KR101544080B1 - 헥사히드로피롤로[3，4-ｂ]피롤유도체, 그의 제조방법 및 그의 용도 - Google Patents

헥사히드로피롤로[3，4-ｂ]피롤유도체, 그의 제조방법 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헥사히드로피롤로[3，4-b]피롤유도체, 그의 제조방법 및 용도를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 하기 식 (Ⅰ)로 표시된 디펩티딜 펩티다제 IV의 억제제를 제공하며, 식중，각 기의 정의는 명세서에 기재된 것과 같다. 이러한 화합물은 당뇨병, 비만, 고지혈 등 디펩티딜 펩티다제 IV관련 질병의 치료 또는 예방에 사용된다. 본 발명은 또한 식 (Ⅰ)로 표시된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염, 약물 조성물의 제조방법 및 디펩티딜 펩티다제 IV관련 질병의 치료 또는 예방하는 약물을 제조하는데 사용하는 용도를 제공한다.

Description

헥사히드로피롤로[3，4-ｂ]피롤유도체, 그의 제조방법 및 그의 용도{HEXAHYDROPYRROLO[3,4-b]PYRROLE DERIVATIVES, PREPARATION METHODS AND PHARMACEUTICAL USES THEREFOF}
본 발명은 디펩티딜 펩티다제(Dipeptidyl peptidases，DPP-IV)의 억제제인 신규 헥사히드로피롤로[3，4-b]피롤유도체(Hexahydropyrrolo[3,4-b] pyrrole derivatives)에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 유도체의 제조방법 및 당뇨병(특히는 제2형 당뇨병), 비만증 및 고혈지 등 디펩티딜 펩티다제-IV 관련 질병의 치료와 예방에 사용되는 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 유도체의 약물 조성물, 및 디펩티딜 펩티다제-IV 관련 질병의 예방 또는 치료에 사용되는 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린 분비부족 또는 인슐린 저항으로 인한 탄수화물 , 지방 및 단백질 대사 이상이며, 만성 고혈당(공복 혈당농도가 130 mg/dL이상) 및 당뇨를 주요 특징으로 하는 일종의 임상 합병증이다. 지속적인 고혈당은 시망막, 신장, 신경계통 병변 및 심혈관 합병증 등 여러 가지 합병증을 유발하며, 특히 심혈관 합병증은 당뇨병 환자의 사망 및 장애를 일으키는 주요한 위협으로 되고 있어, 환자의 혈당 수준의 컨트롤은 합병증 지연 또는 차단에 있어서 극히 중요한 작용을 하고 있다.
제2형 당뇨병은 고혈당을 주요 특징으로 하는 일종의 만성 질병이며, 그의 발생은 주위 조직중의 인슐린 저항, 체내 인슐린 분비의 상대적인 감소 및 간장에서 당신생작용의 증가를 초래한다[Exp. Opin. Ther. Patents, 2003, 13 (4)99-51]. 99-51].
현재, 제2형 당뇨병을 치료하는 약물은 주로 인슐린, 메트폴민(metformin)과 같은 비구아니드(biguanide), 글리메피라이드(glimepiride)와 같은 술포닐우레아(sulfonylurea), 아카보스(acarbose)와 같은 α-글리코시다아제 억제제(glycosidase inhibitors), 나테글리나이드(Nateglinide)와 같은 글리나이드계(glinides), 로지글리타존(rosiglitazone)과 같은 레파글리나이드계(repaglinides)가 있다. 그러나, 이러한 약물은 치료효과에 한계가 있고 동시에 모두 현저한 부작용을 가지고 있어 더 효과적이고 더 안전한 신규 당뇨병 치료약물을 절박히 요구하고 있다. 많은 신규 치료 타겟이 연구중에 있으며, 그중 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ (DPP-IV)를 타겟으로 한 약물의 연구에서 얻은 효과가 특히 현저하다[Medicinal Research Review, 2009, 29(1), 125-195].
글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)은 췌도α세포 및 장내 L세포에서 분비되며, 포도당 의존성 인슐린 분비 촉진 작용 및 인슐린의 생물합성 작용을 증가시키는 작용을 가지고 있어, GLP-1을 이용하여 당뇨병을 치료하는데 대해 과학자들의 흥취를 불러일으키고 있다. GLP-1은 인슐린 분비를 촉진시키는 외에, 또한 β-세포증식을 촉진하고, β-세포사망을 억제하며, 글로카곤 및 글리코겐(glycogen)의 생성을 촉진하고 식욕을 억제하며 위장 배출속도를 감소시키고 신경세포를 보호하는 등 생리기능을 갖는다[Trends Endocrinol Metab, 1999, 10(6):229-235]. 229-235]. GLP-1은 30개의 아미노산을 포함한 폴리펩티드이며, 포도당과 지방은 그의 방출을 자극할수 있다. GLP-1는 상기 특성으로 인해 이상적인 당뇨병 치료약물로 부상하고 있다. GLP-1의 지속적인 정맥주사는 당뇨병 환자의 혈당을 낮출 수 있으며, 심지어 술포닐우레아 치료에 실패한 환자에 대해서도 여전히 효과가 있다. 그러나, 일차적인 GLP-1의 피하주사는 효과가 없으며, 지속적인 6주간의 피하주사의 효과가 이상적이다. 이러한 현상이 일어나는 원인은 체내에서 GLP-1의 반감기가 몇분에 불과하여, 내생성 디펩티딜 펩티다제(DPP-IV)에 의해 급속히 분해되어, N말단의 디펩티드가 제거되면서 인슐린 분비를 촉진하는 활성을 잃게 되기 때문이다[Expert Opin. Investing. Drugs, 2004, 13(9):1091-1102]. 1091-1102]. DPP-IV는 인체내에 광범위하게 분포되어 있고, GLP-1의 주요 대사 효소이며, GLP-1활성을 조절함에 있어서 중요한 작용을 발휘하고 있다. 그리하여, DPP-IV의 활성 억제 화합물, 즉 DPP-IV억제제는 GLP-1(장 글루코키닌, intestinal glucokinin)의 작용을 증가시켜 제2형 당뇨병 치료의 신규 약물로 될 수 있을 것이다.
그 외에, DPP-IV 억제제는 β-세포증식을 촉진하고, β-세포사망을 억제하며, 글로카곤 및 글리코겐(glycogen)의 생성을 촉진하고, 식욕을 억제하며, 체중을 증가시키지 않고, 위장 배출속도를 감소시키며, 신경세포를 보호하는 작용을 가지고 있다[Trends Endocrinol Metab, 1999, 10(6):229-235]. 229-235]. 그리하여, DPP-IV 억제제는 비만증 및 고혈지 등 디펩티딜 펩티다제 관련 질병의 치료에 사용된다[Diabetologia, 2007, 50(6):1148-1155; Regul Pept, 2008, 31(1):108-113].
기존문헌 및 특허에는 많은 DPP-IV억제제가 공개되어 있다[Current Medicinal Chemistry, 1999, 6, 311-327；Biochemistry 1999, 38, 11597-11603；Expert Opin. Ther. Patents, 2003, 13(4):499-510；Expert Opin. Investing. Drugs, 2005, 15(10): 1387-1407]. 499-510；Expert Opin. Investing. Drugs, 2005, 15(10): 1387-1407]. WO00/34241에는 DPP-IV억제 활성을 가지고 있는 N-치환-2-시아노피롤리딘 화합물이 공개되어 있으며, 그중 아다만틴(adamantine) 부분은 모노 치환 또는 간단한 알킬기 치환이다. US 2003/0100563에는 당뇨병 치료에 사용되는 β-아미노헤테로시클릭 DPP-IV억제제가 공개되어 있다. WO 03/057666에는 시클로프로판화의 2-시아노피롤리딘 DPP-IV억제제가 공개되어 있다. US 2004/0171848에는 디페닐 측쇄를 가진 일련의 2-시아노피롤 화합물이 공개되어 있다. WO 2005/095381에는 새로운 구조를 가진 2,4-디옥시-3,4-디히드로피리미딘계 DPP-IV 억제제가 공개되어 있다.
DPP-IV 억제제는 시타글립틴(Sitagliptin)(MK-0431) 및 빌다글립틴 (vildagliptin)(LAF-237)은 각각 미국과 유럽에서 출시되었으며, 제2형 당뇨병의 치료에 사용되고 있다.
Figure 112012106770705-pct00001

