KR20060094079A - Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 - Google Patents

Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006026531614-PCT00010
상기 식에서,
R1은 수소 원자를 나타내거나, 알킬, 시클로알킬알킬, 페닐알킬, 알케닐, 알키닐 기를 나타내고; X는 수소 원자를 나타내거나, 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, 알킬 및 알콕시 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고; R2는 나프탈레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인다닐, 인데닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 디히드로인돌릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐 기로부터 선택된 기를 나타낸다. 본 발명은 또한 치료법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
글리신 수송체 억제제, 트레오 부분입체 이성질체, 정신병, 신경성 통증

Description

Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 {DERIVATIVES OF N-PHENYL(PIPERIDINE-2-YL)METHYL BENZAMIDE, PREPARATION METHOD THEREOF AND APPLICATIONS OF SAME IN THERAPEUTICS}
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 상응한다.
Figure 112006026531614-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소 원자를 나타내거나, 하나 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬 기, (C3-C7)시클로알킬 기, (C3-C7)시클로알킬 (C1-C3)알킬 기, 1개 또는 2개의 메톡시 기로 임의로 치환된 페닐(C1-C3)알킬 기, (C2-C4)알케닐 기 또는 (C2-C4)알키닐 기를 나타내고,
X는 수소 원자를 나타내거나, 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내 고,
R2는 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 트리아지닐, 인다닐, 인데닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 프탈라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 디히드로인돌릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 테트라히드로퀴놀릴 및 테트라히드로이소퀴놀릴 기로부터 선택되며, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 티오(C1-C4)알킬, 및 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 트레오 라세미체 (1R,2R; 1S,2S)의 형태로, 또는 거울상 이성질체 (1R,2R) 또는 (1S,2S)의 형태로 존재할 수 있고, 이는 유리 염기의 형태로 또는 산-부가염의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물은 미국 특허 제5,254,569호에 아편 수용체에 대해 작용하는 기전에 의해 진통제, 이뇨제, 항경련제, 마취제, 진정제, 뇌보호제로서 기재되어 있다. 유사한 구조의 다른 화합물은 특허 출원 EP 0 499 995호에 정신증적 장애, 신경계 질환, 위 증후군, 오심 및 구토의 치료에 유용한 5-HT3 길항제로서 기재되어 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 아편제 또는 5-HT3 수용체에 대한 활성이 없으며, 글리신 수송체 glyt1 및(또는) glyt2의 특이적 억제제로서 특정 활성을 나타낸다.
R1이 수소 원자 이외의 것인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
R1 및 X가 상기 정의된 바와 같은 (R1은 수소 원자 이외의 것임) 화학식 II의 디아민과, Y가 활성화 OH 기 또는 염소 원자를 나타내고 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 활성화 산 또는 산 염화물의 커플링은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 수행된다.
Figure 112006026531614-PCT00002
화학식 II의 디아민은 하기 반응식 2에 의해 예시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112006026531614-PCT00003
화학식 IV의 와인렙 (Weinreb) 아미드를 디에틸 에테르와 같은 에테르계 용매에서, -30℃ 내지 실온에서, 화학식 V (여기서, X는 상기 정의된 것과 같음)의 페닐리튬 유도체와 반응시키고, 화학식 VI의 케톤을 수득하고, 이를 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매에서, -78℃ 내지 실온에서, K-셀렉트리드 (Selectride)(등록상표) 또는 L-셀렉트리드(등록상표) (칼륨 트리-sec-부틸보로히드라이드 또는 리튬 트리-sec-부틸보로히드라이드)과 같은 환원제를 사용해 화학식 VII의 트레오 배위의 알코올로 환원시킨다. 그 후, 화학식 VII의 카르바메이트를 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매에서, 실온 내지 환류 온도에서, 수소화알루미늄리튬과 같은 혼합 수소화물의 작용에 의해 화학식 VIII의 트레오 N-메틸아미노알코올로 환원시킨다.
