JP7299408B2 - ＳＧＬＴｓ／ＤＰＰ４阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、次の出願に基づいた優先権を主張する。
ＣＮ２０１９１０６８３１０７．３、出願日：２０１９．０７．２６
ＣＮ２０２０１０１０５２５２．６、出願日：２０２０．０２．２０
ＣＮ２０１９１０６８３１０７．３、出願日：２０１９．０７．２６
ＣＮ２０２０１０１０５２５２．６、出願日：２０２０．０２．２０
本発明は、ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２／ＤＰＰ４三重阻害剤としての一種類の化合物、およびＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２／ＤＰＰ４三重阻害剤としての医薬品の製造におけるそれらの化合物の使用に関する。具体的には、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩に関する。
糖尿病は、高血糖を特徴とする代謝性疾患である。高血糖は、インスリン分泌の欠陥やその生物作用の損傷、或いはそれら両者の作用により引き起こされる。糖尿病の場合、長期間血糖レベルの異常は、心血管疾患、慢性腎不全、網膜損傷、神経損傷、微小血管損傷および肥満などを含む深刻な合併症を引き起こす可能性がある。糖尿病の治療では、早期段階に、食事のコントロールと運動療法が血糖コントロール案の第一選択である。これらの方法でも血糖のコントロールが困難である場合、インスリンまたは経口糖質低下類薬剤を用いて治療する必要となる。現在、多くの糖質低下薬剤は、臨床治療に用いられており、主にビスグアニジン類、スルホニルウレア類、インスリン耐性改善剤、グレネ類、α－グルコシダーゼ阻害剤およびジぺプチジルぺプチダーゼ－ＩＶ阻害剤などである。これらの薬剤は、良好な治療効果を有するが、長期間治療では、例えば、ビスグアニジン類は乳酸性酸中毒を引き起こしやすく、スルホニルウレア類は低血糖症状をもたらし、インスリン耐性改善剤は水腫、心不全および体重増加をもたらし、α－グルコシダーゼ阻害剤は、腹痛、腹膨れ、下痢などの症状を引き起こす可能性があるといった安全性の問題がある。そのため、糖尿病の治療ニーズを満たすのには、より安全で効果的な新規糖質低下薬剤の開発が要望される。
ナトリウム-グルコース共輸送体タンパク（ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ、ＳＧＬＴｓ）は、小腸粘膜と近位尿細管で発見されたグルコース輸送タンパク質のファミリーであり、ファミリーのメンバーとしてＳＧＬＴ１タンパク質とＳＧＬＴ２タンパク質の二種類が含まれ、腸管と腎臓中のグルコースの膜貫通輸送を媒介する機能として働き、ヒトの血糖の安定を維持する上で重要な役割を果たしている。具体的には、ＳＧＬＴ１は、主に小腸の腸管粘膜細胞に分布し、心筋と腎臓においても少量発現し、主にグルコースの腸管吸收過程を調整する。一方、ＳＧＬＴ２は腎臓で高いレベルで発現し、主にグルコース腎臓の再吸収過程の調整を担当し、即ち、尿中のグルコースは糸球体のろ過を受ける際に尿細管上皮細胞に積極的に付着し、ＳＧＬＴ２タンパク質を通じて胞内に輸送され再利用される。この過程で、ＳＧＬＴ２は９０％の再吸收過程を担当し、残りの１０％はＳＧＬＴ１により完成する。この過程では、グルコースの代謝が介入しないため、低血糖という有害反応の発生が回避または軽減され、心血管類疾患を引き起こすリスクが低下する。したがって、ＳＧＬＴｓは、糖尿病治療の理想的な潜在ターゲットの１つになっている。
そこで、幾つかのＳＧＬＴｓ阻害剤、特に高選択性のＳＧＬＴ２阻害剤が相次いで開発された。これらはＳＧＬＴ２活性を阻害することにより、腎臓によるグルコースの再吸收を特異的に阻害し、これにより尿でのグルコースの排泄を増加させ、糖尿病患者の血漿グルコースを正常化させる。２０１２年から今まで、ダパグリフロジン（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン（Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ルセオグリフロジン（Ｌｕｓｅｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、イプラグリフロジン（Ｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、トホグリフロジン（Ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）およびエンパグリフロジン（Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）などの６つの薬剤が相次いで許可されて発売され、有効な糖尿病治療薬となっている。
選択性ＳＧＬＴ２阻害剤に加えて、近年の研究では、ＳＧＬＴ２を阻害する同時に、ＳＧＬＴ１を部分的に阻害することで、腎臓によるグルコースの再吸収を阻害するとともに、下痢や他の胃腸管反応が現れないように腸管によるグルコースの吸收を制御することができることが見出された。また、腸管のＳＧＬＴ１を阻害して胃腸管を経由して血中に入るグルコースを減少させることによって、食後のＧＬＰ－１とＰＹＹレベルを増加させることが可能となり、それによって選択性ＳＧＬＴ２阻害剤よりも良好な血糖降下作用が発揮されるとともに、尿路感染と腎機能障害などが発生するリスクが低下された。従って、近年、ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２二重阻害剤の開発は、糖尿病治療の新しいターゲット方向となっている。現在、Ｌｅｘｉｃｏｎ社とセノフィ社により共同開発されたＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２二重阻害剤Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎは、ヨーロッパにおいて上市されている（ＷＯ２００８０４２６８８／ＷＯ２０１２０９４２９３）。
ジぺプチジルぺプチダーゼ－ＩＶ（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ－４）は細胞表面のセリンプロテアーゼであり、多種類のグルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１、ＧＬＰ－１）とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ、ＧＩＰ）を消滅させることができる。ＤＰＰ－４阻害剤は、ＤＰＰ－４を失活させることができ、ＧＬＰ－１を分解せず、ＧＬＰ－１のレベルを高めることで、血糖コントロール作用を発揮する。これまで、世界中でシタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、サキサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）およびテネリグリプチン（ｔｅｎｅｌｉｇｌｉｐｔｉｎ）といった多くのＤＰＰ－４阻害剤が発売されてきた。発売されているＤＰＰ－４阻害薬は、糖質低下効果が弱く、心血管イベントリスクの利益が得られないが、長期的なデータにより、安全で信頼性があり、明らかな副作用がないと示されている。
ＳＧＬＴ１とＤＰＰ４ターゲットへの阻害の相乗作用は、内因性ＧＬＰ－１の分泌と濃度を促進して延長し、内因性インスリンの分泌を刺激して体内全体の糖エネルギーの使用を高めることができ、さらに、ＳＧＬＴ２ターゲットへの阻害を加え、高血糖レベル条件でグルコースの排泄を加速させることで、体内でのグルコースの吸收、代謝、および排泄の全体ルートを貫いて、全面的に血糖レベルを低下させ、低血糖リスクを引き起こしにくい。
以上より、ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２／ＤＰＰ４三重阻害剤は、良好な開発の見通しがある。
本発明では、下記の式（Ｉ）の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩が提供される。
（式中、Ｒ1は、１、２または３個のＲaで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｒ2は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2および１、２または３個のＲbで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2および１、２または３個のＲcで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2および１、２または３個のＲdで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｅ1は－（ＣＨ2）m－であり、
Ｅ2は－（ＣＨ2）n－であり、
ｍは０、１または２であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ2から選択される。）
Ｒ2は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2および１、２または３個のＲbで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2および１、２または３個のＲcで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2および１、２または３個のＲdで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｅ1は－（ＣＨ2）m－であり、
Ｅ2は－（ＣＨ2）n－であり、
ｍは０、１または２であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ2から選択される。）
本発明では、下記の式（Ｉ）の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩がさらに提供される。
（式中、Ｒ1は、１、２または３個のＲaで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｒ2は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2および１、２または３個のＲbで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2および１、２または３個のＲcで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2および１、２または３個のＲdで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｅ1は－（ＣＨ2）m－であり、
Ｅ2は－（ＣＨ2）n－であり、
ｍは０、１または２であり、
ｎは１または２であり、
Ｒa、ＲbおよびＲcはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ2から選択される。）
Ｒ2は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2および１、２または３個のＲbで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2および１、２または３個のＲcで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2および１、２または３個のＲdで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｅ1は－（ＣＨ2）m－であり、
Ｅ2は－（ＣＨ2）n－であり、
ｍは０、１または２であり、
ｎは１または２であり、
Ｒa、ＲbおよびＲcはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ2から選択される。）
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｒ1はＣＨ3およびＥｔから選択され、該ＣＨ3およびＥｔは１、２または３個のＲaで任意選択的に置換され、他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｒ1はＣＨ3から選択され、他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｒ2はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3およびＥｔから選択され、該ＣＨ3およびＥｔは１、２または３個のＲbで任意選択的に置換され、他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｒ2は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｅｔおよび
から選択され、該ＣＨ3、Ｅｔおよび
は１、２または３個のＲbで任意選択的に置換され、他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｒ2は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3およびＥｔから選択され、他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｒ2は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｅｔおよび
から選択され、他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3およびＥｔから選択され、該ＣＨ3およびＥｔは１、２または３個のＲcで任意選択的に置換され、他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ2から選択され、他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3およびＥｔから選択され、該ＣＨ3およびＥｔは１、２または３個のＲdで任意選択的に置換され、他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3およびＥｔから選択され、他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｅ1は－ＣＨ2－、または、－ＣＨ2－ＣＨ2－であり、他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｅ1は－ＣＨ2－であり、他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｅ2は単結合または－ＣＨ2－であり、他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｅ2は－ＣＨ2－であり、他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明のさらなる幾つかの実施形態は、上記各変数の任意の組み合わせによるものである。
本発明の幾つかの実施形態では、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩において、該化合物は、
から選択される。ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態では、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩において、該化合物は、
から選択される。ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、本発明に定義される通りである。
本発明では、下記の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩がさらに提供される。
本発明の幾つかの実施形態では、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩において、該化合物は、
から選択される。
本発明の幾つかの実施形態では、上記合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩において、該化合物は、
から選択される。
さらに、本発明は、ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２／ＤＰＰ４三重阻害剤に関する医薬品の製造における上記化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明に係る化合物は、Ｈｕｍａｎ－ＳＧＬＴ１、Ｈｕｍａｎ－ＳＧＬＴ２およびｒｈＤＰＰ４に対するより良いインビトロでの阻害活性を示し、また、一定の経口吸収量と生体利用率を備えていることを示した。本発明に係る化合物は、溶媒対照群に比べて、動物における２時間以内の血糖ＡＵＣレベルを著しく低下させることができ、また、動物における２４時間尿糖排泄レベルが陽性化合物より低かった。
定義および説明
定義および説明
特に断りがない限り、本明細書で使用される以下の用語および文節は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語または文節は、特に定義されない場合には、不確実或いは不明確とみなされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合は、対応する商品または有効成分を指すことを意図している。
