CN103242262A - N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂及其合成方法和用途 - Google Patents

N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂及其合成方法和用途 Download PDF

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傅瑾
李宇航
杨隆河
陈玲
朱程刚
邱彦
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Abstract

N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂及其合成方法和用途，涉及一种N-脂肪酰基乙醇胺水解酶。将吡咯烷衍生物和碱加入有机溶剂中，再加入相应的酰氯，反应得到含有相应的酰基吡咯烷的反应液；在所得的反应液中加入水进行淬灭反应，无机相用有机溶剂萃取，即可得到酰基吡咯烷的粗产物，经提纯得N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂。所制得的N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂可用于检测细胞内PEA水平影响。棕榈酸乙醇胺是一种内源性的具有保护性的调节物质，具有抗炎，镇痛等多种药理作用。N-脂肪酰基乙醇胺水解酶是PEA的特异性水解酶，NAAA抑制剂可以抑制NAAA的活性，提高体内的PEA水平，有潜在的抗炎镇痛的药理作用。

Description

N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂及其合成方法和用途
技术领域
本发明涉及一种N-脂肪酰基乙醇胺水解酶（NAAA）抑制剂及其的合成。
背景技术
棕榈酸乙醇胺（PEA）是一种内源性的具有保护性的调节物质，可以通过直接激活细胞核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α），产生抗炎、镇痛等多种药理作用，可作用于中枢及感觉神经系统、免疫细胞等多个靶点而发挥镇痛抗炎作用（Mol Pharmacol2005,67,15-19）。N-脂肪酰基乙醇胺水解酶（NAAA）能够特异性地水解PEA，使PEA在体内处于一种较低的水平（FEBS Lett,1999,454,267-270），NAAA抑制剂可以有效地抑制NAAA活性，抑制PEA水解，提高PEA水平，达到治疗疼痛和炎症的作用（Proc Natl Acad Sci U S A,2009,106,20966-20971）。相比中枢类镇痛药，NAAA抑制剂的作用主要发生在外周系统以及炎症部位（Biochem J,2004,380,749-756），对中枢神经系统影响比较小，无成瘾性；相比阿斯匹林等COX抑制剂型抗炎镇痛药，不会引起肠胃出血，具有更好的药物安全性。
发明内容
本发明旨在提供一种N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂及其合成方法和用途。
所述N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂的结构如下：
Figure BDA00003241959900011
式中：A可以是-H，-CH3或-CH2OH；B可以是-H，-CH3，-NH2，-OH或=O；C可以是CO，SO，SO2；D可以是含有15个C原子以内的各种取代或未取代的：直链烷基，支链烷基，环烷基，烯基，炔基或芳香基。
所述N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂的合成路线如下：
所述N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂的合成方法，包括以下步骤：
1）将吡咯烷衍生物和碱加入有机溶剂中，再加入相应的酰氯，反应得到含有相应的酰基吡咯烷的反应液；
2）在步骤1）所得的反应液中加入水进行淬灭反应，无机相用有机溶剂萃取，即可得到酰基吡咯烷的粗产物，经提纯得N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂。
在步骤1）中，所述有机溶剂可采用非极性有机溶剂，所述非极性有机溶剂可选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、C2～C8的醚类、乙酸乙酯、丙酮等中的至少一种，所述有机溶剂的用量不限；所述吡咯烷衍生物与酰氯的物质摩尔比可为1∶（1.2～2）；所述碱可采用无机碱或有机碱，所述碱可选自碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，吡啶等中的至少一种；所述吡咯烷衍生物与碱的物质摩尔比为1∶（1.5～2）；所述反应的时间可为1～5h，反应的温度可为0～60℃。
所制得的N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂的抑制活性可以通过以下方法检测：
将纯化的N-脂肪酰基乙醇胺水解酶蛋白与浓度梯度的待筛选化合物于37℃共同作用，加入含底物17∶1N-脂肪酰基乙醇胺的缓冲液再反应。加入含有脂肪酸的甲醇液终止反应。用HPLC-MS检测水解产物17∶1FA的产量，用Graphpad Prism5作图，以此测定得到待测化合物对N-脂肪酰基乙醇胺水解酶的IC50值。
所述所制得的N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂可用于检测细胞内PEA水平影响。所述N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂对细胞内PEA水平影响可通过以下方法检测：细胞与待测化合物共孵育4h，后用甲醇/水（1∶1，体积比）收集细胞，超声破碎细胞后用氯仿萃取；离心收集下层有机层，氮气吹干后用合适的溶剂重新溶解后用LC-MS检测PEA的含量。
