CN101318925A - 吡咯烷并四元环类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)所示的新的吡咯烷并四元环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶抑制剂(DPPIV)的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的吡咯烷并四元环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶抑制剂(DPPIV)的用途。
背景技术
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种非常古老的疾病，是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，进而糖大量从尿中排出，并出现多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。
二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶，尽管DPPIV对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证实，但其在神经酶代谢，T-细胞激活，癌细胞转移入内皮及HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到重要的作用。(WO98/19998)。
最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素样肽(GLP)-1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的GLP-1(7-36)NH2降解为无活性的GLP-1(9-36)NH2(Endocrinology，1999，140：5356～5363)。由于生理情况下，循环血中完整GLP-1的半衰期很短，DPPIV降解GLP-1后的无活性代谢物能与GLP-1受体结合拮抗活性GLP-1从而缩短了对GLP-1的生理反应。而DPPIV抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV灭活，极大的提高GLP-1的生理活性(5～10倍)，由于GLP-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激器并能直接影响葡萄糖的分配，DPPIV抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的治疗起到很好的作用(US6110949)。
发明内容
本发明涉及一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、烷氧基、卤素或羟基，或R1和R2一起形成羰基；
R3选自烷基、环烷基、双环烷基、三环烷基、羟基环烷基、羟基双环烷基、羟基三环烷基、芳基或杂芳基。
进一步，本发明包括下述通式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R3选自烷基、环烷基、双环烷基、三环烷基、羟基环烷基、羟基双环烷基、羟基三环烷基、芳基或杂芳基。
本发明的另一方面是涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式(I)以药学上可接受的游离态或者酸加成盐的形式存在，所述盐为与下列酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸，优选为盐酸或三氟乙酸。
具体地，本发明通式(I)所述的化合物包括以下化合物并不仅限于此：
本发明涉及通式(I)所示化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
原料(2R)-1-叔丁基2-乙基5-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸酯在甲苯溶剂中与2，6-二甲基吡啶和N，N-二甲氨基吡啶及三氟醋酸酐在室温下反应得到(R)-1-叔丁基2-乙基2，3-二氢吡咯-1，2-二羧酸酯；
得到(R)-1-叔丁基2-乙基2，3-二氢吡咯-1，2-二羧酸酯和三乙胺的环己烷溶液与二氯乙酰氯的环己烷溶液在油浴中反应，得到(1R，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯；
得到(1R，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯与氯化铵的甲醇溶液及活化锌粉在室温下反应得到(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯；
得到(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯在二氯甲烷溶剂中发生卤化反应或还原反应得到羰基被R1，R2取代的吡咯烷并四元环化合物；
向二异丙胺的四氢呋喃溶液中滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液，完全后将此反应液滴加到R1，R2取代的化合物中，进而反应得到酯基翻转的吡咯烷并四元环化合物；
得到酯基翻转的吡咯烷并四元环化合物在乙醇溶剂中与氢氧化锂在冰浴下反应再经1N盐酸酸化水解处理得到羧酸吡咯烷并四元环化合物：
得到的羧酸吡咯烷并四元环化合物在乙腈溶剂中与吡啶、碳酸氢铵和二碳酸二叔丁酯在室温下反应过夜得到酰胺吡咯烷并四元环化合物；
得到的酰胺吡咯烷并四元环化合物在乙醚溶剂中与盐酸的乙醚溶液反应脱掉氨基保护基得到氨基吡咯烷并四元环化合物的盐酸盐；
得到的氨基吡咯烷并四元环化合物盐酸盐在乙腈溶剂中与三乙胺、R3-CH(NHBOC)-COOH及1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亚胺存在下在室温下反应，再将酰胺脱水成氰基，除去保护基得到通式(I)所示的化合物；
其中：
R1和R2各自分别选自氢、烷氧基、卤素或羟基，同时R1和R2可以一起形成羰基；
