KR20090080947A - 피롤리진, 인돌리진 및 퀴놀리진 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료상 용도 - Google Patents

피롤리진, 인돌리진 및 퀴놀리진 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료상 용도 Download PDF

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지하드 다르가잔리
겐느비에브 에스딴느-부또
플로랑스 메다이스코
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)에 상응하는 화합물 및 이의 치료상 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009024015162-PCT00027
상기 식에서,
m 및 n은 각각 숫자 1 또는 2이고, Ar은 페닐, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일 및 옥사졸-2-일 기로부터 선택되는 기이며, 이러한 Ar 기는 임의로 치환될 수 있고; R은 수소 원자이거나, 또는 할로겐 원자 및 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬 및 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬옥시, 선형 (C1-C6)알킬, 분지형 또는 고리형 (C3-C7)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬옥시, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알킬티오, 시아노, 아미노, 페닐, 아세틸, 벤조일, (C1-C6)알킬술포닐, 카르복실, (C1-C6)알콕시카르보닐 및 펜타플루오로술파닐 기로부터 선택되는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치 환기이다.
피롤리진 유도체, 인돌리진 유도체, 퀴놀리진 유도체, 부분입체이성질체, GlyT1 글리신 수송체 억제제

Description

피롤리진, 인돌리진 및 퀴놀리진 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료상 용도{DERIVATIVES OF PYRROLIZINE, INDOLIZINE AND QUINOLIZINE, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명의 주제는 피롤리진, 인돌리진 및 퀴놀리진 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료상 용도이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)에 상응한다:
Figure 112009024015162-PCT00001
상기 식에서,
m 및 n은 각각 서로 독립적으로 숫자 1 또는 2를 나타내고,
Ar은 페닐, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일 및 옥사졸-2-일 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 이러한 Ar 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬옥시, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C7)시클로알킬티오, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬티오, 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬 및 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬옥시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R은 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐 원자 및 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬 및 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬옥시, 선형 (C1-C6)알킬, 분지형 또는 고리형 (C3-C7)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬옥시, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알킬티오, 시아노, 아미노, 페닐, 아세틸, 벤조일, (C1-C6)알킬술포닐, 카르복실, (C1-C6)알콕시카르보닐 및 펜타플루오로술파닐 기로부터 선택되는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 세 개의 비대칭 중심을 가지며; 이들은 바이사이클의 치환기의 시스 또는 트랜스 입체화학을 갖는 거울상이성질체 또는 트레오 또는 에리트로 부분입체이성질체의 형태로, 또는 이러한 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이들은 또한 유리 염기, 산과의 부가염 및/또는 용매화물 또는 수화물의 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 조합물 또는 회합물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물은 또한 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 화합물 중, 화합물의 제1 군은
Ar이 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티엔-2-일 및 티엔-3-일 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 이러한 Ar 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬옥시, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C7)시클로알킬티오, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬티오, 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬 및 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬옥시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
m, n 및 R이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물 중, 화합물의 제2 군은
Ar이 페닐, 피리딘-3-일 및 티엔-3-일 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 이러한 Ar 기는 할로겐 원자로부터 선택되는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
m, n 및 R이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물 중, 화합물의 제3 군은
R이 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐 원자 및 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬, 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬옥시, 선형 (C1-C6)알킬 및 펜타플루오로술파닐 기로부터 선택되는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기를 나타내고,
m, n 및 Ar이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물 중, 화합물의 제4 군은
- m 및 n이 각각 서로 독립적으로 숫자 1 또는 2를 나타내고,
- Ar이 페닐, 피리딘-3-일 및 티엔-3-일 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 이러한 Ar 기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고,
- R이 수소 원자를 나타내거나, 또는 염소 및 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로술파닐 기로부터 선택되는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물 중, 화합물의 제5 군은 하기 화합물로 구성된다:
트랜스-트레오-2-클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-5-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-에리트로-2-클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-5-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오-2,6-디클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-5-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-에리트로-2,6-디클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-5-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오-2-클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-3-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
2-클로로-N-[(S)-(3S,8aR)-(옥타히드로인돌리진-3-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오-2-메틸-N-[(옥타히드로인돌리진-3-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
시스-에리트로-2-메틸-N-[(옥타히드로인돌리진-3-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
2-클로로-N-[(S)-(3S,8aR)-(옥타히드로인돌리진-3-일)(피리딘-3-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
2-클로로-N-[(S)-(3S,8aR)-(옥타히드로인돌리진-3-일)(티오펜-3-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
시스-에리트로-2-클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-3-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
2-클로로-N-[(S)-(3R,8aR)-(옥타히드로인돌리진-3-일)(티오펜-3-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
2-클로로-N-[(S)-(3R,8aR)-(옥타히드로인돌리진-3-일)(피리딘-3-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오-2-클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-에리트로-2-클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-5-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오-2,6-디클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-에리트로-2,6-디클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-에리트로-2-메틸-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오-2,6-디클로로-N-[(4-플루오로페닐)(옥타히드로퀴놀리진-4-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오-2-클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)(피리딘-3-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-에리트로-2-클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오-2-클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-5-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오-2-메틸-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-에리트로-2-클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)(티오펜-3-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오-2-클로로-3-메틸-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오-2-클로로-N-[(4-플루오로페닐)(옥타히드로퀴놀리진-4-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-에리트로-2-클로로-N-[(4-플루오로페닐)(옥타히드로퀴놀리진-4-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오-2-클로로-3-메톡시-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-(펜타플루오로술파닐)-벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
2-클로로-N-[(헥사히드로피롤리진-3-일)페닐메틸]벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 예시된 공정에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112009024015162-PCT00002
m 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 니트릴을 Ar이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 리튬화된 유도체와 에테르계 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서, -90℃ 내지 -30℃에서 반응시키고; 화학식 (IV)의 중간체 이민을 수득하고 0℃ 내지 주위 온도에서 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드에 의해 화학식 (V)의 1차 아민으로 환원시킨다. 아미드 커플링을 화학식 (V)의 디아민과 화학식 (VI) (식 중, Y는 활성화된 OH 기 또는 염소 원자를 나타내고, R은 상기 정의된 바와 같음)의 활성화된 산 또는 산 클로라이드 간에서, 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 후속적으로 수행하여, 화학식 (I)의 아미드를 수득한다.
