CA2663080A1 - Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique. - Google Patents
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Abstract
Composé répondant à la formule générale dans laquelle m et n représentent chacun le nombre 1 ou 2, Ar représente un groupe choisi parmi les groupes p hényle, naphthyle-1, naphtyle-2, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4- yl e, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3-yle, thiazol-2-yle et oxaz ol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué; R représente s oit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou di fférents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy, (C1 -C6)alkyles linéaires, (C3-C7)alkyles ramifiés ou cycliques, (C3-C7)cycloalk yl(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C 6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, cyano, amino, phényle, acétyle, benzoyle, (C1- C6)alkylsulfonyle, carboxy, (C1C6)alcoxycarbonyle etpentafluorosulfanyle. Ap plication en thérapeutique.
Description
DERIVES DE PYRROLIZINE, INDOLIZINE ET QUINOLIZINE, LEUR
PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour objet des dérivés de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) (CH2) n --c 10 N --,Y Ar ( CH2 ) m HN
R
(I) dans laquelle, m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, Ar représente un groupe clioisi parmi les groupes phényle, naphthyle- 1, naphtyle-2, pyridin-
PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour objet des dérivés de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) (CH2) n --c 10 N --,Y Ar ( CH2 ) m HN
R
(I) dans laquelle, m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, Ar représente un groupe clioisi parmi les groupes phényle, naphthyle- 1, naphtyle-2, pyridin-
2-yle, pyridin-3 -yle, pyridin-4-yle, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3 -yle, thiazol-2-yle et oxazol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono-ou polyfluoro(Ci-C6)alkyloxy, R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C1-C6)alltyle et mono- ou polyfluoro(Ci-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkyles linéaires, (C3-C7)alkyles ramifiés ou cycliques, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(Cl-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, cyano, amino, phényle, acétyle, benzoyle, (C 1 -C6)alkylsulfonyle, carboxy, (C 1 -C6)alcoxycarbonyle et pentafluorosulfanyle.
Les composés de formule générale (I) possèdent trois centres asymétriques ;
ils peuvent exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères thréo ou érythro avec une stéréochimie du substituant du bicycle cis ou trans, ou en mélange de tels isomères. Ils peuvent également exister à l'état de bases libres, de sels d'addition à des acides et/ou de solvats ou d'hydrates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Parmi les composés de l'invention, un premier groupe de composés est constitué
par les composés pour lesquels :
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, thién-2-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)alkyles, (C3-C7)cycloalkyles, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyles, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyloxy, (Cl-C6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(Ci-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)allcyloxy, m, n et R étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-
Les composés de formule générale (I) possèdent trois centres asymétriques ;
ils peuvent exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères thréo ou érythro avec une stéréochimie du substituant du bicycle cis ou trans, ou en mélange de tels isomères. Ils peuvent également exister à l'état de bases libres, de sels d'addition à des acides et/ou de solvats ou d'hydrates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Parmi les composés de l'invention, un premier groupe de composés est constitué
par les composés pour lesquels :
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, thién-2-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)alkyles, (C3-C7)cycloalkyles, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyles, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyloxy, (Cl-C6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(Ci-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)allcyloxy, m, n et R étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-
3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes, m, n et R étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(Cl-C6)alkyloxy, (Cl-C6)alkyles linéaires et pentafluorosulfanyle, m, n et Ar étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, - Ar représente un groupe choisi panni les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, - R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi le chlore et les groupes méthyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et pentafluorosulfanyle.
Parmi les composés de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés suivants :
Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans thréo 2,6-dichloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phényhnéthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de tf ans érythro 2,6-dichloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-2 5 trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3 S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-méthyl-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de cis-érythro 2-méthyl-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide 1.1.
Parmi les composés de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(Cl-C6)alkyloxy, (Cl-C6)alkyles linéaires et pentafluorosulfanyle, m, n et Ar étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, - Ar représente un groupe choisi panni les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, - R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi le chlore et les groupes méthyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et pentafluorosulfanyle.
Parmi les composés de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés suivants :
Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans thréo 2,6-dichloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phényhnéthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de tf ans érythro 2,6-dichloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-2 5 trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3 S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-méthyl-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de cis-érythro 2-méthyl-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide 1.1.
4 Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3 S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-3 -trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(thiophen-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de cis-éiythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3R,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(thiophen-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3R,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1.1..
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-5-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2,6-dichloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythro 2,6-dichloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-2 0 trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2,6-dichloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4-yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-éyythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-l)phénylméthyl]-5-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-3 0 trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)(thiophen-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-3-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]benzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4-
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(thiophen-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de cis-éiythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3R,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(thiophen-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3R,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1.1..
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-5-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2,6-dichloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythro 2,6-dichloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-2 0 trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2,6-dichloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4-yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-éyythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-l)phénylméthyl]-5-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-3 0 trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)(thiophen-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-3-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]benzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4-
5 yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-3-méthoxy-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]benzamide 1:1.
Chlorhydrate de tNans-thréo N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluoromethoxybenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-(pentafluorosulfanyl)benzamide 1:1.
Chlorhydrate de 2-chloro-N- [(hexahydropyrrolizin-3 -yl)phénylméthyl]benzamide 1:1.
Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé
illustré par le schéma 1 qui suit.
Schéma 1 Ar-Li ~Z)n (III) (CHZ)n (CHZ) N CN -~ N Ar N m Ar (CH2)m (CH'-)m NH (CHZ
(II) NHZ
(IV) (V) /
R
(VI) (I)
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-3-méthoxy-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]benzamide 1:1.
Chlorhydrate de tNans-thréo N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluoromethoxybenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-(pentafluorosulfanyl)benzamide 1:1.
Chlorhydrate de 2-chloro-N- [(hexahydropyrrolizin-3 -yl)phénylméthyl]benzamide 1:1.
Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé
illustré par le schéma 1 qui suit.
Schéma 1 Ar-Li ~Z)n (III) (CHZ)n (CHZ) N CN -~ N Ar N m Ar (CH2)m (CH'-)m NH (CHZ
(II) NHZ
(IV) (V) /
R
(VI) (I)
6 On fait réagir un nitrile de foirnule générale (II), dans laquelle m et n sont tels que définis ci-dessus, avec un dérivé lithié de formule générale (III), dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane, entre -90 C et -30 C ; on obtient une imine intermédiaire de formule générale (IV) que l'on réduit en amine primaire de formule générale (V) par un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant protique tel que le méthanol, entre 0 C
et la température ambiante. On effectue ensuite un couplage amidique entre la diamine de formule générale (V) et un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (VI), dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un atome de chlore et R est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'homme du métier, pour aboutir à
l'amide de formule générale (I).
Les composés de formule générale (II) avec n=1 et m=2 possèdent une stéréochimie relative cis et trans et ils conduisent respectivement aux composés de formule générale (I) de stéréochimie cis-érythro et trans-thréo.
Les composés de formule générale (II) avec n=2 et m=1 ou n et m=2 possèdent une stéréochimie relative trans et ils conduisent aux composés de formule générale (I) de stéréochimie trans-érythro et trans-thréo.
Enfin le composé de formule générale (II) avec n et m=1 possède une stéréochimie relative trans et cis et il conduït aux composés de formule générale (I) sous la forine de mélange d'isomères séparables par chromatographie liquide.
Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou par dédoublement de l'amine racémique de formule générale (V) par utilisation d'un acide chiral, tel que l'acide tartrique, l'acide camphorsulfonique, l'acide dibenzoyltartrique, la N-acétylleucine, par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel diastéréoisomérique dans un solvant de type alcool, ou encore par synthèse énantiosélective en utilisant un nitrile chiral de formule générale (II).
Les nitriles de formule générale (II) sont décrits dans Synlett, (1995), 519-5221orsque n et m représentent 1 avec une stéréochimie cis et trans, dans J. O. C., 55,(1990),4688-4693 et J. O. C.,56, (1991),4868-4874 lorsque n représente 2 et m représente 1 avec une stéréochimie
et la température ambiante. On effectue ensuite un couplage amidique entre la diamine de formule générale (V) et un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (VI), dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un atome de chlore et R est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'homme du métier, pour aboutir à
l'amide de formule générale (I).
Les composés de formule générale (II) avec n=1 et m=2 possèdent une stéréochimie relative cis et trans et ils conduisent respectivement aux composés de formule générale (I) de stéréochimie cis-érythro et trans-thréo.
Les composés de formule générale (II) avec n=2 et m=1 ou n et m=2 possèdent une stéréochimie relative trans et ils conduisent aux composés de formule générale (I) de stéréochimie trans-érythro et trans-thréo.
Enfin le composé de formule générale (II) avec n et m=1 possède une stéréochimie relative trans et cis et il conduït aux composés de formule générale (I) sous la forine de mélange d'isomères séparables par chromatographie liquide.
Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou par dédoublement de l'amine racémique de formule générale (V) par utilisation d'un acide chiral, tel que l'acide tartrique, l'acide camphorsulfonique, l'acide dibenzoyltartrique, la N-acétylleucine, par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel diastéréoisomérique dans un solvant de type alcool, ou encore par synthèse énantiosélective en utilisant un nitrile chiral de formule générale (II).
Les nitriles de formule générale (II) sont décrits dans Synlett, (1995), 519-5221orsque n et m représentent 1 avec une stéréochimie cis et trans, dans J. O. C., 55,(1990),4688-4693 et J. O. C.,56, (1991),4868-4874 lorsque n représente 2 et m représente 1 avec une stéréochimie
7 trans, dans Org. Letters, 2, (2000), 2085-2088 lorsque n représente 1 et m représente 2 avec une stéréochimie trans et cis, et enfin ils peuvent être préparés selon des méthodes analogues à celles décrites précédemment lorsque n et m représentent 2 avec une stéréochimie trans en série racémique ou chirale. Les dérives lithiés de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou ils peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier et analogues à celles décrites dans J. O. C., 62, (1997), 5484-5496 et Tetrahedron Letters, 35, (1994), 3673-3674.
Certains acides et chlorures d'acides de formule générale (VI) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être obtenus selon des méthodes analogues à celles décrites dans les brevets EP-0556672, US-3801636, et dans J. Chem. Soc., (1927), 25, Clzem.
Pharm. Bull., (1992), 1789-1792, Aust. J Chem., (1984), 1938-1950 et J. O. C., (1980), 527.
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule générale (V) :
(CH2) n N Ar (V) (CH2 ) m NH2 dans laquelle m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, naphtllyle-1, naphtyle-2, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3-yle, thiazol-2-yle et oxazol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)allcyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono-ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy.
Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
Certains acides et chlorures d'acides de formule générale (VI) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être obtenus selon des méthodes analogues à celles décrites dans les brevets EP-0556672, US-3801636, et dans J. Chem. Soc., (1927), 25, Clzem.
Pharm. Bull., (1992), 1789-1792, Aust. J Chem., (1984), 1938-1950 et J. O. C., (1980), 527.
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule générale (V) :
(CH2) n N Ar (V) (CH2 ) m NH2 dans laquelle m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, naphtllyle-1, naphtyle-2, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3-yle, thiazol-2-yle et oxazol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)allcyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono-ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy.
Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
8 Parmi les composés de formule générale (V) objet de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, thién-2-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)alkyles, (C3-C7)cycloalkyles, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyles, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alk-yle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy.
Parmi les composés de formule générale (V) objet de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, m et n étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (V) objet de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, - Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes.
Parmi les composés de formule générale (V), on peut notamment citer les composés suivants :
;
trans thréo/érythro 1 -(octahydroindolizin-5 -yl)- 1 -phénylméthanamine trans-thréo 1-(octahydroindolizin-3-yl)-1-phénylméthanamine ;
m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, thién-2-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)alkyles, (C3-C7)cycloalkyles, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyles, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alk-yle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy.
Parmi les composés de formule générale (V) objet de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, m et n étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (V) objet de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, - Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes.
Parmi les composés de formule générale (V), on peut notamment citer les composés suivants :
;
trans thréo/érythro 1 -(octahydroindolizin-5 -yl)- 1 -phénylméthanamine trans-thréo 1-(octahydroindolizin-3-yl)-1-phénylméthanamine ;
9 cis-érythro 1-(octahydroindolizin-3-yl)-1-phénylméthanamine ;
trans-thréo/erythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-phénylméthanamine ;
trans thréo/érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-(4-fluorophényl)méthanamine ;
trans thréo 1 -(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)- 1 - pyridin-3 -ylméthanamine ;
trans-thréolcis-érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-thién-3 -ylméthanamine.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention.
Les microanalyses élémentaires, les spectres I.R. et R.M.N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiométriques des composés obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1 ère colonne du tableau donné plus loin.
Exemple 1 (Composés N 1 et 2).
Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
1.1 trans thréo/érytliro 1-(octahydroindolizin-5-yl)-1- phénylméthanamine.
Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,62 g (4 mmoles) de bromobenzène en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre puis on refroidit le milieu à-75 C. On ajoute 1,6 ml (4 mmoles) d'une solution 2,5 M de butyllithium dans le tétrahydrofurane et on laisse sous agitation le mélange pendant 40 min. On ajoute à-75 C, 0,3 g (2 mmoles) de trans octahydroindolizine-5-carbonitrile en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane et on laisse revenir à
température ambiante pendant 3 h. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre l'imine sous pression réduite, on la reprend dans un ballon de 50 ml avec 10 ml de méthanol. On refroidit le mélange à-5 C
et on ajoute lentement 0,38 g (10 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant la température du mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle.
Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,5 g de produit sous forme d'huilejaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
1.2. Chlorhydrate de trans thréo de 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyI]-5 3-trifluorométhyl benzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-Xl)phén 1yll-3-trifluorométhyl benzamide 1:1.
Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 10 ml de dichlorométhane, 0,5 g (2,17 mmoles) de 1-(octahydroindolizin-5-yl)-1-phénylméthanamine, 0,36 ml (2,6 mmoles) de triéthylamine, 0,63 g (2,6 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-
trans-thréo/erythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-phénylméthanamine ;
trans thréo/érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-(4-fluorophényl)méthanamine ;
trans thréo 1 -(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)- 1 - pyridin-3 -ylméthanamine ;
trans-thréolcis-érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-thién-3 -ylméthanamine.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention.
Les microanalyses élémentaires, les spectres I.R. et R.M.N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiométriques des composés obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1 ère colonne du tableau donné plus loin.
