ES2500050T3 - Derivados de hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol, métodos de preparación y usos farmacéuticos de los mismos - Google Patents

Derivados de hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol, métodos de preparación y usos farmacéuticos de los mismos Download PDF

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ES2500050T3 ES11785979.3T ES11785979T ES2500050T3 ES 2500050 T3 ES2500050 T3 ES 2500050T3 ES 11785979 T ES11785979 T ES 11785979T ES 2500050 T3 ES2500050 T3 ES 2500050T3
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o isómeros ópticos, formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo:**Fórmula** en donde X se selecciona de los siguientes grupos: (1) alquilideno de -C1-C3; (2) -C(O)-; (3) -S(O)2-: (4) -C(O)O-; (5) -C(O)NR1-; R se selecciona de los siguientes grupos: (1) H; (2) alquilo de C1-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo flúor, cloro o hidroxilo; (3) cicloalquilo de C3-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, hidroxilo, ciano, C(O)NH2; (4) fenilo, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2; (5) heterociclo de 6 miembros que contiene de uno a dos átomos independientemente seleccionados del átomo de N, el heterociclo de 6 miembros antes mencionado es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2; en donde, R1 es H o alquilo de C1-C3; R2 es alquilo de C1-C3.

Description

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Descripción
Derivados de hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol, métodos de preparación y usos farmacéuticos de los mismos
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo tipo de derivados de hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol que son inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). La presente invención además se refiere a los métodos de preparación de dichos derivados para usar en el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas con la dipeptidil peptidasa IV tales como la diabetes (particularmente la diabetes de tipo II), la obesidad y la hiperlipemia. Esta invención además se refiere a las composiciones de estos derivados y dichas composiciones para usar en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la dipeptidil peptidasa IV.
Antecedentes de la técnica
La diabetes mellitus es un tipo de trastorno metabólico de carbohidratos, grasa y proteínas debido a la falta de insulina o resistencia a la insulina y un grupo de síndromes fundamentalmente caracterizados por la hiperglicemia crónica (concentración de glucosa en ayuno > 130 mg/dl) y glucosuria. La hiperglicemia sostenida podría causar la ocurrencia de muchas complicaciones, tales como retinopatía, lesiones renales, lesiones del sistema nervioso y complicaciones de los vasos sanguíneos, en las que las complicaciones cardiovasculares son especialmente la causa principal que conduce a la muerte o discapacidad de los pacientes diabéticos, así controlar el nivel de glucosa en sangre de los pacientes es muy importante para demorar o bloquear la ocurrencia de complicaciones.
La diabetes tipo II es un tipo común de enfermedad crónica principalmente caracterizada por la hiperglicemia que ocurre acompañando la resistencia a la insulina, la disminución relativa de la secreción de insulina dentro del cuerpo y el aumento de la gluconeogénesis del hígado. [Exp. Opin. Ther. Patents, 2003, 13(4), 99-51].
En la actualidad, los fármacos para tratar la diabetes tipo II principalmente incluyen insulina, biguanida tal como la metformina, sulfonilurea tal como glimepirida, inhibidores de glicosidasa tales como acarbosa, repaglinidas tales como rosiglitazona. Pero adicionalmente al efecto terapéutico limitado, todos esos fármacos poseen efectos adversos aparentes.
Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar un fármaco novedoso, más eficaz y seguro para tratar la diabetes. Se encuentran en estudio muchos nuevos objetivos de tratamiento en los que los resultados a partir de los estudios farmacéuticos con dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) como objetivo son particularmente excelentes. [Medicinal Research Review, 2009, 29(1), 125-195].
