ES2572934T3 - Derivados de benzotiofeno sustituido con piperazina como agentes antipsicóticos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto heterocíclico representado por la fórmula (I)**Fórmula** en donde A es un grupo alquileno C1-C6;**Fórmula** en el heterociclo monocíclico que contiene Q es**Fórmula** en donde R2' es el siguiente grupo**Fórmula** en donde Y1' es un grupo alquileno C1-C6, R3' es (1) un grupo alquilo C1-C30, (2) un grupo cicloalquilo C3-C20 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6, (3) un grupo fenilo, (4) un grupo fenilalquilo C1-C6 (5) un grupo alcoxi C1-C6, (6) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi, (7) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30 y un grupo fenilalquilo C1-C6, o (8) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo; en la posición 3 y la posición 4 del esqueleto del heterocíclo bicíclico que contiene Z y W es -CH>=CH- o**Fórmula** en donde R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno es un hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;**Fórmula** es**Fórmula** en donde R1 es un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6, un grupo fosfonooxialcoxi C1-C6, un grupo fenilalcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6, un grupo fosfonooxi que tiene opcionalmente 1 o 2 grupos alquilo C1-C6, el siguiente grupo**Fórmula** en donde R8 es (1) un grupo alquilo C1-C30, (2) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, (3) un grupo cicloalquilo C3-C20, (4) un grupo fenilo, (5) un grupo fenilalquilo C1-C6, (6) un grupo alquenilo C2-C30, (7) un grupo alcoxi C1-C6, (8) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi, (9) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6, (10) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30 y un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, (11) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo, (12) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6, o (13) el siguiente grupo**Fórmula** en donde Aa es un grupo alquleno C1-C30, y los otros símbolos se definen como antes, o el siguiente grupo**Fórmula** en donde R9 es (1) un grupo alquilo C1-C30, (2) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, (3) un grupo cicloalquilo C3-C20, (4) un grupo fenilo, (5) un grupo fenilalquilo C1-C6, (6) un grupo alquenilo C2-C30, (7) un grupo alcoxi C1-C6, (8) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi, (9) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6, (10) un grupo feniloxi, (11) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30 y un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, (12) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo, (13) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6, o (14) el siguiente grupo**Fórmula**
Description
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DESCRIPCION
Derivados de benzotiofeno sustituido con piperazina como agentes antipsicoticos Campo tecnico de la invencion
La presente invencion refiere a un compuesto heterodclico novedoso y al uso del mismo.
Antecedentes de la invencion
Como compuesto que tiene un amplio espectro de tratamiento para enfermedades neurologicas del sistema nervioso central tales como la esquizofrenia y similares, por ejemplo, se ha informado sobre un compuesto representado por la siguiente formula (1) (de aquf en adelante compuesto (1)) (documento de patente 1).
(1)
que tiene un espectro de tratamiento mas amplio en comparacion con los agentes antipsicoticos tipicos convencionales y los agentes antipsicoticos atipicos, causando menos efectos secundarios, y superior en tolerabilidad y seguridad. Sin embargo, este compuesto esta asociado con problemas ya que su aplicacion a inyectables oleosos esta limitada y similar, debido a que es escasamente soluble en aceite tal como el aceite de sesamo y benzoato de bencilo. Los inyectables oleosos son utiles en comparacion con las suspensiones acuosas desde los aspectos de la sostenibilidad de la concentracion en sangre impartida (control de la difusion en el sitio de administracion por la base oleosa), el acortamiento del tiempo de preparacion del liquido cuando esta en uso (no se necesita mezclado ni sacudimiento), la garantia de esterilizacion mediante filtracion (filtracion de la base oleosa), la evitacion de estimulacion fisica en el sitio de administracion (estabilidad de la base oleosa), la mejora de la exactitud de carga en el recipiente de inyeccion (recipiente cargado con la base oleosa) y similares.
Lista de documentos
documento de patente Documento de patente 1: WO2006/112464 Compendio de la invencion Problemas a resolver por la invencion
El problema de la presente invencion es proporcionar un compuesto heterodclico superior, novedoso con solubilidad mejorada en aceite tal como aceite de sesamo y benzoato de bencilo y al uso del mismo.
Medios para resolver los problemas
Los autores de la presente invencion han llevado a cabo diversos estudios en un intento para resolver los problemas anteriormente mencionados y han encontrado que la liposolubilidad de compuesto (1) se puede mejorar notablemente introduciendo un sustituyente en una posicion concreta del anillo Q. La presente invencion se ha completado basandose en tal descubrimiento.
La presente invencion preferiblemente proporciona un compuesto heterodclico o una sal del mismo mostrados en los siguientes hems 1 - 4, una composicion farmaceutica mostrada en el hem 5, un agente profilatico y/o terapeutico mostrado en los hems 6 y 7, el uso mostrado en los hems 8, 9 y 10, y un metodo de produccion mostrado en el hem 11.
en donde cada simbolo se define como en el documento de patente 1.
El compuesto (1) anteriormente mencionado es un agente antipsicotico
hem 1. Un compuesto heterodclico representado por la formula (I)
5
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en donde
A es un grupo alquileno C1-C6;
/
—Q
\
en el heterociclo monodclico que contiene Q es
en donde
R2 es el siguiente grupo
O
-------Y1’-------O------C------R3'
en donde
Y1 es un grupo alquileno C1-C6,
R3 es
(1) un grupo alquilo C1-C30,
(2) un grupo cicloalquilo C3-C20 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6,
(3) un grupo fenilo,
(4) un grupo fenilalquilo C1-C6
(5) un grupo alcoxi C1-C6,
(6) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi,
(7) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30 y un grupo fenilalquilo C1-C6, o
(8) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo;
en la posicion 3 y la posicion 4 del esqueleto del heterociclo bidclico que contiene Z y W es -CH=CH- o
R6 R7
\/
—ch2—c
en donde R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno es un hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6;
-----W—Z------
es
--------C=N-------- --------C-------N
R1 o O R2
en donde
R1 es
un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6,
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un grupo fosfonooxialcoxi C1-C6,
un grupo fenilalcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6, un grupo fosfonooxi que tiene opcionalmente 1 o 2 grupos alquilo C1-C6,
el siguiente grupo
en donde R8 es
(1) un grupo alquilo C1-C30,
(2) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,
(3) un grupo cicloalquilo C3-C20,
(4) un grupo fenilo,
(5) un grupo fenilalquilo C1-C6,
(6) un grupo alquenilo C2-C30,
(7) un grupo alcoxi C1-C6,
(8) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi,
(9) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6,
(10) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30 y un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,
(11) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo,
(12) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6, o
(13) el siguiente grupo
el siguiente grupo
O
en donde R9 es
(1) un grupo alquilo C1-C30,
(2) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,
(3) un grupo cicloalquilo C3-C20,
(4) un grupo fenilo,
(5) un grupo fenilalquilo C1-C6,
(6) un grupo alquenilo C2-C30,
(7) un grupo alcoxi C1-C6,
(8) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi,
(9) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6,
(10) un grupo feniloxi,
(11) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30 y un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,
(12) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo,
(13) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6, o
(14) el siguiente grupo
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en donde Ab es un grupo alquleno C1-C30, y los otros simbolos se definen como antes; R1 2 es un hidrogeno o el siguiente grupo
(3 )-------Y3-------O------R5;
o
O
(4)------C--------R10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
en donde
Y1 es un grupo alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con
(1) un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo o
(2) un grupo alquilo C1-C6,
Y es un grupo alquileno C1-C6,
Y3 4 5 6 7 8 9 es un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6, R3 es
(1) un grupo alquilo C1-C30,
(2) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halogeno,
(3) un grupo alquenilo C2-C30,
(4) un grupo aminoalquilo C1-C6,
(5) un grupo cicloalquilo C3-C20,
(6) un grupo fenilo,
(7) un grupo fenilalquilo C1-C6,
(8) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 y un grupo piperidilo,
(9) un grupo piperidilo sustituido con halogeno,
(10) un grupo morfolinilo,
(11) un grupo pirrolidinilo,
(12) un grupo tetrahidropiranilo,
(13) un grupo furilo,
(14) un grupo tienilo,
(15) un grupo piridilo,
(16) un grupo pirimidinilo,
(17) un grupo piridazinilo,
(18) un grupo benzofurilo,
(19) un grupo quinolilo,
(20) un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilalquilo C1-C6,
(21) un grupo alcoxi(c1-C6)alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6,
(22) un grupo alcoxi(c1-C6)alcoxi(c1-C6)alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6,
(23) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
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en un grupo alquilo C1-C30, un grupo cicloalquilo C3-C20, un grupo cicloalquil(C3-C20)alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halogeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilalquilo C1-C6, un grupo fenilalquilo C1-C6, un grupo fenilalcoxi C1-C6, un grupo furilalquilo C1-C6, un grupo piridilalquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,
(24) un grupo aminoalquilo C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquil(1-C6)carbonilo,
(25) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6, o
(26) el siguiente grupo
en donde Ac es un grupo alquleno C1-C30, y los otros simbolos se definen como antes,
R4 es
(1) un grupo alquilo C1-C30,
(2) un grupo fenilo,
(3) un grupo fenilalquilo C1-C6,
(4) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halogeno, o
(5) un grupo cicloalquilo C3-C20,
R5 es
(1) un hidrogeno,
(2) un grupo alquilo C1-C6,
(3) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halogeno,
(4) un grupo fenilalquilo C1-C6,
(5) un grupo fenilalcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6,
(6) un grupo trialquil(C1-C6)sililo,
(7) un grupo tetrahidropiranilo, o
(8) un grupo fosfono,
R10 es
(2) un grupo alquenilo C2-C30,
(4) un grupo fenilalquilo C1-C6,
(5) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,
(6) un grupo cicloalquilo C3-C20,
(7) un grupo aminoalquilo C1-C6 que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo aminoalquil(C1-C6)carbonilo y un grupo alquil(1-C6)carbonilo,
(8) un grupo pirrolidinilo que tiene opcionalmente un grupo aminoalquil(C1-C6)carbonilo,
(9) un grupo alcoxi,
(10) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6,
(11) un grupo alcoxi(c1-C6)alcoxi(c1-C6)alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6,
(12) un grupo fenilalcoxi C1-C6,
(13) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi y un grupo fenilalquilo C1-
C6,
(14) un grupo morfolino,
(15) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6,
(16) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo, o
(17) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi;
siempre que cuando
5
10
15
20
25
30
35
40
es
en ese caso
R2 no es un hidrogeno,
/
I
\
o una sal del mismo.
item 2. El compuesto heterodclico de acuerdo con el hem 1, que esta representado por la formula (II)
/
A—N
\
(ii)
en donde cada simbolo se define como en el hem 1, o una sal del mismo.
hem 3. El compuesto heterodclico de acuerdo con el hem 1, que esta representado por la formula (IN)
en donde
Wa—Za
es
-------C ~N
en donde
R1a es el siguiente grupo
en donde R8a es
(1) un grupo alquilo C1-C30,
(2) un grupo cicloalquilo C3-C20,
(3) un grupo alcoxi C1-C6,
(4) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi,
(5) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6,
(6) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30 y un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, o
(7) el siguiente grupo
5
10
15
20
25
30
35
40
en donde Aa' es un grupo alquleno C1-C30, y los otros simbolos se definen como en el hem 1, o
el siguiente grupo
en donde
R9a es
(1) un grupo alquilo C1-C30,
(2) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,
(3) un grupo cicloalquilo C3-C20,
(4) un grupo alcoxi C1-C6,
(5) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi,
(6) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6,
(7) un grupo feniloxi,
(8) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30,
(9) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo,
(10) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6, o
(11) el siguiente grupo
en donde Ab' es un grupo alquleno C1-C30, y los otros simbolos se definen como en el Item 1; R2a es
el siguiente grupo
o
(2)
y2a—o
en donde
Y1a es un grupo alquileno C1-C6,
Y2a es un grupo alquileno C1-C6,
R3a es
(1) un grupo alquilo C1-C30,
(2) un grupo cicloalquilo C3-C20,
(3) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6,
(4) un grupo tetrahidropiranilo,
(5) un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilalquilo C1-C6,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(6) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6
(7) un grupo aminoalquilo C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquil(1-C6)carbonilo, o
(8) el siguiente grupo
en donde Ac' es un grupo alquleno C1-C30, Y1a es un grupo alquileno C1-C6 y los otros simbolos se definen como en el hem 1,
R4a es
(1) un grupo alquilo C1-C30, o
(2) un grupo cicloalquilo C3-C20; y
A es un grupo alquileno C1-C6,
o una sal del mismo.
Hem 4. El compuesto heterodclico de acuerdo con el hem 2, en donde
R1 es
el siguiente grupo
en donde R8a' es
(1) un grupo alquilo C1-C30,
(2) un grupo cicloalquilo C3-C20,
(3) un grupo alcoxi C1-C6,
(4) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi,
(5) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6, o
(6) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30 y un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, o
el siguiente grupo
en donde
R9a' es
(1) un grupo alquilo C1-C30,
(2) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,
(3) un grupo cicloalquilo C3-C20,
(4) un grupo alcoxi C1-C6,
(5) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi,
(6) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6,
(7) un grupo feniloxi,
(8) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30,
(9) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo, o
(10) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6;
9
5
10
15
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25
30
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40
45
50
55
R2 es
el siguiente grupo
o
en donde
Y1a es un grupo alquileno C1-C6,
Y2a es un grupo alquileno C1-C6,
R3a' es
(1) un grupo alquilo C1-C30,
(2) un grupo cicloalquilo C3-C20
(3) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6,
(4) un grupo tetrahidropiranilo,
(5) un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilalquilo C1-C6,
(6) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6
(7) un grupo aminoalquilo C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquil(1-C6)carbonilo,
R4a es
(1) un grupo alquilo C1-C30, o
(2) un grupo cicloalquilo C3-C20;
o una sal del mismo.
Hem 5. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto heterodclico de acuerdo con el hem 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un diluyente y/o un portador farmaceuticamente aceptables. Hem 6. Un agente profilactico y/o terapeutico para una enfermedad neurologica del sistema nervioso central, que comprende el compuesto heterodclico de acuerdo con el hem 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
hem 7. El agente de acuerdo con el hem 6, en donde la enfermedad neurologica del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, esquizofrenia resistente al tratamiento, refractaria o cronica, alteraciones emocionales, trastornos psicoticos, trastornos del estado de animo, trastorno bipolar, mama, depresion, depresion endogena, depresion mayor, depresion melancolica y resistente al tratamiento, trastorno distimico, trastorno ciclotimico, trastorno de ansiedad, trastorno somatomorfo, trastorno facticio, trastorno disociativo, trastorno sexual, trastorno alimenticio, trastorno del sueno, trastorno de adaptacion, trastorno relacionado con el uso de sustancias, anhedonia, delirio, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, deterioro cognitivo, deterioro cognitivo asociado con enfermedades neurodegenerativas, deterioro cognitivo causado por enfermedades neurodegenerativas, deterioro cognitivo en esquizofrenia, deterioro cognitivo causado por esquizofrenia resistente al tratamiento, refractaria o cronica, vomitos, cinetosis, obesidad, migrana, dolor, retraso mental, trastorno autistico, smdrome de Tourette, trastorno de tic, trastorno por deficit de atencion con hipeactividad, trastorno de la conducta y smdrome de Down.
hem 8. Un compuesto heterodclico de acuerdo con el hem 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
hem 9. Un compuesto heterodclico de acuerdo con el hem I para su uso en un metodo de prevencion y/o tratamiento de una enfermedad neurologica del sistema nervioso central.
hem 10. El metodo de acuerdo con el hem 9, en donde la enfermedad neurologica del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, esquizofrenia resistente al tratamiento, refractaria o cronica, alteraciones emocionales, trastornos psicoticos, trastornos del estado de animo, trastorno bipolar, mama, depresion, depresion endogena, depresion mayor, depresion melancolica y resistente al tratamiento, trastorno distimico, trastorno ciclotimico, trastorno de ansiedad, trastorno somatomorfo, trastorno facticio, trastorno disociativo, trastorno sexual, trastorno alimenticio, trastorno del sueno, trastorno de adaptacion, trastorno relacionado con el uso de sustancias, anhedonia, delirio, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, deterioro cognitivo, deterioro cognitivo asociado con enfermedades neurodegenerativas, deterioro
10
5
10
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50
cognitivo causado por enfermedades neurodegenerativas, deterioro cognitivo en esquizofrenia, deterioro cognitivo causado por esquizofrenia resistente al tratamiento, refractaria o cronica, vomitos, cinetosis, obesidad, migrana, dolor, retraso mental, trastorno autistico, smdrome de Tourette, trastorno de tic, trastorno por deficit de atencion con hipeactividad, trastorno de la conducta y smdrome de Down.
Hem 11. Un metodo para producir un compuesto heterodclico representado por la formula (I)
en donde cada simbolo se define como en el hem 1,
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la formula
en donde X1 es un atomo de halogeno o un grupo que ocasiona una reaccion de sustitucion similar a la de un atomo de halogeno, y los otros simbolos se definen como en el hem 1, o una sal del mismo, con un compuesto representado por
H-Q N
en donde Q se define como en el hem 1, o una sal del mismo.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig.1 es un grafico que muestra la transicion de la concentracion en sangre de las preparaciones de ensayo 1, 2 y 3 despues de su administracion.
Descripcion de las realizaciones
Cada grupo mostrado en la formula (I) anteriormente mencionada es espedficamente el siguiente.
Inferior significa, a no ser que se especifique lo contrario, un grupo que tiene de 1 a 6 (preferiblemente 1 - 4) atomos de carbono.
En cuanto al atomo de halogeno, se pueden mencionar un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo y un atomo de yodo.
En cuanto al grupo alquilo, se puede mencionar un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 30 (preferiblemente 1 - 20). Los ejemplos mas espedficos del mismo incluyen un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, neopentilo, n-hexilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2- etilbutilo, n-heptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1 -propilbutilo, 1,1- dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, 1-pentilhexilo, n-octilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5- metilheptilo, 6-metilheptilo, 1,1-dimetilheptilo, 1 -propilpentilo, 2-etilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, n-nonilo, 3-metiloctilo, 4- metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-metiloctilo, 1-propilhexilo, 2-etilheptilo, 6,6-dimetilheptilo, n-decilo, 1-metilnonilo, 3- metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetiloctilo, 7,7-dimetiloctilo, n-undecilo, 1,1-dimetilundecilo, 4,8- dimetilnonilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11-trimetildodecilo, hexadecilo, 4,8,12-trimetiltridecilo, 1- metilpentadecilo, 14-metilpentadecilo, 13,13-dimetiltetradecilo, heptadecilo, 15-metilhexadecilo, octadecilo, 1- metilheptadecilo, nonadecilo, icosilo, 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo, henicosilo, docosilo, tricosilo, tetracosilo, pentacosilo, hexacosilo, heptacosilo, octacosilo, nonacosilo, triacontilo y similares.
En cuanto al grupo alquilo inferior, se puede mencionar un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6. Los ejemplos mas espedficos del mismo incluyen un grupo metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 111
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60
etilpropilo, neopentilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2- dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 3,3- dimetilbutilo y similares.
En cuanto al grupo alquenilo, se puede mencionar un grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1-10 enlaces dobles y un numero de carbonos de 2 - 30, incluyendo tanto una forma trans como una forma cis. Los ejemplos mas espedficos del mismo incluyen un grupo etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -metil-1 - propenilo, 2-metiM-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 1 -butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1- pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo, 2-penteno-4-inilo, 2-hexenilo, 1-hexenilo, 5- hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 3,3-dimetil-1-propenilo, 2-etil-1-propenilo, 1,3,5-hexatrienilo, 1,3-hexadienilo, 1,4- hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo, hexadecenilo, heptadecenilo, octadecenilo, nonadecenilo, icocenilo y similares.
En cuanto al grupo alquenilo inferior, se puede mencionar un grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 - 3 enlaces dobles y un numero de carbonos de 2 - 6, incluyendo tanto una forma trans como una forma cis. Los ejemplos mas espedficos del mismo incluyen un grupo vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -metil-1 - propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 1 -butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1- pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo, 2-penteno-4-inilo, 2-hexenilo, 1-hexenilo, 5- hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 3,3-dimetil-1-propenilo, 2-etil-1-propenilo, 1,3,5-hexatrienilo, 1,3-hexadienilo, 1,4- hexadienilo y similares.
En cuanto al grupo cicloalquilo, se puede mencionar un grupo cicloalquilo C3-C20 que tiene 3-20 atomos de carbono. Los ejemplos mas espedficos del mismo incluyen monocicloalquilo tal como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, un grupo ciclodecilo, un grupo ciclododecilo y similares, bicicloalquilo, tricicloalquilo, policicloalquilo y similares. En cuanto al bicicloalquilo, se pueden mencionar un grupo norbornilo, pinanilo, biciclo[2,2,2]octilo y similares, y en cuanto al grupo tricicloalquilo y policicloalquilo, se puede mencionar un grupo adamantilo y similares.
En cuanto al grupo cicloalquiloxi, se puede mencionar un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi que tiene 3-20 atomos de carbono. Los ejemplos mas espedficos del mismo incluyen monocicloalquiloxi tales como un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi, un grupo cicloheptiloxi, un grupo ciclooctiloxi, un grupo ciclodeciloxi, un grupo ciclododeciloxi y similares, bicicloalquiloxi, tricicloalquiloxi, policicloalquiloxi y similares. En cuanto al grupo cicloalquiloxi, se pueden mencionar norborniloxi, pinaniloxi, biciclo[2,2,2]octiloxi y similares, y en cuanto al grupo tricicloalquiloxi y policicloalquiloxi, se puede mencionar un grupo adamantiloxi y similares.
En cuanto al grupo alcoxi inferior, se puede mencionar un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6. Los ejemplos mas espedficos del mismo incluyen un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, n- hexiloxi, isohexiloxi, 3-metilpentiloxi y similares.
En cuanto al grupo alquilo inferior sustituido con halogeno, se puede mencionar el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado, que esta sustituido con 1 - 7, mas preferiblemente 1 - 3, atomos de halogeno. Los ejemplos mas espedficos del mismo incluyen un grupo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, bromometilo, dibromometilo, diclorofluorometilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, heptafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoroisopropilo, 3-cloropropilo, 2-cloropropilo, 3-bromopropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 4,4,4,3,3-pentafluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, 2-clorobutilo, 5,5,5-trifluoropentilo, 5-cloropentilo, 6,6,6-trifluorohexilo, 6-clorohexilo, perfluorohexilo y similares.
En cuanto al grupo alquilo inferior sustituido con hidroxi, se puede mencionar el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado, que esta sustituido con 1 - 7, mas preferiblemente 1 - 3, grupos hidroxi. Los ejemplos mas espedficos del mismo incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1,1-dimetil-2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 2- hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 1 -hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo y similares.
En cuanto al grupo cicloalquilalquilo inferior, se puede mencionar el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado (preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6), que tiene 1 - 3, preferiblemente 1, grupo cicloalquilo mencionado anteriormente. Este puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior en el grupo cicloalquilo. Los ejemplos espedficos del grupo cicloalquilalquilo inferior incluyen un grupo ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 1 -ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 3- ciclopentilpropilo, 4-ciclohexilbutilo, 5-cicloheptilpentilo, 6-ciclooctilhexilo, 1,1 -dimetil-2-ciclohexiletilo, 2-metil-3- ciclopropilpropilo y similares.
En cuanto al grupo aminoalquilo inferior, se puede mencionar el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado (preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
carbono de 1 - 6), que tiene 1 - 5, preferiblemente 1 - 3, grupos amino. Los ejemplos espedficos del grupo aminoalquilo inferior incluyen un grupo aminometilo, diaminometilo, triaminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1- aminopropilo, 2-aminopropilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 6-aminohexilo, 1-amino-2-metiletilo, 1- aminobutilo, 1-amino-2-metilpropilo, 1-amino-2,2-dimetiletilo, 1-amino-2-metilbutilo, 1-amino-3-metilbutilo, 1- aminohexilo, 1-amino-2-metilpentilo y similares.
En cuanto al grupo fenilalquilo inferior, se puede mencionar el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado, que tiene 1 - 3, preferiblemente 1, grupo fenilo. Este puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior en el grupo fenilo. Los ejemplos espedficos del grupo fenilalquilo inferior incluyen un grupo bencilo, 2-feniletilo, 1 -feniletilo, 3- fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 1,1 -dimetil-2-feniletilo, 5-fenilpentilo, 6-fenilhexilo, 2-metil-3-fenilpropilo, difenilmetilo, 2,2- difeniletilo y similares.
En cuanto al grupo furilalquilo inferior, se puede mencionar el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado, que tiene 1 - 3, preferiblemente 1, grupo furilo. Este puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior en el grupo furilo. Los ejemplos espedficos del grupo furilalquilo inferior incluyen un grupo (2-furil)metilo, 2-(3-furil)etilo, 1-(2-furil)etilo,
3-(3-furil)propilo, 4-(2-furil)butilo, 5-(3-furil)pentilo, 6-(2-furil)hexilo, 1,1 -dimetil-2-(3-furil)etilo, 2-metil-3-(2-furil)propilo y similares.
En cuanto al grupo piridilalquilo inferior, se puede mencionar el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado, que tiene 1 - 3, preferiblemente 1, grupo piridilo. Este puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior en el grupo piridilo. Los ejemplos espedficos del grupo piridilalquilo inferior incluyen un grupo (4-piridil)metilo, 1-(3-piridil)etilo, 2- (2-piridil)etilo, 3-(2-piridil)propilo, 4-(3-piridil)butilo, 5-(4-piridil)pentilo, 6-(2-piridil)hexilo, 1,1-dimetil-2-(3-piridil)etilo, 2- metil-3-(4-piridil)propilo y similares.
En cuanto al grupo alcoxi(inferior)alquilo inferior, se puede mencionar el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado (preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6), que tiene 1 - 3, preferiblemente 1, grupo alcoxi inferior (preferiblemente un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6) mencionado anteriormente. Los ejemplos espedficos del grupo alcoxi(inferior)alquilo inferior incluyen un grupo metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, hexiloximetilo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, isopropoximetilo, butoxi metilo, terc- butoxi metilo, pentiloximetilo, hexiloximetilo y similares.
En cuanto al grupo alcoxi(inferior)carbonilo, se puede mencionar un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6, en donde el radical alcoxi es el grupo alcoxi inferior anteriormente mencionado. Los ejemplos mas espedficos del mismo incluyen un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, neopentiloxi, n-hexiloxicarbonilo, isohexiloxicarbonilo, 3- metilpentiloxicarbonilo y similares.
En cuanto al grupo alquil(inferior)carbonilo, se puede mencionar un grupo alquilcarbonilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6, en donde el radical alquilo inferior es el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado. Los ejemplos mas espedficos del mismo incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, esovalerilo, pivaloilo y similares.
En cuanto al grupo aminoalquil(inferior)carbonilo, se puede mencionar el grupo alquil(inferior)carbonilo que tiene 1 - 5, preferiblemente 1 o 2, grupos amino anteriormente mencionado. Los ejemplos mas espedficos del mismo incluyen un grupo aminometilcarbonilo, 2-aminoetilcarbonilo, 1-aminoetilcarbonilo, 3-aminopropilcarbonilo, 4- aminobutilcarbonilo, 5-aminopentilcarbonilo, 6-aminohexilcarbonilo, 1,1-dimetil-2-aminoetilcarbonilo, 2-metil-3- aminopropilcarbonilo y similares.
En cuanto al grupo alcoxi(inferior)carbonilalquilo inferior, se puede mencionar el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado (preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6), que tiene 1 - 3, preferiblemente 1, grupo alcoxi(inferior)carbonilo (p. ej., un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, neopentiloxi, n-hexiloxicarbonilo, isohexiloxicarbonilo, 3- metilpentiloxicarbonilo etc.). Los ejemplos espedficos del grupo alcoxi(inferior)carbonilalquilo inferior incluyen un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo propoxicarbonilmetilo, un grupo isopropoxicarbonilmetilo, un grupo butoxicarbonilmetilo, un grupo isobutoxicarbonilmetilo, un grupo sec- butoxicarbonilmetilo, un grupo terc-butoxicarbonilmetilo, un grupo 2-metoxicarboniletilo, un grupo 2-etoxicarboniletilo, un grupo 2-propoxicarboniletilo, un grupo 3-metoxicarbonilpropilo, un grupo 3-etoxicarbonilpropilo, un grupo 4- metoxicarbonilbutilo, un grupo 4-etoxicarbonilbutilo y similares.
En cuanto al grupo alcoxi(inferior)alcoxi inferior, se puede mencionar el grupo alcoxi inferior anteriormente mencionado (preferiblemente un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
atomos de carbono de 1 - 6), que tiene 1 - 3, preferiblemente 1, grupo alcoxi inferior (preferiblemente un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6) anteriormente mencionado. Los ejemplos espedficos del grupo alcoxi(inferior)alcoxi inferior incluyen un grupo metoximetoxi, etoximetoxi, propoximetoxi, hexiloximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, propoxietoxi, isopropoximetoxi, butoximetoxi, terc- butoximetoxi, pentiloximetoxi, hexiloximetoxi y similares.
En cuanto al grupo fenilalcoxi(inferior)alcoxi inferior, se puede mencionar el grupo alcoxi(inferior)alcoxi inferior que tiene 1 - 3, preferiblemente 1, grupo fenilo anteriormente mencionado. Los ejemplos espedficos del grupo fenilalcoxi(inferior)alcoxi inferior incluyen un grupo benciloximetoxi, 2-feniletoximetoxi, 1-feniletoximetoximetoxi, 3- fenilpropoximetoxi, 4-fenilbutoximetoxi, 1,1-dimetil-2-feniletoximetoxi, 5-fenilpentiloximetoxi, 6-fenilhexiloximetoxi, 2- benciloxietoxi, 3-benciloxipropoxi, 4-benciloxibutoxi, 1,1-dimetil-2-benciloxietoxi, 5-benciloxipentoxi, 6- benciloxihexiloxi, 2-metil-3-benciloxipropoxi y similares.
En cuanto al grupo alcoxi(inferior)alcoxi(inferior)alquilo inferior, se puede mencionar el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado (preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6), que tiene 1 - 3, preferiblemente 1, grupo alcoxi(inferior)alcoxi inferior anteriormente mencionado. Los ejemplos espedficos del grupo alcoxi(inferior)alcoxi(inferior)alquilo inferior incluyen un grupo metoximetoximetilo, 3-(3-metoxipropoxi)propilo, etoximetoximetilo, 3-(3-etoxipropoxi)propilo, 4-(4- etoxibutoxi)butilo, 5-(5-isopropoxipentiloxi)pentilo, 6-(6-propoxihexiloxi)hexilo, 1,1-dimetil-2-(2-butoxietoxi)etilo, 2- metil-3-(3-terc-butoxipropoxi)propilo, 2-(2-pentiloxietoxi)etilo, hexiloximetoximetilo y similares.
En cuanto al grupo alcoxi(inferior)alcoxi(inferior)alcoxi(inferior)alquilo inferior, se puede mencionar el grupo alcoxi(inferior)alquilo inferior que tiene 1 - 3, preferiblemente 1, grupo alcoxi(inferior)alcoxi inferior anteriormente mencionado. Los ejemplos espedficos del grupo alcoxi(inferior)alcoxi(inferior)alcoxi(inferior)alquilo inferior incluyen un grupo metoxietoxietoxietilo, etoxietoxietoxietilo y similares.
En cuanto al grupo fenilalcoxi inferior, se puede mencionar el grupo alcoxi inferior que tiene 1 - 3, preferiblemente 1, grupo fenilo anteriormente mencionado. Los ejemplos espedficos del grupo fenilalcoxi inferior incluyen un grupo benciloxi, 2-feniletoxi, 1 -feniletoxi, 3-fenilpropoxi, 4-fenilbutoxi, 1,1 -dimetil-2-feniletoxi, 5-fenilpentiloxi, 6-fenilhexiloxi, 2-benciloxi, 3-benciloxi, 4-benciloxi, 1,1 -dimetil-2-benciloxi, 5-benciloxi, 6-benciloxi, 2-metil-3-benciloxi y similares.
En cuanto al grupo fosfonoalcoxi inferior, se puede mencionar el grupo alcoxi inferior (preferiblemente un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6), que tiene 1 - 3, preferiblemente 1, grupo fosfono anteriormente mencionado. Los ejemplos espedficos del grupo fosfonoalcoxi inferior incluyen un grupo fosfonometoxi, fosfonoetoxi, fosfonopropoxi, fosfonobutoxi, fosfonopentiloxi, fosfonohexiloxi y similares.
En cuanto al grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo inferior, se puede mencionar un grupo piperidilo que tiene opcionalmente 1 - 3, preferiblemente 1, grupo alquilo inferior mencionado anteriormente. Los ejemplos espedficos del grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo inferior incluyen un grupo piperidilo, 2-metilpiperidilo, 3-metilpiperidilo, 2-etilpiperidilo, 3-etilpiperidilo y similares.
En cuanto al grupo piperidilo sustituido con halogeno, se puede mencionar un grupo piperidilo sustituido con 1 - 7, mas preferiblemente 1 - 3, atomos de halogeno. Los ejemplos mas espedficos del mismo incluyen un grupo fluoropiperidilo, difluoropiperidilo, cloropiperidilo, dicloropiperidilo, bromopiperidilo, dibromopiperidilo y similares.
El grupo tri-alquil(inferior)sililo es un grupo sililo sustituido con 3 grupos alquilo inferior mencionado anteriormente. Los ejemplos espedficos del mismo incluyen un grupo trimetilsililo, etildimetilsililo, n-propildimetilsililo, terc- butildimetilsililo, trietilsililo, metildietilsililo, dimetiletilsililo, triisopropilsililo y similares.
En cuanto al grupo alquileno inferior, se puede mencionar un grupo alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6. Los ejemplos mas espedficos del mismo incluyen un grupo metileno, etileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 3-metiltetrametileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1- metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno y similares.
En cuanto al grupo alquileno, se puede mencionar un grupo alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 30. Los ejemplos mas espedficos del mismo incluyen un grupo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, decametileno, undecametileno, dodecametileno, tridecametileno, tetradecametileno, hexadecametileno, octadecametileno, tricosametileno, hexacosametileno, triacontametileno, 1-metiletileno, 2-etiltrimetileno, 1-metilheptametileno, 2- metilheptametileno, 1-butilhexametileno, 2-metil-5-etilheptametileno, 2,3,6-trimetilheptametileno, 6-etildecametileno, 7-metiltetradecametileno, 7-etilhexadecametileno, 7,12-dimetiloctadecametileno, 8,11-dimetiloctadecametileno, 7,10- dimetil-7-etilhexadecametileno, 1-octadeciletileno, 9,10-dioctiloctadecametileno, 8,9-dinonilhexadecametileno, etenileno, 1-octadeceniletileno, 7,11-octadecadienileno, 7-etenil-9-hexadecametileno, 7,12-dimetil-7,11-
octadecadienileno, 8,11-dimetil-7,11-octadecadienileno, 9,10-dioctil-7,11-octadecadienileno, 8,9-dinonil-6,10- hexadecadienileno y similares.
Cuando el compuesto heterodclico representado por la formula (I) es un cation, este esta presente preferiblemente 5 en forma de una sal junto con el anion. El anion incluye un ion halogeno (p. ej., Cl-, I-) y similares.