n이 1이고 m이 2인 화학식 (II)의 화합물은 시스 및 트랜스 상대적 입체화학을 가지며 이들은 각각 시스-에리트로 및 트랜스-트레오 입체화학의 화학식 (I)의 화합물을 생성한다.
n이 2이고 m이 1이거나 n 및 m이 2인 화학식 (II)의 화합물은 트랜스 상대적 입체화학을 가지며 이들은 트랜스-에리트로 및 트랜스-트레오 입체화학의 화학식 (I)의 화합물을 생성한다.
마지막으로, n 및 m이 1인 화학식 (II)의 화합물은 트랜스 및 시스 상대적 입체화학을 가지며 이는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 이성질체의 혼합물 형태인 화학식 (I)의 화합물을 생성한다.
또한, 화학식 (I)의 키랄 화합물은 키랄 컬럼 상에서 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의한 라세미 화합물의 분리에 의해, 또는 키랄 산, 예컨대 타르타르산, 캄포르술폰산, 디벤조일타르타르산 또는 N-아세틸류신을 이용한 알콜 유형의 용매 중 부분입체이성질체 염의 분별 및 선별 재결정화에 의한 화학식 (V)의 라세미 아민의 분할에 의해, 또는 화학식 (II)의 키랄 니트릴을 이용한 거울상선택적 합성에 의해 수득할 수 있다.
시스 및 트랜스 입체화학을 가지며 n 및 m이 1을 나타내는 화학식 (II)의 니트릴은 문헌 [Synlett, (1995), 519-522]에, 트랜스 입체화학을 가지며 n이 2를 나타내고 m이 1을 나타내는 화학식 (II)의 니트릴은 문헌 [J.O.C., 55, (1990), 4688-4693] 및 [J.O.C., 56, (1991), 4868-4874]에, 트랜스 및 시스 입체화학을 가지며 n이 1을 나타내고 m이 2를 나타내는 화학식 (II)의 니트릴은 문헌 [Org. Letters, 2, (2000), 2085-2088]에 기재되어 있으며, 마지막으로, 라세미체 또는 키랄체에서 트랜스 입체화학을 가지며 n 및 m이 2를 나타내는 화학식 (II)의 니트릴은 상기 기재된 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (III)의 리튬화된 유도체는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 알려진 방법 또는 문헌 [J.O.C., 62, (1997), 5484-5496] 및 [Tetrahedron Letters, 35, (1994), 3673-3674]에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (VI)의 특정 산 및 산 클로라이드는 상업적으로 입수가능하거나 또는 특허 EP-0　556　672 및 US-3　801　636 및 문헌 [J.　Chem. Soc., (1927), 25], [Chem. Pharm. Bull., (1992), 1789-1792], [Aust. J.　Chem., (1984), 1938-1950] 및 [J.　O.　C., (1980), 527]에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 수득할 수 있다.
본 발명은 또한 그의 다른 측면에 따라 대상으로서 하기 화학식 (V)의 화합물을 갖는다:
Figure 112009024015162-PCT00003
상기 식에서,
m 및 n은 각각 서로 독립적으로 숫자 1 또는 2를 나타내고,
Ar은 페닐, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일 및 옥사졸-2-일 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 이러한 Ar 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬옥시, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C7)시클로알킬티오, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬티오, 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬 및 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬옥시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
이들 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 중간체로서 사용된다.
본 발명의 대상인 화학식 (V)의 화합물 중, 화합물의 제1 군은
m 및 n이 각각 서로 독립적으로 숫자 1 또는 2를 나타내고,
Ar이 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티엔-2-일 및 티엔-3-일 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 이러한 Ar 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬옥시, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C7)시클로알킬티오, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬티오, 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬 및 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬옥시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 (V)의 화합물 중, 화합물의 제2 군은
Ar이 페닐, 피리딘-3-일 및 티엔-3-일 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 이러한 Ar 기는 할로겐 원자로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
m 및 n이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 (V)의 화합물 중, 화합물의 제3 군은
- m 및 n이 각각 서로 독립적으로 숫자 1 또는 2를 나타내고,
- Ar이 페닐, 피리딘-3-일 및 티엔-3-일 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 이러한 Ar 기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물로 구성된다.
