KR20200081456A - Iap 억제제로서 유용한 smac 모방물 및 그 용도 - Google Patents

Iap 억제제로서 유용한 smac 모방물 및 그 용도 Download PDF

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KR20200081456A
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리홍 후
찰스 제트. 딩
씽쑨 주
구오핑 후
지안 리
슈휘 첸
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Abstract

본 발명은 IAP 억제제로서 유용한 SMAC 모방물인 식(I)로 표시되는 화합물, 그 이성질체 및 그 약학적으로 허용되는 염을 개시한다. 상기 IAP 억제제는 암, 특히 유방암 치료약이다.
[화학식 1]

Description

IAP 억제제로서 유용한 SMAC 모방물 및 그 용도
본 출원은 2017년 11월 13일에 중국국가지식산권국에 출원된 제 201711117079.6호 중국특허출원의 우선권 및 이익을 주장하며, 상기 출원의 개시 내용 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 IAP(세포사멸 억제 단백질, inhibitor of apoptosis proteins) 를 억제하는 화합물, 그 제조 프로세스, 및 각종 질환의 치료시 사용에 대하여 설명한다. 본 발명의 화합물은 암, 자가 면역 질환 및 세포사멸의 결함이 관여하는 다른 질환을 치료하기 위해 사용된다.
프로그램된 세포사멸은 세포수를 조절하고 스트레스 또는 손상 세포를 정상 조직으로부터 제거하는 중요한 역할을 한다. 실제로 다수 세포형의 본래 세포사멸 신호 전달 네트워크의 메커니즘은 인간 암의 발병 및 진행에 대한 커다란 장벽을 초래한다. 그러나 모든 암세포의 공통점은 세포사멸 프로그램을 실행할 수 없는 점이며, 정상적인 세포사멸 기전의 결손으로 인해 적당한 세포사멸가 결여된다. 화학 요법, 방사선 요법 및 면역 요법을 포함한 현재 암 치료 대부분은 암세포의 세포사멸를 간접적으로 유도함으로써 효과를 발휘한다. 그러므로 정상적인 세포사멸 기전의 결손으로 인해 암세포가 세포사멸 프로그램을 실행할 수 없는 것은 화학 요법, 방사선 요법 또는 면역 요법을 통해 유도되는 세포사멸에 대한 내성 증가와 관련된 경우가 많다. 따라서, 암세포의 세포사멸를 직접 억제하는 중요한 역할을 하는 결정적인 음성 조절자를 표적으로 하는 것이 신규 항암 약물 설계의 매우 유망한 치료방법이 된다.
현재, 세포사멸의 두 클래스의 중요한 음성 조절자가 규명되었다. 제1형의 조절자는 2개의 강력한 항 세포사멸 분자, Bcl-2 및 Bcl-XL 단백질에 의해 예시되는 Bcl-2 패밀리의 단백질이다.
세포사멸의 제2형의 중요한 음성 조절자는 세포사멸 단백질 억제제(IAPs)이다. IAP는 바큘로바이러스 중에서 P35 단백질의 기능을 치환하는 능력을 통해 처음으로 발견되었다. 이러한 단백질로는 XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, ILP-2, NAIP, Apollon 및 Survivin을 들 수 있다. X 염색체 결합의 세포사멸 억제제(XIAP)는 카스파제-3, 카스파제-7 및 카스파제-9를 직접 억제함으로써 세포사멸 억제 물질로서 기능한다. cIAPs는 주로 죽음 수용체 경로를 차단함으로써 세포사멸을 억제한다. cIAPs의 분해에 수반하여 그 기질인 NIK(NF-κB-inducing kinase)를 분해하지 않고 축적한다. 축적된 NIK는 비전형적 경로를 통해 NF-κB를 활성화하고 NF-κB의 활성화로 인해 TNFα의 분비가 촉진된다. TNFα와 TNF-R1(TNF receptor1)의 결합에 의해 죽음 수용체 경로가 시작된다. cIAPs의 분해에 의해 RIPK1(receptor interacting protein kinase 1, 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1)의 분비도 증가하고, FADD(Fas-associated death domain, Fas 관련 죽음 도메인) 및 caspase-8(카스파제-8)과 함께 세포사멸 촉진성 RIPK1-FADD-caspase-8 복합체를 형성하고, 다음으로 카스파제-3가 활성화되어 세포사멸을 일으킨다.　
11q21-q23 영역(2개의 유전자를 커버하는 것)의 빈번한 염색체 증폭에 따른 cIAP1 및 cIAP2의 과잉 발현은 신경아세포종, 신장세포암, 결장직장암 및 위암 등을 포함한 다양한 악성 질환에서 관찰되고 있다.
현재, 예를 들면 LCL-161, Debio 1143, BI-891065 및 ASTX-660 등의 몇 가지 약물 분자가 임상 단계에 들어가 순조롭게 진행되고 있다.
본 발명은 식(I)
Figure pct00001
(식 중,
X1은 C(R5) 및 N에서 선택되고,
X2는 C(R6), N, O 및 S에서 선택되고,
Figure pct00002
는 각각 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고,
L은 단일 결합 및 -O-에서 선택되고,
R1은 -C(=O)NH2, CN, C1-5 알킬, C1-5 헤테로알킬, 페닐, 5~6원의 헤테로아릴 및 5~6원의 헤테로시클로알킬에서 선택되고, 상기 C1-5 알킬, C1-5 헤테로알킬, 페닐, 5~6원의 헤테로아릴 또는 5~6원의 헤테로시클로알킬은 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되고,
R2는 H, 할로겐, CN, COOH, -C(=O)NH2, C1-4 알킬 및 C1-4 헤테로알킬에서 선택되고, 상기 C1-4 알킬 또는 C1-4 헤테로알킬은 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되고,
R3 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-4 알킬에서 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되고,
R4는 H, 페닐 및 5~6원의 헤테로아릴에서 선택되고,
R5는 H 및 할로겐에서 선택되고,
R6은 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, CN 및 COOH에서 선택되고, 상기 C1-4 알킬 또는 C1-4 헤테로알킬은 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되고,
R은 할로겐, OH, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH(CH3)2, OCH3, OCF3, CHF2, CH2F 및 NH2에서 선택되고, 상기 C1-4 헤테로알킬, C1-5 헤테로알킬, 5~6원의 헤테로시클로알킬, 및 5~6원의 헤테로아릴은 각각 -NH-, -O-, -S-, N, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH- 및 -NHC(=O)NH-에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자 및 헤테로 원자단을 포함한다.)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 전술한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은
Figure pct00003
(식 중,
Figure pct00004
X1, X2, L, R1, R2, R3, R4 및 R7은 상기 정의와 동일하다.)에서 선택된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 X2는 C(R6) 및 N에서 선택된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 X2는 C(H), C(Cl), C(CH3) 및 N에서 선택된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R1은 -C(=O)NH2, CN, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬티오, C1-5 아실, C1-5 술포닐, 페닐, N 또는 O에서 독립적으로 선택된 1~2개의 원자를 포함하고, 소망에 따라 1개의 옥소로 치환된 5~6원의 헤테로시클로알킬, 및 N에서 독립적으로 선택된 1~2개의 원자를 포함하는 5~6원의 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬티오, C1-5 아실, C1-5 술포닐, 페닐, 5~6원의 헤테로시클로알킬 또는 5~6원의 헤테로아릴은 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되어도 된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R1은 -C(=O)NH2, CN, CH3, CH3CH2, C1-5 알킬 -C(=O)-, C1-4 알킬 -C(=O)-, C1-5 알킬 -S(=O)2-, C1-5 알킬 -N(H)C(=O)-, C1-4 알킬 -N(H)C(=O)-, (C1-2 알킬)2-N-C(=O)-, 페닐,
Figure pct00005
에서 선택되고, 상기 CH3, CH3CH2, C1-5 알킬 -C(=O)-, C1-4 알킬 -C(=O)-, C1-5 알킬 -S(=O)2-, C1-5 알킬 -N(H)C(=O)-, C1-4 알킬 -N(H)C(=O)-, (C1-2 알킬)2-N-C(=O)-, 페닐,
Figure pct00006
는 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되어도 된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R1은
Figure pct00007
Figure pct00008
에서 선택된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R2는 H, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알킬 -O-에서 선택되고, 상기 C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬 -O-는 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되어도 된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R2는 H, F, Cl, Br, CF3, OCF3에서 선택된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R3 및 R7은 각각 독립적으로 H, F 및 Cl에서 선택된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R4는 H 및
Figure pct00009
에서 선택된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R5는 H 및 Cl에서 선택된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R6은 H, Cl 및 CH3에서 선택된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 구성 단위
Figure pct00010
는
Figure pct00011
및
Figure pct00012
에서 선택된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 구성 단위
Figure pct00013
는
Figure pct00014
에서 선택된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 X2는 C(R6) 및 N에서 선택되고, 그 이외의 것은 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 X2는 C(H), C(Cl), C(CH3) 및 N에서 선택되고, 그 이외의 것은 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R1은 -C(=O)NH2, CN, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬티오, C1-5 아실, C1-5 술포닐, 페닐, N 또는 O에서 독립적으로 선택된 1~2개의 원자를 포함하고, 소망에 따라 1개의 옥소로 치환된 5~6원의 헤테로시클로알킬 및 N에서 독립적으로 선택된 1~2개의 원자를 포함하는 5~6원의 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬티오, C1-5 아실, C1-5 술포닐, 페닐, 5~6원의 헤테로시클로알킬 또는 5~6원의 헤테로아릴은 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되어도 되고, 그 이외의 것은 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R1은 -C(=O)NH2, CN, CH3, CH3CH2, C1-5 알킬 -C(=O)-, C1-4 알킬 -C(=O)-, C1-5 알킬 -S(=O)2-, C1-5 알킬 -N(H)C(=O)-, C1-4 알킬 -N(H)C(=O)-, (C1-2 알킬)2-N-C(=O)-, 페닐,
Figure pct00015
에서 선택되고, 상기 CH3, CH3CH2, C1-5 알킬 -C(=O)-, C1-4 알킬 -C(=O)-, C1-5 알킬 -S(=O)2-, C1-5 알킬 -N(H)C(=O)-, C1-4 알킬 -N(H)C(=O)-, (C1-2 알킬)2-N-C(=O)-, 페닐,
Figure pct00016
는 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되어도 되고, 그 이외의 것은 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R2는 H, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알킬 -O-에서 선택되고, 상기 C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬 -O-는 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되어도 되고, 그 이외의 것은 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R2는 H, F, Cl, Br, CF3, OCF3에서 선택되고, 그 이외의 것은 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R3 및 R7은 각각 독립적으로 H, F 및 Cl에서 선택되고, 그 이외의 것은 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R4는 H 및
Figure pct00017
에서 선택되고, 그 이외의 것은 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R5는 H 및 Cl에서 선택되고, 그 이외의 것은 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R6은 H, Cl 및 CH3에서 선택되고, 그 이외의 것은 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 구성 단위
Figure pct00018
는
Figure pct00019
및
Figure pct00020
에서 선택되고, 그 이외의 것은 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 구성 단위
Figure pct00021
는
Figure pct00022
Figure pct00023
에서 선택되고, 그 이외의 것은 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 다른 형태는 상기 각 요소를 임의로 조합한 것이다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은
Figure pct00024
(식 중, R2, R3 및 R7은 상기 정의와 동일하다.)에서 선택된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은
Figure pct00025
(식 중, R2, R3 및 R7은 상기 정의와 동일하다.)에서 선택된다.
본 발명은 또한
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
에서 선택된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
에서 선택된다.
본 발명은 또한 유효 성분으로서 치료상 유효한 양의 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 IAP 억제제를 제조하기 위한 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 상기 의약 조성물의 사용을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료상 유효한 양의 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 상기 의약 조성물을 투여하는, IAP 억제에 효과적인 질환의 치료방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 IAP 억제에 효과적인 질환의 치료에 있어서 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 상기 의약 조성물의 사용을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 의약으로 사용되는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 "의약으로 사용된다"는 것은 IAP 억제에 효과적인 질환의 치료약으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 IAP 억제제란 cIAP1 억제제를 의미한다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 IAP 억제제 또는 cIAP1 억제제는 암 치료약이다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 암은 유방암이다.
본 발명의 화합물은 SMAC 모방물이고 cIAP1에 대한 길항 작용을 가지며 cIAP1 및 XIAP에 대한 선택성을 가진다.
특별히 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 하기 용어나 문구는 다음 의미를 가진다. 특정 용어나 문구는 특별히 정의되지 않더라도 의미가 불분명하거나 불명확한 것으로 해석되어서는 안 되며 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본 명세서에 기재된 상품명은 그것에 대응하는 상품 또는 그 유효 성분을 가리키는 것이다. 본 명세서에서 "약학적으로 허용된다"는 용어는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형이 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 타당한 효과/리스크 비율에 알맞은 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형을 가리키기 위해 사용된다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 염을 의미하며, 본 발명에서 인정된 특정 치환기를 갖는 화합물과, 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용해서 조제된 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 관능기를 포함할 때에는 순수한 용액 또는 적절한 불활성 용매에서 이러한 화합물의 중성형을 충분한 양의 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가염을 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 관능기를 포함할 때에는 순수한 용액 또는 적절한 불활성 용매에서 이러한 화합물의 중성형을 충분한 양의 산과 접촉시킴으로써 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염의 예로 무기 산염을 들 수 있다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성 및 산성 관능기를 포함함으로써 염기 부가염 또는 산 부가염 중 어느 하나로 전화될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 산기 또는 염기를 포함하는 친화합물로부터 통상적인 화학적 방법을 통해 합성할 수 있다. 일반적으로 이러한 염의 제조방법은 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과, 유리산 또는 염기 형태에 있는 이들 화합물을 반응시킴으로써 제조하는 방법이다.
