CN101951766A - 凋亡抑制蛋白抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了下式的化合物,其制备方法,含有其的药物组合物及其在治疗中的用途。本发明的化合物抑制IAP(凋亡抑制蛋白),并因此用于治疗癌症,自身免疫性疾病和其他涉及细胞凋亡缺陷的疾病。
Description
背景技术
发明领域
本发明描述了抑制IAP(凋亡抑制蛋白,inhibitors of apoptosis proteins)的化合物,其制备过程,含有它们的药物组合物,及其在治疗中的用途。本发明的化合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病和其他其中涉及细胞凋亡缺陷的疾病。
相关领域
细胞凋亡(程序性细胞死亡)在所有的多细胞有机体中的发育和动态平衡中起着重要作用。细胞凋亡可以因为外界因素例如趋化因子(外部途径)或通过胞内事件例如DNA损伤(内部途径)而在一个细胞内开始。在许多类型的人类病变中涉及凋亡通路的变化,此类病变包括发育障碍、癌、自身免疫性疾病以及神经变性病症。化疗药物的一种作用方式是通过细胞凋亡而造成细胞死亡。
细胞凋亡在不同物种之间是保守的,并且主要由活化的胱天蛋白酶(caspase)执行,胱天蛋白酶是在其基质中具有天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白酶家族。这些包含半胱氨酸的天冬氨酸特异蛋白酶类(“胱天蛋白酶”)是以催化非活化的酶原的形式在细胞中产生的,并且在细胞凋亡期间经过酶解作用变成活化的蛋白酶类。一旦活化,效应因子胱天蛋白酶导致广谱细胞靶点的蛋白水解裂解,其最终导致细胞死亡。在没有接受凋亡刺激的正常成活细胞中,大部分胱天蛋白酶保持非活化。如果胱天蛋白酶是异常活化的,它们的蛋白水解活性可以由称为IAPs(细胞凋亡蛋白的抑制剂)的进化保守蛋白家族来抑制。
通过防止前体胱天蛋白酶的活化和抑制成熟胱天蛋白酶的酶活性,IAP家族蛋白抑制细胞凋亡。已经鉴别了一些独特的哺乳动物IAPs包括XIAP、c-IAP1、c-IAP2、ML-IAP、NAIP(神经元的细胞凋亡抑制蛋白)、Bruce和存活蛋白(survivin),并且它们在细胞培养中都显示出抗凋亡活性。最初在杆状病毒中通过IAPs的功能性能力替代P35蛋白(一种抗凋亡基因)发现了IAPs。在有机体(从果蝇至人)中已经描述了IAPs,并且已经知道它们在许多人类癌症中有过表达。一般而言,IAPs包括一种至三种杆状病毒IAP重复(BIR)区域,并且它们中的大多数还具有羧基-末端的环指结构基元。BIR区域本身是大约70个残基(包含4个α螺旋和3个β折叠)的锌结合域,其中半胱氨酸和组氨酸残基与锌离子配位。认为通过抑制胱天蛋白酶,BIR域导致抗凋亡效果,由此抑制细胞凋亡。在大部分成年人和胎儿组织中,XIAP的表达普遍存在。XIAP在肿瘤细胞中的过表达已经说明,其针对各种前凋亡刺激提供了保护,并且提高对于化疗的耐受性。与这种观点一致的是,对于患有急性髓性白血病的患者,已经证明了在XIAP蛋白水平和存活之间存在强相关。已经证明XIAP表达的下调(通过反义寡核苷酸)可以使肿瘤细胞对通过许多前凋亡试剂的体外和体内诱导的死亡敏感。
然而,在正常细胞发出进行细胞凋亡信号过程中,必须取消IAP介导的抑制效果,这是至少部分地由被称为Smac(胱天蛋白酶的第二线粒体活化剂)的线粒体蛋白所进行的过程。Smac(或DIABLO)是以239个氨基酸的前体分子合成的;N-末端55个残基充当线粒体靶向序列,其在引入之后被除去。Smac的成熟形式包含184个氨基酸,并且在溶液中作为低聚物的形式。已经提出Smac和其多种片段可用作鉴别治疗剂的靶点。
Smac是在细胞质中合成的,具有N-末端线粒体的靶向序列,其在向成熟多肽的成熟化过程中被酶解作用除去,然后靶向线粒体的内膜空间。在凋亡诱导的时候,Smac与细胞色素C一起从线粒体中释放进入胞液之内,在其中,它与IAPs结合,并且能够使胱天蛋白酶活化,在其中消除IAPs对细胞凋亡的抑制效果。而细胞色素C诱导Apaf-1的多聚化,以活化前体胱天蛋白酶-9和-3,Smac可消除多重IAPs的抑制效果。Smac基本上与迄今为止已经检验的所有IAPs相互作用,包括XIAP,c-IAP1,c-IAP2,ML-IAP和存活蛋白。由此,在哺乳动物中,Smac似乎是细胞凋亡的主要调节剂。
已经表明,Smac不但可以提高前体胱天蛋白酶的蛋白水解活化,而且可以提高成熟胱天蛋白酶的酶活性,其中两者都取决于其与IAPs的物理相互作用的能力。X-射线晶体衍射表明,成熟Smac的头四个氨基酸(AVPI)与一部分IAPs结合。这种N-末端序列对结合IAPs和阻滞其抗凋亡效果是必不可少的。
目前癌症药物设计的趋势集中在选择性靶向以在肿瘤内使凋亡信号通路活化,而剩下正常细胞。已经报道了特异化疗剂例如TRAIL(诱导肿瘤坏死因子涉及的细胞凋亡的配体)的肿瘤特异性能。TRAIL是肿瘤坏死因子(TNF)超家族(其通过死亡受体的啮合(engagement)来诱导细胞凋亡)的一些成员中的一个。TRAIL与非常复杂的受体系统相互作用,在人中,这种受体系统包含两个死亡受体和三个诱骗(decoy)受体。TRAIL已经用作抗癌剂,其可以单独使用,也可以与其它试剂(包括离子放射)组合使用。在过表达存活因子Bcl-2和Bcl-XL的细胞中,TRAIL可以引发细胞凋亡,并且可以代表对肿瘤(其已经产生对于化疗药物的抵抗)的一种治疗策略。TRAIL结合它的同源受体,并且使用衔接分子例如TRADD(TNF受体相关死亡域)来活化胱天蛋白酶级联反应。TRAIL信号可以由cIAP-1或2的过表达来抑制,表明对于信号通路中的这些蛋白的重要作用。目前,已经鉴别了五种TRAIL受体。两种受体TRAIL-R1(DR4)和TRAIL-R2(DR5)介导凋亡信号,三种非功能受体DcR1、DcR2和护骨素(OPG)可以充当诱骗受体。当与TRAIL结合时,提高DR4和DR5表达的试剂可以显示协同抗肿瘤活性。
目前,开发药的努力方向包括识别下述化合物,即其干涉IAP在下述疾病状态中所起的作用,即在该状态中涉及细胞凋亡的缺陷,如在癌症和自身免疫性疾病中。
发明概述
本发明提供IAP抑制剂,以及使用这些抑制剂调节细胞凋亡的治疗方法。
在一方面,本发明提供式(I)化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中:
R1是H,羟基,烷基,烯基,环烷基,杂环烷基,芳基,烷氧基,芳氧基或杂芳基;
R2和R2′各自独立地是H,烷基,环烷基或杂环烷基;或当R2′是H时,则R2和R1可一起形成氮杂环丙烷或氮杂环丁烷环;
R3和R4各自独立地是H,烷基,环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基;或,R3和R4均是由共价键或由1-8个碳原子的亚烷基或亚烯基基团连接的碳原子,其中所述亚烷基或亚烯基基团中1-3个碳原子可由O、S(O)n或N(R8)替代;
R5是H,羟基,烷氧基,芳氧基,烷基,环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基;
R6是H,羟基,烷氧基,芳氧基,烷基,环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基,
R7是烷基,环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基;
R8是H,羟基,烷氧基,芳氧基,烷基,环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基;
M是化学键或1-5个碳原子的亚烷基基团;
n是1或2,且
符合下述条件:当R5和R6均是H,或当R5是芳氧基且R6是H时,则或者(1)R3和R4均是由共价键或由1-8个碳原子的亚烷基或亚烯基基团连接的碳原子,其中所述亚烷基或亚烯基基团中1-3个碳原子可由O、S(O)n或N(R8)替代,或者(2)R7选自
其中R9,R10,R12,R13和R14独立地选自羟基,烷氧基,芳氧基,烷基或芳基。
在另一方面,本发明提供式(II)化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中:
R1是H,羟基,烷基,烯基,环烷基,杂环烷基,芳基,烷氧基,芳氧基或杂芳基;
R2和R2′各自独立地是H,烷基,环烷基或杂环烷基;或当R2′是H时,则R2和R1可一起形成氮杂环丙烷或氮杂环丁烷环;
R3和R4各自独立地是H,烷基,环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基;或,R3和R4均是由共价键或由1-8个碳原子的亚烷基或亚烯基基团连接的碳原子,其中所述亚烷基或亚烯基基团中1-3个碳原子可由O,S(O)n或N(R8)替代;
R5是H,羟基,烷氧基,芳氧基,烷基,环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基;
R7是烷基,环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基;
R8是H,羟基,烷氧基,芳氧基,烷基,环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基;
M是化学键或1-5个碳原子的亚烷基基团;
n是1或2,且
符合下述条件:当R5是H或芳氧基时,则或者(1)R3和R4均是由共价键或由1-8个碳原子的亚烷基或亚烯基基团连接的碳原子,其中所述亚烷基或亚烯基基团中1-3个碳原子可由O,S(O)n或N(R8)替代,或(2)R7选自
其中R9,R10,R12,R13和R14独立地选自羟基,烷氧基,芳氧基,烷基或芳基。
在另一方面,本发明提供式(IV)化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中:
R1是H,羟基,烷基,烯基,环烷基,杂环烷基,芳基,烷氧基,芳氧基或杂芳基;
R2和R2′各自独立地是H,烷基,环烷基或杂环烷基;或当R2′是H时,则R2和R1可一起形成氮杂环丙烷或氮杂环丁烷;
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R6是羟基,烷氧基,芳氧基,烷基,环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基;
R7是烷基,环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基;
R8是H,羟基,烷氧基,芳氧基,烷基,环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基;
M是化学键或1-5个碳原子的亚烷基基团;且
n是1或2。
为简洁与说明性的目的起见,本发明的原理通过主要提及其特定说明性实施方案来进行描述。此外,在下述说明中,列举了大量特定细节以提供对本发明的透彻理解。然而,对本领域一般技术人员,显然本发明可不拘于这些特定细节加以实施。在其它例子中,并未对众所周知的方法和结构进行详细的描述,以避免不必要的使本发明变得不清楚。
定义
“烷基”(一价)和“亚烷基”(二价),当单独或作为另一个术语(例如,烷氧基)一部分使用时,指直链或支链的饱和脂肪烃基团,除非另有说明,其具有高至12个碳原子。具体烷基的实例包括但不仅限于:甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,正戊基,2-甲基丁基,2,2-二甲基丙基,正己基,2-甲基戊基,2,2-二甲基丁基,正庚基,3-庚基,2-甲基己基,等等。术语“低级烷基”,“C1-C4烷基”和“1到4个碳原子的烷基”是同义的,并可互换使用,表示甲基,乙基,1-丙基,异丙基,环丙基,1-丁基,仲丁基或叔丁基。亚烷基基团的实例包括但不仅限于,亚甲基,亚乙基,亚正丙基,亚正丁基和2-甲基-亚丁基。术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”,(除非上下文明确另行指出),后者指具有取代基在烃骨架上一个或多个(通常不超过四个)碳原子处取代一个或多个氢原子的烷基部分。上述取代基独立地选自:卤素(例如,I,Br,Cl,F),羟基,烯基,炔基,氨基,氰基,烷氧基(如C1-C6烷氧基),芳氧基(如苯氧基),硝基,羧基,氧代基团,氨甲酰基,环烷基,芳基(例如,芳烷基或芳基烷基),杂环基,杂芳基,烷基磺酰基,芳基磺酰基和-OCF3。取代的烷基基团实例包括氰基甲基,硝基甲基,羟基甲基,三苯甲基氧基甲基,丙酰氧基甲基,氨基甲基,羧基甲基,羧基乙基,羧基丙基,2,3-二氯戊基,3-羟基-5-羧基己基,乙酰基(其中乙基中-CH2部分的2个氢原子由氧代基团(=O)替代),2-氨基丙基,戊基氯丁基,三氟甲基,甲氧乙基,3-羟基戊基,4-氯丁基,1,2-二甲基-丙基,五氟乙基,烷氧基羰基甲基,烯丙氧基羰基氨基甲基,氨甲酰氧基甲基,甲氧基甲基,乙氧基甲基,叔丁氧基甲基,乙酰氧基甲基,氯甲基,溴甲基,碘甲基,三氟甲基,6-羟基己基,2,4-二氯(正丁基),2-氨基(异丙基),和2-氨甲酰氧基乙基。特别的取代的烷基是取代的甲基基团。取代的甲基基团实例包括下述基团:如羟基甲基,保护的羟基甲基(例如,四氢吡喃基-氧基甲基),乙酰氧基甲基,氨甲酰氧基甲基,三氟甲基,氯甲基,羧基甲基,羧基(当甲基上三个氢原子均被取代时,两个氢由氧代基团(=O)替代,而另一个氢由羟基(-OH)取代),溴甲基和碘甲基。术语亚烷基包括“未取代的亚烷基”和“取代的亚烷基”(除非上下文明确另行指明)。亚烷基基团可类似的由上述对烷基列举的基团取代。
“烯基”(一价)和“亚烯基”(二价),在单独或作为另一个术语一部分使用时,指含至少一个碳碳双键,通常1或2个碳碳双键的不饱和烃基团,其可为直链或支链的。代表性的烯基基团包括,举例而言,乙烯基,烯丙基,异丙烯基,丁-2-烯基,正戊-2-烯基,和正己-2-烯基。术语烯基和亚烯基包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”,以及“未取代的亚烯基”和“取代的亚烯基”,(除非上下文明确另行指明)。取代的版本指在烃骨架上一个或多个(通常不超过四个)碳原子上具有取代一个或多个氢原子取代基的烯基和亚烯基部分。上述取代基独立地选自:卤素(例如,I,Br,Cl,F),羟基,氨基,氰基,烷氧基(如C1-C6烷氧基),芳氧基(如苯氧基),硝基,羧基,氧代基团,氨甲酰基,环烷基,芳基(例如,芳烷基),杂环基,杂芳基,烷基磺酰基,芳基磺酰基和-OCF3。
“炔基”指含有至少一个碳碳叁键,通常为1个碳碳叁键的一价不饱和烃基团,且其可为直链或支链的。代表性的炔基基团包括,举例而言,乙炔基,炔丙基,和丁-2-炔基。
“环烷基”,在单独或作为另一个术语一部分使用时,指饱和或部分不饱和的环状脂肪烃基团(碳环基团),除非另行指明,具有最多12个碳原子,且包括环和多环,包括稠合的环烷基。术语环烷基包括“未取代的环烷基”和“取代的环烷基”,(除非上下文明确另行指明),后者指在烃骨架上一个或多个(通常不超过四个)碳原子上具有取代一个或多个氢原子取代基的环烷基部分。上述取代基独立地选自:卤素(例如,I,Br,Cl,F),羟基,氨基,氰基,烷氧基(如C1-C6烷氧基),芳氧基(如苯氧基),硝基,羧基,氧代基团,氨甲酰基,烷基(包括取代的烷基,如三氟甲基),芳基,杂环基,杂芳基,烷基磺酰基,芳基磺酰基和-OCF3。环烷基的实例包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基,四氢萘基和茚满基。
“氨基”指伯(亦即,-NH2),仲(亦即,-NHR)和叔(亦即,-NRR)氨基,其中R基团可为多种基团,通常是烷基或芳基。具体的仲和叔氨基是烷基氨基,二烷基氨基,芳基氨基,二芳基氨基,芳烷基氨基和二芳烷基氨基。具体的仲和叔氨基是甲基氨基,乙基氨基,丙基氨基,异丙基氨基,苯基氨基,苄基氨基,二甲基氨基,二乙基氨基,二丙基氨基和二异丙基氨基。
“芳基”,在单独或作为另一个术语一部分使用时,指芳香碳环基团(无论是否稠合),其具有指定数量的碳原子,或若未指定数量,为6到14个碳原子。具体的芳基包括苯基,萘基,联苯基,菲基,萘并萘基,等等(参见例如Lang′s Handbook ofChemistry(Dean,J.A.编)第13版.表7-2[1985])。通常优选苯基基团。术语芳基包括“未取代的芳基”和“取代的芳基”(除非上下文明确另行指明),后者指在烃骨架上一个或多个(通常不超过六个)碳原子上具有取代一个或多个氢原子的取代基的芳基部分。上述取代基独立地选自:卤素(例如,I,Br,Cl,F),羟基,氨基,氰基,烷氧基(如C1-C6烷氧基),芳氧基(如苯氧基),硝基,羧基,氧代基团,氨甲酰基,烷基(如三氟甲基),芳基,-OCF3,烷基磺酰基,芳基磺酰基,杂环基和杂芳基。上述取代的苯基的实例包括但不仅限于单-或二(卤素)苯基基团如2-氯苯基,2-溴苯基,4-氯苯基,2,6-二氯苯基,2,5-二氯苯基,3,4-二氯苯基,3-氯苯基,3-溴苯基,4-溴苯基,3,4-二溴苯基,3-氯-4-氟苯基,2-氟苯基;单-或二(羟基)苯基基团如4-羟基苯基,3-羟基苯基,2,4-二羟基苯基,其保护的羟基衍生物;硝基苯基基团如3-或4-硝基苯基;氰基苯基基团,例如,4-氰基苯基;单-或二(低级烷基)苯基基团如4-甲基苯基,2,4-二甲基苯基,2-甲基苯基,4-(异丙基)苯基,4-乙基苯基,3-(正丙基)苯基;单或二(烷氧基)苯基基团,例如,3,4-二甲氧基苯基,3-甲氧基-4-苄氧基苯基,3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-苯基,3-乙氧基苯基,4-(异丙氧基)苯基,4-(叔丁氧基)苯基,3-乙氧基-4-甲氧基苯基;3-或4-三氟甲基苯基;单或二羧基苯基或(受保护的羧基)苯基基团如4-羧基苯基;单-或二(羟基甲基)苯基或(受保护的羟基甲基)苯基如3-(受保护的羟基甲基)苯基或3,4-二(羟基甲基)苯基;单或二(氨基甲基)苯基或(受保护的氨基甲基)苯基如2-(氨基甲基)苯基或2,4-(受保护的氨基甲基)苯基;或单或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基如3-(N-甲基磺酰基氨基)苯基。此外,所述取代基,如在二取代的苯基基团中的,可为相同的或不同的,例如,3-甲基-4-羟基苯基,3-氯-4-羟基苯基,2-甲氧基-4-溴苯基,4-乙基-2-羟基苯基,3-羟基-4-硝基苯基,2-羟基-4-氯苯基,以及对取代基是不同的三取代的苯基基团,例如3-甲氧基-4-苄氧基-6-甲基磺酰基氨基,3-甲氧基-4-苄氧基-6-苯基磺酰基氨基,和取代基是不同的四取代的苯基基团,如3-甲氧基-4-苄氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨基。特定的取代的苯基基团是2-氯苯基,2-氨基苯基,2-溴苯基,3-甲氧基苯基,3-乙氧基-苯基,4-苄氧基苯基,4-甲氧基苯基,3-乙氧基-4-苄氧基苯基,3,4-二乙氧基苯基,3-甲氧基-4-苄氧基苯基,3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-苯基,3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-6-甲基磺酰基氨基苯基基团。稠合的芳基环亦可由本文中特定的取代基,例如由1,2或3个取代基,以与取代的烷基基团相似的方式所取代。
“杂环基团”,“杂环的”,“杂环”,“杂环基”,“杂环烷基”或“杂环”,单独以及用作复杂基团一部分时,可互换使用,并指任何环烷基基团,亦即,单-,二-,或三环的,饱和或不饱和的,非芳香性的含杂原子的环系统,具有指定数量的原子,或当原子数未特别指定时,为5到约14个原子,其中所述环原子是碳和至少一个杂原子并通常不超过四个(氮,硫或氧)。该定义亦包括任何二环基团,其中上述任何杂环与芳环(亦即,芳基(例如,苯)或杂芳基环)稠合。在特定实施方案中,所述基团包含1到4个杂原子。通常,五元环具有0到1个双键而6-或7元环具有0到2个双键,而所述氮或硫杂原子可任选经氧化(例如SO,SO2),而任何氮杂原子可任选经季铵化。特定的非芳香性杂环包括吗啉基(吗啉代),吡咯烷基,环氧乙烷基,二氢吲哚基,异二氢吲哚基,四氢喹啉基,四氢异喹啉基,环氧丙烷基,四氢呋喃基,2,3-二氢呋喃基,2H-吡喃基,四氢吡喃基,氮杂环丙烷基,氮杂环丁烷基,1-甲基-2-吡咯基,哌嗪基和哌啶基。术语杂环包括“未取代的杂环”和“取代的杂环”(除非上下文明确另行指明),后者指在杂环骨架的一个或多个(通常不超过六个)原子上具有取代一个或多个氢原子的取代基的杂环部分。上述取代基独立地选自:卤素(例如,I,Br,Cl,F),羟基,氨基,氰基,烷氧基(如C1-C6烷氧基),芳氧基(如苯氧基),硝基,羧基,氧代基团,氨甲酰基,烷基(如三氟甲基),-OCF3,芳基,烷基磺酰基,和芳基磺酰基。
