromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsíethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 1,5:93,5, načež - '283 - šě~τΓodpoViďa^jící-frakce-el-uá-t-u—z-í-sk-á—pež-adov-aný— N^.a-l.k.y.l.o.v.a.ný_pyridon; — —c^romatografi-e· na tenké-vrstva-:- R £=.0.,. 19.. (.et.hyl.ac.e tát/di chlor- methan v objemovém poměru 1,5:98,5);...... hmotové spektrum; m/z=704(M+1). . f) 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-6- ethoxykarbonylfenyl) -2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-iso- — - ——;—p-r opy-l-p-r-opy-l-)-acet amid-—,-------- - - ............... , 2-/3-Benzyloxykarbonylamino—5-( 3-mebhoxykarbony-lf.en.yl) -2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-.3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamiď se zpracuje postupem,který je analogický s postupem póps"ahým_'v"'pří"kT3du ke; Z-í-sk-an-ý—--surový-produkt-.s.e. přečistí chromatograficky za použití. ethanolu,..diethyletheruva- dichlormethanu..· v objemovém poměru. 1.:.10:89 jakoeluční soustavy, načeš se z odpovídající frakce eluátu.získápožadovaný alkohol.

Chromatograf ie. na tenké.vrstvě: R^=0,15 (ethanol/diethylether/di- — —chlor-methan-,-y--ob jemo.vém-poměr.u^l j .1 J5j_8£JLl „ _ hmotové spektrum: m/z=590(M+1). , g) 2-/3-3enzyloxykarbonylamino-6-.( 3-methoxykarbonylf enyl)-2-oxo- 1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopro-pyDacetamid · . · ' . ' 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-6-(3-methoxykarbonylfenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyllacetamxd se zpracuje oxidačním postupem, kterýje analogický s postupem popsaným v příkladu 1'. Získaný suro-vý produkt se přečistí 1chromatograficky za použití;elučnísoustavy tvořené eťhanolem/diethyletheřem-a diehlórmethanem vobjemovém, poměru Ί:10:89, načež se z odpovídající, frakce eluátuzíská požadovaný keton (který je rovněž sloučeninou podle vy-nálezu). chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,30 (ethanol/diethylether/di-chlormethan v- objemovém poměru 1:10:89); -· 284 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-6-(4-karboxyfeny1)-2-oxo-1,2-di- hydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)- acetamid hmotové spektrum: m/z=588(M+1). Příklad 186 2-/3-Benzylkarbonylamino-6-(4-methoxykarbonylfenyl)-2-oxo-1 ,2-aihydro-1 -pyridyl/-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxo- *propylJacetamid se hydrolyzuje za použití postupu, který jeanalogický s postupem popsaným v příkladu 45, za vzniku požado-vané sloučeniny, která se nechá vykrystalizovat z horkého ethyl-acetátu a hexanu,

