CN113677339B - Iap抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合 - Google Patents

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Abstract

涉及一类用作IAP抑制剂的式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂的组合，以及该组合在制备治疗癌症药物中的用途。

Description

IAP抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合
相关申请的交叉引用
本发明要求于2019年3月7日向中国国家知识产权局提交的第201910172867.8号中国专利申请的优先权和权益，所有申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一类用作IAP抑制剂的式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂的组合，以及该组合在制备治疗癌症药物中的用途。
背景技术
细胞凋亡的逃避以及免疫检查的逃逸是肿瘤发生发展的两条重要途径。凋亡抑制蛋白(IAPs)基因家族的成员在这两个癌症发生的通路中都具有一定的作用。首先，IAPs做为凋亡抑制蛋白，其本身具有抑制细胞凋亡的作用。IAP抑制剂可以抑制这种抗凋亡作用，反过来起到促进肿瘤细胞凋亡的作用。机制上，IAP抑制剂结合到cIAPs的N端区域，诱导自泛素化和随后的蛋白酶体介导的cIAPs降解。从而，使得肿瘤细胞对于TNF-α(肿瘤坏死因子α)介导的凋亡更加敏感。其次，IAP抑制剂还被发现具有一定的免疫调节作用。机制上，IAP抑制剂可以促进CD4+ T细胞以及CD8+ T细胞的增殖，以及这些细胞的活力。同时，IAP抑制剂还能促进T细胞和NK细胞分泌IL-2，IFN-γ等增强肿瘤免疫的细胞因子。
目前已有多个药物分子进入临床，如LCL-161，Debio 1143，BI-891065及ASTX-660等。为了获得更为有效的治疗剂以供临床使用，可以尝试联用免疫检查点抑制剂配合IAP抑制剂本身的免疫调节功能来进行用药，以达到最终治疗肿瘤的目的。
发明内容
一方面，本发明提供一种组合，所述组合包括式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂。
另一方面，本发明提供一种联用药物组合物，其包括本发明的组合、和药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包括本发明的联用药物组合物、和式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂联合使用治疗癌症的说明。
另一方面，本发明提供本发明的组合、联用药物组合物、或试剂盒在制备治疗癌症药物的用途。本发明还提供治疗癌症的方法，其包括向受试者给予有效量的本发明的组合、联用药物组合物、或试剂盒。本发明还提供本发明的组合、联用药物组合物、或试剂盒在治疗癌症中的用途。
另一方面，本发明提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂联用在制备治疗癌症药物的用途。本发明还提供治疗癌症的方法，其包括向受试者给予有效量式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂。本发明还提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂联用治疗癌症的用途。
式(I)所示化合物
如本发明所用，本发明所述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐如下所示：
其中，
X1选自C(R5)和N；
X2选自C(R6)、N、O和S；
选自单键和双键；
L选自单键和-O-；
R1选自-C(＝O)NH2、CN、C1-5烷基、C1-5杂烷基、苯基、5～6元杂芳基和5～6元杂环烷基，所述C1-5烷基、C1-5杂烷基、苯基、5～6元杂芳基和5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、卤素、CN、COOH、-C(＝O)NH2、C1-4烷基和C1-4杂烷基，所述C1-4烷基和C1-4杂烷基任选被1、2或3个R取代；
R3和R7分别独立地选自H、卤素和C1-4烷基，所述C1-4烷基任选被1、2或3个R取代；
R4选自H、苯基和5～6元杂芳基；
R5选自H和卤素；
R6选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4杂烷基、CN和COOH，所述C1-4烷基和C1-4杂烷基任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、OH、CN、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、CHF2、CH2F和NH2；
所述C1-4杂烷基、C1-5杂烷基、5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基分别包含1、2或者3个独立选自-NH-、-O-、-S-、N、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-和-NHC(＝O)NH-的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自
其中，X1、X2、L、R1、R2、R3、R4和R7如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述X2选自C(R6)和N。
在本发明的一些方案中，上述X2选自C(H)、C(Cl)、C(CH3)和N。
在本发明的一些方案中，上述R1选自-C(＝O)NH2、CN、CH3、CH3CH2、C1-5烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-5烷基-S(＝O)2-、C1-5烷基-N(H)C(＝O)-、C1-4烷基-N(H)C(＝O)-、(C1-2烷基)2-N-C(＝O)-、苯基、所述CH3、CH3CH2、C1-5烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-5烷基-S(＝O)2-、C1-5烷基-N(H)C(＝O)-、C1-4烷基-N(H)C(＝O)-、(C1-2烷基)2-N-C(＝O)-、苯基、/>任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，上述R1选自
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、卤素、C1-4烷基和C1-4烷基-O-，所述C1-4烷基和C1-4烷基-O-任选被1、2或3个卤素取代。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、CF3、OCF3。
在本发明的一些方案中，上述R3和R7分别独立地选自H、F和Cl。
在本发明的一些方案中，上述R4选自H和
在本发明的一些方案中，上述R5选自H和Cl。
在本发明的一些方案中，上述R6选自H、Cl和CH3。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自/>
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐选自
其中，R2、R3和R7如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐选自
其中，R2、R3和R7如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐选自
在本发明的一些方案中，上述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐选自
/>
/>
免疫检查点抑制剂
如本发明所用，所述免疫检查点抑制剂选自抗PD-1抗体、抗PDL1抗体、或抗CTLA4抗体。在本发明一些方案中，所述免疫检查点抑制剂选自抗PD-1抗体。在本发明一些方案中，所述抗PD-1抗体选自Bio Cell公司的InVivoPlus anti-mouse PD-1(CD279)(批号为695318A1B)。
在本发明的一些方案中，所述组合是用于治疗癌症的组合。
在本发明的一些方案中，所述联用药物组合物是用于治疗癌症的药物组合物。
在本发明的一些方案中，所述试剂盒是用于治疗癌症的试剂盒。
在本发明的一些方案中，所述癌症选自受益于IAP抑制的癌症。在本发明的一些方案中，所述癌症选自受益于cIAP1抑制的癌症。在本发明的一些方案中，所述癌症选自乳腺癌。在本发明的一些方案中，所述癌症选自三阴性乳腺癌。在本发明的一些方案中，所述癌症选自受益于cIAP1抑制的三阴性乳腺癌。
在本发明的一些方案中，所述联用药物组合物包括式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、与免疫检查点抑制剂的药物组合物。在本发明的一些方案中，所述联用药物组合物包括式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、与抗PD-1抗体的药物组合物。
在本发明的一些方案中，所述试剂盒包括式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、免疫检查点抑制剂的药物组合物、和式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂联合使用治疗癌症的说明。在本发明的一些方案中，所述试剂盒包括式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、抗PD-1抗体的药物组合物、和式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与抗PD-1抗体联合使用治疗癌症的说明。
在本发明的一些方案中，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物包括式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的赋形剂。在本发明的一些方案中，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物呈固体制剂形式，优选胶囊或片剂。
在本发明的一些方案中，所述免疫检查点抑制剂的药物组合物包括免疫检查点抑制剂、和药学上可接受的赋形剂。在本发明的一些方案中，所述免疫检查点抑制剂的药物组合物呈液体制剂形式，优选水溶性注射液，所述水溶性注射液包括但不限于未经冻干的水溶性制剂或冻干粉重构的水溶性制剂。
本申请的组合还可以包含另外的治疗剂。在一些方案中，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的癌症治疗剂，优选乳腺癌治疗剂，更优选三阴性乳腺癌治疗剂。
施用方式
下述内容并非限制本发明组合的施用方式。
本发明的组合中的组分可以各自分开配制成药物组合物，或者其中的部分或全部共同配制成药物组合物。在一些方案中，本发明的组合可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。
本发明的组合中的组分可以各自单独施用，或者其中的部分或全部共同施用。本发明的组合中的组分可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。本发明的组合中的组分可以具有相同或不同的施用周期。
