CN102458115A - Iap抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。

Description

IAP抑制剂
背景技术
发明领域
本发明描述了作为IAP抑制剂(细胞凋亡蛋白的抑制剂)的化合物，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其在治疗中的用途。本发明的化合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病和其他疾病。
相关领域
细胞凋亡(程序性细胞死亡)在所有的多细胞有机体中的发育和动态平衡中起着重要作用。细胞凋亡可以因为外界因素例如趋化因子(外部途径)或通过胞内事件例如DNA损伤(内部途径)而在细胞内开始。在许多类型的人类病变中涉及凋亡通路的变化，此类病变包括发育障碍、癌症、自身免疫性疾病以及神经变性病症。化疗药物的一种作用方式是通过细胞凋亡而造成细胞死亡。
细胞凋亡在不同物种之间是保守的，并且主要由活化的胱天蛋白酶(caspase)执行，胱天蛋白酶是在其基质中具有天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白酶家族。这些包含半胱氨酸的天冬氨酸特异蛋白酶类(“胱天蛋白酶”)是以催化非活化的酶原的形式在细胞中产生的，并且在细胞凋亡期间经过酶解作用变成活化的蛋白酶类。一旦活化，效应因子胱天蛋白酶导致广谱细胞靶点的蛋白水解裂解，其最终导致细胞死亡。在没有接受凋亡刺激的正常成活细胞中，大部分胱天蛋白酶保持非活化。如果胱天蛋白酶是异常活化的，它们的蛋白水解活性可以由称为IAP(细胞凋亡蛋白的抑制剂)的进化保守蛋白家族来抑制。
通过防止前体胱天蛋白酶的活化和抑制成熟胱天蛋白酶的酶活性，IAP家族蛋白抑制细胞凋亡。已经鉴别了一些独特的哺乳动物IAP包括XIAP、c-IAP1、c-IAP2、ML-IAP、NAIP(神经元的细胞凋亡抑制蛋白)、Bruce和存活蛋白(survivin)，并且它们在细胞培养中都显示出抗凋亡活性。最初在杆状病毒中通过IAP的功能性能力替代P35蛋白(一种抗凋亡基因)发现了IAP。在有机体(从果蝇至人)中已经描述了IAP，并且已经知道它们在许多人类癌症中有过表达。一般而言，IAP包括一种至三种杆状病毒IAP重复(BIR)区域，并且它们中的大多数还具有羧基-末端的环指结构基元。BIR区域本身是大约70个残基(包含4个α螺旋和3个β折叠)的锌结合域，其中半胱氨酸和组氨酸残基与锌离子配位。认为通过抑制胱天蛋白酶，BIR域导致抗凋亡效果，由此抑制细胞凋亡。在大部分成年人和胎儿组织中，XIAP的表达普遍存在。XIAP在肿瘤细胞中的过表达已经说明，其针对各种前凋亡刺激提供了保护，并且提高对于化疗的耐受性。与这种观点一致的是，对于患有急性髓性白血病的患者，已经证明了在XIAP蛋白水平和存活之间存在强相关。已经证明XIAP表达的下调(通过反义寡核苷酸)可以使肿瘤细胞对通过许多前凋亡试剂的体外和体内诱导的死亡敏感。
然而，在正常细胞发出进行细胞凋亡信号过程中，必须取消IAP介导的抑制效果，这是至少部分地由被称为Smac(胱天蛋白酶的第二线粒体活化剂)的线粒体蛋白所进行的过程。Smac(或DIABLO)是以239个氨基酸的前体分子合成的；N-末端55个残基充当线粒体靶向序列，其在引入之后被除去。Smac的成熟形式包含184个氨基酸，并且在溶液中作为低聚物的形式。已经提出Smac和其多种片段可用作鉴别治疗剂的靶点。
Smac是在细胞质中合成的，具有N-末端线粒体的靶向序列，其在向成熟多肽的成熟化过程中被酶解作用除去，然后靶向线粒体的内膜空间。在凋亡诱导的时候，Smac与细胞色素C一起从线粒体中释放进入胞液之内，在其中，它与IAP结合，并且能够使胱天蛋白酶活化，在其中消除IAP对细胞凋亡的抑制效果。而细胞色素C诱导Apaf-1的多聚化，以活化前体胱天蛋白酶-9和-3，Smac可消除多重IAP的抑制效果。Smac基本上与迄今为止已经检验的所有IAP相互作用，包括XIAP，c-IAP1，c-IAP2，ML-IAP和存活蛋白。由此，在哺乳动物中，Smac似乎是细胞凋亡的主要调节剂。
已经表明，Smac不但可以提高前体胱天蛋白酶的蛋白水解活化，而且可以提高成熟胱天蛋白酶的酶活性，其中两者都取决于其与IAP的物理相互作用的能力。X-射线晶体衍射表明，成熟Smac的头四个氨基酸(AVPI)与一部分IAP结合。这种N-末端序列对结合IAP和阻滞其抗凋亡效果是必不可少的。
目前，需要开发药物，目的在于鉴定干扰IAP在疾病状态中所起作用的化合物，所述疾病状态中涉及细胞凋亡缺陷，例如在癌症和自身免疫性疾病中。事实上，现在已知许多模拟Smac四肽的相互作用的IAP抑制剂，而且其在体外和体内具有促细胞凋亡活性。本领域中仍在继续寻找可作为IAP抑制剂的其它化合物。
发明概述
本发明提供IAP抑制剂(Smac模拟物)，以及使用所述抑制剂调节细胞凋亡的治疗方法。
在一个实施方式中，其元素可单独地或与下文所公开的其它实施方式组合实施，本发明提供式(I)化合物：
Figure BDA0000125830010000031
或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2和X3相互独立地为O或S：
R选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
R1a和R1b各自独立地选自H、烷基或取代的烷基；
R2选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
R4和R5各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂芳基或取代的杂芳基或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基或取代的杂环烷基；
R6选自H、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
R12选自H或羟基。
在另一个实施方式中，其元素可单独地或与上下文所公开的其它实施方式组合实施，式(I)的多个取代基如下定义：
X1、X2和X3为O；
R选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基或取代的杂芳基；其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R1a和R1b各自独立地选自H、烷基或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R2为烷基；取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R4和R5各自独立地选自H；烷基；取代的烷基，其中所述取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基(carboalkoxy)、环烷基、芳基和取代的芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基；或取代的杂环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R6选自H；烷基磺酰基；芳基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；环烷基；取代的环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基；或取代的杂芳基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；和
R12选自H或羟基。
在另一个实施方式中，其元素可单独地或与上下文所公开的其它实施方式组合实施，X1、X2和X3为O。
在另一个实施方式中，其元素可单独地或与上下文所公开的其它实施方式组合实施，式(I)的多个取代基如下定义：
X1、X2和X3为O；
R选自H、烷基、取代的烷基、烯基或取代的烯基；其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基；
R1a和R1b各自独立地选自H、烷基或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基；
R2为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
R4和R5各自独立地选自H；烷基；取代的烷基，其中所述取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、芳基和取代的芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R6选自H；烷基磺酰基；芳基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；环烷基；取代的环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基；或取代的杂芳基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；和
R12选自H或羟基。
在一个实施方式中，其元素可单独地或与上下文所公开的其它实施方式组合实施，所述式(I)化合物(其中X1、X2和X3为O)或它们的药学上可接受的盐具有如下所示的式(I-S)的绝对构型：
Figure BDA0000125830010000061
其中：
R选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
R1选自烷基或取代的烷基；
R2选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
R4和R5各自独立地选自H；烷基、取代的烷基、环烷基；取代的环烷基；芳基；取代的芳基；杂环烷基、取代的杂环烷基；杂芳基或取代的杂芳基，或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基或取代的杂环烷基；
R6选自H、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
R12选自H或羟基。
在有关的化合物中，其元素可单独地或与上下文所公开的其它实施方式组合实施，式(I)化合物和药学上可接受的盐(其中X1、X2和X3为O)具有如下所示的式(I-R)的绝对构型(具有多个上述的所有与式(I-S)相关的定义相同定义的取代基)：
Figure BDA0000125830010000071
在另一个实施方式中，其元素可单独地或与上下文所公开的其它实施方式组合实施，式(I-S)和(I-R)的多个取代基如下定义：
R选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基或取代的杂芳基；其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R1为烷基或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R2为烷基；取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R4和R5各自独立地选自H；烷基；取代的烷基，其中所述取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、芳基和取代的芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基或取代的杂环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R6选自H；烷基磺酰基；芳基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；环烷基；取代的环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基；或取代的杂芳基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；和
R12选自H或羟基。
在另一个实施方式中，其元素可单独地或与上下文所公开的其它实施方式组合实施，式(I-S)和(I-R)的多个取代基如下定义：
R选自H、烷基、取代的烷基、烯基或取代的烯基；其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基；
R1选自H、烷基或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基；
R2为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
R4和R5各自独立地选自H；烷基；取代的烷基，其中所述取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、芳基和取代的芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基或取代的杂环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R6选自H；烷基磺酰基；芳基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；环烷基；取代的环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基；或取代的杂芳基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；和
R12选自H或羟基。
在其它实施方式中，其元素可单独地或与上下文所公开的其它实施方式组合实施，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2和X3为O；
R选自H或低级烷基；
R1a和R1b各自独立地选自H或低级烷基；
R2选自H；低级烷基；环烷基或取代的低级烷基，其中所述取代基选自羟基和烷氧基；
R4和R5各自独立地选自H；烷基；取代的烷基，其中所述取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、芳基和取代的芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基或取代的杂环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R6选自H；低级烷基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述烷基取代基选自羟基、氧代、卤素、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；环烷基；或杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；和
R12为H或羟基。
在其它实施方式中，其元素可单独地或与上下文所公开的其它实施方式组合实施，本发明提供式(I-S)或(I-R)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R选自H或低级烷基；
R1为低级烷基；
R2选自低级烷基；环烷基；或取代的低级烷基，其中所述取代基选自羟基和烷氧基；
R4和R5各自独立地选自H；烷基；取代的烷基，其中所述取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、芳基和取代的芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基或取代的杂环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R6选自H；低级烷基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述烷基取代基选自羟基、氧代、卤素、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；环烷基；或杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；和
R12为H或羟基。
在上下文鉴定的所有实施方式中，二聚体也包括在本发明范围内。单体Smac模拟物的二聚化已经显示出提供有用的Smac模拟物。见，例如US7517906、US20080020986、WO200814236、WO200814238和WO200814240，将其全部引入本文作为参考，如同充分阐述。
本发明的二聚Smac模拟物通常包括式“式(I)-L-式(I)”，如下所示：
Figure BDA0000125830010000111
或式(I-S)-L-式(I-S)或式(I-S)-L-式(I-R)。
L为“连接基”(L)，即，化学键或连接基团，借此两个化学部分直接共价相互连接或经共价连接两个化学部分的化学部分间接连接，在任一情况下，形成同二聚体或异二聚体。因此，连接基为单键共价键或双键共价键或为支链的或直链的、取代的或未取代的、具有1至大约100个原子，典型地1至大约30个原子，并典型地为大约500MW的连续链，例如任选取代的具有2至20个原子的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、烷基芳烷基链，且含有1-4个选自-O-、-H-和-S-的杂原子。例示性连接基例如在US7517906、US7309792、US20080020986、WO200814236、WO200814238和WO200814240、US20050197403、US7589118、WO2010031171、WO2007131366、WO2007104162和WO2008134679中所述，将其全部引入本文作为参考，如同充分阐述。
例示性-L-基团包括以下：
1)-C1-C10烷基-，
2)-C2-C6烯基-，
3)-C2-C4炔基-，
4)-C3-C7环烷基-，
5)-苯基-，
6)-联苯基-，
7)-杂芳基-，
8)-杂环基-，
9)-C1-C6烷基-(C2-C6烯基)-C1-C6烷基-，
10)-C1-C6烷基-(C2-C4炔基)-C1-C6烷基-，
11)-C1-C6烷基-(C3-C7环烷基)-C1-C6烷基-，
12)-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-，
13)-C1-C6烷基-联苯基-C1-C6烷基-，
14)-C1-C6烷基-杂芳基-C1-C6烷基-，
15)-C1-C6烷基-杂环基-C1-C6烷基-，
16)-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-，
17)-C(O)-N-C(O)-其中N为环己基、苯基、萘基或联苯基，其任选被Rx取代，且Rx为C1-C6烷基或C6-C10芳基，其任选被C1-C6烷基取代，
18)-C(O)CH2NHC(O)C(O)NHCH2C(O)-。
对于其他连接基，见，例如WO2007131366和WO2007104162。
更特别地，在该实施方式中，本发明提供化合物，其为两个式(I)单体的二聚体或两个式(I-S)单体的二聚体或一个式(I-S)单体和一个式(I-R)单体的二聚体或其药学上可接受的盐，其中：
X1为O或S：
X2为O或S：
X3为O或S：
R选自H；烷基；取代的烷基；烯基；取代的烯基；环烷基；取代的环烷基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
R1a为H；烷基；或取代的烷基；
R1b为H；烷基；或取代的烷基；
R1为H；烷基；或取代的烷基；
两个R2基团或两个R6基团一起形成-L-，连接所述两个单体；
当两个R6基团一起形成-L-时，则各个R2独立地选自H；烷基；取代的烷基；环烷基；取代的环烷基；杂环烷基；取代的杂环烷基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
R4为H；烷基；取代的烷基；环烷基；取代的环烷基；芳基；取代的芳基；杂环烷基；取代的杂环烷基；杂芳基；或取代的杂芳基，且R5为H；烷基；取代的烷基；环烷基；取代的环烷基；芳基；取代的芳基；杂环烷基；取代的杂环烷基；杂芳基；或取代的杂芳基，或R4和R5与它们各自连接的氮一起代表杂环烷基；或取代的杂环烷基；
当R2基团一起代表-L-时，则各个R6独立地选自H；烷基；取代的烷基；烷氧基；取代的烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；环烷基；取代的环烷基；杂环烷基；取代的杂环烷基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
R12为H或羟基；
L为单键共价键或双键共价键或为支链的或直链的、取代的或未取代的、具有1至大约100个原子的连续链。
在其它实施方式中，其元素可单独地或与上下文所公开的其它实施方式组合实施，本发明提供化合物，其为两个式(I)单体的二聚体或两个式(I-S)单体的二聚体或一个式(I-S)单体和一个式(I-R)单体的二聚体或其药学上可接受的盐，其中：
在R中，所述烷基、烯基、芳基、环烷基和杂芳基取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
在R1a、R1b和R1中，所述烷基取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
在R2中，所述烷基取代基选自卤素、羟基、氧代、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；环烷基；所述环烷基取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；所述芳基取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；所述杂环烷基取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；所述杂芳基取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
在R4中，所述烷基取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、芳基和取代的芳基；所述环烷基取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；所述芳基取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；所述杂环烷基取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；所述杂芳基取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
在R5中，所述烷基取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、芳基和取代的芳基；所述环烷基取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；所述芳基取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；所述杂环烷基取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；所述杂芳基取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
在R6中，所述烷基取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；所述烷氧基取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；所述环烷基取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；所述芳基取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；所述杂环烷基取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；所述杂芳基取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基。
在其它实施方式中，其元素可单独地或与上下文所公开的其它实施方式组合实施，本发明提供化合物，其为两个式(I)单体的二聚体或两个式(I-S)单体的二聚体或一个式(I-S)单体和一个式(I-R)单体的二聚体或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2和X3为O；
R选自H；烷基；取代的烷基；烯基；或取代的烯基；其中所述烷基和烯基取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基；
R1a选自H、烷基或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基。
R1b选自H、烷基或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基。
R1选自H、烷基或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基。
R2为烷基；环烷基；芳基；杂环烷基；杂芳基；或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
R4和R5各自独立地选自H；烷基；取代的烷基，其中所述烷基取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、芳基和取代的芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述环烷基取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述杂芳基取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基；或取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
两个R6基团一起形成-L-；
L为单键共价键或双键共价键或为支链的或直链的、取代的或未取代的、具有1至100个原子的连续链。
在其它实施方式中，其元素可单独地或与上下文所公开的其它实施方式组合实施，本发明提供化合物，其为两个式(I)单体的二聚体或两个式(I-S)单体的二聚体或一个式(I-S)单体和一个式(I-R)单体的二聚体或其药学上可接受的盐，其中：
R选自H或低级烷基；
R1a为H或低级烷基；
R1b为H或低级烷基；
R1为H或低级烷基；
R2选自H；低级烷基；环烷基；或取代的低级烷基，其中所述取代基选自羟基、环烷基和烷氧基；
R4为H或甲基，且R5选自取代的低级烷基，其中所述取代基选自氧代、低级烷氧基、羧基、环己基和苯基，其任选被氟取代；环己基；茚满基；四氢-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基取代基选自低级烷基和氟；杂芳基，其选自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或异喹啉基，各自任选被一个或多个选自低级烷基、卤素和苯基的取代基取代；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基；或取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
两个R6基团一起形成-L-；
L为单键共价键或双键共价键或为支链的或直链的、取代的或未取代的、具有1至100个原子的连续链。
在其它实施方式中，其元素可单独地或与上下文所公开的其它实施方式组合实施，本发明提供化合物，其为两个式(I)单体的二聚体或两个式(I-S)单体的二聚体或一个式(I-S)单体和一个式(I-R)单体的二聚体或其药学上可接受的盐，其中：
R为甲基；
R1a为H；
R1b为甲基；
R1为甲基；
R2为低级烷基或环烷基；
R4为H，且R5选自取代的低级烷基，其中所述取代基选自氧代、低级烷氧基、羧基、环己基和苯基，其任选被氟取代；环己基；茚满基；四氢-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基取代基选自低级烷基和氟；杂芳基，其选自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或异喹啉基，各任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤素和苯基；或R4和R5与它们连接的氮一起代表二氢吲哚基或异二氢吲哚基；
R6选自H；甲基磺酰基；取代的低级烷基，其中所述取代基选自氧代、低级烷氧基、-NH2，单-低级烷基氨基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；
L为2至20个原子的任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、烷基芳烷基链，且含有1-3个选自-O-、-NH-和-S-的杂原子。
在其它实施方式中，其元素可单独地或与上下文所公开的其它实施方式组合实施，本发明提供化合物，其为两个式(I)单体的二聚体或两个式(I-S)单体的二聚体或一个式(I-S)单体和一个式(I-R)单体的二聚体或其药学上可接受的盐，其中：
R1a为-H
R1b为甲基；
R1为甲基；
R2选自叔丁基或环己基；
R4为H且R5选自环己基；茚满基；四氢-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基取代基选自低级烷基和氟；杂芳基，其选自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或异喹啉基，各自任选被一个或多个选自低级烷基、卤素和苯基的取代基取代；或R4和R5与它们连接的氮一起代表二氢吲哚基或异二氢吲哚基；
R12为-H；
L为-C(O)CH2NHC(O)C(O)NHCH2C(O)-。
在上文鉴定的所有实施方式中，前述式包括的化合物的药学上可接受的盐也包括在各个实施方式中。
在另一个实施方式中，本发明具体设计式(I)和/或式(I-S)化合物，其中结构
Figure BDA0000125830010000181
由L-氨基酸或L-氨基酸酯的残基组成。在该情况下，R4或R5中的一个为H且R4或R5中的另一个构成连接在氨基酸的氨基的部分(或其酯衍生物)。在下表中给出例示短语“L-氨基酸的残基”和“L-氨基酸的酯的残基”的实例的缩写列表，其中-C(O)OR为-C(O)OH或-C(O)O-低级烷基：
Figure BDA0000125830010000182
Figure BDA0000125830010000191
为简洁与例示性的目的起见，本发明的原理通过主要提及其具体例示性实施方案来进行描述。此外，在下述说明中，列举了大量具体细节以提供对本发明的透彻理解。然而，对本领域一般技术人员，显然本发明可不限制于这些具体细节加以实施。在其它例子中，并未对众所周知的方法和结构进行详细的描述，以避免不必要的使本发明变得不清楚。
定义
当单独或作为其它术语(例如烷氧基)的一部分时，“烷基”(一价)和“亚烷基”(二价)是指支链的或直链的、饱和的脂肪烃基，其具有至多12个碳原子，除非另有说明。具体烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正-己基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、正-庚基、3-庚基、2-甲基己基等。当用于修饰烷基、烯基等时，术语“低级”是指1至4个碳原子，支链的或直链的，使得例如术语“低级烷基”、“C1-C4烷基”和“1至4个碳原子的烷基”同义并可互换使用，指甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、仲丁基或叔丁基。亚烷基的实例包括但不限于，亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基和2-甲基-亚丁基。
术语取代的烷基是指具有取代基的烷基部分，所述取代基在烃基骨架的一个或多个(通常不超过四个)碳原子上替换一个或多个氢。所述取代基独立地选自：卤素(例如I、Br、Cl或F，尤其是氟(F))、羟基、氨基、氰基，巯基、烷氧基(例如C1-C6烷氧基或低级(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，得到烷氧基烷基)、芳基氧基(例如苯氧基，得到芳基氧基烷基)、硝基、氧代(例如形成羰基)、羧基(其实际上为氧代和羟基取代基在单个碳原子上的组合)、氨基甲酰基(氨基羰基，例如NR2C(O)-，其为氧代和氨基在单个碳原子上的取代)、环烷基(例如环烷基烷基)、芳基(得到例如芳烷基，例如苄基或苯基乙基)、杂环基烷基(例如杂环烷基烷基)、杂芳基(例如杂芳烷基)、烷基磺酰基(包括低级烷基磺酰基，例如甲基磺酰基)、芳基磺酰基(例如苯基磺酰基)和-OCF3(其为卤素取代的烷氧基)。本发明还包括几个这些烷基取代基，包括具体地烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，任选地进一步如下文对于它们各自定义所述被取代。另外，一些烷基取代基部分来自在单个碳原子上的组合。例如，酯部分，例如烷氧基羰基，例如甲氧基羰基或叔丁氧基羰基(Boc)来自该取代。尤其是，甲氧基羰基和Boc为取代的烷基，其来自氧代(＝O)和未取代的烷氧基同时在甲基(-CH3)上取代，例如甲氧基(CH3-O)或叔丁氧基((CH3)3C-O-)，分别地替换三个氢。相似地，酰胺部分，例如烷基氨基羰基，例如二甲基氨基羰基或甲基氨基羰基为取代的烷基，其来自氧代(＝O)和单-未取代的烷基氨基或二未取代的烷基氨基同时在甲基(-CH3)上取代，例如二甲基氨基(-N-(CH3)2)或甲基氨基(-NH-(CH3))替换三个氢(类似地，芳基氨基羰基，例如二苯基氨基羰基为取代的烷基，其来自氧代(＝O)和单-未取代的芳基(苯基)氨基同时在甲基(-CH3)上取代)。示例性取代的烷基还包括氰基甲基、硝基甲基、羟基烷基，例如羟基甲基、三苯甲基氧基甲基、丙酰基氧基甲基、氨基烷基，例如氨基甲基、羧基烷基，例如羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、2，3-二氯戊基、3-羟基-5-羧基己基、乙酰基(例如链烷酰基(alkanoyl)，其中在乙酰基的情况下，乙基的-CH2部分上的两个氢原子被氧代(＝O)替换)、2-氨基丙基、五氯丁基、三氟甲基、甲氧基乙基、3-羟基戊基、4-氯丁基、1，2-二甲基-丙基、五氟乙基、烷基氧基羰基甲基、烯丙基氧基羰基氨基甲基、氨基甲酰基氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟甲基、6-羟基己基、2，4-二氯(正丁基)、2-氨基(异-丙基)、环烷基羰基(例如环丙基羰基)以及2-氨基甲酰基氧基乙基。具体取代的烷基为取代的甲基。取代的甲基的实例包括例如羟基甲基、保护的羟基甲基(例如四氢吡喃基-氧基甲基)、乙酰氧基甲基、氨基甲酰基氧基甲基、三氟甲基、氯甲基、羧基甲基、羧基(其中甲基上的三个氢原子被替换，两个氢被氧代(＝O)替换且另一个氢被羟基(-OH)替换)、叔丁氧基羰基(其中甲基上的三个氢原子被替换，两个氢被氧代(＝O)替换且另一个被叔丁氧基(-O-C(CH3)3替换)、溴甲基以及碘甲基。当说明书且尤其是权利要求涉及烷基的具体取代基时，所述取代基可能占据烷基上的一个或多个可取代的位置。例如，列举具有氟取代基的烷基，将包括在烷基部分的单-、二-和可能地更高程度的取代。
术语取代的亚烷基是指具有取代基的亚烷基部分，所述取代基在烃基骨架的一个或多个(通常不超过四个)碳原子上替换一个或多个氢，其中所述亚烷基类似地被如上对于烷基所述的基团取代。
烷氧基为-O-烷基。取代的烷氧基为-O-取代的烷基，其中所述烷氧基类似地被如上对于烷基所述的基团取代。一个取代的烷氧基为乙酰氧基，其中乙氧基的两个氢(例如-O-CH2-CH3)被氧代(＝O)替换，得到-O-C(O)-CH3；另一个为芳烷氧基，其中烷氧基的一个氢被芳基替换，例如苄基氧基，另一个为氨基甲酸酯，其中甲氧基的两个氢(例如-O-CH3)被氧代(＝O)替换且另一个氢被氨基(例如-NH2，-NHR或-NRR)替换，得到，例如，-O-C(O)-NH2。低级烷氧基为-O-低级烷基。
当单独或作为其它术语的一部分时，“烯基”(一价)和“亚烯基”(二价)是指不饱和的烃基，其含有至少一个碳-碳双键，典型地1或2个碳-碳双键，其可为直链的或支链的并且具有至少2且至多12个碳原子，除非另有说明。代表性烯基包括(通过实例的方式)乙烯基、烯丙基，异丙烯基、丁-2-烯基，正-戊-2-烯基和正-己-2-烯基。
术语取代的烯基和取代的亚烯基是指具有取代基的烯基和亚烯基部分，所述取代基替换在烃基骨架的一个或多个(通常不超过四个)碳原子上替换一个或多个氢。所述取代基独立地选自：卤素(例如I、Br、Cl、F)、羟基、氨基、氰基、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、芳基氧基(例如苯氧基)、硝基、巯基、羧基、氧代、氨基甲酰基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和-OCF3。
术语“炔基”是指一价的不饱和烃基，其含有至少一个碳-碳叁键，典型地1个碳-碳叁键，其可为直链或支链的并且其具有至少2且至多12个碳原子，除非另有说明。代表性炔基包括(通过实例的方式)乙炔基、丙炔基和丁-2-炔基。