Chromatografie na tenké vrstvě: R =0,43 (methanol/dichlorme-than/kyselina octová v objemovém poměru 5:94,5:0,5);hmotové spektrum: m/z=574(M+1; elementární analýza: - vypočteno C(%) 58,64 K (%) 4, 57 N( %) 7,33 nalezeno 58,37 4,57 7,30. 2-/3-Benzylóxykarbonylamino~6-(4-methoxykarbonylfenyl)-2-oxo-1,2-'dihydro-1-pyridyl/-N~( 3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidový meziprodukt se připraví následujícímzpůsobem. a) Methyl-4-acetylbenzoát K roztoku kyseliny 4-acetylbenzoové (4,10 g) v dimethyl-formamidu (50 ml) se přidá uhličitan draselný (3,63 g a methyl-jodid (5,2 ml) a tato směs se míchá po dobu 18'hodin. Potom sepřidá voda á směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené orga-nické extrakty se promyjí solankou, vysuší, odpaří a zbytek poodpaření se vysuší za vakua, přičemž se získá požadovaný esterve. formě hnědého oleje. - 285 - 'Chromá togř'a'f're~n'a—fenké-vrs-tv-ě-:—Rj=G-,-33—(-hexan./eth.yl.a.c.e.tá^_vobjemovém poměru 6:1); hmotové spek-trum: - m/z=l 79..( M+.l ).... . ...... ........ .. ........ ......_ b) 6-( 4-í-lethoxykarbonylf enyl)-3-nitropyrid-2-on 2a použití· postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 185b s výjimkou, že se methyl-3-acetylbenzoát —·-nah-rad-í- -me-th-y-l--4-ace-ty_lb.e.n.zoátem.,., se jpř_ipraví ^požadovaný nitro-pyr.idon. .Chromátografie na tenké vrstvě: R^=0,14 (methanol/ethylace-tát/dichlormethan v objemovém poměru 2:3:95);hmotové spektrum: m/z=275(M+1). c) 3-Amino-6-J-4-meth.oxykar.bonyi£enyl)pyr.id.-2-on 6-( 4-Methoxykárbony.l.f.eny-l,). — 3-nitropyrid-2ron- se· zpracuje,postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu185c, přičemž se získá požadovaný amin.

Gh.r.omatograf ie„.-na...t.enk.é....tvrstvě.R^.=G, 2.3A. (methanol/di.chlor.me-than;·v objemovém?poměru· 3: 9-7 ); - hmotové.·spektrum: m/z'=2-45'(M+l). . d) 3-Benzyloxykarbonyl-6-(4-methoxykarbonylfenyl)pyrid-2-ón 3-Amino-6-(4-methoxykarbonylfenyl)pyrid-2-on se acylu-je benzylchlorformiátem za použití postupu, který je analo-gický s acylační metodou A. Po míchání přes noc se reakčnísměs odpaří, zbytek po odpaření se suspenduje v ethylacetátua promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodné-ho.,'· Pevný podíl suspendovaný ve vodných vrstvách se odfiltrujea.vysuší, přičemž se získá směs výchozího - aminu a benzyloxy-karbonylaminopyřidonu. Tento produkt- se- zpracuje opakovanýmacylačním postupem. Ethylacetát z výše uvedené extrakce se pro-myje 1N kyselinou-chlorovodíkovou a solankou, vysuší a odpaří,přičemž se získá surový produkt. Tento zbytek se sloučí s produk-tem izolovaným z opakovaného acylačního postupu a přečistí 286 - chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí me-thanolu ,ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru nej-dříve 0:5:95, potom 1:0:99 a nakonec 2:0:98. Izolovaný pevnýprodukt se potom nechá vykrystalizovat z dimethylformamidu avody. Získaný produkt se promyje vodou a diethyletherem a vysušíza vakua, přičemž se získá benzyloxykarbonylaminová sloučenina.Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,52 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 3:97); hmotové spektrum: m/z=379(M+1). e) 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-6-(4-methoxykarbonylfenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(2-tero.butyldimethylsilyloxy- 3.3.3- trifluor-1-isopropylpropylJacetamid 3-Benzyloxykarbonylamino-6-( 4-methoxykarbonylf enyl )pyfi;d-2-on se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsa-ným v příkladu 1d. Získaný surový materiál se přečistí chromá—,tograficky: první' sloupec: ethylacetát/dichlormethan v objemo^vém poměru 3:97; druhý sloupec: ethylacetát/dichlormethan (2:98)třetí· sloupec: ethylacetát/dichlormethan (3:97); z příslušné '*frakce eluátu se potom získá N-alkylovaný pyridon; .chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,20 (ethýlacetáť/dichlorme-.than v objemovém poměru 3:97);hmotové spektrum: m/z-704(M+1). ..f) 2- (3-Benzyloxykarbonylamino-6-(4-methoxykarbonylfenyl)-2-oxo- 1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxý-1-isopropyl-. propyljacetamid ____2p/3-Ben z_y.l_o.xykar b.on.y.l amino-6^-(-4-me fehox-y-ka-r-bony-l-f eny l-) -- - - 2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(2-terč.butyldimethylsilyloxy- 3.3.3- trifluor-l-isopropylpropylJacetamid se zpracuje postupem,který je popsán v příkladu 1e. Získaný surový produkt, se nechávykrystalizovat z" ethylacetátu a hexanu,· přičemž se získá po-žadovaný alkohol.