El péptido-1 tipo glucagón (GLP-1) se secreta por las células α de los islotes pancreáticos y las células intestinales L que pueden aumentar la secreción de insulina dependientemente de la glucosa y aumentar la biosíntesis de insulina, por lo que el uso de GLP-1 para tratar la diabetes causa gran interés en los científicos. Adicionalmente a aumentar la secreción de insulina, GLP-1 además tiene muchas funciones fisiológicas tales como facilitar la proliferación de las células β, prevenir la apoptosis de las células β, inhibir la producción de glucagón y glucógeno, controlar el apetito, disminuir la velocidad del vaciamiento gastrointestinal, proteger las células nerviosas y similares [Trends Endocrinol Metab, 1999, 10(6), 229-235]. GLP-1 es un polipéptido que contiene 30 amino ácidos, la glucosa y la grasa pueden estimular su liberación. Estas propiedades de GLP-1 hace de él un fármaco ideal para la diabetes. El goteo i.v. continuo de GLP-1 puede disminuir el nivel de glucosa en sangre del paciente, siendo eficaz incluso para pacientes en los que falló la terapia por sulfonilurea, pero una única inyección subcutánea es ineficaz, e inyecciones subcutáneas continuas por 6 semanas darían el resultado ideal. La causa de este fenómeno es que la vida media del GLP-1 in vivo es solamente varios minutos y el GLP-1 puede degradarse rápidamente por dipeptidil peptidasa (DPP-IV) endógena y perder su actividad de aumentar la secreción de insulina al cortarse el dipéptido N-terminal. [Expert Opin. Investing. Drugs, 2004, 13(9), 1091-1102]. DPP-IV generalmente se distribuye en el cuerpo y es la principal enzima metabólica de GLP-1 que juega un importante papel en regular la actividad de GLP-1. Por lo tanto, compuestos activos que puedan inhibir DPP-I, es decir., inhibidores de DPPIV pueden aumentar el efecto de GLP-1 (glucoquinina intestinal) y se pretende que sean fármacos terapéuticos novedosos para la diabetes tipo II.
Adicionalmente, el inhibidor de DPP-IV además tiene muchas funciones tales como facilitar la proliferación de las células β, prevenir la apoptosis de las células β, inhibir la producción de glucagón y glucógeno, suprimir el apetito, no aumentar el peso corporal, disminuir la velocidad del vaciamiento gastrointestinal, proteger las células nerviosas y similares [Trends Endocrinol Metab, 1999, 10(6), 229-235]. Por lo tanto, el inhibidor de DPP-IV además puede usarse para tratar varias
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enfermedades asociadas con la dipeptidil peptidasa tales como la obesidad y la hiperlipemia Diabetologia, 2007, 50(6), 1148-1155; Regul Pept, 2008, 31(1), 108-113].
Referencias y patentes existentes describieron una gran cantidad de inhibidores de DPP-IV [Current Medicinal Chemistry,
5 1999, 6, 311-327; Biochemistry 1999, 38, 11597-11603; Expert Opin. Ther. Patents, 2003, 13(4), 499-510; Expert Opin. Investing. Drugs, 2005, 15(10), 1387-1407]. El documento WO-00/34241 describió los compuestos 2-cianopirrolidinas-Nsustituidas que tienen actividad inhibitoria de DPP-IV en la que la porción adamantina está mon-sustituida o simplemente alquil-sustituida. Estados Unidos-2003/0 100 563 describió los inhibidores de DPP-IV β-amino heterocíclicos para el tratamiento de la diabetes. El documento WO-03/057666 describió los inhibidores de DPP-IV 2-cianopirroles
10 ciclopropanados. Estados Unidos-2004/0 171 848describió una serie de compuestos 2-cianopirrol que contienen cadena lateral difenilo. El documento WO-2005/095381 describió un tipo de inhibidores de DPP-IV 2,4-dioxi-3,4-dihidropirimidinas con nueva estructura.
Los inhibidores de DPP-IV Sitagliptina (MK-0431) y Vildagliptina (LAF-237) que vinieron al mercado en Estados Unidos y 15 Europa respectivamente se usaron para tratar la diabetes.
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Sin embargo, entre las tecnologías existentes, la actividad inhibitoria de estos compuestos contra la dipeptidil peptidasa no es satisfactoria y su habilidad de reducir el nivel de glucosa en sangre y HbAlc es más bajo que el de la metformina.[Medicinal Research Review, 2009, 29(1), 125-195]. En vista de esto, existe una necesidad urgente en la
30 materia de desarrollar un inhibidor de dipeptidil peptidasa con una actividad más potente y más alta selectividad con el objetivo de tratar varias enfermedades asociadas con la dipeptidil peptidasa (DPP-IV).
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
35 El objetivo de la presente invención es proporcionar un tipo de inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) novedoso, métodos de preparación y usos de los mismos.
