JP2010504311A - ピロリジン、インドリジンおよびキノリジンの誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 - Google Patents

ピロリジン、インドリジンおよびキノリジンの誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2010504311A
JP2010504311A JP2009528756A JP2009528756A JP2010504311A JP 2010504311 A JP2010504311 A JP 2010504311A JP 2009528756 A JP2009528756 A JP 2009528756A JP 2009528756 A JP2009528756 A JP 2009528756A JP 2010504311 A JP2010504311 A JP 2010504311A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
trans
threo
phenylmethyl
chloro
erythro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2009528756A
Other languages
English (en)
Inventor
ダルガザンリ，ジアド
エステンヌ−ブトウ，ジユヌビエーブ
メデスコ，フローレンス
ルノネ，マリア・カルメン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of JP2010504311A publication Critical patent/JP2010504311A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

一般式に相当する化合物、
Figure 2010504311

式中、ｍおよびｎそれぞれは、数１または２であり、Ａｒは、フェニル、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、およびオキサゾール−２−イル基から選択される基であり、このＡｒ基については、任意に置換されることが可能であり、Ｒは、水素原子または、ハロゲン原子およびモノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびモノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、直鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、分枝鎖または環状（Ｃ３−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シルロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、アミノ、フェニル、アセチル、ベンゾイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルおよびペンタフルオロスルファニル基から選択される、互いに同一または異なる１つ以上の置換基である。治療上の使用。

Description

本発明の主題はピロリジン、インドリジンおよびキノリジンの誘導体、それらの調製およびそれらの治療上の使用である。
本発明の化合物は一般式（Ｉ）に相当し、
Figure 2010504311
 式中、
ｍおよびｎそれぞれは、互いに独立に、数１または２を表し、
Ａｒは、フェニル、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、およびオキサゾール−２−イル基から選択される基を表し、このＡｒ基については、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、モノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびモノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されることが可能であり、
Ｒは、水素原子または、ハロゲン原子およびモノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびモノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、直鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、分枝鎖または環状（Ｃ３−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、アミノ、フェニル、アセチル、ベンゾイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルおよびペンタフルオロスルファニル基から選択される互いに同一または異なる１つ以上の置換基を表す。
一般式（Ｉ）の化合物は、３つの不斉中心を有し、これらは鏡像異性体またはこの二環化合物の置換基のシスもしくはトランス立体化学を有するトレオもしくはエリスロジアステレオ異性体の形態で、またはかかる異性体の混合物として存在することができる。これらは、遊離塩基の、酸との付加塩の形態でおよび／または溶媒和物のもしくは水和物の形態で、つまり１つ以上の水の分子とのもしくは溶媒との組合せまたは会合の形態で存在することができる。かかる水和物および溶媒和物も本発明の部分を形成する。
本発明の化合物のうちで、第１の化合物群は、
Ａｒが、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル基から選択される基を表し、このＡｒ基については、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、モノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびモノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されることが可能であり、
ｍ、ｎおよびＲは、上記で定義された通りである
化合物から構成される。
本発明の化合物のうちで、第２の化合物群は、
Ａｒが、フェニル、ピリジン−３−イルおよびチエン−３−イル基から選択される基を表し、このＡｒ基については、ハロゲン原子から選択される、互いに同一または異なる１つ以上の置換基により任意に置換されることが可能であり、
ｍ、ｎおよびＲは、上記で定義された通りである
化合物から構成される。
本発明の化合物のうちで、第３の化合物群は、
Ｒが、水素原子または、ハロゲン原子およびモノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、直鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびペンタフルオロスルファニル基から選択される、互いに同一または異なる１つ以上の置換基を表し、
ｍ、ｎおよびＡｒは、上記で定義された通りである
化合物から構成される。
本発明の化合物のうちで、第４の化合物群は、
ｍおよびｎが、それぞれ互いに独立に、数１または２を表し、
Ａｒが、フェニル、ピリジン−３−イルおよびチエン−３−イル基から選択される基を表し、このＡｒ基については、１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換されることが可能であり、
Ｒが、水素原子または、塩素およびメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロスルファニル基から選択される、互いに同一または異なる１つ以上の置換基を表す
化合物から構成される。
本発明の化合物のうちで、第５の化合物群は、以下の化合物から構成される。
トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−５−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−５−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−５−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−エリスロ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−５−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３Ｓ，８ａＲ）−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ−２−メチル−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
シス−エリスロ−２−メチル−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３Ｓ，８ａＲ）−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３Ｓ，８ａＲ）−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）（チオフェン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