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,35 (methanol/dichlormethanv objemovém poměru 3:97); 287 hmotové spektrum: m/z=590(M+1). g). 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-6-(4-methoxykarbonylfenyl)-2-oxó-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,1,3-trifluor-1-isopropyÍ-2-oxopro-pyl-j-acetanii-d—'--;-—-—--- 2-/3-Benzyloxykarbonylamino-6-(4-methoxykarbonylfenyl)-2-oxo-l,2-dihydro-1-pyridyl/-Nr(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-iso-propyl )acetamid se zpracuje oxidačním postupem, který je analogtc“-ký s postupem popsaným v příkladu 1. Surový produkt se. potom ne-chá vykrystalizovat z ethylacetátu a hexanu, přičemž se získáketon (který rovněž spadá do rozsahu vynálezu). --Chromatograf-íe-na—tenké—v-rstv-ě-:--Rj=-O-,-4.6—(.m.e±h.anoj../dichlp-rmethan______ v objemovém poměru 2:98);hmotové spektrum: m/z=588(M+1). Příklad 187 2-/3-/3-Triš(acetoxymethyl)methylureido/-2-oxo-6-fenyl-1 , 2-dihydro-1-pyridyl/-N-( 3,3,3-trif luoř-1 -isopropyl-^oxopřopýT) aoe"ťami"ď“ 2-/3-/3-Tris(acetoxymethyl)methylureido/-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hyďroxy-1“isopřopylpro-pyl)acetamid se oxiduje za použití postupu, který je analogickýs postupem popsaným v příkladu T, za vzniku surového produktu,který se chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené ace-tonitrilem a dichlormethanem v objemovém poměru 20:80, načež sez příslušné frakce eluátu získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,62 (methanol/chloroform. vobjemovém poměru 10:90); -hmotové spektrum:. m/z=6.69 (M+1); _ · elementární analýza:. .. · „ . C30H33F3N4°10 C(%) H(%) N(%) vypočteno 53,89 5,28 8,38 nalezeno 53,57 5,31 8,32 288 - 2-/3-/3-Tris(acetoxymethyl)methylureído/-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropyl-propylJacetamidový meziprodukt se připraví následujícím způso-bem. a) 2-/3-/3-Tris(hydroxymethyl)methylureido/-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(2-terč.butyldimethylsílyloxy-3,3,3-tri- fluor-1-isopropylpropyl)acetamid

Roztok trifosgenu (0,450 g) v dichlormethanu (6 ml} sepo kapkách přidá k roztoku 2-(3-amino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-{2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopro-pylpropyl )acetamidu (1,5 g) v dichlormetanu (6 ml) o teplotě3 °C. Získaná směs se potom míchá po dobu 10 minut při teplotě3 °C, potom 10 minut při okolní teplotě, načež se·ochladí na teplo-tu 3 °C. Ke směsi se potom přidá roztok triethylaminu (2,2 ml)v dich1ormethanu (2 ml), přičemž tento přídavek se provede dq_kapkách a interní teplota se udržuje pod 5 °C. Směs se potommíchá po dobu 15 minut, načež se k ní při okolní- teplotě pokapkách přidá suspenze tris(hydroxymethylJmethylaminu (0,728 g)·v terč,butanolu (50. ml). Směs se potom míchá při okolní teplo-tě po dobu 75 minut, načež se zředí ethylacetátem a promyjenasycenou solankou. Nasycená ,solanka se potom extrahuje ethylace-tátem a sloučené organické vrstvy se promyjí nasycenou solankou,vysuší a odpaří, přičemž se získá močovina (2,49 g). Surový pro-dukt se použije bez dalšího čištění.

Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,40 (chloroform/methanoív objemovém poměru 90:10); , hmotové spektrum: -m/z=6-5-9-(.M*-1-)——---- b) 2-/3-/3-Tris(acetoxymethyl)methylureido/-2-oxo-6-fenyl-l,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-tri-fluor-1-isopropylpropyl)acetamid

Roztok 2-/3-/3-tris-(hydroxymethyl)methylureido/-2-oxo- 6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl/-N-(2-terc.butyldimethylsílyloxy- 289 ·- 3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamidu '(1,5 g), anhydridukyseliny octové- (1,1 ml), triethy.laminu {1,6 ml) a 4-dimethyl-amin.opyridinu (0,045 g) v dichlormethanu (7 ml) se míchá podobu jedné hodiny. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem(75 ml)_, promyje 10%"7kyserinou octovou“zpo±a-nasy'ceným-r-o z-t-ok-em-hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom nasycenou solankou, vysuší a odpaří, přičemž se získá požadovaný triacetát, který se * -použ-i-je--be-z -dalšího., čištění..,. ... Výtěžek: 2,39 g; ' chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,75 (chloroform/methanol vobjemovém poměru 90:10); hmotové spektrum: m/z=785(M+1). c) 2-/3'-/3-Tris(acetoxymethyl)methylureióo/-2-oxo-6-fenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl/-N'-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpro- pyljacetamid 2-/3-/3-Tris(acetoxymethyl)methylureido/-2-oxo-6-fenyl-1,2- -- dihydro^pyridy.l/-Ncí2-jter.c.· butyldimet_hyl^nyloxy;3A3,3-trifluor 1- isopropylpropyl)acetamid se zpracuje postupem, který je analo-gický s postupem popsaným v příkladu 19b, přičemžse získá po-žadovaný alkohol,, který., se . přečistí chromatograf i cky za použitídichlormethanu a acetonitrilu jako eluční soustavy (80:20).Chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,42 (chloroform/methanol vobjemovém poměru 90:10); hmotové spektrum: m/z=671(M+1). Přiklad 188 2- /3-/3-Tris(hydroxymethylJmethylureido/-2-oxo-6-fenyl-1,2-di- hydro-1'-pyridyl/-N-( 3,3,3-trifluor-1-isopropy>-2^oxopropyl)acet-amid · ' ...... . . . ..

Roztok mohohydrátu hydroxidu lithného(0,419 g) ve vo- dě (5 ml) se přidá k roztoku 2-/3-/3-tris(acetoxymethylJmethyl- ureido/-2-oxo-6-f enyl-1-,.2-dihydro-1-pyridyl/-N-( 3,3,3-trifluor- 1-iso'propyl-2-óxopropyl)acetamidu (1,11 -g) v tetrahydrofuranu 290 '··-

...V 4ř'ř Š · {6 ml) a kalná směs se míchá po dobu jedné hodiny. Směs sepotom zředí zpola nasyceným roztokem dihydrogenfósforečnanu dra-selného a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt sepromyje nasycenou solankou, vysuší a odpaří. Zbytek po odpaře-ní se přečistí chromatograficky zá použití eluční soustavy tvo-řené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5,načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná slouče-nina. Výtěžek: 0,592 g; · teplota , tání: 148-151 °C; chromatografie na tenké vrstvě: R^=0,23 {chloroform/methanol vobjemovém poměru 90:10);hmotové spektrum: m/z=543(M+1);elementární analýza: C24H29F3N4°7 . 0,5 H2O C (%) H {%) N(%) vypočteno 52,33 5,48 10,15 nalezeno 52,20 5,50 9.98.

