JP5631387B2 - Ｉａｐ阻害剤 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、IAP（アポトーシスタンパク質の阻害剤）の阻害剤である化合物、それらの調製法、それらを含む薬学的組成物、および治療におけるそれらの使用を記載する。本発明の化合物は、癌、自己免疫疾患および他の障害の治療において有用である。
関連技術の説明
アポトーシス（プログラムされた細胞死）はすべての多細胞生物の発生およびホメオスタシスにおいて中心的役割を果たしている。アポトーシスは、ケモカインなどの外部因子から（外因性経路）、またはDNA損傷などの細胞内事象により（内因性経路）、細胞内で開始されうる。アポトーシス経路における変化が、発達障害、癌、自己免疫疾患、ならびに神経変性障害を含む、多くの型のヒトの病理学に関連するとされている。化学療法薬の1つの作用様式は、アポトーシスによる細胞死である。
アポトーシスは種を越えて保存され、その基質においてアスパラギン酸特異性を有するシステインプロテアーゼのファミリーである活性化カスパーゼにより主として遂行される。これらのシステイン含有アスパラギン酸特異的プロテアーゼ（「カスパーゼ」）は、触媒として不活性のチモーゲンとして細胞内で産生され、アポトーシス中にタンパク質分解処理されて活性プロテアーゼとなる。いったん活性化されると、エフェクターであるカスパーゼが、最終的に細胞死につながる広範囲の細胞標的のタンパク質分解による切断を担う。アポトーシス刺激を受けていない正常な生存細胞では、ほとんどのカスパーゼは不活性のままである。カスパーゼが異常に活性化されると、それらのタンパク質分解活性はIAP（inhibitor of apoptosis proteins）と呼ばれる進化的に保存されたタンパク質のファミリーによって阻害されうる。
IAPファミリーのタンパク質は、プロカスパーゼの活性化を防止し、成熟カスパーゼの酵素活性を阻害することによってアポトーシスを抑制する。XIAP、c-IAP1、c-IAP2、ML-IAP、NAIP（neuronal apoptosis inhibiting protein）、Bruce、およびサバイビンを含むいくつかの異なる哺乳動物IAPが同定されており、それらはすべて細胞培養において抗アポトーシス活性を示す。IAPは、抗アポトーシス遺伝子であるP35タンパク質の代わりとなるその機能的能力により、バキュロウイルスにおいて最初に発見された。IAPは、ショウジョウバエ（Drosophila）からヒトまでの範囲の生物において記載されており、多くのヒト癌で過剰発現されることが公知である。一般に、IAPは、1から3つのバキュロウイルスIAP反復（BIR）ドメインを含み、そのほとんどはカルボキシル末端RINGフィンガーモチーフも有する。BIRドメイン自体は、亜鉛イオンと配位結合するシステインおよびヒスチジン残基を有する、4つのアルファヘリックスおよび3つのベータ鎖を含む約70残基の亜鉛結合ドメインである。これは、カスパーゼを阻害し、したがってアポトーシスを阻害することにより、抗アポトーシス効果をもたらすと考えられているBIRドメインである。XIAPは、ほとんどの成人および胎児組織において広範に発現する。腫瘍細胞におけるXIAPの過剰発現は、様々なアポトーシス促進刺激に対して保護し、化学療法に対する抵抗性を促進することが示されている。これと一致して、XIAPタンパク質レベルと生存との間の強い相関が急性骨髄性白血病の患者で示されている。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるXIAP発現のダウンレギュレーションは、インビトロおよびインビボの両方において広範囲のアポトーシス促進物質により誘導される死に対して腫瘍細胞を感作することが示されている。
しかしながら、アポトーシスを起こすよう信号を受けた正常細胞において、IAPによる阻害効果は除去されねばならず、このプロセスの少なくとも一部は、Smac（second mitochondrial activator of caspases）と呼ばれるミトコンドリアタンパク質により行われる。Smac（またはDIABLO）は、239アミノ酸の前駆体分子として合成され、N末端の55残基は、移入後に除去されるミトコンドリア標的配列として役立つ。成熟型のSmacは184アミノ酸を含み、溶液中でオリゴマーとして挙動する。Smacおよびその様々な断片は、治療薬を同定するための標的として用いることが提唱されている。
Smacは細胞質中で、成熟ポリペプチドへの成熟中にタンパク質分解により除去されるN末端ミトコンドリア標的配列を有するように合成され、次いでミトコンドリアの膜間腔に標的指向される。アポトーシス誘導時に、Smacはチトクロームcとともにミトコンドリアからサイトゾル内に放出され、ここでIAPと結合し、カスパーゼ活性化を可能にし、その中でアポトーシスに対するIAPの阻害効果を除去する。チトクロームcはApaf-1の多量体化を誘導してプロカスパーゼ-9および-3を活性化するが、Smacは複数のIAPの阻害効果を除去する。Smacは、XIAP、c-IAP1、c-IAP2、ML-IAP、およびサバイビンを含む、現在までに試験した本質的にすべてのIAPと相互作用する。したがって、Smacは哺乳動物におけるアポトーシスの主な調節因子であると思われる。
Smacは、プロカスパーゼのタンパク質分解による活性化だけでなく、成熟カスパーゼの酵素活性も促進することが示されており、これらはいずれもIAPと物理的に相互作用する能力に依存する。X線結晶学は、成熟Smacの最初の4アミノ酸（AVPI）がIAPの一部と結合することを示している。このN末端配列は、IAPと結合し、その抗アポトーシス効果をブロックするのに必須である。
現在、癌および自己免疫疾患などのアポトーシスの欠陥が関係するとされる疾患状態において、IAPの役割を妨害する化合物を同定することを目指して、薬物発見の努力が行われている。事実、Smacテトラペプチドの相互作用を模倣するいくつかのIAP阻害剤が今や公知で、インビトロおよびインビボでアポトーシス促進活性を有する。当技術はIAP阻害剤として機能しうるさらなる化合物を探し続けている。
発明の概要
本発明は、IAP阻害剤（Smac様物質）、ならびにこれらの阻害剤を用いてアポトーシスを調節する治療法を提供する。
その要素を別々、または下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる一つの態様において、本発明は式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 0005631387
式中：
X1、X2およびX3はそれぞれ独立にOまたはSであり；
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R2はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R4およびR5はそれぞれ独立にH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか、またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル、もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
その要素を別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（I）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
X1、X2およびX3はOであり；
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2はアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールであり；；
R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、もしくは置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくは置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；アルコキシ；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルコキシ；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
その要素を別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、X1、X2およびX3はOである。
その要素を別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（I）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
X1、X2およびX3はOであり；
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される。
R2はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロアリール、もしくは置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；アルコキシ；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルコキシ；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
その要素を別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる一つの態様において、X1、X2およびX3がOである式（I）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は以下の式（I-S）の絶対配置を有する：
Figure 0005631387
式中：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R1はアルキル、または置換アルキルから選択され；
R2はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル、置換アルキル、シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか、またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル、もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
その要素を別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる関連する化合物において、X1、X2およびX3がOである式（I）の化合物および薬学的に許容される塩は以下の式（I-R）の絶対配置を有する（様々な置換基は式（I-S）に関して上に示すものと同じ定義を有する）：
Figure 0005631387
その要素を別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（I-S）および（I-R）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1はアルキル、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2はアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールであり；
R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、もしくは置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル、もしくは置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；アルコキシ；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルコキシ；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
その要素を別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（I-S）および（I-R）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R1はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される。
R2はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロアリール、もしくは置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル、もしくは置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；アルコキシ；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルコキシ；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
その要素を別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる他の態様において、本発明は式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
X1、X2およびX3はOであり；
RはH、または低級アルキルから選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、または低級アルキルから選択され；
R2はH；低級アルキル；シクロアルキル、または置換基がヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択される置換低級アルキルから選択され；
R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロアリール、もしくは置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル、もしくは置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH；低級アルキルスルホニル；アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシである。
その要素を別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる他の態様において、本発明は式（I-S）、もしくは（I-R）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
RはH、または低級アルキルから選択され；
R1は低級アルキルであり；
R2は低級アルキル；シクロアルキル；または置換基がヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択される置換低級アルキルから選択され；
R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロアリール、もしくは置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル、もしくは置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH；低級アルキルスルホニル；アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシである。
上および下で特定するすべての態様において、二量体も本発明の範囲内に含まれる。単量体Smac様物質の二量体化は有用なSmac様物質を提供することが明らかにされている。例えば、US7517906、US20080020986、WO200814236、WO200814238、およびWO200814240を参照されたく、これらはすべて完全に示されるかのごとく参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の二量体Smac様物質は一般に、ここに示す式「式（I)-L-式（I）」：
Figure 0005631387
または式（I-S）-L-式（I-S）もしくは式（I-S）-L-式（I-R）を含む。
Lは「リンカー」（L）、すなわち、それにより2つの化学部分が互いに直接に共有結合により連結されるか、または2つの化学部分を共有結合により連結する化学部分を介して間接的に連結されて、いずれの場合にも、ホモまたはヘテロ二量体を形成する、結合または連結基である。したがって、リンカーは一重もしくは二重共有結合であるか、または1から約100原子、典型的には1から約30原子で、典型的には最大約500MWの、分枝もしくは非分枝の、置換もしくは無置換の連続する鎖、例えば、2から20原子で、-O-、-NH-および-S-から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよいアルキル、アルキレン、アルキリン、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリールアルキル鎖である。例示的リンカーは、例えば、US7517906、US7309792、US20080020986、WO200814236、WO200814238、およびWO2008142400、US20050197403、US7589118、WO2010031171、WO2007131366、WO2007104162、およびWO2008134679に記載されており、これらはすべて完全に示されるかのごとく参照により本明細書に組み入れられる。
例示的-L-基には下記が含まれる：
1）--C1-C10アルキル-、
2）--C2-C6アルケニル-、
3）--C2-C4アルキニル-、
4）--C3-C7シクロアルキル-、
5）-フェニル-、
6）-ビフェニル-、
7）-ヘテロアリール-、
8）-ヘテロシクリル-、
9）-C1-C6アルキル-(C2-C6アルケニル)-C1-C6アルキル-、
10）-C1-C6アルキル-(C2-C4アルキニル)-C1-C6アルキル-、
11）-C1-C6アルキル-(C3-C7シクロアルキル)-C1-C6アルキル-、
12）-C1-C6アルキル-フェニル-C1-C6アルキル-、
13）-C1-C6アルキル-ビフェニル-C1-C6アルキル-、
14）-C1-C6アルキル-ヘテロアリール-C1-C6アルキル-、
15）-C1-C6アルキル-ヘテロシクリル-C1-C6アルキル-、
16）-C1-C6アルキル-O--C1-C6アルキル-、
17）-C(O)-N-C(O)-、ここでNは、Rxで置換されていてもよいシクロヘキシル、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、RxはC1-C6アルキルで置換されていてもよいC1-C6アルキルまたはC6-C10アリールである、
18）-C(O)CH2NHC(O)C(O)NHCH2C(O)-。
さらなるリンカーについては、例えば、WO2007131366およびWO2007104162を参照されたい。
より具体的には、この態様において、本発明は、2つの式（I）の単量体、または2つの式（I-S）の単量体もしくは1つの式（I-S）の単量体および1つの式（I-R）の単量体の二量体である化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
X1はOまたはSであり；
X2はOまたはSであり；
X3はOまたはSであり；
RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；
R1aはH；アルキル；または置換アルキルであり；
R1bはH；アルキル；または置換アルキルであり；
R1はH；アルキル；または置換アルキルであり；
両方のR2基は一緒に、または両方のR6基は一緒に、-L-を形成して、2つの単量体を連結し；
両方のR6基が一緒に-L-を形成する場合、R2はそれぞれ独立にH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；
R4はH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；もしくは置換ヘテロアリールであり、かつR5はH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；もしくは置換ヘテロアリールであるか、またはR4およびR5はそれぞれが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり；
両方のR2基が一緒に-L-を形成する場合、R6はそれぞれ独立にH；アルキル；置換アルキル；アルコキシ；置換アルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシであり；
Lは一重もしくは二重共有結合であるか、または1から約100原子の、分枝もしくは非分枝の、置換もしくは無置換の連続する鎖である。
その要素を別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる他の態様において、本発明は、2つの式（I）の単量体、または2つの式（I-S）の単量体もしくは1つの式（I-S）の単量体および1つの式（I-R）の単量体の二量体である化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Rにおいて、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1a、R1bおよびR1において、アルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2において、アルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；シクロアルキル；シクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；アリール；アリール置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択され；ヘテロシクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；ヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4において、アルキル置換基はオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択され；シクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；アリール置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択され；ヘテロシクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；ヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R5において、アルキル置換基はオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択され；シクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；アリール置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択され；ヘテロシクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；ヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R6において、アルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；アルコキシ置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；シクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；アリール置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択され；ヘテロシクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；ヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される。
その要素を別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる他の態様において、本発明は、2つの式（I）の単量体、または2つの式（I-S）の単量体もしくは1つの式（I-S）の単量体および1つの式（I-R）の単量体の二量体である化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
X1、X2およびX3はOであり；
RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；または置換アルケニルから選択され；ここでアルキルおよびアルケニル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R1aはH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される。
R1bはH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される。
R1はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される。
R2はアルキル；シクロアルキル；アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキルであり；
R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
両方のR6基は一緒に-L-を形成し；
Lは一重もしくは二重共有結合であるか、または1から100原子の、分枝もしくは非分枝の、置換もしくは無置換の連続する鎖である。
その要素を別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる他の態様において、本発明は、2つの式（I）の単量体、または2つの式（I-S）の単量体もしくは1つの式（I-S）の単量体および1つの式（I-R）の単量体の二量体である化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
RはHまたは低級アルキルから選択され；
R1aはHまたは低級アルキルであり；
R1bはHまたは低級アルキルであり；
R1はHまたは低級アルキルであり；
R2はH；低級アルキル；シクロアルキル；または置換基がヒドロキシ、シクロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される置換低級アルキルから選択され；
R4はHまたはメチルであり、かつR5は置換基がオキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、シクロヘキシル、およびフルオロで置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
両方のR6基は一緒に-L-を形成し；
Lは一重もしくは二重共有結合であるか、または1から100原子の、分枝もしくは非分枝の、置換もしくは無置換の連続する鎖である。
その要素を別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる他の態様において、本発明は、2つの式（I）の単量体、または2つの式（I-S）の単量体もしくは1つの式（I-S）の単量体および1つの式（I-R）の単量体の二量体である化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Rはメチルであり；
R1aはHであり；
R1bはメチルであり；
R1はメチルであり；
R2は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
R4はHであり、かつR5は置換基がオキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、シクロヘキシル、およびフルオロで置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってインドリニルもしくはイソインドリニルであり；
R6はH；メチルスルホニル；置換基がオキソ、低級アルコキシ、-NH2、モノ低級アルキルアミノ、および低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換低級アルキルから選択され；
Lは、2から20原子で、-O-、-NH-および-S-から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよいアルキル、アルキレン、アルキリン、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリールアルキル鎖である。
その要素を別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる他の態様において、本発明は、2つの式（I）の単量体、または2つの式（I-S）の単量体もしくは1つの式（I-S）の単量体および1つの式（I-R）の単量体の二量体である化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
R1aは-Hであり
R1bはメチルであり；
R1はメチルであり；
R2はt-ブチルまたはシクロヘキシルから選択され；
R4はHであり、かつR5はシクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってインドリニルもしくはイソインドリニルであり；
R12は-Hであり；
Lは-C(O)CH2NHC(O)C(O)NHCH2C(O)-である。
上で特定したすべての態様において、前述の式によって包含される化合物の薬学的に許容される塩もそれぞれの態様に含まれる。
もう一つの態様において、本発明は、以下の構造がL-アミノ酸またはL-アミノ酸エステルの残基からなる式（I）および/または式（I-S）の化合物を特に目的とする：
Figure 0005631387
そのような場合、R4またはR5の一方はHであり、R4またはR5の他方はアミノ酸のアミノ基に連結している部分（またはそのエステル誘導体）を構成する。「L-アミノ酸の残基」および「L-アミノ酸のエステルの残基」なる語句を説明する例の概略リストを以下の表に示し、ここで-C(O)ORは-C(O)OHまたは-C(O)O-低級アルキルである：
Figure 0005631387
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
［１］
以下の式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 0005631387
式中、
X1、X2およびX3はそれぞれ独立にOまたはSであり；
RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル：アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH；アルキル；または置換アルキルから選択され；
R2はH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；
R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH；アルキル；置換アルキル；アルコキシ；置換アルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