그러나, 기존기술에 있어서 이러한 화합물이 디펩티딜 펩티다제에 대한 억제활성이 만족스럽지 못하고, 혈당감소 및 HbA1c에 대한 활성도 메트폴민(metformin)에 비해 약하다 [Medicinal Research Review, 2009, 29(1), 125-195]. 그리하여, 본 분야에서는 디펩티딜 펩티다제(DPP-IV) 관련 각종 질병 치료를 위한, 활성 및 선택성이 더 높은 디펩티딜 펩티다제 억제제의 개발이 절박히 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 일련의 신규 디펩티딜 펩티다제IV(Dipeptidyl peptidases, DPP-IV)억제제, 그의 제조방법 및 그의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 첫 번째 방면에서, 식(Ⅰ)로 표시된 화합물 또는 그의 광학성 이성질체, 각 결정형, 약학적으로 허용가능한 무기염 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112012106770705-pct00002
식중，
X는 하기에서 선택되며,
(1)-C1-C3알킬렌-；
(2)-C(O)-；
(3)-S(O)2-；
(4)-C(O)O-；
(5)-C(O)NR1-；
R는 하기에서 선택되며
(1)H；
(2)C1-C6알킬기，상기 알킬기는 미치환 또는 불소, 염소, 또는 히드록실기에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며;
(3)C3-C6시클로알킬기，상기 시클로알킬기는 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소, 염소，히드록실기，시아노기，C(O)NH2에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
(4)페닐기，상기 페닐기는 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소，염소，시아노기, S(O)2R2에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며;
(5)N원자에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 원자를 포함한 6-원 헤테로환이며, 상기 6-원 헤테로환은 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소，염소，시아노기，S(O)2R2에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.
식중, R1은 H 또는 C1-C3알킬기이며；
R2 는 C1-C3알킬기이다.
다른 바람직한 실시예 중, 본 발명에서는 입체화학에서 바람직한 일반식(Ⅰa)로 표시된 화합물을 제공한다.
Figure 112012106770705-pct00003
식중，
X는 하기에서 선택되며,
(1)-C1-C3알킬렌-；
(2)-C(O)-；
(3)-S(O)2-；
(4)-C(O)O-；
(5)-C(O)NR1-；
R는 하기에서 선택되며：
(1)H；
(2)C1-C6알킬기，상기 알킬기는 미치환 또는 불소, 염소, 또는 히드록실기에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며;
(3)C3-C6시클로알킬기，상기 시클로알킬기는 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소,염소，히드록실기，시아노기，C(O)NH2에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
(4)페닐기，상기 페닐기는 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소，염소，시아노기, S(O)2R2에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며;
(5)N원자에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 원자를 포함한 6-원 헤테로환이며, 상기 6-원 헤테로환은 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소，염소，시아노기，S(O)2R2에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.
식중, R1은 H 또는 C1-C3알킬기이며；
R2 는 C1-C3알킬기이다.
다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 일반식(Ⅰa)로 표시되는 화합물의 염을 제공하며, 일반식(Ⅰb)와 같다.
Figure 112012106770705-pct00004
식중, A는 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 사과산, 주석산, 시트르산, 피크르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등 산(또는 음이온 부분)에서 선택된다. 다른 바람직한 실시예에서, 상기 염은 염산, 인산, 메탄술폰산, 푸마르산에서 선택한다.
본 발명의 화합물은 3개의 비대칭 탄소원자를 가지고 있어, 일반식 (Ⅰ)은 싱글 광학 활성체, 싱글 에난티오머(single enantiomers), 싱글 디아스테레오머(single diastereomer), 디아스테레오머의 혼합물 및 라세미체(racemates)의 혼합물을 포함한다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 X는 -C(O)-에서 선택된다.：다른 바람직한 실시예에서, 상기 R은 C1-C6알킬기와 C3-C6시클로알킬기에서 선택되며， 상기 알킬기는 미치환 또는 불소， 염소 또는 히드록실기에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며, 상기 시클로알킬기는 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소，염소，히드록실기，시아노기，C(O)NH2에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 R1은 수소 또는 미치환의 C1-C3알킬기이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 R2는 미치환의 C1-C3알킬기이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은 표 1에 표시된 화합물 또는 그의 염이다.
본 발명의 두 번째 방면에서, 일종의 약물조성물을 제공한다. 상기 약물조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 및 본 발명의 상기 화합물, 또는 그의 각 광학성 이성질체, 각 결정형, 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 세 번째 방면에서, DPP-IV 억제제를 제조하는데 사용하는 본 발명의 상기 화합물, 또는 그의 각 광학성 이성질체, 각 결정형, 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 네 번째 방면에서, DPP-IV 관련 질병의 치료, 예방 및 완화 약물을 제조하는데 사용하는 본 발명의 상기 화합물, 또는 그의 각 광학성 이성질체, 각 결정형, 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 DPP-IV관련 질병은 당뇨병, 비만증, 고혈지에서 선택된다.
본 발명의 다섯 번째 방면에서, 본 발명의 상기 화합물, 또는 그의 각 광학성 이성질체, 각 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 제조방법을 제공한다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다.
(a)불활성 용매중에서, 펩티드 커플링 조건 하에,식1c로 표시된 화합물과 식1d로 표시된 화합물을 반응시켜, 식1e로 표시된 화합물을 얻는 단계,
Figure 112012106770705-pct00005
(b)불활성 용매중에서，염기성 조건 하에，식1e의 트리플로로아세틸 보호기를 제거하여, 식1f로 표시된 화합물을 얻는 단계,
Figure 112012106770705-pct00006
(c)불활성 용매중에서, 식1f의 화합물의 커플링 반응 또는 아세틸화 반응을 통해, 식(1g)로 표시되는 화합물을 얻는 단계, 및
Figure 112012106770705-pct00007
(d) 불활성 용매중에서, 산의 존재 하에, 보호기를 제거하여 식(Ⅰa)의 화합물을 얻는 단계,
Figure 112012106770705-pct00008
상기 각 식에서，
X는 하기에서 선택되며,
(1)-C1-C3알킬렌-；
(2)-C(O)-；
(3)-S(O)2-；
(4)-C(O)O-；
(5)-C(O)NR1-；
R은 하기에서 선택되며,
(1)H；
(2)C1-C6알킬기，상기 알킬기는 미치환 또는 불소, 염소, 또는 히드록실기에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며;
(3)C3-C6시클로알킬기，상기 시클로알킬기는 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소, 염소，히드록실기，시아노기，C(O)NH2에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
(4)페닐기，상기 페닐기는 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소，염소，시아노기, S(O)2R2에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며;
(5)N원자에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 원자를 포함한 6-원 헤테로환이며, 상기 6-원 헤테로환은 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소，염소，시아노기，S(O)2R2에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.
식중, R1은 H 또는 C1-C3알킬기이며；
R2는 C1-C3알킬기이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 방법은 단계(e)을 더 포함하며，식(Ⅰa)의 화합물과 산 HA와 반응시켜，(Ⅰa)의 염인 식(Ⅰb)를 얻는다.
Figure 112012106770705-pct00009
식중, A는 무기산 또는 유기산의 산성기를 나타낸다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 방법은 불활성 용매중에서, 표준적인 펩티드 커플링 조건 하에, 식1c로 표시된 화합물과 식1d로 표시된 화합물을 반응시킨 후, 다시 염기성 조건 하에 트리플로로아세틸기를 제거하고, 커플링 반응 후, 산성 조건 하에 Boc 보호기를 제거하여 식(Ⅰa)로 표시되는 화합물을 얻으며, 다시 산과 반응시켜 염을 형성하여 식(Ⅰb)로 표시된 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
Figure 112012106770705-pct00010
식중，R, A 및 X는 상기와 동일하다.
본 발명의 발명자는 광범위하고 깊은 연구, 및 구조활성상관에 대한 연구를 통해, 대량의 화합물을 합성한 동시에 체외 대량 선별, 선택성, 대사, 체내 당 감소 활성 등 대량의 시스템적인 연구 작업을 통해, 처음으로 일반식(I)의 화합물이 DPP-IV에 대해 아주 높은 억제 활성을 가지고 있어, 특히 DPP-IV억제제로 사용가능함을 발견하였다. 본 발명자는 이 기초상에서 본 발명을 완성하였다.
특별한 설명이 없는 경우, 명세서 및 특허청구의 범위에 기재된 용어는 하기 의미를 가지고 있다.
“알킬기”는 포화지방족탄화수소기를 나타내며, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄 및 측쇄기를 포함한다. 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한 중등 크기의 알킬기를 나타내며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 2-프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 펜틸기 등이다. 더 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한 저급 알킬기이며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 2-프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등이다.
“알킬렌”은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한 직쇄 또는 측쇄의 2가 탄화수소쇄(hydrocarbon chain)를 가리킨다. 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 포함한 중등 크기의 알킬렌이며, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌이다.
“시클로알킬기”는 3 내지 8-원 전부 탄소인 단일 환, 전부 탄소인 5-원/6-원 또는 6-원/6-원 축합고리 또는 멀티 축합고리이며, 그중 한 개 또는 여러 개의 환이 한개 또는 여러 개의 이중결합을 포함할 수 있으나, 어느 한 개의 환도 완전 공액(conjugation) π전자시스템을 가지고 있는 것이 아니다. 시클로알킬기 실시예로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥산기, 시클로헥사디엔기, 아다만탄(adamantane), 시클로헵탄, 시클로헵타트리엔(cycloheptatriene)등이 있으며, 바람직하게는 시클로프로필기와 시클로부틸기이다.
“페닐기”는 적어도 1개의 방?족 환을 포함한 기이다. 즉, 공액 π전자시스템을 가진 방향족 환이며, 카보시킬릭 아릴(carbocyclic aryl)기, 헤테로 아릴(heteroaryl)기를 포함한다.
“헤테로 환”은 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 환원자로 하며, 나머지 환원자는 탄소인 아릴기를 가기키며, 헤테로 원자는 산소, 유황, 질소를 포함한다. 상기 환은 5원 또는 6원 환이다. 헤테로 아릴기의 예로는 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl), 피롤(pyrrole), N-알킬피롤릴(N-alkylpyrrolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isooxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 트리아지닐( triazinyl) 등을 포함하나 이로서 한정되지는 않는다.
활성성분
본 명세서에서 “본 발명의 화합물”은 식(Ⅰ)로 표시된 화합물을 가리킨다. 상기 용어는 또한 식(Ⅰ)의 화합물의 각 결정형, 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 1개 또는 여러 개의 비대칭 중심을 가지고 있으며, 라세미체(Racemates), 라세미 혼합물(Racemic mixtures), 싱글 에난티오머(single enantiomers), 디아스테레오 이성질체 화합물(diastereomeric isomer compound) 및 싱글 디아스테레오 이성질체의 형태로 나타난다. 존재하는 비대칭 중심은 분자 상 각종 치환기의 특성에 의해 결정된다. 매개의 이러한 비대칭 중심은 독립적인 두개의 광학성 이성질체를 발생시키며, 모든 가능한 광학성 이성질체와 디아스테레오 이성질체 및 순수하거나 부분적으로 순수한 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명은 이러한 화합물의 모든 상기 이성질체 형태가 포함됨을 의미한다
본 발명의 화합물은 1개 또는 여러개의 비대칭 탄소원자를 가지고 있어, 일반식(Ⅰ)은 라세미체, 라세미 혼합물, 싱글 에난티오머, 디아스테레오 이성질체 화합물 및 싱글 디아스테레오 이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 사용한 “약학적으로 허용가능한 염”은 약학적으로 허용가능한 염이면 가능하며 특별한 제한이 없다. 구체적으로, 산과 형성된 염을 예로 들수 있으며, 염 형성에 적합한 산에는 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 인산, 질산, 인산 등 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 사과산, 주석산, 시트르산, 피크르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등 유기산 및 아스파라긴산, 글루타민산과 같은 산성 아미노산이 포함된다(이에 한정되지는 않는다).
본 발명의 식(Ⅰ)로 표시된 화합물 중, 대표적인 화합물의 명칭 및 구조식은 하기와 같다.
Figure 112012106770705-pct00011

[표 1] 본 발명의 화합물의 구체적 구조식은 하기와 같다.
Figure 112012106770705-pct00012
Figure 112012106770705-pct00013
Figure 112012106770705-pct00014
Figure 112012106770705-pct00015
Figure 112012106770705-pct00016
Figure 112012106770705-pct00017

제조방법
아래에 본 발명의 구조식(I)의 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명하나, 이러한 구체적인 방법은 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 또한, 반응물, 용매, 염기, 화합물의 사용량, 반응온도, 반응시간 등 반응조건은 하기 해석에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재되어 있거나 또는 본 분야에 알려진 각종 합성방법을 조합하여 편리하게 제조할 수 있으며, 이러한 조합은 본 발명 분야의 당업자가 쉽게 할 수 있는 것이다.
본 발명의 제조방법에서, 각 반응은 일반적으로 불활성 용매에서 진행되며, 0℃에서 용매 환류온도(바람직하게는 실온 내지 80℃)에서 진행된다. 반응시간은 일반적으로 0.1시간 내지 60시간이며，바람직하게는 0.5 내지 48시간이다.
다른 바람직한 실시예에서, 본 발명의 식(Ⅰ)의 화합물은 하기 경로에 따라 제조한다.
Figure 112012106770705-pct00018