본 발명의 화합물은 특정 기하 이성질체 형태 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체 및 그 라세미 혼합물, 그리고 예를 들면 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체가 풍부한 혼합물과 같은 다른 혼합물을 포함하는 본 발명에서 상정되는 모든 화합물은 본 발명의 범위 내이다. 다른 비대칭 탄소 원자가 알킬기 등과 같은 치환기에 존재해도 된다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
특별히 언급이 없는 한 "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"라는 용어는 서로 거울상 관계에 있는 입체 이성질체를 가리킨다.
특별히 언급이 없는 한 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하 이성질체"라는 용어는 자유롭게 회전할 수 없는 이중 결합 또는 환 형성 탄소 원자의 단일 결합에 의해 생기는 것을 가리킨다.
특별히 언급이 없는 한 "부분 입체 이성질체"라는 용어는 분자가 2개 이상의 키랄 중심과 분자간의 비거울상 관계를 갖는 입체 이성질체를 가리킨다.
특별히 언급이 없는 한 "(+)"는 우선성을 의미하고, "(-)"는 좌선성을 의미하며, "(±)"는 라세미를 의미한다.
특별히 언급이 없는 한, 쐐기 형태의 실선 결합
Figure pct00034
및 쐐기 형태의 파선 결합
Figure pct00035
으로 입체 중심의 절대 배치를 나타내고, 직선형의 실선 결합
Figure pct00036
및 직선형의 파선 결합
Figure pct00037
으로 입체 중심의 상대 배치를 나타내며, 파선
Figure pct00038
으로 쐐기 형태의 실선 결합
Figure pct00039
또는 쐐기 형태의 파선 결합
Figure pct00040
을 나타내고, 또는 파선
Figure pct00041
으로 직선형의 실선 결합
Figure pct00042
및 직선형의 파선 결합
Figure pct00043
을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특이적으로 존재할 수 있다. 특별히 언급이 없는 한 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"라는 용어는 실온에서 다른 관능기의 이성질체가 동적 평형에 있고, 신속하게 서로 변환할 수 있음을 의미한다. 호변 이성질체가 가능할 경우(예를 들면 용액중), 호변 이성질체의 화학 평형을 달성할 수 있다. 예를 들면 프로톤 호변 이성질체(proton tautomer)(프로톤 이동 호변 이성질체(prototropic tautomer)라고도 함)는 케토-에놀 이성화 및 이민-에나민 이성화 등의 프로톤 이동에 따른 상호 변환을 포함한다. 원자가 결합 이성질체(valence tautomer)는 결합 형성 전자의 일부 재배열에 의한 상호 변환을 포함한다. 케토-에놀 호변 이성화의 구체예는 펜탄-2,4-디온과 4-히드록시펜타-3-엔-2-온의 두 호변 이성질체간의 상호 변환이다.
특별히 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물이 이성질체인 경우, "1개의 이성질체가 풍부하다", "이성질체가 리치하다", "1개의 거울상 이성질체가 풍부하다" 또는 "거울상 이성질체가 리치하다"일 수 있다. 상기 "1개의 이성질체가 풍부하다", "이성질체가 리치하다", "1개의 거울상 이성질체가 풍부하다" 또는 "거울상 이성질체가 리치하다"는 용어는 1개의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함유량이 100% 미만이면서, 당해 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함유량이 60% 이상이거나, 또는 70% 이상이거나, 또는 80% 이상이거나, 또는 90% 이상이거나, 또는 95% 이상이거나, 또는 96% 이상이거나, 또는 97% 이상이거나, 또는 98% 이상이거나, 또는 99% 이상이거나, 또는 99.5% 이상이거나, 또는 99.6% 이상이거나, 또는 99.7% 이상이거나, 또는 99.8% 이상이거나, 또는 99.9% 이상인 것을 의미한다.
특별히 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물이 이성질체인 경우 "이성질체 과잉" 또는 "거울상 이성질체 과잉"이 있다. "이성질체 과잉" 또는 "거울상 이성질체 과잉"이라는 용어는 2개의 이성질체 또는 2개의 거울상 이성질체의 상대 백분율 차를 의미한다. 예를 들어, 그 중 한쪽 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함유량이 90%이고, 다른 쪽 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함유량이 10%인 경우, 이성질체 또는 거울상 이성질체 과잉(ee값)은 80%이다.
광학적 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체 그리고 D 및 L 이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 다른 일반적인 기술을 통해 조제할 수 있다. 본 발명의 어느 화합물의 특정 거울상 이성질체를 소망하는 경우, 비대칭 합성, 또는 키랄 보조제의 유도에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 얻어진 부분입체 이성질체의 혼합물을 분리되고 보조기가 분해되어 순수한 거울상 이성질체를 얻는다. 또는 분자가 염기성 관능기(예를 들면 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들면 카르복실기)를 포함할 경우, 적절한 광학적 활성인 산 또는 염기와 부분 입체 이성질체 염을 형성하고, 이어서 이 분야에서 주지된 통상적인 방법으로 부분 입체 이성질체 분할을 실시하여 순수한 거울상 이성질체를 회수한다. 또한 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체의 분리는 일반적으로 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피를 사용함으로써 수행하지만, 소망에 따라 화학적 유도체화(예를 들면 아민으로부터 카바메이트 형성)를 병용해도 된다. 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 원자의 하나 이상에 비천연 비율의 원자 동위체를 함유해도 된다. 예를 들면, 화합물을 방사성 동위체, 예를 들어 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)로 표식할 수 있다. 또한 예를 들면 수소를 중수소로 치환하여 중수소화 약물을 형성할 수 있다. 중수소와 탄소로 형성된 결합은 통상적인 수소와 탄소로 형성된 결합보다 견고하다. 비중수소화 약물에 비해 중수소화 약물은 독성과 부작용이 경감되어 약물의 안정성이 향상되고 유효성이 개선되며 약물의 생물학적 반감기가 길어진다는 이점이 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위체에 의한 변환은 방사성을 불문하고 본 발명의 범위 내에 포함된다. "약학적으로 허용되는 담체"라는 용어는 활성 물질의 생물 활성을 방해하지 않으면서 숙주 또는 환자에 대한 독성이나 부작용 없이 유효한 양의 본 발명의 활성 물질을 전달할 수 있는 임의의 제제 또는 담체 매체를 가리킨다. 대표적인 담체로는 물, 기름, 야채 및 미네랄, 크림 기제, 로션 기제, 연고 기제 등을 들 수 있다. 이러한 기제에는 현탁제, 점착 부여제, 침투 촉진제 등이 포함된다. 이러한 제제는 화장품 분야 또는 국소 의약 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.
"부형제"라는 용어는 일반적으로 유효한 의약 조성물을 조제하는 데 필요한 담체, 희석제 및/또는 매체를 가리킨다.
"포함하다(comprise)" 또는 "구비하다(comprise)"라는 단어 및 그 영어 변화형(예를 들면 comprises나 comprising)은 "포함하지만 이에 한정되지 않는다"라는 열려 있는 비배타적인 의미로 이해되어야 한다.
"치료"라는 용어는 본 발명에 기재된 화합물 또는 제제를 투여하여 질환 또는 상기 질환에 관련된 하나 이상의 증상을 예방, 완화 또는 해소하는 것을 의미하며, 또한
(i) 포유류의 질환 또는 질환 상태의 발생을 예방하는 것(특히 그러한 포유동물이 이 질환 상태를 앓기 쉽지만, 아직 그것에 걸렸다고 진단되지 않은 경우)
(ii) 질환 또는 질환 상태를 억제, 즉 그 발생·진행을 정지시키는 것,
(iii) 질환 또는 질환 상태를 완화, 즉 질환 또는 질환 상태를 감퇴시키는 것을 포함한다.
약학적 또는 약리학적으로 활성인 약제에 대한 "유효량" 또는 "치료상 유효한 양"이라는 용어는 무독성이면서 약물 또는 약제의 소망하는 효과를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 본 발명의 경구 제형에 대하여, 조성물의 특정 활성 물질의 "유효량"은 조성물의 다른 활성 물질과 병용할 경우에 소망하는 효과를 달성하는 데 필요한 양을 말한다. 유효량은 투여 대상의 연령이나 일반 상태, 구체적인 활성 물질에 따라 결정되며 사람에 따라 다르지만, 구체적인 경우의 적절한 유효량은 당업자가 통상적인 시험을 통해 결정할 수 있다.
"유효 성분", "치료제", "활성 물질" 또는 "활성제"라는 용어는 표적인 장애, 질환 또는 질환 상태의 치료에 유효한 화학 실체를 가리킨다.
"소망하는" 또는 "소망에 따라"란, 후술하는 사정이나 상황이 발생할 수도, 발생하지 않을 수도 있는 것을 의미하며, 이러한 사정이나 상황이 발생한 경우도, 발생하지 않은 경우도 포함한다.
"치환된"이라는 용어는 특정 원자의 원자가가 정상이면서 치환된 화합물이 안정적인 한, 특정 원자상의 어느 하나 이상의 수소 원자가 중수소 및 수소 변종을 포함하는 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다. 치환기가 산소(즉 =O)인 경우에는 2개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 산소 치환은 방향족기에서는 일어나지 않는다. "소망에 따라 치환된"이라는 용어는 치환되어도 되고, 치환되지 않아도 되는 것을 의미한다. 별도로 지정하지 않는 한, 화학상 달성 가능하다면 치환기의 종류 및 수는 한정되지 않으며 임의여도 된다.
어떠한 요소(예를 들면 R,
Figure pct00044
)가 화합물의 조성 또는 구조 중에 2회 이상 나타났을 경우, 각각의 경우에 그 정의는 독립적이다. 따라서 예를 들어 0~2개의 R로 치환된 기의 경우, 그 기는 소망에 따라 많아야 2개의 R로 치환되어도 되며, 각각의 경우에 R은 독립적인 선택지를 갖는다. 또한 어떠한 요소 및/또는 그 변종의 조합은 그러한 조합이 안정적인 화합물을 초래할 경우에만 허용된다.
결합기의 수가 0인 경우, 예를 들면 -(CRR)0-의 경우 당해 결합기가 단일 결합인 것을 의미한다.
요소가 단일 결합에서 선택되는 경우, 그것이 이어진 2개의 기가 직접 결합되어 있는 것을 의미한다. 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 경우, 그 구조는 실제로는 A-Z이다.
치환기가 비어 있는 경우, 당해 치환기가 존재하지 않는 것을 의미한다. 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있는 경우, 그 구조는 실제로는 A이다. 환 상의 하나 이상의 원자에 결합할 수 있는 치환기의 경우, 이러한 치환기는 당해 환 상의 임의의 원자에 결합할 수 있다. 예를 들면, 구성 단위
Figure pct00045
는 치환기 R이 시클로헥실기 또는 시클로헥사디엔의 임의의 위치에서 치환될 수 있음을 의미한다. 열거된 치환기가 어느 원자를 통해 치환되는 기에 결합하는지 명시되어 있지 않을 경우, 그러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합해도 된다. 예를 들어, 치환기로서의 피리딜기는 피리딘환 상의 임의의 탄소 원자를 통해 치환되는 기에 결합할 수 있다. 열거된 결합기의 결합 방향이 명시되지 않은 경우, 그 결합 방향은 임의이며, 예를 들면
Figure pct00046
의 결합기 L이 -M-W-인 경우, 이 때 -M-W-는 왼쪽부터 읽는 순서와 동일 방향으로 환 A와 환 B를 연결해서
Figure pct00047
를 형성해도 되고, 왼쪽부터 읽는 순서와 반대 방향으로 환 A와 환 B를 연결해서
Figure pct00048
를 형성해도 된다. 상기 결합기, 치환기 및/또는 그 변종의 조합은 그러한 조합이 안정적인 화합물을 초래할 경우에만 허용된다.
특별히 지정되지 않는 한, "헤테로"라는 용어는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단(즉, 헤테로 원자를 포함하는 원자단)을 말하며, 탄소(C)와 수소(H) 이외의 원자 및 이들의 헤테로 원자를 함유하는 원자단을 포함하고, 예를 들면 산소(O), 질소(N), 황(S), 규소(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, S(=O)2- 및 소망에 따라 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 들 수 있다.
특별히 지정되지 않는 한, "환"은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다. 이른바 환에는 단환, 연결환, 스피로환, 축합환이나 가교환 등이 있다. 환의 원자수는 통상적으로 환원수로 정의되며, 예를 들어 "5~7원환"이란 5~7개의 원자가 환형으로 배치되어 있는 것을 의미한다. 특별히 지정되지 않는 한, 이러한 환은 소망에 따라 1~3개의 헤테로 원자를 포함한다. 따라서 "5~7원환"에는 예를 들면 페닐, 피리딜 및 피페리디닐이 포함된다. 한편, "5~7원의 헤테로시클로알킬환"에는 피리딜 및 피페리디닐은 포함되지만, 페닐은 포함되지 않는다. "환"이라는 용어는 적어도 하나의 환을 갖는 환계를 더 포함하고, 그 각 환은 독립적으로 상기 정의에 적합하다.
특별히 지정되지 않는 한, "복소환" 또는 "복소환기"라는 용어는 포화, 부분 불포화 또는 불포화(방향족)여도 되는, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 포함하는 안정된 단환, 이환 또는 삼환을 의미하며, 이들은 탄소 원자와 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 환 헤테로 원자를 포함하며, 여기서 상기 어느 하나의 복소환은 페닐환에 축합하여 이환을 형성해도 된다. 질소나 유황인 헤테로 원자는 소망에 따라 산화되어 있어도 된다(즉, NO 및 S(O)p이고, p는 1 또는 2이다). 질소 원자는 치환되어도 되고 치환되지 않아도 된다(즉 N 또는 NR이고, R은 H 또는 본 명세서에 정의된 다른 치환기이다). 이러한 복소환은 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자인 측기에 결합하여 안정된 구조를 형성할 수 있다. 얻어진 화합물이 안정적인 경우, 본 명세서에 기재된 복소환은 탄소 또는 질소 부위에서 치환되어도 된다. 복소환의 질소 원자는 소망에 따라 4급화되어도 된다. 바람직한 일 형태로서 복소환의 S 및 O 원자의 합계가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로 원자들은 서로 인접하지 않는다. 다른 바람직한 형태로서 복소환의 S 및 O 원자의 합계는 1 이하이다. 본 명세서에서 사용되는 "방향족 복소환기" 또는 "헤테로아릴"이라는 용어는 안정적인 5, 6, 7원의 단환 또는 이환, 또는 7, 8, 9 또는 10원의 이환식 복소환기인 방향환을 의미하며, 탄소 원자; 및 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 환 헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환되어도 되고 치환되지 않아도 된다(즉 N 또는 NR이고, R은 H 또는 본 명세서에 정의된 다른 치환기이다). 질소나 유황인 헤테로 원자는 소망에 따라 산화되어 있어도 된다(즉 NO 및 S(O)p이고, p는 1 또는 2이다). 또한, 방향족 복소환의 S 및 O 원자의 합계는 1 이하이다. 가교환도 복소환의 정의에 포함된다. 하나 이상의 원자(즉, C, O, N 또는 S)가, 인접하지 않는 2개의 탄소 원자 또는 질소 원자를 연결했을 경우, 가교환이 형성된다. 바람직한 가교환에는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 1개의 탄소-질소기가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 한편 브리지를 통해 단환이 삼환으로 바뀌는 것이 일반적이다. 가교환에서 환 상의 치환기는 브리지에 존재해도 된다.
복소환식 화합물의 예로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조메르캅토푸라닐, 벤조메르캅토페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐(carbolinyl), 벤조디히드로피라닐, 크로멘, 신놀린데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아디닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 디히드로인돌릴, 인돌리디닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소디히드로인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥시인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나진, 페노티아진, 벤조크산티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리돈, 4-피페리돈, 피페로닐, 프테리딜, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리독사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리딜, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴나지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴티에닐, 티에녹사졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노이미다졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한 축합환 및 스피로 화합물도 포함된다.
