CN102260265A - 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents

六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了六氢吡咯[3，4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途。具体地，本发明提供了如下式(I)所示的二肽基肽酶IV的抑制剂，式中，各基团定义如说明书中所述。这类化合物可用于治疗或预防与二肽基肽酶IV相关的疾病，如糖尿病，肥胖，高血脂。本发明还提供(I)所示化合物及其药学上可接受的盐、药物组合物的制备方法及其用于制备治疗或预防与二肽基肽酶IV相关疾病的药物中的应用。

Description

六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及一类新型六氢吡咯[3，4-b]吡咯衍生物，其是二肽基肽酶-IV(Dipeptidyl peptidases，DPP-IV)抑制剂。本发明还涉及所述衍生物的制备方法以及其在用于治疗和预防二肽基肽酶-IV相关的疾病，如糖尿病(尤其II型糖尿病)、肥胖症和高血脂中的应用。本发明还涉及包括这些衍生物的药物组合物，以及所述组合物在预防或治疗二肽基肽酶-IV所涉及的疾病中的用途。
发明背景
糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗而导致的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，而以慢性高血糖(空腹血糖浓度大于130mg/dL)和糖尿为主要特征的一组临床综合症。持续的高血糖会导致许多并发症的产生，如视网膜、肾脏、神经系统病变及血管并发症，尤其心血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要威胁，所以控制病人的血糖水平对于延缓或阻断并发症的产生极为重要。
II型糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，它的发生伴随着外周组织中的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌相对减少以及肝脏糖异生作用的增加[Exp.Opin.Ther.Patents，2003，13(4)：99-51]。
目前，治疗2型糖尿病的药物主要有胰岛素、双胍类如二甲双胍、磺酰尿类如格列美脲、α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、列奈类如那格列奈、列酮类如罗格列酮。但这些药物除疗效有限外，都有明显的副作用，因此迫切需要新的更有效、更安全的治疗糖尿病药物。许多新的治疗靶点正在研究中，其中以二肽肽基酶-Ⅳ(DPP-IV)为靶点的药物研究取得的成果尤为突出[Medicinal Research Review，2009，29(1)，125-195]。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)由胰岛α细胞和肠道L细胞分泌，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌以及增加胰岛素的生物合成的作用，因此使用GLP-1治疗糖尿病引起科学家极大兴趣。GLP-1除了具有促进胰岛素分泌作用外，还具有促进β-细胞增生、抗β-细胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、降低胃肠排空速度、保护神经细胞等生理功能[Trends Endocrinol Metab，1999，10(6)：229-235]。GLP-1是含有30个氨基酸的多肽，葡萄糖和脂肪可刺激其释放。GLP-1这些特点使其成为理想的糖尿病治疗药物。GLP-1连续静脉滴注可以降低糖尿病患者血糖，甚至对磺酰脲治疗失败的患者依然有效，但是单次皮下注射GLP-1无效，而连续6周皮下注射效果理想。产生这一现象的原因是GLP-1在体内的半衰期仅数分钟，能被内源性二肽基肽酶(DPP-IV)迅速降解，除去N端二肽，而失去促胰岛素分泌活性[Expert Opin.Investing.Drugs，2004，13(9)：1091-1102]。DPP-IV在人体内广泛分布，是GLP-1的主要代谢酶，在调控GLP-1活性中发挥着重要作用。因此抑制DPP-IV的活性化合物即DPPIV抑制剂，可增强GLP-1(肠降糖素)的作用，可望成为新型的2型糖尿病治疗药物。
除此之外，DPP-IV抑制剂还具有促进β-细胞增生、抗β-细胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、不增加体重，降低胃肠排空速度、保护神经细胞等作用[Trends Endocrinol Metab，1999，10(6)：229-235]。因此，DPP-IV抑制剂还可由于与二肽基肽酶相关的各种疾病例如肥胖症和高血脂的治疗[Diabetologia，2007，50(6)：1148-1155；Regul Pept，2008，31(1)：108-113]。
现有文献和专利公开了许多DPP-IV抑制剂[Current Medicinal Chemistry，1999，6，311-327；Biochemistry 1999，38，11597-11603；Expert Opin.Ther.Patents，2003，13(4)：499-510；Expert Opin.Investing.Drugs，2005，15(10)：1387-1407]。WO 00/34241公开了具有DPP-IV抑制活性的N-取代-2-氰基吡咯类化合物，其金刚烷部分为单取代或简单烷基取代。US 2003/0100563公开了用于治疗糖尿病的β-氨基杂环类DPP-IV抑制剂。WO 03/057666公开了环丙烷化的2-氰基吡咯类DPP-IV抑制剂。US 2004/0171848公开了一系列含有偕二苯基侧链的2-氰基吡咯化合物。WO2005/095381公开了一类新结构的2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶类DPP-IV抑制剂。
DPP-IV抑制剂西他列汀(MK-0431)和维达列汀(LAF-237)分别在美国和欧洲上市，用于治疗2型糖尿病。
Figure GSA00000132097100021
西他列汀(MK-0431)            维达列汀(LAF-237)
然而，现有技术中这些化合物对二肽基肽酶的抑制活性还不够令人满意，且其降低血糖和HbAlc活性也没有二甲双胍强[Medicinal Research Review，2009，29(1)，125-195]。因此本领域迫切需要开发活性和选择性更高的二肽基肽酶抑制剂，以便治疗各种与二肽基肽酶(DPP-IV)相关的各种疾病。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidases，DPP-IV)抑制剂、其制备方法及其应用。
本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物：
Figure GSA00000132097100031
其中，
X选自：
(1)-C1-C3亚烷基-；
(2)-C(O)-；
(3)-S(O)2-；
(4)-C(O)O-；
(5)-C(O)NR1-；
R选自：
(1)H；
(2)C1-C6烷基，其是未取代或被1-3个选自下组的取代基所取代：氟，氯或羟基；
(3)C3-C6环烷基，其是未取代或被1-2个选自下组的取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，羟基，氰基，C(O)NH2；
(4)苯基，其是未取代的或被1-3个选自下列取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，氰基，S(O)2R2；
(5)含有1-2个独立选自N原子的6元杂环，上述6元杂环是未取代的或被1-3个选自下列取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，氰基，S(O)2R2；
其中R1为H或为C1-C3烷基；
R2为C1-C3烷基。
在另一优选例中，本发明提供了立体化学优选的、如通式(Ia)所示化合物。
Figure GSA00000132097100032
其中，
X选自：
(1)-C1-C3亚烷基-；
(2)-C(O)-；
(3)-S(O)2-；
(4)-C(O)O-；
(5)-C(O)NR1-；
R选自：
(1)H；
(2)C1-C6烷基，其是未取代或被1-3个选自下组的取代基所取代：氟，氯或羟基；
(3)C3-C6环烷基，其是未取代或被1-2个选自下组的取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，羟基，氰基，C(O)NH2；
(4)苯基，其是未取代的或被1-3个选自下列取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，氰基，S(O)2R2；
(5)含有1-2个独立选自N原子的6元杂环，上述6元杂环是未取代的或被1-3个选自下列取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，氰基，S(O)2R2；
其中R1为H或为C1-C3烷基。
R2为C1-C3烷基。
在另一优选例中，本发明提供了如通式(Ia)所示化合物的盐形式，如通式(Ib)。
Figure GSA00000132097100041
其中A选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等的酸根(或阴离子部分)。在另一优选例中，所述的盐优选自盐酸、磷酸、甲磺酸、富马酸。
本发明化合物存在3个不对称碳原子，因此通式(I)包括单一旋光体，单一对映体，单一非对映体，非对映体混合物和外消旋体混合物。
在另一优选例中，所述的X选自-C(O)-。：
在另一优选例中，所述的R选自：C1-C6烷基，其是未取代或被1-3个选自下组的取代基所取代：氟，氯或羟基；和C3-C6环烷基，其是未取代或被1-2个选自下组的取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，羟基，氰基，C(O)NH2。
在另一优选例中，所述的R1是氢或是未取代的C1-C3烷基。
在另一优选例中，所述的R2是未取代的C1-C3烷基。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：表1中所示的化合物或其盐。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及本发明的上述化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。
本发明的第三方面，提供了本发明的上述化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物的用途，它们被用于制备DPP-IV抑制剂。
本发明的第四方面，提供了本发明上述化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，它们被用于制备治疗、预防以及缓解与DPP-IV相关的疾病的药物。
在另一优选例中，所述的与DPP-IV相关的疾病选自糖尿病、肥胖症、高血脂。
本发明的第五方面，提供了本发明上述化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的制造方法，其中所述方法包括如下步骤：
(a)在惰性溶剂中，在肽偶合条件条件下，使式1c所示化合物与式1d所示化合物反应，生成式1e所示化合物，
Figure GSA00000132097100051
(b)在惰性溶剂中，碱性条件下，使式1e脱去三氟乙酰基保护基团，生成式1f所示化合物，
Figure GSA00000132097100052
(c)在惰性溶剂中，使式1f化合物通过偶联或酰化反应，生成式(1g)所示化合物
Figure GSA00000132097100053
(d)在惰性的溶剂中，在酸的存在下，脱除保护基得到式(Ia)化合物；
Figure GSA00000132097100054
上述各式中，
X选自：
(1)-C1-C3亚烷基-；
(2)-C(O)-；
(3)-S(O)2-；
(4)-C(O)O-；
(5)-C(O)NR1-；
R选自：
(1)H；