En la formula (I),
10
es
W—Z
15
20
25
30
R1 es preferiblemente el siguiente grupo
en donde
R8a es
(1) un grupo alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo,
(3) un grupo alcoxi inferior,
(4) un grupo cicloalquiloxi,
(5) un grupo alcoxi(inferior)alcoxi inferior,
(6) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo y un grupo alquilo inferior sustituido con hidroxi, o
(7) el siguiente grupo
en donde Aa' es un grupo alquileno y A es un grupo alquileno inferior, o el siguiente grupo
35
en donde R9a es
40 (1) un grupo alquilo,
(2) un grupo alquilo inferior sustituido con hidroxi,
(3) un grupo cicloalquilo,
(4) un grupo alcoxi inferior,
(5) un grupo cicloalquiloxi,
45 (6) un grupo alcoxi(inferior)alcoxi inferior,
(7) un grupo feniloxi,
(8) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo,
(9) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo,
50 (10) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo inferior, o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(11) el siguiente grupo
en donde Ab' es un grupo alquileno y A es un grupo alquileno inferior, mas preferiblemente , el siguiente grupo
O
en donde R8a' es
(1) un grupo alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo,
(3) un grupo alcoxi inferior,
(4) un grupo cicloalquiloxi,
(5) un grupo alcoxi(inferior)alcoxi inferior, o
(6) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo y un grupo alquilo inferior sustituido con hidroxi, o
el siguiente grupo
O
en donde R9a' es
(1) un grupo alquilo,
(2) un grupo alquilo inferior sustituido con hidroxi,
(3) un grupo cicloalquilo,
(4) un grupo alcoxi inferior,
(5) un grupo cicloalquiloxi,
(6) un grupo alcoxi(inferior)alcoxi inferior,
(7) un grupo feniloxi,
(8) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo,
(9) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo, o
(10) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo inferior. Como R2,
el siguiente grupo
O
(2)-------Y2a------O------C------O------R43
en donde
Y1a es un grupo alquileno inferior,
Y2a es un grupo alquileno inferior,
R3a es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(1) un grupo alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo,
(3) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior,
(4) un grupo tetrahidropiranilo,
(5) un grupo alcoxi(inferior)carbonilalquilo inferior,
(6) un grupo alcoxi(inferior)alcoxi(inferior)alquilo inferior,
(7) un grupo aminoalquilo inferior que tiene opcionalmente un grupo alquil(inferior)carbonilo, o
(8) el siguiente grupo
en donde Ac' es un grupo alquileno, Y1a es un grupo alquileno inferior y A es un grupo alquileno inferior,
R4a es
(1) un grupo alquilo, o
(2) un grupo cicloalquilo es preferible, mas preferiblemente , R2 es el siguiente grupo
O
(1)-------Y1a------0------C------R33' ,
en donde
Y1a es un grupo alquileno inferior,
Y2a es un grupo alquileno inferior,
R3a' es
(1) un grupo alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo,
(3) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior,
(4) un grupo tetrahidropiranilo,
(5) un grupo alcoxi(inferior)carbonilalquilo inferior,
(6) un grupo alcoxi(inferior)alcoxi(inferior)alquilo inferior, o
(7) un grupo aminoalquilo inferior que tiene opcionalmente un grupo alquil(inferior)carbonilo,
R4a es
(1) un grupo alquilo, o
(2) un grupo cicloalquilo.
El compuesto heterodclico representado por la formula (I) es preferiblemente un compuesto heterodclico representado por la siguiente formula (II)
en donde cada simbolo se define como en la presente memoria descriptiva.
5
10
15
20
25
30
35
40
Mas preferiblemente , es un compuesto heterodclico representado por la siguiente formula (III)
Esto es, en la formula (I)
mostrado en la posicion 3 y la posicion 4 del esqueleto del heterodclo bidclico que contiene Z y W es preferiblemente -CH=CH-, y
en el heterociclo monocfclico que contiene Q es preferiblemente
Un compuesto heterodclico representado por la formula (I) anteriormente mencionada (de aqm en adelante referido a veces como compuesto (I)) se puede producir mediante diferentes metodos. Por ejemplo, se puede producir mediante un metodo mostrado por medio del siguiente esquema de reaccion.
[Esquema de Reaccion -1]
en donde cada simbolo se define como antes.
En la formula (I-a), el atomo de halogeno para Xi se define como antes.
Los ejemplos del grupo que ocasiona una reaccion de sustitucion similar a la ocasionada por un atomo de halogeno incluyen un grupo alcano(inferior)sulfoniloxi, un grupo arilsulfoniloxi, un grupo aralquilsulfoniloxi y similares.
Los ejemplos espedficos del grupo alcano(inferior)sulfoniloxi para Xi incluyen un grupo alcanosulfoniloxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6 tal como un grupo metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, n-propanosulfoniloxi, isopropanosulfoniloxi, n-butanosulfoniloxi, terc-
butanosulfoniloxi, n-pentanosulfoniloxi, n-hexanosulfoniloxi y similares.
Los ejemplos del grupo arilsulfoniloxi para Xi incluyen un grupo fenilsulfoniloxi, naftilsulfoniloxi y similares, que tienen opcionalmente, como sustituyente en el anillo de fenilo, 1 - 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6, un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6, un grupo nitro y un atomo de halogeno. Los ejemplos espedficos del grupo fenilsulfoniloxi que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes anteriormente mencionado incluyen un grupo fenilsulfoniloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi, 2-
metilfenilsulfoniloxi, 4-nitrofenilsulfoniloxi, 4-metoxifenilsulfoniloxi, 2-nitrofenilsulfoniloxi, 3-clorofenilsulfoniloxi y similares. Los ejemplos espedficos del grupo naftilsulfoniloxi incluyen un grupo a-naftilsulfoniloxi, p-naftilsulfoniloxi y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los ejemplos del grupo aralquilsulfoniloxi para X1 incluyen un grupo alcanosulfoniloxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6 y sustituido con un grupo fenilo, que tiene opcionalmente, como sustituyente en el anillo de fenilo, 1 - 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6, un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6, un grupo nitro y un atomo de halogeno, un grupo alcanosulfoniloxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un numero de atomos de carbono de 1 - 6 y sustituido con un grupo naftilo y similares. Los ejemplos espedficos del grupo alcanosulfoniloxi sustituido con un grupo fenilo anteriormente mencionado incluyen un grupo bencilsulfoniloxi, 2- feniletilsulfoniloxi, 4-fenilbutilsulfoniloxi, 4-metilbencilsulfoniloxi, 2-metilbencilsulfoniloxi, 4-nitrobencilsulfoniloxi, 4- metoxibencilsulfoniloxi, 3-clorobencilsulfoniloxi y similares. Los ejemplos espedficos del grupo alcanosulfoniloxi sustituido con un grupo naftilo anteriormente mencionado incluyen un grupo a-naftilmetilsulfoniloxi, p- naftilmetilsulfoniloxi y similares.
La reaccion de un compuesto representado por la formula (I-a) y un compuesto representado por la formula (I-b) se realiza sin disolvente o en un disolvente inerte, en presencia o ausencia de un compuesto alcalino.
Los ejemplos del disolvente inerte incluyen agua; eteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, eter dietflico, dimetileter de dietilenglicol, dimetileter de etilenglicol y similares; hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; cetonas tales como acetona, metiletilcetona y similares; disolventes polares tales como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), triamida de acido hexametilfosforico, acetonitrilo y similares.
En cuanto al compuesto alcalino, los conocidos se pueden utilizar ampliamente y, por ejemplo, hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de cesio, hidroxido de litio y similares; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de litio y similares; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio y similares; metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares; bases inorganicas tales como amiduro de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, y alcoholatos de metales alcalinos tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio, metoxido de potasio, etoxido de potasio y similares; bases organicas tales como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N- etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5- diazabiciclo[4,3,0]noneno-5(DBN), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7(DBU), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DaBCo) y similares.
Se utiliza una sola clase de estos compuestos alcalinos, o se mezclan y se utilizan dos o mas clases de los mismos.
La cantidad del compuesto alcalino que se va a utilizar es generalmente de 0,5 - 10 veces en moles, preferiblemente de 0,5 - 6 veces en moles, con respecto al compuesto de la formula (I-a).
La reaccion anteriormente mencionada se puede realizar anadiendo, segun sea necesario, un yoduro de metal alcalino tal como yoduro de potasio, yoduro de sodio y similares como promotor de la reaccion.
La proporcion del compuesto de la formula (I-a) y el compuesto de la formula (I-b) que se va a utilizar en el esquema de reaccion 1 anteriormente mencionado es generalmente de al menos 0,5 veces en moles, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 5 veces en moles, del ultimo con respecto al primero.
La reaccion anteriormente mencionada se realiza generalmente de la temperatura ambiente a 200°C, preferiblemente de la temperatura ambiente a 150°C, y se completa en aproximadamente 1 - 30 hr.
[Esquema de Reaccion - 2]
en donde X2 es un grupo hidroxilo, un atomo de halogeno o un grupo que ocasiona una reaccion de sustitucion similar a la de un atomo de halogeno, y los otros simbolos se definen como antes.
5
10
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20
25
30
35
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45
50
El atomo de halogeno o grupo que ocasiona una reaccion de sustitucion similar a la ocasionada por un atomo de halogeno para X2 se define como antes.
La reaccion de un compuesto representado por la formula (I-c) y un compuesto representado por la formula (I-d) se realiza en condiciones de reaccion similares a las de la reaccion de un compuesto representado por la formula (I-a) y un compuesto representado por la formula (I-b) en el esquema de reaccion 1 anteriormente mencionado.
Cuando se utiliza un compuesto (I-d) en donde X2 es un grupo hidroxilo, la reaccion del compuesto (I-c) y el compuesto (I-d) tambien se puede realizar en un disolvente adecuado, en presencia de un agente condensante .
Los ejemplos espedficos del disolvente que se va a utilizar aqm incluyen agua; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano, tetracloruro de carbono y similares; hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; eteres tales como eter dietflico, eter diisopropflico, tetrahidrofurano, dimetoxietano y similares; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, 3-metoxi-1-butanol, etilcelosolve, metilcelosolve y similares; disolventes polares aproticos tales como acetonitrilo, piridina, acetona, DMF, DMSO, triamida de acido hexametilfosforico y similares, y una mezcla disolvente de los mismos y similares.
En cuanto al agente condensante, se puede mencionar una mezcla de azocarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo y similares y un compuesto de fosforo tal como trifenilfosfina y similares, y similares.
La cantidad del agente condensante que se va a utilizar es generalmente al menos una cantidad equimolar, preferiblemente una cantidad de equimolar a 2 veces molar, con respecto al compuesto (I-c).
La cantidad de compuesto (I-d) que se va a utilizar es generalmente al menos una cantidad equimolar, preferiblemente una cantidad de equimolar a 2 veces molar, con respecto al compuesto (I-c).
Esta reaccion preferiblemente prosigue generalmente a 0 - 200°C, preferiblemente a aproximadamente 0 - 150°C, y generalmente se completa en aproximadamente 1 -10 hr.
El compuesto de la formula (I-a) que se va a utilizar como sustancia de partida es producido, por ejemplo, mediante el metodo mostrado en el siguiente esquema de reaccion - 3, y el compuesto representado por la formula (I-d) es producido, por ejemplo, mediante el metodo mostrado en el siguiente esquema de reaccion - 4.
[Esquema de Reaccion - 3]
en donde X3 es un grupo hidroxilo, un atomo de halogeno o un grupo que ocasiona una reaccion de sustitucion similar a la de un atomo de halogeno, y los otros simbolos se definen como antes.
El atomo de halogeno o grupo que ocasiona una reaccion de sustitucion similar a la ocasionada por un atomo de halogeno para X3 se define como antes.
La reaccion de un compuesto representado por la formula (I-c) y un compuesto representado por X3-A-X1 se realiza en condiciones de reaccion similares a las de la reaccion de un compuesto representado por la formula (I-c) y un compuesto representado por la formula (I-d) en el esquema de reaccion 2 anteriormente mencionado.
[Esquema de Reaccion - 4]
en donde X4 es un grupo hidroxilo, un atomo de halogeno o un grupo que ocasiona una reaccion de sustitucion similar a la de un atomo de halogeno, y los otros simbolos se definen como antes.
El atomo de halogeno o grupo que ocasiona una reaccion de sustitucion similar a la ocasionada por un atomo de halogeno para X4 se define como antes.
La reaccion de un compuesto representado por la formula (I-b) y un compuesto representado porX2-A-X4 se realiza 5 en condiciones de reaccion similares a las de la reaccion de un compuesto representado por la formula (I-a) y un compuesto representado por la formula (I-b) en el esquema de reaccion 1 anteriormente mencionado. Tanto el compuesto de la formula (I-b) como el compuesto representado por X2-A-X4 son compuestos conocidos facilmente asequibles.
10 [Esquema de Reaccion - 5]
en donde X5 es un atomo de halogeno o un grupo que ocasiona una reaccion de sustitucion similar a la de un atomo 15 de halogeno, y los otros simbolos se definen como antes.
El atomo de halogeno o grupo que ocasiona una reaccion de sustitucion similar a la ocasionada por un atomo de halogeno para X5 se define como antes.
20 La reaccion de un compuesto representado por la formula (I-e) y un compuesto representado por R2-X se realiza en condiciones de reaccion similares a las de la reaccion de un compuesto representado por la formula (I-a) y un compuesto representado por la formula (I-b) en el esquema de reaccion 1 anteriormente mencionado.
Cuando
25
en el heterociclo monodclico que contiene Q es
en donde R2 se define como antes,
30 el compuesto se puede sintetizar de la misma manera que en el Ejemplo 383 anteriormente mencionado. Un compuesto en donde R8 es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
en donde cada simbolo se define como antes, un compuesto en donde R9 es
en donde cada simbolo se define como antes, y un compuesto en donde R3 es
en donde cada simbolo se define como antes, se puede sintetizar por medio de una combinacion de los metodos descritos en el Ejemplo 14 y el Ejemplo 22 anteriormente mencionado.
Un compuesto (I) que tiene un grupo hidroxilo en el esqueleto heterodclico bidclico que contiene Z y W se produce tratando un compuesto (I) que tiene un grupo metoxi en el esqueleto en un disolvente adecuado o sin disolvente, en presencia de un acido.
Los ejemplos del disolvente utilizado aqm incluyen hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; eteres tales como eter dietflico, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima, diglima y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y similares; acidos grasos tales como acido acetico y similares; esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo y similares; cetonas tales como acetona, metilo etilo cetona y similares; acetonitrilo, piridina, DMF, DMSO, triamida de acido hexametilfosforico y una mezcla disolvente de los mismos y similares.
Los ejemplos del acido incluyen acidos minerales tales como acido bromhidrico, acido clorhidrico, acido sulfurico conc. y similares, acidos grasos tales como acido formico, acido acetico y similares, acidos organicos tales como acido p-toluenosulfonico y similares, acidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, cloruro de cinc, cloruro de hierro, cloruro de estano, trifluoruro de boro, tribromuro de boro y similares, yoduros tales como yoduro de sodio, yoduro de potasio, y similares, una mezcla de los acidos de Lewis los yoduros anteriormente mencionados y similares.
Tal acido se utiliza preferiblemente en una cantidad de generalmente 0,1 a 15 veces la cantidad molar, preferiblemente de 0,5 a 10 veces la cantidad molar, con respecto al compuesto (I). Cuando la reaccion se realiza sin disolvente, generalmente se utiliza un acido en una cantidad en exceso.
Esta reaccion se realiza generalmente a 0 - 150°C, preferiblemente a aproximadamente 0 - 100°C, y generalmente se completa en aproximadamente 0,5 - 75 hr.
El compuesto de partida utilizado para cada uno de los esquemas de reaccion anteriormente mencionados puede ser una sal preferible, y el compuesto objeto obtenido en cada reaccion puede formar una sal preferible. Su sal preferible puede ser similar a las sales preferibles del compuesto (I) mostrado mas abajo.
La sal preferible del compuesto (I) es una sal farmaceuticamente aceptable y, por ejemplo, se pueden mencionar sales de metales tales como sales de metales alcalinos (p. ej., sal de sodio, sal de potasio etc.), sales de metales alcalinoterreos (p. ej., sal de calcio, sal de magnesio etc.) y similares; sales con bases inorganicas tales como sal de amonio, carbonatos de metales alcalinos (p. ej., carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio etc.), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos (p. ej., hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio etc.), hidroxidos de metales alcalinos (p. ej., hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de cesio etc.) y similares; sales con bases organicas tales como trialquil(inferior)amina (p. ej., trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-alquil(inferior)-morfolina (p. ej., N-metilmorfolina etc.), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DbN), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7 (DBU), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) y similares; sales con acidos inorganicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato y similares; sales con acidos organicos tales como formiato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartrato, carbonato, picrato, metanosulfonato, etanosulfonato,
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p-toluenosulfonato, glutamato, pamoato y similares; y similares.
En lo sucesivo, el compuesto (I) y una sal del mismo se van a referir a veces genericamente como el compuesto de la presente invencion.
Ademas, tambien esta incluido en cada formula un compuesto en donde se anade un solvato (p. ej., hidrato, etanolato etc.) a una sustancia de partida o compuesto objeto mostrados en cada esquema de reaccion. Como solvato preferible, se puede mencionar un hidrato.
Cada compuesto objeto obtenido en cada uno de los esquemas de reaccion anteriormente mencionados se puede aislar y purificar de la mezcla de reaccion por ejemplo, enfriando la mezcla de reaccion, aplicando una operacion de aislamiento de filtracion, concentracion, extraccion y similares para separar un producto de reaccion bruto, y aplicando una operacion de purificacion general tal como cromatograffa en columna, recristalizacion y similares.
El compuesto (I) abarca naturalmente isomeros tales como un isomero geometrico, un esteroisomero, un isomero optico y similares.
El compuesto (I) utilizable en la presente invencion tambien abarca los mismos compuestos marcados con el isotopo, en donde uno o varios atomos es o son remplazados por uno o varios atomos que tienen una masa atomica o numero masico concretos. Los ejemplos del isotopo que se puede incorporar al compuesto (I) incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, azufre, fluor y cloro tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 36Cl y similares. El compuesto (I) marcado con un isotopo concreto, que contiene el isotipo anteriormente mencionado y/u otro isotopo de otro atomo, por ejemplo, el compuesto (I) que incorpora un isotopo radiactivo tal como 3H, 14C y similares, es util para un analisis de distribucion del farmaco en tejido y/o un analisis de distribucion de sustrato en tejido. Se particularmente preferidos isotopos tritiados (es decir, 3H) o de carbono 14 (i.e.,14C) debido a la facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, se espera que la sustitucion por un isotopo mas pesado tal como deuterio (es decir, 2H) y similares proporcione estabilidad metabolica mejorada y una ventaja terapeutica concreta atribuible al aumento de la vida media in vivo o a la disminucion de la cantidad de administracion necesaria. Un compuesto marcado con isotopo del compuesto (I) se puede preparar generalmente de acuerdo con el metodo descrito en el documento WO2006/112464, sustituyendo un reactivo no marcado con isotopo por un reactivo marcado con isotopo facilmente asequible.
El compuesto (I) puede ser un co-cristal o sal de co-cristal farmaceuticamente aceptables. Aqrn, una sustancia cristalina, que esta constituida por dos o mas clases de solidos espedficos que tienen cada uno propiedades ffsicas diferentes (p. ej., estructura, punto de fusion, calor de fusion y similares) a temperatura ambiente. El co-cristal o la sal de co-cristal se pueden producir aplicando un metodo de co-cristalizacion conocido per se.
El compuesto (I) y una sal del mismo se utilizan en forma de una preparacion farmaceutica general. Tal preparacion se prepara utilizando un diluyente o excipiente utilizados generalmente tal como una carga, expansor, aglutinante, agente humectante, disgregante, agente tensioactivo, lubricante y similares. La preparacion farmaceutica puede tener diversas formar dependiendo del objeto de tratamiento, y los ejemplos representativos incluyen comprimidos, pfldoras, polvos, lfquidos, suspensiones, emulsiones, granulos, capsulas, supositorios, inyectables (liquidos, suspensiones etc.) y similares.
Para la formulacion de un comprimido, se pueden utilizar ampliamente varios convencionalmente conocidos como portador en este campo. Los ejemplos de los mismos incluyen excipientes tales como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidon, carbonato de calcio, caolm, celulosa cristalina, acido silfcico y similares, aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, solucion de glucosa, solucion de almidon, solucion de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio, polivinilpirrolidona y similares, disgregantes tales como almidon seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminara, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, esteres de acido graso y polioxietilensorbitan, laurilsulfato de sodio, monoglicerido de acido estearico, almidon, lactosa y similares, inhibidores de la disgregacion tales como sacarosa, estearina, manteca de cacao, aceites hidrogenados y similares, promotores de la absorcion tales como bases de amonio cuaternario, laurilsulfato de sodio y similares, agentes hidratantes tales como glicerol, almidon y similares, adsorbentes tales como almidon, lactosa, caolm, bentonita, acido silfcico coloidal y similares, lubricantes tales como talco purificado, estearato, polvo de acido borico, polietilenglicol y similares; y similares. Cuando sea necesario, el comprimido puede adoptar la forma de un comprimido que tiene un recubrimiento general, por ejemplo, comprimido recubierto de azucar, comprimidoO recubierto de gelatina, comprimido enterico, comprimido con recubrimiento de pelmula o comprimidos de doble capa, o comprimidos multicapa.
Para la formulacion de una pfldora, se pueden utilizar ampliamente varios convencionalmente conocidos como portador en este campo. Los ejemplos de los mismos incluyen excipientes tales como glucosa, lactosa, almidon, manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolm, talco y similares, aglutinantes tales como polvo de goma arabiga, polvo de tragacanto, gelatina, etanol y similares, disgregantes tales como laminara, agar y similares; y
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similares.
Para la formulacion de un supositorio, se pueden utilizar ampliamente varios convencionalmente conocidos como portador en este campo. Los ejemplos de los mismos incluyen polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes, superiores, esteres de alcoholes superiores, gelatina, gliceridos semisinteticos y similares.
Una capsula se prepara mediante un metodo convencional generalmente mezclando un compuesto ingrediente activo con diversos portadores mencionados anteriormente y cargando la mezcla en una capsula de gelatina dura, una capsula blanda y similares.
Para la formulacion de un inyectable, se esterilizan preferiblemente un lfquido, una emulsion y una suspension y se hacen isotonicos a la sangre. Para su formulacion en tal forma, se pueden utilizar ampliamente varios convencionalmente conocidos como diluyente en este campo. Los ejemplos de los mismos incluyen agua, alcohol etflico, macrogol, propilenglicol, alcohol isoesteanlico polioxilado, esteres de acido graso y polioxietilensorbitan y similares.
En este caso, pueden estar contenidos en una preparacion farmaceutica cloruro de sodio, glucosa o glicerol en una cantidad suficiente para la preparacion de una solucion isotonica, o se pueden anadir adicionalmente un agente solubilizante general, un agente tamponador, un calmante y similares. Cuando sea necesario, un colorante, un conservante, una fragancia, un aroma, un agente edulcorante y similares y otros productos farmaceuticos pueden estar contenidos en la preparacion farmaceutica.
La cantidad de compuesto (I) o una sal del mismo que va a estar contenida en la preparacion farmaceutica de la presente invencion no esta particularmente limitada y se selecciona apropiadamente entre un amplio intervalo. Esta es generalmente de aproximadamente 1 - 70% en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 - 30% en peso, de la composicion de la preparacion.
El metodo de administracion de la preparacion farmaceutica de la presente invencion no esta particularmente limitado, y para su administracion se emplea un metodo adecuado para diversas formas de dosificacion, la edad, el sexo y otras condiciones de los pacientes, el nivel de la enfermedad y similares. Por ejemplo, los comprimidos, las pfldoras, los lfquidos, las suspensiones, las emulsiones, los granulos, y las capsulas se administran oralmente. Un inyectable se administra intravenosamente solo o en forma de una mezcla con una reposicion de lfquido general tal como glucosa, aminoacidos y similares. Cuando sea necesario, este se administra solo mediante administracion intramuscular, intradermica, subcutanea o intraperitoneal. Un supositorio se administra intrarrectalmente.
Cuando la dosis de la preparacion farmaceutica de la presente invencion se selecciona apropiadamente de acuerdo con su uso, la edad, el sexo y otras condiciones de los pacientes, el nivel de la enfermedad y similares, la cantidad del compuesto ingrediente activo es generalmente de aproximadamente 0,1 - 10 mg por dfa y por 1 kg de peso corporal. El compuesto ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 1 - 200 mg esta contenido deseablemente en una forma de preparacion de administracion unitaria.
Efecto de la invencion
El compuesto de la presente invencion tiene un efecto agomstico parcial del receptor D2, un efecto antagonico del receptor 5-HT2A y un efecto inhibidor de la captacion de serotonina (o efecto inhibidor de la recaptacion de serotonina).
El efecto agomstico parcial del receptor D2 suprime la neurotransmision dopaminergica (DA) cuando se potencia, y acelera la neurotransmision DAergica cuando se reduce y por lo tanto tiene la funcion de estabilizar la neurotransmision DA a un estado normal (estabilizador del sistema de dopamina). De acuerdo con esta funcion, se desarrolla un efecto de mejora clmica excelente sobre los niveles de neurotransmision anomala de DA (potenciacion y reduccion), por ejemplo, efecto de mejora sobre los smtomas positivos y negativos, efecto de mejora sobre el deterioro cognitivo, efecto de mejora sobre los smtomas depresivos etc. sin ocasionar efectos secundarios (veanse Michio Toru: Clinical Psychiatry, vol. 46, paginas 855 - 864 (2004), Tetsuro Kikuchi y Tsuyoshi Hirose: Brain Science, vol. 25, paginas 579 - 583 (2004), y Harrison, T. S. y Perry, C. M.: Drugs 64: 1715-1736, 2004).
El efecto antagonico del receptor 5-HT2A reduce los efectos extrapiramidales secundarios, desarrolla efectos clmicos superiores, y es eficaz, por ejemplo, para la mejora de smtomas negativos, la mejora del deterioro cognitivo, la mejora de los smtomas depresivos, la mejora del insomnio y similares (vease Jun Ishigooka y Ken Inada: Japanese Journal of Clinical Psychofarmacology, vol. 4, paginas 1653 - 1664 (2001), Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psychofarmacology, vol. 1, paginas 5 - 22 (1998), Pullar, I.A. et al.: Eur. J. Pharmacol., 407: 39-46, 2000, y Meltzer, H. Y. etal.: Prog. Neuro-psychofarmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003).
El efecto inhibidor de la captacion de serotonina (o el efecto inhibidor de la recaptacion de serotonina) es eficaz, por
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ejemplo, para la mejora de los smtomas depresivos (vease Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psychofarmacology, vol. 1, paginas 5-22 (1998)).
El compuesto de la presente invencion es excelente en estos tres efectos, o singularmente excelente en uno o dos de estos efectos.
Ademas, algunos de los compuestos de la presente invencion tienen un efecto antagonico del receptor a1 ademas de los efectos anteriormente mencionados. El efecto antagonico del receptor a1 es eficaz para mejorar smtomas positivos de la esquizofrenia (vease Svensson, T. H.: Prog. Neuro-psychofarmacol. Biol. Psychiatry 27: 1145-1158, 2003).
Por lo tanto, el compuesto de la presente invencion tiene un amplio espectro de tratamiento para, y excelente efecto clmico sobre, la esquizofrenia y otra enfermedades del sistema nervioso central.
Por consiguiente, el compuesto, el medicamento, y la composicion farmaceutica de la presente invencion son extremadamente eficaces para la mejora de diversos trastornos del sistema nervioso central incluyendo esquizofrenia, esquizofrenia resistente al tratamiento, refractaria o cronica, alteraciones emocionales, trastornos psicoticos, trastornos del estado de animo, trastorno bipolar (p. ej., trastorno bipolar tipo I ytrastorno bipolar tipo II), mama, depresion, depresion endogena, depresion mayor, depresion melancolica y resistente al tratamiento, trastorno distfmico, trastorno ciclotfmico, trastorno de ansiedad (p. ej., ataque de panico, trastorno de panico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estres post-traumatico, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de estres aguado, etc.), trastorno somatomorfo (p. ej., histeria, trastorno de somatizacion, trastorno de conversion, trastorno de dolor, hipocondriasis, etc.), trastorno facticio, trastorno disociativo, trastorno sexual (p. ej., disfuncion sexual, trastorno del deseo sexual, trastorno de excitacion sexual, disfuncion erectil, etc.), trastorno alimenticio (p. ej., anorexia nervosa, bulimia nervosa, etc.), trastorno del sueno, trastorno de adaptacion, trastorno relacionado con el uso de sustancias (p. ej., abuso de alcohol, intoxicacion alcoholica y adiccion a drogas, intoxicacion por estimulantes, narcotismo, etc.), anhedonia (p. ej., anhedonia, anhedonia, anhedonia iatrogenica, anhedonia de causa psfquica o mental, anhedonia asociada con depresion, anhedonia asociada con esquizofrenia, etc.), delirio, deterioro cognitivo, deterioro cognitivo asociado con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y otras enfermedades neurodegenerativas, deterioro cognitivo causado por enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y asociado a enfermedades neurodegenerativas, deterioro cognitivo en la esquizofrenia, deterioro cognitivo causado por esquizofrenia resistente al tratamiento, refractaria o cronica, vomitos, cinetosis, obesidad, migrana, dolor, retraso mental, trastorno autfstico (autismo), smdrome de Tourette, trastorno de tic, trastorno por deficit de atencion con hipeactividad, trastorno de la conducta, smdrome de Down y similares.
Por otra parte, el compuesto de la presente invencion a penas muestra efectos secundarios y es superior en tolerabilidad y seguridad.
Asimismo, el compuesto de la presente invencion tiene una solubilidad notablemente superior en aceite tal como aceite de sesamo y benzoato de bencilo, y se puede aplicar en un inyectable oleoso. Una preparacion oleosa del compuesto de la presente invencion muestra una sostenibilidad de la concentracion en sangre superior. Puesto que el compuesto de la presente invencion cambia, en sangre, a un compuesto (compuesto (1)) descrito en el documento de patente 1, el compuesto de la presente invencion tambien es superior en el mantenimiento a largo plazo de la concentracion en sangre de compuesto (1) que tiene la eficacia deseada.
Ademas, el compuesto de la presente invencion es cristalizado facilmente, tiene un funcionamiento superior, y tambien tiene una estabilidad qmmica superior.
Ademas, el compuesto (I) de la presente invencion puede ejercer efectos tales como disminucion de la cantidad de administracion, mejora de los efectos secundarios, potenciacion de la eficacia terapeutica o similares que podnan no lograrse mediante tratamiento convencional mediante la administracion de al menos uno o varios farmacos utilizados clmicamente seleccionados del grupo que consiste en (1) estabilizadores del estado de animo, (2) inhibidores de la recaptacion de serotonina, (3) inhibidores de la recaptacion de norepinefrina, (4) inhibidores de la recaptacion de serotonina y norepinefrina y (5) antidepresivos.
La presente invencion se explica con mas detalle en lo sucesivo mediante la referencia a Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos Experimentales, que no se deben considerar como limitantes.
Ejemplo de referencia 1
Smtesis de 7-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
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Se suspendio 7-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (830 mg) en DMF (13 ml), se anadieron formalde^do (4.3 ml) y trietilamina (0.083 ml), y la mezcla se agito a 80°C durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de sodio, y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (hexano:acetato de etilo=2:1) para proporcionar el compuesto del fitulo (36 mg) en forma de cristales de color blanco.
Ejemplo de referencia 2
Smtesis de ester 7-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido acetico
A una solution de 7-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (37 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 1 en diclorometano se le anadieron piridina (0,049 ml) y cloruro de acetilo (0,022 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (hexano:acetato de etilo=2:1) para proporcionar el compuesto del fitulo (26 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,20 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 2,65-2,72 (m, 2H), 2,83-2,89 (m, 2H), 5,89 (s ancho, 2H), 6,51-6,56 (m, 2H), 6,99-7,04 (m, 1H)
Ejemplo de referencia 3
Smtesis de 7-(4-clorobutoxi)-1-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1.
Ejemplo de referencia 4
Smtesis de ester 7-(4-clorobutoxi)-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido acetico
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,90-2,03 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,64-2,72 (m, 2H), 2,84-2,90(m, 2H), 3,63 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 6,58 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 5
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Smtesis de 7-benciloxi-1-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1.
Ejemplo de referencia 6
Smtesis de ester 7-benciloxi-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tetradecanoico
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2.