本发明的组合中的组分可以各自独立地以适合的各种途径施用，包括，但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其他胃肠外施用途径，例如通过注射或输注)。在一些方案中，本发明的组合的组分可以各自独立地口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。
本发明的组合中的组分可以各自独立地是适合的剂型，包括，但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本发明的组合中的组分可以各自独立地含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>和直形虚线键/>
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，本发明化合物当是异构体时，存在“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”。所述术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，本发明化合物当是异构体时，存在“异构体过量”或“对映体过量”。所述术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本申请的化合物或其药物组合。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“施用”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向主体物理引入包含治疗剂的组合物。免疫检验点抑制剂(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)的施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。本文中使用的短语“胃肠外施用”是指，通常通过注射进行的除了肠内和局部施用以外的施用模式，且包括、但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。在某些实施方案中，所述免疫检验点抑制剂(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)通过非胃肠外途径施用，在某些实施方案中，口服施用。其它非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如，鼻内地、阴道地、直肠地、舌下地或局部地。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。
术语“受试者”是哺乳动物。在部分实施方案中，所述受试者是小鼠。在部分实施方案中，所述受试者是人。
如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R、)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，任何变量和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，/>中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示由一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示环化的“杂烷基”，此外，就该“杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。在一些实施方案中，所述杂环烷基为4～6元杂环烷基；在另一些实施方案中，所述杂环烷基为5～6元杂环烷。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二恶烷基、二噻烷基、异恶唑烷基、异噻唑烷基、1，2-恶嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或氧杂环庚烷基、
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
除非另有规定，术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的结合蛋白。本发明的抗体和其片段可以是整个抗体或其任何片段。因此，本发明的抗体和片段包括单克隆抗体或其片段和抗体变体或其片段，以及免疫缀合物。抗体片段的实例包括Fab片段、Fab′片段、F(ab)′片段、Fv片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)和本领域已知的其他抗体片段。抗体和其片段还可以包括重组多肽、融合蛋白和双特异性抗体。本文公开的抗PD-L1抗体和其片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体种类。在一个实施方案中，本文公开的抗PD-L1抗体和其片段是IgG1或IgG4同种型。本发明的抗PD-L1抗体和其片段可以衍生自任何物种，其包括但不限于小鼠、大鼠、兔、灵长类动物、美洲驼和人。抗PD-L1抗体和其片段可以是鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体或完整的人抗体。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体是由源自小鼠的杂交瘤细胞系产生的抗体。因此，在一个实施方案中，抗PD-L1抗体是鼠类抗体。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是嵌合抗体。在另一个实施方案中，嵌合抗体是小鼠-人嵌合抗体。在另一个实施方案中，抗体是人源化抗体。在另一个实施方案中，抗体衍生自鼠类抗体并且是人源化的。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMA代表N，N-二甲基乙酰胺；TEA代表三乙胺；DIPEA代表N，N-二异丙基乙胺；Pd(dppf)Cl2代表[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；DPPF代表1，1’-双二苯基膦二茂铁；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；POCl3代表三氯氧磷；HOBt代表1-羟基苯并三唑；HATU代表2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；EDCI代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DIAD代表偶氮二甲酸二异丙酯；Boc2O代表二碳酸二叔丁酯；ODPH代表O-二苯基膦羟胺。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施.方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
反应流程1制备式I所示化合物，
其中，X1、X2、L、R1、R2、R3、R4和R7如本发明所定义。
在反应流程1所示的反应中，化合物(A)在酸性条件(比如氯化氢/乙酸乙酯溶液)下脱保护得到化合物(B)。化合物(B)与化合物(C)发生酸胺缩合反应得到化合物(D)，根据反应流程1，该反应需要合适的缩合剂(比如HOBt)，合适的脱水剂(比如EDCI)，以及合适的碱(比如DIPEA)。然后化合物(D)在酸性条件(比如氯化氢/乙酸乙酯溶液)下脱保护得到式(I)所示化合物。
反应流程2制备化合物(A)，
其中，X1、X2、L、R1、R2、R3、R4和R7如本发明所定义，且X2不是CCl。
在反应流程2所示的反应中，化合物(G)可以由化合物(E)与化合物(F)发生取代反应制备，该反应需要合适的碱(比如碳酸钾)，根据反应流程2，该反应更偏好于在高温下进行。化合物(G)在酸性条件(比如氯化氢/乙酸乙酯溶液)下脱保护得到化合物(H)。化合物(A)可以由化合物(H)与化合物(I)发生酸胺缩合反应制备，该反应需要合适的缩合剂(比如HOBt)，合适的脱水剂(比如EDCI)，合适的碱(比如DIPEA)。
反应流程3制备化合物(A)，
其中，X1是N，X2是CCl；且L、R1、R2、R3、R4和R7如本发明所定义。
在反应流程3所示的反应中，化合物(K)可以由化合物(J)与化合物(I)发生酸胺缩合反应制备，该反应需要合适的缩合剂(比如HATU)，以及合适的碱(比如DIPEA)。化合物(K)在碱性条件(比如TEA)下与对甲苯磺酰氯反应得到化合物(L)。化合物(A)可以由化合物(L)与化合物(E)在碱性条件(比如碳酸钾)下发生取代反应制备，根据反应流程2，该反应更偏好于在高温下进行。
反应流程4制备化合物(E)，
其中，X1是CH，X2是CH；且L、R2、R3、R4和R7如本发明所定义。
在反应流程4所示的反应中，当R1是CH3CO-或CH3CH(CH3)CO-时，化合物(E)可由化合物(V)与相对应的酰卤或酸酐发生F-C酰基化反应制备，该反应需要合适的催化剂(比如三氯化铝)。
当R1是-CN时，化合物(E)可由化合物(V)与氰基化试剂发生反应制备，该反应需要合适的氰基化试剂(比如氯磺酰异氰酸酯)，根据反应流程4，该反应更偏好于在低温下进行。
当R1是-CONH2时，化合物(V)与氰基化试剂发生反应得到化合物(W)，该反应需要合适的氰基化试剂(比如氯磺酰异氰酸酯)，根据反应流程4，该反应更偏好于在低温下进行。化合物(E)可由化合物(W)在碱性条件下发生水解反应制备，该反应需要合适的碱(比如碳酸钾)，合适的溶剂(比如乙醇/双氧水混合溶剂)。
当R1是CH3SO2-时，化合物(E)可由化合物(V)与甲烷磺酰氯在碱性条件下发生磺酰化反应制备，该反应需要合适的碱(比如叔丁醇钾)，合适的催化剂(比如三乙基硼烷的四氢呋喃溶液)，根据反应流程4，该反应更偏好于在低温下进行。
当R1是CH3N(CH3)CO-时，化合物(V)与POCl3和DMF发生Vilsmeier-Haack反应得到化合物(X)。化合物(E)可由化合物(X)与二甲胺发生反应制备，该反应需要合适的催化剂(比如氰化钠)，合适的氧化剂(比如二氧化锰)。
当R1是时，化合物(V)与溴代试剂发生卤化反应得到化合物(Y)，该反应需要合适的溴代试剂(比如NBS)。化合物(E)可由化合物(Y)与相应的硼酸或硼酸酯发生Suzuki偶联反应制备，该反应需要合适的催化剂(比如Pd(dppf)Cl2)，合适的碱(比如磷酸钾)，根据反应流程4，该反应更偏好于在高温下进行。
当R1是时，化合物(V)与碘代试剂发生卤化反应得到中间体化合物，该反应需要合适的碘代试剂(比如单质碘)，然后该中间体化合物与Boc2O反应得到化合物(Z)，该反应需要合适的催化剂(比如DMAP)，合适的碱(比如TEA)。化合物(E)可由化合物(Z)与相应的饱和氮杂五元环化合物发生Ullmann偶联反应制备，该反应需要合适的催化剂(比如碘化亚铜)，合适的配体(比如N，N-二甲基乙二胺)，合适的碱(比如碳酸铯)，根据反应流程4，该反应更偏好于在高温下进行。
实施例1
第1步：
在15℃下，向氯化铵(7.92克，148毫摩尔，5.17毫升，4.0当量)的1，2-二氯乙烷(100毫升)悬浊液中滴加醋酸酐(7.55克，74毫摩尔，6.93毫升，2.0当量)，混合物在15℃下搅拌30分钟，向混合物中加入化合物1-1(5.0克，37毫摩尔，1.0当量)的1，2-二氯乙烷(50毫升)溶液，混合物在15℃搅拌2小时。向反应液中加入三氯化铝(9.87克，74毫摩尔，2.0当量)，反应液由非均相变为均相，向反应液中再加入醋酸酐(3.78克，37毫摩尔，3.47毫升，1.0当量)，反应液在15℃下搅拌30分钟。LCMS显示原料反应完全。反应液缓慢倒入冰水(200毫升)中，得到的混合物用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，合并有机相用食盐水(100毫升)洗涤后分液，减压浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1到1∶1)纯化，得到化合物1-2。LCMS(ESI)m/z：178.1(M+1).