(2)C1-C6烷基，其是未取代或被1-3个选自下组的取代基所取代：氟，氯或羟基；
(3)C3-C6环烷基，其是未取代或被1-2个选自下组的取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，羟基，氰基，C(O)NH2；
(4)苯基，其是未取代的或被1-3个选自下列取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，氰基，S(O)2R2；
(5)含有1-2个独立选自N原子的6元杂环，上述6元杂环是未取代的或被1-3个选自下列取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，氰基，S(O)2R2；
其中R1为H或为C1-C3烷基；
R2为C1-C3烷基。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤(e)，将式(Ia)化合物与酸HA反应，形成(Ia)的盐形式(Ib)：
Figure GSA00000132097100061
式中，A表示无机酸或有机酸的酸根。
在另一优选例中，该方法包括：在惰性溶液中，标准肽偶联条件下，使式1c所示化合物与式1d所示化合物反应，再经过碱性条件下脱去三氟乙酰基，偶联，在酸性条件下脱除Boc保护基生成式(Ia)所示化合物，再与酸成盐生成式(Ib)。
Figure GSA00000132097100062
式中，R、A和X所上所述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，经过构效关系研究，合成了大量化合物，并进行了体外大量筛选、选择性、代谢、体内降糖活性等大量系统的研究工作，首次发现通式(I)化合物对DPP-IV具有很高的抑制活性，特别适合作为DPP-IV的抑制剂。
本发明人在此基础上完成了本发明。
定义
除非有特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至6个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
“亚烷基”指含有1至6个碳原子的直链或支链的二价烃链。优选含有有1至3个碳原子的中等大小亚烷基，例如亚甲基，亚乙基和亚丙基。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。环烷基实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三稀等。更优选的是环丙基、环丁基。
“苯基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子系统的芳环，包括碳环芳基、杂芳基。
“杂环”指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫、氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基等。
活性成分
本文中“本发明的化合物”是指式(I)所示的化合物。该术语还包括式(I)化合物的各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
本发明化合物存在1个或多个不对称碳原子，因此通式(I)包括外消旋体物，外消旋混合物，单一对映体，非对映体混合物和单一非对映体。
如本文所用“药学上可接受的盐”只要是药学上可以接受的盐就没有特别的限定，具体地可列举与酸形成的盐，适合成盐的酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明的式(I)所示的化合物中具有代表性的化合物名称及结构式如下：
Figure GSA00000132097100081
表1：本发明化合物具体结构式如下
Figure GSA00000132097100091
Figure GSA00000132097100101
Figure GSA00000132097100121
Figure GSA00000132097100131
制备方法
下面更具体地描述本发明结构式(I)化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。此外反应条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。
本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在本发明的制备方法中，各反应通常在惰性溶剂中，在0℃至溶剂回流温度(优选室温～80℃)下进行。反应时间通常为0.1小时～60小时，较佳地为0.5～48小时。
在一优选例中，本发明式(I)化合物可按如下合成路线制备。
Figure GSA00000132097100132
合成路线：
Figure GSA00000132097100141
X，A，R定义如前所述。
(1)化合物1a-1c的制备按照专利方法制备得到[US20050101602]。
(2)化合物1d的制备按照文献方法制备得到[J.Med.Chem.2005，48，141]。
(3)在惰性的极性非质子溶剂中，化合物1c和1d在标准肽偶合条件下，例如使用1-乙基-3-(3-二甲胺基)碳二亚胺和1-羟基苯并三唑(EDC/HOBT)或六氟磷酸(7-氮杂苯’并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲和1-羟基氮杂苯并三唑，反应1-36h，得到化合物1e。反应温度为-20-40℃之间。极性非质子性溶剂包括(但并不限于)：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，6-二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈或其组合。优选条件为以二氯甲烷为溶剂，在EDC/HOBT偶合剂存在下，20-40℃反应12-24小时。
(4)在惰性的极性溶剂中，化合物1e在碱的存在下，-20-40℃之间反应1-36h，形成化合物1f。极性溶剂包括(但并不限于)：甲醇，乙醇，异丙醇，水，四氢呋喃等；碱包括(但并不限于)：碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾等。优选条件为：在甲醇和水的混合溶剂中，加入碳酸钾，于20-40℃反应12-24小时。
(5)通式IA化合物的合成可以按照如下所示方法制备得到。
方法1：在惰性的极性非质子溶剂中，化合物1f在标准肽偶合条件下，例如使用1-乙基-3-(3-二甲胺基)碳二亚胺和1-羟基苯并三唑(EDC/HOBT)或六氟磷酸(7-氮杂苯’并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲和1-羟基氮杂苯并三唑，反应1-36h，得到化合物IA。反应温度为-20-40℃之间。极性非质子性溶剂包括(但并不限于)：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，6-二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈等。优选条件为以二氯甲烷为溶剂，在EDC/HOBT偶合剂存在下，于20-40℃反应12-24小时。
方法2：在惰性的极性质子性溶剂中，化合物1f与各种烷基、芳基酰氯或酸酐在适宜的温度下，并在碱的存在下，得到化合物Ig。极性非质子性溶剂包括(但并不限于)：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4-二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈等；温度范围在0-100℃之间；碱包括(但并不限于)：咪唑，三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉，吗啉，N，N-二异丙基乙胺等。优选条件为：以三乙胺作碱，以二氯甲烷为溶剂，于20-40℃反应12-24小时。
(6)在惰性的极性非质子性溶剂中，化合物Ig在酸的存在下，脱除保护基得到通式化合物(I)。极性非质子性溶剂包括(但并不限于)：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4-二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈等；酸包括(但并不限于)：甲酸，乙酸，三氟乙酸，盐酸，甲磺酸等。优选条件为：以二氯甲烷为溶剂，加入三氟乙酸，于20-40℃反应0.5-2小时。
(7)本发明方法可包括任选的成盐步骤。例如，在惰性的极性溶剂中，通式(Ia)化合物可以与酸成盐，得到通式(Ib)。极性溶剂包括(但并不限于)：极性溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，水，乙酸乙酯，乙腈或其组合；酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。优选的酸为盐酸，磷酸，富马酸，甲磺酸等；优选条件为：在乙醇中，与优选酸于20-40℃反应0.5-2小时。
(8)其对映异构体和其非对映异构体的合成，可选用合适的手性原料按照如上所式的制备方法得到。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的DPP-IV抑制作用，因此本发明化合物及其各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解DPP-IV相关疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗2型糖尿病、肥胖症、高血脂。
本发明的药物组合物包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-1000mg本发明化合物/剂，较佳地5-500mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。
本发明的化合物及其药理上可接受的盐可制成各种制剂，其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。
“药理上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure GSA00000132097100161
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～1000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明化合物对二肽基肽酶(DPP-IV)有更强的抑制活性和体内降糖活性。
(2)本发明化合物是一类新型的二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂。
(3)本发明化合物制备方法简单，制造成本低。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用VarianMercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离采用硅胶，未说明均为200-300目，柱层析和TLC检测展开剂比例为体积比。
实施例1
步骤1：(3aR，6aR)-1-[(1R)-1-苯乙基]-5-(三氟乙酰基)八氢吡咯[3，4-b]吡咯1b的制备
Figure GSA00000132097100181
冰浴下，将(3aS，6aS)-八氢-1-[(R)-1-苯乙基]吡咯[3，4-b]吡咯1a(390mg.1.80mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)(40mg，0.18mmol)和三乙胺(TEA)(0.39mL，2.70mmol)，再滴加三氟乙酸酐(TFAA)(0.38mL，2.7mmol)，室温搅拌过夜，加入水，水相用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到标题化合物1b，为黄色油状物(250mg，45％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.40(t，3H)，1.60(m，1H)，2.07(m，1H)，2.53(m，1H)，2.76-2.84(m，2H)，2.99(m，1H)，3.09(m，1H)，3.39(m，1H)，3.62(m，3H)，7.27(m，5H).