Exemple 1 (Composés N 1 et 2).
Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
1.1 trans thréo/érytliro 1-(octahydroindolizin-5-yl)-1- phénylméthanamine.
Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,62 g (4 mmoles) de bromobenzène en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre puis on refroidit le milieu à-75 C. On ajoute 1,6 ml (4 mmoles) d'une solution 2,5 M de butyllithium dans le tétrahydrofurane et on laisse sous agitation le mélange pendant 40 min. On ajoute à-75 C, 0,3 g (2 mmoles) de trans octahydroindolizine-5-carbonitrile en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane et on laisse revenir à
température ambiante pendant 3 h. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre l'imine sous pression réduite, on la reprend dans un ballon de 50 ml avec 10 ml de méthanol. On refroidit le mélange à-5 C
et on ajoute lentement 0,38 g (10 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant la température du mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle.
Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,5 g de produit sous forme d'huilejaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
1.2. Chlorhydrate de trans thréo de 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyI]-5 3-trifluorométhyl benzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-Xl)phén 1yll-3-trifluorométhyl benzamide 1:1.
Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 10 ml de dichlorométhane, 0,5 g (2,17 mmoles) de 1-(octahydroindolizin-5-yl)-1-phénylméthanamine, 0,36 ml (2,6 mmoles) de triéthylamine, 0,63 g (2,6 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-
10 trifluorométhylbenzoïque et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h.
On traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane.
Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient sous forme d'huile incolore 0,06 g et 0,130 g de produits correspondant aux isomères trans thréo et trans érythro.
Ces produits sont ensuite transformés en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,039 g correspondant à l'isomère trans thréo, Point de fiision : 132-134 C.
RMN 'H (200MHz, CDC13): 0.75-2.00(m, 12H) ; 2.6-2.9(m,2H) ; 5.00(d, 1H) ; 7.1-7.5(m,7H) ; 7.8 (t, 2H).
et 0,017 g correspondant à l'isomère trans érythro, Point de fusion : 132-134 C.
RMN 'H (200MHz, CDC13): 0.70-2.00(m, 11H) ; 2.1-2.45 (m, 2H) ; 3.15-3.35(m,1H) ;
5.20(s, 1H) ; 6.9 (s, 1H) ; 7.1-7.4(m,6H) ; 7.6-7.75 (m, 2H).
Exemple 2 (Composé N 5).
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide 1.1
On traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane.
Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient sous forme d'huile incolore 0,06 g et 0,130 g de produits correspondant aux isomères trans thréo et trans érythro.
Ces produits sont ensuite transformés en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,039 g correspondant à l'isomère trans thréo, Point de fiision : 132-134 C.
RMN 'H (200MHz, CDC13): 0.75-2.00(m, 12H) ; 2.6-2.9(m,2H) ; 5.00(d, 1H) ; 7.1-7.5(m,7H) ; 7.8 (t, 2H).
et 0,017 g correspondant à l'isomère trans érythro, Point de fusion : 132-134 C.
RMN 'H (200MHz, CDC13): 0.70-2.00(m, 11H) ; 2.1-2.45 (m, 2H) ; 3.15-3.35(m,1H) ;
5.20(s, 1H) ; 6.9 (s, 1H) ; 7.1-7.4(m,6H) ; 7.6-7.75 (m, 2H).
Exemple 2 (Composé N 5).
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide 1.1
11 2.1. trans-thréo 1-(octahydroindolizin-3-yl)-1-phényl méthanamine.
Dans un ballon de 100 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,61 g (4,12 mmoles) de trans octahydroindolizine-3-carbonitrile en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit le milieu à-75 C, on ajoute 6,22 ml (12,24 mmoles) d'une solution 2 M de phényllithium dans le dibutyléther et on laisse sous agitation revenir à température ambiante pendant 5 h. On ajoute 3 ml de méthanol puis on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre, on concentre l'imine sous pression réduite, on la reprend dans un ballon de 50 ml avec 25 ml de méthanol. On refroidit le mélange à-5 C et on ajoute lentement 0,78 g (20,6 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant le mélange revenir à
température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, sécliage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,8 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
2.2. Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydro indolizin-3-y I)phénylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1 :1 Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 15 ml de dichlorométhane, 0,4 g (1,77 mmole) de trans-thréo 1-(octahydroindolizin-3-yl)-1-phénylméthanamine, 0,3 ml (2,1 mmoles) de triéthylamine, 0,57 g (2,35 mmoles) de clilorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque et on agite le mélange à température ambiante pendant
Dans un ballon de 100 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,61 g (4,12 mmoles) de trans octahydroindolizine-3-carbonitrile en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit le milieu à-75 C, on ajoute 6,22 ml (12,24 mmoles) d'une solution 2 M de phényllithium dans le dibutyléther et on laisse sous agitation revenir à température ambiante pendant 5 h. On ajoute 3 ml de méthanol puis on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre, on concentre l'imine sous pression réduite, on la reprend dans un ballon de 50 ml avec 25 ml de méthanol. On refroidit le mélange à-5 C et on ajoute lentement 0,78 g (20,6 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant le mélange revenir à
température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, sécliage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,8 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
2.2. Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydro indolizin-3-y I)phénylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1 :1 Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 15 ml de dichlorométhane, 0,4 g (1,77 mmole) de trans-thréo 1-(octahydroindolizin-3-yl)-1-phénylméthanamine, 0,3 ml (2,1 mmoles) de triéthylamine, 0,57 g (2,35 mmoles) de clilorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque et on agite le mélange à température ambiante pendant
12 h.
On le traite avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1 N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient, sous forme d'huile incolore, 0,35 g de produit correspondant à
l'isomère trans-thyéo.
On le transforme en chlorhydrate à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole fmalement 0,28 g sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 138-139 C.
RMN 'H (200MHz, CDC13):1.0-1.9(m, 10H) ; 2.9(t,1H) ; 3.05-3.25(m, 2H) ; 3.5-3.6(m, 1H) ; 5.20(d, 1H) ; 7.3-7.5(m,6H) ; 7.8(t, 2H).
Exemple 3 (Composé N 11).
Chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide 1:1.
3.1. cis-éi t~o 1-(octahydroindolizin-3-yl)-l-phénylméthanamine.
Selon le protocole décrit à l'exemple 1.1, on obtient à partir de 0,61 g (4 mmoles) de cis octahydroindolizine-3-carbonitri.le, 0,9 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
RMN 1H (200MHz, CDC13): 1.00-2.00(m, 12H) ; 2.35-2.50(m, 1H) ; 3.00-3.15(m,1H) ;
4.15(d, 1H); 7.1-7.4(m,5H).
3.2. Chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyll-3-trifluorométhyl benzamide 1:1.
Selon le protocole décrit à l'exemple 2.2 , on obtient, à partir 0,47 g (2 mmoles) de cis-érythro 1-(octahydroindolizin-3-yl)-1-phénylméthanamine et 0,58 g (2,4 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque, 0,44 g sous forme d'huile incolore correspondant à l'isomère cis-érythro.
Ce produit est ensuite transformé en chlorhydrate à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,28 g sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 138-139 C.