R3选自烷基、环烷基、双环烷基、三环烷基、羟基环烷基、羟基双环烷基、羟基三环烷基、芳基或杂芳基。
进一步，在上述制备方法中还包括将得到的通式(I)化合物经纯化后直接在酸的二氯甲烷溶液冰浴反应得到其酸加成盐产物。其中所述的酸为盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。优选为盐酸或三氟乙酸。
进一步，本发明涉及一种结构式如如下通式所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体：(应该是通式)
又进一步，本发明涉及上述通式中间体化合物的制备方法，包括以下步骤：
原料(2R)-1-叔丁基2-乙基5-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸酯在甲苯溶剂中与2，6-二甲基吡啶和N，N-二甲氨基吡啶及三氟醋酸酐在室温下反应得到(R)-1-叔丁基2-乙基2，3-二氢吡咯-1，2-二羧酸酯；
得到的(R)-1-叔丁基2-乙基2，3-二氢吡咯-1，2-二羧酸酯和三乙胺的环己烷溶液与二氯乙酰氯的环己烷溶液在油浴中反应，得到(1R，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯；
得到的(1R，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯与氯化铵的甲醇溶液及活化锌粉在室温下反应得到(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯；
得到的(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯在二氯甲烷溶剂中发生卤化反应或还原反应得到羰基被R1，R2取代的吡咯烷并四元环化合物；
向二异丙胺的四氢呋喃溶液中滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液，然后将此反应液滴加到R1，R2取代的吡咯烷并四元环化合物中，进一步反应得到酯基翻转的吡咯烷并四元环化合物；
得到的酯基翻转的吡咯烷并四元环化合物在乙醇溶剂中与氢氧化锂在冰浴下反应再经1N盐酸酸化水解处理得到羧酸吡咯烷并四元环化合物；
得到的羧酸吡咯烷并四元环化合物在乙腈溶剂中与吡啶、碳酸氢铵和二碳酸二叔丁酯在室温下反应过夜得到酰胺吡咯烷并四元环化合物；
进一步，本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
进一步，本发明还涉及通式(I)所述的化合物或其盐在制备二肽基肽酶(DPPIV)抑制剂药物中的用途。
发明内容
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
“烷基”是指独立的基团或作为其它基团的一部分，包括具有1～20个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，更优选具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及各种支链异构体等，这些基团可以进一步被1～4个取代基所取代，取代基选自卤素、例如氟、溴、氯或碘或三氟甲基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、芳氧烷基、硫代烷基、硫代芳基烷基、芳氧芳基、芳基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基。
“环烷基”是指独立的基团或作为其它基团的一部分，这些基团是指具有饱和或部分不饱和(具有1或2个双键)的环状碳氢基团，所述基团具有1～3个环，包括单环烷基、双环烷基、三环烷基，所述基团具有3～20个碳原子，优选具有3～10个碳原子的环烷基，这些环可以与1或2个芳香环成绸和环，如芳基，所述基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷、环辛烷、环壬烷基、环癸烷基、环十一烷基、环十二烷基、金刚烷，
所述基团可任意的被1～4个取代基取代，例如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、羟基烷基、烷基氨基、氧代、酰基、芳基酰基氨基、氨基、硝基或氰基。
“卤素”是指独立的基团或作为其它基团的一部分，指氯、溴、氟、碘和三氟甲基，优选氯或氟。
“芳基”是指独立的基团或作为其它基团的一部分，是指单环、双环芳香基团，所述基团具有6～10个碳原子(例如苯基、萘基包括1-萘基、2-萘基)，也可以任意的包括1～3个另外的环与碳环或杂环绸和(例如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环，如：
也可任意的被1，2，或3个基团取代，这些取代基选自氢原子、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、氮杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、包括1或2个取代基的氨基(取代基可选自烷基、芳基或其它在此定义中提到的芳基化合物)，烷基酰基、芳基酰基、烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、烷氧基酰基、氨基酰基、烷基酰氧基、芳基酰氧基、烷基酰基氨基、芳基酰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基酰基和/或此处提到的任何一个烷基取代基。
“杂芳基”是指独立的基团或作为其它基团的一部分，是指5-或6-元芳香环，所述基团具有1，2，3或4个杂原子，如氮、氧或硫，这些环可与芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环绸和(例如：吲哚基)以及可能的N-氧化物。杂芳基可包括任意的1到4个取代基，例如上述烷基定义中的任何取代基。杂芳基包括以下结构：
等。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