. 3UDr. Jarmila TraplovS #»-··

Claims (6)

1. I

   r° - znamená alkyiovou .skupinu s .1 až..5 uhlíkovými ..„atomy, R znamená atom vodíku, formyl.ovou skupinu nebo.trifluor- acetylovou skupinu nebo . R znamená acylovou skupinu'obecného vzorce A.X.CO., ve kterém A.X- dohromady znamenají aminovou skupinu, skupinu f II RbRcN.O-, skupinu RaOCONH-, skupinu R^SC^NH-, skupinuRaOCO-, skupinu RbRcNCO- nebo skupinu RaCO, nebo R znamená acylovou skupinu obecného vzorce A.X.CJ-, ve kterém λ j , „znamená atomkyslíku nebo atom síry, X znamená přímou vazbu, imino-skupinu, óxy-skupinu nebo thio-skupinu a . A znamená alkylovou skupinu s 1. až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cyklo-alkylalkylovou skupinu, ve které cykloalkylová skupinaobsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylová skupina obsa-huje 1 až.3 uhlíkové atomy, arylovou skupinu, arylalky-lovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až3 uhlíkové atomy, heteroarylovou skupinu nebo heteroaryl- lL alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku, kde arylový nebo heteroarylový zbytek může nést jednu až tři halogenové, methylové nebo trifluormethylo- vé skupiny a A může nést j^eden nebo více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší acylóxy-skupinu, skupinu COORa skupinu COMRbRc, skupinu COO(CH_)-NReRf, kyano- skupinu, 1 Z. Z 2 skupinu SO-R , skupinu CONRdSO-R , NReRf, NRgCOR , sku- ^2 2 ' - 3 pinuNRgCOOR , skupinu NRhCQNRiRj, skupinu NRkSO-R , skupi 4 nu SO^NRlRm, skupinu SC^NRnCOR a skupinu PÍOHORalj,ve kterých Q znamená atom kyslíku nebo atom síry, Ra-Rn nezávisle znamenají atom vodíku, benzylovou skupinu neboalkylovou skupinu nebo skupina NRbRc, skupina NReRf, sku-pina NRiRj nebo skupina NRlRm nezávisle znamená cyklickýradikál zvolený z množiny zahrnující 1-pyrrolidinylovouskupinu, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu nebo 1-pi-perazinylovou skupinu, která může v poloze 4 nést nižšíalkylový substituent, nebo skupina NReRf nezávisle zna-mená cyklický radikál zvolený z množiny zahrnující 2-pyrrolidinon-1-ylovou skupinu, sukcimido-skupinu, oxazolidin-2-on-3-ylovou skupinu, 2-benzoxazolinon-3-ylovou III skupinu, ftalimido-skupinu a cis-hexahydroftalimido-skupinu, a rI-R^ nezávisle znamenají trifluormethylovou skupinu, alkylo-vou skupinu s 1 áž 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovouskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou něho hete-roarylovou skupinu, kde arylová nebo heteroarylová sku-pina mohou nést jeden nebo více substiťuentú zvolenýchz množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, atom halogenu nebotrifluormethylovou skupinu, nebo A znamená tetrahydropyran-4-yTovou skupinu, 1-methylpipe- rid-4-ylovou skupinu nebo 5-methyl-1,3-dioxvcyklohex-5- , ylmethylovou skupinu, 5 6 ~ ~ * R a R každý nezávisle znamená"atom/.vodíku ‘ nebo nizsr. alkylo-5 6 vou skupinu nebo jeden z R a R° znamená atom vodíku' 5 6 nebo methylovou skupinu a druhý z R a R znamená skupínu obecného vzorce B.Y-, ve které B znamená arylovou nebo hetetoarylovou skupinu, ve které aryl nebo heteroaryl muže nezávisle nést jeden nebo ví-ce- substituentú definovaných pro obecný substituent Anebo jejich arylových nebo heteroarylových zbytku, Y znamená přímou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo trans-vinylenovou skupinu, s výhradou, že žádný alifatický atom uhlíku není vázán k vícenež jednomu atomu dusíku nebo atomu kyslíku s výjimkou, žetvoří součást cyklického ketalu nebo když atom dusíku nesekarbonylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl v případe, že slouče-nina obecného vzorce I je kyselá nebo bazická. 2. ' ' Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém rQ znamená ethylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, alkylová skupina' s 1 až 6 uhlíkovými atomy znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou IV 1r skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terc.butylo-vou skupinu, pentylovou skupinu, 3-methylbutylovou skupinu, 1-ethylpropylovou skupinu, hexylovou skupinu nebo 4-methylpen-tylovou skupinu, .cykloalkylová. skupina se 3 až 6 uhlíkovými atomy znamená cyklo-propylovou skupinu", 1 čýklopehtyíovou skupinu nebo cyklohexylo-vou skupinu, alkylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy cykloalkylalkylovéskupiny, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíko-vých atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy,. ' arylalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo heteroarylalkylové skupiny, ve které alky- f 4 . - r lový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, znamená methyleno-vou skupinu, ethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu:;arylová skupina znamená fenylovou skupinu, indenylovou skupi-nu nebo naftylovou skupinu, heteroarylová skupina znamená furylovbu skupinu, imidazolylo-vou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridy-lovou skupinu (nebojejí N-oxid), thienylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu(nebo její N-oxid), indolylovou skupinu nebo chinolinylovouskupinu (nebo její N-oxid), nižší alkylová skupina znamená methylovou skupinu, ethylovou’ skupinu, -propylovou'skupinu, išopropylovou skupinu, butylovou . skupinu, isobutylovou skupinu nebo terč.butylovou skupinu,·nižší acyloxy-skupina znamená acetoxy-skupinu,nižší alkoxylová skupina znamená methoxylovou skupinu,, ethoxy-lovou skupinu, ..propoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinunebo terc.butoxylovou skupinu, atom halogenu znamená atom bromu, atom chloru nebo atom fluo-ru, f ... skupina COORa znamená karboxylovou skupinu nebo methoxykarbo-nylovou skupinu, skupina CONRbRc znamená karbamoylovou skupinu nebo N,N-dime-thylkarbamoylovou skupinu, skupina CONRdSC^Rl znamená N-fenylsulfonylkarbamoylovou sku-,, pinu a v skupina—AnX-—dohromady—znamená—t-r-i-s-(-hydrox-ymethy.l.)-me-th-ylam.i.nom.skupinu, tris(acetoxymethylJmethylamino-skupinu nebo 2,2-bis-(hydroxymethyl)propoxy-skupinu.
2. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém rQ znamená isopropylovou skupinu, J znamená atom kyslíku, X znamená přímou vazbu, imino-skupinu nebo oxy-skupinu, A .znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylo- vou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu,pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, 5-tetrazoly- . lovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylmethylovouskupinu,, thenylovou skupinu,. 5-tetrazolylmethylovouskupinu, 2-tpyridyl)ethylovou skupinu, 2-(thienyl)ethy-lovou skupinu:nebo 2-(thiazolyl)ethylovou skupinu, při-čemž fenylová nebo heteroarylová skupina mohou nést je-den nebo dva atomy halogenů nebo jednu nebo dvě methy-lové skupiny a skupina A může nést substituent zvolenýz množiny zahrnující hydroxy-skupinu, methoxylovou sku-pinu, terč.butoxylovou .skupinu, acetoxy-skupinu, piva-loyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovouskupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, 2-(dimethyl-amino)ethoxykarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, methylsulfonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, N-me-thylsulfonylkarbamoylovou skupinu, N-fenylsulfonylkar-bamoylovou skupinu, amino-skupinu, dimethylamino-skupi-nu, oxazolidin-2-on-3-ylovou