棕榈酸乙醇胺（PEA）是一种内源性的具有保护性的调节物质，具有抗炎，镇痛等多种药理作用。N-脂肪酰基乙醇胺水解酶（NAAA）是PEA的特异性水解酶，NAAA抑制剂可以抑制NAAA的活性，提高体内的PEA水平，有潜在的抗炎镇痛的药理作用。
附图说明
图1为3000rpm离心收集下层有机层，氮气吹干后用3∶1甲醇/氯仿100μL重新溶解后用LC-MS检测内源性大麻素的含量。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA00003241959900021
将吡咯烷衍生物（0.1mol）与三乙胺（0.15mol）溶于二氯甲烷（5mL）中，冰水浴中搅拌5min，之后在氮气保护下加入棕榈酰氯（0.12mol/0.5mL二氯甲烷），反应液在此温度下搅拌5min，并在此温度下搅拌5h左右。反应结束后，加水（5mL）溶解，并用二氯甲烷萃取水层，合并有机相，干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1/5）纯化，可得到相应的棕榈酰吡咯烷白色粉末。产率91%；mp:84.0-84.6℃;IR(film)νmax:2923，2852，1648，1426cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(t，J=7.2Hz，3H),1.25-1.30(m，24H)，1.60-1.67(m，2H)，1.81-1.88(m，2H)，1.91-1.98(m，2H)，2.25(t，J=8Hz，2H)，3.39-3.47(m，4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ14.1，24.3，24.9，26.1，29.3，29.4，29.4，29.5，29.6，29.7，29.8，31.8，34.8，45.5，46.5，171.8ppm;MS(ESI,m/z):310(M+H)+。
实施例2
将吡咯烷衍生物（0.1mol）与Et3N/碳酸钠（0.1mol/0.1mol）溶于四氢呋喃（5mL）中，冰水浴中搅拌5min，之后在氮气保护下加入棕榈酰氯（0.2mol/0.5mL四氢呋喃），反应液在此温度下搅拌5min，之后缓慢升温至60℃，并在此温度下搅拌1h左右。反应结束后，加水（5mL）溶解，并用乙酸乙酯萃取水层，合并有机相，干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1/3）纯化，可得到相应的棕榈酸吡咯烷衍生物的白色粉末。产率89%；mp:47.3-49.0℃;[α]D 204.2(c0.5,CHCl3);IR(film)νmax:3329,2955,2918,2849,1684,1631,1566,1541,1446,1309,1249cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(t,J=7.2Hz,3H),1.25-1.30(m,24H),1.45(S,9H),1.58-1.65(m,2H),1.76-1.98(m,1H),2.10-2.26(m,3H),3.27-3.37(m,1H),3.47-3.58(m,2H),3.65-3.73(m,1H),4.22(br,1H),4.74-4.82(m,1H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ14.1,22.6,24.8,24.9,28.3,29.3,29.4,29.5,29.6,30.3,31.9,32.4,34.3,34.8,43.6,44.6,49.3,50.8,51.1,52.6,79.9,155.2,155.3,172.1ppm;MS(ESI,m/z):425(M+H)+Anal.calcd for C25H48N2O3:C,70.71;H,11.39;N,6.60;Found:C,70.97;H,11.41;N,6.58。
实施例3
Figure BDA00003241959900032
将化合物2（0.1mol）溶于CH3Cl2（5mL）中，冰水浴中搅拌5min，之后在氮气保护下加入三氟乙酸（0.5mL），反应液在此温度下搅拌25min，减压蒸去有机溶剂，残留物加入CH3OH（15mL）稀释，冰水浴下缓慢加入KOH（1g），搅拌5min，过滤，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化（CH3OH：CH2Cl2=1/10），可得到相应的棕榈酸吡咯烷衍生物的白色粉末：产率72%；mp:39.6-41.1℃;[α]D 20–12.5(c0.2,CH3OH)IR(film)νmax:3120,2923,2857,1634,1454,1371,1329,1222,1190,1108cm-1;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.94(t,J=6.4Hz,3H),1.33-1.37(m,24H),1.62-1.67(m,2H),1.95-2.08(m,1H),2.22-2.39(m,3H),3.43-3.82(m,5H)ppm;13C NMR(100MHz,CD3OD)δ13.0,22.3,24.5,24.6,29.1,29.2,29.3,29.4,30.1,31.2,31.7,33.7,34.1,43.5,44.4,49.1,50.6,50.7,51.9,173.0,173.3ppm;MS(ESI,m/z):325(M+H)+;Anal.calcd for C20H40N2O:C,74.02;H,12.42;N,8.63;Found:C,74.06;H,12.45;N,8.62。
实施例4
Figure BDA00003241959900041
将羧酸（0.1mol）和催化量的DMF（0.5%mol）溶于CH2Cl2（3mL）中，冰水浴中搅拌5min，在氮气保护下，缓慢滴加草酰氯（0.11mol），反应液在此温度下反应1h左右。反应所制的的酰氯可不经过处理，直接用于下一步反应。