“杂芳基”,单独和用作复杂基团一部分时指任何芳基基团,亦即,单-,二-或三环芳香环系统,具有指定数量的原子,或当未特别指定数量时,则至少一个环是五、六或七元环,且原子总数为从5到约14,并包含一个到四个选自下述的杂原子:氮,氧和硫(Lang′s Handbook of Chemistry,见上)。本定义包括任何二环基团,其中任何上述杂芳基环与苯环稠合。下述环系统是由术语“杂芳基”指明的杂芳基(取代的或未取代的)基团的实例:噻吩基(thienyl)(或者称为噻吩基(thiophenyl)),呋喃基,咪唑基,吡唑基,噻唑基,异噻唑基,唑基,异唑基,三唑基,噻二唑基,二唑基,四唑基,噻三唑基,三唑基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,哒嗪基,噻嗪基,嗪基,三嗪基,噻二嗪基,二嗪基,二噻嗪基,二嗪基,噻嗪基,四嗪基,噻三嗪基,三嗪基,二噻二嗪基,咪唑啉基,二氢嘧啶基,四氢嘧啶基,四唑并[1,5-b]哒嗪基和嘌呤基,以及苯并稠合的衍生物,例如苯并唑基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,苯并噻唑基,苯并噻二唑基,苯并三唑基,苯并咪唑基和吲哚基。术语杂芳基包括“未取代的杂芳基”和“取代的杂芳基”(除非上下文明确另行指明),后者指在杂芳基骨架的一个或多个(通常不超过六个)原子上具有取代一个或多个氢原子的取代基的杂芳基部分。上述取代基独立地选自:卤素(例如,I,Br,Cl,F),羟基,氨基,氰基,烷氧基(如C1-C6烷氧基),芳氧基(如苯氧基),硝基,羧基,氧代基团,氨甲酰基,烷基(如三氟甲基),-OCF3,芳基,烷基磺酰基,和芳基磺酰基。特定的“杂芳基”包括1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,1,3-噻唑-2-基,4-(羧基甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基,1,2,4-噻二唑-5-基,3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基,1,3,4-三唑-5-基,2-甲基-1,3,4-三唑-5-基,2-羟基-1,3,4-三唑-5-基,2-羧基-4-甲基-1,3,4-三唑-5-基,1,3-唑-2-基,1,3,4-二唑-5-基,2-甲基-1,3,4-二唑-5-基,2-(羟基甲基)-1,3,4-二唑-5-基,1,2,4-二唑-5-基,1,3,4-噻二唑-5-基,2-巯基-1,3,4-噻二唑-5-基,2-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-5-基,2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基,1H-四唑-5-基,1-甲基-1H-四唑-5-基,1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基,1-羧基甲基)-1H-四唑-5-基,1-(甲磺酸)-1H-四唑-5-基,2-甲基-1H-四唑-5-基,1,2,3-三唑-5-基,1-甲基-1,2,3-三唑-5-基,2-甲基-1,2,3-三唑-5-基,4-甲基-1,2,3-三唑-5-基,吡啶-2-基N-氧化物,6-甲氧基-2-(N-氧化物)-哒嗪-3-基,6-羟基哒嗪-3-基,1-甲基吡啶-2-基,1-甲基吡啶-4-基,2-羟基嘧啶-4-基,1,4,5,6-四氢-5,6-二氧代-4-甲基-as-三嗪-3-基,1,4,5,6-四氢-4-(甲酰基甲基)-5,6-二氧代-as-三嗪-3-基,2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-as三嗪-3-基,2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-as-三嗪-3-基,2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as三嗪-3-基,2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基,2,5-二氢-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-as-三嗪-3-基,2,5-二氢-5-氧代-as-三嗪-3-基,2,5-二氢-5-氧代-2-甲基-as-三嗪-3-基,2,5-二氢-5-氧代-2,6-二甲基-as-三嗪-3-基,四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1,5-b]-哒嗪-6-基。其它“杂芳基”基团包括:4-(羧基甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基,1,3,4-三唑-5-基,2-甲基-1,3,4-三唑-5-基,1H-四唑-5-基,1-甲基-1H-四唑-5-基,1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基,1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基,1-(甲磺酸)-1H-四唑-5-基,1,2,3-三唑-5-基,1,4,5,6-四氢-5,6-二氧代-4-甲基-as-三嗪-3-基,1,4,5,6-四氢-4-(2-甲酰基甲基)-5,6-二氧代-as-三嗪-3-基,2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基,2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基,四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基,和8-氨基四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基。
“IAP抑制剂”或“IAP拮抗剂”指干扰IAP蛋白质生理学功能的化合物,所述功能包括IAP蛋白质结合于胱天蛋白酶蛋白质,例如通过减少或阻止IAP蛋白质结合于胱天蛋白酶蛋白质,或者指减少或阻止IAP蛋白质对细胞凋亡抑制的化合物,或着指以类似于结合Smac氨基末端部分的方式结合于IAP BAR域的化合物。
本文所使用的术语“药学上可接受的”,“生理学上可耐受的”及其语法上的变体,当用来指组合物,赋形剂,载体,稀释剂和试剂时,可互换使用,并表示该材料可施用于人类。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”指那些非毒性的盐,包括保留生物学效力与游离碱的基本部分的,以及并非生物学或者其它方面不合需要的,并与无机酸或有机酸形成的盐。碱性化合物的酸加成盐通过将该化合物的游离碱形式与足量合适的酸接触来制备从而以常规方式产生该盐。所述游离碱形式可通过将该盐形式与碱接触并以常规方式分离该游离碱来再生。所述游离碱形式通常与其相应的盐形式在一些物理性质,例如在极性溶剂中的溶解度等方面有所不同。
“药学上可接受的碱加成盐”通过与金属或铵,如碱或碱土金属的氢氧化物,或者与有机胺反应形成。酸性化合物的碱加成盐通过将该游离酸形式与足量合适的碱接触来制备从而以常规方式产生该盐。所述游离酸形式可通过将该盐形式与酸接触并以常规方式分离该游离酸来再生。所述酸形式通常与其相应的盐形式在一些物理性质,例如在极性溶剂中的溶解度等方面有所不同。
本文所使用的“受试者”或“患者”指动物或哺乳动物,包括但不仅限于:人,犬,猫,马,牛,猪,绵羊,山羊,鸡,猴,兔,大鼠和小鼠。
本文所使用的术语“治疗性的”指缓解,预防,改善或延缓患者不希望的状况或疾病的一种或更多症状的发作。本发明的实施方式涉及通过促进细胞凋亡,从而导致细胞死亡的治疗方法。
术语“治疗有效量”或“有效量”,用于本文时,指当单独施用,或与其它药物一同施用以供治疗特定受试者或受试者群体时,足以抑制,终止,延缓正在治疗的疾病的发作,或导致其改善的化合物或其药学上可接受的盐的量。举例而言,在人或其它哺乳类中,治疗有效量可在实验室或临床环境下通过实验来进行确定,或可为美国食物和药品局(United States Food andDrug Administration),或与其对等的外国机构的规章所要求的,针对特定疾病和正在受治疗的受试者的量。
发明详述
根据本发明,说明了本发明的IAP结合化合物能够使细胞凋亡。
本发明的化合物可以其游离碱或游离酸形式,或以其药学上可接受的盐形式使用。在本发明的实践中,本发明化合物在其游离碱或游离酸形式下,具有1000或更低的分子量,最通常分子量为800或更低,通常分子量为600或更低。
下述制备方法和反应方程式说明本发明化合物的合成。在这些反应方程式中以及大体应用中所使用的缩写确认于下表
*或者,作为通常接受的常规,亦可用空的末端键来表示甲基。
在下述实施例中报道的NMR数据的缩写如下所示:s=单峰,d=二重峰,t=三重峰,q=四重峰,m=多重峰,dd=双二重峰,ddd=双双二重峰,dt=双三重峰,app=表观,br=宽峰,J表示以赫兹为单位的NMR耦合常数。
以下所列化合物对XIAP BIR-3或cIAP-1BIR-3的结合亲和性基本上如Nikolovska-Coleska,Z.等人.(Analytical Biochemistry(2004),vol.332:261-273)所述加以确定,使用经荧光标记的肽AbuRPF-K(5-Fam)-NH2作为生荧光底物。所述化合物的结合亲和性报道为Kd值。简言之,将不同浓度的受试肽与5nM的经荧光标记的肽(亦即,经突变的N-末端Smac肽AbuRPF-K(5-Fam)-NH2)以及40nM的BIR3在室温下在100mL含100mg/ml牛g-球蛋白0.1M磷酸钾缓冲液pH7.5中混合15分钟。在温育后,极化值(mP)在Victor2V(得自PerkinElmer Life Sciences)中使用485nm激发滤光片和520nm的发射滤光片进行测定。报道的Kd值以范围(A=<0.1μM,B=0.1μM至1μM,C=>1μM至10μM,D=>10μM)的形式提供,且除非另行指明,为对于XIAP BIR-3的Kd。
反应方程式I
2-{3-[乙酰基-(3-溴-吡啶-2-基)-氨基]-丙烯基}-4-(叔丁基-二甲基-硅基氧
基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(2):
在氮气气氛在0℃,将NaH(0.89g,23.0mmol)分批加入在DMF(30mL)中含有2-乙酰基氨基-3-溴吡啶(4.12g,19.2mmol)的溶液中。在0℃15分钟以及在环境温度下1小时后,将反应混合物再冷却到0℃,且滴加在DMF(10mL)中含有1(8.99g,19.2mmol.参见:Ohtake,N.,等人.J.Antibiotics1997,50,586-597)的溶液。随即将反应混合物在环境温度下搅拌2小时,此时TLC分析表明1[1∶1己烷/EtOAc,Rf(1)=0.6;Rf(2)=0.3]的完全消耗。将反应混合物冷却至0℃,随后逐滴添加饱和的NH4Cl水溶液。将产物用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取物用水,盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤和浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱(20%EtOAc/己烷)纯化,得到6.0g(54%)的2,为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.4-7.2(m,5H),5.6-5.4(m,2H),5.0(s,2H),4.4-4.2(m,4H),3.5-3.2(m,2H),1.8(s,3H),1.6(s,2H),0.9(s,6H),0.1(s,9H)ppm。
反应方程式II
4-乙酰氧基-2-(1-乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-1-羧
酸苄酯(3):
在氮气气氛下,向在无水DMF(50mL)中含有2(5.92g,10.1mmol)的溶液在环境温度下加入(n-Bu)4NCl(2.8g,10.1mmol),K2CO3(1.4g,10.1mmol),NaHCO2(0.68g,10.1mmol),和Pd(OAc)2(0.045g,0.20mmol)。将该异相混合物浸于经预热的(85℃)油浴。3小时后,TLC分析表明部分2剩余,因此添加了额外的Pd(OAc)2催化剂(0.01g)。再加热1小时后,通过TLC分析[1∶1EtOAc/己烷,Rf(2)=0.3;Rf(3)=0.8]显示2完全消耗。热反应混合物在冰浴中冷却然后用乙醚稀释并通过垫过滤。固体用乙醚洗涤,且该滤液用水洗涤数次以去除过量DMF,然后用盐水洗涤一次,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到5.1g的粗3,其通过快速硅胶色谱(20%EtOAc/己烷)纯化,得到3.0g(59%)的3,为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.18(m,1H),7.60(m,IH),7.18(m,1H),7.05(dt,J=2.4,8.7Hz,1H),4.13(m,1H),3.41(m,1H),3.33(m,2H),3.17(app dd,J=14.1,38.1Hz,1H),2.61(s,3H),1.83(m,3H),1.69(m,1H),1.49(s,9H)ppm。
反应方程式III
2-(1-乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄
酯(4):
向在THF(20mL)中的含有3(2.99g,5.88mmol)的溶液在0℃逐滴添加TBAF(1M在THF中,11.8mL,11.8mmol)溶液。1.5小时后,TLC分析表明3[1∶1己烷/EtOAc,Rf(3)=0.64;Rf(4)=0.3]的完全消耗。在真空中移除溶剂,且所得残余物溶解于EtOAc中,并用水,盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到2.11g的粗4,其无需进一步提纯即使用。
反应方程式IV
4-羟基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(5):
向在MeOH(30mL)中含有4(2.11g,5.36mmol)的溶液在0℃逐滴添加1M NaOH(8.1mL,8.05mmol)。1小时后,TLC分析表明4[EtOAc,Rf(4)=0.4;Rf(5)=0.2]的完全消耗。在真空中去除MeOH,将所得残余物溶解于EtOAc,用HCl水溶液,水,盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到1.99g的粗5,其无需进一步纯化用于下一步骤。
反应方程式V
4-(4-硝基-苯甲酰基氧基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-1-
羧酸苄酯(6):
向在THF(35mL)中含有5(1.99g,5.66mmol),对硝基苯甲酸(1.23g,7.36mmol),和Ph3P(2.07g,7.92mmol)的溶液在0℃添加DIAD(1.6mL,8.2mmol)。添加完成后,移除冰浴,而反应混合物在环境温度下搅拌2小时,此时TLC分析表明5[EtOAc,Rf(5)=0.2;Rf(6)=0.6]的完全消耗。在真空中去除溶剂,将所得残余物溶解于EtOAc,用饱和的NaHCO3水溶液,盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到7g的粗6,其通过快速硅胶色谱(20%EtOAc/己烷)纯化以获得2.68g的6(95%),为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.3(d,J=35Hz,2H),7.6(d,J=35Hz,2H),7.2(m,5H),7.0(s,1H),5.2(s,2H),4.4-3.2(m,3H),3.0-2.9(m,1H),2.2(s,2H),1.9(s,2H)ppm。
反应方程式VI
4-羟基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(7):
向在3∶1MeOH/DCM混合物(40mL)中含有6(2.8g,5.6mmol)的溶液在0℃添加1N NaOH(8.5mL),而反应混合物在环境温度下搅拌15分钟,此时TLC分析表明6[1∶1EtOAc/己烷;Rf(6)=0.3;Rf(7)=0.02]的完全消耗。在真空中去除溶剂并将所得剩余物溶解于EtOAc,用稀HCl水溶液,水,盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到2.7g的粗7,其通过快速硅胶色谱(50%EtOAc/己烷)纯化以获得1.6g的7(94%),为白色固体。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.5(m,2H),7.4(s,5H),7.0(m,2H),5.2(s,2H),4.3(s,1H),4.2(m,1H),3.65-3.8(m,1H),3.5-3.3(m,2H),3.2-3.0(m,1H),1.9-2.0(m,3H)ppm。
反应方程式VII
4-乙酰氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(8):
向在DCM(20mL)含有7(1.6g,4.55mmol)的溶液在0℃添加三乙胺(1.3mL,9.1mmol),随后逐滴添加Ac2O(0.64mL,6.82mmol)和催化量的DMAP。反应混合物在氮气气氛下搅拌30分钟,在此时TLC分析表明7[EtOAc:Rf(7)=0.2,Rf(8)=0.4]的完全消耗。将反应混合物转移至分液漏斗,用DCM稀释,用水,稀HCl水溶液,水和盐水连续洗涤,然后经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到1.96g的粗8,其无需进一步纯化即使用。
反应方程式VIII
乙酸5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-基酯(9):
向在1∶1MeOH/EtOAc混合物(14mL)中含有8(0.5g,1.27mmol)的溶液添加催化量的5%Pd/C,并将异相混合物置于Parr装置中在50PSI(3.4atm)氢气压下2小时。TLC分析表明8[EtOAc:Rf(8)=0.4,Rf(9)=0.04]的完全消耗。将所述Pd/C催化剂通过经垫过滤去除且将所得澄清的滤液在真空中浓缩。LC/MS确证了9的形成:质谱,m/z=260.1[(M+H)+]。粗产物(9)无需进一步提纯即使用。
反应方程式IX
乙酸1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丁酰基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
-3-基甲基)-吡咯烷-3-基酯(10):
向在NMP(10mL)含有粗9(0.33g,1.27mmol)和Boc-L-Thr(Me)-OH(0.30g,1.27mmol)的溶液在0℃添加DIPEA(0.22mL,1.27mmol),随后添加HATU(0.48g,1.27mmol)并将反应混合物搅拌12小时至环境温度,此时TLC分析表明9[1∶1EtOAc/己烷;Rf(9)=0.01,Rf(10)=0.4]的完全消耗。反应混合物用乙醚稀释并连续用稀HCl水溶液,水,饱和的NaHCO3水溶液,水(5X),盐水洗涤,并经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到0.5g的粗10,其通过快速硅胶色谱(20%EtOAc/己烷)纯化以提供0.37g(61%)的10,为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.2(s,1H),8.4-8.2(m,2H),7.1(s,1H),5.6(d,J=10.7Hz,1H),5.3(s,1H),4.6-4.4(m,2H),4.0(m,2h),3.9(m,1H),3.6(m,1H),3.4(s,3H),2.8(dd,J=16Hz,10Hz),2.1(s,3H),1.4(s,9H),1.1(d,J=10.7Hz,3H)ppm。
反应方程式X
乙酸1-(2-氨基-3-甲氧基-丁酰基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡
咯烷-3-基酯(11):
向在DCM(16mL)的10(0.20g,0.42mmol)溶液在0℃添加TFA(4mL)。45分钟后,TLC分析表明10[1∶1EtOAc/己烷;Rf(10)=0.5,Rf(11)=0.04]的完全消耗。在真空中浓缩后,将所得残余物溶解于EtOAc并连续用饱和的NaHCO3水溶液,水和盐水洗涤,然后经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到0.16g粗11,其无需进一步纯化即使用。
反应方程式XI
乙酸1-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲氧基-丁酰
基}-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-基酯(13):
向在NMP(5mL)中含有11(0.16g,0.42mmol)和Boc-L-N(Me)-Ala-OH(0.09g,0.42mmol)的溶液在0℃添加DIPEA(0.07mL,0.42mmol),随后添加HATU(0.16g,0.42mmol)。使反应混合物缓慢加热至环境温度。12小时后,TLC分析表明[EtOAc;Rf(11)=0.1,Rf(12)=0.4]的完全消耗。反应混合物用乙醚稀释,然后连续以稀HCl水溶液,水,饱和的NaHCO3水溶液,水(5X)和盐水洗涤。有机萃取物经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到0.23g的12,其无需进一步纯化即使用。
反应方程式XII
(1-{1-[4-羟基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲
基-丙基氨甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(13):
向在5∶1MeOH/DCM混合物(6mL)中含有12(0.16g,0.28mmol)的溶液在0℃添加1M NaOH(0.3mL,0.3mmol)。90分钟后,TLC分析表明12[20%MeOH/DCM;Rf(12)=0.55,Rf(13)=0.51]的完全消耗。在真空中去除溶剂后,将所得残余物溶解于EtOAc并连续用稀HCl水溶液,水和盐水洗涤。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到0.15g的13,其无需进一步纯化即使用。
反应方程式XIII
N-{1-[4-羟基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲
氧基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺(14):
向在DCM(16mL)中含有13(0.29g,0.56mmol)的溶液在0℃添加TFA(4mL)。1.5小时后,TLC分析表明13[20%MeOH/DCM,Rf(13)=0.5,Rf(14)=0.2]的完全消耗。将反应混合物在真空中浓缩并将所得残余物溶解于EtOAc,并连续用饱和的NaHCO3水溶液,水和盐水洗涤。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。粗产物通过C18RP-HPLC纯化[溶剂A:水w/0.1%v/v HOAc,溶剂B:ACN w/0.1%v/v HOAc.Dynamax MicrosorbC188μ,41.4mm×25cm(Varian,Inc);流速:40mL/分钟;检测器:254nm)。收集含有产物的级分,冰冻并冻干,得到0.13g的14(等于表1中的化合物A)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.26(m,2H),7.93(m,1H),7.2(m,2H),4.7(m,1H),4.55(m,2H),4.0(m,1H),3.7(m,2H),3.7(m,1H),3.4(s,3H),3.35(m,1H),3.19(app t,1H),3.0(app t,1H),2.42(s,3H),2.4(m,1H),2.19(s,1H),1.35(d,J=11,3H),1.3(d,J=11,3H)ppm。
使用在合成路线I到XIII概述的一般步骤和氨基酸试剂Boc-Thr(Me)-OH和Boc-N(Me)Ala-OH合适的类似物,制备了在表1中报道的化合物,并测试了其对XIAP BIR-3或cIAP-1 BIR-3的结合亲和性(Kd)。
表1
化合物 | R1 | R2 | R3 | R5 | Kd(μM) | 实测分子量(m/z) |
A | Me | Me | (2R-EtOMe) | (S)-OH | A | 418.5 |