第2步：
向化合物1-2(1.36克，6.67毫摩尔，1.0当量)的DMF(20毫升)溶液中加入化合物1-3(7.11克，20.01毫摩尔，3.0当量)和碳酸钾(4.61克，33.35毫摩尔，5.0当量)，在氮气保护下，将得到的混合物加热至100℃，反应15小时。LCMS显示原料没有反应完全，将反应液加热至120℃，反应2小时，LCMS显示反应完全。向反应液中加入水(30毫升)，得到的混合物用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。将合并的有机相用食盐水(30毫升)洗涤后浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1到3∶1)纯化，得到化合物1-4。LCMS(ESI)m/z：361.1(M+1).
第3步：
在0℃下，向化合物1-4(2.0克，3.71毫摩尔，1.0当量)的乙酸乙酯(20毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4.0摩尔/升，20毫升，21.57当量)，得到的反应液在15℃下搅拌1小时，大量固体析出，LCMS显示反应完全。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升)洗涤后干燥，得到化合物1-5，粗品直接用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，7.90-7.79(m，2H)，7.17(dt，J＝9.2，2.6Hz，1H)，4.84-4.58(m，2H)，3.36-3.20(m，1H)，3.19-3.04(m，1H)，2.44(d，J＝2.8Hz，4H)，2.18-2.06(m，1H)，2.02(br dd，J＝7.9，5.5Hz，1H)，1.88(td，J＝12.6，7.9Hz，1H)，1.80-1.67(m，1H)；LCMS(ESI)m/z：261.1(M+1).
第4步：
向化合物1-5(1.0克，3.37毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(30毫升)溶液中加入化合物1-6(1.30克，5.05毫摩尔，1.5当量)，HOBt(500.85毫克，3.71毫摩尔，1.1当量)，EDCI(710.56毫克，3.71毫摩尔，1.1当量)和DIPEA(1.31克，10.11毫摩尔，1.76毫升，3当量)，将得到的混合物在15℃下反应16小时。LCMS显示反应完全。将反应液倒入水(50毫升)中，得到的混合物用二氯甲烷(50毫升×3)萃取。合并的有机相浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1到1∶1)纯化，得到化合物1-7。LCMS(ESI)m/z：500.2(M+1).
第5步：
在0℃下，向化合物1-7(1.75克，3.39毫摩尔，1.0当量)的乙酸乙酯(20毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯(4.0摩尔/升，20毫升，23.61当量)，混合物在15℃下反应1小时，LCMS显示反应完全。将反应液浓缩，得到化合物1-8，粗品直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：400.1(M+1).
第6步：
向化合物1-8(1.5克，3.44毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(30毫升)溶液中加入化合物1-9(1.05克，5.16毫摩尔，1.5当量)，HOBt(511.41毫克，3.78毫摩尔，1.1当量)，EDCI(725.54毫克，3.78毫摩尔，1.1当量)和DIPEA(1.33克，10.32毫摩尔，1.8毫升，3当量)，将得到的反应液在15℃下反应14小时。LCMS显示反应完全。将反应液倒入水(50毫升)中，得到的混合物用二氯甲烷(50毫升×3)萃取，将合并的有机相浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1到1∶4)纯化，得到化合物1-10。LCMS(ESI)m/z：585.3(M+1).
第7步：
在0℃下，向化合物1-10(1.30克，2.22毫摩尔，1.0当量)的乙酸乙酯(20毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯(4.0摩尔/升，18.57毫升，33.41当量)，将得到的混合物在15℃下反应1小时。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩，得到的残余物通过制备的HPLC(盐酸体系，流动相：水(0.05％盐酸)-乙腈，梯度：乙腈15％-25％)纯化，得到实施例1的盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.87(dd，J＝9.7，2.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.9，4.2Hz，1H)，7.04(dt，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.56-4.42(m，3H)，4.14-4.02(m，1H)，3.95(q，J＝6.8Hz，1H)，3.83(q，J＝8.4Hz，1H)，3.77-3.66(m，1H)，2.67(s，3H)，2.50(s，3H)，2.25-2.09(m，1H)，2.03-1.93(m，1H)，1.85-1.64(m，9H)，1.51(d，J＝7.0Hz，3H)，1.33-1.01(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：485.2(M+1).
实施例2
第1步：
在15℃下，向氯化铵(3.53克，65.97毫摩尔，2.31毫升，2.0当量)的1，2-二氯乙烷(10毫升)悬浊液中滴加醋酸酐(6.73克，65.97毫摩尔，6.18毫升，2.0当量)，混合物在15℃下搅拌15分钟，向混合物中加入化合物2-1(5.0克，32.98毫摩尔，1.0当量)，混合物在15℃搅拌2小时。向反应液中加入三氯化铝(8.80克，65.97毫摩尔，2.0当量)，反应液在15℃下搅拌30分钟，向反应液中再加入醋酸酐(3.37克，32.98毫摩尔，3.09毫升，1.0当量)，反应液在15℃下搅拌15分钟。LCMS显示原料反应完全。反应液缓慢倒入冰水中，得到的混合物用乙酸乙酯(100毫升*3)萃取，萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到化合物2-2。LCMS(ESI)m/z：194.1(M+1).
第2步：
向化合物1-3(7.54克，20.66毫摩尔，2.0当量)的DMF(70毫升)溶液中加入化合物2-2(2.00克，10.33毫摩尔，1.0当量)和碳酸钾(7.14克，51.65毫摩尔，5.0当量)，混合物加热在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(300毫升)和乙酸乙酯(300毫升)，有机相用食盐水(100毫升)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到化合物2-3。LCMS(ESI)m/z：377.0(M+1).
第3步：
向化合物2-3(2.4克，3.07毫摩尔，1.0当量)的二氧六环(20毫升)溶液中加入氯化氢/二氧六环溶液(4.0摩尔/升，20毫升，26.04当量)，得到的反应液在15℃下搅拌10小时，LCMS显示反应完全。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升*3)洗涤后干燥，得到化合物2-4，粗品直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：277.1(M+1).
第4步：
向化合物1-6(625.81毫克，2.43毫摩尔，1.1当量)的DMF(5毫升)的溶液中加入DIPEA(857.20毫克，6.63毫摩尔，1.16毫升，3当量)和HATU(1.01克，2.65毫摩尔，1.2当量)，混合物在15℃下搅拌30分钟，化合物2-4(700毫克，2.21毫摩尔，1.0当量，盐酸盐)加入到反应液中，反应混合物在15℃下搅拌1.5小时。向反应液中加入水(30毫升)和乙酸乙酯(40毫升)，有机相用柠檬酸(20毫升，10％水溶液)和食盐水(20毫升)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到化合物2-5。LCMS(ESI)m/z：516.2(M+1).
第5步：
向化合物2-5(1.10克，2.13毫摩尔，1.0当量)的二氧六环(10毫升)溶液中加入氯化氢/二氧六环(4.0摩尔/升，18.33毫升，34.40当量)，混合物在15℃下反应1.5小时。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(20毫升)洗涤后干燥，得到化合物2-6。LCMS(ESI)m/z：416.2(M+1).