ここで採用される用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形にとって、それらは、信頼できる医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性反応または他の問題或いは合併症がなく、合理的な利益／リスク比に相当する。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物の塩を意味し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的無毒の酸またはアルカリとにより製造される。本発明に係る化合物に比較的酸性の官能基が含まれている場合には、アルカリ付加塩は、純粋な溶液または適当な不活性溶剤中でこれらの化合物を十分な量のアルカリと接触させることにより得ることができる。薬学的に許容されるアルカリ付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンまたはマグネシウム塩或いは類似の塩が含まれる。本発明に係る化合物に比較的塩基性の官能基が含まれている場合には、酸付加塩は、純粋な溶液または適当な不活性溶剤中でこれらの化合物十分な量の酸と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例には、例えば、塩酸、臭素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ素酸、および亜リン酸などの無機酸塩、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などの類似の酸のような有機酸塩、アミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩、並びにグルクロン酸などの有機酸の塩が含まれる。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含むので、任意のアルカリまたは酸付加塩に変換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物から従来の化学的方法により合成されることができる。一般的に、このような塩は、水若しくは有機溶剤または両者の混合物で、遊離酸またはアルカリ形態のこれらの化合物を化学量論の適当なアルカリまたは酸と反応させる製造方法によって製造される。
本発明に係る化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在し得る。本発明では、すべてのこのような化合物にはシスおよびトランス異性体、（－）－および（＋）－鏡像体、（Ｒ）－および（Ｓ）－鏡像体、非鏡像異性体、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、その非旋光性混合物、並びに鏡像異性体や非鏡像体に富む混合物のような他の混合物が含まれることが想定される。これらの混合物はすべて本発明の範囲内に属する。アルキル基などの置換基には、別の不斉炭素原子が存在し得る。これらの異性体およびそれらの混合物は、すべて本発明の範囲内に含まれる。
特に断りがない限り、用語「鏡像異性体」または「光学異性体」とは、互いに鏡像関係を持つ立体異性体を意味する。
特に断りがない限り、用語「シス－トランス異性体」または「幾何異性体」は、二重結合または環状炭素原子の単結合が自由に回転できないことに起因するものである。
特に断りがない限り、用語「非鏡像異性体」とは、分子が２つ以上のキラル中心を有し、かつ分子間が非鏡像関係である立体異性体を意味する。
特に断りがない限り、「（＋）」は右旋、「（－）」は左旋、「（±）」は非旋光性を表す。
特に断りがない限り、化合物に炭素炭素二重結合、炭素窒素二重結合および窒素窒素二重結合のような二重結合構造が存在し、二重結合での各原子がいずれも２つの異なる置換基に結合されている場合（ただし、窒素原子を含む二重結合では、窒素原子での一対の不対電子がそれに結合される置換基とみなされる。）は、この化合物における二重結合での原子とその置換基とを波線
で結合すると、この化合物の（Ｚ）型異性体、（Ｅ）型異性体または２つの異性体の混合物を表す。例えば、下記式（Ａ）は、この化合物が式（Ａ－１）または式（Ａ－２）の単一異性体の形態で存在するか、或いは式（Ａ－１）および式（Ａ－２）の２つの異性体の混合物の形態で存在することを表す。下記式（Ｂ）は、この化合物が式（Ｂ－１）または式（Ｂ－２）の単一異性体の形態で存在するか、或いは式（Ｂ－１）および式（Ｂ－２）の２つの異性体の混合物の形態で存在することを表す。下記式（Ｃ）は、この化合物が式（Ｃ－１）または式（Ｃ－２）の単一異性体の形態で存在するか、或いは式（Ｃ－１）および式（Ｃ－２）の２つの異性体の混合物の形態で存在することを表す。
特に断りがない限り、用語「互変異性体」または「互変異性体形態」とは、室温で異なる官能基異性体が動的バランスにあり、急速に相互変換できることを意味する。互変異性体が可能であれば（例えば、溶液中にある場合）、互変異性体の化学平衡に到達することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）ともいう）には、ケトン－アルケノール異性化およびイミン－アルケニルアミン異性化のようなプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、幾つかの結合形成の電子の再編成による相互変換を含む。ここで、ケトン－アルケノール互変異性化の具体的な実例としては、ペンタン－２，４－ジケトンと４－ヒドロキシペン－３－エン－２－オンという２つの互変異性体の間の相互変換である。
特に断りがない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富」、「１つの鏡像体に富む」または「鏡像体豊富」とは、１つの異性体または鏡像体の含有量が１００％未満であり、かつ、この異性体または鏡像体の含有量が６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上であることを意味する。
特に断りがない限り、用語「異性体過剰率」または「鏡像体過剰率」とは、２つの異性体または２つの鏡像体の相対パーセンテージの差を意味する。例えば、１つの異性体または鏡像体の含有量が９０％であり、もう１つの異性体または鏡像体の含有量が１０％であると、異性体または鏡像体過剰率（ｅｅ値）が８０％となる。
光学活性の（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体およびＤとＬ異性体は、キラル合成またはキラル試薬或いは他の従来技術により製造することができる。本発明のある化合物の１つの鏡像体は、不斉合成またはキラル助剤を有する誘導体化作用により製造することができ、ここで、純粋な所望の鏡像異性体を提供するように、得られた非鏡像体混合物が分離され、補助基が脱離させられる。分子は、塩基性官能基（例えばアミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシ基）を含有する場合、適当な光学活性の酸またはアルカリと反応させて非鏡像異性体の塩を形成し、その後、当分野で公知の常法により非鏡像異性体が分離され、次いで得られた純粋な鏡像体が回收される。さらに、鏡像異性体および非鏡像異性体の分離は、通常、キラル固定相を用い、任意選択的に化学的誘導体化法（例えば、アミンからカーバメートを生成する。）と組み合わせるクロマトグラフィーを用いて行われる。
本発明に係る化合物は、この化合物を構成する１つまたは複数の原子に原子同位体を非天然比で含むことができ、例えば、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素－１２５（125Ｉ）またはＣ－１４（14Ｃ）のような放射性同位体で化合物を標識することができるし、重水素で水素を置き換えて重水素化薬剤を形成することもできる。重水素と炭素とからなる結合が一般の水素と炭素とからなる結合よりも強固であるから、重水素化薬剤は、未重水素化薬剤に比べて、有害な副作用が軽減し、薬剤の安定性が増加し、治療効果が向上し、薬剤の生物半減期が延長するといった利点を有する。なお、その同位体成分を変換したすべての本発明に係る化合物は、放射性の有無にかかわらず、本発明の範囲内に含まれている。
用語「任意選択的」または「任意選択的に」とは、後述の事件または状况が発生する可能性があるが、必ずしも発生するというわけではないことを意味し、この説明は上記事件または状况が発生する場合と上記事件または状况が発生しない場合を包含する。
用語「置換される／置換された」は、特定の原子での任意の１つまたは複数の水素原子が置換基で置換されることを意味し、特定の原子価状態が正常であり、かつ、置換された後の化合物が安定である限り、重水素および水素の変異体を含むことができる。置換基が酸素（即ち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は芳香族基で起こることがない。用語「任意選択的に置換される／置換された」は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを意味し、特に規定がない限り、置換基の種類および数は、化学的に実現可能であれば任意であってもよい。
任意の変数（例えば、Ｒ）が化合物の構成または構造において一回以上現れる場合、各回の定義はそれぞれ独立している。したがって、例えば、１つの原子団が０～２個のＲで置換された場合、上記原子団は任意選択的に最大２個のＲで置換されてもよく、それぞれの場合のＲには独立した選択肢がある。さらに、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、このような組み合わせが安定の化合物を生成できる場合にのみ許容される。
一つの連結基の数が０である場合は、例えば、－（ＣＲＲ）0－では、この連結基が単結合であることを示す。
変数の１つが単結合から選択される場合は、それに結合される２つの基が直接に結合されていることを示し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺでＬが単結合を表す場合には、この構造が実際にＡ－Ｚであることを示す。
１つの置換基が空席である場合は、この置換基が存在しないことを示し、例えば、Ａ－ＸでＸが空席である場合には、この構造が実際にＡであることを示す。挙げられる置換基においては、どの原子を介して被置換基に結合されるかが示されていない場合、それらの置換基は、その任意の原子を介して結合することができ、例えば、ピリジル基が置換基とされる場合、ピリジン環での任意の炭素原子を介して被置換基に結合することができる。
挙げられる連結基はその結合方向を示さない場合、その結合方向が任意であり、例えば、
では、連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－とされる場合、－Ｍ－Ｗ－は、左から右までの読み取り順と同じ方向で環Ａと環Ｂとを結合して
を構成してもよく、左から右までの読み取り順と逆方向で環Ａと環Ｂとを結合して
を構成してもよい。なお、上記の連結基、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生成できる場合にのみ許容される。
特に規定がない限り、ある原子団が１つまたは複数の結合可能なサイトを持つ場合、この原子団の任意の１つまたは複数のサイトは、化学結合により他の原子団に結合することができる。上記サイトと他の原子団とを結合する化学結合は、
で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ3における実線の直形結合は、この原子団における酸素原子を介して他の原子団に結合されていることを示す。
における破線の直形結合は、この原子団における窒素原子の両端を介して他の原子団に結合されていることを示す。
における波線は、このフェニル基における１および２番目の炭素原子を介して他の原子団に結合されていることを示す。
特に規定がない限り、用語「Ｃ1～3アルキル基」は、１～３個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖の飽和炭素水素基を表すのに用いられる。上記Ｃ1～3アルキル基には、Ｃ1～2およびＣ2～3アルキル基などが含まれ、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）または多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ1～3アルキル基の実例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基およびイソプロピル基を含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
特に規定がない限り、Ｃn～n+mまたはＣn～Ｃn+mには、ｎ～ｎ＋ｍ個の炭素のいずれの具体的例が含まれ、例えば、Ｃ1～12にはＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11およびＣ12が含まれ、さらにｎ～ｎ＋ｍのいずれの範囲も含み、例えば、Ｃ1～12にはＣ1～3、Ｃ1～6、Ｃ1～9、Ｃ3～6、Ｃ3～9、Ｃ3～12、Ｃ6～9、Ｃ6～12およびＣ9～12などが含まれる。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は、環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環には、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環および１２員環が含まれ、さらにｎ～ｎ＋ｍのいずれの範囲も含み、例えば、３～１２員環には３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環および６～１０員環などが含まれる。
用語「脱離基」とは、別の官能基または原子で置換反応（例えば、親核置換反応）により置換され得る官能基または原子を意味する。例えば、代表的な脱離基には、トリフルオロメタンスルホネート；クロロ、ブロモ、ヨード；メタンスルホネート、トルエンスルホネート、パラブロモベンゼンスルホネート、パラトルエンスルホネートなどのスルホネート基；アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などのアシロキシ基などが含まれる。
用語「保護基」には、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」が含まれるが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素部位での副反応を阻止するのに好適な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、ホルミル基；アルカノイル基（例えば、アセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）のようなアシル基；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）およびフルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル基；ベンジル基（Ｂｎ）、トリフェニルメチル基（Ｔｒ）、１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基；トリメチルシリル基（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）などのシリル基などが含まれるが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ副反応を阻止するのに好適な保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基には、メチル基、エチル基およびｔｅｒｔ－ブチル基のようなアルキル基；アルカノイル基（例えば、アセチル基）のようなアシル基；ベンジル基（Ｂｎ）、パラメトキシ基ベンジル基（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル基（Ｆｍ）およびジフェニルメチル基（ジフェニルメチル基、ＤＰＭ）のようなアリール基メチル基；トリメチルシリル基（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）などのシリル基などが含まれるが、これらに限定されない。
本発明に係る化合物は、以下に挙げられる具体的な実施形態、それと他の化学合成方法との組み合わせによる実施形態、および当業者に周知の同等の代替形態を含む、当業者に周知の様々な合成方法により製造することができる。好適な実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これに限定されない。
本発明に用いられる全ての溶剤は市販されている。本発明では、下記の略称が使用される。ａｑは水、ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、ＥＤＣはＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、ｍ－ＣＰＢＡは３－クロロペルオキシ安息香酸、ｅｑは当量や等量、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾール、ＤＣＭはジクロロメタン、ＰＥは石油エーテル、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＥｔＯＨはエタノール、ＭｅＯＨはメタノールを表す。ＣＢｚはアミン保護基で、ベンジルオキシカルボニル基を表す。ＢＯＣはアミン保護基で、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を表す。ＨＯＡｃは酢酸、ＮａＣＮＢＨ3はシアノホウ素水素化ナトリウム、ｒ．ｔ．は室温、Ｏ／Ｎは一晩中、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｂｏｃ2Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＳＯＣｌ2は塩化チオニル、ＣＳ2は二硫化炭素、ＴｓＯＨはパラトルエンスルホン酸、ＮＦＳＩはＮ－フルオロビス（フェニルスルホニル）アミン、ｎ－Ｂｕ4ＮＦはフッ化テトラブチルアンモニウム、ｉＰｒＯＨは２－プロパノール、ｍｐは融点、ＬＤＡはジイソプロピルアミドリチウム、Ｅｔはエチル基を表す。