RMN 1H (200MHz, CDC13): 0.09-1.0(m, 1H) ; 1.1-1.35(m,5H) ; 1.4-1.55(m, 2H) ;
1.65-1.9(m, 3H) ; 2.00-2.15(m, 1H) ; 2.7 -2.80(m, 1H) ; 3.20-3.30(m, 1H) ; 5.25(t, 1H) ; 7.3-7.6(m,6H) ; 7.8-7.9(m, 2H).
Exemple 4 (Composés N 14 et 21).
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
On le traite avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1 N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient, sous forme d'huile incolore, 0,35 g de produit correspondant à
l'isomère trans-thyéo.
On le transforme en chlorhydrate à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole fmalement 0,28 g sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 138-139 C.
RMN 'H (200MHz, CDC13):1.0-1.9(m, 10H) ; 2.9(t,1H) ; 3.05-3.25(m, 2H) ; 3.5-3.6(m, 1H) ; 5.20(d, 1H) ; 7.3-7.5(m,6H) ; 7.8(t, 2H).
Exemple 3 (Composé N 11).
Chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide 1:1.
3.1. cis-éi t~o 1-(octahydroindolizin-3-yl)-l-phénylméthanamine.
Selon le protocole décrit à l'exemple 1.1, on obtient à partir de 0,61 g (4 mmoles) de cis octahydroindolizine-3-carbonitri.le, 0,9 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
RMN 1H (200MHz, CDC13): 1.00-2.00(m, 12H) ; 2.35-2.50(m, 1H) ; 3.00-3.15(m,1H) ;
4.15(d, 1H); 7.1-7.4(m,5H).
3.2. Chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyll-3-trifluorométhyl benzamide 1:1.
Selon le protocole décrit à l'exemple 2.2 , on obtient, à partir 0,47 g (2 mmoles) de cis-érythro 1-(octahydroindolizin-3-yl)-1-phénylméthanamine et 0,58 g (2,4 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque, 0,44 g sous forme d'huile incolore correspondant à l'isomère cis-érythro.
Ce produit est ensuite transformé en chlorhydrate à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,28 g sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 138-139 C.
RMN 1H (200MHz, CDC13): 0.09-1.0(m, 1H) ; 1.1-1.35(m,5H) ; 1.4-1.55(m, 2H) ;
1.65-1.9(m, 3H) ; 2.00-2.15(m, 1H) ; 2.7 -2.80(m, 1H) ; 3.20-3.30(m, 1H) ; 5.25(t, 1H) ; 7.3-7.6(m,6H) ; 7.8-7.9(m, 2H).
Exemple 4 (Composés N 14 et 21).
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
13 4.1. trans-thréo/erythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-phénylméthanamine.
Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,29 g (1,77 mmole) de trans octahydroquinolizine-4-carbonitrile en solution dans ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit le milieu à-75 C et on ajoute 2 ml (4 5 mmoles) d'une solution 2 M de phényllithium dans le cyclohexane/éther éthylique (70/30) et on laisse sous agitation revenir à-50 C pendant 3 h. On ajoute 1 ml de méthanol puis, à
25 C, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre, on concentre l'imine sous pression réduite et on la reprend dans un ballon de 50 ml 10 avec 10 ml de méthanol. On refroidit le mélange à-5 C et on ajoute lentement 0,33 g (8,85 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant le mélange revenir à
température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,18 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
4.2. Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-j(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyll-3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octah ydroguinolizin-4-yl)phén l~yl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1.
Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 10 ml de dichlorométhane, 0,18 g (0,74 mmole) de trans-thréo/érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-phénylméthanamine, 0,20 g (0,89 mmole) d'acide 2-chloro-3-triflurométhylbenzoïque, 0,17 g (0,9 mmole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 0,045 g (0,37 mmole) de diméthylaminopyridine, et on agite le mélange à
température ambiante pendant 12 h.
On le traite avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1 N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient, sous forme d'huile incolore, 0,13 g de composé correspondant à
l'isomère
Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,29 g (1,77 mmole) de trans octahydroquinolizine-4-carbonitrile en solution dans ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit le milieu à-75 C et on ajoute 2 ml (4 5 mmoles) d'une solution 2 M de phényllithium dans le cyclohexane/éther éthylique (70/30) et on laisse sous agitation revenir à-50 C pendant 3 h. On ajoute 1 ml de méthanol puis, à
25 C, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre, on concentre l'imine sous pression réduite et on la reprend dans un ballon de 50 ml 10 avec 10 ml de méthanol. On refroidit le mélange à-5 C et on ajoute lentement 0,33 g (8,85 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant le mélange revenir à
température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,18 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
4.2. Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-j(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyll-3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octah ydroguinolizin-4-yl)phén l~yl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1.
Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 10 ml de dichlorométhane, 0,18 g (0,74 mmole) de trans-thréo/érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-phénylméthanamine, 0,20 g (0,89 mmole) d'acide 2-chloro-3-triflurométhylbenzoïque, 0,17 g (0,9 mmole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 0,045 g (0,37 mmole) de diméthylaminopyridine, et on agite le mélange à
température ambiante pendant 12 h.
On le traite avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1 N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient, sous forme d'huile incolore, 0,13 g de composé correspondant à
l'isomère
14 trans-thréo et 0,024 g de composé correspondant à l'isomère trans-érythro.
On les transforme en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,13 g sous forme de solide blanc d'isomère trans-thréo :
Point de fusion : 161-163 C.
RMN 1H (200MHz, C5D5N): 1.2-2.0(m, 10H) ; 2.15-2.35(m, 2H) ; 3.2(t,1H) ; 3.65-3.8(in, 1H) ; 3.85-4.0(m, 2H) ; 6.30(d, 1H) ; 7.3-7.6(m,6H) ; 7.8(d, 2H).
et 0,014 g sous forme de solide blanc d'isomère trans-érythro :
Point de fusion : 245-247 C.
RMN 1H (200MHz, C5D5N): 1.0-2.1(m, 12H); 2.3-2.6(m,2H) ; 3.00(d, 1H) ; 4.0(d, 1H) ;
6.30(d, 1H) ; 7.2-7.8(m,7H) ; 8.3(d, 1H).
Exemple 5(Comnosés N 26 et 27) Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(4-fluorophényl)-(octahydroquinolizin-yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de 17 ans-érythro 2-chloro-N-[(4-fluorophényl)-(octahydroquinolizin-4-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
5.1. trans thréo/érythro 1-(octahydro-2H-cluinolizin-4-yl)-1-(4-fluorophényl)méthanamine.
Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon,1,33 g (7,61 mmoles) de 1-bromo-4-fluorobenzène en solution dans 10 ml d'éther éthylique anhydre, puis on refroidit le milieu à-75 C. On ajoute ensuite, 3,35 ml (8,37 mmoles) d'une solution 2,5 M de butyllithium dans l'hexane, et on laisse, sous agitation, le mélange revenir à-40 C pendant 90 min. On ajoute ensuite, à-75 C, 0,5 g (3 mmoles) de trans octahydroquinolizine-4-carbonitrile en solution dans 10 ml d'éther éthylique et on maintient cette température pendant 90 min. On laisse revenir à 0 C et on ajoute 2 ml de méthanol puis, à 25 C, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre l'imine sous pression réduite pour la reprendre dans un ballon de 50 ml avec 20 ml de méthanol. On refroidit le mélange à-5 C
et on ajoute lentement 0,57 g (15,2 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant le mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle.
Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,97 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle 5 quelle dans l'étape suivante.
5.2. Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(4-fluorophényl)(octahydroquinolizin-4-yl)méthyll-3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-f (4-fluorophénXl)(octahydroquinolizin-4-Xl méthyl]-3-trifluorométhyl-benzamide 1:1.
Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 10 ml de dichlorométhane, 0,4 g 10 (1,52 mmole) de trans thréo/érythro trans thréo/érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-(4-fluorophényl)méthanamine, 0,23 ml (1,8 mmoles) de triéthylamine, 0,4 g (1,67 mmole) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque et on agite le mélange à
température ambiante pendant 12 h.
On traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane.
On les transforme en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,13 g sous forme de solide blanc d'isomère trans-thréo :
Point de fusion : 161-163 C.
RMN 1H (200MHz, C5D5N): 1.2-2.0(m, 10H) ; 2.15-2.35(m, 2H) ; 3.2(t,1H) ; 3.65-3.8(in, 1H) ; 3.85-4.0(m, 2H) ; 6.30(d, 1H) ; 7.3-7.6(m,6H) ; 7.8(d, 2H).
et 0,014 g sous forme de solide blanc d'isomère trans-érythro :
Point de fusion : 245-247 C.
RMN 1H (200MHz, C5D5N): 1.0-2.1(m, 12H); 2.3-2.6(m,2H) ; 3.00(d, 1H) ; 4.0(d, 1H) ;
6.30(d, 1H) ; 7.2-7.8(m,7H) ; 8.3(d, 1H).
Exemple 5(Comnosés N 26 et 27) Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(4-fluorophényl)-(octahydroquinolizin-yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de 17 ans-érythro 2-chloro-N-[(4-fluorophényl)-(octahydroquinolizin-4-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
5.1. trans thréo/érythro 1-(octahydro-2H-cluinolizin-4-yl)-1-(4-fluorophényl)méthanamine.
Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon,1,33 g (7,61 mmoles) de 1-bromo-4-fluorobenzène en solution dans 10 ml d'éther éthylique anhydre, puis on refroidit le milieu à-75 C. On ajoute ensuite, 3,35 ml (8,37 mmoles) d'une solution 2,5 M de butyllithium dans l'hexane, et on laisse, sous agitation, le mélange revenir à-40 C pendant 90 min. On ajoute ensuite, à-75 C, 0,5 g (3 mmoles) de trans octahydroquinolizine-4-carbonitrile en solution dans 10 ml d'éther éthylique et on maintient cette température pendant 90 min. On laisse revenir à 0 C et on ajoute 2 ml de méthanol puis, à 25 C, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre l'imine sous pression réduite pour la reprendre dans un ballon de 50 ml avec 20 ml de méthanol. On refroidit le mélange à-5 C
et on ajoute lentement 0,57 g (15,2 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant le mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle.
Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,97 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle 5 quelle dans l'étape suivante.
5.2. Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(4-fluorophényl)(octahydroquinolizin-4-yl)méthyll-3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-f (4-fluorophénXl)(octahydroquinolizin-4-Xl méthyl]-3-trifluorométhyl-benzamide 1:1.
Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 10 ml de dichlorométhane, 0,4 g 10 (1,52 mmole) de trans thréo/érythro trans thréo/érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-(4-fluorophényl)méthanamine, 0,23 ml (1,8 mmoles) de triéthylamine, 0,4 g (1,67 mmole) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque et on agite le mélange à
température ambiante pendant 12 h.
On traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane.
15 Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1 N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométllane et de méthanol.
On obtient, sous forme d'huile incolore, 0,11 g de composé correspondant à
l'isomère trans-tliréo et 0,15 g de composé correspondant à l'isomère trans-érythro.
Ces produits sont ensuite transformés en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,082 g d'isomère trans-thréo sous forme de solide blanc :
Point de fusion : 176-178 C.
RMN 1H (200MHz, CDC13): 1.3-2.3(m, 12H) ; 2.6-2.85(in, 1H) ; 3.2(t,1H) ; 3.55-3.8(m, 2H) ; 5.65(t, 1H) ; 7.15(t,2H) ; 7.35 (t, 2H) ; 7.5 (t, 1H) ; 7.8(d, 1H) ;
8.05(d, 1H) ; 8.75(d, 1H, NH).
et 0,095 g d'isomère trans-érythro sous forme de solide blanc :
Point de fusion : 188-189 C.
RMN 'H (200MHz, CDC13): 1.1-2.6(m,12H) ; 2.7-3.2(m, 3H) ; 3.95(d, 1H);
5.80(t,1H) ;
7.15(t,2H) ; 7.35 (t, 2H) ; 7.5 (t, 1H) ; 7.8(d, 1H) ; 7.95(d, 1H) ; 9.3(d, 1H, NH).
On obtient, sous forme d'huile incolore, 0,11 g de composé correspondant à
l'isomère trans-tliréo et 0,15 g de composé correspondant à l'isomère trans-érythro.
Ces produits sont ensuite transformés en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,082 g d'isomère trans-thréo sous forme de solide blanc :
Point de fusion : 176-178 C.
RMN 1H (200MHz, CDC13): 1.3-2.3(m, 12H) ; 2.6-2.85(in, 1H) ; 3.2(t,1H) ; 3.55-3.8(m, 2H) ; 5.65(t, 1H) ; 7.15(t,2H) ; 7.35 (t, 2H) ; 7.5 (t, 1H) ; 7.8(d, 1H) ;
8.05(d, 1H) ; 8.75(d, 1H, NH).
et 0,095 g d'isomère trans-érythro sous forme de solide blanc :
Point de fusion : 188-189 C.
RMN 'H (200MHz, CDC13): 1.1-2.6(m,12H) ; 2.7-3.2(m, 3H) ; 3.95(d, 1H);
5.80(t,1H) ;
7.15(t,2H) ; 7.35 (t, 2H) ; 7.5 (t, 1H) ; 7.8(d, 1H) ; 7.95(d, 1H) ; 9.3(d, 1H, NH).
16 Exemple 6 (Composé N 20).
Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)pyridin-3-ylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
6.1. trans thréo 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1- pyridin-3-ylméthanamine.
Selon le protocole décrit à l'exemple 5.1, on obtient, à partir de 0,8 g(5,32 mmoles) de 3-bromopyridine et de 0,35 g (2,13 mmoles) de trans octahydroquinolizine-4-carbonitrile, 0,57 g de produit sous forme d'huile brune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
6.2. Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octah d~ ro quinolizin-4-Xl)pyridin-3-l~yl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1.
Selon le protocole décrit à l'exemple 5.2, on obtient, à partir de 0,57 g (2,32 mmoles) de trans thréo 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1- pyridin-3-ylméthanamine et 0,62 g (2,55 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque, 0,21 g de composé
correspondant à l'isomère trans-thréo.
Ce produit est ensuite transformé en chlorhydrate à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,042 g d'isonlère trans-thréo sous fonne de solide blanc :
Point de fusion : 236-238 C.
RMN 1H (200MHz, CDC13): 1.3-2.4(m, 12H) ; 2.6-2.9 (m, 1H) ; 3.2(t,1H) ; 3.65-3.90(m, 2H) ; 5.75(t, 1H) ; 7.3-7.55(m,2H) ; 7.8(t, 2H) ; 8.05(d, 1H) ; 8.65(d, 1H) ;
8.8(s, 1H) 9.1(d, 1 H, NH).