［２］
［1］記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；アリール；置換アリール；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；ここでアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH；アルキル；または置換アルキルから選択され；ここでアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2はアルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択され；
R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；アルコキシ；アルコキシ置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択される。
［３］
［1］もしくは［2］記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
X1、X2およびX3はOであり；
RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；または置換アルケニルから選択され；ここでアルキルおよびアルケニル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH；アルキル；または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R2はアルキル；シクロアルキル；アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキルであり；
R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；アルコキシ；アルコキシ置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択される。
［４］
［1］、［2］、もしくは［3］のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
RはHまたは低級アルキルから選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にHまたは低級アルキルから選択され；
R2はH；低級アルキル；シクロアルキル；または置換基がヒドロキシ、シクロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される置換低級アルキルから選択され；
R4はHまたはメチルであり、かつR5は置換基がオキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、シクロヘキシル、およびフルオロで置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH；低級アルキルスルホニル；アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。
［５］
［1］、［2］、［3］、もしくは［4］のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
Rはメチルであり；
R1aはHであり、かつR1bはメチルであり；
R2は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
R4はHであり、かつR5は置換基がオキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、シクロヘキシル、およびフルオロで置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってインドリニルもしくはイソインドリニルであり；
R6はH；メチルスルホニル；置換基がオキソ、低級アルコキシ、-NH 2 、モノ低級アルキルアミノ、および低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換低級アルキルから選択される。
［６］
［1］、［2］、［3］、［4］、または［5］のいずれか一項記載の化合物：
式中、
Rはメチルであり；
R2はt-ブチルまたはシクロヘキシルから選択され；
R4はHであり、かつR5はシクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってインドリニルもしくはイソインドリニルであり；
R12は-Hである。
［７］
以下の式（I-S）の構造を有する、［1］記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 0005631387
式中、
RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル：アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；
R1はアルキルまたは置換アルキルから選択され；
R2はH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；
R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル、もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換アルキル；アルコキシ；置換アルコキシ；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
［８］
［7］記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；アリール；置換アリール；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；ここでアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1はアルキル；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換アルキルであり；
R2はアルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールであり；
R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；アルコキシ；アルコキシ置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択される。
［９］
［7］もしくは［8］記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；または置換アルケニルから選択され；ここでアルキルおよびアルケニル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R1はH；アルキル；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される置換アルキルから選択され；
R2はアルキル；シクロアルキル；アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキルから選択され；
R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；アルコキシ；アルコキシ置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択される。
［１０］
［7］、［8］、もしくは［9］のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
RはH、または低級アルキルから選択され；
R1は低級アルキルであり；
R2は低級アルキル；シクロアルキル；または置換基がヒドロキシ、シクロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される置換低級アルキルから選択され；
R4はHまたはメチルであり、かつR5は置換基がオキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、シクロヘキシル、およびフルオロで置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
R6はH；低級アルキルスルホニル；アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。
［１１］
［7］、［8］、［9］、もしくは［10］のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
Rは低級アルキルであり；
R1は低級アルキルであり；
R2は低級アルキル；シクロアルキル；または置換基がヒドロキシ、シクロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される置換低級アルキルから選択され；
R4はHであり、かつR5は置換基がオキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、シクロヘキシル、およびフルオロで置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってインドリニルもしくはイソインドリニルである。
［１２］
［7］、［8］、［9］、［10］、もしくは［11］のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
Rはメチルであり；
R1はメチルであり；
R2はシクロヘキシル、tert-ブチル、シクロヘキシルメチル、またはシクロヘキシルエチルから選択され；
R4はHであり、かつR5はシクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってインドリニルもしくはイソインドリニルであり；
R6はH、メチルスルホニル、シクロプロピルカルボニル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、またはピリミジン-2-イルから選択され、かつ
R12はHである。
［１３］
以下の構造がL-アミノ酸またはL-アミノ酸エステルの残基からなる、［1］から［12］のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 0005631387
。
［１４］
R4およびR5がそれら両方が連結している窒素と一緒になって以下である、［1］から［12］のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 0005631387
。
［１５］
以下からなる群より選択される、［1］記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 0005631387
Figure 0005631387
Figure 0005631387
Figure 0005631387
Figure 0005631387
。
［１６］
以下からなる群より選択される、［1］記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 0005631387
。
［１７］
2つの式（I）の単量体または2つの式（I-S）の単量体または1つの式（I-S）の単量体および1つの式（I-R）の単量体の二量体である化合物、あるいは任意のそのような二量体の薬学的に許容される塩：
式中、
X1はOまたはSであり；
X2はOまたはSであり；
X3はOまたはSであり；
RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；
R1aはH；アルキル；または置換アルキルであり；
R1bはH；アルキル；または置換アルキルであり；
R1はH；アルキル；または置換アルキルであり；
両方のR2基は一緒に、または両方のR6基は一緒に、-L-を形成して、2つの単量体を連結し；
両方のR6基が一緒に-L-を形成する場合、R2はそれぞれ独立にH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；
R4はH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；もしくは置換ヘテロアリールであり、かつR5はH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；もしくは置換ヘテロアリールであるか、またはR4およびR5はそれぞれが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり；
両方のR2基が一緒に-L-を形成する場合、R6はそれぞれ独立にH；アルキル；置換アルキル；アルコキシ；置換アルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシであり；
Lは一重もしくは二重共有結合であるか、または1から約100原子の、分枝もしくは非分枝の、置換もしくは無置換の連続する鎖である。
［１８］
［17］記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
Rにおいて、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1a、R1bおよびR1において、アルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2において、アルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；シクロアルキル；シクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；アリール；アリール置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択され；ヘテロシクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；ヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4において、アルキル置換基はオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択され；シクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；アリール置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択され；ヘテロシクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；ヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R5において、アルキル置換基はオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択され；シクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；アリール置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択され；ヘテロシクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；ヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R6において、アルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；アルコキシ置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；シクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；アリール置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択され；ヘテロシクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；ヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される。
［１９］
［17］もしくは［18］記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
X1、X2およびX3はOであり；
RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；または置換アルケニルから選択され；ここでアルキルおよびアルケニル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R1aはH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R1bはH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R1はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R2はアルキル；シクロアルキル；アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキルであり；
R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
両方のR6基は一緒に-L-を形成し；
Lは一重もしくは二重共有結合であるか、または1から100原子の、分枝もしくは非分枝の、置換もしくは無置換の連続する鎖である。
［２０］
［17］、［18］、もしくは［19］のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
RはHまたは低級アルキルから選択され；
R1aはHまたは低級アルキルであり；
R1bはHまたは低級アルキルであり；
R1はHまたは低級アルキルであり；
R2はH；低級アルキル；シクロアルキル；または置換基がヒドロキシ、シクロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される置換低級アルキルから選択され；
R4はHまたはメチルであり、かつR5は置換基がオキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、シクロヘキシル、およびフルオロで置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
両方のR6基は一緒に-L-を形成し；
Lは一重もしくは二重共有結合であるか、または1から300原子の、分枝もしくは非分枝の、置換もしくは無置換の連続する鎖である。
［２１］
［17］、［18］、［19］、もしくは［20］のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
Rはメチルであり；
R1aはHであり；
R1bはメチルであり；
R1はメチルであり；
R2は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
R4はHであり、かつR5は置換基がオキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、シクロヘキシル、およびフルオロで置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってインドリニルもしくはイソインドリニルであり；
R6はH；メチルスルホニル；置換基がオキソ、低級アルコキシ、-NH 2 、モノ低級アルキルアミノ、および低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換低級アルキルから選択され；
Lは、2から20原子で、-O-、-NH-および-S-から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよいアルキル、アルキレン、アルキリン、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリールアルキル鎖である。
［２２］
［17］、［18］、［19］、［20］、または［21］のいずれか一項記載の化合物：
式中、
R1aは-Hであり
R1bはメチルであり；
R1はメチルであり；
R2はt-ブチルまたはシクロヘキシルから選択され；
R4はHであり、かつR5はシクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってインドリニルもしくはイソインドリニルであり；
R12は-Hであり；
Lは-C(O)CH 2 NHC(O)C(O)NHCH 2 C(O)-である。
［２３］
以下からなる群より選択される、［17］記載の化合物：
Figure 0005631387
。
［２４］
［1］から［23］のいずれか一項もしくは複数項から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
［２５］
細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、細胞を、細胞においてアポトーシスを誘導するのに十分な量の、［1］から［23］のいずれか一項もしくは複数項から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させる段階を含む方法。
［２６］
細胞が癌細胞である、［25］記載の方法。
［２７］
肉腫、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、脳癌、膵臓癌、結腸癌、血液癌、皮膚癌、肺癌および骨癌からなる群より選択される癌の治療法であって、［1］から［23］のいずれか一項もしくは複数項から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、それを必要としている患者に投与する段階を含む方法。
［２８］
癌が結腸直腸癌、腎臓癌腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、前立腺癌腫、乳癌腫、黒色腫、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病（AML）、小細胞肺癌腫、非小細胞肺癌腫、横紋筋肉腫、および基底細胞癌腫からなる群より選択される、［27］記載の方法。
［２９］
放射線、化学療法、免疫療法、光力学療法、またはその組み合わせから選択される第二の治療を投与する段階をさらに含む、［27］記載の方法。
［３０］
全身性エリテマトーデス、乾癬および特発性血小板減少性紫斑病（ウェルホーフ病）からなる群より選択される自己免疫疾患の治療法であって；治療上有効な量の［1］から［23］のいずれか一項もしくは複数項から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与する段階を含む方法。
簡潔および例示目的のために、本発明の原理を主にその具体的な例示的態様に言及することによって記載する。加えて、以下の説明において、本発明を完全に理解するために、多くの具体的詳細を示す。しかし、当業者であれば、本発明はこれらの具体的詳細に限定されることなく実施しうることが明らかであろう。他の場合において、本発明を不必要に曖昧にすることのないよう、周知の方法および構造は詳細には記載していない。
定義
「アルキル」（一価）および「アルキレン」（二価）は、単独で、または別の用語（例えば、アルコキシ）の一部として、特に記載がないかぎり、最大12個の炭素原子を有する、分枝または非分枝、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、n-ヘプチル、3-ヘプチル、2-メチルヘキシルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。「低級」なる用語は、アルキル、アルケニルなどを修飾するために用いる場合、分枝または直鎖の1から4個の炭素原子を意味し、したがって、例えば、「低級アルキル」、「C1-C4アルキル」および「炭素原子1から4個のアルキル」なる用語は同義で、メチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、1-ブチル、sec-ブチルまたはt-ブチルを意味するために交換可能に用いられる。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレンおよび2-メチル-ブチレンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
置換アルキルなる用語は、炭化水素骨格の1つまたは複数（多くの場合4個以下）の炭素原子上の1つまたは複数の水素に置き換わる置換基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基は独立に下記からなる群より選択される：ハロゲン（例えば、I、Br、Cl、またはF、特にフルオロ（F））、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、メルカプト、アルコキシ（C1-C6アルコキシ、または低級(C1-C4)アルコキシ、例えば、アルコキシアルキルを生じるためのメトキシまたはエトキシなど）、アリールオキシ（アリールオキシアルキルを生じるためのフェノキシなど）、ニトロ、オキソ（例えば、カルボニルを形成する）、カルボキシル（実際には1個の炭素原子上のオキソおよびヒドロキシ置換基の組み合わせ）、カルバモイル（1個の炭素原子上のオキソおよびアミノの置換である、NR2C(O)-などのアミノカルボニル）、シクロアルキル（例えば、シクロアルキルアルキル）、アリール（例えばベンジルまたはフェニルエチルなどのアラルキルを生じる）、ヘテロシクリルアルキル（例えば、ヘテロシクロアルキルアルキル）、ヘテロアリール（例えば、ヘテロアリールアルキル）、アルキルスルホニル（メチルスルホニルなどの低級アルキルスルホニルを含む）、アリールスルホニル（フェニルスルホニルなど）、および-OCF3（ハロゲン置換アルコキシ）。本発明は、特にアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリアルキルおよびヘテロアリールを含む、これらのアルキル置換基のいくつかは、以下に示すそれらのそれぞれの定義に関連して定義されるとおり、さらに置換されていてもよいことをさらに企図する。加えて、特定のアルキル置換基部分は、1個の炭素原子上のそのような置換の組み合わせから生じる。例えば、エステル部分、例えば、メトキシカルボニル、またはtert-ブトキシカルボニル（Boc）などのアルコキシカルボニルは、そのような置換から生じる。特に、メトキシカルボニルおよびBocはそれぞれ、メチル基（-CH3）上の3個の水素に置き換わる、オキソ（=O）および無置換アルコキシ、例えば、メトキシ（CH3-O）またはtert-ブトキシ（-(CH3)3C-O-）両方の置換から生じる置換アルキルである。同様に、アミド部分、例えば、ジメチルアミノカルボニルまたはメチルアミノカルボニルなどのアルキルアミノカルボニルは、メチル基（-CH3）上の3個の水素に置き換わるオキソ（=O）およびモノ-無置換アルキルアミノまたはジ無置換アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ（-N-(CH3)2）またはメチルアミノ（-NH-(CH3)）両方の置換から生じる置換アルキルである（同様にジフェニルアミノカルボニルなどのアリールアミノカルボニルはメチル基（-CH3）上のオキソ（=O）およびモノ-無置換アリール（フェニル）アミノ両方の置換から生じる置換アルキルである）。例示的置換アルキル基には、シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチルなどのヒドロキシアルキル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチルなどのアミノアルキル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなどのカルボキシルアルキル、2,3-ジクロロペンチル、3-ヒドロキシ-5-カルボキシヘキシル、アセチル（例えば、アルカノイル、ここでアセチルの場合、エチル基の-CH2部分の2つの水素原子がオキソ（=O）で置き換えられている）、2-アミノプロピル、ペンタクロロブチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、3-ヒドロキシペンチル、4-クロロブチル、1,2-ジメチル-プロピル、ペンタフルオロエチル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、6-ヒドロキシヘキシル、2,4-ジクロロ(n-ブチル)、2-アミノ(イソプロピル)、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル）および2-カルバモイルオキシエチルがさらに含まれる。特定の置換アルキルは置換メチル基である。置換メチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル（例えば、テトラヒドロピラニル-オキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、カルボキシル（メチル上の3個の水素原子が置き換えられており、2個の水素はオキソ（=O）で置き換えられ、他の水素はヒドロキシ（-OH）で置き換えられている）、tert-ブトキシカルボニル（メチル上の3個の水素原子が置き換えられており、2個の水素はオキソ（=O）で置き換えられ、他の水素はtert-ブトキシ（-O-C(CH3)3）で置き換えられている）、ブロモメチルおよびヨードメチルなどの基が含まれる。本明細書および特に特許請求の範囲がアルキルの特定の置換基に言及する場合、その置換基はアルキル上の置換可能な位置の1つまたは複数を潜在的に占有しうる。例えば、アルキルがフルオロ置換基を有すると述べることは、アルキル部分上のモノ-、ジ-およびおそらくはより高度の置換を包含すると考えられる。
置換アルキレンなる用語は、炭化水素骨格の1つまたは複数（多くの場合4個以下）の炭素原子上の1つまたは複数の水素に置き換わる置換基を有するアルキレン部分を意味し、ここでアルキレンはアルキルについて上に示した基で同様に置換されている。
アルコキシは-O-アルキルである。置換アルコキシは-O-置換アルキルであり、ここでアルコキシはアルキルについて上に示した基で同様に置換されている。1つの置換アルコキシはエトキシ（例えば、--O-CH2-CH3）の2個の水素がオキソ、（=O）で置き換えられて-O-C(O)-CH3を生じるアセトキシであり；もう1つはアルコキシの1個の水素がアリールで置き換えられている、ベンジルオキシなどのアラルコキシであり、もう1つはメトキシ（例えば、-O-CH3）の2個の水素がオキソ、（=O）で置き換えられ、他の水素がアミノ（例えば、-NH2、-NHRまたは-NRR）で置き換えられて、例えば、-O-C(O)-NH2を生じるカルバメートである。低級アルコキシは-O-低級アルキルである。
「アルケニル」（一価）および「アルケニレン」（二価）は、単独で、または別の用語の一部として、特に記載がないかぎり、直鎖または分枝でありえ、かつ少なくとも2個、最大12個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合、典型的には1または2つの炭素-炭素二重結合を含む不飽和炭化水素基を意味する。代表的アルケニル基には、例として、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブタ-2-エニル、n-ペンタ-2-エニル、およびn-ヘキサ-2-エニルが含まれる。