化合物は、当分野の従来の命名規則に基づくか、またはＣｈｅｍＤｒａｗTMソフトウェアを使用することにより命名される。市販の化合物は、サプライヤーのカタログ名を使用する。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明に何らかの不利な制限を意味しない。本明細書では、本発明を詳細に説明し、具体的な実施形態も開示したが、当業者にとって、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態について種々の変更および改善できることが明らかである。
合成経路：
ステップ１：化合物Ａ－１－２の合成
化合物Ａ－１－１（２５ｇ、１３３．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２７．０２ｇ、２６７．０４ｍｍｏｌ、３７．１７ｍＬ、２ｅｑ）を加え、反応を０℃まで冷却した。０℃で、塩化メタンスルホニル（１５．３０ｇ、１３３．５２ｍｍｏｌ、１０．３３ｍＬ、１ｅｑ）を反応系に滴下した。滴下終了後、反応を０℃から１５℃まで昇温させ、１５℃で３時間攪拌しながら反応させた。反応終了後０℃まで冷却し、０℃でゆっくりと水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後に化合物Ａ－１－２を得た。
化合物Ａ－１－１（２５ｇ、１３３．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２７．０２ｇ、２６７．０４ｍｍｏｌ、３７．１７ｍＬ、２ｅｑ）を加え、反応を０℃まで冷却した。０℃で、塩化メタンスルホニル（１５．３０ｇ、１３３．５２ｍｍｏｌ、１０．３３ｍＬ、１ｅｑ）を反応系に滴下した。滴下終了後、反応を０℃から１５℃まで昇温させ、１５℃で３時間攪拌しながら反応させた。反応終了後０℃まで冷却し、０℃でゆっくりと水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後に化合物Ａ－１－２を得た。
ステップ２：化合物Ａ－１－４の合成
化合物Ａ－１－２（６．００ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物Ａ－１－３（３．９１ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、炭酸セシウム（１４．７３ｇ、４５．２２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）に加え、反応系を８０℃まで加熱し、８０℃で３時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて水（３０ｍＬ×３）、飽和食塩水（３０ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ａ－１－４を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．１５７（ｓ，９Ｈ）。
化合物Ａ－１－２（６．００ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物Ａ－１－３（３．９１ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、炭酸セシウム（１４．７３ｇ、４５．２２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）に加え、反応系を８０℃まで加熱し、８０℃で３時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて水（３０ｍＬ×３）、飽和食塩水（３０ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ａ－１－４を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．１５７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：化合物Ａ－１－５の合成
化合物Ａ－１－４（３．００ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）に溶解し、反応を２０℃で１時間行った。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に調整した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮し、化合物Ａ－１－５の粗生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３９－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．７４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ）。
化合物Ａ－１－４（３．００ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）に溶解し、反応を２０℃で１時間行った。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に調整した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮し、化合物Ａ－１－５の粗生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３９－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．７４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：化合物Ａ－１－７およびＡ－１－８の合成
化合物Ａ－１－５（２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物Ａ－１－６（２．５８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）に溶解し、反応液に酢酸（４３．１１ｍｇ、７１７．９５μｍｏｌ、４１．０６μＬ，０．１ｅｑ）を加え、トリアセトキシホウ素水素化ナトリウム（３．０４ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、１５℃で２時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で分離精製し、それぞれ化合物Ａ－１－７（Ｒｆ＝０．５）および化合物Ａ－１－８（Ｒｆ＝０．４）を得た。化合物Ａ－１－７（Ｒｆ＝０．５）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９３－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。化合物Ａ－１－８（Ｒｆ＝０．４）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８５－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５０～２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。
化合物Ａ－１－５（２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物Ａ－１－６（２．５８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）に溶解し、反応液に酢酸（４３．１１ｍｇ、７１７．９５μｍｏｌ、４１．０６μＬ，０．１ｅｑ）を加え、トリアセトキシホウ素水素化ナトリウム（３．０４ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、１５℃で２時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で分離精製し、それぞれ化合物Ａ－１－７（Ｒｆ＝０．５）および化合物Ａ－１－８（Ｒｆ＝０．４）を得た。化合物Ａ－１－７（Ｒｆ＝０．５）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９３－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。化合物Ａ－１－８（Ｒｆ＝０．４）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８５－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５０～２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。
ステップ５：化合物Ａ－１の合成
化合物Ａ－１－８（１５ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物Ａ－１－９（１３．７７ｇ、５４．２１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、酢酸カリウム（７．９８ｇ、８１．３１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１．９８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を順に無水ジオキサン（２０ｍＬ）に加え、窒素の保護下で、９０℃で２時間反応させた。反応終了後、減圧下で反応液を濃縮し、残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、化合物Ａ－１を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９３－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
化合物Ａ－１－８（１５ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物Ａ－１－９（１３．７７ｇ、５４．２１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、酢酸カリウム（７．９８ｇ、８１．３１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１．９８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を順に無水ジオキサン（２０ｍＬ）に加え、窒素の保護下で、９０℃で２時間反応させた。反応終了後、減圧下で反応液を濃縮し、残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、化合物Ａ－１を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９３－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ６：化合物Ａ－２の合成
化合物Ａ－１－７（３．２０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物Ａ－１－９（２．２０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、酢酸カリウム（１．７０ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（４７２．１９ｍｇ、５７８．２１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を無水ジオキサン（３０ｍＬ）に加え、窒素の保護下で、９０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、化合物Ａ－２を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．００－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０６－９．９５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
化合物Ａ－１－７（３．２０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物Ａ－１－９（２．２０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、酢酸カリウム（１．７０ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（４７２．１９ｍｇ、５７８．２１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を無水ジオキサン（３０ｍＬ）に加え、窒素の保護下で、９０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、化合物Ａ－２を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．００－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０６－９．９５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
合成経路：
ステップ１：化合物Ａ－３－２の合成
Ａ－３－１（８ｇ、４６．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリエチルアミン（９．３５ｇ、９２．３７ｍｍｏｌ、１２．８６ｍＬ、２ｅｑ）、塩化メタンスルホニル（６．６１ｇ、５７．７３ｍｍｏｌ、４．４７ｍＬ、１．２５ｅｑ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に加え、２０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応物を２００ｍＬ氷水にゆっくりと入れてクエンチし、クエンチした後に１０分間攪拌し続け、静置して分層し、有機相を回収し、水（５０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）この順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮し、生成物Ａ－３－２を得た、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．１８（ｔｔ，Ｊ＝６．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．４７（ｓ，９Ｈ）。
Ａ－３－１（８ｇ、４６．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリエチルアミン（９．３５ｇ、９２．３７ｍｍｏｌ、１２．８６ｍＬ、２ｅｑ）、塩化メタンスルホニル（６．６１ｇ、５７．７３ｍｍｏｌ、４．４７ｍＬ、１．２５ｅｑ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に加え、２０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応物を２００ｍＬ氷水にゆっくりと入れてクエンチし、クエンチした後に１０分間攪拌し続け、静置して分層し、有機相を回収し、水（５０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）この順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮し、生成物Ａ－３－２を得た、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．１８（ｔｔ，Ｊ＝６．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：化合物Ａ－３－３の合成
パラブロモフェノール（５．７８ｇ、３３．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ａ－３－２（７ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸セシウム（１８．１５ｇ、５５．７１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、８０℃で１６時間反応させ、反応終了後、水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に石油エーテル（６０ｍＬ）を加え、常温で１時間攪拌した後にろ過し、フィルターケーキをジクロロメタンで溶解した後に減圧濃縮に移動して化合物Ａ－３－３を得た、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８９－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４０－１．５２（ｓ，９Ｈ）。