步骤2：2，2，2-三氟-1-((3aR，6aR)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)乙酮1c的制备
Figure GSA00000132097100182
将(3aR，6aR)-1-[(1R)-1-苯乙基]-5-(三氟乙酰基)八氢吡咯[3，4-b]吡咯1b(250mg，0.80mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入Pd(OH)2(100mg)，室温催化氢化过夜，过滤，浓缩至干，加入二氯甲烷，再次浓缩至干，得到标题化合物1c，为无色油状物(272mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.46(s 9H)，1.80(m，1H)，2.07(m，1H)，2.53(m，1H)，2.76-2.84(m，2H)，2.99(m，1H)，3.09(m，1.5H)，3.39(m，1.5H)，3.62(m，1H).MS m/z(ESI)：209.1(M+1)。
步骤3：叔丁基(R)-4-((3aS，6aS)-5-(2，2，2-三氟乙酰基)六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1e的制备
Figure GSA00000132097100183
将(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸1d(435mg，1.30mmol)和2，2，2-三氟-1-((3aR，6aR)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)乙酮1c(272mg，1.30mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入1-羟基苯并三唑(HOBt)(202mg，1.50mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(288mg，1.50mmol)和三乙胺(151mg，1.50mmol)，室温搅拌反应4小时。有机相依次用1N稀盐酸(10mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物柱层析纯化，得到标题化合物1e(578mg，85％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：524.2(M+1)。
步骤4：叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f的制备
Figure GSA00000132097100191
将叔丁基(R)-4-((3aS，6aS)-5-(2，2，2-三氟乙酰基)六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1e(578mg，1.1mmol)溶于甲醇/水(5∶1，12mL)中，加入碳酸钾(167mg，1.2mmol)，室温搅拌2h，浓缩至干，加入水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得到标题化合物1f，为白色固体(470mg，100％)。MS m/z(ESI)：428.2(M+1)。
步骤5：叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢5-甲基吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1g的制备
将：叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)溶于36％的甲醛溶液(10mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.46mmol)，室温搅拌20小时。溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)淬灭，水层用二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物柱层析纯化，得到标题化合物1g(145mg，72％)，为无色油状物。MS m/z  (ESI)：441.2(M+1)。
步骤6：(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-六氢-5-甲基吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮富马酸盐化合物1的制备
Figure GSA00000132097100193
1g                                化合物1
将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢5-甲基吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1g(145mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，滴加入三氟乙酸(TFA)(1mL)，室温搅拌反应1小时，TLC监测反应结束后，浓缩，加入二氯甲烷(15mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物溶于乙醇中，加入富马酸(20mg，0.17mmol)，室温搅拌30min，析出固体，抽滤得到标题化合物1(360mg，91％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：342.2(M+1)。1H NMR(D2O，400MHz)：δ1.78(m，1H)，2.00(m，1H)，2.65-2.77(m，5H)，2.86-2.99(m，2H)，3.41-3.48(m，5H)，3.83(m，3H)，4.24-4.33(m，1H)，7.00-7.05(m，2H).
实施例2
步骤1：叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢5-甲氧甲酰基吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯2a的制备
Figure GSA00000132097100201
将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(250mg，0.58mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入三乙胺(59mg，0.58mmol)和氯甲酸甲酯(55mg，0.58mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入水(10mL)，分离有机相，水层用二氯甲烷萃取(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物柱层析纯化，得到标题化合物2a(278mg，99％)，为无色油状物。MS m/z(ESI)：486.2(M+1)。
步骤2：(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-甲氧羰基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮富马酸盐化合物2的制备
Figure GSA00000132097100202
2a                            化合物2
按照实施例1步骤6相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢5-甲氧羰基吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯2a(278mg，0.57mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，滴加入三氟乙酸(TFA)(1mL)，反应完毕后，加入富马酸(33mg，0.29mmol)标题化合物2(180mg，82％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：386.2(M+1)。1H NMR(D2O，400MHz)：δ1.86(m，1H)，2.22(m，1H)，2.76-3.24(m，6H)3.45-3.63(m，4H)，3.75(s，3H)，3.80-4.25(m，4H)，4.50(m，1H)，6.63(s，1H)，6.78(m，1H)，7.23(m，1H).
实施例3
步骤1：叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(N，N-二甲氨基甲酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯3a的制备
Figure GSA00000132097100211
将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(210mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入二甲基氨基甲酰氯(52mg，0.49mmol)和三乙胺(49mg，0.49mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入水(10mL)，分离有机相，水层用二氯甲烷萃取(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物柱层析纯化，得到标题好化合物3a(151mg，62％)，为无色油状物。MS m/z(ESI)：499.2(M+1)。
步骤3：(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(N，N-二甲氨基氨基甲酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物3的制备
Figure GSA00000132097100212
3a                            化合物3
按照实施例1步骤6相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(N，N-二甲氨基甲酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯3a(151mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，滴加入三氟乙酸(TFA)(1mL)，反应完毕后，加入富马酸(17mg，0.15mmol)标题化合物3(77mg，56％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：399.2(M+1)。1H NMR(D2O，400MHz)：δ1.95(m，1H)，2.19(m，1H)，2.64-3.18(m，12H)3.38-3.62(m，4H)，3.68-4.15(m，4H)，4.45(m，1H)，6.61(s，1H)，6.78(m，1H)，7.23(m，1H).
实施例4
步骤1：叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(氯代甲酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯4a的制备
Figure GSA00000132097100213
将
叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(400mg，0.93mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入固体三光气(92mg，0.31mmol)，于-10℃下，滴加三乙胺(94mg，0.93mmol)，室温搅拌3h。反应液加入水(10mL)，分离有机相，水层用二氯甲烷萃取(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物4a(432mg，95％)，为无色油状物。无需纯化，直接进行下一步反应。
步骤2：叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(甲氨基甲酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯4b的制备
Figure GSA00000132097100221
将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(氯代甲酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯4a(432mg，0.88mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入33％的甲胺/乙醇溶液(5mL)，室温搅拌2h，减压出去溶剂，残留物柱层析纯化，得到标题化合物4b(225mg，53％)，为无色油状物。MS m/z(ESI)：485.2(M+1)。
步骤3：(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(N-甲基氨基甲酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物4的制备
4b                        化合物4
按照实施例1步骤6相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(甲氨基甲酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯4b(225mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，滴加入三氟乙酸(TFA)(1mL)，反应完毕后，加入富马酸(27mg，0.23mmol)标题化合物4(95mg，47％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：385.2(M+1)。1H NMR(D2O，400MHz)：δ1.93(m，1H)，2.17(m，1H)，2.63-3.15(m，9H)3.36-3.60(m，4H)，3.66-4.14(m，4H)，4.45(m，1H)，6.60(s，1H)，6.78(m，1H)，7.23(m，1H).
