JP2015524441A - 併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年8月1日提出の米国特許仮出願第61/678,360号の恩典を主張し、その全開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、がんを含む増殖性障害を処置するための組成物および方法の分野にある。
アポトーシスタンパク質の阻害剤(IAP)は、カスパーゼ依存性アポトーシスを抑制する、天然の細胞内タンパク質である。SmacはDIABLOとしても公知で、IAPに拮抗する、すなわちその活性を阻害するよう機能する、もう1つの細胞内タンパク質である。健常細胞においては、SmacおよびIAPは一緒に健常細胞の生存力を維持するよう機能する。しかし、特定の疾患状態、例えば、がんおよび他の増殖性障害においては、IAPは適切に拮抗されず、したがってアポトーシスを防止し、異常な増殖および生存を引き起こす、または悪化させる。
本発明に従い、Smac模倣体およびGM-CSFを増殖性障害、例えば:様々な良性腫瘍もしくは悪性腫瘍(がん)、良性増殖性腫瘍(例えば、乾癬、良性前立腺肥大、および再狭窄)、または自己免疫疾患(例えば、自己免疫性増殖性糸球体腎炎、リンパ球増殖性自己免疫応答)の処置において用いる。
[P1-P2-P3-P4](式I)
または
[P1-P2-P3-P4]-L-[P1'-P2'-P3'-P4'](式II)
式中、P1-P2-P3-およびP1'-P2'-P3'-は、成熟SmacのN-末端Ala-Val-Pro-トリペプチドのペプチド代替物、すなわち、ペプチド模倣体に対応し、P4およびP4'は4つめのN-末端アミノ酸、Phe、Tyr、Ile、またはValのアミノ酸代替物に対応し、Lは[P1-P2-P3-P4]を[P1'-P2'-P3'-P4']に共有結合で連結する連結基または結合である。
P1およびP1'はNHR1-CHR2-C(O)-であり;
P2およびP2'は-NH-CHR3-C(O)-であり;
P3およびP3'は、それぞれの場合に置換されていてもよい、ピロリジン、シクロアルキルに縮合したピロリジン、または-N-ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルに縮合したピロリジンであり、ここでP3/P3'のピロリジンはアミド結合によりP2/P2'に結合しており;
P4およびP4'は-M-Qp-R7である。
R1:-Hまたは-CH3;
R2:-CH3、-CH2CH3または-CH2OH;
R3:それぞれの場合に置換されていてもよい、C2-6アルキル、C2-6アルコキシ、C3-C6シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはC6-C8アリールもしくはヘテロアリール;
M:-C(O)-などであるが、それらに限定されるわけではない、共有結合、C1-6アルキレン、置換C1-C6アルキレン;
Q:共有結合、C1-6アルキレン、置換C1-C6アルキレン、-O-または-NR8-、
P:0または1;
R7:それぞれの場合に置換されていてもよい、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリール;
R8:-HまたはC1-6アルキル。
;式中、R6は-H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
R4、R5、およびR12は独立に、-H、-OH、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1-6アルキルアリール、もしくはヘテロアリール、またはC1-6アルキルヘテロアリールであり、これらはR4が-Hまたは-OHである場合をのぞいて、それぞれの場合に置換されていてもよい。
1) 例えば、化学療法剤との組み合わせで、2週間オン/1週間オフ;
2) 例えば、急性骨髄性白血病(AML)の患者において、1週間オン/1週間オフ;
3) 例えば、AMLの患者において、2週間オン/1週間オフ;
4) 例えば、AMLの患者において、3週間オン/1週間オフ;
5) 連続(すなわち、休止期間なし)。
末梢血単核細胞(PBMC)の単離と培養:
末梢血単核細胞(PBMC)を2名の健常男性ドナーから、BD Vacutainer(登録商標)CPT細胞調製チューブ(Becton, Dickinson and Company、Franklin Lakes NJ 07417、REF 362753)を用い、製造者のプロトコルに従って単離した。単離後、単核細胞層をCPTチューブから取り出し、滅菌した15mL遠沈管に移した。細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)10mLを細胞に加えることによって洗浄し、チューブを数回反転させて混合し、細胞を1500RPMで10分間の遠沈によりペレットとした。遠沈後、培地を除去し、細胞を10%FBSを含むDMEMに1×106細胞/mLの濃度に再懸濁した。次に細胞を6穴皿に1×106細胞/mL、2mL/ウェルで播種した。37℃/5%CO2で2時間のインキュベーション後、ヒト組換えGM-CSF(R&D Systems、Minneapolis MN 55413、Catalog # #215-GM)を細胞に表示の濃度で加えた。37℃/5%CO2で終夜のインキュベーション後、培地を滅菌した15mL遠沈官に回収し、細胞を1500RPMで10分間の遠沈により除去した。培地を新しい滅菌チューブに移し、-80℃で使用まで凍結した。
培養上清中のTNFα濃度を、ELISA(BD OptEIA TNFキットII)により製造者の推奨に従って測定した。吸光度値をGraphPad Prism線形回帰分析を用いて分析し、pg/mL TNFαとして報告した。
本実験から得たデータを図1(a)および(b)に示し、PBMCのGM-CSFによる処理はTNFαの発現および分泌の増大を引き起こすことを示している。
先行試験の第一の拡大において、実質的に同じ実験を、2名の追加のドナー、ドナー3および4からのPBMCで実施した。この第一の拡大試験において、細胞をGM-CSF、GM-CSF+1.0uMビリナパントで処理した。この追加実験からのデータを図1(c)および(d)に示し、PBMCのGM-CSFによる処理はTNFαの発現および分泌の増大を引き起こすことをさらに示している。