パラブロモフェノール（５．７８ｇ、３３．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ａ－３－２（７ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸セシウム（１８．１５ｇ、５５．７１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、８０℃で１６時間反応させ、反応終了後、水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に石油エーテル（６０ｍＬ）を加え、常温で１時間攪拌した後にろ過し、フィルターケーキをジクロロメタンで溶解した後に減圧濃縮に移動して化合物Ａ－３－３を得た、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８９－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４０－１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：化合物Ａ－３－４の合成
Ａ－３－３（１１ｇ、３３．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、３０ｍＬ、３．５８ｅｑ）に投入し、２０℃で１６時間攪拌した。反応終了後にろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した後にジクロロメタン（４０ｍＬ）で溶解し、さらに減圧下で濃縮して化合物Ａ－３－４の塩酸塩を得た。
Ａ－３－３（１１ｇ、３３．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、３０ｍＬ、３．５８ｅｑ）に投入し、２０℃で１６時間攪拌した。反応終了後にろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した後にジクロロメタン（４０ｍＬ）で溶解し、さらに減圧下で濃縮して化合物Ａ－３－４の塩酸塩を得た。
ステップ４：化合物Ａ－３－５およびＡ－３－６の合成
Ａ－３－４の塩酸塩（４．２ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ａ－１－５（７．７９ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、硫酸マグネシウム（１９．１１ｇ、１５８．７６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）およびトリエチルアミン（１．６１ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（９０ｍＬ）に加え、２０℃で１時間反応させた後、シアノホウ素水素化ナトリウム（３．９９ｇ、６３．５０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて１５時間反応させて続けた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ろ過して固体を回収し、フィルターケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、それぞれ化合物Ａ－３－５（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．３１）および化合物Ａ－３－６（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４６）を得た。化合物Ａ－３－５：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４４－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．６０（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｍ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３４－１．２１（ｓ，９Ｈ）。化合物Ａ－３－６：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．６１（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）
Ａ－３－４の塩酸塩（４．２ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ａ－１－５（７．７９ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、硫酸マグネシウム（１９．１１ｇ、１５８．７６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）およびトリエチルアミン（１．６１ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（９０ｍＬ）に加え、２０℃で１時間反応させた後、シアノホウ素水素化ナトリウム（３．９９ｇ、６３．５０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて１５時間反応させて続けた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ろ過して固体を回収し、フィルターケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、それぞれ化合物Ａ－３－５（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．３１）および化合物Ａ－３－６（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４６）を得た。化合物Ａ－３－５：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４４－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．６０（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｍ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３４－１．２１（ｓ，９Ｈ）。化合物Ａ－３－６：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．６１（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）
ステップ５：化合物Ａ－３の合成
窒素の保護下で、化合物Ａ－３－５（２００ｍｇ、３７０．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３５．３９ｍｇ、９２６．９４μｍｏｌ、２．５ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（６０．５６ｍｇ、７４．１６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）および酢酸カリウム（１０９．１７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）に投入し、８０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチして希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて水（５ｍＬ）で洗浄した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して化合物Ａ－３を得た。ＭＳ：５８７．２［Ｍ＋１］+。
窒素の保護下で、化合物Ａ－３－５（２００ｍｇ、３７０．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３５．３９ｍｇ、９２６．９４μｍｏｌ、２．５ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（６０．５６ｍｇ、７４．１６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）および酢酸カリウム（１０９．１７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）に投入し、８０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチして希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて水（５ｍＬ）で洗浄した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して化合物Ａ－３を得た。ＭＳ：５８７．２［Ｍ＋１］+。
ステップ６：化合物Ａ－４の合成
窒素の保護下で、化合物Ａ－３－６（２００ｍｇ、３７０．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１２．９９ｍｇ、４４４．９３μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（６０．５６ｍｇ、７４．１６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、酢酸カリウム（７２．７８ｍｇ、７４１．５５μｍｏｌ、２ｅｑ）を無水ジオキサン（４ｍＬ）に投入し、８０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）を加えて抽出した。有機相を合わせて水（５ｍＬ）で洗浄した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して化合物Ａ－４を得た。 ＭＳ：５８７．１［Ｍ＋１］+。
窒素の保護下で、化合物Ａ－３－６（２００ｍｇ、３７０．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１２．９９ｍｇ、４４４．９３μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（６０．５６ｍｇ、７４．１６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、酢酸カリウム（７２．７８ｍｇ、７４１．５５μｍｏｌ、２ｅｑ）を無水ジオキサン（４ｍＬ）に投入し、８０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）を加えて抽出した。有機相を合わせて水（５ｍＬ）で洗浄した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して化合物Ａ－４を得た。 ＭＳ：５８７．１［Ｍ＋１］+。
合成経路：
ステップ１：化合物Ａ－５－２の合成
Ａ－５－１（４ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ａ－１－６（６．７１ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、トリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、１ｅｑ）、硫酸マグネシウム（１６．４６ｇ、１３６．７１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（４０ｍＬ）に加え、２０℃で１時間反応させた後、シアノホウ素水素化ナトリウム（３．４４ｇ、５４．６８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、１５時間反応させて続けた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチして希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、生成物Ａ－５－２を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．１８（ｓ，９Ｈ）。
Ａ－５－１（４ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ａ－１－６（６．７１ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、トリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、１ｅｑ）、硫酸マグネシウム（１６．４６ｇ、１３６．７１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（４０ｍＬ）に加え、２０℃で１時間反応させた後、シアノホウ素水素化ナトリウム（３．４４ｇ、５４．６８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、１５時間反応させて続けた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチして希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、生成物Ａ－５－２を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．１８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：化合物Ａ－５の合成
Ａ－５－２（７ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．８３ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、酢酸カリウム（２．４２ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２．０１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を無水ジオキサン（４０ｍＬ）に投入し、窒素の保護下で、８０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解し、水（２０ｍＬ×３）で三回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後に粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、生成物Ａ－５を得た。ＭＳ：６１５．３［Ｍ＋１］＋。
Ａ－５－２（７ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．８３ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、酢酸カリウム（２．４２ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２．０１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を無水ジオキサン（４０ｍＬ）に投入し、窒素の保護下で、８０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解し、水（２０ｍＬ×３）で三回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後に粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、生成物Ａ－５を得た。ＭＳ：６１５．３［Ｍ＋１］＋。
合成経路：
ステップ１：化合物Ａ－６－２の合成
化合物Ａ－６－１（１０ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（１０．８１ｇ、１０６．８２ｍｍｏｌ、１４．８７ｍＬ、２ｅｑ）を反応液に加え、０℃で反応に塩化メタンスルホニル（６．１２ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ、４．１３ｍＬ、１ｅｑ）を滴下し、１５℃で３時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、０℃で、反応に水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、さらにジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後にＡ－６－２を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．２２－５．１７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
化合物Ａ－６－１（１０ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（１０．８１ｇ、１０６．８２ｍｍｏｌ、１４．８７ｍＬ、２ｅｑ）を反応液に加え、０℃で反応に塩化メタンスルホニル（６．１２ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ、４．１３ｍＬ、１ｅｑ）を滴下し、１５℃で３時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、０℃で、反応に水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、さらにジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後にＡ－６－２を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．２２－５．１７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ステップ２：化合物Ａ－６－３の合成