第6步：
向化合物1-9(188.50毫克，927.48微摩尔，1.1当量)的DMF(5毫升)的溶液中加入DIPEA(326.91毫克，2.53毫摩尔，440.58微升，3当量)，HATU(384.71毫克，1.01毫摩尔，1.2当量)和化合物2-6(500毫克，843.16微摩尔，1.0当量，盐酸盐)，反应混合物在15℃下搅拌1小时。向反应液中加入水(30毫升)和乙酸乙酯(20毫升)，有机相用柠檬酸(20毫升，10％水溶液)和食盐水(20毫升)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到化合物2-7，粗品直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：601.1(M+1).
第7步：
在0℃下，向化合物2-7(500毫克，787.28微摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三氟乙酸(3毫升)，将得到的混合物在0℃下反应1小时。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩，得到的残余物通过制备的HPLC(盐酸)纯化，得到实施例2的盐酸盐。LCMS(ESI)m/z：501.4(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(br s，1H)，8.88(br d，J＝5.3Hz，1H)，8.78(d，J＝8.2Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，4.48-4.33(m，3H)，4.10(br dd，J＝14.8，9.9Hz，1H)，3.90-3.90(m，1H)，3.73-3.54(m，2H)，2.46-2.45(m，1H)，2.44(s，3H)，2.16-2.01(m，1H)，1.97-1.81(m，1H)，1.79-1.52(m，9H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27-0.87(m，6H).
实施例3
实施例3的制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)，8.41(s，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，4.64-4.54(m，2H)，4.48(d，J＝7.7Hz，1H)，4.25-4.12(m，1H)，3.95-3.81(m，2H)，3.79-3.69(m，1H)，2.67(s，3H)，2.55(s，3H)，2.26-2.12(m，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.91-1.59(m，9H)，1.50(d，J＝7.0Hz，3H)，1.36-0.97(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：535.2(M+1).
实施例4
实施例4的制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(br s，1H)，8.85(br d，J＝5.9Hz，1H)，8.78(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.45(s，1H)，788(d，J＝7.1Hz，1H)，7.31-7.20(m，2H)，4.48-4.36(m，3H)，4.14-4.04(m，1H)，3.92-3.81(m，1H)，3.73-3.64(m，1H)，3.63-3.56(m，1H)，2.49-2.45(m，4H)，2.17-2.02(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.81-1.56(m，9H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27-0.95(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：501.4(M+1).
实施例5
实施例5的制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(br s，1H)，8.96-8.85(m，1H)，8.82(d，J＝8.3Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.00(d，J＝1.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，4.47-4.35(m，3H)，4.08(dd，J＝14.5，9.9Hz，1H)，3.89-3.80(m，1H)，3.74-3.66(m，1H)，3.64-3.56(m，1H)，2.46(br s，1H)，2.44(s，3H)，2.18-2.05(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.79-1.57(m，9H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27-0.95(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：501.4(M+1).
实施例6
实施例6的制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(br s，1H)，8.80(br s，1H)，8.59(br d，J＝7.8Hz，1H)，8.39(br s，1H)，8.19(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.07(m，2H)，4.87-4.59(m，2H)，4.57-4.29(m，2H)，3.79(br s，1H)，3.65(br s，2H)，2.43(br s，7H)，2.16-1.23(m，13H)，1.21-0.73(m，5H)；LCMS(ESI)m/z：501.3(M+1).
实施例7
实施例7的制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60-9.44(m，1H)，8.97-8.84(m，1H)，8.79(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.31(d，J＝1.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.47-4.35(m，3H)，4.18-3.98(m，1H)，3.85(brd，J＝4.8Hz，1H)，3.73-3.64(m，1H)，2.47-2.42(m，6H)，2.17-2.02(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.81-1.52(m，9H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21-0.98(m，5H)；LCMS(ESI)m/z：547.2(M+1).
实施例8
实施例8的制备方法参考实施例1，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60-9.48(m，1H)，8.96-8.83(m，1H)，8.79(d，J＝8.3Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.28(s，1H)，8.20(s，1H)，4.48-4.32(m，3H)，4.11(br dd，J＝13.3，8.2Hz，1H)，3.83-3.77(m，1H)，3.73-3.65(m，1H)，3.64-3.52(m，1H)，2.47-2.43(m，6H)，2.21-2.03(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.77-1.72(m，2H)，1.67-1.55(m，5H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.26-0.86(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：535.3(M+1).
实施例9
实施例9的制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.89-1.27(m，6H)1.34(d，J＝6.85Hz，3H)，1.58-1.70(m，5H)，1.73-1.80(m，2H)，1.86-1.97(m，1H)，2.05-2.19(m，1H)，2.42-2.47(m，6H)，3.50-3.74(m，2H)，3.79-3.91(m，1H)，4.11(dd，J＝13.75，8.50Hz，1H)，4.26-4.46(m，3H)，7.98(d，J＝10.15Hz，1H)，8.19-8.24(m，1H)，8.49(s，1H)，8.75(d，J＝8.19Hz，1H)，8.86(br d，J＝5.62Hz，1H)，9.43(br s，1H)，LCMS(ESI)m/z：519.3(M+1).
实施例10
实施例10的制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.63-9.35(m，1H)，8.88(br d，J＝5.3Hz，1H)，8.76(br d，J＝8.1Hz，1H)，8.55-8.43(m，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.4，6.7Hz，1H)，4.47-4.29(m，3H)，4.19-4.05(m，1H)，3.95-3.78(m，1H)，3.16(s，3H)，2.47-2.43(m，5H)，2.21-2.02(m，1H)，1.90(br d，J＝3.3Hz，1H)，1.84-1.46(m，9H)，1.33(br d，J＝6.7Hz，3H)，1.22-0.91(m，5H)；LCMS(ESI)m/z：519.3(M+1).
实施例11
实施例11的制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96-1.19(m，5H)，1.30-1.42(m，3H)，1.53-1.80(m，1H)，1.53-1.82(m，7H)，1.90(br s，1H)，2.02-2.17(m，1H)，2.41-2.48(m，6H)，3.57-3.63(m，1H)，3.83-3.91(m，1H)，4.07-4.19(m，1H)，4.37-4.46(m，2H)，7.28(br d，J＝8.19Hz，1H)，7.97(d，J＝8.93Hz，1H)，8.03-8.13(m，1H)，8.55(s，1H)，8.79(br d，J＝7.95Hz，1H)，8.90(br s，1H)，9.60(br d，J＝5.01Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z：551.3(M+1).
实施例12
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第1步：
向化合物12-1(1.0克，9.89毫摩尔，0.96毫升，1.0当量)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入化合物1-6(2.54克，9.89毫摩尔，1.0当量)，HATU(3.76克，9.89毫摩尔，1.0当量)和DIPEA(3.83克，29.66毫摩尔，5.17毫升，3.0当量)。将混合物在30℃下反应2.0小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)检测原料反应完全。将反应液倒入水(100毫升)中，并用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取，将合并的有机相浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1到1∶1)纯化，得到化合物12-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.21(brd，J＝9.0Hz，1H)，4.75(brd，J＝6.4Hz，1H)，4.31-4.18(m，2H)，3.95-3.78(m，1H)，3.69-3.61(m，1H)，3.60-3.52(m，1H)，3.47(td，J＝10.2，7.3Hz，1H)，2.12-2.03(m，2H)，1.96-1.80(m，3H)，1.69-1.51(m，5H)，1.41(s，9H)，1.22-0.97(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：341.2(M+1).
第2步：
向化合物12-2(1.80克，5.29毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(40毫升)溶液中加入TEA(1.60克，15.86毫摩尔，2.21毫升，3.0当量)和对甲苯磺酰氯(1.21克，6.34毫摩尔，1.20当量)。将得到的混合物在30℃下反应2.0小时。LCMS检测显示原料反应不完，向反应液中加入水(100毫升)，分液，得到的有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤，有机相浓缩，得到化合物12-3。粗品直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：495.3(M+1).
第3步：
化合物12-5的制备方法参考化合物1-4。LCMS(ESI)m/z：550.2(M+1).
第4步：
化合物12-6的制备方法参考化合物1-8。LCMS(ESI)m/z：450.2(M+1).
第5步：
化合物12-7的制备方法参考化合物1-10。LCMS(ESI)m/z：635.3(M+1).