B | Me | Et | 环己基 | (S)-OH | A | 456.3 |
C | Me | Me | 叔丁基 | (S)-OH | A | 416.4 |
D | Me | Me | (2R-EtOMe) | H | A | 401.6 |
E | Me | Me | 叔丁基 | H | A | 399.7 |
F | Me | Et | (2R-EtOMe) | H | A | 415.5 |
G | Et | Et | (2R-EtOMe) | H | A | 429.5 |
H | Et | Me | (2R-EtOMe) | H | A | 415.5 |
I | Et | H | (2R-EtOMe) | H | B | 401.5 |
J | Me | CH2OH | (2R-EtOMe) | H | A | 417.5 |
K | Et | Me | 叔丁基 | H | A | 413.6 |
L | Me | Et | 叔丁基 | H | A | 413.6 |
M | Et | Et | 叔丁基 | H | B | 427.7 |
N | Et | H | 叔丁基 | H | C | 399.2 |
O | Me | CH2OH | 叔丁基 | H | A | 415.4 |
反应方程式XIV
3-(1-苄氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶N-氧化物
(16):
将在DCM(15mL)中含有15(600mg,1.8mmol)的溶液冷却至0℃。分次添加mCPBA(500mg,1.7mmol)。2小时后,将反应混合物用DCM稀释并连续用NaHCO3水溶液(2X)和盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱(5%MeOH/DCM)纯化,得到530mg(83%)的16。质谱,m/z=[352.0](M)+。
使用在合成路线I到XIV中概述的一般步骤和氨基酸试剂Cbz-Hyp-OH,Boc-Thr(Me)-OH和Boc-N(Me)Ala-OH合适的类似物,制备了在表2中报道的化合物,并测试了其对XIAP BIR-3或cIAP-1 BIR-3的结合亲和性(Kd)。
表2
化合物 | R1 | R2 | R3 | R5 | Kd(μM) | 实测分子量(m/z) |
P | Me | Me | (2R-EtOMe) | H | A | 418.2 |
Q | Et | Me | (2R-EtOMe) | H | B | 432.2 |
R | Et | Et | (2R-EtOMe) | H | B | 446.6 |
S | Me | Me | 叔丁基 | H | A | 416.4 |
反应方程式XV
3-(1-苄氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(17):
将在无水THF(25mL)中含有15(1.7g,5.07mmol)的溶液冷却至0℃。分批添加NaH(60%,230mg,6.08mmol)。添加后,将反应混合物加热至环境温度。逐滴添加MeI(720mg,5.07mmol)/THF(2mL)。30分钟后,反应混合物在真空中浓缩并将所得残余物溶解于EtOAc。所得有机溶液连续用水和盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱纯化(2∶1己烷/EtOAc),得到1.38g(77%)的17。质谱,m/z=[350.0](M+H)+。
使用在合成路线I到XIIII和合成路线XV中概述的一般步骤和氨基酸试剂Cbz-Hyp-OH,Boc-Thr(Me)-OH和Boc-N(Me)Ala-OH合适的氨基酸类似物,制备了在表3中报道的化合物,并测试了其对XIAP BIR-3或cIAP-1BIR-3的结合亲和性(Kd)。
表3
化合物 | R1 | R2 | R3 | R5 | Kd(μM) | 实测分子量(m/z) |
T | Me | Et | (2R-EtOMe) | H | A | 430.2 |
U | Me | Me | (2R-EtOMe) | H | A | 416.5 |
V | Me | Et | 叔丁基 | H | B(cIAP-1) | 428.2 |
W | Et | Me | 叔丁基 | H | A(cIAP-1) | 428.3 |
X | Me | Me | 叔丁基 | H | A(cIAP-1) | 414.2 |
反应方程式XVI
2-(1-甲基-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
(18):
将在DMA(0.2mL)中含有17(300mg,0.86mmol),CsOAc(在120℃在高真空下干燥16小时,329mg,1.72mmol),Pd(OAc)2(1mg,0.5mol%),Ph3P(4.5mg,2mol%),和PhI(211mg,1.03mmol)混合物加热至125℃。16小时后,将反应混合物冷却至环境温度并用DCM稀释。该异相混合物通过过滤并将滤液在真空中浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱(4∶1己烷/EtOAc)纯化,得到62mg(17%)的18以及128mg(43%)未反应的17。质谱,m/z=[426.1](M+H)+。
使用在合成路线I到XIII和合成路线XVI中概述的一般步骤和氨基酸试剂Cbz-Hyp-OH,Boc-Thr(Me)-OH和Boc-N(Me)Ala-OH合适的氨基酸类似物,制备了在表4中报道的化合物,并测试了其对XIAP BIR-3或cIAP-1BIR-3的结合亲和性(Kd)。
表4
化合物 | R1 | R2 | R3 | R5 | Kd(μM) | 实测分子量(m/z) |
Y | Me | Me | (2R-EtOMe) | H | A | 492.6 |
反应方程式XVII
3-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(20):
将在DMF(100mL)中含有3-羟基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(19,16g,71mmol。参见:Hodges,J.A.;Raines,R.T.J.Am.Chem.Soc.2005,45,15923)的溶液冷却至0℃。向该溶液添加K2CO3(16g,116mmol)并随后添加碘甲烷(5.4mL,87mmol)。反应混合物缓慢加热1小时至环境温度,此时其成为黄色不均匀溶液。将该混合物在90℃加热1小时,然后冷却至环境温度。将该溶液用盐水稀释,用乙醚萃取,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到14.8g(87%)的20,为黄色油状物(参见:Demange,L.;Cluzeau,J.;Menez,A.;Dugave,C.tetrahedronLett.2001,42,651)。
反应方程式XVIII
3-(叔丁基二甲基硅基氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯
(21):
将在DCM(150mL)中含有醇20(14.8g,60mmol)的溶液冷却至0℃。向该溶液添加了咪唑(5.4g,79mmol)并随后分两次添加了叔丁基-二甲基硅烷基-氯化物(10g,66mmol)。反应混合物加热1小时至环境温度。5小时后,溶液用1M HCl稀释并用DCM萃取两次。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到21.2g(99%)的21,为黄色油状物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.38-4.34(m,1H),4.18(br s,旋转异构体,0.5H),4.04(app d,J=2.1Hz,旋转异构体,0.5H),3.74(s,3H),3.62-3.50(m,2H),2.04-1.96(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.46(s,次要旋转异构体),1.41(s,9H),0.92(s,次要旋转异构体),0.86(s,9H),0.11(s,6H),0.09(s,次要旋转异构体)ppm。
反应方程式XIX
3-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2-羟基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(22):
将在THF(50mL)中含有21(12g,33mmol)的溶液冷却至0℃。逐滴添加在THF(2M,20mL)中的LiBH4。1小时后,将溶液加热至环境温度。2小时后,溶液以MeOH,然后H2O稀释,并浓缩。所得残余物用EtOAc萃取,用1M HCl,饱和的NaHCO3水溶液,盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到9.5g(87%)的22,为无色油状物(参见:Herdeis,C.;Hubmann,H.P.;Lotter,H.tetrahedron:Asymmetry,1994,5,119)。
反应方程式XX
3-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(23):
将在DCM(22mL)中的在DCM(40mL)中含有2M草酰氯的溶液冷却至-78℃。逐滴添加在DCM(20mL)中含有DMSO(3.2mL,45mmol)的溶液。45分钟后,逐滴添加在DCM(50mL)中醇22(9.5g,29mmol)。45分钟后,逐滴添加TEA(16mL,115mmol)。加热反应混合物并保持在0℃15分钟。溶液用1M HCl稀释,用DCM萃取,用盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩,得到9.5g(100%)的23,为黄色油状物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.53(d,J=29Hz,1H),4.39-4.36(m,1H),4.24(m,旋转异构体,0.5H),3.93(m,旋转异构体,0.5H),3.73-3.49(m,2H),1.98-1.86(m,2H),1.47(s,次要旋转异构体),1.41(s,9H),0.88(s,9H),0.09(s,6H),0.07(s,次要旋转异构体)ppm。
反应方程式XXI
3-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2-(2-乙氧基羰基乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁
基酯(24):
向在THF(50mL)中含有NaH(60%,1.9g,46mmol)的悬浮液在0℃缓慢添加在THF(20mL)中的三乙基磷酰乙酸酯(7.5mL,38mmol)。30分钟后,逐滴添加在THF(40mL)中含有醛23(9.5g,29mmol)的溶液。该溶液变为或橙色,并继续搅拌0.5小时。反应混合物用盐水稀释,用EtOAc萃取,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到8.6g(74%)的24,为黄色油状物,其无需进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.82-6.72(m,1H),5.87(d,J=15.6Hz,1H),4.24-4.11(m,4H),3.67-3.46(m,2H),1.94-1.89(m,1H),1.79(m,1H),1.48(s,旋转异构体,4.5H),1.41(s,旋转异构体,4.5H),1.31-1.24(m,3H),0.91-0.88(m,9H),0.09-0.07(m,6H)ppm。
反应方程式XXII
3-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2-(3-羟基丙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
(25):
将在DCM(80mL)中含有24(8.6g,22mmol)的溶液冷却至-78℃。向该溶液缓慢添加三氟化硼的乙醚溶液(2.8mL,22mmol)随后添加在DCM(60mL)中的1M DIBAL。溶液在-78℃搅拌1小时。反应混合物然后用EtOAc处理并搅拌30分钟。使将反应混合物加热至-5℃。反应通过逐滴添加1M HCl来终止。所得混合物用DCM和H2O稀释并分层。水层用DCM萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到8.5g的25,为淡黄色的油状物,其无需进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.70(m,1H),5.59-5.55(m,1H),4.16-4.13(m,2H),4.05(m,2H),3.72-3.35(m,4H),1.95-1.88(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.48-1.44(m,9H),0.88(s,9H),0.08-0.03(m,6H)ppm。
反应方程式XXIII
反式-2R-[3-(叔丁基二甲基硅基氧基)]-2-(3-甲磺酰基氧基丙烯基)吡咯烷
-1-羧酸叔丁基酯(26):
向在DCM(30mL)中含有醇25(8.5g,24mmol)的溶液添加三乙胺(4.0mL,29mmol)。将溶液在冰浴中冷却并逐滴添加甲磺酰氯(2mL,26mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。添加水(10mL)并将产物用DCM(3×50mL)萃取。合并有机萃取物,并用1M HCl,盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到8.9g的26(两步92%),为橙色液体,无需进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.73(m,1H),4.71(d,J=5.4Hz,1H),4.30-4.15(m,1H),4.06(m,1H),3.54-3.33(m,2H),3.02(s,3H),1.94-1.89(m,1H),1.79-1.78(m,1H),1.45-1.43(m,9H),0.92-0.87(m,9H),0.09-0.07(m,6H)ppm。
反应方程式XXIV
2-{3-[乙酰基-(3-溴-吡啶-2-基)-氨基]-丙烯基}-3-(叔丁基-二甲基-硅基氧
基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(27):
向充分搅拌的在DMF(8mL)中的N-(3-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺(2.24g,10.4mmol)的溶液在0℃一次性添加NaH(522mg,13.0mmol,60%在矿物油中的分散液)。立刻注意到气体释出。将溶液在0℃搅拌30分钟,此后将其加热至室温并另行搅拌45分钟。将反应物再冷却到0℃并经10分钟逐滴添加在DMF(12mL)中的26(4.31g,10.4mmol)溶液。将反应物另行搅拌4小时,逐渐加热至室温。反应用盐水终止,并用EtOAc萃取。有机相用大量的水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。所得粗残余物通过快速色谱法(SiO2,1∶1EtOAc/己烷)纯化,得到27(2.53g,44%),为橙色油状物。质谱,m/z=[556.0](M)+。
反应方程式XXV
2-(1-乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3-(叔丁基-二甲基-硅基氧
基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(28):
向充分搅拌的在DMF(23mL)中的27(2.53g,4.56mmol)的溶液中添加四-正丁基氯化铵(1.27g,4.56mmol),甲酸钠(310mg,4.56mmol)和K2CO3(818mg,5.93mmol)和Pd(OAc)2(20mg,0.09mmol)。将所得溶液加热至85℃,保持2.5小时,在此期间颜色从橙色变为黑色。然后将反应物冷却至室温,用盐水终止,并用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩。所得粗残余物通过快速色谱(SiO2,4∶1Hex/EtOAc)纯化,得到28(1.32g,61%),为无色油状物。质谱,m/z=[474.1](M)+。
反应方程式XXVI
3-(叔丁基-二甲基-硅基氧基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯
烷-1-羧酸叔丁基酯(29):
向充分搅拌的在MeOH(15mL)中的28(1.32g,2.79mmol)的溶液中添加1M NaOH(5mL)。将所得反应物在室温搅拌30分钟,此后将其浓缩。将所得残余物溶解于CH2Cl2,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到29(1.12g,93%),为泡沫状白色固体,其无需进一步纯化继续使用。质谱,m/z=[432.1](M)+。
反应方程式XXVII
3-羟基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
(30):
向充分搅拌的在THF(13mL)中的29(1.12g,2.59mmol)溶液在室温添加1.0M在THF(3.9mL,3.9mmol)中的TBAF溶液。将反应物搅拌过夜,此后浓缩反应物并将所得残余物通过快速色谱(SiO2,100%EtOAc)直接纯化,得到30(730mg,89%),为泡沫状白色固体。质谱,m/z=[318.4](M)+。
反应方程式XXVIII
3-乙酰氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
(31):
向充分搅拌的在CH2Cl2(10mL)中的30(620mg,1.95mmol)溶液在℃添加DMAP(cat.)并随后添加Ac2O(184uL,1.95mmol)。将反应物继续搅拌过夜,逐渐加热至室温。浓缩反应物并将所得残余物通过快速色谱(SiO2,1∶1EtOAc/Hex)直接纯化,得到31(690mg,98%),为白色泡沫状固体。质谱,m/z=[360.0](M)+。
反应方程式XXIX
乙酸2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-基酯(32):
向充分搅拌的在CH2Cl2(8mL)中的31(726mg,2.02mmol)溶液在0℃添加TFA(2mL)。将反应物另行搅拌5小时。浓缩反应物,并将所得粗残余物溶于10%MeOH/CH2Cl2,用NaHCO3(sat)和盐水洗涤,并进行浓缩。然后将所得残余物溶于MeOH,过滤并浓缩,得到32(485mg,93%),为白色固体。质谱,m/z=[260.0](M)+。
反应方程式XXX
乙酸1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3,3-二甲基-丁酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-基酯(33):
向充分搅拌的在DMF(1mL)中的Boc-Tle-OH(206mg,0.89mmol)溶液在0℃添加iPr2NEt(220uL,1.28mmol)和HATU(339mg,0.89mmol)。使所得淡黄色溶液在0℃另行搅拌20分钟,此后添加在DMF(2mL)中的32(220mg,0.85mmol)溶液。反应物搅拌过夜同时逐渐加热至室温。反应物用EtOAc稀释,用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。所得粗物质通过快速色谱(SiO2,梯度1∶1EtOAc/Hex至100%EtOAc)纯化,得到33(390mg,97%),为米色固体。质谱,m/z=[473.1](M)+。
反应方程式XXXI
乙酸1-(2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-
吡咯烷-3-基酯(34):
向充分搅拌的在CH2Cl2(8mL)中的33(390mg,0.83mmol)溶液在0℃添加TFA (2mL)。反应物在0℃搅拌20分钟,然后另行加热2小时至室温。浓缩反应混合物,并将所得残余物溶解于10%MeOH/CH2Cl2,用NaHCO3(sat)和盐水洗涤,并进行浓缩。然后将所得残余物溶解于CH2Cl2,在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩,得到34(255mg,83%),为棕色泡沫状物,其无需进一步纯化继续使用。质谱,m/z=[373.1](M)+。
反应方程式XXXII
乙酸1-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-基酯(35):
向充分搅拌的在DMF(1mL)中的Boc-N(Me)Ala-OH(72mg,0.35mmol)溶液在0℃添加iPr2NEt(90uL,0.35mmol)和HATU(133mg)。反应物继续搅拌20分钟,此后添加在DMF(2mL)中的34(125mg,0.34mmol)溶液。使反应物搅拌过夜并逐渐加热至室温。然后反应物用EtOAc稀释,用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到35(150mg,79%),为米色固体,其无需进一步纯化继续使用。质谱,m/z=[558.2](M)+。
反应方程式XXXIII
乙酸1-[3,3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-基酯(36):
向充分搅拌的在CH2Cl2(6mL)中的35(150mg,0.27mmol)溶液在0℃添加TFA(1mL)并将反应物在0℃搅拌1小时,然后加热至室温,保持1小时。将反应混合物浓缩,且将所得残余物溶解于10%MeOH/CH2Cl2,用NaHCO3(sat.)和盐水洗涤,并进行浓缩。然后将所得残余物溶于MeOH,过滤并浓缩,得到36(128mg,>100%),为淡黄色油状物,其无需进一步纯化即继续使用。质谱,m/z=[458.2](M)+。
反应方程式XXXIV
N-{1-[3-羟基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-2,2-二
甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺(37):
