EP2077837A2 - Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique. - Google Patents

Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Info

Publication number
EP2077837A2
EP2077837A2 EP07848274A EP07848274A EP2077837A2 EP 2077837 A2 EP2077837 A2 EP 2077837A2 EP 07848274 A EP07848274 A EP 07848274A EP 07848274 A EP07848274 A EP 07848274A EP 2077837 A2 EP2077837 A2 EP 2077837A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
trans
hydrochloride
chloro
trifluoromethylbenzamide
phenylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07848274A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Gihad Dargazanli
Geneviève ESTENNE-BOUHTOU
Florence Medaisko
Maria Carmen Renones
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of EP2077837A2 publication Critical patent/EP2077837A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to pyrrolizine derivatives, indolizine and quinolizine, their preparation and their therapeutic application.
  • Ar represents a group selected from phenyl, naphthyl-1, naphthyl-2, pyridinyl,
  • C1-C6 cycloalkyl (C1-C4) alkylthio, mono- or polyfluoro (C 1 -C 6 ) alkyl and mono- or polyfluoro (C 1 -C 6 ) alkyloxy,
  • R represents either a hydrogen atom or one or more substituents identical to or different from each other selected from halogen atoms and mono- or polyfluoro (C 1 -C 6 ) alkyl and mono- or polyfluoro (C 1 -C 6 ) alkyloxy, (C 1 -C 6 ) linear alkyl, (C 3 -C 7 ) branched or cyclic alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, ( C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 3 -C 7 ) cycloalkyloxy,
  • the compounds of general formula (I) have three asymmetric centers; they may exist as enantiomers or threo or erythro diastereoisomers with stereochemistry of the cis or trans bicycle substituent, or as a mixture of such isomers. They may also exist in the form of free bases, addition salts with acids and / or solvates or hydrates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • a first group of compounds consists of the compounds for which:
  • Ar represents a group selected from phenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, thien-2-yl, thien-3-yl, this Ar group possibly being substituted with one or a plurality of substituents selected from halogen atoms and (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 5 -C 8 ) cycloalkyl-CCrC 1 alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy,
  • C 3 -C 7) cycloalkylthio, (C 3 -C 7) cycloalkyl (Ci-C 6) alkylthio, mono- or polyfluoro (C 1 -C 6) alkyl and mono- or polyfluoro (C 1 -C 6) alkyloxy, m where n and R are as defined above.
  • a second group of compounds is constituted by the compounds for which:
  • Ar represents a group chosen from phenyl, pyridin-3-yl and thien-3-yl groups, this Ar group possibly being substituted with one or more substituents which are identical to or different from each other and are chosen from the atoms of halogen, m, n and R being as defined above.
  • a third group of compounds is constituted by the compounds for which: R represents either a hydrogen atom or one or more substituents identical to or different from each other selected from the atoms of halogen and mono- or polyfluoro (C 1 -C 6 ) alkyl and mono- (Ci-C 6) linear alkyl and pentafluorosulfanyl, m, n and Ar being as defined above.
  • a fourth group of compounds is constituted by the compounds for which:
  • n each represent, independently of one another, the number 1 or 2
  • Ar represents a group chosen from phenyl, pyridin-3-yl and thien-3-yl groups, this Ar group possibly being substituted with one or more halogen atoms;
  • R represents either a hydrogen atom or one or more substituents identical or different from each other selected from chlorine and methyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and pentafluorosulfanyl groups.
  • a fifth group of compounds is constituted by the following compounds:
  • Amine coupling is then carried out between the diamine of general formula (V) and an activated acid or an acid chloride of general formula (VI), in which Y represents an activated OH group or a chlorine atom and R is such that defined above, using the methods known to those skilled in the art, to lead to the amide of general formula (I).
  • the chiral compounds of general formula (I) can be obtained by separation of the racemic compounds by high performance liquid chirography chromatography (HPLC) on a chiral column, or by resolution of the racemic amine of general formula (V) by use of a chiral acid, such as tartaric acid, camphorsulfonic acid, dibenzoyltartric acid, N-acetyleucine, by the fractional and preferential recrystallization of a diastereoisomeric salt in an alcohol-type solvent, or by enantioselective synthesis of using a chiral nitrile of general formula (II).
  • HPLC high performance liquid chirography chromatography
  • nitriles of general formula (II) are described in Synlett, (1995), 519-522 when n and m represent 1 with cis and trans stereochemistry, in JOC, 55, (1990), 4688-4693 and JOC, 56, (1991), 4868-48741whenrepresented2 andrepresented 1 with stereochemistry trans, in Org. Letters, 2, (2000), 2085-2088 when n represents 1 and m represents 2 with trans and cis stereochemistry, and finally they can be prepared according to methods analogous to those described above when n and m represent 2 with trans stereochemistry. in racemic or chiral series.
  • lithiated derivatives of general formula (ni) are commercially available or they can be prepared according to methods known to those skilled in the art and analogous to those described in JOC, 62, (1997), 5484-5496 and Tetrahedron Letters, 35, (1994), 3673-3674.
  • Certain acids and chlorides of acids of general formula (VI) are commercially available or can be obtained by methods analogous to those described in patents EP-0556672, US-3801636, and in J Chem. Soc., (1927), 25, Chenu Pharm. Bull., (1992), 1789-1792, Aust. J. Chem., (1984), 1938-1950 and J. O., (1980), 527.
  • the invention also relates to the compounds of general formula (V):
  • n each represent, independently of one another, the number 1 or 2
  • Ar represents a group selected from phenyl, naphthyl-1, naphthyl-2, pyridinyl,
  • C 3 -C 7) cycloallcyl (CrC 6) alkylthio, mono- or polyfluoro (C 1 -C 6) alkyl and mono- or polyfluoro (C 1 -C 6) alkyloxy.
  • a first group of compounds is constituted by the compounds for which: m and n each represent, independently of each other, the number 1 or 2, Ar represents a group selected from phenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, thien-2-yl, thien-3-yl, this Ar group possibly being substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and (C 1 -C 8 -alkyl) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy groups, (C 1 -C 6 ) C 3 -C 7) cycloalkyloxy, (C 3 -C 7) cycloalkyloxy, (C 3 -C 7) cycloalkyloxy, (C 3 -C 7) cycloalkyloxy,
  • a second group of compounds is constituted by the compounds for which: Ar represents a group chosen from phenyl, pyridin-3-yl and thien-3-yl groups, this Ar group may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen atoms, m and n being as defined above.