第6步：
实施例12的盐酸盐制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(br s，1H)，8.87(br d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，4.57-4.29(m，3H)，4.28-4.11(m，1H)，3.82(br s，2H)，2.60(s，3H)，2.11-1.93(m，2H)，1.81-1.51(m，8H)，1.44-0.90(m，12H)；LCMS(ESI)m/z：535.2(M+1).
实施例13
实施例13的盐酸盐制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.92-1.16(m，5H)，1.33(br d，J＝6.72Hz，3H)，1.47-1.68(m，8H)，1.91(br d，J＝6.48Hz，1H)，2.16-2.32(m，1H)，2.44(brt，J＝5.01Hz，3H)，2.53(s，3H)，2.80(s，3H)，3.59-3.63(m，1H)，3.65-3.72(m，1H)，3.85(br dd，J＝11.55，6.79Hz，1H)，4.17-4.45(m，4H)，7.23(dd，J＝8.68，1.59Hz，1H)，7.80(d，J＝8.80Hz，1H)，8.02(d，J＝1.71Hz，1H)，8.73(br d，J＝8.19Hz，1H)，8.86(br s，1H)，9.45(br s，1H)；LCMS(ESI)m/z：515.2(M+1).
实施例14
第1步：
在0℃下，向化合物14-1(4克，26.22毫摩尔，1.0当量)的DMA(100毫升)溶液中加入碘(13.31克，52.43毫摩尔，10.56毫升，2.0当量)，氢氧化钾(5.88克，104.86毫摩尔，4当量)。将得到的混合物在20℃下反应12小时。LCMS显示反应完全。向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液(200毫升)，得到的混合物用乙酸乙酯(200毫升×2)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(200毫升)洗涤后浓缩。得到的残余物用石油醚(5毫升)打浆，得到化合物14-2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.71(br s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47-7.38(m，2H).
第2步：
化合物14-3的制备方法参考化合物1-4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，7.54-7.41(m，2H)，4.56-4.41(m，2H)，4.23-4.05(m，1H)，3.29-3.01(m，2H)，1.93-1.57(m，4H)，1.37(br s，5H)，1.11(br s，4H)；LCMS(ESI)m/z：484.1(M+23.
第3步：
在氮气保护下，向化合物14-3(4.80克，10.21毫摩尔，1.0当量)的DMF(100毫升)溶液中加入氰化锌(0.72克，6.12毫摩尔，0.388毫升，0.6当量)，Pd2(dba)3(0.93克，1.02毫摩尔，0.1当量)，锌粉(1.33克，20.42毫摩尔，2.0当量)和DPPF(1.13克，2.04毫摩尔，0.2当量)，将得到的混合物加热至100℃，反应2小时。LCMS显示反应完全。反应液冷却后过滤，滤饼用乙酸乙酯(50毫升)洗涤，滤液浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1到3∶1)纯化，得到化合物14-4。LCMS(ESI)m/z：383.2(M+23).
第4步：
在0℃下，向化合物14-4(0.8克，2.22毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(20毫升)溶液中加入甲基溴化镁(3摩尔/升，1.48毫升，2当量)，将得到的混合物在20℃下反应2小时。LCMS显示反应完全。将反应液缓慢倒入水(100毫升)中，并用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取，合并的有机相经饱和食盐水(100毫升)洗涤后分液，有机相浓缩，得到化合物14-5。粗品直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：378.1(M+1).
第5步：
化合物14-6的制备方法参考化合物1-5。LCMS(ESI)m/z：278.1(M+1).
第6步：
化合物14-7的制备方法参考化合物1-7。LCMS(ESI)m/z：539.4(M+23).
第7步：
化合物14-8的制备方法参考化合物1-8。LCMS(ESI)m/z：417.1(M+1).
第8步：
化合物14-9的制备方法参考化合物1-10。LCMS(ESI)m/z：624.3(M+23).
第9步：
实施例14的制备方法参考实施例1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06-8.79(m，2H)，8.70(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.17-8.10(m，1H)，7.97(br d，J＝8.9Hz，1H)，7.56(br d，J＝8.7Hz，1H)，4.71(br dd，J＝13.2，3.8Hz，1H)，4.58-4.44(m，2H)，4.38(brt，J＝7.6Hz，1H)，3.85(br d，J＝5.1Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.92-1.74(m，5H)，1.72-1.49(m，8H)，1.31(br d，J＝6.7Hz，3H)，1.13(br d，J＝13.7Hz，4H)，1.04-0.91(m，2H)；LCMS(ESI)m/z：502.1(M+1).
实施例15
实施例15的制备方法参考实施例14.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(br s，1H)，8.87(br s，1H)，8.80-8.60(m，1H)，8.14-7.94(m，1H)，7.85-7.68(m，1H)，7.58-7.40(m，1H)，4.78-4.30(m，4H)，3.96-3.74(m，1H)，3.64-3.58(m，2H)，2.61(s，1H)，2.47-2.38(m，3H)，1.94-1.52(m，11H)，1.39-1.26(m，3H)，1.24-0.87(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：486.3(M+1).
实施例16
第1步：
化合物16-2的制备方法参考化合物1-4。LCMS(ESI)m/z：336.2(M+1).
第2步：
在-20℃下，向化合物16-2的DMF(20毫升)溶液中加入化合物16-3(997.86毫克7.05毫摩尔，612.18微升，1.5当量)，得到的混合物在0℃下搅拌2小时。TLC显示原料为反应完全。在-20℃下，向上述反应液中补加1.5毫升化合物16-3(2.44克，17.28毫摩尔，1.5毫升，3.68当量)，得到的混合物在0℃下搅拌0.5小时。LC-MS显示原料反应完全。向反应混合物中加入水(50毫升)，得到的混合物过滤，滤饼用水(20毫升×2)洗涤后真空干燥。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至10∶1)纯化，得到化合物16-3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(br s，5H)，1.14-1.31(m，4H)，1.80(br d，J＝17.85Hz，4H)，3.17-3.31(m，2H)，4.12-4.30(m，2H)，4.35-4.44(m，1H)，8.24-8.39(m，1H)，8.42-8.57(m，2H)；LCMS(ESI)m/z：361.1(M+1).
第3步：
化合物16-5的制备方法参考化合物14-5。LCMS(ESI)m/z：378.2(M+1).
第4步：
化合物16-6的制备方法参考化合物1-5。LCMS(ESI)m/z：278.0(M+1).
第5步：
化合物16-7的制备方法参考化合物1-7。LCMS(ESI)m/z：539.4(M+23).
第6步：
化合物16-8的制备方法参考化合物1-8。LCMS(ESI)m/z：417.3(M+1).
第7步：
化合物16-9的制备方法参考化合物1-10。LCMS(ESI)m/z：624.1(M+23).
第8步：
实施例16的制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.14(m，6H)，1.35-1.49(m，2H)，1.58(br s，4H)，1.66-1.80(m，4H)，1.87(br d，J＝6.72Hz，2H)，2.09-2.20(m，3H)，2.46(s，3H)，2.93(dt，J＝13.57，6.79Hz，1H)，3.54(br d，J＝9.90Hz，2H)，3.62-3.70(m，1H)，4.21-4.41(m，2H)，4.48(br dd，J＝13.51，7.03Hz，1H)，4.68(br d，J＝3.18Hz，1H)，7.80(br d，J＝8.80Hz，1H)，8.32-8.40(m，1H)，8.40-8.47(m，1H)，8.55-8.66(m，1H)；LCMS(ESI)m/z：502.1(M+1).
实施例17
实施例17的制备方法参考实施例16和实施例1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.53(brd，J＝7.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.88(dd，J＝8.9，4.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.14(dt，J＝9.1，2.3Hz，1H)，4.57-4.45(m，3H)，4.21-4.08(m，1H)，3.92(q，J＝6.8Hz，1H)，3.86-3.78(m，1H)，3.76-3.65(m，1H)，2.67(s，3H)，2.22-2.07(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.83-1.63(m，8H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.3-1.02(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：468.2(M+1).