化合物Ａ－６－２（６．５ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、パラブロモフェノール（５．０９ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸セシウム（１５．９６ｇ、４９．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に加え、８０℃で２時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離精製してＡ－６－３を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６３－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．２１－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，９Ｈ）。
化合物Ａ－６－２（６．５ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、パラブロモフェノール（５．０９ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸セシウム（１５．９６ｇ、４９．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に加え、８０℃で２時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離精製してＡ－６－３を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６３－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．２１－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，９Ｈ）。
ステップ３：化合物Ａ－６－４の合成
化合物Ａ－６－３（１５．００ｇ、４３．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ，２１．９２ｍＬ、２ｅｑ）を加え、１５℃で２時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物に混合溶液（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１，１００ｍＬ）を加え、２時間攪拌した後にろ過し、フィルターケーキを回収し、化合物Ａ－６－４を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｔｄ，Ｊ＝２．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，２Ｈ）
化合物Ａ－６－３（１５．００ｇ、４３．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ，２１．９２ｍＬ、２ｅｑ）を加え、１５℃で２時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物に混合溶液（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１，１００ｍＬ）を加え、２時間攪拌した後にろ過し、フィルターケーキを回収し、化合物Ａ－６－４を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｔｄ，Ｊ＝２．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，２Ｈ）
ステップ４：化合物Ａ－６－５およびＡ－６－６の合成
化合物Ａ－６－４（４ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物Ａ－１－６（５．１７ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、反応液に酢酸（８６．２３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、８２．１２μＬ，０．１ｅｑ）を加え、トリアセトキシホウ素水素化ナトリウム（６．０９ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、１５℃下で２時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１－２／１，千分の一のトリエチルアミンを含む。）で分離精製し、それぞれ化合物Ａ－６－５（Ｒｆ＝０．４７）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２１－１．１７（ｍ，９Ｈ）
および化合物Ａ－６－６（Ｒｆ＝０．４０）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．１１（ｍ，９Ｈ）
化合物Ａ－６－４（４ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物Ａ－１－６（５．１７ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、反応液に酢酸（８６．２３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、８２．１２μＬ，０．１ｅｑ）を加え、トリアセトキシホウ素水素化ナトリウム（６．０９ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、１５℃下で２時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１－２／１，千分の一のトリエチルアミンを含む。）で分離精製し、それぞれ化合物Ａ－６－５（Ｒｆ＝０．４７）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２１－１．１７（ｍ，９Ｈ）
および化合物Ａ－６－６（Ｒｆ＝０．４０）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．１１（ｍ，９Ｈ）
ステップ５：化合物Ａ－６の合成
化合物Ａ－６－５（４．５０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１０ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、酢酸カリウム（１．６０ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５９４．９６ｍｇ、８１３．１０μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）に加え、窒素の保護下で、９０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した後に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で分離精製し、化合物Ａ－６を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．７１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７５－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３６－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．２３－１．１７（ｍ，１２Ｈ）
化合物Ａ－６－５（４．５０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１０ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、酢酸カリウム（１．６０ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５９４．９６ｍｇ、８１３．１０μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）に加え、窒素の保護下で、９０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した後に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で分離精製し、化合物Ａ－６を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．７１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７５－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３６－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．２３－１．１７（ｍ，１２Ｈ）
ステップ６：化合物Ａ－７の合成
化合物Ａ－６－６（３．４０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、酢酸カリウム（１．２１ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５０１．７０ｍｇ、６１４．３５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）に加え、窒素の保護下で、９０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で分離精製し、化合物Ａ－７を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．７０－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８２－６．７０（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｂｒ ｓ，１２Ｈ）
化合物Ａ－６－６（３．４０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、酢酸カリウム（１．２１ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５０１．７０ｍｇ、６１４．３５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）に加え、窒素の保護下で、９０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で分離精製し、化合物Ａ－７を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．７０－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８２－６．７０（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｂｒ ｓ，１２Ｈ）
合成経路：
ステップ１：化合物Ａ－８－１の合成
化合物Ａ－１－２（１１．５ｇ、４３．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、オルトメチルパラブロモフェノール（８．１１ｇ、４３．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、炭酸カリウム（１１．９８ｇ、８６．６９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００．００ｍＬ）に加え、８０℃で３時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を順に１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ａ－８－１を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．５２（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．３５（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
化合物Ａ－１－２（１１．５ｇ、４３．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、オルトメチルパラブロモフェノール（８．１１ｇ、４３．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、炭酸カリウム（１１．９８ｇ、８６．６９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００．００ｍＬ）に加え、８０℃で３時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を順に１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ａ－８－１を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．５２（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．３５（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：化合物Ａ－８－２の合成
化合物Ａ－８－１（１４．８ｇ、３３．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（５０ｍＬ、４Ｍ）に溶解し、１５℃で３時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、残留物に石油エーテル１０ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬを加え、１時間攪拌した後に、ろ過し、フィルターケーキを回収して化合物Ａ－８－２を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，１Ｈ）。
化合物Ａ－８－１（１４．８ｇ、３３．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（５０ｍＬ、４Ｍ）に溶解し、１５℃で３時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、残留物に石油エーテル１０ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬを加え、１時間攪拌した後に、ろ過し、フィルターケーキを回収して化合物Ａ－８－２を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：化合物Ａ－８－３およびＡ－８－４の合成
化合物Ａ－８－２（１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物Ａ－１－６（１．２３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）に溶解し、順に酢酸（２０．５ｍｇ、３４１．７６μｍｏｌ、２０μＬ，０．１ｅｑ）およびトリアセトキシホウ素水素化ナトリウム（１．４５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、１５℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、減圧下で反応液を濃縮し、残留物に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１０／１）で分離精製し、それぞれ化合物Ａ－８－３（Ｒｆ＝０．１）および化合物Ａ－８－４（Ｒｆ＝０．４）を得た。化合物Ａ－８－３：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．１９－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。化合物Ａ－８－４：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
化合物Ａ－８－２（１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物Ａ－１－６（１．２３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）に溶解し、順に酢酸（２０．５ｍｇ、３４１．７６μｍｏｌ、２０μＬ，０．１ｅｑ）およびトリアセトキシホウ素水素化ナトリウム（１．４５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、１５℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、減圧下で反応液を濃縮し、残留物に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１０／１）で分離精製し、それぞれ化合物Ａ－８－３（Ｒｆ＝０．１）および化合物Ａ－８－４（Ｒｆ＝０．４）を得た。化合物Ａ－８－３：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．１９－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。化合物Ａ－８－４：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４：化合物Ａ－８の合成