그 후, 화학식 VIII의 트레오 알코올을 2 단계로 화학식 II (여기서, R1은 메틸기를 나타냄)의 트레오 중간체로 전환시키는데, 먼저 알코올 관능기를 디클로로메탄과 같은 염소화 용매에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 0℃ 내지 실온에서, 메탄술포닐 클로라이드의 작용에 의해 친전자성기, 예를 들어 메탄술포네이트기로 전환시킨 후, 상기 친전자성기를 에탄올과 같은 알코올 중에서, 오토클레이브와 같은 폐쇄 매체에서, -50℃ 내지 실온에서, -50℃의 액화 암모니아와 반응시킨다.
또한 화학식 VII의 카르바메이트를 메탄올과 같은 알코올에서, 수성 수산화칼륨과 같은 강염기를 사용하여 탈보호하여 화학식 IX의 트레오 아미노 알코올을 수득한 후, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서, N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 용매에서, 실온 내지 100℃에서, 화학식 R1Z (여기서 R1은 상기 정의된 것과 같지만, 수소 원자가 아니고, Z는 할로겐 원자를 나타냄)의 할로겐화 유도체를 사용하여 N-알킬화를 수행한다. 그 후, 이렇게 수득된 화학식 X의 알코올을 화학식 VIII의 알코올에 대해 기재된 것과 같이 처리한다.
하기 반응식 3에 의해 예시된 또다른 변형 방법은 R1이 메틸기를 나타내고, X가 수소 원자를 나타내는 경우에 이용될 수 있다. 화학식 XI의 피리딘 옥심을 예를 들어 디에틸 에테르와 같은 에테르계 용매에서, 실온에서, 메틸 트리플루오로메탄술포네이트의 작용에 의해 사급화시킨다. 그 후, 이렇게 수득된 화학식 XII의 피리디늄 염을 수소 분위기하에, 산화백금과 같은 촉매의 존재 하에서, 에탄올 및 1N 염산과 같은 알코올 및 수성 산의 혼합물에서 수소화시킨다. 화학식 II (여기 서 R1은 메틸기를 나타내고, X는 수소 원자를 나타냄)의 디아민을, 두 가지 부분입체 이성질체 트레오/에리트로 9/1의 혼합물의 형태로 수득한다. 이를 예를 들어 옥살산으로 염화시킨 후, 메탄올 및 디에틸 에테르와 같은 알코올 및 에테르계 용매의 혼합물로부터 형성된 옥살레이트의 재결정화에 의해 정제하여 순수한 트레오 부분입체 이성질체 (1R,2R; 1S,2S)를 수득할 수 있다.
Figure 112006026531614-PCT00004
R1이 수소 원자를 나타내는 화학식 II의 화합물은 R1이 임의로 치환된 페닐메틸 기인 화학식 I의 화합물을 사용하여 제조된 후, 예를 들어 삼브롬화붕소와 같은 산화제 또는 루이스산을 사용하거나, 가수분해를 통해, 즉 Pd0 착체를 사용해 질소를 탈보호시키는데 있어서는 알케닐 기 바람직하게는 알릴 기를 가수분해하여 피페리딘 고리의 질소를 탈보호시켜, R1이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
더욱이, 트레오 부분입체 이성질체의 거울상 이성질체 (1R,2R) 또는 (1S,2S)에 상응하는 화학식 I의 키랄 화합물은 또한 키랄 컬럼 상의 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해, 또는 타르타르산, 캄포르술폰산, 디벤조일타르타르산 또는 N-아세틸 류신과 같은 키랄 산을 이용한 화학식 II의 라세미 아민의 분할에 의해, 알코올형 용매 중에서 부분입체 이성질체 염의 분별 및 선별 재결정화에 의해, 또는 화학식 IV의 키랄 와인렙 아미드를 이용한 반응식 2에 따른 거울상 이성질체 선택적 합성에 의해 라세미 화합물을 분리함으로써 수득할 수 있다.