합성경로：
Figure 112012106770705-pct00019
X，A，R의 정의는 전술한 바와 같다.
(1)화합물1a-1c의 제조방법은 특허에 기재된 방법에 따라 제조하여 얻는다[US20050101602].
(2)화합물1d의 제조방법은 문헌에 기재된 방법에 따라 제조하여 얻는다[J. Med. Chem. 2005, 48, 141].
(3)불활성 극성 비양성자성 용매 중에서, 화합물1c와 1d를 표준 펩티드 커플링 조건 하에서 반응시켜 화합물1e를 얻는다. 예를 들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)카르로디이미드와 1-히드록시벤조트리아졸 (EDC/HOBT) 또는 헥사플로로포스포(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아와 1-히드록시아자벤조트리아졸을 1 내지 36시간 동안 반응시킨다. 반응온도는 -20 내지 40℃이며, 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 메틸tert-부틸에테르, 1,6-디옥산, 디메틸포름아미드(dimethylformamide), 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 또는 이들의 조합을 포함하며(이에 한정되지는 않는다), 바람직하게는 디클로로메탄을 용매로, EDC/HOBT 커플링제의 존재 하에서, 20 내지 40℃에서 12 내지 24시간을 반응시킨다.
(4) 불활성 극성 용매 중에서, 염기 존재하에서, 화합물1e을 -20 내지 40℃에서 1 내지 36 시간을 반응시켜，화합물1f를 얻는다. 극성용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물, 테트라히드로푸란 등이 포함되며(이에 한정되지는 않는다), 염기에는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 포함되며(이로서 한정되지는 않는다), 바람직한 조건은, 메탄올과 물의 혼합용액에, 탄산칼륨을 넣고 20 내지 40℃에서 12 내지 24시간을 반응시키는 것이다.
(5) 일반식IA의 화합물의 합성은 하기 방법에 따라 제조하여 얻을 수 있다.
방법1: 불활성 극성 비양성자성 용매 중에서, 화합물1f를 표준 펩티드 커플링 조건 하에 반응시켜 화합물IA를 얻는다. 예를 들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)카르로디이미드와 1-히드록시벤조트리아졸(EDC/HOBT) 또는 헥사플로로포스포(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아와 1-히드록시아자벤조트리아졸을 1 내지 36시간 동안 반응시킨다. 반응온도는 -20 내지 40℃이며, 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 메틸tert-부틸에테르, 1,6-디옥산, 디메틸포름아미드(dimethylformamide), 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등을 포함하며(이로서 한정되지는 않는다), 바람직하게는, 디클로로메탄을 용매로, EDC/HOBT 커플링제의 존재 하에서, 20 내지 40℃에서 12 내지 24시간을 반응시킨다.
방법2: 불활성 극성 비양성자성 용매중에서, 화합물1f와 각종 알킬기, 아릴 아실 클로라이드 또는 산 무수물을 적당한 온도, 염기 존재하에, 반응시켜 화합물Ig를 얻는다. 극성 비양성자성 용매에는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 메틸tert-부틸에테르, 1,6-디옥산, 디메틸포름아미드(dimethylformamide), 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등을 포함하며(이로서 한정되지는 않는다), 온도범위는 0 내지 100℃이며, 염기에는 이미다졸, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모폴린(N-methylmorpholine), 모폴린, N,N-디이소프로필에틸아민 등이 포함된다(이로서 한정되지는 않는다). 바람직한 조건은, 트리에틸아민을 염기로, 디클로로메탄을 용매로, 20 내지 40℃에서 12 내지 24시간을 반응시키는 것이다.
(6)불활성 극성 비양성자성 용매 중에서，산의 존재 하에, 화합물Ig의 보호기를 제거하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다. 극성 비양성자성 용매에는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 메틸tert-부틸에테르, 1,6-디옥산, 디메틸포름아미드(dimethylformamide), 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등이 포함되며(이로서 한정되지는 않는다), 산에는 포름산, 아세트산, 트리플로로아세트산, 염산, 메탄술폰산 등이 포함된다(이로서 한정되지는 않는다). 바람직한 조건은 디클로로메탄을 용매로, 트리플로로아세트산을 첨가하여 20 내지 40℃에서 0.5 내지 2시간을 반응시키는 것이다.
(7)본 발명의 방법은 임의의 염 형성 단계를 포함할 수 있으며, 예를 들면, 극성 비양성자성 용매중에서, 일반식(Ia)의 화합물과 산을 반응시켜 염을 형성하여 일반식(Ib)의 화합물을 얻는다. 극성 용매에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 또는 그의 조합을 포함하며(이로서 한정되지는 않는다), 산은 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 질산, 인산 등 무기산과, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 트리클로로 아세트산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 사과산, 주석산, 시트르산, 피크르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산 등 유기산 및 아스파라긴산, 글루타민산 등 아미노산을 포함하며(이로서 한정되지는 않는다), 바람직하게는 염산, 인산, 푸마르산, 메탄술폰산 등이며, 바람직한 조건은 에탄올 중에서 바람직한 산과 20 내지 40℃에서 0.5 내지 2시간 반응시키는 것이다.
(8)상응하는 에난티오머, 디아스테레오머의 합성은 적당한 키랄(chiral) 원료를 사용하여 상기 방법에 따라 제조하여 얻을 수 있다.
약물조성물 및 사용방법
본 발명의 화합물은 우수한 DPP-IV 억제 작용을 가지고 있어, 본 발명의 화합물 및 그의 각종 결정형, 약학적으로 허용가능한 무기염 또는 유기염, 수화물, 용매화물 및 본 발명의 화합물을 주요 활성성분으로 포함하는 약물 조성물은 DPP-IV 관련 질병의 치료, 예방 및 완화에 사용할 수 있다. 선행기술에 근거하여, 본 발명의 화합물은 제2형 당뇨병, 비만증, 고혈지의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 약물 조성물은 안전, 유효량 범위내의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 그중 "안전, 유효량"은 화합물의 양이 병증을 충분히 현저하게 개선시킬 수 있으나 심한 부작용을 유발하지 않는 양을 가리킨다. 일반적으로, 약물 조성물에는 1 내지 1000mg의 본 발명의 화합물/제를 함유하며, 바람직하게는 5 내지 500mg 본 발명의 화합물/제를 함유하며, 더 바람직하게는 10 내지 200mg의 본 발명의 화합물/제를 함유한다.
본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염은 각종 제제로 조제할 수 있으며, 그중에는 안전, 유효량 범위내의 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약리학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. "안전, 유효량"은 화합물의 양이 병세를 충분히 현저하게 개선시킬 수 있으나 심한 부작용을 유발하지 않는 양을 가리킨다. 화합물의 안전, 유효량은 치료대상의 년령, 병세, 치료과정 등 구체적인 상황에 근거하여 확정한다.
“약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체”는 1종 또는 여러종의 상용성 고체 또는 액체 충천재 또는 겔형태 물질을 가리킨다. 이들은 인간의 사용에 적합해야 하며 반드시 충분한 순도 및 충분히 낮은 독성을 가지고 있어야 한다. 여기에서, "상용성"은 조성물 중의 각 조성분이 본 발명의 화합물과 배합할 수 있는 동시에 이들 사이에 서로 배합할 수 있으나 화합물의 약효를 현저히 감소시키지 않는 특성을 가리킨다. 약리학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체의 부분적 예로는, 셀룰로오스 및 그 유도체(예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethyl cellulose), 소듐 카르복시에틸셀룰로오스(Sodium carboxyethyl cellulose), 소듐 셀룰로오스아세테이트(sodium cellulose acetate), 젤라틴, 탈크, 고체 윤활제（예를 들면, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘）, 황산칼슘, 식물유(콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등）, 다가(多價) 알코올（예를 들면, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 글리세린, 만니톨(mannitol), 소르비톨(Sorbitol) 등), 유화제（예를 들면, Tween®등）, 습윤제（예를 들면, 소듐 라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate)), 착색제, 향미료, 안정제, 산화방지제, 방부제, 발열성 물질 무함유 물(pyrogen-free water) 등이 있다.
본 발명의 화합물을 사용할 경우, 경구, 직장, 장위(腸胃) 외(정맥내, 근육내 또는 피하), 국부적 투여를 실시할 수 있다.
경구 투여용 고체제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형중에서, 활성 화합물은 구연산 나트륨 또는 칼슘 포스페이트(Calcium Phosphate) 등 적어도 1종의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합하거나 또는 하기 성분과 혼합한다. (a)충전재 또는 상용화제(compatibilizer), 예를 들면 전분, 락토스, 자당, 포도당, 만니톨 및 규산; (b)접합제，예를 들면 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트(alginate), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 자당 및 아카시아검(acacia gum)； (c)보습제，예를 들면 글리세린； (d)붕해제，예를 들면 한천, 탄산칼슘, 고구마 전분 또는 감자 전분, 알진산, 일부 복합성 규산염, 및 탄산나트륨； (e)서용화제(Sustained-solubilization agent)，예를 들면 파라핀； (f)흡수 가속화제，예를 들면 4차 암모늄(quantenary ammonium); (g)습윤제，예를 들면 세틸 알코올(Cetyl alcohol)　 및 모노스테아린산글리세린(Glyceryl Monostearate)； (h)흡착제，예를 들면 고령토； 및 (i)윤활제，예를 들면 탈크, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 소듐 라우릴설페이트, 또는 이들의 혼합물이다. 캡슐, 정제, 환제 등 제형에는 완충제도 포함할 수 있다.
정제, 사탕환제, 캡슐제, 환제 및 과립제 등 고체제형은 장외피 및 기타 본 분야에서 잘 알려진 재료 등 코팅과 껍질 재료를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 불투명제를 포함할 수 있으며, 이러한 조성물 중의 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 완화하는 방식으로 소화도 내의 특정 부위에서 방출될 수 있다. 사용할 수 있는 코팅 조성물의 실시예 에는 중합체와 파라핀류 물질이 포함된다. 필요 시, 활성 화합물을 상기 부형제 중의 1종 또는 여러 종과 같이 마이크로 캡슐형태를 형성할 수 있다.
경구 투여약물의 액체제형은 약학적으로 허용가능한 유액, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크(tincture)를 포함한다. 활성 화합물 외에 액체제형은 본 분야에서 통상적으로 사용하는 물 또는 기타 용매 등 불활성 희석제, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 오일, 특히는 목화씨 기름, 땅콩 기름, 옥수수 배유(胚油), 올리브유, 아주까리 기름 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등 가용화제 및 유화제를 포함한다.
이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 방취제 및 향료를 포함할 수도 있다.
활성 화합물 외에, 현탁액에는 에톡시화 이소스테아릴 알코올(isostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 소르비톨(polyoxyethylene sorbitol) 및 소르비탄(Sorbitan) 에스테르, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메틸레이드(Al(CH3O)3) 및 한천 또는 이러한 물질의 혼합물 등 현탁제를 포함할 수 있다.
장위 외 주사용 조성물은 생리적으로 허용가능한 물을 함유하거나 함유하지 않는 무균 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액, 및 다시 무균상태의 주사용액 또는 분산액으로 용해할 수 있는 무균분말을 포함할 수 있다. 적합한 물을 함유하거나 함유하지 않는 담체, 희석제, 용매 또는 부형제에는 물, 에탄올, 다가 알코올 및 적합한 혼합물이 포함된다.
본 발명의 화합물의 국부적 투여 약물용 제형은 연고, 분말제, 점착형, 분사제 및 흡입제를 포함한다. 활성성분은 무균 조건하에서 생리적으로 허용가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제, 또는 필요 사용가능한 추진제와 같이 혼합한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여하거나 또는 기타 약학적으로 허용가능한 화합물과 병용하여 투여할 수 있다.
약물 조성물을 사용할 경우, 안전유효량의 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 포유동물(예를 들면, 사람)에게 투여해야 하며, 투여 시의 사용량은 약학적으로 허용가능한 유효한 투여량 이여야 한다. 60kg체중의 사람에 대한 일일 투여량은 일반적으로 1 내지 1000 mg이며， 바람직하게는 10 내지 500 mg이다. 물론, 구체적인 투여량은 투여방식, 환자의 건강상태 등 요소를 고려해야 하며, 이는 모두 숙지된 의사의 기능 범위 내에 속한다.
본 발명의 주요 장점은 하기와 같다.
(1) 본 발명의 화합물은 디펩티딜 펩티다제(DPP-IV)에 대해 더 강한 억제활성 및 체내에서의 당 감소 활성을 가지고 있다.
(2) 본 발명의 화합물은 일종의 신규 디펩티딜 펩티다제(DPP-IV) 억제제이다.
(3) 본 발명의 화합물의 제조방법은 간단하며 제조 원가를 절감시킬 수 있다.
하기 실시예에서 더 구체적으로 본 발명에 대해 설명한다. 그러나, 이러한 실시예는 예를 들어 본 발명을 설명하기 위한 것이며 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서, 구체적인 조건을 표기하지 않은 실험방법은 일반적으로 통상적인 조건 또는 제조상이 건의한 조건하에서 실시한다. 특별한 설명이 없는 경우, 분수와 백분비는 무게분 및 무게백분비이다.
모든 실시예에서, 융점은 MEL-TEMP융점기로 측정하였으며, 온도계는 교정을 거치지 않았다. 1H NMR은 Varian Mercury 400 핵 자기 공명 분광기로 기록하고，화학적 이동은 δ(ppm)로 표시하였다. 분리는 실리카겔을 사용하였으며, 설명이 없는 경우 모두 200-300메쉬(mesh)이며，컬럼 크로마토그래피와 TLC 측정에 사용되는 전개제의 비율은 체적비이다.
실시예 1
단계1：(3aR,6aR)-1-[(1R)-1-펜에틸]-5-(트리플로로아세틸)옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤 1b의 제조
Figure 112012106770705-pct00020