En el primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos;
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en donde
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X se selecciona de los siguientes grupos:
(1) alquilideno de -C1-C3;
(2) -C(O)-; 55 (3) -S(O)2-;
(4)
-C(O)O-;
(5)
-C(O)NR1-;
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R se selecciona de los siguientes grupos:
(1) H;
(2) alquilo de C1-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: flúor, 5 cloro o hidroxilo;
(3)
cicloalquilo de C3-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, hidroxilo, ciano, C(O)NH2;
(4)
fenilo, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo que consiste de: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2;
10 (5) heterociclo de 6 miembros que contiene 1-2 átomos independientemente seleccionados de átomos de N, el heterociclo de 6 miembros mencionado anteriormente es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2;
en donde, R1 representa H o alquilo de C1-C3;
15
R2 es alquilo de C1-C3.
En otro ejemplo preferido, la presente invención proporciona el compuesto estereoquímicamente preferido de la fórmula 20 general (Ia).
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en donde
30 X se selecciona de los siguientes grupos:
(1)
alquilideno de -C1-C3;
(2)
-C(O)-;
(3) -S(O)2-; 35 (4) -C(O)O-;
(5) -C(O)NR1-;
R se selecciona de los siguientes grupos:
40 (1) H;
(2)
alquilo de C1-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: flúor, cloro o hidroxilo;
(3)
cicloalquilo de C3-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, hidroxilo, ciano, C(O)NH2;
45 (4) fenilo, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2;
(5) heterociclo de 6 miembros que contiene 1-2 átomos independientemente seleccionados de átomos de N, el heterociclo de 6 miembros mencionado anteriormente es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2;
50
en donde, R1 representa H o alquilo de C1-C3; R2 es alquilo de C1-C3.
En otro ejemplo preferido, la presente invención proporciona formas de sales de los compuestos de la fórmula general (Ia), 55 tal como la fórmula general (Ib);
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en donde, A se selecciona del radical ácido (parte de los aniones) del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido pícrico, ácido
10 metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, etc. En otro ejemplo preferido, dichas sales se seleccionan preferentemente de ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico.
Los compuestos de la presente invención contienen 3 átomos de carbono asimétricos, por lo tanto la fórmula (I) incluye una única forma ópticamente activa, un único enantiómero, un único diastereómero, mezclas de diastereómeros y mezclas de
15 racematos.
En otro ejemplo preferido, dicho X se selecciona de -C(O)-.
En otro ejemplo preferido, dicho R se selecciona de: alquilo de C1-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres
20 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo que consiste de: flúor, cloro o hidroxilo; y cicloalquilo de C3-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, hidroxilo, ciano, C(O)NH2:
En otro ejemplo preferido, dicho R1 es H o alquilo de C1-C3 insustituido.
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En otro ejemplo preferido, dicho R2 es alquilo de C1-C3 insustituido.
En otro ejemplo preferido, dicho compuesto se selecciona del siguiente grupo: los compuestos mostrados en la Tabla 1 o las sales de estos.
30 En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables y los mencionados anteriormente compuestos de la presente invención, o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos.
35 En el tercer aspecto de la presente invención, esta proporciona el uso de los anteriormente mencionados compuestos, o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos que pueden usarse para la fabricación de inhibidores de DPP-IV.
40 En el cuarto aspecto de la presente invención, esta proporciona los usos de los compuestos mencionados anteriormente de la presente invención, o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, que pueden usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención y remisión de enfermedades asociadas con DPP-IV.
45 En otro ejemplo preferido, dichas enfermedades relacionadas con DPP-IV se seleccionan de diabetes, obesidad e hiperlipemia.