置換アルケニルおよび置換アルケニレンなる用語は、炭化水素骨格の1つまたは複数（多くの場合4個以下）の炭素原子上の1つまたは複数の水素に置き換わる置換基を有するアルケニルおよびアルケニレン部分を意味する。そのような置換基は独立に下記からなる群より選択される：ハロ（例えば、I、Br、Cl、F）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（C1-C6アルコキシなど）、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび-OCF3。
「アルキニル」は、特に記載がないかぎり、直鎖または分枝でありえ、かつ少なくとも2個、最大12個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合、典型的には1つの炭素-炭素三重結合を含む一価不飽和炭化水素基を意味する。代表的アルキニル基には、例として、エチニル、プロパルギル、およびブタ-2-イニルが含まれる。
「シクロアルキル」は、単独で、または別の用語の一部として、特に記載がないかぎり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの最大12個の炭素原子を有する、飽和または部分不飽和環式脂肪族炭化水素基（炭素環基）を意味し、1,2,3,4-テトラヒドナフタレニル（1,2,3,4-テトラヒドナフタレン-1-イル、および1,2,3,4-テトラヒドナフタレン-2-イル）、インダニル（インダン-1イル、およびインダン-2-イル）、イソインデニル（イソインデン-1-イル、イソインデン-2-イル、およびイソインデン-3-イル）およびインデニル（インデン-1-イル、インデン-2-イルおよびインデン-3-イル）などの縮合シクロアルキルを含む多環式をさらに含む。低級シクロアルキルは3から6個の炭素原子を有し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
置換シクロアルキルなる用語は、炭化水素骨格の1つまたは複数（多くの場合4個以下）の炭素原子上の1つまたは複数の水素に置き換わる置換基を有するシクロアルキル部分を意味する。そのような置換基は独立に下記からなる群より選択される：ハロ（例えば、I、Br、Cl、F）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（C1-C6アルコキシなど）、置換アルコキシ、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキル、トリフルオロメチルなどの置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび-OCF3。本明細書および特に特許請求の範囲がシクロアルキルの特定の置換基に言及する場合、その置換基はシクロアルキル上の置換可能な位置の1つまたは複数を潜在的に占有しうる。例えば、シクロアルキルがフルオロ置換基を有すると述べることは、シクロアルキル部分上のモノ-、ジ-およびより高度の置換を包含すると考えられる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが含まれる。
「アミノ」とは、一級（すなわち、-NH2）、二級（すなわち、-NHR）および三級（すなわち、-NRR）アミンを意味し、ここでR基は同じまたは異なることができ、様々な部分、通常はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキル、特に低級アルキルおよび置換フェニルを含むアリール（フェニル）から選択することができる。特定の二級および三級アミノはアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノおよびジアラルキルアミノである。特定の二級および三級アミンはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノおよびジソプロピルアミノである。
「アリール」は、単独で、または別の用語の一部として用いる場合、縮合しているかどうかにかかわらず、示された数の炭素原子、または数が示されていない場合は6個から最大14個の炭素原子を有する、芳香族炭素環基を意味する。特定のアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどが含まれる（例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985]参照）。フェニルおよびナフチル基が一般に好ましい。
置換アリールなる用語は、芳香族炭化水素核の1つまたは複数（通常は6個以下）の炭素原子上の1つまたは複数の水素に置き換わる置換基を有するアリール部分を意味する。そのような置換基は独立に下記からなる群より選択される：ハロ（例えば、I、Br、Cl、F）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（C1-C6アルコキシおよび特に低級アルコキシなど）、置換アルコキシ、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル（トリフルオロメチルなど）、アリール、-OCF3、アルキルスルホニル（低級アルキルスルホニルを含む）、アリールスルホニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール。そのような置換フェニルの例には、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル；3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニルなどのモノもしくはジ(ハロ)フェニル基、4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、その保護ヒドロキシ誘導体などのモノもしくはジ(ヒドロキシ)フェニル基；3-もしくは4-ニトロフェニルなどのニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば、4-シアノフェニル；4-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-メチルフェニル、4-(イソプロピル)フェニル、4-エチルフェニル、3-(n-プロピル)フェニルなどのモノもしくはジ(低級アルキル)フェニル基；モノもしくはジ(アルコキシ)フェニル基、例えば、3,4-ジメトキシフェニル、3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3-メトキシ-4-(1-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、3-エトキシフェニル、4-(イソプロポキシ)フェニル、4-(t-ブトキシ)フェニル、3-エトキシ-4-メトキシフェニル；3-もしくは4-トリフルオロメチルフェニル；4-カルボキシフェニルなどのモノもしくはジカルボキシフェニルもしくは(保護カルボキシ)フェニル基；3-(保護ヒドロキシメチル)フェニルもしくは3,4-ジ(ヒドロキシメチル)フェニルなどのモノもしくはジ(ヒドロキシメチル)フェニルもしくは(保護ヒドロキシメチル)フェニル；2-(アミノメチル)フェニルもしくは2,4-(保護アミノメチル)フェニルなどのモノもしくはジ(アミノメチル)フェニルもしくは(保護アミノメチル)フェニル；または3-(N-メチルスルホニルアミノ)フェニルなどのモノもしくはジ(N-(メチルスルホニルアミノ))フェニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に、ジ置換フェニル基、例えば、3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-メトキシ-4-ブロモフェニル、4-エチル-2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル、2-ヒドロキシ-4-クロロフェニル、ならびに置換基が異なるトリ置換フェニル基、例えば、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-メチルスルホニルアミノ、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-フェニルスルホニルアミノ、および3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-5-メチル-6-フェニルスルホニルアミノなどの置換基が異なるテトラ置換フェニル基などにおける置換基は同じまたは異なることができる。特定の置換フェニル基は2-クロロフェニル、2-アミノフェニル、2-ブロモフェニル、3-メトキシフェニル、3-エトキシ-フェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-エトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3,4-ジエトキシフェニル、3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3-メトキシ-4-(1-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、3-メトキシ-4-(1-クロロメチル)ベンジルオキシ-6-メチルスルホニルアミノフェニル基である。本明細書および特に特許請求の範囲がアリールの特定の置換基に言及する場合、その置換基はアリール上の置換可能な位置の1つまたは複数を潜在的に占有しうる。例えば、アリールがフルオロ置換基を有すると述べることは、アリール部分上のモノ-、ジ-、トリ、テトラおよびより高度の置換を包含すると考えられる。縮合アリール環も、置換アルキル基と同じ様式で、本明細書において規定される置換基、例えば、1、2または3つの置換基で置換されていてもよい。アリールおよび置換アルキルなる用語は、芳香環が飽和または部分不飽和脂肪環に縮合している部分を含まない。
アリールオキシは-O-アリールである。置換アリールオキシは-O-置換アリールであり、ここで適当な置換基は置換アリールについて記載したものである。
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」は単独で、および複合基における部分として用いられる場合、交換可能に用いられ、示された数の原子、または数が具体的に示されていない場合は5個から約14個の原子を有する、任意の単環式、二環式、または三環式、飽和または不飽和、非芳香族ヘテロ原子含有環系を意味し、ここで環原子は炭素および少なくとも1つのヘテロ原子、通常は4個以下のヘテロ原子（すなわち、窒素、硫黄または酸素）である。前述の複素環のいずれかが芳香環（すなわちアリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環）に縮合している任意の二環式基も定義に含まれる。特定の態様において、基は1から4個のヘテロ原子を組み込む。典型的には、5員環は0から1つの二重結合を有し、6または7員環は0から2つの二重結合を有し、窒素または硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく（例えば、SO、SO2）、任意の窒素ヘテロ原子は任意に4級化されていてもよい。特定の無置換非芳香族複素環には、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、インドリニル（例えば、2,3-ジヒドロインドリル）、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2H-ピラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1-メチル-2-ピロリル、ピペラジニルおよびピペリジニルが含まれる。
置換ヘテロシクロなる用語は、ヘテロシクロ骨格の1つまたは複数（通常は6個以下）の原子上の1つまたは複数の水素に置き換わる置換基を有するヘテロシクロ部分を意味する。そのような置換基は独立に下記からなる群より選択される：ハロ（例えば、I、Br、Cl、F）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（C1-C6アルコキシなど）、置換アルコキシ、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキル、置換アルキル（トリフルオロメチルなど）、-OCF3、アリール、置換アリール、アルキルスルホニル（低級アルキルスルホニルを含む）、およびアリールスルホニル。本明細書および特に特許請求の範囲がヘテロシクロアルキルの特定の置換基に言及する場合、その置換基はヘテロシクロアルルキル上の置換可能な位置の1つまたは複数を潜在的に占有しうる。例えば、ヘテロシクロアルキルがフルオロ置換基を有すると述べることは、ヘテロシクロアルキル部分上のモノ-、ジ-、トリ、テトラおよびより高度の置換を包含すると考えられる。
「ヘテロアリール」は、単独で、および複合基における部分として用いられる場合、示された数の原子を有するか、または数が具体的に示されていない場合、少なくとも1つの環は5、6または7員環で、原子の総数は5個から約14個であり、かつ窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される1個から4個のヘテロ原子を含む、任意の単環式、二環式、または三環式芳香環系を意味する（Lang's Handbook of Chemistry、上記）。前述のヘテロアリール環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基も定義に含まれる。以下の環系は「ヘテロアリール」なる用語によって示されるヘテロアリール基の例である：チエニル（またはチオフェニルと呼ぶ）、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル（例えば、ピリミジン-2-イル）、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニルおよびプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、ナフチリジン、ピリドピリミジン、フタラジニル、キノリル、イソキノリルおよびキナゾリニル。
置換ヘテロアリールなる用語は、ヘテロアリール骨格の1つまたは複数（通常は6個以下）の原子上の1つまたは複数の水素に置き換わる置換基を有するヘテロアリール部分（上で特定したものなど）を意味する。そのような置換基は独立に下記からなる群より選択される：ハロ（例えば、I、Br、Cl、F）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（C1-C6アルコキシなど）、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル（トリフルオロメチルなど）、-OCF3、アリール、置換アリール、アルキルスルホニル（低級アルキルスルホニルを含む）、およびアリールスルホニル。本明細書および特に特許請求の範囲がヘテロアリールの特定の置換基に言及する場合、その置換基はアヘテロアリール上の置換可能な位置の1つまたは複数を潜在的に占有しうる。例えば、ヘテロアリールがフルオロ置換基を有すると述べることは、ヘテロアリール部分上のモノ-、ジ-、トリ、テトラおよびより高度の置換を包含すると考えられる。
特定の「ヘテロアリール」（「置換ヘテロアリール」を含む）には下記が含まれる；1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1,3-チアゾル-2-イル、4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾル-2-イル、1,2,4-チアジアゾル-5-イル、3-メチル-1,2,4-チアジアゾル-5-イル、1,3,4-トリアゾル-5-イル、2-メチル-1,3,4-トリアゾル-5-イル、2-ヒドロキシ-1,3,4-トリアゾル-5-イル、2-カルボキシ-4-メチル-1,3,4-トリアゾル-5-イル、1,3-オキサゾル-2-イル、1,3,4-オキサジアゾル-5-イル、2-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-5-イル、2-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾル-5-イル、1,2,4-オキサジアゾル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-5-イル、2-チオール-1,3,4-チアジアゾル-5-イル、2-(メチルチオ)-1,3,4-チアジアゾル-5-イル、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾル-5-イル、1H-テトラゾル-5-イル、1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル、1-(1-(ジメチルアミノ)エタ-2-イル)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾル-5-イル、2-メチル-1H-テトラゾル-5-イル、1,2,3-トリアゾル-5-イル、1-メチル-1,2,3-トリアゾル-5-イル、2-メチル-1,2,3-トリアゾル-5-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾル-5-イル、ピリド-2-イルN-オキシド、6-メトキシ-2-(n-オキシド)-ピリダズ-3-イル、6-ヒドロキシピリダズ-3-イル、1-メチルピリド-2-イル、1-メチルピリド-4-イル、2-ヒドロキシピリミド-4-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-5,6-ジオキソ-4-メチル-as-トリアジン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(ホルミルメチル)-5,6-ジオキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-asトリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-asトリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-メトキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-2,6-ジメチル-as-トリアジン-3-イル、テトラゾロ[1.5-b]ピリダジン-6-イル、8-アミノテトラゾロ[1,5-b]-ピリダジン-6-イル、キノル-2-イル、キノル-3-イル、キノル-4-イル、キノル-5-イル、キノル-6-イル、キノル-8-イル、2-メチル-キノル-4-イル、6-フルオロ-キノル-4-イル、2-メチル,8-フルオロ-キノル-4-イル、イソキノル-5-イル、イソキノル-8-イル、イソキノル-1-イル、およびキナゾリン-4-イル。「ヘテロアリール」の別の基には下記が含まれる：5-メチル-2-フェニル-2H-ピラゾル-3-イル、4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾル-2-イル、1,3,4-トリアゾル-5-イル、2-メチル-1,3,4-トリアゾル-5-イル、1H-テトラゾル-5-イル、1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル、1-(1-(ジメチルアミノ)エタ-2-イル)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾル-5-イル、1,2,3-トリアゾル-5-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-5,6-ジオキソ-4-メチル-as-トリアジン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-ホルミルメチル)-5,6-ジオキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル、および8-アミノテトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル。
「IAP阻害剤」または「IAPアンタゴニスト」は、（1）IAPタンパク質のカスパーゼタンパク質への結合を含むIAPタンパク質の生理的機能を、例えば、IAPタンパク質のカスパーゼタンパク質への結合を低減もしくは防止することにより妨害する、または（2）IAPタンパク質によるアポトーシスの阻害を低減もしくは防止する、または（3）Smacのアミノ末端部分の結合と類似の様式でIAP BIRドメインに結合する、または（4）前述の機能の任意の2つ、もしくは3つすべてを有する、化合物を意味する。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される」、「生理的に耐容される」なる用語、およびその文法的語尾変化は、組成物、賦形剤、担体、希釈剤および試薬に言及する場合、交換可能に用いられ、材料を被験体または患者、特にヒト患者に投与しうることを表す。
「薬学的に許容される塩」は酸および塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、関連する遊離塩基の生物学的有効性および基本的性質を保持し、生物学的またはそれ以外で有害ではなく、かつ無機酸および有機酸と形成される、非毒性の塩を意味する。塩基性化合物の酸付加塩は、通常の様式で、化合物の遊離塩基型を所望の酸の十分な量と接触させて塩を生成することにより調製する。遊離塩基型は、通常の様式で、塩型を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することにより再生しうる。遊離塩基型は一般に、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的性質において、それぞれの塩型と幾分異なる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、関連する遊離酸の生物学的有効性および基本的性質を保持し、生物学的またはそれ以外で有害ではなく、かつアルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物などの金属もしくはアミンと、または有機アミンと形成される、非毒性の塩を意味する。酸性化合物の塩基付加塩は、通常の様式で、遊離酸型を所望の塩基の十分な量と接触させて塩を生成することにより調製する。遊離酸型は、通常の様式で、塩型を酸と接触させ、遊離酸を単離することにより再生しうる。遊離酸型は通常、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的性質において、それぞれの塩型と幾分異なる。
「治療すること」、「治療する」または「治療」などの用語は防止的（例えば、予防的）および待機的治療を含む。
本明細書において用いられる「被験体」または「患者」は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、サル、ウサギ、ラット、およびマウスを含むが、それらに限定されるわけではない、動物または哺乳動物を意味する。
本明細書において用いられる「治療上の」なる用語は、患者の望まれない状態または疾患の1つまたは複数の症状の緩解、防止、改善、または開始遅延を意味する。本発明の態様は、アポトーシスと、したがって細胞死を促進することによる治療的処置を目的とする。
本明細書において用いられる「治療上有効な量」または「有効量」なる用語は、特定の被験体または被験体集団において、単独または治療用の別の医用薬剤と共に投与した場合に、治療中の疾患の1つまたは複数の症状を阻害する、停止する、緩解する、減弱する、その発症を遅延させる、またはその改善を引き起こすのに十分な、化合物またはその薬学的に許容される塩の、多くの場合薬学的組成物の一部としての量を意味する。例えば、ヒトまたは他の哺乳動物において、治療上有効な量は研究室もしくは臨床状況で実験的に決定することができ、または特定の疾患および治療中の被験体に対し、米国食品医薬品局もしくは他国の同等の機関の指針によって求められる量でありうる。
「賦形剤」なる用語は、活性薬学的成分（API）以外の任意の薬学的に許容される添加物、担体、希釈剤、補助剤、または他の成分を意味し、これは典型的には製剤および/または患者への投与のために含まれる。
発明の詳細な説明
本発明に従い、Smac様物質である本発明のIAP結合化合物は細胞のアポトーシスを増強しうることが判明した。
本発明の化合物は、それらの遊離塩基もしくは遊離酸型またはそれらの薬学的に許容される塩の形で用いることができる。本発明の実施において、それらの遊離塩基または遊離酸型の本発明の化合物は一般には1000以下の分子量、最も多くの場合800以下の分子量、多くの場合600以下の分子量を有する。
以下の調製およびスキームは本発明の化合物の合成を例示するものである。これらのスキーム全体および一般に本出願において用いる略語を以下の表に特定する：
Figure 0005631387
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*一般に認められている慣例であるとおり、当業者には明らかであろう文脈に依存して、空いている末端結合はメチル基、またはラジカルについては別の構造への結合点のいずれかを示すために用いうる。
以下の実施例において報告するNMRデータについての略語は以下のとおりである：s＝一重線、d＝二重線、t＝三重線、q＝四重線、m＝多重線、dd＝二重線の二重線、ddd＝二重線の二重線の二重線、dt＝三重線の二重線、app＝明白な、br＝広幅、δは化学シフトを示し；JおよびJCFはヘルツで測定したNMRカップリング定数を示す。
本発明の化合物のXIAP BIR-3またはcIAP-1 BIR-3に対する結合親和性（以下に範囲で報告するとおり）を、蛍光原基質として蛍光標識したペプチドAbuRPF-K(5-Fam)-NH2を用い、実質的にNikolovska-Coleska, Z. et.al. (Analytical Biochemistry (2004), vol. 332:261-273、参照により本明細書に組み入れられる）によって記載されたとおりに求めた。化合物の結合親和性はKD値（μM）で報告する。簡単に言うと、様々な濃度の試験ペプチドを、100mg/mlのウシg-グロブリンを含む0.1Mリン酸カリウム緩衝液（pH7.5）100mL中、5nMの蛍光標識したペプチド（すなわち、突然変異N-末端Smacペプチド−AbuRPF-K(5-Fam)-NH2）および40nMのそれぞれのIAP BIR3と室温で15分間混合した。インキュベーション後、分極値（mP）をVictor2V（PerkinElmer Life Sciencesから入手可能）で485nmの励起フィルターおよび520nmの発光フィルターを用いて測定した。結合親和性報告値（KD値）は範囲で示す（A＝＜0.1μM、B＝0.1μMから1μM、C＝＞1μMから10μM、D＝＞10μM）。
本発明の化合物を、卵巣癌細胞株、SK-OV-3の増殖を阻害する能力についても試験した。細胞増殖を測定するために以前用いられた公知の検定（Hansen, M. B., Nielsen, S. E., and Berg, K. (1989) J. Immunol. Methods 119, 203-210に記載のとおりで、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）を用いた。簡単に言うと、SK-OV-3細胞を、96穴プレートの10％ウシ胎仔血清アルブミンを含むマッコイ培地中に播種し（ウェルごとに5,000）、37℃で終夜インキュベートする。翌日、試験化合物を様々な濃度（0.003〜10μM）で加え、プレートを37℃でさらに72時間インキュベートする。このインキュベーション時間は試験する異なる化合物の阻害効果を測定するのに最適であると考えられた。5mg/mLのMTT試薬50μLを各ウェルに加え、プレートを37℃でさらに3時間インキュベートする。3時間のインキュベーション期間終了時に、DMSO 50μLを各ウェルに加えて細胞を溶解し、ウェルの光学密度（OD）をマイクロプレート読み取り器（Victor2 1420, Wallac, Finland）により535nmで測定する。細胞生存（CS）を以下の式を用いて算出した：
CS＝(処理ウェルOD/対照ウェル平均OD)×100％
CC50（以下の表に報告）は50％細胞生存（CS）を引き起こす薬物濃度と定義され、GraphPad Prismを用いて、用量反応曲線が50％CS点と交差する点を算出することにより誘導する。CC50報告値は範囲で示す（A＝＜0.1μM、B＝0.1μMから1μM、C＝＞1μMから10μM、D＝＞10μM）。
Figure 0005631387
3-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（2）：DMF（100mL）中に3-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル（1、16g、71mmol。Hodges, J.A.; Raines, R.T. J. Am. Chem. Soc. 2005, 45, 15923参照）を含む溶液を0℃まで冷却した。この溶液にK2CO3（16g、116mmol）と、続いてヨードメタン（5.4mL、87mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度まで1時間かけてゆっくり加温し、この時点で黄色の不均質な溶液となった。この混合物を90℃で1時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。溶液を食塩水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、14.8g（87％）の3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（2）を黄色油状物で得た（Demange, L.; Cluzeau, J.; Menez, A.; Dugave, C. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 651参照）。
Figure 0005631387
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（3）：DCM（150mL）中に3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（2、14.8g、60mmol）を含む溶液を0℃まで冷却した。この溶液にイミダゾール（5.4g、79mmol）と、続いて塩化t-ブチルジメチルシリル（10g、66mmol）を2回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度まで1時間かけて加温した。5時間後、溶液を1M HClで希釈し、DCMで2回抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、21.2g（99％）の3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（3）を黄色油状物で得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ4.38-4.34 (m, 1H), 4.18 (br s, 回転異性体, 0.5H), 4.04 (app d, J = 2.1 Hz, 回転異性体, 0.5H), 3.74 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.46 (s, マイナー回転異性体), 1.41 (s, 9H), 0.92 (s, マイナー回転異性体), 0.86 (s, 9H), 0.11 (s, 6H), 0.09 (s, マイナー回転異性体)ppm.