当单独或作为其它术语的一部分时，“环烷基”是指饱和或部分不饱和的环状脂肪烃基(碳环基团)，其具有至多12个碳原子，除非另有说明，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，且还包括多环，包括稠合的环烷基，例如1，2，3，4-四氢萘烯基(naphthalenyls)(1，2，3，4-四氢萘-1-基和1，2，3，4-四氢萘-2-基)，茚满基(茚满-1-基和茚满-2-基)、异茚基(isoindenyls)(异茚-1-基、异茚-2-基和异茚-3-基)以及异茚(indenyls)(茚-1-基、茚-2-基和茚-3-基)。低级环烷基具有3至6个碳原子且包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语取代的环烷基是指具有取代基的环烷基部分，所述取代基替换在烃基骨架的一个或多个(通常不超过四个)碳原子上替换一个或多个氢。所述取代基独立地选自：卤素(例如I、Br、Cl、F)、羟基、氨基、氰基、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、取代的烷氧基、芳基氧基(例如苯氧基)、硝基、巯基、羧基、氧代、氨基甲酰基、烷基、取代的烷基，例如三氟甲基、芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和-OCF3。当说明书且尤其是权利要求涉及环烷基的具体取代基时，所述取代基可能占据环烷基的一个或多个可取代位置。例如，列举具有氟取代基的环烷基，将包括在环烷基部分的单-、二-和可能地更高程度的取代。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢萘基和茚满基。
“氨基”是指伯胺(即，-NH2)、仲胺(即，-NHR)和叔胺(即，-NRR)，其中所述R基团可相同或不同，并可选自多个部分，通常地烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基或取代的环烷基，且尤其为低级烷基和芳基(苯基)，包括取代的苯基。具体的伯氨基和叔氨基为烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基和二芳烷基氨基。具体仲胺和叔胺为甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基。
当单独或作为其它术语的一部分时，“芳基”是指具有指定的碳原子数(从6且至多14个碳原子)的无论是否稠合的芳香碳环基团。具体芳基包括苯基、萘基、联苯基、菲基(phenanthrenyl)，稠四苯基(naphthacenyl)等(见例如Lang′sHandbook of Chemistry(Dean，J.A.，ed)13th ed.表7-2[1985])。苯基和萘基通常是优选的。
术语取代的芳基是指具有取代基的芳基部分，所述取代基替换在芳香烃核的一个或多个(通常不超过六个)碳原子上替换一个或多个氢。所述取代基独立地选自：卤素(例如I、Br、Cl、F)、羟基、氨基、氰基、烷氧基(例如C1-C6烷氧基和尤其低级烷氧基)、取代的烷氧基、芳基氧基(例如苯氧基)、硝基、巯基、羧基、氨基甲酰基、烷基、取代的烷基(例如三氟甲基)、芳基、-OCF3、烷基磺酰基(包括低级烷基磺酰基)、芳基磺酰基、杂环基和杂芳基。所述取代的苯基的实例包括但不限于单或二(卤素)苯基，例如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基；3-氟苯基、4-氟苯基、单或二(羟基)苯基，例如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2，4-二羟基苯基、及其保护的-羟基衍生物；硝基苯基，例如3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如，4-氰基苯基；单或二(低级烷基)苯基，例如4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异-丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基；单或二(烷氧基)苯基，例如，3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄基氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基；3-或4-三氟甲基苯基；单-或二羧基苯基或(保护的羧基)苯基，例如4-羧基苯基；单或二(羟基甲基)苯基或(保护的羟基甲基)苯基，例如3-(保护的羟基甲基)苯基或3，4-二(羟基甲基)苯基；单或二(氨基甲基)苯基或(保护的氨基甲基)苯基，例如2-(氨基甲基)苯基或2，4-(保护的氨基甲基)苯基；或单或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基，例如3-(N-甲基磺酰基氨基)苯基。而且，所述取代基，例如在二取代的苯基中，可相同或不同，例如，3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基，以及对于三取代的苯基，其中所述取代基不同，对于例如3-甲氧基-4-苄基氧基-6-甲基磺酰基氨基、3-甲氧基-4-苄基氧基-6-苯基磺酰基氨基和四取代的苯基，其中取代基不同，例如3-甲氧基-4-苄基氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨基。具体的取代的苯基为2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苄基氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苄基氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄基氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-6-甲基磺酰基氨基苯基。当说明书且尤其权利要求涉及具体芳基取代基时，所述取代基可能占据芳基上的一个或多个可取代的位置。例如，列举具有氟取代基的芳基，将包括在芳基部分的单-、二-、三-、四-和可能地更高程度的取代。稠合的芳基环还可被本文指定的取代基取代，例如以与取代的烷基相同的方式被1、2或3个取代基取代。术语芳基和取代的芳基不包括其中芳香环稠合至饱和或部分不饱和脂肪环的部分。
芳基氧基为-O-芳基。取代的芳基氧基为-O-取代的芳基，其中所述合适的取代基同对于取代的芳基所述的那些取代基。
当单独或作为复杂基团的一部分时，“杂环基团”、“杂环的”、“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环(heterocyclo)”可交换地且是指任一单-，二-或三环的、饱和或不饱和的、非-芳香的含杂原子的环系统，其具有指定的原子数，或若未指定数量则从5至大约14个原子，其中所述环原子为碳和至少一个杂原子，且通常不超过四个杂原子(即，氮、硫或氧)。在定义中包括任一双环基团，其中任一上述杂环稠合至芳香环(即，芳基(例如苯)或杂芳基环)。在具体实施方式中，所述基团包括1至4个杂原子。典型地，5-元环具有0至1个双键且6-或7-元环具有0至2个双键，且所述氮或硫杂原子可任选地被氧化(例如SO、SO2)，且任一氮杂原子可任选地季铵化。具体未取代的非-芳香杂环包括吗啉基(吗啉代)、吡咯烷基、环氧乙烷基、二氢吲哚基(例如2，3-二氢吲哚基)、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、氮杂环丙烷基(aziridinyls)、氮杂环丁烷基、1-甲基-2-吡咯基、哌嗪基和哌啶基。
术语取代的杂环烷基是指具有取代基的杂环烷基部分，所述取代基替换在杂环烷基骨架的一个或多个(通常不超过六个)碳原子上替换一个或多个氢。所述取代基独立地选自：卤素(例如I、Br、Cl、F)、羟基、氨基、氰基、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、取代的烷氧基、芳基氧基(例如苯氧基)、硝基、羧基、氧代、氨基甲酰基、烷基、取代的烷基(例如三氟甲基)、-OCF3、芳基、取代的芳基、烷基磺酰基(包括低级烷基磺酰基)和芳基磺酰基。当说明书且尤其权利要求涉及杂环烷基的具体取代基时，所述取代基可能占据杂环烷基的一个或多个可取代的位置。例如，列举具有氟取代基的杂环烷基，将包括在杂环烷基部分上的单-、二-、三-、四、或更高程度的取代。
当单独或作为复杂基团的一部分时，“杂芳基”是指任一单-、二-或三环芳香环系统，其具有指定的原子数，或若未具体指定数量则至少一个环为5-、6-或7-元环且总原子数从5至大约14，且含有一至四个选自氮，氧和硫的杂原子(Lang′s Handbook of Chemistry，supra)。定义中包括任一双环基团，其中任一上述杂芳基环稠合至苯环。以下环系统为术语“杂芳基”指示的杂芳基的实例：噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA0000125830010000251
唑基、异
Figure BDA0000125830010000252
唑基、三唑基、噻二唑基、
Figure BDA0000125830010000253
二唑基、四唑基、噻三唑基、
Figure BDA0000125830010000254
三唑基、吡啶基、嘧啶基(例如嘧啶-2-基)、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、
Figure BDA0000125830010000255
嗪基、三嗪基、噻二嗪基、二嗪基、二噻嗪基、二
Figure BDA0000125830010000257
嗪基、
Figure BDA0000125830010000258
噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、
Figure BDA0000125830010000259
三嗪基、二噻二嗪基(dithiadiazinyl)、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四唑并[1，5-b]哒嗪基和嘌呤基、以及苯并稠合的衍生物，例如苯并
Figure BDA00001258300100002510
唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基，苯并三唑基、苯并咪唑基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、吲哚基、萘啶、吡啶比嘧啶、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。
术语取代的杂芳基是指具有取代基的杂芳基部分(例如上文确定的那些)，所述取代基替换在杂芳基骨架的一个或多个(通常不超过六个)碳原子上替换一个或多个氢。所述取代基独立地选自：卤素(例如I、Br、Cl、F)、羟基、氨基、氰基、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、芳基氧基(例如苯氧基)、硝基、巯基、羧基、氨基甲酰基、烷基、取代的烷基(例如三氟甲基)、-OCF3、芳基、取代的芳基、烷基磺酰基(包括低级烷基磺酰基)和芳基磺酰基。当说明书且尤其权利要求涉及杂芳基的基团取代基时，所述取代基可能占据杂芳基上的一个或多个可取代的位置。例如，列举具有氟取代基的杂芳基，将包括在杂芳基部分上的单-、二-、三-、四-和更高程度的取代。
具体“杂芳基”(包括“取代的杂芳基”)包括；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、1，3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-三唑-5-基、2-甲基-1，3，4-三唑-5-基、2-羟基-1，3，4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基、1，3-
Figure BDA00001258300100002511
唑-2-基、1，3，4-
Figure BDA00001258300100002512
二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-
Figure BDA00001258300100002513
二唑-5-基、2-(羟基甲基)-1，3，4-
Figure BDA00001258300100002514
二唑-5-基、1，2，4-二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基、2-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-5-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、2-甲基-1H-四唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、2-甲基-1，2，3-三唑-5-基、4-甲基-1，2，3-三唑-5-基、吡啶-2-基N-氧化物、6-甲氧基-2-(N-氧化物)-哒嗪-3-基、6-羟基哒嗪-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羟基嘧啶-4-基、1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-as-三嗪-3-基、1，4，5，6-四氢-4-(甲酰基甲基)-5，6-二氧代-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-2-甲基-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-2，6-二甲基-as-三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基、8-氨基四唑并[1，5-b]-哒嗪-6-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、2-甲基-喹啉-4-基、6-氟-喹啉-4-基、2-甲基-8-氟-喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基、异喹啉-1-基和喹唑啉-4-基。其它“杂芳基”基团包括：5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，3，4-三唑-5-基、2-甲基-1，3，4-三唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-as-三嗪-3-基、1，4，5，6-四氢-4-(2-甲酰基甲基)-5，6-二氧代-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基。
“IAP抑制剂”或“IAP拮抗剂”是指下列化合物，(1)其干预IAP蛋白的生理功能，包括将IAP蛋白结合至半胱天冬酶蛋白，例如通过减少或阻止IAP蛋白与半胱天冬酶蛋白的结合，或(2)其减少或阻止IAP蛋白对细胞凋亡的抑制，或(3)其以类似于与Smac的氨基末端部分结合的方式，结合IAPBIR区域，或(4)具有任一两种或所有三种上述功能。
当涉及组合物、赋形剂、载剂、稀释剂和试剂时，此处所用的术语“药学可接受的”、“生理学耐受的”及其同义变化可交换地使用且表示可给予受试者或患者，尤其是人患者的物质。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐二者。
“药学上可接受的酸加成盐”是指那些非毒性盐，其保留了与相关游离碱的生物学有效性和必要性质，而且其是生物学或其它需要的，并与无机酸和有机酸形成。碱性化合物的酸加成盐通过以常规方式将游离碱形式的化合物与足量所需酸接触，得到盐而制备。所述游离碱形式可以通过以常规方式将盐形式与碱接触或分离游离碱再生。所述游离碱形式通常区别于它们各自的盐形式，例如一些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)。
“药学上可接受的碱加成盐”是指那些非毒性盐，其保留了与相关游离酸的生物学有效性和必要性质，而且其是生物学或其它需要的，并与金属或胺(例如与碱和碱土金属氢氧化物或与有机胺)形成。酸性化合物的碱加成盐通过以常规方式将游离酸形式与足量的所需碱接触，得到盐而制备。所述游离酸形式可以通过以常规方式将盐形式与酸接触或分离游离酸再生。所述游离酸形式通常区别于它们各自的盐形式，例如一些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)。
术语“治疗(treating，treat，treatment)”等包括预防性和姑息疗法。
此处所用的“受试者”或“患者”是指动物或哺乳动物，包括，但不限于，人、狗、猫、马、牛、猪、绵羊、山羊、鸡、猴子、兔、大鼠和小鼠。
此处所用的术语“治疗的”是指缓解、预防、改善或延缓患者的一个或多个不需要的病症或疾病的症状发作。本发明的实施方式涉及通过促进细胞凋亡且因此细胞死亡的治疗性处理。
此处所用的术语“治疗有效量”或“有效量”是指化合物或其药学上可接受的盐(通常作为药物组合物的一部分)足以抑制、停止、改善、缓解、延迟一个或多个待治疗疾病的症状的发作，或产生一个或多个待治疗疾病的症状的改善的量，当单独给予或结合另一用于治疗具体受试者或受试者群体的药物给予时。例如在人或其它哺乳动物中，治疗有效量可在实验室或临床试验中以实验方式确定，或对于具体疾病和待治疗受试者可为根据United StatesFood and Drug Administration或等同的外国机构的指导所需的量。
术语“赋形剂”是指活性药物成分(API)以外的任一药学上可接受的添加剂、载剂、稀释剂、佐剂或其它成分，其典型地包括在制剂中和/或给予患者。
发明详述
已经根据本发明证明本发明的IAP-结合的化合物(其为Smac模拟物)能够促使细胞凋亡。
本发明化合物可以以它们的游离碱或游离酸的形式或以它们的药学上可接受的盐的形式使用。在本发明的实施中，以它们的游离碱或游离酸形式的本发明化合物通常具有1000或1000以下的分子量，最通常具有800或800以下的分子量以及通常600或600以下的分子量。
以下制备和方案例示了本发明化合物的合成。用于贯穿方案和申请的缩写一般如下表所示：
Figure BDA0000125830010000281
Figure BDA0000125830010000291
*如熟知约定，根据上下文内容，其对本领域熟练技术人员显而易见，空的末端键可用于指示甲基或或另一基团结构的连接点。
以下实施例中报道的NMR数据的缩写如下所示：s＝单峰、d＝二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、dd＝双二重峰、ddd＝双双二重峰、dt＝双三重峰、app＝表观的、br＝宽峰、δ指示化学位移；J和JCF指示NMR偶合常数，以赫兹计。
本发明化合物与XIAP BIR-3或与cIAP-1BIR-3的结合亲和性(如下文以范围报道)主要根据Nikolovska-Coleska，Z.等人(Analytical Biochemistry(2004)，vol.332：261-273，在此引入作为参考)所述，使用以下荧光底物(fluorogenic substrate)确定：荧光标记的肽AbuRPF-K(5-Fam)-NH2。化合物的结合亲和性以KD值(μM)报道。简言之，将多种浓度的测试肽与5nM的荧光标记的肽(即，N-末端突变的Smac肽：AbuRPF-K(5-Fam)-NH2)和40nM的各自IAP BIR3在100mL的0.1M磷酸钾缓冲液，pH 7.5(含100mg/ml牛g-球蛋白)中，在室温混合15分钟。培养后，在Victor2V(获自PerkinElmer Life Sciences)上使用485nm激发滤光片和520nm发射滤光片测量偏振光值(mP)。报道的结合亲和性(KD值)以范围提供(A＝＜0.1μM、B＝0.1μM至1μM、C＝＞1μM至10μM、D＝＞10μM)。
还测试了本发明化合物抑制卵巢癌细胞系(SK-OV-3)生长的能力。使用了先前用于测量细胞生长的抑制测试(如Hansen，M.B.，Nielsen，S.E.和Berg，K.(1989)J.Immunol.Methods 119，203-210所述，将其以全文并入本文作为参考)。简言之，将SK-OV-3细胞接种在96-孔板中的McCoy培养基(含10％胎牛血清白蛋白)中(5,000/孔)，并在37℃培养过夜。第二天，以多种浓度(0.003-10μM)加入测试化合物，并将板在37℃再培养72小时。认为该培养时间对于测量不同待测化合物的抑制作用是最优的。向各孔中加入50微升5mg/mL MTT试剂，并将板在37℃再培养三(3)小时。三(3)小时培养时间结束时，向各孔中加入50微升DMSO以溶解细胞，并使用微板读数器(Victor21420，Wallac，Finland)在535nm测量光密度(OD)。使用以下公式计算细胞存活(CS)：
CS＝(处理孔的OD/对照孔的平均OD)X 100％。
CC50(在下表中报道)定义为产生50％细胞存活(CS)的药物浓度，并通过使用GraphPad Prism计算剂量-响应曲线与50％CS点的交叉点得到。报道的CC50至以范围提供(A＝＜0.1μM、B＝0.1μM至1μM、C＝＞1μM至10μM、D＝＞10μM)。
方案I
Figure BDA0000125830010000311
3-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(2)：将在DMF(100mL)中含有3-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(1，16g，71mmol.见：Hodges，J.A.；Raines，R.T.J.Am.Chem.Soc.2005，45，15923)的溶液冷却至0℃。向该溶液中加入K2CO3(16g，116mmol)，然后加入碘甲烷(5.4mL，87mmol)。经1小时将反应混合物缓慢温热至环境温度，此时其变为黄色非均相溶液。将该混合物在90℃加热1小时，然后冷却至环境温度。将溶液用饱和食盐水稀释，用乙醚萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到14.8g(87％)的3-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(2)，其为黄色油状物(见：Demange，L.；Cluzeau，J.；Menez，A.；Dugave，C.Tetrahedron Lett.2001，42，651)。
方案II
Figure BDA0000125830010000312
3-(叔丁基-二甲基-硅基氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(3)：将在DCM(150mL)中含有3-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(2，14.8g，60mmol)的溶液冷却至0℃。向该溶液中加入咪唑(5.4g，79mmol)，然后分两次加入叔丁基-二甲基氯硅烷(10g，66mmol)。经1小时将反应混合物温热至环境温度。5小时后，将反应混合物用1M HCl稀释，并用DCM萃取两次。将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到21.2g(99％)的3-(叔丁基二甲基硅基氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(3)，其为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.38-4.34(m，1H)，4.18(宽s，旋转异构体，0.5H)，4.04(表观d，J＝2.1Hz，旋转异构体，0.5H)，3.74(s，3H)，3.62-3.50(m，2H)，2.04-1.96(m，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.46(s，次要旋转异构体)，1.41(s，9H)，0.92(s，次要旋转异构体)，0.86(s，9H)，0.11(s，6H)，0.09(s，次要旋转异构体)ppm。
方案III
Figure BDA0000125830010000321
3-(叔丁基-二甲基-硅基氧基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4)：将在THF(50mL)中含有3-(叔丁基二甲基硅基氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(3，12g，33mmol)的溶液冷却至0℃。一次性加入LiBH4的THF溶液(2M，20mL)。1小时后，将溶液温热至环境温度。2小时后，将溶液用MeOH、然后用H2O稀释并浓缩。将残余物用EtOAc萃取，用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到9.5g(87％)的3-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2-羟基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4)，其为无色油状物(见：Herdeis，C.；Hubmann，H.P.；Lotter，H.Tetrahedron：Asymmetry，1994，5，119)。
方案IV
Figure BDA0000125830010000331
3S-(叔丁基-二甲基-硅基氧基)-2R-(2-硝基-乙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5)：在环境温度，向在DCM(60mL)中含有醇4(5.7g，17.2mmol)的搅拌的溶液中加入Et3N(14mL，103mmol)和DMSO(50mL)。将反应混合物冷却至0℃，并一次性加入SO3·吡啶(11.0g，69mmol)在DMSO(50mL)中的溶液。1小时后，将反应温热至环境温度。1小时后，将反应混合物倾倒在30％柠檬酸/冰混合物上。将水层用DCM(3×250mL)萃取，并将合并的有机萃取液用饱和食盐水(400mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到5.6g(99％)的粗品N-Boc-(3S-OTBS)-2R-脯氨醛，其为黄色油状物。
向在硝基甲烷(30mL)中含有粗品N-Boc-(3S-OTBS)-2R-脯氨醛(5.6g，17mmol)的搅拌的溶液中加入Et3N(1.5mL)。12小时后，将反应混合物在真空中进行浓缩，得到6.6g(99％)的中间体甲醇(carbinol)，其为黄色油状物。
在-78℃，向在DCM(30mL)中含有粗品甲醇(6.6g，17mmol)的溶液中加入氯化亚砜(2.60g，21.9mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。1小时后，加入TEA(6.96mL，68.8mmol)，在-78℃另外1小时后，将反应混合物用MeOH(15mL)、H2O(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)终止，然后温热至0℃。1小时后，将反应混合物在真空中进行浓缩，并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取液用饱和食盐水(300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到6.1g(98％)的5，其为橙色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.04(dd，J＝13.2，6.5Hz，1H)，6.91(d，J＝13.2Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.54(m，2H)，3.37(m，1H)，1.80(m，2H)，1.35(d，J＝13.2Hz，6H)，0.80(s，9H)，0.00(s，9H)ppm。质谱，m/z：计算值C12H24NO3Si[M+H]+272.53，测得值272.84。
方案V
3S-(叔丁基-二甲基-硅基氧基)-2R-[1S-(6-F-吲哚-3-基)-2-硝基-乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6)和3S-(叔丁基-二甲基-硅基氧基)-2R-[1R-(6-F-吲哚-3-基)-2-硝基-乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7)：(见：Bartoli，G.；等人，J.Org.Chem.2005，70，1941)。在1L圆底烧瓶中装入CeCl3·7H2O(10.3g，27.7mmol)、NaI(4.2g，27.7mmol)和试剂级MeOH(200mL)。向该澄清的白色水溶液中加入硅胶(Fisher Grade 60，230-400目，45g)，并将该白色、非均相混合物在真空中进行浓缩(旋转蒸发仪浴温：40℃)。向该白色、自流性CeCl2/NaI/SiO2中加入5(25.8g，69.2mmol)和6-F-吲哚(11.2g，83.1mmol)在无水ACN(160mL)中的溶液，并将淡橙色混合物在高真空下浓缩(浴温：40℃)。使橙-棕色固体在环境温度静置。16小时后，将固体残余物倾倒在硅胶短柱上，并将产物洗脱(20％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷)。将非对映异构体通过正相HPLC (2”
Figure BDA0000125830010000342
SiO2；10-50％EtOAc/己烷，经30分钟；流速：40mL/分钟)分离，得到12g(34％)的异构体6和10g(28％)的异构体7以及一些回收的5[TLC分析，SiO2，4∶1己烷/EtOAc；Rf(5)＝0.6；Rf(6)＝0.48；Rf(7)＝0.45]。
6：1H NMR(CDCl3，300MHz)，氨基甲酸酯旋转异构体的约3∶2混合物：δ8.86(宽s，0.4H，次要旋转异构体)，8.83(宽s，0.6H，主要旋转异构体)，8.15(dd，J＝5.1，8.7Hz，0.6H，主要旋转异构体)，8.04(dd，J＝5.4，9.0Hz，0.4H，次要旋转异构体)，7.55(d，J＝2.4Hz，0.6H，主要旋转异构体)，7.53(宽s，1H)，7.50(d，J＝2.1Hz，0.4H，次要旋转异构体)，7.40(表观t，J＝8.7Hz，0.6H，主要旋转异构体)，7.39(表观t，J＝9.3Hz，0.4H，次要旋转异构体)，5.74-5.35(m，1H)，5.29-5.20(m，1H)，4.68(表观t，J＝11.4Hz，1H)，4.43(m，1H)，4.24-3.95(m，2H)，3.82(t，J＝9.6Hz，1H)，2.61(m，1H)，2.28(m，1H)，2.08(s，3H，次要旋转异构体)，1.99(s，6H，主要旋转异构体)，1.14(s，9H)，0.10(s，1H，次要旋转异构体)，0.09(s，2H，主要旋转异构体)，0.01(s，2H，主要旋转异构体)，0.00(s，1H，次要旋转异构体)ppm；13C NMR(300MHz，CDCl3)，氨基甲酸酯旋转异构体的约3∶2混合物：δ171.2，161.3，157.5(d，JCF＝102.4Hz)，157.1(d，JCF＝164.2Hz)，136.7(d，JCF＝11.1Hz)，136.5(d，JCF＝12.3Hz)，123.3(d，JCF＝18.3Hz)，122.3(d，JCF＝18.9Hz)，119.3(d，JCF＝30.9Hz)，111.3(d，JCF＝37.2Hz)，108.3(d，JCF＝25.5Hz)，98.1(d，JCF＝23.1Hz)，97.8(d，JCF＝24.6Hz)，80.8，79.4，74.2，73.8，68.9，68.8，60.3，45.2，44.9，40.4，39.9，32.0，31.1，28.3，28.2，25.2，20.7，17.5，13.9，-5.6，-5.7ppm。质谱，m/z[408.2](M-Boc)+。
7：1H NMR(CDCl3，300MHz)，氨基甲酸酯旋转异构体的约3∶2混合物：δ9.03(宽s，0.4H，次要旋转异构体)，8.92(宽s，0.6H，主要旋转异构体)，8.03(m，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.36(表观t，J＝8.4Hz，1H)，5.42-5.19(m，2H)，4.79(m，1H)，4.63(m，2H)，4.07-3.86(m，1H)，3.63-3.46(m，1H)，2.06(s，3H，次要旋转异构体)，1.99(s，6H，主要旋转异构体)，1.95(m，1H)，1.65(m，1H)，1.27(s，6H，主要旋转异构体)，1.20(s，3H，次要旋转异构体)，0.38-0.25(m，6H)ppm；13C NMR(300MHz，CDCl3)，氨基甲酸酯旋转异构体的约3∶2混合物：δ171.4，161.5，157.3(d，JCF＝151.9Hz)，157.1(d，JCF＝186.9Hz)，136.2(d，JCF＝12.3Hz)，123.2，122.5(d，JCF＝24.9Hz)，119.5(d，JCF＝36.0)，110.8，108.5(d，JCF＝24.3Hz)，97.8(d，JCF＝28.9Hz)，81.2，79.9，78.0，75.1，68.8，60.4，46.3，38.8，37.9，33.2，32.5，28.4，25.5，25.4，20.9，17.7，14.1，-5.1，-5.4ppm。质谱，m/z[408.2](M-Boc)+。
方案VI
Figure BDA0000125830010000361
2R-[2-氨基-1S-(6-F-吲哚-3-基)-乙基]-3S-(叔丁基-二甲基-硅基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8)：在Parr瓶中装入7(12g，23.7mmol)和阮内镍(20mL，2400Ni在H2O中的泥浆)在EtOH(120mL)中的混合物，并接受50PSI H2压力(379.2KPa)。观察到H2的快速吸收，并将反应两次重新充气至50PSI H2(379.2KPa)。1.5小时后，将反应混合物经硅藻土过滤，并将固体用EtOH洗涤。将滤液浓缩并将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到8(10.7，95％)，其为黄色泡沫。1H NMR(CDCl3，300MHz)，氨基甲酸酯旋转异构体的混合物：δ9.30(宽s，0.5H)，9.07(宽s，0.5H)，7.86-7.75(m，1H)，7.24(表观t，J＝6.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.08(ap t，J＝9.0Hz，1H)，4.38-4.30(m，3H)，3.86-3.61(m，2H)，3.44-3.28(m，3H)，1.71(s，9H)，0.96(s，9H)，0.06(s，3H)，0.001(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，氨基甲酸酯旋转异构体的混合物：δ166.5&163.4，161.3(JCF＝13.5Hz)，141.7(JCF＝12.1Hz)，129.4，127.6&127.3，125.1(JCF＝10.4Hz)&124.8(JCF＝10.4Hz)，119.1&118.5，113.2&112.9，102.8(JCF＝17.6Hz)&102.5(JCF＝16.6Hz)，85.1&84.4，80.4&80.1，74.7&74.1，51.4&51.1，48.5，38.5&37.7，33.6&30.7，22.9，0.09ppm。质谱，m/z[478.3](M+H)+。
方案VII
Figure BDA0000125830010000371
2R-[2-苄基氧基羰基氨基-1S-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3S-(叔丁基-二甲基-硅基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(9)：在0℃，向在DCM(10mL)中含有粗品8(10.7g，22.4mmol)的溶液中加入TEA(4.8mL，34.5mmol)，然后加入Cbz-Cl(3.5mL，25mmol)。1小时后，将反应温热至室温。1.5小时后，将反应混合物用DCM稀释，依次用1N HCl和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到9(13.5g，98％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.73(宽s，1H)，7.57(表观q，J＝5.1Hz，1H)，7.48-7.32(m，5H)，7.10(m，1H)，6.91(m，1H)，6.45(宽s，1H)，5.20(s，2H)，4.24-4.09(m，2H)，3.65-3.40(m，4H)，3.02(表观t，J＝9.6Hz，1H)，1.57(s，9H)，0.87(s，9H)，0.00(s，6H)ppm。质谱，m/z[612.4](M+H)+。
方案VIII
Figure BDA0000125830010000372