En el quinto aspecto de la presente invención, esta proporciona un método para la fabricación de los compuestos mencionados anteriormente de la presente invención, o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales inorgánicas
50 u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, en donde, dicho método incluye las siguientes etapas:
(a) en los disolventes inertes, el compuesto de la fórmula (1c) se pone a reaccionar con el compuesto de la fórmula (1d) bajo las condiciones de acoplamiento del péptido para dar el compuesto de la fórmula (1e),
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(b)
en los disolventes inertes, el compuesto de la fórmula 1e se pone para separar el grupo protector trifluoroacetilo bajo condiciones básicas para dar el compuesto de la fórmula (1f),
(c)
en los disolventes inertes, el compuesto de la fórmula 1f se pone para dar el compuesto de la fórmula (1g) por reacción de acoplamiento o reacción de acilación,
(d)
en los disolventes inertes, el compuesto de la fórmula (Ia) se produce al separar el grupo protector en presencia de ácido;
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En las fórmulas anteriores,
X se selecciona de los siguientes grupos:
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(1)
alquilideno de -C1-C3;
(2)
-C(O)-;
(3)
-S(O)2-;
(4) -C(O)O-; 55 (5) -C(O)NR1-;
R se selecciona de los siguientes grupos:
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(1)
H;
(2)
alquilo de C1-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: flúor, cloro o hidroxilo;
(3) cicloalquilo de C3-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: 5 alquilo de C1-C3, flúor, cloro, hidroxilo, ciano, C(O)NH2;
(4)
fenilo, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2;
(5)
heterociclo de 6 miembros que contiene 1-2 átomos independientemente seleccionados de átomos de N, el heterociclo
de 6 miembros mencionado anteriormente es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los 10 siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2;
en donde, R1 representa H o alquilo de C1-C3;
R2 es alquilo de C1-C3.
15 En otro ejemplo preferido, dicho método además incluye la etapa (e) que es hacer al compuesto de la fórmula (Ia) reaccionar con ácido HA para dar la forma de sal (Ib) de (Ia):
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en donde, A representa el radical ácido del ácido inorgánico u orgánico.
30 En otro ejemplo preferido, dicho método incluye: en la solución inerte y bajo condiciones estándar de acoplamiento del péptido, el compuesto de la fórmula 1c se pone a reaccionar con el compuesto de la fórmula 1d, y después se separa el trifluoroacetilo bajo condiciones básicas, acoplamiento, se separa el grupo de protección Boc bajo condiciones acídicas para dar el compuesto de la fórmula (Ia), después se forma la sal con ácido para generar la fórmula (Ib).
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en donde, R, A y X se describen como anteriormente.
Descripción detallada de la invención
Los presentes inventores sintetizaron un gran número de compuestos por amplios y minuciosos estudios y extensivas investigaciones de la relación estructura-actividad y llevaron a cabo mucho trabajo de investigación sistemático tal como tamizaje in vitro, selectividad, metabolismo, actividad de disminución de glucosa in vivo, descubrieron primeramente que el compuesto de la fórmula (I) tiene una fuerte actividad inhibitoria contra DPP-IV, particularmente adecuado como inhibidor de DPP-IV. El presente inventor logró la presente invención sobre estas bases.
Definiciones
A menos que específicamente se indique de cualquier otra forma, los siguientes términos usados en la descripción y las reivindicaciones tienen los significados que se exponen más abajo:
"Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados alifáticos saturados, que incluyen grupos de cadena lineal y cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere alquilo de tamaño medio que contiene 1-6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo, fenilo, etc. El alquilo inferior que contiene 1 a 4 átomos de carbono es más preferido, tal como metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, etc. "Alquilideno" se refiere a la cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que contiene de 1-6 átomos de carbono. Se prefiere alquilideno de tamaño medio que contiene 1-6 átomos de carbono, tales como metilideno, etilideno, propilideno. "Cicloalquilo" se refiere al anillo monocíclico todo carbón de 3 a 8 miembros, fundido todo carbón 5/6 miembros o 6/6 miembros o al grupo de anillo fundido multicíclico, en donde uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de ellos tiene un sistema de electrón-π completo conjugado. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexano, ciclohexadieno, adamantano, cicloheptano, cicloheptatrieno y similares. Ciclopropilo y ciclobutilo son más preferidos. "Fenilo" se refiere a un grupo que contiene al menos un anillo aromático, es decir, anillo aromático que contiene un sistema de electrón-n conjugado, que incluye arilo carbocíclico, heteroarilo. "Heterociclo" se refiere al arilo que contiene 1-3 heteroátomos como átomos del anillo y los otros átomos del anillo son carbono, el heteroátomo incluye O, S y N. Dicho anillo puede ser un anillo de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de grupo arilo heterocíclico incluyen pero no se limitan a furilo, tienilo, piridil, pirrol, N-alquilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, triazolilo, triazinilo y similares
Ingredientes activos
Como se usa en la presente, "compuesto de la presente invención" significa el compuesto de la fórmula (I). Este término además incluye varias formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos del compuesto de la fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos, y así existir en forma de racemato, mezcla racémica, enantiómero individual, diastereoisómero compuesto y diastereómero individual . Los centros asimétricos que pueden existir dependen de las propiedades de varios sustituyentes en la molécula. Cada uno de tales centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos, y todos los posibles isómeros ópticos y mezclas de diastereómeros así como compuestos puros o parcialmente puros se incluyen en el alcance de la invención. La presente invención pretende incluir todas las formas isoméricas de estos compuestos.