  • n each represent, independently of one another, the number 1 or 2
  • Ar represents a group chosen from phenyl, pyridin-3-yl and thien-3-yl groups, this Ar group possibly being substituted by one or more halogen atoms.
  • trans-threo / erythro 1- (octahydroindolizin-5-yl) -1-phenylmethanamine; trans-threo 1- (octahydroindolizin-3-yl) -1-phenylmethanamine; ⁇ -erythro 1- (octahydroindolizin-3-yl) -1-phenylmethanamine; trans-tbeo / erythro 1- (octahydro-2H-quinolizin-4-yl) -1-phenylmethanamine; trans-erythro-1- (octahydro-2H-qumolizin-4-yl) -1- (4-fluorophenyl) niethananime; trans- ⁇ x- (octahydro-2H-qumolizin-4-yl) -1-pyridin-3-ylmethanam; trans-threo / cis-erythrox 1-
  • the mixture is treated with water and extracted several times with dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered, the imine is concentrated under reduced pressure and taken up in a 50 ml flask with 25 ml of methanol.
  • the mixture was cooled to -5 ° C and 0.78 g (20.6 mmol) of sodium borohydride was added slowly. Stirring is continued, allowing the mixture to return to room temperature for 12 hours.
  • the mixture is concentrated under reduced pressure and taken up with water and ethyl acetate, the phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. After washing the combined organic phases, drying over sodium sulfate, filtration and evaporation, 0.8 g of product is obtained in the form of a yellow oil which is used as it is in the next step.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol.
  • the mixture is treated with water and extracted several times with dichloromethane. After washing the organic phases with water and then with an aqueous solution of sodium hydroxide
  • This product is then converted into hydrochloride from a 0.1 N solution of hydrochloric acid in propan-2-ol.
  • C 6 H 5 is phenyl
  • ZXC 6 H 4 is X-substituted phenyl
  • C 5 H 4 N-3 is pyridin-3-yl
  • C 4 H 3 S-3 is thien-3-yl.
  • the compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
  • [ 14 C] glycine uptake is studied in SK-N-MC cells (human neuroepithelial cells) expressing the native human glytl transporter by measuring the radioactivity incorporated in the presence or absence of the test compound.
  • the cells are cultured in monolayer for 48 h in 0.02% fibronectin pretreated plates.
  • the culture medium is removed and the cells are washed with a Krebs-HEPES buffer ([4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid) at pH 7.4.
  • a Krebs-HEPES buffer [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid
  • 10 mM glycine determination of non-specific uptake
  • 10 ⁇ M [ 14 C] glycine specific activity 112 mCi / mmol
  • the radioactivity incorporated by the cells is then estimated after adding 100 ⁇ l of liquid scintillant and stirring for 1 h. Counting is performed on a Microbeta Tri-lux TM counter. The effectiveness of the compound is determined by the IC 50 concentration of the compound which decreases by 50% the specific uptake of glycine, defined by the difference in radioactivity incorporated by the control group and the batch that received glycine at 10 mM.
  • the compounds of the invention in this test, have an IC 50 of the order of 0.001 to 0.20 ⁇ M.
  • the compounds of the invention exhibit particular activity as inhibitors of glytl glycine transporters.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular inhibitory drugs for glycine transporters. glyti.
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of behavioral disorders associated with dementia, psychoses, in particular schizophrenia (deficient form and productive form) and acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics.
  • behavioral disorders associated with dementia psychoses
  • psychoses in particular schizophrenia (deficient form and productive form) and acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics.
  • various forms of anxiety, panic attacks, phobias, obsessive-compulsive disorders for the treatment of various forms of depression, including psychotic depression, for the treatment of disorders due to abuse or alcohol withdrawal, sexual behavior disorders, eating disorders, for the treatment of migraine and for the treatment of primary and secondary generalized epilepsies, partial with simple or complex symptomatology, mixed forms and other syndromes epileptics, in addition to another antiepileptic treatment or monotherapy.
  • the subject of the present invention is also pharmaceutical compositions containing an effective dose of at least one compound according to the invention, in the form of a base or a pharmaceutically acceptable salt or solvent, and in a mixture, where appropriate. with appropriate excipients. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions according to the invention can thus be intended for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal, intraocular administration.
  • the unit dosage forms may be, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral or injectable solutions or suspensions, transdermal patches, suppositories.
  • topical administration we can consider ointments, lotions and eye drops.
  • a pharmaceutical carrier which may be composed of diluents, such as, for example, lactose, microcrystalline cellulose, starch, and formulation adjuvants such as binders, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose, etc.), flow agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate sodium stearyl fumarate. Wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulphate may also be added.
  • diluents such as, for example, lactose, microcrystalline cellulose, starch, and formulation adjuvants such as binders, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose, etc.)
  • flow agents such as silica
  • lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate sodium stearyl fumarate.
  • Wetting agents or surfactants
  • the production techniques can be direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melt.
  • the tablets may be bare, sugar-coated, for example with sucrose, or coated with various polymers or other suitable materials. It can be designed to allow rapid, delayed or sustained release of the active ingredient through polymer matrices or specific polymers used in the coating.
  • the active ingredient is mixed with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing, dry or wet granulation, or hot melting), liquid or semi-solid.
  • the capsules may be hard or soft, film-coated or not, so as to have a rapid, prolonged or delayed activity (for example for an enteric form).
  • a composition in the form of syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably acaloric, methylparaben or propylparaben as antiseptic, a flavoring agent and a dye.
  • a sweetener preferably acaloric, methylparaben or propylparaben as antiseptic, a flavoring agent and a dye.
  • Water-dispersible powders and granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or dispersing agents such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners and taste-correcting agents.
  • dispersing agents or wetting agents or dispersing agents such as polyvinylpyrrolidone
  • sweeteners and taste-correcting agents for rectal administration, suppositories prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols, are used.