シス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３Ｒ，８ａＲ）−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）（チオフェン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３Ｒ，８ａＲ）−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−５−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−エリスロ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−エリスロ−２−メチル−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（オクタヒドロキノリジン−４−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−５−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ−２−メチル−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）（チオフェン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ−２−クロロ−３−メチル−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］ ベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（オクタヒドロキノリジン−４−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（オクタヒドロキノリジン−４−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ−２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］ベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメトキシベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−（ペンタフルオロスルファニル）−ベンズアミド塩酸塩 １：１。
２−クロロ−Ｎ−［（ヘキサヒドロピロリジン−３−イル）フェニルメチル］ベンズアミド塩酸塩 １：１。
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＩによって図解されている方法によって調製することができる。
Figure 2010504311
 ｍおよびｎが上記で定義された通りである一般式（ＩＩ）のニトリルを、Ａｒが上記で定義された通りである一般式（ＩＩＩ）のリチオ化された誘導体と、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中、−９０℃および−３０℃の間において反応させる；一般式（ＩＶ）の中間体イミンが得られ、次いで水酸化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によって、メタノールなどのプロトン性溶媒中、０℃および周囲温度の間において、一般式（Ｖ）の第一級アミンに還元される。続いて、一般式（Ｖ）のジアミンと、Ｙが活性化されたＯＨ基または塩素原子を表し、Ｒが上記で定義された通りである一般式（ＶＩ）の活性された酸または酸クロリドとの間のアミドカップリングが、当業者に知られている方法を使用して行われて一般式（Ｉ）のアミドに到達する。
ｎ＝１およびｍ＝２を有する一般式（ＩＩ）の化合物は、シスおよびトランス相対立体化学を有し、これらはそれぞれシス−エリスロおよびトランス−トレオ立体化学の一般式（Ｉ）の化合物をもたらす。
ｎ＝２およびｍ＝１またはｎおよびｍ＝２を有する一般式（ＩＩ）の化合物は、トランス相対立体化学を有し、これらはトランス−エリスロおよびトランス−トレオ立体化学の一般式（Ｉ）の化合物をもたらす。
最後に、ｎおよびｍ＝１を有する一般式（ＩＩ）の化合物は、トランスおよびシス相対立体化学を有し、これは液体クロマトグラフィーによって分離することができる異性体の混合物の形態の一般式（Ｉ）の化合物をもたらす。
さらに、一般式（Ｉ）のキラル化合物は、キラルカラムによる高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるラセミ化合物の分離によって、または一般式（Ｖ）のラセミアミンの、酒石酸、カンファースルホン酸、ジベンゾイル酒石酸もしくはＮ−アセチルロイシンなどのキラル酸の使用による分割によって、ジアステレオ異性体塩のアルコールタイプの溶媒中における分別および優先再結晶化によって、または一般式（ＩＩ）のキラルニトリルを使用した鏡像異性選択的合成によって得ることができる。
一般式（ＩＩ）のニトリルは、Ｓｙｎｌｅｔｔ、（１９９５年）、５１９−５２２頁に、ｎおよびｍが１を表すシスおよびトランス立体化学を有する場合が、Ｊ．Ｏ．Ｃ．、５５巻、（１９９０年）、４６８８−４６９３頁およびＪ．Ｏ．Ｃ．、５６巻、（１９９１年）、４８６８−４８７４頁に、ｎが２を表しｍが１を表すトランス立体化学を有する場合が、およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２巻、（２０００年）、２０８５−２０８８頁に、ｎが１を表しｍが２を表すトランスおよびシス立体化学を有する場合が記載されており、最後に、これらはｎおよびｍが２を表すラセミまたはキラルシリーズにおいてトランス立体化学を有する場合の上記の方法と類似の方法によって調製することができる。式（ＩＩＩ）のリチオ化された誘導体は、市販されているまたはこれらは当業者に知られている方法によっておよびＪ．Ｏ．Ｃ．、６２巻、（１９９７年）、５４８４−５４９６頁およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３５巻、（１９９４年）、３６７３−３６７４頁に記載されているものと類似の方法によって調製することができる。
一般式（ＶＩ）のある種の酸および酸クロリドは、市販されているまたはこれらは欧州特許第０５５６６７２号および米国特許第３８０１６３６号およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、（１９２７年）、２５頁、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、（１９９２年）、１７８９−１７９２頁、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、（１９８４年）、１９３８−１９５０頁およびＪ．Ｏ．Ｃ．、（１９８０年）、５２７頁に記載されているものと類似の方法によって入手できる。
本発明は、その態様のもう１つによれば、主題として一般式（Ｖ）の化合物も有する。
Figure 2010504311
 式中、
ｍおよびｎそれぞれは、互いに独立に、数１または２を表し、
Ａｒは、フェニル、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、およびオキサゾール−２−イル基から選択される基を表し、このＡｒ基については、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、モノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびモノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されることが可能である。
これらの化合物は式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として使用される。
本発明の１つの主題である一般式（Ｖ）の化合物のうちで、第１の化合物群は、
ｍおよびｎが、それぞれ互いに独立に、数１または２を表し、
Ａｒが、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル基から選択される基を表し、このＡｒ基については、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、モノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびモノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されることが可能である
化合物から構成される。
本発明の１つの主題である一般式（Ｖ）の化合物のうちで、第２の化合物群は、
Ａｒが、フェニル、ピリジン−３−イルおよびチエン−３−イル基から選択される基を表し、このＡｒ基については、ハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されることが可能であり、
ｍおよびｎは、上記で定義された通りである
化合物から構成される。
本発明の１つの主題である一般式（Ｖ）の化合物のうちで、第３の化合物群は、
ｍおよびｎそれぞれが、互いに独立に、数１または２を表し、
Ａｒが、フェニル、ピリジン−３−イルおよびチエン−３−イル基から選択される基を表し、このＡｒ基については、１つ以上のハロゲン原子により任意に置換されることが可能である
化合物から構成される。
一般式（Ｖ）の化合物のうちでは、特に以下の化合物を挙げることができる。
トランス−トレオ／エリスロ−１−（オクタヒドロインドリジン−５−イル）−１−フェニルメタンアミン；
トランス−トレオ−１−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）−１−フェニルメタンアミン；
シス−エリスロ−１−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）−１−フェニルメタンアミン；
トランス−トレオ／エリスロ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−フェニルメタンアミン；
トランス−トレオ／エリスロ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン；
トランス−トレオ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミン；
トランス−トレオ／シス−エリスロ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−（チエン−３−イル）メタンアミン。
以下の実施例は、いくつかの本発明の化合物の調製を例示する。微量元素分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルならびにキラルカラムＨＰＬＣが、得られた化合物の構造および鏡像異性体純度を確認する。
実施例の標題中の括弧内に示されている番号は後で示す表の第１欄目にある番号に対応している。
（化合物番号１および２）
トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−５−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１および
トランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−５−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