특별히 지정되지 않는 한, "탄화수소기"라는 용어 또는 그 하위 개념(예를 들면 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 등)은 그 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로, 직쇄형, 분지형 또는 환형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 의미하며, 완전 포화(예를 들면 알킬)여도 되고, 1가 또는 다가 불포화(예를 들면 알케닐, 알키닐, 아릴 등)여도 되고, 1치환 또는 다치환되어도 되고, 1가(예를 들면 메틸), 2가(예를 들면 메틸렌) 또는 다가(예를 들면 메틴)여도 되고, 2가 또는 다가의 원자단을 포함해도 되고, 소정 수의 탄소 원자를 가진다(예를 들면 C1-C12는 1~12개의 탄소 원자를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12에서 선택되고, C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12에서 선택된다). "탄화수소기"로는 지방족 탄화수소기나 방향족 탄화수소기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 지방족 탄화수소기로는 쇄형이나 환형인 것을 들 수 있으며, 구체적으로는 알킬, 알케닐, 알키닐을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 상기 방향족 탄화수소기로는 예를 들면 벤젠, 나프탈렌 등의 6~12원 방향족 탄화수소기를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서 "탄화수소기"라는 용어는 완전 포화, 1가 또는 다가 불포화여도 되고, 2가 및 다가의 원자단을 포함해도 되는 직쇄형 또는 분지형의 원자단 또는 이들의 조합을 의미한다. 포화 탄화수소 원자단의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 이소부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸 및 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 원자단의 동족체 또는 이성질체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 불포화 탄화수소기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이며, 그 예로는 비닐, 2-프로페닐, 부테닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 보다 고차의 동족체 및 이성질체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
특별히 지정되지 않는 한, "헤테로 탄화수소기"라는 용어 또는 그 하위 개념(예를 들면 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴 등)은 그 자체 또는 다른 용어와 조합하여, 일정 수의 탄소 원자와, 적어도 1개의 헤테로 원자로 구성된 안정적인 직쇄형, 분지형 또는 환형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 의미한다. 일부 실시예에서 "헤테로알킬"이라는 용어는 그 자체 또는 다른 용어와 조합하여, 일정 수의 탄소 원자와, 적어도 1개의 헤테로 원자로 구성된 안정적인 직쇄형 또는 분지형의 알킬 원자단 또는 이들의 조합을 의미한다. 전형적인 일 실시예에서 헤테로 원자는 B, O, N 및 S에서 선택되고, 그 중 질소 및 유황 원자는 소망에 따라 산화되어 있으며, 질소인 헤테로 원자는 소망에 따라 4급화되어 있다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 탄화수소기와 분자의 나머지 부분의 결합 부위를 포함하는 헤테로 탄화수소기의 임의의 내부 위치에 위치해도 되지만, "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 관용 표현으로 각각 1개의 산소 원자, 아미노기 또는 유황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 알킬을 의미한다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면 -CH2-NH-OCH3와 같이 많아야 2개의 헤테로 원자만 연속할 수 있다.
특별히 지정되지 않는 한 "환식 탄화수소기", "복소환식 탄화수소기"라는 용어 또는 그 하위 개념(예를 들면 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알키닐 등)은 그 자체 또는 다른 용어와 조합하여, 환화된 "탄화수소기" 또는 "헤테로 탄화수소기"를 각각 의미한다. 또한 헤테로 탄화수소기 또는 복소환식 탄화수소기(예를 들면 헤테로알킬 또는 헤테로시클로알킬)의 경우, 헤테로 원자는 복소환이 분자의 나머지 부분에 결합하는 위치를 차지해도 된다. 환식 탄화수소기의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 복소환기의 비한정적인 예로는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리디닐), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로퓨란-2-일, 테트라히드로퓨란인돌-3-일, 테트라히드로티오펜-2-일, 테트라히드로티오펜-3-일, 1-피페라지닐 및 2-피페라지닐을 들 수 있다.
특별히 지정되지 않는 한 "헤테로시클로알킬"이라는 용어는 그 자체 또는 다른 용어와 조합하여, 환화된 "헤테로알킬"을 각각 의미한다. 또한 이러한 "헤테로시클로알킬"의 경우, 헤테로 원자는 헤테로시클로알킬이 분자의 나머지 부분에 결합하는 위치를 차지해도 된다. 일부 실시형태에서, 상기 헤테로시클로알킬은 4~6원의 헤테로시클로알킬이며, 다른 실시형태에서 상기 헤테로시클로알킬은 5~6원의 헤테로시클로알킬이다. 헤테로시클로알킬의 예로는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아디닐, 헥사히드로피리다지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 옥사시클로헵틸,
Figure pct00049
을 들 수 있다.
특별히 지정되지 않는 한, "알킬"이라는 용어는 1치환(예를 들면 -CH2F) 또는 다치환(예를 들면 -CF3)되어 있어도 되고, 1가(예를 들면 메틸), 2가(예를 들면 메틸렌) 또는 다가(예를 들면 메틴)여도 되는 직쇄형 또는 분지형의 포화 탄화수소기를 나타낸다. 알킬의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들면 n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예를 들면 n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸), 펜틸(예를 들면 n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 들 수 있다.
특별히 지정되지 않는 한, 시클로알킬은 어떠한 안정적인 환식 또는 다환식의 탄화수소기를 포함하고, 탄소 원자가 모두 포화이며, 1치환 또는 다치환되어 있어도 되고, 1가, 2가 또는 다가여도 된다. 이러한 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 노보닐, [2.2.2]비시클로옥탄, [4.4.0]비시클로데칸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
특별히 지정되지 않는 한 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 그 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 또한 "할로알킬"이라는 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬 모두를 포함하는 것이 의도된다. 예를 들면 "할로(C1~C4)알킬"이라는 용어는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것이 의도된다. 특별히 지정되지 않는 한, 할로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 및 펜타클로로에틸을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
특별히 지정되지 않는 한 "알콕시"라는 용어는 산소 가교를 통해 결합된 특정 수의 탄소 원자수를 갖는 상기 알킬을 나타낸다. 특별히 지정되지 않는 한, C1-6 알콕시에는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시가 포함된다. 알콕시의 예로는 메톡시,에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시 및 S-펜틸옥시를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
특별히 지정되지 않는 한 "알킬아미노"라는 용어는 -NH-알킬을 가리킨다.
특별히 지정되지 않는 한 "알킬티오"라는 용어는 -S-알킬을 가리킨다.
특별히 지정되지 않는 한 "아실"이라는 용어는 알킬 -C(=O)-를 가리킨다.
특별히 지정되지 않는 한 "알킬술포닐"이라는 용어는 알킬 -S(=O)2-를 가리킨다.
특별히 지정되지 않는 한 "아릴"이라는 용어는 1치환 또는 다치환되어도 되고, 1가, 2가 또는 다가여도 되는 다가 불포화 방향족 탄화수소 치환기를 나타내고, 단환식 또는 다환식(예를 들면 1~3개의 환, 그 중 적어도 하나가 방향족환이다)이어도 되고, 이들이 함께 축합되어 있거나 또는 공유 결합되어 있다.
특별히 지정되지 않는 한 "헤테로아릴"이라는 용어는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴(또는 환)을 가리킨다. 예시적인 일례에서 헤테로 원자는 B, N, O 및 S에서 선택되고, 그 중 질소 및 유황 원자는 소망에 따라 산화되어 있으며, 질소 원자는 소망에 따라 4급화되어 있다. 헤테로아릴은 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴의 비한정적인 실시예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 페닐-옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤조이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀리닐, 5-이소퀴놀리닐, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀리닐 및 6-퀴놀리닐을 들 수 있다. 상기 어느 하나의 아릴 및 헤테로아릴환계의 치환기는 하기 허용 가능한 치환기에서 선택된다.
특별히 지정되지 않는 한, 아릴은 다른 용어와 조합해서 사용될 경우(예를 들면 아릴옥시, 아릴티오, 아랄킬의 경우), 상기와 같이 정의된 아릴 및 헤테로아릴환을 포함한다. 따라서 "아랄킬"이라는 용어는 아릴이 알킬기에 결합되어 있는 원자단(예를 들면 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함하는 것을 의미하며, 탄소 원자(예를 들면 메틸렌)가 예를 들어 산소 원자로 치환된 알킬, 예를 들면 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸 3-(1-나프틸옥시)프로필 등을 포함한다.
특별히 지정되지 않는 한, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m은 예를 들면 C1-12가 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12를 포함하도록 n부터 n+m개의 탄소 중 어느 하나를 포함함과 아울러, 예를 들면 C1-12가 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 및 C9-12 등을 포함하도록 n부터 n+m 중 어느 하나의 범위도 포함한다. 마찬가지로, n원부터 n+m원은 예를 들면 3~12원의 환이 3원환, 4원환, 5원환, 6원환, 7원환, 8원환, 9원환, 10원환, 11원환 및 12원환을 포함하도록 환의 원자수가 n부터 n+m개인 것을 의미함과 아울러, 예를 들면 3~12원의 환이 3~6원환, 3~9원환, 5~6원환, 5~7원환, 6~7원환, 6~8원환, 및 6~10원환 등을 포함하도록 n부터 n+m 중 어느 하나의 범위도 포함한다.
"탈리기"라는 용어는 치환 반응(예를 들면 구핵 치환 반응)에 의해 다른 관능기 또는 원자로 치환될 수 있는 관능기 또는 원자를 의미한다. 예를 들면 대표적인 탈리기로는 트리플루오로메탄술포네이트; 염소, 브롬, 요오드; 메실레이트, 토실레이트, p-브로모벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등과 같은 술포네이트; 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등과 같은 아실옥시 등을 들 수 있다.
"보호기"라는 용어는 "아미노 보호기", "히드록실 보호기"나 "설프히드릴 보호기"를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "아미노 보호기"라는 용어는 아미노의 질소로의 부반응을 저지하는 데 적합하게 사용되는 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노 보호기로는 포르밀; 알카노일(예를 들면 아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸)과 같은 아실; tert-부톡시카르보닐(Boc)과 같은 알콕시카르보닐; 벤질옥시카르보닐(Cbz)이나 9-플루오렌메톡시카르보닐(Fmoc)과 같은 아릴메톡시카르보닐; 벤질(Bn), 트리틸(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸과 같은 아릴메틸; 트리메틸실릴(TMS)이나 tert-부틸디메틸실릴(TBS)과 같은 실릴 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. "히드록실 보호기"라는 용어는 히드록실의 부반응을 저지하는 데 적합하게 사용되는 보호기를 의미한다. 대표적인 히드록실 보호기로는 메틸, 에틸 및 tert-부틸과 같은 알킬; 알카노일(예를 들면 아세틸)과 같은 아실; 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm) 및 디페닐메틸(디페닐메틸기, DPM)과 같은 아릴메틸; 트리메틸실릴(TMS)이나 tert-부틸디메틸실릴(TBS)과 같은 실릴 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 하기에 기재된 구체적인 실시형태, 이것과 기타 화학 합성 방법을 조합한 실시형태, 및 당업자에게 잘 알려져 있는 균등한 대체 형태를 포함하는, 당업자에게 잘 알려져 있는 다양한 합성 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 실시형태에는 본 발명의 실시예가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 사용되는 용매는 시판을 통해 입수할 수 있다.
본 발명에서는 하기 약어를 사용한다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고, DMA는 N,N-디메틸아세트아미드를 나타내고, TEA는 트리에틸아민을 나타내고, DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민을 나타내고, Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드를 나타내고, Pd2(dba)3는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 나타내고, DPPF는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 나타내고, NBS는 N-브로모숙신이미드를 나타내고, POCl3는 옥시염화인을 나타내며, HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸을 나타내고, HATU는 2-(7-옥시벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아헥사플루오로포스페이트를 나타내고, EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염을 나타내고, DIAD는 아조디포름산디이소프로필을 나타내고, Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트를 나타내고, ODPH는 O-디페닐포스핀히드록실아민을 나타낸다.
화합물은 수동으로 또는 소프트웨어 ChemDraw®로 명명하고, 시판되는 화합물은 판매처의 카탈로그명을 채용한다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명에 대한 어떠한 한정을 의미하는 것은 아니다. 본 명세서에서 본 발명을 상세하게 설명하고 구체적인 실시형태도 개시하고 있으므로 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않는 한 본 발명의 구체적인 실시형태에 대한 다양한 변경이나 수정을 가할 수 있음은 당업자에게 자명하다.
반응 경로 1에서 식 I로 표시되는 화합물을 조제한다.
Figure pct00050
반응 경로 1에 나타내는 반응에서 화합물(A)를 산성 조건하(예를 들면 염화수소/아세트산에틸 용액)에서 탈보호하여 화합물(B)를 얻는다. 화합물(B)와 화합물(C)의 산-아민 축합 반응을 통해 화합물(D)를 얻는다. 반응 경로 1에 따르면 반응에는 적절한 축합제(예를 들면 HOBt), 적절한 탈수제(예를 들면 EDCI) 및 적절한 염기(예를 들면 DIPEA)가 필요하다. 다음으로, 화합물(D)를 산성 조건하(예를 들면 염화수소/아세트산에틸 용액)에서 탈보호하여 식(I)로 표시되는 화합물을 얻는다.
반응 경로 2에서 X2가 CCl이 아닌 화합물(A)를 조제한다.
Figure pct00051
반응 경로 2에 나타내는 반응에서 화합물(G)는 화합물(E)와 화합물(F)의 치환 반응에 의해 조제할 수 있고, 이 반응에는 적절한 염기(예를 들면 탄산칼륨)가 필요하다. 반응 경로 2에 따르면, 이 반응을 고온하에서 실시하는 것이 바람직하다. 화합물(G)를 산성 조건하(예를 들면 염화수소/아세트산에틸 용액)에서 탈보호하여 화합물(H)를 얻는다. 화합물(A)는 화합물(H)와 화합물(I)의 산-아민 축합 반응에 의해 조제할 수 있고, 이 반응에는 적절한 축합제(예를 들면 HOBt), 적절한 탈수제(예를 들면 EDCI), 적절한 염기(예를 들면 DIPEA)가 필요하다.
반응 경로 3에서 X1이 N이고, X2가 CCl인 화합물(A)를 조제한다.
Figure pct00052
반응 경로 3에 나타내는 반응에서 화합물(K)는 화합물(J)와 화합물(I)의 산-아민 축합에 의해 조제할 수 있고, 이 반응에는 적절한 축합제(예를 들면 HATU) 및 적절한 염기(예를 들면 DIPEA)가 필요하다. 화합물(K)를 염기성 조건하(예를 들면 TEA)에서 p-톨루엔술포닐클로라이드와 반응시켜 화합물(L)을 얻는다. 화합물(A)는 화합물(L)과 화합물(E)를 염기성 조건하(예를 들면 탄산칼륨)에서 치환 반응시킴으로써 조제할 수 있고, 반응 경로 2에 따르면 이 반응을 고온하에서 실시하는 것이 바람직하다.
반응 경로 4에서 X1이 N이고 X2가 C인 화합물(E)를 조제한다.
Figure pct00053
반응 경로 4에 나타내는 반응에서 R1이 CH3CO- 또는 CH3CH(CH3)CO-인 경우, 화합물(E)는 화합물(V)와 그에 상응하는 산 할로겐화물 또는 산 무수물의 F-C 아실화 반응에 의해 조제할 수 있고, 이 반응에는 적절한 촉매(예를 들면 삼염화 알루미늄)가 필요하다.
R1이 -CN인 경우, 화합물(E)는 화합물(V)와 시안화 시약의 반응에 의해 조제할 수 있고, 이 반응에는 적절한 시안화 시약(예를 들면 클로로술포닐이소시아네이트)이 필요하다. 반응 경로 4에 따르면, 이 반응을 저온하에서 실시하는 것이 바람직하다.
R1이 -CONH2인 경우, 화합물(V)와 시안화 시약의 반응에 의해 화합물(W)를 얻고, 이 반응에는 적절한 시안화 시약(예를 들면 클로로술포닐이소시아네이트)이 필요하다. 반응 경로 4에 따르면, 이 반응을 저온하에서 실시하는 것이 바람직하다. 화합물(E)는 화합물(W)를 염기성 조건하에서 가수 분해 반응시킴으로써 조제할 수 있고, 이 반응에는 적절한 염기(예를 들면 탄산칼륨), 적절한 용매(예를 들면 에탄올/과산화수소 혼합 용매)가 필요하다.
R1이 CH3SO2-인 경우, 화합물(E)는 화합물(V)와 메탄술포닐클로라이드를 염기성 조건하에서 술포닐화 반응시킴으로써 조제할 수 있고, 이 반응에는 적절한 염기(예를 들면 칼륨 tert-부톡시드), 적절한 촉매(예를 들면 트리에틸보란의 테트라히드로푸란 용액)가 필요하다. 반응 경로 4에 따르면, 이 반응을 저온하에서 실시하는 것이 바람직하다.
R1이 CH3N(CH3)CO-인 경우, 화합물(V)와 POCl3와 DMF의 빌스마이어 핵 반응에 의해 화합물(X)를 얻는다. 화합물(E)는 화합물(X)와 디메틸아민의 반응에 의해 조제할 수 있고, 이 반응에는 적절한 촉매(예를 들면 시안화 나트륨), 적절한 산화제(예를 들면 이산화망간)가 필요하다.
R1이
Figure pct00054