  • the active ingredient can be formulated also in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives, or with a polymer matrix or with a cyclodextrin (transdermal patches, sustained-release forms).
  • the topical compositions according to the invention comprise a medium compatible with the skin. They may be in the form of aqueous, alcoholic or aqueous-alcoholic solutions, gels, water-in-oil or oil-in-water emulsions having the appearance of a cream or gel, microemulsions, aerosols, or in the form of vesicular dispersions containing ionic and / or nonionic lipids. These galenic forms are prepared according to the usual methods of the fields considered.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention may contain, besides a compound of general formula (I), other active ingredients which may be useful in the treatment of the disorders and diseases indicated above.

Abstract

Composé répondant à la formule générale dans laquelle m et n représentent chacun le nombre 1 ou 2, Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, naphthyle-1, naphtyle-2, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4- yle, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3-yle, thiazol-2-yle et oxazol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué; R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)alkyle et mono- ou polyfluoro(C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)alkyloxy, (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)alkyles linéaires, (C<SUB>3</SUB>-C<SUB>7</SUB>)alkyles ramifiés ou cycliques, (C<SUB>3</SUB>-C<SUB>7</SUB>)cycloalkyl(C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)alkyle, (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)alcoxy, (C<SUB>3</SUB>-C<SUB>7</SUB>)cycloalkyloxy, (C<SUB>3</SUB>-C<SUB>7</SUB>)cycloalkyl(C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)alkyloxy, (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)alkylthio, cyano, amino, phényle, acétyle, benzoyle, (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)alkylsulfonyle, carboxy, (C<SUB>1</SUB>C<SUB>6</SUB>)alcoxycarbonyle etpentafluorosulfanyle. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE PYRROLIZINE, INDOLIZINE ET QUINOLIZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour obj et des dérivés de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
( D dans laquelle, m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2,
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, naphthyle-1 , naphtyle-2, pyridin-
2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3-yle, thiazol- 2-yle et oxazol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyle, (C1-C(OaIcOXy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C;rC6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio,
(CrC^cycloalky^Ci-C^alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy,
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkyles linéaires, (C3-C7)alkyles ramifiés ou cycliques, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy,
(CrC^cycloalkyltCrC^alkyloxy, (Q-C^alkyrthio, cyano, amino, phényle, acétyle, benzoyle, Les composés de formule générale (I) possèdent trois centres asymétriques ; ils peuvent exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères thréo ou érythro avec une stéréochimie du substituant du bicycle cis ou trans, ou en mélange de tels isomères. Ils peuvent également exister à l'état de bases libres, de sels d'addition à des acides et/ou de solvats ou d'hydrates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Parmi les composés de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, thién-2-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (Ci-C6)alkyles, (C3-C7)cycloalkyles, (Cs-C^cycloalkylCCrC^alkyles, (CrC6)alcoxy,
(C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyloxy, (CrC6)alkylthio,
(C3-C7)cycloalkylthio, (C3-C7)cycloalkyl(CrC6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy, m, n et R étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes, m, n et R étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- (Ci-C6)alkyles linéaires et pentafluorosulfanyle, m, n et Ar étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2,
- Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, - R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi le chlore et les groupes méthyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et pentafluorosulfanyle.
Parmi les composés de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés suivants :
Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-iV-[(octaliydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1. Chlorhydrate de trans thréo 2,6-dichloro-iV-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans érythro 2,6-dichloro-iV-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-iV-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de 2-chloro-iV-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-méthyl-iV-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1.1. Chlorhydrate de cis-éryihxo 2-méthyl-iV-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1.1. Chlorhydrate de 2-chloro-iV-[(S)-(3 S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-
3 -trifluorométhylbenzamide 1.1.
Cmorhydratede2-cMoro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(thiophen-3-yl)méthyl]-
3 -trifluorométhylbenzamide 1.1. Chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-iV-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de 2-chloro-iV-[(S)-(3R,8aR)-(octahydromdolizin-3-yl)(thioρhen-3- yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3R38aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]- 3 -trifluorométhylbenzamide 1.1..
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-5- trifluorométhylbenzamide 1:1. Chlorhydrate de trans-ûaéo 2,6-dichloiO-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-éryûxo 2,6-dichloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de tr<ms-thréo 256-dichloro-iV-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4- yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-ihréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizm-4-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1. Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thiéo 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-5- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-ûaéo 2-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)(thiophen-3- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thxéo 2-chloro-3-méthyl-iV-[(octahydroquinolizin-4- yl)phénylméthyl]benzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythxo 2-chloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trαTM-thréo 2-chloro-3-méthoxy-N-[(octahydroquinolizin-4- yl)phénylméthyl]benzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-tbïéo iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluoromethoxybenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-
(pentafluorosulfanyl)benzamide 1:1.
Chlorhydrate de 2-chloro-iV-[(hexahydropyrrolizin-3-yl)phénylméthyl]benzamide 1:1.
Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit. Schéma 1
(VI )
( D On fait réagir un nitrile de formule générale (II), dans laquelle m et n sont tels que définis ci-dessus, avec un dérivé lithié de formule générale (III), dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane, entre -90°C et -30°C ; on obtient une imine intermédiaire de formule générale (FV) que l'on réduit en aminé primaire de formule générale (V) par un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant protique tel que le méthanol, entre O0C et la température ambiante. On effectue ensuite un couplage amidique entre la diamine de formule générale (V) et un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (VI), dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un atome de chlore et R est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'homme du métier, pour aboutir à l'amide de formule générale (I).
Les composés de formule générale (II) avec n=l et m=2 possèdent une stéréochimie relative cis et trans et ils conduisent respectivement aux composés de formule générale (I) de stéréochimie czs-érythro et trans-thréo.
Les composés de formule générale (II) avec n=2 et m=l ou n et m=2 possèdent une stéréochimie relative trans et ils conduisent aux composés de formule générale (I) de stéréochimie trara-érythro et trans-thréo. Enfin le composé de formule générale (II) avec n et m=l possède une stéréochimie relative trans et cis et il conduit aux composés de formule générale (I) sous la forme de mélange d'isomères séparables par chromatographie liquide.
Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par cliromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou par dédoublement de l'aminé racémique de formule générale (V) par utilisation d'un acide chiral, tel que l'acide tartrique, l'acide camphorsulfonique, l'acide dibenzoyltartrique, la N-acétylleucine, par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel diastéréoisomérique dans un solvant de type alcool, ou encore par synthèse énantiosélective en utilisant un nitrile chiral de formule générale (II). Les nitriles de formule générale (II) sont décrits dans Synlett, (1995), 519-522 lorsque n et m représentent 1 avec une stéréochimie cis et trans, dans J.O.C., 55, (1990),4688-4693 et J.O.C.,56, (1991),4868-48741orsquenreprésente2 etmreprésente 1 avec une stéréochimie trans, dans Org. Letters, 2, (2000), 2085-2088 lorsque n représente 1 et m représente 2 avec une stéréochimie trans et cis, et enfin ils peuvent être préparés selon des méthodes analogues à celles décrites précédemment lorsque n et m représentent 2 avec une stéréochimie trans en série racémique ou chirale. Les dérives lithiés de formule générale (ni) sont disponibles dans le commerce ou ils peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier et analogues à celles décrites dans J.O.C., 62, (1997), 5484- 5496 et Tetrahedron Letters, 35, (1994), 3673-3674.
Certains acides et chlorures d'acides de formule générale (VI) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être obtenus selon des méthodes analogues à celles décrites dans les brevets EP-0556672, US-3801636, et dans J Chem. Soc, (1927), 25, Chenu Pharm. Bull., (1992), 1789-1792, Aust. J. Chem., (1984), 1938-1950 et J O. C, (1980), 527.
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule générale (V) :
dans laquelle m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2,
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, naphthyle-1, naphtyle-2, pyridin-
2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3-yle, thiazol- 2-yle et oxazol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, (d-C^alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(CrC6)alkyloxy, (CrC6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio,
(C3-C7)cycloallcyl(CrC6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy.
Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Parmi les composés de formule générale (V) objet de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, thién-2-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (Ci-COalkyles, (C3-C7)cycloalkyles, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyles, (Ci-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(CrC6)alkyloxy, (CrC6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, (Cs-C^cycloalky^CrC^alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy.
Parmi les composés de formule générale (V) objet de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, m et n étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (V) objet de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2,
- Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes.
Parmi les composés de formule générale (V), on peut notamment citer les composés suivants : trans thréo/érythro l-(octahydroindolizin-5-yl)-l-phénylméthanamine ; trans-thréo l-(octahydroindolizin-3-yl)-l-phénylméthanamine ; czs-érythro l-(octahydroindolizin-3-yl)-l-phénylméthanamine ; trans-tbïéo/erythro 1 -(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)- 1 -phénylméthanamine ; trans thréo/érythro l-(octahydro-2H-qumolizin-4-yl)-l-(4-fluorophényl)niéthananime ; trans ϋxcéo l-(octahydro-2H-qumolizin-4~yl)-l- pyridin-3~ylméthanamme ; trans-thréo/cis-érythxo 1 -(octahydro-2i7-quinolizin-4-yl)- 1 -thién-3 -ylméthanamine.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, les spectres LR. et R.M.N. et la CLΗP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiométriques des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composés N0I et 2).
Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-iV-[(octahydromdolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
1.1 trans thréo/érythro l-(octahvdroindolizin-5-ylVl- phénylméthanamine. Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,62 g (4 mmoles) de bromobenzène en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre puis on refroidit le milieu à -75 °C. On ajoute 1,6 ml (4 mmoles) d'une solution 2,5 M de butyllithium dans le tétrahydrofurane et on laisse sous agitation le mélange pendant 40 min. On ajoute à -750C, 0,3 g (2 mmoles) de trans octahydroindolizine-5- carbonitrile en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane et on laisse revenir à température ambiante pendant 3 h. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre l'imine sous pression réduite, on la reprend dans un ballon de 50 ml avec 10 ml de méthanol. On refroidit le mélange à -50C et on aj oute lentement 0,38 g ( 10 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit 1 ' agitation en laissant la température du mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,5 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
1.2. Chlorhydrate de trans thréo de 2-chloro-JV-r(Octahvdroindolizin-5-vDphénylméthyll- 3-trifluorométhyl benzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-iV-
["(Octahvdroindolizm-5-yDphénylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1.
Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 10 ml de dichlorométhane, 0,5 g
(2,17 mmoles) de l-(octahydroindolizin-5-yl)-l-phénylméthanamine, 0,36 ml (2,6 mmoles) de triéthylamine, 0,63 g (2,6 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3- trifluorométhylbenzoïque et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h.
On traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane.
Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude
IN, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient sous forme d'huile incolore 0,06 g et 0,130 g de produits correspondant aux isomères trans thréo et trans érythro.
Ces produits sont ensuite transformés en chlorhydrates àpartir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On isole finalement 0,039 g correspondant à l'isomère trans thréo,
Point de fusion : 132-134°C.
RMN 1H (200MHz, CDCl3): 0.75-2.00(m, 12H) ; 2.6-2.9(m,2H) ; 5.00(d, IH) ; 7.1-
7.5(m,7H) ; 7.8 (t, 2H). et 0,017 g correspondant à l'isomère trans érythro, Point de fusion : 132-134°C.
RMN 1H (200MHz, CDCl3): 0.70-2.00(m, HH) ; 2.1-2.45 (m, 2H) ; 3.15-3.35(m,lH) ;
5.20(s, IH) ; 6.9 (s, IH) ; 7.1-7.4(m,6H) ; 7.6-7.75 (m, 2H).
Exemple 2 (Composé N°5).
Chlorhydrate de tnms-thréo 2-chloro-iV-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1.1 2.1. trans-thréo l-(octahvdroindolizm-3-vP)-l-phényl méthanamine.