Ejemplo de referencia 7
Smtesis de ester 7-hidroxi-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tetradecanoico
A una solution de ester 7-benciloxi-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tetradecanoico (528 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 en etanol (10 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (53 mg), y la mezcla se sustituyo con hidrogeno y se agito a temperatura ambiente durante 2,5 hr. El catalizador se separo por filtration, y el residuo se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (acetato de etilo). Despues de la concentration a presion reducida, el residuo se recristalizo en hexano-acetato de etilo para proporcionar el compuesto del trtulo (209 mg) en forma de un polvo de color blanco.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20-1,35 (m, 20H), 1,58-1,68 (m, 2H), 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,65-2,71 (m, 2H), 2,82-2,88 (m, 2H), 5,05 (s ancho, 1H), 5,90 (s ancho, 2H), 6,53 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 8
Smtesis de ester 7-(4-clorobutoxi)-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido acetico
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de Referencia 4 se disolvio en tetrahidrofurano (10 ml), se anadio 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) (709 mg), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 dias. A la mezcla de reaccion se le anadio una solution acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se agito, se filtro, y el producto filtrado se extrajo con cloruro de metileno, se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (acetato de etilo) y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo (299 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,94-2,04 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 3,60-3,68 (m, 2H), 4,05-4,12 (m, 2H), 6,32 (s ancho, 2H), 6,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 9
Smtesis de ester 7-hidroxi-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tetradecanoico
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 8.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17-1,32 (m, 20H), 1,55-1,70 (m, 2H), 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,31 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,55-6,68 (m, 1H), 6,78-6,82 (m, 1H), 6,84-6,87 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 10
Smtesis de ester 7-benciloxi-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido (2-butoxietoxi)-acetico
A una solucion (20 ml) de 7-benciloxi-1-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (760 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 5, acido (2-butoxietoxi)acetico (473 mg), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (771 mg) en cloruro de metileno se le anadio 4-dimetilaminopiridina (65,5 mg), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Esto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (hexano:acetato de etilo=1:0 a 0:1), y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del fitulo (765 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,29-1,40 (m, 2H), 1,50-1,59 (m, 2H), 2,64-2,71 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,57-3,63 (m, 2H), 3,70-3,75 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,95 (s ancho, 2H), 6,64-6,70 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H)
Ejemplo de referencia 11
Smtesis de ester 7-hidroxi-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido (2-butoxietoxi)-acetico
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El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 7.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,29-1,40 (m, 2H), 1,52-1,61 (m, 2H), 2,64-2,72 (m, 2H), 2,81-2,88 (m, 2H), 3,49 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62-3,67 (m, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 5,98 (s ancho, 2H), 6,42-6,53 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 2,3, 8,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 12
Smtesis de ester 7-(4-dorobutoxi)-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido undec-10-enoico
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 10.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,23-1,40 (m, 10H), 1,57-1,68 (m, 2H), 1,90-2,07 (m, 6H), 2,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65-2,71 (m, 2H), 2,83-2,89 (m, 2H), 3,62 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,90-4,95 (m, 1H), 4,95-5,02 (m, 1H), 5,745,86 (m, 1H), 5,91 (s ancho, 2H), 6,58 (dd, J = 2,3, 8,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 13
Smtesis de ester 7-(4-clorobutoxi)-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tetradecanoico
A una solucion (5 ml) de ester 7-hidroxi-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tetradecanoico (208 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 9 en dimetilformamida se le anadieron 1-bromo-4-clorobutano (0,358 ml) y carbonato de potasio (107 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 dias. A la mezcla de reaction se le anadio una solucion acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Esto se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo=1:0 a 2:1) para proporcionar el compuesto del tUulo (216 mg) en forma de un polvo de color blanco.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,18-1,33 (m, 20H), 1,56-1,67 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 4H), 2,36 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,61-3,66 (m, 2H), 4,04-4,10 (m, 2H), 6,33 (s ancho, 2H), 6,53 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,2, 8,6Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,4 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 14
Smtesis de ester 7-hidroxi-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido (2-butoxi-etoxi)-acetico
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 8.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,22-1,38 (m, 2H), 1,48-1,59 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,67-3,73 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 6,39 (s ancho, 2H), 6,50 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 1H), 6,90-6,94 (m,
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1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 15
Smtesis de ester 7-(4-clorobutoxi)-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido docosanoico
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 12.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19-1,35 (m, 36H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,89-2,03 (m, 4H), 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,64-2,72 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,62 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 6,58 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 16
Smtesis de ester 7-(4-clorobutoxi)-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido undec-10-enoico
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 8.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,20-1,39 (m, 10H), 1,57-1,67 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 6H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,61-3,66 (m, 2H), 4,04-4,10 (m, 2H), 4,90-4,95 (m, 1H), 4,95-5,01 (m, 1H), 5,74-5,85 (m, 1H), 6,33 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 17
Smtesis de 7-(4-bromobutoxi)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A una solution (20 ml) de 7-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,4 g) en DMF se le anadieron 1,4- dibromobutano (0,75 ml) y carbonato de potasio (0,35 g) y la mezcla se agito a 60°C durante 6 hr. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio agua a la mezcla de reaction y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato de magnesio, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano:metanol=100:1^-50:1) para proporcionarel compuesto del trtulo (0,6 g) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,30 (6H, s), 1,88-1,98 (2H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,47 (2H, s), 3,48 (2H, t, J=6,6Hz), 3,97 (2H, t, J=6,0Hz), 6,32 (1H, d, J=2,5Hz), 6,57 (1H, dd, J=8,5, 2,5Hz), 7,18 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 18
Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
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A una solution (20 ml) de 7-(4-bromobutoxi)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,6 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 17 en DMF se le anadieron hidrocloruro de 1-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazina (0,52 g) y carbonato de potasio (0,64 g) y la mezcla se agito a 60°C durante 6 hr. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio agua a la mezcla de reaction y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato de magnesio, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano:metanol=100:1^-50:1) y se cristalizo en etanol para proporcionar el compuesto del trtulo (0,33 g) en forma de un polvo de color blanco. RMN H1 (CDCh) 5: 1,30 (6h, s), 1,68-1,78 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,46 (2H, s), 2,52 (2H, t, J=7,4Hz), 2,72 (4H, m), 3,19 (4H, m), 3,98 (2H, t, J=6,2Hz), 6,30 (1H, d, J=2,5Hz), 6,59 (1H, dd, J=8,5, 2,5Hz), 6,90 (1H, d, J=7,2Hz), 7,18 (1H, d, J=8,5Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8Hz), 7,367,44 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,1Hz), 7,69 (1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 19
Smtesis de dodecanoato de yodometilo
A una solucion de dodecanoato de clorometilo [61413-67-0] (800 mg) en diclorometano (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) se le anadio yoduro de sodio (1,45 g), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 dias. El disolvente se evaporo a presion reducida, se anadio agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano, y se seco sobre Na2SO4. El disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar dodecanoato de yodometilo (1,05 g). aceite: color pardo
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 0,88 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,20-1,40 (16H, m), 1,50-1,70 (2H, m), 2,30-2,40 (2H, m), 5,91 (2H, s)
Ejemplo 1
Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A una solucion de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (1 g) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 11) en DMF (10 ml) se le anadieron una solucion de formalina acuosa al 37% (3,7 ml) y trietilamina (0,05 ml), y la mezcla se calento a 80°C durante 20 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se seco sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano:metanol=30:1) para proporcionar una mezcla (1 g, 3:2) de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1- il)butoxi]-1-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,68-1,80 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,48-2,55 (2H, m), 2,58-2,66 (2H, m), 2,66-2,78 (4H, m), 2,78-2,85 (1,2H, m), 2,86-2,92 (0,8H, m), 3,14-3,25 (4H, m), 3,94-4,40 (2H, m), 5,36 (1,2H, s), 6,31(0,4H, d, J=2,3Hz), 6,53 (0,4H, dd, J=2,4, 8,3Hz), 6,58 (0,6H, dd, J=2,4, 8,2Hz), 6,86 (0,6H, d, J=2,4Hz), 6,89 (1H, d, J=7,2Hz), 7,20-7,80 (1H, m), 7,27 (1H, t, J=8,4Hz), 7,36-7,44 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,74-7,80 (0,4H, ancho)
Ejemplo 2
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Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-benciloximetil-1H-quinolin-2-ona
Ejemplo 3
Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-benciloximetoxi-quinolina
La 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona (1,0 g, 2,31 mmoles) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) se suspendio en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) y, en una atmosfera de nitrogeno, se anadio hidruro de sodio (aceite al 55%) (0,15 g, 3,44 mmoles) y la mezcla se agito con calentamiento a reflujo durante 30 min. La mezcla se enfrio con hielo, se anadio bencilclorometileter (0,48 ml, 3,46 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 hr. A la mezcla de reaction se le anadio agua helada para interrumpir la reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (hexano:acetato de etilo=100:0 a 0:100). La primera fraction se concentro a presion reducida para proporcionar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-benciloximetoxi-quinolina (0,15 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,73-1,83 (2H, m), 1,88-1,97 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,66-2,79 (4H, m), 3,15-3,25 (4H, m), 4,14 (2H, t, J=6,5Hz), 4,83 (2H, s), 5,78 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=8,5Hz), 6,89 (1H, dd, J=0,5Hz, J=7,5Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,5Hz, J=9,0Hz), 7,21 (1H, d, J=2,5Hz), 7,24-7,43 (8H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0Hz), 7,60 (1H, d, J=8,0Hz), 7,94 (1H, d, J=8,5Hz)
La segunda fraccion se concentro hasta sequedad a presion reducida para proporcionar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-benciloximetil-1H-quinolin-2-ona (0,86 g) en forma de un solido amorfo de color blanco.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,71-1,81 (2H, m), 1,85-1,94 (2H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64-2,78 (4H, m), 3,13-3,25 (4H, m), 4,09 (2H, t, J=6,0Hz), 4,67 (2H, s), 5,84 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,5Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, dd, J=0,5Hz, J=7,5Hz), 7,10 (1H, d, J=2,0Hz), 7,22-7,46 (9H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,60 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 4
Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-benciloximetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
La 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (1,0 g, 2,30 mmoles) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 11) se suspendio en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) y, en una atmosfera de nitrogeno, se anadio hidruro de sodio (55% oil) (0,15 g, 3,44 mmoles), y la mezcla se agito con calentamiento a reflujo durante 30 min. La mezcla se enfrio con hielo, se anadio bencilclorometileter (0,48 ml, 3,46 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 hr. A la mezcla de reaccion se le anadio agua helada para interrumpir la reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (hexano:acetato de etilo=100:0 a 0:100) y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del fitulo (rendimiento 0,95 g, 74%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
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RMN H1 (CDCI3) 5: 1,68-1,90 (4H, m), 2,51 (2H, t, J=7,5Hz), 2,59-2,76 (6H, m), 2,78-2,85 (2H, m), 3,13-3,24 (4H, m), 3,98 (2H, t, J=6,0Hz), 4,66 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,08 (1H, dd, J=2,5Hz, J=8,0Hz), 6,89 (1H, dd, J=0,5Hz, J=7,5Hz), 7,00 (1H, d, J=2,5Hz), 7,03 (1H, d, J=8,0Hz), 7,23-7,43 (8H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 5
Smtesis de ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmefilico de acido carbonico
La 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (1,0 g, 2,30 mmoles) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 11) se suspendio en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) y, en una atmosfera de nitrogeno, se anadio hidruro de sodio (aceite al 55%) (0,11 g, 2,52 mmoles), y la mezcla se agito con calentamiento a reflujo durante 30 min. La mezcla se enfrio a -70°C, se anadio carbonato de clorometilfenilo (0,64 g, 3,43 mmoles), y la mezcla se agito a -70°C durante 3 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaction para interrumpir la reaction, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (hexano:acetato de etilo=100:0 a 0:100) y se concentro a presion reducida para proporcionarel compuesto del fitulo (rendimiento 0,95 g, 74%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,69-1,91 (4H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64-2,77 (6H, m), 2,85-2,92 (2H, m), 3,14-3,24 (4H, m), 4,01 (2H, t, J=6,5Hz), 6,06 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J=2,5Hz, J=8,5Hz), 6,75 (1H, d, J=2,5Hz), 6,86-6,91 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=8,5Hz), 7,19-7,29 (5H, m), 7,34-7,44 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 6
Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona
A una solution (15 ml) de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (1,5 g) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 11) en dimetilformamida (DMF) se le anadieron una solucion de formalina acuosa al 37% (5,5 ml) y una cantidad catafltica de trietilamina (0,08 ml) y la mezcla se agito a 80°C durante 20 hr. Despues de enfriar a temperatura ambiente, y se anadio agua a la mezcla de reaccion. La materia insoluble obtenida se recogio mediante filtration, se seco, y se disolvio en diclorometano (15 ml). Se anadieron imidazol (0,313 g) y terc-butilclorodimetilsilano (0,519 g), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 hr. Se anadio metanol, y la mezcla se concentro. Esto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (hexano:acetato de etilo=1:0 a 2:1) para proporcionar el compuesto del fitulo (rendimiento 550 mg, 41,3%) en forma de un solido amorfo incoloro.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,14 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 2,42 (2H, t, J=7,5Hz), 2,58-2,64 (2H, m), 2,68-2,76 (4H, m), 2,78-2,84 (2H, m), 3,14-3,24 (4H, m), 4,00 (2H, t, J=6,3Hz), 5,45 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,5Hz), 6,76 (1H, dd, J=7,6Hz, 0,6Hz), 7,00-7,04 (2H, m), 7,27 (1H, t, J=7,8Hz), 7,36-7,42 (2H, m), 7,54 (1H, d, J=8,1Hz)
Ejemplo 7
Smtesis de ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
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Utilizando la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) y de la misma manera que en el Ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,71-1,80 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,65-2,76 (4H, m), 3,14-3,23 (4H, m),
4,08-4,14 (2H, m), 6,46 (2H, s ancho), 6,53 (1H, d, J=9,5Hz), 6,84-6,91 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=2,0Hz), 7,18-7,30 (4H, m), 7,35-7,43 (4H, m), 7,47 (1H, d, J=8,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,64 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 8
Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona
Una solucion de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,26 g), que es una mezcla con 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona, se suspendio en diclorometano (10 ml), se anadio 3,4-dihidro-2H-pirano (0,08 ml), se anadio hidrato de acido p-toluenosulfonico (0,11 g) con agitacion enfriando con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Con agitation enfriando con hielo, se anadio una solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reaction, y la mezcla se extrajo con diclorometano, y se seco sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano:metanol=60:1) para proporcionar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-(tetrahidro-2H- piran-2-iloxi)metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (180 mg). RMN H1 (CDCls) 5:1,50-1,80 (10H, m), 2,40-2,90 (6H, m), 2,72 (4H, s ancho), 3,20 (4H, s ancho), 3,40-4,00 (2H, m), 4,01 (2H, t, J=6,2Hz), 4,90-5,30 (3H, m), 6,58 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,4Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6Hz), 6,95 (1H, d, J=2,4Hz), 7,04 (1H, d, J=8,2Hz), 7,27 (1H, t, J=7,9Hz), 7,367,44 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,1Hz)
Ejemplo 9
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido piperidin-1-carboxflico
A una solucion (3 ml) de ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico (0,29 g) sintetizada de la misma manera que en el Ejemplo 5 en THF se le anadieron piperidina (0,5 ml) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (0,05 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 hr. Se anadio agua y la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico cromatografia en columna de gel de sflice alcalina a presion moderada (hexano:acetato de etilo=1:0 a 1:1) para eliminar el fenol, y se concentro a presion
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reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (hexano:acetato de etilo=1:0 a 0:1) para proporcionar el compuesto del fitulo (rendimiento 0,21 g, 74%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,40-1,62 (6H, m), 1,69-1,90 (4H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,62-2,79 (6H, m), 2,81-2,90 (2H, m),
3,13-3,26 (4H, m), 3,31-3,51 (4H, m), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 5,93 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,0Hz), 6,78 (1H, d, J=2,5Hz), 6,86-6,92 (1H, m), 7,05 (1H, d, J=8,5Hz), 7,23-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, dd, J=0,5Hz, 5,5Hz), 7,54 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 10
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido piperidin-1- carboxflico
A una solution (5 ml) de ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1- ilmefilico de acido carbonico (0,44 g) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 en THF se le anadio piperidina (0,76 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3,5 dias. Se anadio agua a la mezcla de reaction y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico cromatografia en columna de gel de sflice alcalina a presion moderada (hexano:acetato de etilo=1:0 a 1:1) para proporcionar el compuesto del fitulo (0,44 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un solido amorfo incoloro. RMN H1 (CDCls) 5: 1,38-1,61 (6H, m), 1,72-1,82 (2H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,66-2,80 (4H, m), 3,14-3,25 (4H, m), 3,29-3,52 (4H, m), 4,10 (2H, t, J=6,0Hz), 6,36 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, 8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,12 (1H, t, J=2,0Hz), 7,23-7,31 (1H, m),
7,37-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 11
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido benzoico
Se suspendio hidruro de sodio (aceite al 55%) (0,15 g, 2,52 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) y, en una atmosfera de nitrogeno, se anadio 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (1,0 g, 2,30 mmoles) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 11), y la mezcla se agito con calentamiento a reflujo durante 25 min. La mezcla se enfrio a 0°C, se anadio benzoato de clorometilo (0,627 g, 3,67 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 hr. Enfriando con hielo, se anadio cloruro de amonio acuoso a la mezcla de reaccion para interrumpir la reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (hexano:acetato de etilo=1:0 a 2:3) y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del fitulo (rendimiento 1,132 g, 86,55%) en forma de un solido amorfo incoloro.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,64-1,75 (m, 2H), 1,77-1,86 (m, 2H), 2,44-2,51 (m, 2H), 2,61-2,77 (m, 6H), 2,87-2,93 (m, 2H), 3,11-3,22 (m, 4H), 3,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,17 (s ancho, 2H), 6,61 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,37-7,46 (m, 4H), 7,51-7,58 (m, 2H), 8,00
8,07 (m, 2H)
Ejemplo 12
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Utilizando la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) y de la misma manera que en el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,67-1,78 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 2H), 2,63-2,75 (m, 4H), 3,11-3,22 (m, 4H),
4,07 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 9,5Hz, 1H), 6,59 (s ancho, 2H), 6,84 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51-7,59 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,5Hz, 1H), 8,02-8,07 (m, 2H)
Ejemplo 13
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido ciclopentanocarboxflico
A una solution (20 ml) de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (962 mg, 2,066 mmoles) sintetizada de la misma manera que en el Ejemplo 1, acido ciclopentanocarboxflico (0,448 ml, 4,13 mmoles), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio (768 mg, 4,55 mmoles) en cloruro de metileno se le anadio trietilamina (1,267 ml, 9,09 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hr. Se anadio cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio (768 mg, 4,55 mmoles), y la mezcla se calento a reflujo durante 1 hr. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio agua a la mezcla de reaction, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Esto se purifico mediante una columna de gel de sflice alcalina a presion moderada (hexano:acetato de etilo=1:3) y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del fitulo (rendimiento 261 mg, 22,49%) en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (CDCls) 5: 1,50-1,63 (m, 2H), 1,63-1,79 (m, 4H), 1,79-1,95 (m, 6H), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64-2,83 (m, 7H), 2,83-2,89 (m, 2H), 3,13-3,25 (m, 4H), 3,98 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 6,57-6,61 (m, 2H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8Hz, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 14
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido ciclohexanocarboxflico
A una solucion (15 ml) de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (550 mg) sintetizada de la misma manera que en el Ejemplo 1 en diclorometano se le anadio piridina (0,287 ml), cloruro de ciclohexanocarbonilo (0,158 ml) con agitation enfriando con hielo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (hexano:acetato de etilo=1:0 a 1:3), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice alcalina, y se concentro hasta sequedad a presion reducida para proporcionar el compuesto del fitulo (rendimiento 172 mg, 25,3%) en forma de un solido amorfo incoloro.
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RMN H1 (CDCI3) 5:1,15-1,32 (m, 3H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,57-1,65 (m, 1H), 1,68-1,79 (m, 4H), 1,81-1,96 (m, 4H),
2,36 (tt, J = 3,6, 11,2 Hz, 1H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65-2,76 (m, 6H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 4H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 6,56-6,63 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 15
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2,2-dimetilpropionico
De la misma manera que en el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,22 (s, 9H), 1,68-1,90 (m, 4H), 2,48-2,55 (m, 2H), 2,65-2,76 (m, 6H), 2,82-2,89 (m, 2H), 3,13
3,24 (m, 4H), 3,97 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,57-6,62 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
Ejemplo 16
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- butil-N-metilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 5 y de la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: {0,82 (t, J=7,0Hz), 0,94 (t, J=7,0Hz) total 3H (1 : 1)}, 1,14-1,58 (4H, m), 1,64-1,91 (4H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,63-2,78 (6H, m), 2,81-2,96 (5H, m), 3,13-3,33 (6H, m), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 5,92 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,0Hz, 8,0Hz), 6,77 (1H, d, J=6,0Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,0Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,0Hz, 8,0Hz), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, d, J=7,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 17
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- decilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 5 y de la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,87 (3H, t, J=7,0Hz), 1,16-1,34 (14H, m), 1,42-1,53 (2H, m), 1,69-1,89 (4H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,62-2,77 (6H, m), 2,80-2,88 (2H, m), 3,12-3,25 (6H, m), 4,00 (2H, t, J=6,0Hz), 4,85 (1H, t, J=5,5Hz), 5,91
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(2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,0Hz, 8,0Hz), 6,79 (1H, d, J=2,0Hz), 6,86-6,91 (1H, m), 7,05 (1H, d, J=8,0Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,0Hz, 8,0Hz), 7,36-7,44 (2H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 18
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2,2- dimetilpropionico
Utilizando la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) y de la misma manera que en el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,20 (s, 9H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,67-2,78 (m, 4H), 3,15-3,24 (m, 4H), 4,06 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,33 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J =9,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,88-6,91 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 19
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido butmico
De la misma manera que en el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,63-1,79 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,35 (t, J = 7,4Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64-2,77 (m, 6H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 4H), 3,99 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,57-6,63 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 20
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido butmco
Utilizando la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) y de la misma manera que en el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,62-1,72 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,35 (t, J =7,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,4Hz, 2H), 2,65-2,78 (m, 4H), 3,13-3,25 (m, 4H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,34 (s ancho, 2H),
6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,2, 8,6Hz, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 21
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20
25
30
35
40
45
dodecanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,87 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,20-1,36 (16H, m), 1,58-1,69 (2H, m), 1,69-1,80 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,52 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,64-2,76 (6H, m), 2,82-2,90 (2H, m), 3,14-3,26 (4H, ancho), 3,98 (2H, t, J=6,2 Hz), 5,92 (2H, s ancho), 6,56-6,64 (2H, m), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,40 (2H, dd, J=5,6, 12,6 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz)
Ejemplo 22
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido dodecanoico
A una solucion (5 ml) de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido dodecanoico (150 mg) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 21 en THF se le anadio acido trifluoroacetico (TFA) (0,11 ml), a continuation se anadio una solucion (3 ml) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4- benzoquinona (DDQ) (0,27 g) en THF, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 dias. A la mezcla de reaction se le anadieron agua y carbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano, se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en capa fina preparativa (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del trtulo (rendimiento 50 mg, 33,4%) en forma de un aceite de color pardo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,87 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,20-1,34 (16H, m), 1,55-1,68 (2H, m), 1,72-1,82 (2H, m), 1,85-1,94 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 2,73 (4H, m), 3,20 (4H, m), 4,08 (2H, t, J=5,3 Hz), 6,34 (2H,s ancho),
6,52 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,2, 8,5 Hz), 6,86-6,92 (2H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,40 (2H, dd, J=5,6, 10,9 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 23
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido hexadecanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,88 (t, J = 6,8, 3H), 1,18-1,34 (m, 26H), 1,57-1,80 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63-2,77 (m, 6H), 2,83-2,89 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,59 (dd, J = 2,3, 8,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J =2,3 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 24
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido octanoico
5
10
15
20
25
30
35
De la misma manera que en el Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,86 (t, J = 6,9Hz, 3H), 1,19-1,35 (m, 8H), 1,59-1,68 (m, 2H), 1,69-1,80 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65-2,78 (m, 6H), 2,83-2,89 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 4H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,60 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,2, 1H), 6,88-6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
Ejemplo 25
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido fenilacetico
De la misma manera que en el Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,62-1,86 (m, 4H), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,65-2,77 (m, 6H), 2,82-2,88 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,85 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,94 (s ancho, 2H), 6,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,88-6,92 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23-7,34 (m, 6H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
Ejemplo 26
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido fenilacetico
Utilizando la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) y de la misma manera que en el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,65-1,88 (m, 4H), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64-2,78 (m, 4H), 3,14-3,25 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,87 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,35 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 6,84-6,92 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 6H), 7,37-7,46 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 27
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- butilcarbamico
5
10
15
20
25
30
35
40
ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 5 y de la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,92 (3H, t, J=7,5Hz), 1,24-1,40 (2H, m), 1,43-1,53 (2H, m), 1,69-1,80 (2H, m), 1,81-1,91 (2H, m),
2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64-2,77 (6H, m), 2,82-2,89 (2H, m), 3,13-3,27 (6H, m), 4,00 (2H, t, J=6,0Hz), 4,74-4,82 (1H, m), 5,92 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,0Hz, 8,0Hz), 6,79 (1H, d, J=6,0Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,05 (1H, d, J=8,0Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 28
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N,N-dibutilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 5 y de la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,80 (3H, t, J=7,0Hz), 0,93 (3H, t, J=7,0Hz), 1,13-1,58 (8H, m), 1,68-1,90 (4H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,62-2,78 (6H, m), 2,80-2,89 (2H, m), 3,09-3,30 (8H, m), 3,98 (2H, t, J=6,0Hz), 5,93 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,5Hz), 6,76 (1H, d, J=2,5Hz), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 29
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- ciclohexilmetilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 5 y de la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,81-0,98 (2H, m), 1,07-1,30 (3H, m), 1,36-1,50 (1H, m), 1,59-1,80 (7H, m), 1,81-1,91 (2H, m),
2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,63-2,78 (6H, m), 2,81-2,89 (2H, m), 3,05 (2H, J=6,5Hz), 3,14-3,24 (4H, m), 4,00 (2H, t, J=6,0Hz), 4,84 (1H, t, J=5,5Hz), 5,92 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,5Hz), 6,80 (1H, d, J=2,0Hz), 6,87-6,92 (1H, m), 7,05 (1H, d, J=8,5Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,37-7,44 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 30
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido octanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,16-1,33 (m, 8H), 1,57-1,68 (m, 2H), 1,74-1,96 (m, 4H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,69-2,85 (m, 4H), 3,15-3,29 (m, 4H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,34 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 6,86-6,92 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 31
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido icosanoico
A una solution (6 ml) de acido araqrndico (1048 mg, 3,35 mmoles) en 1,2-dicloroetano se le anadio cloruro de tionilo (1,217 ml, 16,77 mmoles), y la mezcla se calento a reflujo, y se concentro a presion reducida para proporcionar el cloruro de acido. A una solucion (15 ml) de la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-hidroximetil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (781 mg, 1,677 mmoles) sintetizada de la misma manera que en el Ejemplo 1 en diclorometano se le anadieron piridina (1,357 ml, 16,77 mmoles) y el cloruro de acido anteriormente mencionado, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 hr. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (hexano:acetato de etilo=1:0 a 1:1), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice alcalina (hexano:acetato de etilo=1:0 a 1:1), y se concentro hasta sequedad a presion reducida para proporcionar el compuesto del tUulo (rendimiento 856 mg, 67%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19-1,35 (m, 32H), 1,57-1,68 (m, 2H), 1,69-1,79 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64-2,77 (m, 6H), 2,83-2,89 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 4H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,60 (dd, J = 2,3, 8,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
Ejemplo 32
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido
ciclohexanocarboxflico
Utilizando 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) y de la misma manera que en el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,14-1,31 (m, 3H), 1,39-1,52 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,67-1,82 (m, 4H), 1,84-1,95 (m, 4H), 2,31-2,41 (m, 1H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,65-2,79 (m, 4H), 3,13-3,25 (m, 4H), 4,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,33 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,81-6,86 (m, 2H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,377,47 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 33
Smtesis de ester (Z)- 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido octadec-9-enoico
5
10
15
20
25
30
35
40
De la misma manera que en el Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5:0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20-1,36 (m, 20H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,69-1,79 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,93-2,07 (m, 4H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64-2,79 (m, 6H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,14
3,25 (m, 4H), 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,28-5,40 (m, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,60 (dd, J = 2,3, 8,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 34
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- decilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,87 (3H, t, J=7,0Hz), 1,16-1,35 (12H, m), 1,42-1,53 (4H, m), 1,72-1,83 (2H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,67-2,80 (4H, m), 3,13-3,28 (6H, m), 4,11 (2H, t, J=6,0Hz), 4,87 (1H, t, J=5,5Hz), 6,33 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,87-6,92 (1H, m), 7,16 (1H, d, J=1,5Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,36-7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 35
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- butilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,91 (3H, t, J=7,5Hz), 1,28-1,39 (2H, m), 1,43-1,53 (2H, m), 1,73-1,82 (2H, m), 1,87-1,95 (2H, m),
2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,67-2,78 (4H, m), 3,15-3,24 (6H, m), 4,11 (2H, t, J=6,0Hz), 4,88 (1H, t, J=5,5Hz), 6,32 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,15 (1H, d, J=1,5Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,37-7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d; J=8,0Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 36
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-butil-N-
5
10
15
20
25
30
35
40
metilcarbamico
Utilizando ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmefilico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCls) 5: {0,87 (t, J=7,5Hz), 0,94 (t, J=7,5Hz) total 3H (1 : 1)}, 1,08-1,19 (1H, m), 1,26-1,43 (2H, m), 1,471,57 (1H, m), 1,72-1,83 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,66-2,79 (4H, m), {2,82 (s), 2,92 (s) total 3H (1 : 1)}, 3,12-3,25 (5H, m), 3,30 (1H, t, J=7,5Hz), 4,10 (2H, t, J=6,0Hz), 6,35 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J=1,5Hz, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=1,5Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,10 (1H, d, J=16,5Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,377,45 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 37
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido
ciclopentanocarboxflico
A una solution (10 ml) de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmefilico de acido ciclopentanocarboxflico (252 mg) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 13 en THF se le anadio 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) (509 mg), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 dias. A la mezcla de reaction se le anadieron agua y carbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano, se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (hexano:acetato de etilo=1:0 a 0:1) y adicionamente mediante cromatografia en columna de gel de sflice NH (hexano:acetato de etilo=1:0 a 0:1) para proporcionar el compuesto del fitulo (rendimiento 38 mg, 15%) en forma de un solido amorfo incoloro.