其中，原料(2R)-1-叔丁基2-乙基5-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸酯在甲苯溶剂中与2，6-二甲基吡啶和N，N-二甲氨基吡啶及三氟醋酸酐在室温下反应得到(R)-1-叔丁基2-乙基2，3-二氢吡咯-1，2-二羧酸酯；(R)-1-叔丁基2-乙基2，3-二氢吡咯-1，2-二羧酸酯和三乙胺的环己烷溶液与二氯乙酰氯的环己烷溶液在油浴38℃下反应，得到(1R，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯；所述的(1R，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯与氯化铵的甲醇溶液及活化锌粉在室温下反应得到(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯；(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯在二氯甲烷溶剂中发生卤化反应或还原反应得到羰基被R1，R2取代的吡咯烷并四元环化合物；在-78℃下，在二异丙胺的四氢呋喃溶液中滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液，反应30分钟后将此反应液滴加到R1，R2取代的吡咯烷并四元环化合物中，在-78℃下反应得到酯基翻转的吡咯烷并四元环化合物；酯基翻转的吡咯烷并四元环化合物在乙醇溶剂中与氢氧化锂在冰浴下反应再经1N盐酸酸化水解处理得到羧酸吡咯烷并四元环化合物；羧酸吡咯烷并四元环化合物在乙腈溶剂中与吡啶、碳酸氢铵和二碳酸二叔丁酯在室温下反应过夜得到酰胺吡咯烷并四元环化合物；酰胺吡咯烷并四元环化合物在乙醚溶剂中与盐酸的乙醚溶液反应脱掉氨基保护基得到氨基吡咯烷并四元环化合物的盐酸盐；所述的氨基吡咯烷并四元环化合物盐酸盐在乙腈溶剂中与三乙胺、R3-CH(NHBOC)-COOH及1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亚胺存在下在室温下反应，再将酰胺脱水成氰基，除去保护基得到通式(I)所示的化合物；
其中：
R1和R2各自分别选自氢、烷氧基、卤素、羟基，或者R1和R2可以一起形成羰基；
R3选自烷基、环烷基、双环烷基、三环烷基、羟基环烷基、羟基双环烷基、羟基三环烷基、芳基或杂芳基。
本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的化合物或其盐和药学载体，或者本发明通式化合物或其盐在制备二肽基肽酶抑制剂药物中的用途。换言之，本发明还提供含有药物有效剂量的上述化合物的组合物，以及所述的化合物在制备二肽基肽酶抑制剂中的用途。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，内标为三甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
CD3OD：氘代甲醇；
CDCl3：氘代氯仿；
实施例1
(1S，2(2S)，3S，5S)-2-[2-氨基-2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-乙酰基]-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-3-氰基三氟乙酸盐
(R)-1-叔丁基2-乙基2，3-二氢吡咯-1，2-二羧酸酯1b的制备
在干燥的三口烧瓶中加入(2R)-1-叔丁基2-乙基5-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸酯1a(17g，65.6mmol)，搅拌下溶解于30ml甲苯中，冷却到-60℃，加入2，6-二甲基吡啶(45.8ml，0.394mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.159g，1.31mmol)，在此温度下滴加三氟醋酸酐(11.86ml，85.3mmol)，15分钟滴完，缓慢升至室温。反应2小时。薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入饱和氯化钠(50ml)溶液淬灭反应，再加入冰醋酸(23.6mg，0.394mmol)水溶液，乙酸乙酯(50ml×4)萃取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥。用硅胶柱色谱法纯化所得到的残余物，得到标题产品(R)-1-叔丁基2-乙基2，3-二氢吡咯-1，2-二羧酸酯1b(11.6g，白色固体)，产率73.4％。
MS m/z(ESI)：242.2(M+1)。
(1R，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯1c的制备
氮气氛下，在干燥的三口烧瓶中加入(R)-1-叔丁基2-乙基2，3-二氢吡咯-1，2-二羧酸酯1b(2g，8.3mmol)，加入100ml三乙胺(2.32ml，16.6mmol)的环己烷溶液。油浴38℃下滴加二氯乙酰氯(1.15ml，11.95mmol)的环己烷溶液(60ml)，2小时滴完。反应20分钟后冷却至室温，薄层色谱跟踪反应，原料消失，抽滤，浓缩滤液。用柱硅胶色谱法纯化所得到的残余物，得到标题产品(1R，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯1c(2.53g，淡黄色油状物)，产率87％。
MS m/z(ESI)：351.3(M-1)。
(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯1d的制备
氩气氛下，在干燥的三口烧瓶中加入(1R，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯1c(2.53g，7.19mmol)，搅拌下溶解于120ml氯化铵(5.096g，78.3mmol)的甲醇饱和溶液中，加入活化的锌粉，室温下剧烈搅拌。抽滤，用甲醇(50ml)洗涤锌粉。蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(100ml)，依次用乙酸，水(50ml)和饱和氯化钠(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化所得到的残余物，得到标题产品(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯1d(1.68g，黄色油状物)，产率82.6％。