１．１．トランス−トレオ／エリスロ−１−（オクタヒドロインドリジン−５−イル）−１−フェニルメタンアミン。
ブロモベンゼン０．６２ｇ（４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中溶液を、アルゴン雰囲気下においてマグネッチックスターラーを備えた５０ｍｌの丸底フラスコ中に導入し、次いでこの媒体を−７５℃まで冷却する。テトラヒドロフラン中の２．５Ｍブチルリチウム溶液１．６ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を４０分間撹拌し続ける。トランス−オクタヒドロインドリジン−５−カルボニトリル０．３ｇ（２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍｌ中溶液を−７５℃において加え、混合物を３時間かけて周囲温度まで戻らせる。水および酢酸エチルを加えて水性相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、イミンを減圧下において濃縮し、メタノール１０ｍｌと共に５０ｍｌの丸底フラスコ中に取る。混合物を−５℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を徐々に加える。撹拌を続けながら混合物の温度を１２時間かけて周囲温度まで戻らせる。混合物を減圧下において濃縮し、残留物を水および酢酸エチル中に溶解させる。相を分離し、水性相を酢酸エチルを用いて抽出する。合わせた有機相を洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発後に、０．５ｇの生成物を黄色オイルの形態で得て、このオイルはそのままで次の段階において使用される。
１．２．トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−５−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１およびトランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−５−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
１−（オクタヒドロインドリジン−５−イル）−１−フェニルメタンアミン０．５ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３６ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸クロライド０．６３ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌ丸底フラスコ中のジクロロメタン１０ｍｌ中へ続けて導入し、混合物を周囲温度において１時間撹拌する。
混合物を水を用いて処理し、ジクロロメタンを用いて数回抽出する。有機相を水を用いて洗浄し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下において蒸発させた後で、残留物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって、溶出はジクロロメタンおよびメタノールの混合物を用いて行って精製する。
トランス−トレオおよびトランス−エリスロ異性体に相当する生成物０．０６ｇおよび０．１３０ｇが無色のオイルの形態で得られる。
これらの生成物は、続いてプロパン−２−オール中０．１Ｎ塩酸溶液から塩酸塩に転化される。
最終的に、トランスートレオ異性体に相当する０．０３９ｇが単離される、
融点：１３２−１３４℃。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．７５−２．００（ｍ，１２Ｈ）、２．６−２．９（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．５（ｍ，７Ｈ）、７．８（ｔ，２Ｈ）。
加えてトランス−エリスロ異性体に相当する０．０１７ｇが単離される、
融点：１３２−１３４℃。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．７０−２．００（ｍ，１１Ｈ）、２．１−２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．３５（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．６−７．７５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物番号５）
トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１
２．１．トランス−トレオ−１−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）−１−フェニルメタンアミン。
無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中溶液のトランス−オクタヒドロインドリジン−３−カルボニトリル０．６１ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において、１００ｍｌのマグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中に導入する。媒体を−７５℃まで冷却し、２Ｍフェニルチチウムのジブチルエーテル溶液６．２２ｍｌ（１２．２４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を撹拌しながら５時間かけて周囲温度まで戻らせる。メタノール３ｍｌを加え、次いで水および酢酸エチルを加えて水性相を分離し、酢酸エチルを用いて抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、イミンを減圧下において濃縮し、メタノール２５ｍｌを用いて５０ｍｌの丸底フラスコ中に溶解させる。混合物を−５℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．７８ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）を徐々に加える。撹拌を続けながら混合物を１２時間かけて周囲温度まで戻らせる。混合物を減圧下において濃縮し、残留物を水および酢酸エチル中に溶解させ、相を分離し、水性相を酢酸エチルを用いて抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた後、生成物０８ｇが黄色オイルの形態で得られ、このオイルはそのままで次の段階において使用される。
２．２．トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１
トランス−トレオ−１−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）−１−フェニルメタンアミン０．４ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸クロライド０．５７ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの丸底フラスコ中のジクロロメタン１５ｍｌ中へ続けて導入し、混合物を周囲温度において１２時間撹拌する。
これを水を用いて処理し、ジクロロメタンを用いて数回抽出する。有機相を水を用いて、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下において蒸発させた後で、残留物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって、溶出はジクロロメタンおよびメタノールの混合物を用いて行って精製する。
トランス−トレオ異性体に相当する生成物０．３５ｇが無色のオイルの形態で得られる。
これはプロパン−２−オール中０．１Ｎ塩酸溶液から塩酸塩に転化される。
最終的に、０．２８ｇが白色固体の形態で単離される。
融点：１３８−１３９℃
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０−１．９（ｍ，１０Ｈ）、２．９（ｔ，１Ｈ）、３．０５−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３−７．５（ｍ，６Ｈ）、７．８（ｔ，２Ｈ）。
（化合物番号１１）
シス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
３．１．シス−エリスロ−１−（オククタヒドロインドリジン−３−イル）フェニルメタンアミン。
実施例１．１において記載された手順によって、シス−オクタヒドロインドリジン−３−カルボニトリル０．６１ｇ（４ｍｍｏｌ）から出発して、生成物０．９ｇが黄色オイルの形態で得られ、このオイルはそのままで次の段階において使用される。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．００−２．００（ｍ，１２Ｈ）、２．３５−２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，５Ｈ）。
３．２．シス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
実施例２．２において記載された手順によって、シス−エリスロ−１−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）−１−フェニルメタンアミン０．４７ｇ（２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸クロライド０．５８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）から出発して、０．４４ｇがシス−エリスロ異性体に相当する無色のオイルの形態で得られる。
この生成物は、続いてプロパン−２−オール中０．１Ｎ塩酸溶液から塩酸塩に転化される。
最終的に、０．２８ｇが白色固体の形態で単離される。