화학식 (V)의 화합물 중, 특히 하기 화합물을 언급할 수 있다:
트랜스-트레오/에리트로-1-(옥타히드로인돌리진-5-일)-1-페닐메탄아민;
트랜스-트레오-1-(옥타히드로인돌리진-3-일)-1-페닐메탄아민;
시스-에리트로-1-(옥타히드로인돌리진-3-일)-1-페닐메탄아민;
트랜스-트레오/에리트로-1-(옥타히드로-2H-퀴놀리진-4-일)-1-페닐메탄아민;
트랜스-트레오/에리트로-1-(옥타히드로-2H-퀴놀리진-4-일)-1-(4-플루오로페닐)메탄아민;
트랜스-트레오-1-(옥타히드로-2H-퀴놀리진-4-일)-1-(피리딘-3-일)메탄아민;
트랜스-트레오/시스-에리트로-1-(옥타히드로-2H-퀴놀리진-4-일)-1-(티엔-3-일)메탄아민.
하기 실시예는 본 발명의 일부 화합물의 제조를 설명한다. 원소 미량분석, IR 및 NMR 분광 및 키랄 컬럼 HPLC로 얻어진 화합물의 구조 및 거울상이성질체 순도를 확인한다.
실시예의 표제에서 괄호 안에 기재된 숫자는 이후에 제시된 표의 제1 열의 숫자에 상응한다.
실시예 1 (화합물 번호 1 및 2).
트랜스-트레오-2-클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-5-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1 및
트랜스-에리트로-2-클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-5-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
1.1 트랜스- 트레오 / 에리트로 -1-( 옥타히드로인돌리진 -5-일)-1- 페닐메탄아민 .
무수 테트라히드로푸란 5 ml 용액 중 브로모벤젠 0.62 g (4 mmol)을 아르곤 분위기 하에, 마그네틱 교반기가 장착된 50 ml 둥근-바닥 플라스크에 유입하고, 매질을 -75℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중 부틸리튬 2.5 M 용액 1.6 ml (4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 40분 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란 5 ml 용액 중 트랜스-옥타히드로인돌리진-5-카르보니트릴 0.3 g (2 mmol)을 -75℃에서 첨가하고 혼합물을 3시간에 걸쳐 주위 온도로 복귀시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 수성상을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 이민을 감압 하에 농축시키고 메탄올 10 ml가 있는 50 ml 둥근-바닥 플라스크 중에서 녹였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 나트륨 보로하이드라이드 0.38 g (10 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물의 온도가 주위 온도로 복귀되는 동안 12시간에 걸쳐서 교반을 지속하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 중에 녹였다. 상들을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 세척하고, 황산나트륨 상에 서 건조시키고, 여과하고 증발시킨 후에, 황색 오일의 형태로 생성물 0.5 g을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
1.2. 트랜스- 트레오 -2- 클로로 -N-[( 옥타히드로인돌리진 -5-일) 페닐메틸 ]-3- 트 리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1 및 트랜스- 에리트로 -2- 클로로 -N-[(옥 타히드 로- 인돌리진 -5-일) 페닐메틸 ]-3- 트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
1-(옥타히드로인돌리진-5-일)-1-페닐메탄아민 0.5 g (2.17 mmol), 트리에틸아민 0.36 ml (2.6 mmol) 및 2-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 클로라이드 0.63 g (2.6 mmol)을 50 ml 둥근-바닥 플라스크 중 디클로로메탄 10 ml에 연속적으로 유입하고 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다.
혼합물을 물로 처리하고 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 유기상을 물 및 이어서 1 N 수성 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용리시키는 실리카겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다.
트랜스-트레오 및 트랜스-에리트로 이성질체에 상응하는 생성물 0.06 g 및 0.130 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
이들 생성물을 프로판-2-올 중 염산 0.1 N 용액으로부터 출발하는 히드로클로라이드로 후속적으로 전환시켰다.
마지막으로, 트랜스-트레오 이성질체에 상응하는 0.039 g을 단리하였고,
융점: 132-134℃.
Figure 112009024015162-PCT00004
트랜스-에리트로 이성질체에 상응하는 0.017 g을 단리하였다,
융점: 132-134℃.
Figure 112009024015162-PCT00005
실시예 2 (화합물 번호 5)
트랜스-트레오-2-클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-3-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1
2.1. 트랜스- 트레오 -1-( 옥타히드로인돌리진 -3-일)-1- 페닐메탄아민 .
무수 테트라히드로푸란 25 ml 용액 중 트랜스-옥타히드로인돌리진-3-카르보니트릴 0.61 g (4.12 mmol)을 아르곤 분위기 하에, 마그네틱 교반기가 장착된 100 ml 둥근-바닥 플라스크 중에 유입하였다. 매질을 -75℃로 냉각시키고, 디부틸 에테르 중 페닐리튬 2 M 용액 6.22 ml (12.24 mmol)를 첨가하고 혼합물을 5시간에 걸쳐서 교반시키면서 주위 온도로 복귀시켰다. 메탄올 3 ml를 첨가하고, 이어서 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 수성상을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 이민을 감압 하에 농축시키고 메탄올 25 ml가 있는 50 ml 둥근-바닥 플라스크 중에서 녹였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 나트륨 보로하이드라이드 0.78 g (20.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물이 주위 온도로 복귀되는 동안 12시간에 걸쳐서 교반을 지속하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 상들을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨 후에, 황색 오일의 형태로 생성물 0.8 g을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
2.2. 트랜스- 트레오 -2- 클로로 -N-[( 옥타히드로인돌리진 -3-일) 페닐메틸 ]-3- 트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1
트랜스-트레오-1-(옥타히드로인돌리진-3-일)-1-페닐메탄아민 0.4 g (1.77 mmol), 트리에틸아민 0.3 ml (2.1 mmol) 및 2-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 클로라이드 0.57 g (2.35 mmol)을 50 ml 둥근-바닥 플라스크 중 디클로로메탄 15 ml 중에 연속적으로 유입하고 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시켰다.