인 경우, 화합물(V)와 브롬화 시약의 할로겐화 반응에 의해 화합물(Y)를 얻고, 이 반응에는 적절한 브롬화 시약(예를 들면 NBS)이 필요하다. 화합물(E)는 화합물(Y)와 그에 상응하는 붕산 또는 보로네이트의 스즈키 커플링 반응에 의해 조제할 수 있고, 이 반응에는 적절한 촉매(예를 들면 Pd(dppf)Cl2), 적절한 염기(예를 들면 인산칼륨)가 필요하다. 반응 경로 4에 따르면, 이 반응을 고온하에서 실시하는 것이 바람직하다.
R1이
Figure pct00055
또는
Figure pct00056
인 경우, 화합물(V)와 요오드화 시약의 할로겐화 반응에 의해 중간체 화합물을 얻고, 이 반응에는 적절한 요오드화 시약(예를 들면 요오드의 단체)이 필요하다. 다음으로 당해 중간체 화합물과 Boc2O의 반응에 의해 화합물(Z)를 얻고, 이 반응에는 적절한 촉매(예를 들면 DMAP), 적절한 염기(예를 들면 TEA)가 필요하다. 화합물(E)는 화합물(Z)와, 그에 상응하는 포화 아자 5원환 화합물의 울만 커플링 반응에 의해 조제할 수 있고, 이 반응에는 적절한 촉매(예를 들면 요오드화 제1구리), 적절한 배위자(예를 들면 N,N-디메틸에틸렌디아민), 적절한 염기(예를 들면 탄산 세슘)가 필요하다. 반응 경로 4에 따르면, 이 반응을 고온하에서 실시하는 것이 바람직하다.
[실시예 1]
Figure pct00057
(단계 1)
15℃에서 염화 암모늄(7.92g, 148mmol, 5.17mL, 4.0당량)의 1,2-디클로로에탄(100mL) 현탁액에 무수 아세트산(7.55g, 74mmol, 6.93mL, 2.0당량)을 적하하여 혼합물을 15℃에서 30분간 교반하고, 혼합물에 화합물 1-1(5.0g, 37mmol, 1.0당량)의 1,2-디클로로에탄(50mL) 용액을 첨가하여 혼합물을 15℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 삼염화 알루미늄(9.87g, 74mmol, 2.0당량)을 첨가하여, 반응액이 비균질상에서 균질상으로 변하고, 반응액에 추가로 무수 아세트산(3.78g, 37mmol, 3.47mL, 1.0당량)을 첨가하여 반응액을 15℃에서 30분간 교반하였다. LCMS는 원료의 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 얼음물(200mL)에 서서히 붓고 얻어진 혼합물을 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하고, 합체한 유기상을 식염수(100mL)로 씻고나서 분액하여 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=10:1~1:1)로 정제함으로써 화합물 1-2를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 178.1(M+1).
(단계 2)
화합물 1-2(1.36g, 6.67mmol, 1.0당량)의 DMF(20mL) 용액에 화합물 1-3(7.11g, 20.01mmol, 3.0당량) 및 탄산칼륨(4.61g, 33.35mmol, 5.0당량)을 첨가하고, 질소 분위기하에서 얻어진 혼합물을 100℃까지 가열하여 15시간 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완전하지 않음을 나타냈고, 반응액을 120℃까지 가열하여 2시간 반응시켰으며, LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액에 물(30mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸(30mL×3)로 추출하였다. 합체한 유기상을 식염수(30mL)로 씻고나서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=10:1~3:1)로 정제함으로써 화합물 1-4를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 361.1(M+1).
(단계 3)
0℃에서 화합물 1-4(2.0g, 3.71mmol, 1.0당량)의 아세트산에틸(20mL) 용액에 염화수소/아세트산에틸 용액(4.0몰/L, 20mL, 21.57당량)을 첨가하고, 얻어진 반응액을 15℃에서 1시간 교반한 결과 고체가 많이 석출되었고, LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 여과하고 케이크를 아세트산에틸(10mL)로 씻고나서 건조시킴으로써 화합물 1-5를 얻었으며, 크루드(crude) 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ8.75(s, 1H), 7.90-7.79(m, 2H), 7.17(dt, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 4.84-4.58(m, 2H), 3.36-3.20(m, 1H), 3.19-3.04(m, 1H), 2.44(d, J=2.8Hz, 4H), 2.18-2.06(m, 1H), 2.02(brdd, J=7.9, 5.5Hz, 1H), 1.88(td, J=12.6, 7.9Hz, 1H), 1.80-1.67(m, 1H); LCMS(ESI) m/z: 261.1(M+1).
(단계 4)
화합물 1-5(1.0g, 3.37mmol, 1.0당량)의 디클로로메탄(30mL) 용액에 화합물 1-6(1.30g, 5.05mmol, 1.5당량), HOBt(500.85mg, 3.71mmol, 1.1당량), EDCI(710.56mg, 3.71mmol, 1.1당량) 및 DIPEA(1.31g, 10.11mmol, 1.76mL, 3당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 15℃에서 16시간 반응시켰다. LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 물(50mL)에 첨가하고 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하였다. 합체한 유기상을 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=10:1~1:1)로 정제함으로써 화합물 1-7을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 500.2(M+1).
(단계 5)
0℃에서 화합물 1-7(1.75g, 3.39mmol, 1.0당량)의 아세트산에틸(20mL) 용액에 염화수소/아세트산에틸(4.0몰/L, 20mL, 23.61당량)을 첨가하여 혼합물을 15℃에서 1시간 반응시켰다. LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 농축하여 화합물 1-8을 얻고, 크루드 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 400.1(M+1).
(단계 6)
화합물 1-8(1.5g, 3.44mmol, 1.0당량)의 디클로로메탄(30mL) 용액에 화합물 1-9(1.05g, 5.16mmol, 1.5당량), HOBt(511.41mg, 3.78mmol, 1.1당량), EDCI(725.5 4mg, 3.78mmol, 1.1당량) 및 DIPEA(1.33g, 10.32mmol, 1.8mL, 3당량)을 첨가하고, 얻어진 반응액을 15℃에서 14시간 반응시켰다. LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 물(50mL)에 첨가하고 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하고, 합체한 유기상을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=2:1~1:4)로 정제함으로써 화합물 1-10을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 585.3(M+1).
(단계 7)
0℃에서 화합물 1-10(1.30g, 2.22mmol, 1.0당량)의 아세트산에틸(20mL) 용액에 염화수소/아세트산에틸(4.0몰/L, 18.57mL, 33.41당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 15℃에서 1시간 반응시켰다. LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 농축하고 얻어진 잔류물을 준비된 HPLC(염산계:이동상:물(0.05% 염산)-아세토니트릴, 그레디언트 구배:아세토니트릴 15%-25%)로 정제함으로써 실시예 1의 염산염을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ8.28(s, 1H), 7.87(dd, J=9.7, 2.4Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.9, 4.2Hz, 1H), 7.04(dt, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 4.56-4.42(m, 3H), 4.14-4.02(m, 1H), 3.95(q, J=6.8Hz, 1H), 3.83(q, J=8.4Hz, 1H), 3.77-3.66(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.25-2.09(m, 1H), 2.03-1.93(m, 1H), 1.85-1.64(m, 9H), 1.51(d, J=7.0Hz, 3H), 1.33-1.01(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 485.2(M+1).
[실시예 2]
Figure pct00058
(단계 1)
15℃에서 염화 암모늄(3.53g, 65.97mmol, 2.31mL, 2.0당량)의 1,2-디클로로에탄(10mL) 현탁액에 무수 아세트산(6.73g, 65.97mmol, 6.18mL, 2.0당량)을 적하하여 혼합물을 15℃에서 15분간 교반하고, 혼합물에 화합물 2-1(5.0g, 32.98mmol, 1.0당량)을 첨가하여 혼합물을 15℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 삼염화 알루미늄(8.80g, 65.97mmol, 2.0당량)을 첨가하여 반응액을 15℃에서 30분간 교반하고, 반응액에 추가로 무수 아세트산(3.37g, 32.98mmol, 3.09mL, 1.0당량)을 첨가하여 반응액을 15℃에서 15분간 교반하였다. LCMS는 원료의 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 얼음물에 서서히 붓고 얻어진 혼합물을 아세트산에틸(100mL*3)로 추출하고 추출액을 Na2SO4로 건조시켜 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써 화합물 2-2를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 194.1(M+1).
(단계 2)
화합물 1-3(7.54g, 20.66mmol, 2.0당량)의 DMF(70mL) 용액에 화합물 2-2(2.00g, 10.33mmol, 1.0당량) 및 탄산칼륨(7.14g, 51.65mmol, 5.0당량)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 100℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(300mL) 및 아세트산에틸(300mL)을 첨가하고 유기상을 식염수(100mL)로 씻어 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 감압 농축시킴으로써 화합물 2-3을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 377.0(M+1).
(단계 3)
화합물 2-3(2.4g, 3.07mmol, 1.0당량)의 디옥산(20mL) 용액에 염화수소/디옥산 용액(4.0몰/L, 20mL, 26.04당량)을 첨가하고, 얻어진 반응액을 15℃에서 10시간 교반하였다. LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 여과하고 케이크를 아세트산에틸(10mL*3)로 씻고나서 건조시킴으로써 화합물 2-4를 얻었으며, 크루드 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 277.1(M+1).
(단계 4)
화합물 1-6(625.81mg, 2.43mmol, 1.1당량)의 DMF(5mL) 용액에 DIPEA(857.20mg, 6.63mmol, 1.16mL, 3당량) 및 HATU(1.01g, 2.65mmol, 1.2당량)을 첨가하여 혼합물을 15℃에서 30분간 교반하고, 화합물 2-4(700mg, 2.21mmol, 1.0당량, 염산염)를 반응액에 첨가하여 반응 혼합물을 15℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물(30mL) 및 아세트산에틸(40mL)을 첨가하고 유기상을 구연산(20mL, 10% 수용액) 및 식염수(20mL)로 씻어 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 감압 농축함으로써 화합물 2-5를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 516.2(M+1).
(단계 5)
화합물 2-5(1.10g, 2.13mmol, 1.0당량)의 디옥산(10mL) 용액에 염화수소/디옥산(4.0몰/L, 18.33mL, 34.40당량)을 첨가하고 혼합물을 15℃에서 1.5시간 반응시켰다. 반응액을 여과하고 케이크를 아세트산에틸(20mL)로 씻고나서 건조시킴으로써 화합물 2-6을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 416.2(M+1).
(단계 6)
화합물 1-9(188.50mg, 927.48μmol, 1.1당량)의 DMF(5mL) 용액에 DIPEA(326.91mg, 2.53mmol, 440.58μL, 3당량), HATU(384.71mg, 1.01mmol, 1.2당량) 및 화합물 2-6(500mg, 843.16μmol, 1.0당량, 염산염)을 첨가하고 반응 혼합물 을 15℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(30mL) 및 아세트산에틸(20mL)을 첨가하고 유기상을 구연산(20mL, 10% 수용액) 및 식염수(20mL)로 씻어 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 감압 농축함으로써 화합물 2-7을 얻었으며, 크루드 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 601.1(M+1).
(단계 7)
0℃에서 화합물 2-7(500mg, 787.28μmol, 1.0당량)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 반응시켰다. LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 농축하고 얻어진 잔류물을 준비된 HPLC(염산)로 정제함으로써 실시예 2의 염산염을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 501.4(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.50(brs, 1H), 8.88(brd, J=5.3Hz, 1H), 8.78(d, J=8.2Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.15(d, J=2.1Hz, 1H), 7.89(d, J=8.8Hz, 1H), 7.32(dd, J=2.1, 8.7Hz, 1H), 4.48-4.33(m, 3H), 4.10(brdd, J=14.8, 9.9Hz, 1H), 3.90-3.90(m, 1H), 3.73-3.54(m, 2H), 2.46-2.45(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.16-2.01(m, 1H), 1.97-1.81(m, 1H), 1.79-1.52(m, 9H), 1.34(d, J=6.8Hz, 3H), 1.27-0. 87(m, 6).
[실시예 3]
Figure pct00059
실시예 3의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ8.57(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.97(d, J=8.7Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H), 4.64-4.54(m, 2H), 4.48(d, J=7.7Hz, 1H), 4.25-4.12(m, 1H), 3.95-3.81(m, 2H), 3.79-3.69(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.26-2.12(m, 1H), 2.09-1.97(m, 1H), 1.91-1.59(m, 9H), 1.50(d, J=7.0Hz, 3H), 1.36-0.97(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 535.2(M+1).
[실시예 4]
Figure pct00060
실시예 4의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.32(brs, 1H), 8.85(brd, J=5.9Hz, 1H), 8.78(brd, J=8.2Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 7.88(d, J=7.1Hz, 1H), 7.31-7.20(m, 2H), 4.48-4.36(m, 3H), 4.14-4.04(m, 1H), 3.92-3.81(m, 1H), 3.73-3.64(m, 1H), 3.63-3.56(m, 1H), 2.49-2.45(m, 4H), 2.17-2.02(m, 1H), 1.96-1.84(m, 1H), 1.81-1.56(m, 9H), 1.34(d, J=6.8Hz, 3H), 1.27-0.95(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 501.4(M+1).
[실시예 5]
Figure pct00061
실시예 5의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.50(brs, 1H), 8.96-8.85(m, 1H), 8.82(d, J=8.3Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.15(d, J=8.5Hz, 1H), 8.00(d, J=1.6Hz, 1H), 7.24(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H), 4.47-4.35(m, 3H), 4.08(dd, J=14.5, 9.9Hz, 1H), 3.89-3.80(m, 1H), 3.74-3.66(m, 1H), 3.64-3.56(m, 1H), 2.46(brs, 1H), 2.44(s, 3H), 2.18-2.05(m, 1H), 1.96-1.84(m, 1H), 1.79-1.57(m, 9H), 1.35(d, J=6.8Hz, 3H), 1.27-0.95(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 501.4(M+1).
[실시예 6]
Figure pct00062
실시예 6의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.30(brs, 1H), 8.80(brs, 1H), 8.59(brd, J=7.8Hz, 1H), 8.39(brs, 1H), 8.19(brd, J=7.8Hz, 1H), 7.37-7.07(m, 2H), 4.87-4.59(m, 2H), 4.57-4.29(m, 2H), 3.79(brs, 1H), 3.65(brs, 2H), 2.43(brs, 7H), 2.16-1.23(m, 13H), 1.21-0.73(m, 5H); LCMS(ESI) m/z: 501.3(M+1).
[실시예 7]
Figure pct00063
실시예 7의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.60-9.44(m, 1H), 8.97-8.84(m, 1H), 8.79(brd, J=8.2Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.31(d, J=1.8Hz, 1H), 7.84(d, J=8.8Hz, 1H), 7.43(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 4.47-4.35(m, 3H), 4.18-3.98(m, 1H), 3.85(brd, J=4.8Hz, 1H), 3.73-3.64(m, 1H), 2.47-2.42(m, 6H), 2.17-2.02(m, 1H), 1.98-1.85(m, 1H), 1.81-1.52(m, 9H), 1.34(d, J=6.8Hz, 3H), 1.21-0.98(m, 5H); LCMS(ESI) m/z: 547.2(M+1).