化合物Ａ－８－４（６００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４０３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、酢酸カリウム（１５６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１７３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に加え、窒素の保護下で、８０℃で１８時間反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液に水（１５ｍＬ）を加えて希釈した後にさらにジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、化合物Ａ－８を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．５６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
化合物Ａ－８－４（６００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４０３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、酢酸カリウム（１５６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１７３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に加え、窒素の保護下で、８０℃で１８時間反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液に水（１５ｍＬ）を加えて希釈した後にさらにジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、化合物Ａ－８を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．５６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ５：化合物Ａ－９の合成
化合物Ａ－８－３（３００ｍｇ、５２８．６７μｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０１．４ｍｇ、７９３．０１μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、窒素の保護下で、さらに順に酢酸カリウム（７７．８ｍｇ、７９３．０１μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（８６．４ｍｇ、１０５．７３ｕｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。９０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、化合物Ａ－９を得た。（ＭＳ：６１５．５［Ｍ＋１］+）
化合物Ａ－８－３（３００ｍｇ、５２８．６７μｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０１．４ｍｇ、７９３．０１μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、窒素の保護下で、さらに順に酢酸カリウム（７７．８ｍｇ、７９３．０１μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（８６．４ｍｇ、１０５．７３ｕｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。９０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、化合物Ａ－９を得た。（ＭＳ：６１５．５［Ｍ＋１］+）
合成経路：
ステップ１：化合物Ｂ－１－２の合成
順にトルエン（１２００ｍＬ）、化合物Ｂ－１－１（２００ｇ、９２９．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびテトラブチルブロモ化アンモニウム（２０．００ｇ、６２．０４ｍｍｏｌ、６．６７％ｅｑ）を水酸化ナトリウム（２００．００ｇ、５．００ｍｏｌ、５．３８ｅｑ）の水（４００ｍＬ）溶液に加え、０．５時間攪拌した。アリルブロミド（１５７．４９ｇ、１．３０ｍｏｌ、１１２．４９ｍＬ、１．４ｅｑ）をゆっくりと加えた。反応を４５～５０℃に昇温させて１５時間攪拌した。反応終了後、冷却し、静置し、分層した。水相をトルエン（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄した後に減圧下で濃縮し、残留物にトルエン（２００ｍＬ）を加えた後に減圧下で濃縮したことを２回繰り返した後に化合物Ｂ－１－２を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
順にトルエン（１２００ｍＬ）、化合物Ｂ－１－１（２００ｇ、９２９．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびテトラブチルブロモ化アンモニウム（２０．００ｇ、６２．０４ｍｍｏｌ、６．６７％ｅｑ）を水酸化ナトリウム（２００．００ｇ、５．００ｍｏｌ、５．３８ｅｑ）の水（４００ｍＬ）溶液に加え、０．５時間攪拌した。アリルブロミド（１５７．４９ｇ、１．３０ｍｏｌ、１１２．４９ｍＬ、１．４ｅｑ）をゆっくりと加えた。反応を４５～５０℃に昇温させて１５時間攪拌した。反応終了後、冷却し、静置し、分層した。水相をトルエン（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄した後に減圧下で濃縮し、残留物にトルエン（２００ｍＬ）を加えた後に減圧下で濃縮したことを２回繰り返した後に化合物Ｂ－１－２を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：化合物Ｂ－１－４の合成
化合物Ｂ－１－２（２．５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、窒素の保護下で、－７８℃まで冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．３１ｍＬ、１．１ｅｑ）を加え、０．５時間攪拌し、溶液Ａを得た。Ｂ－１－３（３．２１ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素の保護下で、０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル塩化マグネシウム（１Ｍ、１２．７４ｍＬ、１．３ｅｑ）を加え、０．５時間攪拌して溶液Ｂを得た。－７８℃で溶液Ｂを溶液Ａに加え、－７８℃で０．５時間攪拌しながら反応させた後、２５℃まで昇温させて２時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）にゆっくりと加えて反応をクエンチし、飽和食塩水（５ｍＬ）を加え、静置して分層した後、有機相を回収した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で三回抽出した。各有機相が合わせた後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物にｎ－ヘプタン（１０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した後にろ過し、フィルターケーキを回収して化合物Ｂ－１－４を得た。ＭＳ：３６３．２［Ｍ＋１］+
化合物Ｂ－１－２（２．５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、窒素の保護下で、－７８℃まで冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．３１ｍＬ、１．１ｅｑ）を加え、０．５時間攪拌し、溶液Ａを得た。Ｂ－１－３（３．２１ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素の保護下で、０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル塩化マグネシウム（１Ｍ、１２．７４ｍＬ、１．３ｅｑ）を加え、０．５時間攪拌して溶液Ｂを得た。－７８℃で溶液Ｂを溶液Ａに加え、－７８℃で０．５時間攪拌しながら反応させた後、２５℃まで昇温させて２時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）にゆっくりと加えて反応をクエンチし、飽和食塩水（５ｍＬ）を加え、静置して分層した後、有機相を回収した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で三回抽出した。各有機相が合わせた後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物にｎ－ヘプタン（１０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した後にろ過し、フィルターケーキを回収して化合物Ｂ－１－４を得た。ＭＳ：３６３．２［Ｍ＋１］+
ステップ３：化合物Ｂ－１－５の合成
Ｂ－１－４（３．３ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、トリ塩化セリウム七水和物（３．３９ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、８６５．４５μＬ，１ｅｑ）を加え、０℃でホウ素水素化ナトリウム（１．３８ｇ、３６．４２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて０．５時間攪拌し、次いで２５℃まで昇温させて１．５時間攪拌した。反応終了後、反応系に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した後に減圧下で濃縮した。残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）、水（３ｍＬ）、無水硫酸マグネシウム（３ｇ）を加え、０．５時間攪拌した後にろ過し、ろ液を回収し、フィルターケーキで酢酸エチル（１５ｍＬ×３）を洗浄した。有機相を合わせ、順にそれぞれ水（１０ｍＬ×２）と飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。２．８ｇ粗生成物を取って酢酸（１４ｍＬ）と水（１４ｍＬ）に溶解し、反応を９５～１００℃まで加熱して１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物にトルエン（１０ｍＬ）を加えて減圧下で濃縮したことを２回繰り返した後に粗生成物を得た。粗生成物２．５ｇを取ってピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で無水酢酸（６．２９ｇ、６１．６６ｍｍｏｌ、５．７７ｍＬ、８ｅｑ）を加え、１０～２０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、氷浴で、反応液に水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物に１Ｍの塩酸水溶液（５ｍＬ）を加えて残留のピリジンを中和し、さらに酢酸エチル（３０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｂ－１－５を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．０５－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．０５（ｍ，５Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，９Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ－１－４（３．３ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、トリ塩化セリウム七水和物（３．３９ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、８６５．４５μＬ，１ｅｑ）を加え、０℃でホウ素水素化ナトリウム（１．３８ｇ、３６．４２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて０．５時間攪拌し、次いで２５℃まで昇温させて１．５時間攪拌した。反応終了後、反応系に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した後に減圧下で濃縮した。残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）、水（３ｍＬ）、無水硫酸マグネシウム（３ｇ）を加え、０．５時間攪拌した後にろ過し、ろ液を回収し、フィルターケーキで酢酸エチル（１５ｍＬ×３）を洗浄した。有機相を合わせ、順にそれぞれ水（１０ｍＬ×２）と飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。２．８ｇ粗生成物を取って酢酸（１４ｍＬ）と水（１４ｍＬ）に溶解し、反応を９５～１００℃まで加熱して１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物にトルエン（１０ｍＬ）を加えて減圧下で濃縮したことを２回繰り返した後に粗生成物を得た。粗生成物２．５ｇを取ってピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で無水酢酸（６．２９ｇ、６１．６６ｍｍｏｌ、５．７７ｍＬ、８ｅｑ）を加え、１０～２０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、氷浴で、反応液に水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物に１Ｍの塩酸水溶液（５ｍＬ）を加えて残留のピリジンを中和し、さらに酢酸エチル（３０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｂ－１－５を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．０５－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．０５（ｍ，５Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，９Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４：化合物Ｂ－１－６の合成
Ｂ－１－５（１．４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、チオウレア（７５７．３２ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）をジオキサン（１４ｍＬ）に溶解し、２５℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２．５３ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ、２．０５ｍＬ、４ｅｑ）をゆっくりと加え、６０℃まで上昇さでて１．５時間攪拌した。０℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（２．９４ｇ、２２．７４ｍｍｏｌ、３．９６ｍＬ、８ｅｑ）、ヨードメタン（２．０２ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ、８８４．８０μＬ，５ｅｑ）を加え、反応を２５℃まで昇温させて１７時間攪拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後に粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｂ－１－６を得た。ＭＳ：５０３．１［Ｍ＋２３］+
Ｂ－１－５（１．４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、チオウレア（７５７．３２ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）をジオキサン（１４ｍＬ）に溶解し、２５℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２．５３ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ、２．０５ｍＬ、４ｅｑ）をゆっくりと加え、６０℃まで上昇さでて１．５時間攪拌した。０℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（２．９４ｇ、２２．７４ｍｍｏｌ、３．９６ｍＬ、８ｅｑ）、ヨードメタン（２．０２ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ、８８４．８０μＬ，５ｅｑ）を加え、反応を２５℃まで昇温させて１７時間攪拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後に粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｂ－１－６を得た。ＭＳ：５０３．１［Ｍ＋２３］+
ステップ５：化合物Ｂ－１－７の合成