이를 물로 처리하고 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 유기상을 물 및 이어서 1 N 수성 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용리시키는 실리카겔 컬럼 상 크로마토크래피로 정제하였다.
트랜스-트레오 이성질체에 상응하는 생성물 0.35 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
이를 프로판-2-올 중 염산 0.1 N 용액으로부터 히드로클로라이드로 전환시켰다.
마지막으로, 백색 고체의 형태로 0.28 g을 단리하였다.
융점: 138-139℃
Figure 112009024015162-PCT00006
실시예 3 (화합물 번호 11).
시스-에리트로-2-클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-3-일)페닐메틸]-3-트리플루 오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
3.1. 시스 - 에리트로 -1-( 옥타히드로인돌리진 -3-일)-1- 페닐메탄아민 .
실시예 1.1에 기재된 프로토콜에 따라, 시스-옥타히드로인돌리진-3-카르보니트릴 0.61 g (4 mmol)으로부터 출발하여, 황색 오일의 형태로 생성물 0.9 g을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009024015162-PCT00007
3.2. 시스 - 에리트로 -2- 클로로 -N-[( 옥타히드로인돌리진 -3-일) 페닐메틸 ]-3- 트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
실시예 2.2에 기재된 프로토콜에 따라, 시스-에리트로-1-(옥타히드로인돌리진-3-일)-1-페닐메탄아민 0.47 g (2 mmol) 및 2-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 클로라이드 0.58 g (2.4 mmol)으로부터 출발하여, 시스-에리트로 이성질체에 상응하는 무색 오일의 형태로 0.44 g을 수득하였다.
이 생성물을 프로판-2-올 중 염산 0.1 N 용액으로부터 히드로클로라이드로 후속적으로 전환시켰다.
마지막으로, 백색 고체의 형태로 0.28 g을 단리하였다.
융점: 138-139℃.
Figure 112009024015162-PCT00008
실시예 4 (화합물 번호 14 및 21).
트랜스-트레오-2-클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1 및
트랜스-에리트로-2-클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
4.1. 트랜스- 트레오 / 에리트로 -1-( 옥타히드로 -2H- 퀴놀리진 -4-일)-1- 페닐메탄아민 .
무수 테트라히드로푸란 10 ml 용액 중 트랜스-옥타히드로퀴놀리진-4-카르보니트릴 0.29 g (1.77 mmol)을 아르곤 분위기 하에, 교반기가 장착된 50 ml 둥근-바닥 플라스크 중에 유입하였다. 매질을 -75℃로 냉각시키고, 시클로헥산/에틸 에테르 (70/30) 중 페닐리튬 2 M 용액 2 ml (4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간에 걸쳐서 교반시키면서 -50℃로 복귀시켰다. 메탄올 1 ml를 첨가하고, 이어서 물 및 에틸 아세테이트를 25℃에서 첨가하고 수성상을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 이민을 감압하에 농축시키고 메탄올 10 ml가 있는 50 ml 둥근-바닥 플라스크 중에서 녹였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 나트륨 보로하이드라이드 0.33 g (8.85 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물이 주위 온도로 복귀되는 동안 12시간에 걸쳐서 교반을 지속하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 중에 녹였다. 상들을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨 후에, 황색 오일의 형태로 생성물 0.18 g을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
4.2. 트랜스- 트레오 -2- 클로로 -N-[( 옥타히드로퀴놀리진 -4-일) 페닐메틸 ]-3- 트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1 및 트랜스- 에리트로 -2- 클로로 -N-[(옥 타히드로퀴놀리 진-4-일) 페닐메틸 ]-3- 트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오/에리트로-1-(옥타히드로-2H-퀴놀리진-4-일)-1-페닐메탄아민 0.18 g (0.74 mmol), 2-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 0.20 g (0.89 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 0.17 g (0.9 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 0.045 g (0.37 mmol)을 50 ml 둥근-바닥 플라스크 중 디클로로메탄 10 ml 중에 연속적으로 유입하고 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시켰다.
이를 물로 처리하고 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 유기상을 물 및 이어서 1 N 수성 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용리시키는 실리카겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다.
트랜스-트레오 이성질체에 상응하는 화합물 0.13 g 및 트랜스-에리트로 이성질체에 상응하는 화합물 0.024 g을 무색 오일 형태로 수득하였다.
이들을 프로판-2-올 중 염산 0.1 N 용액으로부터 히드로클로라이드로 전환시켰다.
마지막으로, 트랜스-트레오 이성질체로 형성된 백색 고체의 형태로 0.13 g을 단리하였고:
융점: 161-163℃
Figure 112009024015162-PCT00009
트랜스-에리트로 이성질체로 형성된 백색 고체의 형태로 0.014 g을 단리하였다:
융점: 245-247℃.
Figure 112009024015162-PCT00010
실시예 5 (화합물 번호 26 및 27)
트랜스-트레오-2-클로로-N-[(4-플루오로페닐)(옥타히드로퀴놀리진-4-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1 및
트랜스-에리트로-2-클로로-N-[(4-플루오로페닐)(옥타히드로퀴놀리진-4-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
5.1. 트랜스- 트레오 / 에리트로 -1-( 옥타히드로 -2H- 퀴놀리진 -4-일)-1-(4- 플루오로페닐 )- 메탄아민 .
