UA79484C2 - Piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors - Google Patents
Piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- UA79484C2 UA79484C2 UAA200501948A UA2005001948A UA79484C2 UA 79484 C2 UA79484 C2 UA 79484C2 UA A200501948 A UAA200501948 A UA A200501948A UA 2005001948 A UA2005001948 A UA 2005001948A UA 79484 C2 UA79484 C2 UA 79484C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- piperidine
- dichlorophenyl
- methyl
- disorder
- trans
- Prior art date
Links
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- 230000001561 neurotransmitter reuptake Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- JSFLWYCGKXACCB-STQMWFEESA-N (3s,4r)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3-(ethoxymethyl)-1-methylpiperidine Chemical compound CCOC[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JSFLWYCGKXACCB-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043903 Tobacco abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- VUQRPUBTPUWZTD-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-1-methyl-3-(2-methylpropoxymethyl)piperidine Chemical compound CC(C)COCC1CN(C)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VUQRPUBTPUWZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSFLWYCGKXACCB-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3-(ethoxymethyl)-1-methylpiperidine Chemical compound CCOCC1CN(C)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JSFLWYCGKXACCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XXIJUHUWXBINFK-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3-(methoxymethyl)-1-methylpiperidine Chemical compound COCC1CN(C)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XXIJUHUWXBINFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026097 Factitious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028403 Mutism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052794 Panic disorder with agoraphobia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033668 Panic disorder without agoraphobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 2
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010070606 Post stroke depression Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008348 Post-Concussion Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052276 Pseudodementia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011962 Substance-induced mood disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000395 Substance-induced mood disorder Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001272 cocaine abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 claims description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 claims description 2
- GNCAUTYULVCEJZ-RYUDHWBXSA-N (3s,4r)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3-(ethoxymethyl)piperidine Chemical compound CCOC[C@@H]1CNCC[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GNCAUTYULVCEJZ-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims 2
- XXIJUHUWXBINFK-NWDGAFQWSA-N (3s,4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3-(methoxymethyl)-1-methylpiperidine Chemical compound COC[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XXIJUHUWXBINFK-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims 2
- MJXCQNLPSHLHLI-LSDHHAIUSA-N (3s,4s)-3-(cyclopropylmethoxymethyl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1-methylpiperidine Chemical compound C([C@H]1[C@H](CCN(C1)C)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)OCC1CC1 MJXCQNLPSHLHLI-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims 1
- SBMHBPNXTZWHHN-UONOGXRCSA-N (3s,4s)-3-(cyclopropylmethoxymethyl)-4-(3,4-dichlorophenyl)piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1[C@@H]1[C@H](COCC2CC2)CNCC1 SBMHBPNXTZWHHN-UONOGXRCSA-N 0.000 claims 1
- VUQRPUBTPUWZTD-LSDHHAIUSA-N (3s,4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1-methyl-3-(2-methylpropoxymethyl)piperidine Chemical compound CC(C)COC[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VUQRPUBTPUWZTD-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims 1
- JGKLOYNZPIFDON-UONOGXRCSA-N (3s,4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-methylpropoxymethyl)piperidine Chemical compound CC(C)COC[C@@H]1CNCC[C@@H]1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JGKLOYNZPIFDON-UONOGXRCSA-N 0.000 claims 1
- UAJKBUYVPSQOSC-WDEREUQCSA-N (3s,4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3-(methoxymethyl)piperidine Chemical compound COC[C@@H]1CNCC[C@@H]1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UAJKBUYVPSQOSC-WDEREUQCSA-N 0.000 claims 1
- MJXCQNLPSHLHLI-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxymethyl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1-methylpiperidine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C1COCC1CC1 MJXCQNLPSHLHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GNCAUTYULVCEJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3-(ethoxymethyl)piperidine Chemical compound CCOCC1CNCCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GNCAUTYULVCEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UAJKBUYVPSQOSC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3-(methoxymethyl)piperidine Chemical compound COCC1CNCCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UAJKBUYVPSQOSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 230000002431 foraging effect Effects 0.000 claims 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 claims 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- -1 1,3-butadienyl Chemical group 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 4
- XXIJUHUWXBINFK-RYUDHWBXSA-N (3s,4r)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3-(methoxymethyl)-1-methylpiperidine Chemical compound COC[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XXIJUHUWXBINFK-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical class OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IREIFEVUVSLMAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1CCNCC1 IREIFEVUVSLMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1Cl CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical class CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101150079855 MAK5 gene Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010027944 Mood disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMQQDLQLQBFQGS-QWRGUYRKSA-N [(3s,4r)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1-methylpiperidin-3-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NMQQDLQLQBFQGS-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical class OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 1
- XRGOEISCAQSORF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3,4-dichlorophenyl)-1-methylpiperidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XRGOEISCAQSORF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical class C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Цей винахід стосується нових піперидинових похідних, корисних як інгібітори ресорбції моноамінових 2 нейротрансмітерів.This invention relates to novel piperidine derivatives useful as monoamine 2 neurotransmitter resorption inhibitors.
Згідно з іншими аспектами винахід стосується застосування цих сполук у терапії та фармацевтичних композицій, що містять сполуки винаходу.According to other aspects, the invention relates to the use of these compounds in therapy and pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention.
Решкпром еї аї. |Ре(кпом Р А, 2папа у), КогікомузКі А Р, ММапд С2.Мем Р, доппзоп КМ та Теїйа 5 К; у). Мед.Reshkprom ei ai. |Re(kpom R A, 2papa y), KogikomuzKi A R, MMapd S2.Mem R, doppzop KM and Teiia 5 K; in). Honey.
Спет. 2002 45 3161-3170) описують 5АК дослідження аналогів кокаїну на основі піперидину. 70 ЇМУО 00/20390 (Сеогдемп ОМпімегейу)) описує мономерні та димерні гетероцикли та їх терапевтичне застосування.Spent 2002 45 3161-3170) describe 5AK studies of piperidine-based cocaine analogs. 70 ЮМУО 00/20390 (Seogdemp ОМпимегею)) describes monomeric and dimeric heterocycles and their therapeutic use.
МО 98/51668 (Мепйгобеагсп А/5)| описує З-алкоксиімідометил-піперидинові похідні, активні як інгібітори ресорбції нейротрансмітерів. Приклади 1 та 2 описують суміші двох інтермедіатів, (я3-цис/транс-1-метил-3-метоксикарбоніл-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин та 12 (-3-цис/транс-1-метил-З3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин. Не розкрито жодного фармакологічного застосування суміші цих двох інтермедіатів.MO 98/51668 (Mepygobeagsp A/5)| describes 3-alkoxyimidomethyl-piperidine derivatives active as neurotransmitter resorption inhibitors. Examples 1 and 2 describe mixtures of two intermediates, (α3-cis/trans-1-methyl-3-methoxycarbonyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine and 12(-3-cis/trans-1-methyl-3 -Hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine No pharmacological application of a mixture of these two intermediates has been disclosed.
Однак; продовжує існувати сильна необхідність знайти сполуки з оптимізованим біохімічним профілем, який стосується активності відносно ресорбції моноамінових нейротрансмітерів серотоніну, допаміну та норадреналіну, як-то співвідношення активності відносно ресорбції серотоніну у порівнянні з активністю відносно норадреналіну та допаміну.However; there remains a strong need to find compounds with an optimized biochemical profile that relates to the reuptake activity of the monoamine neurotransmitters serotonin, dopamine, and norepinephrine, such as the ratio of reuptake activity for serotonin versus activity for noradrenaline and dopamine.
Крім того, існує сильна необхідність знайти ефективні сполуки, котрі структурно та синтетично не є спорідненими з кокаїном.In addition, there is a strong need to find effective compounds that are structurally and synthetically unrelated to cocaine.
Згідно з першим аспектом винахід стосується піперидинових похідних формули І: с () о « а со « або будь-яких з їх ізомерів або будь-якої суміші їх ізомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей, де Ме) зв КК", ВЗ та В" визначено нижче. МAccording to the first aspect, the invention relates to piperidine derivatives of the formula I: c () o "a so" or any of their isomers or any mixture of their isomers, or their pharmaceutically acceptable salts, where Me) zv KK", VZ and B " is defined below. M
Згідно з другим аспектом винахід стосується фармацевтичної композиції, котра містить терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу, або будь-чого з її ізомерів чи суміш її . ізомерів, або Її фармацевтично прийнятної солі, разом з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем « або розріджувачем.According to the second aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or any of its isomers or a mixture thereof. isomers, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
Згідно з ще одним аспектом винахід стосується застосування сполуки винаходу, або будь-чого з її ізомерів - с чи суміш її ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві фармацевтичної композиції для ц лікування, попередження або полегшення хвороби, розладу або стану ссавця, залучаючи людину, якщо ці "» хвороба, розлад або стан є залежними від інгібування ресорбції моноамінових нейротрансмітерів у центральній нервовій системі.According to yet another aspect, the invention relates to the use of a compound of the invention, or any of its isomers or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment, prevention or amelioration of a disease, disorder or condition in a mammal, involving a human , if this "" disease, disorder or condition is dependent on the inhibition of resorption of monoamine neurotransmitters in the central nervous system.
Згідно з ще одним аспектом винахід стосується способу лікування, попередження або полегшення хвороби, -І розладу або стану організму тварини, залучаючи людину, якщо ці розлад, хвороба або стан є залежними від інгібування ресорбції моноамінових нейротрансмітерів у центральній нервовій системі, спосіб містить етап ї-о застосування до такого організму тварини, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки ьч винаходу, або будь-чого з її ізомерів чи суміш її ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі.According to another aspect, the invention relates to a method of treating, preventing or ameliorating a disease, disorder or condition of an animal, involving a human, if this disorder, disease or condition is dependent on the inhibition of resorption of monoamine neurotransmitters in the central nervous system, the method comprising the step of o applying a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or any of its isomers or a mixture of isomers, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to such an organism of an animal in need thereof.
Наступні об'єкти винаходу повинні бути зрозумілими фахівцям з наступного детального опису та прикладів. со Піперидинові похідні «з» Згідно з першим аспектом представлений винахід стосується піперидинового похідного формули ()The following objects of the invention should be apparent to those skilled in the art from the following detailed description and examples. со Piperidine derivatives "from" According to the first aspect, the presented invention relates to a piperidine derivative of the formula ()
Ф) іме) 60 а будь-чого з його ізомерів чи суміш його ізомерів, або його фармацевтично прийнятної солі, де в! представляє гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл або 2-гідроксіетил;F) ime) 60 a of any of its isomers or a mixture of its isomers, or its pharmaceutically acceptable salt, where in! represents hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or 2-hydroxyethyl;
ВЗ представляє -С(-0)-О-В2 або -СНо-О-82; бо де КО представляє гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл;ВЗ represents -С(-0)-О-Б2 or -СНо-О-82; for where KO represents hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl;
В представляє де В2 та В? незалежно один від одного представляють галоген, або трифлуорметил; за умови, що сумішшю ізомерів не є то (у-цис/транс-1-метил-3-метоксикарбоніл-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин чи (--цис/транс-1-метил-З-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин.B represents where B2 and B? independently of each other represent halogen or trifluoromethyl; provided that the mixture of isomers is not (y-cis/trans-1-methyl-3-methoxycarbonyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine or (--cis/trans-1-methyl-3-hydroxymethyl -4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine.
В одному втіленні в представляє гідроген або алкіл.In one embodiment, v represents hydrogen or alkyl.
У другому втіленні КУ та Е? незалежно один від одного представляють галоген.In the second incarnation of KU and E? independently of each other represent halogen.
В особливому втіленні КУ представляє хлор.In a special embodiment, KU represents chlorine.
У наступному втіленні 2? представляє хлор.In the next incarnation 2? represents chlorine.