Exemple 7 (Composés N 10 et 12).
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)thién-3-ylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)thién-3-ylméthyl]-3-2 5 trifluorométhylbenzamide 1:1.
7.1. tr=ans-thréo/cis-érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-3LI)-1-thién-3-ylméthanamine.
Selon le protocole décrit à l'exemple 5.1 on obtient, à partir de 1,1 g (6,9 mmoles) de 3-bromothiophène et de 0,41 g (2,76 mmoles) d'un mélange chiral trans/cis d'octahydro-indolizine-5-carbonitrile, 0,51 g de produit sous forme d'huile brune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
7.2. Chlorhydrate de trans-thréo _2-chloro 1V-[(octahydroindolizin-3-yl thién-
Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)pyridin-3-ylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
6.1. trans thréo 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1- pyridin-3-ylméthanamine.
Selon le protocole décrit à l'exemple 5.1, on obtient, à partir de 0,8 g(5,32 mmoles) de 3-bromopyridine et de 0,35 g (2,13 mmoles) de trans octahydroquinolizine-4-carbonitrile, 0,57 g de produit sous forme d'huile brune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
6.2. Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octah d~ ro quinolizin-4-Xl)pyridin-3-l~yl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1.
Selon le protocole décrit à l'exemple 5.2, on obtient, à partir de 0,57 g (2,32 mmoles) de trans thréo 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1- pyridin-3-ylméthanamine et 0,62 g (2,55 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque, 0,21 g de composé
correspondant à l'isomère trans-thréo.
Ce produit est ensuite transformé en chlorhydrate à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,042 g d'isonlère trans-thréo sous fonne de solide blanc :
Point de fusion : 236-238 C.
RMN 1H (200MHz, CDC13): 1.3-2.4(m, 12H) ; 2.6-2.9 (m, 1H) ; 3.2(t,1H) ; 3.65-3.90(m, 2H) ; 5.75(t, 1H) ; 7.3-7.55(m,2H) ; 7.8(t, 2H) ; 8.05(d, 1H) ; 8.65(d, 1H) ;
8.8(s, 1H) 9.1(d, 1 H, NH).
Exemple 7 (Composés N 10 et 12).
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)thién-3-ylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)thién-3-ylméthyl]-3-2 5 trifluorométhylbenzamide 1:1.
7.1. tr=ans-thréo/cis-érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-3LI)-1-thién-3-ylméthanamine.
Selon le protocole décrit à l'exemple 5.1 on obtient, à partir de 1,1 g (6,9 mmoles) de 3-bromothiophène et de 0,41 g (2,76 mmoles) d'un mélange chiral trans/cis d'octahydro-indolizine-5-carbonitrile, 0,51 g de produit sous forme d'huile brune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
7.2. Chlorhydrate de trans-thréo _2-chloro 1V-[(octahydroindolizin-3-yl thién-
17 ylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1 et chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-N-octahydroindolizin-3-yl)thién-3-ylméthyll-3-trifluorométhyl benzamide 1:1.
Selon le protocole décrit à l'exemple 5.2 on obtient, à partir de 0,51 g (2,15 mmoles) de tyans-thréo/cis-érythro trans-thréolcis-érythro 1-(octahydro-2Fl-quinolizin-4-yl)-1-thién-3-ylméthanamine et 0,57 g ( 2,37 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque, 0,25 g de composé correspondant à l'isomère tf ans-thréo et 0,14 g de composé correspondant à l'isomère cis-érythro.
Ces produits sont ensuite transformés en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On en isole finalement 0,22 g d'isomère trans-thréo sous forme de solide blanc (stéréochimie RSS) :
Point de fusion : 159-161 C.
[a]D = -55,2 (C = 1,01 , MeOH) RMN 1H (200MHz, CDC13): 1.1-2.2(m,10H) ; 2.85(t,1H) ; 3.0-3.2(m, 2H) ; 3.55-3.70(m, 1H) ; 5.4(t, 1H) ; 7.1(d,1H) ; 7.2-7.35(m, 2H) ; 7.5(t, 1H) ; 7.8(t, 2H).
et 0,16 g d'isomère cis-érythro sous forme de solide blanc (stéréochimie RRS) Point de fusion : 170-172 C.
[a]D = +46,8 (C = 1,02 ; MeOH) RMN 1H (200MHz, CDC13): 1.1-1.9(m, 10H) ; 2.0-2.2(m, 2H) ; 2.75-2.9(m, 1H) ;
3.25(d, 1H) ; 5.4(t, 1H) ; 7.1(d,1H) ; 7.2(s, 1H) ; 7.35(d, 1H) ; 7.5(t, 1H) ; 7.8(t, 2H).
La page suivante illustre la stéréochimie des composés.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
Dans la colonne "Ar", C6H5 désigne un groupe phényle, z-X-C6H4 désigne un groupe pliényle substitué par X en position z, C5H4N-3 désigne un groupe pyridin-3-yle, C4H3S-3 désigne un groupe thién-3-yle.
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et "HCl"
désigne un chlorhydrate.
Dans la colonne "F ( C)", (d) désigne une température de fusion avec décomposition.
Dans la colonne "St.", t-t désigne une configuration trans-thréo, t-é désigne une configuration trans-érythro, et c-é désigne une configuration cis-érythro, rac. désigne un
Selon le protocole décrit à l'exemple 5.2 on obtient, à partir de 0,51 g (2,15 mmoles) de tyans-thréo/cis-érythro trans-thréolcis-érythro 1-(octahydro-2Fl-quinolizin-4-yl)-1-thién-3-ylméthanamine et 0,57 g ( 2,37 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque, 0,25 g de composé correspondant à l'isomère tf ans-thréo et 0,14 g de composé correspondant à l'isomère cis-érythro.
Ces produits sont ensuite transformés en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On en isole finalement 0,22 g d'isomère trans-thréo sous forme de solide blanc (stéréochimie RSS) :
Point de fusion : 159-161 C.
[a]D = -55,2 (C = 1,01 , MeOH) RMN 1H (200MHz, CDC13): 1.1-2.2(m,10H) ; 2.85(t,1H) ; 3.0-3.2(m, 2H) ; 3.55-3.70(m, 1H) ; 5.4(t, 1H) ; 7.1(d,1H) ; 7.2-7.35(m, 2H) ; 7.5(t, 1H) ; 7.8(t, 2H).
et 0,16 g d'isomère cis-érythro sous forme de solide blanc (stéréochimie RRS) Point de fusion : 170-172 C.
[a]D = +46,8 (C = 1,02 ; MeOH) RMN 1H (200MHz, CDC13): 1.1-1.9(m, 10H) ; 2.0-2.2(m, 2H) ; 2.75-2.9(m, 1H) ;
3.25(d, 1H) ; 5.4(t, 1H) ; 7.1(d,1H) ; 7.2(s, 1H) ; 7.35(d, 1H) ; 7.5(t, 1H) ; 7.8(t, 2H).
La page suivante illustre la stéréochimie des composés.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
Dans la colonne "Ar", C6H5 désigne un groupe phényle, z-X-C6H4 désigne un groupe pliényle substitué par X en position z, C5H4N-3 désigne un groupe pyridin-3-yle, C4H3S-3 désigne un groupe thién-3-yle.