实施例5
步骤1：叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(氨基甲酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯5a的制备
Figure GSA00000132097100223
将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(氯代甲酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯4a(489mg，1.00mmol)溶于氨气甲醇溶液(10mL)中，室温搅拌过夜，减压出去溶剂，残留物柱层析纯化，得到标题化合物5a(329mg，70％)，为无色油状物。MS m/z(ESI)：471.1(M+1)。
步骤2：(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(氨基甲酰基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物5的制备
Figure GSA00000132097100231
5a                       化合物5
按照实施例1步骤6相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(氨基甲酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯5a(329mg，0.70mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，滴加入三氟乙酸(TFA)(1mL)，反应完毕后，加入富马酸(41mg，0.35mmol)得到标题化合物5(78mg，26％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：371.2(M+1)。1H NMR(D2O，400MHz)：δ1.92(m，1H)，2.15(m，1H)，2.63-3.11(m，6H)3.36-3.55(m，4H)，3.61-4.12(m，4H)，4.42(m，1H)，6.58(s，1H)，6.78(m，1H)，7.23(m，1H).
实施例6
步骤1：环丙基((3aR，6aR)-六氢-1-[(R)-1-苯乙基]吡咯[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)甲基酮6b的制备
Figure GSA00000132097100232
将(3aR，6aR)-八氢-1-[(R)-1-苯乙基]吡咯[3，4-b]吡咯6a(按照专利US20050101602制备得到)(340mg，1.57mmol)和环丙基甲酸(135mg，1.57mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入HOBt(255mg，1.89mmol)，EDC(362mg，1.89mmol)和三乙胺(191mg，1.89mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入水(10mL)，分离有机相，水层用二氯甲烷萃取(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物柱层析纯化，得到环丙基(3aR，6aR)-六氢-1-[(R)-1-苯乙基]吡咯[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲基酮6b(330mg，75％)，为无色油状物。MS m/z(ESI)：285.2(M+1)。
步骤2：环丙基((3aR，6aR)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)甲基酮6c的制备
将环丙基(3aR，6aR)-六氢-1-[(R)-1-苯乙基]吡咯[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲基酮6b(330mg，1.16mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入氢氧化钯/碳(90mg)，室温催化氢化3小时，浓缩得到环丙基((3aR，6aR)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)甲基酮6c(200mg，96％)，为无色油状物。MS m/z(ESI)：181.1(M+1)。
步骤3：(R)-3-氨基-1-((3aR，6aR)-5-(环丙羰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物6的制备
Figure GSA00000132097100242
6c                       化合物6
将(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(369mg，1.11mmol)和环丙基((3aR，6aR)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)甲基酮6c(200mg，1.11mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入1-羟基苯并三唑(HOBt)(175mg，1.30mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(250mg，1.30mmol)和三乙胺(151mg，1.50mmol)，室温搅拌反应4小时。有机相依次用1N稀盐酸(10mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物柱层析纯化，得到产品溶于无水乙醇(5mL)中，加入富马酸(64mg，0.55mmol)，搅拌30min，析出固体，过滤，干燥得到标题化合物6(276mg，55％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：396.2(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ0.87-0.93(m，4H)，1.75-1.97(m，2H)，2.11-2.21(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，2.71-2.82(m，1H)，2.95-3.12(m，2H)，3.55-3.78(m，5H)，3.83(m，2H)，3.91-4.15(m，1H)，4.31-4.55(m，1H)，6.78(m，1H)，7.23(m，1H).
实施例7
步骤1：叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯7a的制备
Figure GSA00000132097100243
将
叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(250mg，0.58mmol)和2-氟-2-甲基丙酸(自百灵威科技有限公司购得)(61mg，.0.58mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入HOBt(88mg，0.65mmol)，EDC(125mg，0.65mmol)和三乙胺(71mg，0.70mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入水(10mL)，分离有机相，水层用二氯甲烷萃取(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物柱层析纯化，得到标题化合物7a(268mg，90％)，为无色油状物。MS m/z(ESI)：516.2(M+1)。
步骤2：(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮化合物7的制备
Figure GSA00000132097100251
7a                        化合物7
将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯7a(268mg，0.52mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，滴加入三氟乙酸(TFA)(1mL)，室温搅拌反应1小时，TLC监测反应结束后，浓缩，加入二氯甲烷(15mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物柱层析，得到标题化合物7(215mg，100％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：416.4(M+1)，438.2(M+Na)。1H NMR(D2O，400MHz)：δ1.62(m，6H)，1.96(m，1H)，2.20(m，1H)，2.78-2.91(m，2H)，3.05-3.30(m，3H)，3.42-3.83(m，6H)，3.96(m，2H)，7.20(m，1H)，7.35(m，1H).
实施例8
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐
将实施例7得到的游离碱(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮化合物7(100mg，0.24mmol)溶于乙醇中，加入富马酸(14mg，0.12mmol)，室温搅拌30min，析出固体，抽滤得到(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物8(60mg，53％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：416.4(M+1)，438.2(M+Na)。1H NMR(D2O，400MHz)：δ1.62(m，6H)，1.96(m，1H)，2.20(m，1H)，2.78-2.91(m，2H)，3.05-3.30(m，3H)，3.42-3.83(m，6H)，3.96(m，2H)，6.68(s，1H)，7.20(m，1H)，7.35(m，1H).
实施例9
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮盐酸盐
将实施例7得到的游离碱(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮化合物7(100mg，0.24mmol)溶于乙醇(0.5mL)中，滴加饱和氯化氢乙醚溶液(5mL)，搅拌析出白色固体，冰浴静置4小时，过滤得到(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮盐酸盐化合物9(68mg，0.63％)，为白色粉末。MS m/z(ESI)：416.4(M+1)，438.2(M+Na)。1H NMR(D2O，400MHz)：δ1.62(m，6H)，1.96(m，1H)，2.20(m，1H)，2.78-2.91(m，2H)，3.05-3.30(m，3H)，3.42-3.83(m，6H)，3.96(m，2H)，7.20(m，1H)，7.35(m，1H).
实施例10
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮磷酸盐
Figure GSA00000132097100262
将实施例7得到的游离碱(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮化合物7(100mg，0.24mmol)溶于乙醇(0.5mL)中，滴加到磷酸(24mg，0.24mmol)的乙醇溶液(1mL)中，搅拌至析出白色固体，过滤得到(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮磷酸盐化合物10(84mg，84％)，为白色粉末。MS m/z(ESI)：416.4(M+1)，438.2(M+Na)。1H NMR(D2O，400MHz)：δ1.62(m，6H)，1.96(m，1H)，2.20(m，1H)，2.78-2.91(m，2H)，3.05-3.30(m，3H)，3.42-3.83(m，6H)，3.96(m，2H)，7.20(m，1H)，7.35(m，1H).
实施例11
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮甲烷磺酸盐
Figure GSA00000132097100263
将实施例7得到的游离碱(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮化合物7(100mg，0.24mmol)溶于异丙醇(0.5mL)中，滴加到甲磺酸(23mg，0.24mmol)的异丙醇溶液(1mL)中，搅拌至析出白色固体，过滤得到(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(4-氰基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮甲磺酸盐化合物11(68mg，69％)，为白色粉末。MS m/z(ESI)：416.4(M+1)，438.2(M+Na)。1H NMR(D2O，400MHz)：δ1.62(m，6H)，1.96(m，1H)，2.20(m，1H)，2.78-2.91(m，2H)，3.05-3.30(m，3H)，3.42-3.83(m，6H)，3.96(m，2H)，7.20(m，1H)，7.35(m，1H).