实施例18
实施例18的制备方法参考实施例16和实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60-9.41(m，1H)，8.86(brd，J＝4.6Hz，1H)，8.69(d，J＝8.3Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.41(br d，J＝2.8Hz，1H)，4.38(br d，J＝6.5Hz，1H)，4.23-4.12(m，1H)，3.88-3.79(m，1H)，3.70-3.53(m，2H)，2.44(br t，J＝5.1Hz，3H)，2.15-2.01(m，1H)，1.90(br d，J＝4.3Hz，1H)，1.75-1.52(m，8H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25-0.89(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：484..4(M+1).
实施例19
实施例19的制备方法参考实施例14。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(d，J＝1.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，4.77-4.70(m，1H)，4.68-4.61(m，1H)，4.57(br s，1H)，4.48(br d，J＝7.0Hz，1H)，3.88(q，J＝7.0Hz，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.65-3.54(m，1H)，2.68-2.62(m，3H)，1.97-1.85(m，3H)，1.83-1.66(m，7H)，1.47(d，J＝7.0Hz，3H)，1.37-1.00(m，5H)；LCMS(ESI)m/z：485.1(M+1).
实施例20
第1步：
在氮气保护下，向化合物1-1(1.0克，7.40毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(20毫升)中加入叔丁醇钾(0.91克，8.14毫摩尔，1.1当量)，将混合物在15℃下反应0.5小时后，向反应液中缓慢加入三乙基硼烷的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，8.14毫升，1.1当量)。将反应液继续在15℃下反应0.5小时，再向反应液中加入甲烷磺酰氯(0.93克，8.14毫摩尔，0.63毫升，1.1当量)。将反应液在-15℃反应10小时。LCMS显示反应完全。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(100毫升)，得到的混合物用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，合并的有机相浓缩，得到化合物20-1。LCMS(ESI)m/z：214.0(M+1).
第2步：
化合物20-2的制备方法参考化合物1-4。LCMS(ESI)m/z：397.1(M+1).
第3步：
化合物20-3的制备方法参考化合物1-5。LCMS(ESI)m/z：297.1(M+1).
第4步：
化合物20-4的制备方法参考化合物1-7。LCMS(ESI)m/z：558.1(M+23).
第5步：
化合物20-5的制备方法参考化合物1-8。
第6步：
化合物20-6的制备方法参考化合物1-10。LCMS(ESI)m/z：643.4(M+23).
第7步：
实施例20的制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.61-9.37(m，1H)，8.96-8.83(m，1H)，8.79(d，J＝8.2Hz，1H)，8.23-8.19(m，1H)，7.98(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，7.26(dt，J＝9.2，2.5Hz，1H)，4.51-4.32(m，3H)，4.15(dd，J＝13.2，8.6Hz，1H)，3.98-3.79(m，1H)，3.20(s，3H)，2.46(t，J＝5.3Hz，3H)，2.08(td，J＝12.2，8.7Hz，1H)，1.95-1.82(m，1H)，1.77-1.49(m，9H)，1.37-1.30(m，3H)，1.26-0.91(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：521.3(M+1).
实施例21
实施例21的制备方法参考实施例20。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(s，1H)，7.91-7.80(m，2H)，7.32(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，4.59-4.43(m，2H)，4.21-4.10(m，1H)，3.94(q，J＝6.8Hz，1H)，3.82(q，J＝8.5Hz，1H)，3.74-3.63(m，1H)，3.18(s，3H)，2.67(s，3H)，2.16-2.02(m，1H)，2.01-1.94(m，1H)，1.85-1.72(m，6H)，1.71-1.59(m，2H)，1.50(d，J＝7.0Hz，3H)，1.34-1.01(m，6H)，LCMS(ESI)m/z：537.1(M+1).
实施例22
第1步：
向化合物17-8(175毫克，308.27微摩尔，1.0当量)的乙醇(8毫升)溶液中加入碳酸钾(85.21毫克，616.53微摩尔，2.0当量)，双氧水(9.44克，83.26毫摩尔，8毫升，浓度为30％，270.09当量)，得到的反应液在50℃下反应1小时。LCMS显示反应完全。向反应液中加入水(40毫升)，得到的混合物用乙酸乙酯(30毫升)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得到化合物22-2。LCMS(ESI)m/z：586.6(M+1).
第2步：
实施例22的制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(br s，1H)，8.88(br s，1H)，8.81(brd，J＝7.9Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.87-7.78(m，2H)，7.13-7.06(m，1H)，4.44-4.36(m，2H)，4.32(brd，J＝4.1Hz，1H)，4.03(br dd，J＝13.5，9.6Hz，1H)，3.86(br d，J＝4.9Hz，2H)，3.63-3.53(m，1H)，2.44(br s，1H)，2.15-2.02(m，1H)，1.91(br s，1H)，1.77-1.58(m，9H)，1.35(br d，J＝6.8Hz，3H)，1.21-0.99(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：486.5(M+1).
实施例23
第1步：
在0℃下，在30分钟内向DMF(8.55克，116.97毫摩尔，9毫升，5.91当量)溶液中缓慢滴加POCl3(3.96克，25.83毫摩尔，2.40毫升，1.31当量)。向混合液中滴加化合物23-1(3.0克，19.79毫摩尔，1.0当量)的DMF(3毫升)溶液，将得到的混合物在25℃搅拌1小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)和LC-MS显示原料反应完全。将反应液缓慢倒入水(150毫升)中，用10％的NaOH溶液调节混合液的pH至9，然后用乙酸乙酯萃取(200毫升×2)。将合并的有机相用饱和食盐水(100毫升×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物23-2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28(dd，J＝8.66，2.13Hz，1H)，7.54(d，J＝8.66Hz，1H)，8.06(d，J＝2.01Hz，1H)，8.36(s，1H)，9.93(s，1H)，12.29(br s，1H)；LCMS(ESI)m/z：180.1(M+1).
第2步：
向化合物23-2(3克，16.70毫摩尔，1.0当量)和氰化钠(163.72毫克，3.34毫摩尔，0.2当量)的DMF(30毫升)溶液中加入化合物23-3(2摩尔/升，33.41毫升，4.0当量)，将得到的混合物在30℃下搅拌10分钟。向混合物中分批加入二氧化锰(36.30克，417.59毫摩尔，25.0当量)，得到的混合物在30℃下继续搅拌14小时。LCMS显示原料反应完全。将反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(100毫升×2)洗涤。将合并的有机相依次用饱和硫酸亚铁溶液(50毫升×2)和食盐水(100毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物23-4，粗品直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：223.2(M+1).
第3步：
化合物23-5的制备方法参考化合物1-4。LCMS(ESI)m/z：406.0(M+1).
第4步：
化合物23-6的制备方法参考化合物1-5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.77(m，1H)，1.80-1.92(m，1H)，1.94-2.04(m，1H)，2.06-2.17(m，1H)，3.04-3.15(m，6H)3.20-3.31(m，1H)，3.86(br s，1H)，4.52-4.56(m，1H)，4.61(br dd，J＝14.87，5.08Hz，2H)，4.69-4.77(m，1H)，4.69-4.77(m，1H)，7.26(dd，J＝8.72，2.07Hz，1H)，7.79(d，J＝8.78Hz，1H)，7.90(d，J＝2.01Hz，1H)，8.26(s，1H)，9.35(br s，1H)，10.04(br s，1H)，LCMS(ESI)m/z：306.1(M+1).
第5步：
化合物23-7的制备方法参考化合物1-7。LCMS(ESI)m/z：545.4(M+1)
第6步：
化合物23-8的制备方法参考化合物1-8。LCMS(ESI)m/z：445.0(M+1).
第7步：
化合物23-9的制备方法参考化合物1-10。LCMS(ESI)m/z：630.3(M+1).
第8步：
实施例23的制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.00-1.30(m，5H)，1.47-1.54(m，3H)，1.61(br d，J＝12.23Hz，1H)，1.65-1.87(m，7H)，1.99(br s，1H)，2.06-2.23(m，1H)，2.64-2.71(m，3H)，3.1-3.30(m，6H)，3.72(br d，J＝6.48Hz，1H)，3.83(q，J＝8.48Hz，1H)，3.90-4.02(m，1H)，4.09-4.20(m，1H)，4.46(br d，J＝7.46Hz，1H)，4.51-4.62(m，2H)，7.24-7.30(m，1H)，7.74(s，1H)，7.80(d，J＝9.05Hz，1H)，7.92(br s，1H)；LCMS(ESI)m/z：530.3(M+1).