2R-[2-苄基氧基羰基氨基-1S-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3S-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10)：在环境温度，将9(13.5g，22.0mmol)在THF(60mL)中的溶液用TBAF(45mL，1M的THF溶液，45mmol)处理。5小时后，将反应混合物在45℃温热1小时，然后用EtOAc稀释，依次用1N HCl和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到粗品10，将其通过快速硅胶色谱(1∶2己烷/EtOAc)纯化，得到10.1g(93％)的10，其为浅桃色泡沫。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.88(s，1H)，7.40-7.31(m，5H)，6.94(表观d，J＝9.6Hz，1H)，6.81-6.75(m，1H)，6.67(s，1H)，6.45(m，1H)，5.12(表观q，J＝11.7Hz，2H)，4.18-4.03(m，2H)，3.51-3.34(m，4H)，2.92(表观t，J＝9.9Hz，1H)，2.33(宽s，1H)，1.48(s，9H)，0.91-0.86(m，1H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ158.5，157.2，157.0，136.9，136.5，136.3，128.7，128.3，123.7，122.8，120.6，113.6，108.7，108.4，98.0，97.7，80.1，75.7，67.3，66.9，46.5，43.4，41.1，32.3，28.7ppm。质谱，m/z[498.2](M+H)+。
方案IX
Figure BDA0000125830010000381
2R-[2-苄基氧基羰基氨基-1S-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3S-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(11)：将10(10.0g，20.1mmol)在DCM(100mL)中的溶液冷却至0℃。滴加MsCl(1.5mL，19.4mmol)在DCM(3mL)中的溶液，然后加入DMAP(250mg，2.0mmol)。在0℃3小时后，将反应混合物用DCM稀释，依次用1N HCl、水和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到11(10.4g，90％)，其为浅桃色泡沫。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.71(s，1H)，7.50(表观q，J＝5.4Hz，1H)，7.38-7.32(m，5H)，7.00(表观d，J＝8.4Hz，1H)，6.89-6.81(m，2H)，6.29(宽s，1H)，5.14(s，2H)，4.92(表观d，J＝3.9Hz，1H)，4.52(s，1H)，3.55-3.39(m，4H)，3.04(表观t，J＝9.9Hz，1H)，2.79(s，3H)，1.82(表观q，J＝7.5Hz，1H)，1.52(s，9H)，1.14(m，1H)ppm。质谱，m/z[576.3](M+H)+。
方案X
Figure BDA0000125830010000391
(3aR，6aR)-6S-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羧酸叔丁酯(12)：在0℃，将11(10.4g，18mmol)在DMF(30mL)中的溶液加热至NaH(1.9g，60％，46mmol)在DMF(100mL)中的悬浮液中。1小时后，将反应混合物用H2O稀释，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到12(8.3g，97％)，其为淡褐色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)，氨基甲酸酯旋转异构体的混合物：δ8.25(宽s，0.5H)，8.16(s，0.5H)，8.04(dd，J＝8.4，14.1Hz，0.5H)，7.95(dd，J＝7.8，13.5Hz，0.5H)，7.71(m，0.5H)，7.64(m，0.5H)，7.34(m，4H)，6.99(表观t，J＝13.2Hz，1H)，6.91-6.84(m，1H)，6.81-6.76(m，0.5H)，6.68-6.61(m，0.5H)，5.24-5.15(m，2H)，4.46-4.31(m，2H)，4.20-4.02(m，1H)，3.96(m，1H)，3.84-3.68(m，1H)，3.63(表观q，J＝5.7Hz，1H)，3.25(m，1H)，2.31(dd，J＝6.0，13.5Hz，0.5H)，2.14(dd，J＝5.7，13.5Hz，0.5H)，1.94-1.84(m，1H)，1.52(s，7H)，1.31-1.26(m，2H)，0.91-0.83(m，2H)ppm。
方案XI
Figure BDA0000125830010000401
六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1，3，4-三羧酸1-苄酯4-叔丁酯(13)：将12(0.5g，1.1mmol)的溶液溶于NMP(5mL)。向该溶液中加入ACN(10mL)、CCl4(10mL)和H2O(20mL)。向该两相溶液中加入NaIO4(3.4g，16mmol)。10分钟后，加入RuCl3·水合物(29mg，0.14mmol)，溶液立即转化为深橙色。大约10分钟后观察到沉淀。3.5小时后，将溶液用EtOAc稀释，并用饱和食盐水(2×)洗涤。将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品13，其为深棕色油状物(470mg)，将其用EtOAc稀释(10mL)并用DMSO(0.15mL)处理，在环境温度搅拌过夜。然后将溶液浓缩并且不经进一步纯化直接使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.36-7.29(m，5H)，5.14(m，2H)，4.55(m，2H)，3.75-3.53(m，1H)，3.32-3.17(m，1H)，2.38(表观t，J＝8.4Hz，1H)，1.47(s，9H)ppm。质谱，m/z[391.2](M+H)+。
方案XII
Figure BDA0000125830010000402
六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1，3，4-三羧酸1-苄酯4-叔丁酯3-甲酯(14)：向粗品13(0.47g)在EtOAc(10mL)和Et2O(10mL)中的溶液中加入重氮甲烷的乙醚溶液(其通过用1M KOH(10mL)处理N-亚硝基-N-甲基脲(0.5g)在Et2O(10mL)中的溶液制得)。起始原料消耗后(通过TLC监测)，将反应混合物用HOAc稀释。将溶液用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到深色油状物，将其通过HPLC(2”
Figure BDA0000125830010000411
SiO2，10％EtOAc/己烷至100％EtOAc，经30分钟)纯化，得到14(0.19g)，其为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.40-7.29(m，5H)，5.23-5.09(m，2H)，4.56-4.52(m，2H)，4.11-4.04(m，1H)，3.69(s，3H)，3.45-3.42(m，1H)，3.22-3.12(m，1H)，2.27-2.10(m，1H)，1.96(m，1H)，1.47(s，9H)ppm。质谱，m/z[405.2](M+H)+。
方案XIII
Figure BDA0000125830010000412
六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1，3-二羧酸1-苄酯3-甲酯(15)：在环境温度，将14(480mg，1.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液用TFA(3mL)处理。75分钟后，将溶液浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤。将水相清洗液用DCM反萃取，并将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品15(309mg)，其为橙色油状物，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[305.2](M+H)+。
方案XIV
Figure BDA0000125830010000413
4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1，3-二羧酸1-苄酯3-甲酯(16)：将Boc-L-环己基甘氨酸(257mg，1mmol)在NMP(5mL)中的溶液冷却至0℃，并用HATU(380mg，1mmol)然后用DIPEA(0.3mL，1.7mmol)处理。10分钟后，加入15(309mg，1.0mmol)在NMP(5mL)中的溶液。将反应混合物温热至环境温度过夜。将溶液用EtOAc稀释，依次用1M HCl、饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到16，其为橙色泡沫(578mg)，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[544.4](M+H)+。
方案XV
4-(2-氨基-2-环己基-乙酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1，3-二羧酸1-苄酯3-甲酯(17)：在环境温度，将16(346mg，0.64mmol)在DCM(10mL)中的溶液用TFA(3mL)处理。1小时后，将溶液浓缩，用EtOAc稀释和用饱和NaHCO3洗涤。将水相用DCM反萃取，并将合并的有机萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到17(245mg)，其为橙色泡沫，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[444.4](M+H)+。
方案XVI
4-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1，3-二羧酸1-苄酯3-甲酯(18)：将Boc-N(Me)Ala-OH(113mg，0.56mmol)在NMP(4mL)中的溶液冷却至0℃，并用HATU(207mg，0.54mmol)然后用DIPEA(0.15mL，0.87mmol)处理。10分钟后，加入17(245mg，0.55mmol)在NMP(5mL)中的溶液。将反应混合物温热至环境温度过夜。将溶液用EtOAc稀释，依次用1M HCl、饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到18，其为橙色油状物(400mg)，其不经进一步纯化直接使用。
方案XVII
Figure BDA0000125830010000431
4-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸甲酯(19)：将18(0.4g，0.64mmol)在MeOH(20mL)中的溶液用10％Pd/C(湿，216mg)处理然后在H2气氛(50psi)下使用Parr装置还原。1.5小时后，将混合物经尼龙滤筒过滤，并将固体用MeOH洗涤。将滤液浓缩，得到19(0.31g)，其为橙色油状物，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[495.4](M+H)+。
方案XVIII
Figure BDA0000125830010000441
4-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸甲酯(20)：将19(0.31g，0.63mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，并用DIPEA(0.2mL，1.2mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)处理。加入甲磺酰氯(0.08mL，1mmol)。2小时后，将溶液用DCM稀释，依次用1M HCl、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到20，其为橙色油状物(362mg)，其不经进一步纯化直接使用。
方案XIX
Figure BDA0000125830010000442
4-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(21)：在环境温度，将20(362mg，0.63mmol)在MeOH(10mL)中的溶液用1M NaOH(2mL)处理。1小时后，将溶液浓缩并用EtOAc和1M HCl稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液依次用1M HCl、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到21，其为黄色泡沫(278mg)，其不经进一步纯化直接使用。
方案XX
Figure BDA0000125830010000451
(1-{1-环己基-2-[4-甲磺酰基-6-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(22)：将粗品21(106mg，0.19mmol)在NMP(5mL)中的溶液冷却至0℃并用HATU(73mg，0.19mmol)和DIPEA(0.1mL，0.57mmol)处理。10分钟后，加入(1R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(0.05mL，0.35mmol)在NMP(3mL)中的溶液。将反应温热至环境温度。16小时后，将溶液用EtOAc稀释，依次用1M HCl、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到22，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[688.5](M+H)+。
方案XXI
Figure BDA0000125830010000452
4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺(23)：在环境温度，将22(222mg，0.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液用TFA(3mL)处理。1.5小时后，将溶液浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用ACN/H2O(含0.1％HOAc)稀释并通过反相HPLC(2”
Figure BDA0000125830010000461
C18，10-100％ACN/H2O，含0.1％HOAc)纯化。将含产物的级分冷冻干燥，得到23，其为白色固体。
实施例1：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺(23)：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约3∶1混合物：δ8.67(d，J＝8.4Hz，0.25H)，7.83(d，J＝10.2Hz，0.25H)，7.60(d，J＝8.7Hz，0.75H)，7.27-7.03(m，5H)，5.16-5.14(m，1H)，4.54-4.43(m，2H)，4.21(表观t，J＝5.4Hz，0.75H)，4.13(表观t，J＝9.3Hz，0.25H)，4.07-3.95(m，1H)，3.78-3.51(m，2H)，3.33-3.28(m，0.25H)，3.11(s，0.75H)，3.08(s，2.25H)，2.81-2.79(m，2H)，2.64-2.58(m，1H)，2.37(s，2.25H)，2.34(s，0.75H)，2.09-2.02(m，3H)，1.93-1.54(m，9H)，1.31(d，J＝7.2Hz，2.25H)，1.18(d，J＝6.9Hz，0.75H)，1.24-0.96(m，4H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.4，175.3，172.1，171.5，170.7，170.4，137.6，137.2，136.6，136.5，129.4，129.2，129.0，128.9，127.6，127.5，126.5，69.0，68.0，65.8，63.3，60.4，60.2，55.2，51.7，51.4，49.9，48.5，47.6，47.4，46.0，44.7，41.8，40.7，35.8，35.4，35.2，34.8，33.4，33.2，30.3，30.1，29.9，29.8，29.5，29.3，29.3，29.0，26.4，26.2，26.1，26.0，19.9，19.7ppm。质谱，m/z[588.6](M+H)+。
实施例2至6使用方案XIV至XXI中所述的化学方法制备，通过使用苄基胺、4-氟苄基胺、(1S)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺、环己基胺和1，1-二苯基甲胺替换(1R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺。
实施例2：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸苄基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约3∶1混合物：δ8.90(dd，J＝5.1，7.5Hz，0.25H)，7.89(d，J＝10.5Hz，0.25H)，7.67(d，J＝8.1Hz，0.75H)，7.40-7.25(m，5.75H)，4.47-4.67(m，0.25H)，4.52-4.37(m，3H)，4.25-4.11(m，2H)，4.04-3.93(m，1H)，4.04-3.93(m，1H)，3.75-3.50(m，2H)，3.36-3.29(m，0.5H)，3.23-3.12(m，1H)，3.09(s，0.75H)，3.02(s，2.25H)，2.63-2.49(m，2H)，2.38(s，3H)，2.09-2.02(m，1H)，1.74-1.57(m，5H)，1.32-0.99(m，9H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.3，174.9，172.1，171.4，170.9，170.0，138.3，138.0，128.7，128.7，127.8，127.6，127.5，127.4，68.4，67.7，65.4，63.0，60.1，55.0，51.1，49.7，48.3，45.9，44.5，43.6，43.2，41.6，40.6，35.5，35.1，34.9，34.5，33.1，32.9，29.6，29.4，28.8，28.8，26.0，25.8，25.8，25.6，19.5，19.3ppm。质谱，m/z[548.4](M+H)+。
实施例3：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸4-氟-苄基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约3∶1混合物：δ8.93(dd，J＝6.9，7.5Hz，0.25H)，7.93(d，J＝10.2Hz，0.25H)，7.64(d，J＝9.0Hz，0.75H)，7.45(表观t，J＝5.4Hz，0.75H)，7.31-7.24(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)，4.70-4.63(m，0.25H)，4.51-4.30(m，4H)，4.22-4.12(m，2H)，4.05-3.92(m，1H)，3.74-3.51(m，2H)，3.37-3.27(m，0.25H)，3.18-3.12(m，1H)，3.10(s，0.75H)，3.02(s，2.25H)，2.64-2.52(m，4H)，2.38(s，3H)，2.12-2.06(m，1H)，1.80-1.56(m，6H)，1.32-0.99(m，8H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.7，175.3，172.3，171.8，171.2，170.2，162.4(JCF＝246Hz)，134.4(JCF＝3.5Hz)，134.0(JCF＝3.2Hz)，129.8(JCF＝8.1Hz)，129.5(JCF＝8.4Hz)，115.8(JCF＝4.3Hz)，115.6(JCF＝4.1Hz)，68.7，67.9，65.6，63.3，60.4，60.3，55.2，51.4，51.3，49.8，48.6，46.1，44.7，43.2，42.8，41.8，40.8，35.7，35.4，35.2，34.7，33.3，33.0，29.9，29.7，29.2，29.0，26.2，26.1，26.0，25.9，25.8，19.8，19.7ppm。质谱，m/z[566.5](M+H)+。
实施例4：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ8.95(d，J＝9.0Hz，0.5H)，7.75(d，J＝9.3Hz，0.5H)，7.59(d，J＝8.4Hz，0.5H)，7.31-7.05(m，5.5H)，5.22-5.19(m，0.5H)，5.12-5.09(m，0.5H)，4.54-4.45(m，2H)，4.26-4.10(m，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.79-3.51(m，2H)，3.32-3.27(m，0.5H)，3.19-3.16(m，0.5H)，2.81-2.76(m，1.5H)，2.64-2.51(m，0.5H)，2.34(s，1.5H)，2.30(s，1.5H)，2.11-1.67(m，3.15(s，1.5H)，3.07(s，1.5H)，2.11-1.50(m，12H)，1.33-1.06(m，12H)，0.88-0.83(m，5H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.2，171.5，170.7，170.3，137.8，137.5，136.5，129.5，129.4，128.7，128.3，127.5，127.4，126.4，68.8，68.2，65.6，63.3，60.5，60.2，55.2，51.3，51.2，49.9，48.6，48.2，46.6，46.0，44.6，41.8，40.8，35.7，35.4，35.2，34.9，33.4，33.2，30.4，30.3，29.9，29.8，29.4，29.3，29.2，29.0，28.6，26.2，26.1，25.8，20.3，19.7，19.2ppm。质谱，m/z[588.6](M+H)+。
实施例5：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸环己基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ8.44(d，J＝8.1Hz，0.5H)，7.93(d，J＝9.9Hz，0.5H)，7.67(d，J＝8.4Hz，0.5H)，6.71(d，J＝8.4Hz，0.5H)，4.52-4.45(m，2H)，4.17(表观t，J＝4.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝7.5，11.7Hz，0.5H)，3.92(dd，J＝2.7，11.7Hz，0.5H)，3.72-3.46(m，2.5H)，3.38-3.28(m，0.5H)，3.16-3.14(m，1H)，3.09(s，1.5H)，3.03(s，1.5H)，2.62-2.50(m，1H)，2.40(s，3H)，2.07-2.00(m，1H)，1.87-1.58(14H)，1.35-0.9(m，15H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.4，175.2，171.4，171.3，170.1，68.7，68.0，65.5，63.0，60.3，60.2，54.9，54.8，51.2，51.1，49.6，48.5，48.3，47.9，45.8，44.4，41.6，40.6，35.4，35.3，35.1，34.6，33.1，33.0，32.9，32.8，32.7，32.5，29.7，29.7，29.3，28.8，26.1，26.0，25.9，25.8，25.7，25.5，24.7，24.6，24.4，19.7，19.6ppm。质谱，m/z[540.5](M+H)+。
实施例6：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸二苯甲基-酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ9.44(d，J＝9.0Hz，0.5H)，8.12(d，J＝8.4Hz，0.5H)，7.90(d，J＝10.2Hz，0.5H)，7.68(d，J＝8.7Hz，0.5H)，7.37-7.22(m，10H)，6.25-6.20(m，1H)，4.55-4.36(m，2H)，4.15-3.89(m，2H)，3.75-3.54(m，2H)，3.40-3.20(m，1.5H)，3.06(s，1.5H)，2.93(s，1.5H)，2.62-2.49(m，1H)，2.39(s，3H)，2.10-2.01(m，0.5H)，1.74-1.60(m，5H)，1.33-1.04(m，7H)，0.84-0.77(m，0.5H)，0.45-0.41(m，0.5H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.5，175.4，171.8，171.6，170.4，170.2，142.4，141.9，141.5，141.4，129.0，128.9，128.8，127.7，127.6，127.5，127.4，127.3，68.4，68.0，65.7，63.4，60.6，60.1，57.3，57.1，55.3，55.2，51.4，51.2，49.9，48.8，46.1，44.7，41.7，40.7，35.8，35.4，35.2，34.5，33.3，33.0，29.9，29.6，29.1，29.0，26.2，26.1，26.0，25.9，25.8，19.9，19.6ppm。质谱，m/z[624.5](M+H)+。
表1
Figure BDA0000125830010000491
Figure BDA0000125830010000501
方案XXII
Figure BDA0000125830010000502
六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1，3，4-三羧酸1-苄酯4-叔丁酯3-甲酯(25)：将吲哚24(0.5g，1.1mmol)[由化合物6使用方案VI至X所述操作制备]溶于ACN(5mL)、CCl4(5mL)和H2O(10mL)中。向该两相溶液中加入NaIO4(3.4g，16mmol)。10分钟后，加入RuCl3·水合物(23mg，0.14mmol)，溶液立即转化为深橙色。大约10分钟后观察到沉淀。3.5小时后，将溶液用EtOAc稀释，并用饱和食盐水(2×)洗涤。将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品酸，其为深棕色油状物(460mg)，将其用EtOAc(10mL)稀释，并用DMSO(0.10mL)处理，在环境温度搅拌过夜。然后将溶液浓缩并且不经进一步纯化直接使用。
向粗品酸(0.47g)在Et2O(5mL)中的溶液中加入重氮甲烷的乙醚溶液(其通过使用1M KOH(10mL)处理N-亚硝基-N-甲基脲(0.6g)在Et2O(10mL)中的溶液制得)。起始原料消耗后(通过TLC监测)，将反应混合物用HOAc(5mL)稀释。将溶液用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到深色油状物，将其通过HPLC(2”
Figure BDA0000125830010000511
SiO2，10％EtOAc/己烷至100％EtOAc，经30分钟)纯化，得到25(0.15g)，其为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.35(m，5H)，5.19-5.08(m，2H)，4.69(m，1H)，4.53-4.49(m，1H)，3.92-3.84(m，2H)，3.69(s，3H)，3.25-3.08(m，2H)，2.22-1.95(m，2H)，1.42(s，9H)ppm。质谱，m/z[405.2](M+H)+。
方案XXIII
Figure BDA0000125830010000512
六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1，3，4-三羧酸1-苄酯4-叔丁酯(13)：在环境温度，将25(1.4g，3.5mmol)在MeOH(20mL)中的溶液加入至NaOMe(0.34g，6.3mmol)在MeOH中的溶液中。将反应混合物搅拌16小时然后浓缩。将残余物用EtOAc稀释，依次用1M HCl、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到13，其为橙色泡沫(1.39g)，其不经进一步纯化直接使用。
方案XXIV
Figure BDA0000125830010000513
六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1，3，4-三羧酸1-苄酯4-叔丁酯(13)：将26(非对映异构体的混合物，1.5g，3.1mmol)[所述非对映异构体的混合物由方案V中产生的非对映异构体(6和7)的混合物，使用对在各步中产生的非对映异构体混合物方案VI至X中所述操作制备]在NMP(5mL)、MeCN(10mL)、CCl4(10mL)和H2O(20mL)中的溶液一次性用NaIO4(9.3g，44mmol)处理。10分钟后，加入RuCl3·H2O(57mg，0.28mmol)，溶液立即转化为深橙色。约10分钟后，反应混合物变热并观察到沉淀。7.5小时后，将溶液用EtOAc和1M HCl稀释，经过滤并用EtOAc冲洗。将滤液用EtOAc萃取，依次用1M HCl、10％Na2S2O3、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品酸的混合物，其为深棕色油状物(1.4g)，其不经进一步纯化直接使用。
将粗品酸(1.4g，3.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液冷却至0℃，并用K2CO3(2.5g，18.1mmol)处理。10分钟后，将该悬浮液用CH3I(0.65mL，10.4mmol)处理，并将反应混合物温热至环境温度。起始原料消耗后(大约2小时，通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc和1M HCl稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液依次用1M HCl、10％Na2S2O3、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到深棕色残余物。将深色残余物吸收在SiO2上，并通过快速色谱法纯化(1∶1己烷/EtOAc)，得到0.69g的甲酯的混合物(55％，两步)，其为黄色泡沫。
在环境温度，一次性向NaOMe(2.0g，37mmol)在MeOH(20mL)中的悬浮液中加入甲酯(1.3g，3.2mmol)的溶液。将反应混合物搅拌16小时，然后浓缩。将残余物用EtOAc稀释，依次用1M HCl和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到13，其为橙色泡沫(1.1g)，其不经进一步纯化直接使用。
方案XXV
Figure BDA0000125830010000522
4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰基)-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸甲酯(27)：将16(1.2g，2.2mmol)在MeOH(30mL)中的溶液用Pd/C(10％湿，354mg)处理，并使用Parr装置放置于H2(50psi)下。1.5小时后，将反应混合物经注射器滤片(Acrodisc-PSF-0.45μM)过滤并用MeOH冲洗。将滤液浓缩，得到粗品27(0.9g)，其为玻璃状固体，其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ5.23(d，J＝9.0Hz，1H)，4.83(dd，J＝2.1，6.0Hz，1H)，4.32-4.21(m，2H)，4.03(表观t，J＝9.9Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.86-3.32(m，1H)，3.25-3.23(m，1H)，2.49-2.42(m，1H)，2.27-2.13(m，1H)，1.72-1.59(m，6H)，1.42(s，9H)，1.31-0.99(m，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ172.1，171.5，156.1，79.9，65.4，61.8，56.8，52.9，50.2，49.3，46.4，41.0，30.4，29.9，28.5，28.3，26.2，26.1，26.0ppm。
方案XXVI
Figure BDA0000125830010000531
4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰基)-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸甲酯(28)：将27(0.9g，2.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃，并用DIPEA(0.75mL，4.3mmol)和DMAP(31mg，0.25mmol)处理。然后加入甲磺酰氯(0.3mL，3.9mmol)。1.5小时后，将溶液用DCM稀释，依次用1M HCl、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到磺酰胺28，其为米色泡沫(1.1g)，其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ5.23(d，J＝9.0Hz，1H)，4.74(d，J＝5.1Hz，1H)，4.31-4.28(m，2H)，4.03(表观t，J＝9.3Hz，1H)，3.83-3.76(m，1H)，3.76(s，3H)，3.59-3.47(m，2H)，3.42-3.4(m，1H)，2.91(s，3H)，2.51(dd，J＝5.7，13.8Hz，1H)，2.09-2.05(m，1H)，1.75-1.53(m，6H)，1.43(s，9H)，1.26-1.04(m，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ172.7，171.6，155.9，79.8，66.1，63.1，56.9，52.8，50.7，47.2，46.2，41.2，35.6，33.3，29.8，28.5，28.4，26.2，26.1，26.0ppm。
方案XXVII
Figure BDA0000125830010000541
4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰基)-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(29)：在环境温度，将28(1.1g，2.3mmol)在MeOH(20mL)中的溶液用1M NaOH(10mL)处理。40分钟后，将溶液浓缩，用1M HCl酸化至pH约2，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到29(1.0g)，其为浅黄色泡沫，其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ5.23(d，J＝9.0Hz，1H)，4.71(d，J＝6.3Hz，1H)，4.33-4.16(m，2H)，4.16-4.06(m，2H)，3.82-3.78(m，1H)，3.73-3.66(m，2H)，3.17(m，1H)，2.92(s，3H)，2.66(dd，J＝5.1，13.5Hz，1H)，2.13(m，1H)，1.77-1.55(m，6H)，1.43(s，9H)，1.29-1.01(m，6H)ppm。
方案XXVIII
Figure BDA0000125830010000542
{1-环己基-2-[4-甲磺酰基-6-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(30)：将29(115mg，0.24mmol)在DCM(6mL)中的溶液冷却至0℃，并用(R)-(+)-α-甲基苄基胺(36μL，0.28mmol)、EDC(71mg，0.37mmol)和HOBT(51mg，0.37mmol)处理。然后向该溶液中加入DIPEA(0.2mL，1.2mmol)。将反应混合物温热至环境温度。16小时后，将溶液用DCM稀释，用1M HCl洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品30，其为米色泡沫。将粗品残余物用ACN/H2O(含0.1％HOAc)稀释，并通过反相HPLC(2”