Figure 0005631387
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル（4）：THF（50mL）中に3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（3、12g、33mmol）を含む溶液を0℃まで冷却した。THF中のLiBH4（2M、20mL）を滴加した。1時間後、溶液を周囲温度まで加温した。2時間後、溶液をMeOHと、次いでH2Oで希釈し、濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、1M HCl、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、9.5g（87％）の3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（4）を無色油状物で得た（Herdeis, C.; Hubmann, H.P.; Lotter, H. Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 119参照）。
Figure 0005631387
3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2R-(2-ニトロ-ビニル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（5）：DCM（60mL）中にアルコール4（5.7g、17.2mmol）を含む溶液を撹拌しながら、これに周囲温度でEt3N（14mL、103mmol）およびDMSO（50mL）を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、DMSO（50mL）中のSO3・ピリジン（11.0g、69mmol）の溶液を滴加した。1時間後、反応を周囲温度まで加温した。1時間後、反応混合物を30％クエン酸/氷混合物に加えた。水層をDCM（3×250mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（400mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、5.6g（99％）の粗製N-Boc-(3S-OTBS)-2R-プロリナールを黄色油状物で得た。
ニトロメタン（30mL）中に粗製N-Boc-(3S-OTBS)-2R-プロリナール（5.6g、17mmol）を含む溶液を撹拌しながら、これにEt3N（1.5mL）を加えた。12時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、6.6g（99％）の中間体カルビノールを黄色油状物で得た。
DCM（30mL）中に粗製カルビノール（6.6g、17mmol）を含む溶液に-78℃でCH2Cl2（15mL）中の塩化チオニル（2.60g、21.9mmol）を加えた。1時間後、TEA（6.96mL、68.8mmol）を加え、-78℃でさらに1時間後、反応混合物をMeOH（15mL）、H2O（20mL）、および飽和NaHCO3水溶液（20mL）で反応停止し、続いて0℃まで加温した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc（3×200mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（300mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、6.1g（98％）の5を橙色油状物で得た。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2R-[1S-(6-F-インドール-3-イル)-2-ニトロ-エチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（6）および3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2R-[1R-(6-F-インドール-3-イル)-2-ニトロ-エチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（7）：（Bartoli, G.; et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 1941参照）1L丸底フラスコにCeCl3・7H2O（10.3g、27.7mmol）、NaI（4.2g、27.7mmol）、および試薬等級のMeOH（200mL）を加えた。清澄な無色透明溶液にシリカゲル（Fisher Grade 60、230-400メッシュ、45g）を加え、白色の不均質混合物を減圧下で濃縮した（ロータリーエバポレーター浴温：40℃）。白色の流動性CeCl2/NaI/SiO2に無水ACN（160mL）中の5（25.8g、69.2mmol）および6-F-インドール（11.2g、83.1mmol）を加え、淡橙色混合物を高減圧下で濃縮した（浴温：40℃）。橙褐色固体を周囲温度で放置した。16時間後、固体残渣をシリカゲルの短いカラム上に加え、生成物を溶出した（20％EtOAc/ヘキサンから40％EtOAc/ヘキサン）。ジアステレオマーを順相HPLC（2'' Dynamax(登録商標) SiO2；10〜50％EtOAc/ヘキサン、30分；流速：40mL/分）で分離して、12g（34％）の異性体6、および10g（28％）の異性体7を得、いくらかの5を回収した［TLC分析、SiO2、4：1ヘキサン/EtOAc；Rf（5）＝0.6；Rf（6）＝0.48；Rf（7）＝0.45］。
6: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz), カルバメート回転異性体の約3：2混合物: δ8.86 (br s, 0.4H, マイナー回転異性体), 8.83 (br s, 0.6H, メジャー回転異性体), 8.15 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 0.6H, メジャー回転異性体), 8.04 (dd, J = 5.4, 9.0 Hz, 0.4H, マイナー回転異性体), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H, メジャー回転異性体), 7.53 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 0.4H, マイナー回転異性体), 7.40 (app t, J = 8.7 Hz, 0.6H, メジャー回転異性体), 7.39 (app t, J = 9.3 Hz, 0.4H, マイナー回転異性体), 5.74-5.35 (m, 1H), 5.29-5.20 (m, 1H), 4.68 (app t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.24-3.95 (m, 2H), 3.82 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.08 (s, 3H, マイナー回転異性体), 1.99 (s, 6H, メジャー回転異性体), 1.14 (s, 9H), 0.10 (s, 1H, マイナー回転異性体), 0.09 (s, 2H, メジャー回転異性体), 0.01 (s, 2H, メジャー回転異性体), 0.00 (s, 1H, マイナー回転異性体）ppm;
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7: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz), カルバメート回転異性体の約3：2混合物: δ9.03 (br s, 0.4H, マイナー回転異性体), 8.92 (br s, 0.6H, メジャー回転異性体), 8.03 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.36 (app t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42-5.19 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.07-3.86 (m, 1H), 3.63-3.46 (m, 1H), 2.06 (s, 3H, マイナー回転異性体), 1.99 (s, 6H, メジャー回転異性体), 1.95 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.27 (s, 6H, メジャー回転異性体), 1.20 (s, 3H, マイナー回転異性体), 0.38-0.25 (m, 6H）ppm;
Figure 0005631387
Figure 0005631387
2R-[2-アミノ-1S-(6-F-インドール-3-イル)-エチル]-3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（8）：Parr容器にEtOH（120mL）中の7（12g、23.7mmol）およびラネーNi（20mL、H2O中の2400 Niスラリー）を加え、50PSIのH2圧（379.2KPa）をかけた。H2の速やかな吸収が観察され、反応混合物に50PSIのH2（379.2KPa）を2回追加した。1.5時間後、反応混合物を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ過し、固体をEtOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、8（10.7、95％）を黄色泡状物で得た。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
2R-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1S-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（9）：粗製8（10.7g、22.4mmol）を含むDCM（10mL）の溶液に0℃でTEA（4.8mL、34.5mmol）と、続いてCbz-Cl（3.5mL、25mmol）を加えた。1時間後、反応混合物を室温まで加温した。1.5時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1N HClおよび食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、9（13.5g、98％）を得た。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
2R-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1S-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-3S-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（10）：THF（60mL）中の9（13.5g、22.0mmol）の溶液を室温でTBAF（45mL、THF中1M、45mmol）により処理した。5時間後、反応混合物を45℃で1時間加温し、次いでEtOAcで希釈し、1N HClおよび食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製10を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1：2ヘキサン/EtOAc）で精製して、10.1g（93％）の10を淡桃色泡状物で得た。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
2R-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1S-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-3S-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（11）：DCM（100mL）中の10（10.0g、20.1mmol）の溶液を0℃まで冷却した。DCM（3mL）中のMsCl（1.5mL、19.4mmol）を滴加し、続いてDMAP（250mg、2.0mmol）を加えた。0℃で3時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl、水、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、11（10.4g、90％）を淡桃色泡状物で得た。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
(3aR,6aR)-6S-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（12）：DMF（30mL）中の11（10.4g、18mmol）の溶液をDMF（100mL）中のNaH（1.9g、60％、46mmol）の懸濁液に0℃で加えた。1時間後、反応混合物をH2Oで希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、12（8.3g、97％）を淡黄褐色固体で得た。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3,4-トリカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル（13）：12（0.5g、1.1mmol）の溶液をNMP（5mL）に溶解した。この溶液にACN（10mL）、CCl4（10mL）、およびH2O（20mL）を加えた。この二相性溶液にNaIO4（3.4g、16mmol）を加えた。10分後、RuCl3・水和物（29mg、0.14mmol）を加え、溶液はただちに暗橙色に変わった。約10分後に沈澱が観察された。3.5時間後、溶液をEtOAcで希釈し、食塩水（2×）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製13を暗褐色油状物（470mg）で得、これをEtOAc（10mL）で希釈し、DMSO（0.15mL）で処理し、周囲温度で終夜撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、それ以上精製せずに用いた。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3,4-トリカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（14）：EtOAc（10mL）およびEt2O（10mL）中の粗製13（0.47g）の溶液に、Et2O（10mL）中のN-ニトロソ-N-メチル尿素（0.5g）を1M KOH（10mL）で処理することにより調製したジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。出発原料の消費後（TLCによりモニター）、反応混合物をHOAcで希釈した。溶液をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗色油状物を得、これをHPLC（2'' Dynamax(登録商標) SiO2、10％EtOAc/ヘキサンから100％EtOAc、30分間）で精製して、14（0.19g）を黄色油状物で得た。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3-ジカルボン酸1-ベンジルエステル3-メチルエステル（15）：DCM（10mL）中の14（480mg、1.2mmol）の溶液をTFA（3mL）により周囲温度で処理した。75分後、溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄した。水性洗液をDCMで逆抽出し、合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製15（309mg）を橙色油状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [305.2] (M+H)+。
Figure 0005631387
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3-ジカルボン酸1-ベンジルエステル3-メチルエステル（16）：NMP（5mL）中のBoc-L-シクロヘキシルグリシン（257mg、1mmol）の溶液を0℃に冷却し、HATU（380mg、1mmol）と、続いてDIPEA（0.3mL、1.7mmol）で処理した。10分後、NMP（5mL）中の15（309mg、1.0mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度まで戻して終夜放置した。溶液をEtOAcで希釈し、1M HCl、飽和NaHCO3で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、16を橙色泡状物（578mg）で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [544.4] (M+H)+。
Figure 0005631387
4-(2-アミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3-ジカルボン酸1-ベンジルエステル3-メチルエステル（17）：DCM（10mL）中の16（346mg、0.64mmol）の溶液をTFA（3mL）により周囲温度で処理した。1時間後、溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相をDCMで逆抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、17（245mg）を橙色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [444.4] (M+H)+。
Figure 0005631387
4-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチル}-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3-ジカルボン酸1-ベンジルエステル3-メチルエステル（18）：NMP（4mL）中のBoC-N(Me)Ala-OH（113mg、0.56mmol）の溶液を0℃に冷却し、HATU（207mg、0.54mmol）と、続いてDIPEA（0.15mL、0.87mmol）で処理した。10分後、NMP（5mL）中の17（245mg、0.55mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度まで戻して終夜放置した。溶液をEtOAcで希釈し、1M HCl、飽和NaHCO3で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、18を橙色油状物（400mg）で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
Figure 0005631387
4-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチル}-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸メチルエステル（19）：MeOH（20mL）中の18（0.4g、0.64mmol）の溶液を、Parr器具を用いて10％Pd/C（湿性、216mg）で処理し、H2雰囲気下（50psi）で還元した。1.5時間後、混合物をナイロンフィルターカートリッジを通してろ過し、固体をMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮して19（0.31g）を橙色油状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [495.4] (M+H)+。
Figure 0005631387
4-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチル}-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸メチルエステル（20）：DCM（10mL）中の19（0.31g、0.63mmol）の溶液を0℃に冷却し、DIPEA（0.2mL、1.2mmol）およびDMAP（5mg、0.04mmol）で処理した。塩化メタンスルホニル（0.08mL、1mmol）を加えた。2時間後、溶液をDCMで希釈し、1M HCl、食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、20を橙色油状物（362mg）で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
Figure 0005631387
4-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチル}-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸（21）：MeOH（10mL）中の20（362mg、0.63mmol）の溶液を1M NaOH（2mL）により周囲温度で処理した。1時間後、溶液を濃縮し、EtOAcおよび1M HClで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を1M HCl、食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、21を黄色泡状物（278mg）で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
Figure 0005631387
(1-{1-シクロヘキシル-2-[4-メタンスルホニル-6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（22）：NMP（5mL）中の粗製21（106mg、0.19mmol）の溶液を0℃に冷却し、HATU（73mg、0.19mmol）およびDIPEA（0.1mL、0.57mmol）で処理した。10分後、NMP（3mL）中の(1R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン（0.05mL、0.35mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度まで戻した。16時間後、溶液をEtOAcで希釈し、1M HCl、食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、22を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [688.5] (M+H)+。
Figure 0005631387
4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド（23）：DCM（10mL）中の22（222mg、0.3mmol）の溶液をTFA（3mL）により周囲温度で処理した。1.5時間後、溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を0.1％HOAcを含むACN/H2Oで希釈し、逆相HPLC（2'' Dynamax(登録商標) C18、0.1％HOAcを含む10〜100％ACN/H2O）で精製した。生成物を含む分画を凍結し、凍結乾燥して、23を白色固体で得た。
実施例1−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド（23）：
Figure 0005631387
実施例2から6を、スキームXIVからXXIに記載の化学を用い、(1R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミンをベンジルアミン、4-フルオロベンジルアミン、(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン、シクロヘキシルアミン、および1,1-ジフェニルメチルアミンで置き換えることにより調製した。
実施例2−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸ベンジルアミド：
Figure 0005631387
実施例3−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド：
Figure 0005631387
実施例4−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド：
Figure 0005631387
実施例5−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸シクロヘキシルアミド：
Figure 0005631387
実施例6−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸ベンズヒドリル-アミド：
Figure 0005631387
Figure 0005631387
Figure 0005631387
ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3,4-トリカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（25）：インドール24（0.5g、1.1mmol）［スキームVIからXに記載の手順を用いて化合物6から調製］をACN（5mL）、CCl4（5mL）、およびH2O（10mL）に溶解した。この二相性溶液にNaIO4（3.4g、16mmol）を加えた。10分後、RuCl3・水和物（23mg、0.14mmol）を加え、溶液はただちに暗橙色に変わった。約10分後に沈澱が観察された。3.5時間後、溶液をEtOAcで希釈し、食塩水（2×）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製酸を暗褐色油状物（460mg）で得、これをEtOAc（10mL）で希釈し、DMSO（0.10mL）で処理し、周囲温度で終夜撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、それ以上精製せずに用いた。
Et2O（5mL）中の粗製酸（0.47g）の溶液に、Et2O（10mL）中のN-ニトロソ-N-メチル尿素（0.6g）を1M KOH（10mL）で処理することにより調製したジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。出発原料の消費後（TLCによりモニター）、反応混合物をHOAc（5mL）で希釈した。溶液をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗色油状物を得、これをHPLC（2'' Dynamax(登録商標) SiO2、10％EtOAc/ヘキサンから100％EtOAc、30分間）で精製して、25（0.15g）を黄色油状物で得た。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3,4-トリカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル（13）：MeOH（20mL）中の25（1.4g、3.5mmol）の溶液をMeOH中のNaOMe（0.34g、6.3mmol）の溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を16時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、1M HCl、食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、13を橙色泡状物（1.39g）で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
Figure 0005631387
ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3,4-トリカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル（13）：NMP（5mL）、MeCN（10mL）、CCl4（10mL）およびH2O（20mL）中の26（ジアステレオマーの混合物、1.5g、3.1mmol）［ジアステレオマーの混合物を、スキームVで生成したジアステレオマー（6および7）の混合物から各段階で生成したジアステレオマー混合物に対してスキームVIからXに記載の手順を用いて調製した］の溶液をNaIO4（9.3g、44mmol）を一度に加えて処理した。10分後、RuCl3・H2O（57mg、0.28mmol）を加え、溶液はただちに暗橙色に変わった。約10分後、反応混合物は温かくなり、沈澱が観察された。7.5時間後、溶液をEtOAcおよび1M HClで希釈し、セライト(登録商標)を通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をEtOAcで抽出し、1M HCl、10％Na2S2O3、食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製酸の混合物を暗褐色油状物（1.4g）で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