화학식 IV의 라세미 또는 키랄 와인렙 아미드는 문헌 [Eur. J. Med. Chem., 35, (2000), 979-988] 및 [J. Med. Chem., 41, (1998), 591-601]에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 V (여기서, X는 수소 원자를 나타냄)의 페닐리튬 화합물은 상업적으로 시판된다. 그의 치환된 유도체는 문헌 [Tetrahedron Lett., 57, 33, (1996), 5905-5908]에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 XI의 피리딘 옥심은 특허 출원 EP-0 366 006호에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 IX (여기서, X는 수소 원자를 나타냄)의 아민은 미국 특허 제2,928,835호에 기재된 방법에 따라 키랄 계열로 제조할 수 있다. 마지막으로, 화학식 XIII의 아민은 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 32, 12, (1984), 4893-4906] 및 [Synthesis, (1976), 593-595]에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 III의 산 및 산 염화물은 4-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-카르복실산의 경우를 제외하고는 상업적으로 시판되며, 이는 특허 출원 EP 0 365 030 및 미국 특허 제3,336,300호에 기재된 것과 필적하는 조건하에서 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 다수의 화합물의 제조를 설명한다. 원소 미량분석 및 IR 및 NMR 스펙트럼 및 키랄 컬럼 상의 HPLC는 수득된 화합물의 구조 및 거울상 이성질체 순도를 확인시켜 준다.
실시예의 표제에서 괄호 안에 주어진 숫자는 후에 주어지는 표의 제1열에 상응한다.
실시예 1 (화합물 4)
트레오-2,5-디클로로-N-[(1-메틸-2-피페리딜)(페닐)-메틸]-3-티오페네카르복스아미드 히드로클로라이드 1:1
1.1. 2-(벤질옥시이미노페닐메틸)-1-메틸피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트
디에틸 에테르 200 mL 중 페닐(2-피리딜)메타논 O-벤질 옥심 35　g (120　mmol)의 현탁액에 0℃에서, 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 17.4　mL (120　mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에 건조시켰다.
생성물 49　g을 수득하였고, 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1.2. 트레오-(1-메틸피페리딘-2-일)페닐메탄아민 에탄디오에이트 1:2
2-(벤질옥시이미노페닐메틸)-1-메틸피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트 14.8　g (31.89　mmol) 및 산화백금 0.74　g을 파르(Parr) 플라스크 내의 에탄올 50 mL 및 1N 염산 50 mL에 정치시키고, 수소화를 5시간 동안 수행하였다.
에탄올을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고, 수성상을 분리하고, 암모니아 수용액을 그에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추 출하였다. 합한 유기상을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시킨 후, 10％의 에리트로 부분입체 이성질체를 포함하는 오일성 생성물 6.7 g을 수득하였다.
메탄올 중 상기 염기 6.7 g을 용해시킴으로써 최소량의 메탄올에 용해된 에탄디오산 2 당량의 작용에 의해 에탄디오에이트를 제조하였다.
수득된 염을 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 정제하였다.
최종적으로 순수한 트레오 부분입체 이성질체의 에탄디오에이트 4.7 g을 단리하였다.
융점: 156-159℃.
1.3. 트레오-2,5-디클로로-N-(1-메틸-2-피페리딜)(페닐)메틸]티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 1:1
디클로로메탄 15 mL에 용해된 2,5-디클로로티오펜-3-카르복실산 0.768　g (4　mmol)을 100 mL 둥근바닥 플라스크에 도입한 후, 트리에틸아민 0.651　mL (4.7　mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 0.447　mL (4.7　mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
디클로로메탄 15 mL에 용해된 트레오-(1-메틸-2-피페리딜)페닐메탄아민 0.80　g (3.9　mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반을 계속하였다.
혼합물을 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 수 회 추출하였다. 유기상을 물로, 그 후 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 97/3 내지 95/5 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
오일성 생성물 0.6　g을 수득하였고, 2-프로판올 중 염화수소의 0.1N 용액을 첨가함으로써 이의 염산염을 제조하였다.
용매를 감암하에 증발시킨 후, 수득된 백색 고체를 이소프로필 에테르 및 2-프로판올의 혼합물로부터 재결정화하였다.
최종적으로 염산염 0.474　g을 백색 고체 형태로 단리하였다.
융점: 216-217℃.
실시예 2 (화합물 5)
2,5-디클로로-N-[(S)-[(2S)-1-메틸-2-피페리딜]-(페닐)메틸]티오펜-3-카르복스아미드　히드로클로라이드 1:1
2.1. 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-벤조일피페리딘-1-카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 11.8　g (43.3　mmol)을 500 mL 둥근바닥 플라스크 내의 무수 디에틸 에테르 100 mL에 질소 분위기하에 도입하고, 매체를 -23℃로 냉각시키고, 시클로헥산 및 디에틸 에테르의 70/30 혼합물 중 1.8M 페닐리튬 용액 21.6　mL (43.2　mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 염화나트륨 수용액으로 가수분해한 후, 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테 이트 및 시클로헥산의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
고체 생성물 4.55　g을 수득하였다.
융점: 123-125℃.
[α]25 D = -25.4°(c = 2.22; CH2Cl2) ee = 97.2％.
2.2. 1,1-디메틸에틸 (1S)-2-[(2S)-히드록시(페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-벤조일-피페리딘-1-카르복실레이트 4.68　g (16.2　mmol)을 500 mL 둥근바닥 플라스크 내의 무수 테트라히드로푸란 170 mL에 질소 분위기하에 도입하고, -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 L-셀렉트리드(등록상표) (리튬 트리-sec-부틸보로히드라이드)의 1M 용액 48.5　mL (48.5　mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다.
생성된 혼합물을 냉각 조건하에 물 34 mL 및 35％ 과산화수소 수용액 34 mL으로 서서히 가수분해하고, 혼합물을 2시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온하였다.
생성된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
담황색 오일 4.49 g을 수득하였다.
[α]25 D = +63.75°(c = 0.8; CH2Cl2) ee = 97.8％.
2.3. (1S)-[(2S)-(1-메틸-2-피페리딜)]페닐메탄올
수소화알루미늄리튬 2.96　g (78.1　mmol)을 200 mL 2-구 플라스크 내의 무수 테트라히드로푸란 50 mL에 질소 분위기하에 도입하고, 혼합물을 환류시키고, 테트라히드로푸란 35 mL 중 1,1-디메틸에틸 (1S)-2-[(2S)-히드록시(페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 4.49　g (15.4　mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 환류에서 유지하였다.
혼합물을 냉각시키고, 0.1M 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액으로 서서히 가수분해하고, 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 침전물을 테트라히드로푸란으로 세정한 후, 여액을 감압하에 농축시켰다.
무색 오일성 생성물 2.95　g을 수득하였다.
2.4. (1S)-[(2S)-(1-메틸-2-피페리딜)]페닐-메탄아민
(1S)-[(2S)-(1-메틸-2-피페리딜)]페닐메탄올 2.95 g (14.4　mmol) 및 트리에틸아민 2 mL (14.4　mmol)을 250 mL 둥근바닥 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 70 mL에 질소 분위기하에 도입하고, 매체를 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 1.1　mL (14.4　mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간에 걸쳐 서서히 실온으로 되돌리고, 감압하에 농축시켰다.
액화 암모니아를 자기 교반기가 구비된 오토클레이브에 도입하고, -50℃로 냉각시키고, 무수 에탄올 30 mL 중 상기 제조된 메탄술포네이트의 용액을 첨가하고, 오토클레이브를 닫고, 48시간 동안 교반하였다.
혼합물을 둥근바닥 플라스크로 옮기고, 용매를 감압하에 증발시켜, 아민을 오일성 생성물 형태로 단리하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
2.5. 2,5-디클로로-N-[(1S)-[(2S)-1-메틸-2-피페리딜](페닐)메틸]티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 1:1
2,5-디클로로티오펜-3-카르복실산 0.37 g (1.88　mmol)을 250 mL 둥근바닥 플라스크 내의 디클로로메탄 15 mL에 도입하고, 트리에틸아민 0.31　mL (2.25　mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 0.21　mL (2.25　mmol)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
디클로로메탄 10 mL에 용해된 (1S)-[(2S)-(1-메틸-2-피페리딜)]페닐메탄아민 0.38　g (1.88　mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반을 계속하였다.
혼합물을 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 수 회 추출하였다. 유기상을 물로, 그 후 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다.
조 잔류물을 0.1％ 수성 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 오일성 생성물 0.368　g을 수득하고, 이의 염산염을 2-프로판올 중 염화수소의 0.1N 용액을 첨가함으로써 제조하였다.
용매를 감압하에 증발시킨 후, 고체를 2-프로판올 및 이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하였다.
최종적으로 염산염 0.36　g을 담황색 고체 형태로 단리하였다.
융점: 134-136℃
[α]25 D = +45.6 (c = 0.99); CH3OH.
실시예 3 (화합물 18)
트레오-4-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[(1-메틸-2-피페리딜)(페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 1:1
디클로로메탄 10 mL에 용해된 4-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-카르복실산 0.1　g (0.344　mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸-카르보디이미드 0.066　g (0.344　mmol) 및 1-히드록시-벤조트리아졸 0.047　g (0.344　mmol)을 50 mL 둥근바닥 플라스크 내에 도입하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다.
트레오-(1-메틸-2-피페리딜)페닐-메탄아민 (실시예 1.2에 따라 제조됨) 0.072　g (0.344　mmol)을 디클로로메탄 수 mL에 첨가하고, 6시간 동안 교반을 계속하였다.
혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 유기상을 물로, 그 후 1N 수산화나트륨 수용액으로, 그 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로 메탄 및 메탄올의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
생성물 91　mg을 수득하고, 이의 염산염을 2-프로판올 중 염화수소의 0.1N 용액을 첨가함으로써 제조하였다. 용매를 감압하에 부분적으로 증발시키고, 재결정화한 후, 고체 백색 화합물 104　mg을 수득하였다.
융점: 188-195℃.
하기 표는 본 발명에 따른 다수의 화합물의 화학 구조 및 물성을 설명한다.
"염" 열에서, "-"는 염기 형태의 화합물을 나타내며, "HCl"은 염산염을 나타낸다.
화합물 5의 광학 회전은 [α]25 D = +45.6°(c　= 0.99); CH3OH이다.
Figure 112006026531614-PCT00005
Figure 112006026531614-PCT00006
Figure 112006026531614-PCT00007
Figure 112006026531614-PCT00008
본 발명의 화합물로 치료 활성 물질로서의 그의 중요성을 입증하는 일련의 약리학적 시험을 수행하였다.
천연 인간 수송체 glyt1을 발현하는 SK-N-MC 세포에서의 글리신 수송 연구.
시험 화합물의 존재 하에서 또는 부재 하에서 혼입된 방사능을 측정함으로써, [14C]글리신의 포획을 천연 인간 수송체 glyt1을 발현하는 SK-N-MC 세포 (인간 신경상피 세포)에서 연구하였다. 세포를 0.02％ 피브로넥틴으로 예비처리된 플레이트에서 단층으로서 48시간 동안 배양하였다. 실험일에, 배양 배지를 제거하고, 세포를 pH 7.4의 크렙스(Krebs)-HEPES ([4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진]에탄술폰산) 완충액으로 세척하였다. 완충액 (대조 배치 (batch)), 또는 다양한 농도의 시험 화합물, 또는 10 mM 글리신 (비특이적 포획의 측정) 중 하나의 존재 하에서 37℃에서 10분 동안 예비 인큐베이션한 후, 10 μM [14C]글리신 (비활성 112 mCi/mmol)을 첨가하였다. 37℃에서 10분 동안 인큐베이션을 계속하고, 반응을 pH 7.4의 크렙스 HEPES 완충액으로 2회 세척함으로써 켄칭하였다. 그 후, 세포에 의해 혼입된 방사능을 액체 섬광제 100 ㎕를 첨가하고 1시간 동안 교반한 후 추정하였다. 마이크로베타 트리-룩스 (Microbeta Tri-lux)(상표명) 카운터 상에서 카운팅하였다. 대조 배치와 10 mM에서 글리신을 첨가한 배치에 의해 혼입된 방사능의 차이로 정의되는, 글리신의 특이적 포획을 50％로 감소시키는 화합물의 농도인 IC50에 의해 화합물의 효능을 측정하였다.
상기 시험에서, 본 발명의 화합물은 IC50이 약 0.01 내지 10 μM이었다.
마우스 척수 균등질에서의 글리신 수송 연구
수송체 glyt2에 의한 [14C]글리신의 포획을 마우스 척수 균등질에서, 시험 화합물의 존재 하에서 또는 부재 하에서 혼입된 방사능을 측정함으로써 연구하였다.
동물을 안락사시킨 후 (시험일에 20 내지 25 g 체중의 이파 크레도 OF1 수컷 마우스), 각 동물의 척수를 급속히 제거하고, 측량하고, 얼음 상에서 저장하였다. 샘플을 pH 7.4의 크렙스-HEPES ([4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진]에탄술폰산) 완충액에서 25 ml/조직 g의 비율로 균질화하였다.
균등질 50 ㎕을 pH 7.4의 크렙스-HEPES 완충액 및 다양한 농도의 시험 화합물, 또는 10 mM 글리신의 존재 하에서 25℃에서 10분 동안 예비 인큐베이션하여 비특이적 포획을 측정하였다. 그 후, [14C]글리신 (비활성 = 112 mCi/mmol)을 25℃에서 10 μM의 최종 농도로 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 진공 여과에 의해 켄칭하고, 방사능을 마이크로베타 트리-룩스(상표명) 카운터 상에서 카운팅함으로서 고체 섬광법에 의해 추정하였다. 대조 배치와 10 mM에서 글리신을 첨가한 배치에 의해 혼입된 방사능의 차이로 정의되는, 글리신의 특이적 포획을 50％로 감소시킬 수 있는 농도 IC50에 의해 화합물의 효능을 측정하였다.
상기 시험에서, 본 발명의 화합물은 IC50이 약 0.01 내지 10 μM이었다.
상기 결과는 본 발명의 화합물이 치매, 정신병, 특히 정신분열증 (결핍형 및 생산형) 및 신경이완제에 의해 유도되는 급성 또는 만성 추체외로 증후군의 치료, 다양한 형태의 불안증, 공황 발작, 공포증, 강박 장애의 치료, 정신증적 우울증을비롯한 다양한 형태의 우울증의 치료, 알코올 남용 또는 알코올 금단에 의해 유발된 장애, 성적 행동 장애, 섭식 장애의 치료, 및 편두통의 치료에 사용될 수 있음을 암시한다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 류마티스학에서 그리고 급성 척수 병리학에서 통증성 근육 구축(contracture)의 치료, 속질 또는 대뇌 기원의 경직 구축의 치료, 경증 내지 중간 강도의 급성 및 아급성 통증의 대증 치료, 신경성 통증 및 저항성 통증의 강성 및(또는) 만성 통증의 치료, 파킨슨병 및 신경퇴행성 기원 또는 신경이완제에 의해 유도된 파킨슨-유사 증상의 치료, 단순 또는 복합 증후의 부분적 일차 및 이차 발생 간질, 또다른 항간질 치료에 더하거나 또는 단일 치료요법에서의 기타 간질성 증후군 및 혼합 형태의 치료, 수면 무호흡의 치료용으로, 및 신경보호용으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 주제는 또한 유효량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 염기의 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태로, 그리고 적절할 경우 적합한 부형제와의 혼합물로서 함유하는 제약 조성물이다.
상기 부형제는 제약학적 투여 제형 및 바람직한 투여 방식에 따라 선택된다.
따라서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관내, 비강내, 경피, 직장 또는 안내 투여용으로 의도될 수 있다.
투여용 단위 제형은 예를 들어 정제, 겔 캡슐제, 산제, 경구 또는 주사가능한 용액제 또는 현탁제, 경피 패치 또는 좌제일 수 있다. 국소 투여용으로, 연고, 로션 및 점적제가 고려될 수 있다.
상기 단위 제형은 갈레닉(galenical) 제형에 따라 체중 kg 당 활성 성분 0.01 내지 20 mg의 일일 투여량을 허용하도록 투여량이 결정된다.
정제를 제조하기 위해, 예를 들어 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 전분과 같은 희석제를 포함할 수 있는 제약학적 비히클, 및 결합제 (폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 등)과 같은 제제화 보조제, 실리카와 같은 유동 증진제, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 트리베헤네이트, 스테아릴푸마르산나트륨과 같은 윤활제를 활성 성분에 첨가한다. 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 습윤화제 또는 계면활성제를 또한 첨가할 수 있다.
제조 기술은 직접 압착, 건조 과립화, 습윤 과립화 또는 고온 용융일 수 있다.
정제는 비코팅되거나, 당-코팅, 예를 들어 수크로스로 코팅되거나, 다양한 중합체 또는 다른 적절한 물질로 코팅될 수 있다. 이는 코팅에 사용되는 중합체 매트릭스 또는 특정 중합체에 의해 활성 성분의 급속 방출, 지연 방출 또는 연장 방출을 허용하도록 설계될 수 있다.
겔 캡슐제를 제조하기 위해, 활성 성분을 건조 제약학적 비히클과 혼합하거나 (단순 혼합, 건조 또는 습윤 과립화, 또는 고온 용융), 액체 또는 반고체 제약학적 비히클과 혼합한다.
겔 캡슐제는 급속, 연장 또는 지연 활성을 갖도록 (예를 들어 장용성 제형을 위해) 경질 또는 연질 필름 코팅되거나, 코팅되지 않을 수 있다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 또는 점적액 형태의 투여용의 조성물은 활성 성분을 감미제, 바람직하게는 방부제로서 무칼로리 감미제, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 향미제 및 착색제와 함께 함유할 수 있다.
수-분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤화제와의, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 분산제와의 혼합물의 형태로, 그리고 감미제 및 향미 증진제와의 혼합물의 형태로 함유할 수 있다.
직장 투여용으로, 직장 온도에서 용해하는 결합제, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜로 제조된 좌제가 사용될 수 있다.
비경구 투여용으로, 제약학적으로 적합한 분산제 및(또는) 습윤화제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장 염수 용액 또는 주사용 멸균 용액이 사용된다.
활성 성분은 또한 임의로 1종 이상의 담체 또는 첨가제와 함께, 또는 별법으로 중합체 매트릭스 또는 시클로덱스트린 (경피 패치, 서방 제형)과 함께 마이크로캡슐제 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 국소 조성물은 피부에 적합한 매질을 포함한다. 이는 특히 수성, 알코올성 또는 수성-알코올성 용액, 겔, 크림 또는 겔의 외형을 갖는 유중수 또는 수중유 에멀젼, 마이크로에멀젼 또는 에어로졸의 형태, 또는 별법으로 이온성 및(또는) 비이온성 액체를 함유하는 베지클성 분산액의 형태일 수 있다. 상기 갈 레닉 제형은 고려되는 분야의 통상적 방법에 따라 제조된다.
마지막으로, 본 발명에 따른 제약 조성물은 화학식 I의 화합물과 함께, 상기 지시된 장애 및 질환의 치료에 유용할 수 있는 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.

Claims (5)

  1. 유리 염기 또는 산-부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006026531614-PCT00009
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자를 나타내거나, 하나 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬 기, (C3-C7)시클로알킬 기, (C3-C7)시클로알킬 (C1-C3)알킬 기, 1개 또는 2개의 메톡시 기로 임의로 치환된 페닐(C1-C3)알킬 기, (C2-C4)알케닐 기 또는 (C2-C4)알키닐 기를 나타내고,
    X는 수소 원자를 나타내거나, 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고,
    R2는 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 트리아지닐, 인다닐, 인데닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 프탈라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 디히드로인돌릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 테트라히드로퀴놀릴 및 테트라히드로이소퀴놀릴 기로부터 선택되며, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 티오(C1-C4)알킬, 및 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 따른 화합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약.
  3. 제1항에 따른 화합물을 부형제와 조합하여 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  4. 치매와 관련된 행동 장애, 정신병, 각종 형태의 불안증, 공황 발작, 공포증, 강박 장애, 각종 형태의 우울증, 알코올 남용 또는 알코올 금단에 의해 유발된 장애, 성적 행동 장애, 섭식 장애 및 편두통의 치료용 의약의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  5. 구축(contracture), 통증, 파킨슨병 및 파킨슨-유사 증상, 또다른 항간질 치료에 더하거나 또는 단일요법에서의 간질, 혼합 형태 및 기타 간질성 증후군, 및 수면 무호흡의 치료용, 및 신경보호용 의약의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
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