[실시예 8]
Figure pct00064
실시예 8의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.60-9.48(m, 1H), 8.96-8.83(m, 1H), 8.79(d, J=8.3Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.20(s, 1H), 4.48-4.32(m, 3H), 4.11(brdd, J=13.3, 8.2Hz, 1H), 3.83-3.77(m, 1H), 3.73-3.65(m, 1H), 3.64-3.52(m, 1H), 2.47-2.43(m, 6H), 2.21-2.03(m, 1H), 1.96-1.84(m, 1H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.67-1.55(m, 5H), 1.34(d, J=6.8Hz, 3H), 1.26-0.86(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 535.3(M+1).
[실시예 9]
Figure pct00065
실시예 9의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ0.89-1.27(m, 6H) 1.34(d, J=6.85Hz, 3H), 1.58-1.70(m, 5H), 1.73-1.80(m, 2H), 1.86-1.97(m, 1H), 2.05-2.19(m, 1H), 2.42-2.47(m, 6H), 3.50-3.74(m, 2H), 3.79-3.91(m, 1H), 4.11(dd, J=13.75, 8.50Hz, 1H), 4.26-4.46(m, 3H), 7.98(d, J=10.15Hz, 1H), 8.19-8.24(m, 1H), 8.49(s, 1H), 8.75(d, J=8.19Hz, 1H), 8.86(brd, J=5.62Hz, 1H), 9.43(brs, 1H); LCMS(ESI) m/z: 519.3(M+1).
[실시예 10]
Figure pct00066
실시예 10의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.63-9.35(m, 1H), 8.88(brd, J=5.3Hz, 1H), 8.76(brd, J=8.1Hz, 1H), 8.55-8.43(m, 1H), 7.73(d, J=8.8Hz, 1H), 7.41(dd, J=8.4, 6.7Hz, 1H), 4.47-4.29(m, 3H), 4.19-4.05(m, 1H), 3.95-3.78(m, 1H), 3.16(s, 3H), 2.47-2.43(m, 5H), 2.21-2.02(m, 1H), 1.90(brd, J=3.3Hz, 1H), 1.84-1.46(m, 9H), 1.33(brd, J=6.7Hz, 3H), 1.22-0.91(m, 5H); LCMS(ESI) m/z: 519.3(M+1).
[실시예 11]
Figure pct00067
실시예 11의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ0.96-1.19(m, 5H), 1.30-1.42(m, 3H), 1.53-1.80(m, 1H), 1.53-1.82(m, 7H), 1.90(brs, 1H), 2.02-2.17(m, 1H), 2.41-2.48(m, 6H), 3.57-3.63(m, 1H), 3.83-3.91(m, 1H), 4.07-4.19(m, 1H), 4.37-4.46(m, 2H), 7.28(brd, J=8.19Hz, 1H), 7.97(d, J=8.93Hz, 1H), 8.03-8.13(m, 1H), 8.55(s, 1H), 8.79(brd, J=7.95Hz, 1H), 8.90(brs, 1H), 9.60(brd, J=5.01Hz, 1H); LCMS(ESI) m/z: 551.3(M+1).
[실시예 12]
Figure pct00068
(단계 1)
화합물 12-1(1.0g, 9.89mmol, 0.96mL, 1.0당량)의 디클로로메탄(20mL) 용액에 화합물 1-6(2.54g, 9.89mmol, 1.0당량), HATU(3.76g, 9.89mmol, 1.0당량) 및 DIPEA(3.83g, 29.66mmol, 5.17mL, 3.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2.0시간 반응시켰다. TLC(석유에테르:아세트산에틸=1:1)로 원료의 반응이 완전히 진행되었다고 확인되었다. 반응액을 물(100mL)에 붓고 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하고 합체한 유기상을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=5:1~1:1)로 정제함으로써 화합물 12-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ5.21(brd, J=9.0Hz, 1H), 4.75(brd, J=6.4Hz, 1H), 4.31-4.18(m, 2H), 3.95-3.78(m, 1H), 3.69-3.61(m, 1H), 3.60-3.52(m, 1H), 3.47(td, J=10.2, 7.3Hz, 1H), 2.12-2.03(m, 2H), 1.96-1.80(m, 3H), 1.69-1.51(m, 5H) 1.41(s, 9H), 1.22-0.97(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 341.2(M+1).
(단계 2)
화합물 12-2(1.80g, 5.29mmol, 1.0당량)의 디클로로메탄(40mL) 용액에 TEA(1.60g, 15.86mmol, 2.21mL, 3.0당량) 및 p-톨루엔술포닐클로라이드(1.21g, 6.34mmol, 1.20당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30℃에서 2.0시간 반응시켰다. LCMS에서 원료의 반응이 완전하지 않다고 나타났으며, 반응액에 물(100mL)을 첨가하여 분액하고, 얻어진 유기상을 포화 식염수(100mL)로 씻어 유기상을 농축함으로써 화합물 12-3을 얻었다. 크루드 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 495.3(M+1).
(단계 3)
화합물 12-5의 제조방법은 화합물 1-4를 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 550.2(M+1).
(단계 4)
화합물 12-6의 제조방법은 화합물 1-8을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 450.2(M+1).
(단계 5)
화합물 12-7의 제조방법은 화합물 1-10을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 635.3(M+1).
(단계 6)
실시예 12의 염산염의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.31(brs, 1H), 8.87(brd, J=8.2Hz, 2H), 8.21(d, J=1.6Hz, 1H), 7.93(d, J=8.8Hz, 1H), 7.40(dd, J=8.8, 1.7Hz, 1H), 4.57-4.29(m, 3H), 4.28-4.11(m, 1H), 3.82(brs, 2H), 2.60(s, 3H), 2.11-1.93(m, 2H), 1.81-1.51(m, 8H), 1.44-0.90(m, 12H); LCMS(ESI) m/z: 535.2(M+1).
[실시예 13]
Figure pct00069
실시예 13의 염산염의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ0.92-1.16(m, 5H), 1.33(brd, J=6.72Hz, 3H), 1.47-1.68(m, 8H), 1.91(brd, J=6.48Hz, 1H), 2.16-2.32(m, 1H), 2.44(brt, J=5.01Hz, 3H), 2.53(s, 3H), 2.80(s, 3H), 3.59-3.63(m, 1H), 3.65-3.72(m, 1H), 3.85(brdd, J=11.55, 6.79Hz, 1H), 4.17-4.45(m, 4H), 7.23(dd, J=8.68, 1.59Hz, 1H), 7.80(d, J=8.80Hz, 1H), 8.02(d, J=1.71Hz, 1H), 8.73(brd, J=8.19Hz, 1H), 8.86(brs, 1H), 9.45(brs, 1H); LCMS(ESI) m/z: 515.2(M+1).
[실시예 14]
Figure pct00070
(단계 1)
0℃에서 화합물 14-1(4g, 26.22mmol, 1.0당량)의 DMA(100mL) 용액에 요오드(13.31g, 52.43mmol, 10.56mL, 2.0당량), 수산화 칼륨(5.88g, 104.86mmol, 4당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 12시간 반응시켰다. LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액에 포화 아황산 나트륨 수용액(200mL)을 첨가하여 얻어진 혼합물을 아세트산에틸(200mL×2)로 추출하고, 합체한 유기상을 포화 식염수(200mL)로 씻고나서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 석유에테르(5mL)로 현탁시킴으로써 화합물 14-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13.71(brs, 1H), 7.60(d, J=8.8Hz, 1H), 7.47-7.38(m, 2H).
(단계 2)
화합물 14-3의 제조방법은 화합물 1-4를 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ7.66(d, J=8.9Hz, 1H), 7.54-7.41(m, 2H), 4.56-4.41(m, 2H), 4.23-4.05(m, 1H), 3.29-3.01(m, 2H), 1.93-1.57(m, 4H), 1.37(brs, 5H), 1.11(brs, 4H); LCMS(ESI) m/z: 484.1(M+23).
(단계 3)
질소 분위기하에서 화합물 14-3(4.80g, 10.21mmol, 1.0당량)의 DMF(100mL) 용액에 시안화 아연(0.72g, 6.12mmol, 0.388mL, 0.6당량), Pd2(dba)3(0.93g, 1.02mmol, 0.1당량), 아연 분말(1.33g, 20.42mmol, 2.0당량) 및 DPPF(1.13g, 2.04mmol, 0.2당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 100℃까지 가열하여 2시간 반응시켰다. LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 냉각한 후 여과하고 케이크를 아세트산에틸(50mL)로 씻고 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=10:1~3:1)로 정제함으로써 화합물 14-4를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 383.2(M+23).
(단계 4)
0℃에서 화합물 14-4(0.8g, 2.22mmol, 1당량)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 브롬화 메틸마그네슘(3몰/L, 1.48mL, 2당량)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 20℃에서 2시간 반응시켰다. LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 물(100mL)에 서서히 붓고 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하여, 합체한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 씻고나서 분액하고 유기상을 농축함으로써 화합물 14-5를 얻었다. 크루드 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 378.1(M+1).
(단계 5)
화합물 14-6의 제조방법은 화합물 1-5를 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 278.1(M+1).
(단계 6)
화합물 14-7의 제조방법은 화합물 1-7을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 539.4(M+23).
(단계 7)
화합물 14-8의 제조방법은 화합물 1-8을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 417.1(M+1).
(단계 8)
화합물 14-9의 제조방법은 화합물 1-10을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 624.3(M+23).
(단계 9)
실시예 14의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.06-8.79(m, 2H), 8.70(brd, J=8.2Hz, 1H), 8.17-8.10(m, 1H), 7.97(brd, J=8.9Hz, 1H), 7.56(brd, J=8.7Hz, 1H), 4.71(brdd, J=13.2, 3.8Hz, 1H), 4.58-4.44(m, 2H), 4.38(brt, J=7.6Hz, 1H), 3.85(brd, J=5.1Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 1.92-1.74(m, 5H), 1.72-1.49(m, 8H), 1.31(brd, J=6.7Hz, 3H), 1.13(brd, J=13.7Hz, 4H), 1.04-0.91(m, 2H); LCMS(ESI) m/z: 502.1(M+1).
[실시예 15]
Figure pct00071
실시예 15의 제조방법은 실시예 14를 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.56(brs, 1H), 8.87(brs, 1H), 8.80-8.60(m, 1H), 8.14-7.94(m, 1H), 7.85-7.68(m, 1H), 7.58-7.40(m, 1H), 4.78-4.30(m, 4H), 3.96-3.74(m, 1H), 3.64-3.58(m, 2H), 2.61(s, 1H), 2.47-2.38(m, 3H), 1.94-1.52(m, 11H), 1.39-1.26(m, 3H), 1.24-0.87(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 486.3(M+1).
[실시예 16]
Figure pct00072
(단계 1)
화합물 16-2의 제조방법은 화합물 1-4를 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 336.2(M+1).
(단계 2)
-20℃에서 화합물 16-2의 DMF(20mL) 용액에 화합물 16-3(997.86mg, 7.05mmol, 612.18μL, 1.5당량)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. TLC는 원료의 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. -20℃에서 상기 반응액에 1.5mL의 화합물 16-3(2.44g, 17.28mmol, 1.5mL, 3.68당량)을 추가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 0.5시간 교반하였다. LC-MS는 원료의 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응 혼합물에 물(50mL)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 여과하여 케이크를 물(20mL×2)로 씻고나서 진공 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=50:1~10:1)로 정제함으로써 화합물 16-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ0.98(brs, 5H), 1.14-1.31(m, 4H), 1.80(brd, J=17.85Hz, 4H), 3.17-3.31(m, 2H), 4.12-4.30(m, 2H), 4.35-4.44(m, 1H), 8.24-8.39(m, 1H), 8.42-8.57(m, 2H); LCMS(ESI) m/z: 361.1(M+1).
(단계 3)
화합물 16-5의 제조방법은 화합물 14-5를 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 378.2(M+1).
(단계 4)
화합물 16-6의 제조방법은 화합물 1-5를 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 278.0(M+1).
(단계 5)
화합물 16-7의 제조방법은 화합물 1-7을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 539.4(M+23).
(단계 6)
화합물 16-8의 제조방법은 화합물 1-8을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 417.3(M+1).
(단계 7)
화합물 16-9의 제조방법은 화합물 1-10을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 624.1(M+23).
(단계 8)
실시예 16의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.02-1.14(m, 6H), 1.35-1.49(m, 2H), 1.58(brs, 4H), 1.66-1.80(m, 4H), 1.87(brd, J=6.72Hz, 2H), 2.09-2.20(m, 3H), 2.46(s, 3H), 2. 93(dt, J=13.57, 6.79Hz, 1H), 3.54(brd, J=9.90Hz, 2H), 3.62-3.70(m, 1H), 4.21-4.41(m, 2H), 4.48(brdd, J=13.51, 7.03Hz, 1H), 4.68(brd, J=3.18Hz, 1H), 7.80(brd, J=8.80Hz, 1H), 8.32-8.40(m, 1H), 8.40-8.47(m, 1H), 8.55-8.66(m, 1H); LCMS(ESI) m/z: 502.1(M+1).
[실시예 17]
Figure pct00073
실시예 17의 제조방법은 실시예 16 및 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ8.53(brd, J=7.6Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.88(dd, J=8.9, 4.2Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 7.14(dt, J=9.1, 2.3Hz, 1H), 4.57-4.45(m, 3H), 4.21-4.08(m, 1H), 3.92(q, J=6.8Hz, 1H), 3.86-3.78(m, 1H), 3.76-3.65(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.22-2.07(m, 1H), 2.04-1.96(m, 1H), 1.83-1.63(m, 8H), 1.50(d, J=6.8Hz, 3H), 1.3-1.02(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 468.2(M+1).
[실시예 18]
Figure pct00074
실시예 18의 제조방법은 실시예 16 및 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.60-9.41(m, 1H), 8.86(brd, J=4.6Hz, 1H), 8.69(d, J=8.3Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 7.94(d, J=8.8Hz, 1H), 7.66(d, J=1.8Hz, 1H), 7.39(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 4.41(brd, J=2.8Hz, 1H), 4.38(brd, J=6.5Hz, 1H), 4.23-4.12(m, 1H), 3.88-3.79(m, 1H), 3.70-3.53(m, 2H), 2.44(brt, J=5.1Hz, 3H), 2.15-2.01(m, 1H), 1.90(brd, J=4.3Hz, 1H), 1.75-1.52(m, 8H), 1.32(d, J=6.8H, 3H), 1.25-0.89(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 484.4(M+1).