skupinu, acetylamino-sku-pinu, trifluoracetylamino-skupinu, ureido-skupinu, mé-thylsulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu·, dime-·thylfosforylovou skupinu nebo diethylfosforylovou sku-pinu. 4; Sloučenina podle některého z nároků 1 až, 3 obecného vzorce I, ve kterém R znamená.atom vodíku, trifluoracetylovou skupinu, hydroxy- oxalylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbo- nylovou skupinu, isopropoxykarbonylovou skupinu, 4-fluorfeno- >| xykarbonylovou skupinu, 4-bromfenoxykarbonylovou skupinu, 4-methóxyfěnoxýkárbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou sku-pinu, 4-fluorbenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-pyridylmethoxy-karbonylovou skupinu, 3-methylpyrid-4-ylmethoxykarbonylovo.uskupinu, 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylovou skupinu,2-pyridylmethoxykarbonylovou skupinu, 6-methylpyrid-2-ylmetho-xykarbonylovou skupinu, 2-dimethylaminoethoxykarbonylovouskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylmethylaminokarbonylovouskupinu nebo 4-{N-fenylsulfonylkarbamoyl)fenylacetylovou sku-pinu. ' ·. ’ί* :*i)·
3. 5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém říí rQ a R mají nezávisle některý z významu uvedených v některém. 5 6 z nároku 1 až 4 a R a R jsou zvoleny z množiny zahrnující ·.£ a) skupinu, ve které R^ znamená benzylovou skupinu, ' 1 ' J! přičemž fenylový zbytek této skupiny muže nést 3-fluó-rový substituént, 4-fluorový substituent, 4-trifluor-methylový substituent, 4-methoxykarbonyl'ový substituent,3-acetoxy-substituent, 3-hydroxy-substituent,. 3-pivaloyl-oxy-substi'tuent,. 4-hydroxv-substituent, 4-pivaloyloxy- — substituent, 3-trifluoracetylaminový substituent nebo3-aminový substituent a R^ znamená atom vodíku, a b) skupinu, ve které R^ znamená atom vodíku a R® zna-mená 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-py-ridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž fe-nylová skupina může nést jeden nebo dva halogenové ' substituenty, trifluórmethylové substituenty, methylo-vé substituenty, hydroxy-substituenty, methoxylovésubstituenty, terc.butoxylové substituenty, methoxy-kárbonylové substituenty nebo karboxylové substituenty. Sloučenina podle nároku 1 zvolená z množiny zahrnující 6 VII a-)—?^/-3^/-i-ÝkH-rhamoykmet-hy4-fure-ldo/—2—oxo^S-f-enyl-1 . 2-di’nydro-1-pyridyl/-N-(3,3,3-trifluor-l-isopropyl-2-oxo-propyl)acetamid, b) 2-(3-amino-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid, c) 2-/3-( 4-bromfenóxykarbonylamino)-2-oxo-6-fenyl-1-, 2-dihydro-1-pyridyl/-N-{3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid, d) 2-/3-(4-aminofenylacetyl)-2-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-- !-pyridyl/-N-(.3,3,3-trif.luor-1-isopropyl-2-oxopropyl)- acetamid a . e) 2-/2-oxo-6-(2-thienyl)-3-trifluoracetylamino-1, 2-di- hydro-1-pyridyl/-N-( 3, 3, 3-trif luor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid ť a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. 7. Sůl podle nároku 1 zvolená z množiny zahrnující a) v případě kyselé sloučeniny obecného vzorce.I, solialkalických kovů, soli kovů alkalických zemin, hlinitésoli a soli vytvořené s organickými bázemi zvolenými z . , množiny zahrnující triethylamin, morfolin, piperidin atriethanolamin, a b) v případě bazické sloučeniny obecného vzorce I, adicní soli s kyselinami vytvořené se silnými kyselinamiposkytujícími farmaceuticky přijatelný aniont. 4 8; - Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle některého z nároků 1 až 7,vyznač e. n ý t í m., že zahrnuje A) oxidaci odpovídajícího alkoholu obecného vzorce II