MS m/z(ESI)：284.2(M+1)。
(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯1e的制备
冰浴下，将二乙氨基三氟硫(0.781ml，5.918mmol)搅拌下溶解于二氯甲烷(20ml)中，滴加到(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯1d(0.67g，2.367mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。滴完升至室温，保持温度在20℃，反应过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，用二氯甲烷萃取(50ml×4)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤。二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得标题产品(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯1e(0.38g，白色固体)，产率53％。
MS m/z(ESI)：305.9(M+1)。
(1S，3S，5S)-2-叔丁基3-乙基6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯1f的制备
将二异丙胺(1.25ml，8.85mmol)搅拌下溶解于四氢呋喃(10ml)中。在-78℃下滴加正丁基锂(1.18ml，2.95mmol)。在-78℃反应30分钟，滴加(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯1e(0.6g，1.967mmol)。在-78℃下反应1小时后，滴加1N氯化铵溶液(5ml)淬灭反应。自然升至室温，反应30分钟。用乙酸乙酯(50ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，所得残余物为标题产品(1S，3S，5S)-2-叔丁基3-乙基6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯1f(0.323g，白色固体)，产率54％。
MS m/z(ESI)：328.3(M+1)。
(1S，3S，5S)-2-(叔丁氧基羰基)-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-3-羧酸1g的制备
冰浴下将(1S，3S，5S)-2-叔丁基3-乙基6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯1f(0.323g，1.059mmol)溶解于乙醇中，滴加1N氢氧化锂(6.35ml，6.35mmol)，薄层色谱跟踪反应原料消失，蒸掉乙醇，加入乙酸乙酯(50ml)，用1N盐酸调PH至3，用乙酸乙酯(50ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(50ml)溶液洗涤，乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩滤液。所得残余物为标题粗产品1g(白色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：276.7(M+1)。
(1S，3S，5S)-叔丁基3-氨基甲酰-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯1h的制备
氮气氛下，将(1S，3S，5S)-2-(叔丁氧基羰基)-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-3-羧酸1g(0.293g，1.057mmol)搅拌下溶解于乙腈(10ml)中，冰浴下加入吡啶(0.111ml，1.375mmol)，碳酸氢铵(0.108g，1.375mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.345g，1.586mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应结束，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(50ml)，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，所得残余物为标题产品(1S，3S，5S)-叔丁基3-氨基甲酰-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯1h(0.151g，白色固体)，产率51.36％。
MS m/z(ESI)：277.6(M+1)。
(1S，3S，5S)-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-3-酰氨盐酸盐1i的制备
将(1S，3S，5S)-叔丁基3-氨基甲酰-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯1h(0.141g，0.546mmol)溶解于乙醚(10ml)中，加入1N盐酸的乙醚溶液，室温搅拌，析出固体，薄层色谱跟踪反应原料消失，减压蒸干溶剂，得到标题产品(1S，3S，5S)-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-3-酰氨盐酸盐1i(白色固体)。直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：177.2(M+1)。