У ще одному втіленні 2 представляє хлор і ЕР представляє хлор.In yet another embodiment, 2 represents chlorine and ER represents chlorine.
У наступному втіленні ЕЗ представляє -С(-0)-О-Б2,In the next embodiment, EZ represents -С(-0)-О-Б2,
У наступному втіленні В? представляє -СН»-О-НВ2,In the next incarnation of B? represents -CH»-O-HB2,
У ще одному втіленні КО представляє гідроген, алкіл або циклоалкілалкіл.In yet another embodiment, CO is hydrogen, alkyl, or cycloalkylalkyl.
У наступному втіленні КО представляє гідроген або алкіл.In the next embodiment, KO represents hydrogen or alkyl.
У ще одному втіленні К7 представляє алкіл або циклоалкілалкіл.In yet another embodiment, K7 is alkyl or cycloalkylalkyl.
В особливому втіленні КО представляє гідроген. смIn a special embodiment, CO represents hydrogen. see
У наступному втіленні К- представляє алкіл, як-то метил або етил. оIn the next embodiment, K- represents alkyl, such as methyl or ethyl. at
У ще одному втіленні К7 представляє циклоалкілалкіл, як-то циклопропілметил.In yet another embodiment, K7 is cycloalkylalkyl, such as cyclopropylmethyl.
У наступному втіленні сполуки формули І, Б! представляє гідроген, алкіл або циклоалкілалкіл; В 9 представляє гідроген або алкіл; а В2 та ВЕ? незалежно один від одного представляють галоген. « зо У ще одному втіленні сполуки формули І, В! представляє гідроген або алкіл; В представляє гідроген або алкіл; а Б2 та 2? незалежно один від одного представляють галоген. соIn the next embodiment, compounds of formula I, B! represents hydrogen, alkyl or cycloalkylalkyl; B 9 represents hydrogen or alkyl; and B2 and VE? independently of each other represent halogen. « zo In another embodiment of compounds of formula I, B! represents hydrogen or alkyl; B represents hydrogen or alkyl; and B2 and 2? independently of each other represent halogen. co
У наступному втіленні сполуки формули І, ЕК! представляє гідроген або алкіл; КЗ представляє -СНо-О-В2; Ко «І представляє алкіл або циклоалкілалкіл; а КУ та РЕ? незалежно один від одного представляють галоген. бIn the next embodiment of compounds of formula I, EK! represents hydrogen or alkyl; KZ represents -СНо-О-В2; Co "I represents alkyl or cycloalkylalkyl; and KU and RE? independently of each other represent halogen. b
В особливому втіленні хімічною сполукою винаходу є 1-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин-3-карбонової кислоти метиловий естер; - 1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; 1-метил-З-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; 1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; « 1-метил-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; 1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; - с З-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; "з З-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; " З-циклопропілметоксиметил'4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; або будь-що з їх ізомерів чи суміші їх ізомерів, або їх рармацевтично прийнятної солі.In a special embodiment, the chemical compound of the invention is 1-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester; - 1-methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; 1-methyl-3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; 1-methyl-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; "1-methyl-3-cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; 1-methyl-3-isobutoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; - 3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; "Z-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; "Z-cyclopropylmethoxymethyl'4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; or any of their isomers or mixtures of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
У наступному особливому втіленні хімічною сполукою винаходу є -і (--Цис-1-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин-3-карбонової кислоти метиловий естер; со (--Транс-1-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин-3-карбонової кислоти метиловий естер; (-)-Цис-1-метил-З3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; о (3-Транс-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; о 20 (-3-Цис-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-У-Цис-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; т» (-3-Транс-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (--Транс-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-3-Цис-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-)-Цис-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин;In the following special embodiment, the chemical compound of the invention is -i (--Cys-1-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester; co (--Trans-1-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl)-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester; (-)-Cys-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; o (3-Trans-1 -methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; o 20 (-3-Cys-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (-U -Cis-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; t" (-3-Trans-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (--Trans-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (-3-Cys-1-methyl-3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (-)-Cys-1-methyl-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine;
ГФ) (-)-Транс-1-метил-З-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; з (-)-Транс-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-3-Цис-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; во 5 (4)-Цис-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-)-Цис-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (я43-Цис-1-метил-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-У-Цис-1-метил-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-У-Цис-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; 65 (-3-Транс-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-У-Транс-1-метил-3З-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин;HF) (-)-Trans-1-methyl-3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; with (-)-Trans-1-methyl-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (-3-Cys-1-methyl-3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; in 5 (4)-Cys-1-methyl-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl )-piperidine; (-)-Cys-1-methyl-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (α43-Cys-1-methyl-3-cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4- dichlorophenyl)-piperidine; (-U-Cys-1-methyl-3-cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (-U-Cys-1-methyl-3-isobutoxymethyl-4-(3, 4-dichlorophenyl)-piperidine; 65 (-3-Trans-1-methyl-3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (-U-Trans-1-methyl-3Z-ethoxymethyl-4- (3,4-dichlorophenyl)-piperidine;
(4-3-Транс-1 -метил-З-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (--Транс-1-метил-З-метоксиметил-4-(3,4-дихпорфеніл)-піперидин; (--Транс-1-метил-З-циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; 5(-)У-Транс-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (43-Цис-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (4)-Транс-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-3-Транс-1-метил-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-У-Цис-1-метил-3З-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; 70 (4-3-Цис-3З-етоксиметил-4-(3,4-дихпорфеніл)-піперидин; (-У-Цис-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-3-Цис-3З-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-У-Цис-3-метоксиметил-4-(3,4-дихпорфеніл)-піперидин; (4-3-Цис-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-У-Цис-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-3-Транс-3З-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (--Транс-3З-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-3-Транс-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (--Транс-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (--Транс-3-цикпопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-3-Транс-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (ї43-Цис-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (-У-Цис-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; (43-Транс-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; сч (-У-Транс-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин; або їх фармацевтично прийнятна сіль. і)(4-3-Trans-1-methyl-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (--Trans-1-methyl-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)- piperidine; (--Trans-1-methyl-3-cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; 5(-)U-Trans-1-methyl-3-isobutoxymethyl-4-(3,4- dichlorophenyl)-piperidine; (43-Cys-1-methyl-3-isobutoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (4)-Trans-1-methyl-3-isobutoxymethyl-4-(3,4 -dichlorophenyl)-piperidine; (-3-Trans-1-methyl-3-cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (-U-Cys-1-methyl-33-ethoxymethyl-4-(3 ,4-dichlorophenyl)-piperidine; 70 (4-3-Cys-33-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (-U-Cys-3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl )-piperidine; (-3-Cys-33-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (-Y-Cys-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (4 -3-Cys-3-cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (-U-Cys-3-cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (-3-Trans-3Z -ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (--Trans-33-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine N; (-3-Trans-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (--Trans-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (--Trans-3- cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (-3-Trans-3-cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (α43-Cys-3-isobutoxymethyl-4-(3, 4-dichlorophenyl)-piperidine; (-U-Cys-3-isobutoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; (43-Trans-3-isobutoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; сч (-U-Trans-3-isobutoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine; or their pharmaceutically acceptable salt. i)
Будь-яку комбінацію двох або більше втілень, які описано вище, охоплено рамками представленого винаходу.Any combination of two or more embodiments described above is within the scope of the present invention.
У контексті цього винаходу галоген представляє флуор, хлор, бром або йод. «г зо У контексті цього винаходу алкіл позначає одновалентний насичений, лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг. Вуглеводневий ланцюг переважно має від одного до шести атомів карбону (С. валкіл), со залучаючи пентил, ізопентил, неопентил, третинний пентил, гексил та ізогексил. У кращому втіленні алкіл «г представляє С..алкіл, залучаючи бутил, ізобутил, вторинний бутил, та третинний бутил. В іншому кращому втіленні цього винаходу алкіл представляє С 4.залкіл, котрим може, зокрема, бути метил, етил, пропіл або МеIn the context of the present invention, halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine. In the context of the present invention, alkyl denotes a monovalent saturated, linear or branched hydrocarbon chain. The hydrocarbon chain preferably has from one to six carbon atoms (C. alkyl), including pentyl, isopentyl, neopentyl, tertiary pentyl, hexyl and isohexyl. In a preferred embodiment, alkyl is C 1-4 alkyl, including butyl, isobutyl, secondary butyl, and tertiary butyl. In another preferred embodiment of the present invention, alkyl is C 4 alkyl, which may, in particular, be methyl, ethyl, propyl or Me
Зв Ізопропіл. МFrom Isopropyl. M
У контексті цього винаходу алкеніл позначає карбоновий ланцюг, що містить один або більше подвійних зв'язків, залучаючи ді-єни, три-єни та полі--ни. У кращому втіленні алкеніл винаходу містить від двох до шести атомів карбону (Со. валкеніл), залучаючи принаймні один подвійний зв'язок, у найкращому втіленні алкенілом винаходу є етеніл; 1- або 2-пропеніл; 1-, 2- або З3-бутеніл, або 1,3-бутадієніл; 1-, 2-, 3-, 4- або « 5-гексеніл, або 1,3-гексадієніл, або 1,3,5-гексатриєніл. з с У контексті цього винаходу алкініл позначає карбоновий ланцюг, що містить один або більше потрійних . зв'язків, залучаючи ді-іни, три-іни та полі-іни. У кращому втіленні алкініл винаходу містить від двох до а шести атомів карбону (Со валкініл), залучаючи принаймні один потрійний зв'язок, у найкращому втіленні алкінілом є етиніл; 1-, або 2-пропініл; 1-, 2-, або З-бутиніл, або 1,3-бутадіїніл; 1-, 2-, 3-, 4-пентиніл, або 1,3-пентадіїніл; 1-, 2-, 3-, 4-, або 5-гексеніл, або 1,3-гексадіїніл або 1,3,5-гексатриініл. -І У контексті цього винаходу циклоалкіл позначає циклічний алкіл, що переважно містить від трьох до семи атомів карбону (Сз.7циклоалкіл), залучаючи цикпопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. і, Фармацевтично прийнятні солі їх Хімічну сполуку винаходу можна представляти у будь-якій формі, придатній для призначеного застосування. со 50 Придатні форми охоплюють фармацевтично (тобто фізіологічно) прийнятні солі, та пре- або пролікарняні форми хімічної сполуки винаходу. ї» Приклади фармацевтично прийнятних адитивних солей охоплюють, без обмеження, нетоксичні неорганічні та органічні кислотно-адитивні солі як-то хлорид, похідне хлоридної кислоти, бромід, похідне бромідної кислоти, нітрат, похідне нітратної кислоти, перхлорат, похідне перхлоратної кислоти, фосфат, похідне фосфатної дв Кислоти, сульфат, похідне сульфатної кислоти, форміат, похідне мурашиної кислоти, ацетат, похідне оцтової кислоти, асонат, похідне аконітової кислоти, аскорбат, похідне аскорбінової кислоти, бензолсульфонат, похідне (Ф. бензолсульфонової кислоти, бензоат, похідне бензойної кислоти, цинамат, похідне цинамінової кислоти, цитрат, ка похідне лимонної кислоти, ембонат, похідне ембонової кислоти, енантат, похідне енантової кислоти, фумарат, похідне фумарової кислоти, глутамат, похідне глутамінової кислоти, гліколят, похідне гліколевої кислоти, бо лактат, похіднемолочної кислоти, малеат, похідне малеїнової кислоти, малонат, похідне малонової кислоти, манделат, похідне мигдалевої Кислоти, метансульфонат, похідне метансульфонової Кислоти, нафталін-2-сульфонат, похідне нафталін-2-сульфонової кислоти, фталат, похідне фталевої кислоти, саліцилат, похідне саліцилової кислоти, сорбат, похідне сорбінової кислоти, стеарат, похідне стеаринової кислоти, сукцинат, похідне бурштинової кислоти, тартрат, похідне винної кислоти, п-толуолсульфонат, похідне б5 п-толуєнсульфонової кислоти, тощо. Такі солі можна утворювати способами, добре відомими та описаними у рівні техніки.In the context of the present invention, alkenyl denotes a carbon chain containing one or more double bonds, including dienes, trienes, and polyenes. In the best embodiment, the alkenyl of the invention contains from two to six carbon atoms (Co. valkenyl), involving at least one double bond, in the best embodiment, the alkenyl of the invention is ethenyl; 1- or 2-propenyl; 1-, 2- or 3-butenyl, or 1,3-butadienyl; 1-, 2-, 3-, 4- or « 5-hexenyl, or 1,3-hexadienyl, or 1,3,5-hexatrienyl. z c In the context of the present invention, alkynyl denotes a carbon chain containing one or more triples. bonds, involving di-ins, tri-ins and poly-ins. In the best embodiment, the alkynyl of the invention contains from two to six carbon atoms (Co valkynyl), involving at least one triple bond, in the best embodiment, the alkynyl is ethynyl; 1- or 2-propynyl; 1-, 2-, or 3-butynyl, or 1,3-butadiinyl; 1-, 2-, 3-, 4-pentynyl, or 1,3-pentadiinyl; 1-, 2-, 3-, 4-, or 5-hexenyl, or 1,3-hexadienyl, or 1,3,5-hexatrienyl. -I In the context of the present invention, cycloalkyl denotes cyclic alkyl, preferably containing from three to seven carbon atoms (C3-7cycloalkyl), including cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. and, Pharmaceutically acceptable salts thereof. The chemical compound of the invention may be presented in any form suitable for the intended use. so 50 Suitable forms include pharmaceutically (ie, physiologically) acceptable salts, and pre- or pro-pharmaceutical forms of the chemical compound of the invention. Examples of pharmaceutically acceptable addition salts include, without limitation, non-toxic inorganic and organic acid addition salts such as chloride, hydrochloric acid derivative, bromide, bromic acid derivative, nitrate, nitric acid derivative, perchlorate, perchloric acid derivative, phosphate, phosphate dv Acids, sulfate, derivative of sulfuric acid, formate, derivative of formic acid, acetate, derivative of acetic acid, asonate, derivative of aconitic acid, ascorbate, derivative of ascorbic acid, benzenesulfonate, derivative (F. of benzenesulfonic acid, benzoate, derivative of benzoic acid, cinnamate , derivative of cinnamic acid, citrate, derivative of citric acid, embonate, derivative of embonic acid, enanthate, derivative of enanthic acid, fumarate, derivative of fumaric acid, glutamate, derivative of glutamic acid, glycolate, derivative of glycolic acid, bo lactate, derivative of non-lactic acid, maleate, maleic acid derivative, malonate, malonic acid derivative, mandelate, almond derivative Acids, methanesulfonate, derivative of methanesulfonic Acids, naphthalene-2-sulfonate, derivative of naphthalene-2-sulfonic acid, phthalate, derivative of phthalic acid, salicylate, derivative of salicylic acid, sorbate, derivative of sorbic acid, stearate, derivative of stearic acid, succinate, derivative of succinic acid acids, tartrate, derivative of tartaric acid, p-toluenesulfonate, derivative b5 of p-toluenesulfonic acid, etc. Such salts can be formed by methods well known and described in the art.
