TW201332572A - 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供包含7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-六氫吡□-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(化合物(I))或其鹽之水性藥物製劑，藉由添加經取代的β-環糊精得到具改進之水溶性的化合物(I)或其鹽。本發明提供包含化合物(I)或其鹽，以及經取代的β-環糊精之藥物製劑。

Description

具有經取代的β-環糊精之藥物製劑
本發明關於一種包含7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-六氫吡-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽及經取代之β-環糊精的藥物製劑(醫藥組成物)。
已知7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-六氫吡-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(以下稱為化合物(I))或其鹽具有多巴胺D2受體部分激動劑作用、血清素5-HT2A受體拮抗劑作用及腎上腺素α1受體拮抗作用，除了那些作用外並進一步具有血清素攝取抑制作用(或血清素再攝取抑制作用)(專利文獻1)，且對於中樞神經系統疾病(尤其是精神分裂症)具有廣泛的治療範圍。然而，由於化合物(I)及其鹽難溶於水，製造其水溶性藥物製劑有困難。
環糊精具有與疏水性分子形成包合複合物的功能且已知具有增加特定藥物之溶解度的效果。然而，有許多藥物無法與環糊精形成複合物，或未能提供明顯的優點。這類藥物揭露於，例如J.Szejtli,Cyclodextrinsin Drug Formulations：Part II,Pharmaceutical Technology,24-38,August,1991(非專利文獻1)中。
美國專利案第5,134,127號(專利文獻2)及5,376,645號(專利文獻3)中揭露磺烷基醚環糊精衍生物及該衍生物於作為用於口服、鼻內或腸胃道外給藥(包 括靜脈內及肌肉內給藥)之不溶於水之藥物之增溶劑的用途。此外，這些文獻揭露不溶於水之藥物和磺烷基醚環糊精衍生物之包合複合物(inclusion complex)以及含有該複合物之醫藥組成物。所揭露之磺烷基醚環糊精衍生物之實例包括β-環糊精之單磺丁基醚及β-環糊精之單磺丙基醚。不溶於水之藥物之實例包括苯並二氮雜、氯丙嗪(chlorpromazine)、地西泮(diazepam)、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、硝西泮(nitrazepam)和苯巴比妥(phenobarbital)。
美國專利案第6,232,304號(專利文獻4)中揭露芳基雜環化合物之鹽的包合複合物，其包括，例如在環糊精中之酒石酸齊拉西酮(ziprasidone)，諸如磺丁基醚β-環糊精(SBECD)及羥丙基β-環糊精(HPBCD)，並揭露這類包合複合物於口服劑及腸胃道外劑之用途。
美國專利案第5,904,929號(專利文獻5)中揭露用於經黏膜或經皮給藥之醫藥組成物，其包含藥物及作為增溶劑之過醯化環糊精。該藥物之實例包括抗抑鬱藥，諸如鹽酸阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、鹽酸布替林(butriptyline)、鹽酸氯米帕明(clomipramine)、鹽酸地昔帕明(desipramine)、鹽酸度硫平(dothiepin)、鹽酸多塞平(doxepin)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙咪嗪(imipramine)、碳酸鋰、鹽酸米安色林(mianserin)、米那普崙(milnacipran)、鹽酸去甲替林(nortriptyline)及鹽酸帕羅西汀(paroxetine)；抗毒蕈鹼 劑，諸如硫酸阿托品(atropine)及東莨菪鹼(hyoscine)；鎮靜劑，諸如阿普唑崙(alprazolam)、鹽酸丁螺環酮(buspirone)、鹽酸利眠寧(chlordiazepoxide)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、地西泮(diazepam)、鹽酸氟哌噻噸(flupenthixol)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟西泮(flurazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、馬扎哌汀(mazapertine)、奧氮平(olanzapine)、奧沙西泮(oxazepam)、匹莫齊特(pimozide)、匹泮哌隆(pipamperone)、皮拉西塔(piracetam)、丙嗪(promazine)、利培酮(risperidone)、塞福太(selfotel)、思瑞康(seroquel)、舒必利(sulpiride)、替馬西泮(temazepam)、替沃噻噸(thiothixene)、三唑崙(triazolam)、三氟哌丁苯(trifluperidol)和齊拉西酮；抗偏頭痛藥，諸如阿尼地坦(alniditan)和舒馬曲坦(sumatriptan)；β-腎上腺素受體阻斷劑，諸如阿替洛爾(atenolol)、卡維地洛(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)、奈必洛爾(nebivolol)及心得安(propranolol)；抗帕金森氏病藥物，諸如甲磺酸溴隱亭(bromocryptine