(1S，2(2S)，3S，5S)-[2-(6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2-基)-1-(3-羟基-金刚烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯1k的制备
将(1S，3S，5S)-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-3-酰氨盐酸盐1i(196mg，0.923mmol)和三乙胺(450ul，3.23mmol)搅拌下溶解于20ml乙腈中，冰水浴下搅拌10分钟，加入10ml(S)-叔丁氧羰基氨基-(3-羟基-金刚烷-1-基)-乙酸1j(0.3g，0.923mmol)的乙腈溶液、1-羟基苯并三唑(0.44g，3.23mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亚胺(0.44g，2.3mmol)，室温下反应36小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，减压蒸干溶剂，将残渣溶解于20ml水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(1S，2(2S)，3S，5S)-[2-(6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2-基)-1-(3-羟基-金刚烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯1k(0.22g，白色固体)，收率50％。
MS m/z(ESI)：484.2(M+1)。
(1S，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氨基甲酰-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2-基)-2-氧代-1-(3-三乙基硅氧基-金刚烷-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯1l的制备
将(1S，2(2S)，3S，5S)-[2-(6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2-基)-1-(3-羟基-金刚烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯1k(0.17g，0.35mmol)搅拌下溶解于5ml二氯甲烷中，在-78℃下，加入二异丙基乙胺(0.2ml，1.23mmol)和三乙基硅三氟甲磺酸酯(0.24ml，1.056mmol)，在-78℃下反应1小时后，在0℃反应2小时，加入200mg硅胶，0.5ml甲醇，0.2ml水，室温搅拌过夜。薄层色谱跟踪反应，原料消失，减压浓缩反应液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(1S，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氨基甲酰-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2-基)-2-氧代-1-(3-三乙基硅氧基-金刚烷-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯1l(0.15g，白色固体)，收率71％。
MS m/z(ESI)：598.2(M+1)。
(1S，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氰基-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2-基)-2-氧代-1-(3-三乙基硅氧基-金刚烷-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯1m的制备
将(1S，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氨基甲酸-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2-基)-2-氧代-1-(3-三乙基硅氧基-金刚烷-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯1l(0.22g，0.368mmol)搅拌下溶解于6ml吡啶中，冷却至-30℃，加入咪唑(52.6g，0.77mmol)，再滴加三氯氧磷(0.14ml，1.5mmol)。滴毕，在-30℃反应1小时。减压浓缩反应，除净溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到标题产物的粗产品(1S，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氰基-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2-基)-2-氧代-1-(3-三乙基硅氧基-金刚烷-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯1m(0.25g，白色固体)。
MS m/z(ESI)：597.4(M+1)。
(1S，2(2S)，3S，5S)-2-[2-氨基-2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-乙酰基]-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-3-氰基三氟乙酸盐1的制备