フラスコに順に化合物Ｂ－１－６（９．４８ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、バルビツール酸（５．０５ｇ、３９．４５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、エタノール（９５ｍＬ）およびテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．２８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。窒素の保護下で、反応を６５℃まで加熱して１６時間攪拌した。反応終了後、水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後に粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して化合物Ｂ－１－７を得た。ＭＳ：４６３．２［Ｍ＋２３］+
フラスコに順に化合物Ｂ－１－６（９．４８ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、バルビツール酸（５．０５ｇ、３９．４５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、エタノール（９５ｍＬ）およびテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．２８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。窒素の保護下で、反応を６５℃まで加熱して１６時間攪拌した。反応終了後、水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後に粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して化合物Ｂ－１－７を得た。ＭＳ：４６３．２［Ｍ＋２３］+
ステップ６：化合物Ｂ－１の合成
Ｂ－１－７（１４．３３ｇ、３２．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１４５ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、０℃条件でトリ臭化リン（４．４０ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ、０．５ｅｑ）ゆっくりと滴下した。反応系を２０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、０℃で、２Ｍの炭酸カリウム水溶液（７５ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、１０分間攪拌した後に静置分層した。有機相を回収し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（６０ｍＬ）を加え、２５℃で１６時間攪拌した後にろ過し、フィルターケーキを混合溶剤（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル：ｎ－ヘキサン＝２：３、５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させた後に化合物Ｂ－１を得た。（１５ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3－ｄ）δ ７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ－１－７（１４．３３ｇ、３２．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１４５ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、０℃条件でトリ臭化リン（４．４０ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ、０．５ｅｑ）ゆっくりと滴下した。反応系を２０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、０℃で、２Ｍの炭酸カリウム水溶液（７５ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、１０分間攪拌した後に静置分層した。有機相を回収し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（６０ｍＬ）を加え、２５℃で１６時間攪拌した後にろ過し、フィルターケーキを混合溶剤（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル：ｎ－ヘキサン＝２：３、５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させた後に化合物Ｂ－１を得た。（１５ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3－ｄ）δ ７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
参考例６におけるステップ１～６の合成方法を参照し、表１における各セグメントＢ－２、Ｂ－３、Ｂ－４を合成した。
合成経路：
ステップ１：化合物ＷＸＤ００１－１の合成
Ａ－１（３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｂ－１（４．２９ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１．２６ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、およびテトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（１．３８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をトルエン（８６ｍＬ）とエタノール（２１．５ｍＬ）と水（２１．５ｍＬ）との混合溶剤に懸濁した。窒素の保護下で、５０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、減圧下で反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した後に水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物にエタノール（８０ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した後にろ過し、フィルターケーキをエタノール（１０ｍＬ×３）で洗浄した後に乾燥させ、化合物ＷＸＤ００１－１を得た。
Ａ－１（３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｂ－１（４．２９ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１．２６ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、およびテトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（１．３８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をトルエン（８６ｍＬ）とエタノール（２１．５ｍＬ）と水（２１．５ｍＬ）との混合溶剤に懸濁した。窒素の保護下で、５０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、減圧下で反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した後に水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物にエタノール（８０ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した後にろ過し、フィルターケーキをエタノール（１０ｍＬ×３）で洗浄した後に乾燥させ、化合物ＷＸＤ００１－１を得た。
ステップ２：化合物ＷＸＤ００１－２の合成
化合物ＷＸＤ００１－１（３．３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（６６ｍＬ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ，６６．００ｍＬ、７１．７６ｅｑ）を加えた。１５℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して化合物ＷＸＤ００１－２を得た。
化合物ＷＸＤ００１－１（３．３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（６６ｍＬ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ，６６．００ｍＬ、７１．７６ｅｑ）を加えた。１５℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して化合物ＷＸＤ００１－２を得た。
ステップ３：化合物ＷＸＤ００１の合成
フラスコに化合物ＷＸＤ００１－２（７６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、メタノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、次いで一水和水酸化リチウム（１．０２ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ、２７ｅｑ）および水（６ｍＬ）を加え、２５℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィーで精製して目的化合物ＷＸＤ００１を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２１（ｓ，２Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９４（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８７－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
フラスコに化合物ＷＸＤ００１－２（７６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、メタノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、次いで一水和水酸化リチウム（１．０２ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ、２７ｅｑ）および水（６ｍＬ）を加え、２５℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィーで精製して目的化合物ＷＸＤ００１を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２１（ｓ，２Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９４（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８７－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１におけるステップ１～３の合成方法を参照し、以下の表２における各実施例２～１２を合成した。表２における構造は、その可能な異性体を同時に表す。
各実施例のプロトン核磁気共鳴スベクトルおよび質量スベクトルのデータを表３に示す。
実験例１．インビトロでの細胞活性の試験：
実験手順および方法：
実験手順および方法：
生物学的活性実験１：ＳＧＬＴ１グルコース輸送の試験
１．実験目的：
Ｈｕｍａｎ－ＳＧＬＴ１高発現の細胞内に入った［14Ｃ］標識付きグルコースの量を測定することにより、ＳＧＬＴ１輸送体のグルコース輸送活性への化合物の影響を測定した。
１．実験目的：
Ｈｕｍａｎ－ＳＧＬＴ１高発現の細胞内に入った［14Ｃ］標識付きグルコースの量を測定することにより、ＳＧＬＴ１輸送体のグルコース輸送活性への化合物の影響を測定した。
２．実験方法
２．１．細胞準備
実験に用いられたＨｕｍａｎ－ＳＧＬＴ１を安定に発現する細胞は、ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）により構築した。ＳＧＬＴ１細胞をＣｙｔｏｓｔａｒ－Ｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）９６穴細胞培養プレートに入れて５％ＣＯ2、３７℃の環境で一晩培養した。
２．１．細胞準備
実験に用いられたＨｕｍａｎ－ＳＧＬＴ１を安定に発現する細胞は、ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）により構築した。ＳＧＬＴ１細胞をＣｙｔｏｓｔａｒ－Ｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）９６穴細胞培養プレートに入れて５％ＣＯ2、３７℃の環境で一晩培養した。
２．２．ＳＧＬＴ１のグルコース輸送の試験
１）実験用緩衝液：１０ｍＭの４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１．２ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、４．７ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）、２．２ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）および１２０ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）。
２）化合物を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１ｍＭを開始濃度とし、０．５倍段階希釈を行い、連続した８つの溶液を調製した。
３）実験用緩衝液で３μＭ［14Ｃ］標識付きメチルα－Ｄ－グルコピラノシド（Ｍｅｔｈｙｌ ａ－Ｄ－ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄ）を調製した。
４）４９μＬの実験用緩衝液、１μＬの段階希釈された化合物および５０μＬの３μＭ［14Ｃ］同位体標識付き糖溶液を使用し、３７℃で細胞に２時間作用させた。
５）同位体検出器（Ｍｉｃｒｏ ｂｅｔａ Ｒｅａｄｅｒ）でデータを読み取った。
６）データから、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアの計算式：ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅにより試験化合物のＩＣ50値が得られ、実験結果を表３に示す。
１）実験用緩衝液：１０ｍＭの４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１．２ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、４．７ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）、２．２ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）および１２０ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）。
２）化合物を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１ｍＭを開始濃度とし、０．５倍段階希釈を行い、連続した８つの溶液を調製した。
３）実験用緩衝液で３μＭ［14Ｃ］標識付きメチルα－Ｄ－グルコピラノシド（Ｍｅｔｈｙｌ ａ－Ｄ－ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄ）を調製した。
４）４９μＬの実験用緩衝液、１μＬの段階希釈された化合物および５０μＬの３μＭ［14Ｃ］同位体標識付き糖溶液を使用し、３７℃で細胞に２時間作用させた。
５）同位体検出器（Ｍｉｃｒｏ ｂｅｔａ Ｒｅａｄｅｒ）でデータを読み取った。
６）データから、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアの計算式：ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅにより試験化合物のＩＣ50値が得られ、実験結果を表３に示す。
生物学的活性実験２：ＳＧＬＴ２のグルコース輸送の試験
１．実験目的：
Ｈｕｍａｎ－ＳＧＬＴ２高発現細胞内に入った［14Ｃ］標識付きグルコースの量を測定することにより、ＳＧＬＴ２輸送体のグルコース輸送活性への化合物の影響を検出した。
１．実験目的：
Ｈｕｍａｎ－ＳＧＬＴ２高発現細胞内に入った［14Ｃ］標識付きグルコースの量を測定することにより、ＳＧＬＴ２輸送体のグルコース輸送活性への化合物の影響を検出した。
２．実験方法
２．１．細胞準備
実験に用いられたＨｕｍａｎ－ＳＧＬＴ２を安定に発現する細胞は、ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）により構築した。ＳＧＬＴ２細胞を９６穴細胞培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に入れて５％ＣＯ2、３７℃の環境で一晩培養した。
２．１．細胞準備
実験に用いられたＨｕｍａｎ－ＳＧＬＴ２を安定に発現する細胞は、ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）により構築した。ＳＧＬＴ２細胞を９６穴細胞培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に入れて５％ＣＯ2、３７℃の環境で一晩培養した。