Dans un ballon de 100 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,61 g (4,12 mmoles) de trans octahydroindolizine-3-carbonitrile en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit le milieu à -75°C, on ajoute 6,22 ml (12,24 mmoles) d'une solution 2 M de phényllithium dans le dibutyléther et on laisse sous agitation revenir à température ambiante pendant 5 h. On ajoute 3 ml de méthanol puis on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre, on concentre l'imine sous pression réduite, on la reprend dans un ballon de 50 ml avec 25 ml de méthanol. On refroidit le mélange à -5°C et on ajoute lentement 0,78 g (20,6 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant le mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,8 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
2.2. Chlorhydrate de tnms-thréo 2-chloro-N-[(Octahydro indolizJn-3-vDphénylméth.yl]-3- trifluorométhyl benzamide 1 :1
Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 15 ml de dichlorométhane, 0,4 g (1,77 mmole) de trans-ϋxréo l-(octahydroindolizm-3-yl)-l-phénylméthanamine, 0,3 ml (2,1 mmoles) de triéthylamine, 0,57 g (2,35 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3- trifluorométhylbenzoïque et on agite le mélange à température ambiante pendant 12 h. On le traite avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1 N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient, sous forme d'huile incolore, 0,35 g de produit correspondant à l'isomère trans- thréo. On le transforme en chlorhydrate à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On isole finalement 0,28 g sous forme de solide blanc. Point de fusion : 138-1390C.
RMN 1H (200MHz, CDCl3): 1.0-1.9(m, 10H) ; 2.9(t,lH) ; 3.05-3.25(m, 2H) ; 3.5-3.6(m, IH) ; 5.20(d, IH) ; 7.3-7.5(m,6H) ; 7.8(t, 2H). Exemple 3 (Composé N0Il).
Chlorhydrate de cw-érythro 2-chloro-iV-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
3.1. c^-érythro 1 -(Octahvdroindolizin-3 -yD- 1 -phénylméthanamine.
Selon le protocole décrit à l'exemple 1.1, on obtient à partir de 0,61 g (4 mmoles) de cis octahydroindolizine-3-carbonitrile, 0,9 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
RMN 1H (200MHz, CDCl3): 1.00-2.00(m, 12H) ; 2.35-2.50(m, IH) ; 3.00-3.15(m,lH) ; 4.15(d, IH); 7.1-7.4(m,5H).
3.2. Chlorhydrate de cis-érythxo 2-chloro-7V-[(octahvdroindolizin-3-yl)phénylméthyll-3- trifluorométhyl benzamide 1:1.
Selon le protocole décrit à l'exemple 2.2 , on obtient, à partir 0,47 g (2 mmoles) de cis- érythro l-(octahydroindolizin-3-yl)-l -phénylméthanamine et 0,58 g (2,4 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque, 0,44 g sous forme d'huile incolore correspondant à l'isomère czs-érythro. Ce produit est ensuite transformé en chlorhydrate à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,28 g sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 138-1390C.
RMN 1H (200MHz, CDCl3): 0.09-1.0(m, IH) ; l.l-1.35(m,5H) ; 1.4-1.55(m, 2H) ; 1.65- 1.9(m, 3H) ; 2.00-2.15(m, IH) ; 2.7 -2.80(m, IH) ; 3.20-3.30(m, IH) ; 5.25(t, IH) ; 7.3-
7.6(m,6H) ; 7.8-7.9(m, 2H).
Exemple 4 (Composés N°14 et 21).
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-7V-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans-érγthxo 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1. 4.1. tm?«-thréo/ervthro l-(octahvdro-2H-quinolizin-4-ylVl-phénylméthanamine. Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,29 g (1,77 mmole) de tram octahydroquinolizine-4-carbonitrile en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit le milieu à -75°C et on ajoute 2 ml (4 mmoles) d'une solution 2 M de phényllithium dans le cyclohexane/éther éthylique (70/30) et on laisse sous agitation revenir à -50°C pendant 3 h. On ajoute 1 ml de méthanol puis, à 25°C, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre, on concentre l'imine sous pression réduite et on la reprend dans un ballon de 50 ml avec 10 ml de méthanol. On refroidit le mélange à -5°C et on ajoute lentement 0,33 g (8,85 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant le mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0, 18 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
4.2. Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-iV-[(octahvdroquinolizin-4-yl>)phénylméthyll- 3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-JV- r(Octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1. Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 10 ml de dichlorométhane, 0,18 g (0,74 mmole) de traw-thréo/érythro l-(octahydro-2H-quinolizm-4-yl)-l- phénylméthanamine, 0,20 g (0,89 mmole) d'acide 2-chloro-3-triflurométhylbenzoïque, 0,17 g (0,9 mmole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 0,045 g (0,37 mmole) de diméthylaminopyridine, et on agite le mélange à température ambiante pendant 12 h.
On le traite avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1 N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient, sous forme d'huile incolore, 0,13 g de composé correspondant à l'isomère trans-thréo et 0,024 g de composé correspondant à l'isomère trαm-érythro.
On les transforme en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,13 g sous forme de solide blanc d'isomère trans-thiéo : Point de fusion : 161-163°C.
RMN 1H (200MHz, C5D5N): 1.2-2.0(m, 10H) ; 2.15-2.35(m, 2H) ; 3.2(t,lH) ; 3.65-3.8(m,
IH) ; 3.85-4.0(m, 2H) ; 6.30(d, IH) ; 7.3-7.6(m,6H) ; 7.8(d, 2H). et 0,014 g sous forme de solide blanc d'isomère trans-érythro :
Point de fusion : 245-247°C. RMN 1H (200MHz, C5D5N): 1.0-2.1(m, 12H); 2.3-2.6(m,2H) ; 3.00(d, IH) ; 4.0(d, IH) ;
6.30(d, IH) ; 7.2-7.8(m,7H) ; 8.3(d, IH).
Exemple 5 (Composés N°26 et 27)
Chlorhydrate de tr<my-thréo 2-chloro-N-[(4-fluorophényl)-(octahydroquinolizin-4- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans-éxyûxo 2-chloro-iV-[(4-fluorophényl)-(octahydroquinolizm-4- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
5.1. trans thréo/érythro 1 -(octahvdro-2H-quinolizin-4-yl)- 1 -(4- fluorophénvDméthanamine.
Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 1,33 g (7,61 mmoles) de l-bromo-4-fluorobenzène en solution dans 10 mld'éther éthylique anhydre, puis on refroidit le milieu à -75°C. On ajoute ensuite, 3,35 ml (8,37 mmoles) d'une solution 2,5 M de butyllithium dans Phexane, et on laisse, sous agitation, le mélange revenir à -40°C pendant 90 min. On ajoute ensuite, à -750C, 0,5 g (3 mmoles) de trans octahydroquinolizine-4-carbonitrile en solution dans 10 ml d'éther éthylique et on maintient cette température pendant 90 min. On laisse revenir à 0°C et on ajoute 2 ml de méthanol puis, à 250C, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre l'imine sous pression réduite pour la reprendre dans un ballon de 50 ml avec 20 ml de méthanol. On refroidit le mélange à -5°C et on ajoute lentement 0,57 g (15,2 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant le mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle.
Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,97 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
5.2. Chlorhydrate de trans-thxéo 2-chloro-iV-r('4-fluorophényl)('octahvdroquinolizin-4- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et chlorhydrate de /r<ms-érythro 2-chloro-iV-r(4- fluorophénviyoctahydroquinolizin-4-yl')méthyll-3-trifluorométhyl-benzamide 1:1.
Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 10 ml de dichlorométhane, 0,4 g (1,52 mmole) de tram thréo/érythro tram thréo/érythro 1 -(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)- l-(4-fluorophényl)méthanamine, 0,23 ml (1,8 mmoles) de triéthylamine, 0,4 g (1,67 mmole) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque et on agite le mélange à température ambiante pendant 12 h.
On traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l' eau puis avec une solution aqueuse de soude
1 N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient, sous forme d'huile incolore, 0,11 g de composé correspondant à l'isomère trans-Ûvîéo et 0,15 g de composé correspondant à l'isomère trαra-érythro.
Ces produits sont ensuite transformés en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,082 g d'isomère trans-thréo sous forme de solide blanc :
Point de fusion : 176-178°C. RMN 1H (200MHz, CDCl3): 1.3-2.3(m, 12H) ; 2.6-2.85(m, IH) ; 3.2(t,lH) ; 3.55-3.8(m,
2H) ; 5.65(t, IH) ; 7.15(t,2H) ; 7.35 (t, 2H) ; 7.5 (t, IH) ; 7.8(d, IH) ; 8.05(d, IH) ; 8.75(d,
IH, NH). et 0,095 g d'isomère tram-érythro sous forme de solide blanc :
Point de fusion : 188-189°C. RMN 1R (200MHz, CDCl3): l.l-2.6(m, 12H) ; 2.7~3.2(m, 3H) ; 3.95(d, IH) ; 5.80(t, IH) ;
7.15(t,2H) ; 7.35 (t, 2H) ; 7.5 (t, IH) ; 7.8(d, IH) ; 7.95(d, IH) ; 9.3(d, IH5 NH). Exemple 6 (Composé N°20).
Chlorhydrate de trans thiéo 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)pyridin-3-ylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
6.1. trans thxéo l-(octahvdro-2/j-quinolizin-4-yl)-l- pyridin-3-ylméthanamine. Selon le protocole décrit à l'exemple 5.1 , on obtient, à partir de 0,8 g (5,32 mmoles) de 3- bromopyridine et de 0,35 g (2,13 mmoles) de trans octahydiOquinolizine-4-carbonitrile, 0,57 g de produit sous forme d'huile brune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
6.2. Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-iV-|Yoctahydro qumolizm-4-vP)pyridin-3- ylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1. Selon le protocole décrit à l'exemple 5.2, on obtient, à partir de 0,57 g (2,32 mmoles) de trans thréo l-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-l- pyridin-3-ylméthanamine et 0,62 g
(2,55 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque, 0,21 g de composé correspondant à l'isomère trans-thréo.
Ce produit est ensuite transformé en chlorhydrate à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,042 g d'isomère trans-thréo sous forme de solide blanc :
Point de fusion : 236-238°C.
RMN 1H (200MHz, CDCl3): 1.3-2.4(m, 12H) ; 2.6-2.9 (m, IH) ; 3.2(t,lH) ; 3.65-3.90(m,
2H) ; 5.75(t, IH) ; 7.3-7.55(m,2H) ; 7.8(t, 2H) ; 8.05(d, IH) ; 8.65(d, IH) ; 8.8(s, IH) ; 9.1(d, IH5 NH).
Exemple 7 (Composés N°10 et 12).
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-iV-[(octahydroindolizin-3-yl)thién-3-ylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1 et chlorhydrate de cw-érythro 2-chloro-iV-[(octahydromdolizin-3-yl)thién-3-ylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1. Selon le protocole décrit à l'exemple 5.1 on obtient, à partir de 1,1 g (6,9 mmoles) de 3- bromothiophène et de 0,41 g (2,76 mmoles) d'un mélange chiral trans/cis d'octahydro- indolizine-5-carbonitrile, 0,51 g de produit sous forme d'huile brune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
7.2. Chlorhydrate de tram-thréo 2-cMoro-N-iïoctahydroindolizin-3-yl)thién-3- ylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1 et chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-N-
[(octahydroindolizin-B-vDthién-S-ylméthyli-S-trifluorométhyl benzamide 1:1.
Selon le protocole décrit à l'exemple 5.2 on obtient, à partir de 0,51 g (2,15 mmoles) de tr-ans-tbréo/cis-éτythïo trans-thréo/cis-éτythro 1 -(octahydro-2iï-quinolizin-4-yi)- 1 -thién-3 - ylméthanamine et 0,57 g ( 2,37 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3- trifluorométhylbenzoïque, 0,25 g de composé correspondant à l'isomère trara-thréo et
0,14 g de composé correspondant à l'isomère râ-érythro.
Ces produits sont ensuite transformés en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On en isole finalement 0,22 g d'isomère trans-thxéo sous forme de solide blanc
(stéréochimie RSS) :
Point de fusion : 159-1610C.
[α]D= -55,2° (C = 1,01 , MeOH)
RMN 1H (200MHz, CDCl3): l.l-2.2(m, 10H) ; 2.85(t, IH) ; 3.0-3.2(m, 2H) ; 3.55-3.70(m, IH) ; 5.4(t, IH) ; 7.1(d,lH) ; 7.2-7.35(m, 2H) ; 7.5(t, IH) ; 7.8(t, 2H). et 0,16 g d'isomère czs-érythro sous forme de solide blanc (stéréochimie RRS) :
Point de fusion : 170-172°C.