DMF（20mL）中の粗製酸（1.4g、3.6mmol）の溶液を0℃に冷却し、K2CO3（2.5g、18.1mmol）で処理した。10分後、この懸濁液をCH3I（0.65mL、10.4mmol）で処理し、反応混合物を室温に戻した。出発原料の消費後（約2時間、TLCによりモニター）、反応混合物をEtOAc、および1M HClで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を1M HCl、10％Na2S2O3、食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗褐色残渣を得た。暗色残渣をSiO2上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン/EtOAc 1：1）で精製して、メチルエステルの混合物0.69g（55％、2段階）を黄色泡状物で得た。
MeOH（20mL）中のNaOMe（2.0g、37mmol）の懸濁液にメチルエステル（1.3g、3.2mmol）の溶液を周囲温度で滴加した。反応混合物を16時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、1M HCl、食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、13を橙色泡状物（1.1g）で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
Figure 0005631387
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸メチルエステル（27）：MeOH（30mL）中の16（1.2g、2.2mmol）の溶液をPd/C（10％湿性、354mg）で処理し、Parr器具を用いてH2（50psi）下に置いた。1.5時間後、反応混合物をシリンジフィルターディスク（Acrodisc-PSF-0.45μM）を通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を濃縮して、粗製27（0.9g）をガラス状固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸メチルエステル（28）：DCM（20mL）中の27（0.9g、2.2mmol）の溶液を0℃に冷却し、DIPEA（0.75mL、4.3mmol）およびDMAP（31mg、0.25mmol）で処理した。次いで、塩化メタンスルホニル（0.3mL、3.9mmol）を加えた。1.5時間後、溶液をDCMで希釈し、1M HCl、食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、スルホンアミド28をオフホワイト泡状物（1.1g）で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸（29）：MeOH（20mL）中の28（1.1g、2.3mmol）の溶液を1M NaOH（10mL）により周囲温度で処理した。40分後、溶液を濃縮し、1M HClでpH約2になるまで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、29（1.0g）を淡黄色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
{1-シクロヘキシル-2-[4-メタンスルホニル-6-(1-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（30）：DCM（6mL）中の29（115mg、0.24mmol）の溶液を0℃に冷却し、(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン（36μL、0.28mmol）、EDC（71mg、0.37mmol）、およびHOBT（51mg、0.37mmol）で処理した。次いで、この溶液にDIPEA（0.2mL、1.2mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度に戻した。16時間後、溶液をDCMで希釈し、1M HClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製30をオフホワイト泡状物で得た。粗製残渣を0.1％HOAcを含むACN/H2Oで希釈し、逆相HPLC（2'' Dynamax(登録商標) C18、10％ACN/H2Oから100％ACN、30分間）で精製した。生成物を含む分画を合わせて濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で逐次洗浄した。合わせた水層をDCMで逆抽出し、合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、30をオフホワイト泡状物で得た。質量スペクトル、m/z [577.6] (M+H)+。
Figure 0005631387
4-(2-アミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド（31）：DCM（10mL）中の30（81mg、0.14mmol）の溶液をTFA（3mL）により0℃で処理した。1時間後、反応混合物を周囲温度まで加温した。30分後、溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄した。水層をDCMで逆抽出し、合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、31（60mg）をオフホワイト泡状物で得た。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
(1-{1-シクロヘキシル-2-[4-メタンスルホニル-6-(1-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステル（32）：DCM（5mL）中の31（60mg、0.12mmol）の溶液を0℃に冷却し、Z-N(Me)Ala-OH（32mg、0.14mmol）、EDC（34mg、0.18mmol）、およびHOBt（25mg、0.19mmol）で処理し、続いてDIPEA（0.1mL、0.58mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度に戻した。16時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1M HClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、32（113mg）を淡黄色油状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [696.8] (M+H)+。
Figure 0005631387
4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド（33）：MeOH（15mL）中の32（113mg、0.16mmol）の溶液を10％Pd/C（湿性、151mg）で処理し、Parr器具を用いてH2雰囲気（50psi）下で加圧した。2.5時間後、反応混合物をフィルターディスク（Acrodisc-PSF-0.45μM）を通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を濃縮して、粗製アミン33を得、これを0.1％HOAcを含むACN/H2Oで希釈し、逆相HPLC（2'' Dynamax(登録商標) C18、10％ACN/H2Oから100％ACN、30分間）で精製した。生成物を含む分画を合わせ、凍結し、凍結乾燥して、33を白色固体で得た。
実施例7−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド（33）：
Figure 0005631387
実施例8から28を、スキームXXVIからXXXIに記載の化学を用い、Boc-Chg-OHをBoc-Tle-OHで、ならびに/または(R)-(+)-α-メチルベンジルアミンをアニリン、N-メチルベンジルアミン、フェニルアラニンメチル、(S)-(+)-α-メチルベンジルアミン、インダン-1S-イルアミン、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール、インダン-1R-イルアミン、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、フェネチルアミン、ナフタレン-1-イルアミン、ナフタレン-2-イルアミン、シクロヘキシル-メチルアミン、ベンジルアミン、4-フルオロベンジルアミン、および(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(1R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン、5-メチル-2-フェニル-2H-ピラゾル-3-イルアミン、および1S-シクロヘキシル-エチルアミンで置き換えることにより調製した。
実施例8−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸フェニルアミド：
Figure 0005631387
実施例9−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド：
Figure 0005631387
実施例10−2-({4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボニル}-アミノ)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル：
Figure 0005631387
実施例11−4-(2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド：
Figure 0005631387
実施例12−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸インダン-1-イルアミド：
Figure 0005631387
実施例13−N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボニル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
Figure 0005631387
実施例14−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸インダン-1-イルアミド：
Figure 0005631387
実施例15−N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
Figure 0005631387
実施例16−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸-フェネチル-アミド：
Figure 0005631387
実施例17−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸ナフタレン-1-イルアミド：
Figure 0005631387
実施例18−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸ナフタレン-2-イルアミド：
Figure 0005631387
実施例19−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸シクロヘキシルメチル-アミド：
Figure 0005631387
実施例20−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸ベンジルアミド：
Figure 0005631387
実施例21−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
Figure 0005631387
実施例22−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸フェニルアミド：
Figure 0005631387
実施例23−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド：
Figure 0005631387
実施例24−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸ナフタレン-1-イルアミド：
Figure 0005631387
実施例25−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸ナフタレン-2-イルアミド：
Figure 0005631387
実施例26−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(5-メチル-2-フェニル-2H-ピラゾル-3-イル)-アミド：
Figure 0005631387
実施例27−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド：
Figure 0005631387
実施例28−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1S-シクロヘキシル-エチル)-アミド：
Figure 0005631387
実施例29−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1R-シクロヘキシル-エチル)-アミド：
Figure 0005631387
Figure 0005631387
Figure 0005631387
Figure 0005631387
Figure 0005631387
Figure 0005631387
Figure 0005631387
実施例30−2-({4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボニル}-アミノ)-3-フェニル-プロピオン酸：MeOH（10mL）中の34（61mg、0.1mmol）［上記実施例10］の溶液を0℃に冷却し、1M NaOH（0.5mL）で処理した。30分後、溶液を濃縮し、0.1体積％HOAcを含むACN/H2Oで希釈し、逆相HPLC（2'' Dynamax(登録商標) C18、10〜70％ACN/H2O、30分の勾配）で精製した。生成物を含む分画を合わせ、凍結し、凍結乾燥して、35を白色固体（24.2mg）で得た。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
Figure 0005631387
ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3,4-トリカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル（36）：MeOH（20mL）中の14（923mg、2.28mmol）の溶液を1M NaOH（7.8mL）により周囲温度で処理した。1.5時間後、溶液を濃縮し、EtOAcおよび1M HClで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を1M HCl、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、36を黄色泡状物（900mg）で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [391.4] (M+H)+。
Figure 0005631387
3-フェニルカルバモイル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル（37）：NMP（7mL）中の36（500mg、1.28mmol）の溶液を0℃に冷却し、HATU（511mg、1.34mmol）およびDIPEA（0.33mL、1.92mmol）で処理し、続いて15分以内にアニリン（0.14mL、1.54mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度に戻した。3時間後、溶液をEtOAcで希釈し、H2O、1M HCl、H2O、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、37（414mg）を白色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [466.4] (M+H)+。
Figure 0005631387
3-フェニルカルバモイル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（38）：DCM（10mL）中の37（410mg、0.88mmol）の溶液を0℃に冷却し、TFA（4mL）で処理した。2時間後、溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、38（305mg）を白色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [366.4] (M+H)+。
Figure 0005631387
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-3-フェニルカルバモイル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（39）：NMP（5mL）中のBoc-Chg-OH（222mg、0.86mmol）の溶液を0℃に冷却し、HATU（328mg、0.86mmol）およびDIPEA（0.17mL、0.98mmol）で処理し、続いて15分以内に38（300mg、0.82mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度に戻した。18時間後、溶液をEt2Oで希釈し、H2O、1M HCl、H2O、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィでヘキサン：EtOAc 2：1により精製して、39（460mg）を白色泡状物で得た。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
4-(2-アミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-3-フェニルカルバモイル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（40）：DCM（10mL）中の39（460mg、0.76mmol）の溶液を0℃に冷却し、TFA（4mL）で処理した。2時間後、溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、40（366mg）を淡黄色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [505.5] (M+H)+。
Figure 0005631387
4-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチル}-3-フェニルカルバモイル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（41）：NMP（5mL）中のBoc-N(Me)Ala-OH（155mg、0.76mmol）の溶液を0℃に冷却し、HATU（290mg、0.76mmol）およびDIPEA（0.15mL、0.87mmol）で処理し、続いて15分以内に40（366mg、0.73mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度に戻した。18時間後、溶液をEt2Oで希釈し、H2O、1M HCl、H2O、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、41（443mg）を白色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [690.8] (M+H)+。
Figure 0005631387
{1-[1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(6-フェニルカルバモイル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル)-エチルカルバモイル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（42）：MeOH（15mL）中の41（440mg、0.64mmol）および10％炭素担持パラジウム（88mg）の混合物をH2雰囲気下48psiで振盪した。2時間後、混合物を0.45μmろ過ディスクを通してろ過し、MeOHで洗浄し、濃縮して、42（352mg）を白色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [556.6] (M+H)+。
Figure 0005631387
4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3S-カルボン酸フェネチル-アミド（S-43）および4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3R-カルボン酸フェネチル-アミド（R-43）：DCM（8mL）中の42（100mg、0.18mmol）の溶液を0℃に冷却し、TFA（2mL）で処理した。2時間後、溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC（2'' Dynamax(登録商標) C18、0.1％HOAcを含むH2O中10〜70％ACN、30分間）で精製して、精製分画の凍結乾燥後にS-43（28mg）およびR-43（4.6mg）を白色綿状固体で得た。
実施例31−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸フェネチル-アミド（S-43）：
Figure 0005631387
実施例32−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸フェネチル-アミド（R-43）：
Figure 0005631387
Figure 0005631387
Figure 0005631387
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-1-シクロプロパンカルボニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸メチルエステル（44）：DCM（10mL）中の27（500mg、1.22mmol）の溶液を0℃に冷却し、TEA（0.26mL、1.83mmol）および塩化シクロプロパンカルボニル（0.13mL、1.46mmol）で処理した。2時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1M HCl、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、44（580mg）を淡黄色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [478.6] (M+H)+。
Figure 0005631387
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-1-シクロプロパンカルボニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸（45）：MeOH（20mL）中の44（580mg、1.21mmol）の溶液を1M NaOH（4mL）により周囲温度で処理した。4時間後、溶液を濃縮し、EtOAcおよび1M HClで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を1M HCl、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、45（613mg）を黄色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [464.6] (M+H)+。
Figure 0005631387
{1-シクロヘキシル-2-[4-シクロプロパンカルボニル-6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（46）：DCM（15mL）中の45（563mg、1.21mmol）の溶液を0℃に冷却し、R-(-)-テトラヒドロナフチルアミン（0.17mL、1.21mmol）、EDC（279mg、1.46mmol）、HOBt（197mg、1.46mmol）およびDIPEA（0.66mL、3.76mmol）でそれぞれ処理した。18時間後、溶液をDCMで希釈し、1M HCl、飽和NaHCO3水溶液、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC（2'' Dynamax(登録商標) C18、0.1％HOAcを含むH2O中20〜100％ACN、30分間）で精製して、46（430mg）を白色泡状物で得た。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
4-(2-アミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-1-シクロプロパンカルボニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド（47）：DCM（10mL）中の46（430mg、0.72mmol）の溶液を0℃に冷却し、TFA（4mL）で処理した。2時間後、溶液を濃縮し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、47（332mg）を白色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [493.7] (M+H)+。
Figure 0005631387
(1-{1-シクロヘキシル-2-[4-シクロプロパンカルボニル-6-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチルカルバモイル}-エチル)メチル-カルバミン酸ベンジルエステル（48）：DCM（10mL）中の47（330mg、0.67mmol）の溶液を0℃に冷却し、Cbz-N(Me)Ala-OH（159mg、0.67mmol）、EDC（154mg、0.80mmol）、HOBt（109mg、0.80mmol）およびDIPEA（0.36mL、2.08mmol）でそれぞれ処理した。18時間後、溶液をDCMで希釈し、1M HCl、飽和NaHCO3水溶液、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、48（454mg）を白色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [712.9] (M+H)+。
Figure 0005631387
4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-シクロプロパンカルボニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド（49）：MeOH（15mL）中の48（450mg、0.63mmol）および10％炭素担持パラジウム（湿性、90mg）の混合物をH2雰囲気下50psiで振盪した。1.5時間後、混合物を0.45μmろ過ディスクを通してろ過し、MeOHで洗浄し、濃縮した。逆相HPLC（2'' Dynamax(登録商標) C18、0.1％HOAcを含むH2O中10〜70％ACN、30分間）で精製して、精製分画の凍結乾燥後に49（123mg）を白色綿状固体で得た。
実施例33−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-シクロプロパンカルボニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド（49）：
Figure 0005631387
実施例34から39を、スキームXLIからXLVIに記載の化学を用い、Boc-Chg-OHをBoc-Tle-OHで、ならびに/または塩化シクロプロピルカルボニルを無水酢酸もしくはクロロギ酸メチルで、ならびに/または(1R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミンをナフタレン-1-イルアミン、ベンジルアミン、および4-フルオロベンジルアミンで置き換えることにより調製した。
実施例34−1-アセチル-4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド：
Figure 0005631387
実施例35−1-アセチル-4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド：
Figure 0005631387
実施例36−1-アセチル-4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド：
Figure 0005631387
実施例37−1-アセチル-4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸ナフタレン-1-イルアミド：
Figure 0005631387
実施例38−1-アセチル-4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸ベンジルアミド：
Figure 0005631387
実施例39−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸メチルエステル：
Figure 0005631387
Figure 0005631387
Figure 0005631387
中間体50を、15から出発し、スキームXIVおよびXXVに記載の一般手順に従い、Boc-Chg-OHをBoc-Tle-OHで置き換えて、2段階で調製した。
Figure 0005631387