얼음 조(ice bath)에서，(3aS,6aS)-옥타히드로-1-[(R)-1-펜에틸]피롤로[3,4-b]피롤1a(390 mg, 1.80 mmol을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 후，N, N-디메틸아미노피리딘(DMAP)(40 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민(TEA)(0.39 mL, 2.70 mmol)을 넣고，다시 트리플로로아세트산 무수물(TFAA)(0.38 mL, 2.7 mmol)을 적가하였다. 실온에서 교반하면서 밤을 지냈다. 물을 넣고 수상(水相)을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 스핀건조, 및 컬럼 크로마토그래피 정제(디클로로메탄:메탄올= 50 :1)를 통해 목표 화합물 1b인 황색의 오일형 물질(250 mg, 45 %)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.40 (t, 3H), 1.60 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.62 (m, 3H), 7.27 (m, 5H).
단계2： 2,2,2-트리플로로-1-((3aR, 6aR)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)에탄온 1c의 제조
Figure 112012106770705-pct00021
(3aR,6aR)-1-[(1R)-1-펜에틸]-5-(트리플로로아세틸)옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤 1b(250 mg, 0.80 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시킨 후，Pd(OH)2(100 mg)을 넣고，실온에서 촉매화 수소화시키면서 밤을 지냈다. 여과, 및 건조할때까지 농축시킨 후, 디클로로메탄을 넣고 다시 건조할 때까지 농축시켜 목표 화합물 1c인 무색 오일상 물질(272 mg, 100 %)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.46 (s 9H), 1.80 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.09 (m, 1.5H), 3.39 (m, 1.5H), 3.62 (m, 1H). MS m/z (ESI)：209.1 (M+1).
단계3：tert-부틸 (R)-4-((3aS,6aS)-5-(2,2,2-트리플로로아세틸)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-옥시부탄-2-일카바메이트 1e의 제조
Figure 112012106770705-pct00022
(R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부티르산 1d(435mg, 1.30mmol)과 2,2,2-트리플로로-1-((3aR, 6aR)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)에탄온 1c(272 mg, 1.30 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 후，1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) (202mg, 1.50mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC)(288 mg, 1.50 mmol)와 트리에틸아민(151 mg, 1.50 mmol)을 차례로 넣어，실온에서 4시간 동안 교반하여 반응시켰다. 유기상을 차례로 1N 희염산(10 mL)，포화 탄산수소화나트륨 수용액(10 mL)으로 세척한 후，무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목표 화합물 1e(578 mg, 85%)인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：524.2(M+1).
단계4：tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f의 제조
Figure 112012106770705-pct00023
tert-부틸 (R)-4-((3aS,6aS)-5-(2,2,2-트리플로로아세틸)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1e(578 mg, 1.1 mmol)를 메탄올/물(5:1, 12 mL)에 용해시킨 후， 탄산칼륨(167 mg, 1.2 mmol)넣고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 건조할때까지 농축시킨 후, 물을 넣고 에틸아세트이트로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 후, 건조할 때까지 농축시켜 목표화합물 1f인 백색 고체(470 mg, 100 %)를 얻었다. MS m/z (ESI)：428.2(M+1).
단계5：tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로5-메틸피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1g의 제조
Figure 112012106770705-pct00024

tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)를 36%의 포름알데히드 용액(10 mL)에 용해시킨 후，트리아세톡시 수소화 붕소나트륨(triacetoxy sodium borohydride)(100 mg, 0.46 mmol)을 넣고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용액에 포화 탄산수소화나트륨 수용액(25 mL)을 넣어 반응을 중지시킨 후, 수층을 디클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출하고， 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목표 화?물1g (145 mg, 72%)인 무색 오일상 물질을 얻었다. MS m/z (ESI)：441.2 (M+1).
단계6：(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-메틸피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부트-1-온 푸마레이트화합물 1의 제조
Figure 112012106770705-pct00025
tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로 5-메틸피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일 카르바메이트 1g(145 mg, 0.33 mmol)을 디클로로메탄(1 mL)에 용해시킨 후, 트리플로로아세트산(TFA)(1 mL)을 적가하고, 실온에서 1시간동안 교반하면서 반응시켰다. TLC모니터링으로 반응이 끝남을 확인 한 후, 농축시켜, 디클로로메탄(15 mL)을 넣고， 포화 탄산수소화나트륨 수용액(15mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰으며, 잔여물을 에탄올에 용해시킨 후, 푸마르산(20 mg, 0.17 mmol)을 넣고 실온에서 30분동안 교반시켜 고체를 석출하였다. 여과시켜 화합물 1(360 mg, 91%)인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：342.2 (M+1). 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.78 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 5H), 2.86-2.99 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 5H), 3.83 (m, 3H), 4.24-4.33 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H).
실시예 2
단계1：tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로5-메톡시포밀피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일 카르바메이트 2a의 제조
Figure 112012106770705-pct00026
tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(250 mg, 0.58 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 후，트리에틸아민(59 mg, 0.58 mmol)과 메틸클로로포메이트(55 mg, 0.58 mmol)을 차례로 첨가하고 실온에서 교반하면서 밤을 지냈다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고 유기상을 분리한 후, 수층을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였으며，무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시키고, 잔여물에 대해 컬럼 크로마토그래피 정제를 통해 목표 화합물 2a(278 mg, 99%)인 무색 오일상 물질을 얻었다. MS m/z (ESI)：486.2(M+1).
단계2：(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-메톡시카르보닐헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부트-1-온 푸마레이트 화합물 2의 제조
Figure 112012106770705-pct00027
실시예 1의 단계6과 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로5-메톡시카르보닐피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 2a(278 mg, 0.57 mmol)를 디클로로메탄(1 mL)에 용해시킨 후, 트리플로로아세트산(TFA)(1 mL)을 적가하였으며, 반응이 끝난 후 푸마르산(33 mg, 0.29 mmol)을 넣어 목표 화합물 2(180 mg, 82%)인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：386.2 (M+1). 1H NMR (D2O, 400 MHz):δ 1.86 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.76-3.24 (m, 6H) 3.45-3.63 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.80-4.25 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.23 (m, 1H).
실시예 3
단계1：tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(N,N-디메틸아미노포밀)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일 카르바메이트 3a의 제조
Figure 112012106770705-pct00028
tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(210 mg, 0.49 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 후，디메틸아미노포밀 클로라이드(52 mg, 0.49 mmol), 트리에틸아민(49 mg, 0.49 mmol)을 차례로 첨가하고 실온에서 교반하면서 밤을 지냈다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고 유기상을 분리한 후, 수층을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였으며， 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시키고, 잔여물에 대해 컬럼 크로마토그래피 정제를 통해 목표 화합물 3a(151 mg, 62%)인 무색 오일상 물질을 얻었다. MS m/z (ESI)：499.2(M+1).
단계3：(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(N, N-디메틸아미노아미노포밀)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 3의 제조
Figure 112012106770705-pct00029
실시예 1의 단계6과 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(N,N-디메틸아미노포밀)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트3a (151 mg, 0.30 mmol)를 디클로로메탄(1 mL)에 용해시킨 후, 트리플로로아세트산(TFA)(1 mL)을 적가하였으며, 반응이 끝난 후 푸마르산(17 mg, 0.15 mmol)을 넣어 목표 화합물3(77 mg, 56%)인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：399.2 (M+1). 1H NMR (D2O, 400 MHz):δ 1.95 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.64-3.18 (m, 12H) 3.38-3.62 (m, 4H), 3.68-4.15 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.23 (m, 1H).
실시예 4
단계1：tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(클로로포밀)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 4a의 제조
Figure 112012106770705-pct00030
tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(400 mg, 0.93 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 후， 고체 트리포스젠(triphosgene)(92 mg, 0.31 mmol)을 넣고 -10℃에서 트리에틸아민(94 mg, 0.93 mmol)을 적가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고 유기상을 분리한 후, 수층을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였으며，무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켜 목표 화합물 4a(432 mg, 95%)인 무색 오일상 물질을 얻었다. 정제가 필요하지 않으며 직접 다음 단계에 사용한다.
단계2：tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(메틸아미노포밀)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일 카르바메이트 4b의 제조
Figure 112012106770705-pct00031
tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(클로로포밀)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일 카르바메이트 4a(432 mg, 0.88 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해시킨 후，33%의 메틸아민/에탄올 용액(5 mL)을 넣고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 감압시켜 용매를 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피를 통해 잔여물을 정제하여 목표 화합물 4b(225 mg, 53%)인 무색 오일상 물질을 얻었다. MS m/z (ESI)：485.2 (M+1).
단계3：(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(N-메틸아미노포밀)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 4의 제조
Figure 112012106770705-pct00032
실시예 1의 단계6과 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(메틸아미노포밀)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 4b(225 mg, 0.46 mmol)를 디클로로메탄(1 mL)에 용해시킨 후, 트리플로로아세트산(TFA)(1 mL)을 적가하였으며, 반응이 끝난 후 푸마르산(27 mg, 0.23 mmol)을 넣어 목표 화합물 4(95 mg, 47%)인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：385.2 (M+1).1H NMR (D2O, 400 MHz):δ 1.93 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.63-3.15 (m, 9H) 3.36-3.60 (m, 4H), 3.66-4.14 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.23 (m, 1H)
실시예 5
단계1：tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(아미노포밀)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일 카르바메이트 5a의 제조
Figure 112012106770705-pct00033
tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(클로로포밀)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일 카르바메이트4a(489 mg, 1.00 mmol)를 암모니아 메탄올 용액(10 mL)에 용해시킨 후, 실온에서 교반하여 밤을 지냈다. 감압시켜 용매를 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피를 통해 잔여물을 정제하여 목표 화합물5a(329 mg, 70%)인 무색 오일상 물질을 얻었다. MS m/z (ESI)：471.1 (M+1).
단계2：(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(아미노포밀)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 5의 제조
Figure 112012106770705-pct00034
실시예 1의 단계6과 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(아미노포밀)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 5a(329 mg, 0.70 mmol)를 디클로로메탄(1 mL)에 용해시킨 후, 트리플로로아세트산(TFA)(1 mL)을 적가하였으며, 반응이 끝난 후 푸마르산(41 mg, 0.35 mmol)을 넣어 목표 화합물 5(78 mg, 26%)인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：371.2 (M+1). 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.92 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.63-3.11 (m, 6H) 3.36-3.55 (m, 4H), 3.61-4.12 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.23 (m, 1H).
실시예 6
단계1：시클로프로필((3aR,6aR)-헥사히드로-1-[(R)-1-펜에틸]피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)메틸케톤 6b의 제조
Figure 112012106770705-pct00035
(3aR,6aR)-옥타히드로-1-[(R)-1-펜에틸]피롤로[3,4-b]피롤 6a(특허US20050101602에 기재된 제조방법에 따라 제조)(340 mg, 1.57 mmol)와 시클로프로필포름산(135 mg, 1.57 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 후, HOBt(255 mg, 1.89 mmol)，EDC(362 mg, 1.89 mmol)와 트리에틸아민(191 mg, 1.89 mmol)을 순차적으로 첨가하고 실온에서 교반하면서 밤을 지냈다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고 유기상을 분리한 후, 수층을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였으며，무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피를 통해 잔여물을 정제하여 시클로프로필(3aR,6aR)-헥사히드로-1-[(R)-1-펜에틸]피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-메틸케톤 6b(330 mg, 75%)인 무색 오일상 물질을 얻었다. MS m/z (ESI)：285.2(M+1).
단계2:시클로프로필((3aR, 6aR)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)메틸케톤 6c의 제조
Figure 112012106770705-pct00036
시클로프로필(3aR,6aR)-헥사히드로-1-[(R)-1-펜에틸]피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-메틸케톤 6b(330 mg, 1.16 mmol)을 무수 메탄올(10 mL)에 용해시킨 후, 수산화 팔라듐/카본(90 mg)을 넣고 실온에서 수소화를 3시간 동안 촉매화 후，농축하여 시클로프로필((3aR,6aR)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)메틸케톤 6c(200 mg, 96%)인 무색 오일상 물질을 얻었다. MS m/z (ESI)：181.1(M+1).
단계3：(R)-3-아미노-1-((3aR,6aR)-5-(시클로프로필카르보닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 6의 제조
Figure 112012106770705-pct00037
(R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부티르산(369 mg, 1.11 mmol)과 시클로프로필((3aR,6aR)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)메틸케톤 6c(200 mg, 1.11 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 후, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) (175 mg, 1.30 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC)(250 mg, 1.30 mmol)와 트리에틸아민(151 mg, 1.50 mmol)을 순차적으로 넣고 실온에서 4시간 동안 교반하여 반응시켰다. 유기상을 차례로 1N 희염산(10 mL)，포화 탄산수소화나트륨 수용액(10 mL)으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰으며, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 얻은 산물을 무수 에탄올(5mL)에 용해시키고 푸마르산(64mg, 0.55mmol)을 넣고 30 분간 교반하였으며, 고체를 석출시켜 여과, 건조 후 목표 화합물 6(276 mg, 55%)인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：396.2 (M+1). 1H NMR(CD3OD, 600 MHz): δ 0.87-0.93 (m, 4H), 1.75-1.97 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.52-2.63 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.95-3.12 (m, 2H), 3.55-3.78 (m, 5H), 3.83 (m, 2H), 3.91-4.15 (m, 1H), 4.31-4.55 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.23 (m, 1H).
실시예 7
단계1：tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(2-플로로-2-메틸프로피오닐)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 7a의 제조
Figure 112012106770705-pct00038
tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(250 mg, 0.58 mmol)와 2-플로로-2-메틸프로피온산(백령위과기회사(百靈威科技有限公司)에서 구매)(61 mg,0.58 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 후，HOBt(88 mg, 0.65 mmol), EDC(125 mg, 0.65 mmol) 및 트리에틸아민(71 mg, 0.70 mmol)을 차례로 첨가하고 실온에서 교반하면서 밤을 지냈다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고 유기상을 분리한 후, 수층을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였으며，무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 잔여물을 정제하여 목표 화합물 7a(268 mg, 90%)인 무색 오일상 물질을 얻었다. MS m/z (ESI)：516.2(M+1).
단계2：(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(2-플로로-2-메틸프로피오닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 화합물 7의 제조
Figure 112012106770705-pct00039
tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(2-플로로-2-메틸프로피오닐)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 7a (268 mg, 0.52 mmol)을 디클로로메탄(1 mL)에 용해시킨 후, 트리플로로아세트산(TFA)(1 mL)을 적가하고，실온에서 1시간동안 교반하면서 반응시켰다. TLC모니터링으로 반응이 끝남을 확인한 후, 농축시켰으며, 디클로로메탄(15 mL)을 넣고，포화 탄산수소화나트륨 수용액(15 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨 후, 잔여물에 대한 컬럼 크로마토그래피를 통해 목표 화합물 7(215 mg, 100% )인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：416.4 (M+1)，438.2 (M+Na). 1H NMR (D2O, 400 MHz):δ 1.62 (m, 6H), 1.96 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 3H), 3.42-3.83 (m, 6H), 3.96 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.35 (m, 1H).
실시예 8
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(2-플로로-2-메틸프로피오닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트
Figure 112012106770705-pct00040
실시예 7에서 얻은 유리염기 (R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(2-플로로-2-메틸프로피오닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 화합물 7(100 mg, 0.24 mmol)을 에탄올에 용해시킨 후, 푸마르산(14 mg, 0.12 mmol)을 넣고 실온에서 30분 동안 교반시켜 고체를 석출하였다. 여과하여 (R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(2-플로로-2-메틸프로피오닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 8(60 mg, 53% )인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：416.4 (M+1)， 438.2 (M+Na). 1H NMR (D2O, 400 MHz):δ 1.62 (m, 6H), 1.96 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 3H), 3.42-3.83 (m, 6H), 3.96 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.35 (m, 1H)
실시예 9
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(2-플로로-2-메틸프로피오닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 히드로클로라이드
Figure 112012106770705-pct00041
실시예 7에서 얻은 유리염기 (R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(2-플로로-2-메틸프로피오닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 화합물 7(100 mg, 0.24 mmol)을 에탄올(0.5 mL)에 용해시킨 후, 포화 염화수소에테르 용액(5 mL)을 넣고 교반시켜 백색 고체를 석출하였다. 얼음 조에 4시간 동안 정지시킨 후, 여과하여 (R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(2-플로로-2-메틸프로피오닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 히드로클로라이드 화합물 9(68 mg, 0.63% )인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI): 416.4 (M+1), 438.2 (M+Na). 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.62 (m, 6H), 1.96 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 3H), 3.42-3.83 (m, 6H), 3.96 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.35 (m, 1H).
실시예 10
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(2-플로로-2-메틸프로피오닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 포스페이트
Figure 112012106770705-pct00042
실시예 7에서 얻은 유리염기 (R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(2-플로로-2-메틸프로피오닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 화합물 7(100 mg, 0.24 mmol)을 에탄올(0.5 mL)에 용해시킨 후，인산(24mg, 0.24 mmol)의 에탄올 용액(1 mL)에 적가시켰으며, 백색 고체가 석출할때까지 교반하였으며 여과하여 (R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(2-플로로-2-메틸프로피오닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 포스페이트 화합물 10(84 mg, 84%)인 백색 분말을 얻었다. MS m/z (ESI)：416.4 (M+1)，438.2 (M+Na). 1H NMR (D2O, 400 MHz):δ 1.62 (m, 6H), 1.96 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 3H), 3.42-3.83 (m, 6H), 3.96 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.35 (m, 1H).
실시예 11
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(2-플로로-2-메틸프로피오닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 메탄술포네이트
Figure 112012106770705-pct00043
실시예 7에서 얻은 유리염기 (R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(2-플로로-2-메틸프로피오닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 화합물 7(100 mg, 0.24 mmol)을 이소프로판올(0.5 mL)에 용해시킨 후，메실산(23 mg, 0.24 mmol)의 이소프로판올 용액(1 mL)에 적가하고, 백색 고체가 석출할 때까지 교반하였으며 여과하여 (R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(4-시아노피리딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 메실레이트 화합물 11(68 mg, 69%)인 백색 분말을 얻었다. MS m/z (ESI)：416.4 (M+1)，438.2 (M+Na). 1H NMR (D2O, 400 MHz):δ 1.62 (m, 6H), 1.96 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 3H), 3.42-3.83 (m, 6H), 3.96 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.35 (m, 1H).
실시예 12
단계1：tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(시클로프로필포밀)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일 카르바메이트 12a의 제조
Figure 112012106770705-pct00044
tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 시클로프로필포름산(40 mg, 0.46 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 후，HOBt(88 mg, 0.65 mmol)，EDC(125 mg, 0.65 mmol) 및 트리에틸아민(71 mg, 0.70 mmol)을 차례로 첨가하고 실온에서 교반하면서 밤을 지냈다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고 유기상을 분리한 후, 수층을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였으며，무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 잔여물을 정제하여 목표 화합물 7a(205 mg, 90%)인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：496.2(M+1).
단계2：((R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(시클로프로필카르보닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 12의 제조
Figure 112012106770705-pct00045
실시예 1의 단계6과 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(시클로프로필포밀)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 12a(205 mg, 0.41 mmol)를 디클로로메탄(1 mL)에 용해시킨 후, 트리플로로아세트산(TFA)(1 mL)을 적가하였으며, 반응이 끝난 후 푸마르산(23 mg, 0.20 mmol)을 넣어 목표 화합물 12(132 mg, 74%)인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：396.2 (M+1). 1H NMR(CD3OD, 600 MHz): δ 0.87-0.95 (m, 4H), 1.71-1.95 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 1H), 2.95-3.13 (m, 2H), 3.55-3.75 (m, 5H), 3.82 (m, 2H), 3.90-4.13 (m, 1H), 4.30-4.54 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.35 (m, 1H).
실시예 13
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(1-플로로시클로프로필카르보닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물13의 제조
Figure 112012106770705-pct00046
실시예 12와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 1-플로로시클로프로필포름산(48 mg, 0.46 mmol) (Alfa Aesar (Tianjin) (阿法埃莎(天津))유한회사에서 구매)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(28 mg, 0.24 mmol)을 넣어， 목표 화합물 13(76 mg, 35%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：414.4 (M+1)，436.4 (M+Na). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.42-3.83 (m, 6H), 3.05-3.30 (m, 3H), 2.78-2.91 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.95(m, 2H).
실시예 14
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(1-히드록시시클로프로필카르보닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 14의 제조
Figure 112012106770705-pct00047
실시예 12와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 1-히드록시시클로프로필포름산(47 mg, 0.46 mmol) (Alfa Aesar (Tianjin) (阿法埃莎(天津))유한회사에서 구매)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(28 mg, 0.24 mmol)을 넣어，목표 화합물 14(95 mg, 44%)를 얻었다. MS m/z (ESI)：412.4 (M+1)， 434.4 (M+Na). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.40-3.81 (m, 6H), 3.15-3.32 (m, 3H), 2.75-2.92 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
실시예 15
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(1-메틸시클로프로필카르보닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 15의 제조
Figure 112012106770705-pct00048
실시예 12와 비슷한 방법으로， tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)(Sigma-Aldrich (Shanghai) 무역회사에서 구매 )와 1-메틸시클로프로필포름산(46 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(28 mg, 0.24 mmol)을 넣어，목표 화합물15(111 mg, 51%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：410.4 (M+1)， 432.4 (M+Na). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 7.34 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.41-3.80 (m, 6H), 3.11-3.30 (m, 3H), 2.71-2.90 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.01 (m, 2H), 0.91 (m, 2H).
실시예 16
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(시클로프로필메틸렌카르보닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 16의 제조
Figure 112012106770705-pct00049
실시예 12와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 2-시클로프로필아세트산(46 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(28 mg, 0.24 mmol)을 넣어，목표 화합물 16(50 mg, 23%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：410.4 (M+1), 432.4 (M+Na). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 7.33 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.41-3.76 (m, 6H), 3.11-3.26 (m, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
실시예 17
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(1-시아노시클로프로필카르보닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트화합물 17의 제조
Figure 112012106770705-pct00050
실시예 12와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2,4,5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 1-시아노시클로프로필포름산(51 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(28 mg, 0.24 mmol)을 넣어，목표 화합물 17(85 mg, 39%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：421.4 (M+1). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.57 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.89 (m, 1H)，2.13 (m, 1H), 2.63-2.82 (m, 2H), 2.90-3.25 (m, 4H), 3.52-3.69 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.29 (m, 1H).
실시예 18
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(이소프로필카르보닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 18의 제조
Figure 112012106770705-pct00051
실시예 12와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 이소부티르산(41 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(28 mg, 0.24 mmol)을 넣어，목표 화합물 18(92 mg, 42%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：398.4 (M+1). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.08 (m, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.14 (m, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.68 (m, 5H), 3.88 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.34 (m, 1H).
실시예 19
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(3-메틸부티릴)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 19의 제조
Figure 112012106770705-pct00052
실시예 12와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 3-메틸부티르산(51 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(28 mg, 0.24 mmol)을 넣어，목표 화합물 19(97 mg, 45%)를 얻었다. MS m/z (ESI)：412.4 (M+1). 1H NMR(CD3OD, 600 MHz): δ 0.88-0.99 (m, 6H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.94-2.22 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.93-3.09 (m, 4H), 3.31-3.45 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 3H), 3.70-3.83 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.18-7.40 (m, 2H).
실시예 20
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(tert-발레릴)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 20의 제조
Figure 112012106770705-pct00053
실시예 12와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 tert-부티르산(47 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(28 mg, 0.24 mmol)을 넣어， 목표 화합물 20(82 mg, 38%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：412.4 (M+1). 1H NMR(CD3OD, 600 MHz): δ 1.19 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 1H), 2.87 (m, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.17 (m, 1H).
실시예 21
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-(3,3-디메틸부티릴)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트화합물 21의 제조
Figure 112012106770705-pct00054
실시예 12와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 3,3-디메틸부티르산(47 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후, 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며，다시 푸마르산(27 mg, 0.24 mmol)을 넣어，목표화합물21(111 mg, 50%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：426.4 (M+1), 448.4 (M+Na). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.06 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 3H), 2.88 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.54 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.17 (m, 1H).
실시예 22
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 22의 제조
Figure 112012106770705-pct00055
실시예 12와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일 카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 2-히드록시-2-메틸프로피온산(49 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.24 mmol)을 넣어，목표 화합물 22(56 mg, 26%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：414.4 (M+1). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ1.26 (m, 6H), 1.91 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.15 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.69 (m, 5H), 3.89 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.34 (m, 1H).
실시예 23
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(히드록시아세틸)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 23의 제조
Figure 112012106770705-pct00056
실시예 12와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일 카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 2-히드록시아세트산(35 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.24 mmol)을 넣어，목표 화합물 23(74 mg, 36%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：386.3 (M+1). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.72-1.94 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.93-3.10 (m, 4H), 3.33-3.50 (m, 1H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.87 (m, 2H), 4.36-4.55 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.19 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H).
실시예 24
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(1-히드록시메틸2-히드록시프로피오닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 24의 제조
Figure 112012106770705-pct00057
실시예 12와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로피온산(55 mg, 0.46 mmol)(백령위과기회사에서 구매)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.24 mmol)을 넣어，목표 화합물 24(33 mg, 15%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：430.3 (M+1). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.78-1.94 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.94-3.11 (m, 4H), 3.31-3.51 (m, 1H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.71-3.87 (m, 6H), 4.35-4.54 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.19 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H).
실시예 25
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(피리딘-2-일)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 25의 제조
Figure 112012106770705-pct00058
실시예 12와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 피코린산(56 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(53 mg, 0.46 mmol)을 넣어， 목표 화합물 25(42 mg, 17%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：433.4 (M+1). 1H NMR(CD3OD, 600 MHz): δ 1.96 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 2H), 2.97-3.43 (m, 3H), 3.44-3.85 (m, 5H), 3.90 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.18 (m, 1H) , 7.88 (m, 1H), 8.09-8.32 (m, 3H).
실시예 26
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(3-메실벤조일)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 26의 제조
Figure 112012106770705-pct00059
실시예 12와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 3-메실벤조산(92 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.23 mmol)을 넣어，목표 화합물 26(23 mg, 9%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：510.5 (M+1)，532.5 (M+Na). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 2.75-3.05 (m, 5H), 3.07-3.42 (m, 5H), 3.55-4.18 (m, 7H), 4.42 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.16-7.36 (m, 2H), 7.72-8.14 (m, 4H).
실시예 27
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(3-아세틸벤조일)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 27의 제조
Figure 112012106770705-pct00060
실시예 12와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 3-아세틸벤조산(75 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.23 mmol)을 넣어，목표 화합물 27(37 mg, 15%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：474.5 (M+1). 1H NMR(CD3OD, 600 MHz): δ 1.74-2.76 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.53-3.64 (m, 4H), 3.65-3.86 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.08-7.33 (m, 2H), 7.55-7.75 (m, 2H), 7.92-8.12 (m, 2H).
실시예 28
단계1：(R)-4-((3aS,6aS)-5-(1-아미노카르보닐시클로프로필카르보닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-카르보닐-1-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-2-일 tert-부틸 카르바메이트 28a의 제조
Figure 112012106770705-pct00061
(R)-4-((3aS,6aS)-5-(1-시아노시클로프로필카르보닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-카르보닐-1-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-2-일 tert-부틸 카르바메이트 17a(300 mg, 0.58 mmol)을 DMSO(5 mL)에 용해시킨 후，0℃에서，30%의 과산화 수소(0.5 mL)와 탄산칼륨(160 mg, 1.16 mmol)을 넣고， 반응액의 온도를 실온까지 올려 5분 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨 후, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-((3aS,6aS)-5-(1-아미노카르보닐시클로프로필카르보닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-카르보닐-1-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-2-일 tert-부틸 카르바메이트 28a(265 mg, 85%)인 백색 포말상 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：539.2(M+1).
단계2：(R)-3-아미노-1-((3aS, 6aS)-5-(1-아미노카르보닐시클로프로필카르보닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 28의 제조
Figure 112012106770705-pct00062
실시예 12와 비슷한 방법으로, (R)-4-((3aS,6aS)-5-(1-아미노카르보닐시클로프로필카르보닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-카르보닐-1-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-2-일 tert-부틸 카르바메이트 28a(265 mg, 0.49 mmol)를 트리플로로아세트산(5 mL)에 용해시켜 얻은 화합물을 푸마르산 (29 mg, 0.25 mmol)과 염을 형성시켜 목표화합물 28(136mg, 56%)인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：497.2 (M+1). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.58 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.91 (m, 1H)，2.15 (m, 1H), 2.63-2.81 (m, 2H), 2.91-3.26 (m, 4H), 3.53-3.65 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.29 (m, 1H).
실시예 29
단계1：tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(아세틸)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일 카르바메이트 29a의 제조
Figure 112012106770705-pct00063
tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 후，트리에틸아민(46 mg, 0.46 mmol)과 아세틸 클로라이드(36 mg, 0.46 mmol)을 차례로 첨가하고 실온에서 교반하면서 밤을 지냈다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고 유기상을 분리한 후, 수층을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였으며，무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시키고, 잔여물에 컬럼 크로마토그래피 정제를 진행하여 목표 화합물 29a(207 mg, 96%)인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：470.2(M+1).
단계2：(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(아세틸)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 29의 제조
Figure 112012106770705-pct00064
tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(아세틸)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 29a(207 mg, 0.44 mmol)을 디클로로메탄(1 mL)에 용해시킨 후, 트리플로로아세트산(TFA)(1 mL)을 적가하고，실온에서 1시간동안 교반하면서 반응시켰다. TLC모니터링으로 반응이 끝남을 확인한 후, 농축시켜, 디클로로메탄(15 mL)을 넣고， 포화 탄산수소화나트륨 수용액(15 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰으며, 잔여물을 에탄올에 용해시킨 후, 푸마르산(23 mg, 0.22 mmol)을 넣고 실온에서 30분동안 교반시켜 고체를 석출하였다. 여과시켜 화합물 29(118 mg, 63%)인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：370.4 (M+1). 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.72-1.94 (m, 1H), 2.03 (d, 3H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.93-3.10 (m, 4H), 3.33-3.50 (m, 1H), 3.50-3.64 (m, 2H), 3.70-3.87 (m, 2H), 4.36-4.55 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.18-7.28 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 1H).
실시예 30
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(트리플로로아세틸)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 30의 제조
Figure 112012106770705-pct00065
실시예 29와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 트리플로로아세트산 무수물(97 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.23 mmol)을 넣어，목표 화합물30(91 mg, 41%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：424.4 (M+1), 446.4 (M+Na).1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.80-2.22 (m, 2H), 2.72-2.90 (m, 2H), 3.00-3.25 (m, 3H), 3.47-3.70 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 2H), 4.19-4.41 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.15-7.34 (m, 2H).
실시예 31
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(3,3,3-트리플로로프로피오닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 31의 제조
Figure 112012106770705-pct00066
실시예 12와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 트리플로로프로피온산(59 mg, 0.46 mmol)(Alfa Aesar (Tianjin)(阿法埃莎(天津))유한회사에서 구매)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.23 mmol)을 넣어，목표 화합물 31(50 mg, 22%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：438.4 (M+1). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.85-2.21 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.75-2.94 (m, 2H), 3.05-3.29 (m, 3H), 3.47-3.74 (m, 4H), 3.84 (m, 1H), 3.96-4.07 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.15-7.34 (m, 2H).
실시예 32
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(벤조일)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 32의 제조
Figure 112012106770705-pct00067
실시예 29와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 벤조일 클로라이드(65 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.23 mmol)을 넣어，목표 화합물 32(81 mg, 36%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：432.5 (M+1), 454.4 (M+Na). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.80-2.22 (m, 2H) , 2.76-3.24 (m, 4H) 3.45-4.18 (m, 8H), 4.46 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.19-7.55 (m, 7H).
실시예 33
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(3-플로로벤조일)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 33의 제조
Figure 112012106770705-pct00068
실시예 29와 비슷한 방법으로， tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 3-플로로벤조일 클로라이드(73 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.23 mmol)을 넣어，목표 화합물 33(84 mg, 36%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：450.4 (M+1)，472.4 (M+Na). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.78-1.98 (m, 1H), 2.02-2.20 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 2H), 2.89-3.11 (m, 4H), 3.53-3.69 (m, 4H), 3.71-3.87 (m, 2H), 4.40-4.12 (dd, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.19-7.34 (m, 5H), 7.45 (m, 1H).
실시예 34
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(3-클로로벤조일)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 34의 제조
Figure 112012106770705-pct00069
실시예 29와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 3-클로로벤조일 클로라이드(80 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.23 mmol)을 넣어，목표 화합물 34(89 mg, 37%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：466.4 (M+1). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.61-1.92 (m, 1H), 1.94-2.19 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.90-2.95 (m, 2H), 3.04-3.24 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 2H), 3.73-3.99 (m, 2H), 4.38 (br, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.00-7.16 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H).
실시예 35
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(3-메틸벤조일)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 35의 제조
Figure 112012106770705-pct00070
실시예 29와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 3-메틸벤조일 클로라이드(62 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.23 mmol)을 넣어，목표 화합물 35(116 mg, 50%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：446.4 (M+1). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.78-1.95 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H), 2.33-2.38 (d, 3H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.88-2.91 (m, 1H), 2.97-3.08 (m, 2H), 3.56-3.69 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 2H), 4.39-4.49 (dd, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 6H).
실시예 36
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(3-시아노벤조일)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 36의 제조
Figure 112012106770705-pct00071
실시예 29와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 3-시아노벤조일 클로라이드(76 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.23 mmol)을 넣어，목표 화합물 36(78 mg, 33%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：457.4(M+1) 479.5(M+23). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 2.00-2.17 (m, 1H), 2.71-3.10 (m, 4H), 3.16 (m, 1H), 3.56-3.69 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.52-3.74 (m, 5H), 3.80-3.88 (m, 2H), 4.07-4.42 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.15-7.36 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.73-7.84 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H).
실시예 37
단계1：tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(시클로프로필술포닐)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일 카르바메이트 37a의 제조
Figure 112012106770705-pct00072
tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 후，트리에틸아민(46 mg, 0.46 mmol)과 시클로프로필술포닐 클로라이드(64 mg, 0.46 mmol)을 차례로 첨가하고 실온에서 교반하면서 밤을 지냈다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고 유기상을 분리한 후, 수층을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였으며，무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시키고, 잔여물에 대해 컬럼 크로마토그래피 정제를 진행하여 목표 화합물 37a(260 mg, 70%)인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：532.2(M+1).
단계2：(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(시클로프로필술포닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 37의 제조
Figure 112012106770705-pct00073
tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로-5-(시클로프로필술포닐)-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 37a(260 mg, 0.48 mmol)을 디클로로메탄(1 mL)에 용해시킨 후, 트리플로로아세트산(TFA)(1 mL)을 적가하고，실온에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. TLC모니터링으로 반응이 끝남을 확인한 후, 농축시켜, 디클로로메탄(15 mL)을 넣었다. 포화 탄산수소화나트륨 수용액(15 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰으며, 잔여물을 에탄올에 용해시킨 후, 푸마르산(28 mg, 0.24 mmol)을 넣고 실온에서 30분 동안 교반시켜 고체를 석출하였다. 여과시켜 화합물 37(82 mg, 35%)인 백색 고체를 얻었다. MS m/z (ESI)：432.4 (M+1). 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.35 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.62 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.34 (m, 1H).
실시예 38
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(메실)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 38의 제조
Figure 112012106770705-pct00074
실시예 37와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 메탄술포닐 클로라이드(52 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.23 mmol)을 넣어，목표 화합물 38(55 mg, 26%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：406.3 (M+1). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.92 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.71-2.85 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 5H), 3.26 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.16-7.32 (m, 2H).
실시예 39
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(트리플로로메실)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 39의 제조
Figure 112012106770705-pct00075
실시예 37와 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 트리플로로메탄술포닐 클로라이드(67 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.23 mmol)을 넣어，목표 화합물 39(107 mg, 45%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：460.4 (M+1). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.94 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 3.04-3.19 (m, 3H), 3.45-3.72 (m, 4H), 3.84 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.17-7.28 (m, 2H).
실시예 40
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(벤젠술포닐)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마르산 화합물 40의 제조
Figure 112012106770705-pct00076
실시예 37과 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 벤젠술포닐 클로라이드(81 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.23 mmol)을 넣어，목표 화합물 40(123 mg, 51%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：468.4 (M+1). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.87 (m, 1H), 2.07 (m, 1H) , 2.58 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.44-3.51 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.89 (m, 2H).
실시예 41
(R)-3-아미노-1-((3aS,6aS)-5-(p-토실)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 푸마레이트 화합물 41의 제조
Figure 112012106770705-pct00077
실시예 37과 비슷한 방법으로，tert-부틸 (R)-1-(2, 4, 5-트리플로로페닐)-4-((3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-4-옥시부탄-2-일카르바메이트 1f(200 mg, 0.46 mmol)와 p-토실 클로라이드(87 mg, 0.46 mmol)을 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 중간체를 얻었으며, 다시 푸마르산(27 mg, 0.23 mmol)을 넣어，목표 화합물 41(131 mg, 53%)을 얻었다. MS m/z (ESI)：482.4 (M+1)， 504.4 (M+Na). 1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 1.86 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.44 (d, 3H), 3.18 (m, 3H), 3.39-3.51 (m, 5H), 3.54 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 6.65 (s, 1 H), 7.20-7.33 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.76 (d, 2H).
실시예 42: 화합물DPP-IV의 억제활성
DPP-IV억제 활성 측정은 통상적인 방법으로 진행 할 수 있다. DPP-IV는 베큘로바이러스 발현 시스템을 이용하여 발현시킨 후, 정제한 순수한 엔자임이다. 순수한 엔자임의 K m , K cat 는 모두 문헌에 보도된 것과 부합되며, 이로부터 정제하여 얻은 DPP-IV 순수한 엔자임이 엔자임학 특성이 완전히 정상적임을 알수 있다. 반응계는 pH 7.5의 완충액에서 진행되며, 엔자임 반응 기질은 알라닌-프롤린-7-아미노-4-메틸쿠마린이다(Ala-Pro-AMC)이다.
DPP-IV은 기질Ala-Pro-AMC을 분해시켜 생성물 AMC생성할 수 있으며，AMC는 355nm의 자외선에 의해 여기(excite)되어 460nm의 발사광을 생성한다. 동적변화검출법을 통해 AMC가 460nm에서 형광 값의 상승 속도를 측정하며, 이에 기초하여 DPP-IV의 활성을 측정한다.
측정용 화합물, 엔자임 및 반응 완충액을 균일하게 혼합하여, 37℃에서 15분 동안 유지킨 후，기질을 넣어 반응을 시작하였다. 460nm에서의 형광값을 5분 동안 연속적으로 측정하였다. 동시에 기질을 첨가하지 않은 블랭크 대조군, DMSO로 측정용 화합물을 대체한 용매대조군 및 빌다글립틴(LAF-237) 및 시타글립틴(MK-0431)[Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 4770-4773]을 사용한 양성 대조군을 설정하였다. 반응의 최종 체적은 모두 100 uL이며, 매개 샘플의 매 농도를 3개 홀씩 설정하였다.
우선, 엔자임의 초속도 기간내에 단위시간의 형광 강도의 증가량(단위:RFU/sec)을 계산하여, 이를 엔자임의 초속도로 설정하였으며, 샘플의 각 농도 군의 활성 백분율을 계산하였다. 공식은 하기와 같다.
Figure 112012106770705-pct00078
그중,v 샘플 은 샘플의 각 농도 군의 초속도를 표시하며，v DMSO 는 DMSO 군의 초속도를 표시한다.
농도의 대수값으로 활성 백분율을 그라프화 한 후, 비선형 회귀분석에 의한 곡선 맞춤을 통해 IC50값을 계산하였다.
본 발명의 대표적인 화합물의 분자 구조식 및 화합물의 생물 활성 측정 결과는 표 2를 참고로 한다.
[표 2] 본 발명의 화합물의 DPP-IV 억제 활성
Figure 112012106770705-pct00079
Figure 112012106770705-pct00080