Інші кислоти, як--о щавлева кислота, котрі не можна вважати фармацевтично прийнятними, можуть бути корисними при отриманні солей, корисних як інтермедіати при отриманні хімічної сполуки винаходу та її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.Other acids, such as oxalic acid, which cannot be considered pharmaceutically acceptable, may be useful in the preparation of salts useful as intermediates in the preparation of the chemical compound of the invention and its pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Приклади фармацевтично прийнятних катіонних солей хімічної сполуки винаходу охоплюють, без обмеження, солі натрію, калію, кальцію, магнію, цинку, алюмінію, літію, холіну, лізину та амонію, тощо, хімічної сполуки винаходу, що містить аніонну групу. Такі катіонні солі можна утворювати способами, добре відомими та описаними у рівні техніки.Examples of pharmaceutically acceptable cationic salts of the chemical compound of the invention include, without limitation, sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, aluminum, lithium, choline, lysine, and ammonium salts, etc., of the chemical compound of the invention containing an anionic group. Such cationic salts can be formed by methods well known and described in the art.
У контексті цього винаходу "онієві солі" М-вмісних сполук також розглядають як фармацевтично прийнятні 7/о болі. Кращі "онієві солі" охоплюють алкіл-онієві солі, цикпоалкіл-онієві солі та циклоапкілалкіл-онієві солі.In the context of the present invention, "onium salts" of M-containing compounds are also considered as pharmaceutically acceptable 7/o pain relievers. Preferred "onium salts" include alkyl onium salts, cycloalkyl onium salts and cycloapalkylalkyl onium salts.
Приклади пре- або пролікарняних форм хімічної сполуки винаходу охоплюють приклади придатних проліків згідно з винаходом, що охоплюють сполуки, модифіковані по одній або більше реакційній або придатній для дериватизації групі первісної сполуки. Окремий інтерес представляють сполуки, модифіковані по карбоксильній, гідроксильній або аміногрупі. Прикладами придатних похідних є естери або аміди.Examples of pre- or prodrug forms of a chemical compound of the invention include examples of suitable prodrugs according to the invention, which include compounds modified by one or more reactive or derivatizable groups of the original compound. Compounds modified by the carboxyl, hydroxyl or amino group are of special interest. Examples of suitable derivatives are esters or amides.
Хімічну сполуку винаходу можна представляти у розчинюваній або нерозчинюваній формах разом з фармацевтично прийнятним розчинником як-то вода, етанол, тощо. Розчинювані форми також охоплюють гідратовані форми як-то моногідрат, дигідрат, напівгідрат, тригідрат, тетрагідрат, тощо, розчинювані форми вважають еквівалентними нерозчинюваним формам для мети цього винаходу.The chemical compound of the invention can be presented in soluble or insoluble forms together with a pharmaceutically acceptable solvent such as water, ethanol, etc. Soluble forms also include hydrated forms such as monohydrate, dihydrate, hemihydrate, trihydrate, tetrahydrate, etc., soluble forms are considered equivalent to insoluble forms for the purposes of this invention.
Стеричні ІзомериSteric Isomers
Хімічні сполуки представленого винаходу можуть існувати як енантіомери у (ж) та (-) формах, а також у рацемічних формах (4). Рацемати цих ізомерів та самі окремі ізомери охоплено рамками представленого винаходу.The chemical compounds of the present invention can exist as enantiomers in (g) and (-) forms, as well as in racemic forms (4). The racemates of these isomers and the individual isomers themselves are within the scope of the present invention.
Рацемічні форми можна розділяти на оптичні антиподи відомими способами. Одним шляхом розділення ізомерних солей є застосування оптично активної кислоти та виділення оптично активної амінної сполуки с обробкою основою. Інший спосіб розділення рацематів на оптичні антиподи полягає у хроматографії на оптично активній матриці. Рацемічні сполуки представленого винаходу можна таким чином розділяти на їх оптичні о антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією а4- або І--наприкпад, тартратів, манделатів або камфорсульфонатів).Racemic forms can be separated into optical antipodes by known methods. One way to separate the isomeric salts is to use an optically active acid and separate the optically active amine compound with base treatment. Another method of separating racemates into optical antipodes is chromatography on an optically active matrix. The racemic compounds of the present invention can thus be separated into their optical antipodes, for example, by fractional crystallization of a4- or I- (for example, tartrates, mandelates or camphorsulfonates).
Хімічні сполуки представленого винаходу можна також розділяти утворенням діастеромерних амідів реакцією -«ф зо Хімічних сполук представленого винаходу з оптично активними активованими карбоновими кислотами як-то похідними (7) або (-) фенілаланіну, (т) або (-) фенілгліцину, (Ж) або (- камфанової кислоти, або утворенням со діастеромерних карбаматів реакцією хімічної сполуки представленого винаходу з оптично активним хлорформіат «фе або подібним.The chemical compounds of the present invention can also be separated by the formation of diastereomeric amides by the reaction of the chemical compounds of the present invention with optically active activated carboxylic acids such as derivatives (7) or (-) phenylalanine, (t) or (-) phenylglycine, (Ж) or (- camphanic acid, or by the formation of diastereomeric carbamates by the reaction of the chemical compound of the presented invention with optically active chloroformate "phe" or similar.
Додаткові способи розділення оптичних ізомерів відомі у рівні техніки. Такі способи охоплюють (описані іаAdditional methods for separating optical isomers are known in the art. Such methods include (described in
Зз5 Чадчцев У, СоПеїг А, 8 УМіеп З в "Епапіотегв, Касегпайев, та Кезоїціопе", Уопп УМПеу та зопв, Мем Хогк (1981). ї-Зз5 Chadchtsev U, Sopeig A, 8 UMiep Z in "Epapiotegv, Kasegpayev, and Kezoitsiope", Wopp UMPeu and zopv, Mem Hogk (1981). uh-
Оптично активні сполуки можна також отримувати з оптично активних вихідних матеріалів.Optically active compounds can also be obtained from optically active starting materials.
Крім того, сполуки представленого винаходу можуть існувати у цис- або транс-конфігураціях, а також у їх суміші. Замісник БО та замісник Б" піперидинового скелету формули 1 можуть зокрема, бути у цис- або « транс-конфігурації відносно кожного іншого. В одному втіленні винаходу замісники БЕЗ та Б! є у транс-конфігурації. У другому втіленні винаходу замісники З та КЕ" є у цис-конфігурації. Винахід охоплює усі о) с такі ізомери та будь-які їх суміші, . залучаючи рацемічні суміші. "» Мічені Сполуки " Сполуки винаходу можна застосовувати у міченій або неміченій формі. У контексті цього винаходу "мічений" стосується приєднання маркеру до потрібної сполуки, що дозволятиме легке кількісне визначення вказаної сполуки. і Мічені сполуки винаходу можуть бути корисними як діагностичне знаряддя, радіоізотопними індикаторами,In addition, the compounds of the present invention can exist in cis- or trans-configurations, as well as in a mixture thereof. Substituent BO and substituent B" of the piperidine skeleton of formula 1 can, in particular, be in the cis- or "trans-configuration relative to each other. In one embodiment of the invention, the substituents BEZ and B! are in the trans-configuration. In the second embodiment of the invention, the substituents Z and KE" is in the cis configuration. The invention covers all such isomers and any mixtures thereof. involving racemic mixtures. "» Labeled Compounds " The compounds of the invention can be used in labeled or unlabeled form. In the context of the present invention, "labeled" refers to the attachment of a marker to the desired compound, which will allow easy quantification of the specified compound. and Labeled compounds of the invention may be useful as diagnostic tools, radioisotope tracers,
Ге! або засобами моніторингу у різних діагностичних способах, та для рецепторного відображення іп мімо.Gee! or by means of monitoring in various diagnostic methods, and for receptor mapping of ip mimo.