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-1-メチルカルバモイル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸メチルエステル（51）：DCM（40mL）中のアミン50（950mg、2.48mmol）の溶液をTEA（0.69mL、4.95mmol）と、続いてイソシアン酸メチル（0.29mL、4.95mmol）で処理した。1.5時間後、反応混合物をMeOH（5mL）と、続いてNH4OH（15M、10滴）により反応停止した。10分後、溶液をDCMで希釈し、1M HCl、飽和NaHCO3水溶液、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、51を淡黄色泡状物（1.1g）で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [441.6] (M+H)+。
実施例40から42を、化合物51を用い、スキームXLIIからXLVIに記載の一般手順に従って調製した。
実施例40−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3-ジカルボン酸1-メチルアミド3-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド]：
Figure 0005631387
実施例41−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3-ジカルボン酸3-(4-フルオロ-ベンジルアミド)1-メチルアミド：
Figure 0005631387
実施例42−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,3-ジカルボン酸1-メチルアミド3-ナフタレン-1-イルアミド：
Figure 0005631387
Figure 0005631387
Figure 0005631387
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-1-ピリミジン-2-イル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸メチルエステル（52）：DMF（5mL）中の50（302mg、0.74mmol）の溶液をDIPEA（0.2mL、1.2mmol）と、続いて2-クロロピリミジン（109mg、0.96mmol）により室温で処理した。反応混合物をあらかじめ加熱した油浴（70℃）につけた。16時間後、溶液を室温まで冷却し、Et2Oで希釈し、H2O、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、ヘキサン/EtOAc 1：1からヘキサン/EtOAc 1：2）で精製して、52をオフホワイト泡状物（212mg）で得た。
Figure 0005631387
実施例43を、化合物41を用い、スキームXLIIからXLVIに記載の一般手順に従って調製した。
実施例43−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-1-ピリミジン-2-イル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド：
Figure 0005631387
Figure 0005631387
実施例44から52を、前述の手順、試薬および類似の出発原料を用いて合成することができる。
実施例44−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸イソキノリン-5-イルアミド：
Figure 0005631387
実施例45−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸イソキノリン-8-イルアミド：
Figure 0005631387
実施例46−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸キノリン-8-イルアミド：
Figure 0005631387
実施例47−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸キノリン-5-イルアミド：
Figure 0005631387
実施例48−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸(2-メチル-キノリン-4-イル)-アミド：
Figure 0005631387
実施例49−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸イソキノリン-1-イルアミド：
Figure 0005631387
実施例50−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸キノリン-6-イルアミド：
Figure 0005631387
実施例51−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸キノリン-3-イルアミド：
Figure 0005631387
実施例52−4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-3-カルボン酸キノリン-2-イルアミド：
Figure 0005631387
Figure 0005631387
Figure 0005631387
前述のとおり、一般的および具体的に上に記載した化合物の二量体は、当業者であれば調製することができる。本発明の例示的二量体を、例えば、以下の一般合成スキームおよび実施例に従って調製することができる。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
3-(ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル（53）：NMP（5mL）中の36（390mg、1.00mmol）の溶液を0℃に冷却し、HATU（420mg、1.10mmol）およびNMM（0.17mL、1.50mmol）で処理し、続いて15分以内に1-アミノナフタレン（145mg、1.00mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度に戻した。3時間後、溶液をEtOAcで希釈し、H2O、1M HCl、H2O、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC（2'' Dynamax(登録商標) C18、0.1％HOAcを含むH2O中10〜70％ACN、30分間）で精製して、53（490mg）を白色泡状物で得た。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
6-(ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（54）：MeOH/EtOAc 1：1（4mL）中の53（490mg、0.95mmol）の溶液をPd/C（5％湿性、約100mg）で処理し、Parr器具を用いてH2（50psi）下に置いた。1.5時間後、反応混合物をシリンジフィルターディスク（Acrodisc-PSF-0.45μM）を通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を濃縮して、粗製54（360mg）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [382.2] (M + H)+。
Figure 0005631387
4-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アセチル)-6-(ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（55）：NMP（2mL）中のCbz-Gly-OH（250mg、1.20mmol）の溶液を0℃に冷却し、HATU（502mg、1.32mmol）と、続いてNMM（0.2mL）で処理した。10分後、NMP（2mL）中の54（360mg、0.95mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度に戻して終夜放置した。溶液をEtOAcで希釈し、1M HCl、飽和NaHCO3で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC（2'' Dynamax(登録商標) C18、0.1％HOAcを含むH2O中10〜70％ACN、30分間）で精製して、55を白色固体（400mg）で得た。質量スペクトル、m/z [573.2] (M + H)+。
Figure 0005631387
{2-[3-(ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル（56）：DCM（10mL）中の55（400mg、0.69mmol）の溶液をTFA（3mL）により周囲温度で処理した。1時間後、溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相をDCMで逆抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、56（360mg）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [473.2] (M + H)+。
Figure 0005631387
{1-[4-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アセチル)-6-(ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（57）：NMP（3mL）中のBoc-Tle-OH（176mg、0.76mmol）の溶液を0℃に冷却し、HATU（318mg、0.83mmol）と、続いてNMM（0.15mL）で処理した。10分後、NMP（2mL）中の56（360mg、0.76mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度に戻して終夜放置した。溶液をEtOAcで希釈し、1M HCl、飽和NaHCO3で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、57（570mg）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [686.4] (M + H)+。
Figure 0005631387
{2-[4-(2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-3-(ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル（58）：DCM（10mL）中の57（570mg）の溶液をTFA（3mL）により周囲温度で処理した。2時間後、溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相をDCMで逆抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、58（450mg）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [586.4] (M + H)+。
Figure 0005631387
(1-{1-[4-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アセチル)-6-(ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（59）：NMP（3mL）中のBoc-N(Me)Ala-OH（152mg、0.74mmol）の溶液を0℃に冷却し、HATU（313mg、0.83mmol）と、続いてNMM（0.15mL）で処理した。10分後、NMP（2mL）中の58（450mg）を加えた。反応混合物を周囲温度に戻して終夜放置した。溶液をEtOAcで希釈し、1M HCl、飽和NaHCO3で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC（2'' Dynamax(登録商標) C18、0.1％HOAcを含むH2O中10〜70％ACN、30分間）で精製して、59を白色固体（430mg）で得た。質量スペクトル、m/z [771.3] (M + H)+。
Figure 0005631387
(1-{1-[4-(2-アミノ-アセチル)-6-(ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（60）：MeOH/EtOAc 1：1（4mL）中の59（430mg、0.56mmol）の溶液をPd/C（5％湿性、約100mg）で処理し、Parr器具を用いてH2（35psi）下に置いた。3時間後、反応混合物をシリンジフィルターディスク（Acrodisc-PSF-0.45μM）を通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を濃縮して、粗製60（350mg）を得、これを無水トルエン（50mL）から2回濃縮し、次いでそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [637.5] (M + H)+。
Figure 0005631387
N,N'-ビス-{2-[4-[3,3-ジメチル-2-(2-Boc-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-3-(ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチル}-オキサルアミド（61）：無水DCM（20mL）中に粗製60（350mg、0.57mmol）を含む溶液を-20℃に冷却した。塩化オキサリル（DCM中2M、0.11mL、0.22mmol）を、LC/MS分析によりすべての60が消費されるまで、少しずつ加えた。反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加えて反応停止し、部分水性混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、61を得、これを次の反応で直接用いた。質量スペクトル、m/z [1328.5] (M + H)+。
Figure 0005631387
N,N'-ビス-{2-[4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-3-(ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチル}-オキサルアミド（62）：ビス-Boc中間体61をジオキサン中4N HCl（10mL）に周囲温度で溶解した。2時間後、溶媒を減圧下で除去し、粗製残渣を逆相HPLC（2'' Dynamax(登録商標) C18、0.1％HOAcを含むH2O中10〜70％ACN、30分間）で精製した。生成物を含む分画を合わせ、凍結し、凍結乾燥して、62（58mg）を白色固体で得た。
実施例53−N,N'-ビス-{2-[4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-3-(ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチル}-オキサルアミド（62）：
Figure 0005631387
実施例54を、化合物36を用い、スキームXLIXからLVIIに記載の手順に従って調製した。
実施例54−N,N'-ビス-{2-[4-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]-2-オキソ-エチル}-オキサルアミド：
Figure 0005631387
Figure 0005631387
さらなる二価の（「二量体」）化合物を、2つの独立に置換された一価の化合物をR2位を通して、一方の単量体のR2基と他方の単量体のR2基が一緒になって-L-を形成するように連結することにより、調製することができる。
そのようなR2-連結二価化合物の合成による調製を、本明細書およびその全体が参照により本明細書に組み入れられるUS7517906、US7309792に概要を示す化学に従い、スキームLVIIIおよびLIXに記載する。
Figure 0005631387
Figure 0005631387
本発明は、合成化学者には周知のものなどの実験技術を用いてインビトロで合成される；または代謝、発酵、消化などによるインビボ技術を用いて合成される化合物を含むことが意図される。また、本発明の化合物をインビトロおよびインビボ技術の組み合わせを用いて合成しうることも企図される。
本発明は、本明細書に挙げるものと同一であるが、事実上、1つまたは複数の原子が天然において通常見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、同位体標識した化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。
前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識した化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは薬物および/または基質組織分布検定において有用である。三重水素化、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14C同位体は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、代謝的安定性が高い、例えば、インビボでの半減期が長い、または投与の必要性が低いことから、特定の治療上の利点を提供することができ、したがって、いくつかの状況において好ましいことがある。本発明の同位体標識した化合物は一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。
本発明の化合物は、非溶媒和型ならびに水和型を含む溶媒和型で存在しうる。本発明の化合物（例えば、式I、IS、およびIRの化合物）は、酸付加塩および/または塩基付加塩を含むがそれらに限定されるわけではない、両方の薬学的に許容される塩も形成可能である。さらに、本発明の化合物は、アモルファス型（非結晶型）を含む様々な固体状態で、ならびにクラスレート、プロドラッグ、多形、生体加水分解可能なエステル、ラセミ混合物、非ラセミ混合物の形で、または光学的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーを含むがそれらに限定されるわけではない、精製した立体異性体として存在しうる。一般に、これらの形はすべて、前述の化合物の遊離塩基または遊離酸型の代替型として用いることができ、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
「多形」とは、化合物の固体結晶型を意味する。同じ化合物の異なる多形は、異なる物理、化学および/または分光特性を示しうる。異なる物理特性には、安定性（例えば、熱または光に対する）、圧縮性および密度（製剤および生成物製造において重要）、ならびに溶解速度（バイオアベイラビリティに影響をおよぼしうる）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。多形の異なる物理特性はそれらの処理に影響をおよぼしうる。
「クラスレート」とは、その中に捕捉されたゲスト分子（例えば、溶媒または水）を有する空隙（例えば、チャネル）を含む結晶格子の形の化合物またはその塩を意味する。
前述のとおり、本発明の化合物は、特に、薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。「塩」なる用語は、本発明の化合物の無機および有機塩を意味する。塩は、化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、または精製した化合物をその遊離塩基もしくは酸の形で適当な有機もしくは無機塩基もしくは酸と別に反応させ、そのようにして生成した塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（naphthylate）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、それらに限定されるわけではない、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含みうる。例えば、S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977)参照。
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、C1-C8アルキルエステルが含まれる。許容されるエステルには、C5-C7シクロアルキルエステル、ならびにベンジルなどのアリールアルキルエステルも含まれる。C1-C4アルキルエステルが一般に用いられる。本発明の化合物のエステルは、当技術分野において周知の方法に従って調製しうる。
本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、アンモニア、一級C1-C8アルキルアミン、および二級C1-C8ジアルキルアミンから誘導されるアミドが含まれる。二級アミンの場合、アミンは少なくとも1個の窒素原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル基の形であってもよい。アンモニア、C1-C3一級アルキルアミンおよびC1-C2ジアルキル二級アミンから誘導されるアミドが一般に用いられる。本発明の化合物のアミドは、当業者には周知の方法に従って調製しうる。
「プロドラッグ」なる用語は、例えば、血中での加水分解により、インビボで速やかに変換されて上の式の親化合物を生じる化合物を意味する。詳細な議論はT. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に置いて提供され、これらはいずれも参照により本明細書に組み入れられる。
例示のために、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を(C1-C8アルキル、(C2-C12)アルカノイルオキシメチル、4から9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5から10個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)エチル、3から6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4から7個の炭素原子を有する1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5から8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3から9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4から10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル（β-ジメチルアミノエチルなどの）、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-ジ(C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキルおよびピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノ(C2-C3)アルキルなどの基で置き換えることにより形成されるエステルを含むことができる。
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を(C1-C6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1-C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1-C6)アルカノイル、α-アミノ(C1-C4)アルカノイル、アリールアシルおよびα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシルなどの基で置き換えることにより形成することができ、ここでα-アミノアシル基はそれぞれ独立に天然L-アミノ酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型の水酸基の除去により生じる基）から選択される。
本発明の化合物および塩は、エノールおよびイミン型と、対応するケトおよびエナミン型、ならびにその幾何異性体および混合物などの互変異性型で存在することもある。互変異性体は溶液中で互変異性体組の混合物として存在する。固体型では、通常は1つの互変異性体が主体となる。たとえ前述の式によって1つの互変異性体だけが記載されているとしても、本発明は本発明の化合物のすべての互変異性体を含む。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含んでいてもよく、したがって、異なる立体異性型で存在してもよい。ラセミ混合物を含む化合物のすべての立体異性型ならびにその混合物は、本発明の一部を形成することが企図される。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を企図する。例えば、化合物が二重結合を含む場合、シスおよびトランス型（それぞれZおよびEで示す）の両方、ならびに混合物が企図される。
ジアステレオマー混合物などの立体異性体の混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶などの公知の方法により、それらの物理化学的相違に基づいて個々の立体化学的成分に分離することができる。鏡像異性体は、適当な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離することもできる。また、いくつかの化合物はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）でありうる。
本発明の化合物は、非溶媒和型ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和型で存在してもよい。本発明は、溶媒和型および非溶媒和型の両方を企図し、包含する。
本発明の化合物を患者に、単独または薬学的組成物の一部のいずれかとして治療上有効な量で投与することができる。化合物および関連する組成物を患者に投与するための様々な非限定的方法には、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、腟内、腹腔内、膀胱内、局所（散剤、軟膏、または滴剤）、または口腔もしくは鼻噴霧剤としての方法が含まれる。加えて、活性物質を含む物質または組成物は、例えば、ボーラス注射によるように一度に全て、一連の錠剤によるなどの複数回で投与することができ、または、例えば、経皮送達を用いるように一定期間にわたり実質的に均一に送達することもできる。また、物質の用量を経時的に変えうることも留意される。
本発明の化合物および関連する組成物は、単独で、または他の薬学的に活性な物質との組み合わせで投与することができる。他の薬学的に活性な物質は、本発明の物質と同じ疾患もしくは状態、または異なる疾患もしくは状態を治療するように意図することができる。患者が、複数の薬学的に活性な物質を受容することになっている、または受容している場合、物質を同時、または逐次投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性物質は、1つの錠剤中に、または一度にもしくは任意の順序で逐次投与することができる別々の錠剤中にあってもよい。加えて、組成物は異なる形でありうることが理解されるべきである。例えば、1つまたは複数の物質は錠剤により送達してもよく、一方、別の物質は注射により、またはシロップ剤として経口投与する。すべての組み合わせ、送達法および投与順序が企図される。
用いる薬学的組成物は前述の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは他の形の治療上有効な量を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む。「薬学的組成物」なる語句は、医学的または獣医学的使用における投与に適した組成物を意味する。特定の患者に対する適当な剤形、用量、および投与経路の決定は、薬学的および医学的分野の当業者のレベルの範囲内であることが理解されるべきである。
非経口投与に適した組成物は、本発明の化合物または組成物の滅菌水性製剤を都合よく含み、これは好ましくは受容者の血液と等張である。この水性製剤は、適当な分散または湿潤剤、乳化および懸濁化剤を用い、公知の方法に従って製剤してもよい。様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、およびソルビン酸も含んでいてもよい。滅菌注射製剤は非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液としての滅菌注射液剤または懸濁剤であってもよい。用いうる許容される媒体および溶媒には水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒として通常用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤において用いてもよい。注射用薬学的剤形の長期吸収は、吸収を遅らせる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により可能となる。皮下、静脈内、筋肉内などの投与に適した担体製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PAにおいて見いだすことができ、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