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et "HCl"
désigne un chlorhydrate.
Dans la colonne "F ( C)", (d) désigne une température de fusion avec décomposition.
Dans la colonne "St.", t-t désigne une configuration trans-thréo, t-é désigne une configuration trans-érythro, et c-é désigne une configuration cis-érythro, rac. désigne un
18 racémate.
N--yAr CMXAr trans thréo HN y p HN y p n=1 m=2 C6H4R C6HQR
C N "-,Ar CNAr cis érythro HN y 0 HN y p Ar N Ar trans thréo HN y 0 HN y 0 n=2 m=2 A
r ?Ar trans érythro HN C N y C
N Ar CN Ar ~ trans thréo HN y p HN y 0 n=2 m=1 ~/Ar CN Ar trans érythro HNy O Hy O
N--yAr CMXAr trans thréo HN y p HN y p n=1 m=2 C6H4R C6HQR
C N "-,Ar CNAr cis érythro HN y 0 HN y p Ar N Ar trans thréo HN y 0 HN y 0 n=2 m=2 A
r ?Ar trans érythro HN C N y C
N Ar CN Ar ~ trans thréo HN y p HN y 0 n=2 m=1 ~/Ar CN Ar trans érythro HNy O Hy O
19 f)N ( CH2 ) n Ar ( 2 HN
R
(I) Tableau N m n Ar R Sel F( C) St 1 1 2 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HCl 132-134 t-t (rac.) 2 1 2 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HCl 132-134 t-é (rac.) 3 1 2 C6H5 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HCl 206-208 t-t (rac.) 4 1 2 C6H5 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HCl 254-256 t-é (rac.) 2 1 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HCl 138-139 t-t (rac.) 6 2 1 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HCl 240 (d) t-t (RSS) 7 2 1 C6H5 2-CH3, 3-CF3 HCl 140-141 t-t (rac.) 8 2 1 C6H5 2-CH3, 3-CF3 HCl 247-248 c-é (rac.) 9 2 1 C5H4N-3 2-Cl, 3-CF3 HCl 145-147 t-t (RSS) 2 1 C4H3S-3 2-Cl, 3-CF3 HCl 159-161 t-t (RSS) 11 2 1 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HCl 138-139 c-é (rac.) 12 2 1 C4H3S-3 2-Cl, 3-CF3 HCl 170-172 c-é (RRS) 13 2 1 C5H4N-3 2-Cl, 3-CF3 HCl 131-133 c-é (RRS) 14 2 2 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HCl 161-163 t-t (rac.) 2 2 C6H5 2-Cl, 5-CF3 HCl 142-144 t-é (rac.) 16 2 2 C6H5 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HCl 286-288 t-t (rac.) 17 2 2 C6H5 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HCl 205(d) t-é (rac.) 18 2 2 C6H5 2-CH3, 3-CF3 HCl 166-167 t-é (rac.) 19 2 2 4-F-C6H4 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HCl 289-291 t-t (rac.) 2 2 C5H4N-3 2-Cl, 3-CF3 HCl 236-238 t-t (rac.) N m n Ar R Sel F( C) St 21 2 2 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HC1 245-247 t-é (rac.) 22 2 2 C6H5 2-Cl, 5-CF3 HC1 255-257 t-t (rac.) 23 2 2 C6H5 2-CH3, 3-CF3 HC1 141-143 t-t (rac.) 24 2 2 C4H3S-3 2-Cl, 3-CF3 HC1 157-159 t-é (rac.) 2 2 C6H5 2-Cl, 3-CH3 HC1 171-173 t-t (rac.) 26 2 2 4-F-C6H4 2-Cl, 3-CF3 HC1 176-178 t-t (rac.) 27 2 2 4-F-C6H4 2-Cl, 3-CF3 HC1 188-189 t-é (rac.) 28 2 2 C6H5 2-CH3, 3-OCH3 HC1 224-226 t-t (rac.) 29 2 2 C6H5 3-OCF3 HC1 258-260 t-t (rac.) 2 2 C6H5 3-SF5 HC1 248-250 t-t (rac.) 31 1 1 C6H5 2-Cl, 3-CF3 - MH+=423 -Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
eur Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transport humain glytl natif.
La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro-épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glytl natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à
0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine- 1 -éthanesulfonique) à
pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37 C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester a différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 M de [14C]glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37 C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 l de scintillant liquide et agitation pendant 1 h.
Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-luxTM. L'efficacité du composé est déterminée par la CI50, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,001 à
0,20 M.
Composé 1 CI50=0,08 M
Composé 2 CI50=0,023gM
Composé 5 CI50=0,003 M
Comme le montrent ces résultats, les composés de l'invention présentent une activité
particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine glytl.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs des transporteurs de la glycine glytl.
Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles comportementaux associés à la démence, des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, pour le traitement de la migraine et pour le traitement des épilepsies généralisées primaires et secondaires, partielles à symptomatologie simple ou complexe, des formes mixtes et autres syndromes épileptiques, en complément d'un autre traitement antiépileptique ou en monothérapie.
C'est pourquoi la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à
l'état de base ou de sel ou de solvant pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Les compositions pharxnaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire.
Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour pennettre une administration j ournalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés.
Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage.
Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solides.
Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à
avoir une activité
rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).
Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comine antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.
Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût.
Pour l'administration rectale, on recoui-t à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée).
Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques.
Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.
Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à
côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
R
(I) Tableau N m n Ar R Sel F( C) St 1 1 2 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HCl 132-134 t-t (rac.) 2 1 2 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HCl 132-134 t-é (rac.) 3 1 2 C6H5 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HCl 206-208 t-t (rac.) 4 1 2 C6H5 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HCl 254-256 t-é (rac.) 2 1 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HCl 138-139 t-t (rac.) 6 2 1 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HCl 240 (d) t-t (RSS) 7 2 1 C6H5 2-CH3, 3-CF3 HCl 140-141 t-t (rac.) 8 2 1 C6H5 2-CH3, 3-CF3 HCl 247-248 c-é (rac.) 9 2 1 C5H4N-3 2-Cl, 3-CF3 HCl 145-147 t-t (RSS) 2 1 C4H3S-3 2-Cl, 3-CF3 HCl 159-161 t-t (RSS) 11 2 1 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HCl 138-139 c-é (rac.) 12 2 1 C4H3S-3 2-Cl, 3-CF3 HCl 170-172 c-é (RRS) 13 2 1 C5H4N-3 2-Cl, 3-CF3 HCl 131-133 c-é (RRS) 14 2 2 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HCl 161-163 t-t (rac.) 2 2 C6H5 2-Cl, 5-CF3 HCl 142-144 t-é (rac.) 16 2 2 C6H5 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HCl 286-288 t-t (rac.) 17 2 2 C6H5 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HCl 205(d) t-é (rac.) 18 2 2 C6H5 2-CH3, 3-CF3 HCl 166-167 t-é (rac.) 19 2 2 4-F-C6H4 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HCl 289-291 t-t (rac.) 2 2 C5H4N-3 2-Cl, 3-CF3 HCl 236-238 t-t (rac.) N m n Ar R Sel F( C) St 21 2 2 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HC1 245-247 t-é (rac.) 22 2 2 C6H5 2-Cl, 5-CF3 HC1 255-257 t-t (rac.) 23 2 2 C6H5 2-CH3, 3-CF3 HC1 141-143 t-t (rac.) 24 2 2 C4H3S-3 2-Cl, 3-CF3 HC1 157-159 t-é (rac.) 2 2 C6H5 2-Cl, 3-CH3 HC1 171-173 t-t (rac.) 26 2 2 4-F-C6H4 2-Cl, 3-CF3 HC1 176-178 t-t (rac.) 27 2 2 4-F-C6H4 2-Cl, 3-CF3 HC1 188-189 t-é (rac.) 28 2 2 C6H5 2-CH3, 3-OCH3 HC1 224-226 t-t (rac.) 29 2 2 C6H5 3-OCF3 HC1 258-260 t-t (rac.) 2 2 C6H5 3-SF5 HC1 248-250 t-t (rac.) 31 1 1 C6H5 2-Cl, 3-CF3 - MH+=423 -Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
eur Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transport humain glytl natif.