표 2의 데이터로부터, DPP-IV에 대한 본 발명의 화합물의 억제활성이 빌다글립틴에 비해 현저히 강하며, 일부분 화합물의 억제활성은 시타클립틴에 비해 강함을 알 수 있다. 특히, 화합물 26의 DPP-IV억제활성이 빌다글립틴에 비해 30배 강하며, 시타글립틴에 비해 8배 강함을 알 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 기존 약물에 비해 더 우수한 생물 활성을 갖는다.
실시예 43: DPP-IV에 대한 화합물의 선택성
최근 연구 결과에 따르면, 체내에는 DPPIV와 활성 및/또는 구조가 유사한 단백질(DASH)이 존재하며，이에는 DPP8、DPP9 및 FAP등이 포함된다. 임상학 실험에 따르면, 이러한 DASH 구성원의 활성을 억제할 경우 독성 일으키거나 또는 사망을 초래할 수 있다. 이리하여, 고 선택성, 고 효과적인 DPPIV의 억제제를 선별하는 것은 당뇨병 치료에 중요한 가치를 갖는다.
곤충 발현 시스템을 응용하여, (상하이 찐마이 생물회사(上海今邁生物科技有限公司)에서 구매) DPPIV、DPP8、DPP9 및 FAP의 재조합 단백질을 얻었다. 형광 기질을 사용하여 이러한 5종 엔자임의 활성을 측정하였다. 엔자임 활성에 대한 부동한 화합물의 억제작용을 관찰하여 화합물의 억제효과를 측정하였다. 양성 대조약물은 빌다글립틴(LAF237)이다. 실험방법은 문헌 J. Med. Chem. 2006, 49, 3520-3535에 기재된 방법을 참고로 하였으며, 결과는 표 3 및 표 4에 표시한 바와 같다.
[표 3] 5종 디펩티드 엔자임에 대한 측정용 화합물 및 양성 대조물의 IC50값(μM)
Figure 112012106770705-pct00081