融点：１３８−１３９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．０９−１．０（ｍ，１Ｈ）、１．１−１．３５（ｍ，５Ｈ）、１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．９（ｍ，３Ｈ）、２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７−２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｔ，１Ｈ）、７．３−７．６（ｍ，６Ｈ）、７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）。
（化合物番号１４および２１）
トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１および
トランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
４．１．トランス−トレオ／エリスロ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−フェニルメタンアミン。
無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中溶液のトランス−オクタヒドロキノリジン−４−カルボニトリル０．２９ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において、マグネチックスターラーを備えた５０ｍｌの丸底フラスコ中へ導入する。この媒体を−７５℃まで冷却し、シクロヘキサン／エチルエーテル（７０／３０）中の２Ｍフェニルリチウム溶液２ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を加えて混合物を撹拌しながら−５０℃まで３時間かけて戻らせる。メタノール１ｍｌを加え、次いで水および酢酸エチルを２５℃で加え、水性相を分離して、酢酸エチルを用いて抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、イミンを減圧下において濃縮し、メタノール１０ｍｌを用いて５０ｍｌの丸底フラスコ中に溶解させる。混合物を−５℃まで冷却して水素化ホウ素ナトリウム０．３３ｇ（８．８５ｍｍｏｌ）を徐々に加える。撹拌を続けながら混合物を周囲温度まで１２時間かけて戻らせる。混合物を減圧下において濃縮し、残留物を水および酢酸エチル中に溶解させる。相を分離し、水性相を酢酸エチルを用いて抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた後に、生成物０．１８ｇが黄色オイルの形態で得られ、このオイルはそのままで次の段階において使用される。
４．２．トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１およびトランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ／エリスロ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−フェニルメタンアミン０．１８ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸０．２０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）０．１７ｇ（０．９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン０．０４５ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ丸底フラスコ中のジクロロメタン１０ｍｌ中へ続けて導入し、混合物を周囲温度において１２時間撹拌する。
これを水を用いて処理し、ジクロロメタンを用いて数回抽出する。有機相を水を用いておよび次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下において溶媒を蒸発させた後で、残留物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって、溶出はジクロロメタンおよびメタノールの混合物を用いて行って精製する。
トランス−トレオ異性体に相当する化合物０．１３ｇおよびトランス−エリスロ異性体に相当する化合物０．０２４ｇが無色オイルの形態で得られる。
これらはプロパン−２−オール中０．１Ｎ塩酸溶液から塩酸塩に転化される。
最終的に、０．１３ｇが、トランス−トレオ異性体から形成された白色固体の形態で単離される。
融点：１６１−１６３℃
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｃ５Ｄ５Ｎ）：１．２−２．０（ｍ，１０Ｈ）、２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｔ，１Ｈ）、３．６５−３．８（ｍ，１Ｈ）、３．８５−４．０（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｄ，１Ｈ）、７．３−７．６（ｍ，６Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）
および０．０１４ｇがトランス−エリスロ異性体から形成された白色固体の形態で単離される。
融点：２４５−２４７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｃ５Ｄ５Ｎ）：１．０−２．１（ｍ，１２Ｈ）、２．３−２．６（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ）、４．０（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２−７．８（ｍ，７Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）。
（化合物番号２６および２７）
トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（オクタヒドロキノリジン−４−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１および
トランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（オクタヒドロキノリジン−４−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
５．１．トランス−トレオ／エリスロ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン。
無水エチルエーテル１０ｍｌ中溶液の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン１．３３ｇ（７．６１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において、マグネチックスターラーを備えた５０ｍｌの丸底フラスコ中へ導入し、次いで媒体を−７５℃まで冷却する。ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン中溶液３．３５ｍｌ（８．３７ｍｍｏｌ）を続いて加え、混合物を撹拌しながら−４０℃まで９０分間かけて戻らせる。続いてエチルエーテル１０ｍｌ中溶液のトランス−オクタヒドロキノリジン−４−カルボニトリル０．５ｇ（３ｍｍｏｌ）を−７５℃において加え、この温度を９０分間維持する。混合物を０℃まで戻らせてメタノール２ｍｌを加え、次いで２５℃において水および酢酸エチルを加え、水性相を分離し、酢酸エチルを用いて抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、メタノール２０ｍｌを用いて５０ｍｌの丸底フラスコ中に溶解させるためにイミンを減圧下において濃縮する。混合物を−５℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．５７ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を徐々に加える。撹拌を続けながら混合物を周囲温度まで１２時間かけて戻らせる。混合物を減圧下において濃縮し、残留物を水および酢酸エチル中に溶解させる。相を分離し、水性相を酢酸エチルを用いて抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、蒸発させた後に、生成物０．９７ｇが黄色オイルの形態で得られ、このオイルはそのままで次の段階において使用される。
５．２．トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（オクタヒドロキノリジン−４−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１およびトランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（オクタヒドロキノリジン−４−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
トランス−トレオ／エリスロ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン０．４ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸クロライド０．４ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの丸底フラスコ中のジクロロメタン１０ｍｌ中へ続けて導入し、混合物を周囲温度において１２時間撹拌する。
混合物を水を用いて処理し、ジクロロメタンを用いて数回抽出する。有機相を水を用いておよび次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下において蒸発させた後に、残留物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって、溶出はジクロロメタンおよびメタノールの混合物を用いて行って精製する。
トランス−トレオ異性体に相当する化合物０．１１ｇおよびトランス−エリスロ異性体に相当する化合物０．１５ｇが無色のオイルの形態で得られる。
これらの生成物は、続いてプロパン−２−オール中０．１Ｎ塩酸溶液から塩酸塩に転化される。
最終的に、トランス−トレオ異性体０．０８２ｇが白色固体の形態で単離される。
融点：１７６−１７８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３−２．３（ｍ，１２Ｈ）、２．６−２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｔ，１Ｈ）、３．５５−３．８（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）