La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro-épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glytl natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à
0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine- 1 -éthanesulfonique) à
pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37 C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester a différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 M de [14C]glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37 C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 l de scintillant liquide et agitation pendant 1 h.
Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-luxTM. L'efficacité du composé est déterminée par la CI50, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,001 à
0,20 M.
Composé 1 CI50=0,08 M
Composé 2 CI50=0,023gM
Composé 5 CI50=0,003 M
Comme le montrent ces résultats, les composés de l'invention présentent une activité
particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine glytl.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs des transporteurs de la glycine glytl.
Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles comportementaux associés à la démence, des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, pour le traitement de la migraine et pour le traitement des épilepsies généralisées primaires et secondaires, partielles à symptomatologie simple ou complexe, des formes mixtes et autres syndromes épileptiques, en complément d'un autre traitement antiépileptique ou en monothérapie.
C'est pourquoi la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à
l'état de base ou de sel ou de solvant pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Les compositions pharxnaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire.
Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour pennettre une administration j ournalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés.
Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage.
Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solides.
Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à
avoir une activité
rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).
Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comine antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.
Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût.
Pour l'administration rectale, on recoui-t à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée).
Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques.
Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.
Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à
côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Claims (12)
1. Composé, sous forme d'énantiomère pur ou de diastéréoisomère érythro ou thréo ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I) dans laquelle, m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, naphthyle-1, naphtyle-2, pyridin-
2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3-yle, thiazol-2-yle et oxazol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono-ou polyfluoro (C1-C6)alkyloxy, R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkyles linéaires, (C3-C7)alkyles ramifiés ou cycliques, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, cyano, amino, phényle, acétyle, benzoyle, (C1-C6)alkylsulfonyle, carboxy, (C1-C6)alcoxycarbonyle et pentafluorosulfanyle ;
à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, thién-2-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)alkyles, (C3-C7)cycloalkyles, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyles, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono-ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, thién-2-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)alkyles, (C3-C7)cycloalkyles, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyles, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono-ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que :
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que :
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkyles linéaires et pentafluorosulfanyle, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkyles linéaires et pentafluorosulfanyle, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que :
- m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, - Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, - R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi le chlore et les groupes méthyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et pentafluorosulfanyle, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
- m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, - Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, - R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi le chlore et les groupes méthyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et pentafluorosulfanyle, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-y1)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans thréo 2,6-dichloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans érythro 2,6-dichloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-méthyl-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de cis-érythro 2-méthyl-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(thiophen-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3R,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(thiophen-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3R,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-5-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2,6-dichloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2,6-dichloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2,6-dichloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4-yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-5-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)(thiophen-yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-3-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]benzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4-yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-3-méthoxy-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]benzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluoromethoxybenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-(pentafluorosulfanyl)benzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(hexahydropyrrolizin-3-yl)phénylméthyl]benzamide.
Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-y1)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans thréo 2,6-dichloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans érythro 2,6-dichloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-méthyl-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de cis-érythro 2-méthyl-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(thiophen-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3R,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(thiophen-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3R,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-5-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2,6-dichloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2,6-dichloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2,6-dichloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4-yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-5-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)(thiophen-yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-3-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]benzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4-yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-3-méthoxy-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]benzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluoromethoxybenzamide.
Chlorhydrate de trans-thréo N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-(pentafluorosulfanyl)benzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(hexahydropyrrolizin-3-yl)phénylméthyl]benzamide.
7. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé
en ce qu'on fait réagir un nitrile de formule générale (II) dans laquelle m et n sont tels que définis dans la revendication 1, avec un dérivé lithié de formule générale Ar-Li, dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré, entre -90°C et -30°C , pour obtenir une imine intermédiaire de formule générale (IV) que l'on réduit en amine primaire de formule générale (V) par un agent réducteur, dans un solvant protique, entre 0°C et la température ambiante, puis on effectue un couplage amidique entre la diamine de formule générale (V) et un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (VI) dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un atome de chlore et R est tel que défini dans la revendication 1.
en ce qu'on fait réagir un nitrile de formule générale (II) dans laquelle m et n sont tels que définis dans la revendication 1, avec un dérivé lithié de formule générale Ar-Li, dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré, entre -90°C et -30°C , pour obtenir une imine intermédiaire de formule générale (IV) que l'on réduit en amine primaire de formule générale (V) par un agent réducteur, dans un solvant protique, entre 0°C et la température ambiante, puis on effectue un couplage amidique entre la diamine de formule générale (V) et un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (VI) dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un atome de chlore et R est tel que défini dans la revendication 1.
8. Composé de formule générale (V) caractérisé en ce que m, n et Ar sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.
9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
trans thréo/érythro 1-(octahydroindolizin-5-yl)-1-phénylméthanamine ;
trans-thréo 1-(octahydroindolizin-3-yl)-1-phénylméthanamine ;
cis-érythro 1-(octahydroindolizin-3-yl)-1-phénylméthanamine ;
trans-thréo/erythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-phénylméthanamine ;
trans thréo/érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-(4-fluorophényl)méthanamine trans thréo 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1- pyridin-3-ylméthanamine ;
trans-thréo/cis-érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-thién-3-ylméthanamine.
trans thréo/érythro 1-(octahydroindolizin-5-yl)-1-phénylméthanamine ;
trans-thréo 1-(octahydroindolizin-3-yl)-1-phénylméthanamine ;
cis-érythro 1-(octahydroindolizin-3-yl)-1-phénylméthanamine ;
trans-thréo/erythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-phénylméthanamine ;
trans thréo/érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-(4-fluorophényl)méthanamine trans thréo 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1- pyridin-3-ylméthanamine ;
trans-thréo/cis-érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-thién-3-ylméthanamine.
10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé
selon la revendication 1, associé à un excipient.
selon la revendication 1, associé à un excipient.
11. Utilisation d'un composé selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament inhibiteur des transporteurs de la glycine glyt1.
12. Utilisation d'un composé selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des troubles comportementaux associés à la démence, des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, pour le traitement de la migraine et pour le traitement des épilepsies généralisées primaires et secondaires, partielles à symptomatologie simple ou complexe, des formes mixtes et autres syndromes épileptiques, en complément d'un autre traitement antiépileptique ou en monothérapie.
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