Мічений ізомер винаходу переважно містить принаймні один радіонуклід як мітку. Усі випромінюючі позитрон ве радіонукліди є кандидатами для застосування. У контексті цього винаходу радіонуклід є переважно вибрано з бо 070 групи: "Н (дейтерій), ЗН (тритій), С, с, 1911,125),123) та ВЕ,The labeled isomer of the invention preferably contains at least one radionuclide as a label. All positron-emitting and radionuclides are candidates for application. In the context of the present invention, the radionuclide is preferably selected from the 070 group: "H (deuterium), ЗН (tritium), С, с, 1911,125),123) and ВЕ,
Фізичний спосіб визначення міченого ізомеру представленого винаходу може бути вибраним з Позиційної т» емісійної томографії (РЕТ), Комп'ютерної томографії з візуалізацією одиничних фотонів (5РЕСТ),The physical method of determining the labeled isomer of the presented invention can be selected from Positional T emission tomography (PET), Computed tomography with single photon imaging (5PEST),
Магніторезонансної спектроскопії (МАК5), Магніторезонансної візуалізації (МК), та Комп'ютерної рентгенотомографії (САТ), або їх комбінацій. 29 Способи отриманняMagnetic Resonance Spectroscopy (MAK5), Magnetic Resonance Imaging (MRI), and Computed X-ray Tomography (CRT), or their combinations. 29 Methods of obtaining
Ф! Хімічні сполуки винаходу можна отримувати звичайними способами хімічного синтезу, наприклад, описаними у прикладах. Вихідні матеріали, що описано у представленій заявці, відомі або їх можна легко отримувати о звичайними способами з комерційно доступних реактивів.F! Chemical compounds of the invention can be obtained by conventional methods of chemical synthesis, for example, described in the examples. The starting materials described in the presented application are known or can be easily obtained by conventional methods from commercially available reagents.
Також одну сполук винаходу можна перетворити в іншу сполуку винаходу, застосовуючи звичайні способи. бо Кінцеві продукти реакцій, що описано тут можна виділяти звичайними способами, наприклад екстракцією, кристалізацією, перегонкою, хроматографією, тощо.Also, one compound of the invention can be converted into another compound of the invention using conventional methods. because the final products of the reactions described here can be isolated by conventional methods, such as extraction, crystallization, distillation, chromatography, etc.
Біологічна активністьBiological activity
Сполуки винаходу можна тестувати на їх здатність інгібувати ресорбцію моноамінів допаміну, норадреналіну та серотоніну у синаптосомах, наприклад, як |(описано у УМО 97/309971. бо Таким чином, згідно з наступним аспектом на основі пропорційної активності, спостереженої у цих тестах,Compounds of the invention can be tested for their ability to inhibit the resorption of the monoamines dopamine, norepinephrine and serotonin in synaptosomes, for example as |(described in UMO 97/309971. bo Thus, according to the next aspect based on the proportional activity observed in these tests,
сполуки винаходу вважають корисними у лікуванні, попередженні або полегшенні хвороби, розладу або стану ссавця, залучаючи людину, якщо хвороба, розлад або стан є залежними від інгібування ресорбції моноамінових нейротрансмітерів у центральній нервовій системі.the compounds of the invention are considered useful in the treatment, prevention, or amelioration of a disease, disorder, or condition in a mammal, involving a human, when the disease, disorder, or condition is dependent on inhibition of the resorption of monoamine neurotransmitters in the central nervous system.
Кінцеві продукти реакцій, що описано тут можна виділяти звичайними способами, наприклад екстракцією, кристалізацією, перегонкою, хроматографією, тощо.The end products of the reactions described here can be isolated by conventional methods, such as extraction, crystallization, distillation, chromatography, etc.
Біологічна активністьBiological activity
Сполуки винаходу можна тестувати на їх здатність інгібувати ресорбцію моноамінів допаміну, норадреналіну та серотоніну у синаптосомах, наприклад, як |(описано у УМО 97/309971. 70 Таким чином, згідно з наступним аспектом на основі пропорційної активності, спостереженої у цих тестах, сполуки винаходу вважають корисними у лікуванні, попередженні або полегшенні хвороби, розладу або стану ссавця, залучаючи людину, якщо хвороба, розлад або стан є залежними від інгібування ресорбції моноамінових нейротрансмітерів у центральній нервовій системі.Compounds of the invention can be tested for their ability to inhibit the resorption of the monoamines dopamine, norepinephrine, and serotonin in synaptosomes, for example, as |(described in UMO 97/309971. 70 Thus, according to the next aspect, based on the proportional activity observed in these tests, the compounds of the invention are considered useful in the treatment, prevention, or amelioration of a disease, disorder, or condition in a mammal, involving a human, when the disease, disorder, or condition is dependent on the inhibition of reuptake of monoamine neurotransmitters in the central nervous system.
В особливому втіленні сполуки винаходу вважають корисними для лікування, попередження або полегшення /5 розладу настрою, депресії, атипової депресії, головного депресивного розладу, психодепресивного розладу, біполярного розладу, біполярного розладу І, біполярного розладу ІЇ, циклотимічного розладу, розладу настрою внаслідок загального медичного стану, індукованого речовинами розладу настрою, псевдодеменції, синдромуIn a particular embodiment, the compounds of the invention are considered useful for the treatment, prevention or alleviation of /5 mood disorder, depression, atypical depression, major depressive disorder, psychodepressive disorder, bipolar disorder, bipolar I disorder, bipolar II disorder, cyclothymic disorder, mood disorder due to a general medical condition , substance-induced mood disorder, pseudodementia, syndrome
Ганзера, примусово-нав'язливого розладу, панічного розладу, панічного розладу без агорафобіїї, панічного розладу з агорафобіїєю, агорафобії без історії панічного розладу, нападу паніки, дефіцитів пам'яті, втрати 2о пам'яті, розладу з гіперактивністю та дефіцитом уваги, ожиріння, тривожності, розладу з генералізованою тривожністю, харчового розладу, хвороби Паркінсона, паркінсонізму, деменції, деменції при старінні, сенільної деменції, хвороби Альцгецмера, комплексу деменції при синдромі набутого імунодефіциту, дисфункції пам'яті при старінні, соціальної фобії, пост-травматичного стресового розладу, гострого стресового розладу, звикання до ліків, зловживання ліками, зловживання кокаїном, зловживання нікотином, зловживання тютюном, звикання до с об алкоголю, алкоголізму, болю, запального болю, невропатичного болю, болю при мігрені, головного болю при напруженості, хронічного головного болю типу при напруженості, болю, асоційованого з депресією, фіброміалгії, і) артриту, остеоартриту, ревматоїдного артриту, болю спини, болю від раку, запального болю кишечнику, синдрому запального кишечнику, пост-операційного болю, болю після нападу, індукованої ліками невропатії, діабетичної невропатії, симпатично підтримуваного болю, тригемінальної невралгії, зубного болю, «Е зо Міофасціального болю, болю фантомних кінцівок, булімії, синдрому пре-менструального циклу, синдрому пізньої лютеїнової фази, пост-травматичного синдрому, синдрому хронічної втоми, нетримання сечі, нетримання сечі со при напрузі, нетримання сечі при позиві, нічного нетримання сечі, передчасної еяколяції, труднощів при «Е ерекції, анафілактичної анорексії, розладів сну, аутизму, мутизму, трихотиломанії, нарколепсії, депресії після інсульту, індукованого інсультом ушкодження мозку, індукованого інсультом нейронного ушкодження або б» зв хвороби Жиль де ла Туретта, у кращому втіленні, сполуки вважають корисними для лікування, попередження ї- або полегшення депресії.Hanser's, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, panic disorder without agoraphobia, panic disorder with agoraphobia, agoraphobia without a history of panic disorder, panic attack, memory deficits, 2o memory loss, attention deficit hyperactivity disorder, obesity , anxiety, generalized anxiety disorder, eating disorder, Parkinson's disease, parkinsonism, dementia, dementia with aging, senile dementia, Alzheimer's disease, dementia complex with acquired immunodeficiency syndrome, memory dysfunction with aging, social phobia, post-traumatic stress disorder , acute stress disorder, drug addiction, drug abuse, cocaine abuse, nicotine abuse, tobacco abuse, alcohol addiction, alcoholism, pain, inflammatory pain, neuropathic pain, migraine pain, tension headache, chronic headache type with tension, pain associated with depression, fibromyalgia, and) arthritis, osteoarthritis, rev rheumatoid arthritis, back pain, cancer pain, inflammatory bowel pain, inflammatory bowel syndrome, post-operative pain, post-attack pain, drug-induced neuropathy, diabetic neuropathy, sympathetically mediated pain, trigeminal neuralgia, toothache, "E zo Myofascial pain, phantom limb pain, bulimia, premenstrual cycle syndrome, late luteal phase syndrome, post-traumatic syndrome, chronic fatigue syndrome, urinary incontinence, stress incontinence, urge incontinence, nocturnal incontinence, premature ejaculation, difficulties with " Erectile dysfunction, anaphylactic anorexia, sleep disorders, autism, mutism, trichotillomania, narcolepsy, post-stroke depression, stroke-induced brain damage, stroke-induced neuronal damage, or Gilles de la Tourette's disease, in a preferred embodiment, the compounds are believed to be useful for treating, prevention or relief of depression.
Можна чекати, що придатне дозування активного фармацевтичного інгредієнту (АРІ) є у межах від приблизно 0,1 до приблизно 100Омг АРІ на добу, більш краще від приблизно 10 до приблизно 50Омг АРІ на добу, найкраще від приблизно ЗО до приблизно 100мг АРІ на добу, залежно, однак, від правильного способу застосування, «A suitable dosage of the active pharmaceutical ingredient (API) can be expected to be in the range of about 0.1 to about 100 ug ARI per day, more preferably from about 10 to about 50 ug ARI per day, most preferably from about 30 to about 100 mg ARI per day, depending, however, on the correct method of application, "
Форми у котрій його застосовують, виважених показань, особи, та зокрема, маси тіла особи, та крім того /7-З с досвіду лікаря чи ветеринара. . Кращі сполуки винаходу виявляють біологічну активність у суб-мікромолярних та мік-ромолярних межах, ит тобто від нижче 1 до приблизно 100мкМ.Forms in which it is used, weighted indications, the person, and in particular, the person's body weight, and in addition /7-From the experience of a doctor or veterinarian. . Preferred compounds of the invention exhibit biological activity in the sub-micromolar and micromolar ranges, i.e. from below 1 to about 100 µM.
Фармацевтичні композиціїPharmaceutical compositions
Згідно з іншим аспектом винахід стосується нових фармацевтичних композицій, що містять терапевтично -І ефективну кількість хімічної сполуки винаходу.According to another aspect, the invention relates to new pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a chemical compound of the invention.
При тому, що хімічні сполуки винаходу для застосування у терапії можна застосовувати у формі і, необробленої хімічної сполуки, краще уводити активний інгредієнт, як варіант, у формі фізіологічно прийнятної їх солі у фармацевтичній композиції разом з одним або більше ад'ювантами, наповнювачами, носіями, буферами, розріджувачами, та/або іншими звичайними фармацевтичними допоміжними засобами. со У кращому втіленні винахід стосується фармацевтичних композицій, котрі містять хімічну сполуку винаходу, ї» або її фармацевтично прийнятну сіль або похідне, разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями та, як варіант, іншими терапевтичними та/або профілактичними інгредієнтами, відомими та застосовуваними у рівні техніки. Носії повинні бути "прийнятними" у смислі сумісності з іншими інгредієнтами в Композиції та нешкідливими для їх реципієнта.Given that the chemical compounds of the invention for use in therapy can be used in the form of an unprocessed chemical compound, it is better to introduce the active ingredient, as an option, in the form of a physiologically acceptable salt in a pharmaceutical composition together with one or more adjuvants, fillers, carriers , buffers, diluents, and/or other conventional pharmaceutical excipients. In a preferred embodiment, the invention relates to pharmaceutical compositions containing a chemical compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers and, optionally, other therapeutic and/or prophylactic ingredients known and used in the art. levels of technology. Carriers must be "acceptable" in the sense of compatibility with other ingredients in the Composition and harmless to their recipient.