向充分搅拌的在MeOH(3mL)中的36(128mg,0.28mmol)溶液在0℃添加1M NaOH(1mL)。将反应物搅拌1.5小时,然后进行浓缩。将所得残余物通过反向HPLC(C18,10-70%MeCN/H2O,30分钟)直接纯化。收集合适的级分并冻干,得到37(69mg,59%),为絮状白色固体。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.5,173.3,170.5,170.2,148.0,142.3,128.3,127.9,124.2,123.5,120.7,120.6,115.7,115.4,110.7,109.9,74.1,72.1,68.0,66.8,59.2,58.8,57.3,46.2,44.4,36.2,35.5,33.7,33.3,31.6,29.7,28.0,26.6,22.3,18.6,18.2ppm。质谱,m/z=[415.2](M)+。
使用在合成路线XVII到XXXIV中概述的一般步骤和氨基酸试剂Boc-Tle-OH和Boc-N(Me)Ala-OH合适的氨基酸类似物,制备了在表5中报道的化合物,并测试了其对XIAP BIR-3或cIAP-1 BIR-3的结合亲和性(Kd)。
表5
化合物 | R1 | R2 | R3 | R5 | Kd(μM) | 实测分子量(m/z) |
Z | Me | Me | 叔丁基 | H | A(cIAP-1) | 416.2 |
AA | Et | Me | 叔丁基 | H | A(cIAP-1) | 430.2 |
BB | Me | Me | (2R-EtOMe) | H | A(cIAP-1) | 418.2 |
CC | Et | Me | (2R-EtOMe) | H | A(cIAP-1) | 432.2 |
DD | Me | Me | iPr | H | A(cIAP-1) | 402.2 |
EE | Et | Me | iPr | H | A(cIAP-1) | 416.2 |
反应方程式XXXV
3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯(39):
向在THF(180mL)中的N-Cbz-3-羟基脯氨酸(38,14.4g,54.5mmol)溶液在室温分三次添加NaH(7.6g,190.7mmol),在此期间注意到了轻微放热与气体释出。1小时后,添加CH3I(13.3mL,109.0mmol)并将反应物加热回流。4小时后,将所得的黄色反应混合物冷却至室温并搅拌过夜。浓缩反应混合物并将所得残余物溶解于EtOAc并用H2O萃取。将亮黄色的水层使用3M HCl酸化至pH 2并用EtOAc萃取。将该黄色有机层用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到39(13.4g,88%),为玻璃状橙色油状物,其无需进一步纯化即使用。质谱,m/z=[279.9](M)+。
反应方程式XXXVI
2-羟基甲基-3-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(40):
向在THF(160mL)中的39(13.4g,48.1mmol)溶液在室温一次性添加2M在THF(125mL,250.2mmol)中的BH3·DMS溶液,在此期间注意到一些起泡。然后将所得单色溶液加热回流。3小时后,将反应混合物冷却至0℃和通过逐滴添加MeOH终止,在此期间注意到大量气体释出。浓缩反应混合物并将所得残余物溶于EtOAc并连续用H2O和盐水洗涤。合并的水相用EtOAc反萃取,并将合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱(1∶1EtOAc/己烷)纯化,得到10.5g(83%)的40。
使用在合成路线XX到XXXVI中概述的一般步骤和氨基酸试剂Boc-Tle-OH和Boc-N(Me)Ala-OH合适的氨基酸类似物,制备了在表6中报道的化合物,并测试了其对XIAP BIR-3或cIAP-1BIR-3的结合亲和性(Kd)。
表6
化合物 | R1 | R2 | R3 | R5 | Kd(μM) | 实测分子量(m/z) |
FF | Me | Me | 叔丁基 | H | C | 429.6 |
GG | Et | Me | 叔丁基 | H | C | 443.7 |
HH | Et | Me | (2R-EtOMe) | H | C | 445.3 |
II | Et | Me | iPr | H | C | 429.7 |
反应方程式XXXVII
2-甲酰基-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(42):
向装备顶部搅拌器和氮气进气口的500-mL三颈烧瓶加入1M在DCM(20.5mL,0.041mol)中的草酰氯溶液和无水DCM(100mL)并冷却至-78℃。逐滴添加在DCM(20mL)中的无水DMSO(3.45mL,0.044mol)溶液并搅拌。30分钟后,将醇41(7.35g,0.034mol。参见:Herdeis,C.;Hubmann,H.P.tetrahedron Asymmetry 1992,3,1213-1221;and,Ohfune,Y.;Tomita,M.J.Am.Chem.Soc.1982,104,3511-3513)逐滴添加至DCM(40mL)。30分钟后,添加Et3N(23.7mL,0.17mol)导致形成白色悬浮液。将反应混合物转移至0℃冰/水浴中,并维持30分钟。反应混合物通过添加水终止。产物用DCM萃取,且合并的有机提取物连续用水,1M HCl和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到7.05g(99%)的醛42,其无需进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.45(s,次要旋转异构体),9.40(s,1H,主要旋转异构体),3.78-3.35(m,3H),2.3-2.0(m,2H),1.70-1.55(m,1H),1.47(s,次要旋转异构体),1.42(s,9H,主要旋转异构体),1.15(d,J=6Hz,3H)ppm。
反应方程式XXXVIII
2-(2-乙氧基羰基-乙基-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(43):
在氮气氛下向500-mL三颈圆底烧瓶加入在无水THF(100mL)中的氢化钠(60%,1.77g,0.044mol)并冷却至10℃。将THF(50mL)中的三乙基磷酰乙酸酯(triethyl phosphono acetate)(9.15g,0.041mol)溶液逐滴添加至NaH/THF悬浮液。添加后,逐滴添加粗醛42(7.25g,0.034mol)/THF(15mL)。1小时后,通过TLC分析[30%EtOAc/己烷:Rf(42)=0.7;Rf(43)=0.75]得知反应完成。反应混合物通过添加饱和的NH4Cl水溶液终止。产物用EtOAc萃取,用1M HCl,水,盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到13.3g的粗43(定量),其无需进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.8(m,1H),5.82(m,1H),4.2(m,2H),4.0-3.25(m,3H),2.2-1.85(m,2H),1.70-1.55(m,1H),1.47(s,次要旋转异构体),1.42(s,9H,主要旋转异构体),1.15(d,J=6Hz,3H)ppm。
反应方程式XXXIX
2-(3-羟基-丙烯基)-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(44):
将在DCM(150mL)中含有粗43(16.7g,0.059mol)的溶液冷却至-78℃。添加BF3·Et2O(8.9mL,0.07mol),随后逐滴添加DIBAL(2M/DCM,200mL,0.4mol)。2小时后,TLC分析表明3[TLC分析:1∶1己烷/EtOAc,Rf(44)=0.3]完全消耗。添加EtOAc(40mL)并将反应混合物加热至-15℃。小心用1M的HCl终止反应混合物直至pH=2。产物用DCM萃取。有机提取物用1MHCl,水和盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱(2∶1己烷/EtOAc)纯化,得到7.2g(51%)的44。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.8-5.5(m,2H),4.18(m,2H),4.0-3.25(m,3H),2.2-1.85(m,2H),1.55-1.3(m,1H),1.43(s,9H),1.15(d,J=6Hz,3H)ppm。
反应方程式XL
2-(3-甲磺酰基氧基-丙烯基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(45):
向在DCM(25mL)中含有44(6.0g,0.025mol)的溶液在0℃添加Et3N(4.5mL,0.032mol)。5分钟后,逐滴添加在DCM(5mL)中含有甲磺酰氯(2.33mL,0.03mol)的溶液。2小时后,TLC分析表明44[1∶1己烷/EtOAc,Rf(45)=0.5;Rf(44)=0.4]完全消耗。将反应混合物倒入冰-水,并用DCM萃取。有机提取物用水,盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到7.05g(89%)的粗45,为淡棕色油状物,其无需进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.8-5.5(m,2H),4.69(d,J=6.15Hz,2H),3.85-3.3(m,3H),3.0(s,3H),2.0-1.9(m,1H),1.55-1.30(m,1H),1.40(s,9H),1.0(d,J=6.74Hz,3H)ppm。
反应方程式XLI
2-{3-[乙酰基-(2-溴-5-氟-苯基)-氨基]-丙烯基}-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸
(46):
向在DMF(15mL)中的NaH(60%,1.44g,0.036mol)悬浮液在0℃添加在DMF(10mL)中含有2-溴-5-氟乙酰苯胺(8.35g,0.036mol)的溶液。30分钟后,添加在DMF(10mL)含有粗45(9.58g,0.03mol)的溶液,并将反应混合物加热至环境温度过夜。反应物通过倒入含有1M HCl的冰-水终止。产物用乙醚萃取,用水,盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。产物通过快速硅胶色谱(2∶1己烷/EtOAc)纯化,得到5.41g(45%)的46,为淡棕色粘稠油状物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.62(μ,1H),7.05(m,2H),5.65-5.25(m,2H),4.9-4.7(m,1H),4.3-4.1(m,1H),3.85-3.3(m,4H),2-1.9(m,1H),1.8(s,3H)1.55-1.3(m,1H),1.43(s,9H),0.96(d,J=6.15Hz,3H)ppm。质谱,m/z=[354.3](M-Boc)+。
反应方程式XLII
2-(1-乙酰基-6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
(47):
将在DMF(20mL)中含有46(5g,0.011mol),n-Bu4NCl(3.3g,0.012mol),K2CO3(1.65g,0.012mol)和NaHCO2(0.81g,0.012mol)的溶液在高度真空下脱气。添加乙酸钯(0.49g,0.002mol)并将所得不均匀反应混合物浸于经预热的(80-85℃)油浴。3小时后,TLC分析表明46[1∶1己烷/EtOAc,Rf(46)=0.4,Rf(47)=0.5]完全消耗。反应混合物在冰浴中冷却并添加乙醚(100mL)。将混合物通过过滤并将所得固体用乙醚洗涤。滤液用水,盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。粗产物通过正相HPLC(10-100%EtOAc/己烷,经50分钟)纯化,得到2.2g(54%)的47,为棕色粘稠油状物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.22-8.1(μ,1H),7.7-7.5(μ,1H),7.15-6.97(m,2H),3.8-2.65(m,4H),2.6(s,3H),2.12-1.85(m,1H),1.62(s,1H),1.42(s,9H,主要旋转异构体),1.4(s,次要旋转异构体),0.9(d,J=6Hz,3H)ppm.质谱,m/z=[274.5](M-Boc)+。
反应方程式XLIII
2-{6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(48):
向在MeOH(15mL)中含有47(2.2g,0.006mol)的溶液在0℃添加1MNaOH(6mL,0.006mol)。30分钟后,TLC分析表明47[EtOAc/己烷1∶1,Rf(47)=0.6;Rf(48)=0.5]完全消耗。在真空中去除溶剂并将所得残余物溶解于EtOAc。有机相用1M HCl,水,盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到2.11g(定量)的粗48,其无需进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.0(s,1H,主要旋转异构体),8.85(s,次要旋转异构体),7.62-7.5(m,1H),7.1-6.72(m,3H),3.8-2.7(m,5H),2.15-1.3(m,3H),1.55(s,9H),0.85(d,J=7Hz,3H)ppm。
反应方程式XLIV
6-氟-3-(3-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(49):
向在DCM(20mL)中含有48(0.89g,0.0024mol)的溶液在0℃添加TFA(4mL)2小时后,TLC分析表明48[10%MeOH/DCM,Rf(48)=0.7,Rf(49)=0.3]完全消耗。反应混合物在真空中浓缩,用DCM稀释,用NaHCO3水溶液,盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到0.6g(86%)的49,其无需进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.0(br s,1H),7.6-7.35(m,1H),7.1-6.7(m,3H),4.2(br m,1H),3.2-2.5(m,5H),2.1-1.2(m,3H),1.05(d,J=6.74Hz,3H)ppm。
反应方程式XLV
{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基-丙基}氨基甲酸
叔丁基酯(50):
在NMP(5mL)中含有粗49(0.3g,1.1mmol)和Boc-Thr(Me)-OH(0.31g,1.3mmol)的溶液在0℃添加DIPEA(0.25mL,1.44mmol),随后添加HATU(0.5g,1.3mmol),并将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。反应混合物用EtOAc稀释并连续用稀HCl水溶液,水,饱和的NaHCO3水溶液,水和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。产物通过反相HPLC(C18;50-100%ACN/水v/v 0.1%AcOH)纯化。含有产物的级分在真空中浓缩,得到0.28g(48%)的50,为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.2(s,1H),7.8-7.5(m,1H),7.05(m,2H),6.92(m,1H),5.6(d,J=10.7Hz,1H),4.6(m,1H),4.1(m,1H),3.6(m,3H),3.4(s,3H),3.35(m,1H),2.6(m,1H),2.1(m,2H),1.7(m,1H),1.48(m,H)1.45(s,9H),1.21(d,J=6.45Hz,3H,主要旋转异构体),1.14(d,J=6.45Hz,次要旋转异构体),0.90(d,J=7.03Hz,次要旋转异构体),0.76(d,J=6.45Hz,3H,主要旋转异构体)ppm。质谱,m/z=[447.7](M)+。
反应方程式XLVI
2-氨基-1-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-丁
酮(51):
向在DCM(20mL)中含有50(0.28g,0.63mmol)的溶液在0℃添加TFA(4mL)。2小时后,TLC分析显示50[10%MeOH/DCM,Rf(50)=0.6,Rf(51)=0.2]完全消耗。将反应混合物在真空中浓缩并将所得残余物溶解于DCM,并连续用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机提取物经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到0.36g(定量)的粗51,其无需进一步纯化即使用。
反应方程式XLVII
{1-{1-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基丙基
氨甲酰基}-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(52):
向在NMP(3mL)中含有51(0.09g,0.26mmol)和Boc-N(Me)Ala-OH(0.063g,0.31mmol)的溶液在0℃添加DIPEA(0.075mL,0.43mmol)并随后添加HATU(0.13g,0.34mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。反应混合物用EtOAc稀释,然后用1M HCl,饱和的NaHCO3水溶液,水和盐水洗涤。有机提取物经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。粗产物通过RPHPLC(C18;50-100%ACN/水v/v 0.1%HOAc)纯化,得到0.052g(38%)的52。1H NMR(CDCl3,300MHz),~3∶1旋转异构体混合物:δ9.4(s,次要旋转异构体),8.9(s,1H,主要旋转异构体),7.76-7.4(m,1H),7.05-6.89(m,2H),6.9-6.82(m,1H),4.08-3.95(m,2H),3.7-3.2(m,5H),3.38(s,3H),3.35-3.25(m,1H),2.8(s,3H),2.65-2.55(m,1H),2.3-2.0(m,1H).1.5(s,9H),1.34(d,J=7.3Hz,3H,主要旋转异构体),1.29(d,J=7.3Hz,次要旋转异构体),1.17(d,J=6.4Hz,3H,主要旋转异构体),0.91(d,J=7.0Hz,次要旋转异构体),0.73(d,J=6.7Hz,3H,主要旋转异构体)ppm。质谱,m/z=[532.8](M)+。
反应方程式XLVIII
N-{1-{1-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基-丙
基}-2-甲基氨基-丙酰胺(53):
向在DCM(20mL)中含有52(0.052g,0.1mmol)的溶液在0℃添加TFA(4mL)。1小时后,TLC和质谱分析表明52[10%MeOH/DCM,Rf(52)=0.6,Rf(53)=0.2]完全消耗。将反应混合物在真空中浓缩并将所得残余物通过添加饱和的NaHCO3水溶液进行中和。水溶液溶液通过反相HPLC(水/ACN v/v0.1%HOAc)纯化,得到纯酸加成盐53·HOAc(0.058g)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.2(s,1H),8.2(s,0.5H),7.8(d,J=8Hz,1H),7.6(m,1H),7.05-7.02(m,2H),6.92-6.80(m,1H),4.84-4.8(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.83-3.75(m,1H),3.72-3.63(m,1H),3.58-3.5(m,2H),3.39(s,3H),3.32-3.26(m,1H),2.9-2.65(m,1H),2.58(s,3H),2.48-2.1(m,2H),1.57-1.5(m,1H),1.46(d,J=7Hz,3H),1.2(d,J=6Hz,3H),0.75(d,J=6Hz,3H)ppm。质谱,m/z=[432.7](M)+。
使用在合成路线XXXVII到XLVIII中概述的一般步骤和氨基酸试剂Boc-Thr(Me)-OH和Boc-N(Me)Ala-OH合适的氨基酸类似物,制备了在表7中报道的化合物,并测试了其对XIAP BIR-3或cIAP-1BIR-3的结合亲和性(Kd)。
表7
化合物 | R1 | R2 | R3 | Kd(μM) | 实测分子量(m/z) |
JJ | Me | Me | (2R-EtOMe) | B | 432.7 |
KK | Me | Et | (2R-EtOMe) | D | 446.7 |
LL | Me | CH2OH | (2R-EtOMe) | D | 448.7 |
MM | Et | Me | (2R-EtOMe) | C | 446.7 |
NN | Me | Me | (2R-EtOH) | C | 419.3 |
OO | Me | Et | (2R-EtOH) | B | 433.3 |
PP | Me | CH2OH | (2R-EtOH) | D | 435.3 |
Et | Me | (2R-EtOH) | D | 433.3 |
反应方程式XLIX
反式-2R-[2-{3-[乙酰基-(2-溴-5-氟苯基)氨基]丙烯基}]3-(叔丁基二甲基
硅基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(54):
向在DMF(30mL)中含有N-(2-溴-5-氟苯基)乙酰胺(5.7g,24mmol)的溶液在0℃添加NaH(60%,1.2g,30mmol)。30分钟后,加热溶液并维持在环境温度下30分钟。在0℃向该溶液缓慢添加在DMF(30mL)中的甲磺酸酯26(参见反应方程式XXIII)(8.9g,24mmol)。反应物经1小时缓慢加热至环境温度。2小时后,将溶液用盐水稀释,用乙醚萃取,用盐水洗涤两次,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到12g的粗54(产物含未反应的乙酰苯胺,其在TLC上共同洗脱),其无需进一步纯化即使用。
反应方程式L