RMN H1 (CDCls) 5:1,50-1,62 (m, 2H), 1,62-1,95 (m, 10H), 2,54 (t, J = 7,5Hz, 2H), 2,67-2,83 (m, 5H), 3,14-3,25 (m, 4H), 4,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,33 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,81-6,86 (m, 2H), 6,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,37-7,47 (m, 3H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 38
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- octadecilcarbamico
Utilizando ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,88 (3H, t, J=7,0Hz), 1,13-1,34 (30H, m), 1,43-1,53 (2H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 1,85-1,965 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,66-2,79 (4H, m), 3,13-3,25 (6H, m), 4,12 (2H, t, J=6,0Hz), 4,85 (1H, t, J=5,5Hz), 6,33 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,16 (1H, d, J=1,5Hz), 7,247,30 (1H, m), 7,36-7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5Hz)
44
5
10
15
20
25
30
35
40
Utilizando la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) y de la misma manera que en el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18-1,35 (m, 20H), 1,57-1,68 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,86-2,04 (m, 6H), 2,36 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,67-2,79 (m, 4H), 3,14-3,24 (m, 4H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,26-5,39 (m, 2H), 6,34 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 40
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2- pentilheptanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 31, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,85 (t, 6H), 1,17-1,31 (m, 12H), 1,37-1,49 (m, 2H), 1,55-1,78 (m, 4H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,322,41 (m, 1H), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64-2,77 (m, 6H), 2,82-2,89 (m, 2H), 3,13-3,24 (m, 4H), 3,97 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,94 (s ancho, 2H), 6,59 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 41
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido icosanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5:0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18-1,33 (m, 32H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,67-2,77 (m, 4H), 3,14-3,24 (m, 4H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,34 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 42
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido
hexadecanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18-1,32 (m, 24H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,72-1,95 (m, 4H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66-2,78 (m, 4H), 3,14-3,24 (m, 4H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,34 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 43
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- pentadecilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,88 (3H, t, J=7,0Hz), 1,16-1,33 (24H, m), 1,42-1,53 (2H, m), 1,72-1,83 (2H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,67-2,78 (4H, m), 3,14-3,24 (6H, m), 4,11 (2H, t, J=6,0Hz), 4,86 (1H, t, J=5,5Hz), 6,33 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J= 8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,39 (1H, d, J=1,5Hz), 7,247,29 (1H, m), 7,37-7,44 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 44
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-metil-N- octadecilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,88 (3H, t, J=7,0Hz), 1,01-1,32 (30H, m), 1,33-1,43 (1H, m), 1,47-1,58 (1H, m), 1,72-1,83 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,66-2,78 (4H, m), {2,82 (s), 2,93 (s) total 3H (1 : 1)}, 3,12-3,24 (5H, m), 3,25-3,32 (1H, m), 4,09 (2H, t, J=5,5Hz), 6,36 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J=2,0Hz, J=9,5Hz), 6,83 (1H, d, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,10 (1H, d, J=17,5Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,36-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,66 (1H, dd, J=4,0Hz, J=9,5Hz)
Ejemplo 45
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N,N- dibutilcarbamico
5
10
15
20
25
30
35
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,72 (3H, t, J=7,5Hz), 0,93 (3H, t, J=7,5Hz), 1,06-1,19 (2H, m), 1,24-1,42 (4H, m), 1,48-1,59 (2H, m), 1,72-1,83 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,65-2,83 (4H, m), 3,12 (2H, t, J=7,5Hz), 3,15-3,23 (4H, m), 3,26 (2H, J=7,5Hz), 4,09 (2H, t, J=6,0Hz), 6,36 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,07 (1H, d, J=2,0Hz), 7,25-7,31 (1H, m), 7,37-7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz),
7,61 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 46
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- metilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 5 y de la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,70-1,80 (2H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,63-2,77 (6H, m), 2,79-2,89 (5H, m),
3,14-3,24 (4H, m), 4,00 (2H, t, J=6,0Hz), 4,75 (1H, d, J=4,0Hz), 5,92 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,5Hz), 6,78 (1H, d, J=2,5Hz), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 47
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N, N-dimetilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 5 y de la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,69-1,79 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64-2,77 (6H, m), 2,83-2,91 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,14-3,24 (4H, m), 4,00 (2H, t, J=6,5Hz), 5,92 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,5Hz), 6,78 (1H, d, J=2,5Hz), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,42 (1H, d, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solution (20 ml) de la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona (640 mg, 2,066 mmoles) sintetizada de la misma manera que en el Ejemplo 1, acido estearico (587 mg, 2,062 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (395 mg, 2,062 mmoles) en cloruro de metileno se le anadio 4-dimetilaminopiridina (33,6 mg, 0,275 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua a la mezcla de reaction, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Esto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (hexano:acetato de etilo=1:0 a 0:1) y adicionalmente mediante cromatografia en columna de gel de sflice alcalina (hexano:acetato de etilo=1:0 a 0:1) y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del fitulo (rendimiento 649 mg, 64,5%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCls) 5:0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,18-1,35 (m, 28H), 1,59-1,68 (m, 2H), 1,69-1,79 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,65-2,76 (m, 6H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 4H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,60 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 49
Smtesis de ester etflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmefilico de acido carbonico
De la misma manera que en el Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,32 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,70-1,80 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,52 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,65-2,73 (2H, m), 2,72 (4H, m), 2,86 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,14-3,24 (4H, ancho), 4,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,94 (2H,s ancho), 6,59 (1H, dd, J=2,3, 8,3 Hz), 6,69 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,37-7,43 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,1 Hz)
Ejemplo 50
Smtesis de ester etflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,31 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,72-1,84 (2H, m), 1,84-1,96 (2H, m), 2,56 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,70-2,80 (4H, m), 3,16-3,26 (4H, m), 4,10 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,26 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,35 (2H,s ancho), 6,50 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 6,88-6,95 (2H, m), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,37-7,41 (2H, m), 7,44 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5 Hz)
5
10
15
20
25
30
35
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 5 y de la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,14 (3H, t, J=7,0Hz), 1,69-1,80 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,61-2,79 (6H, m), 2,81-2,90 (2H, m), 3,09-3,31 (6H, m), 4,00 (2H, t, J=6,0Hz), 4,73-4,84 (1H, m), 5,92 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,5Hz), 6,79 (1H, d, J=2,0Hz), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,37-7,44 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 52
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N,N-dietilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 5 y de la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,00-1,19 (6H, m), 1,66-1,79 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,63-2,78 (6H, m), 2,82-2,90 (2H, m), 3,14-3,38 (8H, m), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 5,93 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,5Hz), 6,77 (1H, d, J=2,5Hz), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 53
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- metilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,73-1,84 (2H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 2,55 (2H, t, J=7,5Hz), 2,66-2,78 (4H, m), {2,82 (s), 2,84 (s) total 3H (1: 1)}, 3,13-3,26 (4H, m), 4,12 (2H, t, J=6,0Hz), 4,76-4,86 (1H, m), 6,33 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83
5
10
15
20
25
30
35
40
(1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,15 (1H, d, J=2,0Hz), 7,24-7,31 (1H, m), 7,37-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 54
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico
pentilheptanoico
de acido 2-
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5:0,80 (t, J = 6,5 Hz, 6H), 1,13-1,24 (m, 12H), 1,37-1,48 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 2H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,33-2,43 (m, 1H), 2,54 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64-2,79 (m, 4H), 3,13-3,26 (m, 4H), 4,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,36 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J=9,5Hz, 1H)
Ejemplo 55
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- etilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,14 (3H, t, J=7,0Hz), 1,72-1,82 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,66-2,78 (4H, m), 3,13-3,30 (6H, m), 4,12 (2H, t, J=6,0Hz), 4,80-4,89 (1H, m), 6,33 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,87-6,92 (1H, m), 7,13-7,17 (1H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,37-7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 56
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N,N- dimetilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,72-1,82 (2H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,67-2,78 (4H, m), 2,86 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,15-3,24 (4H, m), 4,10 (2H, t, J=6,0Hz), 6,35 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,12 (1H, d, J=2,0Hz), 7,24-7,31 (1H, m), 7,37-7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz),
7,62 (1H, d, J=9,5Hz)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Utilizando ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,01 (3H, t, J=7,0Hz), 1,15 (3H, t, J=7,0Hz), 1,72-1,82 (2H, m), 1,84-1,95 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64-2,808 (4H, m), 3,11-3,26 (6H, m), 3,34 (2H, q, J=7,0Hz), 4,09 (2H, t, J=6,0Hz), 6,36 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,87-6,92 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=2,0Hz), 7,24-7,31 (1H, m), 7,37-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 58
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido hexanoico
Utilizando la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) y de la misma manera que en el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCls) 5:0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25-1,33 (m, 4H), 1,58-1,69 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,67-2,78 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 4H), 4,08 (t, J=6,2Hz, 2H),
6,34 (s ancho, 2H), 6,52 (d,J = 9,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,84-6,92 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 59
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido decanoico
Utilizando la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) y de la misma manera que en el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCh) 5:0,86 (t, J = 6,8Hz, 3H), 1,17-1,32 (m, 12H), 1,57-1,68 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65-2,78 (m, 4H), 3,13-3,25 (m, 4H), 4,08 (t, J=6,2Hz, 2H),
6,34 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,86-6,92 (m, 2H), 7,27 (dd, J =7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5Hz, 1H)
Ejemplo 60
5
10
15
20
25
30
35
40
45
octadecanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCls) 5:0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18-1,33 (m, 28H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66-2,79 (m, 4H), 3,14-3,25 (m, 4H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
6,34 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J=9,5Hz, 1H), 6,84 (dd, J=2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,87-6,91 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 61
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido acetico
El ester 7-(4-clorobutoxi)-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido acetico (299 mg), hidrocloruro de 1-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazina (235 mg), carbonato de potasio (319 mg) y yoduro de sodio (152 mg) se suspendieron en DMF (5 ml), y esto se agito a 70°C durante 3 hry adicionalmente a 80°C durante 4 hr. Despues de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reaction se le anadio una solution acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (hexano:acetato de etilo=1:0 a 1:9) y adicionalmente mediante cromatografia en columna de gel de sflice alcalina, y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del fitulo (132 mg) en forma de un solido amorfo incoloro.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,73-1,83 (m, 2H), 1,84-1,95 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,54 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,68 -2,77 (m, 4H),
3,15-3,24 (m, 4H), 4,09 (t, J=6,3Hz, 2H), 6,33 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 62
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- bencilcarbamico
Utilizando ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,69-1,80 (2H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64-2,77 (4H, m), 3,11-3,24 (4H, m),
4,07 (2H, t, J=6,0Hz), 4,41 (2H, t, J=6,0Hz), 5,26 (1H, t, J=6,0Hz), 6,37 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,88 (1H, d, J=7,0Hz), 7,15 (1H, d, J=1,5Hz), 7,23-7,34 (6H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5Hz), 7,43 (1H, J=8,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 63
5
10
15
20
25
30
35
40
ciclohexilmetilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,83-0,97 (2H, m), 1,02-1,28 (3H, m), 1,36-1,50 (1H, m), 1,54-1,84 (7H, m), 1,86-1,96 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,65-2,81 (4H, m), 3,05 (2H, t, J=6,5Hz), 3,13-3,27 (4H, m), 4,11 (2H, t, J=6,0Hz), 4,90 (1H, t, J=6,0Hz), 6,33 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,16 (1H, d, J=2,0Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,37-7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 64
Smtesis de ester metflico de acido {7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-
ilmetoxicarbonilamino}acetico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,73-1,84 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,66-2,81 (4H, m), 3,12-3,27 (4H, m), 3,74 (3H, s), 4,00 (2H, d, J=5,5Hz), 4,11 (2H, t, J=6,0Hz), 5,34-5,44 (1H, m), 6,36 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=9,5Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,87-6,92 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=2,0Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,37-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 65
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido
tetradecanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 61, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,87 (t, J = 6, 8Hz, 3H), 1,18-1,33 (m, 20H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,84-1,95 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66-2,79 (m, 4H), 3,13-3,25 (m, 4H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
6,34 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,87-6,91 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,45 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 66
Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-(2,2,2-trifluoroetoximetil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
El 2,2,2-trifluoroetanol (0,10 ml) se disolvio en THF anhidro (3 ml) en una atmosfera de nitrogeno y se anadio enfriando con hielo hidruro de sodio (aceite a aproximadamente 55%) (60 mg) se le anadio enfriando con hielo. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 30 min en una atmosfera de nitrogeno. La solution obtenida se enfrio con hielo de nuevo y, en una atmosfera de nitrogeno, se anadio una solucion (3 ml) de ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico (0,25 g) obtenido en el Ejemplo 5 en THF anhidro utilizando una canula. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 hr en una atmosfera de nitrogeno. A la mezcla de reaccion se le anadio agua helada para interrumpir la reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro mediante filtration. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del trtulo (90 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,69-1,93 (4H, m), 2,47-2,56 (2H, m), 2,64-2,76 (6H, m), 2,80-2,87 (2H, m), 3,13-3,25 (4H, m), 3,93-4,14 (4H, m), 5,42 (2H, s), 6,61 (1H, dd, J=2,5Hz, J=8,5Hz), 6,86-6,91 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=8,5Hz), 7,24-7,28 (1H, m), 7,37 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5Hz), 7,54 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 67
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido morfolino-4- carboxflico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,72-1,82 (2H, m), 1,87-1,96 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,66-2,80 (4H, m), 3,16-3,34 (4H, m),
3,37-3,73 (8H, m), 4,10 (2H, d, J=6,0Hz), 6,37 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=9,5Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,09 (1H, d, J=2,5Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,45 (1H, d, J=8,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,63 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 68
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido decanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,87 (t, J = 6, 8Hz, 3H), 1,20-1,34 (m, 12H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,69-1,80 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64-2,77 (m, 6H), 2,83-2,89 (m, 2H), 3,13-3,24 (m, 4H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,60 (dd, J=2,2, 8,1 Hz, 1H), 6,62(d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
5
10
15
20
25
30
35
40
Smtesis de benciloxicarbamato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetilo
Utilizando ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,67-1,79 (2H, m), 1,81-1,92 (2H, m), 2,49 (2H, t, J=7,5Hz), 2,60-2,74 (4H, m), 3,07-3,21 (4H, m), 4,05 (2H, d, J=6,0Hz), 4,85 (2H, s), 6,37 (2H, s), 6,46 (1H, d, J=9,5Hz), 6,80-6,88 (2H, m), 7,03 (1H, d, J=2,0Hz), 7,23-7,45 (9H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0Hz), 7,58 (1H, d, J=9,5Hz), 8,11 (1H, s)
Ejemplo 70
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido hexanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0, 88 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,26-1,34 (m, 4H), 1,59-1,69 (m, 2H), 1,69-1,80 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64-2,77 (m, 6H), 2,83-2,89 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 4H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,60 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,88-6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 71
Smtesis de ester N- 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido ciclohexilcarbamico
Utilizando ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,02-1,22 (3H, m), 1,24-1,41 (2H, m), 1,52-1,97 (9H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64-2,82 (4H, m), 3,11-3,28 (4H, m), 3,45-3,59 (1H, m), 4,11 (2H, t, J=6,0Hz), 4,83 (1H, d, J=8,0Hz), 6,31 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,14 (1H, s ancho), 7,24-7,30 (1H, m), 7,36-7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,60 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 72
5
10
15
20
25
30
35
40
De la misma manera que en el Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,68-1,80 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,52 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,64-2,78 (6H, m), 2,86 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,14-3,24 (4H, ancho), 3,83 (3H, s), 4,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 5,95 (2H, s ancho), 6,59 (1H, dd, J=2,4, 8,2 Hz), 6,69 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,36-7,44 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz)
Ejemplo 73
Smtesis de ester metflico de acido ({7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-
ilmetoxicarbonil}metilamino)acetico
Utilizando ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,72-1,83 (2H, m), 1,85-1,97 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,66-2,81 (4H, m), {2,92 (s), 3,02(s) total 3H (1:1)}, 3,14-3,27 (4H, m), {3,53 (s), 3,74 (s) total 3H (1:1)}, 3,91 (1H, s), 4,06 (1H, s), 4,07-4,17 (2H, m), 6,33 (1H, s), 6,38 (1H, s), {6,50 (d, J=9,5Hz), 6,52 (d, J=9,5Hz total 1H (1:1)}, 6,80-6,86 (1H, m), {6,88 (s ancho), 6,90 (s ancho) total 1H (1:1)}, {6,98 (d, J=2,0Hz), 7,06 (d, J=2,0Hz) total 1H (1:1)}, 7,24-7,30 (1H, m), 7,37-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), {7,61 (d, J=9,5Hz), 7,63 (d, J=9,0Hz) total 1H (1:1)}
Ejemplo 74
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido undec-10- enoico
De la misma manera que en el Ejemplo 61, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,19-1,38 (m, 10H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,86-1,95 (m, 2H), 1,97-2,06 (m, 2H),
2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66-2,79 (m, 4H), 3,15-3,24 (m, 4H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,884,94 (m, 1H), 4,94-5,02 (m, 1H), 5,73-5,85 (m, 1H), 6,34 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,87-6,91 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 75
5
10
15
20
25
30
35
De la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0, 88 (3H, t, J=7,0Hz), 1,16-1,35 (30H, m), 1,42-1,54 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,62-2,78 (6H, m), 2,81-2,90 (2H, m), 3,12-3,27 (6H, m), 4,00 (2H, t, J=6,0Hz), 4,79 (1H, t, J=5,5Hz), 5,92 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,0Hz), 6,80 (1H, d, J=2,0Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,05 (1H, d, J=8,0Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 76
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- pentadecilcarbamico
1
De la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,88 (3H, t, J=7,0Hz), 1,16-1,35 (24H, m), 1,43-1,53 (2H, m), 1,69-1,80 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,63-2,77 (6H, m), 2,81-2,90 (2H, m), 3,14-3,25 (6H, m), 4,00 (2H, t, J=6,0Hz), 4,80 (1H, t, J=5,5Hz), 5,92 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,0Hz), 6,80 (1H, d, J=2,0Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,05 (1H, d, J=8,0Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, dd, J=0,5Hz, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 77
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2- metilbutrnco
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,42-1,55 (m, 1H), 1,64-1,92 (m, 5H), 2,43 (m, 1H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64-2,79 (m, 6H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 4H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,57-6,63 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz, 1H),
7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 78
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCl3) 5: 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23-1,32 (m, 4H), 1,36-1,48 (m, 1H), 1,58-1,79 5 (m, 3H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,43-2,56 (m, 3H), 2,64-2,77 (m, 6H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 4H), 3,98 (t, J =
6,2 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,57-6,62 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 79
10
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- metil-N-octadecilcarbamico
15 De la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0, 88 (3H, t, J=7,0Hz), 1,10-1,34 (30H, m), 1,38-1,57 (2H, m), 1,68-1,90 (4H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,63-2,79 (6H, m), 2,81-2,95 (5H, m), 3,13-3,31 (6H, m), 3,99 (2H, t, J=5,5Hz), 5,93 (2H, s), 6,59 (1H, d, J=8,0Hz), 6,77 (1H, d, J=8,0Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,0Hz), 7,24-7,31 (1H, m), 7,36-7,43 (2H, m),
7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
20
Ejemplo 80
25
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- bencilcarbamico
Utilizando ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 5 y de la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
30 RMN H1 (CDCls) 5: 1,69-1,89 (4H, m), 2,51 (2H, t, J=7,5Hz), 2,63-2,77 (6H, m), 2,86 (2H, t, J=7,5Hz), 3,13-3,25 (4H, m), 3,98 (2H, t, J=6,0Hz), 4,40 (2H, t, J=6,0Hz), 5,10-5,18 (1H, m), 5,97 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,5Hz, J=8,5Hz), 6,80 (1H, d, J=2,0Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,23-7,35 (6H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
35 Ejemplo 81
5
10
15
20
25
30
35
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0, 88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28-1,46 (m, 3H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,79-1,90 (m, 2H), 2,45-2,56 (m, 3H), 2,64-2,78 (m, 6H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,12-3,25 (m, 4H), 3,98 (t, J =
6,2 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,56-6,62 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J - 5,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 82
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tetradecanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,87 (t, J = 6, 8 Hz, 3H), 1,20-1,33 (m, 20H), 1,57-1,68 (m, 2H), 1,69-1,79 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65-2,77 (m, 6H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 4H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,60 (dd, J=2,2, 8,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 83
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- ciclohexilcarbamico
De la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,05-1,21 (4H, m), 1,25-1,43 (2H, m), 1,63-1,93 (8H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,63-2,78 (6H, m), 2,81-2,90 (2H, m), 3,14-3,26 (4H, m), 3,46-3,58 (1H, m), 4,00 (2H, t, J=6,0Hz), 4,71 (1H, d, J=8,0Hz), 5,91 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,0Hz), 6,79 (1H, d, J=2,0Hz), 6,90 (1H, dd, J=0,5Hz, J=7,5Hz), 7,05 (1H, d, J=8,0Hz), 7,24-7,31 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, dd, J=0,5Hz, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 84
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCl3) 5: 0,84 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,14-1,29 (m, 4H), 1,17 (s, 6H), 1,47-1,54 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 2H), 5 1,79-1,89 (m, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65-2,76 (m, 6H), 2,83-2,89 (m, 2H), 3,15-3,23 (m, 4H), 3,97 (d, J = 6,3
Hz, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 6,57-6,62 (m, 2H), 6,88-6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 85
10
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido acetico
15 De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,64-1,80 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,65-2,77 (m, 6H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,13-3,24 (m, 4H), 3,99 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 6,60 (dd, J=2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J=2,3Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
20
Ejemplo 86
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido morfolino-4-carboxflico
25
Utilizando ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 5 y de la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
30 RMN H1 (CDCls) 5: 1,69-1,79 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64-2,78 (6H, m), 2,83-2,90 (2H, m), 3,13-3,25 (4H, m), 3,38-3,55 (4H, m), 3,56-3,74 (4H, m), 4,00 (2H, t, J=6,5Hz), 5,94 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J=2,5Hz, J=8,5Hz), 6,74 (1H, d, J=2,5Hz), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,39 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, dd, J=0,5Hz, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
35 Ejemplo 87
5
10
15
20
25
30
35
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,42-1,54 (m, 1H), 1,60-1,81 (m, 3H), 1,85-1,95
(m, 2H), 2,44 (dt, J = 7,0, 7,0 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64-2,79 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 4H), 4,07 (t, J = 6,2
Hz, 2H), 6,34 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz,
1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 88
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolm-1-ilmetflico de acido 2- metilhexanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,18-1,29 (m, 4H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,59-1,81 (m, 3H), 1,85-1,94 (m, 2H), 2,44-2,58 (m, 3H), 2,65-2,80 (m, 4H), 3,13-3,25 (m, 4H), 4,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,34 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 89
Smtesis de ester metflico de acido {7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-qumolm-1- ilmetoxicarbonilamino}acetico
De la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,70-1,79 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64-2,77 (6H, m), 2,82-2,89 (2H, m), 3,14-3,24 (4H, m), 3,75 (3H, s), 3,97-4,05 (4H, m), 4,34 (1H, t, J=5,0Hz), 5,95 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,77 (1H, d, J=2,0Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,24-7,31 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 90
5
10
15
20
25
30
35
De la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,70-1,79 (2H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 2,49-2,57 (2H, m), 2,63-2,78 (6H, m), 2,81-2,90 (2H, m), {3,64 (s), 3,75 (s) total 3H (1:1)}, 3,14-3,25 (4H, m), {3,64 (s), 3,75 (s) total 3H (1:1)}, 3,93 (s, 1H), 3,97-4,04 (2H, m), 4,06 (1H, s), 5,91 (1H, s), 5,96 (1H, s), 6,56-6,63 (1H, m), {6,68 (d, J=2,0Hz), 6,77 (d, J=2,0Hz) total 1H (1:1)}, 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,0Hz, J=8,0Hz), 7,24-7,31 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5Hz),
7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 91
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido pentadecanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17-1,35 (m, 22H), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,69-1,80 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64-2,76 (m, 6H), 2,83-2,89 (m, 2H), 3,13-3,24 (m, 4H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,59 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 92
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2- metilheptanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,85 (t, J = 6, 8Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,19-1,34 (m, 6H), 1,34-1,47 (m, 1H), 1,60-1,79 (m, 3H), 1,79-1,90 (m, 2H), 2,42-2,56 (m, 3H), 2,64-2,78 (m, 6H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,12-3,26 (m, 4H), 3,97 (t, J =
6,2 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,57-6,62 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 93
De la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCl3) 5: 1,69-1,79 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,29-2,43 (2H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,61-2,77 (6H, m), 5 2,79-2,89 (2H, m), 3,13-3,26 (4H, m), 3,46 (2H, dt, J=6,5Hz, J=6,5Hz), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 5,20 (1H, t, J=6,0Hz),
5,92 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,74 (1H, d, J=2,0Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,05 (1H, d, J=8,5Hz), 7,23-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5Hz), 7,54 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 94
10
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolm-1-ilmetflico de acido 2- metilpentanoico
15 De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23-1,45 (m, 3H), 1,59-1,82 (m, 3H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,46-2,58 (m, 3H), 2,65-2,79 (m, 4H), 3,14-3,25 (m, 4H), 4,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,34 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,82-6,87 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
20
Ejemplo 95
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido heptadecanoico
25
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,16-1,35 (m, 26H), 1,57-1,68 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,79-1,90 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64-2,77 (m, 6H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 4H), 3,98 30 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,57-6,63 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J =
7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 96
5
10
15
20
25
30
35
40
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,64-1,77 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63-2,75 (m, 6H), 2,85-2,92 (m, 2H), 3,12-3,23 (m, 4H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,09 (s ancho, 2H), 6,60 (dd, J=2,3, 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J=2,3Hz, 1H), 6,74-6,77 (m, 1H), 6,87-6,91 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 3H),
7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,01-8,05 (m, 1H)
Ejemplo 97
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- (2-metoxietil)carbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 5 y de la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,69-1,91 (4H, m), 2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,62-2,78 (6H, m), 2,81-2,91 (2H, m), 3,13-3,26 (4H, m),
3,33 (3H, s), 3,35-3,48 (4H, m), 4,00 (2H, t, J=6,0Hz), 5,12-5,21 (1H, m), 5,92 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,0Hz), 6,78 (1H, d, J=2,0Hz), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,0Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,42 (1H, d, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 98
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- furan-2-il-N-metilcarbamico
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 5 y de la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,69-1,90 (4H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,62-2,77 (6H, m), 2,81-2,90 (2H, m), 3,12-3,27 (4H, m), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 4,39 (2H, d, J=6,0Hz), 5,11-5,19 (1H, m), 5,95 (2H, s), 6,23 (1H, s ancho), 6,30 (1H, s ancho), 6,59 (1H, dd, J=2,5Hz, J=8,0Hz), 6,77 (1H, d, J=2,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,0Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,34 (1H, s ancho), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 99
Smtesis de ester etflico de acido 3-{7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-
ilmetoxicarbonilamino}-propionico
5
10
15
20
25
30
35
40
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,23 (3H, t, J=7,0Hz), 1,73-1,83 (2H, m), 1,86-1,96 (2H, m), 2,49-2,59 (4H, m), 2,66-2,80 (4H, m),
3,15-3,27 (4H, m), 3,45-3,53 (2H, m), 4,07-4,15 (4H, m), 5,36-5,43 (1H, m), 6,32 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,11 (1H, d, J=2,0Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,37-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 100
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido (2- butoxietoxi)acetico
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,29-1,40 (m, 2H), 1,50-1,59 (m, 2H), 1,69-1,80 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,53 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64-2,77 (m, 6H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,13-3,24 (m, 4H), 3,45 (t, J =7,7 Hz, 2H), 3,583,63 (m, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,99 (s ancho, 2H), 6,57-6,62 (m, 2H), 6,87
6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,36-7,44 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 101
Smtesis de ester metflico de acido 4-{7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1- ilmetoxicarbonilamino}butmco
Utilizando ester femlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7 y de la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,73-1,95 (6H, m), 2,36 (2H, t, J=7,0Hz), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,66-2,80 (4H, m), 3,116-3,31 (6H, m), 3,64 (3H, s), 4,11 (2H, t, J=6,0Hz) 5,06 (1H, t, J=6,0Hz), 6,32 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,12 (1H, d, J=1,5Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,36-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 102
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 1- metilpiperidin-4-carboxflico
5
10
15
20
25
30
35
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,58-2,06 (m, 10H), 2,04 (s, 3H), 2,28-2,40 (m, 1H), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,63-2,82 (m, 8H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 4H), 3,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,93 (s ancho, 2H), 6,56-6,62 (m, 2H), 6,88-6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 103
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2,2- dimetilhexanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,77 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09-1,20 (m, 10H), 1,42-1,52 (m, 2H), 1,68-1,95 (m, 4H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66-2,78 (m, 4H), 3,14-3,25 (m, 4H), 4,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,33 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,81-6,86 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,36-7,37 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 104
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido
pentadecanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,87 (t, J = 6, 8 Hz, 3H), 1,16-1,34 (m, 22H), 1,57-1,67 (m, 2H), 1,67-1,82 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65-2,79 (m, 4H), 3,13-3,25 (m, 4H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
6,34 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J=9,5Hz, 1H), 6,84 (dd, J=2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,86-6,92 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 105
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 4- metilpentanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,51-1,63 (m, 3H), 1,69-1,80 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,33-2,40 (m, 2H), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,65-2,77 (m, 6H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 4H), 3,99 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 6,57-6,63 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 5 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
Ejemplo 106
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 10 cicloheptanocarboxflico
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,40-1,59 (m, 6H), 1,64-1,79 (m, 6H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 2,48-2,59 (m,3H), 15 2,64-2,78 (m, 6H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 4H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 6,57-6,63 (m,
2H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 107
20
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido benciloxicarbamico
25 De la misma manera que en el Ejemplo 9, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,67-1,89 (4H, m), 2,51 (2H, t, J=7,5Hz), 2,61-2,76 (6H, m), 2,81-2,90 (2H, m), 3,10-3,23 (4H, m), 4,00 (2H, t, J=6,0Hz), 4,87 (2H, s), 6,00 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J=2,5Hz, J=8,5Hz), 6,73 (1H, d, J=2,5Hz), 6,86-6,91 (1H, m), 7,07 (1H, d, J=8,5Hz), 7,24-7,42 (8H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,59 (1H, s ancho)
30 Ejemplo 108
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido
heptadecanoico
35
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,17-1,33 (m, 26H), 1,57-1,67 (m, 2H), 1,69-1,82 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,67-2,77 (m, 4H), 3,14-3,24 (m, 4H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
6,34 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J=9,5Hz, 1H), 6,84 (dd, J=2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 40 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 109
5
10
15
20
25
30
35
De la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,73-1,83 (2H, m), 1,86-1,96 (2H, m), 2,55 (2H, t, J=7,5Hz), 2,67-2,80 (4H, m), 3,16-3,25 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,36-3,47 (4H, m), 4,11 (2H, d, J=6,0Hz), 5,17-5,24 (1H, m), 6,33 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,13 (1H, d, J=2,0Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,37-7,47 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 110
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-furan-2-il- N-metilcarbamico
De la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,71-1,82 (2H, m), 1,83-1,96 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,65-2,80 (4H, m), 3,13-3,28 (4H, m), 4,10 (2H, t, J=6,0Hz), 4,39 (2H, d, J=6,0Hz), 5,19-5,29 (1H, m), 6,21 (1H, d, J=3,0Hz), 6,30 (1H, d, J=3,0Hz), 6,36 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,87-6,91 (1H, m), 7,12 (1H, d, J=1,5Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,33 (1H, s ancho), 7,37-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 111
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-bencil-N- metilcarbamico
De la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,69-1,79 (2H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=7,0Hz), 2,64-2,76 (4H, m), {2,80 (s), 2,93 (s) total 3H (1:1)}, 3,13-3,25 (4H, m), 4,02 (1H, t, J=6,0Hz), 4,08 (1H, t, J=6,0Hz), 4,37 (1H, s), 4,52 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,43 (1H, s), 6,52 (1H, dd, J=8,5Hz, J=8,5Hz), 6,80-6,91 (2H, m), {6,99-7,09 (m), 7,14-7,19 (m) total 3H (1:1)}, 7,21
7,35 (4H, m), 7,37-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,62 (1H, dd, J=9,0Hz, J=9,0Hz)
Ejemplo 112
5
10
15
20
25
30
35
De la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCl3) 5: 1,73-1,83 (2H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64-2,80 (4H, m), 3,13-3,26 (4H, m), 3,84 (2H, t, J=5,5Hz), 4,11 (2H, t, J=6,0Hz), 4,91-5,01 (1H, m), 5,08-5,24 (2H, m), 5,77-5,90 (1H, m), 6,35 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=9,5Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,14 (1H, s ancho), 7,24-7,30 (1H, m),
7,37-7,47 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 113
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-piridin-2-il- N-metilcarbamico
De la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,64-1,81 (2H, m), 1,83-1,93 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,66-2,80 (4H, m), 3,12-3,25 (4H, m),
4,08 (2H, t, J=6,0Hz), 4,53 (2H, d, J=5,0Hz), 6,01 (1H, t, J=5,0Hz), 6,38 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,03-7,19 (2H, m), 7,21-7,30 (2H, m), 7,36-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,59-7,67 (2H, m), 8,40-8,57 (1H, m)
Ejemplo 114
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido undec-10-enoico
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del titulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,21-1,40 (m, 10H), 1,54-1,68 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,79-1,90 (m, 2H), 1,97-2,06 (m, 2H),
2,36 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64-2,76 (m, 6H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 4H), 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,89-4,94 (m, 1H), 4,94-5,02 (m, 1H), 5,73-5,86 (m, 1H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,57-6,63 (m, 2H), 6,87
6,92 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H)
Ejemplo 115
5
10
15
20
25
30
35
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,67-1,81 (m, 2H), 1,81-1,97 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62-2,78 (m, 4H), 3,11-3,24 (m, 4H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,51 (s ancho, 2H), 6,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,74-6,77 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,01-8,04 (m, 1H)
Ejemplo 116
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- fenetilcarbamico
De la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,71-1,82 (2H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,63-2,77 (4H, m), 2,81 (2H, t, J=7,0Hz), 3,13-3,26 (4H, m), 3,44-3,52 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=6,0Hz), 4,90 (1H, t, J=5,5Hz), 6,32 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=9,5Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,12-7,34 (7H, m), 7,37-7,47 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 117
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-isopropil- carbamico
De la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,15 (6H, d, J=6,5Hz), 1,72-1,82 (2H, m), 1,85-1,94 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,66-2,78 (4H, m), 3,12-3,26 (4H, m), 3,78-3,90 (1H, m), 4,10 (2H, d, J=6,0Hz), 4,93 (1H, d, J=7,5Hz), 6,29 (2H, s), 6,48 (1H, d, J=9,5Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,13 (1H, s ancho), 7,26 (1H, dd, J=8,0Hz, J=8,0Hz), 7,35-7,44 (3H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0Hz), 7,57 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 118
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolm-1-ilmetflico de acido 2- metilheptanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17-1,30 (m, 6H), 1,35-1,46 (m, 1H), 1,58-1,71 (m, 1H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,82-1,98 (m, 2H), 2,43-2,58 (m, 3H), 2,66-2,79 (m, 4H), 3,14-3,25 (m, 4H), 4,07 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,35 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 6,85-6,92 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 119
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido
ci cl o h e pta n oca rboxf I i co
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,37-1,58 (m, 6H), 1,62-1,81 (m, 6H), 1,84-1,97 (m, 4H), 2,50-2,58 (m, 3H), 2,67-2,79 (m, 4H),
3,15-3,25 (m, 4H), 4,07 (t, J = 6,2Hz, 2H), 6,33 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,82-6,86 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 120
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tetrahidropiran-4-carboxflico
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,69-1,90 (m, 8H), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,65-2,77 (m, 6H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 4H), 3,37-3,45 (m, 2H), 3,90-4,01 (m,4H), 5,94 (s ancho, 2H), 6,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,60 (d,J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,42 d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 121
Smtesis de ester terc-butflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido malonico
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,44 (s, 9H), 1,69-1,80 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 2H), 2,52 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64-2,79 (m, 6H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,96 (s ancho, 2H), 6,00 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,4Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 122
5
10
15
20
25
30
35
De la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,86-0,93 (6H, m), 1,69-1,82 (3H, m), 1,84-1,94 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,65-2,78 (4H, m), 3,03 (2H, t, J=6,5Hz), 3,13-3,25 (4H, m), 4,10 (2H, d, J=6,0Hz), 5,09 (1H, t, J=6,0Hz), 6,32 (2H, s), 6,49 (1H, d, J=9,5Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,86-6,91 (1H, m), 7,13 (1H, d, J=2,0Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,36-7,44 (3H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0Hz), 7,58 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 123
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 4,4- difluoropiperidin-1-carboxflico
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,72-2,07 (8H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64-2,78 (4H, m), 3,13-3,25 (4H, m), 3,48-3,71 (4H, m), 4,10 (2H, d, J=6,0Hz), 6,36 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=9,5Hz), 6,85 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=2,0Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,0Hz, J=8,0Hz), 7,39 (1H, d, J=5,5Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5Hz), 7,45 (1H, d, J=8,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,63 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 124
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 4,4,4-trifluorobutmco
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,69-1,80 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,43-2,57 (m, 4H), 2,62-2,77 (m, 8H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,13-3,24 (m, 4H), 3,99 (t, J = 6,2Hz, 2H), 5,95 (s ancho, 2H), 6,57-6,63 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,55 (d, J= 8,1 Hz, 1H)
Ejemplo 125
5
10
15
20
25
30
35
De la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,69-1,82 (2H, m), 1,84-1,94 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,65-2,78 (4H, m), {2,84 (s), 2,97 (s) total 3H (1:1)}, 3,13-3,26 (4H, m), 4,05 (1H, d, J=6,0Hz), 4,10 (1H, t, J=6,0Hz), 4,31 (1H, s), 4,49 (1H, s), {6,02 (d, J=2,5Hz), 6,24 (d, J=2,5Hz) total 1H (1:1)}, {6,17 (s ancho), 6,32 (s ancho) total 1H (1:1)}, 6,39 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), {7,02 (s ancho), 7,12 (s ancho) total 1H (1:1)}, {7,19 (s ancho), 7,36 (s ancho) total 1H (1:1)}, 7,24-7,31 (1H, m), 7,36-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 126
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 4- metilpentanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,50-1,62 (m, 3H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,33-2,40 (m, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66-2,79 (m, 4H), 3,14-3,24 (m, 4H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,33 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 127
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido ciclobutanocarboxflico
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,68-1,79 (m, 2H), 1,80-2,03 (m, 4H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,25-2,37 (m, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64-2,77 (m, 6H), 2,83-2,89 (m, 2H), 3,13-3,24 (m, 5H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,57-6,62 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
Ejemplo 128
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,62-1,74 (m, 2H), 1,75-1,86 (m, 2H), 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58-2,71 (m, 4H), 2,71-2,79 (m, 5 2H), 2,82-2,93 (m, 2H), 3,07-3,20 (m, 4H), 3,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,19 (s ancho, 2H), 6,61 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H),
6,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,79-6,83 (m, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H). 8,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H)
10 Ejemplo 129
Smtesis de (7-{4-[4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il]butoxi}-2-oxo-2H-quinolin-1-il)metflico de acido N-
metoxicarbamico
15
De la misma manera que en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,72-1,82 (2H, m), 1,84-1,95 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,65-2,79 (4H, m), 3,13-3,26 (4H, m), {3,51(s), 3,73 (s) total 3H (1:3)}, 4,07-4,17 (2H, m), {6,33 (s), 6,39 (s) total 2H (1:3)}, 6,48-6,53 (1H, m), 6,80-6,88 (2H, m), {7,05 (d, J=2,0Hz), 7,13 (d, J=2,0Hz) total 1H (3:1)}, 7,24-7,30 (1H, m), 7,37-7,47 (3H, m), 7,55 (1H, d, 20 J=8,0Hz), {7,58 (s ancho), 7,83 (s ancho) total 1H (1:3)}, 7,62 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 130
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido
25 tetrahidropiran-4-carboxflico
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,71-1,95 (m, 8H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,67-2,79 (m, 4H), 3,14-3,25 (m, 30 4H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,93 (dt, J = 3,6, 7,6 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,35 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz,
1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,27 (dd, J =7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 131 35
5
10
15
20
25
30
35
40
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,66-1,76 (m, 2H), 1,77-1,89 (m, 2H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62-2,76 (m, 6H), 2,85-2,92 (m, 2H), 3,10-3,23 (m, 4H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,14 (s ancho, 2H), 6,61 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,86-6,91 (m, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 1,2, 3,8 Hz, 1H)
Ejemplo 132
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido nicotmico
De la misma manera que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,64-1,76 (m, 2H), 1,77-1,88 (m, 2H), 2,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61-2,78 (m, 6H), 2,87-2,94 (m, 2H), 3,10-3,24 (m, 4H), 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,19 (s ancho, 2H), 6,62 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,42 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,30 (ddd, J = 2,0, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 1,7 Hz, 4,9 Hz, 1H), 9,21-9,25 (m, 1H)
Ejemplo 133
Smtesis de ester 4-nitrofenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
La 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona (2,0 g) se suspendio en THF anhidro (40 ml) en una atmosfera de nitrogeno, y se anadio hidruro de sodio (aceite a aproximadamente 55%) (0,22 g). La mezcla se sometio a reflujo durante 30 min en una atmosfera de nitrogeno. La solution obtenida se enfrio a se enfrio a -70°C, y se anadio una solucion (20 ml) de carbonato de clorometil-4-nitrofenilo (1,50 g) en THF anhidro con una canula. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 3 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaction para interrumpir la reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro mediante filtration. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo) para proporcionar el componente (valor Rf: 0,62, acetato de etilo, 0,67 g) en forma de un compuesto amorfo de color amarillo palido. El compuesto obtenido se utilizo para la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
Ejemplo 134
5
10
15
20
25
30
35
40
El 1-dodecanol (0,10 g) se disolvio en THF anhidro (5 ml) en una atmosfera de nitrogeno y se anadio hidruro de sodio (aceite a aproximadamente 55%) (25 mg) enfriando con hielo con agitation. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 30 min en una atmosfera de nitrogeno, y a continuation la mezcla se enfrio con hielo. A la mezcla se le anadio una solution (5ml) de ester 4-nitrofemlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1- il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico obtenido en el Ejemplo 133 (0,33 g) en THF anhidro utilizando una canula. En una atmosfera de nitrogeno, la mezcla de reaccion se agito enfriando con hielo durante 2 hr, y a temperatura ambiente durante 1 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion para interrumpir la reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro mediante filtration. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:hexano =1:1) para proporcionar el compuesto del trtulo (0,14 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,87 (3H, t, J=7,0Hz), 1,17-1,38 (18H, m), 1,59-1,70 (2H, m), 1,73-1,82 (2H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,69-2,78 (4H, m), 3,16-3,24 (4H, m), 4,10 (2H, t, J=6,0Hz), 4,18 (2H, t, J=6,5Hz), 6,35 (2H, s ancho), 6,50 (1H, d, J=9,5Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 6,93 (1H, d, J=2,0Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,42 (1H, d, J=5,5Hz), 7,44 (1H, d, J=8,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 135
Smtesis de ester decflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
Utilizando la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1), y de la misma manera que en el Ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,87 (3H, t, J=7,0Hz), 1,17-1,38 (14H, m), 1,62-1,70 (2H, m), 1,72-1,83 (2H, m), 1,86-1,96 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64-2,81 (4H, m), 3,12-3,26 (4H, m), 4,07-4,13 (2H, m), 4,18 (2H, t, J=6,5Hz), 6,35 (2H, s ancho), 6,50(1H, d, J=9,5Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 6,93 (1H, d, J=2,0Hz), 7,247,30 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,42 (1H, d, J=5,5Hz), 7,44 (1H, d, J=8,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 136
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido
ciclobutanocarboxflico
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,66-1,84 (m, 2H), 1,84-2,05 (m, 4H), 2,14-2,24 (m, 2H), 2,24-2,36 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65-2,80 (m, 4H), 3,12-3,26 (m, 5H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,34 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,84
5
10
15
20
25
30
35
40
(dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 137
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido benzofuran-5- carboxflico
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,66-1,78 (m, 2H),1,78-1,92 (m, 2H), 2,48 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,59-2,74 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 4H), 4,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,61 (s ancho, 2H), 6,76-6,81 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,27 (dd, J =7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62-7,69 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H)
Ejemplo 138
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 4,4,4- trifluorobutmco
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,68-1,82 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,43-2,58 (m, 4H), 2,62-2,69 (m, 2H), 2,69-2,79 (m,4H), 3,14-3,26 (m, 4H), 4,08 (t, J = 6,2Hz, 2H), 6,36 (s ancho, 2H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,83-6,88 (m, 2H), 6,88-6,92 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 139
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-(3,3,3- trifluoropropil)carbamico
De la misma manera que en el Ejemplo 134, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,72-1,95 (4H, m), 2,30-2,44 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,65-2,82 (4H, m), 3,13-3,26 (4H, m), 3,48 (2H, dt, J=6,5Hz, J=6,5Hz), 4,04-4,14 (2H, m), 5,32-5,39 (1H, m), 6,31 (2H, s), 6,48 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,86-6,91 (1H, m), 7,07 (1H, d, J=2,0Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,37-7,44 (3H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0Hz), 7,58 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 140
ilmetflico de acido carbonico
De la misma manera que en el Ejemplo 134, se obtuvo el compuesto del tUulo.