経口投与用固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固形剤形において、化合物を（a）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤または増量剤、（b）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴムのような結合剤、（c）例えば、グリセロールのような湿潤剤（humectant）、（d）例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（e）例えば、パラフィンのような溶液凝固遅延剤、（f）例えば、四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（g）例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤（wetting agent）、（h）例えば、カオリンおよびベントナイトのような吸着剤、ならびに（i）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物のような滑沢剤などの少なくとも1つの不活性な薬学的に許容される賦形剤と混合する。カプセル剤、錠剤，および丸剤の場合、剤形は緩衝化剤を含んでいてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固形剤形は、当技術分野において周知の腸溶コーティングおよびその他などのコーティングおよびシェルと共に調製することができる。固形剤形は乳白剤を含んでいてもよく、遅延様式で腸管の特定の部分で1つまたは複数の活性化合物を放出するような組成物であることもできる。用いることのできる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。活性化合物は、適当な場合には、1つまたは複数の前述の賦形剤を含むマイクロカプセル化型でありうる。そのような固形剤形は一般に1重量％から95重量％の活性化合物を含んでいてもよい。特定の態様において、活性化合物は5重量％から70重量％の範囲である。
本発明の一つの局面は、別々に投与してもよい薬学的活性物質の組み合わせによる疾患/状態の治療を企図するため、本発明はさらに、別々の薬学的組成物をキットの形で組み合わせることに関する。キットは2つの別々の薬学的組成物：本発明の物質、および第二の薬学的物質を含む。キットは、分かれた瓶または分かれた箔パケットなどの別々の組成物を含むための容器を含む。容器のさらなる例には、シリンジ、箱および袋が含まれる。典型的には、キットは、別々の成分の使用についての指示書を含む。キットの形は、別々の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与されるか、異なる投与間隔で投与される場合、または処方する医師もしくは獣医師により組み合わせの個々の成分の滴定が望まれる場合に、特に有利である。
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業において周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明のプラスチック材料の箔で覆われた比較的固い材料のシートからなる。包装処理中、プラスチック箔にくぼみが形成される。くぼみは、包装する錠剤またはカプセル剤のサイズと形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤をくぼみに置き、比較的固い材料のシートを、くぼみが形成された方向と反対の箔面でプラスチック箔に対して密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤が、プラスチック箔とシートの間のくぼみに密封される。好ましくは、シートの強度は、手でくぼみに圧力をかけ、それによりシートのくぼみの場所に開口が形成されることで、ブリスターパックから錠剤またはカプセル剤を取り出すことができるようなものである。次いで、錠剤またはカプセル剤をこの開口から取り出すことができる。
キット上に記憶の手助けとなるものを、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣の数字の形で提供することが望ましいこともあり、ここで数字はそのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべき治療計画の日と対応している。そのような記憶の手助けになるものの別の例は、例えば、次のように「第１週、月曜日、火曜日、・・・など・・・第二週、月曜日、火曜日、・・・」などの、カード上に印刷されたカレンダーである。記憶の手助けとなるものの他の変形例は容易に明白であろう。「1日用量」は所与の日に服用する単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤でありうる。また、本発明の物質の1日用量は1つの錠剤またはカプセル剤からなり、一方、第二の物質の1日用量はいくつかの錠剤またはカプセル剤からなることもでき、その逆でもよい。記憶の手助けとなるものは、これを反映し、活性物質の正しい投与を支援すべきである。
本発明のもう一つの特定の態様において、1日用量をそれらの意図される使用順に一度に1つ投薬するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーは、治療計画の服薬遵守をさらに促進するように、記憶の手助けとなるものを備えている。そのような記憶の手助けとなるものの例は、投薬された1日用量の数を示す機械的計数器である。そのような記憶の手助けとなるもののもう一つの例は、例えば、最後に1日用量を服用した日を読み出す、および/または次の用量を服用すべき時を思い出させる、液晶読み出し、または音声により思い出させるシグナルと結び付けた電池式マイクロチップメモリーである。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。化合物または組成物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールならびにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物のような、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤を含んでいてもよい。そのような不活性希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、および香料などの補助剤を含むこともできる。
直腸投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物を、普通の温度では固形であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは低融点の坐剤ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製しうる坐剤である。
本発明の化合物の局所投与のための剤形には、軟膏、散剤、噴霧剤、および吸入剤が含まれる。活性化合物を、無菌条件下、生理的に許容される担体および必要に応じて任意の保存料、緩衝剤、または噴射剤と混合する。眼用製剤、眼用軟膏、散剤、および液剤も、本発明の範囲内にあると企図される。
本発明の化合物および組成物は、徐放性、遅延放出または持続放出送達系を含む、様々な送達系から利益を受けることもある。そのような選択肢は、化合物および組成物を以下に詳細に記載する他の治療プロトコルと共に用いる場合に特に有益でありうる。
多くの種類の放出送達系が利用可能であり、当業者には公知である。それらには、ポリ(ラクチド-グリコリド)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ酸無水物などのポリマーを基礎とする系が含まれる。薬物を含む前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第5,075,109号に記載されている。送達系は以下の非ポリマー系も含む：コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸などのステロールまたはモノ-ジ-およびトリグリセリドなどの中性脂肪を含む脂質；ヒドロゲル放出系；シラスチック系；ペプチド系；ワックスコーティング；通常の結合剤および賦形剤を用いる圧縮錠；部分融合インプラントなど。具体例には、（a）活性化合物が米国特許第4,452,775号、第4,667,014号、第4,748,034号および第5,239,660号に記載のものなどのマトリックス内の形で含まれる侵食系、および（b）活性成分が米国特許第3,832,253号、および第3,854,480号に記載のものなどのポリマーから制御された速度で浸透する拡散系が含まれるが、それらに限定されるわけではない。加えて、ポンプベースのハードウェア送達系を用いることができ、そのいくつかはインプラント用に改変されている。
長期持続放出インプラントの使用が望ましいこともある。本明細書において用いられる長期放出とは、インプラントを治療的レベルの活性化合物を少なくとも30日間、好ましくは60日間放出送達よう構築および調整することを意味する。長期持続放出インプラントは当業者には周知で、前述の放出系のいくつかが含まれる。
本発明の方法を実施する際に、本発明の化合物および組成物を治療上有効な量で投与する。一般に、活性化合物の用量は、1日あたり約0.01mg/kgから1日あたり1000mg/kgである。好ましくは、静脈内、筋内、または皮内に、1日あたり1回または数回の投与で、50〜500mg/kgの範囲の用量が適当であると予想される。本発明の化合物は、当業者には周知の放射線療法、ホルモン療法、外科手術および免疫療法との組み合わせで用いてもよい。
以下により詳細に記載する連帯または併用療法を実施する場合、本発明の化合物および組成物の投与は、化学療法剤または放射線が本発明の化合物および組成物に対して系を感作させるかぎり、化学療法または放射線と同時、その後、またはその前に行うことができる。
一般に、臨床試験における日常的実験で、本発明の特定の化合物および組成物ならびにそれぞれの投与プロトコルについて最適な治療効果のための特定の範囲が決定され、特定の患者への投与は、患者の状態および初期投与に対する反応性に応じて有効かつ安全な範囲内に調節される。しかし、最終的な投与プロトコルは、患者の年齢、状態および大きさ、化合物または組成物の効力、治療の持続期間ならびに治療する疾患の重症度などの因子を考慮して、主治医の判断に従って調節される。例えば、化合物または組成物の投与計画は、腫瘍増殖を減少させるために、2から4回（好ましくは2回）の分割用量で、1mgから2000mg/日、好ましくは1から1000mg/日、より好ましくは50から600mg/日の経口投与でありうる。間欠療法（例えば、3週間のうち1週間または4週間のうち3週間）を用いてもよい。
被験体の反応が適用される初期用量で不十分である場合、患者の耐容性が許す程度までのより高い用量（または異なる、より局所的な送達経路による、有効により高い用量）を用いてもよい。化合物の適当な全身レベルを達成するために、1日に複数回の投与が企図される。一般に、最大用量、すなわち、健全な医学的判断による最高安全用量が用いられる。しかし、当業者であれば、医学的理由、心理的理由、または事実上任意の他の理由のために、患者がより低い用量または耐容可能な用量を主張しうることを理解するであろう。
本発明の化合物および本発明の化合物を含む薬学的組成物は、癌、自己免疫疾患またはアポトーシスの欠陥が関係するとされる別の障害を患っている被験体に投与することができる。そのような治療に関連して、疾患の性質に応じて、本発明の化合物および組成物を用い、患者を予防的、急性的、または慢性的に治療することができる。典型的には、これらの方法それぞれにおける宿主または被験体はヒトであるが、他の哺乳動物も本発明の化合物の投与から利益を受けることもある。
US 7,244,851（その開示は参照により本明細書に組み入れられる）に記載されるとおり、IAPアンタゴニストを、アポトーシスを起こすことができない全ての癌の種類の治療に用いることができる。したがって、本発明の化合物を、癌腫、カポジ肉腫を含む肉腫、赤芽細胞腫、神経膠芽腫、髄膜腫、星状腫、黒色腫および筋芽細胞腫を含むが、それらに限定されるわけではない、多くの種類の固形腫瘍の治療に対する治療アプローチを提供するために用いることができる。白血病などの非固形腫瘍癌の治療または予防も、本発明によって企図される。適応症には、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、血液癌、肺癌および骨癌が含まれうるが、それらに限定されるわけではない。そのような癌の種類の例には、神経芽細胞腫；直腸癌腫、結腸癌腫、家族性腺腫性ポリポーシス癌腫および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌などの直腸癌腫；食道癌腫、口唇癌腫、喉頭癌腫、下咽頭癌腫、舌癌腫、唾液腺癌腫、胃癌腫、腺癌腫、髄様甲状腺癌腫、乳頭状甲状腺癌腫、腎癌腫、腎実質癌腫、卵巣癌腫、子宮頸癌腫、子宮体癌腫、子宮内膜癌腫、絨毛膜癌腫、膵臓癌腫、前立腺癌腫、精巣癌腫、乳癌腫、尿路癌腫、黒色腫；神経膠芽腫、星状腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉腫瘍などの脳腫瘍；ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、成人T細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌腫、胆嚢癌腫、気管支癌腫、小細胞肺癌腫、非小細胞肺癌腫、多発骨髄腫、基礎細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫ならびに形質細胞腫が含まれる。
本発明者らは、本発明のIAPアンタゴニストはcIAP1およびcIAP2が過剰発現されるヒト悪性病変（例えば、肺癌、Dai et al, Hu. Molec. Genetics, 2003 v 12 pp791-801参照；白血病（複数の参照文献）、および他の癌（Tamm et al, Clin Cancer Res, 2000, v 6, 1796-1803）を治療するために特に活性であろうと考えている。本発明者らは、本発明のIAPアンタゴニストは、生存促進の役割を果たしているTNFなどの炎症性サイトカインにより駆動されうる障害（例えば、胃癌に対してと同様、卵巣癌腫において生存因子として作用するTNFについて詳細に規定された役割がある（Kulbe, et al, Cancer Res 2007, 67, 585-592参照）においても活性であろうと予想している。
腫瘍において見られるアポトーシス欠陥に加えて、アポトーシス耐性による免疫系の自己反応性細胞を排除する能力の欠陥は、自己免疫疾患の病因において重要な役割を果すと考えられる。自己免疫疾患は、免疫系の細胞がそれ自体の器官および分子に対して抗体を産生するか、または組織を直接攻撃して後者の破壊をもたらすことで特徴づけられる。これらの自己反応性細胞がアポトーシスを起こすことができないと、疾患の症状発現が起こる。アポトーシス調節の欠陥は、全身性エリテマトーデスまたは関節リウマチなどの自己免疫疾患において確認されている。
そのような自己免疫疾患の例には、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群、CREST症候群（石灰沈着症、レイノー症候群、食道運動障害、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、脈管炎（ヴェグナー病）およびシェーグレン症候群などの膠原病；グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎および膜性増殖性II型糸球体腎炎などの腎疾患；I型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌障害-カンジダ症-外胚葉性ジストロフィー（APECED）、自己免疫性副甲状腺機能亢進症、悪性貧血、性腺不全、特発性アジソン病、甲状腺亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫などの内分泌疾患；尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および重症多形紅斑などの皮膚疾患；原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性1型肝炎、自己免疫性2型肝炎、原発性硬化性胆管炎などの肝疾患；多発性硬化症、重症筋無力症、筋無力性ランバート・イートン症候群、後天性神経性筋強直、ギラン・バレー症候群（ミュラー・フィッシャー症候群）、スティフマン症候群、小脳変性症、運動失調、眼球クローヌス、感覚性ニューロパシーおよびアカラシアなどの神経疾患；自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病（ウェルホーフ病）などの血液疾患；AIDS、マラリアおよびシャーガス病などの自己免疫反応を伴う感染性疾患が含まれる。
本発明は、化合物および組成物の他の治療アプローチとの化学増強剤としての使用も目的とする。「化学増強剤」なる用語は、化学化合物、または治療、すなわち「化学療法剤」もしくは「化学療法薬」または放射線治療に対する生物、組織、または細胞の感受性を増強するように作用する薬剤を意味する。したがって、本発明の化合物および組成物は、これらを生物学的もしくは化学療法剤との組み合わせで投与することにより、またはこれらを化学放射剤との組み合わせで用いることにより、インビボで腫瘍増殖を阻害するために用いることができる。これらの適用において、本発明の化合物および組成物の投与は、治療する部位の感作を引き起こす前に、十分な時間で行ってもよい。または、本発明の化合物および組成物を放射線および/またはさらなる抗癌化学剤（下記）と同時に用いてもよい。そのような系は、本発明の化合物および組成物の反復投与を避け、被験体および医師への便宜を高めることができ、本発明の特定の組成物に特に好適でありうる。
生物学的剤および化学療法剤/抗腫瘍剤ならびに放射線は、外因性または内因性アポトーシス経路を活性化することによってアポトーシスを誘導し、本発明の化合物および組成物はアポトーシスタンパク質のアンタゴニスト（IAP）を緩和し、したがって、アポトーシスにおけるブロックを除去するため、化学療法剤/抗腫瘍剤および放射線と本発明の化合物および組成物との組合せは相乗的に働いてアポトーシスを促進するはずである。
本発明の化合物と、内因性経路を活性化する任意の種類の化学療法剤/抗腫瘍剤および/または放射線療法との組合せは、腫瘍細胞を破壊するためのより有効なアプローチを提供しうる。本発明の化合物は、XIAP、cIAP-1、cIAP-2、ML-IAPなどのIAPと相互作用し、アポトーシスのIAP仲介阻害をブロックする一方で、化学療法剤/抗腫瘍剤および/または放射線療法は、内因性アポトーシス経路を活性化させることによって活発に分裂中の細胞を死滅させ、アポトーシスおよび細胞死を引き起こす。以下により詳細に記載するとおり、本発明の態様は、不要な細胞増殖に対して相乗作用を提供する、本発明の化合物と化学療法剤/抗腫瘍剤および/または放射線との組合せを提供する。本発明の化合物と化学療法剤/抗腫瘍剤および/または放射線療法との間のこの相乗作用は、化学療法剤/抗腫瘍剤および/または放射線療法の有効性を改善しうる。これは、現在の化学療法剤/抗腫瘍剤または放射線治療の有効性の増大を可能にし、化学療法剤/抗腫瘍剤の用量を低下させ、そのことで化学療法剤/抗腫瘍剤および/または放射線のより有効な投与計画ならびにより耐容可能な用量の使用の両方を提供する。
本発明の態様において、本発明の化合物または薬学的組成物を、患者が膀胱癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、結腸癌、卵巣癌、腎臓癌、肝細胞癌、黒色腫、リンパ腫、肉腫、およびその組合せなどであるが、それらに限定されるわけではない、腫瘍の新生増殖病変の治療のために同時または先行する放射線または化学療法を受ける時点で投与することにより患者を治療する。
本発明のもう一つの態様において、本発明の化合物または組成物を、化学療法剤との組み合わせで、ならびに/または放射線療法、免疫療法、および/もしくは光力学療法との組み合わせにおいて用いるために投与して、アポトーシスを促進し、化学療法剤、放射線療法、免疫療法、および/または光力学療法の有効性を増強することができる。
本発明の態様は、癌に罹っている患者の、化学療法剤の同時または併用投与による治療法も含む。そのような化学療法剤には、"Modern Pharmacology with Clinical Applications", Sixth Edition, Craig & Stizel, Chpt. 56, pg 639-656 (2004)に記載されている化学療法剤が含まれるが、それらに限定されるわけではなく、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍性抗生物質、タキサンなどの植物由来生成物、酵素、ホルモン剤、シスプラチンなどの多種多様な薬剤、モノクローナル抗体、グルココルチコイド、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、インターフェロンなどの免疫調節剤、細胞増殖因子、サイトカイン、および非ステロイド性抗炎症化合物、細胞増殖因子およびキナーゼ阻害剤でありうるが、それらに限定されるわけではない。化学療法剤についての他の適当な分類には、有糸分裂阻害剤および非ステロイド性抗エストロゲン類縁体が含まれる。
適当な生物学的剤および化学療法剤の具体例には、シスプラチン、カルムスチン（BCNU）、5-フルオロウラシル（5-FU）、シタラビン（Ara-C）、ゲムシタビン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、トポテカン、エトポシド、パクリタキセル、ビンクリスチン、タモキシフェン、TNF-アルファ、TRAIL、インターフェロン（そのアルファおよびベータ型の両方）、サリドマイド、およびメルファランが含まれるが、それらに限定されるわけではない。適当な化学療法剤の他の具体例には、シクロホスファミドなどのナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン、トリアゼン、葉酸アンタゴニスト、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン、グルココルチコイド、L-アスパラギナーゼ、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチン、黄体形成ホルモン、酢酸オクトレオチド、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン、ミトキサントロン、モノクローナル抗体、レバミゾール、インターフェロン、インターロイキン、フィルグラスチムおよびサルグラモスチムが含まれる。化学療法組成物は、他のメンバー、すなわち、TRAIL以外の、化合物のTNFスーパーファミリーのメンバーも含む。
本発明のもう一つの態様は、アポトーシス誘導効果を増強するための本発明の化合物または組成物のトポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせての使用に関する。トポイソメラーゼ阻害剤はDNA複製および修復を阻害し、それによりアポトーシスを促進し、化学療法剤として使用されてきた。トポイソメラーゼ阻害剤は、DNA修復過程に必要とされる酵素を阻害することによってDNA損傷を促進する。したがって、ミトコンドリアから細胞質ゾル中へのSmacの移出はトポイソメラーゼ阻害剤に起因するDNA損傷によって誘発される。I型クラス（カンプトテシン、トポテカン、SN-38（イリノテカン活性代謝産物））およびII型クラス（エトポシド）の両方のトポイソメラーゼ阻害剤は、本発明の化合物と強力な相乗作用を示すと予想される。用いうるトポイソメラーゼ阻害剤のさらなる例には、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、アムサクリン、エクサテカン、ギマテカンなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。他のトポイソメラーゼ阻害剤には、例えば、アクラシノマイシンA、カンプトテシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エリプチシン、エピルビシン、およびミタキサントロンが含まれる。
本発明のもう一つの態様において、本発明の化合物および組成物との組み合わせで用いるための化学療法剤/抗腫瘍剤は、白金含有化合物でありうる。本発明の一つの態様において、白金含有化合物はシスプラチンである。シスプラチンは本発明の化合物と相乗作用し、XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAPなどであるが、それらに限定されるわけではない、IAPの阻害を増強することができる。もう一つの態様において、白金含有化合物はカルボプラチンである。カルボプラチンは本発明の化合物と相乗作用し、XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAPなどを含むが、それらに限定されるわけではない、IAPの阻害を増強することができる。もう一つの態様において、白金含有化合物はオキサリプラチンである。オキサリプラチンは本発明の化合物と相乗作用し、XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAPなどを含むが、それらに限定されるわけではない、IAPの阻害を増強することができる。
白金化学療法薬はDNA修飾剤の一般群に属する。DNA修飾剤は、核酸およびタンパク質における様々な求核基と結合する高度に反応性の任意の化学化合物であり、変異誘発効果、発癌効果、または細胞傷害効果を引き起こしうる。DNA修飾剤は、異なるメカニズム、すなわちDNA機能の破壊および細胞死；DNA損傷/DNA中の原子間の架橋または結合の形成；ならびに突然変異に導くヌクレオチドの誤対合の誘導により作用して、同じ最終結果を得る。白金含有DNA修飾剤の3つの非限定例は、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンである。
シスプラチンは、DNAに結合し、その修復メカニズムを妨害し、結果として細胞死に導くことによって癌細胞を死滅させると考えられる。カルボプラチンおよびオキサリプラチンは、同じ作用メカニズムを有するシスプラチン誘導体である。高度に反応性の白金錯体が細胞内に形成され、DNA分子に共有結合して鎖内および鎖間DNA架橋を形成することによりDNA合成を阻害する。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、結腸直腸細胞においてアポトーシスを誘導することが示されている。NSAIDは、ミトコンドリアからのSmacの放出を介してアポトーシスを誘導するようである（PNAS, November 30, 2004, vol. 101:16897-16902）。したがって、本発明の化合物および組成物と組み合わせてのNSAIDの使用は、いずれかの個別の薬物の活性を超えてそれぞれの薬剤の活性を増加させることが予想される。
細菌、植物および動物から単離される多くの天然化合物は、抗癌活性および抗腫瘍活性を含む、ヒトにおける強力かつ選択的な生物活性を示しうる。事実、抗癌活性を有する多くの天然物、またはその半合成誘導体は、治療薬として既に一般に使用されており；これらには、とりわけ、パクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、およびカンプトテシンが含まれる。加えて、抗癌剤として臨床評価を受けているインドロカルバゾールおよびエポチロンなどの多くの他のクラスの天然物がある。多くの天然物における繰り返し構造モチーフは、アグリコンのコア構造上への1つまたは複数の糖残基の結合である。いくつかの場合には、天然物の糖部分は、その作用部位で別個のタンパク質-リガンド相互作用（すなわち、薬力学）を引き起こすために重要であり、糖残基を除去すると生物活性が著しく低下する。他の場合に、糖部分は、分子の物理的および薬動力学的特性を調節するために重要である。レベッカマイシンおよびスタウロスポリンは、抗キナーゼおよび抗トポイソメラーゼ活性を示す抗癌天然物の糖結合インドロカルバゾールファミリーの代表である。
タキサンは、抗有糸分裂薬、有糸分裂阻害剤または微小管重合剤である。タキサンは、チューブリン脱重合を阻害することによって微小管の集合を促進し、それにより中心体の障害、異常紡錘体の誘導および紡錘体微小管動態の抑制によって細胞周期進行をブロックする化合物として特徴付けられる。タキサンにはドセタキセルおよびパクリタキセルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。タキサンの独特の作用メカニズムは、チューブリン重合を阻害する、ビンカアルカロイド、コルヒチン、およびクリプトフィシンなどの他の微小管毒と対照的である。微小管は、紡錘体の組織化および機能に関与し、分離したDNAの完全性を確保することによって有糸分裂中の重要な役割を担うアルファ-ベータ-チューブリンおよび関連タンパク質から構成される、高度に動的な細胞ポリマーである。したがって、これらは癌治療にとって有効な標的である。
本発明のさらにもう一つの態様は、本発明の化合物または組成物と、TRAILまたはTRAIL受容体に結合し、これを活性化する他の化学剤もしくは生物剤との治療的組み合わせまたは組み合わせの治療的使用である。多くの癌細胞の種類がTRAIL誘導性アポトーシスに感受性であるが、ほとんどの正常細胞はTRAILのこの作用に耐性であると思われるという知見により、TRAILは最近、かなりの注目を受けている。TRAIL耐性細胞は、受容体の喪失、おとり受容体の存在、またはDISC形成中にチモーゲンカスパーゼ-8結合と競合するFLIPの過剰発現を含む、様々な異なるメカニズムによって生じうる。TRAIL耐性において、本発明の化合物または組成物は、TRAILに対する腫瘍細胞の感受性を高めて細胞死の増大に導き、この臨床上の相関は、TRAIL耐性腫瘍におけるアポトーシス活性増大、臨床応答改善、応答期間延長、および最終的に、患者の生存率向上であることが予想される。これを支持するものとして、インビトロでのアンチセンス治療によるXIAPレベルの低下が、TRAILに対する耐性黒色腫細胞および腎癌腫細胞の感作を引き起こすことが示されている（Chawla-Sarkar, et al., 2004）。本発明の化合物はIAPに結合し、それらのカスパーゼとの相互作用を阻害し、ここでTRAIL-誘導性アポトーシスを増強する。