反式-2R-[2-{3-[乙酰基(2-溴-5-氟苯基)氨基]丙烯基}]-3-羟基吡咯烷-1-羧
酸叔丁基酯(55):
向在THF(30mL)中含有粗54(11g,大约19mmol)的溶液在环境温度下添加1M TBAF/THF(25mL)。1小时后,将溶液用EtOAc稀释,用1M HCl,盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将所得残余物在硅胶上吸收和并通过快速硅胶色谱(1∶1己烷/EtOAc至5%MeOH/DCM)纯化,得到4.2g的醇55,为橙色泡沫状物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.65(m,1H),7.04-7.02(m,2H),5.62(m,1H),5.40-5.34(m,1H),4.74-4.69(m,1H),4.26-4.00(m,2H),3.74-3.38(m,3H),2.69-2.57(m,1H),1.82(s,3H),1.46(s,9H)ppm。
反应方程式LI
反式-2R-[2-(1-乙酰基-6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)]-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔
丁基酯(56):
向在DMF(40mL)中含有55(5.7g,12.5mmol)的溶液在环境温度下添加K2CO3(1.7g,12.3mmol),甲酸钠(0.86g,12.7mmol),四丁基氯化铵(3.5g,12.7mmol),和Pd(OAc)2(0.32g,1.4mmol)。将该反应混合物浸于预热至90℃的油浴。4小时后,将反应混合物在冰浴中冷却,用盐水稀释,用EtOAc萃取,用盐水洗涤两次,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到4.5g的粗吲哚56,为橙色泡沫状物,其无需进一步纯化即使用。
反应方程式LII
反式-2R-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)]-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
(57):
向在MeOH(15mL)中含有乙酸56(2.5g,6.6mmol)的溶液在环境温度下添加1M NaOH(8mL)。40分钟后,浓缩溶液,用EtOAc稀释,用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。所得残余物通过NP-HPLC(SiO2,40%EtOAc/己烷经30分钟增加到EtOAc)纯化,得到1.3g的吲哚57,为淡黄色的泡沫状物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.75(s,旋转异构体,0.5H),8.71(s,旋转异构体,0.5H),7.52(dd,J=9.0,14.1Hz,1H),7.03-6.81(m,3H),4.15-4.08(m,2H),3.96(dd,J=3.3,10.2Hz,1H),3.57-3.33(m,2H),3.22-3.09(m,1H),2.60-2.49(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.79-1.75(m,1H),1.50(s,9H)ppm。
反应方程式LIII
反式-2R-[3-乙酰氧基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)]吡咯烷-1-羧酸叔丁基
酯(58):
向在DCM(10mL)含有吲哚57(0.35g,1.1mmol)的悬浮液在环境温度下添加乙酸酐(0.15mL,1.5mmol)并随后添加DMAP(10mg,0.08mmol)。30分钟后,溶液变得均匀。1小时后,溶液用1M HCl稀释,用DCM萃取,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到0.36g(87%)的58,为黄色油状物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.62(s,旋转异构体,0.5H),8.57(s,旋转异构体,0.5H),7.62-7.51(m,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.90-6.85(m,1H),5.05(s,1H),4.18-4.08(m,1H),3.51-3.11(m,3H),2.90-2.44(m,1H),2.23(s,3H),1.86-1.84(m,2H),1.53(s,9H)ppm。
反应方程式LIV
反式-2R-[乙酸2-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)]吡咯烷-3-基酯(59):
向在DCM(15mL)中含有氨基甲酸酯58(0.48g,1.3mmol)的溶液在0℃添加TFA(3mL)。15分钟后,加热反应物并维持在环境温度下1小时。浓缩溶液,用EtOAc稀释,用饱和的NaHCO3洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到0.32g(89%)的胺59,为橙色油状物,其无需进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.25(s,1H),7.52(dd,J=5.4,8.7Hz,1H),7.03-6.91(m,2H),6.88(ddd,J=0.9,8.7,17.4Hz,1H),5.01-4.98(m,1H),3.44(m,1H),3.07-3.00(m,2H),2.82(dd,J=8.1,14.7Hz,1H),2.14-2.03(m,2H),2.03(s,3H),1.82-1.79(m,1H)ppm。
反应方程式LV
反式-2R-[乙酸1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基丁酰基)-2-(6-氟-1H-吲
哚-3-基甲基)]吡咯烷-3-基酯(60):
向在NMP(4mL)中含有Boc-L-Thr(Me)-OH(105mg,0.45mmol)的溶液在0℃添加HATU(169mg,0.44mmol)并随后添加DIPEA(0.1mL,0.57mmol)。5分钟后,逐滴添加在NMP(5mL)中的胺59(124mg,0.45mmol)。允许反应混合物加热至环境温度。1小时后,溶液用EtOAc稀释,用1M HCl,饱和的NaHCO3水溶液,盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到260mg的酰胺60,为橙色油状物,其无需进一步纯化即使用。
反应方程式LVI
反式-2R-[乙酸1-(2-氨基-3-甲氧基丁酰基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)]吡
咯烷-3-基酯(61):
向在DCM(15mL)中含有60(0.26g,0.53mmol)的溶液在0℃添加TFA(3mL)。15分钟后,将反应混合物加热至环境温度。1小时后,浓缩溶液,用EtOAc稀释,用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到0.20g(97%)的胺61,为橙色油状物,其无需进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3,300MHz),酰胺旋转异构体混合物:δ8.75(s,0.3H),8.31(s,0.7H),7.80(dd,J=5.4,8.7Hz,0.7H),7.45(dd,J=5.4,8.7Hz,0.3H),7.07-7.00(m,2H),6.94-6.87(m,1H),5.17(d,J=4.5Hz,0.3H),5.07(d,J=4.5Hz,0.7H),4.53-4.43(m,1H),3.80-3.69(m,2H),3.43(s,2H),3.26(s,1H),3.58-3.18(m,1H),2.94(m,1H),2.54(2m,1H),2.22-2.08(m,1H),2.05(s,3H),1.99(s,3H),1.69(m,2H),1.27(d,J=6.9Hz,3H),1.21(d,J=6.9Hz,3H),1.00(d,J=6.3Hz,1H)ppm。质谱,m/z=[391.6](M+)。
反应方程式LVII
反式-2R-[乙酸1-{2-[2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)丙酰基氨基]-3-甲氧基丁
酰基}-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)]吡咯烷-3-基酯(62):
向在NMP(4mL)中含有Boc-L-N(Me)-Ala-OH(47mg,0.23mmol)的溶液在0℃添加HATU(88mg,0.23mmol)并随后添加DIPEA(0.1mL,0.57mmol)。5分钟后,逐滴添加在NMP(5mL)中的胺61(90mg,0.23mmol)。反应混合物加热至环境温度。1小时后,溶液用EtOAc稀释,用1M HCl,饱和的NaHCO3水溶液,盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到120mg的酰胺62,为橙色油状物,其无需进一步纯化即使用。
反应方程式LVIII
反式-2R-[乙酸2-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-1-[3-甲氧基-2-(2-甲基氨基丙
酰基氨基)丁酰基]]吡咯烷-3-基酯(63):
向在DCM(15mL)中含有氨基甲酸酯62(120mg,0.21mmol)的溶液在0℃添加TFA(3mL)。15分钟后,将反应混合物加热至环境温度。1小时后,浓缩溶液,用EtOAc稀释,用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到89mg(89%)的胺63,为棕色油状物,其无需进一步纯化即使用。质谱,m/z=[476.5](M)+。
反应方程式LIX
反式-2R-[N-{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲
氧基-丙基}]-2-甲基氨基-丙酰胺(64):
向在MeOH(10mL)中含有63(89mg,0.19mmol)的溶液在环境温度下添加1M NaOH(1mL)。20分钟后,浓缩溶液,用含有0.1%HOAc的水稀释,并用RP-HPLC(Dynamax Microsorb C188μ,41.4mm×25cm;流速:40mL/分钟;检测器:272nm)使用30分钟从10%ACN/水w/0.1%v/v HOAc开始到70%HOAc/水w/0.1%v/v HOAc的梯度方法进行纯化。将含有产物的级分冰冻并冻干,得到64(44mg),为米色固体。1H NMR(CDCl3/d4-MeOH,300MHz),酰胺旋转异构体混合物,δ8.65(br s,0.3H),8.45(br s,0.7H),8.12(br s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.53(app d,J=8.4Hz,0.3H),7.38(appq,J=5.4Hz,0.7H),7.09-6.98(m,2H),6.90-6.84(m,1H),4.86(br s,1H),4.54-4.41(m,1H),4.30(app d,J=3.9Hz,0.3H),4.22(br s,0.7H),3.95-3.79(m,2H),3.69-3.63(m,1H),3.50(m,0.5H),3.26(m,0.5H),3.41(s,2H),3.33(s,1H),2.93(app q,J=6.9Hz,0.5H),2.82(app d,J=7.2Hz,0.5H),2.48(app q,J=10.8Hz,1H),2.34(s,2H),2.26(s,1H),1.28(app d,J=6.9Hz,1.5H),1.21(app d,J=6.3Hz,1.5H),1.02(d,J=6.3Hz,1H)ppm。质谱,m/z=[434.5](M)+。
用在合成路线XLIX到LIX中概述的一般步骤和氨基酸试剂Boc-Thr(Me)-OH和Boc-N(Me)Ala-OH合适的氨基酸类似物,制备了在表8中报道的化合物,并测试了其对XIAP BIR-3或cIAP-1BIR-3的结合亲和性(Kd)。
表8
化合物 | R1 | R2 | R3 | R6 | R10 | Kd(μM) | 实测分子量(m/z) |
RR | Me | Me | (2R-EtOMe) | (S)-OH | H | A | 434.5 |
SS | Et | Me | (2R-EtOMe) | (S)-OH | H | A | 448.6 |
TT | Me | Et | (2R-EtOMe) | (S)-OH | H | A | 448.6 |
UU | Me | Me | 叔丁基 | (S)-OH | H | A | 432.6 |
VV | Me | Et | 叔丁基 | (S)-OH | H | A | 446.5 |
WW | Me | Me | 环-己基 | (S)-OH | H | A | 458.6 |
XX | Me | Et | 环-己基 | (S)-OH | H | A | 472.5 |
YY | Me | Me | (2R-EtOMe) | (S)-OH | Me | A | 448.6 |
ZZ | Et | Me | (2R-EtOMe) | (S)-OH | Me | A | 462.6 |
A′ | Et | Me | (2R-EtOMe) | (S)-OMe | Me | B | 476.7 |
B′ | Me | Me | (2R-EtOMe) | (S)-OMe | Me | A | 462.6 |
C’ | Me | Et | (2R-EtOMe) | (S)-OMe | Me | D | 476.6 |
D’ | Me | Et | (2R-EtOMe) | (S)-OMe | H | D | 462.7 |
E’ | Me | Me | 叔丁基 | (S)-OMe | Me | D | 460.6 |
F’ | Me | Et | 叔丁基 | (S)-OMe | Me | D | 474.6 |
G’ | Et | Me | (2R-EtOMe) | (S)-OMe | H | D | 462.7 |
H′ | Me | Me | 叔丁基 | (S)-OMe | H | D | 446.7 |
I′ | Et | Me | 叔丁基 | (S)-OMe | H | D | 460.7 |
J′ | Me | Et | 叔丁基 | (S)-OMe | H | D | 460.7 |
K′ | Et | Me | 叔丁基 | (S)-OMe | Me | D | 474.7 |
L′ | Me | Me | (2R-EtOMe) | (S)-OMe | H | D | 448.5 |
M′ | Me | Me | (2R-EtOMe) | (R)-OH | H | A | 434.6 |
反应方程式LX
3-乙酰氧基-2-(2-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
(65):
将在CCl4(30mL)中含有58(参见反应方程式LIII)(1.8g,4.8mmol)的溶液在环境温度下用过氧苯甲酰处理(21mg,0.09mmol)并随后用NCS(649mg,4.9mmol)处理。将反应化合物加热回流。1小时后,将反应混合物浓缩于硅胶上并经色谱(3∶1己烷/EtOAc),得到1.2g(63%)的65,为琥珀色的泡沫状物。
反应方程式LXI
乙酸2-(2-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-3-基酯(66):
将在DCM(20mL)含有65(1.2g,2.92mmol)的溶液在0℃用TFA(5mL)处理。4小时后,将反应混合物在真空中浓缩并将所得残余物溶解于EtOAc,连续用NaHCO3水溶液(2X),盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到0.9g(99%)的66,其无需进一步纯化即使用。质谱,m/z=[310.9](M)+。
反应方程式LXII
乙酸1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丁酰基)-2-(2-氯-6-氟-1H-吲哚-3-
基甲基)-吡咯烷-3-基酯(67):
向在NMP(4mL)中含有胺66(225mg,0.72mmol),Boc-Thr(Me)-OH(177mg,0.75mmol)和HATU(289mg,0.76mmol)的溶液在0℃添加DIPEA(110mg,0.86mmol)。反应混合物加热至环境温度。2小时后,将反应混合物用乙醚稀释并连续用稀HCl水溶液,水(5X),NaHCO3水溶液,水(2X),然后盐水洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到粗产物,将其通过快速硅胶色谱(1∶1己烷/EtOAc)纯化,得到146mg(38%)的67,为茶色的泡沫状物。质谱,m/z=[526.0](M)+。
反应方程式LXIII
乙酸1-(2-氨基-3-甲氧基-丁酰)-2-(2-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷
-3-基酯(68):
将在DCM(10mL)中含有67(145mg,0.27mmol)的溶液在0℃用TFA(2mL)处理。40分钟后,将反应混合物在真空中浓缩并将所得残余物溶解于EtOAc,连续用NaHCO3水溶液(2X),盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到101mg(86%)的68,其无需进一步纯化即使用。质谱,m/z=[425.9](M)+。
反应方程式LXIV
乙酸1-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲氧基-丁酰
基}-2-(2-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-3-基酯(69):
向在NMP(3mL)中含有胺68(50mg,0.12mmol),Boc-N(Me)Ala-OH(25mg,0.12mmol)和HATU(47mg,0.12mmol)的溶液在0℃添加DIPEA(15mg,0.12mmol)。反应混合物加热至环境温度。2小时后,反应混合物用乙醚稀释并连续用稀HCl水溶液,水(5X),NaHCO3水溶液,水(2X),然后盐水洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到粗产物,将其通过快速硅胶色谱(1∶1己烷/EtOAc)纯化,得到72mg(99%)的69,其无需进一步纯化即使用。质谱,m/z=[611.1](M)+。
反应方程式LXV
N-{1-[2-(2-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基-
丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺(70):
将在DCM(10mL)中含有69(72mg,0.12mmol)的溶液在0℃用TFA(2mL)处理。1小时后,将反应混合物在真空中浓缩并将所得残余物溶解于EtOAc,连续用NaHCO3水溶液(2X),盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。质谱,m/z=[511](M)+。
所得残余物溶解于MeOH(5mL)和冷却至0℃。添加NaOH水溶液(1M,0.14mL)。30分钟后,反应混合物加热至环境温度。30分钟后,在真空中去除溶剂,且所得残余物通过反相HPLC(2”Dynamax C18柱;A:水w/0.1%v/v HOAc;B:ACN w/0.1%v/v HOAc;方法:10-70%B经30分钟;流速:40mL/分钟)纯化,得到16mg的70,冻干后为白色固体。质谱,m/z=[468.9](M)+。
用在合成路线LX到LXV中概述的一般步骤和氨基酸试剂Boc-Thr(Me)-OH和Boc-N(Me)Ala-OH合适的氨基酸类似物,制备在表9中报道的化合物,并测试了其对XIAP BIR-3或cIAP-1BIR-3的结合亲和性(Kd)。
表9
化合物 | R1 | R2 | R3 | R6 | R10 | Kd(μM) | 实测分子量(m/z) |
N′ | Me | Me | (2R-EtOH) | (S)-OMe | H | B | 469.1 |
O′ | Me | Et | (2R-EtOH) | (S)-OMe | H | B | 483.1 |
P′ | Me | Me | 2R-EtOMe) | (S)-OMe | H | A | 483 |
Q′ | Me | Et | (2R-EtOMe) | (S)-OMe | H | B | 497 |
R′ | Et | Me | (2R-EtOMe) | (S)-OMe | H | B | 497.1 |
S′ | Me | CH2OH | (2R-EtOMe) | (S)-OMe | H | C | 499.1 |
T′ | Me | Me | i-Pr | (S)-OMe | H | B(cIAP-1) | 467.1 |
U′ | Et | Me | iPr | (S)-OMe | H | B(cIAP-1) | 481.1 |
V′ | Me | Et | iPr | (S)-OMe | H | B(cIAP-1) | 481.1 |
W’ | Me | Me | 环己基 | (S)-OH | H | A(cIAP-1) | 492.9 |
X’ | Me | Et | 叔丁基 | (S)-OH | H | A(cIAP-1) | 481 |
Y’ | Me | Me | 叔丁基 | (S)-OH | H | A(cIAP-1) | 467 |
Z’ | Me | Et | iPr | (S)-OH | H | A(cIAP-1) | 467 |
AA’ | Me | Me | iPr | (S)-OH | H | A(cIAP-1) | 495 |
BB’ | Me | Et | 2R-EtOMe | (S)-OH | H | A(cIAP-1) | 483 |
CC’ | Me | Me | 2R-EtOMe | (S)-OH | H | A(cIAP-1) | 468 |
反应方程式LXVI