[α]D= +46,8° (C = 1,02 ; MeOH)
RMN 1U (200MHz, CDCl3): l.l-1.9(m, 10H) ; 2.0-2.2(m, 2H) ; 2.75-2.9(m, IH) ; 3.25(d, IH) ; 5.4(t, IH) ; 7.1(d,lH) ; 7.2(s, IH) ; 7.35(d, IH) ; 7.5(t, IH) ; 7.8(t, 2H).
La page suivante illustre la stéréochimie des composés.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
Dans la colonne "Ar", C6H5 désigne un groupe phényle, Z-X-C6H4 désigne un groupe phényle substitué par X en position z, C5H4N-3 désigne un groupe pyridin-3-yle, C4H3S-3 désigne un groupe thién-3-yle.
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et "HCl" désigne un chlorhydrate.
Dans la colonne "F (°C)"5 (d) désigne une température de fusion avec décomposition. Dans la colonne "St.", t-t désigne une configuration trans-thréo, t-é désigne une configuration tra/w-érythro, et c-é désigne une configuration cw-érythro, rac. désigne un racémate. trans thréo cis érythro
trans thréo
trans érythro trans thréo
trans érythro
C6H4R C6H4R
(i:
Tableau
Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glytl natif. La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro- épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glytl natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine- 1 -éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37°C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester a différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 μM de [14C] glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37°C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après aj out de 100 μl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-lux™. L'efficacité du composé est déterminée par la CI50, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,001 à 0,20 μM.
Comme le montrent ces résultats, les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine glytl .
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs des transporteurs de la glycine glyti.
Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles comportementaux associés à la démence, des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, pour le traitement de la migraine et pour le traitement des épilepsies généralisées primaires et secondaires, partielles à symptomatologie simple ou complexe, des formes mixtes et autres syndromes épileptiques, en complément d'un autre traitement antiépileptique ou en monothérapie. C'est pourquoi la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvant pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire. Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés.
Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage. Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi- solides. Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique). Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.
Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée). Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés. Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.

Claims

Revendications
1. Composé, sous forme d'énantiomère pur ou de diastéréoisomère érythro ou thréo ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I)
(D dans laquelle, m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2,
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, naphthyle-1 , naphtyle-2, pyridin- 2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3-yle, thiazol- 2-yle et oxazol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (CrC6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(CrC6)alkyloxy, (CrC6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, (Cs-C^cycloalky^CrC^alkylthio, mono- ou polyfluoro(CrC6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy,
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(Ci-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy, (CrC^alkyles linéaires, (C3-C7)alkyles ramifiés ou cycliques, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyle (CrC6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy,
(CrC^cycloalky^CrC^alkyloxy, (CrC6)alkylthio, cyano, amino, phényle, acétyle, benzoyle, (C1-C6)alkylsulfonyle, carboxy, (CrC^alcoxycarbonyleetpentafluorosulfanyle ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, thién-2-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (d-C6)alkyles, (C3-C7)cycloalkyles, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)àlkyles, (CrC6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy,
(C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyloxy, (Ci-Q)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio,
(CrC^cycloalky^CrC^alkylthio, mono- ou PoIyQuOrO(C1 -C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que :
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que :
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou linéaires et pentafluorosulfanyle, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : - m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2,
- Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes,
- R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi le chlore et les groupes méthyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et pentafluorosulfanyle, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-iV-[(octahydroindolizm-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans thréo 2,6-dichloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide. Chlorhydrate de trans érythro 2,6-dichloro-iV-[(octahydromdolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-ûaéo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-iV-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thxéo 2-méthyl-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de cis-érythro 2-méthyl-iV-[(octahydromdolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide. Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-
3 -trifluorométhylbenzamide.
CMorhydratede2-cmoro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(thiophen-3-yl)méthyl]- • 3 -trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de cis-éryûtro 2-chloro-iV-[(octahydroindolizm-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-iV-[(S)-(3R,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(thioρhen-3- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3R,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-
3 -trifluorométhylbenzamide. Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide. Chlorhydrate de trans-érythïo 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizm-4-yl)phénylméthyl]-5- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thïéo 2,6-dichloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide. Chlorhydrate de trans-érythro 256-dichloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phényhnéthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de tra/w-érythro 2-méthyl-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thïéo 2,6-dichloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thïéo 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide. Chlorhydrate de trans-thïéo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-5- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de tram-thréo 2-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)(thiophen-3- yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thïéo 2-chloro-3-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4- yl)phénylméthyl]benzamide.
Chlorhydrate de trans-thïéo 2-chloro-iV-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide. Chlorhydrate de tr-ans-érythxo 2-chloro-iV-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4- yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thïéo 2-chloro-3-méthoxy-iV-[(octahydroquinolizin-4- yl)phénylméthyl]benzamide. Chlorhydrate de trans-thïéo N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluoromethoxybenzamide.
Chlorhydrate de trans-thïéo N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- (pentafluorosulfanyl)benzamide. CMorhydrate de 2-cMoro-N-[(hexahydropyrrolizin-3-yl)phénylméthyl]benzamide.
7. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'on fait réagir un nitrile de formule générale (II)
dans laquelle m et n sont tels que définis dans la revendication 1, avec un dérivé lithié de formule générale Ar-Li, dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré, entre -90°C et ~30°C , pour obtenir une imine intermédiaire de formule générale (IV)
que l'on réduit en aminé primaire de formule générale (V)
par un agent réducteur, dans un solvant protique, entre 0°C et la température ambiante, puis on effectue un couplage amidique entre la diamine de formule générale (V) et un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (VI)
dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un atome de chlore et R est tel que défini dans la revendication 1.
8. Composé de formule générale (V)
caractérisé en ce que m, n et Ar sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.