实施例24
实施例24的制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36-8.23(m，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.60-4.44(m，3H)，4.21-4.05(m，1H)，3.97-3.77(m，2H)，3.71(qd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，3.44(spt，J＝6.8Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.23-2.07(m，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.85-1.64(m，8H)，1.50(d，J＝7.1Hz，3H)，1.27-1.05(m，10H)；LCMS(ESI)m/z：551.3(M+23).
实施例25
第1步：
向化合物1-1(0.2克，1.48毫摩尔，1.0当量)的DMF(2毫升)溶液中分批加入NBS(276.58毫克，1.55毫摩尔，1.05当量)，得到的混合物在15℃搅拌1小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示原料反应完全，LCMS显示有产物生成。向反应液中加入饱和的亚硫酸钠溶液(2毫升)，混合物用乙酸乙酯(2毫升×3)萃取。将合并的有机相浓缩，得到化合物25-1，粗品直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：211.9(M-1).
第2步：
在氮气保护下，向化合物25-1(1.5克，7.01毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(18毫升)和水(3.0毫升)的混合溶液中加入化合物25-2(1.91克，14.02毫摩尔，2.0当量)、磷酸钾(2.98克，14.02毫摩尔，2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(512.80毫克，700.82微摩尔，0.1当量)，将得到的混合物加热至80℃，搅拌16小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0到5∶1)纯化，得到化合物25-3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07-7.86(m，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.13-7.05(m，2H)，6.99(dt，J＝9.1，2.3，1H)，2.29(s，3H)，LCMS(ESI)m/z：224.0(M-1).
第3步：
化合物25-4的制备方法参考化合物1-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.24(m，5H)，7.22-7.13(m，1H)，7.13-7.07(m，1H)，7.05-6.97(m，1H)，4.49-4.36(m，1H)，4.31-4.24(m，1H)，3.50-3.33(m，1H)，3.26-3.11(m，1H)，2.35(s，3H)，1.95-1.85(m，1H)，1.83-1.71(m，2H)，1.59-1.46(m，11H)，LCMS(ESI)m/z：431.3(M+23).
第4步：
化合物25-5的制备方法参考化合物1-5。LCMS(ESI)m/z：309.2(M+1).
第5步：
化合物25-6的制备方法参考化合物1-7。LCMS(ESI)m/z：548.1(M+1).
第6步：
化合物25-7的制备方法参考化合物1-8。LCMS(ESI)m/z：448.2(M+1).
第7步：
化合物25-8的制备方法参考化合物1-10。LCMS(ESI)m/z：633(M+1).
第8步：
实施例25的制备方法参考化合物实施例1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(dd，J＝8.9，4.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.7，3.2Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.03-6.94(m，2H)，4.62-4.47(m，3H)，4.21-4.07(m，1H)，3.97-3.88(m，1H)，3.86-3.74(m，1H)，3.70-3.59(m，1H)，2.68(s，3H)，2.28(s，3H)，2.09-1.57(m，11H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)，1.39-1.02(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：533.2(M+1).
实施例26
实施例26的制备方法参考实施例25。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23-8.14(m，1H)，8.03-7.93(m，1H)，7.88(dd，J＝8.9，4.3Hz，1H)，7.39(br d，J＝9.4Hz，1H)，7.12(dt，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.94-6.85(m，1H)，4.65-4.56(m，2H)，4.48(d，J＝7.5Hz，1H)，4.25-4.08(m，4H)，4.00-3.91(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.79-3.68(m，1H)，2.67(s，3H)，2.30-2.13(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.60(m，8H)，1.51(d，J＝7.0Hz，3H)，1.38-1.01(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：523.3(M+1).
实施例27
实施例27制备方法参考实施例25。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83-7.95(m，2H)，7.82(s，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.29(dd，J＝8.78，2.01Hz，1H)，6.48(d，J＝1.76Hz，1H)，4.34-4.53(m，3H)，4.10(dd，J＝13.05，8.03Hz，1H)，3.86-3.89(m，3H)，3.61(br d，J＝8.03Hz，2H)，2.97(q，J＝6.69Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.98-2.07(m，1H)，1.78-1.92(m，2H)，1.51-1.77(m，9H)，1.14(br s，1H)，1.09(d，J＝6.78Hz，4H)，0.89-1.04(m，2H)；LCMS(ESI)m/z：539.3(M+1).
实施例28
第1步：
在20℃下，向化合物23-1(1.0克，6.60毫摩尔，1.0当量)的DMF(20毫升)溶液中加入碘(1.67克，6.60毫摩尔，1.0当量)的DMF(20毫升)溶液和氢氧化钾(0.92克，16.49毫摩尔，2.5当量)，将得到的混合物在20℃下搅拌反应1小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)检测原料反应完全。将反应液缓慢倒入饱和亚硫酸钠水溶液(100毫升)中，然后用乙酸乙酯(100毫升)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤后浓缩，得到化合物28-1。粗品直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：277.9(M+1).
第2步：
向化合物28-1(1.5克，5.41毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(50毫升)溶液中加入Boc2O(1.42克，6.49毫摩尔，1.49毫升，1.2当量)，TEA(1.64克，16.22毫摩尔，1当量)和DMAP(66毫克，0.54毫摩尔，0.1当量)。将得到的混合物在20℃下搅拌反应10小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)检测原料反应完全。将反应浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1到10∶1)纯化，得到化合物28-2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.30(d，J＝1.8Hz，1H)，1.61(s，9H)；LCMS(ESI)m/z：378.0(M+1).
第3步：
在氮气保护下，向化合物28-2(1.5克，3.97毫摩尔，1.0当量)的二氧六环(40毫升)溶液中加入化合物28-3(1.01克，11.92毫摩尔，0.91毫升，3.0当量)，碘化亚铜(0.37毫克，1.99毫摩尔，0.5当量)，碳酸铯(3.88克，11.92毫摩尔，3.0当量)，N，N-二甲基乙二胺(0.35克，3.97毫摩尔，1.0当量)。将反应液加热至80℃，反应2.0小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液冷却到20℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50毫升)洗涤，滤液浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1到1∶1)纯化，得到化合物28-4.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(br s，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.19-7.01(m，3H)，3.92(t，J＝7.0Hz，2H)，2.64(t，J＝8.2Hz，2H)，2.32-2.24(m，2H)；LCMS(ESI)m/z：234.1(M+1).
第4步：
化合物28-5的制备方法参考化合物1-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(br d，J＝6.1Hz，1H)，7.48(br d，J＝8.7Hz，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.32(br d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，4.22-4.13(m，1H)，3.98(br t，J＝7.0Hz，2H)，3.45-3.15(m，2H)，2.95(s，1H)，2.87(s，1H)，2.59(t，J＝8.1Hz，2H)，2.30-2.16(m，2H)，1.93-1.65(m，4H)，1.50(s，10H)；LCMS(ESI)m/z：418.2(M+1).
第5步：
化合物28-6的制备方法参考化合物1-5。LCMS(ESI)m/z：318.1(M+1).
第6步：
化合物28-7的制备方法参考化合物1-7。LCMS(ESI)m/z：557.3(M+1).
第7步：
化合物28-8的制备方法参考化合物1-8。LCMS(ESI)m/z：457.2(M+1).
第8步：
化合物28-9的制备方法参考化合物1-10。LCMS(ESI)m/z：642.3(M+1).
第9步：
实施例28的制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(br s，1H)，9.08-8.72(m，2H)，7.84-7.49(m，3H)，7.26-7.09(m，1H)，4.51-4.23(m，3H)，4.10-3.79(m，4H)，3.72-3.51(m，1H)，2.46(br s，6H)，2.14(br d，J＝6.0Hz，2H)，1.95(br s，1H)，1.90-1.54(m，9H)，1.35(br d，J＝6.2Hz，3H)，1.29-0.94(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：542.3(M+1).