２．２．ＳＧＬＴ２グルコース輸送試験
１） 実験用緩衝液：１０ｍＭの４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１．２ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、４．７ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）、２．２ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）および１２０ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）。
２）終止用緩衝液：１０ｍＭの４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１．２ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、４．７ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）、２．２ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）、１２０ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）および１μＭのＬＸ４２１１。
３）化合物を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０μＭを開始濃度とし、０．５倍段階希釈を行い、連続した８つの溶液を調製した。
４）実験用緩衝液で６μＭの［14Ｃ］標記付きメチルα－Ｄ－グルコピラノシド（Ｍｅｔｈｙｌ ａ－Ｄ－ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄ）を調製した。
５）４９μＬの実験用緩衝液、１μＬの段階希釈された化合物および５０μＬの６μＭ［14Ｃ］同位体標識付き糖溶液を使用し、３７℃で細胞に２時間作用させた。
６）穴内の液体を吸い出し、終止用緩衝液で細胞を３回洗浄した。
７）５０μＬの１０％の水酸化ナトリウム溶液で細胞を分解し、細胞分解液をシンチレーション用バイアルに吸い込み、さらに２ｍＬの液体シンチレーション用カクテルを加えた。
８）同位体検出器（Ｔｒｉｃａｒｂ）でデータを読み取った。
９）データから、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアの計算式：ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅにより試験化合物のＩＣ50値が得られ、実験結果を表３に示す。
１） 実験用緩衝液：１０ｍＭの４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１．２ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、４．７ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）、２．２ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）および１２０ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）。
２）終止用緩衝液：１０ｍＭの４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１．２ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、４．７ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）、２．２ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）、１２０ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）および１μＭのＬＸ４２１１。
３）化合物を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０μＭを開始濃度とし、０．５倍段階希釈を行い、連続した８つの溶液を調製した。
４）実験用緩衝液で６μＭの［14Ｃ］標記付きメチルα－Ｄ－グルコピラノシド（Ｍｅｔｈｙｌ ａ－Ｄ－ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄ）を調製した。
５）４９μＬの実験用緩衝液、１μＬの段階希釈された化合物および５０μＬの６μＭ［14Ｃ］同位体標識付き糖溶液を使用し、３７℃で細胞に２時間作用させた。
６）穴内の液体を吸い出し、終止用緩衝液で細胞を３回洗浄した。
７）５０μＬの１０％の水酸化ナトリウム溶液で細胞を分解し、細胞分解液をシンチレーション用バイアルに吸い込み、さらに２ｍＬの液体シンチレーション用カクテルを加えた。
８）同位体検出器（Ｔｒｉｃａｒｂ）でデータを読み取った。
９）データから、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアの計算式：ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅにより試験化合物のＩＣ50値が得られ、実験結果を表３に示す。
生物学的活性実験３：ｒｈＤＰＰ４阻害剤クリーニングの実験
１．実験目的：
化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50）値を測定することにより組み換えヒトジぺプチジルぺプチダーゼ４（ｒｈＤＰＰ４）に対する化合物の阻害活性を評価した。本実験ではｒｈＤＰＰ４で基質に触媒作用を及ぼして蛍光素を生成した。この基質は、発光前駆体であるグリシン－プロリン－アミノ蛍光素（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－アミノ蛍光素）であり、蛍光素酵素と反応を起こして光信号を生成した。この光信号の強さは、酵素活性に比例する。
１．実験目的：
化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50）値を測定することにより組み換えヒトジぺプチジルぺプチダーゼ４（ｒｈＤＰＰ４）に対する化合物の阻害活性を評価した。本実験ではｒｈＤＰＰ４で基質に触媒作用を及ぼして蛍光素を生成した。この基質は、発光前駆体であるグリシン－プロリン－アミノ蛍光素（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－アミノ蛍光素）であり、蛍光素酵素と反応を起こして光信号を生成した。この光信号の強さは、酵素活性に比例する。
２．実験方法
１）ナノリミットレベルの非接触型ソニックピペッティングシステム（ＥＣＨＯ）で段階希釈された化合物（４倍の倍加希釈、１０個の検出濃度）２５０ｎＬを３８４穴プレート（ＰｅｒｋｉｎｇＥｌｍｅｒ－６００７２９９）へ移し、最終反応系のジメチル基スルホキシド（ＤＭＳＯ）の濃度は０．５％となった。ブランク対照穴（ＤＭＳＯ、基質および１０ｍＭのトリメチロールアミノメタン－塩酸塩緩衝液（Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ）を含む。）および陽性対照穴（ＤＭＳＯ、基質およびｒｈＤＰＰ４を含む。）を設置した。
２）分割して凍結保存された蛍光素酵素含有緩衝液を取り出して室温へ戻し、次いで基質を加えて基質濃度が２０μＭである作動液になるように調製した。ｒｈＤＰＰ４を１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）水溶液で０．２ｎｇ／ｍＬの作動液となるように調製した。
３）そこに化合物を添加した３８４穴プレートにそれぞれ２５μＬの２０μＭ基質を含む作動液および２５μＬの０．２ｎｇ／ｍＬ ｒｈＤＰＰ４を含む作動液を加え、１０００ｒｐｍで３０ｓ遠心分離し、アルミボイル封止膜でプレートを封止した後に室温において１時間インキュベートした。
４）多機能式マルチモードプレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎで光信号強度を検出した。オリジナルデータは、化合物がｒｈＤＰＰ４を阻害する活性の計算に用いられた。
１）ナノリミットレベルの非接触型ソニックピペッティングシステム（ＥＣＨＯ）で段階希釈された化合物（４倍の倍加希釈、１０個の検出濃度）２５０ｎＬを３８４穴プレート（ＰｅｒｋｉｎｇＥｌｍｅｒ－６００７２９９）へ移し、最終反応系のジメチル基スルホキシド（ＤＭＳＯ）の濃度は０．５％となった。ブランク対照穴（ＤＭＳＯ、基質および１０ｍＭのトリメチロールアミノメタン－塩酸塩緩衝液（Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ）を含む。）および陽性対照穴（ＤＭＳＯ、基質およびｒｈＤＰＰ４を含む。）を設置した。
２）分割して凍結保存された蛍光素酵素含有緩衝液を取り出して室温へ戻し、次いで基質を加えて基質濃度が２０μＭである作動液になるように調製した。ｒｈＤＰＰ４を１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）水溶液で０．２ｎｇ／ｍＬの作動液となるように調製した。
３）そこに化合物を添加した３８４穴プレートにそれぞれ２５μＬの２０μＭ基質を含む作動液および２５μＬの０．２ｎｇ／ｍＬ ｒｈＤＰＰ４を含む作動液を加え、１０００ｒｐｍで３０ｓ遠心分離し、アルミボイル封止膜でプレートを封止した後に室温において１時間インキュベートした。
４）多機能式マルチモードプレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎで光信号強度を検出した。オリジナルデータは、化合物がｒｈＤＰＰ４を阻害する活性の計算に用いられた。
阻害活性％＝１００－（化合物穴の信号値－ブランク対照穴の信号値）／（陽性対照穴の信号値－ブランク対照穴の信号値）×１００
阻害パーセンテージをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアに導入し、データ処理を行い、対応する投与量－効果曲線を得、試験化合物のＩＣ50値を得た。実験結果を表４に示す。
阻害パーセンテージをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアに導入し、データ処理を行い、対応する投与量－効果曲線を得、試験化合物のＩＣ50値を得た。実験結果を表４に示す。
結論：本発明に係る化合物は、Ｈｕｍａｎ－ＳＧＬＴ１、Ｈｕｍａｎ－ＳＧＬＴ２およびｒｈＤＰＰ４に対する良好なインビトロでの阻害活性を示した。
実験例２．インビボでのＤＭＰＫ研究
実験目的：雄性Ｃ５７マウスを試験動物とし、単回投与後に化合物の血中濃度を測定し、薬物動態挙動を評価した。
実験目的：雄性Ｃ５７マウスを試験動物とし、単回投与後に化合物の血中濃度を測定し、薬物動態挙動を評価した。
実験操作：６匹の健康的な成体雄性Ｃ５７マウスを使用し、そのうちの３匹を静注群、ほかの３匹を経口群とした。測定化合物を適量の静注群溶媒#と混合し、ボルテックス及び超音波処理に付し、１ｍｇ／ｍＬの清澄溶液を調製し、精密ろ過膜でろ過しておいた。経口群では、測定化合物を溶媒と混合した後、ボルテックス及び超音波処理に付し、１ｍｇ／ｍＬの清澄溶液を調製した。１ｍｇ／ｋｇでマウスに静脈投与または１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した後、一定の時点での全血を採取し、血漿を調製した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法で薬剤濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）を用いて薬物動態パラメーターを算出した。
実験結果を表５に示す。
結論：本発明に係る化合物は、マウスにおいて一定の経口暴露量および生体利用率を有することを示した。
実験例３．ラット経口糖負荷量（ＯＧＴＴ）インビボでの薬効研究
実験の概要
１．動物
実験の概要
１．動物
２．実験群
実験の流れ：
１．動物の適応と準備
実験動物は施設に到着した後、動物室で１週間環境に適応させる必要がある。
２．絶食と投与
動物を代謝ケージで１８時間絶食させ、上表のように薬剤または溶剤（２ｍＬ／ｋｇ）を投与した後、直ちに５０％のグルコース溶液（２ｇ／ｋｇ、４ｍＬ／ｋｇ）を投与した。
３．尿糖と血糖試験
動物に糖を与えた後２時間、食事を回復させ、０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎの時点で採取したサンプルを血糖測定に使用した。また、０～２４時間帯の尿を回収し、それぞれ尿糖（ｍｇ／２００ｇ）と尿体積の試験に用いた。
４．データ分析：
すべての値が平均値として表される。統計学的解析はＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ６一元配置分散分析のＴｕｋｅｙ’ｓ多重比較検定を用いて評価した。０．０５未満のｐ値が統計学的に有意であると考えられる。
１．動物の適応と準備
実験動物は施設に到着した後、動物室で１週間環境に適応させる必要がある。
２．絶食と投与
動物を代謝ケージで１８時間絶食させ、上表のように薬剤または溶剤（２ｍＬ／ｋｇ）を投与した後、直ちに５０％のグルコース溶液（２ｇ／ｋｇ、４ｍＬ／ｋｇ）を投与した。
３．尿糖と血糖試験
動物に糖を与えた後２時間、食事を回復させ、０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎの時点で採取したサンプルを血糖測定に使用した。また、０～２４時間帯の尿を回収し、それぞれ尿糖（ｍｇ／２００ｇ）と尿体積の試験に用いた。
４．データ分析：
すべての値が平均値として表される。統計学的解析はＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ６一元配置分散分析のＴｕｋｅｙ’ｓ多重比較検定を用いて評価した。０．０５未満のｐ値が統計学的に有意であると考えられる。
実験結果を表６に示す。
結論：本発明に係る化合物は、溶媒対照群に比べて、動物の２時間以内の血糖ＡＵＣレベルを有意に低下させることができ、動物の２４時間尿糖排泄レベルが陽性化合物より低かった。
Claims (17)
- 下記の式（Ｉ）化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
（式中、Ｒ1は、１、２または３個のＲaで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｒ2は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、および１、２または３個のＲbで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、および１、２または３個のＲcで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、および１、２または３個のＲdで任意選択的に置換されるＣ1～3アルキル基から選択され、
Ｅ1は、－（ＣＨ2）m－であり、
Ｅ2は、－（ＣＨ2）n－であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ2から選択される。） - Ｒ1は、ＣＨ3およびＥｔから選択され、該ＣＨ3およびＥｔは、１、２または３個のＲaで任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ1は、ＣＨ3から選択される、請求項２に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ2は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｅｔおよび
- Ｒ2は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｅｔおよび
- Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3およびＥｔから選択され、該ＣＨ3およびＥｔは、１、２または３個のＲcで任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ2から選択される、請求項６に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3およびＥｔから選択され、該ＣＨ3およびＥｔは、１、２または３個のＲdで任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3およびＥｔから選択される、請求項８に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｅ1は、－ＣＨ2－または－ＣＨ2－ＣＨ2－である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｅ2は、単結合または－ＣＨ2－である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
- 化合物が
- 前記化合物が
- 下記の化合物、
- 前記化合物が
- 前記化合物が
- ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２／ＤＰＰ４三重阻害剤に関する医薬品の製造における、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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