向充分搅拌的在CH2Cl2(205mL)中的Boc-D-Trp-OH(71,12.5g,41.0mmol)和Meldrum酸(5.92g,41.0mmol)悬浮液在0℃添加DMAP(11.8g,61.6mmol)和EDCI(7.55g,61.6mmol),此时反应物变为浅黄色均匀溶液。反应混合物缓慢加热至环境温度。16小时后,将反应混合物用CH2Cl2稀释并用10%KHSO4和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到72(17.1g,96%),为米色固体,其无需进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.19(br s,1H),7.71(m,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),7.21-7.06(m,4H),5.96(d,J=5.7Hz,1H),5.12(m,1H),3.35(m,1H),3.13(m,1H),1.73(s,3H),1.58(s,3H),1.35(m,9H)ppm。
反应方程式LXVII
3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-2,5-二氧-吡咯-1-羧酸叔丁基酯
(73):
将充分搅拌的在EtOAc(300mL)中的72(17.1g,39.6mmol)溶液在经预热的油浴中加热回流。1小时后,将反应混合物冷却至环境温度。EtOAc溶液用5×100mL NaHCO3(sat.)萃取,并将合并的萃取物水溶液使用3M HCl酸化至pH=2。所得水相用4×EtOAc萃取并将合并的萃取物用盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩,得到73(13.5g,>100%),为泡沫状白色固体,其无需进一步纯化继续使用。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.32 &8.17(br s,1H,旋转异构体),7.62-6.92(m,5H),4.63(s,1H),3.50(t,J=3.9Hz),2.79(d,J=22.5Hz,1H),2.21(d,J=23.1Hz),1.63(br s,9H)ppm。质谱,m/z=[328.1](M)+。
反应方程式LXVIII
3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(74):
向充分搅拌的在CH2Cl2(200mL)和AcOH(25mL)中的73(13.0g,39.6mmol)溶液在0℃分批添加NaBH4(3.27g,83.2mmol)。将反应混合物在0℃继续搅拌2.5小时,此后反应混合物用H2O终止。分层,且水相用CH2Cl2萃取。合并的有机提取物用3×H2O和盐水连续洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到米色固体。该粗产物通过SiO2塞(用1∶1EtOAc/己烷洗脱)纯化,得到74(11.9g,91%),为泡沫状白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.49(br s,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.15(dt,J=6.6,18Hz,2H),7.01(d,J=1.8Hz,1H),4.50(q,J=6.3,12.3Hz,1H),4.37(q,J=7.5,14.7Hz,1H),3.28(m,2H),2.52(dd,J=7.8,17.4Hz,1H),2.26(dd,J=7.8,17.4Hz,1H),1.44(s,9H)ppm。质谱,m/z=[330.2](M)+。
反应方程式LXIX
3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75):
经30分钟向充分搅拌的在THF(180mL)中的74(11.9g,36.0mmol)溶液在环境温度下逐滴添加2.0M BH3·DMS(54mL,108.1mmol)的THF溶液,在此期间观察到气体释出。将所得黄色溶液在经预热的油浴中加热回流。4小时后,将所得淡绿色的反应混合物冷却至环境温度,倒入Et2O(600mL)并用NH4Cl(sat.)终止。分层,且将有机相用5%柠檬酸,H2O和盐水连续洗涤。所得有机层经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到75(8.09g,71%),为泡沫状白色固体,其无需进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.17(br s,1H),7.75(br s,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.17(dt,J=0.9,6.9Hz,1H),7.12(dt,J=1.2,8.1Hz),7.08(s,1H),4.22(m,2H),3.44(m,3H),3.09(dd,J=9,14.4Hz,1H),1.90(s,1H),1.72(m,1H),1.46(s,9H)ppm.质谱,m/z=[316.8](M)+。
反应方程式LXX
3-乙酰氧基-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(76):
向充分搅拌的75(8.09g,25.5mmol)在CH2Cl2(125mL)中的悬浮液添加DMAP(cat.)和Ac2O(3.63mL,38.3mmol),此时反应物变为黄色和均匀的。将反应混合物继续搅拌18小时,在此期间其颜色由黄色变为红色。反应混合物用CH2Cl2稀释并连续用1M HCl,NaHCO3(sat.)和盐水洗涤。将所得有机层经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将所得泡沫状棕色固体吸收于SiO2并通过快速色谱(SiO2,2∶1己烷/EtOAc)纯化,得到76(4.73g,52%),为泡沫状白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.19(bs,1H),7.67(bs,1H),7.33(d,7.8Hz,1H),7.17(dt,J=0.9,7.2Hz,1H),7.10(dt,J=1.2,7.8Hz,1H),6.93(s,1H),5.14(q,J=6.0Hz,1H),4.39(q,J=6.0Hz,1H),3.50(m,1H),3.37(m,1H),2.10-1.80(m,5H),1.39(m,9H)ppm。质谱,m/z=[358.8](M)+。
反应方程式LXXI
乙酸2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-3-基酯(77):
向充分搅拌的在CH2Cl2(35mL)中的76(2.61g,7.28mmol)溶液在0℃添加TFA(8mL)。将所得深绿色溶液另行搅拌2小时,此后将反应物浓缩。将所得残余物溶于CH2Cl2并用2×NaHCO3(sat.)和盐水洗涤。将所得有机相在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩,得到77(1.78g,95%),为泡沫状浅黄色固体,其无需进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.28(bs,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),7.18(t,J=6.9Hz,1H),7.10(t,J=7.5Hz,1H),7.04(s,1H),5.22(m,1H),3.42(m,1H),3.20(m,2H),3.03(m,2H),2.87(m,1H),2.13(s,3H),1.91(m,2H)ppm。质谱,m/z=[258.8](M)+。
反应方程式LXXII
3-乙酰氧基-2-(2-溴-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(78):
向在CHCl3(215mL)中含有76(7.62g,21.3mmol)的溶液在0℃添加KOAc(6.26g,63.7mmol),并随后逐滴添加在CHCl3(8mL)中的Br2(4.07g,25.4mmol)。15分钟后,将不均匀的反应混合物用盐水和DCM稀释。分层并将有机相连续用10%Na2S2O3水溶液和盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将粗溴化物通过快速硅胶色谱(2∶1己烷/EtOAc到1∶3己烷/EtOAc)纯化,得到6.31g(68%)的78。质谱,m/z=[436.8](M)+。
反应方程式LXXIII
乙酸2-(2-溴-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-3-基酯(79):
将在DCM(20mL)中含有78(3.24g,7.40mmol)的溶液用TFA(4mL)在0℃处理。视需要经7小时添加额外的TFA。在78完全消耗后,将反应混合物在真空中浓缩。粗产物通过反相HPLC(2”Dynamax C18柱;A:水w/0.1%v/v HOAc;B:ACN w/0.1%v/v HOAc;方法:10-100%B超过30min;流速:40mL/分钟)纯化。将含产物的级分合并,并在真空中浓缩以去除ACN。将所得水溶液用EtOAc分液并连续用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将经洗涤的水溶液用EtOAc反萃取,并将合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到1.09g(44%)的79。
反应方程式LXXIV
乙酸2-(2-溴-1H-吲哚-3-基甲基)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰
基)-吡咯烷-3-基酯(80):
向在NMP(5mL)中含有胺79(0.34g,1.00mmol),Boc-Chg-OH(285mg,1.11mmol)和HATU(460mg,1.21mmol)的溶液在0℃添加DIPEA(169mg,1.31mmol)。反应混合物加热至环境温度过夜。反应混合物用乙醚稀释并连续用稀HCl水溶液,水(5X),NaHCO3水溶液,水(2X),然后盐水洗涤。将经洗涤水溶液用乙醚反萃取并将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到0.66g(>100%)的粗80,其无需进一步纯化即使用。
反应方程式LXXV
乙酸1-(2-氨基-2-环己基-乙酰基)-2-(2-溴-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-3-
基酯(81):
将在DCM(10mL)中含有粗80(0.66g)的溶液用TFA(2mL)在0℃处理。1小时后,将反应混合物在真空中浓缩。所得粗残余物用EtOAc稀释并连续用NaHCO3水溶液(2X)和盐水洗涤。将合并的经洗涤的水溶液用EtOAc反萃取并将合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到0.16g(33%,2步)的81,其无需进一步纯化即可直接使用。
反应方程式LXXVI
乙酸1-{2-[2-(苄氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰
基}-2-(2-溴-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-3-基酯(82):
向在NMP(5mL)中含有粗胺81(0.16g,0.33mmol),Cbz-N(Me)Ala-OH(87mg,0.36mmol)和HATU(153mg,0.40mmol)的溶液在0℃添加DIPEA(56mg,0.43mmol)。反应混合物加热至环境温度过夜。反应混合物用乙醚稀释并连续用稀HCl水溶液,水(5X),NaHCO3水溶液,水(2X),然后盐水洗涤。将经洗涤的水溶液用乙醚反萃取并将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到0.27g(>100%)的粗82,其无需进一步纯化即使用。质谱,m/z=[697.0](M+H)+。
反应方程式LXXVII
N-{1-环己基-2-[3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-2-甲基氨基-丙酰胺(83):
将在MeOH(20mL)中含有粗82(0.27g)和10%Pd/C(~0.1g)的混合物置于Parr瓶中,并加压至50-55PSI(3.4-3.7atm)的氢气。在Parr装置振荡2小时后,将反应混合物过滤并将所得固体用MeOH洗涤。将滤过物在真空中浓缩并将所得残余物溶解于MeOH(10mL)。在0℃,添加NaOH(1M,2mL)水溶液。2小时后,添加冰醋酸(4mL)并将反应混合物在真空中浓缩。将所得残余物溶解于含有0.1%v/v HOAc的水/CAN并将产物通过反相HPLC(2”Dynamax C18柱;A:水w/0.1%v/v HOAc;B:ACN w/0.1%v/v HOAc;方法:10-70%B超过30min;流速:40mL/分钟)纯化,得到67.4mg(39%,2步)的酸加成盐83·HOAc,冻干后为白色固体。质谱,m/z=[441.0](M)+。
用在合成路线LXVI到LXXVII中概述的一般步骤和氨基酸试剂Boc-Chg-OH和Cbz-N(Me)Ala-OH合适的氨基酸类似物,制备在表10中报道的化合物,并测试了其对XIAP BIR-3或cIAP-1 BIR-3的结合亲和性(Kd)。
表10
化合物 | R1 | R2 | R3 | R5 | Kd(μM) | 实测分子量(m/z) |
DD’ | Et | Me | 2R-EtOH | H | A(cIAP-1) | 417.0 |
EE’ | Me | Et | 2R-EtOH | H | A | 416.9 |
FF’ | Me | Me | 2R-EtOH | H | A | 402.9 |
GG’ | Et | Me | 2R-EtOMe | H | A(cIAP-1) | 431.0 |
HH’ | Me | Et | 2R-EtOMe | H | A | 431.0 |
II’ | Me | Me | 2R-EtOMe | H | A | 417.0 |
JJ’ | Et | Me | 环己基 | H | A(cIAP-1) | 455.0 |
KK’ | Me | Et | 环己基 | H | A(cIAP-1) | 455.0 |
LL’ | Me | Me | 环己基 | H | A | 441.0 |
MM’ | Me | cPr | 叔丁基 | H | A(cIAP-1) | 441 |
NN’ | Me | Et | 叔丁基 | H | A(cIAP-1) | 429 |
OO’ | Et | Me | 叔丁基 | H | A(cIAP-1) | 429 |
PP’ | Me | Me | 叔丁基 | H | A(cIAP-1) | 415 |
QQ’ | Me | cPr | 环丙基 | H | B(cIAP-1) | 424.9 |
RR’ | Me | Et | 环丙基 | H | A(cIAP-1) | 413 |
SS’ | Et | Me | 环丙基 | H | B(cIAP-1) | 412.9 |
TT’ | Me | cPr | iPr | H | B(cIAP-1) | 427 |
UU’ | Me | Et | iPr | H | A(cIAP-1) | 415 |
VV’ | Me | Me | 环丙基 | H | A(cIAP-1) | 398.9 |
WW’ | Et | Me | iPr | H | A(cIAP-1) | 415.0 |
XX’ | Me | Me | iPr | H | A(cIAP-1) | 401 |
用在合成路线LXVI到LXXVII中概述的一般步骤和氨基酸试剂Boc-Chg-OH和Cbz-N(Me)Ala-OH合适的氨基酸类似物,制备了在表11中报道的化合物,并测试了其对XIAP BIR-3或cIAP-1 BIR-3的结合亲和性(Kd)。
表11
化合物 | R1 | R2 | R3 | R5 | Kd(μM) | 实测分子量(m/z) |
YY’ | Me | Me | 2R-EtOMe | H | A | 449 |
反应方程式LXXVIII
2-[2-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-3-基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
(84):
将含有78(参见反应方程式LXXII)(1.1g,2.52mmol),K2CO3(1.22g,8.82mmol),4-F-苯基硼酸(458mg,3.27mmol)和(Ph3P)4Pd(145mg,5mol%)的混合物在85℃加热5小时。将反应混合物冷却至环境温度并用EtOAc稀释。将有机溶液连续用1N HCl和盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化,得到920mg(81%)的84,为黄色固体。质谱,m/z=[452.9](M)+。
用在合成路线LXXIII到LXXVII中概述的一般步骤和氨基酸试剂Boc-Chg-OH和Cbz-N(Me)Ala-OH合适的氨基酸类似物,制备在表12中报道的化合物,并测试了其对XIAP BIR-3或cIAP-1BIR-3的结合亲和性(Kd)。
表12
化合物 | R1 | R2 | R3 | R5 | Kd(μM) | 实测分子量(m/z) |
ZZ’ | Et | Me | iPr | H | A(cIAP-1) | 508 |
AAA | Me | Et | iPr | H | A(cIAP-1) | 508 |
BBB | Me | Me | iPr | H | A | 494 |
CCC | Et | Me | 2R-EtOH | H | A(cIAP-1) | 510.9 |
DDD | Me | Et | 2R-EtOH | H | A(cIAP-1) | 510.9 |
EEE | Me | Me | 2R-EtOH | H | A(cIAP-1) | 496 |
FFF | Et | Me | CH2OMe | H | B(cIAP-1) | 511 |
GGG | Me | Et | CH2OMe | H | B(cIAP-1) | 510 |
HHH | Me | Me | CH2OMe | H | B(cIAP-1) | 497 |
III | Et | Me | 环己基 | H | A(cIAP-1) | 549 |
JJJ | Me | Et | 环己基 | H | A(cIAP-1) | 535.1 |
KKK | Me | Me | 环己基 | H | B | 535 |
LLL | Et | Me | 2R-EtOMe | H | A(cIAP-1) | 525 |
MMM | Me | Et | 2R-EtOMe | H | A(cIAP-1) | 525 |
NNN | Me | Me | 2R-EtOMe | H | A(cIAP-1) | 511 |
反应方程式LXXIX
4-(叔丁基-二甲基-硅基氧基)-吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯2-甲基酯(86):
将Z-Hyp-OMe(85,49.4g,177mmol)和咪唑(14.5g,214mmol)溶液溶解于DCM(215mL)并冷却至0℃。在≤4℃在约68分钟期间添加在DCM(100mL)中含有叔丁基二甲基硅烷氯化物(TBS-Cl,29.8g,198mmol)的溶液。反应物加热并在室温搅拌过夜。TLC分析表明仅含痕量起始材料。将反应物用水(150mL)终止。将有机层用含有浓HCl(2-3mL,pH为约1)的水(150mL)洗涤并然后用盐水(113g)洗涤。浓缩后,获得粗产物(86),为油状物(93g),其无需进一步纯化即使用。
反应方程式LXXX
4-(叔丁基-二甲基-硅基氧基)-吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯(87):
将来自前一步骤的油状物(86,93g,177mmol),THF(350mL)和水(173g)合并,并用一水合LiOH(7.8g,186mmol)在室温下处理。7小时后,通过TLC分析得知反应完成。将反应混合物用水(350mL)稀释并用乙酸异丙酯(690mL)萃取。将所得有机层用水(170mL)萃取。将合并的水层用浓HCl(19.7g)酸化至pH 2并将产物萃取至甲苯(350mL)中。将所得有机层用含有浓HCl(1g,pH 2)的水(350mL)洗涤。将所得有机层在旋转蒸发器上浓缩,并在真空泵上干燥以获取蜡状的固体(87,62.9g,93%,两步)。
反应方程式LXXXI
4-(叔丁基-二甲基-硅基氧基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-吡咯烷-1-羧酸苄
酯(88):
将Z-Hyp(OTBS)-OH(87,55.5g,145mmol)溶解于甲苯(265mL)。在室温添加DMF(0.1mL)和草酰氯(22.4g,174mmol)。2-3小时后,起泡停止。4小时后,将所得混合物在旋转蒸发器上(65℃浴,约30分钟)浓缩以获得95g的淡黄色溶液,其确证为干净的酰氯,经1H NMR分析含有痕量杂质。
将6-氟吲哚(39.2g,290mmol)溶解于氯苯(无水,300mL)和甲苯(200mL),并将所得溶液在冰/丙酮浴上冷却至-4℃。在≤2.5℃经31分钟添加在乙醚(101g,294mmol)中的3M EtMgBr溶液得到淡琥珀色的溶液。30分钟后,在<2℃经约45分钟滴加上述酰氯/甲苯溶液。将反应物保持冷却1小时,然后缓慢加热。约4小时后(10.6℃),反应混合物用HOAc(9g,放热至17.5℃)和然后水(放热)终止。总计添加200mL的水和300mL的EtOAc。分离有机层并用水(100mL,缓慢分层)洗涤。将所得有机层浓缩,得到227g的88,为琥珀色油状物,其无需进一步纯化即使用。
反应方程式LXXXII
2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(89):
将来自上一步的油状物(88,227g)用THF(600mL)稀释。在室温添加1M TBAF/THF溶液(160mL)并搅拌。9小时后,另外添加20mL的1MTBAF/THF溶液并将反应物放置过周末。将所得混合物浓缩并重新溶解于EtOAc(600mL)。用水(310mL)洗涤该溶液后,产物沉淀形成稠悬浮液。过滤(缓慢)所得混合物并将所得固体用EtOAc(165mL分批)洗涤并干燥以获得43g的89[基于Z-Hyp(OTBS)-OH两步总收率77%]。在干燥后将合并的滤液浓缩沉淀出额外的4.8g(8.6%)89。
反应方程式LXXXIII
2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-(4-硝基-苯甲酰基氧基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
(90):