实施例29
实施例29的制备方法参考实施例28。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝1.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.15(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，4.59-4.38(m，4H)，4.08-3.98(m，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.88-3.81(m，2H)，3.81-3.74(m，1H)，3.72-3.64(m，1H)，3.61-3.53(m，2H)，2.89(s，4H)，2.67(s，3H)，1.93(br d，J＝9.7Hz，2H)，1.88-1.66(m，9H)，1.52-1.49(m，3H)，1.36-1.08(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：557.3(M+1).
实施例30
实施例30的制备方法参考实施例28。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.21-7.14(m，1H)，4.60-4.55(m，2H)，4.54-4.43(m，3H)，4.12(dt，J＝8.1，3.5Hz，2H)，4.07-3.98(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.84-3.75(m，1H)，3.73-3.64(m，1H)，2.67(s，3H)，2.00-1.89(m，2H)，1.87-1.76(m，6H)，1.71(br d，J＝10.8Hz，2H)，1.51(d，J＝7.0Hz，3H)，1.36-1.06(m，6H)，LCMS(ESI)m/z：544.3(M+1).
实施例31
第1步：
向化合物31-1(10克，43.24毫摩尔，1.0当量)的DMF(100毫升)溶液中加入碳酸钾(17.93克，129.73毫摩尔，3.0当量)和碘甲烷(9.21克，64.87毫摩尔，4.04毫升，1.5当量)，将得到的混合物在15℃下反应5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应完全。向反应液中加入水(100毫升)，得到的混合物用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(100毫升×3)洗涤后浓缩，得到化合物31-2。粗品直接用于下一步。
第2步：
在氮气保护下，向化合物31-2(9.0克，36.69毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(150毫升)溶液中加入苯酚(3.8克，40.36毫摩尔，3.55毫升，1.1当量)，三苯基膦(10.59克，40.36毫摩尔，1.1当量)和DIAD(8.16克，40.36毫摩尔，7.85毫升，1.1当量)。将得到的混合物在15℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩，向得到的残余物中加入水(100毫升)、乙酸乙酯(200毫升)，分液。有机相用饱和食盐水(100毫升×2)洗涤后浓缩，得到化合物31-3。粗品直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：322.2(M+1).
第3步：
在0℃下，向化合物31-3(9克，28.01毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(100毫升)溶液中加入四氢铝锂(1.59克，42.01毫摩尔，1.5当量)，将得到的混合物在15℃下反应2小时。LCMS显示反应完全。依次向反应液中滴加水(3毫升)，30％氢氧化钠溶液(6毫升)，水(3毫升)淬灭反应。将得到的混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(100毫升)洗涤，滤液浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶到2∶1)纯化，得到化合物31-4。LCMS(ESI)m/z：316.2(M+23).
第4步：
在0℃下，向化合物31-4(5克，17.04毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(150毫升)溶液中加入吡啶(4.04克，51.13毫摩尔，4.13毫升，3.0当量)和对甲苯磺酰氯(6.50克，34.09毫摩尔，2.0当量)，将得到的混合物在15℃下搅拌10小时。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1到3∶1)纯化，得到化合物31-5。LCMS(ESI)m/z：470.2(M+23).
第5步：
化合物31-7的制备方法参考化合物1-4。LCMS(ESI)m/z：453.1(M+1).
第6步：
化合物31-8的制备方法参考化合物1-5。
第7步：
化合物31-9的制备方法参考化合物1-7。LCMS(ESI)m/z：592.1(M+1).
第8步：
化合物31-10的制备方法参考化合物1-8。
第9步：
化合物31-11的制备方法参考化合物1-10。LCMS(ESI)m/z：677.2(M+1).
第10步：
实施例31的制备方法参考实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60-9.34(m，1H)，8.98-8.83(m，1H)，8.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.83(dd，J＝9.8，2.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.0，4.5Hz，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.15-7.08(m，3H)，7.07-7.01(m，1H)，5.22(brs，1H)，4.73-4.56(m，2H)，4.37(t，J＝7.6Hz，1H)，4.33-4.22(m，1H)，4.10(dd，J＝11.8，4.6Hz，1H)，3.93-3.83(m，2H)，2.45(br t，J＝5.2Hz，4H)，2.31(s，3H)，2.21-2.09(m，1H)，2.00(br d，J＝14.2Hz，1H)，1.71-1.55(m，6H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-0.92(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：577.2(M+1).
实验例一：体内药效研究1
评价测试药物在小鼠三阴性乳腺癌EMT6细胞株(EMT6是来源于ATCC，细胞编号为：CRL-2755)移植BALB/c小鼠动物模型中的肿瘤免疫治疗作用
实验操作：
BALB/c小鼠，雌性，6-7周，体重约19.1-22.6克，实验动物均饲养于恒温恒湿的独立通风盒内，饲养室温度20-26℃，湿度40-70％，10-20次/小时换气，昼夜明暗交替时间12h/12h。持续供给钴60放射灭菌鼠全价颗粒饲料，不限量自由摄取，饮用自来水(高压蒸汽灭菌后使用)，饮水瓶不间断供水，自由摄取。共有144只购于上海灵畅生物科技有限公司的小鼠用于研究。BALB/c小鼠皮下接种EMT6细胞，建立鼠源乳腺癌皮下移植肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到约97.3立方毫米时开始给药。将试验化合物每3天口服给药1次，给药剂量为50毫克/公斤。PD1单抗(来自BioXcell，货号：BP0146，批号：695318A1B，克隆号：RMP1-14)每3天腹腔注射给药1次，剂量为10毫克/公斤。肿瘤体积每3天用二维卡尺测量，体积以立方毫米计量，通过以下公式计算：V＝0.5a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。抗肿瘤药效是通过用化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积除以未处理过动物的平均肿瘤增加体积来确定。
实验结果：见表1。
表1
实验例二：体内药效研究2
评价测试药物在小鼠结肠癌MC38细胞株(来源于上海和元生物有限公司)移植BALB/c小鼠动物模型中的肿瘤免疫治疗作用
实验操作：
BALB/c小鼠，雌性，6-7周，体重约18-22克，将小鼠保持在一个特殊的无病原体的环境中，且在单个通风笼中(3-5只小鼠每笼)。所有的笼子，铺垫和水在使用前进行消毒。所有的动物都可以自由获取标准认证的商业实验室饮食。入组48只购于上海斯莱克实验动物有限责任公司(SHANGHAI SLAC LABORATORYANIMAL CO.LTD)的小鼠。每只小鼠在右胁腹皮下植入小鼠结肠癌MC38细胞(2×105在0.1毫升磷酸盐缓冲液中)，用于肿瘤的生长。当平均肿瘤体积达到约70立方毫米时开始给药。将试验化合物每周两次口服给药(上午和下午)，给药剂量为50毫克/公斤；PD-1抗体((来自BioXcell，货号：BP0146，批号：640517M2B)每周一次静脉注射给药，药剂量为10毫克/公斤。肿瘤体积每3天用二维卡尺测量，体积以立方毫米计量，通过以下公式计算：V＝0.5a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。抗肿瘤药效是通过用化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积除以未处理过动物的平均肿瘤增加体积来确定。
实验结果：见表2。
表2
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Claims (8)

1.一种组合物，所述组合物包括下式所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂，
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自下式的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，免疫检查点抑制剂选自抗PD-1抗体、抗PDL1抗体和抗CTLA-4抗体。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中，免疫检查点抑制剂选自抗PD-1抗体。
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物是用于治疗癌症的组合物，所述癌症选自乳腺癌或结肠癌。
6.一种联用药物组合物，其包括如权利要求1-5任意一项所述的组合物和药学上可接受的赋形剂。
7.一种试剂盒，其包括如权利要求6所述的联用药物组合物，和所述联用药物组合物治疗癌症的说明，其中所述癌症选自乳腺癌或结肠癌。
8.根据权利要求1-5任意一项所述的组合物、权利要求6所述的联用药物组合物或权利要求7所述的试剂盒在制备治疗乳腺癌或结肠癌药物中的用途。
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