将四氢吡咯（0.1mol）与碳酸钠（0.18mol）溶于乙酸乙酯/乙醚（5mL/5mL）中，冰水浴中搅拌5min后，在氮气保护下滴入所制的酰氯（0.16mol/0.5mL CH2Cl2），反应液搅拌5min，之后缓慢升温至室温，并在室温下搅拌3h左右。反应结束后，加水（5mL）溶解，并用乙酸乙酯萃取水层，合并有机相，干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1/5），可得相应的吡咯烷衍生物的无色油状液体：产率85%；IR(film)νmax:2929,2850,1643,1452,1429,755,695cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36-1.40(m,4H),1.58-1.68(m,4H),1.83(dt,J=6.4,7.2Hz,2H),1.93(dt,J=6.4,7.2Hz,2H),2.23(t,J=7.2Hz,2H),2.60(t,J=7.2Hz,2H),3.38(t,J=6.8Hz,2H),3.45(t,J=6.8Hz,2H),7.14-7.17(m,3H),7.26(t,J=8.0Hz,2H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ24.3,24.7,26.0,29.0,29.2,31.2,34.7,35.8,45.5,46.5,125.5,128.1,128.3,142.7,171.6ppm;MS(ESI,m/z):260(M+H)+;Anal.calcd for C17H25NO:C,78.72;H,9.71;N,5.40;Found:C,78.52;H,9.73;N,5.39。
实施例5
Figure BDA00003241959900051
将羧酸（0.1mol）和催化量的DMF（0.5%mol）溶于CH2Cl2（3mL）中，冰水浴中搅拌5min，在氮气保护下，缓慢滴加草酰氯（0.11mol），反应液在此温度下反应1h左右。反应所制的的酰氯可不经过处理，直接用于下一步反应。
将四氢吡咯（0.1mol）与碳酸钠（0.18mol）溶于丙酮（5mL）中，冰水浴中搅拌5min，之后在氮气保护下滴加入所制的酰氯（0.16mol/0.5mL CH2Cl2），反应液在此温度下搅拌5min，之后缓慢升温至室温，并在室温下搅拌3h左右。反应结束后，加水（5mL）溶解，并用乙醚萃取水层，合并有机相，干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1/3），可得到相应的棕榈酸吡咯烷衍生物的白色粉末：产率88%；mp:121.5-123.2℃;IR(film)νmax:2921,2872,1646,1428,1098,1015cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.76-1.89(m,4H),2.58(t,J=8.0Hz,2H),3.02(t,J=8.0Hz,2H),3,26(t,J=6.8Hz,2H),3.46(t,J=6.8Hz,2H),7.32(dd,J=1.2,6.8Hz,3H),7.40(dt,J=1.2,6.8Hz,2H),7.50(dt,J=2.0,6.8Hz,2H),7.55(dt,J=2.0,6.8Hz,2H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ24.2,25.9,30.6,36.5,45.5,46.4,126.8,126.9,127.0,128.6,128.7,138.8,140.5,140.8,170.5ppm;MS(ESI,m/z):280(M+H)+。
实施例6
Figure BDA00003241959900052
将吡咯烷衍生物（0.1mol）与氢氧化钠（0.15mol）溶于二氯甲烷（5mL）中，冰水浴中搅拌5min，之后在氮气保护下加入棕榈酰氯（0.15mol/1.0mL二氯甲烷），反应液在此温度下搅拌5min，并在此温度下搅拌3h左右。反应结束后，加水（5mL）溶解，并用二氯甲烷萃取水层，合并有机相，干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1/5）纯化，可得到相应的棕榈酰吡咯烷无色油状物。产率73%;IR(film)νmax:2923，2852，1648，1426cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(t，J=7.2Hz，3H),1.25-1.30(m，24H)，1.55-1.68(m，3H)，1.83-2.08(m，3H)，2.29(t，J=7.6Hz，2H)，3.43-3.67(m，4H)，4.18-4.25(m，1H)，5.22(s，1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ14.1，22.6，24.3，24.7，28.2，29.3，29.3，29.4，29.4，29.5，29.6，29.6，31.9，35.0，48.0，61.0，67.4，174.6ppm;MS(ESI,m/z):340(M+H)+。
实施例7
NAAA酶活性筛选
将30μL（1mg/mL）蛋白加入进样瓶中，再加入2μL DMSO（空白对照组）或不同浓度的化合物于37℃反应10min。再加入含有底物17:1FAE的缓冲液170μL，17:1FAE的浓度为5μM，于37℃反应30min后加入含有十七烷酸（17:0FA，内标）的甲醇溶液200μL终止反应。液质联用（LC-MS）检测水解产物17:1FA的产量，用Graphpad Prism5作图。以此测定得到待测化合物对NAAA酶的IC50值。（见表1）
表1
Figure BDA00003241959900061
实施例8
NAAA抑制剂升高细胞内PEA水平实验
细胞给100uM化合物5（DMSO<0.2%），4h后用甲醇/水（1∶1，体积比）收集细胞，超声破碎细胞后用氯仿萃取。3000rpm离心收集下层有机层，氮气吹干后用3∶1甲醇/氯仿100μL重新溶解后用LC-MS检测内源性大麻素的含量（见图1）。实验结果显示化合物5可以升高细胞内的PEA水平。