[표 4] 디펩티드 엔자임 억제 활성에 대한 측정용 화합물 및 양성 대조물의 선택비
Figure 112012106770705-pct00082
표 3 및 표 4로부터, 화합물8, 20 및 26이 DPP8，DPP9및 FAP에 대한 선택비가 양성 약물인 빌다글립틴에 비해 높음을 알수 있다. 이는 본 발명의 화합물이 기존의 양성 대조약물에 비해 당뇨병 등 디펩티딜 펩티다제IV 관련 질병의 치료 또는 예방에 더 적합함을 나타낸다.
실시예 44:마우스 체내에서의 화합물8 및 20 의 약물동력학 실험
실험방법：
건강한SD마우스 12마리，수컷，체중200-220 g，무작위로 3개 조로 나눈다(매 조에 4마리)，구체적으로 하기 표를 참고로 한다.
실험전에 12시간 동안 금식시켰으며, 물은 자유로 먹게 한다. 약물 투여 2시간 후, 통일적으로 먹이를 준다.
채혈 시간 및 샘플의 처리：약물 투여 후 0.25，0.5，1.0，2.0， 3.0，4.0，5.0，7.0，9.0및 24 시간 뒤, 마우스의 안구 뒤쪽 정맥군에서 정맥혈 0.3mL를 채혈하였으며，헤파린(heparin)　 처리 시험관에 넣어，3000 rpm으로 10분간 원심분리하여 혈장을 분리하여 -20℃의 냉동실에서 냉동시켰다. 고성능 액체 크로마토그래피-이중질량분석법(tandem mass spectrometry method)으로 혈장 중 원형(prototype) 약물 농도를 측정하였다.
[표 5]마우스 위에 20 mg/kg의 화합물8과 20을 주입한 후의 약물 동력학 파라미터
Figure 112012106770705-pct00083