将在无水THF(700mL)和DMF(175mL)中含有89(51.1g,134mmol),4-硝基苯甲酸(27.9g,167mmol)和三苯基膦(48.9g,187mmol)的溶液冷却至2℃。在2-3℃经1小时添加DIAD(37.4mL,194mmol)。1小时后,溶液加热至室温并搅拌过夜。通过HPLC分析得知反应完成。将反应混合物在真空中浓缩并添加MeOH(250mL),并浓缩形成稠悬浮液(322g)。再次添加MeOH(250mL)并在真空中浓缩,得到稠悬浮液(420g),将其在冰浴中冷却约1.5小时。产物在真空过滤器上收集并用冷的MeOH(190mL)洗涤。将产物在过滤器上空气干燥以获取82.9g(>100%)的90,为淡黄色固体,其仍旧含有一些残余的MeOH。
反应方程式LXXXIV
2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(91):
将来自前一步骤的倾出固体(90,82.9g)悬浮于THF(600mL),甲醇(200mL)和水(100mL)的混合物中。添加50%NaOH水溶液(16.0g,200mmol)(略微放热,从23.7℃到25.9℃)。2小时后,通过TLC分析得知反应完成。添加HOAc(5.3g)调节pH至7-8(橙色变为浅黄色),并将反应混合物在真空中浓缩。添加水(500mL)并持续浓缩直至稠悬浮液形成(736g)。产物在真空过滤器上收集并用水(400mL分批)洗涤。将产物在真空烘箱中在55℃干燥以获取42.6g(83%,2步)的91,为米色固体。
反应方程式LXXXV
2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(92):
将在MeOH(50mL)中的91(3.8g,10mmol),Boc2O(2.4g,11mmol)和10%Pd/C(0.5g,5mol%)悬浮液使用Parr装置在40PSI(2.72atm)氢气压力下振荡2小时。过滤反应混合物并将滤液在真空中浓缩,得到粗92,为白色固体,其无需进一步纯化即使用。质谱,m/z=[348.7](M)+。
反应方程式LXXXVI
(6-氟-1H-吲哚-3-基)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)-甲酮(93):
将在DCM(20mL)中含有粗92的溶液冷却至0℃。添加TFA(4mL)。2小时后,将反应混合物在真空中浓缩并将粗产物通过反相HPLC(2”Dynamax C18柱;A:水)w/0.1%v/v HOAc;B:ACNw/0.1%v/v HOAc;方法:10-70%B经30分钟;流速:40mL/分钟)纯化,得到2.3g(95%,2步)的93,冻干后为浅黄色泡沫状物。质谱,m/z=[248.7](M)+。
反应方程式LXXXVII
{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基}-
氨基甲酸叔丁基酯(94):
向在NMP(13mL)中含有胺93(0.30g,1.20mmol),Boc-Tle-OH(0.31g,1.32mmol)和HATU(0.50g,1.32mmol)的溶液在0℃添加NMM(0.15g,1.44mmol)。反应混合物加热至环境温度过夜。反应混合物用乙醚稀释并连续用稀HCl水溶液,水(5X),NaHCO3水溶液,水(2X),然后盐水洗涤。将经洗涤的水溶液用乙醚反萃取并将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到粗产物,将其通过正相HPLC(2”Dynamax SiO2柱(Varian,Inc.);A:己烷;B:EtOAc;方法:100%B经30分钟;流速:40mL/分钟)纯化。将含有产物的级分合并,并在真空浓缩中,得到0.33g(60%)的94。质谱,m/z=[462.0](M)+。
反应方程式LXXXVIII
2-氨基-1-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基-吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-丁
-1-酮(95):
将在DCM(3mL)中含有94(0.33g,0.72mmol)的溶液冷却至0℃。添加TFA(1mL)。2小时后,将反应混合物在真空中浓缩并将粗产物通过反相HPLC(2”Dynamax C18柱;A:水w/0.1%v/v HOAc;B:ACNw/0.1%v/vHOAc;方法:10-70%B经30分钟;流速:40mL/分钟)纯化,得到在冻干后0.19g(73%)的95。质谱,m/z=[361.8](M)+。
反应方程式LXXXIX
(1-{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基
氨甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸苄酯(96):
向在NMP(14mL)中含有胺95(0.19g,0.53mmol),Cbz-N(Me)Ala-OH(140mg,0.58mmol),和HATU(220mg,0.58mmol)的溶液在0℃添加NMM(60mg,0.64mmol)。反应混合物加热至环境温度过夜。将反应混合物用乙醚稀释并连续用稀HCl水溶液,水(5X),NaHCO3水溶液,水(2X),然后盐水洗涤。将经洗涤的水溶液用乙醚反萃取并将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。粗产物通过反相HPLC(2”Dynamax C18柱;A:水w/0.1%v/v HOAc;B:ACN w/0.1%v/v HOAc;方法:30-100%B经30分钟;流速:40mL/分钟)纯化在冻干后得到0.10g(35%)的96。质谱,m/z=[581.0](M)+。
反应方程式XC
N-{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙
基}-2-甲基氨基-丙酰胺(97):
将在MeOH(20mL)含有96(0.1g,0.17mmol)和10%Pd/C(30mg)的溶液在Parr装置中在45PSI(3.06atm)氢气压力下振荡。2小时后,将反应混合物过滤并浓缩。粗产物通过反相HPLC(2”Dynamax C18柱;A:水w/0.1%v/v HOAc;B:ACN w/0.1%v/v HOAc;方法:10-70%B经30分钟;流速:40mL/分钟)纯化在冻干后得到69.4mg(90%)的97·HOAc。质谱,m/z=[447.0](M)+。
用在合成路线LXXIX到XC中概述的一般步骤和氨基酸试剂Boc-Tle-OH和Cbz-N(Me)Ala-OH合适的氨基酸类似物,制备在表13中报道的化合物,并测试了其对XIAP BIR-3或cIAP-1 BIR-3的结合亲和性(Kd)。
表13
化合物 | R1 | R2 | R3 | R5 | Kd(μM) | 实测分子量(m/z) |
OOO | Me | Me | 环己基 | (S)-OH | A(cIAP-1) | 473 |
PPP | Me | Me | 叔丁基 | (S)-OH | A(cIAP-1) | 447.0 |
QQQ | Me | Me | iPr | (S)-OH | A(cIAP-1) | 433 |
RRR | Me | Me | 环己基 | (R)-OH | C(cIAP-1) | 472.9 |
SSS | Me | Me | 叔丁基 | (R)-OH | C(cIAP-1) | 447.0 |
反应方程式XCI
4-乙酰氧基-2-(2,3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(99和
100):
将TFA(100mL)冷却至0℃。在剧烈搅拌该两相溶液的同时,一次性添加三乙基硅烷(7.7g,66.5mmol)添加并随后逐滴添加在DCM(10mL)的98(8.7g,22.1mmol)。2小时后,将反应混合物在真空中浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc并连续的用饱和的NaHCO3水溶液洗涤(直至观察不到气体释出),然后用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。所得粗产物通过正相HPLC(2”Dynamax SiO2,10-100%的EtOAc/己烷经30分钟)纯化,得到6.5g(75%)的~1∶199和100混合物,其直接在下一步反应中使用。
反应方程式XCII
4-乙酰氧基-2-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄
酯(101和102):
将在DCM(100mL)中含有~1∶199和100(6.5g,16.4mmol)混合物,TEA(2.5g,24.7mmol)和DMAP(cat.)的溶液冷却至0℃。通过注射器添加乙酰氯(1.44g,18.1mmol)。2小时后,所得不均匀的反应混合物用DCM稀释并连续用NaHCO3水溶液,水和盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将所得粗产物通过正相HPLC(2”Dynamax SiO2,34%EtOAc/己烷)纯化,得到1.5g(21%)的101和2.8g(39%)的102。质谱,m/z=[436.6](M)+。
反应方程式XCII
乙酸5-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-3-基酯(103):
将在EtOAc(20mL)中含有二氢吲哚101(0.2g,0.45mmol)和10%Pd/C(50mg)的溶液在Parr装置中在50PSI(3.4atm)氢气气氛下振荡。5小时后,将反应混合物通过过滤并将所得固体用EtOAc洗涤。将滤液浓缩,得到0.26g(>理论)的粗103,其无需进一步纯化即使用。
用在合成路线XCI到XCIII和LXXXVIII到XC中概述的一般步骤和合适的氨基酸试剂,制备了在表14中报道的化合物,并测试了其对XIAP BIR-3或cIAP-1 BIR-3的结合亲和性(Kd)。
表14
反应方程式XCIII
4-乙酰氧基-2-(1-乙酰基-5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-羧
酸苄酯(104):
将在CHCl3(30mL)中含有101(0.8g,1.83mmol)和KOAc(635mg,6.45mmol)的溶液冷却至0℃。逐滴添加在CHCl3(5mL)中的溴(0.35g,2.19mmol)。添加Br2后,LC/MS分析表明101和104均存在,因此另行添加KOAc(680mg)和Br2(0.31g在5mL CHCl3中)。添加后,反应物通过添加Na2S2O3水溶液终止。反应混合物用DCM稀释,并进行分层。将所得有机相用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。粗产物通过正相HPLC(2”DynamaxSiO2,34%EtOAc/己烷)纯化,得到104。质谱,m/z=[516.6](M)+。
反应方程式XCIV
4-乙酰氧基-2-(1-乙酰基-5-乙烯基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷
-1-羧酸苄酯(105):
将在4∶1DME/水中含有104(0.32g,0.62mmol),(Ph3P)4Pd(7mg,0.01mol%),2,4,6-三乙烯基氧杂硼杂环己烷吡啶复合物(2,4,6-trivinylcycloboroxane pyridine complex)(150mg,0.62mmol),K2CO3(86mg,0.62mmol)的混合物加热至90℃。8小时后,将反应混合物冷却并用EtOAc稀释。将所得有机溶液连续用水和盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将粗产物与来自第二个在0.35mmol规模实行的反应粗产物合并,并通过正相HPLC(2”Dynamax SiO2,60-100%EtOAc/己烷经30分钟)纯化,得到260mg(59%)的105。质谱,m/z=[462.6](M)+。
反应方程式XCV
乙酸5-(1-乙酰基-5-乙基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-3-基酯
(106):
将在EtOAc(20mL)中含有二氢吲哚105(0.26g,0.56mmol)和10%Pd/C(100mg)的溶液在Parr装置中在50PSI(3.4atm)氢气气氛下振荡。8小时后,将反应混合物通过过滤和并将所得固体用EtOAc洗涤。将滤液浓缩,得到0.26g(>理论)的粗106,其无需进一步纯化即可使用。质谱,m/z=[330.6](M)+。
用在合成路线XCIII到XCV和LXXXVIII到XC中概述的一般步骤和合适的氨基酸试剂,制备在表15中报道的化合物,并测试了其对XIAP BIR-3或cIAP-1 BIR-3的结合亲和性(Kd)。
表15
本发明的化合物可以非溶剂合物以及溶剂合物的形式,包括水合的形式存在。本发明的化合物(例如,式I的化合物)亦能够形成两种药学上可接受的盐,包括但不仅限于酸加成盐和/或碱加成盐。进一步,本发明化合物可以无定形形式(非晶体形式),和以包合物,前药,多晶型物,可生物水解的酯,外消旋混合物,或作为包括但不仅限于,任选为纯对映体和非对映异构体的纯化的立体异构体的形式存在。一般而言,如上所述所有这些形式可用作所述化合物游离碱或酸形式的备选形式,并意为包含于本发明范围之内。
“多晶型物”指化合物的固体晶体形式。同一化合物的不同多晶型物可显示不同的物理,化学和/或光学性质。不同的物理性质包括但不仅限于稳定性(例如,对热或对光),可压性和密度(在配制和产品生产中重要),和溶出速度(可影响生物利用率)。多晶型物的不同物理性质可影响其加工。“包合物”指以其包含有外来分子(例如,溶剂或水)陷入其中的空间(例如,隧道)的晶格形式的化合物或其盐。术语“前药”指在体内迅速转化产生上述结构式母体化合物的化合物,例如,通过在血液中水解。详尽的讨论可见于T.Higuchiand V.Stella,″Pro-drugs as Novel Delivery Systems,″Vol 14 of the A.C.S.Symposium Series,和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,两者均以在此引入作为参考。
本发明的化合物和盐亦可以互变异构体的形式,如以烯醇或亚胺的形式,及其对应的酮和烯胺形式,及其几何异构体和化合物存在。互变异构体作为溶液中互变异构体组混合物而存在。在固体形式中,通常以一种互变异构体为主导。尽管仅仅一种互变异构体可由上述结构式描述,本发明包括本发明化合物的所有互变异构体。
本发明的化合物可单独或作为药物组合物的一部分施用于患者。多种非限定性的将所述化合物以及相关的组合物施用于患者的方法包括经口,经直肠,胃肠外(静脉内,肌内或皮下),脑池内,阴道内,腹膜内,膀胱内,局部(粉末,油膏或滴剂),或作为口腔或鼻喷雾。
待使用的药物组合物包括与药学上可接受的赋形剂一起的如上所述治疗有效量的化合物,或其药学上可接受的盐或其它形式。短语“药物组合物”指适于在医药或兽医用途中施用的化合物。应理解确定合适的剂型,剂量和给药途径在制药和医药领域普通技术人员的水平内。
适于胃肠外给药的组合物方便的包括本发明化合物或组合物灭菌的水溶液制剂,其优选为与受体的血液等渗。该水溶液制剂可根据已知方法使用合适的分散剂或湿润剂,乳化剂和助悬剂配制。亦可包含多种抗菌剂和抗真菌剂,例如,对羟基苯甲酸酯,三氯叔丁醇,苯酚和山梨酸。所述灭菌的可注射的制剂亦可为在无毒,胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌的可注射的溶液或悬浮液,如,在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的属于可接受的溶媒和溶剂包括水,Ringer氏溶液,以及等渗的氯化钠溶液。此外,灭菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。就此而言,可使用任何温和的不挥发油,包括合成的单或二甘油酯。此外,脂肪酸,如油酸可用于制备注射剂。可注射药物剂型的延长吸收可通过使用延迟吸收的试剂,例如,单硬脂酸铝和明胶获取。适于皮下,静脉内,肌内等给药方式的的载体制剂可见于Remington′sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,其整个在此引入作为参考。
口服给药的固体剂型包括胶囊,片剂,丸剂,粉剂和粒剂。在上述固体剂型中,所述化合物与至少一种下述惰性的药学上可接受的赋形剂混合:如(a)填充剂或增容剂,例如,淀粉,乳糖,蔗糖,葡萄糖,甘露醇和硅酸,(b)粘合剂,例如羧甲基纤维素,海藻酸,明胶,聚乙烯吡咯烷酮,蔗糖和阿拉伯胶,(c)保湿剂,例如甘油,(d)崩解剂,例如琼脂,碳酸钙,马铃薯或木薯淀粉,海藻酸,一些复合硅酸盐和碳酸钠,(e)溶解阻滞剂,例如石蜡,(f)吸收促进剂,例如季铵化合物,(g)湿润剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯,(h)吸收剂,例如高岭土和膨润土,以及(i)润滑剂,例如滑石粉,硬脂酸钙,硬脂酸镁,固体聚乙二醇或其混合物。在胶囊,片剂和丸剂的情况下,所述剂型亦可包括缓冲剂。固体剂型如片剂,锭剂,胶囊,丸剂和颗粒剂亦可制备为具有包衣和壳,如肠溶衣和其他本领域熟知的。所述固体剂型亦可包含遮光剂,且亦可为下述组成,即使其在肠道一些位置以延缓的方式释放化合物。可用的包埋组合物的实例包括多聚物和蜡。如果合适,活性化合物亦可为具有一种或更多上述赋形剂的微囊包埋形式。上述固体剂型通常可含有1%到95%(w/w)的活性化合物。在一些实施方案中,所述活性化合物的范围是从5%到70%(w/w)。
供口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳化剂,溶液,悬浮液,糖浆和酏剂。除所述化合物或组合物外,液体剂型可包含本领域通常使用的惰性稀释剂,如水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂,例如,乙醇,异丙醇,碳酸乙酯,乙酸乙酯,苯甲醇,苯甲酸苄酯,丙二醇,1,3-丁二醇,二甲基甲酰胺;油类,特别是棉籽油,花生油,玉米胚油,橄榄油,蓖麻油和芝麻油;甘油,四氢糠醇,聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物。除上述惰性溶剂外,所述组合物亦可包括辅料,如湿润剂,乳化和助悬剂,甜味剂,香味剂,和芳香剂。
经直肠给药的组合物优选为栓剂,其可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体,如可可脂,聚乙二醇或低熔点栓蜡来制备,所述栓蜡在通常温度下为固体,但在体温下为液体,因此,在直肠或阴道内熔解并释出活性化合物。
本发明化合物外用的剂型包括油膏,粉剂,喷雾剂和吸入剂。所述活性化合物在灭菌条件下与生理学上可接受的载体和任何视需要的防腐剂,缓冲液或推进剂混合。眼科制剂,眼膏,粉剂和溶液亦认为属于本发明的范围。
本发明的化合物和组合物亦可受益于多种给药系统,包括定时释放,延缓释放或持续释放给药系统。如下面更加细致的描述,当所述化合物和组合物在与其他治疗方法一同使用时上述选项可为特别有益的。
许多类型的释放递送系统是合适的,并且对于本领域普通技术人员是已知的。它们包括基于聚合物的系统,例如聚(丙交酯-乙交酯),草酸酯共聚物,聚己内酯,聚酰胺酯,聚原酸酯,聚羟基丁酸和聚酐。包含药物的前述聚合物的微囊描述在例如美国专利5,075,109中。递送系统还包括非聚合物系,其是:脂质,包括甾醇例如胆甾醇,胆甾醇酯和脂肪酸,或中性脂,例如单、二-和三-甘油酯;水凝胶释放系统;sylastic系统;肽基系统;蜡包衣;使用常规粘合剂和赋形剂的压片;部分融合的植入片;等。具体实例包括但不限于:(a)浸蚀系统,其中活性化合物以在基质内的形式被包含在浸蚀系统中,例如,描述在美国专利4,452,775、4,667,014、4,748,034和5,239,660中的那些,和(b)扩散系统,其中活性组分以可控速度从聚合物中渗透,例如描述在美国专利3,832,253和3,854,480中的那些。此外,可以使用基于泵的元件递送系统,其中一些适于植入。
使用长期持续释放的植入片是合乎需要的。本文使用的长期释放是指构成和设置植入片,以递送至少30天,优选60天的活性化合物的治疗水平。长期持续释放植入片对于本领域普通技术人员是众所周知的,并且包括一些如上所述的释放系统。
在实施本发明方法时,本发明化合物以治疗有效量施用。通常,活性化合物的剂量是每天大约0.01mg/kg至1000mg/kg。50-500mg/kg的剂量范围是合适的,优选静脉内、肌肉内或皮内给药,并且每天给予一次或几次。当实施如下更加详述的结合治疗或联合治疗时,本发明化合物和组合物的给药可与化疗或放射同时、在其之后或在其之前给予,只要化疗剂或放射使身体对于本发明化合物和组合物敏感即可。
通常,对于本发明特定的化合物和组合物,以及各个给予方案,临床试验中的程序性实验可以确定产生最佳治疗效果的特定范围,且对于具体患者,根据患者病症和对初始给药的响应,将给药调节至有效和安全范围之内。然而,最终的给药方案将按照临床医师的判断来调节,应考虑因素例如患者的年龄、病症和大小、所述化合物或组合物的效能、治疗的持续时间和所治疗疾病的严重程度。例如,所述化合物或组合物的给药方案可以是口服1mg至2000mg/天,优选1至1000mg/天,更优选50至600mg/天,分为两个至四个(优选两个)分开剂量,以降低肿瘤生长。还可以使用周期性的治疗(例如,三周当中的一周,或四周当中的三周)。
如果在初始施用剂量下患者的响应不充分,可以使用更高剂量(或通过不同的、更局部的递送途径的有效更高剂量),达到患者耐受性允许的程度。考虑使用每天多剂量,以达到化合物的合适系统水平。通常,按照可靠的医学判断,可以使用最大剂量,其是最高的安全剂量。然而,本领域普通技术人员可以理解,因为医学原因、心理原因或实质上的任何其它原因,患者可以坚持低剂量。
本发明的化合物和包含本发明化合物的药物组合物可施与罹患癌症,自身免疫性疾病或其他其中涉及细胞凋亡缺陷疾病的受试者。与上述治疗方法相联系,可使用本发明化合物和组合物对所述患者进行预防性,急性或慢性治疗。通常,在这些方法中每一个,所述宿主或受试者为人,虽然其他哺乳动物亦可因施与本发明的化合物而受益。