およびトランス−エリスロ異性体０．０９５ｇが白色固体の形態で単離される。
融点：１８８−１８９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１−２．６（ｍ，１２Ｈ）、２．７−３．２（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、９．３（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）。
（化合物番号２０）
トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
６．１．トランス−トレオ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミド。
実施例５．１において記載された手順によって、３−ブロモピリジン０．８ｇ（５．３２ｍｍｏｌ）およびトランス−オクタヒドロキノリジン−４−カルボニトリル０．３５ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）から出発して、生成物０．５７ｇが茶色オイルの形態で得られ、このオイルはそのままで次の段階において使用される。
６．２．トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
実施例５．２において記載された手順によって、トランス−トレオ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミド０．５７ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸クロライド０．６２ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）から出発して、トランス−トレオ異性体に相当する化合物０．２１ｇが得られる。
この生成物は、続いてプロパン−２−オール中０．１Ｎ塩酸溶液から塩酸塩に転化される。
最終的に、トランス−トレオ異性体０．０４２ｇが白色固体の形態で単離される。
融点：２３６−２３８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３−２．４（ｍ，１２Ｈ）、２．６−２．９（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｔ，１Ｈ）、３．６５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｔ，１Ｈ）、７．３−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｔ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）。
（化合物番号１０および１２）
トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）（チエン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１および
シス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）（チエン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
７．１．トランス−トレオ／シス−エリスロ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−（チエン−３−イル）メタンアミン。
実施例５．１において記載された手順によって、３−ブロモチオフェン１．１ｇ（６．９ｍｍｏｌ）およびオクタヒドロインドリジン−５−カルボニトリルのトランス／シスキラル混合物０．４１ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）から出発して、生成物０．５１ｇが茶色オイルの形態で得られ、このオイルはそのままで次の段階において使用される。
７．２．トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）（チエン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１およびシス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）（チエン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 １：１。
実施例５．２において記載された手順によって、トランス−トレオ／シス−エリスロ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−（チエン−３−イル）メタンアミン０．５１ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸クロライド０．５７ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）から出発して、トランス−トレオ異性体に相当する化合物０．２５ｇおよびシス−エリスロ異性体に相当する化合物０．１４ｇが得られる。
これらの生成物は、続いてプロパン−２−オール中０．１Ｎ塩酸溶液から塩酸塩に転化される。
最終的に、トランス−トレオ異性体０．２２ｇが白色固体の形態で単離される（ＲＳＳ立体化学）
融点：１５９−１６１℃。
［α］Ｄ＝−５５．２°（ｃ＝１．０１、ＭｅＯＨ）
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１−２．２（ｍ，１０Ｈ）、２．８５（ｔ，１Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、５．４（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｔ，２Ｈ）
およびシス−エリスロ異性体０．１６ｇが白色固体の形態で単離される（ＲＳＳ立体化学）。
融点：１７０−１７２℃。
［α］Ｄ＝＋４６．８°（ｃ＝１．０２、ＭｅＯＨ）
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１−１．９（ｍ，１０Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．９（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，１Ｈ）、５．４（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｔ，２Ｈ）。
本化合物の立体化学を以下の頁に図解する。
本発明のいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を以下の表に例示する。
「Ａｒ」欄において、Ｃ６Ｈ５はフェニル基を表し、ｚ−Ｘ−Ｃ６Ｈ４はｚ位においてＸによって置換されたフェニル基を表し、Ｃ５Ｈ４Ｎ−３はピリジン−３−イル基を表し、Ｃ４Ｈ３Ｓ−３はチエン−３−イル基を表す。
「塩」欄において、「−」は塩基状態にある化合物を表し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を表す。
「融点（℃）」欄において、（ｄ）は分解を伴う融点を表す。
「立体化学（Ｓｔ．）」欄において、ｔ−ｔはトランス−トレオ立体配置を表し、ｔ−ｅはトランス−エリスロ立体配置を表し、ｃ−ｅはシス−エリスロ立体配置を表し、ｒａｃ．はラセミ化合物を表す。
Figure 2010504311
Figure 2010504311
Figure 2010504311
本発明の化合物は、一連の薬理学的試験にかけられ、この薬理学的試験は治療活性を有する物質としてのこれらの効果を実証した。
未変性ヒト輸送体ＧｌｙＴ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞におけるグリシン輸送の研究
［１４Ｃ］グリシンの取り込みは、未変性ヒト輸送体ＧｌｙＴ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経上皮細胞）において、試験化合物の存在または不在下において組み込まれる放射能を測定することによって調べられる。細胞は、単層として０．０２％のフィブロネクチンを用いて前処理されたプレート中において４８時間培養する。実験当日に、培地を除去し、細胞をｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ（４（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）緩衝液を用いて洗浄する。３７℃において緩衝液の（対照バッチ）または様々な濃度における試験化合物またはグリシン１０ｍＭの（非特異的取り込みの決定）存在下における１０分間のプレインキュベーションの後、続いて［１４Ｃ］グリシン１０μＭ（比放射能１１２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を加える。インキュベーションを３７℃において１０分間続けてからｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液を用いて２回洗浄することによって反応を停止させる。次いで細胞によって組み込まれた放射能を、液体シンチラント１００μｌを加えて１時間撹拌した後で測定する。計数はＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉ−Ｌｕｘ（商標）カウンターによって行う。化合物の有効性はＩＣ５０（対照バッチおよびグリシン１０ｍＭを受けたバッチによって組み込まれた放射能の差によって定義されるグリシンの特異的取り込みを５０％低減する化合物の濃度）によって判定する。
本発明の化合物は、この試験において、０．００１−０．２０μＭ程度のＩＣ５０を有する。
Figure 2010504311
これらの結果によって示される通り、本発明の化合物は、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害剤としての特異的活性を示す。
したがって、本発明による化合物は、薬剤、特にＧｌｙＴ１グリシン輸送体の阻害剤である薬剤の調製において使用することができる。