무수 에틸 에테르 10 ml 용액 중 1-브로모-4-플루오로벤젠 1.33 g (7.61 mmol)을 아르곤 분위기 하에, 마그네틱 교반기가 장착된 50 ml 둥근-바닥 플라스크 중에 유입하고 이어서 매질을 -75℃로 냉각시켰다. 헥산 중 부틸리튬 2.5 M 용액 3.35 ml (8.37 mmol)를 후속적으로 첨가하고 혼합물을 90분에 걸쳐서 교반시키면서 -40℃로 복귀시켰다. 에틸 에테르 10 ml 용액 중 트랜스-옥타히드로퀴놀리진-4-카르보니트릴 0.5 g (3 mmol)을 -75℃에서 후속적으로 첨가하고 이 온도를 90분 동안 유지시켰다. 혼합물을 0℃로 복귀시키고 메탄올 2 ml를 첨가하고, 이어서 25℃에서 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 수성상을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 이민을 감압 하에 농축시켜, 메탄올 20 ml가 있는 50 ml 둥근-바닥 플라스크에서 녹였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 나트륨 보로하이드라이드 0.57 g (15.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물이 주위 온도로 복귀되는 동안 12시간에 걸쳐서 교반을 지속하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 중에 녹였다. 상들을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시킨 후에, 황색 오일의 형태로 생성물 0.97 g을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
5.2. 트랜스- 트레오 -2- 클로로 -N-[(4- 플루오로페닐 )( 옥타히드로퀴놀리진 -4-일) 메틸 ]-3-트리- 플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1 및 트랜스- 에리트로 -2- 클로로 -N-[(4- 플루오로 - 페닐 )( 옥타히드로퀴놀리진 -4-일) 메틸 ]-3- 트리플루오로 메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
트랜스-트레오/에리트로-1-(옥타히드로-2H-퀴놀리진-4-일)-1-(4-플루오로-페닐)메탄아민 0.4 g (1.52 mmol), 트리에틸아민 0.23 ml (1.8 mmol) 및 2-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 클로라이드 0.4 g (1.67 mmol)을 50 ml 둥근-바닥 플라스크 중 디클로로메탄 10 ml 중에 연속적으로 유입하고 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시켰다.
혼합물을 물로 처리하고 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 유기상을 물 및 이어서 1 N 수성 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용리시키는 실리카겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다.
트랜스-트레오 이성질체에 상응하는 화합물 0.11 g 및 트랜스-에리트로 이성질체에 상응하는 화합물 0.15 g을 무색 오일 형태로 수득하였다.
이들 생성물을 프로판-2-올 중 염산 0.1 N 용액으로부터 히드로클로라이드로 후속적으로 전환시켰다.
마지막으로, 백색 고체의 형태로 트랜스-트레오 이성질체 0.082 g을 단리하였고:
융점: 176-178℃.
Figure 112009024015162-PCT00011
백색 고체의 형태로 트랜스-에리트로 이성질체 0.095 g을 단리하였다:
융점: 188-189℃.
Figure 112009024015162-PCT00012
실시예 6 (화합물 번호 20).
트랜스-트레오-2-클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)(피리딘-3-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
6.1. 트랜스- 트레오 -1-( 옥타히드로 -2H- 퀴놀리진 -4-일)-1-(피리딘-3-일) 메탄 아민 .
실시예 5.1에 기재된 프로토콜에 따라, 3-브로모피리딘 0.8 g (5.32 mmol) 및 트랜스-옥타히드로퀴놀리진-4-카르보니트릴 0.35 g (2.13 mmol)으로부터 출발하여, 갈색 오일의 형태로 생성물 0.57 g을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
6.2. 트랜스- 트레오 -2- 클로로 -N-[( 옥타히드로퀴놀리진 -4-일)(피리딘-3-일) 메 틸]-3-트리- 플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
실시예 5.2에 기재된 프로토콜에 따라, 트랜스-트레오-1-(옥타히드로-2H-퀴놀리진-4-일)-1-(피리딘-3-일)메탄아민 0.57 g (2.32 mmol) 및 2-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 클로라이드 0.62 g (2.55 mmol)으로부터 출발하여, 트랜스-트레오 이성질체에 상응하는 화합물 0.21 g을 수득하였다.
이들 생성물을 프로판-2-올 중 염산 0.1 N 용액으로부터 히드로클로라이드로 후속적으로 전환시켰다.
마지막으로, 백색 고체의 형태로 트랜스-트레오 이성질체 0.042 g을 단리하였다:
융점: 236-238℃.
Figure 112009024015162-PCT00013
실시예 7 (화합물 번호 10 및 12).
트랜스-트레오-2-클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-3-일)(티엔-3-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1 및
시스-에리트로-2-클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-3-일)(티엔-3-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1.
7.1. 트랜스- 트레오 / 시스 - 에리트로 -1-( 옥타히드로 -2H- 퀴놀리진 -4-일)-1-(티엔-3-일) 메탄아민 .
실시예 5.1에 기재된 프로토콜에 따라, 3-브로모티오펜 1.1 g (6.9 mmol) 및 옥타히드로-인돌리진-5-카르보니트릴의 트랜스/시스 키랄 혼합물 0.41 g (2.76 mmol)으로부터 출발하여, 갈색 오일의 형태로 생성물 0.51 g을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
7.2. 트랜스- 트레오 -2- 클로로 -N-[( 옥타히드로인돌리진 -3-일)(티엔-3-일) 메 틸]-3- 트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1 및 시스 - 에리트로 -2- 클로로 -N-[( 옥타히드로인돌리진 -3-일)(티엔-3-일) 메틸 ]-3- 트리플루오로메틸벤즈아미 드 히드로클로라이드 1:1.