Figure BDA0000125830010000551
C18，10％ACN/H2O至100％CAN，经30分钟)纯化。将含产物的级分合并并浓缩，用EtOAc稀释，并依次用饱和NaHCO3和饱和食盐水洗涤。将合并的水层用DCM反萃取，并将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到30，其为米色泡沫。质谱，m/z[577.6](M+H)+。
方案XXIX
Figure BDA0000125830010000552
4-(2-氨基-2-环己基-乙酰基)-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺(31)：在0℃，将30(81mg，0.14mmol)在DCM(10mL)中的溶液用TFA(3mL)处理。1小时后，将反应混合物温热至环境温度。30分钟后，将溶液浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和饱和食盐水洗涤。将水层用DCM反萃取，并将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到31(60mg)，其为米色泡沫。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.42-7.27(m，5H)，5.10-5.01(m，1H)，4.57(d，J＝4.5Hz，1H)，4.22(m，1H)，3.86(d，J＝11.1Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.64-3.46(m，2H)，3.19(m，1H)，2.96(s，3H)，2.62-2.56(m，1H)，1.77-1.67(m，6H)，1.53(d，J＝6.9Hz，3H)，1.19-1.15(m，6H)ppm。质谱，m/z[477.5](M+H)+。
方案XXX
Figure BDA0000125830010000561
(1-{1-环己基-2-[4-甲磺酰基-6-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸苄酯(32)：将31(60mg，0.12mmol)在DCM(5mL)中的溶液冷却至0℃，并用Z-N(Me)Ala-OH(32mg，0.14mmol)、EDC(34mg，0.18mmol)和HOBt(25mg，0.19mmol)处理，然后加入DIPEA(0.1mL，0.58mmol)。将反应混合物温热至环境温度。16小时后，将反应混合物用DCM稀释，用1M HCl洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到32(113mg)，其为浅黄色油状物，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[696.8](M+H)+。
方案XXXI
Figure BDA0000125830010000562
4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺(33)：将32(113mg，0.16mmol)在MeOH(15mL)中的溶液用10％Pd/C(湿，151mg)处理，并使用Parr装置在H2气氛(50psi)下加压。2.5小时后，将反应混合物经滤片(Acrodisc-PSF-0.45μM)过滤，并用MeOH冲洗。将滤液浓缩，得到粗品胺33，将其用ACN/H2O(含0.1％HOAc)稀释，并通过反相HPLC(2”
Figure BDA0000125830010000571
C18，10％ACN/H2O至100％CAN，经30分钟)纯化。将含产物的级分合并，冷冻干燥，得到33，其为白色固体。
实施例7：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺(33)：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ8.97(d，J＝8.4Hz，0.5H)，7.96(d，J＝10.2Hz，0.5H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38-7.27(m，5H)，5.09-4.99(m，2H)，4.60-4.46(m，4H)，4.22-4.16(m，2H)，4.04(dd，J＝7.8，12.0Hz，0.5H)，3.85(dd，J＝3.0，11.4Hz，0.5H)，3.66-3.47(m，4H)，3.38-3.28(m，0.5H)，3.21(d，J＝6.6Hz，0.5H)，3.14-3.07(m，2H)，3.02(s，1.5Hz)，2.94(s，1.5H)，2.62-2.56(m，1H)，2.43(s，2H)，2.41(s，1H)，2.05-1.71(m，6H)，1.52-1.49(s，3H)，1.35-1.32(m，3H)，1.23-1.04(m，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.5，175.1，171.6，171.5，170.4，170.3，143.4，143.4，128.9，128.8，127.7，127.5，126.4，126.3，68.5，68.1，65.7，63.4，60.4，60.2，55.3，55.2，51.5，51.3，49.9，49.5，49.3，48.6，46.1，44.7，41.9，40.8，35.7，35.4，35.2，34.7，33.4，33.1，30.0，29.9，29.6，29.0，26.3，26.2，26.1，26.0，25.9，23.2，22.4，19.7ppm。质谱，m/z[562.6](M+H)+。
实施例8至28使用方案XXVI至XXXI中所述的化学方法制备，通过使用Boc-Tle-OH替换Boc-Chg-OH，和/或用苯胺、N-甲基苄基胺、苯丙氨酸甲酯、(S)-(+)-α-甲基苄基胺、茚满-1S-基胺、2，3-二氢-1H-异吲哚、茚满-1R-基胺、2，3-二氢-1H-吲哚、苯乙基胺、萘-1-基胺、萘-2-基胺、环己基-甲胺、苄基胺、4-氟苄基胺和(1S)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺、(1R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺、5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基胺和1S-环己基-乙基胺替换(R)-(+)-α-甲基苄基胺。
实施例8：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸苯基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约3∶2混合物：δ10.48(s，0.4H)，9.54(s，0.6H)，8.07(d，J＝10.2Hz，0.4H)，7.76(d，J＝8.4Hz，0.6H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.16-7.11(m，1H)，4.66-4.49(m，2H)，4.20-4.14(m，1H)，4.08-4.01(m，1H)，3.84-3.59(m，2H)，3.42-3.33(m，0.4H)，3.28-3.25(m，0.6H)，3.14(s，1.8H)，3.03(s，1.2H)，2.66-2.54(m，1H)，2.45(s，1.8H)，2.43(s，1.2H)，2.12-2.01(m，3H)，1.90-1.57(m，6H)，1.41(d，J＝6.6Hz，1.2H)，1.36(d，J＝6.6Hz，1.8H)，1.31-1.00(m，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.9，175.2，172.1，170.8，170.2，169.1，138.5，138.2，129.3，129.2，124.7，124.6，120.1，120.0，68.6，68.0，65.6，63.3，60.5，60.4，55.3，55.2，52.3，51.4，49.9，49.4，46.2，44.8，41.9，40.8，36.0，35.5，35.2，34.6，33.3，32.9，30.0，29.6，29.4，29.0，26.2，26.1，26.0，25.9，25.8，19.8，19.7ppm。质谱，m/z[534.6](M+H)+。
实施例9：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸苄基-甲基-酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ7.64-7.61(m，1H)，7.34-7.26(m，3H)，7.22-7.14(m，2H)，5.40(d，J＝10.8Hz，0.5H)，4.62(d，J＝14.7Hz，0.5H)，4.55-4.44(m，2H)，4.33-4.32(m，1H)，4.21-4.09(m，1H)，3.78-3.62(m，2H)，3.55-3.49(m，1H)，3.30-3.26(m，0.5H)，3.24(s，2H)，3.15-3.10(m，1H)，3.07-3.03(m，4H)，2.68-2.57(m，1H)，2.52(m，3H)，2.39(s，3H)，2.04-1.97(m，1H)，1.73-1.64(m，6H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22-0.99(m，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ174.7，174.6，173.0，171.8，171.4，171.2，137.4，136.7，128.9，128.7，127.8，127.6，126.2，67.4，67.3，63.8，63.6，60.1，60.0，55.4，55.2，53.6，51.7，51.5，51.3，46.2，46.0，43.9，43.6，40.7，40.6，35.5，35.4，35.3，35.2，34.8，32.7，32.5，29.7，29.6，28.8，28.7，26.1，26.0，25.9，25.8，19.3，19.2ppm。质谱，m/z[562.6](M+H)+。
实施例10：2-({4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羰基}-氨基)-3-苯基-丙酸甲酯：1H NMR(CDCl3，
Figure BDA0000125830010000591
)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ8.90(d，J＝6.9Hz，0.5H)，8.01(d，J＝6.8Hz，0.5H)，7.80(d，J＝7.8Hz，0.5H)，7.72(d，J＝7.8Hz，0.5H)，7.32-7.21(m，5H)，4.73-4.66(m，1.5H)，4.59-4.50(m，1H)，4.39(m，0.5H)，4.14(表观t，J＝4.8Hz，0.5H)，4.04(表观t，J＝8.4Hz，0.5H)，3.80-3.76(m，0.5H)，3.75(s，1.5H)，3.72(s，1.5H)，3.63-3.44(m，2H)，3.31-3.18(m，2H)，3.11-2.96(m，0.5H)，2.92(s，1.5H)，2.88(s，1.5H)，2.59(s，1.5H)，2.50(s，1.5H)，2.09-2.00(m，0.5H)，1.76(m，6H)，1.50(d，J＝6.9Hz，1.5H)，1.45(d，J＝7.2Hz，1.5H)，1.28-1.06(m，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ173.9，173.2，172.4，171.9，171.4，171.0，170.5，137.0，136.5，129.4，129.4，128.9，128.7，127.4，127.2，67.9，67.4，65.5，63.4，59.8，59.2，55.9，55.5，54.4，54.2，52.6，52.6，51.0，49.9，48.3，46.2，44.7，42.0，40.6，37.9，37.5，35.7，35.0，34.5，33.4，33.4，32.9，29.9，29.0，28.9，26.2，26.1，26.0，18.7，18.0ppm。质谱，m/z[620.7](M+H)+。
实施例11：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ8.92(d，J＝8.4Hz，0.5H)，7.91(d，J＝10.2Hz，0.5H)，7.69(d，J＝9.0Hz，0.5H)，7.58(d，J＝8.1Hz，0.5H)，7.39-7.24(m，5H)，5.10-5.05(m，1H)，4.52(表观t，J＝8.1Hz，0.5H)，4.41-4.38(m，1H)，4.34(m，0.5H)，4.15-3.91(m，2H)，3.76-3.52(m，2H)，3.46(m，1H)，3.36-3.27(m，0.5H)，3.21-3.14(m，1.5H)，3.09(s，1.5H)，2.96(s，1.5H)，2.61-2.47(m，1H)，2.42(s，1.5H)，2.40(s，1.5H)，2.09-1.97(m，1H)，1.77-1.73(m，2.5H)，1.63-1.60(m，2.5H)，1.54-1.48(m，1.5H)，1.37-1.32(m，1.5H)，1.26-0.97(m，6H)，0.88-0.68(m，0.5H)，0.54-0.42(m，0.5H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.5，175.2，171.7，171.3，170.3，170.1，143.9，143.6，128.9，128.8，127.5，127.4，126.4，126.1，68.6，67.9，65.6，63.2，60.4，60.2，55.3，51.3，49.8，49.4，49.2，48.7，46.1，44.7，41.8，40.7，35.7，35.4，35.0，34.5，33.2，32.9，30.0，29.6，29.0，26.2，26.1，26.0，25.9，25.8，23.1，22.7，19.8，19.7ppm。质谱，m/z[562.6](M+H)+。
实施例12：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸茚满-1-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ8.88(d，J＝8.1Hz，0.5H)，7.89(d，J＝10.2Hz，0.5H)，7.68(d，J＝8.1Hz，0.5H)，7.33(d，J＝6.3Hz，0.5H)，7.34-7.17(m，5H)，5.47-5.37(m，1H)，4.58-4.46(m，2H)，4.31-4.25(m，2H)，4.15-3.96(m，2H)，3.76(d，J＝11.7Hz，0.5H)，3.69-3.52(m，1H)，3.37-3.24(m，0.5H)，3.21-3.19(m，0.5H)，3.13(s，1.5H)，3.08(s，1.5H)，3.06-2.83(m，2H)，2.66-2.48(m，2H)，2.40(s，1.5H)，2.35(s，1.5H)，2.20-1.73(m，1H)，1.73-1.51(m，6H)，1.35(d，J＝6.9Hz，1.5H)，1.24(d，J＝6.9Hz，1.5H)，1.18-0.99(m，6H)，0.84-0.72(m，0.5H)，0.39-0.30(m，0.5H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.3，174.8，173.9，172.1，171.4，171.2，170.3，143.9，143.7，143.6，143.0，128.2，126.9，126.8，125.1，125.0，124.1，123.9，69.0，68.3，65.6，63.3，59.9，59.8，55.5，55.3，55.2，54.4，51.3，51.2，49.9，48.6，46.1，44.7，41.8，40.7，35.7，34.9，34.8，34.3，34.2，33.4，33.2，33.1，30.6，30.5，29.8，29.5，29.0，28.8，26.2，26.1，26.0，25.9，25.8，21.1，19.3，18.9ppm。质谱，m/z[574.7](M+H)+。
实施例13：N-{1-环己基-2-[6-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-4-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36-7.28(m，4H)，5.49(d，J＝14.4Hz，1H)，4.85(d，J＝14.4Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.55(表观t，J＝8.1Hz，1H)，4.48(d，J＝4.8Hz，1H)，4.38-4.35(m，1H)，4.19(表观t，J＝9.3Hz，1H)，3.78-3.54(m，4H)，3.08(s，3H)，2.64(dd，J＝5.7，13.5Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.26(m，1H)，2.06-1.99(m，1H)，1.81-1.64(m，6H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)，1.27-1.04(m，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ174.9，171.4，170.9，136.3，135.7，127.8，127.7，122.9，122.9，67.3，63.7，60.2，55.4，52.9，52.5，51.2，46.2，44.8，40.7，35.4，35.0，32.5，29.8，28.9，26.1，25.9，25.8，19.4ppm。质谱，m/z[560.7](M+H)+。
实施例14：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸茚满-1-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ8.74(d，J＝8.1Hz，0.5H)，7.88(d，J＝10.2Hz，0.5H)，7.64(d，J＝9.0Hz，0.5H)，7.33-7.19(m，4H)，7.06(d，J＝8.7Hz，0.5H)，5.48-5.37(m，1H)，4.55-4.44(m，2H)，4.22(表观t，J＝4.8Hz，0.5H)，4.13(表观t，J＝9.0Hz，0.5H)，3.98(dd，J＝2.4，11.4Hz，0.5H)，3.75(d，J＝12.0Hz，0.5H)，3.68-3.53(m，1.5H)，3.36-3.22(m，1H)，3.17(s，1.5H)，3.05(s，1.5H)，3.03-2.99(m，1H)，2.93-2.82(m，1H)，2.64-2.51(m，3H)，2.48(s，1.5H)，2.35(s，1.5H)，2.12-2.03(m，1H)，1.95-1.81(m，1H)，1.75-1.56(m，6H)，1.30(d，J＝6.9Hz，1.5H)，1.19(d，J＝6.9Hz，1.5H)，1.09-0.97(m，6H)，0.83-0.80(m，0.5H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.3，174.9，172.6，171.5，171.2，170.3，143.4，143.3，143.2，143.0，128.3，128.1，127.0，126.9，125.1，124.8，124.6，124.3，68.8，68.1，65.7，63.3，60.2，60.1，55.3，55.2，55.0，54.9，51.6，51.4，50.0，48.5，46.0，44.7，41.8，40.8，35.8，35.3，35.0，34.8，34.0，33.4，33.3，33.2，30.5，30.4，29.9，28.8，29.5，29.0，26.3，26.2，26.1，26.0，25.9，19.6，19.4ppm。质谱，m/z[574.7](M+H)+。
实施例15：N-{1-环己基-2-[6-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-4-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)，4.88-4.79(m，1H)，4.58-4.53(m，2H)，4.40(表观t，J＝3.6Hz，1H)，4.22(表观t，J＝9.9Hz，1H)，4.13-4.04(m，1H)，3.81(d，J＝10.8Hz，1H)，3.71-3.55(m，2H)，3.30-3.21(m，2H).3.11(s，3H)，2.66(dd，J＝5.7，13.2Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.05-2.01(m，1H)，1.77-1.62(m，6H)，1.32(d，J＝6.9Hz，3H)，1.29-1.02(m，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ174.9，171.5，170.1，142.6，132.0，127.5，124.8，124.4，117.2，67.3，63.7，60.1，55.4，51.4，48.4，46.3，46.1，40.7，35.5，35.0，32.5，29.7，28.9，28.2，26.0，25.9，25.8，19.4ppm。质谱，m/z[560.7](M+H)+。
实施例16：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸-苯乙基-酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约2∶1混合物：δ8.43(t，J＝5.4Hz，0.4H)，7.92(d，J＝10.5Hz，0.4H)，7.70(d，J＝8.7Hz，0.6H)，7.32-7.19(m，5H)，6.99(t，J＝5.4Hz，0.6H)，4.53-4.27(m，2H)，4.13-3.86(m，2H)，3.66-3.42(m，3H)，3.32-3.06(m，1H)，3.05(s，1H)，2.98(s，2H)，2.90-2.79(m，2H)，2.58-2.49(m，1H)，2.45(s，1.2H)，2.39(s，0.8H)，2.06-1.97(m，4H)，1.76-1.56(m，4H)，1.36-0.98(m，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.4，174.8，172.4，171.5，171.1，170.2，138.9，129.1，128.9，128.7，128.6，126.7，68.7，67.9，65.6，63.1，60.4，55.2，55.1，51.3，51.2，49.7，48.6，46.1，44.8，41.9，40.9，40.8，40.6，36.0，35.8，35.4，35.1，34.8，33.2，29.9，29.6，29.4，29.0，26.2，26.0，25.9，19.7，19.6ppm。质谱，m/z[562.5](M+H)+。
实施例17：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸萘-1-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约2∶1混合物：δ10.36(s，0.4H)，9.72(s，0.6H)，8.22(d，J＝8.1Hz，0.6H)，8.15(d，J＝8.1Hz，0.4H)，8.10(d，J＝10.2Hz，0.4H)，8.02(d，J＝7.5Hz，0.6H)，7.93-7.68(m，2.6H)，7.53-7.43(m，2.4H)，4.84-4.54(m，2H)，4.23-4.05(m，2.4H)，3.89(d，J＝10.2Hz，0.4H)，3.78-3.65(m，1.6H)，3.51-3.41(m，0.6H)，3.23-3.15(m，1H)，3.10(s，1H)，3.03(s，2H)，2.68-2.56(m，1H)，2.48(s，1.2H)，2.43(s，0.8H)，2.22-2.13(m，1H)，2.06(s，1H)，1.92-1.67(m，6H)，1.38-1.05(m，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.6，174.8，171.8，170.2，169.5，134.2，134.1，132.4，132.3，128.7，128.6，127.6，126.6，126.2，126.1，125.9，125.7，125.6，125.5，121.7，121.3，120.9，119.5，69.1，67.8，65.6，62.9，60.2，60.1，55.4，55.0，51.5，51.3，49.9，49.0，45.9，44.8，41.6，40.6，35.8，35.2，34.9，34.3，33.1，29.8，29.6，29.5，28.8，26.0，25.9，25.8，25.7，20.8，19.5，19.4ppm。质谱，m/z[584.7](M+H)+。
实施例18：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸萘-2-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ10.68(s，0.5H)，9.84(s，0.5H)，8.36(s，0.5H)，8.22(s，0.5H)，8.09(d，J＝10.2Hz，0.5H)，7.83-7.77(m，2.5H)，7.59-7.38(m，2H)，4.71-4.53(m，2H)，4.21-4.02(m，2H)，3.86(d，J＝11.7Hz，0.5H)，3.74-3.64(m，1.5H)，3.40-3.30(m，1.5H)，3.20-3.13(m，1.5H)，3.05(s，1.5H)，2.68-2.56(m，1H)，2.49(s，1.5H)，2.45(s，0.5H)，2.16-1.99(m，2H)，1.84-1.64(m，6H)，1.44(d，J＝6.9Hz，1H)，1.36(d，J＝6.9Hz，1.5H)，1.27-1.05(m，4H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.9，175.2，172.1，171.0，170.2，169.2，136.0，135.8，134.1，134.0，131.0，130.9，129.1，129.0，128.0，127.8，126.8，126.7，125.3，125.2，120.0，119.9，116.8，116.6，68.6，68.1，65.7，63.3，60.5，60.4，55.4，55.3，52.5，51.4，50.1，49.3，46.2，44.8，41.9，40.8，36.1，35.5，35.2，34.5，33.3，32.8，30.0，29.7，29.4，29.1，26.2，26.1，25.9，25.8，19.9，19.7ppm。质谱，m/z[584.6](M+H)+。
实施例19：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸环己基甲基-酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约2∶1混合物：δ8.35(br m，0.4H)，7.95(d，J＝9.9Hz，0.4H)，7.71(d，J＝8.4Hz，0.6H)，6.96(t，J＝6.0Hz，0.6H)，4.53-4.47(m，2H)，4.18-3.91(m，2H)，3.7-3.48(m，1.6H)，3.39-3.29(m，0.6H)，3.24-3.18(m，1H)，3.13-3.08(m，2.4H)，3.03(s，1.4H)，2.95-2，84(m，0.6H)，2.63-2.51(m，1.4H)，2.45(s，1.4H)，2.41(s，1H)，2.12-2.01(m，0.6H)，1.83-1.42(m，10H)，1.37-0.86(m，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.3，174.4，172.6，171.5，171.2，170.3，68.9，68.2，65.7，63.2，60.3，60.2，55.4，55.3，51.4，51.2，49.9，48.6，46.2，46.1，45.9，44.8，41.9，40.8，38.1，35.8，35.3，34.7，33.2，33.1，31.1，31.0，29.9，29.4，29.0，26.6，26.3，26.2，26.1，26.0，25.9，19.7，19.2ppm。质谱，m/z[554.6](M+H)+。
实施例20：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸苄基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)：旋转异构体的约1∶1混合物：δ8.94(m，0.5H)，8.11(d，J＝10.5Hz，0.5H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38-7.28(m，5H)，4.72-4.64(m，0.5H)，4.57-4.38(m，4H)，4.26(dd，J＝3.9，14.4Hz，0.5H)，4.18-4.11(m，1H)，4.00-3.94(m，1H)，3.74-3.49(m，2.5H)，3.49-3.30(m，0.5H)，3.18-3.12(m，1.5H)，3.09-3.07(m，1.5H)，3.02(s，2H)，2.68-2.50(m，3H)，2.17-2.00(m，1.5H)，1.86-1.78(m，0.5H)，1.34-1.28(m，3H)，1.01(s，6H)，0.85(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)旋转异构体的混合物：δ175.1，174.6，172.1，170.9，168.9，138.2，138.0，128.7，128.6，127.7，127.5，127.4，68.5，68.1，65.5，63.0，60.1，56.8，56.5，51.1，51.0，49.6，48.5，46.5，44.6，43.6，43.3，35.8，35.6，35.3，35.1，34.8，34.5，33.0，32.9，26.5，26.1，19.4，19.2ppm。质谱，m/z[522.5](M+H)+。
实施例21：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸4-氟-苄基酰胺1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ8.96(m，0.5H)，8.14(d，J＝10.5Hz，0.5H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(t，J＝6.3Hz，1H)，7.33-7.23(m，2.5H)，7.04-6.96(m，2.5H)，4.67-4.34(m，5H)，4.26-4.12(m，2H)，4.12-3.93(m，1.5H)，3.74-3.51(m，3H)，3.39-3.29(m，0.5H)，3.18-3.05(m，3.5H)，3.02(s，2.5H)，2.79-2.50(m，4H)，2.39(s，3H)，2.14-2.01(m，1.5H)，1.83-1.79(m，0.5H)，1.31-1.29(m，3H)，1.01(s，3H)，0.86(s，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.2，174.6，174.1，172.1，171.0，170.9，170.8，168.9，163.8，163.7，160.6，160.5，134.1，134.0，133.9，133.8，129.6，129.5，129.3，129.2，115.7，115.6，115.4，115.3，68.5，68.1，65.5，63.0，60.1，60.0，56.9，56.5，51.2，51.0，49.5，48.6，46.5，44.6，42.9，42.6，35.9，35.6，35.3，35.1，34.7，34.5，32.9，32.8，26.6，26.1，19.4，19.2ppm。质谱，m/z[540.6](M+H)+。
实施例22：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸苯基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ10.58(s，0.5H)，9.51(s，0.5H)，8.30(d，J＝10.5Hz，0.5H)，7.93(d，J＝9.0Hz，0.5H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，2H)，7.15-7.09(m，1H)，4.70-4.58(m，2H)，4.49(t，J＝5.1Hz，0.5H)，4.20-4.14(m，1H)，4.10-3.97(m，1H)，3.82(d，J＝11.7Hz，0.5H)，3.76-3.59(m，1.5H)，3.44-3.34(m，0.5H)，3.28-3.25(m，0.5H)，3.21-3.19(m，1H)，3.14(s，1.5H)，3.02(s，1.5H)，2.65-2.54(m，1.5H)，2.45(d，J＝6Hz，3H)，2.39-2.32(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.86-1.80(m，0.5H)，1.39(dd，J＝7.2，19.8Hz，3H)，1.03(d，J＝21Hz，9H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.6，174.7，171.3，170.6，168.9，168.8，138.3，137.9，129.0，124.5，124.4，119.8，119.7，68.4，68.3，65.4，62.9，60.1，56.9，56.7，52.2，51.1，49.9，49.0，46.6，44.6，36.1，35.7，35.4，35.2，34.8，34.3，33.0，32.7，26.6，26.3，19.5，19.3ppm。质谱，m/z[508.6](M+H)+。
实施例23：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ9.00(d，J＝9.3Hz，0.5H)，8.01(d，J＝10.5Hz，0.5H)，7.77(d，J＝9.6Hz，0.5H)，7.31-7.28(m，0.5H)，7.24-7.16(m，1H)，7.14-7.03(m，3H)，5.25-5.22(m，0.5H)，5.14-5.11(m，0.5H)，4.54-4.49(m，1.5H)，4.29(d，J＝10.5Hz，0.5H)，4.22(t，J＝4.8Hz，0.5H)，4.13(t，J＝9.3Hz，0.5H)，4.01-3.95(m，1H)，3.76(d，J＝11.7Hz，0.5H)，3.68-3.51(m，1.5H)，3.37-3.31(m，0.5H)，3.21-3.18(m，0.5H)，3.15(s，1H)，3.01-2.99(m，2H)，2.84-2.76(m，1.5H)，2.64-2.52(m，1H)，2.35(s，1H)，2.30(s，1H)，2.18-1.77(m，5H)，1.25(dd，J＝7.2，27.3Hz，3H)，0.99(s，3H)，0.68(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.1，171.5，170.9，170.6，169.2，137.8，137.5，136.6，129.5，128.7，128.2，127.5，127.4，126.5，126.4，68.8，68.5，65.7，63.2，60.4，60.2，56.9，56.6，51.3，51.2，49.9，48.7，48.2，46.7，46.5，44.8，35.8，35.7，35.5，35.4，34.8，33.3，33.1，30.5，29.8，29.4，29.2，26.8，26.1，20.4，19.6，19.5，19.3ppm。质谱，m/z[562.6](M+H)+。