实施例12
步骤1：叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(环丙基甲酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯12a的制备
Figure GSA00000132097100271
将
叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和环丙基甲酸(40mg，.0.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入HOBt(88mg，0.65mmol)，EDC(125mg，0.65mmol)和三乙胺(71mg，0.70mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入水(10mL)，分离有机相，水层用二氯甲烷萃取(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物柱层析纯化，得到标题化合物7a(205mg，90％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：496.2(M+1)。
步骤2：(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(环丙羰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物12的制备
12a                       化合物12
按照实施例1步骤6相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(环丙基甲酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯12a(205mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，滴加入三氟乙酸(TFA)(1mL)，反应完毕后，加入富马酸(23mg，0.20mmol)得到标题化合物12(132mg，74％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：396.2(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ0.87-0.95(m，4H)，1.71-1.95(m，2H)，2.12-2.21(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，2.71-2.83(m，1H)，2.95-3.13(m，2H)，3.55-3.75(m，5H)，3.82(m，2H)，3.90-4.13(m，1H)，4.30-4.54(m，1H)，6.68(s，1H)，7.20(m，1H)，7.35(m，1H).
实施例13
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(1-氟环丙羰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物13的制备
Figure GSA00000132097100281
1f                       化合物13
按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和1-氟环丙甲酸(48mg，0.46mmol)(自阿法埃莎(天津)有限公司购得)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(28mg，0.24mmol)，得到目标化合物13(76mg，35％)。MS m/z(ESI)：414.4(M+1)，436.4(M+Na)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ7.35(m，1H)，7.20(m，1H)，6.68(s，1H)，4.50(m，1H)，3.96(m，3H)，3.42-3.83(m，6H)，3.05-3.30(m，3H)，2.78-2.91(m，2H)，2.20(m，1H)，1.96(m，1H)，1.01(m，2H)，0.95(m，2H).
实施例14
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(1-羟基环丙羰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物14的制备
Figure GSA00000132097100282
1f                        化合物14
按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和1-羟基环丙甲酸(47mg，0.46mmol)(自阿法埃莎(天津)有限公司购得)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(28mg，0.24mmol)，得到目标化合物14(95mg，44％)。MS m/z(ESI)：412.4(M+1)，434.4(M+Na)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ7.35(m，1H)，7.20(m，1H)，6.68(s，1H)，4.51(m，1H)，3.94(m，3H)，3.40-3.81(m，6H)，3.15-3.32(m，3H)，2.75-2.92(m，2H)，2.24(m，1H)，1.97(m，1H)，1.03(m，2H)，0.95(m，2H).
实施例15
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(1-甲基环丙羰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物15的制备
1f                  化合物15
按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)(自西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司购得)和1-甲基环丙甲酸(46mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(28mg，0.24mmol)，得到目标化合物15(111mg，51％)。MS m/z(ESI)：410.4(M+1)，432.4(M+Na)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ7.34(m，1H)，7.21(m，1H)，6.68(s，1H)，4.51(m，1H)，3.94(m，3H)，3.41-3.80(m，6H)，3.11-3.30(m，3H)，2.71-2.90(m，2H)，2.22(m，1H)，1.95(m，1H)，1.29(s，3H)，1.01(m，2H)，0.91(m，2H).
实施例16
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(环丙基亚甲基羰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物16的制备
Figure GSA00000132097100292
1f                    化合物16
按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和2-环丙基乙酸(46mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(28mg，0.24mmol)，得到目标化合物16(50mg，23％)。MS m/z(ESI)：410.4(M+1)，432.4(M+Na)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ7.33(m，1H)，7.20(m，1H)，6.68(s，1H)，4.50(m，1H)，3.93(m，3H)，3.41-3.76(m，6H)，3.11-3.26(m，3H)，2.70-2.88(m，2H)，2.22(m，1H)，2.14(m，2H)，1.95(m，1H)，1.11(m，1H)，0.95(m，2H)，0.83(m，2H).
实施例17
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(1-氰基环丙羰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物17的制备
Figure GSA00000132097100301
1f                     化合物17
按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和1-氰基环丙甲酸(51mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(28mg，0.24mmol)，得到目标化合物17(85mg，39％)。MS m/z(ESI)：421.4(M+1)。1HNMR(CD3OD，600MHz)：δ1.57(m，2H)，1.63-1.70(m，2H)，1.89(m，1H)，2.13(m，1H)，2.63-2.82(m，2H)，2.90-3.25(m，4H)，3.52-3.69(m，4H)，4.04(m，2H)，4.34(m，1H)，6.68(s，1H)，7.17(m，1H)，7.29(m，1H).
实施例18
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(异丙羰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物18的制备
Figure GSA00000132097100302
1f                           化合物18
按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和异丁酸(41mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(28mg，0.24mmol)，得到目标化合物18(92mg，42％)。MS m/z(ESI)：398.4(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.08(m，6H)，1.90(m，1H)，2.16(m，1H)，2.88(m，1H)，3.14(m，3H)，3.44(m，1H)，3.68(m，5H)，3.88(m，2H)，4.01(m，1H)，4.50(m，1H)，6.68(s，1H)，7.23(m，1H)，7.34(m，1H).
实施例19
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(3-甲基丁酰)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物19的制备
Figure GSA00000132097100303
1f                    化合物19
按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和3-甲基丁酸(51mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(28mg，0.24mmol)，得到目标化合物19(97mg，45％)。MS m/z(ESI)：412.4(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ0.88-0.99(m，6H)，1.82-1.91(m，1H)，1.94-2.22(m，4H)，2.60-2.70(m，2H)，2.93-3.09(m，4H)，3.31-3.45(m，2H)，3.47-3.69(m，3H)，3.70-3.83(m，2H)，4.44(m，1H)，6.68(s，1H)，7.18-7.40(m，2H).
实施例20
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(叔戊酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物20的制备
Figure GSA00000132097100311
1f                        化合物20
按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和叔丁酸(47mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(28mg，0.24mmol)，得到目标化合物20(82mg，38％)。MS m/z(ESI)：412.4(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.19(s，9H)，1.84(m，1H)，2.04-2.17(m，1H)，2.87(m，3H)，3.41(m，2H)，3.53(m，3H)，3.62(m，2H)，3.69(m，2H)，3.83-3.94(m，1H)，4.42(m，1H)，6.95(m，1H)，7.17(m，1H).
实施例21
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-(3，3-二甲基丁酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物21的制备
Figure GSA00000132097100312
1f                      化合物21
按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和3，3-二甲基丁酸(47mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.24mmol)，得到目标化合物21(111mg，50％)。MS m/z(ESI)：426.4(M+1)，448.4(M+Na)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.06(s，9H)，1.84(m，1H)，2.04-2.17(m，3H)，2.88(m，3H)，3.42(m，2H)，3.54(m，3H)，3.65(m，2H)，3.71(m，2H)，3.83-3.94(m，1H)，4.42(m，1H)，6.95(m，1H)，7.17(m，1H).
实施例22
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物22的制备
Figure GSA00000132097100321
1f                         化合物22
按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和2-羟基-2-甲基丙酸(49mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.24mmol)，得到目标化合物22(56mg，26％)。MS m/z(ESI)：414.4(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.26(m，6H)，1.91(m，1H)，2.18(m，1H)，2.90(m，1H)，3.15(m，3H)，3.45(m，1H)，3.69(m，5H)，3.89(m，2H)，4.06(m，1H)，4.55(m，1H)，6.68(s，1H)，7.23(m，1H)，7.34(m，1H).
实施例23
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(羟基乙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物23的制备
Figure GSA00000132097100322
1f                       化合物23
按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和2-羟基乙酸(35mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.24mmol)，得到目标化合物23(74mg，36％)。MS m/z(ESI)：386.3(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.72-1.94(m，1H)，2.00-2.20(m，1H)，2.67(m，1H)，2.93-3.10(m，4H)，3.33-3.50(m，1H)，3.50-3.64(m，4H)，3.70-3.87(m，2H)，4.36-4.55(m，3H)，6.68(s，1H)，7.19(m，1H)，7.35(m，1H).