5 RMN H1 (CDCls) 5: 1,69-1,80 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 2,51 (2H, t, J=7,5Hz), 2,63-2,77 (4H, m), 3,12-3,24 (4H, m), 4,05-4,11 (2H, m), 4,34 (1H, dd, J=1,0Hz, J=6,5Hz), 4,83 (1H, dd, J=1,0Hz, J=6,5Hz), 6,16-6,30 (1H, m), 6,38 (2H, s ancho), 6,50 (1H, dd, J=2,0Hz, J=9,5Hz), 6,57-6,70 (1H, m), 6,80-6,85 (1H, m), 6,87(1H, d ancho, J=7,5Hz), 6,93 (1H, s ancho), 7,20-7,46 (9H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0Hz), 7,59 (1H, dd, J=3,5Hz, J=9,5Hz)
10 Ejemplo 141
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tiofeno-2- carboxflico
15
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,66-1,82 (m, 2H), 1,84-1,93 (m, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64-2,77 (m, 4H), 3,12-3,24 (m, 4H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,52-6,60 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 3,8, 4,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,6 Hz, 20 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,2, 3,8 Hz, 1H)
Ejemplo 142
Smtesis de ester decflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- 25 ilmetflico de acido carbonico
De la misma manera que en el Ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,87 (3H, t, J=7,0Hz), 1,19-1,41 (14H, m), 1,62-1,80 (4H, m), 1,82-1,91 (2H, m), 2,52 (2H, t, 30 J=7,5Hz), 2,64-2,77 (6H, m), 2,82-2,90 (2H, m), 3,14-3,24 (4H, m), 4,00 (2H, t, J=6,0Hz), 4,17 (2H, t, J=6,5Hz), 5,94
(2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,5Hz, J=8,5Hz), 6,69 (1H, dd, J=2,5Hz), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,257,30 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,40-7,43 (1H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 143 35
De la misma manera que en el Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,88 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,20-1,90 (12H, m), 2,52 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,60-2,80 (6H, m), 2,83-2,88 5 (2H, m), 3,20 (4H, ancho), 4,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,18 (2H, t, J=6, Hz), 5,94 (2H,s ancho), 6,59 (1H, dd, J=2,4, 8,2
Hz), 6,69 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,20-7,30 (1H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz)
Ejemplo 144
10
Smtesis de ester hexadecflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin- 1-ilmetflico de acido carbonico
15 De la misma manera que en el Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,88 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,20-1,90 (32H, m), 2,53 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,64-2,78 (6H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,20 (4H, ancho), 4,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,17 (2H, t, J=6,8 Hz), 5,94 (2H,s ancho), 6,59 (1H, dd, J=2,3, 8,3 Hz), 6,69 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,35-7,45 (2H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0 Hz)
20
Ejemplo 145
Smtesis de ester heptflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico
25
De la misma manera que en el Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,87 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,22-1,40 (6H, m), 1,52-1,90 (8H, m), 2,53 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,64-2,78 (6H, m), 2,86 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,20 (4H, ancho), 4,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,17 (2H, t, J=6,8 Hz), 5,94 (2H,s ancho), 30 6,59 (1H, dd, J=2,4, 8,3 Hz), 6,69 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8
Hz), 7,35-7,45 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,1 Hz)
Ejemplo 146
5
10
15
20
25
30
35
Utilizando la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1), y de la misma manera que en el Ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,17-1,28 (1H, m), 1,29-1,41 (2H, m), 1,42-1,57 (3H, m), 1,68-1,82 (4H, m), 1,84-1,98 (4H, m), 2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64-2,80 (4H, m), 3,12-3,26 (4H, m), 4,09 (2H, t, J=6,0Hz), 4,64-4,72 (1H, m), 6,34 (2H, s), 6,49 (1H, d, J=9,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,0Hz, 8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 6,92 (1H, d, J=2,0Hz), 7,23-7,30 (1H, m), 7,36-7,44 (3H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0Hz), 7,59 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 147
Smtesis de ester 2,2,2-trifluoro-etflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
De la misma manera que en el Ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,69-1,79 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m), 2,51 (2H, t, J=7,5Hz), 2,63-2,76 (6H, m), 2,81-2,90 (2H, m), 3,13-3,26 (4H, m), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 4,55 (2H, q, J=8,0Hz), 6,00 (2H, s), 6,61 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,0Hz), 6,65 (1H, d, J=2,5Hz), 6,86-6,91 (1H, m), 7,07 (1H, d, J=8,5Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 7,37 (1H, d, J=5,5Hz), 7,39-7,43 (1H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 148
Smtesis de ester terc-butflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido malonico
De la misma manera que en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,38 (s, 9H), 1,69-1,83 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,67-2,79 (m, 4H), 3,14-3,25 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,37 (s ancho, 2H), 6,51 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
Ejemplo 149
5
10
15
20
25
30
35
De la misma manera que en el Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,87 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,20-1,40 (8H, m), 1,60-1,90 (8H, m), 2,53 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,64-2,78 (6H, m), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,20 (4H, ancho), 4,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,17 (2H, t, J=6,8 Hz), 5,94 (2H,s ancho),
6,59 (1H, dd, J=2,3, 8,2 Hz), 6,69 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,36-7,44 (2H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0 Hz)
Ejemplo 150
Smtesis de ester ciclohexflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico
De la misma manera que en el Ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,17-1,28 (1H, m), 1,29-1,41 (2H, m), 1,43-1,58 (3H, m), 1,68-1,79 (4H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 1,90-1,99 (2H, m), 2,52 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64-2,77 (6H, m), 2,82-2,89 (2H, m), 3,14-3,25 (4H, m), 4,00 (2H, t, J=6,0Hz), 4,62-4,71 (1H, m), 5,94 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,5Hz), 6,69 (1H, d, J=2,5Hz), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,40-7,44 (1H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 151
Smtesis de ester butflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico
De la misma manera que en el Ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCla) 5: 0,93 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,34-1,46 (2H, m), 1,60-1,90 (6H, m), 2,52 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,64-2,76 (6H, m), 2,82-2,88 (2H, m), 3,16-3,26 (4H, ancho), 4,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,19 (2H, t, J=6,7Hz), 5,94 (2H,s ancho),
6,59 (1H, dd, J=2,3, 8,2 Hz), 6,69 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,36-7,44 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,1 Hz)
Ejemplo 152
5
10
15
20
25
30
35
De la misma manera que en el Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,68-1,81 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 2,47-2,58 (2H, m), 2,64-2,78 (4H, m), {2,91 (s), 3,06 (s) total 3H (1:1)}, 3,13-3,25 (4H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 4,47 (1H, s), 4,65 (1H, s), 6,37 (1H, s ancho), 6,43 (1H, s ancho), {6,48 (d, J=9,5Hz), 6,53 (d, J=9,5Hz) total 1H (1:1)}, 6,78-6,97 (2H, m), 6,99-7,05 (1H, m), 7,13-7,21 (1H, m), 7,23-7,31 (2H, m), 7,36-7,47 (3H, m), 7,52-7,68 (3H, m), {8,38 (d, J=4,5Hz), 8,54 (d, J=4,5Hz) total 1H (1:1)}
Ejemplo 153
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tiomorfolino- 4-carboxflico
De la misma manera que en el Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,72-1,82 (2H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,45-2,52 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,58-2,64 (2H, m), 2,68-2,79 (4H, m), 3,15-3,26 (4H, m), 3,63-3,72 (2H, m), 3,73-3,83 (2H, m), 4,10 (2H, d, J=6,5Hz), 6,36 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=9,5Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,0Hz, J=8,5Hz), 6,87-6,92 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=2,0Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,377,47 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,63 (1H, d, J=9,5Hz)
Ejemplo 154
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido dodecanoico
Utilizando la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 18, el compuesto del trtulo se sintetizo de la misma manera que en Ejemplo 5.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,87 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,20-1,32 (22H, m), 1,56-1,68 (2H, m), 1,68-1,80 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,35 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,50-2,56 (4H, m), 2,68-2,76 (4H, m), 3,14-3,24 (4H, m), 3,99 (2H, t, J=6,2 Hz), 5,97 (2H,s ancho), 6,62-6,68 (2H, m), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,40 (2H, dd, J=5,6, 12,5 Hz), 7,54 (1H, d, J=8,0 Hz)
Ejemplo 155
Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-hidroximetil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solucion de la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,4 g) obtenida en el Ejemplo de Referenda 18 en DMF (10 ml) se le anadieron una solucion de formalina acuosa al 37% (1,5 ml) y trietilamina (0,02 ml), y la mezcla se calento a 80°C durante 10 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se seco sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar una mezcla (0,46 g, 1:3) de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1- hidroximetil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona. amorfa: incolora
RMN H1 (CDCls) 5: 1,26 (3H, t, J=7,2Hz), 1,27 (1,5H, s), 1,29 (4,5H, s), 1,68-1,78 (2H, m), 1,78-1,90 (2H, m), 2,46 (1,5H, s), 2,48 (0,5H, s), 2,52 (2H, t, J=7,4Hz), 2,72 (4H, m), 3,19 (4H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 5,41 (0,5H, s), 6,36(0,75H, d, J=2,5Hz), 6,58 (0,75H, dd, J=2,5, 8,5Hz), 6,64 (0,25H, dd, J=2,4, 8,5Hz), 6,87-6,92 (1,25H, m), 7,17 (0,75H, d, J=8,5Hz), 7,18 (0,25H, d, J=8,5Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8Hz), 7,36-7,44 (2H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0Hz), 8,32 (0,75H, s ancho)
Ejemplo 156
Smtesis de ester decflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
La 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-hidroximetil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (460 mg), que es una mezcla con 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona obtenida en el Ejemplo 155, se suspendio en cloruro de metileno (10 ml), se anadieron piridina (0,06 ml) y cloroformiato de decilo (103 mg), y la mezcla se agito enfriando con hielo durante 4 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno, y se seco sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=2:1) para proporcionar ester decflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico (108 mg). aceite incoloro
RMN H1 (CDCls) 5: 0,87 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,20-1,40 (20H, m), 1,62-1,70 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,50-2,56 (4H, m), 2,73 (4H, m), 3,20 (4H, m), 4,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,17 (2H, t, J=6,8 Hz), 5,99 (2H, s), 6,65 (1H, dd, J=2,4, 8,5 Hz), 6,71 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,36-7,44 (2H, m), 7,54 (1H, d, J=8,1 Hz)
Ejemplo 157
Smtesis de ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solution de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,38 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 18 en THF (10 ml) se le anadio hidruro de sodio al 60% (40 mg) con agitation enfriando con hielo, y la mezcla se calento a reflujo durante 0,5 hr. Despues de eso, con agitacion enfriando con hielo, se anadio gota a gota una solucion de fenilcarbonato de clorometilo (0,23 g) en THF (1 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Con agitacion enfriando con hielo, se anadio agua a la mezcla de reaction, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=1:1) para proporcionar ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)- butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico (130 mg). aceite incoloro
RMN H1 (CDCls) 5: 1,30 (6H, s), 1,68-1,90 (4H, m), 2,46-2,56 (2H, m), 2,57 (2H, s), 2,68-2,78 (4H, ancho), 3,14-3,24 (4H, ancho), 4,02 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,11 (2H, s), 6,68 (1H, dd, J=2,4, 8,5 Hz), 6,75 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,16-7,46 (9H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz).
Ejemplo 158
Smtesis de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-decilcarbamico
A una solucion de la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,21 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 18 en THF (10 ml) se le anadio con agitacion enfriando con hielo hidruro de sodio al 60% (27 mg), y la mezcla se calento a reflujo durante 0,5 hr. Despues de eso, con agitacion enfriando con hielo, se anadio gota a gota una solucion de fenilcarbonato de clorometilo (0,17 g) en THF (1 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Con agitacion enfriando con hielo, se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporo a presion reducida. A una solucion del residuo obtenido en THF (10 ml) se le anadio decilamina (0,5 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Con agitacion enfriando con hielo, se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=2:1) para proporcionar ester 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-
decilcarbamico (126 mg). aceite de color amarillo
RMN H1 (CDCls) 5: 0,87 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,18-1,34 (20H, m), 1,42-1,52 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,48-2,56 (4H, m), 2,66-2,78 (4H, ancho), 3,12-3,24 (6H, m), 4,01 (2H, t, J=6,1 Hz), 4,76-4,84 (1H, m), 5,96 (2H, s), 6,64 (1H, dd, J=2,3, 8,5 Hz), 6,81 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,36-7,44 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz)
Ejemplo 163
Smtesis de ester metflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
5
10
15
20
25
30
35
A una solution de alcohol n-hexflico (50,5 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le anadio con agitation enfriando con hielo hidruro de sodio al 60% (18 mg) en pequenas porciones, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 0,5 hr, a una solucion de ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico (240 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) se le anadio con agitacion enfriando con hielo metoxido de sodio (30 mg), y la mezcla se agito durante 3 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaction, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo) para proporcionar ester metflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico (42 mg).
aceite: incoloro
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 1,72-1,84 (2H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 2,55 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,68-2,80 (4H, ancho), 3,14
3,26 (4H, ancho), 3,83 (3H, s), 4,10 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,35 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,92 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,36-7,46 (3H, m), 7,50 (1H, d, J=8,0 Hz),
7,60 (1H, d, J=9,5 Hz)
Ejemplo 165
Smtesis de ester propflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
De la misma manera que en el Ejemplo 175, el compuesto se obtuvo (rendimiento 78 mg, 27,5%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 0,94 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,58-1,84 (4H, m), 1,84-1,96 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,66
2,80 (4H, ancho), 3,14-3,28 (4H, ancho), 4,09 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,15 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,34 (2H, s), 6,49 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,1, 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,93 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,26 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,367,44 (3H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5 Hz)
Ejemplo 168
Smtesis de ester butflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
De la misma manera que en el Ejemplo 175, el compuesto se obtuvo (rendimiento 47 mg, 14,3%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCh) 5 ppm : 0,92 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,32-1,44 (2H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 1,72-1,84 (2H, m), 1,86-1,96
5
10
15
20
25
30
35
40
(2H, m), 2,55 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,68-2,80 (4H, ancho), 3,16-3,26 (4H, ancho), 4,06-4,15 (2H, m), 4,20 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,35 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,93 (1H, d, J=2,1 Hz),
7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,36-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5 Hz)
Ejemplo 170
Smtesis de ester isobutnico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetnico de acido carbonico
De la misma manera que en el Ejemplo 175, el compuesto se obtuvo (rendimiento 48 mg, 14,6%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCl3) 5 ppm : 0,94 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,70-2,04 (5H, m), 2,55 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,66-2,80 (4H, ancho), 3,14-3,24 (4H, ancho), 3,98 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,10 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,35 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,93 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,37-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5 Hz)
Ejemplo 175
Smtesis de ester hexHico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetnico de acido carbonico
A una solucion de alcohol n-hexflico (50,5 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le anadio con agitacion enfriando con hielo hidruro de sodio al 60% (18 mg) en pequenas porciones, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 0,5 hr, se anadio gota a gota una solucion de ester fenflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2- oxo-2H-quinolin-1-ilmetnico de acido carbonico (240 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), y la mezcla se agito enfriando con hielo durante 3 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo) para proporcionar ester hexflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico (30 mg). aceite: incoloro
RMN H1 (CDCl3) 5 ppm : 0,87 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,20-1,40 (6H, m), 1,60-1,72 (2H, m), 1,72-1,84 (2H, m), 1,84-2,00 (2H, m), 2,55 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,65-2,82 (4H, ancho), 3,10-3,28 (4H, ancho), 4,10 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,19 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,35 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,93 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,36-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,61 (1H, d, J=9,6 Hz)
Ejemplo 177
Smtesis de ester nonflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetnico de acido carbonico
5
10
15
20
25
30
35
De la misma manera que en el Ejemplo 175, el compuesto se obtuvo (rendimiento 40 mg, 10,8%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCla) 5 ppm : 0,86 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,20-1,40 (12H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 1,72-1,82 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,55 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,68-2,78 (4H, ancho), 3,14-3,28 (4H, ancho), 4,06-4,14 (2H, m), 4,18 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,35 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,1, 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,93 (1H, d, J=2,0 Hz),
7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,36-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5 Hz)
Ejemplo 179
Smtesis de ester tetradecilo de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
De la misma manera que en el Ejemplo 175, se obtuvo el compuesto amorfo incoloro (rendimiento 33 mg, 9,3%). RMN H1 (CDCla) 5 ppm : 0,87 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,20-1,40 (22H, m), 1,55-1,95 (6H, m), 2,56 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,68
2,80 (4H, ancho), 3,15-3,25 (4H, ancho), 4,10 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,35 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,93 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,367,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5 Hz)
Ejemplo 180
Smtesis de ester hexadedlico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
De la misma manera que en el Ejemplo 175, se obtuvo el compuesto amorfo incoloro (rendimiento 48 mg, 15%).
RMN H1 (CDCh) 5 ppm : 0,87 (3H, t, J=6, Hz), 1,20-1,38 (26H, m), 1,60-1,96 (6H, m), 2,55 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,70
2,80 (4H, ancho), 3,16-3,24 (4H, ancho), 4,10 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,35 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,93 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,367,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5 Hz)
De la misma manera que en los Ejemplo anteriormente mencionados, se pueden sintetizar los compuestos descritos en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 159
- X 1 CH3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-Mmet^lico de acido N-bencil-N- metilcarbamico
- 160
- xxx_______ X~Q Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinoMn-1-ilmet^lico de acido N- fenetilcarbamico
- 161
- xcwxr^- X 0^^XN''°''CH3 N-Metoxicarbamato de (7-{4-[4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il]butoxi}-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- il)metilo
- 162
- xxx—o^> X H Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N- alilcarbamico
- 163
- XO^-XfQ X o<^o'CH' Ester metflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- 164
- XXX_______O^- X o<-'o' ..^ Ester propflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1 -il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -ilmet^lico de acido carbonico
- 165
- XXX-oOfQ X 0X0^CH, Ester propflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 166
- X».—G-^> ^0 CHj CT^O^^CH, Ester isopropflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmet^lico de acido carbonico
- 167
- xxx__jo^ ^0 CHj O^^O'^CHj Ester isopropflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido carbonico
- 168
- XXX—XT^ Ester butflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- 169
- xxx— ^0 0.. - CH3 Ester isobutflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico
- 170
- xxx— o ' f 'CH' CH3 Ester isobutflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- 171
- xxx—o^> 0^''' 0 CHa Ester pentflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- 172
- XXX— 0A0/\^-x/CH3 Ester pentflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 173
- X>X^cXi ^0 CH3 0^'" CHg Ester 3-metilbutflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico
- 174
- .-OX__0^' ^0 CH, t r Ester 3-metilbutflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido carbonico
- 175
- XXX.—c/'i- \ Ester hexflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- 176
- XXX—O^i1 ,ch3 Ester nonflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1 -il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -ilmet^lico de acido carbonico
- 177
- X€u~0^' '-O /CH, CT O 3 Ester nonflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- 178
- XXX__o^i5 Ester tetradecflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico
- 179
- XCW/O^ ^0 Ester tetradecflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 180
- ru 0/xjvj O 0^' CH3 Ester hexadecflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1 -ilmetflico de acido carbonico
- 181
- xcu~o X X •A-'0 Ester bencflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1 -il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -ilmetflico de acido carbonico
- 182
- Xa^CrX X Ester bencflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-Nmetflico de acido carbonico
- 183
- a jOCu^cr^ x i CH3 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1- metoximetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
- 184
- (X XXX^jCT^ x 1 CH, 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1- metoximetil-1H-quinolin-2-ona
- 185
- ^ ^ XXX 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2- metoximetoxiquinolina
- 186
- X XXX—0^ ^■CH3 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-etoximetil- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 187
- xix—cr 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-etoximetil- 1H-quinolin-2-ona
- 188
- XCwX>6i' X h3c^CH3 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1- isopropoximetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
- 189
- xxx__o66 6 H3C^CH3 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1- isopropoximetil-1H-quinolin-2-ona
- 190
- XXX__ ^0 0X^nh2 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido aminoacetico
- 191
- XCuXr^ 0X^mh2 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido aminoacetico
- 192
- xxw^o-66 ^0 <,XyN"= CHi Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2- aminopropionico
- 193
- xa._o-66 0x^nh2 CHj Ester de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2- oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2-aminopropionico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 194
- XXX—Xr^ X O^y-n ^cx^ch, Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido 2-amino-3- metilbutmco
- 195
- XXX— oQ J- y H^^CH, Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-Nmetflico de acido 2-amino-3-metilbutmco
- 196
- XXX—0^ 0Xy CH3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido 2-amino-4- metilpentanoico
- 197
- XXx.________ ■Ay k^CH3 ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2-amino-4-metilpentanoico
- 198
- XXX__ °V) a-7 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido pirrolidin-2- carboxflico
- 199
- XXX________c/i- o^y) a-7 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido pirrolidin-2-carboxflico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 200
- ft xiwr 1 - Ca2* 0=P—0 1. 0 {7-[4-(4-(Benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il]butoxi}-2-oxo-3,4- dihidro-2H-quinolin-1-il)metilfosfato de calcio
- 201
- ft XO^oCr^ 1 _ Ca2* 0=P-0 1. 0 {7-[4-(4-(Benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il]butoxi}-2-oxo-2H- quinolin-1-il)metilfosfato de calcio
- 202
- .f ^jCXX^jO^ O-P-O 0 N 0 ^ II 0 Ca2* (7-{4-[4-(Benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il]butoxi}quinolin-2- iloxi)metilfosfato de calcio
- 203
- „XXX^^0~0 0^/CH3 Ester de acido propionico 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1 -M)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoMn-1- ilmetflico
- 204
- oXXX-^o-o 0A^X/CH3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido pentanoico
- 205
- oXXXx^^x^ftft-o ftv /x XH, Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido heptanoico
- 206
- jXw-oo ftx /X /X y—V ,CH, Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido nonanoico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 207
- eX^0'0'^^O<~O Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido undecanoico
- 208
- XXX^ck} ^0 ^v"s ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido tridecanoico
- 209
- 0XXX0^~^.nQn-^ Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetfMco de acido nonadecanoico
- 210
- ,XX^0-^^,o_O ^0 O Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido henicosanoico
- 211
- XXXr^yo ^o 0s Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido docosanoico
- 212
- 0XXXo-—0<3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tricosanoico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 213
- Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetfMco de acido tetracosanoico
- 214
- XXX-v^o-Q ^o G o^ch3 CH3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2,2- dimetilbutfrico
- 215
- ,XXX>-^^o~o ^0 ^T/S 0Ap^CH3 ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2,2- dimetilpentanoico
- 216
- L H 0 H ^S ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2,2- dimetildodecanoico
- 217
- XXX^x>o X X/s 0^ ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetnico de acido isobutmco
- 218
- oXXX^^O^O ^0 CH, C3 o^^ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido 3-metilbutmco
- 219
- 0XXX'^^OhC) HjC^^O N^/S 0G^\/'\^\^Ch3 Ester 1-{7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2- oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}etflico de acido decanoico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 220
- ^n—^ 0^XN 0 \__/ \ —/ 1 H HjC^^O X/S Ester 1-{7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2- oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}etflico de acido dodecanoico
- 221
- XCu^<>Q HjC^'O ^/S Ester 1-{7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2- oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}etflico de acido tetradecanoico
- 222
- XXX s^jT^TS x M HjCT'O X/S Ester 1-{7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2- oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}etflico de acido hexadecanoico
- 223
- XXX'^^oxx ^o 0s 0A/°XXX0.CH, Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido (2- metoxietoxi)acetico
- 224
- 0XXX0xx/^{3X3 ^o 4^)s Xx .0. /x ,0. o/x^ ^ vch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetnico de acido [2-(2- metoxietoxi)etoxi]acetico
- 225
- XXX .wnnfS ^o 0s Ester (9Z,12Z)-7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1- il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -ilmet^lico de acido octadeca-9,12-dienoico
- 226
- ^n~\\ 0/XN/x/X0/^//Xv^ \ / \_/ Ester (9Z,12Z,15Z)-7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1- il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido octadeca-9,12,15-trienoico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 227
- xxx.^o-8 ■^jxrux Ester (4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmet^lico de acido docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico
- 228
- 0xxX--o-o Ester (6Z,9Z,12Z,15Z)-7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1 -il)butoxi]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -ilmetflico de acido octadeca-6,9,12,l5-tetraenoico
- 229
- XXX CT N 0 \__/ \__/ 0s X^N Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido esonicotmico
- 230
- XXX o^r ^^'cr \__/ y_/ ^o 0s V Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido pirimidin-5- carboxflico
- 231
- XXWx>o Q X *N N Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido piridazin-4- carboxflico
- 232
- XXX 0s o^x/ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido propionico
- 233
- XIX~~op ^o Vs X. XH, Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido pentanoico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 234
- XXX O \__/ \ — / Vs X .CH, Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-Mmetflico de acido heptanoico
- 235
- 0^N/\^no \__/ )—/ ^o ■ Vs /X /nl ,CH, cr — 3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido nonanoico
- 236
- fXx Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido undecanoico
- 237
- XXX ^° o ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tridecanoico
- 238
- XXX ^0 ^/s Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido nonadecanoico
- 239
- xa.___ X/s Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido henicosanoico
- 240
- 0XXX„^/OXX ^0 ^C/S Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido docosanoico
241
Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-Nmetflico de acido tricosanoico
242
Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido tetracosanoico
243
Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-Nmetflico de acido 2,2-dimetilbutfrico
244
Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido 2,2-dimetilpentanoico
245
Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2,2-dimetildodecanoico
246
Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido isobutrnco
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 247
- XCW^oo ^0 CH, C”}s o^^ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido 3-metilbutmco
- 248
- XXX xO — \__/ \_/ HjC^O 4v/s Ester H7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2- oxo-2H-quinolin-1-il}etflico de acido decanoico
- 249
- xa^o-p HjC^O 4^/S Ester H7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2- oxo-2H-quinolin-1-N}etflico de acido dodecanoico
- 250
- JCXX O^ N 0 \__/ \_/ H3C^'0 ^/s Ester 1-{7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2- oxo-2H-quinolin-1-il}etfMco de acido tetradecanoico
- 251
- H3C^^O Ester 1-{7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2- oxo-2H-quinolin-1-il}et^lico de acido hexadecanoico
- 252
- ^0 O oAn ^n'ch, Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido 1 -metilpiperidin-4- carboxflico
- 253
- XCu~oo ' ' 0 oA^/'V*. Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido (2-metoxietoxi)acetico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 254
- ^0 0s .0, .0^ 0^^ — 0 ^ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido [2-(2- metoxietoxi)etoxi]acetico
- 255
- XXX~^op ^0 0s Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido (2-butoxietoxi)acetico
- 256
- xxx,__oo ^0 0s k'CH3 Ester (9Z,12Z)-7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1- il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido octadeca- 9,12-dienoico
- 257
- f^S zxx wvh L. /X. 0 II \ ] ch3 Ester (9Z,12Z,15Z)-7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1- il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido octadeca- 9,12,15-trienoico
- 258
- <f^s jXl^v/v^ ^° r^i r^i 0A^J U U ^ Ester (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1 -ilmetflico de acido docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico
- 259
- f^s __/N \3/ ^0 f| ch3 Ester (6Z,9Z,12Z,15Z)- 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-2-oxo-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido octadeca-6,9,12,15-tetraenoico
- 260
- /xx~~0<) ^o Q Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido esonicotmico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 261
- ^0 4^S oA0 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido nicotmico
- 262
- XCu~op “*X? Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido pirimidin-5-carboxflico
- 263
- XCu^-OG’ 0s °^o ■ X oN N Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido piridazin-4-carboxflico
- 264
- ^0 x^}s Xi Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetnico de acido piridin-2- carboxflico
- 265
- XXX_________OO •"x Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido piridin-2-carboxflico
- 266
- Vs Xx Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido furan-2- carboxflico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 267
- op Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido furan-2-carboxflico
- 268
- 0XXX0^^nQn^P> 0s •“So- Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido tiofeno-3- carboxflico
- 269
- XtX—oo -V* Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tiofeno-3-carboxflico
- 270
- XXXr^O-Q 0s Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido quinolin-6- carboxflico
- 271
- XCX~~o-Q Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-2-oxo- 2H-quinolin-1-ilmetflico de acido quinolin-6-carboxflico
- 272
- oCO-o-v^n^n^ ^'O ■^o Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-Nmetflico de acido benzoico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 273
- H3C CH3 oW^^yQ j CH3 0^p-CH3 ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2,2-dimetilpropionico
- 274
- H3C^3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido butmco
- 275
- HsC><X XXX^<>q ii Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido fenilacetico
- 276
- n3c CH3 0jCO-0^^0"0 ^0 4i/s Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido octanoico
- 277
- h3c ch3 ^0 Vs °^0 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido ciclohexanocarboxflico
- 278
- HX CH, XX oXX^o^^^NO<H0> ■'0 'C^S °^o Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido ciclopentanocarboxflico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 279
- ^0 O Ester (Z)-7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]- 4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido octadec-9-enoico
- 280
- H3C^/CH3 0xXX^^o~o ^o 4^?s Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido hexadecanoico
- 281
- h3c>/CH3 0-vC^0^^NCN^> Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido icosanoico
- 282
- HjO/CHs 0XnXao-v^iQ*-Q 0^Y^/^CH3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2-pentil-heptanoico
- 283
- h3c ch3 o4X^o-^0-Q 0A^\/\/v^CH3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido decanoico
- 284
- H3CV CHg 0JvO'0^^n3n^C3 X Cs O^^^CH, Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido hexanoico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 285
- 0<OC^o'^^0~Q 'o Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-Nmetflico de acido octadecanoico
- 286
- u CH, M3U\/ 3 o^&X^o-p cAch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-Nmetflico de acido acetico
- 287
- oXX^o'^^O^Q 0J\/CH3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-Nmetflico de acido propionico
- 288
- h3c^3 0CU0wC»^ .CH, Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-Nmetflico de acido pentanoico
- 289
- H3CX^3 0XnXJ10^^nQn^q 0A^^/CH3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-Nmetflico de acido heptanoico
- 290
- HsC^CHj 0XnXX0-~^^nQ<-q ^0 C^/S /V .CH Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-Nmetflico de acido nonanoico
- 291
- Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoNn-1-Nmetflico de acido undecanoico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- H3C^/CH3 /s. .CH.