これらの結果は、本発明の化合物が、認知症、精神病、特に統合失調症（欠損型および生産型）に関連する行動障害および神経遮断薬によって誘導される急性または慢性の錐体外路系症状の治療のために、様々な形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症、強迫神経障害、心因性うつ病を含む様々な形態のうつ病の治療のために、アルコール依存症またはアルコール離脱による障害、性行動障害、摂食障害の治療のために、偏頭痛の治療のためにまたは原発性全身性てんかん、続発性てんかん、単純または複雑な症候を有する部分てんかん、混合形態および他のてんかん症候群の治療において、他の抗てんかん治療の補完においてまたは単独療法において使用することができることを示唆している。
それ故、本発明のもう１つの主題は、本発明による少なくとも１つの化合物の有効な投与量を、塩基または薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物の形態で、必要に応じて、適当な賦形剤との混合物として含む薬剤組成物である。
前記賦形剤は、薬剤の形態および所望される投与の方法によって選択される。
したがって、本発明による薬剤組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、気管内、鼻腔内、経皮的、直腸、または眼内投与を意図することができる。
単位投与形態は、例えば、錠剤、ゼラチン、カプセル、顆粒、粉末、経口服用または注射される溶液または懸濁液、経皮パッチまたは座薬であり得る。局所的投与用としては軟膏、ローションおよび洗眼液を構想することができる。
前記単位形態は、薬剤の剤形に照らして１日に体重１ｋｇ当り有効成分０．０１−２０ｍｇの投与を可能にするように投与される。
錠剤を調製するために、例えばラクトース、微結晶セルロースまたはデンプンなどの希釈剤および結合剤（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、シリカなどの流動剤、またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルトリベヘネートまたはフマル酸ステアリルナトリウムなどの潤滑剤のような製剤補助剤から構成することができる薬学的ビヒクルが、微粒化されたまたは微粒化されていない有効成分に加えられる。湿潤剤または界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなども加えられ得る。
調製技法は、直接錠剤化、乾式顆粒化、湿式顆粒化またはホットメルトであり得る。
錠剤は、裸の、糖衣の、例えばスクロースを用いた、または様々なポリマーまたは適切な材料でコートされたものであり得る。これらは、コーティングにおいて使用するポリマーマトリックスまたは特定のポリマーによって急速、遅延または持続性の有効成分の放出を可能にするように設計することができる。
ゼラチンカプセルを調製するために、有効成分は乾燥した薬学的ビヒクルと（単純な混合、乾式または湿式顆粒化、またはホットメルト）または液体または半固形の薬学的ビヒクルと混合される。
ゼラチンカプセルは、急速活性、持続性活性または遅延された活性（例えば、腸溶性形態のために）を有するようにハードであってもソフトであってもよくまたは薄いフィルムを用いてコートされていてもコートされていなくてもよい。
シロップまたはエリキシルの形態またはドロップの形態における投与のための形態の組成物は、有効成分を甘味料、好ましくはノンカロリーの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味増強剤および着色料と共に含むことができる。
水分散性の粉末および顆粒は、有効成分を、甘味料および香味修正剤と同様に分散化剤または湿潤剤、またはポリビニルピロリドンなどの分散化剤との混合物として含むことができる。
腸投与のために腸の温度において溶融する結合剤、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールを用いて調製された座薬が使用できる。
非経口投与のために、水性懸濁液、等張食塩水または薬剤として適合性の分散化剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含む注射可能な無菌溶液が使用される。
有効成分は、マイクロカプセルの形態において、場合によって１つ以上のビヒクルもしくは添加物その他と共に、またはポリマーマトリックスもしくはシクロデキストリン（経皮パッチまたは持続放出形態）と共に、製剤されることもできる。
本発明による局所用組成物は、皮膚に対して適合性の媒体を含む。これらは、特に水性、アルコール性もしくは水性／アルコール性溶液、ゲル、クリームまたはゲルの外観を有する油中水もしくは水中油エマルジョンの、またはマイクロエマルジョンもしくはエアロゾルの形態でまたはイオン性および／または非イオン性の脂質を含む小胞分散体の形態で提供することができる。これらの剤形は、当該分野において慣習的な方法によって調製される。
最後に、本発明による薬剤組成物は、一般式（Ｉ）の化合物に加えて、上記で示した障害または疾患の治療において有用であり得る他の有効成分を含むことができる。

Claims (12)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2010504311
     ［式中、
    ｍおよびｎそれぞれは、互いに独立に、数１または２を表し、
    Ａｒは、フェニル、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、およびオキサゾール−２−イル基から選択される基を表し、このＡｒ基については、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、モノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびモノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されることが可能であり、
    Ｒは、水素原子または、ハロゲン原子およびモノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびモノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、直鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、分枝鎖または環状（Ｃ３−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シルロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、アミノ、フェニル、アセチル、ベンゾイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルおよびペンタフルオロスルファニル基から選択される、互いに同一または異なる１つ以上の置換基を表す。］
    に相当する純粋な鏡像異性体またはエリスロもしくはトレオジアステレオ異性体またはかかる異性体の混合物の形態であり、塩基、酸との付加塩および／または溶媒和物または水和物の形態である化合物。
  2. Ａｒが、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル基から選択される基を表し、このＡｒ基については、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、モノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびモノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基から選択される、互いに同一または異なる１つ以上の置換基により任意に置換されることが可能である
    ことを特徴とし、塩基、酸との付加塩および／または溶媒和物または水和物の形態である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａｒが、フェニル、ピリジン−３−イルおよびチエン−３−イル基から選択される基を表し、このＡｒ基については、ハロゲン原子から選択される、互いに同一または異なる１つ以上の置換基により任意に置換されることが可能である
    ことを特徴とし、塩基、酸との付加塩および／または溶媒和物または水和物の形態である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒが、水素原子または、ハロゲン原子およびモノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−またはポリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、直鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびペンタフルオロスルファニル基から選択される、互いに同一または異なる１つ以上の置換基を表す
    ことを特徴とし、塩基、酸との付加塩および／または溶媒和物または水和物の形態である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ｍおよびｎが、それぞれ互いに独立に、数１または２を表し、
    Ａｒが、フェニル、ピリジン−３−イルおよびチエン−３−イル基から選択される基を表し、このＡｒ基については、１つ以上のハロゲン原子により任意に置換されることが可能であり、
    Ｒが、水素原子または、塩素およびメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロスルファニル基から選択される、互いに同一または異なる１つ以上の置換基を表す
    ことを特徴とし、塩基、酸との付加塩および／または溶媒和物または水和物の形態である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 以下の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物
    トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−５−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−５−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−トレオ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−５−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−エリスロ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−５−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    ２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３Ｓ，８ａＲ）−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−トレオ−２−メチル−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    シス−エリスロ−２−メチル−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    ２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３Ｓ，８ａＲ）−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    ２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３Ｓ，８ａＲ）−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）（チオフェン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    シス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロインドリジン−３−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    ２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３Ｒ，８ａＲ）−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）（チオフェン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    ２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３Ｒ，８ａＲ）−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−５−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−トレオ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−エリスロ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−エリスロ−２−メチル−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−トレオ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（オクタヒドロキノリジン−４−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−５−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−トレオ−２−メチル−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）（チオフェン−３−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−トレオ−２−クロロ−３−メチル−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］ベンズアミド塩酸塩、
    トランス−トレオ−２−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（オクタヒドロキノリジン−４−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−エリスロ−２−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（オクタヒドロキノリジン−４−イル）メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩、
    トランス−トレオ−２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］ベンズアミド塩酸塩、
    トランス−トレオ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメトキシベンズアミド塩酸塩、
    トランス−トレオ−Ｎ−［（オクタヒドロキノリジン−４−イル）フェニルメチル］−３−（ペンタフルオロスルファニル）−ベンズアミド塩酸塩、
    ２−クロロ−Ｎ−［（ヘキサヒドロピロリジン−３−イル）フェニルメチル］ベンズアミド塩酸塩。
  7. 請求項１に記載の化合物の調製方法であり、ｍおよびｎが請求項１において定義された通りである一般式（ＩＩ）のニトリルを、
    Figure 2010504311
     Ａｒが上記で定義された通りである一般式Ａｒ−Ｌｉのリチオ化された誘導体と、エーテル溶媒中、−９０℃および−３０℃の間において反応させて一般式（ＩＶ）の中間体イミンを得て、
    Figure 2010504311
     これを還元剤によって、プロトン性溶媒中、０℃および周囲温度の間において、一般式（Ｖ）の第一級アミン
    Figure 2010504311
     に還元し、次いで一般式（Ｖ）のジアミンと、Ｙが活性化されたＯＨ基または塩素原子を表し、Ｒが請求項１において定義された通りである一般式（ＶＩ）
    Figure 2010504311
     の活性された酸または酸クロリドとの間においてアミドカップリングを行うことを特徴とする、方法。
  8. ｍ、ｎおよびＡｒが請求項１から５のいずれか一項において定義された通りであることを特徴とする、一般式（Ｖ）
    Figure 2010504311
     の化合物。
  9. 次の化合物から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の化合物
    トランス−トレオ／エリスロ−１−（オクタヒドロインドリジン−５−イル）−１−フェニルメタンアミン；
    トランス−トレオ−１−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）−１−フェニルメタンアミン；
    シス−エリスロ−１−（オクタヒドロインドリジン−３−イル）−１−フェニルメタンアミン；
    トランス−トレオ／エリスロ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−フェニルメタンアミン；
    トランス−トレオ／エリスロ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン；
    トランス−トレオ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミン；
    トランス−トレオ／シス−エリスロ−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−４−イル）−１−（チエン−３−イル）メタンアミン。
  10. 請求項１に記載の化合物を賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする薬剤組成物。
  11. ＧｌｙＴ１グリシン輸送体の阻害剤である薬剤の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
  12. 認知症、精神病、特に統合失調症（欠損型および生産型）に関連する行動障害、および神経遮断薬によって誘導される急性または慢性の錐体外路系症状の治療のための、様々な形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症、強迫神経障害の治療のための、心因性うつ病を含む様々な形態のうつ病の治療のための、アルコール依存症またはアルコール離脱による障害、性行動障害、摂食障害の治療のための、偏頭痛の治療のための、または原発性全身性てんかん、続発性てんかん、単純または複雑な症候を有する部分てんかん、混合形態および他のてんかん症候群の治療のための、他の抗てんかん治療の補完におけるまたは単独療法における薬剤の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
JP2009528756A 2006-09-22 2007-09-21 ピロリジン、インドリジンおよびキノリジンの誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 Withdrawn JP2010504311A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0608348A FR2906251B1 (fr) 2006-09-22 2006-09-22 Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2007/001545 WO2008037881A2 (fr) 2006-09-22 2007-09-21 Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2010504311A true JP2010504311A (ja) 2010-02-12

Family

ID=37897398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009528756A Withdrawn JP2010504311A (ja) 2006-09-22 2007-09-21 ピロリジン、インドリジンおよびキノリジンの誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7776880B2 (ja)
EP (1) EP2077837A2 (ja)
JP (1) JP2010504311A (ja)