实施例24
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(1-羟甲基2-羟基丙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物24的制备
Figure GSA00000132097100331
1f                      化合物24
按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和3-羟基-2-(羟甲基)丙酸(55mg，0.46mmol)(自百灵威科技有限公司购得)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.24mmol)，得到目标化合物24(33mg，15％)。MS m/z(ESI)：430.3(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.78-1.94(m，1H)，2.05-2.20(m，1H)，2.62(m，1H)，2.68(m，1H)，2.94-3.11(m，4H)，3.31-3.51(m，1H)，3.50-3.64(m，4H)，3.71-3.87(m，6H)，4.35-4.54(m，1H)，6.68(s，1H)，7.19(m，1H)，7.35(m，1H).
实施例25
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(吡啶-2-基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物25的制备
Figure GSA00000132097100332
1f                          化合物25                 按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和皮考啉酸(56mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(53mg，0.46mmol)，得到目标化合物25(42mg，17％)。MS m/z(ESI)：433.4(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.96(m，1H)，2.16(m，1H)，2.80-2.91(m，2H)，2.97-3.43(m，3H)，3.44-3.85(m，5H)，3.90(m，2H)，4.43(m，1H)，6.62(s，1H)，6.70(m，1H)，7.18(m，1H)，7.88(m，1H)，8.09-8.32(m，3H).
实施例26
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(3-甲磺酰基苯甲酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物26的制备
Figure GSA00000132097100333
1f                         化合物26
按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和3-甲磺酰基苯甲酸(92mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.23mmol)，得到目标化合物26(23mg，9％)。MS m/z(ESI)：510.5(M+1)，532.5(M+Na)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ2.75-3.05(m，5H)，3.07-3.42(m，5H)，3.55-4.18(m，7H)，4.42(m，1H)，6.68(s，1H)，7.16-7.36(m，2H)，7.72-8.14(m，4H).
实施例27
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(3-乙酰基苯甲酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物27的制备
Figure GSA00000132097100341
1f                      化合物27
按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和3-乙酰基苯甲酸(75mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.23mmol)，得到目标化合物27(37mg，15％)。MS m/z(ESI)：474.5(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.74-2.76(m，2H)，2.65(s，3H)，2.71(m，1H)，2.88(m，1H)，2.96(m，1H)，3.15(m，1H)，3.38(m，1H)，3.53-3.64(m，4H)，3.65-3.86(m，3H)，4.40(m，1H)，6.64(s，1H)，7.08-7.33(m，2H)，7.55-7.75(m，2H)，7.92-8.12(m，2H).
实施例28
步骤1：(R)-4-((3aS，6aS)-5-(1-氨基羰基环丙羰基)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-羰基-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯28a的制备
将(R)-4-((3aS，6aS)-5-(1-氰基环丙羰基)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-羰基-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯17a(300mg，0.58mmol)溶于DMSO(5mL)中，于0℃时，加入30％的双氧水(0.5mL)和碳酸钾(160mg，1.16mmol)，反应液升至室温搅拌5min，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物柱层析纯化，得到(R)-4-((3aS，6aS)-5-(1-氨基羰基环丙羰基)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-羰基-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯28a(265mg，85％)，为白色泡沫状固体。MS m/z(ESI)：539.2(M+1)。
步骤2：(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(1-氨基羰基环丙羰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物28的制备
Figure GSA00000132097100351
28a                            化合物28
按照实施例12相似的操作，将(R)-4-((3aS，6aS)-5-(1-氨基羰基环丙羰基)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-羰基-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯28a(265mg，0.49mmol)溶于三氟乙酸中(5mL)，得到化合物与富马酸(29mg，0.25mmol)成盐，得到标题化合物28(136mg，56％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：497.2(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.58(m，2H)，1.65(m，2H)，1.91(m，1H)，2.15(m，1H)，2.63-2.81(m，2H)，2.91-3.26(m，4H)，3.53-3.65(m，4H)，4.05(m，2H)，4.37(m，1H)，6.69(s，1H)，7.17(m，1H)，7.29(m，1H).
实施例29
步骤1：叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(乙酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯29a的制备
Figure GSA00000132097100352
将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入三乙胺(46mg，0.46mmol)和乙酰氯(36mg，0.46mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入水(10mL)，分离有机相，水层用二氯甲烷萃取(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物柱层析纯化，得到标题化合物29a(207mg，96％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：470.2(M+1)。
步骤2：(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(乙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物29的制备
Figure GSA00000132097100353
29a                        化合物29
将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(乙酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯29a(207mg，0.44mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，滴加入三氟乙酸(TFA)(1mL)，室温搅拌反应1小时，TLC监测反应结束后，浓缩，加入二氯甲烷(15mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物溶于乙醇中，加入富马酸(23mg，0.22mmol)，室温搅拌30分钟，析出固体，抽滤得到标题化合物29(118mg，63％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：370.4(M+1)。1H NMR(D2O，400MHz)：δ1.72-1.94(m，1H)，2.03(d，3H)，2.00-2.20(m，2H)，2.67(m，2H)，2.93-3.10(m，4H)，3.33-3.50(m，1H)，3.50-3.64(m，2H)，3.70-3.87(m，2H)，4.36-4.55(m，1H)，6.69(s，1H)，7.18-7.28(m，1H)，7.28-7.40(m，1H).
实施例30
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(三氟乙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物30的制备
Figure GSA00000132097100361
1f                     化合物30
按照实施例29相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和三氟乙酸酐(97mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.23mmol)，得到目标化合物30(91mg，41％)。MS m/z(ESI)：424.4(M+1)，446.4(M+Na)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.80-2.22(m，2H)，2.72-2.90(m，2H)，3.00-3.25(m，3H)，3.47-3.70(m，4H)，3.85(m，1H)，3.96-4.08(m，2H)，4.19-4.41(m，1H)，6.69(s，1H)，7.15-7.34(m，2H).
实施例31
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(3，3，3-三氟丙酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物31的制备
1f                    化合物31
按照实施例12相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和三氟丙酸(59mg，0.46mmol)(自阿法埃莎(天津)有限公司购得)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.23mmol)，得到目标化合物31(50mg，22％)。MS m/z(ESI)：438.4(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.85-2.21(m，2H)，2.70(s，2H)，2.75-2.94(m，2H)，3.05-3.29(m，3H)，3.47-3.74(m，4H)，3.84(m，1H)，3.96-4.07(m，2H)，4.31(m，1H)，6.69(s，1H)，7.15-7.34(m，2H).
实施例32
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(苯甲酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物32的制备
Figure GSA00000132097100371
1f                 化合物32                按照实施例29相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和苯甲酰氯(65mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.23mmol)，得到目标化合物32(81mg，36％)。MS m/z(ESI)：432.5(M+1)，454.4(M+Na)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.80-2.22(m，2H)，2.76-3.24(m，4H)3.45-4.18(m，8H)，4.46(m，1H)，6.59(s，1H)，7.19-7.55(m，7H).
实施例33
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(3-氟苯甲酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物33的制备
Figure GSA00000132097100372
1f              化合物33
按照实施例29相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和3-氟苯甲酰氯(73mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.23mmol)，得到目标化合物33(84mg，36％)。MS m/z(ESI)：450.4(M+1)，472.4(M+Na)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.78-1.98(m，1H)，2.02-2.20(m，1H)，2.59-2.66(m，2H)，2.89-3.11(m，4H)，3.53-3.69(m，4H)，3.71-3.87(m，2H)，4.40-4.12(dd，1H)，6.66(s，1H)，7.19-7.34(m，5H)，7.45(m，1H).
实施例34
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(3-氯苯甲酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物34的制备
Figure GSA00000132097100381
1f                 化合物34
按照实施例29相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和3-氯苯甲酰氯(80mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.23mmol)，得到目标化合物34(89mg，37％)。MS m/z(ESI)：466.4(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.61-1.92(m，1H)，1.94-2.19(m，1H)，2.71(m，2H)，2.90-2.95(m，2H)，3.04-3.24(m，2H)，3.36-3.40(m，2H)，3.73-3.99(m，2H)，4.38(br，1H)，6.52(s，1H)，7.00-7.16(m，2H)，7.27(m，2H)，7.33-7.40(m，1H)，7.42-7.46(m，1H).