如US 7,244,851所述,其公开内容在此引入作为参考,IAP拮抗剂可以用于治疗不能进行细胞凋亡的所有类型的癌症。从而,本发明的化合物可用于提供治疗手段以供治疗多种类的实体肿瘤,包括但不仅限于癌瘤,肉瘤包括Kaposi氏肉瘤,成红细胞瘤,恶性胶质瘤,脑膜瘤,星形细胞瘤,黑素瘤和成肌细胞瘤。本发明亦考虑了治疗或预防非实体肿瘤如白血病的方法。适应症包括但不仅限于脑癌,皮肤癌,膀胱癌,卵巢癌,乳腺癌,胃癌,胰腺癌,结肠癌,血癌,肺癌和骨癌。这种癌症类型的例子包括神经母细胞瘤,肠管癌例如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉癌和遗传性非息肉结肠直肠癌,食道癌,唇癌,喉癌,下咽癌,舌癌,唾液腺癌,胃癌,腺癌,甲状腺髓样癌,乳突状甲状腺癌,肾癌,肾脏薄壁细胞癌,卵巢癌,宫颈癌,子宫体癌,子宫内膜癌,绒毛膜癌,胰腺癌,前列腺癌,睾丸癌,乳腺癌,尿道癌,黑素瘤,脑肿瘤例如恶性胶质瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤,霍奇金氏淋巴瘤,非霍奇金氏淋巴瘤,伯基特淋巴瘤,急性淋巴细胞性白血病(ALL),慢性淋巴细胞性白血病(CLL),急性髓细胞样白血病(AML),慢性粒细胞性白血病(CML),成人T细胞白血病淋巴瘤,肝细胞癌,胆囊癌,支气管肺癌,小细胞肺癌,非小细胞肺癌,多发性骨髓瘤,基底细胞癌,畸胎瘤,成视网膜细胞瘤,脉络膜黑素瘤,精原细胞瘤,横纹肌肉瘤,颅咽瘤(craniopharyngeoma),骨肉瘤,软骨肉瘤,肌肉瘤,脂肉瘤,纤维肉瘤,Ewing肉瘤和浆细胞瘤。
本发明人相信本发明的IAP拮抗剂对治疗cIAP1和cIAP2过表达(例如,肺癌,参见Dai等,Hu.Molec.Genetics,2003v 12pp791-801;白血病(多个参考文献)和其它癌症(Tamm等,Clin Cancer Res,2000,v 6,1796-1803))的人类恶性肿瘤特别有活性。本发明人亦期待本发明的IAP拮抗剂在可能由炎性的细胞因子如其促进存活作用的TNF所引起疾病中有活性(例如,在卵巢癌中TNF作为存活因子的作用已被清楚的确立,在胃癌中亦如此(Kulbe,等,Cancer Res 2007,67,585-592))。
除了在肿瘤中发现的细胞凋亡缺陷之外,认为能够消除免疫系统的自我反应性细胞(由于细胞凋亡耐受性)的缺陷在自身免疫性疾病的发病原理中起到关键作用。自身免疫性疾病的特征在于:免疫系统的细胞针对其固有器官和分子产生抗体,或直接进攻组织导致后者破坏。自我反应性细胞进行细胞凋亡的失败,可导致疾病现象。已经在自身免疫性疾病例如全身性红斑狼疮或类风湿性关节炎中确定了细胞凋亡调节的缺陷。
这种自身免疫性疾病的例子是胶原病例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、Sharp综合征,CREST综合征(钙质沉着,雷诺氏综合征,食管运动功能障碍,毛细血管扩张),皮肌炎,血管炎(Morbus Wegener′s)和综合征,肾疾病例如古德帕斯彻氏综合征、快速发展的肾小球肾炎和膜增生性肾小球肾炎II型,内分泌疾病例如I型糖尿病,自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(APECED),自身免疫性甲状旁腺病,恶性贫血,生殖腺机能不全,自发性Morbus Addison′s,甲状腺功能亢进,桥本氏甲状腺炎和原发性粘液性水肿,皮肤病例如寻常天疱疮、大疱类天疱疮、妊娠疱疹、大疱性表皮松解和重型多形性红斑,肝脏疾病例如原发性胆汁性肝硬化,自身免疫性胆管炎,自身免疫性1型肝炎,自身免疫性2型肝炎,原发性硬化性胆管炎,神经元疾病例如多发性硬化,重症肌无力,重症肌无力Lambert-Eaton综合征,获得性神经肌强直,Guillain-Barré综合征(Müller-Fischer综合征),强直人综合征,小脑变性,共济失调,斜视性眼阵挛(opsoklonus),感觉神经病变和失弛缓症,血液病例如自身免疫性溶血性贫血,特发性血小板减少性紫癜(Morbus Werlhof),与自身免疫反应相关的传染病例如AIDS、疟疾和恰加斯氏病。
本发明亦涉及使用所述化合物和组合物作为化学强化剂与其它治疗手段一起使用。术语“化学强化剂”指由增加器官,组织或细胞对化学化合物,对治疗手段亦即“化学治疗剂”或“化疗药物”,或对放射疗法的敏感性作用的药物。因此,本发明的化合物和组合物可用于抑制体内肿瘤生长,方法为将其与生物或化学治疗剂组合施用或将其与化学放射治疗组合使用。在这些应用中,本发明化合物和组合物的施用可预先进行,且若时间充足,可使待治疗的病灶致敏。或者,本发明的化合物和组合物可同时与放射疗法和/或其他抗癌化学剂(见下)使用。上述系统可避免反复施用本发明的化合物和组合物,增加受试者和医师的方便程度,并可能特别适于本发明的一些组合物。
生物和化学治疗/抗肿瘤剂和放射疗法通过激活外源或内源细胞凋亡途径来诱导细胞凋亡,并且,由于本发明的化合物和组合物替换了细胞凋亡蛋白(IAP)的抑制剂,从而去除了细胞凋亡的障碍,将化学治疗/抗肿瘤剂和放射疗法与本发明的化合物和组合物的组合应会协同作用以促进细胞凋亡。
激活内源途径的任何类型的本发明化合物和化学治疗/抗肿瘤剂和/或放射疗法的组合,可提供更有效的手段以摧毁肿瘤细胞。本发明的化合物与IAP相互作用,如XIAP,cIAP-1,cIAP-2,ML-IAP等,且阻断IAP介导的细胞凋亡抑制,而化学治疗/抗肿瘤剂和/或放射疗法通过激活导致细胞凋亡和细胞死亡的内源途径,主动的杀灭分裂细胞。如下面更加详述的,本发明的实施方案提供了本发明化合物和化学治疗/抗肿瘤剂和/或放射疗法的组合,其提供了针对不希望的细胞增殖的协同作用。本发明化合物和化学治疗/抗肿瘤剂和/或放射疗法之间的该协同作用可改善化学治疗/抗肿瘤剂和/或放射疗法的效率。这将使化学治疗/抗肿瘤剂和/或放射疗法效力增加,使化学治疗/抗肿瘤剂的剂量降低,在其中提供更加有效的给药方案以及使用更耐受的化学治疗/抗肿瘤剂和/或放射疗法剂量。
在本发明的一个实施方案中,通过在当对所述患者进行同时或在先的放射或化学疗法以治疗新增殖的肿瘤病理来使用本发明的化合物或药物组合物治疗患者,其中所述肿瘤包括但不仅限于膀胱癌,乳腺癌,前列腺癌,肺癌,胰腺癌,胃癌,结肠癌,卵巢癌,直肠癌,肝癌,黑素瘤,肉瘤及其组合。
在本发明的另一个实施方案中,本发明的化合物或组合物可与化学治疗剂和/或与放射疗法,免疫疗法和/或光动力学疗法一同施用,促进细胞凋亡并增强所述化学疗法,放射疗法,免疫疗法和/或光动力学疗法的有效性。
本发明的实施方案亦包含通过同期或同时施用化学治疗剂来治疗罹患癌症患者的方法。上述化学治疗剂包括但不仅限于描述于″ModernPharmacology with Clinical Applications″,Sixth Edition,Craig & Stitzel,Chpt.56,pg 639-656(2004)中的方法,其在此引入作为参考。所述化学治疗剂可为,但不限于,烷化剂,抗代谢药,抗肿瘤抗生素,植物来源的产品如紫杉烷,酶,激素,各种药剂如顺铂,单克隆抗体,糖皮质激素,有丝分裂抑制剂,拓扑异构酶I抑制剂,拓扑异构酶II抑制剂,免疫调节剂如干扰素,细胞生长因子,细胞因子和非甾抗炎化合物,细胞生长因子和激酶抑制剂。其它适用的化学治疗剂分类包括有丝分裂抑制剂和非甾抗雌激素类似物。
合适生物学和化疗剂的具体例子包括但不限于:顺铂,卡莫司汀(BCNU),5-氟尿嘧啶(5-FU),阿糖胞苷(Ara-C),吉西他滨,甲氨蝶呤,柔红霉素,多柔比星,地塞米松,托泊替康,依托泊苷,紫杉醇,长春新碱,它莫西芬,TNF-α,TRAIL,干扰素(其α和β两种形式),沙利度胺和美法仑。合适化疗剂的其它具体例子包括氮芥例如环磷酰胺,烷基磺酸盐,亚硝基脲,乙撑亚胺(ethylenimines),三氮烯,叶酸拮抗剂,嘌呤类似物,嘧啶类似物,蒽环类抗生素,博来霉素,丝裂霉素,放线菌素,普卡霉素,长春花生物碱,表鬼臼脂素,紫杉烷,糖皮质激素,L-天冬酰胺酶,雌激素,雄激素,孕酮,促黄体生成激素,醋酸奥曲肽,羟基脲,丙卡巴肼,米托坦,六甲蜜胺,卡铂,米托蒽醌,单克隆抗体,左旋咪唑,干扰素,白细胞间介素,非格司亭和沙格司亭。化疗组合物还包括其它成员,即除TRAIL以外的TNF超家族化合物。
本发明的另一个实施方案涉及使用本发明的化合物和组合物与拓扑异构酶抑制剂组合以增强其细胞凋亡诱导作用。拓扑异构酶抑制剂可以抑制DNA复制和修复,由此促进细胞凋亡,并且用作化疗剂。通过抑制DNA修复过程所需要的酶,拓扑异构酶抑制剂促进DNA损伤。因此,从线粒体中排出Smac而进入细胞液内是由拓扑异构酶抑制剂导致的DNA损伤所引起的。期待两种类型的拓扑异构酶抑制剂,I型(喜树碱,托泊替康,SN-38(依立替康活性代谢物))和II型(依托泊苷),显示与本发明化合物的强效协同作用。可以使用的拓扑异构酶抑制剂的其它例子包括但不限于:依立替康、托泊替康、依托泊苷、安吖啶、依沙替康(exatecan)、吉马替康等。其它拓扑异构酶抑制剂包括例如阿克拉霉素A、喜树碱、柔红霉素、多柔比星、玫瑰树碱、表柔比星和米托蒽醌(mitaxantrone)。
在本发明的另一个实施方案中,供与本发明的化合物和组合物组合使用的化疗/抗肿瘤剂可以是含铂化合物。在本发明的一个实施方案中,含铂化合物是顺铂。顺铂可以与本发明的化合物协同,并且可以强化抑制IAP,IAP例如但不限于XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAP等。在另一个实施方案中,含铂化合物是卡铂。卡铂可以与本发明的化合物协同,并且可以强化抑制IAP,IAP包括但不限于XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAP等。在另一个实施方案中,含铂化合物是奥沙利铂。奥沙利铂可以与本发明的化合物协同,并且可以强化抑制IAP,IAP包括但不限于XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAP等。
铂化疗药物属于一般的DNA调节剂。DNA调节剂可以是任何高度反应性的化合物,其在核酸和蛋白中与多种亲核基团结合,并且导致诱变、致癌或细胞毒素效果。DNA调节剂通过不同的机理工作,所述机理包括破环DNA功能和细胞死亡;在DNA中造成DNA损伤/形成交叉桥或在原子之间结合;和诱导导致突变的核苷酸的错配,以实现相同的最终结果。包含DNA调节剂的铂的三个非限制性例子是顺铂、卡铂和奥沙利铂。
认为顺铂可以通过与DNA结合并干扰其修复机制来杀死癌细胞,最后导致细胞死亡。卡铂和奥沙利铂是享有相同作用机理的顺铂衍生物。高度反应性的铂配合物是细胞内形成的,并且通过共价结合DNA分子来形成链内和链外DNA交联,从而抑制DNA合成。
已经证明,非甾抗炎药(NSAIDs)可以在结肠直肠细胞中诱导细胞凋亡。NSAIDs似乎可通过从线粒体中释放Smac来诱导细胞凋亡(PNAS,2004年11月30日,vol.101:16897-16902)。因此,期待使用NSAIDs与Smac模拟物的组合提高各种药物的活性,使其超过任何一种独立药物的活性。
从细菌、植物和动物中分离的许多天然存在的化合物可以在人中显示有效的和选择性的生物活性,包括抗癌和抗肿瘤活性。事实上,具有抗癌活性的许多天然产物或其半合成的衍生物已通常用作治疗剂;这些包括紫杉醇、依托泊苷、长春新碱和喜树碱等。另外,有许多其它类别的天然产物例如吲哚并咔唑和埃坡霉素(epothilones)在进行作为抗癌剂的临床评价。在许多天然产物中,重新出现的结构基元将一种或多种糖残基连接到苷元母核结构上。在有些情况下,天然产物的糖部分对于作用位点上分离蛋白质-配体相互作用(即药效)是重要的,且糖残基的除去可导致生物活性的显著降低。在其它情况下,糖部分对于调节分子的物理和药代动力学性质是重要的。蝴蝶霉素(Rebeccamycin)和星孢菌素代表了糖连接的吲哚并咔唑家族的抗癌天然产物,同时证明了抗激酶和抗拓扑异构酶活性。
紫杉烷是抗有丝分裂剂、有丝分裂抑制剂或微管聚合剂。紫杉烷是以下列为特征的化合物:通过抑制微管蛋白解聚来促进微管的装配,由此通过中心体削弱来阻滞细胞周期进展,诱导异常纺锤体,且抑制纺锤体微管动态特性。紫杉烷包括但不限于多西紫杉醇和紫杉醇。紫杉烷的独特作用机理与其它微管毒物相反,所述其它微管毒物例如长春碱、秋水仙碱和自念珠藻环肽(cryptophycine),其抑制微管蛋白聚合。微管是高度动态的细胞聚合物,由α-β-微管蛋白和相关蛋白组成,通过参与纺锤体的组织与功能、保证分离DNA的完整性,在有丝分裂期间起到关键作用。因此,它们显示为癌症治疗中有效的靶。
本发明的另一个实施方案是本发明化合物或组合物与TRAIL或其它化学或生物制剂的治疗组合,所述其他制剂与TRAIL受体结合并将其活化。最近由于发现许多癌细胞类型对TRAIL诱导的细胞凋亡敏感,同时大部分正常细胞似乎对TRAIL的这种作用有抵抗,因此TRAIL引起了人们相当大的关注。TRAIL抗性细胞可以通过各种不同的机理产生,包括受体的丧失、诱骗受体的存在或FLIP的过表达,FLIP在DISC形成期间与酶原胱天蛋白酶-8竞争结合。在TRAIL抵抗中,本发明的化合物或组合物可能提高肿瘤细胞对TRAIL的敏感度,导致细胞死亡增加,预计其临床相关性来自在TRAIL抗性肿瘤中提高凋亡活性、提高临床响应、提高响应时间、且最终增加患者存活率。为支持这种观点,已经证明通过体外反义治疗来降低XIAP水平导致抗药性黑素瘤细胞和肾癌细胞对TRAIL的敏化(Chawla-Sarkar,等人2004)。本发明的化合物与IAPs结合,并且抑制其与胱天蛋白酶的相互作用,在其中强化TRAIL诱导的细胞凋亡。
本发明的化合物和组合物亦可用于加强放射疗法(或放疗),亦即,以医用离子辐射作为部分癌症治疗以控制恶性肿瘤细胞。尽管放射疗法通常作为治愈性疗法的一部分使用,当不可能治愈,主要目标在于缓解症状时,有时也可用作姑息疗法。放射疗法通常用于治疗肿瘤。其可用作主要疗法。亦常见将放射疗法与手术和/或化学疗法组合使用。最常用放射疗法治疗的肿瘤包括乳腺癌,前列腺癌,直肠癌,头和颈部癌症,妇科肿瘤,膀胱癌和淋巴瘤。放射疗法通常仅施用于受肿瘤影响的局部区域。通常放射场亦包括引流淋巴结。向全身,或整个皮肤表面施用放射疗法是可能的,但不常见。放射疗法通常每天进行,可多至35-38部分(一天的剂量为一部分)。这些较低频率的剂量给予机会让健康细胞重新生长,修复放射疗法引起的损伤。放射疗法的三个主要分支是外源射束疗法或远程治疗,近程治疗或封闭源射束疗法,以及开放源射束疗法,其均为本发明治疗方案合适的实例。其彼此的差异在于放射源的位置;外源来自体外,而封闭源和开放源疗法中有放射性材料递送到体内。近程治疗的封闭源通常之后将取出体外,而开放源则注射入体内。
本发明化合物和组合物的施用可于组合治疗之前,同时或之后进行。可使用多种给药途径。当然,受选的特定模式将依赖于,所选特定的化学治疗药物,所治疗的病情的严重程度,以及治疗效果所需的剂量。本发明的方法,一般而言,可使用任何医药上可接受的给药模式加以实施,意指任何产生有效水平的活性化合物而不导致临床上不可接受的副作用的模式。上述给药模式包括但不仅限于,经口,经直肠,局部,经鼻,皮内,吸入,腹膜内或消化道外途径。术语“胃肠外”指皮下,静脉内,肌肉内或输注。静脉内或肌肉内途径特别适于本发明的目的。
应理解本文中描述的实施例和实施方案仅为说明用途,且以其为依据的多种修饰或变化对本领域技术人员是可以想到的,并包括在本申请的精髓和范围,以及所附权利要求的范围内。例如,另外一组化合物为在式(I),(II),(III)或(VIII)中任一个中R5是羟基和R6是H,以及其中或者(1)R3和R4均为由共价键或由1-8个碳原子的亚烷基或亚烯基基团连接的碳原子,其中所述基团中1-3个碳原子可由O,S(O)n或N(R8)替代,或者(2)R7选自
其中R8是H,羟基,烷氧基,芳氧基,烷基,环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基,且R9,R10,R12,R13和R14独立地选自羟基,烷氧基,芳氧基,烷基或芳基。
Claims (26)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
R1是H、羟基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或杂芳基;
R2和R2′各自独立地是H、烷基、环烷基或杂环烷基;或当R2′是H时,则R2和R1可一起形成氮杂环丙烷或氮杂环丁烷环;
R3和R4各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;或者,R3和R4均为由共价键或由1-8个碳原子的亚烷基或亚烯基基团连接的碳原子,其中所述亚烷基或亚烯基基团中1-3个碳原子可由O、S(O)n或N(R8)替代;
R5是H、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
R6是H、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基,
R7是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
R8是H、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
M是化学键或1-5个碳原子的亚烷基基团;
n是1或2,且
符合下述条件:当R5和R6均为H时,或当R5是芳氧基和R6是H时,则或者(1)R3和R4均为由共价键或由1-8个碳原子的亚烷基或亚烯基基团连接的碳原子,其中所述亚烷基或亚烯基基团中1-3个碳原子可由O、S(O)n或N(R8)替代;或者(2)R7选自
其中R9、R10、R12、R13和R14独立地选自羟基、烷氧基、芳氧基、烷基或芳基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物具有式(II):
其中:
R1是H、羟基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或杂芳基;
R2和R2′各自独立地是H、烷基、环烷基或杂环烷基;或当R2′是H时,则R2和R1可一起形成氮杂环丙烷或氮杂环丁烷环;
R3和R4各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;或者,R3和R4均为由共价键或由1-8个碳原子的亚烷基或亚烯基基团连接的碳原子,其中所述亚烷基或亚烯基基团中1-3个碳原子可由O、S(O)n或N(R8)替代;
R5是H、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
R7是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
R8是H、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
M是化学键或1-5个碳原子的亚烷基基团;
n是1或2,且
符合下述条件:当R5是H或芳氧基时,则或者(1)R3和R4均为由共价键或由1-8个碳原子的亚烷基或亚烯基基团连接的碳原子,其中所述亚烷基或亚烯基基团中1-3个碳原子可由O、S(O)n或N(R8)替代;(2)R7选自
其中R9、R10、R12、R13和R14独立地选自羟基、烷氧基、芳氧基、烷基或芳基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐,其中R7选自
其中R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自羟基、烷氧基、芳氧基、烷基或芳基。
5.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是甲基或乙基;R2是甲基、乙基,或羟基甲基;R3是异丙基、叔丁基、环己基、R-MeCHOMe、R-MeCHOH;R5是H或羟基;R6是H、羟基、甲基或甲氧基。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物具有式(IV):
其中:
R1是H、羟基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或杂芳基;
R2和R2′各自独立地是H、烷基、环烷基或杂环烷基;或当R2′是H时,则R2和R1可一起形成氮杂环丙烷或氮杂环丁烷;
R3和R4各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;或者,R3和R4均为由共价键或由1-8个碳原子的亚烷基或亚烯基基团连接的碳原子,其中所述亚烷基或亚烯基基团中1-3个碳原子可由O、S(O)n或N(R8)替代;
R6是羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
R7是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
R8是H、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
M是化学键或1-5个碳原子的亚烷基基团;且
n是1或2。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是甲基或乙基;R2是甲基、乙基,或羟基甲基;R3是异丙基、叔丁基、环己基、R-MeCHOMe或R-MeCHOH;R5是H或羟基;R6是H、羟基、甲基或甲氧基。
11.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物具有式(V):
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,具有下式并选自下表中所示的化合物:
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,具有下式,其中由*所示的碳原子处的立体化学为绝对(R)构型,且其中所述化合物选自下表所示化合物:
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,具有下式并选自下表中所示的化合物:
20.药物组合物,其包含选自权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,以及一种药学上可接受的赋形剂。
21.一种在细胞中诱导细胞凋亡的方法,所述方法包括将细胞与具有足够在细胞中诱导细胞凋亡的量的选自权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐相接触。
22.权利要求21的方法,其中所述细胞是癌细胞。
23.一种治疗选自下述癌症的方法:肉瘤、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、胰腺癌、结肠癌、血癌、皮肤癌、肺癌和骨癌,所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的选自权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.权利要求23的方法,其中所述癌选自结肠直肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、恶性胶质瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、横纹肌肉瘤和基底细胞癌。
25.权利要求23的方法,进一步包括使用第二疗法,其选自放射疗法、化学疗法、免疫疗法、光动力学疗法及其组合。
26.一种治疗选自下述的自身免疫性疾病的方法:系统红斑性狼疮、牛皮癣和自发性血小板减少性紫癜(Morbus Werlhof),所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的选自权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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