Los compuestos de la presente invención tienen uno o más átomos de carbono asimétricos, por lo tanto la fórmula (I) incluye racemato, mezcla racémica, enantiómero individual, compuesto diastereoisómero y diastereómero individual.
Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" no supone ninguna limitación mientras que la sal sea farmacéuticamente aceptable. En particular, pueden enumerarse las sales formadas con ácido. Los ácidos que forman sales adecuadas incluyen (pero no se limitan a) ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y otros ácidos inorgánicos, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, y otros ácidos orgánicos así como ácido aspártico, ácido glutámico y otros aminoácidos acídicos.
E11785979
04-09-2014
El nombre y la fórmula estructural de los compuestos representativos en el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención se muestran más abajo:
5
10
imagen11
Tabla 1: Los compuestos de la presente invención tienen la siguiente fórmula estructural
imagen12

Claims (10)

  1. E11785979
    04-09-2014
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o isómeros ópticos, formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo:
    imagen1
    15
    en donde
    X se selecciona de los siguientes grupos:
    (1) alquilideno de -C1-C3;
    20
    (2) -C(O)-;
    (3) -S(O)2-:
    (4) -C(O)O-; (5) -C(O)NR1-;
    25
    R se selecciona de los siguientes grupos:
    (1) H;
    (2) alquilo de C1-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo
    flúor, cloro o hidroxilo;
    30
    (3) cicloalquilo de C3-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados del siguiente
    grupo: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, hidroxilo, ciano, C(O)NH2;
    (4) fenilo, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2;
    (5) heterociclo de 6 miembros que contiene de uno a dos átomos independientemente seleccionados del átomo de N,
    35
    el heterociclo de 6 miembros antes mencionado es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2;
    en donde, R1 es H o alquilo de C1-C3; R2 es alquilo de C1-C3.
    40
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde, dicho compuesto es el compuesto de la Fórmula (Ia):
    45
    50
    imagen2
    en donde X se selecciona de los siguientes grupos:
    (1)
    alquilideno de -C1-C3-;
    (2)
    -C(O)-;
    (3)
    -S(O)2-;
    47
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    (4) -C(O)O-; (5) -C(O)NR1-;
    R se selecciona de los siguientes grupos:
    5
    (1) H;
    (2) alquilo de C1-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo:
    flúor, cloro o hidroxilo;
    (3) cicloalquilo de C3-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados del siguiente
    10
    grupo: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, hidroxilo, ciano, C(O)NH2;
    (4) fenilo, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2;
    (5) heterociclo de 6 miembros que contiene uno a dos átomos de N, dicho heterociclo de 6 miembros es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2;
    15
    en donde, R1 es H o alquilo de C1-C3; R2 es alquilo de C1-C3.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 2, en donde, dicho compuesto es la sal formada por el compuesto de la fórmula (Ia)
    20
    tal como la fórmula general (Ib):
    25
    30
    imagen3
    35 en donde, A se selecciona del radical ácido de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido forfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico.
    40 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, X se selecciona de -C(O)-.
  4. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, dicho R se selecciona de: alquilo de C1-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo que consiste de flúor, cloro o hidroxilo; y C3-C6 cicloalcailo, el que es insustituido o sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados del siguiente grupo que
    45 consiste de alquilo de C1-C3, flúor, cloro, hidroxilo, ciano, C(O)NH2.