Фармацевтичні композиції винаходу можуть бути придатними для перорального, ректального, бронхіального,Pharmaceutical compositions of the invention can be suitable for oral, rectal, bronchial,
Ф) назального, легеневого, місцевого (включаючи букальне та сублінгвальне), трансдермального, вагінального або ка парентерального (включаючи шкірне, підшкірне, внутрішньом'язове, інтраперитональне, внутрішньовенне, інтраартеріальне, інтрацеребральне, внутрішньоочні ін'єкції або інфузію) застосування, або у формі, придатній бр для застосування інгаляцією або вдуванням, залучаючи застосування порошків та рідких аерозолів, або системами з безперервним вивільненням. Придатні приклади систем з безперервним вивільненням охоплюють напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, що містять сполуку винаходу, матриці можуть бути у формі сформованих виробів, наприклад плівок або мікрокапсул.F) nasal, pulmonary, local (including buccal and sublingual), transdermal, vaginal or parenteral (including dermal, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, intraarterial, intracerebral, intraocular injection or infusion) application, or in the form , suitable for use by inhalation or inhalation, involving the use of powders and liquid aerosols, or continuous release systems. Suitable examples of sustained release systems include semipermeable matrices of solid hydrophobic polymers containing a compound of the invention, the matrices may be in the form of molded articles such as films or microcapsules.
Хімічну сполуку винаходу разом зі звичайним ад'ювантом, носієм або розріджувачем, можна таким чином б5 створити у формі фармацевтичних композицій та їх одиничних доз. Так форми охоплюють тверді продукти, а зокрема, таблетки, заповнені капсули, порошки та гранули, та рідкі продукти, зокрема, водні або неводні розчини, суспензії, емульсії, еліксири, та капсули, заповнені цим, усі для перорального застосування, супозиторії для ректального застосування, та стерильні розчини для ін'єкцій для парентерального застосування.The chemical compound of the invention, together with a conventional adjuvant, carrier or diluent, can thus be created in the form of pharmaceutical compositions and their unit doses. Thus, forms include solid products, in particular tablets, filled capsules, powders and granules, and liquid products, in particular aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, elixirs, and capsules filled therewith, all for oral use, rectal suppositories , and sterile solutions for injections for parenteral use.
Такі фармацевтичні композиції та їх одиничні дози можуть містити звичайні інгредієнти у звичайній пропорції,Such pharmaceutical compositions and unit doses thereof may contain conventional ingredients in conventional proportions,
З додатковими активними сполуками або складовими або без них, і такі одиничні дози можуть містити будь-які придатні ефективні кількості активного інгредієнту, відповідні призначеним межам добових доз.With or without additional active compounds or ingredients, and such unit doses may contain any suitable effective amounts of the active ingredient consistent with the prescribed daily dosage limits.
Хімічну сполуку представленого винаходу можна застосовувати у дуже широкій різноманітності пероральних та парентеральних форм доз. Фахівцям зрозуміло, що наступні форми доз можуть містити як активний компонент хімічну сполуку винаходу або фармацевтично прийнятну сіль хімічної сполуки винаходу. 70 Для отримання фармацевтичних композиції з хімічної сполуки представленого винаходу фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими або рідкими. Тверді препарати охоплюють порошки, таблетки, пілюлі, капсули, облатки, супозиторії та здатні до диспергування гранули. Твердим носієм може бути одна або більше субстанцій, котрі можуть також діяти як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, змащувачі, суспендувальні засоби, зв'язуючі, консерванти, дезинтегратори таблеток, або інкапсулювальний матеріал.The chemical compound of the present invention can be used in a very wide variety of oral and parenteral dosage forms. Those skilled in the art will understand that the following dosage forms may contain as an active ingredient a chemical compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt of a chemical compound of the invention. 70 For obtaining pharmaceutical compositions from the chemical compound of the present invention, pharmaceutically acceptable carriers can be solid or liquid. Solid preparations include powders, tablets, pills, capsules, wafers, suppositories and dispersible granules. The solid carrier may be one or more substances that may also act as diluents, flavoring agents, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders, preservatives, tablet disintegrants, or encapsulating material.
У порошках носій є мілко подрібненим твердим продуктом у суміші з мілко подрібненим активним компонентом.In powders, the carrier is a finely divided solid product mixed with a finely divided active ingredient.
У таблетках активний компонент змішано з носієм, що має потрібну здатність до приєднання, у придатній пропорції та спресовано до бажаного розміру та форми.In tablets, the active ingredient is mixed with a carrier having the required binding capacity in a suitable proportion and compressed to the desired size and shape.
Порошки та таблетки переважно містять від 5 або 10 до приблизно 7095 активної сполуки. Придатними 2о Носіями є магній карбонат, магній стеарат, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, камедь трагаканту, метилцелюлоза, натрій карбокси-метилцелюлоза, низькоплавкий віск, масло какао, тощо. Термін "препарат" охоплює композицію активної сполуки з інкапсулювальним матеріалом як носієм, забезпечуючи капсулу, у котрій активний компонент, з носієм або без носія, оточено носієм, котрий є таким чином в асоціації з ним. Подібним чином залучено облатки. Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, та облатки можна сч ов Застосовувати як твердий продукт, придатний для перорального застосування.Powders and tablets preferably contain from 5 or 10 to about 7095 active compounds. Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, gum tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low-melting wax, cocoa butter, etc. The term "preparation" encompasses the composition of an active compound with an encapsulating material as a carrier, providing a capsule in which the active ingredient, with or without a carrier, is surrounded by a carrier which is thus in association therewith. Wafers are involved in a similar way. Tablets, powders, capsules, pills, and wafers can be used as a solid product suitable for oral administration.
Для отримання супозиторіїв низькоплавкий віск, як-то суміш гліцериду жирних кислот або масло какао, і) спершу плавлять та активний компонент гомогенно диспергують перемішуванням. Розплавлену гомогенну суміш тоді виливають у форму підхожого розміру, дають охолонути та затвердіти.To obtain suppositories, a low-melting wax, such as a mixture of glyceride of fatty acids or cocoa butter, i) is first melted and the active component is homogeneously dispersed by stirring. The molten homogeneous mixture is then poured into a mold of suitable size, allowed to cool and harden.
Композиції, придатні для вагінального застосування можуть бути представленими як песарії, тампони, креми, «Е зо гелі, пасти, піни або спреї, що містять на додаток до активного інгредієнту такі носії, які є відомими у рівні техніки як прийнятні. соCompositions suitable for vaginal use may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays containing, in addition to the active ingredient, such carriers as are known in the art to be acceptable. co
Рідкі препарати охоплюють розчини, суспензії та емульсії, наприклад, водні або водно-пропіленгліколеві «Е розчини. Наприклад, рідкі препарати для парентеральних ін'єкцій можна формувати як розчини у водно-поліетиленгліколевому розчині. МеLiquid preparations include solutions, suspensions and emulsions, for example aqueous or aqueous propylene glycol solutions. For example, liquid preparations for parenteral injections can be formulated as solutions in a water-polyethylene glycol solution. Me
Хімічну сполуку згідно з представленим винаходом можна таким чином формувати для парентерального ї- застосування (наприклад ін'єкціями, наприклад болюсними ін'єкціями або безперервною інфузією) та можна представляти у формі одиничної дози в ампулах, попередньо заповнених шприцах, інфузії малого об'єму, або у багатодозовій тарі з доданим консервантом. Композиції можуть мати такі форми, як суспензії, розчини, або емульсії у масляних або водних наповнювачах, та можуть містити формувальні засоби, як-то суспендувальні « засоби, стабілізатори та/або диспергатори. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошку, шву) с отриманого асептичним виділенням стерильного твердого продукту або ліофілізацією з розчину, для відтворення придатним наповнювачем, наприклад, стерильною водою без пірогену перед застосуванням. ;з» Водні розчини, придатні для перорального застосування, можна отримувати розчиненням активного компоненту у воді та додаванням придатних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів та загусників, за потребою. -І Водні суспензії, придатні для перорального застосування можна отримувати, диспергуванням мілко подрібненого активного компоненту у воді з в'язки матеріалом, як-то природні або синтетичні камеді, смоли, і, метилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, або інші добре відомі суспендувальні засоби. ї5» Також охоплено тверду форму препаратів, призначену для перетворення безпосередньо перед застосуванням у рідку форму препаратів для перорального застосування. Такі рідкі форми охоплюють розчини, со суспензії, та емульсії На додаток до активного компоненту такі препарати можуть містити барвники, ї» ароматизатори, стабілізатори, буфери, штучні та природні замісники цукру, диспергатори, загусники, солюбілізатори, тощо.A chemical compound of the present invention can thus be formulated for parenteral administration (eg by injection, eg by bolus injection or continuous infusion) and can be presented as a unit dose in ampoules, pre-filled syringes, low volume infusions, or in a multi-dose container with an added preservative. The compositions may take forms such as suspensions, solutions, or emulsions in oil or water carriers, and may contain forming agents such as suspending agents, stabilizers, and/or dispersants. Alternatively, the active ingredient may be in the form of a powder, suture) obtained by aseptic isolation of a sterile solid product or lyophilization from a solution, for reconstitution with a suitable excipient, for example, sterile pyrogen-free water before use. Aqueous solutions suitable for oral use can be prepared by dissolving the active ingredient in water and adding suitable dyes, flavors, stabilizers and thickeners as needed. -I Aqueous suspensions suitable for oral use can be obtained by dispersing the finely divided active component in water with a viscous material, such as natural or synthetic gums, resins, and methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or other well-known suspending agents. Also covered is the solid form of drugs intended to be converted immediately before use into a liquid form of drugs for oral administration. Such liquid forms include solutions, suspensions, and emulsions. In addition to the active component, such preparations may contain dyes, flavors, stabilizers, buffers, artificial and natural sugar substitutes, dispersants, thickeners, solubilizers, etc.
Для місцевого застосування хімічну сполуку винаходу можна формувати як мазі, креми або лосьйони, або як трансдермальний пластир. Мазі та креми можна, наприклад, формувати з водною або масляною основою з додаванням придатних загусників та/або желатинувальних засобів. Лосьйони можна формувати з водною або (Ф. масляною основою та взагалі вони також містять один або більше емульгаторів, стабілізаторів, диспергаторів, ко суспендувальних засобів, загусників, або барвників.For local application, the chemical compound of the invention can be formulated as ointments, creams or lotions, or as a transdermal patch. Ointments and creams can, for example, be formulated with a water or oil base with the addition of suitable thickeners and/or gelling agents. Lotions can be formulated with an aqueous or oily base and generally also contain one or more emulsifiers, stabilizers, dispersants, co-suspending agents, thickeners, or dyes.
Композиції, придатні для місцевого застосування у роті, охоплюють коржі, що містять активний засіб в во ароматизованій основі, звичайно сахарозі та гуміарабіку або камеді трагаканту; пастилки, що містять активний інгредієнт в інертній основі як-то желатин та гліцерин або сахароза та гуміарабік; та полоскання для рота, що містять активний інгредієнт у придатному рідкому носії.Compositions suitable for topical application in the mouth include lozenges containing the active agent in a flavored base, usually sucrose and gum arabic or gum tragacanth; lozenges containing the active ingredient in an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum arabic; and mouthwashes containing the active ingredient in a suitable liquid carrier.
Розчини або суспензії уводять безпосередньо у порожнину носа звичайними засобами, наприклад з крапельниці, піпетки або спрею. Композиції можна запропонувати у формі одиничних або багатьох доз. 65 Застосування до дихального тракту можна також досягти засобами аерозольної композиції, у котрій активний інгредієнт запропоновано в упаковці під тиском з придатним пропелентом, як-то хлорфлуоркарбон (СЕС)Solutions or suspensions are injected directly into the nasal cavity by conventional means, for example from a dropper, pipette or spray. The compositions can be offered in the form of single or multiple doses. 65 Application to the respiratory tract can also be achieved by aerosol formulations in which the active ingredient is packaged under pressure with a suitable propellant such as chlorofluorocarbon (CFC).