- 292
- h r CH, H3C\/ 3 o*00-o '^X/N0N~O ^0 4^S ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tridecanoico
- 293
- h3c^ch3 ^0 ^?s Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tetradecanoico
- 294
- H3c CH3 0XnXa0---^O^> Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido pentadecanoico
- 295
- 0XnXJ10-^^nQn-O ^0 4^?s Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido heptadecanoico
- 296
- h3C /CH3 0iCO-0-^^NCNHQ ^0 4^/S ^^CCO Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido nonadecanoico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 297
- H3Cx!\ Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido henicosanoico
- 298
- ii p CH3 3V Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido docosanoico
- 299
- H3C/*3 oXnX^o-^^iQn-0 o CJs Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tricosanoico
- 300
- Hs!>On ^0 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tetracosanoico
- 301
- h3C/CH3 oXXio^o-p ^0 0 CH, _u %?s 1 X Jc^CH3 0^X/A'0^<CH3 Ester terc-butflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-ilmet^lico de acido malonico
- 302
- H3C CH3 oVClo^O^ o^^ch3 ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2-metil-butmco
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 303
- H,C CH, 0JQO-0^^nQnhQ ^0 O3 Q<^Y~^'CH3 ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2-metil-pentanoico
- 304
- H3C\/CH3 ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2-metil-hexanoico
- 305
- H C CH3 n3°\/ 3 «^X^^C>Q C^t^CH3 ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2,2-dimetil-hexanoico
- 306
- u c CH3 HsC>0\ oXxx^^o-o o\CH. ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido isobutmco
- 307
- h3c/3 o4a^0^^nCn“0 ^0 CH, 4^S o^ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 3-metil-butmco
- 308
- H3Cx!X 0XNI^0— 0A^yCH3 ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 4-metil-pentanoico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 309
- °\} Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido ciclobutanocarboxflico
- 310
- u p CH, *XA ^ ^ 0XNJUo^^» »/) a ri H3C O X/S Ester 1-{7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}-et^lico de acido decanoico
- 311
- h3c^o ~^0 Ester 1-{7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}-et^lico de acido dodecanoico
- 312
- h3c ch3 oWo^CN^ HjC^O Ester 1-{7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}-et^lico de acido tetradecanoico
- 313
- h3c^ch3 h3c^o O Ester 1-{7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}-et^lico de acido hexadecanoico
- 314
- H3C CH3 oXrC^o/^^CNHw> ^0 Vs <ag Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido tetrahidro-piran-4-carboxflico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 315
- h-Vh, Oxja0^o-o 'o 4/S 0^0^0.CH, Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido (2-metoxi-etoxi)-acetico
- 316
- H3VCH3 0A^0s/^q/\/0.c^ Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido [2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-acetico
- 317
- h3cch3 oV^o -^-nCnhQ Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido (2-butoxi-etoxi)-acetico
- 318
- H3C/CH3 o^nJLA0^/^n^n-^> °'k0 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido cicloheptanocarboxflico
- 319
- H3C>^CH3 %/s F h Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 4,4,4-trifluoro-butmco
- 320
- h3c ch3 f^i] J2X_______O^o 0^N^| Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido piperidin-1-carboxflico
- 321
- H,C CH3 /xx____cr& 0^n'"v~'~"CH3 1 J ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-butil-N-metilcarbamico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 322
- h,vh> fl rSfS r>'V> ^"CH, Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N,N-dibutilcarbamico
- 323
- H3C^CH3 fI 0ia0^oMs Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-ciclohexilmetilcarbamico
- 324
- Xa^e/i- 0^rj^^cH3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-butilcarbamico
- 325
- H3Cv/CH3 [^1 jXl X 0^N'CH. H Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-metilcarbamico
- 326
- 7$x_oQ oXXH> i ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N,N-dimetilcarbamico
- 327
- H,C CH, f^|| Xo.—cr^ O^N^CH, H 3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-etilcarbamico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 328
- h3c ch3 fjL O^N^CH, ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N,N-dietilcarbamico
- 329
- JXx^oX, o 3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-pentadecilcarbamico
- 330
- H3C CH, fjl jOOl S h3c^n Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-octadecilcarbamico
- 331
- H,C CH3 ^CU~CTO S h3c^ 1 ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-metil-N-octadecilcarbamico
- 332
- H.C CH. |1 H Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-ciclohexilcarbamico
- 333
- h3c ch3 f^\\ .£a_______o/o kI 0 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-bencilcarbamico
- 334
- H3CwCH3 f^l „£&,_______CrV? •w, CH3 ^ Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-bencil-N-metilcarbamico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 335
- H,C CH, JZx-jzQ X-jo H Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-fenetilcarbamico
- 336
- H3CXCH3 jfl Oo Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido morfolin-4-carboxflico
- 337
- H,C CH, Xo,—c-X- X O^N^^'CH, H 3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-d imetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmet^lico de acido N- (2-metoxietil)carbamico
- 338
- H3CxCH3 jfl Xcu~cr& Ester metflico de acido {7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetoxicarbonilamino}acetico
- 339
- jfl XO,_______cro °^^°'CH3 ch3 0 Ester metflico de acido ({7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-ilmetoxicarbonil}-metil-amino)acetico
- 340
- H3C CH, ll Xtx_______cr& X O^N'°'CH, H 3 N-metoxicarbamato de (7-{4-[4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il]butoxi}-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-il)metilo
- 341
- H,C CH, Xa„_______oX- Xw H N-benciloxicarbamato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-ilmetilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 342
- H,C CH, S° f CT'N^-^Vt H F Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-(3,3,3-trifluoro-propil)carbamico
- 343
- H3C CH, Xxk_______ct&- ^0 °XiCij Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido N-furan-2-ilmetilcarbamico
- 344
- H,C CH, „£a„_______cni 0^0'CH> Ester metflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1 -il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmet^lico de acido carbonico
- 345
- H,C CH, jCxX-oCro O^'O^'CHj Ester etflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1- il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmet^lico de acido carbonico
- 346
- H3C CH, <A^CH> Ester propflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmet^lico de acido carbonico
- 347
- H,C CH, f^|) Xcwxro ^0 CH, o^o^ch3 Ester isopropflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- 348
- O^O^^CH, Ester butflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 349
- h3c ch, ch3 Ester isobutflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- 350
- h3c ch3 Ester pentflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico
- 351
- H3Cx-CHA Jtfl Crd ^0 CH. T T 3 Cr^O/'X''/XH3 Ester 3-metil-butflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- 352
- H,C CH. \ Ester hexflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1 -il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico
- 353
- Ester nonflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico
- 354
- h3c ch3 r^ji /Xw.o-A Ester tetradecflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- 355
- H,C CH, OA Ester hexadecflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 356
- KC^XH, [ |l Ester bencflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico
- 357
- H3C-.CH J i] £<X~oro Ester heptflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin- 1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico
- 358
- H,C ChL f\\ Ester octflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1- il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- ilmetflico de acido carbonico
- 359
- h3cn.ch3 [ 1 'l ,, o^o^VF F Ester 2,2,2-trifluoro-etflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- 360
- H-C CH, I] Xa—cro Xo Ester ciclohexflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-4,4-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
- 361
- fl XcwCf0 X ch3 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1- metoximetil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 362
- H’(Vch3 ^ jO rvS oAnA^o^n^ ^ch3 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-M)butoxi]-1-etoximetN- 4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
- 363
- ^ ni Xxx________crb H3C^CH3 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1- isopropoximetil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
- 364
- h,c ch3 r^ji XXWCT^ "o 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1- benciloximetil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
- 365
- 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-N)butoxi]-4,4-dimetil- 1-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
- 366
- H3C CH. JXx^cro 0^NH2 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetN-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-Nmetflico de acido amino-acetico
- 367
- 0A^nh2 ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetN-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-Nmetflico de acido 2-amino-propionico
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 368
- h3c-XCHK ^ jQ 0^.nh2 h3c^ch, Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2-amino-3-metil-butmco
- 369
- —cro ^0 o^ynh2 k^CH3 ch3 Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido 2-amino-4-metil-pentanoico
- 370
- H,C CH, f^fl Xo,_______cro °*V> N-V H Ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoxi]-4,4- dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetflico de acido pirrolidin-2-carboxflico
Ejemplo 371
Smtesis de dodecanoato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-iloximetilo 5
A una solution de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (800 mg) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) en dimetilformamida (30 ml) se le anadio 10 carbonato de plata (I) (0,76 g), clorometildodecanoato[61413-67-0] (1,15 g), y la mezcla se agito a 60°C durante 6 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaction, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se seco sobre Na2SO4. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=2:1) para proporcionar dodecanoato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]- quinolin-2-iloximetilo (22 mg).
15 aceite: incoloro
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 0,87 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,16-2,10 (18H, m), 2,36 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,58 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,76 (4H, ancho), 3,21 (4H, ancho), 4,15 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,25 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 7,22 (1H, d, J=2,3 Hz), Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,36-7,44 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,61 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (1H, d, J=8,7 Hz)
20
Ejemplo 372
Smtesis de ciclohexilcarbonato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-iloximetilo
5
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A una solution de la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (700 mg) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) en dimetilformamida (20 ml) se le anadio carbonato de plata (I) (0,53 g), se anadio ciclohexilcarbonato de clorometilo [40510-86-9] (0,68 g), y la mezcla se agito a 60°C durante 6 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaction, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se seco sobre Na2SO4. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=2:1) para proporcionar ciclohexilcarbonato de 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-iloximetilo (60 mg). amorfo: incoloro
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 1,10-2,00 (14H, m), 2,56 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,75 (4H, ancho), 3,21 (4H, ancho), 4,14 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,64-4,74 (1H, m), 6,27 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,06 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,96 (1H, d, J=8,7 Hz)
Ejemplo 373
Smtesis de carbonato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-iloximetilhexilo
A una solucion de la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (730 mg) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) en dimetilformamida (20 ml) se le anadio carbonato de plata (I) (0,56 g), se anadio hexilcarbonato de clorometilo [663597-51-1] (0,72 g), y la mezcla se agito a 60°C durante 10 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se seco sobre Na2SO4. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=2:1) para proporcionar hexilcarbonato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-
4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-iloximetilo (95 mg). aceite: amarillo
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 0,87 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,20-1,40 (6H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 1,74-1,84 (2H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,57 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,76 (4H, ancho), 3,21 (4H, ancho), 4,14 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,19 (2H, t, J=6,7 Hz),
6.27 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J=2,4 Hz), Hz),
7.27 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,35-7,45 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,61 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (1H, d, J=8,7 Hz)
Ejemplo 374
Smtesis de carbonato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-iloximetilfenilo
A una solucion de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (1,5 g) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464(Ejemplo 1) en dimetilformamida (50 ml) se le anadio carbonato de plata (I) (1,14 g), se anadio fenilcarbonato de clorometilo [35180-03-1] (1,42 g), y la mezcla se agito a 60°C durante 4 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se seco sobre Na2SO4. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=2:1) para proporcionar fenilcarbonato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]- quinolin-2-iloximetilo (20 mg).
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aceite: incoloro
RMN H1 (CDCI3) 5 ppm : 1,70-2,10 (4H, m), 2,59 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,78 (4H, ancho), 3,22 (4H, ancho), 4,10-4,18 (2H, m), 6,38 (2H, s), 6,80-6,95 (4H, m), 7,08 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 7,18-7,45 (7H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,63 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,7 Hz)
Ejemplo 375
Smtesis de carbamato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-iloximetildecilo
A una solucion de fenilcarbonato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-iloximetilo (20 mg) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 374 en THF (10 ml) se le anadio decilamina [2016-57-1] (0,1 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua a la mezcla de reaction, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se seco sobre Na2SO4. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=2:1) para proporcionar decilcarbamato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-iloximetilo (18 mg). aceite: incoloro
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 0,87 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,10-2,40 (20H, m), 2,58 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,76 (4H, ancho), 3,163,26 (6H, m), 4,15 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,83 (1H, t, J=5,4 Hz), 6,23 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J=2,4 Hz), Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,36-7,44 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 7,61 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,95 (1H, d, J=8,7 Hz)
Ejemplo 376
Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1-dodecanoil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
A una solucion de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,3 g) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 11) en cloruro de metileno (10 ml) se le anadio piridina (0,11 ml), con agitation enfriando con hielo, se anadio cloruro de dodecanoilo (0,24 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo) para proporcionar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-1-dodecanoil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,4 g). aceite: incoloro
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 0,88 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,20-1,40 (16H, m), 1,68-1,90 (6H, m), 2,54 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,652,80 (6H, m), 2,80-2,88 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,16-3,26 (4H, m), 3,97 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,67 (1H, dd, J=2,4, 8,3 Hz), 6,83 (1H, dd, J=0,6, 7,7 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,37-7,43 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz)
Ejemplo 377
Smtesis de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1-(ciclohexanocarbonil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
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A una solution de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (1 g) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 11) en diclorometano (30 ml) se le anadio piridina (0,37 ml), con agitation enfriando con hielo, se anadio cloruro de ciclohexanocarbonilo (0,46 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua a la mezcla de reaction y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, el disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=9:1) para proporcionar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1-(ciclohexanocarbonil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (1,2 g). aceite: amarillo
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 1,20-2,25 (14H, m), 2,53 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,64-2,78 (6H, m), 2,84-2,90 (2H, m), 3,12-3,24 (5H, m), 3,97 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,59 (1H, d, J=2,3Hz), 6,63 (1H, dd, J=2,4, 8,3 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,36-7,44 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz)
Ejemplo 378
Smtesis de acetato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]quinolin-2-ilo
A una solucion de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona (3,14 g) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) en cloruro de metileno (32 mL) se le anadieron con agitacion enfriando con hielo trietilamina (4,0 mL) y cloruro de acetilo (1,5 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 39 hr. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloruro de metileno:acetato de etilo = 7:3—^1:9) para proporcionar acetato de 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]quinolin-2-ilo (1,24 g). aceite: amarillo
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 1,62-1,81 (2H, m), 1,81-2,00 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,54 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,67-2,86 (4H, m), 3,10-3,29 (4H, m), 4,15 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,10-7,29 (3H, m), 7,297,48 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=7,8Hz), 7,72 (1H, d, J=9,0Hz), 8,15 (1H, d, J=8,5 Hz)
Ejemplo 379
Smtesis de dodecanoato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-ilo
A una solucion de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (800 mg) en diclorometano (20 ml) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) se le anadio trietilamina (0,77 ml), con agitacion enfriando con hielo, cloruro de dodecanoilo (1,1 ml) se le anadio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo) para proporcionar dodecanoato de 7- [4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-ilo (1,34 g). aceite: amarillo
RMN H1 (CDCh) 5 ppm : 0,88 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,20-1,50 (16H, m), 1,72-1,86 (4H, m), 1,86-1,98 (2H, m), 2,55 (2H,
5
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25
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t, J=7,6 Hz), 2,66 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,75 (4H, ancho), 3,20 (4H, ancho), 4, 14 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J=2,4, 8,9 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,36-7,44 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,6 Hz)
Ejemplo 380
Smtesis de ciclohexanocarboxilato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-ilo
A una solution de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (800 mg) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) en diclorometano (20 ml) se le anadio trietilamina (0,64 ml), con agitation enfriando con hielo, se le anadio cloruro de ciclohexanocarbonilo (0,49 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua a la mezcla de reaction y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=4:1) para proporcionar ciclohexanocarboxilato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-ilo (1,08 g). aceite: amarillo
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 1,20-2,20 (14H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,60-2,80 (5H, m), 3,20 (4H, ancho), 4,08-4,18 (2H, m), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J=2,5, 8,9 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,34 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,36-7,44 (2H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6 Hz)
Ejemplo 381
Smtesis de hexilcarbonato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-ilo
A una solucion de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (800 mg) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) en diclorometano (20 ml) se le anadio trietilamina (0,65 ml), con agitacion enfriando con hielo, se anadio cloroformiato de hexilo (0,6 g) a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=1:2) para proporcionar hexilcarbonato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-ilo (1,09 g). aceite: incoloro
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 0,91 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,30-1,50 (6H, m), 1,70-1,84 (4H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,72 (4H, ancho), 3,20 (4H, ancho), 4,15 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,30 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,90 (1H, dd, J=0,4, 7,6 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J=2,4, 8,9 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,36-7,44 (2H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,72 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,6 Hz)
Ejemplo 382
Smtesis de dietilcarbamato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-ilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solution de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (800 mg) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) en diclorometano (20 ml) se le anadio trietilamina (0,65 ml), con agitation enfriando con hielo, se anadio cloruro dietilcarbamoilo (0,5 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua a la mezcla de reaction y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano = 20:1) para proporcionar dietilcarbamato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-quinolin-2-ilo (120 mg). aceite: incoloro
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 1,23 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,30 (3H, t, J=7, Hz), 1,72-1,84 (2H, m), 1,86-1,98 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,73 (4H, ancho), 3,20 (4H, ancho), 3,43 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,52 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,13 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J=2,5, 8,9 Hz), 7,26 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,34 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,36-7,44 (2H, m), 7,54 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,6 Hz)
Ejemplo 383
Smtesis de yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(dodecanoiloximetil)-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-
iloxi)butil)piperazin-1-io
A una solucion de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (0,85 g) sintetizada de la misma manera que en el documento WO2006/112464 (Ejemplo 1) en diclorometano (20 ml) se le anadio dodecanoato de yodometilo (1 g) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 19, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporo a presion reducida, se anadio y la mezcla se dejo reposar. Los cristales obtenidos se recogieron mediante filtracion para proporcionar yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)- 1-(dodecanoiloximetil)-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io (1,07 g). polvo:amarillo
RMN H1 (DMSO-de) 5 ppm : 0,84 (3H, t, J=6,8 Hz) , 1,10-2,56 (24H, m), 3,44-3,56 (4H, m), 3,60-3,90 (6H, m), 4,09 (2H, t, J=5,5 Hz), 5,57 (2H, s), 6,31 (1H, d, J=9,4 Hz), 6,80-6,86 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,35 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,54 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,56-7,62 (1H, m), 7,68-7,86 (3H, m), 11,63 (1H, s)
Ejemplo 384
Smtesis de octilcarbonato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
De la misma manera que en el Ejemplo 175, se obtuvo el compuesto (rendimiento 25 mg, 8,7%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 0,86 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,16-1,40 (10H, m), 1,58-1,72 (2H, m), 1,72-1,84 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,55 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,68-2,80 (4H, ancho), 3,14-3,26 (4H, ancho), 4,10 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,35 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,93 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,36-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,61 (1H, d, J=9,5 Hz)
Ejemplo 385
Smtesis de hidrocloruro de ester ciclohexflico de ester 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-2-oxo-2H- quinolin-1-ilmetflico de acido carbonico
Se suspendio hidruro de sodio (aceite al 55%) (0,962 g, 22,04 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (200 ml), se anadio 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (8,31 g, 19,17 mmoles) y la mezcla se 5 agito a 50°C durante 1 hr. La mezcla se enfrio a 0°C, se anadio gota a gota ciclohexilcarbonato de clorometilo (4,80 g, 24,92 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de enfriar a 0°C, se anadio acido clor^drico 2 N para sofocar la reaction. El solido precipitado se recogio mediante filtracion y se seco. Ademas, el producto filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se concentro y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada (cloruro de metileno: metanol =100:0 a 20:1). De igual 10 formar, el solido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice a presion moderada. La concentration a presion reducida produjo el compuesto del fitulo (rendimiento, 5,04 g, 42%) en forma de un solido de color blanco.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 ppm : 1,16 (m, 6H), 1,59-1,69 (m, 2H), 1,80 (m, 6H), 3,00-3,60 (m, 10H), 4,19 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,57-4,65 (m, 1H), 6,29 (s, 2H), 6,42 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 1,8, 7,7 Hz, 15 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,8, 5,5 Hz, 1H), 7,63-7,71 (m, 3H), 7,86 (d,
J = 9,5 Hz, 1H).
De la misma manera que en los Ejemplo anteriormente mencionados, se pueden sintetizar los compuestos descritos en la siguiente Tabla 2.
20
(Los ejemplos que no se encuentran dentro del alcance de la invention reivindicada se marcan en la Tabla 2 con asterisco (*))
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 386
- ^0 Vs Cr dipropilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 387
- c/VY T diisobutilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 388
- S> O dihexilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1 -il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 389
- XCW-O-Q nonadecilcarbonato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 390
- metil(nonil)carbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 391
- £XX~^rvrs \__/ X=/ ^0 Vs metil(tetradecil)carbamato de oxoquinolin-1(2H)-il)metilo (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 392
- O^N 0 W ^ X/S ditetradecilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]hiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 393
- N \l—^ \ \__/ \—/ ^o V^ °^kXCXXXC-X dinonilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 394
- A AA ,N N—(7 N) Vs 2,2-dimetildecanoato (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 395
- r^XX /_A _J~\ O^N _/N_V/ °yV Vs decanoato 1-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)-2-etoxi-2-oxoetilo
- 396
- Jv X^L n-V^> o rV° Q^X/X^X 2,2-dimetiloctanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 397
- 0X^XX^0^XX/Nx__/N_^cx X-n VS 0<V-/\ butirato de 1-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)etilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 398
- /XX ^xx ° 3-metilbutanoato de 1-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-M)etilo
- 399
- N\___P~^y=) C'S hexanoato de 1-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)etilo
- 400
- /^iPl ^ -j~\ Sj> Vs o^n-v/°h H 2-hidroxietilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 401
- Xksk .N N—k X 0 N 0 ^ \___/ \—/ ^0 ' 4^s o^n^0H k/OH bis(2-hidroxietil)carbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 402
- 0kXk'^^O~O ^0 k/S 4-metilpiperazin-1-carboxilato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen- 4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 403
- 0X^O.0^^nQ<-Q ^o k/s Cr'N^'/ ao 1,4'-bipiperidin-1,-carboxilato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 404
- r~\ /—\ -sX Jkjsk .N n—<f y "yS> O 1 ,/° Ca2+ 0' o- 1-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-il)-2-metilpropilfosfato de calcio
- 405
- .N7 ^N—$ \ 0 N 0 ^ \___/ \—/ ^o Vs o\" 1 dimetilcarbamato de 1-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)etilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 406
- N—<f 7 0 N ^ 0 ^ ^ \__/ \—J -^O Cs metil(tetradecil)carbamato de 1-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)etilo
- 407
- 0AnA>.0^^.nwn-/=^ 5 H 0 4-acetamidobutanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 408
- 0^nAA0^x.nwn^> r~ 4-heptanamidobutanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 409
- r^Y^l /—\ /—\ /N N—<f X CT N 0 \__/ \—/ dinonilcarbamato de 1-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)etilo
- 410
- /Xrx /-^ _tXa o^n>Vv^o/^^'n\__/N~\—/ ditetradecilcarbamato de 1-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)etilo
- 411
- S H C'5 0 4-heptanamidobutanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 412
- -J~\s _/N~^—^ henicosa-5,8,11,14,17-pentaenoato de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 413
- pentacosa-7,10,13,16,19-pentaenoato de (7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo
- 414
- jOl s^VXa AvA 0 acetato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 415
- jOl <irQA^ XXX x ^ '^x^'0'^i^'N^O O CH2CH3 propionato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 416
- jOl <irQu^ XIX ~ I ^ O N 0 O YcH2)2CH3 butirato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 417
- jOl s^VS^ XYX 0 ^N‘n/X^0^^N^0'^V0^V(CH2)3CH3 pentanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 418
- n uO^ XIX ^ 1 hexanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 419
- jQl CrO^. XIX - 1 heptanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 420
- s^V^n'Y YyX 0 w L N ^ II X ^ A 0 N 0 0 ^(CH2)eCH3 octanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 421
- sV^nA AyX 0 Xn^^oXX/ 0^~'oX(ch2)7CH3 nonanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 422
- <?o^xdaau,h, decanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 423
- jOl SX"Q,^~ XU ^ i undecanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 424
- x\ sX^o^- xxx - a ^ 0 N 0 0 X(CH,)„CH, tridecanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 425
- s'O-N^, XYX 0 i i . . II X _ i ^ o v Y'tr'o '(chjIbCHj tetradecanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 426
- pentadecanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 427
- s'^7 N^x xxxx o \J x N /v 11 X ^ X palmitato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 428
- s/ iX xxx m ^ N^-^0>^A'NA0'^0A(CH2)15CH3 heptadecanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 429
- s'SA-x xxxx o \J l ,!, _. X. Jl X ^ X 'v^x/ '0 ^-/^N O'^0^(CH))1!CH3 estearato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 430
- A ’Cr'O^ XXX ^ X icosanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 431
- XXX ^ l£- ch3 2,2-dimetiltetradecanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 432
- <5'iLQ^~ XXX ^ G- ch3 pivalato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 433
- suio An i iHj /*» w Xn^a^0AXnX0^0XX^|_v ch3 2,2-dimetilbutanoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 434
- ^O^-OX^X- ch3 isobutirato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 435
- jOl s'VSo AV-a, 0 2-hidroxiacetato (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4,-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 436
- ^ Ou^ XXI ~ X ciclopropanocarboxilato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 437
- ^c/> ^3 0 o yj o > o cT ciclobutanocarboxilato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 438
- sYYn^n XXXX 0 x=> kAvx-^0XANA0^oX^ ciclopentanocarboxilato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 439
- <^X^OX^0 ciclohexanocarboxilato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 440
- ^O^XCXAq benzoato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 441
- jctx „ uo 2-fenilacetato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 442
- •&XX—AvA^ octadeca-9,12,15-trienoato de (9Z,12Z,15Z)-(7-(4-(4- (benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2- iloxi)metilo
- 443
- henicosa-5,8,11,14,17-pentaenoato de (5Z,8Z,11 Z,14Z,17Z)-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 444
- ^CUACXXOOA A docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoato de (4Z,7Z,10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 445
- ^O^AXA— octadeca-6,9,12,15-tetraenoato de (6Z,9Z,12Z,15Z)-(7-(4- (4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2- iloxi)metilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 446
- sVA n metilcarbonato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 447
- sAAA [AA 0 etilcarbonato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 448
- sAAA (AA li ^ k.^0-UNVA‘ CH^CH, butilcarbonato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 449
- fAA 9 ^ L-N^.0AANAo^oAo',CH!l<CH3 pentilcarbonato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 450
- jQl sAAA 0 W An^^0AYnA0_.0A0^,och3 2-metoxietilcarbonato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 451
- n XXI - b ^ 0 ° V Ca2+ (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2- iloxi)metilfosfato de calcio
- 452
- f\ . sAAa aa 0 ^ a1^^0aJinA0^0an,ch3 H metilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 453
- sYA AyA fi An-^\^0AA n^O^O^N^CHj h etilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 454
- sAAA fA 9 W Xn^0AnXAn'(CTO H propilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 455
- fx sAAa fAA 0 W Yns^0AY/0-oAn^CH2)3CH3 H butilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 456
- Cl . s'V'n'A 0 W k^NvXV^a^NA0^0Atj.(CH*CH: pentilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 457
- jOl . , s/ykh'~^ AvA 0 ^ k/NxXXXx0J^N^0/-oAN'(CH2)5CH3 H hexilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 458
- octilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 459
- H dodecilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 460
- s'VV'l f^Y^l 9 W ^JINA0^0AN.(CH2)13CH3 H tetradecilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 461
- S^Ox^0XX>o-0A^(CH2)15CK3 hexadecilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 462
- jOl /x. s^v^im-a aaa 9 ^ k/N^^0A%JlNA0/v0A^CH3 ch3 dimetilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 463
- <Y^aaaa, dietilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4,-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 464
- ri S/JKn'^] AAA 0 ~~ A-N '^x^0/^vnAA'^'n "Ah2ch3 ^ch2ch3 dipropilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 465
- Cl s,/ta'n'A (AA ° ^ An^x^0XJInAo'^0'JJ'n'A'CH3 H 3CyJ CH3 ch3 diisobutilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 466
- Y o^. joa ^ I ^ ^ NOON ^(CH2)2CH3 Sch2)2ch3 dibutilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 467
- ^'N N ^(CH2)4CH3 Sch2)4ch3 dihexilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 468
- I^T^I O \=j L |NJ - A -J5-L A /N ^ 0^''-/ H O^O N^{CH2)6CH3 ^(CH2)6CH3 dioctilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 469
- sAA^l i^Y^i o \=J L N yv A yL J[. A- ^ ^ O 0 0 N^(CH2)8CH3 ^(Ch2)8ch3 didecilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 470
- fl _ oVi^^ XU ^ I ^ ^ O O N^(CH2)10CH3 ^(ch2)10ch3 didodecilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 471
- f\ ^ ^n'-^-^o^^'n®^o/^o^n'^'(0H2)12Ch3 ^-(CH2),2CH3 ditetradecilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 472
- CT-A, rn 1 ^ N^(CH2)14CH3 ScH2),4CH3 dihexadecilcarbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 473
- \=J L n <sA ^„A.,^/OH OH bis(2-hidroxietil)carbamato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 474
- Ao ^Oxxw0 piperidin-1-carboxilato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 475
- Ao_0jOX^ ^'CH, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen- 4-il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- 476
- ^XwCXXJU 1,4'-bipiperidin-1'-carboxilato de (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 477*
- XCwohq Vs 1-acetil-7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2(1H)-ona
- 478*
- XCU—OQ 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-N)butoxi)-1- propionilquinolin-2(1H)-ona
- 479*
- XO^r^OQ 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-N)butoxi)-1- butirilquinolin-2(1H)-ona
- 480*
- £0*—-OQ Vs 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-N)butoxi)-1- pentanoilquinolin-2(1H)-ona
- 481 *
- oXXX-^on^q 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-N)butoxi)-1-(3- metilbutanoil)quinolin-2(1 H)-ona
- 482 *
- £££^op Q<!k^v/\ 4s^S 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-N)butoxi)-1- hexanoilquinolin-2(1H)-ona
- 483*
- 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- hexanoil-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona
- 484*
- 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- heptanoilquinolin-2(1H)-ona
- 485*
- °JOO^C»-g 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- octanoilquinolin-2(1 H)-ona
- 486*
- x^cw>o 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1-octanoil- 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
- 487*
- 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- nonanoilquinolin-2(1H)-ona
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 488*
- °-Xw:o-p 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- decanoilquinolin-2(1H)-ona
- 489*
- °X5cc6>9 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- undecanoilquinolin-2(1H)-ona
- 490*
- 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- dodecanoilquinolin-2(1H)-ona
- 491 *
- X2X—oo o 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- tridecanoilquinolin-2(1H)-ona
- 492 *
- °*55xx^ci? 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- tetradecanoilquinolin-2(1H)-ona
- 493*
- X*Xw(K) 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- pentadecanoilquinolin-2(1H)-ona
- 494*
- 7-(4-(4-(benzo[bjtiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- palmitoilquinolin-2(1H)-ona
- 495*
- XXXr-^o-Q 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- heptadecanoilquinolin-2(1H)-ona
- 496*
- XXX—0-0 Is y^y^y^y 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- estearoilquinolin-2(1H)-ona
- 497*
- XXX—O-Q 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- nonadecanoilquinolin-2(1H)-ona
- 498*
- jOCu^ 4^'s 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- icosanoilquinolin-2(1H)-ona
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 499*
- XXX—OQ 0^--V------------v. 4^S 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- henicosanoilquinolin-2(1H)-ona
- 500*
- XXX—OhQ O^WV^S 4^S 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- docosanoilquinolin-2(1H)-ona
- 501 *
- XXX—e-p Vs 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- tricosanoilquinolin-2(1H)-ona
- 502 *
- X3X—v>p oX/V^s/N/N X/S /V^\/S/S/V/0 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- tetracosanoilquinolin-2(1H)-ona
- 503*
- kJ-J 0 Ql o 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1-(2- metilbutanoil)quinolin-2(1 H)-ona
- 504*
- fY\ 0 i o Ck o 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- isobutirilquinolin-2(1H)-ona
- 505*
- XXX—-O-O a4*^ O 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- isobutiril-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
- 506*
- XXX—X>Q Q)s 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1-(2- metilpentanoil)quinolin-2(1H)-ona
- 507*
- XXX—o-o cXy-^ vs 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1-(2- metilhexanoil)quinolin-2(1H)-ona
- 508*
- 0XXx—oo O 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1-(2,2- dimetilhexanoil)quinolin-2(1H)-ona
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 509*
- Cs 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-N)butoxi)-1-(2,2- dimetiloctanoil)quinolin-2(1 H)-ona
- 510*
- „JvOv^«C“^ 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-N)butoxi)-1-(2,2- dimetiloctanoil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
- 511 *
- 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1-(2,2- dimetildecanoil)quinolin-2(1 H)-ona
- 512
- ■X*X—V>Q oA Vs 6 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1-(2- fenilacetil)quinolin-2(1H)-ona
- 513*
- ^OO^s^op </'Q c 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- benzoilquinolin-2(1H)-ona
- 514*
- m^O-Q O 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1-benzoil- 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
- 515
- XO-.0^<>q ^V-s 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- (ciclobutanocarbonil)quinolin-2(1H)-ona
- 516
- 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- (ciclopentanocarbonil)quinolin-2(1H)-ona
- 517
- XCUOO o^Q Cs 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- (ciclohexanocarbonil)quinolin-2(1H)-ona
- 518
- X*X~~jOQ °*o ° 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- (cicloheptanocarbonil)quinolin-2(1H)-ona
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 519*
- Xcuop o^Y Vs 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-N)piperazin-1-N)butoxi)-1- pivaloilquinolin-2(1H)-ona
- 520
- cA^S) cA-0H O 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-N)piperazin-1-N)butoxi)-1-(2- hidroxiacetil)quinolin-2(1H)-ona
- 521
- oXXX-^-*o*-Q cV0H O 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-N)piperazin-1-N)butoxi)-1-(2- hidroxiacetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
- 522
- XOvwCK} V?k kV \ 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-N)piperazin-1-N)butoxi)-1- (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19- hexaenoilquinolin-2(1H)-ona
- 523
- .JQCX—op 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-N)piperazin-1-N)butoxi)-1- (9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienoilquinolin-2(1H)-ona
- 524
- XtX-^op cr^i 4v^s k^ 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-N)piperazin-1-N)butoxi)-1- (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-henicosa-5,8,11,14,17- pentaenoilquinolin-2(1H)-ona
- 525
- <£*X—OQ 0*S 4^S kik 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-N)piperazin-1-N)butoxi)-1- (6Z,9Z,12Z,15Z)-octadeca-6,9,12,15-tetraenoilquinolin- 2(1H)-ona
- 526
- oOX^c-p VS Vk Vk k. 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-N)piperazin-1-N)butoxi)-1- (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-7,10,13,16,19- pentaenoilquinolin-2(1H)-ona
- 527
- XCL^op (r> 4-/s |^5s Vk 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z)-docosa-4,7,10,13,16- pentaenoilquinolin-2(1H)-ona
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 528
- 0jCXX-'^OhQ Cr''i 4v^S 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1- (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19- hexaenoilquinolin-2(1H)-ona
- 529
- a'OO-o^^-0‘0 0^'''| NH2 4Js HV o 2-amino-N-(2-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)-2-oxoetil)acetamida
- 530
- oXXX^-^,Cn_q 0^ NH2 aA ""'A 0 2-amino-N-(2-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)-2-oxoetil)propanamida
- 531
- 0AnAA0-^X/Nwn-^ o^A nh2 4as ™YV 2-amino-N-(2-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)-2-oxoetil)-3- metilbutanamida
- 532
- AAAA| /—\ /---V 0 N O \__/ \—/ o^ nh2 | Vs 0 2-amino-N-(2-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)-2-oxoetil)-4- metilpentanamida
- 533
- kkfk /-\ _/r\ /nM0aa.n^ A « A 0 N-(4-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-l(2H)-il)-4-oxobutil)acetamida
- 534
- AA /—s .— A » A w o N-(4-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-4-oxobutil)acetamida
- 535
- ArA /—y /—\ 0<AN-JkA0-^\^^N n—^ y °X»Y^ ^ 0 N-(4-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-l(2H)-il)-4-oxobutil)heptanamida
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 536
- cA] vs nh2 1-(2-aminoacetil)-7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-N)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2(1H)-ona
- 537
- XXX— nh2 1-(2-aminopropanoil)-7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-N)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2(1H)-ona
- 538
- o VX) Xj yi 0 1-(2-amino-4-metilpentanoil)-7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2(1H)-ona