실시예 5.2에 기재된 프로토콜에 따라, 트랜스-트레오/시스-에리트로-1-(옥타히드로-2H-퀴놀리진-4-일)-1-(티엔-3-일)메탄아민 0.51 g (2.15 mmol) 및 2-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 클로라이드 0.57 g (2.37 mmol)으로부터 출발하여, 트랜스-트레오 이성질체에 상응하는 화합물 0.25 g 및 시스-에리트로 이성질체에 상응하는 화합물 0.14 g을 수득하였다.
이들 생성물을 프로판-2-올 중 염산 0.1 N 용액으로부터 히드로클로라이드로 후속적으로 전환시켰다.
마지막으로, 백색 고체의 형태로 트랜스-트레오 이성질체 0.22 g을 단리하였고 (RSS 입체화학):
융점: 159-161℃.
Figure 112009024015162-PCT00014
백색 고체의 형태로 시스-에리트로 이성질체 0.16 g을 단리하였다 (RSS 입체화학):
융점: 170-172℃.
Figure 112009024015162-PCT00015
화합물의 입체화학은 이후 페이지에서 나타낸다.
본 발명의 일부 화합물의 화학적 구조 및 물리적 성질은 이후 표에서 나타낸다.
"Ar" 열에서, C6H5는 페닐 기를 나타내고, z-X-C6H4는 z 위치에서 X에 의해 치환된 페닐 기를 나타내고, C5H4N-3는 피리딘-3-일 기를 나타내고 C4H3S-3은 티엔-3-일 기를 나타낸다.
"염" 열에서, "-"는 염기성 상태의 화합물을 나타내고 "HCl"은 히드로클로라 이드를 나타낸다.
"M.p. (℃)" 열에서, (d)는 분해가 일어나는 융점을 나타낸다.
"St." 열에서, t-t는 트랜스-트레오 배열을 나타내고, t-e는 트랜스-에리트로 배열을 나타내고, c-e는 시스-에리트로 배열을 나타내고 rac.는 라세미체를 나타낸다.
Figure 112009024015162-PCT00016
[표]
Figure 112009024015162-PCT00017
Figure 112009024015162-PCT00018
Figure 112009024015162-PCT00019
본 발명의 화합물에 대해, 치료상 활성을 갖는 물질로서 그의 이점을 증명하는 일련의 약리학적 시험을 수행하였다.
고유 인간 수송체 GlyT1 을 발현하는 SK -N- MC 세포에서의 글리신 수송 실험.
[14C]글리신의 흡수는 고유 인간 수송체 GlyT1을 발현하는 SK-N-MC 세포 (인간 신경상피 세포)에서 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 도입되는 방사능을 측정하는 것에 의해 실험하였다. 세포는 0.02％ 피브로넥신으로 전처리한 평판에서 48시간 동안 단층으로 배양되었다. 실험 당일, 배양 배지를 제거하고 세포를 pH 7.4에서 Krebs-HEPES (4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산) 완충제로 세척하였다. 완충제 (대조 뱃치) 또는 다양한 농도의 시험 화합물 또는 글리신 10 mM (비-특이적 흡수 측정)의 존재 하에 10분 동안 37℃에서 전배양한 후, [14C]글리신 10 μM (비활성 112 mCi/mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 배양을 37℃에서 10분 동안 지속하고 pH 7.4 Krebs-HEPES 완충제로 2 회 세척하여 반응을 정지시켰다. 이어서 세포에 의해 도입되는 방사능을 100 μl의 액체 섬광체를 첨가하고 1시간 동안 교반시킨 후에 측정하였다. 계수는 마이크로베타 트리-럭스TM (Microbeta Tri-LuxTM) 계수기로 수행하였다. 화합물의 효율을 대조 뱃치와 10 mM 글리신이 제공된 뱃치에 의해 도입되는 방사능의 차이에 의해 확인되는, 글리신의 특이적 흡수가 50％ 만큼 감소되는 화합물의 농도인 IC50에 의해 측정하였다.
이 시험에서, 본 발명의 화합물은 0.001 내지 0.20 μM 정도의 IC50을 갖는다.
Figure 112009024015162-PCT00020
이들 결과가 보여주는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 글리신 수송체 GlyT1의 억제제로서의 특이적 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 GlyT1 글리신 수송체의 억제제인 의약의 제조에 사용될 수 있다.
이들 결과는 본 발명의 화합물이 치매, 정신병, 특히 정신분열병 (결핍형 및 생산형) 및 신경이완제에 의해 유발되는 급성 또는 만성 추체외로 증후군과 연관된 행동 장애의 치료, 다양한 유형의 불안증, 공황 발작, 공포증, 강박 장애의 치료, 정신병적 우울증을 비롯한 다양한 유형의 우울증의 치료, 알코올 남용 또는 금단 원인의 장애, 성적 행동 장애, 섭식 장애의 치료, 편두통의 치료, 또는 다른 항간질성 치료를 보충하거나 단독요법으로 일차성 전신성 간질, 이차성 전신성 간질, 단순 또는 복합 증상을 동반한 부분 간질, 혼합 유형 및 기타 간질 증후군의 치료에 사용될 수 있음을 제시한다.
이는 본 발명의 또다른 대상은 염기 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태로, 적절한 경우, 적합한 부형제와의 혼합물로서 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물인 이유이다.