Claims (10)

1.N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂，其特征在于其结构如下：
Figure FDA00003241959800011
式中：A可以是-H，-CH3或-CH2OH；B可以是-H，-CH3，-NH2，-OH或=O；C是CO，SO，SO2；D是含有15个C原子以内的各种取代或未取代的：直链烷基，支链烷基，环烷基，烯基，炔基或芳香基。
2.如权利要求1所述N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂的合成方法，其特征在于其合成路线如下：
Figure FDA00003241959800012
3.如权利要求1所述N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1）将吡咯烷衍生物和碱加入有机溶剂中，再加入相应的酰氯，反应得到含有相应的酰基吡咯烷的反应液；
2）在步骤1）所得的反应液中加入水进行淬灭反应，无机相用有机溶剂萃取，即可得到酰基吡咯烷的粗产物，经提纯得N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂。
4.如权利要求3所述N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂的合成方法，其特征在于在步骤1）中，所述有机溶剂采用非极性有机溶剂。
5.如权利要求4所述N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂的合成方法，其特征在于所述非极性有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、C2～C8的醚类、乙酸乙酯、丙酮中的至少一种，所述有机溶剂的用量不限。
6.如权利要求3所述N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂的合成方法，其特征在于在步骤1）中，所述吡咯烷衍生物与酰氯的物质摩尔比为1∶（1.2～2）。
7.如权利要求3所述N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂的合成方法，其特征在于在步骤1）中，所述碱采用无机碱或有机碱，所述碱可选自碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，吡啶中的至少一种。
8.如权利要求3所述N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂的合成方法，其特征在于在步骤1）中，所述吡咯烷衍生物与碱的物质摩尔比1∶（1.5～2）。
9.如权利要求3所述N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂的合成方法，其特征在于在步骤1）中，所述反应的时间为1～5h，反应的温度为0～60℃。
10.如权利要求1所述N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂用于检测细胞内PEA水平影响。
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