- 539
- oivA-^CA 0A^N^xnH2 A® 0 2-amino-N-(2-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)-2-oxoetil)acetamida
- 540
- AtA /—\ /—v o^V'o^'-NwKJ °*XnY’''NH2 Vs 2-amino-N-(1-(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)-3-metil-1 -oxobutan-2- il)acetamida
- 541
- «XXX—O^Q o^A vs HN—/ 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-N)butoxi)-1- (pirrolidin-2-carbonil)quinolin-2(1H)-ona
- 542
- 0xXa—c>p o\a Vs o^n7 Ah2 1-(1-(2-aminoacetil)pirrolidin-2-carbonil)-7-(4-(4- (benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2(1H)-ona
- 543
- A A A. V \—f~S 0A°^/n'0/ 4^/s 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1-(2-(2- metoxietoxi)acetil)quinoli n-2(1H)-ona
- 544
- AifA ^ jf\ 0 N 0 ^ \__/ \—( x?s 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1-(2-(2- metoxietoxi)acetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
- 545
- I 11 / \ JH\ 0 N 0 \__/ \—/ 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-1-(2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)acetilo)quinolin-2(1H)-ona
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 546
- ok^o''^V7HC) o'^'O.. Vs 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de metilo
- 547
- cAo"' Cs 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de metilo
- 548
- 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de etilo
- 549
- N N—<f ? O N O ^ \_/ \—/ Vs 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de propilo
- 550
- 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de propilo
- 551
- / \ N O \__/ \—/ 0^0 kv-s V 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de isobutilo
- 552
- aXW^<>q 4-j/S 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de butilo
- 553
- .X _JLX\ M ^N—/~Y \__F\f=J 4^}s 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de pentilo
- 554
- O 0 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de pentilo
- 555
- %?S 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de hexilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 556
- c/'o | ^}s kA. 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de isopentilo
- 557
- r"A _J~\ 0ANA^0^^Nv_vN-f^ cAo Vs X 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de isopropilo
- 558
- __/N Y=( 0^0 Vs X 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de isopropilo
- 559
- 0“0 o^o Vs 6 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de ciclohexilo
- 560
- cXXX^CK} 0^0 %/S 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de ciclohexilo
- 561
- 0XX^-'^O_O Cs 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de heptilo
- 562
- r-T-k1 /—v —. 0 N 0 \__/ \—/ 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de heptilo
- 563
- J®s^TT^a'| / \ _f\ %}S 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de octilo
- 564
- _ _ 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de nonilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 565
- 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de decilo
- 566
- 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de undecilo
- 567
- .N7 XN—\ CT N 0 \__/ \—/ ^v's 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de undecilo
- 568
- AXX^O-Q 4^s 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de dodecilo
- 569
- rn 7 \ a-\ 0 N O \___/ \—/ 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de tridecilo
- 570
- N\_/N-0 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de tetradecilo
- 571
- f^f^l ^~\ _J~\ o^N^o^^NwNHW> 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de pentadecilo
- 572
- 0ana^0^^nwn-/3 oA^-'^-'''--^'-''^, 4^S 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de hexadecilo
- 573
- r^Y^i ^-\ /—\ 0^NJLA0.^^.NwN^p» 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de heptadecilo
- 574
- oCCU—OQ 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de octadecilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 575
- Vs 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de nonadecilo
- 576
- Qs 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de icosilo
- 577
- XXX^op 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de henicosilo
- 578
- /Yl jT\ /na/0^nwnhu Vs 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de docosilo
- 579
- <££U-X>Q 0^0 4^}s 'n 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxilato de bencilo
- 580
- <X^X^^O“0 O^NH Vs "o 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N-bencil- 2-oxoquinolin-1(2H)-carboxamida
- 581
- °;p'o- Ca2* Xs 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2- oxoquinolin-1(2H)-ilfosfato de calcio
- 582
- 0JPCX0^^.|'QnhQ> -o;p'o- Ca2* Xs 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-ilfosfato de calcio
- 583
- N—<f ^ CT N 0 ^ \_/ \—/ cAn^ Vs H 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N-metil-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxamida
- 584
- XX^^o-O O^kT Vs H 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N-metil-2- oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxamida
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 585
- 0AnA^0/^^n^n-O H 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N-etil-2- oxoquinoNn-1(2H)-carboxamida
- 586
- jYPl /~^ H . 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-N- propilquinolin-1(2H)-carboxamida
- 587
- nCn~o H 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N-butil-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxamida
- 588
- /_^v H 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-N- pentilquinolin-1(2H)-carboxamida
- 589
- iYYl -j~\ H 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N-hexil-2- oxoquinolin-1 (2H)-carboxamida
- 590
- f^Y^i /-^ /—v o^n'"-—''—'"-''' Vs H 7-(4-(4-(benzo[b]hiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N-heptil- 2-oxoquinolin-1(2H)-carboxamida
- 591
- JL t/~~^n—f~\ 0ANAyw ^}s H 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N-heptil-2- oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxamida
- 592
- YiYi /^ /—\ ■iK /v N N—k v O^n^'^TT''^— \__/ )=/ H 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N-octil-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxamida
- 593
- I 1 / ^ /^\ \__/ )—( 4^/S H 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N-nonil-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxamida
- 594
- rYY /—s /—v s__/ >=/ H 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N-decil-2- oxoquinolin-1(2H)-carboxamida
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 595
- Vs H 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N-(2- hidroxietil)-2-oxoquinolin-1(2H)-carboxamida
- 596
- r«s;:Nr^, _p N. / VS 1 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N,N- dimetil-2-oxoquinolin-1(2H)-carboxamida
- 597
- r~\ r~\ o^n' Vs 1 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N,N- dimetil-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxamida
- 598
- /Y^ ^~\ _j~\ 4^-S k 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N,N-dietil- 2-oxoquinolin-1(2H)-carboxamida
- 599
- kkfk /^v _jf~\ 0^nAA0-x^NwN^ s 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo- N,N-dipropilquinolin-1(2H)-carboxamida
- 600
- XCW<>o k/\ 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N,N- dibutil-2-oxoquinolin-1(2H)-carboxamida
- 601
- o^O^^Gn~0 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo- N,N-dipentilquinolin-1(2H)-carboxamida
- 602
- /--A /.A^^n^-O °^lOkk ^ 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N,N- dihexil-2-oxoquinolin-1(2H)-carboxamida
- 603
- cXXXy^v-NCN_Q °^ kXXX/X 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N,N- diheptil-2-oxoquinolin-1(2H)-carboxamida
- 604
- XCl^—OO 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-N,N- diheptil-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxamida
149
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 614
- O^N^I Vs 1-(1,4-bipiperidin-1-carbonil)-7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2(1H)-ona
- 615
- A/ 0> 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-N)butoxi)-1- (ciclopropanocarbonil)quinolin-2(1H)-ona
- 616
- XXX^i 0 \=l /XJL x. propionato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 617
- XX oxl~ m x butirato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 618
- sVn^ 0 \=J l^n.^v^-v AAL jis. pentanoato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 619
- <9ru^ xxi a ^ N n^-Oxx(CH2)4CH3 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-N)piperazin-1-N)butoxi)quinolin-2- ilo hexanoato de
- 620
- sS^tQ}H^^^ XX^ a V/1X1 M ^o'^(CH2)5CH3 heptanoato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 621
- XX _ . SA"0^ XXX X aa ''^'^ 0 '^N 0 '(CH2}eCH3 octanoato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 622
- XX OXX—. XXX- A ^ nv,V/v'0'^N 0^(CH2)7CH3 nonanoato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 623
- <9rv^ XXX a decanoato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 624
- <5\x^ XXX a Aa nAvAq^AA n^0^(CH2)9CH3 undecanoato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 625
- XXX a tridecanoato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 626
- S v—' Y N '^''^''o'YY Y(J (CH2), 2CH3 tetradecanoato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 627
- •^O.^YCXw pentadecanoato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 628
- S'T'O YtiY 0 Y=V t N /s. XL <^L Jt ^ ^ O N Y ^(CH2)uCH3 palmitato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 629
- YYi ° \=X L N /v JX JL X il ^ 0 v N ^0^(CH2)15CH3 heptadecanoato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 630
- n XXX a ^ N-^x^'0'^/^N^0/X(CH2),eCH3 estearato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 631
- XXI x ^ N ^0 ^(CH2)18CH3 icosanoato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 632
- sX^nA AxY o SW l X JL -X AjH3 ch3 2,2-dimetiltetradecanoato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 633
- 0*iO~ XXX I?* Y/ vYY0YAnx\0A^CH3 ch3 pivalato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 634
- sXo^.0XXXcYc"‘ CH3 2,2-dimetilbutanoato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 635
- XX ^ Y^^-0XXNX0ArcH3 ch3 isobutirato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 636
- ^ Yn^^0XJInY0y.oh 2-hidroxiacetato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 637
- jTjL s'y^n^i 0 a O^MX ciclopropanocarboxilato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 638
- ciclobutanocarboxilato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 639
- ^ k.N^^0XXNX0A^ ciclopentanocarboxilato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 640
- s/V^N'A 1 0 benzoato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 641
- &o ~~jc©jud 2-fenilacetato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 642
- ■^o—xcgu™^ octadeca-9,12,15-trienoato de (9Z,12Z,15Z)-7-(4-(4- (benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 643
- ^O^jCCUU n n henicosa-5,8,11,14,17-pentaenoato de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 644
- *^o^AOvA/ u docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoato de (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 645
- octadeca-6,9,12,15-tetraenoato de (6Z,9Z,12Z,15Z)-7-(4- (4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 646
- s'V'Y'Y AYA 0 ^ tN^N0^N^oVH3 metilcarbonato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 647
- S/V^n'A AYA ? ^ k^Nv/^^0A^xXN^J\oA0^CH3 etilcarbonato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 648
- sTV^N^ AY^l 0 butilcarbonato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 649
- jCX s'V'n^ YYA 0 ^ ^n^^oJ^An^oA0.(ch2)4ch3 pentilcarbonato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 650
- Aa^oa-vo ciclohexilcarbonato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 651
- sMn^ yvy 0 W k/N-^^x0A^N^0A0^OCH3 2-metoxietilcarbonato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 652
- o^xx^ XXX °Y dietilfosfato de calcio 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 653
- jOl sV'nA 0 '=' A-^^0A1nXoan'ch> H metilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 654
- n s't^nY AA 0 ^ ^N^^0XANi0A^CH3 etilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 655
- n sVn^ YYY 0 W AN_^x0A^iNA0AN.(CH2)2CH3 H propilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 656
- S'V^N^ 1^1 ° W L^N^X^0A^ANA.0AN.(CH2)3CH3 H butilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 657
- s',y''N'Y AYA 0 W An-^v^0AAInA0An.(CH2)4CH3 H pentilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 658
- sVfY AYA 0 w Yn^^0A^AnA A .(CH2)sCH3 H hexilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 659
- YvAa yyy ° w Yn^^0AAnA An.(CH2)7CH3 H octilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 660
- sVn YYfY o ^ Yn-^v^v0AAnA0An.(Ch2)9ch3 H decilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 661
- s'yY'Y YVY 0 W k.Nv^yVA/ AN.(CH2)1,CH3 H dodecilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 662
- Ma 0 V—' Lv^Nv^v^0AvAn^0An.(CH2)13CH3 H tetradecilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 663
- aK^H^ 0 w A.N^^0A^ANA.0AN.(CH2)l5CH3 H hexadecilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 664
- jOl s't'n^A YvY 0 ^ O^^-0XJnX0A^ch3 ch3 dimetilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 665
- s'T'nA AAaY 0 ^ 0 N CH2CH3 ^ch2ch3 dipropilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 666
- H3C^J CHj ch3 diisobutilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 667
- s^O-ny 0 w L i .. _ II Ia . ^ 0 N 1CH2)2CH3 ScH2)2CH3 dibutilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 668
- <S^p m i ^N'^/X/X0'><:^VN^0'^N'^(CH2)4CH3 ScH2)4CH3 dihexilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 669
- sAAnY YYY o ^ O N V^nYWHj ^(CH2)sCH3 dioctilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 670
- sAn^ AV^l 0 \=P L N sfL ji 0 N 0^nYh2),CHi ScH2)6CH3 didecilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 671
- n ■ <J'0-^. ADA A ^ ScHdmCHj didodecilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 672
- jOl ---''AA^0YY,Yo^N'‘v(CH2),2CH3 1'(CH2)i2CH3 ditetradecilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 673
- XXX a ^ ^ n-^-/X0^/XN^O^'N^v{CH2)14CH3 XcH2)„CH3 dihexadecilcarbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 674
- s OH bis(2-hidroxietil)carbamato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 675
- ^ ^na^0mnI0a,q piperidin-1-carboxilato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 676
- X-Xh, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 677
- ao 1,4'-bipiperidin-1,-carboxilato de 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo
- 678
- ON 0 \—/ ~\=^ c r V cloruro de 4-(benzo[b]tiofen4-il)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)-1-(propionMoximetil)piperazin- 1-io
- 679
- X" I^T^l 0^0 oYNXY0/^—_X \__/ H — /—\ cr cloruro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(butiriloximetil)-1-(4-(2- oxo-1,2-dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1 -io
- 680
- CrY ° H ° S—/ )\ cr Ys cloruro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)-1-(pentanoiloximetil)piperazin- 1 -io
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 681
- x—' XCwio~Q cr V® cloruro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(hexanoiloximetil)-1-(4- (2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 682
- oV N Nx_/N \ ) H / \ cr Vs cloruro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(heptanoiloximetil)-1-(4- (2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 683
- ^ ^ oC^ /—^ _jf~\ (y~ N\_/N \>—/ H / \ cr Vs cloruro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(octanoiloximetil)-1-(4- (2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 684
- cVOvo^-vSCw-Q H / \ <^S Cl ^ cloruro de 4-(benzo[b]tiofen-4-N)-1-(nonanoiloximetil)-1-(4- (2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 685
- H / \ cr Vs cloruro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(decanoiloximetil)-1-(4- (2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 686
- oX-------------------- jrxx-^yvn 0 N 0 \__/ \— H / \ ,- Vs yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)-1- (undecanoiloximetil)piperazin-1-io
- 687
- oOXVSo-o H / \ ,- Vs yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)-1- (tetradecanoiloximetil)piperazin-1-io
- 688
- cXXX-^O-Q H / \ ,- VS yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)-1-(palmitoiloximetil)piperazin-1- io
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 689
- H [\ ,- Vs yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)-1-(estearoMoximetil)piperazin- 1-io
- 690
- XXK^>o-q h / \ i - Vs yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(icosanoiloximetil)-1-(4- (2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-7-Noxi)butil)piperazin-1-io
- 691
- /n o^nM0^vn^n-Q H ) \ , - Vs yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(docosanoiloximetil)-1- (4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 692
- 5 _____ oVd ^ r~\ ON O \—/ ~\=^ ,- Vs yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1- (ciclopentanocarboniloximetil)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 693
- 2 0W0—So-Q , - v yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1- (ciclohexanocarboniloximetil)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 694
- ^ °X° o-OWe-v H /—\ or V cloruro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(isobutiriloximetil)-1-(4- (2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 695
- - . cAo ON 0 \ / ~\=( ,- V* yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)-1-((2- propilpentanoiloxi)metil)piperazin-1-io
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 696
- oVO-o-^q-Q H / \ I- yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinoNn-7-iloxi)butil)-1-((2- pentilheptanoiloxi)metil)piperazin-1-io
- 697
- It /v ^ O^o r^jj^, _f~\ °n o \ / y={ cr cloruro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)-1-(pivaloiloximetil)piperazin-1- io
- 698
- >c Cr^O ■OX—ioo H / \ ,- V yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-((2,2- dimetilbutanoNoxi)metN)-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7- iloxi)butil)piperazin-1-io
- 699
- ON O N---1 )==( ,- Cs yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-((2,2- dimetilpentanoiloxi)metilo )-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin- 7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 700
- O^O <OX^O-Q H / \ ,- V yoduro de 4-(benzo(b]tiofen-4-il)-1-((2,2- dimetilhexanoiloxi)metil) -1-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7- iloxi)butil)piperazin-1-io
- 701
- X“™ 1^ /—^ _rf~\ ON 0 \ / 1- V yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-((2,2- dimetiltetradecanoiloxi)metN)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 702
- o X2w \_} o $JtO 0 <Cr^\ ' yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-((1- metilcidohexanocarboniloxi)metN)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 703
- ° H 0 N ' T\ ,- V yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1- ((hexilcarbamoiloxi)metil)-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7- iloxi)butil)piperazin-1-io
- 704
- o<#^° on o \ / ,- Vs yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1- ((dietilcarbamoiloxi)metilo)-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin- 7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 705
- h r~\ I- VS yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1- ((dibencilcarbamoiloxi)metil)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 706
- 0 xxxXw^ ,- V yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)-1-((piperidin-1- carboniloxi)metil)piperazin -1-io
- 707
- o 1 o yj o \ V°x °; & <Cr^^ cloruro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-((etoxicarboniloxi)metil)- 1-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 708
- p .XxxVSq-o h / \ cr V cloruro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1- ((cidohexiloxicarboniloxi)metil)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 709
- 0^0 ° H ° N—/ ]\ ,- Vs yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1- ((hexiloxicarboniloxi)metilo )-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 710
- oX. CT^O H / \ yoduro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)-1-(((pentan-3- iloxi)carboniloxi)metil)piperazin-1-io
- 711
- o xO o „ ix> 0 cloruro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(benzoiloximetil)-1-(4- (2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-iloxi)butil)piperazin-1-io
- 712
- °1 0*S> „XXL^J>xvxx O N O \_/ \—/ H ) \ ci- cloruro de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(4-(2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-iloxi)butil)-1-((2- fenilacetoxi)metil)piperazin-1-io
- 713
- XXX____oQ r° XXX succinato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo)
- 714
- ,ca.^o% r° tiTTi^ succinato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo)
- 715
- XCuc/i °4^y° r° glutarato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo)
- 716
- XCuX^ X r° glutarato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo)
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 717
- xo,— o4^Y° r° xxr^cxg adipato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo)
- 718
- JXK___0^> c^r° r° XO*~Xlg adipato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo)
- 719
- .XXL,—.0"^> - r° W5— heptanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metil)
- 720
- o4^y° r° XO°—Otf heptanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)- il)metilo)
- 721
- XCuXJ^- r° octanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo)
- 722
- jQCu-O^ aJPnr° r° octanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1 -il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo)
- 723
- XCu-o^- o^y° r° w_o^5 decanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo)
- 724
- XCwX^ "%f° r° “00^0^ decanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo)
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 725
- ^0 °4^r° r° dodecanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo)
- 726
- XCwXJ^- r° txy "O^ dodecanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- N)piperazin-1-N)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinoNn-1(2H)- il)metilo)
- 727
- XOv—cA S' o4^f° r° XXX— tetradecanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo)
- 728
- .COu-O^ r° w— tetradecanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)- il)metilo)
- 729
- ^0 r° hexadecanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo)
- 730
- °Xsf° r° w—o^> hexadecanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)- il)metilo)
- 731
- ^0 a4^° r° XXX~~Qtf octadecanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo)
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 732
- r° yxf^cxg octadecanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)- il)metilo)
- 733
- XCwjC3^> o4^f° r° icosanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo)
- 734
- XO,____oX- r° icosanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1 -il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo)
- 735
- XCX^O^i r° docosanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo)
- 736
- XCwxX? °4^f° r° W^O^)s docosanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)- il)metilo)
- 737
- jOl s^O^JOCX~i ^O^XxW succinato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo)
- 738
- Orp rn o U ^N-^o^nX0^0X)2 ^xr^xxy-Y glutarato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo)
- 739
- 0^0 fV'l o 1—WXVA), ^yO^CC^T adipato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo)
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 740
- <5/0 rn o ry^-orrNT0^v heptanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo)
- 741
- GV ,cn €p ^ 0 o i] /“i O Q vj> o o < > o o °ii° octanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo)
- 742
- k,N^0vN^A) 7 svVN^ o decanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo)
- 743
- SXX^ r^Y^i o ^O^TOCJ^T dodecanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo)
- 744
- 1-------WvVyJl, s^rO'^'o'O0'o''T tetradecanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo)
- 745
- ^ ln^0unVa)i3 a rj^W-V “tr0 ^ ° hexadecanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo)
- 746
- <j o m o rJ»'^'0Y^rNr°'-v •ty^ ^ 0 octadecanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo)
- 747
- <jyCr~*CO^r icosanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo)
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 748
- oV'i r'Y^ » <yr^arr docosanodioato de bis((7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-iloxi)metilo)
- 749
- <$XU~XCU succinato de bis(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo)
- 750
- <9Vx nn ° u ^n^o^a0x,2 <fcCr^o&v glutarato de bis(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo)
- 751
- <9xXv^ XX\ i sA r7—°yAnTV Yj kXXX 0 adipato de bis(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1- il)butoxi)quinolin-2-ilo)
- 752
- <99 rn ° u —^Aai4 r7'^'°'fYNrV kAX o heptanodioato de bis(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-ilo)
- 753
- <9Sa rn o s^O^CCrY octanodioato de bis(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-ilo)
- 754
- </n m o sA o^YiYv sxy^ ^ 0 decanodioato de bis(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1-il)butoxi)quinolin-2-ilo)
- 755
- <9 n An o u i°^uAa1i s^O—w dodecanodioato de bis(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo)
- Ejemplo
- Formula Estructural
- 756
- o inn ° /=\ Yif y y kAk ° tetradecanodioato de bis(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo)
- 757
- A AfY o A° ^ hexadecanodioato de bis(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo)
- 758
- <foO—YCrV octadecanodioato de bis(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo)
- 759
- m o 17 YyA kAk o icosanodioato de bis(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin- 1 -il)butoxi)quinolin-2-ilo)
- 760
- np /a ° YO^'OCri ” docosanodioato de bis(7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4- il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2-ilo)
- *ejemplo que no se encuentra dentro del alcance de la invention reivindicada
Ejemplo A: Smtesis de deuterido de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona A-1: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin-2-ona (metodo de smtesis 1)
5
etapa 1: Smtesis de 2-benciloxi-7-(4-bromobutoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)quinolina
10 A una mezcla de 2-benciloxi-7-hidroxiquinolina (2,52 g) y carbonato de potasio (1,67 g) en dimetilformamida (25 ml) se le anadio 1,4-dibromobutano-d8 (99,6% de atomo de D: 2,4 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reaction se le anadio agua, acetato de etilo, la materia insoluble se separo por filtration, y el producto filtrado se repartio, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n- 15 hexano:acetato de etilo=10:0—^9:1) para proporcionar2-benciloxi-7-(4-bromobutoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)quinolina (3,14 g).
2-benciloxi-7-(4-bromobutoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)quinolina : polvo de color blanco, RMN H1 (CDCl3) 5: 5,52 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=8,7Hz), 7,02 (1H, dd, J=8,8, 2,5Hz), 7,21 (1H, d, J=2,5Hz), 7,29-7,47 (3H, m), 7,49-7,56 (2H, m), 7,60
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(1H, d, J=8,8Hz), 7,91 (1H, d, J=8,7Hz)
etapa 2: Smtesis de 2-benciloxi-7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]quinolina
Una mezcla de 2-benciloxi-7-(4-bromobutoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)quinolina (3,14 g), hidrocloruro de 1-benzotiofeno-4- piperazina (2,43 g), yoduro de sodio (1,31 g) y carbonato de potasio (2,64 g) en dimetilformamida (60 ml) se agito a 80°C durante 5 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaction, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo = 7:3^-5:5) para proporcionar 2-benciloxi-7-[4- (4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]quinolina (3,73 g).
2-benciloxi-7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]quinolina: solido amorfo de color
amarillo palido, RMN H1 (CDCls) 5: 2,64-2,83 (4H, m), 3,14-3,25 (4H, m), 5,53 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,03-7,08 (1H, m), 7,25-7,49 (7H, m), 7,50-7,63 (4H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,8Hz)
etapa 3: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin-2-ona
Una mezcla de 2-benciloxi-7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]quinolina (3,73 g) y acido clorhidrico 1 N (35,1 ml) en tetrahidrofurano (60 ml) se agito a 60°C durante 4 hr, y se enfrio con hielo. Se anadio agua helada, y la mezcla se agito. El solido precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con agua y se seco a presion reducida. A una mezcla del polvo obtenido en etanol (70 ml) se le anadio enfriando con hielo hidroxido de sodio 1N para alcalinizar la mezcla. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se lavo con agua, y se recristalizo en una mezcla de etanol y agua para proporcionar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)- butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin-2-ona (2,29 g). 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4- d8]-1H-quinolin-2-ona : polvo de color blanco, RMN H1 (DMSO-d6) 5: 2,54-2,67 (4H, m), 2,91-3,15 (4H, m), 6,29 (1H, d, J = 9,5Hz), 6,75-6,83 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,21-7,30 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,50-7,66 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,5Hz), 11,58 (1H, s)
(metodo de smtesis 2)
etapa 1: Smtesis de 7-(4-bromobutoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-quinolin-2-ona
A una mezcla de 7-hidroxi-1H-quinolin-2-ona [70500-72-0] (0,72 g) y carbonato de potasio (0,68 g) en dimetilformamida (20 ml) se le anadio 1,4-dibromobutano-d8 (99,6% de atomo de D: 3 g), y la mezcla se agito a 50°C durante 5 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano : metanol = 100 : 1) para proporcionar 7-(4-bromobutoxi- 1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-quinolin-2-ona (1,1 g). 7-(4-bromobutoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-quinolin-2-ona : como polvo de color blanco, RMN H1 (CDCls) 5: 6,56 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,78-6,84 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,74 (1H, d, J = 9,4Hz), 12,33 (1H, sancho).
etapa 2: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin-2-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
Una mezcla de 7-(4-bromobutoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-quinolin-2-ona (0,4 g), hidrocloruro de 1-benzotiofeno-4- piperazina (0,37 g), carbonato de potasio (0,45 g) y dimetilformamida (20 ml) se agito a 60°C durante 6 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaction, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano : metanol = 30 : 1) para proporcionar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi- 1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin-2-ona (0,3 g).
Se obtuvo 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin-2-ona igual que la
sintetizada en el metodo de smtesis 1.
polvo de color blanco p.f. 177 - 179°C (recristalizado en EtOH)
A-2: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin-2- ona
etapa 1: Smtesis de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-de-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-bromo-benzo[b]tiofeno [5118-13-8] (0,55 g), 1-piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-carboxilato de terc-butilo (98,3% de atomo de D: 0,5 g), t-butoxido de sodio (0,25 g), (R)-(+)-BINAP (30 mg),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (30 mg) y tolueno (20 ml) se calento a reflujo en una atmosfera de argon atmosfera durante 3 hr. Se vertio agua en la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo : n-hexano = 1 : 100) para proporcionar 4- (benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-1-carboxilato de terc-butilo (0,41 g). 4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-1-carboxilato de: terc-butilo polvo de color amarillo
RMN H1 (CDCls) 5: 1,50 (9H, s), 3,03-3,09 (0,06H, ancho), 3,59-3,65 (0,06H, ancho), 6,87 (1H, dd, J = 0,8, 7,7Hz),
7,28 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,41 (2H, s), 7,57 (1H, d, J = 8,0Hz).
Confirmado mediante RMN H1 (CDCls): al menos 98% de atomo de D.
etapa 2: Smtesis de 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-ds
A una solution de 4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-ds-1-carboxilato de terc-butilo (0,57 g) en diclorometano (5 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (1 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 hr. Se vertio agua en la mezcla de reaccion, se alcalinizo con una solucion acuosa de hidroxido de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice alcalino, acetato de etilo : metanol = 20 : 1) para proporcionar 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina-2,2,3,3,5,5,6,6-ds (0,31 g).
1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina-2,2,3,3,5,5,6,6-ds: aceite de color pardo
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RMN H1 (CDCI3) 5: 3,06-3,10 (0,13H, ancho), 6,88 (1H, dd, J = 0,8, 7,6Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,38 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,42 (1H, dd, J = 0,7, 5,5Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,1Hz).
Confirmado mediante RMN H1 (CdC|3): al menos 98% de atomo de D.
etapa 3: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin- 2-ona
Una mezcla de 7-(4-bromobutoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-quinolin-2-ona (633 mg) obtenida en el Ejemplo A-1, metodo de smtesis 2, etapa 1, 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina-2,2,3,3,5,5,6,6-d8 (471 mg) obtenida en este Ejemplo, etapa 2, carbonato de potasio (374 mg) y dimetilformamida (20 ml) se agito a 60°C durante 6 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaction, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano : metanol = 30 : 1) para proporcionar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)- butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin-2-ona (0,45 g). 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)- butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin-2-ona: polvo de color amarillo p.f. 176 - 178°C (recristalizado en EtOH)
RMN H1 (CDCls) 5: 2,64-2,72 (0,06H, m), 3,02-3,20 (0,06H, m), 6,55 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,79-6,86 (2H, m), 6,89 (1H, dd, J = 0,7, 7,6Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,36-7,46 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,4Hz), 12,34 (1H, s ancho).
A-3: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-de)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona
Una mezcla de 7-(4-clorobutoxi)-1H-quinolin-2-ona (340 mg), 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina-2,2,3,3,5,5,6,6-d8 (310 mg) obtenida en el Ejemplo A-2, etapa 2, yoduro de sodio (220 mg), carbonato de potasio (240 mg) y dimetilformamida (10 ml) se agito a 60°C durante 6 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano : metanol = 30 : 1) para proporcionar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (0,31 g). 7- [4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona: polvo de color amarillo p.f. 175,5- 177°C (recristalizado en EtOH)
RMN H1 (CDCls) 5: 1,70-1,84 (2H, m), 1,84-1,96 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,66-2,72 (0,06H, m), 3,14-3,18 (0,06H, m), 4,12 (2H, t, J = 6,2Hz), 6,54 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,79-6,86 (2H, m), 6,89 (1H, dd, J = 0,6, 7,6Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,36-7,48 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,4Hz), 12,27 (1H, s ancho).
A-4: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8) -butoxi]-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5
etapa 1: Smtesis de 7-(4-bromobutoxi)-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5
A una mezcla de 7-hidroxi-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5 (99% de atomo de D: 3 g) obtenida mediante una reaccion de deuteracion (Org. Lett. 2004, 6, 1485; Bull. chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 278) de 7-hidroxi-1H-quinolin-2-ona [70500-72-0] y carbonato de potasio (3 g) en dimetilformamida (120 ml) se le anadio 1,4-dibromobutano (6,5 ml), y la mezcla se agito a 50°C durante 4 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano : metanol = 100 : 1) para proporcionar 7- (4-bromobutoxi)-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5 (3,45 g). 7-(4-bromobutoxi)-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5. como
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polvo de color blanco
RMN H1 (CDCI3) 5 ppm: 1,94-2,05 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 3,51(2H, t, J = 6,5Hz), 4,10(2H, t, J = 6,0Hz), 6,55 (0,01H, s), 6,79-6,81 (2H, m), 7,52 (0,008H, s), 7,73 (0,008H, s), 11,89 (1H, s ancho).
etapa 2: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8) butoxi]-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5
Una mezcla de 7-(4-bromobutoxi)-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5 (0,6 g), 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-
2.2.3.3.5.5.6.6- d8 (0,5 g), carbonato de potasio (360 mg) y dimetilformamida (20 ml) se agito a 60°C durante 5 hr. Se
anadio agua a la mezcla de reaction, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano : metanol = 30 : 1) para proporcionar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8))-butoxi]-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5 (0,45 g). 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-
2.2.3.3.5.5.6.6- d8)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5: polvo de color blanco p.f. 175,5 - 177,5°C (recristalizado en
EtOH) 1
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 1,70-1,84 (2H, m), 1,80-1,96 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 7,4Hz), 2,66-2,72 (<0,07H, ancho), 3,14-3,20 (<0,06H, ancho), 4,12 (2H, t, J = 6,2Hz), 6,54 (<0,008H, s), 6,82 (<0,025H, d, J = 5,7Hz), 6,89 (1H, dd, J = 0,6, 7,7Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,38 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,72 (<0,01H, s), 12,10 (1H, s ancho).
A-5: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1 H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5
Una mezcla de 7-(4-bromobutoxi)-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5 (0,6 g) obtenida en el Ejemplo A-4, etapa 1, hidrocloruro de 1-benzotiofeno-4-piperazina (0,56 g), carbonato de potasio (690 mg) y dimetilformamida (20 ml) se agito a 60°C durante 6 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano : metanol = 30 : 1) para proporcionar 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5 (0,5 g). 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5: polvo de color blanco p.f. 177 - 179°C (recristalizado en EtOH)
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 1,70-1,85 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 7,4Hz), 2,66-2,82 (4H, ancho), 3,14
3,28 (4H, ancho), 4,08-4,12 (2H, m), 6,54 (<0,01H, s), 6,83 (<0,02H, d, J = 10,3Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,36 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,42 (1H, dd, J = 0,6, 5,5Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,72 (<0,01H, s), 12,24 (1H, s ancho).
A-6: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5
Una mezcla de 7-(4-bromobutoxi)-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5 (0,6 g) obtenida en el Ejemplo A-4, etapa 1, hidrocloruro de 1-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazina (0,56 g) obtenido por medio de una reaccion de deuteracion (Org. Lett. 2004, 6, 1485; Bull. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 278) de hidrocloruro de 1-benzotiofeno-4-piperazina, carbonato de potasio (690 mg) y dimetilformamida (20 ml) se agito a 60°C durante 5 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano : metanol = 30 : 1) para proporcionar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoxi]-1H- quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5 (0,42 g).
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7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5: polvo de color blanco p.f. 176,5 - 178,5°C (recristalizado en EtOH)
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 1,70-1,98 (4H, m), 2,54 (2H, t, J = 7,4Hz), 2,66-2,80 (4H, ancho), 3,14-3,26 (4H, ancho), 4,12 (2H, t, J = 6,1Hz), 6,54 (<0,01H, s), 6,83 (<0,02H, d, J = 10,0Hz), 6,89 (<0,01H, d, J = 7,7Hz), 7,08(<0,02H, m), 7,25-7,28 (1H, m), 7,38 (0,89H, d, J = 5,5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,54 (0,06H, d, J = 8,1Hz), 7,72 (<0,01H, s), 12,23 (1H, s ancho).
A-7: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-ds]-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5
etapa 1: Smtesis de 7-(4-bromobutoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-ds)-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5
A una mezcla de 7-hidroxi-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5 (99% de atomo de D: 1,65 g) obtenida por medio de una reaction de deuteracion (Org. Lett. 2004, 6, 1485; Bull. chem. Soc. Jpn. 2008, 81,278) de 7-hidroxi-1H-quinolin-2- ona [70500-72-0] y carbonato de potasio (1,51 g) en dimetilformamida (40 ml) se le anadio 1,4-dibromobutano-d8 (99,6% de atomo de D: 5,55 g), y la mezcla se agito a 50°C durante 4 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano : metanol = 100 : 1) para proporcionar 7-(4-bromobutoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-quinolin-2-ona-
3,4,5,6,8-da(1,1 g).
7-(4-bromobutoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5 : como polvo de color blanco, RMN H1 (CDCls) 5 ppm: 6,55 (0,008H, s), 6,81 (0,021H, d, J = 9,6Hz), 7,45 (0,008H, s), 7,74 (0,008H, s), 12,28(1H, s ancho).
etapa 2: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-ds]-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5
Una mezcla de 7-(4-bromobutoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-ds)-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5 (0,5 g) obtenida en este Ejemplo, etapa 1, hidrocloruro de 1-benzotiofeno-4-piperazina (0,45 g), carbonato de potasio (0,56 g) y dimetilformamida (20 ml) se agito a 60°C durante 6 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano : metanol = 30 : 1) para proporcionar 7- [4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-ds]-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5 (0,24 g). 7-[4-(4-
benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-ds]-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5: polvo de color blanco p.f. 176 - 177,5°C (recristalizado en EtOH)
RMN H1 (CDCh) 5 ppm : 2,60-2,84 (4H, ancho), 3,10-3,28 (4H, ancho), 6,54 (<0,007H, s), 6,82 (<0,02H, d, J = 6,0Hz), 6,89 (1H, dd, J = 0,5,7,6Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,38 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,42 (1H, dd, J = 0,5, 5,6Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,72 (<0,009H, s), 12,13 (1H, s ancho).
A-8: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona
Una mezcla de 7-(4-clorobutoxi)-1H-quinolin-2-ona (0,5 g), hidrocloruro de 1-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazina (0,56 g) obtenido por medio de una reaccion de deuteracion (Org. Lett. 2004, 6, 1485; Bull. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 278) de hidrocloruro de 1-benzotiofeno-4-piperazina, yoduro de sodio (0,33 g), carbonato de potasio (690 mg) y dimetilformamida (20 ml) se agito a 60°C durante 6 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se
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extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano : metanol = 30 : 1) para proporcionar7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (0,31 g). 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona: polvo de color blanco p.f. 179,5 - 181,5°C (recristalizado en EtOH)
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 1,68-1,84 (2H, m), 1,84-1,96 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 7,4Hz), 2,66-2,80 (4H, ancho), 3,163,26 (4H, ancho), 4,12 (2H, t, J = 6,2Hz), 6,54 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,78-6,86 (2H, m), 6,90 (<0,02H, d, J = 7,7Hz), 7,25-7,28 (1H, m), 7,38 (0,82H, d, J = 5,6Hz), 7,40-7,48 (2H, m), 7,54 (0,05H, d, J = 8,6Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,4Hz), 12,09 (1H, s ancho).
A-9: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-ds]-1H-quinolin-2-ona
Una mezcla de 7-(4-bromobutoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-quinolin-2-ona (0,5 g) obtenida en el Ejemplo A-1, metodo de smtesis 2, etapa 1, hidrocloruro de 1-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazina (0,46 g) obtenida por medio de una reaction de deuteracion (Org. Lett. 2004, 6, 1485; Bull. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 278) de hidrocloruro de 1- benzotiofeno-4-piperazina, carbonato de potasio (0,57 g) y dimetilformamida (20 ml) se agito a 50°C durante 6 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano : metanol = 30 : 1) para proporcionar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2- piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin-2-ona (0,35 g).
7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin-2-ona: polvo de color blanco p.f. 176,5 - 178,5°C (recristalizado en EtOH)
RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 2,66-2,80 (4H, ancho), 3,10-3,28 (4H, ancho), 6,55 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,4, 8,6Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,3Hz), 6,89 (<0,04H, d, J = 7,7Hz), 7,24-7,28 (1H, m), 7,38 (0,85H, d, J = 5,6Hz), 7,40- 7,46(2H, m), 7,54 (0,06H, dd, J = 0,5, 8,0Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,4Hz), 12,47 (1H, s ancho).
A-10: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin-2- ona-3,4,5,6,8-d5
Una mezcla de 7-(4-bromobutoxi-l,1,2,2,3,3,4,4-dg)-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5 (0,6 g) obtenida en el Ejemplo A- 7, etapa 1, 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8 (0,57 g) obtenida en el Ejemplo A-2, etapa 2, carbonato de potasio (380 mg) y dimetilformamida (20 ml) se agito a 60°C durante 5 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano : metanol = 30 : 1) para proporcionar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)- butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5 (0,45 g).