实施例35
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(3-甲基苯甲酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物35的制备
Figure GSA00000132097100382
1f                      化合物35
按照实施例29相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和3-甲基苯甲酰氯(62mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.23mmol)，得到目标化合物35(116mg，50％)。MS m/z(ESI)：446.4(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.78-1.95(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)，2.33-2.38(d，3H)，2.58-2.70(m，2H)，2.88-2.91(m，1H)，2.97-3.08(m，2H)，3.56-3.69(m，1H)，3.76-3.85(m，2H)，4.39-4.49(dd，1H)，6.66(s，1H)，7.20-7.35(m，6H).
实施例36
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(3-氰基苯甲酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物36的制备
Figure GSA00000132097100383
1f                     化合物36
按照实施例29相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和3-氰基苯甲酰氯(76mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.23mmol)，得到目标化合物36(78mg，33％)。MS m/z(ESI)：457.4(M+1)479.5(M+23)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ2.00-2.17(m，1H)，2.71-3.10(m，4H)，3.16(m，1H)，3.56-3.69(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.52-3.74(m，5H)，3.80-3.88(m，2H)，4.07-4.42(m，1H)，6.66(s，1H)，7.15-7.36(m，2H)，7.60-7.70(m，1H)，7.73-7.84(m，1H)，7.89-7.94(m，2H).
实施例37
步骤1：叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(环丙基磺酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯37a的制备
Figure GSA00000132097100391
将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入三乙胺(46mg，0.46mmol)和环丙基磺酰氯(64mg，0.46mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入水(10mL)，分离有机相，水层用二氯甲烷萃取(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物柱层析纯化，得到标题37a(260mg，70％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：532.2(M+1)。
步骤2：(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(环丙磺酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物37的制备
37a                      化合物37
将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢-5-(环丙基磺酰基)-吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯37a(260mg，0.48mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(TFA)(1mL)，室温搅拌反应1小时，TLC监测反应结束后，浓缩，加入二氯甲烷(15mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物溶于乙醇中，加入富马酸(28mg，0.24mmol)，室温搅拌30min，析出固体，抽滤得到标题化合物37(82mg，35％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：432.4(M+1)。1H NMR(D2O，400MHz)：δ1.35(m，4H)，1.94(m，1H)，2.20(m，1H)，2.68(m，1H)，2.83(m，1H)，3.15(m，4H)，3.29(m，1H)，3.40(m，1H)，3.62(m，3H)，4.01(m，1H)，4.52(m，1H)，4.66(m，2H)，6.66(s，1H)，7.23(m，1H)，7.34(m，1H).
实施例38
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(甲磺酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物38的制备
Figure GSA00000132097100401
1f                         化合物38
按照实施例37相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和甲烷磺酰氯(52mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.23mmol)，得到目标化合物38(55mg，26％)。MS m/z(ESI)：406.3(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.92(m，1H)，2.15(m，1H)，2.71-2.85(m，2H)，3.10-3.00(m，5H)，3.26(m，1H)，3.32(m，1H)，3.49(m，2H)，3.65(m，2H)，3.98(m，1H)，4.46(m，1H)，6.64(s，1H)，7.16-7.32(m，2H).
实施例39
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(三氟甲磺酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物39的制备
Figure GSA00000132097100402
1f                       化合物39
按照实施例37相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和三氟甲烷磺酰氯(67mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.23mmol)，得到目标化合物39(107mg，45％)。MS m/z(ESI)：460.4(M+1)。1HNMR(CD3OD，600MHz)：δ1.94(m，1H)，2.17(m，1H)，2.77(m，2H)，3.04-3.19(m，3H)，3.45-3.72(m，4H)，3.84(m，2H)，3.98(m，1H)，4.52(m，1H)，6.52(s，1H)，7.17-7.28(m，2H).
实施例40
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(苯磺酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸化合物40的制备
Figure GSA00000132097100411
1f                    化合物40
按照实施例37相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和苯磺酰氯(81mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.23mmol)，得到目标化合物40(123mg，51％)。MS m/z(ESI)：468.4(M+1)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.87(m，1H)，2.07(m，1H)，2.58(m，2H)，3.03-3.16(m，3H)，3.22(m，1H)，3.44-3.51(m，4H)，3.55(m，1H)，3.92(m，1H)，4.33(m，1H)，7.29(m，2H)，7.66(m，3H)，7.89(m，2H).
实施例41
(R)-3-氨基-1-((3aS，6aS)-5-(对甲苯磺酰基)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮富马酸盐化合物41的制备
Figure GSA00000132097100412
1f                      化合物41
按照实施例37相似的操作，将叔丁基(R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-((3aS，6aS)-六氢吡咯[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯1f(200mg，0.46mmol)和对甲苯磺酰氯(87mg，0.46mmol)反应，柱层析后得到中间体，再加入富马酸(27mg，0.23mmol)，得到目标化合物41(131mg，53％)。MS m/z(ESI)：482.4(M+1)，504.4(M+Na)。1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.86(m，1H)，2.07(m，1H)，2.44(d，3H)，3.18(m，3H)，3.39-3.51(m，5H)，3.54(m，2H)，3.97(m，2H)，4.32(m，1H)，6.65(s，1H)，7.20-7.33(m，2H)，7.52(d，2H)，7.76(d，2H).
实施例42：化合物DPP-IV抑制活性
DPP-IV抑制活性测定可用常规方法进行。DPP-IV为应用杆状病毒表达系统表达并经纯化的纯酶，纯酶的Km，Kcat均与文献报道相符，表明表达纯化得到的DPP-IV纯酶在酶学性质上完全正常。反应体系在PH7.5的缓冲液中进行，酶反应底物为丙氨酸-脯氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素(Ala-Pro-AMC)。
DPP-IV可降解底物Ala-Pro-AMC生成产物AMC，AMC被355nm的紫外光激发产生460nm的发射光。通过动态测量AMC在460nm处荧光值的上升的速度来测定DPP-IV的活性。
将受试化合物、酶和反应缓冲液混匀，在37℃预孵15min，加入底物启动反应，连续测定460nm荧光值5min。同时设置不加底物的空白对照组、以DMSO替代受试化合物的溶剂对照组、以及维达列汀(LAF-237)和西他列汀(MK-0431)[Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，4770-4773]为阳性对照组。所有反应终体积均为100uL。每个样品每个浓度设3个复孔。
首先计算酶初速度期内单位时间荧光强度的增量(单位：RFU/sec)，以此代表酶的初速度，然后计算样品各浓度组的活性百分数，公式如下：
Figure GSA00000132097100421
其中v样品表示样品各浓度组的初速度，vDMSO表示DMSO组的初速度
以浓度的对数值对活性百分数作图，然后采用非线性回归算出拟和曲线，计算得到IC50值。
本发明代表性化合物的分子结构式及化合物的生物活性测试结果见表2。