상기 부형제는 제약상 형태 및 바람직한 투여 방법에 따라 선택된다.
이와 같이 본 발명에 따른 제약 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관내, 비내, 경피, 직장내 또는 안내 투여용으로 할 수 있다.
단위 투여 형태는, 예를 들어, 경구로 또는 주사로 투여될 수 있는 정제, 젤라틴 캡슐제, 과립제, 산제, 용액제 또는 현탁액제, 경피 패치 또는 좌제일 수 있다. 국소 투여용으로 연고, 로션 및 세안제가 고려될 수 있다.
상기 단위 형태는 제약상 투여 형태에 따라, 체중 kg 당 0.01 내지 20 mg의 유효 성분의 1일 투여가 가능하도록 투약된다.
정제를 제조하기 위해, 희석제, 예컨대, 예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 전분, 및 제형화 보조제, 예컨대 결합제 (폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등), 유동제, 예컨대 실리카, 또는 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 트리베헤네이트 또는 나트륨 스테아릴푸마레이트로 구성될 수 있는 제약 비히클은, 미세화 또는 비미세화된 유효 성분에 첨가된다. 습윤제 또는 표면-활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 또한 첨가될 수 있다.
제조 기법은 직접 타정, 건식 과립화, 습식 과립화 또는 고온 용융일 수 있다.
정제는 비코팅되거나, 당, 예를 들어 수크로스로 코팅되거나, 또는 다양한 중합체 또는 다른 적절한 물질로 코팅될 수 있다. 이들은 코팅에 사용된 중합체 매트릭스 또는 특정 중합제의 특성에 의해 유효 성분의 신속, 지연 또는 지속 방출이 가능하도록 디자인된다.
젤라틴 캡슐제를 제조하기 위해, 유효 성분은 건조 제약 비히클과 혼합될 수 있거나 (단순 혼합, 건식 또는 습식 과립화, 또는 고온 용융) 또는 액체 또는 반고체 제약 비히클과 혼합될 수 있다.
젤라틴 캡슐제는 신속, 지속 또는 지연 활성을 갖도록 (예를 들어, 장용 형태를 위해) 경질 또는 연질일 수 있고 얇은 필름으로 코팅되거나 또는 코팅되지 않을 수 있다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 또는 점적제 형태로의 투여를 위한 조성물은 감미제, 바람직하게는 무칼로리 감미제, 방부제로서 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 향미 증진제 및 착색제와 함께 유효 성분을 포함할 수 있다.
수분산성 산제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 또는 분산제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 뿐만 아니라 감미제 및 향미-보정제와의 혼합물로서 유효 성분을 포함할 수 있다.
직장내 투여를 위해, 직장내 온도에서 녹는 결합제, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 제조된 좌제를 사용한다.
비경구 투여를 위해, 제약상 상용가능한 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 포함하는 수성 현탁액, 등장 식염수 또는 무균 주사용수를 사용한다.
또한 유효 성분은 임의로 하나 이상의 비히클 또는 첨가체 또는 그밖에 중합체 매트릭스 또는 시클로덱스트린과 함께 마이크로캡슐의 형태 (경피 패치 또는 지속 방출 형태)로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 국소 조성물은 피부와 적합한 매질을 포함한다. 이들은 특히 수성, 알코올성 또는 수성/알코올성 용액, 겔, 크림 또는 겔의 양상을 갖는 유중수 또는 수중유 에멀젼, 마이크로에멀젼 또는 에어로졸의 형태로 또는 이온성 및/또는 비이온성 지질을 포함하는 소포성 분산액의 형태로 제공될 수 있다. 이들 제약 투여 형태는 고려되는 분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조된다.
마지막으로, 본 발명에 따른 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물 이외에, 상기된 장애 및 질환의 치료에 사용될 수 있는 다른 유효 성분을 포함할 수 있다.

Claims (12)

  1. 염기, 산과의 부가염 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태의, 하기 화학식 (I)에 상응하는 순수 거울상이성질체 또는 에리트로 또는 트레오 부분입체이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물 형태의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112009024015162-PCT00021
    상기 식에서,
    m 및 n은 각각 서로 독립적으로 숫자 1 또는 2를 나타내고,
    Ar은 페닐, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일 및 옥사졸-2-일 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 이러한 Ar 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬옥시, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C7)시클로알킬티오, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬티오, 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬 및 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬옥시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임 의로 치환될 수 있고,
    R은 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐 원자 및 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬 및 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬옥시, 선형 (C1-C6)알킬, 분지형 또는 고리형 (C3-C7)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬옥시, (C3-C7)시클로-알킬(C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알킬티오, 시아노, 아미노, 페닐, 아세틸, 벤조일, (C1-C6)알킬술포닐, 카르복실, (C1-C6)알콕시카르보닐 및 펜타플루오로술파닐 기로부터 선택되는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티엔-2-일 및 티엔-3-일 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 이러한 Ar 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬옥시, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C7)시클로알킬티오, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬티오, 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬 및 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬옥시 기로부터 선택되는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 염기, 산과의 부가염 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 페닐, 피리딘-3-일 및 티엔-3-일 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 이러한 Ar 기는 할로겐 원자로부터 선택되는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 염기, 산과의 부가염 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐 원자 및 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬, 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬옥시, 선형 (C1-C6)알킬 및 펜타플루오로술파닐 기로부터 선택되는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기를 나타내는 것을 특징으로 하는 염기, 산과의 부가염 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    - m 및 n이 각각 서로 독립적으로 숫자 1 또는 2를 나타내고,