9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : trans thréo/érythro l-(octahydroindolizin-5-yl)-l-phénylméthanamine ; trans-thréo l-(octahydroindolizin-3-yl)-l-phénylméthanamine ; cw-érythro l-(octahydroindolizin-3-yl)-l-phénylméthanamine ; trans-thiéo/erythxo 1 -(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-l -phénylméthanamine ; trans thréo/érythro l-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-l-(4-fluorophényl)méthanamine ; trans thréo l~(octahydro-2i/-quinolizin-4-yl)-l- pyridin-3-ylméthanamine ; trans-ûxéol cis-éxyïhxo 1 -(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)- 1 -thién-3 -ylméthanamine.
10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.
11. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 , pour la préparation d'un médicament inhibiteur des transporteurs de la glycine glytl .
12. Utilisation d'un composé selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des troubles comportementaux associés à la démence, des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, pour le traitement de la migraine et pour le traitement des épilepsies généralisées primaires et secondaires, partielles à symptomatologie simple ou complexe, des formes mixtes et autres syndromes épileptiques, en complément d'un autre traitement antiépileptique ou en monothérapie.
EP07848274A 2006-09-22 2007-09-21 Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique. Withdrawn EP2077837A2 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0608348A FR2906251B1 (fr) 2006-09-22 2006-09-22 Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2007/001545 WO2008037881A2 (fr) 2006-09-22 2007-09-21 Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2077837A2 true EP2077837A2 (fr) 2009-07-15

Family

ID=37897398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP07848274A Withdrawn EP2077837A2 (fr) 2006-09-22 2007-09-21 Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7776880B2 (fr)
EP (1) EP2077837A2 (fr)
JP (1) JP2010504311A (fr)
KR (1) KR20090080947A (fr)
CN (1) CN101573113A (fr)
AR (1) AR062896A1 (fr)
AU (1) AU2007301880A1 (fr)
BR (1) BRPI0717100A2 (fr)
CA (1) CA2663080A1 (fr)
CL (1) CL2007002732A1 (fr)
CO (1) CO6160309A2 (fr)
CR (1) CR10658A (fr)
EA (1) EA015974B1 (fr)
FR (1) FR2906251B1 (fr)
GT (1) GT200900061A (fr)
HN (1) HN2009000504A (fr)
IL (1) IL197500A0 (fr)
MA (1) MA30790B1 (fr)
ME (1) MEP10109A (fr)
MX (1) MX2009003083A (fr)
NO (1) NO20091351L (fr)
NZ (1) NZ575573A (fr)
PE (1) PE20081376A1 (fr)
SV (1) SV2009003191A (fr)
TN (1) TN2009000082A1 (fr)
TW (1) TW200819455A (fr)
UY (1) UY30604A1 (fr)
WO (1) WO2008037881A2 (fr)
ZA (1) ZA200901850B (fr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861074B1 (fr) * 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AR075183A1 (es) * 2009-01-28 2011-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de 2-aza-biciclo (2,2,1) heptano y sus usos
AR075182A1 (es) * 2009-01-28 2011-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos 2-aza-biciclo (2.2.2) octano y sus usos
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8143273B2 (en) * 2010-06-22 2012-03-27 Hoffman-La Roche Inc. Quinolizidine and indolizidine derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3801636A (en) 1971-08-13 1974-04-02 Abbott Lab 3,4,5-tri-substituted cinnamides
US4409225A (en) * 1981-03-16 1983-10-11 Beecham Group Limited Substituted benzamides
US5552398A (en) * 1991-09-12 1996-09-03 Smithkline Beecham P.L.C. Azabicyclic compounds as 5-HT4 receptor antagonists
CZ284456B6 (cs) 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
AU2001292936A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Octahydro-indolizines and quinolizines and hexahydro-pyrrolizines
FR2861073B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861076B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2008037881A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
CL2007002732A1 (es) 2008-04-18
FR2906251B1 (fr) 2008-11-07
KR20090080947A (ko) 2009-07-27
EA015974B1 (ru) 2012-01-30
IL197500A0 (en) 2009-12-24
TN2009000082A1 (en) 2010-08-19
CN101573113A (zh) 2009-11-04
EA200970312A1 (ru) 2009-12-30
ZA200901850B (en) 2010-06-30
AR062896A1 (es) 2008-12-10
MX2009003083A (es) 2009-04-02
HN2009000504A (es) 2011-10-20
MA30790B1 (fr) 2009-10-01
GT200900061A (es) 2010-06-21
CA2663080A1 (fr) 2008-04-03
TW200819455A (en) 2008-05-01
UY30604A1 (es) 2008-05-02
US7776880B2 (en) 2010-08-17
US20100267766A1 (en) 2010-10-21
BRPI0717100A2 (pt) 2013-10-15
FR2906251A1 (fr) 2008-03-28
NO20091351L (no) 2009-06-22
WO2008037881A2 (fr) 2008-04-03
JP2010504311A (ja) 2010-02-12
WO2008037881A3 (fr) 2008-05-22
PE20081376A1 (es) 2008-11-07
US20090258899A1 (en) 2009-10-15
AU2007301880A1 (en) 2008-04-03
MEP10109A (en) 2011-12-20
CO6160309A2 (es) 2010-05-20
SV2009003191A (es) 2009-10-27
NZ575573A (en) 2011-12-22
CR10658A (es) 2009-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2542647C (fr) Derives de n-heterocyclylmethylbenzamides, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1720872B1 (fr) Derives d&#39;aryl- et d&#39;heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
EP1680418B1 (fr) Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1682503B1 (fr) Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1680400B1 (fr) Derives de n-[ phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide, et n-[(azepan-2-yl) phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861074A1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2565293C (fr) Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1527048A2 (fr) Derives de n- phenyl(piperidin-2-yl)methyl benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008037881A2 (fr) Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique.
CN1121713A (zh) 丝氨酸衍生物
WO2010119222A1 (fr) Derives de n-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2676448A1 (fr) Nouveaux derives amidiques de 1-amino octahydropyrido [2,1-c] [1,4] oxazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2010092287A1 (fr) Derives de n-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2396334A1 (fr) Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010106269A2 (fr) Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2944283A1 (fr) Derives de n-°(2-aza-bicyclo°2.1.1!hex-1-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20090422

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK RS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20090630

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: SANOFI

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: SANOFI

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: SANOFI

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20130306