наприклад дихлордифлуорметан, трихлор-флуорметан, або дихлортетрафлуоретан, карбон діоксид, або іншим придатним газом. Аерозоль може також містити ПАР як-то лецитин. Дозу ліків можна регулювати дозувальним клапаном.for example, dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, or dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide, or another suitable gas. An aerosol can also contain a surfactant such as lecithin. The dose of medication can be adjusted with a dosing valve.
Альтернативно активні інгредієнти можна запропонувати у формі сухого порошку, наприклад суміші порошку сполуки у придатній порошковій основі як-то лактоза, крохмаль, похідні крохмалю, як-то гідроксипропілметилцелюлоза та полівінілпіролідон (РМР). Порошковий носій утворюватиме гель у порожнині носа. Порошкова композиція може бути представленою у формі одиничної дози наприклад у капсулах або патронах, наприклад, з желатину, або блістерних упаковках, з котрих порошок можна застосовувати засобами 7/о інгаляції.Alternatively, the active ingredients may be provided in dry powder form, for example a mixture of powder compounds in a suitable powder base such as lactose, starch, starch derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone (PMP). The powder carrier will form a gel in the nasal cavity. The powder composition can be presented in the form of a single dose, for example, in capsules or cartridges, for example, from gelatin, or blister packs, from which the powder can be used by means of 7/o inhalation.
У композиціях, призначених для застосування до дихального тракту, залучаючи інтраназальні композиції, сполука звичайно має невеликий розмір частинок наприклад порядку 5 мікрон або менше. Такий розмір частинок може бути отриманим засобами, відомими у рівні техніки, наприклад мікорнізацією.In compositions intended for application to the respiratory tract, involving intranasal compositions, the compound usually has a small particle size, for example, on the order of 5 microns or less. This particle size can be obtained by means known in the art, for example, micronization.
За бажанням можна застосовувати композиції, пристосовані для безперервного вивільнення активного 7/5 Інгредієнту.If desired, compositions adapted for continuous release of the active 7/5 Ingredient may be used.
Фармацевтичні препарати є переважно одиничними дозами. У такій формі препарати поділені на одиничні дози, що містять прийнятні кількості активної компоненту. Одиничні доза може бути упакованим препаратом, упаковка містить дискретну кількість препарату, як-то упаковані таблетки, капсули, та порошки у склянках або ампулах. Також, одинична доза може бути капсулою, таблеткою, облаткою або коржем, або може бути прийнятним числом будь-якої з цих упакованих форм.Pharmaceutical preparations are mostly single doses. In this form, the drugs are divided into single doses containing acceptable amounts of the active component. A unit dose can be a packaged drug, a package containing a discrete amount of the drug, such as packaged tablets, capsules, and powders in glasses or ampoules. Also, a unit dose may be a capsule, tablet, wafer, or cake, or may be an acceptable number of any of these packaged forms.
Таблетки або капсули для перорального застосування та рідини для внутрішньовенного застосування та безперервної інфузії є кращими композиціями.Tablets or capsules for oral administration and liquids for intravenous administration and continuous infusion are preferred formulations.
Наступні дані стосовно створення та застосування можна знайти |в останньому виданні Кетіпдіоп'зThe following data regarding the creation and application can be found |in the latest edition of Ketipdiops'z
ЕРагтасеціїса! Зсіепсез (Мааск Рибіїзпіпд Со., Еавіоп, РА)). счERagtaseciisa! Zsiepsez (Maask Rybiizpipd So., Eaviop, RA)). high school
Терапевтично ефективна доза означає кількість активного інгредієнту, котрий покращує симптоми або стан.A therapeutically effective dose refers to the amount of an active ingredient that improves a symptom or condition.
Терапевтичну ефективність та токсичність наприклад ЕДво та ІДвбо, можна визначати стандартними і) фармакологічними способами у культурах клітин або на експериментальних тваринах. Співвідношення доз між терапевтичною та токсичною дією є терапевтичним індексом, який можна виразити співвідношенням ІД со/ЕДрво.Therapeutic effectiveness and toxicity, for example, EDvo and IDvbo, can be determined by standard i) pharmacological methods in cell cultures or on experimental animals. The ratio of doses between therapeutic and toxic effects is a therapeutic index, which can be expressed as a ratio of ID so/EDrvo.
Фармацевтичні композиції, що виявляють великі терапевтичні індекси, є кращими. «Е зо Застосовувану дозу треба безумовно обережно встановлювати стосовно віку, маси та стану особи, яку лікують, а також шляху застосування, форми дози та режиму дозування і бажаного результату, правильне со дозування повинен, безумовно, визначати лікар. «гPharmaceutical compositions exhibiting large therapeutic indices are preferred. "The applied dose should definitely be carefully set with regard to the age, weight and condition of the person being treated, as well as the route of administration, dosage form and dosage regimen and the desired result, the correct dosage should definitely be determined by the doctor. "Mr
Реальне дозування залежить від природи та суворості хвороби, яку лікують, та від обережності лікаря, та може бути диференційоване титруванням дозування для окремих випадків застосування цього винаходу для б»The actual dosage depends on the nature and severity of the disease being treated and on the caution of the physician, and can be differentiated by titration of the dosage for individual cases of application of the present invention for b"
Зв отримання бажаної терапевтичної дії. Однак, можна чекати, що придатними для терапевтичного лікування є М фармацевтичні композиції, що містять приблизно від 0,1 до приблизно 5О0Омг активного інгредієнту на індивідуальну дозу, переважно приблизно від 1 до приблизно 100мг, найкраще приблизно від 1 до приблизно 10мг.From obtaining the desired therapeutic effect. However, M pharmaceutical compositions containing from about 0.1 to about 500 mg of active ingredient per individual dose, preferably from about 1 to about 100 mg, preferably from about 1 to about 10 mg, may be expected to be suitable for therapeutic treatment.
Активний інгредієнт можна застосовувати одною або кількома дозами на добу. А задовільний результат може «The active ingredient can be used in one or several doses per day. And a satisfactory result can "
У деяких випадках бути отриманим при такому низькому дозуванні як 0,1мкг/кг внутрішньовенно та мкг/кг з с перорально. Вище обмеження меж дозування зараз вважають як приблизно 10мг/кг внутрішньовенно та 10Омг/кг . перорально. Кращі межі є приблизно від 0,1мкг/кг до приблизно 1Омг/кг/добу внутрішньовенно, та приблизно від а 1мкг/кг до приблизно 10Омг/кг/добу перорально.In some cases, be obtained at a dosage as low as 0.1mcg/kg intravenously and mcg/kg with s orally. The upper limits of the dosage limits are now considered to be approximately 10mg/kg IV and 10Omg/kg. orally Preferred ranges are from about 0.1 µg/kg to about 1 µg/kg/day intravenously, and from about 1 µg/kg to about 10 µg/kg/day orally.
Способи терапіїMethods of therapy
Згідно з іншим аспектом винахід стосується способу лікування, попередження або полегшення хвороби або -І розладу чи стану організму тварини, залучаючи людину, якщо хвороба, розлад або стан є залежними від інгібування ресорбції моноамінового нейротрансмітеру у центральній нервовій системі, спосіб полягає у і, застосуванні до такого організму тварини, залучаючи людину, що цього потребує, ефективної кількості хімічної ї5» сполуки винаходу.According to another aspect, the invention relates to a method of treating, preventing, or ameliorating a disease or disorder or condition in an animal, involving a human, if the disease, disorder, or condition is dependent on inhibiting the resorption of a monoamine neurotransmitter in the central nervous system, the method being and, applying to such an animal organism, involving a person in need of it, an effective amount of a chemical compound of the invention.
Можна чекати, що придатні межі дозування є 0,1-100Омг/добу, 10-Б0Омг/добу, а особливо 30-10Омг/добу, со залежно, як звичайно, від правильного способу застосування, застосовуваної форми, показання відносно котрого ї» застосування є спрямованим, залученого суб'єкту та маси тіла залученого суб'єкту, і крім того вибору та досвіду лікаря чи ветеринара.It can be expected that suitable dosage limits are 0.1-100Omg/day, 10-B0Omg/day, and especially 30-10Omg/day, depending, as usual, on the correct method of application, the form used, the indication for which application is directed, the subject involved and the body weight of the subject involved, and furthermore the choice and experience of the physician or veterinarian.
Приклади 5Б Винахід далі ілюстровано наступними прикладами, котрі не обмежують рамок заявленого винаходу. о Приклад 1 іме) і" ' бо ни я -к-к че 0) ши. б5 (--Цис-1-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин-3-карбонової кислоти метиловий естер (1) таExamples 5B The invention is further illustrated by the following examples, which do not limit the scope of the claimed invention. o Example 1 ime) i" ' bo ny i -k-k che 0) shi. b5 (--Cys-1-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester (1 ) and
(--Транс-1-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин-3-карбонової кислоти метиловий естер (2)(--Trans-1-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester (2)
При перемішуванні у суспензію ошурків магнію (3,4г, 142ммоль) у діетиловому етері (20мл) додають розчин 1-бром-3,4-дихлорбензолу (29г, 130ммоль) у діетиловому етері (15О0мл). Суміш гріють при кип'ятінні під зворотним холодильником протягом 20 хвилин та тоді охолоджують при -402С. Розчин аресоліну (10г, ббммоль) у толуолі (100мл) додають повільно при тому тримаючи внутрішню температуру між -402С та -302С. Реакційну суміш перемішують при -202С протягом 6 годин та тоді додають 4Н НСЇ (5Омл). Фази тоді відокремлюють та у водну фазу додають аміак (водн.) до основного рН та екстрагують дихлорметаном (4х1О0Омл), сушать магній сульфатом та випарюють до масла. Ізомери (1) та (2) відокремлюють хроматографією на колонці (петролейний 70 ефір, ефір, триетиламін 70:25:5), отримуючи 5,Ог (2596) (1) (т. пл. 70-750С) та 2,0г (1096) (2) (масло).A solution of 1-bromo-3,4-dichlorobenzene (29g, 130 mmol) in diethyl ether (1500 ml) is added to a suspension of magnesium flakes (3.4 g, 142 mmol) in diethyl ether (20 ml) while stirring. The mixture is heated at reflux for 20 minutes and then cooled at -402C. A solution of aresoline (10 g, ppmmol) in toluene (100 mL) is added slowly while keeping the internal temperature between -402C and -302C. The reaction mixture is stirred at -202С for 6 hours, and then 4H HCl (50 ml) is added. The phases are then separated and ammonia (aq.) is added to the aqueous phase to basic pH and extracted with dichloromethane (4x1O0Oml), dried over magnesium sulfate and evaporated to an oil. Isomers (1) and (2) are separated by column chromatography (petroleum ether 70, ether, triethylamine 70:25:5), obtaining 5.0 g (2596) (1) (m.p. 70-750C) and 2.0 g (1096) (2) (oil).