   1

   4. Bj za účelem získání sloučeniny obecného vzorce I, kte-rá nese hydroxy-substituent na arylové nebo heteroarylo-vé skupině, štěpení alkyletheru nebo acyoxyesteru odpo- %vídající sloučeniny obecného vzorce I, která na arylovénebo heteroarylové skupině nese nižší alkoxy-substi-tuent nebo nižší acyloxy-substituent, C) za účelem získání sloučeniny obecného vzorce I, vekterém R neznamená vodík, acvlaci odpovídajícího aminuobecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, D) za'účelem získání sloučeniny obecného vzorce I, kteránese skupinu obecného, vzorce COORa,. ve kterém Ra znamenáatom vodíku, rozklad esterové skupiny odpovídajícíhoesteru vytvořeného s vhodně odstranitelnou ochrannouskupinou kyselinové funkce, E) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I,která obsahuje aminový zbytek N-H, odstranění ochrannéskupiny na dusíku odpovídající sloučeniny,nesoucí kon-venční ochrannou skupinu dusíkového atomu za použitíkonvenčního postupu, F) za účelem .přípravy sloučeniny obecného vzorce I ne-soucí zbytek COORa, CONRbRc, COO(CH2)2NReRf nebo CONRdSO^1,acylaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce HORa, HŇRbRc, HO(CH2)2NReRf nebo HNRdSO2R1 odpovídající ky- selinou obecného vzorce I nesoucí zbytek COORa, ve kterém

   š ·- IX _Ra znamená atom vodíku, nebo jejím aktivovaným derivá-tem, G) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I ne-soucí nižší acyloxy-skupinu .nebo skupinu obecného vzor-ce NRgCOR2, NRgCOOR2, NRhCQNRiRj nebo NRkSO2R3, acylacinebo sulfonaci odpovídající sloučeniny obecného vzorceI nesoucí ,hydroxy-skupinu nebo amino-skupinu obecného vzorce NHRg, NHRh nebo NHRk aktivovaným derivátem odpo-2 * 2 vídající kyseliny obecného vzorce HOCOR , HOCOOR , H0- CQNRiRj (včetně isokyanátu a isothiokyanátu) nebo* 3 ;, HOSO„.R za použití konvenčního postupu, »J z .... H) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I,která nese heteroaryl-N-oxidovou skupinu, oxidaci, odpo-vídající sloučeniny obecného vzorce I, která nese hetero-ar.ylovou skupinu za použití konvenčního oxidačního či-nidla, 1} za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kte-rá nese primární aminovou skupinu, redukci odpovídajícísloučeniny nesoucí nitro-skupinu za použití konvenčníhoredukčního postupu,/a potom v případě, kdy je žádoucí připravit farmaceuticky přija-telnou sůl kyselé nebo·bázické sloučeniny obecného vzorce I,reakci kyselé nebo bázické formy takové sloučeniny obecnéhovzorce I s bází nebo kyselinou poskytující fysiologicky přijatel-ný příslušný iont nebo libovolný jiný vhodný postup,přičemž ve výše uvedených vzorcích obecného vzorce I,a II majíA, B, J, Q, R , R -R , Ra-Rn, X a Y významy uvedené v nárocích1 až 7 s výjimkou případů, kdy jsou významy uvedených obecnýchsubstituentů definovány specifičtěji. . , . · . 'i . ť
5. 9. Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R, βθ, R^ a R^mají významy uvedené v nároku 1, nebo její sůl.
6. 10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, žeobsahuje sloučeninu definovanou v nároku 1 nebo její farmaceu-ticky přijatelnou sůl á farmaceutické ředidlo nebo nosič. Zastupuje: r- >/, A C [ Jormíb Tropíov?