  5. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, dicho compuesto se selecciona del siguiente grupo, o sales de los mismos:
    50 (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-hexahidro-5-metilpirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)but-1-anona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-metoxicarbonilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)but-1-anona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(N,N-dimetilaminoformil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5
    55 trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS, 6aS)-5-(N-metilaminoformil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona fumarato;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
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    (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(metilaminoformil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS, 6aS)-5-(ciclopropcarbonil)-hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(2-fluoro-2-metilpropionil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(2-fluoro-2-metilpropionil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(2-fluoro-2-metilpropionil)-hexapirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona hidrocloruro; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(2-fluoro-2-metilpropionil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona fosfato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(2-fluoro-2-metilpropionil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona metano sulfonato; 3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(ciclopropcarbonil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(1-fluorociclopropilcarbonil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(1-hidroxilciclopropilcarbonil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(1-metilciclopropilctrbonil)-hexahidropirrolo [3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(ciclopropilmetilidenocarbonil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(1-cianociclopropilcarbonil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(isopropilcarbonil)-hexahidropirrolo [3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(3-metilbutiril)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(tertvaleril)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(3,3-dimetilbutiril)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(2-hidroxil-2-metilpropionil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(hidroxilacetil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(1-hidroximetil2-hidroxipropionil)-hexahidropirrolo [3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(pirrol-2-il)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(3-mesilbenzoil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(3-acetilbenzoil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(1-aminocarbonilciclopropilcarbonil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(acetil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(trifluoroacetil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(3,3,3-trifluoropropionil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(benzoil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(3-fluorobenzoil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1ona fumarato;
    49
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    04-09-2014
    (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(3-clorobenzoil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(3-metilbenzoil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1ona fumarato;
    5 (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(3-cianobenzoil)-hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(ciclopropilsulfonil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(mesil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1-ona
    10 fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS, 6aS)-5-(trifluoromesil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1ona fumarato (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(benzenesulfonil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5trifluorofenil)butano-1-ona fumarato; (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(p-tosil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1-ona
    15 fumarato.
  6. 7.
    Una composición farmacéutica, en donde, comprende excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables y compuestos de la reivindicación 1, o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos.
  7. 8.
    Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, para la fabricación de un inhibidor de DPP-IV.
    20
    25 9. Uso in vitro de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, como inhibidor de DPP-IV
  8. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales
    30 inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, para usar como medicamento.
  9. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales
    inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, para usar en el 35 tratamiento, prevención o alivio de enfermedades asociadas con DPP-IV.
  10. 12. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde, dichas enfermedades asociadas con DPP-IV se seleccionan de diabetes, obesidad, hiperlipemia.
    40 13. Un método para preparar el compuesto de acuerdo a la fórmula (Ia), en donde, el método comprende las etapas como sigue:
    (a) en los disolventes inertes, el compuesto de la fórmula 1c reacciona con el compuesto de la fórmula 1d bajo las condiciones de acoplamiento del péptido para producir el compuesto de la fórmula 1e,
    45
    imagen4
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    (b)
    en los disolventes inertes, el compuesto de la fórmula 1e se separa del grupo de protección trifluoracetil bajo condiciones básicas para producir el compuesto de la fórmula 1f,
    (c)
    en los solventes inertes, hacer el compuesto de la fórmula 1f produciendo el compuesto de la fórmula (1g) por reacción de acoplamiento o reacción de acilación,
    (d)
    en los solventes inertes, el compuesto de la fórmula (Ia) se produce al separar el grupo de protección en presencia de ácido.
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    en donde X se selecciona de los siguientes grupos:
    45
    (1)
    alquilideno de -C1-C3-; 2) -C(O)-;
    (3)
    -S(O)2-;
    (4) -C(O)O-; 50 (5) -C(O)NR1-;
    R se selecciona de los siguientes grupos:
    (1) H;
    55 (2) alquilo de C1-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: flúor, cloro o hidroxilo;
    (3) cicloalcano de C3-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, hidroxilo, ciano, C(O)NH2;
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    (4)
    fenilo, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2;
    (5)
    heterociclo de 6 miembros que contiene uno a dos átomos independientemente seleccionados del átomo de N, el heterociclo de 6 miembros antes mencionado es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2;
    en donde, R1 es H o alquilo de C1-C3; R2 es alquilo de C1-C3.
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