Приклад 2 Спосіб А1 т х в (-3-Цис-1-метил-З3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (3)Example 2 Method A1 (-3-Cys-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (3)
У розчин (1) (500г, 1/ммоль) у тетрагідрофуран (5Омл) при -502С7 додають ГіАІН; (0,50г, 1Зммоль). перемішують при -302С протягом З годин, тоді гасять додаванням води та випарюють до твердого продукту. с 29 Залишок розчиняють у дихлорметані, сушать магній сульфатом та випарюють досуха. Вихід: 4,бг (3) (100965). оGiAIN is added to solution (1) (500g, 1/mmol) in tetrahydrofuran (5Oml) at -502С7; (0.50g, 1Zmmol). stirred at -302C for 3 hours, then quenched by adding water and evaporated to a solid product. c 29 The residue is dissolved in dichloromethane, dried with magnesium sulfate and evaporated to dryness. Output: 4, bg (3) (100965). at
Т.пл. 127-12996. . « т со ші « чик г Ф і - (-3-Транс-1-метил-3З-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (4) Розчин (2) (2,0г, б,бммоль) відновлюють способом (А1), отримуючи 1,9г (10095) продукту (4). Т.пл. 109-11196, «T.pl. 127-12996. . (4) Solution (2) (2.0g, b,bmmol ) is reduced by method (A1), obtaining 1.9 g (10095) of product (4). Melting point 109-11196, "
Спосіб (а)Method (a)
Рацемат можна відокремлювати на індивідуальні енантіомери осадженням манделату. - с (-3-Цис-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (5) Суміш (3) (23,8г, 86б,ммоль) та (-) ч мигдалевої кислоти (6,6г, 43,4ммоль) в абсолютному етанолі (бОмл) гріють до прозорості розчину. Реакційну ,» суміш випарюють досуха та перекристалізовують раз з толуолу (10Омл) та раз з толуолу (100мл) та абсолютного етанолу (12мл). Осад виділяють та виливають у воду (7/бмл). Концентрований аміак (водн.) додають до основного рН та суміш екстрагують етилацетатом (Зх75мл). Поєднані органічні фази сушать натрій сульфатом та - випарюють досуха. Вихід: 8,2г (69965) (5),т. пл. 94,5-96,59С, А?5 -679. (Се) (-3-Цис-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат, т.пл. 147-149960, АБ -нвВе. ї» Спосіб (Б) (-)-Цис-1 -метил-3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (б) (ее) 50 У толуолі від перекристалізації у способі (а) додають воду (/бмл) та концентрований аміак (водн.) доThe racemate can be separated into individual enantiomers by mandelate precipitation. - c (-3-Cys-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (5) Mixture (3) (23.8 g, 86 b, mmol) and (-) h mandelic acid (6.6g, 43.4mmol) in absolute ethanol (bOml) is heated until the solution is clear. The reaction mixture is evaporated to dryness and recrystallized once from toluene (10Oml) and once from toluene (100ml) and absolute ethanol (12ml). The precipitate is isolated and poured into water (7/bml). Concentrated ammonia (aq) was added to basic pH and the mixture was extracted with ethyl acetate (3x75ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate and - evaporated to dryness. Yield: 8.2g (69965) (5) , m.p. 94.5-96.59C, A?5 -679. (Ce) (-3-Cys-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate, m .pl. 147-149960, AB -nvVe. i" Method (B) (-)-Cys-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (b) (ee) 50 U toluene from recrystallization in method (a), add water (/bml) and concentrated ammonia (aq.) to
ГТ» основного рН. Суміш екстрагують етилацетатом (2х75мл). Поєднані органічні фази сушать натрій сульфатом та випарюють досуха. Залишок розчиняють в абсолютному етанолі (бОмл) та додають (т) мигдалеву кислоту (6,6г, 43 А4ммоль). Далі спосіб здійснюють способом (а) вихід: 7 ,4г (62965) (6), т.пл. 95-979С, дв --65е, (-У-Цис-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат, т.пл. 148-1502С, Аг --679, о Спосіб А?GT" basic pH. The mixture is extracted with ethyl acetate (2 x 75 ml). The combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in absolute ethanol (bOml) and mandelic acid (6.6g, 43 A4mmol) is added (t). Further, the method is carried out by method (a) yield: 7.4g (62965) (6), m.pl. 95-979C, dv --65e, (-U-Cys-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate, m.p. 148-1502C, Ag --679, o Method A?
Чисті оенантіомери, (-)- та (-)-Транс-1-метил-З-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин, можна іме) отримувати ізомерізацією (5) та (6). (ї)-транс-7-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (7) бо Розчин (5) (10,0г, Збммоль) та калій трет-бутоксиду (12,0г, 1,08ммоль) у диметилформамід (75мл) перемішують протягом ночі. Сасі» (75мл, ЗМ) додають та реакційну суміш екстрагують етилацетатом (2х200мл).The pure enantiomers, (-)- and (-)-Trans-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine, can be obtained by isomerization (5) and (6). (i)-trans-7-methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (7) and Solution (5) (10.0g, Zbmmol) and potassium tert-butoxide (12.0g, 1.08 mmol) in dimethylformamide (75 ml) was stirred overnight. Sasi" (75 ml, ZM) is added and the reaction mixture is extracted with ethyl acetate (2 x 200 ml).
Поєднані органічні фази сушать натрій сульфатом та випарюють досуха. Залишок перекристалізовують з етилацетату (7мл). Вихід: 6,Зг (63905) (7), т.пл. 137-1382С, А?5 -к399, (--Транс-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (8) б5 (8) синтезують з (6) (2,0г, 7,ммоль) способом (Аг), отримуючи 1,4г (70905) (8), т.пл. 137-1399С, дБ --38».The combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue was recrystallized from ethyl acetate (7 ml). Exit: 6, Zg (63905) (7), t.pl. 137-1382C, A?5 -k399, (--Trans-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (8) b5 (8) is synthesized from (6) (2.0g , 7.mmol) by method (Ag), obtaining 1.4g (70905) (8), mp 137-1399С, dB --38".
(--Транс-1-метил-3-гідроксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат, т.пл. 138-1402С, А25 --25е,(--Trans-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate, m.p. 138-1402C, A25 --25e,
Приклад З Спосіб В1 й гExample C Method B1 and d
Ї. нний " (-)-Цис-1 -метил-З-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (9) У розчин (3) (24г, 8,бммоль) у тетрагідрофурані (40мл) додають 6095 Ман (0,69г, 17ммоль) та перемішують при кімнатній температурі протягом одної години. Діетилсульфат (1,4мл, 11ммоль) додають та реакційну суміш перемішують протягом ночі. Воду додають та реакційну суміш екстрагують діетиловим етером (Зх4Омл). Поєднані органічні фази сушать магній сульфатом та випарюють досуха. Хроматографія на колонці, застосовуючи суміш дихлорметану, метанолу та аміаку (водн.) (9:1:195) дає 1,5г (56905) продукту (9) (масло).(-)-Cys-1-methyl-3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (9) To a solution of (3) (24g, 8.mmol) in tetrahydrofuran (40ml) is added 6095 Mann (0.69g, 17mmol) and stirred at room temperature for one hour. Diethyl sulfate (1.4ml, 11mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. Water was added and the reaction mixture was extracted with diethyl ether (3x40ml). The combined organic phases were dried magnesium sulfate and evaporated to dryness Column chromatography using a mixture of dichloromethane, methanol and ammonia (aq) (9:1:195) afforded 1.5g (56905) of product (9) (oil).
Аналогічно отримують: (-3-Цис-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (10) метилуванням (3) диметилсульфатом сч (масло). ут о я й шик (ге)In a similar way: (-3-Cys-1-methyl-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (10) is obtained by methylation (3) with dimethylsulfate (oil).
С) т (22) з (-)-транс-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (11) "а (11) синтезують з (4) (1,8г, б,бммоль) способом (В1), отримуючи 0,83г (4395) продукту (11) (масло).C) t (22) with (-)-trans-1-methyl-3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (11) "and (11) is synthesized from (4) (1.8g, b,bmmol) by method (B1), obtaining 0.83g (4395) of product (11) (oil).
Аналогічно отримують: (-)-Транс-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (12) метилуванням (4) диметилсульфатом (масло). « 20 Спосіб В2 -о с " ;»Similarly, the following is obtained: (-)-Trans-1-methyl-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (12) by methylation (4) with dimethyl sulfate (oil). « 20 Method B2 -o s " ;»
С щ я се) щ» о (8) ї» (-3-Цис-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (13)(-3-Cys-1-methyl-3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (13)
У розчин (5) (11,0г, 4Оммоль) у тетрагідрофурані (15Омл) додають калій трет-бутоксид (13,3г, 120ммоль).Potassium tert-butoxide (13.3 g, 120 mmol) is added to solution (5) (11.0 g, 4 mmol) in tetrahydrofuran (15 mmol).
Реакційну суміш перемішують протягом одної години та охолоджують до 52С. Діетилсульфат (5,7мл, 44ммоль) го додають та реакційну суміш перемішують протягом ночі. Насичений натрій хлорид (15Омл) та воду (5Омл)The reaction mixture is stirred for one hour and cooled to 52C. Diethyl sulfate (5.7 mL, 44 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. Saturated sodium chloride (15Oml) and water (5Oml)
Ге) додають та реакційну суміш екстрагують етилацетатом (2х8Омл), сушать натрій сульфатом та випарюють юю досуха. Вихід: 12г (9995) (13). Т.пл. 72,5-742С, А?5 -659,Ge) is added and the reaction mixture is extracted with ethyl acetate (2x8Oml), dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. Output: 12g (9995) (13). T.pl. 72.5-742C, A?5 -659,
Аналогічно отримують: во (4-3-Цис-1-метил-З-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (14) алкілуванням (5) диметилсульфатом (масло). (-У-Цис-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (15) алкілуванням (6) диметилсульфатом (масло). (4-3-Цис-1-метил-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (16) алкілуванням (5) де / (бромметил)циклопропаном. Т.пл. 187-188,52С, АБ -нвЗе, (--Цис-1-метил-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (17) алкілуванням (б)Analogously, the following is obtained: (4-3-Cys-1-methyl-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (14) by alkylation (5) with dimethyl sulfate (oil). (-U-Cys-1- methyl-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (15) by alkylation (6) with dimethyl sulfate (oil). (4-3-Cis-1-methyl-3-cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4 -dichlorophenyl)-piperidine fumarate (16) by alkylation (5) with (bromomethyl)cyclopropane. M.p. 187-188.52С, AB -nvZe, (--Cys-1-methyl-3-cyclopropylmethoxymethyl-4-( 3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (17) by alkylation (b)
(бромметил)циклопропаном. Т.пл. 184,5-187,62С, А?5..--662, (--Цис-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (18) алкілуванням (/(«((6) 1-бром-2-метилпропаном. Т.пл. 181-1832С, А?5.--6495, (-3-Транс-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (19) алкілуванням (7) з діетилсульфат (масло). (--Транс-1-метил-З-етоксиметил-4-(3,4-дихпорфеніл)-піперидин (20) алкілуванням (8) з діетилсульфат (масло). (-3-Транс-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (21) алкілуванням (7) диметилсульфатом, 710 (масло), А? н-надо, (--Транс-1-метил-3З-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (22) алкілуванням (/(:(8) диметилсульфатом. Т.пл. 50-702С (гігроскопічний), а?5 --239, (-Транс-1-метил-3З-циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (23) алкілуванням (8) 75. (бромметил)циклопропаном. Т.пл. 180-1822С, А25 --3192, (--Транс-1-метил-3-ізобутоксиметмл-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (24) алкілуванням (8) 1-бром-2-метилпропаном. Т.пл. 162-1642С, А?9 --299,(bromomethyl)cyclopropane. T.pl. 184.5-187.62С, А?5..--662, (--Cys-1-methyl-3-isobutoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (18) by alkylation (/(" ((6) 1-bromo-2-methylpropane. M.pl. 181-1832C, A?5.--6495, (-3-Trans-1-methyl-3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl )-piperidine (19) by alkylation (7) with diethyl sulfate (oil). (oil). -Trans-1-methyl-33-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (22) by alkylation (/(:(8) with dimethyl sulfate. M.p. 50-702C (hygroscopic), a?5 --239, (-Trans-1-methyl-33-cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (23) by alkylation (8) 75. (bromomethyl)cyclopropane. M.p. 180-1822С, A25 --3192, (--Trans-1-methyl-3-isobutoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (24) by alkylation (8) with 1-bromo-2-methylpropane. M.p. 162 -1642C, A?9 --299,