本発明の化合物および組成物は、放射線療法、すなわち、悪性細胞を制御する癌治療の一部としての電離放射線の医学的使用を強化するために用いることもできる。放射線療法は治癒的療法の一部としてしばしば用いられるが、治癒が不可能であり、目的が症状緩和のためである、緩和治療として時折用いられる。放射線療法は、腫瘍の治療に一般に用いられる。これは一次療法として用いられうる。放射線療法を外科手術および/または化学療法と組み合わせることも一般的である。放射線療法で治療される最も一般的な腫瘍は、乳癌、前立腺癌、直腸癌、頭頸部癌、婦人科腫瘍、膀胱癌およびリンパ腫である。放射線療法は、腫瘍が波及している局部にだけ一般に適用される。多くの場合、照射野には流入領域リンパ節も含まれる。全身、または全皮膚面に放射線療法を施すことは可能であるが一般的ではない。放射線療法は通常、最大35〜38分画（1日量は1分画である）まで毎日施される。これらの少量の頻繁な線量は、健常細胞に再び成長する時間を与えて、放射線による損傷を修復する。放射線療法の主要な3つの区分は、外部ビーム放射線療法すなわち遠隔療法、近接照射療法すなわち密封線源放射線療法および非密封線源放射線療法であり、これらはすべて、本発明における治療プロトコルの好適な例である。違いは放射線源の位置に関係し；外部は身体の外側であり、一方、密封および非密封線源放射線療法は、内部に送達される放射性材料を有する。近接照射療法密封線源は通常は後で取り出されるが、非密封線源は身体内に注入される。
本発明の化合物および組成物の投与は、併用治療プロトコルの前、同時、または後に行われうる。様々な投与経路が利用できる。当然のことながら、選択される特定の様式は、選択される特定の化学療法薬、治療中の状態の重症度および治療効果に必要とされる用量に依存する。一般的に言って、本発明の方法は、臨床的に許容されない有害作用を引き起こすことなく活性化合物の有効レベルを生じる任意の様式を意味する、医学的に許容される任意の投与様式を用いて実施しうる。そのような投与様式には、経口、直腸、局所、鼻、皮内、吸入、腹腔内、または非経口経路が含まれるが、それらに限定されるわけではない。「非経口」なる用語には、皮下、静脈内、筋肉内、または注入が含まれる。静脈内または筋肉内経路は、本発明の目的に特に適している。
本明細書に記載の実施例および態様は例示のためにすぎず、それに照らして様々な改変または変更が当業者に示唆され、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。

Claims (30)

  1. 以下の式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 0005631387
    式中、
    X1、X2およびX3はそれぞれ独立にOまたはSであり；
    RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル：アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；
    R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH；アルキル；または置換アルキルから選択され；
    R2はH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；
    R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり；
    R6はH；アルキル；置換アルキル；アルコキシ；置換アルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；かつ
    R12はHまたはヒドロキシから選択される。
  2. 請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、
    RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；アリール；置換アリール；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；ここでアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
    R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH；アルキル；または置換アルキルから選択され；ここでアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
    R2はアルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択され；
    R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
    R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；アルコキシ；アルコキシ置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択される。
  3. 請求項1もしくは2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、
    X1、X2およびX3はOであり；
    RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；または置換アルケニルから選択され；ここでアルキルおよびアルケニル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
    R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH；アルキル；または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
    R2はアルキル；シクロアルキル；アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキルであり；
    R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
    R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；アルコキシ；アルコキシ置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択される。
  4. 請求項1、2、もしくは3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、
    RはHまたは低級アルキルから選択され；
    R1aおよびR1bはそれぞれ独立にHまたは低級アルキルから選択され；
    R2はH；低級アルキル；シクロアルキル；または置換基がヒドロキシ、シクロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される置換低級アルキルから選択され；
    R4はHまたはメチルであり、かつR5は置換基がオキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、シクロヘキシル、およびフルオロで置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
    R6はH；低級アルキルスルホニル；アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。
  5. 請求項1、2、3、もしくは4のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、
    Rはメチルであり；
    R1aはHであり、かつR1bはメチルであり；
    R2は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
    R4はHであり、かつR5は置換基がオキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、シクロヘキシル、およびフルオロで置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってインドリニルもしくはイソインドリニルであり；
    R6はH；メチルスルホニル；置換基がオキソ、低級アルコキシ、-NH2、モノ低級アルキルアミノ、および低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換低級アルキルから選択される。
  6. 請求項1、2、3、4、または5のいずれか一項記載の化合物：
    式中、
    Rはメチルであり；
    R2はt-ブチルまたはシクロヘキシルから選択され；
    R4はHであり、かつR5はシクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってインドリニルもしくはイソインドリニルであり；
    R12は-Hである。
  7. 以下の式（I-S）の構造を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 0005631387
    式中、
    RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル：アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；
    R1はアルキルまたは置換アルキルから選択され；
    R2はH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；
    R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル、もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり；
    R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換アルキル；アルコキシ；置換アルコキシ；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；かつ
    R12はHまたはヒドロキシから選択される。
  8. 請求項7記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、
    RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；アリール；置換アリール；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；ここでアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
    R1はアルキル；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換アルキルであり；
    R2はアルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールであり；
    R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
    R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；アルコキシ；アルコキシ置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択される。
  9. 請求項7もしくは8記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、
    RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；または置換アルケニルから選択され；ここでアルキルおよびアルケニル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
    R1はH；アルキル；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される置換アルキルから選択され；
    R2はアルキル；シクロアルキル；アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキルから選択され；
    R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
    R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；アルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；アルコキシ；アルコキシ置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択される。
  10. 請求項7、8、もしくは9のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、
    RはH、または低級アルキルから選択され；
    R1は低級アルキルであり；
    R2は低級アルキル；シクロアルキル；または置換基がヒドロキシ、シクロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される置換低級アルキルから選択され；
    R4はHまたはメチルであり、かつR5は置換基がオキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、シクロヘキシル、およびフルオロで置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
    R6はH；低級アルキルスルホニル；アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。
  11. 請求項7、8、9、もしくは10のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、
    Rは低級アルキルであり；
    R1は低級アルキルであり；
    R2は低級アルキル；シクロアルキル；または置換基がヒドロキシ、シクロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される置換低級アルキルから選択され；
    R4はHであり、かつR5は置換基がオキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、シクロヘキシル、およびフルオロで置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってインドリニルもしくはイソインドリニルである。
  12. 請求項7、8、9、10、もしくは11のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、
    Rはメチルであり；
    R1はメチルであり；
    R2はシクロヘキシル、tert-ブチル、シクロヘキシルメチル、またはシクロヘキシルエチルから選択され；
    R4はHであり、かつR5はシクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってインドリニルもしくはイソインドリニルであり；
    R6はH、メチルスルホニル、シクロプロピルカルボニル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、またはピリミジン-2-イルから選択され、かつ
    R12はHである。
  13. 以下の構造がL-アミノ酸またはL-アミノ酸エステルの残基からなる、請求項1から12のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 0005631387
  14. R4およびR5がそれら両方が連結している窒素と一緒になって以下である、請求項1から12のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 0005631387
  15. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 0005631387
    Figure 0005631387
    Figure 0005631387
    Figure 0005631387
    Figure 0005631387
  16. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 0005631387
  17. 式（I）の単量体2つの二量体、式（I-S）の単量体2つの二量体、または1つの式（I-S）の単量体および1つの式（I-R）の単量体の二量体である化合物、あるいは前記いずれかの二量体の薬学的に許容される塩であって、前記式（I）、式（I-S）、および式（I-R）が、それぞれ下記式で表わされる前記化合物、あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩：

    Figure 0005631387
    式中、
    X1はOまたはSであり；
    X2はOまたはSであり；
    X3はOまたはSであり；
    RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；置換アルケニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；
    R1aはH；アルキル；または置換アルキルであり；
    R1bはH；アルキル；または置換アルキルであり；
    R1はH；アルキル；または置換アルキルであり；
    両方のR2基は一緒に、または両方のR6基は一緒に、-L-を形成して、2つの単量体を連結し；
    両方のR6基が一緒に-L-を形成する場合、R2はそれぞれ独立にH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；
    R4はH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；もしくは置換ヘテロアリールであり、かつR5はH；アルキル；置換アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；もしくは置換ヘテロアリールであるか、またはR4およびR5はそれぞれが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり；
    両方のR2基が一緒に-L-を形成する場合、R6はそれぞれ独立にH；アルキル；置換アルキル；アルコキシ；置換アルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから選択され；かつ
    R12はHまたはヒドロキシであり；
    Lは一重もしくは二重共有結合であるか、または1から100原子の、分枝もしくは非分枝の、置換もしくは無置換の連続する鎖である。
  18. 請求項17記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、
    Rにおいて、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
    R1a、R1bおよびR1において、アルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
    R2において、アルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；シクロアルキル；シクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；アリール；アリール置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択され；ヘテロシクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；ヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
    R4において、アルキル置換基はオキソ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択され；シクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；アリール置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択され；ヘテロシクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；ヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
    R5において、アルキル置換基はオキソ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択され；シクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；アリール置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択され；ヘテロシクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；ヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
    R6において、アルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；アルコキシ置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；シクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；アリール置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択され；ヘテロシクロアルキル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；ヘテロアリール置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される。
  19. 請求項17もしくは18記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、
    X1、X2およびX3はOであり；
    RはH；アルキル；置換アルキル；アルケニル；または置換アルケニルから選択され；ここでアルキルおよびアルケニル置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
    R1aはH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
    R1bはH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
    R1はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
    R2はアルキル；シクロアルキル；アリール；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキルであり；
    R4およびR5はそれぞれ独立にH；アルキル；アルキル置換基がオキソ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；アリール置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
    両方のR6基は一緒に-L-を形成する。
  20. 請求項17、18、もしくは19のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、
    RはHまたは低級アルキルから選択され；
    R1aはHまたは低級アルキルであり；
    R1bはHまたは低級アルキルであり；
    R1はHまたは低級アルキルであり；
    R2はH；低級アルキル；シクロアルキル；または置換基がヒドロキシ、シクロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される置換低級アルキルから選択され；
    R4はHまたはメチルであり、かつR5は置換基がオキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、シクロヘキシル、およびフルオロで置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル；もしくはヘテロシクロアルキル置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキルであり；
    両方のR6基は一緒に-L-を形成し；
    Lは一重もしくは二重共有結合であるか、または1から30原子の、分枝もしくは非分枝の、置換もしくは無置換の連続する鎖である。
  21. 請求項17、18、19、もしくは20のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、
    Rはメチルであり；
    R1aはHであり；
    R1bはメチルであり；
    R1はメチルであり；
    R2は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
    R4はHであり、かつR5は置換基がオキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、シクロヘキシル、およびフルオロで置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってインドリニルもしくはイソインドリニルであり；
    R6はH；メチルスルホニル；置換基がオキソ、低級アルコキシ、-NH2、モノ低級アルキルアミノ、および低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換低級アルキルから選択され；
    Lは、2から20原子で、-O-、-NH-および-S-から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよいアルキル、アルキレン、アルキリン、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリールアルキル鎖である。
  22. 請求項17、18、19、20、または21のいずれか一項記載の化合物：
    式中、
    R1aは-Hであり
    R1bはメチルであり；
    R1はメチルであり；
    R2はt-ブチルまたはシクロヘキシルから選択され；
    R4はHであり、かつR5はシクロヘキシル；インダニル；テトラヒドロナフチル；フェニル；ナフチル；フェニル置換基が低級アルキルおよびフルオロからなる群より選択される置換フェニル；低級アルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、もしくはイソキノリルから選択されるヘテロアリールから選択されるか；またはR4およびR5はそれらが連結している窒素と一緒になってインドリニルもしくはイソインドリニルであり；
    R12は-Hであり；
    Lは-C(O)CH2NHC(O)C(O)NHCH2C(O)-である。
  23. 以下からなる群より選択される、請求項17記載の化合物：
    Figure 0005631387
  24. 請求項1から23のいずれか一項から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
  25. 細胞においてアポトーシスを誘導するための薬剤の製造における、請求項1から23のいずれか一項から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  26. 細胞が癌細胞である、請求項25記載の使用。
  27. 肉腫、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、脳癌、膵臓癌、結腸癌、血液癌、皮膚癌、肺癌および骨癌からなる群より選択される癌の治療のための薬剤の製造における、請求項1から23のいずれか一項から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  28. 癌が結腸直腸癌、腎臓癌腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、前立腺癌腫、乳癌腫、黒色腫、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病（AML）、小細胞肺癌腫、非小細胞肺癌腫、横紋筋肉腫、および基底細胞癌腫からなる群より選択される、請求項27記載の使用。
  29. 癌の治療が、放射線、化学療法、免疫療法、光力学療法、またはその組み合わせから選択される第二の治療をさらに含む、請求項27記載の使用。
  30. 全身性エリテマトーデス、乾癬および特発性血小板減少性紫斑病（ウェルホーフ病）からなる群より選択される自己免疫疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1から23のいずれか一項から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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