将(1S，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氰基-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2-基)-2-氧代-1-(3-三乙基硅氧基-金刚烷-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯1m(0.18g，0.31mmol)搅拌下溶解于5ml二氯甲烷中，加入0.2ml水，冰浴下，加入0.71ml三氟乙酸，在冰浴冷却下反应2小时。减压浓缩反应液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到产物制成三氟乙酸盐，得到标题产品(1S，2(2S)，3S，5S)-2-[2-氨基-2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-乙酰基]-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-3-氰基三氟乙酸盐1(87mg，白色固体)，收率76.65％。
MS m/z(ESI)：366.6(M+1)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.785(s，1H)，3.72-3.58(m，1H)，3.1-3.0(m，1H)，2.8-2.64(m，1H)，2.48-2.3(m，2H)，2.2-2.06(s，2H)，1.6-1.28(m，12H)。
实施例2
(1S，2(2S)，3S，5S)-2-[2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-3-氰基盐酸盐
(1S，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氨甲酰基-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯2b的制备
将(1S，3S，5S)-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-3-酰氨盐酸盐1i(212.5mg，1mmol)搅拌下溶解于10ml乙腈中，加入三乙胺(0.488ml，3.5mmol)，冰浴下搅拌10分钟，加入(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸2a(0.304g，1mmol)、1-羟基苯并三唑(0.472个3.5mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亚胺(0.479g，2.5mmol)。在室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应原料消失，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化得到标题产品(1S，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氨甲酰基-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯2b(0.39g，白色固体)，收率84.4％。
MS m/z(ESI)：463.6(M+1)。
(1S，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氰基-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯2c的制备
将(1S，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氨甲酰基-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯2b(0.39g，0.844mmol)和咪唑(0.121g，1.77mmol)搅拌下溶解于5ml吡啶中，冷却至-35℃，滴加三氯氧磷(0.323ml，3.46mmol)。滴毕，在-35℃反应1小时后自然升至室温。减压浓缩反应，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到标题产物的粗产品(1S，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氰基-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯2c(0.366g，白色固体)，收率98％。
MS m/z(ESI)：445.3(M+1)。
(1S，2(2S)，3S，5S)-2-[2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-3-氰基盐酸盐2的制备
将(1S，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氰基-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯2c(0.366g，0.824mmol)搅拌下溶解于6ml二氯甲烷中，冰浴下，加入1.89ml三氟乙酸，在0℃下反应2小时。减压浓缩反应液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到产物制成盐酸盐，得到标题产品(1S，2(2S)，3S，5S)-2-[2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-3-氰基盐酸盐2(0.1g，白色固体)，收率50％。
MS m/z(ESI)：345.1(M+1)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.466(d，1H)，7.254(d，1H)，7.046-6.971(m，3H)，5.14(t，1H)，4.38-4.23(m，2H)，3.5-3.38(m，1H)，3.354-3.301(m，2H)，2.92-2.68(m，1H)，2.253-2.226(m，2H)。
实施例3
(1S，2(2S)，3S，5S)-2-(2-氨基-3-甲基-戊酰基)-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-3-氰基三氟乙酸盐
(1S，2(2S)，3S，5S)-[1-(3-氨基甲酰-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-2-羰基)-2-乙基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯3b的制备