    - Ar이 페닐, 피리딘-3-일 및 티엔-3-일 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 이러한 Ar 기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    - R이 수소 원자를 나타내거나, 또는 염소 및 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로술파닐 기로부터 선택되는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기를 나타내는 것을 특징으로 하는 염기, 산과의 부가염 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    트랜스-트레오-2-클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-5-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-에리트로-2-클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-5-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-트레오-2,6-디클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-5-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-에리트로-2,6-디클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-5-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-트레오-2-클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-3-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    2-클로로-N-[(S)-(3S,8aR)-(옥타히드로인돌리진-3-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-트레오-2-메틸-N-[(옥타히드로인돌리진-3-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    시스-에리트로-2-메틸-N-[(옥타히드로인돌리진-3-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    2-클로로-N-[(S)-(3S,8aR)-(옥타히드로인돌리진-3-일)(피리딘-3-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    2-클로로-N-[(S)-(3S,8aR)-(옥타히드로인돌리진-3-일)(티오펜-3-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    시스-에리트로-2-클로로-N-[(옥타히드로인돌리진-3-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    2-클로로-N-[(S)-(3R,8aR)-(옥타히드로인돌리진-3-일)(티오펜-3-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    2-클로로-N-[(S)-(3R,8aR)-(옥타히드로인돌리진-3-일)(피리딘-3-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-트레오-2-클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-에리트로-2-클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-5-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-트레오-2,6-디클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-에리트로-2,6-디클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-에리트로-2-메틸-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-트레오-2,6-디클로로-N-[(4-플루오로페닐)(옥타히드로퀴놀리진-4-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-트레오-2-클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)(피리딘-3-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-에리트로-2-클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-트레오-2-클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-5-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-트레오-2-메틸-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-에리트로-2-클로로-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)(티오펜-3-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-트레오-2-클로로-3-메틸-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-트레오-2-클로로-N-[(4-플루오로페닐)(옥타히드로퀴놀리진-4-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-에리트로-2-클로로-N-[(4-플루오로페닐)(옥타히드로퀴놀리진-4-일)메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-트레오-2-클로로-3-메톡시-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-트레오-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드.
    트랜스-트레오-N-[(옥타히드로퀴놀리진-4-일)페닐메틸]-3-(펜타플루오로술파닐)-벤즈아미드 히드로클로라이드.
    2-클로로-N-[(헥사히드로피롤리진-3-일)페닐메틸]벤즈아미드 히드로클로라이드.
  7. 하기 화학식 (II)의 니트릴을 화학식 Ar-Li (여기서, Ar은 상기 정의된 바와 같음)의 리튬화된 유도체와 에테르계 용매 중에서, -90℃ 내지 -30℃에서 반응시켜, 하기 화학식 (IV)의 중간체 이민을 수득하고, 이를 0℃ 내지 주위 온도에서 양성자성 용매 중 환원제에 의해 하기 화학식 (V)의 1차 아민으로 환원시키고, 이어서 아미드 커플링을 화학식 (V)의 디아민과 하기 화학식 (VI)의 활성화된 산 또는 산 클로라이드 간에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112009024015162-PCT00022
    <화학식 IV>
    Figure 112009024015162-PCT00023
    <화학식 V>
    Figure 112009024015162-PCT00024
    <화학식 VI>
    Figure 112009024015162-PCT00025
    상기 식에서,
    m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같고,
    Y는 활성화된 OH 기 또는 염소 원자를 나타내고 R은 제1항에 정의된 바와 같다.
  8. 하기 화학식 (V)의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112009024015162-PCT00026
    상기 식에서, m, n 및 Ar은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음을 특징으로 한다.
  9. 제8항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    트랜스-트레오/에리트로-1-(옥타히드로인돌리진-5-일)-1-페닐메탄아민;
    트랜스-트레오-1-(옥타히드로인돌리진-3-일)-1-페닐메탄아민;
    시스-에리트로-1-(옥타히드로인돌리진-3-일)-1-페닐메탄아민;
    트랜스-트레오/에리트로-1-(옥타히드로-2H-퀴놀리진-4-일)-1-페닐메탄아민;
    트랜스-트레오/에리트로-1-(옥타히드로-2H-퀴놀리진-4-일)-1-(4-플루오로페닐)메탄아민;
    트랜스-트레오-1-(옥타히드로-2H-퀴놀리진-4-일)-1-(피리딘-3-일)메탄아민;
    트랜스-트레오/시스-에리트로-1-(옥타히드로-2H-퀴놀리진-4-일)-1-(티엔-3-일)메탄아민.
  10. 제1항에 따른 화합물을 부형제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  11. GlyT1 글리신 수송체의 억제제인 의약의 제조에서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  12. 치매, 정신병, 특히 정신분열병 (결핍형 및 생산형) 및 신경이완제에 의해 유발되는 급성 또는 만성 추체외로 증후군과 연관된 행동 장애의 치료, 다양한 유형의 불안증, 공황 발작, 공포증, 강박 장애의 치료, 정신병적 우울증을 비롯한 다양한 유형의 우울증의 치료, 알코올 남용 또는 금단 원인의 장애, 성적 행동 장애, 섭식 장애의 치료, 편두통의 치료, 또는 다른 항간질성 치료를 보충하거나 단독요법으로 일차성 전신성 간질, 이차성 전신성 간질, 단순 또는 복합 증상을 동반한 부분 간질, 혼합 유형 및 기타 간질 증후군의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
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