实施例24：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸萘-1-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约3∶2混合物：δ10.42(s，0.4H)，9.82(s，0.6H)，8.33(d，J＝10.5Hz，0.4H)，8.26(d，J＝8.1Hz，0.6H)，8.19(d，J＝7.8Hz，0.4H)，8.04-7.99(m，0.6H)，7.92-7.86(m，0.6H)，7.76-7.68(m，1.4H)，7.53-7.43(m，3H)，4.85-4.74(m，1.4H)，4.64-4.55(m，1H)，4.25-4.19(m，2.4H)，4.07-4.01(m，0.4H)，3.89-3.85(m，0.4H)，3.80-3.65(m，2.4H)，3.50-3.39(m，1.4H)，3.21-3.14(m，1H)，3.10(s，0.6H)，3.03(s，2.4H)，2.70-2.56(m，1.4H)，2.48-2.39(m，4.6H)，2.25-2.14(m，1H)，2.04(s，0.4H)，1.92-1.82(m，0.6H)，1.38-1.35(m，3H)，1.10-1.06(s，9H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.5，174.8，171.9，171.4，169.4，169.1，134.2，134.1，132.5，132.4，128.7，128.6，127.6，126.5，126.2，126.1，126.0，125.9，125.7，125.5，125.4，121.8，121.2，121.0，119.5，69.2，68.2，65.8，62.9，60.4，60.1，56.8，56.7，51.5，51.4，50.1，48.9，46.5，44.8，35.8，35.7，35.4，35.2，35.1，34.2，33.1，32.9，26.6，26.4，19.6，19.4ppm。质谱，m/z[558.6](M+H)+。
实施例25：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸萘-2-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ10.77(s，0.5H)，9.78(s，0.5H)，8.37(d，J＝1.8Hz，0.5H)，8.32(d，J＝10.5Hz，0.5H)，8.23(d，J＝1.8Hz，0.5H)，7.94(d，J＝9.3Hz，0.5H)，7.81-7.77(m，2.5H)，7.59-7.38(m，2.5H)，4.74-4.67(m，1H)，4.61(d，J＝9.3Hz，0.5H)，4.54(t，J＝4.5Hz，0.5H)，4.21-3.99(m，2H)，3.87(d，J＝11.7Hz，0.5H)，3.78-3.63(m，1.5H)，3.46-3.22(m，1.5H)，3.19(s，2H)，3.05(s，1.5H)，2.78-2.56(m，1.5H)，2.48-2.46(m，3H)，2.19-2.05(m，1H)，1.89-1.80(m，0.5H)，1.41(dd，J＝6.9，26.4Hz，3H)，1.04(d，J＝27Hz，9H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.6，174.6，171.4，170.8，168.9，135.8，135.5，133.8，130.7，130.6，128.9，128.8，127.8，127.6，127.5，126.5，126.4，125.1，125.0，119.8，119.7，116.5，116.4，68.4，68.3，65.5，62.9，60.1，56.9，56.8，52.3，51.2，50.0，49.0，46.6，44.6，36.1，35.8，35.4，35.2，34.8，34.3，33.0，32.6，26.6，26.3，19.5，19.3ppm。质谱，m/z[558.7](M+H)+。
实施例26：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺：1HNMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约3∶1混合物：δ10.23(s，0.25H)，9.57(s，0.75H)，8.17(d，J＝10.5Hz，0.25H)，7.76(d，J＝9.0Hz，0.75H)，7.52-7.34(m，5H)，6.43(s，0.75H)，6.30(s，0.25H)，4.52-4.36(m，2H)，4.12-3.91(m，2.25H)，3.69-3.50(m，1.75H)，3.38-3.28(m，0.25H)，3.22-3.12(m，1.75H)，3.05-2.93(m，3H)，2.61-2.43(m，1.25H)，2.37-2.14(m，5H)，2.39-2.32(m，1H)，2.14-2.02(m，1H)，1.35(d，J＝6.9Hz，2.25H)，1.24(d，J＝6.9Hz，0.75H)，0.96(s，6H)，0.89(s，1H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.0，174.3，171.4，170.9，168.8，168.2，149.5，149.3，138.8，138.1，135.8，135.2，129.4，129.1，128.1，127.9，125.1，101.6，99.3，68.1，67.5，65.3，62.8，60.1，60.0，56.6，56.5，50.9，50.8，49.3，48.8，46.4，44.6，35.8，35.7，35.4，35.0，34.8，34.2，32.9，32.7，26.5，26.2，19.2，14.0ppm。质谱，m/z[588.7](M+H)+。
实施例27：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ8.73(d，J＝8.7Hz，0.5H)，8.08(d，J＝10.5Hz，0.5H)，7.78(d，J＝9.0Hz，0.5H)，7.25-7.08(m，3H)，7.01(d，J＝9.3Hz，0.5H)，5.19-5.15(m，1H)，4.58-4.47(m，2H)，4.21-4.11(m，1H)，4.03-3.95(m，0.5H)，3.77-3.51(m，1.5H)，3.38-3.29(m，0.5H)，3.20(d，J＝6.3Hz，0.5H)，3.15-3.11(m，1.5H)，3.02(s，1.5H)，3.00-2.83(m，0.5H)，2.82-2.75(m，1.5H)，2.64-2.51(m，1H)，2.37(d，J＝9.9Hz，2H)，2.12-1.76(m，5H)，1.32(d，J＝6.6Hz，1.5H)，1.20(d，J＝6.9Hz，0.5H)，0.99(d，J＝7.2Hz，6.5H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ174.8，174.6，171.9，170.7，170.6，169.0，137.4，136.9，136.5，136.3，129.2，128.9，128.5，127.3，127.2，126.2，68.7，68.2，65.7，63.0，60.0，59.9，56.9，56.4，51.4，51.2，49.7，48.4，47.6，47.1，46.5，44.6，35.8，35.6，35.2，35.0，34.7，34.6，33.1，32.9，30.2，30.0，29.1，29.0，26.6，26.4，20.0，19.9，19.2，19.1ppm。质谱，m/z[562.7](M+H)+。
实施例28：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1S-环己基-乙基)-酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ8.23-8.14(m，1H)，7.86(d，J＝9.3Hz，1H)，6.86(d，J＝9.3Hz，1H)，4.60-4.48(m，2H)，4.18-4.12(m，1H)，3.98-3.94(m，1H)，3.80-3.76(m，2H)，3.70-3.49(m，2H)，3.43-3.38(m，1H)，3.17-3.13(m，1H)，3.12(s，1.5H)，3.04(s，1.5H)，2.92(m，1H)，2.64-2.53(m，1H)，2.41(s，3H)，1.76-1.73(m，5H)，1.36-1.33(m，3H)，1.16-1.10(m，3H)，1.02(s，9H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.3，175.2，171.8，171.1，170.3，169.3，69.2，68.4，65.9，63.2，60.5，60.4，56.9，56.7，51.5，51.4，50.1，49.9，49.7，49.1，46.7，44.9，43.3，43.21，43.17，36.1，35.9，35.6，35.4，35.2，34.6，33.1，29.7，29.4，29.2，29.1，26.8，26.6，26.5，26.46，26.4，26.3，19.8，19.7，18.3，17.9ppm。质谱，m/z[542.2](M+H)+。
实施例29：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1R-环己基-乙基)-酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ8.37(d，J＝8.4Hz，0.5H)，8.14(d，J＝10.2Hz，0.5H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，4.56(d，J＝9.6Hz，1H)，4.51-4.40(m，4H)，4.18-4.09(m，1H)，4.03-3.96(m，0.5H)，3.91(dd，J＝3.0，11.1Hz，0.5H)，3.81-3.71(m，1H)，3.69-3.49(m，2H)，3.38-3.25(m，1H)，3.19-3.13(m，0.5H)，3.08(s，1.5H)，3.02(s，1.5H)，2.63-2.49(m，1H)，2.45(s，2H)，2.43(s，1H)，2.06(s，3H)，1.76-1.68(m，5H)，1.38(d，J＝6.3Hz，3H)，1.25-1.17(m，2H)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，1.04(s，6H)，0.99(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ174.8，174.1，171.9，170.9，170.5，169.3，68.8，68.3，65.8，63.3，60.1，59.9，57.4，56.8，51.5，512，50.0，49.8，48.7，46.8，44.8，43.2，43.1，36.1，35.7，35.6，35.1，34.7，34.4，33.2，33.1，29.3，29.2，29.1，26.8，26.6，26.5，26.4，26.3，19.3，19.0，18.1，18.0ppm。质谱，m/z[542.2](M+H)+。
表2
Figure BDA0000125830010000701
Figure BDA0000125830010000711
Figure BDA0000125830010000721
Figure BDA0000125830010000731
方案XXXII
Figure BDA0000125830010000732
实施例30：2-({4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羰基}-氨基)-3-苯基-丙酸：将34(61mg，0.1mmol)[上述实施例10]在MeOH(10mL)中的溶液冷却至0℃，并用1MNaOH(0.5mL)处理。30分钟后，将溶液浓缩，用ACN/H2O(含0.1％v/v HOAc)稀释并通过反相HPLC(2”C18，10-70％ACN/H2O，30分钟gradient)纯化。将含产物的级分合并，冷冻干燥得到35，其为白色固体(24.2mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约2∶1混合物：δ8.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.20(m，4H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)，4.03(表观t，J＝10.2Hz，1H)，3.80(表观q，J＝6.9Hz，1H)，3.59-3.50(m，1H)，3.47-3.26(m，2H)，3.12(d，J＝6.3Hz，1H)，2.87-2.80(m，1H)，2.62(s，1.5H)，2.56(s，1.5H)，2.51-2.42(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)，1.78-1.74(m，6H)，1.61-1.57(m，1H)，1.45(d，J＝7.2Hz，1.5H)，1.38(d，J＝6.9Hz，1.5H)，1.27-1.08(m，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ171.5，171.0，170.2，138.5，129.8，129.6，128.5，128.4，126.8，67.2，64.0，57.6，56.4，51.4，46.4，40.3，38.9，34.6，33.0，31.7，29.7，29.0，26.1，25.9，16.7ppm。质谱，m/z[606.9](M+H)+。
表3
Figure BDA0000125830010000741
方案XXXIII
Figure BDA0000125830010000742
六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1，3，4-三羧酸1-苄酯4-叔丁酯(36)：在环境温度，将14(923mg，2.28mmol)在MeOH(20mL)中的溶液用1M NaOH(7.8mL)处理。1.5小时后，将溶液浓缩并用EtOAc和1M HCl稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液依次用1M HCl和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到36，其为黄色泡沫(900mg)，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[391.4](M+H)+。
方案XXXIV
Figure BDA0000125830010000751
3-苯基氨基甲酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯(37)：将36(500mg，1.28mmol)在NMP(7mL)中的溶液冷却至0℃，并用HATU(511mg，1.34mmol)和DIPEA(0.33mL，1.92mmol)处理，15分钟后加入苯胺(0.14mL，1.54mmol)。将反应混合物温热至环境温度。3小时后，将溶液用EtOAc稀释，用H2O、1M HCl、H2O、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到37(414mg)，其为白色泡沫，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[466.4](M+H)+。
方案XXXV
Figure BDA0000125830010000752
3-苯基氨基甲酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羧酸苄酯(38)：将37(410mg，0.88mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，并用TFA(4mL)处理。2小时后，将溶液浓缩，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到38(305mg)，其为白色泡沫，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[366.4](M+H)+。
方案XXXVI
Figure BDA0000125830010000761
4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰基)-3-苯基氨基甲酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羧酸苄酯(39)：将Boc-Chg-OH(222mg，0.86mmol)在NMP(5mL)中的溶液冷却至0℃，并用HATU(328mg，0.86mmol)和DIPEA(0.17mL，0.98mmol)处理，15分钟后，加入38(300mg，0.82mmol)。将反应混合物温热至环境温度。18小时后，将溶液用Et2O稀释，用H2O、1M HCl、H2O、饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，用2∶1己烷：EtOAc洗脱，得到39(460mg)，其为白色泡沫。1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的混合物：δ9.96(d，J＝18.9Hz，0.5H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39-7.28(m，7H)，7.10(dd，J＝7.2，15Hz，1H)，5.32-5.28(m，0.5H)，5.20-5.12(m，2.5H)，4.81-4.78(m，0.5H)，4.70(d，J＝6.6Hz，0.5H)，4.55-4.49(m，1H)，4.39-4.27(m，1.5H)，4.02-3.99(m，1H)，3.54-3.40(m，2H)，3.22-3.09(m，2H)，2.51-2.26(m，1H)，2.10-2.09(m，0.5H)，1.94-1.62(m，8H)，1.52-1.43(m，11H)，1.18-0.86(m，6H)ppm。质谱，m/z[605.7](M+H)+。
方案XXXVII
4-(2-氨基-2-环己基-乙酰基)-3-苯基氨基甲酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羧酸苄酯(40)：将39(460mg，0.76mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，并用TFA(4mL)处理。2小时后，将溶液浓缩，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到40(366mg)，其为淡黄色泡沫，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[505.5](M+H)+。
方案XXXVIII
Figure BDA0000125830010000772
4-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-3-苯基氨基甲酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羧酸苄酯(41)：将Boc-N(Me)Ala-OH(155mg，0.76mmol)在NMP(5mL)中的溶液冷却至0℃，并用HATU(290mg，0.76mmol)和DIPEA(0.15mL，0.87mmol)处理，15分钟后加入40(366mg，0.73mmol)。将反应混合物温热至环境温度。18小时后，将溶液用Et2O稀释，用H2O、1M HCl、H2O、饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到41(443mg)，其为白色泡沫，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[690.8](M+H)+。
方案XXXIX
Figure BDA0000125830010000781
{1-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯基氨基甲酰基-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(42)：将41(440mg，0.64mmol)和10％钯/碳(88mg)在MeOH(15mL)中的混合物在48psi的H2气氛下震摇。2小时后，将混合物经0.45μM滤片过滤，用MeOH洗涤并浓缩，得到42(352mg)，其为白色泡沫，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[556.6](M+H)+。
方案XL
Figure BDA0000125830010000782
4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3S-羧酸苯乙基-酰胺(S-43)和4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3R-羧酸苯乙基-酰胺(R-43)：将42(100mg，0.18mmol)在DCM(8mL)中的溶液冷却至0℃，并用TFA(2mL)处理。2小时后，将溶液浓缩，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(2”
Figure BDA0000125830010000791
C18，10-70％CAN的H2O溶液，含0.1％HOAc，经30分钟)纯化，得到S-43(28mg)和R-43(4.6mg)，冻干纯级分后其为白色絮状固体。
实施例31：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸苯乙基-酰胺(S-43)：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约2∶1混合物：δ10.91(s，0.6H)，10.39(s，0.4H)，7.99(d，J＝10.5Hz，0.4H)，7.72(d，J＝9.0Hz，0.6H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.13-7.04(m，1H)，4.71-4.31(m，2.6H)，4.03-3.95(m，1.6H)，3.82-3.57(m，7.4H)，3.52-3.36(m，1H)，3.28-3.15(m，2.4H)，3.07-3.01(m，1.6H)，2.44(d，J＝6.0Hz，3.4H)，2.23-2.01(m，5H)，1.78-1.53(m，7H)，1.40-1.34(m，3.6H)，1.29-1.04(m，5H)，0.88-0.84(m，0.4H)ppm；13CNMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.8，173.0，172.6，172.5，170.6，170.4，139.2，138.7，129.1，129.0，124.4，123.8，120.0，119.6，67.9，64.8，62.4，60.4，56.0，55.7，55.1，54.0，51.0，47.5，46.9，46.2，41.6，40.7，35.2，34.9，30.9，30.4，30.0，29.8，29.3，28.8，26.3，26.2，26.0，25.9，19.8，19.7ppm。质谱，m/z[456.5](M+H)+。
实施例32：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸苯乙基-酰胺(R-43)：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约2∶1混合物：δ10.94(s，0.6H)，10.40(s，0.4H)，7.97(d，J＝9.9Hz，0.4H)，7.69-7.62(m，2.4H)，7.35-7.29(m，1.6H)，7.13-7.04(m，1H)，4.70-4.32(m，2.4H)，4.04-3.96(m，1.4H)，3.84-3.75(m，1H)，3.66-3.56(m，0.6H)，3.48-3.39(m，0.6H)，3.32-3.16(m，1.6H)，3.01-2.99(m，1H)，2.49(s，1.6H)，2.45(s，0.6H)，2.19-2.03(m，11H)，1.78-1.68(m，6.4H)，1.42-1.36(m，2.6H)，1.26-1.07(m，6H)ppm。质谱，m/z[456.6](M+H)+。
表4
Figure BDA0000125830010000801
方案XLI
Figure BDA0000125830010000802
4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰基)-1-环丙烷羰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸甲酯(44)：将27(500mg，1.22mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，并用TEA(0.26mL，1.83mmol)和环丙烷甲酰氯(0.13mL，1.46mmol)处理。2小时后，将反应混合物用DCM稀释，依次用1M HCl和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到44(580mg)，其为淡黄色泡沫，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[478.6](M+H)+。
方案XLII
Figure BDA0000125830010000811
4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰基)-1-环丙烷羰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(45)：在环境温度，将44(580mg，1.21mmol)在MeOH(20mL)中的溶液用1M NaOH(4mL)处理。4小时后，将溶液浓缩并用EtOAc和1M HCl稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液依次用1M HCl和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到45(613mg)，其为黄色泡沫，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[464.6](M+H)+。
方案XLIII
Figure BDA0000125830010000812
{1-环己基-2-[4-环丙烷羰基-6-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(46)：将45(563mg，1.21mmol)在DCM(15mL)中的溶液冷却至0℃并分别用R-(-)-四氢萘基胺(0.17mL，1.21mmol)、EDC(279mg，1.46mmol)、HOBt(197mg，1.46mmol)和DIPEA(0.66mL，3.76mmol)处理。18小时后，将溶液用DCM稀释，依次用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC (2”
Figure BDA0000125830010000821
C18，20-100％CAN的H2O溶液，含0.1％HOAc，经30分钟)纯化，得到46(430mg)，其为白色泡沫。1HNMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ8.36(d，J＝8.4Hz，0.25H)，8.09(d，J＝8.7Hz，0.25H)，7.35(d，J＝9Hz，0.5H)，7.28-7.20(m，0.5H)，7.18-7.05(m，3.5H)，6.52(d，J＝8.4Hz，0.25H)5.25-5.02(m，2H)，4.91-4.84(m，0.5H)，4.72-4.44(m，2H)，4.33-4.19(m，1.5H)，4.05-3.93(m，1H)，3.67-3.58(m，0.5H)，3.49-3.31(m 1H)，3.15-2.98(m，1H)，2.86-2.71(m，2H)，2.44-2.35(m，1H)，1.98-1.54(m，10H)，1.44(s，5.5H)，1.17-0.75(m，15H)ppm。质谱，m/z[593.8](M+H)+。
方案XLIV
4-(2-氨基-2-环己基-乙酰基)-1-环丙烷羰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺(47)：将46(430mg，0.72mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，并用TFA(4mL)处理。2小时后，将溶液浓缩，用DCM稀释并依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到47(332mg)，其为白色泡沫，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[493.7](M+H)+。
方案XLV
Figure BDA0000125830010000831
(1-{1-环己基-2-[4-环丙烷羰基-6-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-乙基)甲基-氨基甲酸苄酯(48)：将47(330mg，0.67mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃并分别用Cbz-N(Me)Ala-OH(159mg，0.67mmol)、EDC(154mg，0.80mmol)、HOBt(109mg，0.80mmol)和DIPEA(0.36mL，2.08mmol)处理。18小时后，将溶液用DCM稀释，依次用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到48(454mg)，其为白色泡沫，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[712.9](M+H)+。
方案XLVI
4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-环丙烷羰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺(49)：将48(450mg，0.63mmol)和10％钯/碳(湿，90mg)在MeOH(15mL)中的混合物在50psi的H2气氛下震摇。1.5小时后，将混合物经0.45μM滤片过滤，用MeOH洗涤并浓缩。通过反相HPLC(2”
Figure BDA0000125830010000841
C18，10-70％CAN的H2O溶液，含0.1％HOAc，经30分钟)纯化，得到49(123mg)，冻干纯级分后其为白色絮状固体。
实施例33：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-环丙烷羰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺(49)：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的混合物：δ8.47(d，J＝8.1Hz，0.2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，0.2H)，7.80(d，J＝9.9Hz，0.3H)，7.68(d，J＝8.7Hz，0.3H)，7.61(d，J＝9.0Hz，0.4H)，7.47(d，J＝8.7Hz，0.4H)，7.33-7.08(m，4H)，6.54(d，J＝8.7Hz，0.2H)，5.21-5.15(m，1H)，5.05(t，J＝5.4Hz，0.2H)，4.90(t，J＝5.1Hz，0.2H)，4.84(t，J＝4.8Hz，0.2H)，4.72-4.63(m，0.8H)，4.56-4.46(m，2.2H)，4.32-3.96(m，1.6H)，3.69-3.59(m，0.6H)，3.51-3.26(m，1.4H)，3.15-3.06(m，1.6H)，3.03-2.93(m，0.4H)，2.87-2.71(m，2.2H)，2.40-2.36(m，3H)，2.21-1.56(m，11H)，1.34-0.77(m，10H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ174.6，172.5，171.8，171.3，171.1，170.2，169.9，137.4，137.0，136.9，136.7，129.1，129.0，128.9，128.8，127.3，127.1，127.0，126.3，126.1，67.3，67.0，66.3，65.7，63.2，62.8，60.3，60.1，60.0，55.0，54.7，51.5，50.4，49.5，49.1，48.2，47.5，47.4，47.1，47.0，46.9，46.2，46.1，44.8，44.6，41.4，40.5，35.0，34.8，33.1，31.2，30.6，30.1，29.8，29.7，29.3，29.2，28.6，26.1，26.0，25.9，25.8，19.9，19.7，19.3，19.2，13.2，13.0，12.8，8.1，8.0，7.6ppm。质谱，m/z[578.8](M+H)+。
实施例34至39使用方案XLI至XLVI中所述的化学方法制备，通过使用Boc-Tle-OH替换Boc-Chg-OH，和/或使用乙酸酐或氯甲酸甲酯替换环丙基甲酰氯，和/或使用萘-1-基胺、苄基胺和4-氟苄基胺替换(1R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺。
实施例34：1-乙酰基-4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的混合物：δ8.61(d，J＝8.4Hz，0.25H)，8.33(d，J＝9.0Hz，0.08H)，8.02(d，J＝10.2Hz，0.38H)，7.79(d，J＝9.3Hz，0.23H)，7.73(d，J＝9.6Hz，0.6H)，7.33-7.06(m，4H)，6.69(d，J＝7.8Hz，0.13H)，5.23-5.18(m，1H)，4.91-4.79(m，0.4H)，4.70-4.53(m，2.6H)，4.35-4.24(m，3H)，4.09-3.86(m，1.4H)，3.53-3.30(m，1.5H)，3.22-2.97(m，2.4H)，2.88-2.71(m，2H)，2.48-2.33(m，3.5H)，2.25-2.09(m，3.5H)，2.03-1.81(m，6.5H)，1.30(d，J＝6.9Hz，2H)，1.23-1.17(m，1H)，1.01(s，3H)，0.96(s，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：
Figure BDA0000125830010000851
174.9，174.8，174.5，171.2，170.7，169.8，169.7，169.2，169.1，137.4，137.1，136.8，136.7，129.1，129.0，128.9，128.6，127.1，127.0，126.1，126.0，66.4，66.3，62.9，59.9，59.8，59.7，56.6，56.5，51.6，50.2，49.6，47.8，47.6，47.1，46.9，44.9，35.6，35.4，34.9，34.6，31.1，30.5，30.2，30.0，29.9，29.2，29.1，29.0，26.5，26.4，23.2，22.9，22.0，20.9，20.0，19.7，19.2，19.1ppm。质谱，m/z[526.7](M+H)+。
实施例35：1-乙酰基-4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸4-氟-苄基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的混合物：δ8.32-8.08(m，0.3H)，8.55(m，0.2H)，8.14(t，J＝10.2Hz，0.5H)，7.89-7.71(m，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.05-6.96(m，2H)，6.32(宽s，2.5H)，4.87-4.76(m，0.5H)，4.62-4.54(m，2H)，4.49-4.36(m，1.5H)，4.28-4.20(m，1H)，4.10-3.86(m，1.5H)，3.54-3.07(m，4H)，2.44-2.41(m，3H)，2.16-2.05(m，7H)，2.03-1.81(m，6.5H)，1.37-1.31(m，3H)，1.02-0.88(m，8H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：175.5，174.8，173.7，171.6，171.4，170.8，170.3，169.8，169.3，169.2，169.1，163.8，163.7，160.5，134.4，134.3，134.2，134.1，129.8，129.6，129.5，129.4，129.3，115.6，115.5，115.4，115.3，115.2，115.1，67.3，67.1，66.3，66.2，63.4，62.7，59.8，59.7，59.6，59.3，56.8，56.7，51.7，50.6，49.8，49.6，48.5，47.6，47.1，46.9，45.0，44.9，43.0，42.9，42.7，42.5，35.8，35.7，35.5，35.4，34.6，34.0，32.5，31.0，30.5，26.5，26.2，23.1，22.9，22.0，21.9，21.1，19.1，18.9，18.6ppm。质谱，m/z[504.7](M+H)+。