将(1S，3S，5S)-6，6-二氟-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-3-酰氨盐酸盐1i(98mg，0.46mmol)搅拌下溶解于5ml乙腈中，加入三乙胺(0.224ml，1.61mmol)，冰浴下搅拌10分钟，加入(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸3a(0.106g，0.46mmol)、1-羟基苯并三唑(0.217g，1.61mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亚胺(0.22g，1.15mmol)。在室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应原料消失，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化得到标题产品(1S，2(2S)，3S，5S)-[1-(3-氨基甲酰-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-2-羰基)-2-乙基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯3b(0.24g，白色固体)。
MS m/z(ESI)：390.4(M+1)。
(1S，2(2S)，3S，5S)-[1-(3-氰基-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-2-羰基)-2-乙基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯3c的制备
将(1S，2(2S)，3S，5S)-[1-(3-氨基甲酰-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-2-羰基)-2-乙基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯3b(0.15g，0.386mmol)搅拌下溶解于2ml吡啶中，加入咪唑(0.055g，0.81mmol)冷却至-35℃，滴加三氯氧磷(0.147ml，1.58mmol)。滴毕，在-35℃反应1小时后自然升至室温。减压浓缩反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(1S，2(2S)，3S，5S)-[1-(3-氰基-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-2-羰基)-2-乙基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯3c(0.13g，白色固体)，收率90.9％。
MS m/z(ESI)：372.3(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.153(m，1H)，4.940(d，1H)，4.82(brs，1H)，4.059-4.015(m，1H)，3.74-3.6(m，1H)，3.18-3.0(m，1H)，2.85-2.68(m，1H)，2.68-2.55(m，1H)，2.4-2.3(m，1H)，1.45-1.28(m，9H)，0.9-0.7(m，6H)。
(1S，2(2S)，3S，5S)-2-(2-氨基-3-甲基-戊酰基)-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-3-氰基三氟乙酸盐3的制备
将(1S，2(2S)，3S，5S)-[1-(3-氰基-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-2-羰基)-2-乙基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯3c(0.13g，0.35mmol)搅拌下溶解于6ml二氯甲烷中，冰浴下，加入1.07ml三氟乙酸，在0℃下反应2小时。减压浓缩反应液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到产物制成三氟乙酸盐，得到标题产品(1S，2(2S)，3S，5S)-2-(2-氨基-3-甲基-戊酰基)-6，6-二氟-2-氮-双环[3.2.0]庚烷-3-氰基三氟乙酸盐3(0.04g，白色固体)，收率30％。
MS m/z(ESI)：272.7(M+1)。
测试例：
DPPIV抑制剂测试报告
实验目的：
人源DPPIV(EC 3.14.21.5；Depeptidyl peptidase IV；T cell activated antigenCD26；ADA binding protein)中文名称为二肽酶四，具有二肽氨肽酶活性，能在很多多肽的N端切掉前两个氨基酸，从而改变或者使其丧失生物活性。基因敲除，动物及人体实验表明，有效且特异性的降低体内DPPIV的活性可以提高血液中Insulin含量，降低血糖含量，有效改善糖尿病的症状。近年来研究发现，人体内有一些和DPPIV活性和/或者结构类似的蛋白(DASH)，包括DPP8、DPP9、QPP、FAP等。临床前实验表明抑制这些DASH成元的活性将导致毒性甚至致死。因此，筛选具有高选择性的，高效的DPPIV的抑制剂对于糖尿病的治疗具有重要价值。
实验方法：
应用昆虫表达系统，表达得到DPPIV、DPP8、DPP9，QPP和FAP的重组蛋白。采用荧光底物检测此5种酶的活性。观察化合物对酶的活性抑制，以评价化合物的抑制效果。
实验结果：
表一：实施例1对五种酶的IC50
结论：实施例1对DPPIV活性有明显抑制作用，对QPP有明显的选择性，对DPP8、DPP9和FAP有不同程度的选择性。
Claims (14)
1.一种如下述通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、烷氧基、卤素或羟基，或者R1和R2一起代表羰基；