표 5에 표시한 바와 같이, 화합물8과 20을 마우스 위에 20 mg/kg 투여한 후, 양성 대조약물인 시타글립틴에 비해, 더 많은 체내 노출량(AUC) 및 더 긴 체내 반감기(t1 /2)를 가지고 있다. 이는 본 발명의 화합물이 기존 시판 약물인 시타글립틴에 비해 더 우수한 체내 약물 동력학 특성을 가지고 있음을 나타낸다.
실시예 45: 화합물의 체내 당감소 활성
실험동물：
청정-급(clean-grade) ICR 마우스，수컷，70마리，체중20.0-24.0 g. 절강대학교 실험동물 센터에서 제공. 실험동물 생산허가증번호:SCXK[절(浙)]2007-0039; 실험동물 사용허가증 번호：SYXK(절(浙))2007-0098.
동물 사양조건: SPF급 동물시험 설비 요구에 부합되며, 온도는 20 내지 25℃이며，습도는 40 내지 70%이며， 광 조사의 명암은 각각 12시간이며, 환기 차수는 10 내지 20차/시간이며，자유로 물을 먹인다(도시용 식수)，광 조사는 낮과 밤의 명암을 교차적으로 12 시간/12시간이다.
실험방법：
검역에 합격한 청결급 마우스 50마리를 취한다. 체중 20.0 내지 24.0 g，무작위로 5개 조로 나눈다. 각각 용매 대조군, 모델군, 화합물 복용량 군(3.0 mg/kg)이며, 매조에 10마리씩이다.
각 군의 마우스를 12시간 동안 금식시킨 후, 꼬리를 잘라 0.08mL의 혈을 취하였다. 혈청을 취하여, 공복 시 마우스의 혈당치를 측정하였다. 채혈 후, 마우스의 각 복용량 군에 상응한 복용량의 부동한 약물을 위에 주입하였다. 용매 대조군과 모델 대조군에는 동등한 체적의 증류수를 투여하였다. 약물 투여 체적은 0.1ml/10g이다. 투여 60분 후, 각 조에서 0.08mL의 혈을 취하여，투여 60분 후의 혈당치를 측정하였다. 채혈 후, 용매 군외의 각 군에 포도당5.0 mg/kg을 위에 주입하여 투여하였다. 약물 투여 체적은 0.2 mL/10 g이며，포도당 급여 20분, 40분, 60 분, 120분 후에 각각 채혈하였다. 6000 rpm，10 분 동안 원심분리하여 혈청을 분리하여, 각 시간점에서의 혈당치를 측정하였으며, 혈당농도에 근거하여 혈당곡선하의 면적을 계산하였다.
[표 6] 정상적인 마우스 혈당곡선하의 면적에 대한 화합물13과 20의 영향(
Figure 112012106770705-pct00084
)
Figure 112012106770705-pct00085

표 6으로부터, 정상적인 ICR 마우스의 3 mg/kg 복용량에 대한 화합물8과 20의 혈당 AUC 억제율은 각각 63.0%및 38.3%이며，시타글립틴에 비해 현저히 높음을 알 수 있다. 이는 본 발명의 화합물이 기존 시판 약물보다 더 강한 체내 당 감소 활성을 가짐을 나타낸다.
실시예 46：약물 조성물
화합물8 20g
전분 140g
미세결정 셀룰로오스 60g
통상적인 방법으로, 상기 약물 조성물의 각 조성분을 균일하게 혼합한 후, 일반적인 젤라틴 캡슐에 넣어, 1000과립의 캡슐을 얻었다.
유사한 방법으로, 화합물 8을 포함한 캡슐을 제조하였다.
실시예 47: 캡슐제의 제조
화합물20 50g
전분 400g
미세결정 셀룰로오스 200g
통상적인 방법으로, 상기 약물 조성물의 각 조성분을 균일하게 혼합한 후, 일반적인 젤라틴 캡슐에 넣어, 1000과립의 캡슐을 얻었다.
유사한 방법으로, 화합물 20을 포함한 캡슐을 조제하였다.
본 발명에 기재된 모든 문헌은 매편의 문헌이 단독으로 인용되어 참고된 것처럼 본 발명에서 인용하여 참고로 한다. 이외에, 본 발명의 상기 내용을 열독 한 후, 당업자들은 본 발명에 대해 각종 변화 또는 수정을 진행할 수 있다. 이러한 등가형식도 마찬가지로 본 발명의 특허청구범위에 한정된 범위에 속한다.

Claims (10)

  1. 식(Ⅰ)로 표시된 화합물 또는 이의 염.
    Figure 112015020410917-pct00086

    (식중，
    X는 하기에서 선택되며,
    (1)-C1-C3알킬렌-；
    (2)-C(O)-；
    (3)-S(O)2-；
    (4)-C(O)O-；
    (5)-C(O)NR1-；
    R는 하기에서 선택되며,
    (1)H；
    (2)C1-C6알킬기，상기 알킬기는 미치환 또는 불소, 염소, 또는 히드록실기에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며;
    (3)C3-C6시클로알킬기，상기 시클로알킬기는 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소，염소，히드록실기，시아노기，C(O)NH2에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
    (4)페닐기，상기 페닐기는 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소，염소，시아노기, S(O)2R2에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며;
    (5) 1 또는 2개의 N원자를 포함하는 6-원 헤테로환이며, 상기 6-원 헤테로환은 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소，염소，시아노기，S(O)2R2에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
    식중, R1은 H 또는 C1-C3알킬기이며；
    R2는 C1-C3알킬기이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 일반식(Ⅰa)로 표시된 화합물인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 염.
    Figure 112015020410917-pct00087

    (식중，
    X는 하기에서 선택되며,
    (1)-C1-C3알킬렌-；
    (2)-C(O)-；
    (3)-S(O)2-；
    (4)-C(O)O-；
    (5)-C(O)NR1-；
    R는 하기에서 선택되며,
    (1)H；
    (2)C1-C6알킬기，상기 알킬기는 미치환 또는 불소, 염소, 또는 히드록실기에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며;
    (3)C3-C6시클로알킬기，상기 시클로알킬기는 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소，염소，히드록실기，시아노기，C(O)NH2에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
    (4)페닐기，상기 페닐기는 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소，염소，시아노기, S(O)2R2에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며;
    (5)1 내지 2개의 N원자를 포함한 6-원 헤테로환이며, 상기 6-원 헤테로환은 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소，염소，시아노기，S(O)2R2에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
    식중, R1은 H 또는 C1-C3알킬기이며；
    R2 는 C1-C3알킬기이다.)
  3. 제2항에 있어서,
    일반식(Ⅰa)로 표시된 화합물로 형성된 염을 포함하며, 상기 염은 일반식(Ⅰb)로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 염.
    Figure 112015020410917-pct00088

    (식중, A는 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 사과산, 주석산, 시트르산, 피크르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산의 산성기에서 선택된다.)
  4. 제1항에 있어서,
    X는 -C(O)-에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R은 C1-C6알킬기와 C3-C6시클로알킬기에서 선택되며，상기 알킬기는 미치환 또는 불소，염소 또는 히드록실기에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며, 상기 시클로알킬기는 미치환 또는 C1-C3알킬기，불소，염소，히드록실기, 시아노기，C(O)NH2에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 염은 하기 표 1에 표시된 화합물 또는 이의 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 염.
    [표 1]
    Figure 112015020410917-pct00094

    Figure 112015020410917-pct00095

    Figure 112015020410917-pct00096

    Figure 112015020410917-pct00097

    Figure 112015020410917-pct00098

    Figure 112015020410917-pct00099

  7. 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 및 제1항의 화합물 또는 이의 염을 포함하고,
    디펩티딜 펩티다제-IV(Dipeptidyl Peptidase-IV)를 억제함으로써 당뇨병, 비만증 및 고혈지로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병을 치료하는 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  8. (a) 디펩티딜 펩티다제-IV 억제제를 제조하거나, 또는 (b) 당뇨병, 비만증 및 고혈지 중에서 선택되는 디펩티딜 펩티다제-IV 관련 질병의 치료, 예방 및 완화 약물을 제조하는데 사용되는 것을 특징으로 하는, 제1항의 화합물 또는 이의 염.
  9. 삭제
  10. 삭제
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