实施例36：1-乙酰基-4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的混合物：δ8.52(d，J＝8.4Hz，0.25H)，8.22(d，J＝8.7Hz，0.12H)，7.87(d，J＝9.6Hz，0.25H)，7.64(d，J＝9.0Hz，0.5H)，7.45(d，J＝8.7Hz，0.5H)，7.32-7.25(m，1H)7.22-7.09(m，2.5H)，6.79(d，J＝8.7Hz，0.12H)，5.22-5.16(m，1H)，4.89(表观t，J＝5.7Hz，0.5H)，4.82(表观t，J＝5.1Hz，0.5H)，4.69-4.65(m，1H)，4.55-4.47(m，2H)，4.39-4.32(m，0.5H)，4.26(d，J＝10.8Hz，0.5H)，4.19-4.13(m，0.12H)，4.09-3.98(m，0.5H)，3.87(d，J＝11.4Hz，0.12H)，3.55-3.42(m，3H)，3.32-3.27(m，0.5H)，3.17-3.08(m，1H)，3.04-2.96(m，0.12H)，2.83-2.73(m，2H)，2.41-2.32(m，3H)，2.18(s，2H)，2.14(s，1H)，1.93-1.80(m，7H)，1.32(d，J＝6.6Hz，2H)，1.16(d，J＝6.9Hz，1H)，1.24-0.99(m，3H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.0，174.8，171.4，171.3，170.5，170.4，170.1，175.3，169.9，169.4，137.6，137.3，136.9，136.8，129.4，129.3，129.2，129.1，129.0，127.5，127.4，127.3，126.5，126.3，66.8，66.1，63.0，60.1，60.0，55.3，55.2，55.0，51.8，50.4，49.7，48.0，47.9，47.6，47.5，47.3，47.1，46.6，45.1，41.6，40.7，35.1，34.8，31.3，30.8，30.4，30.2，30.1，29.9，29.6，29.5，29.4，29.3，29.2，28.9，28.8，26.3，26.2，26.1，26.0，23.4，23.2，22.2，21.6，20.1，19.9，19.5ppm。质谱，m/z[552.8](M+H)+。
实施例37：1-乙酰基-4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸萘-1-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的混合物：δ10.35(宽s，0.3H)，10.13(宽s，0.8H)，9.65(宽s，0.2H)，8.35-8.26(m，1.7H)，8.16-8.14(m，1H)，8.08-7.96(m，1H)，7.89(d，J＝6.9Hz，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.53-7.48(m，3H)，4.99-4.84(m，1.5H)，4.80-4.76(m，1H)，4.69-4.62(m，1H)，4.52-4.49(m，1H)，4.19-4.02(m，1.5H)，3.77-56(m，2H)，3.45(d，J＝8.1Hz，1H)，3.24-3.19(m，1.5H)，2.49-2.34(m，9H)，2.23-2.16(m，3H)，1.41-1.39(m，3H)，1.13-1.09(m，9H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ174.4，171.3，171.0，169.7，169.3，168.9，134.1，132.9，128.6，128.5，126.4，125.9，125.8，125.7，125.6，125.0，121.7，121.1，120.7，118.9，66.9，66.3，62.9，60.3，60.2，59.7，56.8，56.5，51.9，51.3，50.3，47.1，46.8，45.2，35.6，35.5，35.1，34.9，31.2，30.5，26.6，26.4，23.3，23.0，19.5ppm。质谱，m/z[522.6](M+H)+。
实施例38：1-乙酰基-4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸苄基酰胺：1H NMR(CDCl3，
Figure BDA0000125830010000871
)，旋转异构体的混合物：δ8.83(m，0.25H)，8.456(m，0.12H)，8.09(d，J＝10.2Hz，0.25H)，7.78(d，J＝9.3Hz，0.5H)，7.67(表观t，J＝5.7Hz，0.5H)，7.34-7.24(m，3H)，5.75(宽s，2H)，4.84(表观t，J＝5.7Hz，0.25H)，4.76-4.53(m，2H)，4.47(d，J＝6.0Hz，1H)，4.30-4.21(m，1H)，4.10-3.86(m，1H)，3.52-3.41(m，1H)，3.25-3.09(m，1.5H)，2.39(s，3H)，2.15(s，2H)，2.12(s，1H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H)，1.07(s，6H)，0.87(s，3H)ppm。质谱，m/z[486.2](M+H)+。
实施例39：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羧酸甲酯：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的混合物：δ8.41(d，J＝7.8Hz，0.4H)，8.29(d，J＝8.4Hz，0.4H)，7.81(d，J＝9.9Hz，0.4H)，7.62(d，J＝8.4Hz，0.6H)，7.31-7.23(m，1H)，7.20-7.05(m，3H)，5.20-5.17(m，1H)，4.76(宽s，0.6H)，4.55-4.46(m，2.6H)，4.20(dd，J＝2.1，11.4Hz，0.6H)，4.10-3.91(m，1.4H)，3.75(s，3H)，3.48-3.32(m，1.6H)，3.26-3.24(m，0.6H)，3.18-2.98(m，2H)，2.86-2.72(m，2H)，2.48-2.18(m，5.4H)，2.08-1.56(m，11.4H)，1.33(d，J＝6.9Hz，2H)，1.27-0.86(m，6.6H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ174.7，174.3，171.6，170.9，170.3，170.2，155.2，137.0，136.7，129.1，129.0，128.9，127.2，127.0，126.2，60.0，59.9，54.9，52.6，47.3，46.9，46.0，44.6，41.5，40.6，35.0，34.6，30.1，30.0，29.7，29.3，29.2，29.1，28.7，26.1，26.0，25.9，25.8，19.9，19.3，19.2ppm。质谱，m/z[568.8](M+H)+。
表5
Figure BDA0000125830010000881
Figure BDA0000125830010000891
中间体50以两步制备，起始于15，按照方案XIV和XXV中所述的通用操作并使用Boc-Tle-OH替换Boc-Chg-OH。
方案XLVII
4-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-1-甲基氨基甲酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸甲酯(51)：将胺50(950mg，2.48mmol)在DCM(40mL)中的溶液用TEA(0.69mL，4.95mmol)然后用甲基异氰酸酯(0.29mL，4.95mmol)处理。1.5小时后，将反应混合物用MeOH(5mL)然后用NH4OH(15M，10滴)终止。10分钟后，将溶液用DCM稀释，依次用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到51，其为淡黄色泡沫(1.1g)，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[441.6](M+H)+。
实施例40至42使用化合物51，按照方案XLII至XLVI中所述的通用操作。制备。
实施例40：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1，3-二羧酸1-甲酰胺3-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺]：1HNMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约2∶1混合物：δ8.51(d，J＝8.4Hz，0.3H)，8.04(d，J＝10.2Hz，0.3H)，7.73(d，J＝9.6Hz，0.7H)，7.58(d，J＝8.4Hz，0.7H)，7.31-7.23(m，1H)，7.19-7.05(m，3H)，5.21-5.17(m，1H)，4.77(t，J＝4.5Hz，0.3H)，4.60(d，J＝10.2Hz，0.3H)，4.55-4.47(m，3H)，4.35(m，0.3H)，4.07-3.92(m，2H)，3.80(d，J＝9.9Hz，0.3H)，3.53-3.36(m，2H)，3.22-3.01(m，2.3H)，2.85-2.71(m，5.7H)，2.46-2.36(m，3.7H)，2.12-1.76(m，5.7H)，1.32(d，J＝6.6Hz，2H)，1.21(d，J＝7.2Hz，1H)，1.01(s，2H)，0.94(s，7H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ174.6，174.3，171.5，170.6，170.1，169.2，157.3，156.6，137.4，137.0，136.8，129.0，128.9，128.8，128.6，127.1，127.0，126.1，66.9，66.5，63.2，60.7，59.9，59.8，56.6，51.4，49.5，48.8，47.6，47.0，46.9，46.8，44.8，35.7，35.4，34.5，31.6，31.1，30.1，30.0，29.2，29.1，27.5，27.4，26.5，26.4，20.0，19.8，19.2，19.1ppm。质谱，m/z[541.8](M+H)+。
实施例41：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1，3-二羧酸3-(4-氟-苄基酰胺)1-甲酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约2∶1混合物：δ8.79(t，J＝6.0Hz，0.3H)，8.11(d，J＝10.2Hz，0.3H)，7.97(t，J＝5.7Hz，0.7H)，7.81(d，J＝9.6Hz，0.7H)，7.33-7.24(m，2H)，7.02-6.95(m，2H)，4.72(t，J＝5.4Hz，0.3H)，4.59-4.36(m，6H)，4.22(dd，J＝4.8，14.7Hz，0.3H)，4.09-3.92(m，2H)，3.90(m，2H)，3.76(d，J＝10.2Hz，0.3H)，3.57-3.45(m，3H)，3.40-3.32(m，1H)，3.20-3.07(m，2.7H)，2.82(d，J＝4.2Hz，3H)，2.47-2.35(m，4.3H)，2.16-2.04(m，2H)，1.82-1.73(m，0.3H)，1.34-1.27(m，3H)，0.99(s，6H)，0.88(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.1，174.4，171.7，170.8，170.6，169.0，163.7，160.4，157.3，156.6，134.5，134.3，134.2，129.7，129.6，129.4，129.3，115.5，115.4，115.3，115.2，66.9，66.3，62.9，60.7，60.0，59.9，56.6，51.5，49.6，48.4，46.9，46.6，42.9，42.6，35.8，35.5，34.9，34.6，31.6，31.1，27.4，27.3，26.5，26.2，21.0，19.4，19.2ppm。质谱，m/z[519.8](M+H)+。
实施例42：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1，3-二羧酸1-甲酰胺3-萘-1-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约2∶1混合物：δ10.31(s，0.7H)，10.22(s，0.3H)，8.34-8.31(m，1H)，8.27-8.22(m，0.3H)，8.11(d，J＝7.5Hz，0.7H)，8.01(t，J＝9.0Hz，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.51-7.40(m，3H)，4.88-4.78(m，1H)，4.72-4.53(m，2.7H)，4.36-4.34(m，0.3H)，4.28-4.20(m，0.7H)，4.15-4.09(m，0.7H)，4.03-3.93(m，0.3H)，3.73(d，J＝6.6Hz，0.3H)，3.66-3.57(m，0.7H)，3.52-3.42(m，1.7H)，3.24-3.15(m，1H)，2.84(d，J＝4.8Hz，2.7H)，2.57-2.51(m，0.7H)，2.46-2.39(m，3H)，2.32-2.12(m，3.3H)，2.03(s，0.3H)，1.39-1.35(m，3H)，1.09-1.06(m，9H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ174.4，171.4，171.2，169.2，169.1，157.4，156.5，134.1，133.1，132.6，128.6，128.5，127.2，126.4，125.9，125.8，125.7，125.6，124.9，121.8，121.3，120.8，119.0，67.3，66.0，63.1，60.9，60.3，60.1，56.7，56.6，51.7，51.1，49.0，46.7，45.9，45.0，35.7，35.6，35.1，34.9，31.7，31.0，27.5，27.4，26.6，26.4，19.5，19.3ppm。质谱，m/z[537.7](M+H)+。
表6
Figure BDA0000125830010000921
方案XLVIII
Figure BDA0000125830010000922
4-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-1-嘧啶-2-基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸甲酯(52)：在室温，将50(302mg，0.74mmol)在DMF(5mL)中的溶液用DIPEA(0.2mL，1.2mmol)然后用2-氯嘧啶(109mg，0.96mmol)处理。将反应混合物浸入预热的油浴(70℃)中。16小时后，将溶液冷却至室温，用Et2O稀释，依次用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过快速色谱法(SiO2，1∶1己烷/EtOAc至1∶2己烷/EtOAc)纯化，得到52，其为米色泡沫(212mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.34(d，J＝4.8Hz，2H)，6.58(t，J＝5.1Hz，1H)，5.24(d，J＝9.0Hz，1H)，4.89(d，J＝5.7Hz，1H)，4.75(表观t，J＝5.1Hz，1H)，4.36-4.28(m，2H)，3.96(表观t，J＝9.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.58-3.51(m，1H)，3.46-3.34(m，2H)，2.47(dd，J＝6.3，13.5Hz，1H)，2.18-2.13(m，1H)，1.81-1.63(m，6H)，1.43(s，9H)，1.21-1.01(m，6H)，0.94-0.85(m，1H)ppm。质谱，m/z[488.6](M+H)+。
实施例43使用化合物41，按照方案XLII至XLVI中所述的通用操作制备。
实施例43：4-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1-嘧啶-2-基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约2∶1混合物：δ8.38-8.66(m，2H)，7.81(d，J＝10.2Hz，0.33H)，7.62(d，J＝8.4Hz，0.66H)，7.27-7.25(m，1H)，7.16-6.99(m，3H)，6.60-6.58(m，1H)，5.19(m，1H)，5.05(表观t，J＝4.8Hz，0.33H)，4.77(表观t，J＝5.4Hz，0.66H)，4.64(m，1H)，4.57-4.47(m，1H)，4.32(m，0.66H)，4.11-4.00(m，1H)，3.62-3.47(m，1H)，3.43-3.37(m，2H)，3.22-3.09(m，2H)，3.02-3.00(m，0.66H)，2.78(m，2H)，2.54-2.49(m，1H)，2.38(s，2H)，2.35(s，1H)，2.18-2.14(m，1H)，1.95-1.68(m，9H)，1.30(d，J＝6.9Hz，1H)，1.20(d，J＝6.9Hz，2H)，1.04-0.96(m，3H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.3，175.1，172.2，171.1，170.9，170.5，160.3，159.8，157.9，137.6，137.2，137.1，137.0，129.3，129.2，129.1，129.0，127.4，127.2，126.4，110.6，110.5，67.6，66.8，63.7，61.1，60.3，60.1，55.2，55.0，51.4，50.1，48.7，48.5，47.5，47.1，46.5，45.0，41.7，40.9，35.3，35.1，31.3，31.0，30.3，30.2，29.9，29.5，29.4，29.3，28.9，26.4，26.3，26.2，26.1，26.0，20.1，19.7ppm。质谱，m/z[588.9]
表7
Figure BDA0000125830010000941
实施例44至52可使用上述操作、试剂和相似起始原料合成。
实施例44：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸异喹啉-5-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的混合物：δ10.57(s，0.3H)，10.26(s，0.7H)，9.27(s，1H)，8.51-8.47(m，1H)，8.41(d，J＝7.5Hz，1H)，8.30(d，J＝7.5Hz，0.3H)，8.19(d，J＝6.0Hz，0.7H)，8.12-8.04(m，1H)，7.86-7.79(m，1H)，7.68-7.60(m，1H)，4.82-4.72(m，1.3H)，4.68-4.57(m，1.3H)，4.28-4.01(m，2.6H)，3.86-3.68(m，2.3H)，3.47-3.44(m，1H)，3.21-3.08(m，1.7H)，3.03(s，2H)，2.69-2.57(m，1H)，2.48-2.39(m，5H)，2.22-2.18(m，1H)，2.08(s，0.3H)，1.92-1.85(m，0.3H)，1.42-1.32(m，3H)，1.26-1.01(m，9H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.8，175.2，171.9，171.7，169.4，168.9，152.9，142.9，142.8，132.3，131.9，129.7，129.0，128.7，127.4，127.2，125.2，124.2，124.0，122.2，114.9，114.2，69.0，68.1，65.7，62.9，60.6，60.1，56.8，51.5，50.3，48.7，46.6，44.8，35.9，35.8，35.4，35.3，34.1，32.9，32.8，26.6，26.4，19.9，19.4ppm。质谱，m/z[559.2](M+H)+。
实施例45：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸异喹啉-8-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的混合物：δ10.86(s，0.3H)，10.49(s，0.7H)，9.76(s，0.7H)，9.64(s，0.3H)，8.58-8.56(m，1H)，8.37(d，J＝10.5Hz，0.3H)，8.20(d，J＝7.2Hz，0.7H)，8.04-8.01(m，1H)，7.75-7.63(m，3H)，4.84-4.76(m，1.3H)，4.67-4.56(m，1.3H)，4.25-4.17(m，2H)，4.07-4.01(m，0.3H)，3.89(d，J＝11.7Hz，0.3H)，3.83-3.64(m，2H)，3.50-3.44(m，1H)，3.19-3.12(m，0.7H)，3.10(s，0.7H)，3.03(s，2H)，2.95-2.75(m，2.7H)，2.70-2.57(m，1H)，2.44(d，J＝3.0Hz，3H)，2.23-2.07(m，0.7H)，2.08(s，0.7H)，1.94-1.82(m，0.3H)，1.38(d，J＝7.2Hz，0.7H)，1.33(d，J＝7.2Hz，2.3H)，1.11(s，6H)，1.05(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.9，175.2，172.1，171.7，169.6，169.0，147.3，146.6，143.1，142.9，136.7，136.6，133.9，133.5，130.7，130.4，124.5，123.5，122.6，122.0，121.7，120.8，120.7，120.2，68.8，68.1，65.7，62.9，60.2，56.8，51.6，51.4，50.2，48.8，46.6，44.8，35.9，35.8，35.4，35.2，35.0，34.2，33.0，32.，26.7，26.4，19.5ppm。质谱，m/z[559.2](M+H)+。
实施例46：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸喹啉-8-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.39(s，1H)，8.86-8.84(m，1H)，8.66-8.61(m，1H)，8.17(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57-7.41(m，3H)，4.80(d，J＝5.4Hz，1H)，4.66(d，J＝9.6Hz，1H)，4.35(t，J＝4.2Hz，1H)，4.18(t，J＝9.3Hz，1H)，4.03(d，J＝10.2Hz，1H)，3.73-3.59(m，3H)，3.20-3.12(m，1H)，3.06(s，3H)，2.63-2.57(m，2H)，2.46-2.43(m，3H)，2.12-2.05(m，2H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，1.09-1.05(m，9H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ174.7，170.6，169.9，148.6，138.7，136.3，134.2，128.0，127.1，122.3，121.8，116.9，67.9，63.3，60.2，56.8，50.4，49.6，46.6，35.5，35.0，34.9，33.2，26.7，19.4ppm。质谱，m/z[559.2](M+H)+。
实施例47：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸喹啉-5-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的混合物：δ10.57(s，0.3H)，10.14(s，0.7H)，8.95(d，J＝4.2Hz，1H)，8.77-8.64(m，1.3H)，8.38(d，J＝10.5Hz，0.3H)，8.15(d，J＝7.5Hz，0.7H)，8.04-7.95(m，2H)，7.87(d，J＝9.6Hz，0.3H)，7.77-7.70(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，4.82-4.72(m，1.3H)，4.68-4.56(m，1.7H)，4.27-4.01(m，3H)，3.89-3.54(m，7H)，3.49-3.39(m，1H)，3.27-3.14(m，2.7H)，3.02(s，3H)，2.70-2.57(m，2H)，2.46(s，3H)，2.42(s，0.7H)，2.26-2.13(m，1H)，2.08(s，2H)，1.91-1.85(m，1H)，1.36(d，J＝6.9Hz，3H)，1.10-1.03(m，9H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.8，175.0，171.9，171.7，169.4，168.9，150.3，150.1，148.4，132.8，130.8，130.1，129.5，129.3，127.2，126.8，126.3，121.7，121.1，120.8，120.7，119.5，69.2，69.0，68.1，65.7，62.9，62.8，60.3，60.0，56.9，56.8，51.5，50.2，49.7，48.9，46.6，44.8，35.9，35.8，35.3，35.2，35.1，34.4，34.2，32.9，32.8，26.6，26.4，19.6，19.4ppm。质谱，m/z[559.1](M+H)+。
实施例48：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸(2-甲基-喹啉-4-基)-酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的混合物：δ10.66(s，0.3H)，10.57(s，0.7H)，8.41(d，J＝8.7Hz，1H)，8.32(d，J＝8.7Hz，0.3H)，8.19-8.18(m，1H)，8.08-8.02(m，1.7H)，7.71-7.66(m，1H)，7.46-7.36(m，1H)，4.77(d，J＝6.0Hz，0.7H)，4.72-4.68(m，0.3H)，4.62-4.58(m，1H)，4.28-4.17(m，2.3H)，4.08-4.01(m，0.3H)，3.89-3.66(m，2.3H)，3.48-3.39(m，1H)，3.22-3.05(m，4H)，2.76-2.58(m，4H)，2.47(s，2.7H)，2.34(s，0.3H)，2.26-2.09(m，1H)，1.90(宽s，2H)，1.44(d，J＝6.6Hz，0.7H)，1.36(d，J＝6.9Hz，2.3H)，1.12(s，6.7H)，1.01(s，2.3H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.8，175.2，172.5，171.7，169.6，169.0，160.0，159.8，148.7，148.6，141.0，140.9，129.5，129.4，129.3，125.4，125.2，121.0，120.3，119.2，118.6，112.4，110.9，68.8，68.0，65.7，62.8，60.6，60.1，56.8，51.5，50.6，48.4，46.5，44.8，36.1，35.5，35.4，35.3，34.2，32.9，32.8，26.6，26.4，25.8，19.9，19.4ppm。质谱，m/z[573.2](M+H)+。
实施例49：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸异喹啉-1-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.42-8.34(m，1H)，8.27-8.23(m，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86-7.81(m，1H)，7.77-7.69(m，1H)，7.62-7.55(dt，J＝1.2，6.9Hz，1H)，7.46(d，J＝5.7Hz，1H)，4.93-4.89(m，1H)，4.63(d，J＝9.6Hz，1H)，4.29-4.14(m，3H)，3.78-3.66(m，2H)，3.53-3.51(m，1H)，3.23-3.16(m，1H)，2.98(s，3H)，2.66-2.56(m，1H)，2.44(s，3H)，2.23-2.12(m，1H)，2.06(s，2H)，1.34(d，J＝6.9Hz，3H)，1.08-1.02(m，11H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ175.5，174.7，171.1，169.2，137.7，131.0，127.6，127.1，124.2，122.4，118.2，68.2，65.5，63.2，60.1，56.9，51.9，51.2，50.5，49.6，46.7，44.8，35.8，35.7，35.4，35.0，34.8，34.3，33.1，26.6，26.3，21.3，19.4ppm。质谱，m/z[559.1](M+H)+。
实施例50：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸喹啉-6-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的混合物：δ10.92(s，0.5H)，10.14(s，0.5H)，8.86-8.83(m，1H)，8.48(d，J＝2.4Hz，0.5H)，8.34(m，1H)，8.14(t，J＝6.6Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.89(d，J＝9.3Hz，0.5H)，7.75(dd，J＝2.4，9.0Hz，0.5H)，7.68(dd，J＝2.4，9.3Hz，0.5H)，7.42-7.38(m，1H)，4.74-4.68(m，1.5H)，4.62(d，J＝9.0Hz，0.5H)，4.54(t，J＝4.8Hz，0.5H)，4.22-3.99(m，2.5H)，3.87(d，J＝11.7Hz，0.5H)，3.79-3.64(m，1.5H)，3.46-3.36(m，0.5H)，3.34-3.22(m，1.5H)，3.05-2.81(m，3.5H)，2.69-2.56(m，1.5H)，2.53(s，1.5H)，2.48(s，1.5H)，2.21-2.08(m，1H)，1.92-1.80(m，0.5H)，1.47(d，J＝6.9Hz，1.5H)，1.40(d，J＝6.9Hz，1.5H)，1.09(s，5H)，1.00(s，4H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.6，173.9，171.5，171.0，169.1，168.8，149.4，149.3，145.6，145.4，136.3，136.1，136.0，135.9，130.3，130.2，128.8，128.7，123.3，123.2，121.7，121.6，116.0，115.8，68.3，68.2，65.4，63.0，60.1，59.8，57.1，56.8，52.4，51.1，50.2，49.0，46.7，44.6，36.1，35.8，35.4，35.1，34.3，33.0，32.5，26.6，26.3，19.5，18.8ppm。质谱，m/z[559.2](M+H)+。
实施例51：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸喹啉-3-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的混合物：δ11.20(s，0.5H)，10.59(s，0.5H)，8.92-8.85(m，1.5H)，8.75(d，J＝2.1Hz，0.5H)，8.41(d，J＝11.1Hz，0.5H)，8.06-7.99(m，1.5H)，7.82(t，J＝7.8Hz，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.58-7.52(m，1H)，4.76-4.68(m，1.5H)，4.60(d，J＝9.0Hz，0.5H)，4.54(t，J＝5.1Hz，0.5H)，4.24-4.17(m，1H)，4.11-4.01(m，1H)，3.89(d，J＝11.7Hz，0.5H)，3.81-3.65(m，1.5H)，3.46-3.28(m，1.5H)，3.22-3.11(m，2.5H)，3.02(s，1.5H)，2.71-2.52(m，2.5H)，2.46(d，J＝3.3，Hz，3H)，2.22-2.09(m，1H)，1.92-1.79(m，0.5H)，1.40(dd，J＝6.6，28.2Hz，3H)，1.09(s，5H)，1.00(s，4H)ppm；13CNMR(CDCl3，75MHz)，旋转异构体的混合物：δ175.9，175.2，171.8，171.4，169.4，168.8，145.2，145.1，144.2，144.1，132.0，131.9，129.0，128.9，128.4，128.2，128.2，128.1，127.8，127.7，127.3，123.4，123.3，68.3，67.9，65.4，63.1，60.3，60.1，56.9，56.8，52.4，51.0，50.3，49.1，46.7，44.6，36.1，35.9，35.3，35.2，35.1，34.2，33.1，32.2，26.6，26.3，19.5ppm。质谱，m/z[559.1](M+H)+。
实施例52：4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-羧酸喹啉-2-基酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.82(宽s，1H)，8.29-8.22(m，1H)，8.18-8.13(m，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(td，J＝1.5，6.9Hz，1H)，7.50-7.43(m，1H)，4.78-4.74(m，1H)，4.63(d，J＝9.3Hz，1H)，4.27-4.16(m，2H)，4.06(dd，J＝2.4，11.7Hz，1H)，3.75-3.60(m，2H)，3.46(d，J＝6.6Hz，1H)，3.17-3.10(m，1H)，3.05(s，3H)，2.81(宽s，2H)，2.61(dd，J＝5.4，13.8Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.14-2.05(m，2H)，1.34(d，J＝6.9Hz，3H)，1.07(s，7H)，1.02(s，2H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ175.0，171.0，170.3，150.6，146.6，138.7，130.1，127.5，126.3，125.4，114.2，68.0，65.5，63.0，60.2，56.8，51.9，49.6，49.4，46.6，35.9，35.7，35.5，35.2，35.0，34.8，33.0，26.6，26.4，19.4ppm。质谱，m/z[559.1](M+H)+。
表8
Figure BDA0000125830010000991
Figure BDA0000125830010001001
如上所述，上述的通用和具体化合物的二聚体可由本领域技术人员制备。可制备本发明的例示性二聚体，例如根据以下通用合成方案和实施例：
通用方案
Figure BDA0000125830010001011
方案XLIX
Figure BDA0000125830010001021
3-(萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯(53)：将36(390mg，1.00mmol)在NMP(5mL)中的溶液冷却至0℃，并用HATU(420mg，1.10mmol)和NMM(0.17mL，1.50mmol)处理，15分钟后加入1-氨基萘(145mg，1.00mmol)。将反应混合物温热至环境温度。3小时后，将溶液用EtOAc稀释，用H2O、1M HCl、H2O、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(2”
Figure BDA0000125830010001022
C18，10-70％CAN的H2O溶液，含0.1％HOAc，经30分钟)纯化，得到53(490mg)，其为白色泡沫。1H NMR(CDCl3，300MHz)，旋转异构体的约2∶1混合物：δ8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(d，J＝7.80Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.64(d，J＝8.40Hz，1H)，7.42-7.56(m，4H)，7.26-7.42(m，4H)，5.17(宽s，2H)，4.62(m，2H)，4.48(dd，J＝11.6，2.5Hz，1H)，3.30-3.70(m，5H)，2.0-2.20(m，2H)，1.55(s，9H)ppm。质谱，m/z[516.1](M+H)+。