KR (1) KR20090080947A (ja)
CN (1) CN101573113A (ja)
AR (1) AR062896A1 (ja)
AU (1) AU2007301880A1 (ja)
BR (1) BRPI0717100A2 (ja)
CA (1) CA2663080A1 (ja)
CL (1) CL2007002732A1 (ja)
CO (1) CO6160309A2 (ja)
CR (1) CR10658A (ja)
EA (1) EA015974B1 (ja)
FR (1) FR2906251B1 (ja)
GT (1) GT200900061A (ja)
HN (1) HN2009000504A (ja)
IL (1) IL197500A0 (ja)
MA (1) MA30790B1 (ja)
ME (1) MEP10109A (ja)
MX (1) MX2009003083A (ja)
NO (1) NO20091351L (ja)
NZ (1) NZ575573A (ja)
PE (1) PE20081376A1 (ja)
SV (1) SV2009003191A (ja)
TN (1) TN2009000082A1 (ja)
TW (1) TW200819455A (ja)
UY (1) UY30604A1 (ja)
WO (1) WO2008037881A2 (ja)
ZA (1) ZA200901850B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013529609A (ja) * 2010-06-22 2013-07-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー キノリジジン及びインドリジジン誘導体

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861074B1 (fr) * 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CN102405222A (zh) * 2009-01-28 2012-04-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物及其用途
AR075182A1 (es) * 2009-01-28 2011-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos 2-aza-biciclo (2.2.2) octano y sus usos
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3801636A (en) * 1971-08-13 1974-04-02 Abbott Lab 3,4,5-tri-substituted cinnamides
US4409225A (en) * 1981-03-16 1983-10-11 Beecham Group Limited Substituted benzamides
AU2491092A (en) * 1991-09-12 1993-04-05 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic compounds as 5-ht4 receptor antagonists
CZ284456B6 (cs) 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
AU2001292936A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Octahydro-indolizines and quinolizines and hexahydro-pyrrolizines
FR2861073B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861076B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013529609A (ja) * 2010-06-22 2013-07-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー キノリジジン及びインドリジジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EA015974B1 (ru) 2012-01-30
SV2009003191A (es) 2009-10-27
AR062896A1 (es) 2008-12-10
TW200819455A (en) 2008-05-01
NZ575573A (en) 2011-12-22
EP2077837A2 (fr) 2009-07-15
UY30604A1 (es) 2008-05-02
WO2008037881A3 (fr) 2008-05-22
BRPI0717100A2 (pt) 2013-10-15
FR2906251A1 (fr) 2008-03-28
MX2009003083A (es) 2009-04-02
US7776880B2 (en) 2010-08-17
WO2008037881A2 (fr) 2008-04-03
KR20090080947A (ko) 2009-07-27
GT200900061A (es) 2010-06-21
AU2007301880A1 (en) 2008-04-03
TN2009000082A1 (en) 2010-08-19
NO20091351L (no) 2009-06-22
CO6160309A2 (es) 2010-05-20
US20090258899A1 (en) 2009-10-15
ZA200901850B (en) 2010-06-30
EA200970312A1 (ru) 2009-12-30
MA30790B1 (fr) 2009-10-01
US20100267766A1 (en) 2010-10-21
CR10658A (es) 2009-06-24
FR2906251B1 (fr) 2008-11-07
CA2663080A1 (fr) 2008-04-03
PE20081376A1 (es) 2008-11-07
CN101573113A (zh) 2009-11-04
HN2009000504A (es) 2011-10-20
CL2007002732A1 (es) 2008-04-18
IL197500A0 (en) 2009-12-24
MEP10109A (en) 2011-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4754494B2 (ja) Ｎ−［フェニル（アルキルピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
KR101125305B1 (ko) Ｎ-헤테로시클릴메틸벤즈아미드의 유도체, 그의 제조 방법및 치료에 있어서 그의 적용
US7335670B2 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
RU2167876C2 (ru) 2,3-трансдизамещенное тропановое производное, способ его получения, фармацевтическая композиция
JP4488891B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
US20070299091A1 (en) Azaindole Carboxamides
IL174942A (en) Derivatives of n-[phenyl(piperidine-2-yl)methyl]arylamides, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the preparation of medicaments
IE921662A1 (en) Substituted 3-aminoquinuclidines
JP2010504311A (ja) ピロリジン、インドリジンおよびキノリジンの誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用
WO2010038434A1 (ja) 光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン類の製造法およびその中間体
JP2009516734A (ja) Ｃｎｓ状態を治療するために有用な置換アザシクロアルカン
UA79484C2 (en) Piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
KR20110118812A (ko) Ｎ-〔（２-아자비시클로〔２.１.１〕헥스-１-일）-아릴-메틸〕-벤즈아미드 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 치료 용도
MXPA06004271A (en) Derivatives of n-[heteroaryl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
MXPA06004274A (en) Derivatives of n-[phenyl(alkylpiperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
MXPA06004266A (en) Derivatives of n-[phenyl(pyrrolidine-2-yl)methyl]benzamide and n-[(azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
MXPA06004270A (en) Derivatives of n-heterocyclylmethylbenzamides, preparation method thereof and application of same in therapeutics
KR20110132565A (ko) Ｎ-〔（２-아자-비시클로〔２.１.１〕헥스-１-일）-아릴-메틸〕-헤테로벤즈아미드의 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100903

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20120206