[실시예 19]
Figure pct00075
실시예 19의 제조방법은 실시예 14를 참조한다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ7.93(d, J=9.0Hz, 1H), 7.83(d, J=1.1Hz, 1H), 7.54(dd, J=8.9, 1.5Hz, 1H), 4.77-4.70(m, 1H), 4.68-4.61(m, 1H), 4.57(brs, 1H), 4.48(brd, J=7.0Hz, 1H), 3.88(q, J=7.0Hz, 1H), 3.84-3.74(m, 1H), 3.65-3.54(m, 1H), 2.68-2.62(m, 3H), 1.97-1.85(m, 3H), 1.83-1.66(m, 7H), 1.47(d, J=7.0Hz, 3H), 1.37-1.00(m, 5H); LCMS(ESI) m/z: 485.1(M+1).
[실시예 20]
Figure pct00076
(단계 1)
질소 분위기하에서 화합물 1-1(1.0g, 7.40mmol, 1.0당량)의 테트라히드로푸란(20mL)에 칼륨 tert-부톡시드(0.91g, 8.14mmol, 1.1당량)를 첨가하여 혼합물을 15℃에서 0.5시간 반응시킨 후, 반응액에 트리에틸보란의 테트라히드로푸란 용액(1몰/L, 8.14mL, 1.1당량)을 서서히 첨가하였다. 반응액을 이어서 15℃에서 0.5시간 반응시키고나서, 추가로 반응액에 메탄술포닐클로라이드(0.93g, 8.14mmol, 0.63mL, 1.1당량)를 첨가하였다. 반응액을 -15℃에서 10시간 반응시켰다. LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응계에 포화 염화 암모늄 수용액(100mL)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하여, 합체한 유기상을 농축함으로써 화합물 20-1을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 214.0(M+1).
(단계 2)
화합물 20-2의 제조방법은 화합물 1-4를 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 397.1(M+1).
(단계 3)
화합물 20-3의 제조방법은 화합물 1-5를 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 297.1(M+1).
(단계 4)
화합물 20-4의 제조방법은 화합물 1-7을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 558.1(M+23).
(단계 5)
화합물 20-5의 제조방법은 화합물 1-8을 참조한다.
(단계 6)
화합물 20-6의 제조방법은 화합물 1-10을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 643.4(M+23).
(단계 7)
실시예 20의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.61-9.37(m, 1H), 8.96-8.83(m, 1H), 8.79(d, J=8.2Hz, 1H), 8.23-8.19(m, 1H), 7.98(dd, J=9.2, 4.4Hz, 1H), 7.52(dd, J=9.4, 2.5Hz, 1H), 7.26(dt, J=9.2, 2.5Hz, 1H), 4.51-4.32(m, 3H), 4.15(dd, J=13.2, 8.6Hz, 1H), 3.98-3.79(m, 1H), 3.20(s, 3H), 2.46(t, J=5.3Hz, 3H), 2.08(td, J=12.2, 8.7Hz, 1H), 1.95-1.82(m, 1H), 1.77-1.49(m, 9H), 1.37-1.30(m, 3H), 1.26-0.91(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 521.3(M+1).
[실시예 21]
Figure pct00077
실시예 21의 제조방법은 실시예 20을 참조한다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ8.03(s, 1H), 7.91-7.80(m, 2H), 7.32(dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H), 4.59-4.43(m, 2H), 4.21-4.10(m, 1H), 3.94(q, J=6.8Hz, 1H), 3.82(q, J=8.5Hz, 1H), 3.74-3.63(m, 1H), 3.18(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.16-2.02(m, 1H), 2.01-1.94(m, 1H), 1.85-1.72(m, 6H), 1.71-1.59(m, 2H), 1.50(d, J=7.0Hz, 3H), 1.34-1.01(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 537.1(M+1).
[실시예 22]
Figure pct00078
(단계 1)
화합물 17-8(175mg, 308.27μmol, 1.0당량)의 에탄올(8mL) 용액에 탄산칼륨(85.21mg, 616.53μmol, 2.0당량), 과산화수소(9.44g, 83.26mmol, 8mL, 농도 30%, 270.09당량)을 첨가하고, 얻어진 반응액을 50℃에서 1시간 반응시켰다. LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액에 물(40mL)을 첨가하여 얻어진 혼합물을 아세트산에틸(30mL)로 추출하고, 합체한 유기상을 포화 식염수(20mL)로 씻고 무수 황산나트륨으로 건조시키고나서 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 화합물 22-2를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 586.6(M+1).
(단계 2)
실시예 22의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.48(brs, 1H), 8.88(brs, 1H), 8.81(brd, J=7.9Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.87-7.78(m, 2H), 7.13-7.06(m, 1H), 4.44-4.36(m, 2H), 4.32(brd, J=4.1Hz, 1H), 4.03(brdd, J=13.5, 9.6Hz, 1H), 3.86(brd, J=4.9Hz, 2H), 3.63-3.53(m, 1H), 2.44(brs, 1H), 2.15-2.02(m, 1H), 1.91(brs, 1H), 1.77-1.58(m, 9H), 1.35(brd, J=6.8Hz, 3H), 1.21-0.99(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 486.5(M+1).
[실시예 23]
Figure pct00079
(단계 1)
0℃에서 30분 내로 DMF(8.55g, 116.97mmol, 9mL, 5.91당량) 용액에 POCl3(3.96g, 25.83mmol, 2.40mL, 1.31당량)을 천천히 적하하였다. 혼합액에 화합물 23-1(3.0g, 19.79mmol, 1.0당량)의 DMF(3mL) 용액을 적하하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. TLC(석유에테르:아세트산에틸=3:1) 및 LC-MS는 원료의 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 물(150mL)에 서서히 붓고 10% NaOH 용액으로 혼합액의 pH가 9가 되도록 조정하고나서 아세트산에틸로 추출하였다(200mL×2). 합체한 유기상을 포화 식염수(100mL×2)로 씻고 무수 황산나트륨으로 건조하고나서 농축함으로써 화합물 23-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ7.28(dd, J=8.66, 2.13Hz, 1H), 7.54(d, J=8.66Hz, 1H), 8.06(d, J=2.01Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 9.93(s, 1H), 12.29(brs, 1H); LCMS(ESI) m/z: 180.1(M+1).
(단계 2)
화합물 23-2(3g, 16.70mmol, 1.0당량) 및 시안화 나트륨(163.72mg, 3.34mmol, 0.2당량)의 DMF(30mL) 용액에 화합물 23-3(2몰/L, 33.41mL, 4.0당량)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 30℃에서 10분간 교반하였다. 혼합물에 이산화망간(36.30g, 417.59mmol, 25.0당량)을 수 차례에 걸쳐 첨가하고, 얻어진 혼합물을 30℃하에서 계속해서 14시간 교반하였다. LCMS는 원료의 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 케이크를 아세트산에틸(100mL×2)로 씻었다. 합체한 유기상을 포화 황산 제1철 용액(50mL×2), 식염수(100mL)를 사용해서 이 순서대로 씻고, 무수 황산나트륨으로 건조하고나서 농축함으로써 화합물 23-4를 얻었으며, 크루드 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 223.2(M+1).
(단계 3)
화합물 23-5의 제조방법은 화합물 1-4를 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 406.0(M+1).
(단계 4)
화합물 23-6의 제조방법은 화합물 1-5를 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.62-1.77(m, 1H), 1.80-1.92(m, 1H), 1.94-2.04(m, 1H), 2.06-2.17(m, 1H), 3.04-3.15(m, 6H), 3.20-3.31(m, 1H), 3.86(brs, 1H), 4.52-4.56(m, 1H), 4.61(brdd, J=14.87, 5.08Hz, 2H), 4.69-4.77(m, 1H), 4.69-4.77(m, 1H), 7.26(dd, J=8.72, 2.07Hz, 1H), 7.79(d, J=8.78Hz, 1H), 7.90(d, J=2.01Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 9.35(brs, 1H), 10.04(brs, 1H); LCMS(ESI) m/z: 306.1(M+1).
(단계 5)
화합물 23-7의 제조방법은 화합물 1-7을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 545.4(M+1)
(단계 6)
화합물 23-8의 제조방법은 화합물 1-8을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 445.0(M+1).
(단계 7)
화합물 23-9의 제조방법은 화합물 1-10을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 630.3(M+1).
(단계 8)
실시예 23의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ1.00-1.30(m, 5H), 1.47-1.54(m, 3H), 1.61(brd, J=12.23Hz, 1H), 1.65-1.87(m, 7H), 1.99(brs, 1H), 2.06-2.23(m, 1H), 2.64-2.71(m, 3H), 3.1-3.30(m, 6H), 3.72(brd, J=6.48Hz, 1H), 3.83(q, J=8.48Hz, 1H), 3.90-4.02(m, 1H), 4.09-4.20(m, 1H), 4.46(brd, J=7.46Hz, 1H), 4.51-4.62(m, 2H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.80(d, J=9.05Hz, 1H), 7.92(brs, 1H); LCMS(ESI) m/z: 530.3(M+1).
[실시예 24]
Figure pct00080
실시예 24의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ8.36-8.23(m, 2H), 7.79(d, J=8.8Hz, 1H), 7.27(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 4.60-4.44(m, 3H), 4.21-4.05(m, 1H), 3.97-3.77(m, 2H), 3.71(qd, J=10.0, 4.0Hz, 1H), 3.44(spt, J=6.8Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 2.23-2.07(m, 1H), 2.06-1.96(m, 1H), 1.85-1.64(m, 8H), 1.50(d, J=7.1Hz, 3H), 1.27-1.05(m, 10H); LCMS(ESI) m/z: 551.3(M+23).
[실시예 25]
Figure pct00081
(단계 1)
화합물 1-1(0.2g, 1.48mmol, 1.0당량)의 DMF(2mL) 용액에 NBS(276.58mg, 1.55mmol, 1.05당량)을 여러 번 나누어 첨가하고 얻어진 혼합물을 15℃에서 1시간 교반하였다. TLC(석유에테르:아세트산에틸=3:1)는 원료의 반응이 완전히 진행되었음을 나타냈고, LCMS는 생성물이 있었다는 것을 나타냈다. 반응액에 포화 아황산나트륨 용액(2mL)을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(2mL×3)로 추출하였다. 합체한 유기상을 농축함으로써 화합물 25-1을 얻었으며, 크루드 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 211.9(M-1).
(단계 2)
질소 분위기하에서 화합물 25-1(1.5g, 7.01mmol, 1.0당량)의 테트라히드로푸란(18mL) 및 물(3.0mL)의 혼합 용액에 화합물 25-2(1.91g, 14.02mmol, 2.0당량), 인산 칼륨(2.98g, 14.02mmol, 2.0당량) 및 Pd(dppf)Cl2(512.80mg, 700.82μmol, 0.1당량)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 80℃에서 16시간 교반하였다. LCMS는 원료의 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 무수 황산나트륨으로 건조하고나서 여과하여 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=1:0~5:1)로 정제함으로써 화합물 25-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ8.07-7.86(m, 1H), 7.52(d, J=2.4Hz, 1H), 7.46-7.40(m, 1H), 7.37-7.30(m, 1H), 7.26-7.21(m, 2H), 7.13-7.05(m, 2H), 6.99(dt, J=9.1, 2.3, 1H), 2.29(s, 3H); LCMS(ESI) m/z: 224.0(M-1).
(단계 3)
화합물 25-4의 제조방법은 화합물 1-4를 참조한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.43-7.24(m, 5H), 7.22-7.13(m, 1H), 7.13-7.07(m, 1H), 7.05-6.97(m, 1H), 4.49-4.36(m, 1H), 4.31-4.24(m, 1H), 3.50-3.33(m, 1H) 3.26-3.11(m, 1H), 2.35(s, 3H), 1.95-1.85(m, 1H), 1.83-1.71(m, 2H), 1.59-1.46(m, 11H); LCMS(ESI) m/z: 431.3(M+23).
(단계 4)
화합물 25-5의 제조방법은 화합물 1-5를 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 309.2(M+1).
(단계 5)
화합물 25-6의 제조방법은 화합물 1-7을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 548.1(M+1).
(단계 6)
화합물 25-7의 제조방법은 화합물 1-8을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 448.2(M+1).
(단계 7)
화합물 25-8의 제조방법은 화합물 1-10을 참조한다. LCMS(ESI) m/z 633(M+1).
(단계 8)
실시예 25의 제조방법은 화합물의 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ7.70(dd, J=8.9, 4.1Hz, 1H), 7.31(dd, J=4.7, 3.2Hz, 2H), 7.27(s, 1H), 7.25-7.19(m, 2H), 7.03-6.94(m, 2H), 4.62-4.47(m, 3H), 4.21-4.07(m, 1H), 3.97-3.88(m, 1H), 3.86-3.74(m, 1H), 3.70-3.59(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.09-1.57(m, 11H), 1.52(d, J=6.9Hz, 3H), 1.39-1.02(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 533.2(M+1).
[실시예 26]
Figure pct00082
실시예 26의 제조방법은 실시예 25를 참조한다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ8.23-8.14(m, 1H), 8.03-7.93(m, 1H), 7.88(dd, J=8.9, 4.3Hz, 1H), 7.39(brd, J=9.4Hz, 1H), 7.12(dt, J=9.1, 2.4Hz, 1H), 6.94-6.85(m, 1H), 4.65-4.56(m, 2H), 4.48(d, J=7.5Hz, 1H), 4.25-4.08(m, 4H), 4.00-3.91(m, 1H), 3.90-3.80(m, 1H), 3.79-3.68(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.30-2.13(m, 1H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.90-1.60(m, 8H), 1.51(d, J=7.0Hz, 3H), 1.38-1.01(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 523.3(M+1).
[실시예 27]
Figure pct00083
실시예 27의 제조방법은 실시예 25를 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ7.83-7.95(m, 2H), 7.82(s, 1H), 7.53-7.59(m, 1H), 7.47-7.53(m, 1H), 7.29(dd, J=8.78, 2.01Hz, 1H), 6.48(d, J=1.76Hz, 1H), 4.34-4.53(m, 3H), 4.10(dd, J=13.05, 8.03Hz, 1H), 3.86-3.89(m, 3H), 3.61(brd, J=8.03Hz, 2H), 2.97(q, J=6.69Hz, 1H), 2.17(s, 3H), 1.98-2.07(m, 1H), 1.78-1.92(m, 2H), 1.51-1.77(m, 9H), 1.14(brs, 1H), 1.09(d, J=6.78Hz, 4H), 0.89-1.04(m, 2H); LCMS(ESI) m/z: 539.3(M+1).
[실시예 28]
Figure pct00084
(단계 1)
20℃에서 화합물 23-1(1.0g, 6.60mmol, 1.0당량)의 DMF(20mL) 용액에 요오드(1.67g, 6.60mmol, 1.0당량)의 DMF(20mL) 용액 및 수산화 칼륨(0.92g, 16.49mmol, 2.5당량)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 교반하여 반응시켰다. TLC(석유에테르:아세트산에틸=3:1)로 원료의 반응이 완전히 진행되었다고 확인되었다. 반응액을 포화 아황산나트륨 수용액(100mL)에 서서히 부은 후 아세트산에틸(100mL)로 추출하였다. 합체한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 씻고나서 농축함으로써 화합물 28-1을 얻었다. 크루드 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 277.9(M+1).
(단계 2)
화합물 28-1(1.5g, 5.41mmol, 1.0당량)의 디클로로메탄(50mL) 용액에 Boc2O(1.42g, 6.49mmol, 1.49mL, 1.2당량), TEA(1.64g, 16.22mmol, 1당량) 및 DMAP(66mg, 0.54mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 10시간 교반하여 반응시켰다. TLC(석유에테르:아세트산에틸=10:1)로 원료의 반응이 완전히 진행되었다고 확인되었다. 반응액을 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=20:1~10:1)로 정제함으로써 화합물 28-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ8.01(d, J=8.8Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.39(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.30(d, J=1.8Hz, 1H), 1.61(s, 9H); LCMS(ESI) m/z: 378.0(M+1).
(단계 3)
질소 분위기하에서 화합물 28-2(1.5g, 3.97mmol, 1.0당량)의 디옥산(40mL) 용액에 화합물 28-3(1.01g, 11.92mmol, 0.91mL, 3.0당량), 요오드화 제1구리(0.37mg, 1.99mmol, 0.5당량), 탄산 세슘(3.88g, 11.92mmol, 3.0당량), N,N-디메틸에틸렌디아민(0.35g, 3.97mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 반응액을 80℃까지 가열하고 2.0시간 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 20℃로 냉각하여 여과하고 케이크를 아세트산에틸(50mL)로 씻고 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=5:1~1:1)로 정제함으로써 화합물 28-4를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.97(brs, 1H), 7.53(d, J=1.8Hz, 1H), 7.19-7.01(m, 3H), 3.92(t, J=7.0Hz, 2H), 2.64(t, J=8.2Hz, 2H), 2.32-2.24(m, 2H); LCMS(ESI) m/z: 234.1(M+1).
(단계 4)
화합물 28-5의 제조방법은 화합물 1-4를 참조한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.61(brd, J=6.1Hz, 1H), 7.48(brd, J=8.7Hz, 1H), 7.44-7.38(m, 1H), 7.32(brd, J=8.7Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.8, 1.9Hz, 1H), 4.22-4.13(m, 1H), 3.98(brt, J=7.0Hz, 2H), 3.45-3.15(m, 2H), 2.95(s, 1H), 2.87(s, 1H), 2.59(t, J=8.1Hz, 2H), 2.30-2.16(m, 2H), 1.93-1.65(m, 4H), 1.50(s, 10H); LCMS(ESI) m/z: 418.2(M+1).
(단계 5)
화합물 28-6의 제조방법은 화합물 1-5를 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 318.1(M+1).
(단계 6)
화합물 28-7의 제조방법은 화합물 1-7을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 557.3(M+1).
(단계 7)
화합물 28-8의 제조방법은 화합물 1-8을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 457.2(M+1).
(단계 8)
화합물 28-9의 제조방법은 화합물 1-10을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 642.3(M+1).
(단계 9)
실시예 28의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.41(brs, 1H), 9.08-8.72(m, 2H), 7.84-7.49(m, 3H), 7.26-7.09(m, 1H), 4.51-4.23(m, 3H), 4.10-3.79(m, 4H), 3.72-3.51(m, 1H), 2.46(brs, 6H), 2.14(brd, J=6.0Hz, 2H), 1.95(brs, 1H), 1.90-1.54(m, 9H), 1.35(brd, J=6.2Hz, 3H), 1.29-0.94(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 542.3(M+1).
[실시예 29]
Figure pct00085
실시예 29의 제조방법은 실시예 28을 참조한다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ7.67(d, J=8.8Hz, 1H), 7.57(d, J=1.8Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.15(dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H), 4.59-4.38(m, 4H), 4.08-3.98(m, 1H), 3.96-3.90(m, 1H), 3.88-3.81(m, 2H), 3.81-3.74(m, 1H), 3.72-3.64(m, 1H), 3.61-3.53(m, 2H), 2.89(s, 4H), 2.67(s, 3H), 1.93(brd, J=9.7Hz, 2H), 1.88-1.66(m, 9H), 1.52-1.49(m, 3H), 1.36-1.08(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 557.3(M+1).
[실시예 30]
Figure pct00086
실시예 30의 제조방법은 실시예 28을 참조한다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ7.70(d, J=8.8Hz, 1H), 7.63(d, J=2.0Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.21-7.14(m, 1H), 4.60-4.55(m, 2H), 4.54-4.43(m, 3H), 4.12(dt, J=8.1, 3.5Hz, 2H), 4.07-3.98(m, 1H), 3.97-3.89(m, 1H), 3.84-3.75(m, 1H), 3.73-3.64(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.00-1.89(m, 2H), 1.87-1.76(m, 6H), 1.71(brd, J=10.8Hz, 2H), 1.51(d, J=7.0Hz, 3H), 1.36-1.06(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 544.3(M+1).
[실시예 31]
Figure pct00087
(단계 1)
화합물 31-1(10g, 43.24mmol, 1.0당량)의 DMF(100mL) 용액에 탄산칼륨(17.93g, 129.73mmol, 3.0당량) 및 요오드화 메틸(9.21g, 64.87mmol, 4.04mL, 1.5당량)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 15℃에서 5시간 반응시켰다. TLC(석유에테르:아세트산에틸=1:1)는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액에 물(100mL)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하였다. 합체한 유기상을 포화 식염수(100mL×3)로 씻고나서 농축함으로써 화합물 31-2를 얻었다. 크루드 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(단계 2)
질소 분위기하에서 화합물 31-2(9.0g, 36.69mmol, 1.0당량)의 테트라히드로푸란(150mL) 용액에 페놀(3.8g, 40.36mmol, 3.55mL, 1.1당량), 트리페닐포스 핀(10.59g, 40.36mmol, 1.1당량) 및 DIAD(8.16g, 40.36mmol, 7.85mL, 1.1당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 12시간 교반하였다. LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 농축하고 얻어진 잔류물에 물(100mL), 아세트산에틸(200mL)을 첨가하여 분액하였다. 유기상을 포화 식염수(100mL×2)로 씻고나서 농축함으로써 화합물 31-3을 얻었다. 크루드 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 322.2(M+1).
(단계 3)
0℃에서 화합물 31-3(9g, 28.01mmol, 1.0당량)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액에 수소화 알루미늄 리튬(1.59g, 42.01mmol, 1.5당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 15℃에서 2시간 반응시켰다. LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액에 물(3mL), 30% 수산화 나트륨 용액(6mL), 물(3mL)을 이 순서대로 적하하여 반응을 중지하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 케이크를 아세트산에틸(100mL)로 씻고 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=10:~2:1)로 정제함으로써 화합물 31-4를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 316.2(M+23).
(단계 4)
0℃에서 화합물 31-4(5g, 17.04mmol, 1.0당량)의 디클로로메탄(150mL) 용액에 피리딘(4.04g, 51.13mmol, 4.13mL, 3.0당량) 및 p-톨루엔술포닐클로라이드(6.50g, 34.09mmol, 2.0당량)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 15℃에서 10시간 교반하였다. LCMS는 반응이 완전히 진행된 것을 나타냈다. 반응액을 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=20:1~3:1)로 정제함으로써 화합물 31-5를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 470.2(M+23).
(단계 5)
화합물 31-7의 제조방법은 화합물 1-4를 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 453.1(M+1).
(단계 6)
화합물 31-8의 제조방법은 화합물 1-5를 참조한다.
(단계 7)
화합물 31-9의 제조방법은 화합물 1-7을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 592.1(M+1).
(단계 8)
화합물 31-10의 제조방법은 화합물 1-8을 참조한다.
(단계 9)
화합물 31-11의 제조방법은 화합물 1-10을 참조한다. LCMS(ESI) m/z: 677.2(M+1).
(단계 10)
실시예 31의 제조방법은 실시예 1을 참조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.60-9.34(m, 1H), 8.98-8.83(m, 1H), 8.80(d, J=7.8Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.83(dd, J=9.8, 2.6Hz, 1H), 7.73(dd, J=9.0, 4.5Hz, 1H), 7.44-7.34(m, 2H), 7.15-7.08(m, 3H), 7.07-7.01(m, 1H), 5.22(brs, 1H), 4.73-4.56(m, 2H), 4.37(t, J=7.6Hz, 1H), 4.33-4.22(m, 1H), 4.10(dd, J=11.8, 4.6Hz, 1H), 3.93-3.83(m, 2H), 2.45(brt, J=5.2Hz, 4H), 2.31(s, 3H), 2.21-2.09(m, 1H), 2.00(brd, J=14.2Hz, 1H), 1.71-1.55(m, 6H), 1.35(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22-0.92(m, 6H); LCMS(ESI) m/z: 577.2(M+1).
본 발명에 따른 화합물은 IAP 억제제이다. 이하의 실험 결과는 본 특허출원에 기재된 화합물이 IAP 억제제이며, 잠재적인 항암제로 사용될 수 있음을 보여준다. 본 명세서에서 사용되는 IC50이란, 최대 억제의 50%를 일으키는 시약의 농도를 의미한다.
[실험예 1: cIAP1 BIR3 및 XIAP BIR3와의 결합 실험]
(실험 재료)
시험의 버퍼계(cIAP1 BIR3 또는 XIAP BIR3 버퍼): 100mM 인산 칼륨, pH 7.5, 0.1% BSA, 0.005% 트리톤 X-100 및 1% 디메틸술폭시드.
프로브: ARPFAQ-K(5-FAM)-NH2.
표적:
cIAP1-BIR3-his: RBC Cat # APT-11-370, 인간 cIAP1의 BIR3 도메인(아미노산 258~363을 포함; cIAP1 BIR3)을 GST 융합 단백질로서 대장균(E.coli)으로 발현시켜 정제한 것.　
XIAP-BIR3-his: RBC Cat # APT-11-374, XIAP의 BIR3 도메인(아미노산 255~356을 포함; XIAP BIR3)을 GST 융합 단백질로서 대장균(E.coli)으로 발현시켜 정제한 것.　
반응 조건:
5nM ARPFAQ-K(5-FAM)-NH2, 20nM cIAP1 BIR3 및 30nM XIAP BIR3.
(실험 절차)
먼저 cIAP1 BIR3 또는 XIAP BIR3의 신선한 버퍼를 조제하고, 그리고 2배량의 cIAP1 BIR3 또는 XIAP BIR3의 용액을 첨가하고, 또한 100% DMSO에 용해한 시험 화합물을 음향 기술로 cIAP1 BIR3 또는 XIAP BIR3의 버퍼 용액에 첨가한 후, 2배량의 프로브를 첨가하여 실온하에 어두운 곳에서 혼합하여 60분간 인큐베이팅하고, 형광 편광을 측정하여 mP값을 산출하고, 마지막으로 IC50값을 구한다.
(실험 결과)
표 1에 나타낸다.
(실험의 결론)
본 발명의 화합물은 cIAP1 BIR3 결합 활성을 나타내며, cIAP1 및 XIAP에 대한 선택성을 가진다.
[실험예 2: 인비트로 세포 생존율 시험]
(실험 재료)
RPMI 1640 배지(Invitrogen-22400089), 소 태아혈청(Invi trogen-10099141), Trypsin, 0.05%(1X) with EDTA 4Na(Invitrogen-25300062), 발광법 세포 생존율 검출 키트(Promega-G7573), 둘베코의 인산 완충 생리식염수(HyClone-SH30028.01B), 384 웰 플레이트(Corning-6007680). Envision 멀티 마크 애널라이저.
(실험 방법)
(1) 384 웰 플레이트의 웰에 250개의 MDA-MB-231 세포를 포함하는 30μL의 MDA-MB-231 세포 현탁액을 첨가하였다.
(2) 20μL의 시험 화합물(10μM의 고농도로 한 시험 화합물의 5배 희석의 연속된 10단계 농도 구배를 형성한 것)을 첨가한 후, 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에 넣고 7일간 인큐베이팅하였다.
(3) 세포 플레이트를 실온에서 30분간 수평으로 정치하였다.
(4) 세포 플레이트에 Promega CellTiter-Glo 시약을 1웰당 20μL로 첨가하였다.
(5) 10분 후, Envision 멀티 마크 애널라이저로 분석하였다.
(실험 결과)
표 1에 나타낸다.
(실험의 결론)
본 발명의 화합물은 MDA-MB-231 세포 증식 억제 작용을 가진다.
시험 화합물 cIAP1 BIR3 IC50 (nM) XIAP BIR3 IC50 (nM) MDA-MB-231세포IC50 (nM)
실시예1 3.7 74.7 70.0
실시예2 5.0 29.9 54.8
실시예3 1.0 18.1 16.0
실시예4 2.6 97.0 220.0
실시예5 2.6 95.9 75.0
실시예6 58.3 9.3 497.0
실시예7 4.9 45.0 16.6
실시예8 5.6 40.3 75.0
실시예9 5.7 20.0 26.0
실시예10 4.5 27.2 32.4
실시예11 5.2 139.0 74.8
실시예13 5.0 30.6 44.3
실시예14 6.2 49.9 57.7
실시예15 4.0 258.0 93.0
실시예16 8.4 346.0 109.3
실시예17 1.9 80.7 79.0
실시예18 5.1 42.5 22.5
실시예19 4.6 129.0 43.1
실시예20 1.1 53.9 75.0
실시예21 4.2 37.4 16.4
실시예22 3.0 42.0 85.0
실시예23 4.6 21.3 45.2
실시예24 4.1 19.2 73.0
실시예25 6.8 208.0 1153.0
실시예26 1.1 60.0 181.0
실시예27 4.4 46.4 282.1
실시예28 5.2 27.3 36.7
실시예29 6.1 31.4 134.0
실시예30 4.4 21.6 47.6
실시예31 3.7 49.1 1461.0
[실험예 3: 인비보 유효성 시험 1]
MDA-MB-231 트리플 네거티브 유방암 환자에게서 유래한 인간 종양 세포계의 이종 이식을 피하에서 실시한 (CDX) BALB/c 누드 마우스에 의한 인비보 유효성 시험.
(실험 조작)
암컷, 6~8주령, 체중 약 18~22g의 BALB/c 누드 마우스를 병원균을 포함하지 않는 특별한 환경에서 유지하고, 단일 환기 케이지(케이지당 마우스 3마리)에서 사육하였다. 모든 케이지, 침구, 물은 사용 전에 소독되었다. 모든 동물에게 시판용 규격 인증 실험식을 자유롭게 섭취시켰다. 상하이 시프르빅 실험동물 유한공사(Shanghai BK Laboratory Animal Co., LTD)에서 구입한 총 48마리의 마우스를 시험에 사용하였다. 종양 성장을 위해 각 마우스의 오른쪽 옆구리 피하에 종양 세포(인산 버퍼 중 10×106개)를 이식하였다. 평균 종양 체적이 약 147㎣에 도달했을 때 약물을 투여하기 시작하였다. 시험 화합물을 30mg/kg의 용량으로 매일 경구 투여하였다. 종양 체적을 3일마다 2차원 캘리퍼스로 측정하여 체적을 ㎣단위로 하기 식을 통해 구하였다.
[수학식 1]
V=0.5a×b2
식 중, a와 b는 각각 종양의 장경과 단경이다.
항종양 효과는 화합물로 처리된 동물의 평균 종양 증가량을 미처리 동물의 평균 종양 증가량으로 나눔으로써 확인하였다.
(실험 결과)
표 2에 나타낸다.
(실험의 결론)
MDA-MB-231 트리플 네거티브 유방암 CDX 인비보 유효성 모델에서 본 발명의 화합물은 유효성을 나타냈다.
실시예 투여량
(mg/kg)		 종양 체적(mm3)
0일 6일 13일 20일
컨트롤 0 148 475 1225 1750
실시예2 30 147 214 282 810
[실험예 4: 인비보 유효성 시험 2]
MDA-MB-231 트리플 네거티브 유방암 환자에게서 유래한 인간 종양 세포계의 이종 이식을 피하에서 실시한 (CDX) BALB/c 누드 마우스에 의한 인비보 유효성 시험.
(실험 조작)
암컷, 6~8주령, 체중 약 18~22g의 BALB/c 누드 마우스를, 병원균을 포함하지 않는 특별한 환경에서 유지하고 단일 환기 케이지(케이지당 마우스 3마리)에서 사육하였다. 모든 케이지, 침구, 물은 사용 전에 소독되었다. 모든 동물에 시판용 규격 인증 실험식을 자유롭게 섭취시켰다. 상하이 시프르빅 실험동물 유한공사(Shanghai BK Laboratory Animal Co., LTD)에서 구입한 총 48마리의 마우스를 시험에 사용하였다. 종양 성장을 위해 각 마우스의 오른쪽 옆구리 피하에 종양 세포(인산 버퍼중 10×106개)를 이식하였다. 평균 종양 체적이 약 110입방 밀리미터에 도달했을 때 약물을 투여하기 시작하였다. 시험 화합물을 30mg/kg의 용량으로 매일 경구 투여하였다. 종양 체적을 3일마다 2차원 캘리퍼스로 측정하여 체적을 ㎣단위로 하기 식을 통해 구하였다.
[수학식 2]
V=0.5a×b2
식 중, a와 b는 각각 종양의 장경과 단경이다.
항종양 효과는 화합물로 처리된 동물의 평균 종양 증가량을 미처리 동물의 평균 종양 증가량으로 나눔으로써 확인하였다.
(실험의 결론)
MDA-MB-231 트리플 네거티브 유방암 CDX 인비보 유효성 모델에서 본 발명의 화합물은 양호한 유효성을 나타냈다.
실시예 투여량
(mg/kg)		 종양 체적(mm3)
0일 5일 12일 20일
컨트롤 0 110 261 526 772
실시예2 30 110 111 86 177