Аналогічно отримують: (4)-Цис-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихпорфеніл)-піперидин фумарат (43-Транс-1-метил-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (4-3-Транс-1 -метил-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорсреніл)-піперидин і фумаратAnalogously obtained: (4)-Cys-1-methyl-3-isobutoxymethyl-4-(3,4-diporphenyl)-piperidine fumarate (43-Trans-1-methyl-3-isobutoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl )-piperidine fumarate (4-3-Trans-1-methyl-3-cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4-dichlorosrenyl)-piperidine and fumarate
Приклад 4 Спосіб СExample 4 Method C
Рацемат (-)-Цис-1-метил-З-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (9) можна відокремлювати на індивідуальні енантіомери як дибензоїлтартрати. счThe racemate (-)-Cys-1-methyl-3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (9) can be separated into individual enantiomers as dibenzoyltartrates. high school
Спосіб (а) Ге) (4-3-Цис-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин бромід (13) (--Цис-1-метил-3З-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (9) (1,1г, З,/ммоль) та (-)-дибензоілвинну кислоту (0,48г, 1,зммоль) розчиняють у 9995 етанолі (1Омл) та випарюють досуха. Випарений залишок « зо кристалізують з толуолу (Змл). Перекристалізація з суміші толуолу (1Омл) та етанолу (1Омл). Осад виділяють та розчиняють у суміші 4Н Маон (5мл) та діетилового етеру (1Омл). Діетиловий етер відокремлюють та сушать (ее) магній сульфатом вихід: 0,25г (4595) продукту як вільну основу. Бромідну кислоту (0,20мл, 1,7ммоль) додають та « суміш випарюють досуха. Залишок перекристалізовують з етанолу (2мл) та діетилового етеру (1Омл) до вихід: 0,20г (2896) (13), т. пл. 183-1852С, (а) -62,82, (с-14мг/мл у 99905 етанол). (о)Method (a) He) (4-3-Cys-1-methyl-3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine bromide (13) (--Cys-1-methyl-33-ethoxymethyl-4 -(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (9) (1.1 g, 3.1 mmol) and (-)-dibenzoyltartaric acid (0.48 g, 1.0 mmol) were dissolved in 9995 ethanol (1 mL) and evaporated to dryness. The evaporated residue is crystallized from toluene (3ml). Recrystallization from a mixture of toluene (1Oml) and ethanol (1Oml). The precipitate is isolated and dissolved in a mixture of 4H Mahon (5ml) and diethyl ether (1Oml). The diethyl ether is separated and dried (ee) with magnesium sulfate yield: 0.25g (4595) of the product as the free base. Bromic acid (0.20ml, 1.7mmol) is added and the mixture is evaporated to dryness. The residue is recrystallized from ethanol (2ml) and diethyl ether (10ml) to yield: 0 ,20g (2896) (13), mp 183-1852C, (a) -62.82, (c-14mg/ml in 99905 ethanol). (o)
Спосіб (Б) їм (-У-Цис-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4-дихпорфеніл)-піперидин бромід (25)Method (B) im (-U-Cys-1-methyl-3-ethoxymethyl-4-(3,4-diporphenyl)-piperidine bromide (25)
У толуол від перекристалізації у способі (а) додають 4Н Маон (Б5мл) та екстрагують діетиловим етером (Зх25мл), сушать магній сульфатом та випарюють досуха. Залишок розчиняють у 9995 етанолі (1Омл) та додають (т-дибензоїлвинну кислоту (0,67г, 1,9ммоль). Далі повторюють спосіб (а) вихід: 0,14г (2095) (25), т.пл. 183 « 400 -1859С, А?5 --66,12, (с-14мг/мл у 9996 етанол). - с (4)-Транс-1-метил-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин бромід (19) та "з (--Транс-і -метил-З-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин бромід (20) " (19) та (20) відокремлюють від (11) (0,83г, 2,9ммоль) способом, застосовуваним у способі С вихід: 0,16г (3090) (19), т.пл. 2229-2249, АВ ЗА, оо (с-1Омг/мл у 99956 етанол); та 0,14г (2695) (20), т.пл. 2199-22120, - 395 25 --32,72 (с-10мг/мл у 9996 етанол). (43-Цис-1-метил-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин бромід (14) та іс), (--Цис-1 -метил-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин бромід (15) ї» (14) та (15) відокремлюють від (10) способом С. А?5 -652, т.пл, 212-2159С для (14) та А 25.--659, т.пл. 850 0212-2159 для (15). со Приклад 5Toluene from recrystallization in method (a) is added 4N Mahon (B5ml) and extracted with diethyl ether (3x25ml), dried with magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 9995 ethanol (1 Oml) and (t-dibenzoyltartaric acid (0.67g, 1.9mmol) is added. Then method (a) is repeated, yield: 0.14g (2095) (25), mp 183 « 400 -1859C, A?5 --66.12, (c-14 mg/ml in 9996 ethanol) - c (4)-Trans-1-methyl-3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine bromide (19) and "from (--Trans-i -methyl-3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine bromide (20) " (19) and (20) are separated from (11) (0 .83g, 2.9mmol) by the method used in method C yield: 0.16g (3090) (19), mp 2229-2249, AB ZA, oo (c-1Omg/ml in 99956 ethanol); and 0 ,14g (2695) (20), mp 2199-22120, - 395 25 --32.72 (c-10mg/ml in 9996 ethanol). (43-Cys-1-methyl-3-methoxymethyl-4 -(3,4-dichlorophenyl)-piperidine bromide (14) and is), (--Cys-1-methyl-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine bromide (15) and" (14 ) and (15) are separated from (10) by the method C. A?5 -652, t.pl., 212-2159C for (14) and A 25.--659, t.pl. 850 0212-2159 for (15) Example 5
ЧТ» (я4)-Цис-3-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин(26б)ЧТ» (а4)-Cys-3-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (26b)
Суміш (13) 0,70г та 1-хлоретилхлорформіату (2,5мл) перемішують при 1009С протягом 2 діб, де після додають 4Н Масон (25мл). Суміш перемішують з кип'ятінням під зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження суміш екстрагують толуолом. Органічну фазу сушать та випарюють, отримуючи масло, котре о хроматографують на колонці (5іО», метиленхлорид, Меон, аміак 9:1:195), отримуючи продукт як бліді кристали.The mixture (13) of 0.70 g and 1-chloroethyl chloroformate (2.5 ml) is stirred at 1009C for 2 days, after which 4H Mason (25 ml) is added. The mixture is stirred under reflux overnight. After cooling, the mixture is extracted with toluene. The organic phase was dried and evaporated to give an oil which was column chromatographed (500, methylene chloride, Meon, ammonia 9:1:195) to give the product as pale crystals.
Т. пл. 68-7026. о (-3-Цис-3З-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат, т.пл. 149-151960. АБ у-нвВе.T. pl. 68-7026. o (-3-Cys-33-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate, m.p. 149-151960. AB u-nvVe.
Аналогічно отримують: 60 (--Цис-3З-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин бромід (27), т.пл, 182-1842С, д2Б о --75е, (4-3-Цис-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (28), т.пл. 154,5-1562С, АБ -нвво. (-У-Цис-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (29), т.пл. 147-14990, дБ --689. (4-3-Цис-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (30), т.пл. 172-173,590, 65 дг5 -т6Зе,Analogously obtained: 60 (--Cys-33-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine bromide (27), mp, 182-1842C, d2B o --75e, (4-3-Cys- 3-Methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (28), mp 154.5-1562С, AB -nvvo. (-U-Cys-3-methoxymethyl-4-(3,4 -dichlorophenyl)-piperidine fumarate (29), mp 147-14990, dB -- 689. (4-3-Cys-3-cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (30), mp 172-173,590, 65 dg5 -t6Ze,
(-У-Цис-3-цикпопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (31), т.пл. 175-176,596,(-Y-Cys-3-cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (31), mp 175-176,596,
АБ --652, (-3-Транс-3З-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (32), (масло), А?5 наве, (--Транс-3З-етоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (33), т.пл, 140-14290, дБ --37». (-3-Транс-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин (34), (масло), В АВ ад, (--Транс-3-метоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (35), т.пл. 140-1429С, дБ --319, (--Транс-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (36), т.пл. 153,5-155,590,AB --652, (-3-Trans-3Z-ethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine (32), (oil), A?5 nave, (--Trans-3Z-ethoxymethyl-4- (3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (33), mp, 140-14290, dB --37". (-3-Trans-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine ( 34), (oil), B AB ad, (--Trans-3-methoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (35), m.p. 140-1429C, dB --319, ( --Trans-3-cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (36), mp 153.5-155.590,
АВ --37»,AB --37",
Аналогічно отримують: (4-3-Транс-3-циклопропілметоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин. фумарат (43-Цис-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (--Цис-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (4)-Транс-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин фумарат (--Транс-3-ізобутоксиметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-піперидин. фумарат.In a similar way: (4-3-Trans-3-cyclopropylmethoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (43-Cys-3-isobutoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (- -Cis-3-isobutoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (4)-Trans-3-isobutoxymethyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate (--Trans-3-isobutoxymethyl- 4-(3,4-dichlorophenyl)-piperidine fumarate.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200201689 | 2002-11-01 | ||
PCT/DK2003/000734 WO2004039778A1 (en) | 2002-11-01 | 2003-10-30 | Novel piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA79484C2 true UA79484C2 (en) | 2007-06-25 |
Family
ID=35578184
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200501948A UA79484C2 (en) | 2002-11-01 | 2003-10-30 | Piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1705644A (en) |
IS (1) | IS7866A (en) |
UA (1) | UA79484C2 (en) |
ZA (1) | ZA200502498B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI410420B (en) * | 2008-02-05 | 2013-10-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Benzylpiperidine compounds |
-
2003
- 2003-10-30 UA UAA200501948A patent/UA79484C2/en unknown
- 2003-10-30 CN CNA2003801013422A patent/CN1705644A/en active Pending
-
2005
- 2005-03-29 ZA ZA200502498A patent/ZA200502498B/en unknown
- 2005-05-25 IS IS7866A patent/IS7866A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IS7866A (en) | 2005-05-25 |
ZA200502498B (en) | 2006-06-28 |
CN1705644A (en) | 2005-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2005288914B2 (en) | Novel chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
CA2515732A1 (en) | Novel 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
US8410271B2 (en) | Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
EP1560813B1 (en) | Novel piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
UA79484C2 (en) | Piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
EP2240476A1 (en) | Novel phenylethynyl derivatives of 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
EP1784381A1 (en) | Novel substituted aryloxy alkylamines and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
US20090137625A1 (en) | Novel Enantiomers and Their Use as Monoamine Neurotransmitter Re-Uptake Inhibitors | |
US20110046179A1 (en) | Novel piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
RU2325378C2 (en) | New derivatives of piperidine and their use as inhibitors of recapture of neuromediator monoamines | |
US20090023772A1 (en) | Novel substituted heteroaryloxy alkylamines and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
EP1937261B1 (en) | Novel azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
US8093388B2 (en) | 3-aza spiro[5,5]undec-8-ene derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
MX2011005109A (en) | 8-azabicyclo [3.2.1]oct-2-ene derivatives and their use as mono-amine neurotransmitter re-uptake inhibitors. | |
AU2005318225A1 (en) | Novel naphthyl substituted azabicyclo derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
AU2009221310A1 (en) | Novel 4-benzhydryl-tetrahydro-pyridine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
JP2010535175A (en) | N-aryl-N-piperidin-4-ylmethylamide derivatives and their use as monoamine neurotransmitter reuptake inhibitors | |
WO2007000464A1 (en) | Novel 3-aza-spiro[5.5]undec-8-ene derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |