JP2012506856A - アルデヒドデヒドロゲナーゼのモジュレーターおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、それらの全体が本明細書中に参考として組み込まれている、2008年10月28日出願の米国仮特許出願第61/109,081号、および2009年7月15日出願の米国仮特許出願第61/225,827号の利益を主張するものである。
米国国立衛生研究所により授与された認可番号AA11147に従って、アメリカ合衆国政府は本発明において特定の権利を有する。
米国特許公開第2008/153926号;WO2008/122164。
本明細書中で使用する用語「アルデヒドデヒドロゲナーゼ」または「ALDH」とは、NAD+依存性またはNADP+依存性の反応で、アルデヒド(例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド)をその対応する酸へと酸化する酵素をいう。例えば、ALDHは、化合物、例えば、摂取、吸収、吸入した毒性がある化合物の分解に由来するアルデヒド、酸化的ストレスの結果として産生されるアルデヒド、または正常な代謝、例えばレチンアルデヒドからレチノイン酸への変換中に産生されるアルデヒドを酸化する。生体アルデヒドの例は、摂取したエタノールに対するアルコール脱水素酵素の活性の産物として産生されたアセトアルデヒドである。また、アルデヒドデヒドロゲナーゼは、エステラーゼ活性および/またはレダクターゼ活性も示す場合がある。
本開示は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)酵素活性のモジュレーターとして機能する化合物、ならびに該化合物を含む組成物および配合物を提供する。本開示は、対象化合物または対象薬剤組成物を投与することを含む治療方法を提供する。
本開示は、ALDH酵素活性のモジュレーターとして機能する化合物、および化合物を含む薬剤組成物を提供する。モジュレーターには、作用剤(本明細書において「活性化剤」とも呼ばれる)が含まれる。
本開示は、ALDH作用剤(「活性化剤」とも呼ばれる)、およびALDH作用剤を含む薬剤組成物を提供する。対象ALDH作用剤は、例えば、虚血性ストレス、慢性のフリーラジカル関連疾患、急性のフリーラジカル関連疾患、ニトログリセリンに対する非感受性(例えば、狭心症および心不全におけるもの)、高血圧、糖尿病、癲癇発作、癌、急性心筋梗塞、脳卒中、皮膚損傷、皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、白内障、皮膚老化、および他の皮膚障害(例えば、Dreno他、(2007)Dermatology214:260)、ざ瘡(例えば、Boisnic他、(2005)Int J Tissue React.27:91を参照されたい)、異常な脱毛(例えば、Everts他、(2004)J Invest Dermatol123:258〜263;およびEverts他、(2007)Journal of Investigative Dermatology127:1593〜1604を参照されたい)、ならびに骨粗鬆症が関与する状態を含めた様々な障害を治療するのに有用である。対象ALDH作用剤はまた、アルコール、メタノール中毒、エチレングリコールモノメチルエーテル中毒、および他の異種または生体アルデヒド化合物による中毒の解毒にも有用である。対象ALDH作用剤はまた、アルコール乱用の治療に有用である。対象ALDH作用剤はまた、胚形成および幹細胞の再生、分化および発生の調整において有用である(例えば、MicおよびDuester(2003)Developmental Biology264:191〜201、Douville他、(2008)Stem Cells Dev.Jun23(印刷物の前にe−出版;PMID18573038)を参照されたい。
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、zは、整数0、1、または2であり、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され;
Aは、CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
Xbは、C、N、O、またはSであり、bは、整数0または1であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Xdは、C、N、O、またはSであり、dは、整数0または1であり、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]。
R11〜R15はそれぞれ、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択される。一部の実施形態では、式IのArは、置換ナフタレン基、例えば、メトキシ置換ナフタレン基である。
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
A=CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
R1、R2、およびR3はそれぞれ、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
cは、整数0または1であり、
Xdは、C、N、O、またはSであり、dは、整数0または1であり、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]。
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]。
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]。
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
A=CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
R1およびR2はそれぞれ、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
R3は、置換多環状基、非置換多環状基、置換ヘテロ多環状基、および非置換ヘテロ多環状基から選択される]。
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
Xbは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
R5は、置換多環状基、非置換多環状基、置換ヘテロ多環状基、および非置換ヘテロ多環状基から選択される]。
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
A=CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ、H;−OH;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Xdは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]。
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、zは、整数0、1、または2であり、
R1〜R7はそれぞれ、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Xbは、C、N、O、またはSであり、bは、整数0または1であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
R8は、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]。
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R8は、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]。
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1は、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から選択され、
R8は、置換環状基、非置換環状基、置換ヘテロ環基、および非置換ヘテロ環基から選択される]。
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1は、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から選択され、
R8は、置換二環状基、非置換二環状基、置換ヘテロ二環状基、および非置換ヘテロ二環状基から選択される]。
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R8は、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]。
−−−は、任意選択の二重結合であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Aは、CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Arは、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]。
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0または1であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
wは、整数0または1であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、w=0であり、2)w=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のアルコキシル基、置換または非置換のアミン基、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Xbは、C、N、O、またはSであり、bは、整数0または1であり、
R6は、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]。
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0または1であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1、R2およびR3のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のアルコキシル基、置換または非置換のアミン基、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
mは、1〜10の整数であり、
Aは、CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
bは、整数0または1であり、
R4は、ヒドロキシル基、アミン基、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]。
5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ペンタ−2,4−ジエン酸
Aは、CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
bは、整数0または1であり、
Rは、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]。
本開示はまた、天然抽出物、例えば、ALDH作用剤を天然に含有する植物および他の生物の抽出物中のALDH作用剤を提供する。天然配合物および抽出物は、約0.01重量%〜約30重量%、または約30重量%〜約80重量%、例えば、約0.01重量%〜約0.05重量%、約0.05重量%〜約0.1重量%、約0.1重量%〜約0.5重量%、約0.5重量%〜約1重量%、約1重量%〜約2.5重量%、約2.5重量%〜約5重量%、約5重量%〜約7.5重量%、約7.5重量%〜約10重量%、約10重量%〜約12.5重量%、約12.5重量%〜約15重量%、約15重量%〜約20重量%、約20重量%〜約25重量%、または約25重量%〜約30重量%の量でALDH作用剤を含むことができる。一部の実施形態では、対象天然配合物または天然抽出物は、約30重量%〜約35重量%、約35重量%〜約40重量%、約40重量%〜約45重量%、約45重量%〜約50重量%、約50重量%〜約60重量%、約60重量%〜約70重量%、または約70重量%〜約80重量%の量でALDH作用剤を含む。本明細書において使用する場合、「天然配合物」または「天然抽出物」には、ALDH作用剤の植物または他の自然源の成分が含まれてもよいが、ALDH作用剤の植物源において通常見出されない成分が含まれることを除外しない。例えば、「天然配合物」または「天然抽出物」には、ALDH作用剤の植物源または他の自然源において通常見出されない添加された成分が含まれてもよい。
本開示は、対象ALDH作用剤を含む薬剤組成物を提供する。用語「ALDH作用剤」および「ALDH活性化剤」は、本明細書中では「活性剤」とも呼ばれる。対象ALDH作用剤は1つまたは複数の製薬上許容される賦形剤と共に配合する。様々な製薬上許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書中で詳述する必要はない。製薬上許容される賦形剤は、例えば、A.Gennaro(2000)「レミントン:製薬学の科学および実施(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)」、第20版、Lippincott,Williams,& Wilkins;製薬剤形および薬物送達系(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(1999)H.C.Ansel他編、第7版、Lippincott,Williams,& Wilkins;ならびに製薬賦形剤の手引き(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(2000)A.H.Kibbe他編、第3版、Amer.Pharmaceutical Assoc.を含めた様々な出版物中に十分に記載されている。
対象活性剤は、眼への送達用に配合することができ、例えば、対象活性剤を液体の形態(例えば点眼剤)で眼に送達するため、または眼内もしくは眼周囲に注射するために配合する。
対象活性剤は、皮膚への局所投与用に配合することができる。例えば、対象活性剤は、1つまたは複数の皮膚科学的に許容される賦形剤を用いて配合することができる。
一部の実施形態では、対象活性剤は連続送達系によって送達する。用語「連続送達系」とは、本明細書中で「制御送達系」と互換性があるように使用し、カテーテル、注射装置などと組み合わせた連続(例えば制御)送達装置(例えばポンプ)が包含され、その幅広い種類が当分野で知られている。
一部の実施形態では、対象活性剤は、そのような薬剤を必要としている個体への経口送達用に配合する。
経口配合物には、口内リンス剤、チューインガム、ロゼンジ剤などがさらに含まれ、経口配合物は、ALDH作用剤を含み、配合物は、口腔中に約15秒〜約2時間、または2時間超留まることを意図する。例えば、一部の実施形態では、対象経口配合物は、口腔中に約15秒〜約30秒、約30秒〜約60秒、約1分〜約5分、約5分〜約15分、約15分〜約30分、約30分〜約1時間、約1時間〜約2時間、または2時間超の期間残存するのに適している。例示的な経口配合物には、例えば、口内洗浄剤、口内リンス剤、チューインガム、ロゼンジ剤、マウスストリップ、マウススプレー、練り歯磨き、歯磨きジェル、歯磨き粉などが含まれる。
歯の器具は、歯および口腔内の他の組織と接触するための器具を含み、歯の器具は、ALDH作用剤を含む組成物でコーティングおよび/または含浸される。歯の器具は、デンタルフロスまたはテープ;チップ;ストリップ;フィルム;およびポリマー繊維を含めた含浸繊維でよい。
一部の実施形態では、対象ALDH作用剤は、吸入経路用の製薬送達系によって患者に投与する。対象ALDH作用剤は、吸入による投与に適した形態で配合することができる。吸入投与経路は、吸入した薬物が血液脳関門を迂回できるという利点を提供する。製薬送達系とは、対象ALDH作用剤を気管支の粘膜内層に送達することによる、呼吸器の治療に適したものである。本発明は、圧縮ガスの力に依存して対象ALDH作用剤を容器から排出する系を利用することができる。この目的のためにエアロゾルまたは加圧パッケージを用いることができる。
治療中の対象および状態ならびに投与経路に応じて、対象化合物は、例えば、0.1μg〜500mg/体重1kg/日、例えば約0.1μg/体重1kg/日〜約1μg/体重1kg/日、約1μg/体重1kg/日〜約25μg/体重1kg/日、約25μg/体重1kg/日〜約50μg/体重1kg/日、約50μg/体重1kg/日〜約100μg/体重1kg/日、約100μg/体重1kg/日〜約500μg/体重1kg/日、約500μg/体重1kg/日〜約1mg/体重1kg/日、約1mg/体重1kg/日〜約25mg/体重1kg/日、約25mg/体重1kg/日〜約50mg/体重1kg/日、約50mg/体重1kg/日〜約100mg/体重1kg/日、約100mg/体重1kg/日〜約250mg/体重1kg/日、または約250mg/体重1kg/日〜約500mg/体重1kg/日、の用量で投与し得る。一般に、異なる哺乳動物の治療効果の有効性は広く変動し、用量が人間ではラットよりも典型的には20、30またはさらには40倍低い(単位体重あたり)ため、範囲は広い。同様に、投与様式も用量に大きな影響を有する場合がある。したがって、例えば、経口用量は注射用量の約10倍であり得る。局所的送達経路にはより高い用量を使用し得る。
対象ALDH作用剤は、in vivoおよびex vivo方法、ならびに全身性および局所投与経路を含めた、薬物送達に適した任意の利用可能な方法および経路を用いて、個体に投与する。投与は、急性(例えば短期間、例えば、単一投与、1日〜1週間の投与)、または慢性(例えば長期間、例えば1週間よりも長い投与、例えば、約2週間〜約1カ月、約1カ月〜約3カ月、約3カ月〜約6カ月、約6カ月〜約1年間、もしくは1年間よりも長い期間にわたる投与)であることができる。
本開示は、それを必要とする個体に、有効量の対象作用剤を投与することを一般に伴う、様々な治療方法を提供する。対象ALDH作用剤は、例えば、虚血性ストレス、酸化的ストレス、慢性のフリーラジカル関連疾患、急性のフリーラジカル関連疾患、ニトログリセリンに対する非感受性(例えば、狭心症および心不全におけるもの)、高血圧、末梢動脈疾患、糖尿病、白内障、加齢黄斑変性症、喫煙に起因する肺疾患、癌、神経変性疾患、および骨粗鬆症が関与する状態を含めた様々な障害を治療するのに適している。対象ALDH作用剤は、癌細胞を癌化学療法剤または他の標準的癌治療に対して感作させ、アルコール(例えば、エタノール;エチルアルコール)不耐性を治療し、アルコール(例えば、エタノール;エチルアルコール)嗜癖を治療し、麻薬嗜癖を治療するのに適している。
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ALDH作用剤を投与することを一般に含む、個体における、虚血性ストレスに関連する状態の、予防的方法を含めた治療方法を提供する。虚血性ストレスに関連する状態には、虚血状態、虚血現象、虚血を生じさせる可能性のある状態、および虚血現象から生じる状態が含まれる。対象方法による治療に適した虚血性ストレスが関与する状態には、これらに限定されないが、心筋梗塞(例えば、急性心筋梗塞)、心臓手術、脳外傷、脳血管疾患、脳卒中、脊髄損傷、くも膜下出血、様々な器官への虚血が起こる大手術、臓器移植、虚血肢(例えば、1型または2型糖尿病に起因する)、末梢動脈疾患などを含めた任意の状態または事象に起因する虚血が含まれる。
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ALDH作用剤を投与することを一般に含む、眼の障害、例えば白内障を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、ALDH作用剤はALDH3作用剤である。ALDH作用剤は、眼への投与、例えば、眼への局所投与、眼内注射(例えば硝子体内注射)、または何らかの他の眼への投与経路用に配合する。対象ALDH作用剤で治療することができる眼の障害には、例えば、加齢性白内障、二次白内障、外傷性白内障、先天性白内障、加齢黄斑変性症、放射線白内障などが含まれる。
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ALDH作用剤を投与することを一般に含む、皮膚障害を治療する方法を提供する。
本開示は、上皮細胞への放射線および化学療法が誘発する損傷を治療する方法を提供する。癌治療において使用される放射線は、上皮細胞に損傷をもたらし、放射線粘膜炎および放射線皮膚炎などの障害をもたらし得る。癌化学療法はまた、粘膜炎をもたらし得る。本開示は、粘膜炎を治療する方法を提供し、この方法は一般に、それを必要とする個体(例えば、頭頸部癌のための放射線療法を受け、癌治療の結果として放射線粘膜炎を有する個体;癌の治療のために骨盤または腹部に放射線を受け、放射線の結果として粘膜炎を有する個体;癌化学療法を受け、化学療法の結果として粘膜炎を有する個体)に、有効量の対象ALDH作用剤を投与することを伴う。
上で述べたように、一部の実施形態では、上皮細胞への放射線誘発損傷を治療する対象方法に関連して投与されるALDH作用剤は、対象ALDH作用剤である。他の実施形態では、ALDH作用剤は、例えば、WO2008/122164に開示されているようなALDH作用剤である。
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
nは、整数0または1であり、
yは、整数0または1であり、
A=CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
Arは、フェニルまたはチオフェン環であり、Arは、カルボニルまたはスルホニル基に対してオルト位(複数可)において、メチル、ハロ、トリフルオロメチル、またはフェニルから独立して選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されており、Arは、カルボニルまたはスルホニル基に対してメタまたはパラであるハロゲンで任意選択で置換されており、Arが、チオフェン環であるとき、カルボニルまたはスルホニル基は、2位または3位においてチオフェン環に結合している]。
化合物2:(N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−2,6−ジフルオロベンズアミド)
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ALDH作用剤を投与することを一般に含む、個体における急性および慢性のフリーラジカル関連疾患の治療方法を提供する。
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ALDH作用剤を投与することを一般に含む、個体における急性のフリーラジカル関連疾患の治療方法を提供する。対象方法で治療可能な急性のフリーラジカル関連障害には、癲癇発作(Patel他(2001)Journal of Neurochemistry 79:1065〜1069);UV曝露から生じる皮膚損傷、および皮膚の光損傷(例えば「日光皮膚炎」)(Aldini他(2007)Chem Res Toxicol.20(3):416〜23);急性熱皮膚火傷傷害(Pintaudi他(2000)Free Radic Res.33(2):139〜46);ならびに組織過酸素症(例えば、過酸素症誘発性慢性肺疾患および気管支肺異形成)(Xu他(2006)Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.291(5):L966〜75)が含まれる。
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ALDH作用剤を投与することを一般に含む、個体における慢性のフリーラジカル関連疾患の治療方法を提供する。対象方法で治療可能な慢性のフリーラジカル関連障害には、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性疾患(Burke他(2003)Neurol.Dis.2(2):143;ならびにOhtaおよびOhsawa(2006)J.Alzheimer’s Disease、9(2):155);筋萎縮性側索硬化症(ALS);癌、例えば、食道癌(Chen他(2006)Int J Cancer、2119(12):2827〜31);上気道消化管癌(Hashibe他(2006)Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.15(4):696〜703);頭頸部扁平細胞癌(Hashimoto他(2006)Tumour Biol.27(6):334〜8;Yokoyama他(2005)Alcohol.35(3):175〜85);抹消動脈疾患(例えば、Wenzel他(2008)Cardiovasc.Res.80:280;およびPipinos他(2006)Free Radical Biol.Med.41:262);アテローム性動脈硬化症などの心血管病(Narita他(2003)Ultrasound in Medicine and Biology、29(10):1415〜1419)などが含まれる。一部の実施形態では、慢性のフリーラジカル関連疾患は、慢性(例えば1日1回)の対象ALDH作用剤を用いた治療によって治療する。
本開示は、狭心症、心不全、狭心症および心不全におけるニトログリセリンに対する非感受性(Li他(2006)J.Clin.Invest.116:506〜511)、高血圧(Asselin他(2006)Free Radical Biol.and Med.41:97)、ならびに心疾患などの障害の治療方法を提供する。本方法は、それを必要としている個体に有効量の対象ALDH作用剤を投与することを一般に含む。
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ALDH作用剤を投与することを一般に含む、個体において毒性化合物のレベルを低下させる方法を提供する。本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ALDH作用剤を投与することを一般に含む、毒性レベルの化合物(例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸収、もしくは吸入した場合にALDHのアルデヒド基質を生じさせる化合物)に関連する、あるいはそれから生じる障害の治療方法を提供し、個体における化合物レベルが無毒性レベルまで低下する。
本開示は、個体に有効量の対象ALDH作用剤を投与することを一般に含む、個体においてサルソリノールレベルを低下させる方法を提供する。サルソリノール(1−メチル−6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキオノリン)は、ドーパミンとアセトアルデヒドとの縮合生成物である。アセトアルデヒドはエタノールの代謝産物である。血漿サルソリノールレベルは、アルコール依存症でない人よりもアルコール依存症の人で高い。サルソリノールレベルの低下は、アルコール嗜癖の軽減に有用である。
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ALDH作用剤を投与することを一般に含む、糖尿病の治療方法を提供する。一部の実施形態では、糖尿病を治療するための対象方法は、糖尿病によってもたらされる障害、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害などの治療を提供する。
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ALDH作用剤を投与することを一般に含む、骨粗鬆症の治療方法を提供する。一部の実施形態では、「有効量」のALDH作用剤とは、個体において骨密度を増加させるために有効な量である。他の実施形態では、「有効量」のALDH作用剤とは、骨密度の損失速度を減少させるために有効な量である。
本開示は、頭頸部癌、例えば、頭部または頸部領域に発生または生じる癌(例えば、毒性アルデヒドの蓄積またはALDH活性の減少の結果として)、例えば、鼻腔中、洞中、唇上、口内、唾液腺中、のど中、または喉頭中に発生する癌を治療する方法を提供する。この方法は一般に、それを必要とする個体に、有効量のALDH作用剤、例えば、ALDH1作用剤、ALDH2作用剤、もしくはALDH3作用剤、またはALDH1作用剤、ALDH2作用剤、およびALDH3作用剤の2つ以上の組合せを投与することを伴う。一部の実施形態では、ALDH作用剤は、対象ALDH作用剤である。他の実施形態では、ALDH作用剤は、WO2008/122164に開示されているようなALDH作用剤である。
本開示は、癌を治療する方法を提供し、例えば、ALDH作用剤は、癌細胞を癌化学療法剤または他の標準的癌治療(放射線療法など)に対して感作させるのに適している。一部の実施形態では、ALDH作用剤は、対象ALDH作用剤である。他の実施形態では、ALDH作用剤は、WO2008/122164に開示されているようなALDH作用剤である。
本開示は、タバコの煙が誘発する肺癌、例えば、タバコの煙への長期に及ぶ曝露(直接または間接)に起因する肺癌を治療するための方法を提供する。
対象ALDH作用剤を用いた治療に適した対象には、上述の状態を患っている個体;上述の状態を発生するリスクのある個体;対象ALDH作用剤以外の薬剤で上述の状態の治療を受けたが、そのような治療に応答しなかった個体、または最初はそのような治療に応答したが、後に再発した個体;上述の状態について対象ALDH作用剤以外の薬剤を用いた治療に不応性の個体;および上述の状態について対象ALDH作用剤以外の薬剤を用いた治療を耐用できない個体が含まれる。対象ALDH作用剤で治療するのに適した対象には、下記に記載した状態を有すると診断された個体が含まれる。
対象ALDH作用剤の投与を含む対象治療方法は、酸化的ストレスに関連するまたはそれから生じる障害または状態;ニトログリセリン非感受性に関連する障害または状態;毒性レベルのエチルアルコール、アルデヒド、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、生体または異種アルデヒドなどに関連する障害または状態;ならびに心臓の疾患および状態、例えば、冠動脈疾患、狭心症などを含めた、上述の様々な状態の治療に適している。一部の実施形態では、個体は、図5Aに示すアミノ酸配列を有するALDH2をコードしているALDH2対立遺伝子に対してホモ接合性のヒトである。他の実施形態では、個体は、図5Bに示すE487K変異体を有するALDH2をコードしている、1つまたは2つのALDH2*2対立遺伝子を保有するヒトである。
対象ALDH作用剤で治療するのに適した対象には、心臓手術を受ける予定のある個体、または心臓手術を受けた個体;脳卒中を経験したことがある個体;脳外傷を患った個体;長時間の手術を受けた個体;心筋梗塞(例えば、急性心筋梗塞)を患った個体、スケジュールされた心臓バイパス手術を受ける予定になっている個体;脳血管疾患を患っている個体;脊髄損傷を有する個体;くも膜下出血を有する個体;および臓器移植を受ける予定の個体が含まれる。対象ALDH作用剤による治療に適した対象にはまた、例えば、1型または2型糖尿病に起因する虚血性肢障害を有する個体が含まれる。
ALDH作用剤(例えば、対象ALDH作用剤)で治療するのに適した対象には、眼の障害を有する個体が含まれる。眼の障害には、例えば、加齢性白内障、続発性白内障、外傷性白内障、先天性白内障、加齢黄斑変性症、放射線白内障などが含まれる。
ALDH作用剤(例えば、対象ALDH作用剤)で治療するのに適した対象には、皮膚障害を有する個体が含まれる。皮膚障害には、例えば、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、日焼け、皮膚への紫外線損傷、皮膚老化、および早発の脱毛が含まれる。
ALDH作用剤で治療するのに適した対象には、偶発的にまたは癌放射線療法などの医学的処置によって電離放射線に曝露されてきた個体が含まれる。
対象ALDH作用剤を用いた治療に適した対象には、癲癇発作を持つまたは経験したことがある個体;UV曝露から生じる皮膚損傷を有する個体;皮膚の光損傷を有する個体;急性熱皮膚火傷傷害を有する個体;および組織過酸素症を患っている個体が含まれる。
対象ALDH作用剤を用いた治療に適した対象には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または他の神経変性疾患を診断された個体;アテローム性動脈硬化症を有する個体;食道癌を有する個体;頭頸部扁平細胞癌を有する個体;および上気道消化管癌を有する個体が含まれる。
対象ALDH作用剤を用いた治療に適した対象には、狭心症を有する個体;心不全を有する個体;狭心症または心不全の治療においてニトログリセリンに対する非感受性を示す個体;高血圧を有する個体;および心疾患を有する個体が含まれる。
対象ALDH作用剤を用いた治療に適した対象には、毒性があるアルデヒドレベル、例えば、毒性化合物の摂取、毒性化合物の吸入、毒性レベルの化合物の摂取もしくは吸入、または正常な代謝中のアルデヒドの生成によるものを有する個体が含まれる。このような個体には、これらに限定されないが、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、または他の異種もしくは生体アルデヒド化合物、または生体アルデヒドを生じさせる化合物を摂取または吸入した個体が含まれる。例えば、そのような個体には、殺虫剤、殺真菌剤、または他のそのような化合物を摂取または吸入した個体;過剰なレベルのエタノールを消費した個体などが含まれる。
対象ALDH作用剤を用いた治療に適した対象には、1型または2型糖尿病を有する個体が含まれる。治療に適した対象には、1型真性糖尿病を診断された個体が含まれ、そのような個体には、約126mg/dLを超える絶食血中グルコースレベルを有する者が含まれる。そのような個体には、2時間のグルコース負荷試験(75gの無水グルコース、経口)後に約200mg/dLを超える血中グルコースレベルを有する者が含まれる。治療に適した対象には、2型糖尿病を診断された個体;未だ2型糖尿病を診断されていないが、2型糖尿病を発症するリスクのある個体、例えば、25を超える体重指数(キログラムの体重を身長(メートル)の二乗で除算)を有する個体、例えば、約25〜約27、約27〜約30、または30を超える体重指数を有する個体が含まれる。
癌化学療法剤および/または電離放射線と組み合わせた、ALDH作用剤による治療に適した対象には、癌を有する個体が含まれる。この方法は、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫を含めた多種多様の癌を治療するのに有用である。したがって、個体は、癌腫、肉腫、白血病、またはリンパ腫などの癌を有し得る。一部の実施形態では、個体は、タバコの煙への長期に及ぶ曝露に起因する肺癌を有する。
本開示は、変異体ALDHポリペプチドを提供する。対象変異体ALDHポリペプチドは、ALDH2のE487Kと等しい位置においてグルタミン酸からリシン(E→K)への変化を含む(例えば、図5Aに示したALDH2のアミノ酸配列のE501、成熟ALDH2(図5Aにおいてボールド体で示されるMLRAAARFGPRLGRRLLペプチドを有さない)のE487である。E→Kの置換は、ALDHポリペプチドの酵素活性を減少させる。対象変異体ALDHポリペプチドは、ALDHポリペプチドの酵素活性を増加させる薬剤を同定するのに有用である。したがって、本開示はまた、ALDHの酵素活性を増加させる薬剤の同定のためのスクリーニング法において、ポリペプチドを使用する方法を提供する。
本開示は、対象変異体ALDHポリペプチドを含む組成物を提供する。対象変異体ALDHポリペプチドを含む組成物には、塩、例えば、NaCl、MgCl、KCl、MgSO4など;緩衝剤、例えば、トリス緩衝液、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)(HEPES)、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸ナトリウム塩(MES)、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、N−トリス[ヒドロキシメチル]メチル−3−アミノプロパンスルホン酸(TAPS)など;可溶化剤;洗剤、例えば、非イオン系洗剤(Tween−20など);プロテアーゼ阻害剤などの1つまたは複数が含むことができる。
本開示は、対象変異体ALDHポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸をさらに提供する。対象変異体ALDHポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸は、本明細書において「変異体ALDH核酸」と呼ばれる。
本開示は、対象変異体ALDH核酸、例えば、対象変異体ALDH発現ベクターを含む遺伝子組換え宿主細胞をさらに提供する。適切な宿主細胞には、単細胞微生物、および単細胞実体としてin vitro培養物中で増殖する多細胞生物の細胞が含まれる。適切な宿主細胞には、細菌細胞(大腸菌など);酵母細胞(出芽酵母、ピキアパストリス、ハンゼヌラポリモルファ、クルイベロミセスラクチス、ヤロウイアリポリティカ、トルラ酵母、シゾサッカロミセスポンベなど);昆虫細胞(キイロショウジョウバエ細胞など);両生類の細胞(アフリカツメガエル細胞など);哺乳動物細胞(CHO細胞、3T3細胞など)などが含まれる。
本開示は、ALDH作用剤を同定するための方法を提供する。この方法は一般に、変異体ALDH酵素のための基質の存在下で、減少した酵素活性を有する対象変異体ALDH酵素を試験化合物と接触させることと、変異体ALDH酵素の酵素活性に対する試験化合物の効果(もしあれば)を決定することとを伴う。対象変異体ALDHポリペプチドの酵素活性を増加させる薬剤は、野生型ALDHポリペプチドの活性を増加するための候補剤である。
化合物を、図4において概略的に示したような方法を使用してスクリーニングした。本質的に、反応は、0.1NaPPi緩衝液(pH9.5)、2.4mMのNAD+および10mMのアセトアルデヒド(基質として)中で25℃にて行う。酵素活性は、340nmでのNAD+からNADHへの還元反応によって測定する。代わりに、NADHの生成は、NADHを消費し、検出可能なシグナルを実現する別の酵素反応と連動させることができる。このような酵素反応の一例は、レサズリンをその酸化した蛍光化合物レゾルフィンに還元するジアフォラーゼをベースとした反応である。
43μlのピロリン酸ナトリウム(NaPPi)緩衝液(150mM)、pH9.0;
30μlのNAD+(10mM);
15μlのアセトアルデヒド(80mM);
1μlのレサズリン(H2O中0.2mg/ml);
1μlのジアフォラーゼ(1単位、例えば、Clostridium kluyveriから);
2μlの変異体ALDH2(例えば、2μlの変異体ALDH2、(0.5〜2μg/μl);および
28μlの試験される薬剤を含む溶液(この薬剤は適当な溶媒(例えば、水溶液、DMSOなど)に再懸濁されている)。
植物由来の化合物であるサフロール、イソサフロール、ピペリン、セサミン、カプサイシンについての試薬は、Sigma−Aldrich Chemicalsから購入し、ジヒドロメチスチシンは、AvaChem Scientificから購入した。ピペリンに関連する化合物であるAlda−101からAlda−112は、標準的有機化学によって合成した。全ての試験化合物は、ジメチル−スルホキシド(DMSO)に溶解し、20mMのストック溶液を得た。N末端においてHis−エピトープタグを有する異なる組換えALDHアイソザイムを、公表された方法(Chen他、2008 Science321:1493)に従って、構築し、クローン化し、BL21大腸菌宿主細胞中で発現させた。細菌は、30℃にてタンパク質発現のために0.5mMのIPTG誘導に供した。アフィニティーニッケルカラムによる組換えタンパク質の精製は、メーカーの説明書(Novagen、WI、USA)に従って標準的プロトコルを使用して行った。
放射線皮膚炎は、固形腫瘍のための放射線療法を受けているヒト患者が経験する有痛性の副作用である。放射線皮膚炎は、脂質過酸化および4−ヒドルキシノネナールなどの反応性アルデヒドの蓄積をもたらす、皮膚への急性の酸化損傷によると考えられる。この実施例において、Alda−1は、放射線への曝露の間にALDH活性を維持することによって、放射線皮膚炎を軽減することを示す。C57Bl/6Jマウスを、200μlのAlda−1(3mM)(95%エタノール中)または200μlの95%エタノール単独(ビヒクル対照)の存在下または非存在下で、1日当たり6Gyγ線照射に曝露させた(5分の期間にわたり剪毛した背中の領域に直接当てる)。Alda−1またはエタノール単独を、全部で10セッション、各放射線療法の5分前および5分後局所的に塗布した(全部で60Gy、6Gy/日、5セッションの後、2日の中断)。マウスを安楽死させ、曝露された皮膚を切開し、溶解緩衝液中で均質化(ALDH2活性アッセイのため、図18)または4%パラホルムアルデヒド中で固定(組織分析のため、図19)した。
放射線療法の有効性に対するAlda−1の影響を決定するために、C57Bl/6JマウスにSCC VIIマウス扁平上皮細胞癌細胞(5×105)を皮下で接種し、放射の5分前および5分後に塗布したAlda−1(95%エタノール中の200μlのAlda−1(3mM))またはエタノール(200μlの95%エタノール)の存在下または非存在下で放射線療法(250cGy/日)に曝露させた。腫瘍が処理開始におけるその開始サイズの4倍に達するまで、腫瘍容積を毎日測定した(Ning他、2008、Mol Cancer Therapy7:1569〜78)。
C57Bl/6Jマウス(雄性、25〜30g)を、エタノール摂取の解毒の増強を示す実験において使用した。ALDH作用剤であるAlda−1(83mg/kg)およびAlda−89(166mg/kg)の組合せ、またはPEG400ビヒクル単独を、エタノール負荷の15分前に3.3g/kgで経口的に動物に送達した。エタノールを、47.5%(v/v)溶液によってまた経口的に送達した。垂直方向の立ち上がり活動および行動スコアの機能分析(Majchrowicz、1975、Psychopharmacolgia43:245〜254)を、120分の間エタノール摂取の後30分毎に行った。血中アルコール濃度(BAL)測定の実験のために、エタノール送達の45分後の時点で、50ulの血液試料を各動物の伏在静脈から採取した。BALを、Analoxアルコール分析器(Lunenburg、MA)を使用して標準的方法(Zahr他、2009、Neuropsychopharmacology34、1427〜1442)によって決定した。
Claims (76)
- 式I:
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、zは、整数0、1、または2であり、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Aは、CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
Xbは、C、N、O、またはSであり、bは、整数0または1であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Xdは、C、N、O、またはSであり、dは、整数0または1であり、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。 - Arが、式:
を有する、請求項1に記載の化合物。 - Arが、置換ナフタレン基である、請求項1に記載の化合物。
- Arが、置換ピリジンオキシドである、請求項1に記載の化合物。
- 式Ia:
A=CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
R1、R2、およびR3はそれぞれ、H;ハロ;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
cは、整数0または1であり、
Xdは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。 -
- 式Ib:
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。 -
- 式Ic:
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。 -
- 式Id:
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
A=CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
R1およびR2はそれぞれ、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
R3は、置換多環状基、非置換多環状基、置換ヘテロ多環状基、および非置換ヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。 -
- 式Ie:
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
Xbは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
R5は、置換多環状基、非置換多環状基、置換ヘテロ多環状基、および非置換ヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。 -
- 式If:
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
A=CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ、H;−OH;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Xdは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。 - 構造:
- 式II:
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、zは、整数0、1、または2であり、
R1〜R7はそれぞれ、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Xbは、C、N、O、またはSであり、bは、整数0または1であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
R8は、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。 - R8が、置換ピロリジン−2−オン基、置換ピロロ[2,3−d]ピリミジン基、置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン基、置換ピラジン−2−オン基、または置換4,5,6,7−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピリミジン基である、請求項17に記載の化合物。
- R8が、置換ピリジンオキシドである、請求項17に記載の化合物。
- 式IIa:
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R8は、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。 - 構造:
- 式IIb:
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1は、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から選択され、
R8は、置換環状基、非置換環状基、置換ヘテロ環基、および非置換ヘテロ環基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。 -
- 式IIc:
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1は、H;ハロ;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から選択され、
R8は、置換二環状基、非置換二環状基、置換ヘテロ二環状基、および非置換ヘテロ二環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。 -
- 式IId:
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R8は、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。 -
- 式III:
−−−は、任意選択の二重結合であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Aは、CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Arは、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。 - 構造:
- 式IV:
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0または1であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
wは、整数0または1であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、w=0であり、2)w=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のアルコキシル基、置換または非置換のアミン基、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Xbは、C、N、O、またはSであり、bは、整数0または1であり、
R6は、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。 - 式V:
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0または1であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1、R2およびR3のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のアルコキシル基、置換または非置換のアミン基、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
mは、1〜10の整数であり、
Aは、CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
bは、整数0または1であり、
R4は、ヒドロキシル基、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。 - Alda−101、Alda−102、Alda−103、Alda−104a、Alda−104b、Alda−105、Alda−106、Alda−108、Alda−109、Alda−110、Alda−111、またはAlda−112である、請求項31に記載の化合物。