Claims (22)

  1. 식(1)
    [화학식 1]
    Figure pct00088

    (식 중, X1은 C(R5) 및 N에서 선택되고, X2는 C(R6), N, O 및 S에서 선택되고,
    [화학식 2]
    Figure pct00089

    는 각각 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고, L은 단일 결합 및 -O-에서 선택되고, R1은 -C(=O)NH2, CN, C1-5 알킬, C1-5 헤테로알킬, 페닐, 5~6원의 헤테로아릴 및 5~6원의 헤테로시클로알킬에서 선택되고, 상기 C1-5 알킬, C1-5 헤테로알킬, 페닐, 5~6원의 헤테로아릴 또는 5~6원의 헤테로시클로알킬은 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되고, R2는 H, 할로겐, CN, COOH, -C(=O)NH2, C1-4 알킬 및 C1-4 헤테로알킬에서 선택되고, 상기 C1-4 알킬 또는 C1-4 헤테로알킬은 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되고, R3 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-4 알킬에서 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되고, R4는 H, 페닐 및 5~6원의 헤테로아릴에서 선택되고, R5는 H 및 할로겐에서 선택되고, R6은 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, CN 및 COOH에서 선택되고, 상기 C1-4 알킬 또는 C1-4 헤테로알킬은 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되고, R은 할로겐, OH, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH(CH3)2, OCH3, OCF3, CHF2, CH2F 및 NH2에서 선택되고, 상기 C1-4 헤테로알킬, C1-5 헤테로알킬, 5~6원의 헤테로시클로알킬, 및 5~6원의 헤테로아릴은 각각 -NH-, -O-, -S-, N, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH- 및 -NHC(=O)NH-에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 포함한다.)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  2. 청구항 1에 있어서,
    [화학식 3]
    Figure pct00090

    (식 중,
    [화학식 4]
    Figure pct00091

    X1, X2, L, R1, R2, R3, R4 및 R7은 청구항 1의 정의와 동일하다.)에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    X2는 C(R6) 및 N에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 청구항 3에 있어서,
    X2는 C(H), C(Cl), C(CH3) 및 N에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    R1은 -C(=O)NH2, CN, CH3, CH3CH2, C1-5 알킬 -C(=O)-, C1-4 알킬 -C(=O)-, C1-5 알킬 -S(=O)2-, C1-5 알킬 -N(H)C(=O)-, C1-4 알킬 -N(H)C(=O)-, (C1-2 알킬)2-N-C(=O)-, 페닐,
    [화학식 5]
    Figure pct00092

    에서 선택되고, 상기 CH3, CH3CH2, C1-5 알킬 -C(=O)-, C1-4 알킬 -C(=O)-, C1-5 알킬 -S(=O)2-, C1-5 알킬 -N(H)C(=O)-, C1-4 알킬 -N(H)C(=O)-, (C1-2 알킬)2-N-C(=O)-, 페닐,
    [화학식 6]
    Figure pct00093

    는 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되어 있어도 되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 청구항 5에 있어서,
    R1은
    [화학식 7]
    Figure pct00094

    [화학식 8]
    Figure pct00095

    및
    [화학식 9]
    Figure pct00096

    에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    R2는 H, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알킬 -O-에서 선택되고, 상기 C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬 -O-는 소망에 따라 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되어 있어도 되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  8. 청구항 7에 있어서,
    R2는 H, F, Cl, Br, CF3, OCF3에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  9. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    R3 및 R7은 각각 독립적으로 H, F 및 Cl에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  10. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    R4는 H 및
    [화학식 10]
    Figure pct00097

    에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  11. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    R5는 H 및 Cl에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  12. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    R6은 H, Cl 및 CH3에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  13. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    구성 단위
    [화학식 11]
    Figure pct00098

    는
    [화학식 12]
    Figure pct00099

    에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  14. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    구성 단위
    [화학식 13]
    Figure pct00100

    는
    [화학식 14]
    Figure pct00101

    에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  15. 청구항 1, 7 내지 9 중 어느 한 항에 있어서,
    [화학식 15]
    Figure pct00102

    (식 중, R2, R3 및 R7은 청구항 1 내지 2, 7 내지 9의 정의와 동일하다.)에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  16. 청구항 2 또는 15에 있어서,
    [화학식 16]
    Figure pct00103

    (식 중, R2, R3 및 R7은 청구항 2 또는 15의 정의와 동일하다.)에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  17. [화학식 17]
    Figure pct00104

    [화학식 18]
    Figure pct00105

    [화학식 19]
    Figure pct00106

    [화학식 20]
    Figure pct00107

    에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  18. 청구항 17에 있어서,
    [화학식 21]
    Figure pct00108

    [화학식 22]
    Figure pct00109

    [화학식 23]
    Figure pct00110

    [화학식 24]
    Figure pct00111

    에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  19. 유효 성분으로서 치료상 유효한 양의 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  20. IAP 억제제를 제조하기 위한 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 청구항 19에 기재된 조성물의 사용.
  21. 청구항 20에 있어서,
    IAP 억제제가 암 치료약인 사용.
  22. 청구항 21에 있어서,
    상기 암이 유방암인 사용.
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