方案L
Figure BDA0000125830010001023
6-(萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羧酸叔丁酯(54)：将53(490mg，0.95mmol)在1∶1MeOH/EtOAc(4mL)中的溶液用Pd/C(5％湿，催化量100mg)并使用Parr装置放置在H2(50psi)下。1.5小时后，将反应混合物经注射器滤片(Acrodisc-PSF-0.45μM)过滤并用MeOH冲洗。将滤液浓缩，得到粗品54(360mg)，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[382.2](M+H)+。
方案LI
Figure BDA0000125830010001031
4-(2-苄基氧基羰基氨基-乙酰基)-6-(萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羧酸叔丁酯(55)：将Cbz-Gly-OH(250mg，1.20mmol)在NMP(2mL)中的溶液冷却至0℃，并用HATU(502mg，1.32mmol)然后用NMM(0.2mL)处理。10分钟后，加入54(360mg，0.95mmol)在NMP(2mL)中的溶液。将反应混合物温热至环境温度过夜。将溶液用EtOAc稀释，依次用1M HCl、饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(2”
Figure BDA0000125830010001032
C18，10-70％CAN的H2O溶液，含0.1％HOAc，经30分钟)纯化，得到55，其为白色固体(400mg)。质谱，m/z[573.2](M+H)+。
方案LII
Figure BDA0000125830010001041
{2-[3-(萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸苄酯(56)：在环境温度，将55(400mg，0.69mmol)在DCM(10mL)中的溶液用TFA(3mL)处理。1小时后，将溶液浓缩，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3洗涤。将水相用DCM反萃取，并将合并的有机萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到56(360mg)，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[473.2](M+H)+。
方案LIII
Figure BDA0000125830010001042
{1-[4-(2-苄基氧基羰基氨基-乙酰基)-6-(萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(57)：将Boc-Tle-OH(176mg，0.76mmol)在NMP(3mL)中的溶液冷却至0℃，并用HATU(318mg，0.83mmol)然后用NMM(0.15mL)处理。10分钟后，加入56(360mg，0.76mmol)在NMP(2mL)中的溶液。将反应混合物温热至环境温度过夜。将溶液用EtOAc稀释，依次用1M HCl、饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到57(570mg)，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[686.4](M+H)+。
方案LIV
Figure BDA0000125830010001051
{2-[4-(2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-3-(萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸苄酯(58)：在环境温度，将57(570mg)在DCM(10mL)中的溶液用TFA(3mL)处理。2小时后，将溶液浓缩，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3洗涤。将水相用DCM反萃取，并将合并的有机萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到58(450mg)，其不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[586.4](M+H)+。
方案LV
Figure BDA0000125830010001061
(1-{1-[4-(2-苄基氧基羰基氨基-乙酰基)-6-(萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(59)：将Boc-N(Me)Ala-OH(152mg，0.74mmol)在NMP(3mL)中的溶液冷却至0℃，并用HATU(313mg，0.83mmol)然后用NMM(0.15mL)处理。10分钟后，加入58(450mg)在NMP(2mL)中的溶液。将反应混合物温热至环境温度过夜。将溶液用EtOAc稀释，依次用1M HCl、饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(2”
Figure BDA0000125830010001062
C18，10-70％CAN的H2O溶液，含0.1％HOAc，经30分钟)纯化，得到59，其为白色固体(430mg)。质谱，m/z[771.3](M+H)+。
方案LVI
Figure BDA0000125830010001063
(1-{1-[4-(2-氨基-乙酰基)-6-(萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60)：将59(430mg，0.56mmol)在1∶1MeOH/EtOAc(4mL)中的溶液用Pd/C(5％湿，催化量100mg)处理，并使用Parr装置放置于H2(35psi)下。3小时后，将反应混合物经注射器滤片(Acrodisc-PSF-0.45μM)过滤并用MeOH冲洗。将滤液浓缩，得到粗品60(350mg)，将其从无水甲苯(50mL)浓缩两次然后不经进一步纯化直接使用。质谱，m/z[637.5](M+H)+。
方案LVIIa
Figure BDA0000125830010001071
N，N′-双-{2-[4-[3，3-二甲基-2-(2-Boc-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-3-(萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-基]-2-氧代-乙基}-草酰胺(61)：将含粗品60(350mg，0.57mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液冷却至-20℃。一次性加入草酰氯(2M的DCM溶液，0.11mL，0.22mmol)直至所有60完全消耗(通过LC/MS分析)。将反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液终止，并将部分水相混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用饱和食盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到61，将其直接用于下一步反应。质谱，m/z[1328.5](M+H)+。
方案LVIIb
Figure BDA0000125830010001081
N，N′-双-{2-[4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-3-(萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-基]-2-氧代-乙基}-草酰胺(62)：在环境温度，将双-Boc中间体61溶于4N HCl的二
Figure BDA0000125830010001082
烷溶液(10mL)。2小时后，将溶剂在真空中除去，并将粗品残余物通过反相HPLC(2”
Figure BDA0000125830010001083
C18，10-70％CAN的H2O溶液，含0.1％HOAc，经30分钟)纯化。将含产物的级分合并，冷冻干燥，得到62(58mg)，其为白色固体。
实施例53：N，N′-双-{2-[4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-3-(萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-基]-2-氧代-乙基}-草酰胺(62)：1H NMR(CDCl3+d4-甲醇，300MHz)：δ8.20(m，2H)，7.96(m，2H)，7.86(m，2H)，7.69(m，2H)，7.49(m，6H)，4.88(m，2H)，4.78(m，2H)，4.65(宽s，2H)，3.90-4.38(m，6H)，3.20-3.80(m，20H)，2.45(s，6H)，2.60(m，2H)，1.36(d，J＝6.30Hz，6H)，1.10(s，18H)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ174.5，171.4，171.0，170.9，169.6，169.5，169.3，166.4，165.9，159.5，134.3，132.6，128.8，127.0，126.3，126.2，125.8，125.7，121.8，121.3，120.1，66.5，65.9，63.7，60.8，59.7，57.1，52.1，50.7，49.9，49.6，49.3，49.1，48.7，47.3，46.0，45.5，42.4，35.8，35.7，34.8，34.4，31.0，30.4，26.7，26.5，19.2，19.1ppm。质谱，m/z[1127.8](M+H)+。
实施例54使用化合物36，按照方案XLIX至LVII中所述的通用操作制备。
实施例54：N，N′-双-{2-[4-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-3-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-基]-2-氧代-乙基}-草酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.52(m，4H)，7.01(m，4H)，4.60-4.80(m，4H)，3.90-4.10(m，6H)，3.20-3.80(m，20H)，2.57(s，6H)，2.10-2.50(m，4H)，1.44(d，J＝6.6Hz，6H)，1.06(s，18H)ppm。质谱，m/z[1063.1](M+H)+。
表9
Figure BDA0000125830010001101
其它二价(“二聚”)化合物可通过将两个独立地取代的一价化合物经R2位连接制备，使得一个单体上的R2基团与另一个单体上的R2基团一起形成-L-。
所述R2-连接的二价化合物的合成制备如方案LVIII和LIX中所述，按照本申请所述的化学和US7517906、US7309792中所述的化学，将其以整体引入本文作为参考。
方案LVIII
Figure BDA0000125830010001111
方案LIX
Figure BDA0000125830010001121
本发明意欲包括在体外使用实验室技术(例如已知的合成化学)合成的化合物；或使用体内技术(例如经过代谢、发酵、消化等)合成的化合物。本发明化合物还可使用体外和体内技术的组合合成。
本发明还包括同位素富集的化合物，其等同于本文列举的那些化合物，只是其一个或多个原子被原子量或质量数不同于天然发现的原子量或质量数的原子替换。可包括在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物包括在本发明范围内。包含一些同位素标记的本发明化合物，例如具有放射性同位素(例如3H和14C)的那些化合物有用于药物和/或底物组织分布试验。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因为他们易于制备和检测。另外，被较重同位素(例如氘，即2H)取代可由于更强的代谢稳定性(例如体内半衰期延长或所需剂量降低)而得到一些治疗优势，因此，在一些情况下是优选的。本发明的同位素富集的化合物通常可通过用易于获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂制备。
本发明的化合物可以非溶剂合物以及溶剂合物的形式，包括水合的形式存在。本发明的化合物(例如，式I、IS和IR的化合物)亦能够形成两种药学上可接受的盐，包括但不仅限于酸加成盐和/或碱加成盐。另外，本发明化合物可以以多种固态包括无定形形式(非晶体形式)，和以包合物，前药，多晶型物，可生物水解的酯，外消旋混合物，非外消旋混合物，或作为包括但不仅限于，任选为纯对映体和非对映异构体的纯化的立体异构体的形式存在。一般而言，如上所述所有这些形式可用作所述化合物游离碱或游离酸形式的备选形式，并意欲为包含于本发明范围之内。
“多晶型物”指化合物的固体晶体形式。同一化合物的不同多晶型物可显示不同的物理，化学和/或光学性质。不同的物理性质包括但不仅限于稳定性(例如，对热或对光)，可压性和密度(在配制和产品生产中重要)，和溶出速度(可影响生物利用率)。多晶型物的不同物理性质可影响其加工。
“包合物(clathrate)”指以其包含有外来分子(例如，溶剂或水)陷入其中的空间(例如，隧道)的晶格形式的化合物或其盐。
如上所述，本发明化合物可以以(尤其是)药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药给予。术语“盐”是指本发明化合物的无机和有机盐。所述盐可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过分别地将纯化的以游离碱或酸形式的化合物与合适的有机或无机碱或酸反应，并分离所形成的盐而制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和十二烷基磺酸盐(laurylsulphonatesalts)等。所述盐可包括基于碱和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及非毒性铵、季铵和胺阳离子，包括，但不限于，铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。见，例如，S.M.Berge，等人，＂Pharmaceutical Salts，＂J Pharm Sci，66：1-19(1977)。
本发明化合物的药学上可接受的酯的实例包括C1-C8烷基酯。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯，以及芳烷基酯(例如苄基)。C1-C4烷基酯最常用。本发明化合物的酯可根据本领域已知方法制备。
本发明化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括衍生于氨、伯C1-C8烷基胺和仲C1-C8二烷基胺的酰胺。对于仲胺，所述胺还可以以含有至少一个氮原子的5或6元杂环烷基的形式。衍生于氨水，C1-C3伯烷基胺和C1-C2二烷基仲胺的酰胺最常用。本发明化合物的酰胺可根据本领域熟练技术人员已知的方法制备。
术语“前药”指在体内迅速转化产生上述结构式母体化合物的化合物，例如，通过在血液中水解。详尽的讨论可见于T.Higuchi and V.Stella，＂Pro-drugsas Novel Delivery Systems，＂Vol 14of the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，两者均以在此引入作为参考。
为了例示，如果本发明化合物含有羧酸官能团，则前药物可包括通过用以下基团替换酸基的氢原子形成的酯，所述基团例如(C1-C8烷基、(C2-C12)链烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(链烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(链烷酰基氧基)乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基甲基、3-酞基、4-巴豆酰内酯(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-，吡咯烷子基-或吗啉子基(C2-C3)烷基。
相似地，如果本发明化合物包括醇官能团，则前药可通过用以下基团替换醇基的氢原子形成，所述基团例如(C1-C6)链烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)链烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)链烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、(C1-C6)链烷酰基、α-氨基(C1-C4)链烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(所述基团来自除去半缩醛形式的碳水合物的羟基)。
本发明的化合物和盐亦可以互变异构体的形式，如以烯醇或亚胺的形式，及其对应的酮和烯胺形式，及其几何异构体和化合物存在。互变异构体作为溶液中互变异构体组混合物而存在。在固体形式中，通常以一种互变异构体为主导。尽管仅仅一种互变异构体可由上述结构式描述，本发明包括本发明化合物的所有互变异构体。
本发明化合物可包含不对称或手性中心，因此，以不同的立体异构形式存在。化合物的所有立体异构的形式及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。另外，本发明包括所有立体和位置异构体。例如，如果化合物包含双键，则包括顺式和反式形式(分别指定为Z和E)，以及混合物。
立体异构体的混合物，例如非对映异构体的混合物，可根据它们的物理化学差异通过已知方法分离成为它们各自的立体化学成分，例如通过色谱法和/或分布结晶。对映异构体还可通过与合适的光学活性化合物(例如醇)反应将对映异构体的混合物转化为非对映异构体的混合物，然后分离非对映异构体并将各个非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯的对映异构体而分离。另外，一些化合物可为阻转异构体(例如取代的联芳烃)。
本发明化合物可以以非溶剂合物以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂合物形式存在。本发明同时包括溶剂合物和非溶剂合物形式。
本发明化合物可单独或作为药物组合物的一部分以治疗有效量给予患者。多种向患者给予所述化合物和相关组合物的非限制性方法包括口服、直肠、肠胃外(静脉注射、肌内或皮下)、池内(intracistemally)、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(粉剂、软膏剂或滴剂)或作为含服或鼻用喷剂。另外，包含活性物质的所述物质或组合物可一次给予，例如通过推注，可多次给予，例如通过一系列片剂或基本均匀地经过一段时间递送，例如使用经皮递送。应注意物质的剂量可随时间改变。
本发明的化合物和相关组合物可单独或与其它药学活性物质组合给予。其它药学活性物质可既定用于治疗如与本发明的物质相同疾病或病症或不同的疾病或病症。如果患者接受或正在接受多种药学活性物质，则所述物质可同时或依次给予。例如，对于片剂，所述活性物质可存在于一片片剂中或存在于分别的片剂中，其可一次给予或依次以任一顺序给予。另外，应认识到所述组合物可为不同形式。例如，一种或多种物质可经片剂递送，而另一种经注射或以糖浆口服给予。本发明包括所有组合，递送方法和给药顺序。
待使用的药物组合物包括与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起的如上所述治疗有效量的化合物，或其药学上可接受的盐或其它形式。短语“药物组合物”指适于在医药或兽医用途中施用的化合物。应理解确定具体患者的合适的剂型，剂量和给药途径在制药和医药领域普通技术人员的水平内。
适于胃肠外给药的组合物方便的包括本发明化合物或组合物灭菌的水溶液制剂，其优选为与受体的血液等渗。该水溶液制剂可根据已知方法使用合适的分散剂或湿润剂，乳化剂和助悬剂配制。亦可包含多种抗菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚和山梨酸。所述灭菌的可注射的制剂亦可为在无毒，胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌的可注射的溶液或悬浮液，如，在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的属于可接受的溶媒和溶剂包括水，Ringer氏溶液，以及等渗的氯化钠溶液。此外，灭菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任一温和的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸，如油酸可用于制备注射剂。可注射药物剂型的延长吸收可通过使用延迟吸收的试剂，例如，单硬脂酸铝和明胶获取。适于皮下，静脉内，肌内等给药方式的的载体制剂可见于Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，其整个在此引入作为参考。
口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在上述固体剂型中，所述化合物与至少一种下述惰性的药学上可接受的赋形剂混合：如(a)填充剂或增容剂，例如，淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素，海藻酸，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，一些复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶解阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇或其混合物。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，所述剂型亦可包括缓冲剂。固体剂型如片剂，锭剂，胶囊，丸剂和颗粒剂亦可制备为具有包衣和壳，如肠溶衣和其他本领域熟知的。所述固体剂型亦可包含遮光剂，且亦可为下述组成，即使其在肠道一些位置以延缓的方式释放化合物。可用的包埋组合物的实例包括多聚物和蜡。如果合适，活性化合物亦可为具有一种或更多上述赋形剂的微囊包埋形式。上述固体剂型通常可含有1％到95％(w/w)的活性化合物。在一些实施方案中，所述活性化合物的范围是从5％到70％(w/w)。
由于本发明的一个方面包括用分别给予的药学活性剂的组合治疗疾病/病症，则本发明还涉及以试剂盒形式组合分别的药物组合物。所述试剂盒包括两种分别的药物组合物：本发明物质和第二种药学物质。所述试剂盒包括包含分别的组合物的容器，例如分开的瓶或分开的泡罩包装。容器的其它实例包括注射器、盒和袋。典型地，所述试剂盒包括使用分别的成分的说明书。当分别的成分优选以不同的剂型(例如口服和肠胃外)给予、以不同给药间隔给予时或当处方医生或兽医需要滴定各个成分时，所述试剂盒形式是特别有利的。
所述试剂盒的实例也称为泡罩包装。泡罩包装在包装工业中已知并广泛由于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡罩包装通常由相对坚固的材料片覆盖优选地透明材料的箔材组成。在包装工艺中，在塑料箔材中形成凹处。所述凹处具有待包装的片剂或胶囊的尺寸和形状。然后，将所述片剂或胶囊置于所述凹处，并在与凹处形成相反方向的塑料箔材的面上密封相对坚固的材料。因此，所述片剂或胶囊被密封在塑料箔材和片材之间的凹处内。优选地，片材的强度使得可以通过在凹处手动施加压力，借此在片材的凹处处形成开口将片剂或胶囊从泡罩包装中取出。然后所述片剂或胶囊可经所述开口取出。
在试剂盒上还需要提供记忆辅助器，例如以紧靠片剂或胶囊的数字的形式，借此所述数字对应于用药法中特别指定需要服用所述片剂或胶囊的天数。所述记忆辅助器的另一实例为印刷在卡片上的日历，例如如下所示“第一周，周一、周二...等...第二周，周一、周二...”等。记忆辅助器的其它变形将显而易见。“日剂量”可为给定天需要服用的单一片剂或胶囊或几片片剂或胶囊。另外，本发明一种物质的日剂量可由一片片剂或胶囊组成，同时第二种物质的日剂量可由几片片剂或胶囊组成，反之亦然。所述记忆辅助器应当反映该内容并帮助活性剂的正确给予。
在本发明具体实施方式中，涉及配药器用于一次一人以所提供的既定使用顺序分配日剂量。优选地，所述配药器安装有记忆辅助器，以便进一步促进用药法的顺应性。所述记忆辅助器的实例为机械计数器，其指示已经分配的日剂量的数量。所述记忆辅助器的另一实例为偶联液晶显示装置或声音提醒信号的电池驱动的微芯片记忆器，其例如，读出已经服用的上次日剂量的日期和/或提醒患者何时服用下一剂。
供口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳化剂，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除所述化合物或组合物外，液体剂型可包含本领域通常使用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺；油类，特别是棉籽油，花生油，玉米胚油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油；甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物。除上述惰性溶剂外，所述组合物亦可包括辅料，如湿润剂，乳化和助悬剂，甜味剂，香味剂，和芳香剂。
经直肠给药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体，如可可脂，聚乙二醇或低熔点栓蜡来制备，所述栓蜡在通常温度下为固体，但在体温下为液体，因此，在直肠或阴道内熔解并释出活性化合物。
本发明化合物外用的剂型包括油膏，粉剂，喷雾剂和吸入剂。所述活性化合物在灭菌条件下与生理学上可接受的载体和任一视需要的防腐剂，缓冲液或推进剂混合。眼科制剂，眼膏，粉剂和溶液亦认为属于本发明的范围。
本发明的化合物和组合物亦可受益于多种给药系统，包括定时释放，延缓释放或持续释放给药系统。如下面更加细致的描述，当所述化合物和组合物在与其他治疗方法一同使用时上述选项可为特别有益的。
许多类型的释放递送系统是合适的，并且对于本领域普通技术人员是已知的。它们包括基于聚合物的系统，例如聚(丙交酯-乙交酯)，草酸酯共聚物，聚己内酯，聚酰胺酯，聚原酸酯，聚羟基丁酸和聚酐。包含药物的前述聚合物的微囊描述在例如美国专利5,075,109中。递送系统还包括非聚合物系，其是：脂质，包括甾醇例如胆甾醇，胆甾醇酯和脂肪酸，或中性脂，例如单、二-和三-甘油酯；水凝胶释放系统；sylastic系统；肽基系统；蜡包衣；使用常规粘合剂和赋形剂的压片；部分融合的植入片；等。具体实例包括但不限于：(a)浸蚀系统，其中活性化合物以在基质内的形式被包含在浸蚀系统中，例如，描述在美国专利4,452,775、4,667,014、4,748,034和5,239,660中的那些，和(b)扩散系统，其中活性组分以可控速度从聚合物中渗透，例如描述在美国专利3,832,253和3,854,480中的那些。此外，可以使用基于泵的元件递送系统，其中一些适于植入。
使用长期持续释放的植入片是合乎需要的。本文使用的长期释放是指构成和设置植入片，以递送至少30天，优选60天的活性化合物的治疗水平。长期持续释放植入片对于本领域普通技术人员是众所周知的，并且包括一些如上所述的释放系统。
在实施本发明方法时，本发明化合物以治疗有效量施用。通常，活性化合物的剂量是每天大约0.01mg/kg至1000mg/kg。预期50-500mg/kg的剂量范围是合适的，优选静脉内、肌肉内或皮内给药，并且每天给予一次或几次。本发明化合物还可用于组合辐射治疗、激素治疗、手术和免疫治疗，所述治疗对本领域熟练技术人员已知。
当实施如下更加详述的结合治疗或联合治疗时，本发明化合物和组合物的给药可与化疗或放射同时、在其之后或在其之前给予，只要化疗剂或放射使身体对于本发明化合物和组合物敏感即可。
通常，对于本发明具体的化合物和组合物，以及各个给予方案，临床试验中的程序性实验可以确定产生最佳治疗效果的特定范围，且对于具体患者，根据患者病症和对初始给药的响应，将给药调节至有效和安全范围之内。然而，最终的给药方案将按照临床医师的判断来调节，应考虑因素例如患者的年龄、病症和大小、所述化合物或组合物的效能、治疗的持续时间和所治疗疾病的严重程度。例如，所述化合物或组合物的给药方案可以是口服1mg至2000mg/天，优选1至1000mg/天，更优选50至600mg/天，分为两个至四个(优选两个)分开剂量，以降低肿瘤生长。还可以使用周期性的治疗(例如，三周当中的一周，或四周当中的三周)。
如果在初始施用剂量下患者的响应不充分，可以使用更高剂量(或通过不同的、更局部的递送途径的有效更高剂量)，达到患者耐受性允许的程度。考虑使用每天多剂量，以达到化合物的合适系统水平。通常，按照可靠的医学判断，可以使用最大剂量，其是最高的安全剂量。然而，本领域普通技术人员可以理解，因为医学原因、心理原因或实质上的任一其它原因，患者可以坚持低剂量。
本发明的化合物和包含本发明化合物的药物组合物可施与罹患癌症，自身免疫性疾病或其他其中涉及细胞凋亡缺陷疾病的受试者。与上述治疗方法相联系，可使用本发明化合物和组合物对所述患者进行预防性，急性或慢性治疗。通常，在这些方法中每一个，所述宿主或受试者为人，虽然其他哺乳动物亦可因施与本发明的化合物而受益。
如US 7,244,851所述，其公开内容在此引入作为参考，IAP拮抗剂可以用于治疗不能进行细胞凋亡的所有类型的癌症。从而，本发明的化合物可用于提供治疗手段以供治疗多种类的实体肿瘤，包括但不仅限于癌瘤，肉瘤包括Kaposi氏肉瘤，成红细胞瘤，恶性胶质瘤，脑膜瘤，星形细胞瘤，黑素瘤和成肌细胞瘤。本发明亦考虑了治疗或预防非实体肿瘤如白血病的方法。适应症包括但不仅限于脑癌，皮肤癌，膀胱癌，卵巢癌(ovarian cancer)，乳腺癌(breast cancer)，胃癌，胰腺癌(pancreatic cancer)，结肠癌，血癌，肺癌和骨癌。这种癌症类型的例子包括神经母细胞瘤，肠管癌例如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉癌和遗传性非息肉结肠直肠癌，食道癌，唇癌，喉癌，下咽癌，舌癌，唾液腺癌，胃癌，腺癌，甲状腺髓样癌，乳突状甲状腺癌，肾癌，肾脏薄壁细胞癌，卵巢癌(ovarian carcinoma)，宫颈癌，子宫体癌，子宫内膜癌，绒毛膜癌，胰腺癌(pancreatic carcinoma)，前列腺癌，睾丸癌，乳腺癌(breast carcinoma)，黑素瘤，脑肿瘤例如恶性胶质瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，急性淋巴细胞性白血病(ALL)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，急性髓细胞样白血病(AML)，慢性粒细胞性白血病(CML)，成人T细胞白血病淋巴瘤，肝细胞癌，胆囊癌，支气管肺癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，多发性骨髓瘤，基底细胞癌，畸胎瘤，成视网膜细胞瘤，脉络膜黑素瘤，精原细胞瘤，横纹肌肉瘤，颅咽瘤(craniopharyngeoma)，骨肉瘤，软骨肉瘤，肌肉瘤，脂肉瘤，纤维肉瘤，Ewing肉瘤和浆细胞瘤。
本发明人相信本发明的IAP拮抗剂对治疗cIAP1和cIAP2过表达(例如，肺癌，参见Dai等，Hu.Molec.Genetics，2003v 12pp791-801；白血病(多个参考文献)和其它癌症(Tamm等，Clin Cancer Res，2000，v 6，1796-1803))的人类恶性肿瘤特别有活性。本发明人亦期待本发明的IAP拮抗剂在可能由炎性的细胞因子如其促进存活作用的TNF所引起疾病中有活性(例如，在卵巢癌中TNF作为存活因子的作用已被清楚的确立，在胃癌中亦如此(Kulbe，等，Cancer Res 2007，67，585-592))。
除了在肿瘤中发现的细胞凋亡缺陷之外，认为能够消除免疫系统的自我反应性细胞(由于细胞凋亡耐受性)的缺陷在自身免疫性疾病的发病原理中起到关键作用。自身免疫性疾病的特征在于：免疫系统的细胞针对其固有器官和分子产生抗体，或直接进攻组织导致后者破坏。自我反应性细胞进行细胞凋亡的失败，可导致疾病现象。已经在自身免疫性疾病例如全身性红斑狼疮或类风湿性关节炎中确定了细胞凋亡调节的缺陷。
这种自身免疫性疾病的例子是胶原病例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、Sharp综合征，CREST综合征(钙质沉着，雷诺氏综合征，食管运动功能障碍，毛细血管扩张)，皮肌炎，血管炎(Morbus Wegener′s)和
Figure BDA0000125830010001211
综合征，肾疾病例如古德帕斯彻氏综合征、快速发展的肾小球肾炎和膜增生性肾小球肾炎II型，内分泌疾病例如I型糖尿病，自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(APECED)，自身免疫性甲状旁腺病，恶性贫血，生殖腺机能不全，自发性Morbus Addison′s，甲状腺功能亢进，桥本氏甲状腺炎和原发性粘液性水肿，皮肤病例如寻常天疱疮、大疱类天疱疮、妊娠疱疹、大疱性表皮松解和重型多形性红斑，肝脏疾病例如原发性胆汁性肝硬化，自身免疫性胆管炎，自身免疫性1型肝炎，自身免疫性2型肝炎，原发性硬化性胆管炎，神经元疾病例如多发性硬化，重症肌无力，重症肌无力Lambert-Eaton综合征，获得性神经肌强直，Guillain-Barré综合征(Müller-Fischer综合征)，强直人综合征，小脑变性，共济失调，斜视性眼阵挛(opsoklonus)，感觉神经病变和失弛缓症，血液病例如自身免疫性溶血性贫血，特发性血小板减少性紫癜(Morbus Werlhof)，与自身免疫反应相关的传染病例如AIDS、疟疾和恰加斯氏病。
本发明亦涉及使用所述化合物和组合物作为化学强化剂与其它治疗手段一起使用。术语“化学强化剂”指由增加器官，组织或细胞对化学化合物，对治疗手段亦即“化学治疗剂”或“化疗药物”，或对放射疗法的敏感性作用的药物。因此，本发明的化合物和组合物可用于抑制体内肿瘤生长，方法为将其与生物或化学治疗剂组合施用或将其与化学放射治疗组合使用。在这些应用中，本发明化合物和组合物的施用可预先进行，且若时间充足，可使待治疗的病灶致敏。或者，本发明的化合物和组合物可同时与放射疗法和/或其他抗癌化学剂(见下)使用。上述系统可避免反复施用本发明的化合物和组合物，增加受试者和医师的方便程度，并可能特别适于本发明的一些组合物。
生物和化学治疗/抗肿瘤剂和放射疗法通过激活外源或内源细胞凋亡途径来诱导细胞凋亡，并且，由于本发明的化合物和组合物替换了细胞凋亡蛋白的拮抗剂(IAP)，从而去除了细胞凋亡的障碍，将化学治疗/抗肿瘤剂和放射疗法与本发明的化合物和组合物的组合应会协同作用以促进细胞凋亡。
激活内源途径的任一类型的本发明化合物和化学治疗/抗肿瘤剂和/或放射疗法的组合，可提供更有效的手段以摧毁肿瘤细胞。本发明的化合物与IAP相互作用，如XIAP，cIAP-1，cIAP-2，ML-IAP等，且阻断IAP介导的细胞凋亡抑制，而化学治疗/抗肿瘤剂和/或放射疗法通过激活导致细胞凋亡和细胞死亡的内源途径，主动的杀灭分裂细胞。如下面更加详述的，本发明的实施方案提供了本发明化合物和化学治疗/抗肿瘤剂和/或放射疗法的组合，其提供了针对不希望的细胞增殖的协同作用。本发明化合物和化学治疗/抗肿瘤剂和/或放射疗法之间的该协同作用可改善化学治疗/抗肿瘤剂和/或放射疗法的效率。这将使化学治疗/抗肿瘤剂和/或放射疗法效力增加，使化学治疗/抗肿瘤剂的剂量降低，在其中提供更加有效的给药方案以及使用更耐受的化学治疗/抗肿瘤剂和/或放射疗法剂量。
在本发明的一个实施方案中，通过在当对所述患者进行同时或在先的放射或化学疗法以治疗新增殖的肿瘤病理来使用本发明的化合物或药物组合物治疗患者，其中所述肿瘤包括但不仅限于膀胱癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌，胰腺癌，胃癌，结肠癌，卵巢癌，直肠癌，肝癌，黑素瘤，肉瘤及其组合。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物或组合物可与化学治疗剂和/或与放射疗法，免疫疗法和/或光动力学疗法一同施用，促进细胞凋亡并增强所述化学疗法，放射疗法，免疫疗法和/或光动力学疗法的有效性。