R3为选自烷基、环烷基、双环烷基、三环烷基、羟基环烷基、羟基双环烷基、羟基三环烷基、芳基或杂芳基的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中包括下述通式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R3为选自烷基、环烷基、双环烷基、三环烷基、羟基环烷基、羟基双环烷基、羟基三环烷基、芳基或杂芳基的基团。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述盐为选自下列酸的盐：盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述酸为盐酸或三氟乙酸。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中包括以下化合物：
6.一种如权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，包括：
原料(2R)-1-叔丁基2-乙基5-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸酯在甲苯溶剂中与2，6-二甲基吡啶和N，N-二甲氨基吡啶及三氟醋酸酐在室温下反应得到(R)-1-叔丁基2-乙基2，3-二氢吡咯-1，2-二羧酸酯；
得到的(R)-1-叔丁基2-乙基2，3-二氢吡咯-1，2-二羧酸酯和三乙胺的环己烷溶液与二氯乙酰氯的环己烷溶液在油浴中反应，得到(1R，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯；
得到的(1R，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯与氯化铵的甲醇溶液及活化锌粉在室温下反应得到(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯；
得到的(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯在二氯甲烷溶剂中发生卤化反应或还原反应得到羰基被R1，R2取代的吡咯烷并四元环化合物；
向二异丙胺的四氢呋喃溶液中滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液，然后将此反应液滴加到R1，R2取代的吡咯烷并四元环化合物中，进一步反应得到酯基翻转的吡咯烷并四元环化合物；
得到的酯基翻转的吡咯烷并四元环化合物在乙醇溶剂中与氢氧化锂在冰浴下反应再经1N盐酸酸化水解处理得到羧酸吡咯烷并四元环化合物；
得到的羧酸吡咯烷并四元环化合物在乙腈溶剂中与吡啶、碳酸氢铵和二碳酸二叔丁酯在室温下反应过夜得到酰胺吡咯烷并四元环化合物；
得到的酰胺吡咯烷并四元环化合物在乙醚溶剂中与盐酸的乙醚溶液反应脱掉氨基保护基得到氨基吡咯烷并四元环化合物的盐酸盐；
得到的氨基吡咯烷并四元环化合物盐酸盐在乙腈溶剂中与三乙胺、R3-CH(NHBOC)-COOH及1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亚胺存在下在室温下反应，再将酰胺脱水成氰基，除去保护基得到通式(I)所示的化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中还包括将得到的通式(I)化合物经纯化后直接在酸的二氯甲烷溶液冰浴反应得到其酸加成盐产物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述的酸选自盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中所述的酸为盐酸或三氟乙酸。
10.一种结构式如下面通式所示的化合物，其作为权利要求所述通式(I)化合物合成的中间体：
11.一种根据权利要求10所示的化合物的制备方法，包括：
原料(2R)-1-叔丁基2-乙基5-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸酯在甲苯溶剂中与2，6-二甲基吡啶和N，N-二甲氨基吡啶及三氟醋酸酐在室温下反应得到(R)-1-叔丁基2-乙基2，3-二氢吡咯-1，2-二羧酸酯；
得到的(R)-1-叔丁基2-乙基2，3-二氢吡咯-1，2-二羧酸酯和三乙胺的环己烷溶液与二氯乙酰氯的环己烷溶液在油浴中反应，得到(1R，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯；
得到的(1R，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基7，7-二氯-6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯与氯化铵的甲醇溶液及活化锌粉在室温下反应得到(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯；
得到的(1S，3R，5S)-2-叔丁基3-乙基6-氧代-2-氮-二环[3.2.0]庚烷-2，3-二羧酸酯在二氯甲烷溶剂中发生卤化反应或还原反应得到羰基被R1，R2取代的吡咯烷并四元环化合物；
向二异丙胺的四氢呋喃溶液中滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液，然后将此反应液滴加到R1，R2取代的吡咯烷并四元环化合物中，进一步反应得到酯基翻转的吡咯烷并四元环化合物；
得到的酯基翻转的吡咯烷并四元环化合物在乙醇溶剂中与氢氧化锂在冰浴下反应再经1N盐酸酸化水解处理得到羧酸吡咯烷并四元环化合物；
得到的羧酸吡咯烷并四元环化合物在乙腈溶剂中与吡啶、碳酸氢铵和二碳酸二叔丁酯在室温下反应过夜得到酰胺吡咯烷并四元环化合物；
12.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备二肽基肽酶(DPPIV)抑制剂药物中的用途。
14.根据权利要求12所述的药物组合物在制备二肽基肽酶(DPPIV)抑制剂药物中的用途。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20081210 |