7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5: polvo de color blanco p.f. 175,5 - 177,5°C (recristalizado en EtOH) RMN H1 (CDCh) 5 ppm : 2,64-2,72 (<0,06H, ancho), 3,14-3,20 (<0,06H, ancho), 6,54 (<0,01H, s), 6,80-6,86 (<0,04H, m), 6,89 (1H, dd, J = 0,8, 7,6Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,38 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,41 (1H, dd, J = 0,7, 5,6Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,72 (<0,01H, s), 12,35 (1H, s ancho).
A-11: Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-quinolin-2-ona-
3,4,5,6,8-d5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una mezcla de 7-(4-bromobutoxi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5 (0,5 g) obtenida en el Ejemplo A- 7, etapa 1, hidrocloruro de 1-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazina (0,46 g) obtenida por medio de una reaction de deuteracion (Org. Lett. 2004, 6, 1485; Bull. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 278) de hidrocloruro de 1-benzotiofeno-4- piperazina, carbonato de potasio (0,56 g) y dimetilformamida (20 ml) se agito a 50°C durante 6 hr. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (diclorometano : metanol = 30 : 1) para proporcionar 7-[4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoxi-
1.1.2.2.3.3.4.4- d8]-1H-quinolina-2-ona-3,4,5,6,8-d5 (0,34 g). 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoxi-
1.1.2.2.3.3.4.4- d8]-1H-quinolin-2-ona-3,4,5,6,8-d5: polvo de color blanco p.f. 175,5 - 177,5°C (recristalizado en EtOH) RMN H1 (CDCls) 5 ppm : 2,66-2,80 (4H, ancho), 3,14-3,26 (4H, ancho), 6,54 (<0,01H, s), 6,83 (<0,02H, d, J = 11,2Hz), 6,89 (<0,01H, d, J = 7,6Hz), 7,06-7,10 (<0,02H, m), 7,25-7,28 (1H, m), 7,38 (0,86H, d, J = 5,6Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,54 (<0,05H, dd, J = 0,6, 8,0Hz), 7,72 (<0,01H, s), 12,28 (1H, s ancho).
Ejemplo B: Smtesis de sal de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona
fosfato:
Una suspension de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (15 g) en diclorometano (100 ml) y metanol (100 ml) se calento a 60°C, se disolvio, y se anadio acido fosforico (4,39 g) a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtration, y se secaron para proporcionar fosfato de 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (17,9 g).
El fosfato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (17,5 g) se recristalizo en etanol (550 ml) y agua (550 ml) para proporcionar fosfato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (14,4 g).
H
fosfato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona: cristales incoloros: p.f. 226 - 228°C (recristalizados en EtOH - H2O)
RMN H1 (DMSO-d6) 5 ppm : 1,66-1,76 (2H, m), 1,76-1,86 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,0Hz), 2,76-2,86 (4H, ancho),
3,08-3,18 (4H, ancho), 4,07 (2H, t, J = 6,2Hz), 6,30 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,78-6,84 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,4Hz),
7,28 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,4Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,5Hz), 11,2-12,2 (1H, ancho).
DL-malato:
Una suspension de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (15 g) en diclorometano (100 ml) y metanol (100 ml) se calento a 60°C, se disolvio, y se anadio a temperatura ambiente acido DL-malico (5,11 g) disuelto en agua (10 ml). Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se secaron para proporcionar DL-malato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (20 g).
El DL-malato de 7-[4-(4-benzo[bltiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (20 g) se recristalizo en etanol (350 ml) y agua (50 ml) para proporcionar DL-malato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin- 2-ona (14,5 g).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DL-malato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona: cristales incoloros: p.f. 136 - 139°C (recristalizados en EtOH - H2O)
RMN H1 (DMSO-d6) 5 ppm : 1,64-1,76 (2H, m), 1,76-1,86 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,1Hz), 2,74-2,86 (4H, ancho),
3,06-3,18 (4H, ancho), 4,06 (2H, t, J = 6,0Hz), 4,21 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,78-6,84 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,4Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,3Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,5Hz), 11,59 (1H, s ancho).
L (+)-tartrato:
Una suspension de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (15 g) en diclorometano (100 ml) y metanol (100 ml) se calento a 60°C, se disolvio, y se anadio a temperatura ambiente acido L(+)-tartarico (5,72 g) disuelto en agua (10 ml). Los cristales precipitados se recogieron mediante filtration, y se secaron para proporcionar L(+)-tartrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (19,3 g).
El L(+)-tartrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (19,3 g) se recristalizo en etanol (700 ml) y agua (250 ml) para proporcionar L(+)-tartrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H- quinolin-2-ona (16,5 g).
L(+)-tartrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona: cristales incoloros: p.f. 198 - 203°C (recristalizado en EtOH - H2O)
RMN H1 (DMSO-d6) 5 ppm : 1,64-1,76 (2H, m), 1,76-1,86 (2H, m), 2,41 (1H, dd, J = 6,7, 15,6Hz), 2,59 (1H, dd, J = 6,4, 15,6Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,78-2,88 (4H, ancho), 3,06-3,18 (4H, ancho), 4,07 (2H, t, J = 6,2Hz), 4,16 (1H, t, J = 6,5Hz), 6,30 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,78-6,84 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,43 (1H, dd, J = 0,6, 5,5Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,3Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,5Hz), 11,59 (1H, s ancho).
oxalato:
Una suspension de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (3 g) en diclorometano (20 ml) y metanol (20 ml) se calento a 60°C, se disolvio, y se le anadio a temperatura ambiente acido oxalico (0,69 g) disuelto en metanol (5 ml). Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se secaron para proporcionar oxalato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (3,3 g).
7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona oxalato de (1 g) se recristalizo en etanol (20 ml) y agua (20 ml) para proporcionar oxalato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (0,8 g).
oxalato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona: cristales incoloros: p.f. 126,5 - 128°C (recristalizado en EtOH - H2O)
RMN H1 (DMSO-d6) 5 ppm : 1,78-1,90 (4H, ancho) , 3,06-3,14 (2H, ancho) , 3,24-3,36 (4H, ancho), 3,62-4,24 (6H, ancho), 6,31 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,78-6,86 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 7,4Hz), 7,31 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,48 (1H, dd, J = 0,4, 5,6Hz), 7,57 (1H, d, J = 9,4Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,75 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,5Hz), 11,62 (1H, s ancho).
succinato:
Una suspension de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (2 g) en diclorometano (20 ml) y metanol (20 ml) se calento a 60°C, se disolvio, y se anadio acido suctinico (0,6 g) disuelto en metanol-agua a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se secaron para proporcionar succinato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (2,4 g).
El succinato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (1 g) se recristalizo en etanol (20 ml) y agua (8 ml) para proporcionar succinato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (0,74 g).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
succinato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona: cristales incoloros: p.f. 158,5 - 160°C (recristalizados en EtOH - H2O)
RMN H1 (DMSO-d6) 5 ppm : 1,60-1,70 (2H, m), 1,76-1,86 (2H, m), 2,41 (4H, s), 2,44-2,50 (2H, m), 2,60-2,70 (4H, ancho), 3,04-3,10 (4H, ancho), 4,06 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,29 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,78-6,84 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,40 (1H, dd, J = 0,4, 5,6Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,3Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,5Hz), 11,58 (1H, s ancho).
1/2succinato de:
Una suspension de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (2 g) en diclorometano (20 ml) y metanol (20 ml) se calento a 60°C, se disolvio, y se anadio acido succmico (0,3 g) disuelto en metanol- agua a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtration, y se secaron para proporcionar 1/2succinato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (1,84 g).
El 1/2succinato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (1 g) se recristalizo en etanol (20 ml) y agua (5 ml) para proporcionar 1/2succinato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin- 2-ona (0,69 g).
1/2succinato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona: cristales incoloros: p.f. 158 - 160°C (recristalizados en EtOH - H2O)
RMN H1 (DMSO-d6) 5 ppm : 1,60-1,70 (2H, m), 1,76-1,86 (2H, m), 2,41 (2H, s), 2,47 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,60-2,70 (4H, ancho), 3,02-3,10 (4H, ancho), 4,06 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,30 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,78-6,84 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,40 (1H, dd, J = 0,4, 5,5Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,4Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,5Hz), 11,59 (1H, s ancho).
hidrobromuro:
Una suspension de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (2 g) en diclorometano (20 ml) y metanol (20 ml) se calento a 60°C, se disolvio, y se anadio a temperatura ambiente una solution de acido bromhidrico al 47% (0,86 g) en metanol. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se secaron para proporcionar hidrobromuro de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (2,2 g).
El hidrobromuro de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (1 g) se recristalizo en etanol (20 ml) y agua (5 ml) para proporcionar hidrobromuro de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin- 2-ona (0,81 g).
hidrobromuro 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona: cristales incoloros: p.f. 223 - 228°C (recristalizados en EtOH - H2O)
RMN H1 (DMSO-d6) 5 ppm : 1,80-2,00 (4H, ancho), 3,06-3,20 (2H, m), 3,26-3,40 (4H, ancho), 3,50-3,74 (4H, m),
4,09 (2H, t, J = 5,4Hz), 6,31 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,80-6,86 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,51 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,78 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,82 (1H, d, J = 9,5Hz), 9,65 (1H, s ancho), 11,62 (1H, s).
malonato:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una suspension de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (2 g) en diclorometano (20 ml) y metanol (20 ml) se calento a 60°C, se disolvio, y se anadio a temperatura ambiente acido malonico (0,53 g) disuelto en metanol. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se secaron para proporcionar malonato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (2,4 g).
El malonato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (1 g) se recristalizo en etanol (4 ml) y agua (10 ml) para proporcionar malonato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona
(0,72 g).
H
HOOC^COOH
malonato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona: cristales incoloros: p.f. 134 - 136°C (recristalizado en EtOH - H2O)
RMN H1 (DMSO-da) 5 ppm : 1,68-1,88 (4H, m), 2,82 (2H, s ancho), 2,92-3,08 (6H, m), 3,12-3,22 (4H, ancho), 4,07 (2H, t, J = 5,8Hz), 6,30 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,78-6,84 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,45 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,57 (1H, d, J = 9,4Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,73 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,5Hz), 11,60 (1H, s ancho).
1/2 pamoato:
Una suspension de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (1 g) en dimetilformamida (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) se templo para proporcionar una solucion, y se anadio acido pamoico (0,49 g). La mezcla se calento a 60°C, se disolvio, y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente. Se anadio agua, las sustancias suspendidas se recogieron mediante filtracion, y se secaron para proporcionar 1/2 pamoato de 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona (1,5 g).
1/2 pamoato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoxi]-1H-quinolin-2-ona: amorfo de color amarillo RMN H1 (DMSO-d6) 5 ppm : 1,78-1,92 (4H, m), 3,4-3,8 (10H, ancho), 4,05-4,12 (2H, m), 4,71 (1H, s), 6,31 (1H, d, J = 9,5Hz), 6,78-6,84 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,4Hz), 7,13-7,19 (1H, m), 7,31 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,49 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,5Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,25 (1H, s), 11,63 (1H, s ancho).
Ejemplo Experimental 1
Cada uno de los compuestos de los Ejemplos se examino para determinar su solubilidad en aceite (aceite de sesamo, benzoato de bencilo).
Par ala gravedad espedfica de un aceite, se aplicaron los siguientes valores. aceite de sesamo (gravedad espedfica: 0,914 - 0,921) benzoato de bencilo (gravedad espedfica: 1,123) (metodo)
El compuesto del Ejemplo se mide en un microtubo y se anade un aceite (aceite de sesamo, o, benzoato de bencilo) en una cantidad para preparar la concentracion de 10 mg/0,1 ml. Despues de agitar, la solubilidad se evalua mediante observacion visual. Cuando el compuesto no se disuelve, la mezcla se calienta, y la solubilidad se evalua despues de enfriar.
Los resultados se muestran en la Tabla 3 y la Tabla 4. En las Tablas, o significa soluble.
Tabla 3
- Ejemplo Num.
- Aceite de sesamo
- Ejemplo 17
- o
- Ejemplo Num.
- Aceite de sesamo
- Ejemplo 21
- O
- Ejemplo 28
- O
- Ejemplo 44
- O
- Ejemplo 45
- O
- Ejemplo 52
- O
- Ejemplo 57
- O
- Ejemplo 60
- O
- Ejemplo 75
- O
- Ejemplo 76
- O
- Ejemplo 79
- O
- Ejemplo 134
- O
- Ejemplo 135
- O
- Ejemplo 142
- O
- Ejemplo 144
- O
- Ejemplo 149
- O
- Ejemplo 150
- O
- Ejemplo 154
- O
- Ejemplo 156
- O
- Ejemplo 158
- O
- Ejemplo 177
- O
- Ejemplo 179
- O
- Ejemplo 180
- O
- Ejemplo 373
- O
- Ejemplo 379
- O
- Ejemplo 380
- O
- Ejemplo 381
- O
- Ejemplo 384
- O
Tabla 4
- Ejemplo Num.
- benzoato de bencilo
- Ejemplo 9
- O
- Ejemplo 10
- O
- Ejemplo 11
- O
- Ejemplo 12
- O
- Ejemplo 13
- O
- Ejemplo 14
- O
- Ejemplo 15
- O
- Ejemplo 16
- O
- Ejemplo 17
- O
- Ejemplo 18
- O
- Ejemplo Num.
- benzoato de bencilo
- Ejemplo 19
- O
- Ejemplo 20
- O
- Ejemplo 21
- O
- Ejemplo 22
- O
- Ejemplo 23
- O
- Ejemplo 24
- O
- Ejemplo 25
- O
- Ejemplo 26
- O
- Ejemplo 27
- O
- Ejemplo 28
- O
- Ejemplo 29
- O
- Ejemplo 30
- O
- Ejemplo 31
- O
- Ejemplo 32
- O
- Ejemplo 33
- O
- Ejemplo 34
- O
- Ejemplo 35
- O
- Ejemplo 36
- O
- Ejemplo 37
- O
- Ejemplo 38
- O
- Ejemplo 39
- O
- Ejemplo 40
- O
- Ejemplo 41
- O
- Ejemplo 42
- O
- Ejemplo 43
- O
- Ejemplo 44
- O
- Ejemplo 45
- O
- Ejemplo 46
- O
- Ejemplo 47
- O
- Ejemplo 48
- O
- Ejemplo 49
- O
- Ejemplo 50
- O
- Ejemplo 51
- O
- Ejemplo 52
- O
- Ejemplo 53
- O
- Ejemplo 54
- O
- Ejemplo 55
- O
- Ejemplo 56
- O
- Ejemplo 57
- O
- Ejemplo Num.
- benzoato de bencilo
- Ejemplo 58
- O
- Ejemplo 59
- O
- Ejemplo 60
- O
- Ejemplo 61
- O
- Ejemplo 62
- O
- Ejemplo 63
- O
- Ejemplo 64
- O
- Ejemplo 65
- O
- Ejemplo 67
- O
- Ejemplo 68
- O
- Ejemplo 69
- O
- Ejemplo 70
- O
- Ejemplo 71
- O
- Ejemplo 72
- O
- Ejemplo 73
- O
- Ejemplo 74
- O
- Ejemplo 75
- O
- Ejemplo 76
- O
- Ejemplo 77
- O
- Ejemplo 78
- O
- Ejemplo 79
- O
- Ejemplo 80
- O
- Ejemplo 81
- O
- Ejemplo 82
- O
- Ejemplo 83
- O
- Ejemplo 84
- O
- Ejemplo 85
- O
- Ejemplo 86
- O
- Ejemplo 87
- O
- Ejemplo 88
- O
- Ejemplo 89
- O
- Ejemplo 90
- O
- Ejemplo 91
- O
- Ejemplo 92
- O
- Ejemplo 93
- O
- Ejemplo 94
- O
- Ejemplo 95
- O
- Ejemplo 96
- O
- Ejemplo 97
- O
- Ejemplo Num.
- benzoato de bencilo
- Ejemplo 98
- O
- Ejemplo 99
- O
- Ejemplo 100
- O
- Ejemplo 101
- O
- Ejemplo 102
- O
- Ejemplo 103
- O
- Ejemplo 104
- O
- Ejemplo 105
- O
- Ejemplo 106
- O
- Ejemplo 107
- O
- Ejemplo 108
- O
- Ejemplo 109
- O
- Ejemplo 110
- O
- Ejemplo 111
- O
- Ejemplo 112
- O
- Ejemplo 113
- O
- Ejemplo 114
- O
- Ejemplo 115
- O
- Ejemplo 116
- O
- Ejemplo 117
- O
- Ejemplo 118
- O
- Ejemplo 119
- O
- Ejemplo 120
- O
- Ejemplo 121
- O
- Ejemplo 122
- O
- Ejemplo 123
- O
- Ejemplo 124
- O
- Ejemplo 125
- O
- Ejemplo 126
- O
- Ejemplo 127
- O
- Ejemplo 128
- O
- Ejemplo 129
- O
- Ejemplo 130
- O
- Ejemplo 131
- O
- Ejemplo 132
- O
- Ejemplo 134
- O
- Ejemplo 135
- O
- Ejemplo 136
- O
- Ejemplo 137
- O
- Ejemplo Num.
- benzoato de bencilo
- Ejemplo 139
- O
- Ejemplo 140
- O
- Ejemplo 141
- O
- Ejemplo 142
- O
- Ejemplo 143
- O
- Ejemplo 144
- O
- Ejemplo 145
- O
- Ejemplo 146
- O
- Ejemplo 147
- O
- Ejemplo 148
- O
- Ejemplo 149
- O
- Ejemplo 150
- O
- Ejemplo 151
- O
- Ejemplo 152
- O
- Ejemplo 153
- O
- Ejemplo 154
- O
- Ejemplo 156
- O
- Ejemplo 158
- O
- Ejemplo 163
- O
- Ejemplo 165
- O
- Ejemplo 168
- O
- Ejemplo 170
- O
- Ejemplo 175
- O
- Ejemplo 177
- O
- Ejemplo 179
- O
- Ejemplo 180
- O
- Ejemplo 371
- O
- Ejemplo 372
- O
- Ejemplo 373
- O
- Ejemplo 379
- O
- Ejemplo 380
- O
- Ejemplo 381
- O
- Ejemplo 382
- O
- Ejemplo 384
- O
Ejemplo Experimental 2; farmacocinetica de las preparaciones intramusculares
Una preparacion de particular finas suspendidas utilizada como inyectable sostenible requiere la re-suspension 5 antes de su administracion, y el area de superficie de la partfcula afecta notablemente al perfil de liberacion del farmaco. Por lo tanto, se necesita controlar estrictamente el tamano de partfcula despues de la suspension, de manera que no se produzca coagulacion y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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60
necesaria la resuspension antes de su administracion, y, puesto que el farmaco es liberado dependiendo del coeficiente de distribucion en aceite-agua, no es necesario el control del tamano de partfcula. Ademas, puesto que se ha hecho posible la esterilizacion mediante filtracion, que no ha sido alcanzable para las preparaciones de partfculas finas suspendidas, se puede preparar mas convenientemente una preparacion.
Puesto que el compuesto descrito en el documento de patente 1 muestra baja solubilidad en un material de base oleosa tal como benzoato de bencilo y similares, no se puede producir una preparacion soluble en aceite. Cuando se produce una preparacion soluble, se necesita utilizar un material de base oleosa que utiliza un agente solubilizante tal como Captisol (Sulfobutileter-p-ciclodextrina) y similares. En contraste, puesto que el compuesto de la presente invencion muestra alta solubilidad en un material de base oleosa, se puede producir una preparacion soluble en aceite.
De este modo, se prepararon una preparacion soluble en aceite del compuesto de la presente invencion y una preparacion soluble agua del compuesto descrito en el documento de patente 1, se administraron intramuscularmente a ratas y se evaluaron las farmacocineticas de estas preparaciones.
Animal
Se adquirieron ratas macho de 7 semanas de edad de CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC, criadas preliminarmente y para el experimento se utilizaron ratas con un peso de 265,2 g - 288,6 g. El experimento se realizo en condiciones de no ayuno, libre acceso a agua y alimento, y el siguiente ambiente de cna. Ratas porjaula: 4, temperatura: 23±2°C, humedad: 60±10%, tiempo de iluminacion: 7:00 -19:00
Metodo de preparacion de produccion
Como compuesto descrito en el documento de patente 1, se utilizo 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]- 1H-quinolin-2-ona (compuesto de control) descrito en el Ejemplo 1 que expresa la eficacia deseada. Se obtuvo una preparacion soluble en agua disolviendo el compuesto de control en una solucion acuosa de Captisol al 15% y acido tartarico al 0,78% a una concentracion de 0,5%, y el pH se ajusto a 4,3 con una solucion acuosa 5 N de hidroxido de sodio.
Se obtuvo una preparacion soluble en aceite disolviendo el compuesto de la presente invencion descrito en el Ejemplo 146 en benzoato de bencilo a una concentracion de 15%, y se ajusto.
Metodos de administracion y toma de muestras de sangre
Bajo anestesia de isoflurano, ratas macho no sometidas a ayuno recibieron administracion intramuscular en la region de la pata izquierda (aproximadamente 4 mm de profundidad) utilizando una jeringa agua 24G. La dosis se describe a continuacion.
Preparacion de ensayo 1: dosis baja de preparacion soluble en aceite del compuesto de la presente invencion: 25 mg/kg (basandose en el compuesto de control)
Preparacion de ensayo 2: dosis alta de preparacion soluble en aceite del compuesto de la presente invencion: 50 mg/kg (basandose en el compuesto de control)
Preparacion de ensayo 3: agua-soluble preparacion de control compuesto: 0,1 mg/kg
La preparacion de ensayo se administro a las ratas. Para la Preparacion de ensayo 3, se recogieron aproximadamente 0,3 mL de cada una de las muestras de sangre de la vena yugular 5 min, 15 min, 30 min, 1 hr, 2 hr, 4 hr y 20 hr mas tarde. Para las preparaciones de ensayo 1 y 2, se recogieron aproximadamente 0,3 mL de cada una de las muestras de sangre de la vena yugular 6 hr, 1 dfa, 3 dfas, 7 dfas, 14 dfas, 21 dfas y 28 dfas mas tarde. Para la recogida de las muestras de sangre, se utilizo una jeringa de 1 mL tratada con EDTA-fluoruro de litio- heparina. La sangre recogida se conservo enfriando con hielo, el plasma se separo rapidamente mediante centrifugacion, y la concentracion del compuesto de control se cuantifico mediante LCMs. Los parametros farmacocineticos tales como Cmax, Tmax, AUClast, AUCinf, t1/2 y similares se determinaron mediante WinNonlin Professional Version 6.1 (metodo de modelo independiente, Pharsight corporation).
Resultados
Los resultados se muestran en la Fig. 1 (perfil de concentracion en sangre del compuesto de control despues de la administracion de las preparaciones de ensayo 1, 2 y 3) y Tabla 5 (parametros farmacocineticos de las preparaciones de ensayo 1, 2 y 3).
- Cmax (|jg/mL) Tmax (dfa) AUClast (jg-dfa/mL) AUCinf (jg-dfa/mL) t1/2 (dfa)
- Preparacion de ensayo 1
- 0,0258 5,00 0,270 0,473 27,99
- Preparacion de ensayo 2
- 0,0423 5,31 0,480 0,621 16,99
- Preparacion de ensayo 3
- 0,0629 0,01 0,003 0,003 0,05
Cada parametro muestra el valor medio (n = 4)
Discusion
5 En la preparacion de ensayo 3, el compuesto control desaparecio inmediatamente despues de la administracion intramuscular. Por otro lado, en la preparaciones de ensayo 1 y 2, el compuesto control mostro un perfil de concentracion en sangre sostenido. Se demostro que la solubilidad mejorada del compuesto de la presente invencion en un sustrato oleoso posibilito la produccion de una preparacion de disolucion que muestra sostenibilidad de la concentracion en sangre del compuesto de documento de patente 1.
10
Esta solicitud se basa en la solicitud Num. 61/532.393 presentada en los Estados Unidos de America (fecha de presentacion; 8 de Septiembre de 2011).
Claims (11)
- 5101520253035401. Un compuesto heterodclico representado por la formula (I)en donde
imagen1 A es un grupo alquileno C1-C6;/—Q\en el heterociclo monodclico que contiene Q esimagen2 en dondeR2 es el siguiente grupoO-------Y1’-------O------C------R3'en dondeY1 es un grupo alquileno C1-C6,R3 es(1) un grupo alquilo C1-C30,(2) un grupo cicloalquilo C3-C20 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6,(3) un grupo fenilo,(4) un grupo fenilalquilo C1-C6(5) un grupo alcoxi C1-C6,(6) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi,(7) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30 y un grupo fenilalquilo C1-C6, o(8) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo;imagen3 en la posicion 3 y la posicion 4 del esqueleto del heterodclo bidclico que contiene Z y W es -CH=CH- oR6 R7\/—ch2—cen donde R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno es un hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6;es-------W—ZC=N--------R1 o184C------NO R25101520253035404550en donde R1 esun grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6, un grupo fosfonooxialcoxi C1-C6,un grupo fenilalcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6, un grupo fosfonooxi que tiene opcionalmente 1 o 2 grupos alquilo C1-C6,el siguiente grupo0en donde R8 es(1) un grupo alquilo C1-C30,(2) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,(3) un grupo cicloalquilo C3-C20,(4) un grupo fenilo,(5) un grupo fenilalquilo C1-C6,(6) un grupo alquenilo C2-C30,(7) un grupo alcoxi C1-C6,(8) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi,(9) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6,(10) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30 y un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,(11) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo,(12) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6, o(13) el siguiente grupoimagen4 imagen5 el siguiente grupoOimagen6 en donde R9 es(1) un grupo alquilo C1-C30,(2) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,(3) un grupo cicloalquilo C3-C20,(4) un grupo fenilo,(5) un grupo fenilalquilo C1-C6,(6) un grupo alquenilo C2-C30,(7) un grupo alcoxi C1-C6,(8) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi,(9) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6,(10) un grupo feniloxi,(11) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30 y un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,(12) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo,(13) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6, o(14) el siguiente grupo5101520253035404550imagen7 en donde Ab es un grupo alquleno C1-C30, y los otros simbolos se definen como antes; R2 es un hidrogeno o el siguiente grupoO
(1)-------y1 11-------O------C------R3imagen8
(3 )-----Y3-----0-----R5;oO
(4)-------C----------R10en dondeY1 es un grupo alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con(1) un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo o(2) un grupo alquilo C1-C6,Y es un grupo alquileno C1-C6,Y3 es un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6, R3 es(1) un grupo alquilo C1-C30,(2) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halogeno,(3) un grupo alquenilo C2-C30,(4) un grupo aminoalquilo C1-C6,(5) un grupo cicloalquilo C3-C20,(6) un grupo fenilo,(7) un grupo fenilalquilo C1-C6,(8) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 y un grupo piperidilo,(9) un grupo piperidilo sustituido con halogeno,(10) un grupo morfolinilo,(11) un grupo pirrolidinilo,(12) un grupo tetrahidropiranilo,(13) un grupo furilo,(14) un grupo tienilo,(15) un grupo piridilo,(16) un grupo pirimidinilo,(17) un grupo piridazinilo,(18) un grupo benzofurilo,(19) un grupo quinolilo,(20) un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilalquilo C1-C6,(21) un grupo alcoxi(c1-C6)alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6,(22) un grupo alcoxi(c1-C6)alcoxi(c1-C6)alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6,(23) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste5101520253035404550en un grupo alquilo C1-C30, un grupo cicloalquilo C3-C20, un grupo cicloalquil(C3-C20)alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halogeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilalquilo C1-C6, un grupo fenilalquilo C1-C6, un grupo fenilalcoxi C1-C6, un grupo furilalquilo C1-C6, un grupo piridilalquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,(24) un grupo aminoalquilo C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquil(1-C6)carbonilo,(25) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6, o(26) el siguiente grupoimagen9 en donde Ac es un grupo alquleno C1-C30, y los otros simbolos se definen como antes,R4 es(1) un grupo alquilo C1-C30,(2) un grupo fenilo,(3) un grupo fenilalquilo C1-C6,(4) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halogeno, o(5) un grupo cicloalquilo C3-C20,R5 es(1) un hidrogeno,(2) un grupo alquilo C1-C6,(3) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halogeno,(4) un grupo fenilalquilo C1-C6,(5) un grupo fenilalcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6,(6) un grupo trialquil(C1-C6)sililo,(7) un grupo tetrahidropiranilo, o(8) un grupo fosfono,R10 es(2) un grupo alquenilo C2-C30,(4) un grupo fenilalquilo C1-C6,(5) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,(6) un grupo cicloalquilo C3-C20,(7) un grupo aminoalquilo C1-C6 que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo aminoalquil(C1-C6)carbonilo y un grupo alquil(1-C6)carbonilo,(8) un grupo pirrolidinilo que tiene opcionalmente un grupo aminoalquil(C1-C6)carbonilo,(9) un grupo alcoxi,(10) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6,(11) un grupo alcoxi(c1-C6)alcoxi(c1-C6)alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6,(12) un grupo fenilalcoxi C1-C6,(13) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi y un grupo fenilalquilo C1-C6,(14) un grupo morfolino,(15) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6,(16) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo, o(17) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi;siempre que cuandoesimagen10 10/-—N\/en ese casoR2 no es un hidrogeno, o una sal del mismo. - 2. El compuesto heterodclico de acuerdo con la reivindicacion 1, que esta representado por la formula (II)
imagen11 en donde cada s^bolo se define como en la reivindicacion 1, o una sal del mismo.15 - 3. El compuesto heterodclico de acuerdo con la reivindicacion 1, que esta representado por la formula (III)2025en donde
imagen12 Wa—Zaes-------C ~Nen dondeR1a es el siguiente grupoimagen13 30en donde R8a es35 (1) un grupo alquilo C1-C30,(2) un grupo cicloalquilo C3-C20,(3) un grupo alcoxi C1-C6,(4) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi,(5) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6,40 (6) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consisteen un grupo alquilo C1-C30 y un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, o188imagen14 51015202530354045(7) el siguiente grupoimagen15 en donde Aa' es un grupo alquleno C1-C30, y los otros simbolos se definen como en la reivindicacion 1, o el siguiente grupoOimagen16 en donde R9a es(1) un grupo alquilo C1-C30,(2) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,(3) un grupo cicloalquilo C3-C20,(4) un grupo alcoxi C1-C6,(5) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi,(6) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6,(7) un grupo feniloxi,(8) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30,(9) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo,(10) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6, o(11) el siguiente grupoimagen17 en donde Ab' es un grupo alquleno C1-C30, y los otros simbolos se definen como en la reivindicacion 1; R2a esel siguiente grupoimagen18 o(2)Y2a-----Oimagen19 en dondeY1a es un grupo alquileno C1-C6,Y2a es un grupo alquileno C1-C6,R3a es(1) un grupo alquilo C1-C30,(2) un grupo cicloalquilo C3-C20,(3) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6,51015202530354045(4) un grupo tetrahidropiranilo,(5) un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilalquilo C1-C6,(6) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6(7) un grupo aminoalquilo C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquil(1-C6)carbonilo, o(8) el siguiente grupoimagen20 en donde Ac' es un grupo alquleno C1-C30, Y1a es un grupo alquileno C1-C6 y los otros simbolos se definen como en la reivindicacion 1,R4a es(1) un grupo alquilo C1-C30, o(2) un grupo cicloalquilo C3-C20; yA es un grupo alquileno C1-C6, o una sal del mismo. - 4. El compuesto heterodclico de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde R1 es el siguiente grupo
imagen21 en donde R8a' es(1) un grupo alquilo C1-C30,(2) un grupo cicloalquilo C3-C20,(3) un grupo alcoxi C1-C6,(4) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi,(5) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6, o(6) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30 y un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, oel siguiente grupoOimagen22 en donde R9a' es(1) un grupo alquilo C1-C30,(2) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi,(3) un grupo cicloalquilo C3-C20,(4) un grupo alcoxi C1-C6,(5) un grupo cicloalquil(C3-C20)oxi,(6) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6,(7) un grupo feniloxi,(8) un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C30,510152025303540455055(9) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente un grupo piperidilo, o(10) un grupo piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6; R2 esel siguiente grupoO(!)-------Y1a------O------C------R3a' ;o0(2)--------Y2a------O-------C------O------R4a ,en dondeY1a es un grupo alquileno C1-C6,Y2a es un grupo alquileno C1-C6,R3a' es(1) un grupo alquilo C1-C30,(2) un grupo cicloalquilo C3-C20(3) un grupo piperidilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6,(4) un grupo tetrahidropiranilo,(5) un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilalquilo C1-C6,(6) un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6(7) un grupo aminoalquilo C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquil(1-C6)carbonilo,R4a es(1) un grupo alquilo C1-C30, o(2) un grupo cicloalquilo C3-C20;o una sal del mismo. - 5. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto heterodclico de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un diluyente y/o un portador farmaceuticamente aceptables.
- 6. Un agente profilactico y/o terapeutico para una enfermedad neurologica del sistema nervioso central, que comprende el compuesto heterodclico de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
- 7. El agente de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde la enfermedad neurologica del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, esquizofrenia resistente al tratamiento, refractaria o cronica, alteraciones emocionales, trastornos psicoticos, trastornos del estado de animo, trastorno bipolar, mama, depresion, depresion endogena, depresion mayor, depresion melancolica y resistente al tratamiento, trastorno distimico, trastorno ciclotimico, trastorno de ansiedad, trastorno somatomorfo, trastorno facticio, trastorno disociativo, trastorno sexual, trastorno alimenticio, trastorno del sueno, trastorno de adaptacion, trastorno relacionado con el uso de sustancias, anhedonia, delirio, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, deterioro cognitivo, deterioro cognitivo asociado con enfermedades neurodegenerativas, deterioro cognitivo causado por enfermedades neurodegenerativas, deterioro cognitivo en esquizofrenia, deterioro cognitivo causado por esquizofrenia resistente al tratamiento, refractaria o cronica, vomitos, cinetosis, obesidad, migrana, dolor, retraso mental, trastorno autistico, smdrome de Tourette, trastorno de tic, trastorno por deficit de atencion con hipeactividad, trastorno de la conducta y smdrome de Down.
- 8. El compuesto heterodclico de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
- 9. El compuesto heterodclico de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso en un metodo de prevencion y/o tratamiento de una enfermedad neurologica del sistema nervioso central.510152025
- 10. El compuesto heterodclico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la enfermedad neurologica del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, esquizofrenia resistente al tratamiento, refractaria o cronica, alteraciones emocionales, trastornos psicoticos, trastornos del estado de animo, trastorno bipolar, mama, depresion, depresion endogena, depresion mayor, depresion melancolica y resistente al tratamiento, trastorno distimico, trastorno ciclotimico, trastorno de ansiedad, trastorno somatomorfo, trastorno facticio, trastorno disociativo, trastorno sexual, trastorno alimenticio, trastorno del sueno, trastorno de adaptation, trastorno relacionado con el uso de sustancias, anhedonia, delirio, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, deterioro cognitivo, deterioro cognitivo asociado con enfermedades neurodegenerativas, deterioro cognitivo causado por enfermedades neurodegenerativas, deterioro cognitivo en esquizofrenia, deterioro cognitivo causado por esquizofrenia resistente al tratamiento, refractaria o cronica, vomitos, cinetosis, obesidad, migrana, dolor, retraso mental, trastorno autistico, smdrome de Tourette, trastorno de tic, trastorno por deficit de atencion con hipeactividad, trastorno de la conducta y smdrome de Down.
- 11. Un metodo para producir un compuesto heterodclico representado por la formula (I)
imagen23 en donde cada simbolo se define como en la reivindicacion 1,o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la formulaimagen24 en donde X1 es un atomo de halogeno o un grupo que ocasiona una reaction de sustitucion similar a la de un atomo de halogeno, y los otros simbolos se definen como en la reivindicacion 1, o una sal del mismo, con un compuesto representado porimagen25 V/sen donde Q se define como en la reivindicacion 1, o una sal del mismo.
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