表2：本发明化合物对DPP-IV抑制活性
Figure GSA00000132097100422
Figure GSA00000132097100431
由表2中的数据可以看出本发明的化合物对DPP-IV的抑制活性明显强于维达列汀，部分化合物抑制活性优于西他列汀。尤其化合物26的DPP-IV抑制活性比维达列汀强30倍，比西他列汀强8倍，因此，本发明化合物相对于现有药物具有更优的生物活性。
实施例43：化合物对DPP-IV的选择性
近年来研究发现，人体内有一些和DPPIV活性和/或者结构类似的蛋白(DASH)，包括DPP8、DPP9和FAP等。临床前实验表明抑制这些DASH成员的活性将导致毒性甚至致死。因此，筛选具有高选择性、高效的DPPIV的抑制剂对于糖尿病的治疗具有重要价值。
应用昆虫表达系统，表达得到(从上海今迈生物科技有限公司购得)DPPIV、DPP8、DPP9和FAP的重组蛋白。采用荧光底物检测此5种酶的活性。观察不同化合物对酶的活性抑制以评价化合物的抑制效果。采用的阳性参照药物为维达列汀(LAF237)。实验方法参照文献J.Med.Chem.2006，49，3520-3535所描述的方法。结果见表3和表4。
表3：受试化合物及阳性对照物对五种二肽酶的IC50值(μM)
  化合物   DPPIV   DPP8   DPP9   FAP
  化合物8   0.011±0.00   17.63±3.61   3.55±1.02   13.48±0.28
  化合物20   0.023±0.00   20.87±5.63   5.55±2.52   15.87±4.72
  化合物26   0.0026±0.00   15.75±7.65   3.45±3.47   11.34±4.02
  维达列汀   0.080±0.006   2.94±0.39   0.18±0.10   5.00±0.17
表4：受试化合物及阳性对照物对二肽酶抑制活性的选择比
  化合物   DPP8/DPPIV   DPP9/DPPIV   FAP/DPPIV
  化合物8   1602   322   1224
  化合物20   907   241   690
  化合物26   6057   1311   4361
  维达列汀   37   2   63
由表3和表4数据可以看出：化合物8、20和26对于DPP8，DPP9和FAP的选择比均比阳性药物维达列汀高，表明本发明化合物比现有阳性对照药物具有更好的安全性，比现有药物更适用于治疗或预防与二肽基肽酶IV相关的疾病，如糖尿病等。
实施例44：化合物8和20大鼠体内药代动力学实验
实验方法：
健康SD大鼠12只，雄性，体重200-220g，随机分成3组(每组4只)，具体安排见下表：
试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
采血时间点及样品处理：给药后0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，7.0，9.0和24h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3000rpm离心10min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。以液相色谱-串联质谱法测定血浆中的原形药物浓度。
表5：化合物8和20大鼠灌胃给予20mg/kg后的药动学参数
  化合物   Tmax(h)   Cmax(ng/mL)   AUC0-t(ngh/mL)   t1/2(h)
  化合物8   1.00   933   2921   2.29
  化合物20   0.81   917   2076   2.45
  西他列汀   0.44   477   1655   2.11
由表5所示，化合物8和20在大鼠灌胃给予20mg/kg剂量下，比阳性对照药西他列汀有着更大的体内暴露量(AUC)和更长的体内半衰期(t1/2)。表明本发明化合物比现有上市药物西他列汀具有更好的体内药代动力学特性。
实施例45：化合物体内降糖活性
实验动物：
清洁级ICR小鼠，雄性，70只，体重20.0-24.0g。由浙江大学实验动物中心提供。实验动物生产许可证号：SCXK[浙]2007-0039；实验动物使用许可证号：SYXK(浙)2007-0098。
动物饲养条件：符合SPF级动物实验设施要求，温度20-25℃，湿度40-70％，光照明暗各12h，换气次数为10-20次/小时，自由饮水(城市饮用水)，光照为昼夜明暗交替12h/12h。
实验方法：
取检疫合格的清洁级小鼠50只，雄性，体重20.0～24.0g，随机分为5组，分别为溶剂对照组、模型组、化合物剂量组(3.0mg/kg)每组10只。
各组小鼠禁食12h后，剪尾取血0.08mL，取血清测定小鼠空腹时的血糖值，取血后各剂量组灌胃给予相应剂量的不同药液，溶剂对照组及模型组给予等体积的蒸馏水，给药体积为0.1ml/10g。给药60min后各组取血0.08mL，测定小鼠给药60min的血糖值，取血后除溶剂对照组外各组灌胃给葡萄糖5.0mg/kg，给药体积为0.2mL/10g，并于给葡萄糖后20min、40min、60min、120min分别取血，6000rpm，离心10min，分离血清，测定各个时间点的血糖值，并根据血糖浓度计算血糖曲线下的面积。
表6.化合物13和20对正常小鼠血糖曲线下面积的影响
Figure GSA00000132097100451
Figure GSA00000132097100452
t检验，与CMC-Na溶剂对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
由表6可以看出，化合物8和20对正常ICR大鼠在3mg/kg剂量下血糖AUC抑制率分别为63.0％和38.3％，明显优于西他列汀，表明本发明化合物比现有上市药物具有更强的体内降糖活性。
实施例46：药物组合物
化合物8       20g
淀粉          140g
微晶纤维素                 60g
按常规方法，将上述药物组合物的各组分混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
按类似方法，分别制得含化合物8的胶囊。
实施例47：胶囊剂的制备
化合物20                   50g
淀粉                       400g
微晶纤维素                 200g
按常规方法，将上述药物组合物的各组分混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
按类似方法，分别制得含化合物20的胶囊。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物：
Figure FSA00000132097000011
其中，
X选自：
(1)-C1-C3亚烷基-；
(2)-C(O)-；
(3)-S(O)2-；
(4)-C(O)O-；
(5)-C(O)NR1-；
R选自：
(1)H；
(2)C1-C6烷基，其是未取代或被1-3个选自下组的取代基所取代：氟，氯或羟基；
(3)C3-C6环烷基，其是未取代或被1-2个选自下组的取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，羟基，氰基，C(O)NH2；
(4)苯基，其是未取代的或被1-3个选自下列取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，氰基，S(O)2R2；
(5)含有1-2个独立选自N原子的6元杂环，上述6元杂环是未取代的或被1-3个选自下列取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，氰基，S(O)2R2；
其中R1为H或为C1-C3烷基；
R2为C1-C3烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的是如通式(Ia)所示化合物：
Figure FSA00000132097000012
其中，
X选自：
(1)-C1-C3亚烷基-；
(2)-C(O)-；
(3)-S(O)2-；
(4)-C(O)O-；
(5)-C(O)NR1-；
R选自：
(1)H；
(2)C1-C6烷基，其是未取代或被1-3个选自下组的取代基所取代：氟，氯或羟基；
(3)C3-C6环烷基，其是未取代或被1-2个选自下组的取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，羟基，氰基，C(O)NH2；
(4)苯基，其是未取代的或被1-3个选自下列取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，氰基，S(O)2R2；
(5)含有1-2个N原子的6元杂环，所述的6元杂环是未取代的或被1-3个选自下列取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，氰基，S(O)2R2；
其中R1为H或为C1-C3烷基；
R2为C1-C3烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物的是如通式(Ia)所示化合物所形成的盐，如通式(Ib)：
其中A选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸的酸根。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自-C(O)-。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R选自：C1-C6烷基，其是未取代或被1-3个选自下组的取代基所取代：氟，氯或羟基；和C3-C6环烷基，其是未取代或被1-2个选自下组的取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，羟基，氰基，C(O)NH2。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：表1中所示的化合物或其盐。
7.一种药物组合物，其特征在于，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。
8.一种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于(a)制备DPP-IV抑制剂；或(b)制备治疗、预防以及缓解与DPP-IV相关的疾病的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的与DPP-IV相关的疾病选自糖尿病、肥胖症、高血脂。
10.一种制备式(I)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(a)在惰性溶剂中，在肽偶合条件条件下，使式1c所示化合物与式1d所示化合物反应，生成式1e所示化合物，
Figure FSA00000132097000031
(b)在惰性溶剂中，碱性条件下，使式1e脱去三氟乙酰基保护基团，生成式1f所示化合物，
Figure FSA00000132097000032
(c)在惰性溶剂中，使式1f化合物通过偶联或酰化反应，生成式(1g)所示化合物
Figure FSA00000132097000033
(d)在惰性的溶剂中，在酸的存在下，脱除保护基得到式(Ia)化合物；
上述各式中，
X选自：
(1)-C1-C3亚烷基-；
(2)-C(O)-；
(3)-S(O)2-；
(4)-C(O)O-；
(5)-C(O)NR1-；
R选自：
(1)H；
(2)C1-C6烷基，其是未取代或被1-3个选自下组的取代基所取代：氟，氯或羟基；
(3)C3-C6环烷基，其是未取代或被1-2个选自下组的取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，羟基，氰基，C(O)NH2；
(4)苯基，其是未取代的或被1-3个选自下列取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，氰基，S(O)2R2；
(5)含有1-2个独立选自N原子的6元杂环，上述6元杂环是未取代的或被1-3个选自下列取代基所取代：C1-C3烷基，氟，氯，氰基，S(O)2R2；
其中R1为H或为C1-C3烷基；
R2为C1-C3烷基。
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