- a)請求項1、5、7、9、11、13、16、17、20、22、24、26、28、30、および31のいずれか一項に記載の化合物と、
b)製薬上許容される添加剤と
を含む、薬剤組成物。 - 経口送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
- 皮膚への局所送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
- 眼への送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
- 全身送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
- 注射のために配合される、請求項33に記載の組成物。
- 経皮的送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
- 経皮パッチによる送達のために配合される、請求項39に記載の組成物。
- 連続的送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
- 移植可能なポンプによる送達のために配合される、請求項41に記載の組成物。
- 気道への送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
- 個体に有効量の請求項33に記載の組成物を投与することを含み、アルデヒドが、生体アルデヒドまたは異種アルデヒドである、個体において毒性レベルで存在するアルデヒドのレベルを毒性レベル未満に減少させる方法。
- 生体アルデヒドが、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド(MDA)、3,4−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド(DOPAL)、3,4−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒ(DOPEGAL)、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサール、クロトンアルデヒド、trans−2−ノネナール、4−オキソ−2−ノネナール、または4−ヒドロキシ−2−ノネナール(HNE)である、請求項44に記載の方法。
- 異種アルデヒドが、摂取または吸入される環境アルデヒドである、請求項44に記載の方法。
- アルコール不耐性、アルコール嗜癖、またはアルコール乱用障害を有する個体に、有効量の請求項33に記載の組成物を投与することを含む、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、またはアルコール乱用障害を治療する方法。
- 個体に有効量の請求項33に記載の薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする個体において急性または慢性のフリーラジカル関連疾患を治療する方法。
- 急性のフリーラジカル関連疾患が、癲癇発作である、請求項48に記載の方法。
- 急性のフリーラジカル関連疾患が、皮膚への光損傷である、請求項48に記載の方法。
- 個体に有効量の請求項33に記載の組成物を投与することを含む、個体において眼の障害を治療する方法。
- 眼の障害が、加齢性白内障、続発性白内障、外傷性白内障、先天性白内障、加齢黄斑変性症、または放射線白内障である、請求項51に記載の方法。
- 前記組成物が、ALDH3作用剤を含む、請求項51に記載の方法。
- 個体に有効量のアルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)作用剤を含む組成物を投与することを含む、個体において上皮細胞への放射線誘発損傷を治療する方法。
- 請求項33に記載の組成物を投与することを含む、請求項54に記載の方法。
- 放射線誘発損傷が、放射線皮膚炎をもたらす、請求項54に記載の方法。
- 前記組成物を、個体の皮膚に局所的に投与する、請求項56に記載の方法。
- 前記組成物を、個体が電離放射線に曝露する前に投与する、請求項57に記載の方法。
- 前記組成物を、個体が電離放射線に曝露する後に投与する、請求項57に記載の方法。
- 前記組成物を、個体が電離放射線に曝露する前および後の両方で投与する、請求項57に記載の方法。
- 放射線誘発損傷が、粘膜炎をもたらす、請求項54に記載の方法。
- 前記組成物を、個体における粘膜表面に投与する、請求項61に記載の方法。
- 個体に有効量のアルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)作用剤を含む組成物を投与することを含む、個体が頭頸部癌を発生させる可能性を減少させる方法。
- 個体が、噛みビンロウの習慣的使用である、請求項63に記載の方法。
- 前記組成物が、練り歯磨き、歯磨きジェル、歯磨き粉、口内リンス剤、チューインガム、またはロゼンジ剤である、請求項63に記載の方法。
- a)アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)作用剤を含む組成物と、
b)癌化学療法剤または電離放射線と
を投与することを含み、
ALDH作用剤および癌化学療法剤、またはALDH作用剤および電離放射線が、癌を治療するのに有効な併用量で投与される、個体において癌を治療する方法。 - 化学療法剤が、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物(ビンカ)アルカロイド、またはステロイドホルモンである、請求項66に記載の方法。
- 電離放射線が、外照射療法または近接照射療法によって投与される、請求項66に記載の方法。
- ALDH作用剤の投与が、癌を治療するのに必要な化学療法剤または電離放射線の量を減少させる、請求項66に記載の方法。
- ALDH2のE487に対応するアミノ酸において少なくとも1つのE→Kの置換を含み、対応する野生型ALDHポリペプチドの酵素活性の約70%未満を示す、変異体アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)ポリペプチド。
- a)請求項70に記載の変異体ALDHポリペプチドを、ALDHのための基質、および試験剤と接触させるステップ、及び
b)変異体ALDHの酵素活性に対する試験剤の効果があれば、それを決定するステップを含み、変異体ALDHの酵素活性を増加させる薬剤が、ALDH作用剤である、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)ポリペプチドの作用剤を同定するin vitroの方法。 - 前記決定ステップが、生成されたNADHのレベルを測定することを含む、請求項71に記載の方法。
- 前記測定が、蛍光定量的アッセイの使用を含む、請求項72に記載の方法。
- 個体に有効量のアルドヘヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)作用剤を含む組成物を投与することを含む、個体が口腔癌または肺癌を発生させる可能性を減少させる方法。
- ALDH作用剤が、経口的に投与される、請求項74に記載の方法。
- ALDH作用剤が、気道に投与される、請求項74に記載の方法。
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