MDA-MB-231細胞(ヒト乳がん)を96穴プレートに10,000細胞/ウェルの密度で播種し、終夜接着させた。翌日、未処理のドナー1のPBMC培養物または1ng/ml GM-CSF処理したドナー1のPBMC培養物からの培養上清を、MDA-MB-231細胞に、1μM化合物15、1μM化合物15+TNFα中和抗体(R&D Systems #MAB610、10μg/mL)、1μM化合物15+TRAIL中和抗体(R&D Systems #374-DRおよび631-T2、各100ng/ml)または1μM化合物15+TNFαおよびTRAIL両方の中和抗体存在下または非存在下で加えた。すべての抗体を化合物15非存在下で対照として試験した。MDA-MB-231細胞の生存度を、37℃/5%CO2で24時間のインキュベーション後に、MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾル-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム臭化物)検定により、実質的にHansen, M. B., Nielsen, S. E., and Berg, K. (1989) J. Immunol. Methods 119, 203-210に記載のとおりに測定した。
本実験から得たデータを図3(a)に示す。データは、実施例1の細胞培養物から得た上清による、MDA-MB-231 Smac模倣体耐性変異体の化合物15に対する感作が、Smac模倣体誘導性アポトーシスを引き起こすことを示している。すべての場合に相乗作用はTNFα抗体によって遮断された。これらの結果は、この腫瘍株におけるアポトーシス細胞死の相乗的誘導のメカニズムは、GM-CSF処理に応答してのPBMCによるTNFαの産生によることを示している。
拡大試験において、抗TNFαおよび抗TRAIL抗体の組み合わせによる処理を除く、実質的に同じ実験を、2人の追加のドナー、ドナー3および4からの培養上清で実施した。この追加実験からのデータを図3(b)および(c)に示し、この腫瘍株におけるアポトーシス細胞死の相乗的誘導のメカニズムは、GM-CSF処理に応答してのPBMCによるTNFαの産生によることをさらに示している。
マウス腎癌(RenCa)細胞を96穴プレートに10,000細胞/ウェルの密度で播種し、終夜接着させた。翌日、ビリナパント単独または様々な濃度のTNFα(R&D systems)(0.000001〜100ng/mL)またはマウスGM-CSF(R&D Systems)(0.001〜10ng/mL)との組み合わせを加えた。24時間のインキュベーション後、生存度をMTT検定により評価した。
RenCa細胞の生存度は、TNFαの濃度に直接関連して低下したが、GM-CSFの添加による影響はなく、GM-CSF感作はTNFα依存性であるとの結論に対するさらなる支持を追加した。
40匹の雌BALB/cマウス(処置群ごとに10匹)に、それぞれの側腹部に1×105のRenCa細胞を接種した。続いて、マウスをビリナパント、mGM-CSF、ビリナパントおよびmGM-CSF、または媒体対照により、各週1日1回×5で連続4週間処置した。ビリナパントの各用量は15mg/Kg IPで、mGM-CSFの各用量は10mg IPであった。
結果を図4に示す。矢印はビリナパントおよびmGM-CSF投与を示す。GM-CSF+ビリナパントは、GM-CSFおよびビリナパント単独に比べて生存時間を相乗的に延長した。マウスの50%は対照で約28日;mGM-CSFで約30日;ビリナパントで約40日、およびビリナパント+mGM-CSFで約85日生存した。
Claims (18)
- それを必要としている哺乳動物における増殖性障害を処置する方法であって、(i)Smac模倣体の有効量および(ii)GM-CSFの有効量を動物に内部投与する段階を含む、方法。
- 増殖性障害ががんである、請求項1記載の方法。
- 増殖性障害が肉腫、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、脳がん、膵臓がん、結腸がん、血液がん、皮膚がん、肺がん、および骨がんからなる群より選択されるがんである、請求項2記載の方法。
- がんが結腸直腸がん、腎癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、黒色腫、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、横紋筋肉腫、および基底細胞癌から選択される、請求項2記載の方法。
- がんが乳がんおよび腎癌から選択される、請求項2記載の方法。
- GM-CSFが組換えGM-CSFである、請求項1、2、3、4、および5のいずれか一項記載の方法。
- GM-CSFがサルグラモスチムである、請求項1、2、3、4、および5のいずれか一項記載の方法。
- Smac模倣体が化合物15またはその薬学的に許容される塩である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- GM-CSFおよびSmac模倣体が別々に同時投与される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- GM-CSFおよびSmac模倣体が、異なる薬学的用量単位の内部投与によりかつ異なる時点で同時投与される、請求項9記載の方法。
- 細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、細胞をSmac模倣体およびGM-CSFと接触させる段階を含む、方法。
- 細胞ががん細胞である、請求項11記載の方法。
- Smac模倣体およびGM-CSFを、放射線照射、化学療法、免疫療法、光力学療法、およびその組み合わせから選択されるさらなるがん療法と組み合わせて投与する段階をさらに含む、前記請求項のいずれか一項または複数項記載の方法。
- Smac模倣体の有効量およびGM-CSFの有効量を動物に内部投与する段階を含む、それを必要としている哺乳動物において自己免疫疾患を処置する方法であって、自己免疫疾患が、状態がアポトーシスの異常な調節によって引き起こされる、または悪化するものであり、かつ全身性紅斑性狼蒼、乾癬、および特発性血小板減少性紫斑病(ウェルホーフ病)から選択される、方法。
- 異常に増殖中の細胞をアポトーシスに対して感作する方法であって、細胞をSmac模倣体およびGM-CSFに接触させる段階を含む、方法。
- 薬学的に許容される担体中にSmac模倣体およびGM-CSFを含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体中にSmac模倣体およびGM-CSFを含む、静脈内注入用の装置。
- 増殖性障害に罹っている患者に、GM-CSFと同時投与するためのSmac模倣体。
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