本发明的实施方案亦包含通过同期或同时施用化学治疗剂来治疗罹患癌症患者的方法。上述化学治疗剂包括但不仅限于描述于＂ModernPharmacology with Clinical Applications＂，Sixth Edition，Craig&Stitzel，Chpt.56，pg 639-656(2004)中的方法，其在此引入作为参考。所述化学治疗剂可为，但不限于，烷化剂，抗代谢药，抗肿瘤抗生素，植物来源的产品如紫杉烷，酶，激素，各种药剂如顺铂，单克隆抗体，糖皮质激素，有丝分裂抑制剂，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，免疫调节剂如干扰素，细胞生长因子，细胞因子和非甾抗炎化合物，细胞生长因子和激酶抑制剂。其它适用的化学治疗剂分类包括有丝分裂抑制剂和非甾抗雌激素类似物。
合适生物学和化疗剂的具体例子包括但不限于：顺铂，卡莫司汀(BCNU)，5-氟尿嘧啶(5-FU)，阿糖胞苷(Ara-C)，吉西他滨，甲氨蝶呤，柔红霉素，多柔比星，地塞米松，托泊替康，依托泊苷，紫杉醇，长春新碱，它莫西芬，TNF-α，TRAIL，干扰素(其α和β两种形式)，沙利度胺和美法仑。合适化疗剂的其它具体例子包括氮芥例如环磷酰胺，烷基磺酸盐，亚硝基脲，乙撑亚胺(ethylenimines)，三氮烯，叶酸拮抗剂，嘌呤类似物，嘧啶类似物，蒽环类抗生素，博来霉素，丝裂霉素，放线菌素，普卡霉素，长春花生物碱，表鬼臼脂素，紫杉烷，糖皮质激素，L-天冬酰胺酶，雌激素，雄激素，孕酮，促黄体生成激素，醋酸奥曲肽，羟基脲，丙卡巴肼，米托坦，六甲蜜胺，卡铂，米托蒽醌，单克隆抗体，左旋咪唑，干扰素，白细胞间介素，非格司亭和沙格司亭。化疗组合物还包括其它成员，即除TRAIL以外的TNF超家族化合物。
本发明的另一个实施方案涉及使用本发明的化合物和组合物与拓扑异构酶抑制剂组合以增强其细胞凋亡诱导作用。拓扑异构酶抑制剂可以抑制DNA复制和修复，由此促进细胞凋亡，并且用作化疗剂。通过抑制DNA修复过程所需要的酶，拓扑异构酶抑制剂促进DNA损伤。因此，从线粒体中排出Smac而进入细胞液内是由拓扑异构酶抑制剂导致的DNA损伤所引起的。期待两种类型的拓扑异构酶抑制剂，I型(喜树碱，托泊替康，SN-38(依立替康活性代谢物))和II型(依托泊苷)，显示与本发明化合物的强效协同作用。可以使用的拓扑异构酶抑制剂的其它例子包括但不限于：依立替康、托泊替康、依托泊苷、安吖啶、依沙替康(exatecan)、吉马替康等。其它拓扑异构酶抑制剂包括例如阿克拉霉素A、喜树碱、柔红霉素、多柔比星、玫瑰树碱、表柔比星和米托蒽醌(mitaxantrone)。
在本发明的另一个实施方案中，供与本发明的化合物和组合物组合使用的化疗/抗肿瘤剂可以是含铂化合物。在本发明的一个实施方案中，含铂化合物是顺铂。顺铂可以与本发明的化合物协同，并且可以强化抑制IAP，IAP例如但不限于XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAP等。在另一个实施方案中，含铂化合物是卡铂。卡铂可以与本发明的化合物协同，并且可以强化抑制IAP，IAP包括但不限于XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAP等。在另一个实施方案中，含铂化合物是奥沙利铂。奥沙利铂可以与本发明的化合物协同，并且可以强化抑制IAP，IAP包括但不限于XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAP等。
铂化疗药物属于一般的DNA调节剂。DNA调节剂可以是任一高度反应性的化合物，其在核酸和蛋白中与多种亲核基团结合，并且导致诱变、致癌或细胞毒素效果。DNA调节剂通过不同的机理工作，所述机理包括破环DNA功能和细胞死亡；在DNA中造成DNA损伤/形成交叉桥或在原子之间结合；和诱导导致突变的核苷酸的错配，以实现相同的最终结果。包含DNA调节剂的铂的三个非限制性例子是顺铂、卡铂和奥沙利铂。
认为顺铂可以通过与DNA结合并干扰其修复机制来杀死癌细胞，最后导致细胞死亡。卡铂和奥沙利铂是享有相同作用机理的顺铂衍生物。高度反应性的铂配合物是细胞内形成的，并且通过共价结合DNA分子来形成链内和链外DNA交联，从而抑制DNA合成。
已经证明，非甾抗炎药(NSAIDs)可以在结肠直肠细胞中诱导细胞凋亡。NSAIDs似乎可通过从线粒体中释放Smac来诱导细胞凋亡(PNAS，2004年11月30日，vol.101：16897-16902)。因此，期待使用NSAIDs与Smac模拟物的组合提高各种药物的活性，使其超过任一一种独立药物的活性。
从细菌、植物和动物中分离的许多天然存在的化合物可以在人中显示有效的和选择性的生物活性，包括抗癌和抗肿瘤活性。事实上，具有抗癌活性的许多天然产物或其半合成的衍生物已通常用作治疗剂；这些包括紫杉醇、依托泊苷、长春新碱和喜树碱等。另外，有许多其它类别的天然产物例如吲哚并咔唑和埃坡霉素(epothilones)在进行作为抗癌剂的临床评价。在许多天然产物中，重新出现的结构基元将一种或多种糖残基连接到苷元母核结构上。在有些情况下，天然产物的糖部分对于作用位点上分离蛋白质-配体相互作用(即药效)是重要的，且糖残基的除去可导致生物活性的显著降低。在其它情况下，糖部分对于调节分子的物理和药代动力学性质是重要的。蝴蝶霉素(Rebeccamycin)和星孢菌素代表了糖连接的吲哚并咔唑家族的抗癌天然产物，同时证明了抗激酶和抗拓扑异构酶活性。
紫杉烷是抗有丝分裂剂、有丝分裂抑制剂或微管聚合剂。紫杉烷是以下列为特征的化合物：通过抑制微管蛋白解聚来促进微管的装配，由此通过中心体削弱来阻滞细胞周期进展，诱导异常纺锤体，且抑制纺锤体微管动态特性。紫杉烷包括但不限于多西紫杉醇和紫杉醇。紫杉烷的独特作用机理与其它微管毒物相反，所述其它微管毒物例如长春碱、秋水仙碱和自念珠藻环肽(cryptophycine)，其抑制微管蛋白聚合。微管是高度动态的细胞聚合物，由α-β-微管蛋白和相关蛋白组成，通过参与纺锤体的组织与功能、保证分离DNA的完整性，在有丝分裂期间起到关键作用。因此，它们显示为癌症治疗中有效的靶。
本发明的另一个实施方案是本发明化合物或组合物与TRAIL或其它化学或生物制剂的治疗组合，所述其他制剂与TRAIL受体结合并将其活化。最近由于发现许多癌细胞类型对TRAIL诱导的细胞凋亡敏感，同时大部分正常细胞似乎对TRAIL的这种作用有抵抗，因此TRAIL引起了人们相当大的关注。TRAIL抗性细胞可以通过各种不同的机理产生，包括受体的丧失、诱骗受体的存在或FLIP的过表达，FLIP在DISC形成期间与酶原胱天蛋白酶-8竞争结合。在TRAIL抵抗中，本发明的化合物或组合物可能提高肿瘤细胞对TRAIL的敏感度，导致细胞死亡增加，预计其临床相关性来自在TRAIL抗性肿瘤中提高凋亡活性、提高临床响应、提高响应时间、且最终增加患者存活率。为支持这种观点，已经证明通过体外反义治疗来降低XIAP水平导致抗药性黑素瘤细胞和肾癌细胞对TRAIL的敏化(Chawla-Sarkar，等人2004)。本发明的化合物与IAP结合，并且抑制其与胱天蛋白酶的相互作用，在其中强化TRAIL诱导的细胞凋亡。
本发明的化合物和组合物亦可用于加强放射疗法(或放疗)，亦即，以医用离子辐射作为部分癌症治疗以控制恶性肿瘤细胞。尽管放射疗法通常作为治愈性疗法的一部分使用，当不可能治愈，主要目标在于缓解症状时，有时也可用作姑息疗法。放射疗法通常用于治疗肿瘤。其可用作主要疗法。亦常见将放射疗法与手术和/或化学疗法组合使用。最常用放射疗法治疗的肿瘤包括乳腺癌，前列腺癌，直肠癌，头和颈部癌症，妇科肿瘤，膀胱癌和淋巴瘤。放射疗法通常仅施用于受肿瘤影响的局部区域。通常放射场亦包括引流淋巴结。向全身，或整个皮肤表面施用放射疗法是可能的，但不常见。放射疗法通常每天进行，可多至35-38部分(一天的剂量为一部分)。这些较低频率的剂量给予机会让健康细胞重新生长，修复放射疗法引起的损伤。放射疗法的三个主要分支是外源射束疗法或远程治疗，近程治疗或封闭源射束疗法，以及开放源射束疗法，其均为本发明治疗方案合适的实例。其彼此的差异在于放射源的位置；外源来自体外，而封闭源和开放源疗法中有放射性材料递送到体内。近程治疗的封闭源通常之后将取出体外，而开放源则注射入体内。
本发明化合物和组合物的施用可于组合治疗之前，同时或之后进行。可使用多种给药途径。当然，受选的特定模式将依赖于，所选特定的化学治疗药物，所治疗的病情的严重程度，以及治疗效果所需的剂量。本发明的方法，一般而言，可使用任一医药上可接受的给药模式加以实施，意指任一产生有效水平的活性化合物而不导致临床上不可接受的副作用的模式。上述给药模式包括但不仅限于，经口，经直肠，局部，经鼻，皮内，吸入，腹膜内或消化道外途径。术语“胃肠外”指皮下，静脉内，肌肉内或输注。静脉内或肌肉内途径特别适于本发明的目的。
应当理解，此处所述的实施例和实施方式仅用于例示目的，各种阐明其的改进或变化将建议给本领域技术人员，并将包括在本申请的精神和范围内以及随附权利要求的范围内。

Claims (30)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000125830000000011
其中：
X1、X2和X3相互独立地为O或S：
R选自H；烷基；取代的烷基；烯基；取代的烯基；环烷基；取代的环烷基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
R1a和R1b各自独立地选自H；烷基；或取代的烷基；
R2选自H；烷基；取代的烷基；环烷基；取代的环烷基；杂环烷基；取代的杂环烷基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
R4和R5各自独立地选自H；烷基；取代的烷基；环烷基；取代的环烷基；芳基；取代的芳基；杂环烷基；取代的杂环烷基；杂芳基；或取代的杂芳基；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基；或取代的杂环烷基；
R6选自H；烷基；取代的烷基；烷氧基；取代的烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；环烷基；取代的环烷基；杂环烷基；取代的杂环烷基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
R12选自H或羟基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R选自H；烷基；取代的烷基；烯基；取代的烯基；芳基；取代的芳基；环烷基；取代的环烷基；杂芳基；或取代的杂芳基；其中所述烷基、烯基、芳基、环烷基和杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R1a和R1b各自独立地选自H；烷基；或取代的烷基；其中所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R2选自烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述杂芳基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R4和R5各自独立地选自H；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、芳基和取代的芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述杂芳基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基；或取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R6选自H；烷基磺酰基；芳基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述烷氧基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；环烷基；取代的环烷基，其中所述环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基；或取代的杂芳基，其中所述杂芳基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2和X3为O；
R选自H；烷基；取代的烷基；烯基；或取代的烯基；其中所述烷基和烯基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基；
R1a和R1b各自独立地选自H；烷基；或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基；
R2为烷基；环烷基；芳基；杂环烷基；杂芳基；或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
R4和R5各自独立地选自H；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、芳基和取代的芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述杂芳基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基；或取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R6选自H；烷基磺酰基；芳基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述烷氧基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；环烷基；取代的环烷基，其中所述环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基；或取代的杂芳基，其中所述杂芳基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基。
4.权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R选自H或低级烷基；
R1a和R1b各自独立地选自H或低级烷基；
R2选自H；低级烷基；环烷基；或取代的低级烷基，其中所述取代基选自羟基、环烷基和烷氧基；
R4为H或甲基，且R5选自取代的低级烷基，其中所述取代基选自氧代、低级烷氧基、羧基、环己基和苯基，其任选被氟取代；环己基；茚满基；四氢-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自低级烷基和氟；杂芳基，其选自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或异喹啉基，各自任选被一个或多个选自低级烷基、卤素和苯基的取代基取代；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基；或取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R6选自H；低级烷基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基选自羟基、氧代、卤素、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；环烷基；或杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代。
5.权利要求1、2、3或4的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R为甲基；
R1a为H且R1b为甲基；
R2为低级烷基或环烷基；
R4为H且R5选自取代的低级烷基，其中所述取代基选自氧代、低级烷氧基、羧基、环己基和苯基，其任选被氟取代；环己基；茚满基；四氢-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自低级烷基和氟；杂芳基，其选自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或异喹啉基，各自任选被一个或多个选自低级烷基、卤素和苯基的取代基取代；或R4和R5与它们连接的氮一起代表二氢吲哚基或异二氢吲哚基；
R6选自H；甲基磺酰基；取代的低级烷基，其中所述取代基选自氧代、低级烷氧基、-NH2，单-低级烷基氨基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代。
6.权利要求1、2、3、4或5的化合物，其中：
R为甲基；
R2选自叔丁基或环己基；
R4为H且R5选自环己基；茚满基；四氢-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自低级烷基和氟；杂芳基，其选自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或异喹啉基，各自任选被一个或多个选自低级烷基、卤素和苯基的取代基取代；或R4和R5与它们连接的氮一起代表二氢吲哚基或异二氢吲哚基；
R12为-H。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(I-S)的结构：
Figure FDA0000125830000000051
其中：
R选自H；烷基；取代的烷基；烯基；取代的烯基；环烷基；取代的环烷基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
R1选自烷基或取代的烷基；
R2选自H；烷基；取代的烷基；环烷基；取代的环烷基；杂环烷基；取代的杂环烷基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
R4和R5各自独立地选自H；烷基；取代的烷基；环烷基；取代的环烷基；芳基；取代的芳基；杂环烷基；取代的杂环烷基；杂芳基；或取代的杂芳基；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基或取代的杂环烷基；
R6选自H；烷基磺酰基；芳基磺酰基；烷基；取代的烷基；烷氧基；取代的烷氧基；环烷基；取代的环烷基；杂环烷基；取代的杂环烷基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
R12选自H或羟基。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R选自H；烷基；取代的烷基；烯基；取代的烯基；芳基；取代的芳基；环烷基；取代的环烷基；杂芳基；或取代的杂芳基；其中所述烷基、烯基、芳基、环烷基和杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R1为烷基；或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R2为烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述杂芳基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R4和R5各自独立地选自H；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、芳基和取代的芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述杂芳基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基；或取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R6选自H；烷基磺酰基；芳基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述烷氧基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；环烷基；取代的环烷基，其中所述环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基；或取代的杂芳基，其中所述杂芳基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基。
9.权利要求7或8的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R选自H；烷基；取代的烷基；烯基；或取代的烯基；其中所述烷基和烯基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基；
R1选自H；烷基；或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基；
R2选自烷基；环烷基；芳基；杂环烷基；杂芳基；或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
R4和R5各自独立地选自H；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、芳基和取代的芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述杂芳基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基；或取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R6选自H；烷基磺酰基；芳基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；烷氧基；取代的烷氧基，其中所述烷氧基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；环烷基；取代的环烷基，其中所述环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂环烷基；取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；杂芳基；或取代的杂芳基，其中所述杂芳基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基。
10.权利要求7、8或9的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R选自H或低级烷基；
R1为低级烷基；
R2选自低级烷基；环烷基；或取代的低级烷基，其中所述取代基选自羟基、环烷基和烷氧基；
R4为H或甲基且R5选自取代的低级烷基，其中所述取代基选自氧代、低级烷氧基、羧基、环己基和苯基，其任选被氟取代；环己基；茚满基；四氢-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自低级烷基和氟；杂芳基，其选自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或异喹啉基，各自任选被一个或多个选自低级烷基、卤素和苯基的取代基取代；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基；或取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
R6选自H；低级烷基磺酰基；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基选自羟基、氧代、卤素、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；环烷基；或杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代。
11.权利要求7、8、9或10的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R为低级烷基；
R1为低级烷基；
R2选自低级烷基；环烷基；或取代的低级烷基，其中所述取代基选自羟基、环烷基和烷氧基；
R4为H且R5选自取代的低级烷基，其中所述取代基选自氧代、低级烷氧基、羧基、环己基和苯基，其任选被氟取代；环己基；茚满基；四氢-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自低级烷基和氟；杂芳基，其选自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或异喹啉基，各自任选被一个或多个选自低级烷基、卤素和苯基的取代基取代；或R4和R5与它们连接的氮一起代表二氢吲哚基或异二氢吲哚基。
12.权利要求7、8、9、10或11的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R为甲基；
R1为甲基；
R2选自环己基、叔丁基、环己基甲基或环己基乙基；
R4为H且R5选自环己基；茚满基；四氢-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自低级烷基和氟；杂芳基，其选自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或异喹啉基，各自任选被一个或多个选自低级烷基、卤素和苯基的取代基取代；或R4和R5与它们连接的氮一起代表二氢吲哚基或异二氢吲哚基；
R6选自H、甲基磺酰基、环丙基羰基、甲基羰基、甲氧基羰基、甲基氨基羰基或嘧啶-2-基，和
R12为H。
13.权利要求1至12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述结构：
由L-氨基酸或L-氨基酸酯的残基组成。
14.权利要求1至12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成：
Figure FDA0000125830000000102
Figure FDA0000125830000000111
15.权利要求1的化合物，其选自：
Figure FDA0000125830000000112
Figure FDA0000125830000000131
Figure FDA0000125830000000141
Figure FDA0000125830000000151
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物，其选自：
Figure FDA0000125830000000152
Figure FDA0000125830000000161
或其药学上可接受的盐。
17.化合物，其为两个式(I)单体的二聚体或两个式(I-S)单体的二聚体或一个式(I-S)单体和一个式(I-R)单体的二聚体或所述任一二聚体的药学上可接受的盐，其中：
X1为O或S：
X2为O或S：
X3为O或S：
R选自H；烷基；取代的烷基；烯基；取代的烯基；环烷基；取代的环烷基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
R1a为H；烷基；或取代的烷基；
R1b为H；烷基；或取代的烷基；
R1为H；烷基；或取代的烷基；
两个R2基团或两个R6基团一起形成-L-，连接所述两个单体；
当两个R6基团一起形成-L-时，则各个R2独立地选自H；烷基；取代的烷基；环烷基；取代的环烷基；杂环烷基；取代的杂环烷基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
R4为H；烷基；取代的烷基；环烷基；取代的环烷基；芳基；取代的芳基；杂环烷基；取代的杂环烷基；杂芳基；或取代的杂芳基，且R5为H；烷基；取代的烷基；环烷基；取代的环烷基；芳基；取代的芳基；杂环烷基；取代的杂环烷基；杂芳基；或取代的杂芳基，或R4和R5与它们各自连接的氮一起代表杂环烷基；或取代的杂环烷基；
当R2基团一起代表-L-时，则各个R6独立地选自H；烷基；取代的烷基；烷氧基；取代的烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；环烷基；取代的环烷基；杂环烷基；取代的杂环烷基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
R12为H或羟基；
L为单键共价键或双键共价键，或为支链的或直链的、取代的或未取代的、具有1至大约100个原子的连续链。
18.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
在R中，所述烷基、烯基、芳基、环烷基和杂芳基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
在R1a、R1b和R1中，所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
在R2中，所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；环烷基；所述环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；所述芳基的取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；所述杂芳基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
在R4中，所述烷基的取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、芳基和取代的芳基；所述环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；所述芳基的取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；所述杂芳基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
在R5中，所述烷基的取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、芳基和取代的芳基；所述环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；所述芳基的取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；所述杂芳基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
在R6中，所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；所述烷氧基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；所述环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；所述芳基的取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；所述杂芳基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基。
19.权利要求17或18的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2和X3为O；
R选自H；烷基；取代的烷基；烯基；或取代的烯基；其中所述烷基和烯基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基；
R1a选自H、烷基或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基；
R1b选自H、烷基或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基；
R1选自H、烷基或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环丙基、烷氧基、氨基和硝基；
R2为烷基；环烷基；芳基；杂环烷基；杂芳基；或取代的烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氧代、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
R4和R5各自独立地选自H；烷基；取代的烷基，其中所述烷基的取代基选自氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、芳基和取代的芳基；环烷基；取代的环烷基，其中所述环烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；芳基；取代的芳基，其中所述芳基的取代基选自烷基、卤素、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基、硝基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；杂芳基或取代的杂芳基，其中所述杂芳基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基；或取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
两个R6基团一起形成-L-；
L为单键共价键或双键共价键或为支链的或直链的、取代的或未取代的、具有1至100个原子的连续链。
20.权利要求17、18或19的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R选自H或低级烷基；
R1a为H或低级烷基；
R1b为H或低级烷基；
R1为H或低级烷基；
R2选自H；低级烷基；环烷基；或取代的低级烷基，其中所述取代基选自羟基、环烷基和烷氧基；
R4为H或甲基且R5选自取代的低级烷基，其中所述取代基选自氧代、低级烷氧基、羧基、环己基和苯基，其任选被氟取代；环己基；茚满基；四氢-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自低级烷基和氟；杂芳基，其选自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或异喹啉基，各自任选被一个或多个选自低级烷基、卤素和苯基的取代基取代；或R4和R5与它们连接的氮一起代表杂环烷基；或取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、氨基、杂芳基和硝基；
两个R6基团一起形成-L-；
L为单键共价键或双键共价键或为支链的或直链的、取代的或未取代的、具有1至300个原子的连续链。
21.权利要求17、18、19或20的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R为甲基；
R1a为H；
R1b为甲基；
R1为甲基；
R2为低级烷基或环烷基；
R4为H且R5选自取代的低级烷基，其中所述取代基选自氧代、低级烷氧基、羧基、环己基和苯基，其任选被氟取代；环己基；茚满基；四氢-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自低级烷基和氟；杂芳基，其选自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或异喹啉基，各自任选被一个或多个选自低级烷基、卤素和苯基的取代基取代；或R4和R5与它们连接的氮一起代表二氢吲哚基或异二氢吲哚基；
R6选自H；甲基磺酰基；取代的低级烷基，其中所述取代基选自氧代、低级烷氧基、-NH2，单-低级烷基氨基和杂芳基，其任选被低级烷基或卤素取代；
L为2至20个原子的任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、烷基芳烷基链，且其含有1-3个选自-O-、-NH-和-S-的杂原子。
22.权利要求17、18、19、20或21的化合物，其中：
R1a为-H；
R1b为甲基；
R1为甲基；
R2选自叔丁基或环己基；
R4为H且R5选自环己基；茚满基；四氢-萘基；苯基；萘基；取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自低级烷基和氟；杂芳基，其选自吡唑基、喹唑啉基、喹啉基或异喹啉基，各自任选被一个或多个选自低级烷基、卤素和苯基的取代基取代；或R4和R5与它们连接的氮一起代表二氢吲哚基或异二氢吲哚基；
R12为-H；
L为-C(O)CH2NHC(O)C(O)NHCH2C(O)-。
23.权利要求17的化合物，其选自：
Figure FDA0000125830000000211
24.药物组合物，其包括权利要求1至23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
25.一种诱导细胞凋亡的方法，包括以足以诱导细胞凋亡的量将所述细胞与权利要求1至23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触。
26.权利要求25的方法，其中所述细胞为癌细胞。
27.一种治疗选自以下的癌症的方法：肉瘤、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、胰腺癌、结肠癌、血癌、皮肤癌、肺癌和骨癌，所述方法包括向需要的患者给予治疗有效量的权利要求1至23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
28.权利要求27的方法，其中所述癌症选自结肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、胶质母细胞瘤、急性髓性白血病(AML)、小细胞肺癌、非-小细胞肺癌、横纹肌肉瘤和基底细胞癌。
29.权利要求27的方法，还包括给予第二种治疗，其选自放射、化疗、免疫治疗、光动力学治疗或其组合。
30.一种治疗选自以下的自身免疫性疾病的方法：系统性红斑狼疮、牛皮癣和特发性血小板减少性紫癜(Werlhof病)；所述方法包括向需要的患者给予治疗有效量的权利要求1至23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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