mesylate)、左旋多巴(levodopa)及鹽酸司來吉蘭(selegiline)；類鴉片鎮痛藥，諸如鹽酸丁丙諾啡(buprenorphine)、可待因(codeine)、右嗎拉胺(dextromoramide)及二氫可待因(dihydrocodeine)；擬副交感神經藥，諸如加蘭他敏(galanthamine)、新斯的明(neostigmine)、毒扁豆碱(physostyrnine)、他克林 (tacrine)、多奈哌齊(donepezil)、ENA 713(exelon)及呫諾美林(xanomeline)；和血管擴張劑，諸如胺氯地平(amlodipine)、丁咯地爾(buflomedil)、亞硝酸異戊酯(amyl nitrite)、地爾硫(diltiazem)、雙嘧達莫(dipyridamole)、三硝酸甘油酯(glyceryl trinitrate)、二硝酸異山梨醇酯(isosorbide dinitrate)、利多氟嗪(lidoflazine)、嗎多明(molsidomine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、己酮可可碱(oxpentifylline)和四硝酸戊四醇酯(pentaerythritol tetranitrate)。
JP-A-2006-501240(專利文獻6)揭露含有在磺丁基醚β-環糊精(SBECD)中之阿立哌唑(aripiprazole)的包合複合物之製劑。
[文獻列表] [專利文獻]
專利文獻1：JP-A-2006-316052
專利文獻2：美國專利第5,134,127號
專利文獻3：美國專利第5,376,645號
專利文獻4：美國專利第6,232,304號
專利文獻5：美國專利第5,904,929號
專利文獻6：JP-A-2006-501240
[非專利文獻]
非專利文獻1：J. Szejtli, Cyclodextrinsin Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, August, 1991。
本發明旨在藉由改進化合物(I)或其鹽之水中溶解度來提供包含化合物(I)或其鹽之水溶性藥物製劑。
本發明者已經進行各種研究試圖解決上述問題，並發現藉由添加經取代之β-環糊精可充分改進化合物(I)或其鹽之水中溶解度，並可製造其水溶性藥物製劑(尤其是，注射用之水性製劑)。
此外，本發明者已發現化合物(I)或其鹽與經取代之β-環糊精形成包合複合物，且該包合複合物顯示出良好之水中溶解度。
本發明基於上述發現進行進一步研究後完成，並提供下列者。
因此，本發明關於以下[1]-[19]。
[1]一種藥物製劑，其包含化合物(I)或其鹽，以及經取代之β-環糊精。
[2]如上述[1]之製劑，其中該經取代的β-環糊精為磺丁基(sulfobutyl)醚β-環糊精或羥丙基β-環糊精。
[3]如上述[1]之製劑，其中該經取代之β-環糊精為磺丁基醚β-環糊精。
[4]如上述[1]-[3]中任一項之製劑，其為用於注射之製劑。
[5]如上述[1]-[4]中任一項之製劑，其為注射用之水性製劑。
[6]如上述[5]之製劑，其pH值為3.5-5。
[7]如上述[6]之製劑，其進一步包含酸緩衝劑。
[8]如上述[7]之製劑，其中該酸緩衝劑為磷酸、鹽酸、琥珀酸、醋酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸或乙醇酸。
[9]如上述[8]之製劑，其中該酸緩衝劑為酒石酸。
[10]如上述[1]-[9]中任一項之製劑，其中該經取代的β-環糊精和化合物(I)或其鹽之重量比為5：1-2000：1。
[11]如上述[5]-[10]中任一項之製劑，其中該化合物(I)或其鹽之含量為0.1-10毫克/毫升。
[12]如上述[1]-[11]中任一項之製劑，其中該經取代的β-環糊精為磺丁基(sulfobutyl)醚β-環糊精，且磺丁基醚β-環糊精和化合物(I)或其鹽之重量比為10：1-1000：1。
[13]如上述[1]-[12]中任一項之製劑，其中該化合物(I)或其鹽和經取代的β-環糊精係以包合複合物之形式存在。
[14]如上述[13]之製劑，其中以包合複合物形式提供之化合物(I)或其鹽的量(此係在具有濃度為150毫克/毫升之經取代的β-環糊精之水溶液中測量)至少為0.2毫克/毫 升。
[15]一種注射用之水性製劑，其包含化合物(I)或其鹽、磺丁基醚β-環糊精、酒石酸、氫氧化鈉及水且其pH值係在約4-4.6之範圍內。
[16]如上述[1]-[15]中任一項之製劑，其為用於肌肉注射之製劑。
[17]一種經取代之β-環糊精和化合物(I)或其鹽之包合複合物。
[18]如上述[17]之包合複合物，其中該經取代之β-環糊精為磺丁基醚β-環糊精或羥丙基β-環糊精。
[19]如上述[18]之包合複合物，其中該經取代之β-環糊精為磺丁基醚β-環糊精。
根據本發明，藉由添加經取代的β-環糊精可充分改進化合物(I)或其鹽之水中溶解度而提供包含化合物(I)或其鹽之水溶性藥物製劑。
實施例之說明
本發明中，所包含之化合物(I)或其鹽係作為活性成分。
化合物(I)或其鹽可根據上述專利文獻1中描述之方法或與其類似之方法製造。
本發明中可使用之化合物(I)的鹽並無特別限制， 只要其為藥學上可接受之鹽，例如可使用無機酸鹽類，諸如硫酸鹽、硝酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽，等；有機酸鹽類，諸如醋酸鹽、磺酸鹽(諸如對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽，等)、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽，等。
本發明中之“經取代之β-環糊精”包括，例如可藉由修改β-環糊精之一或多個羥基基團取得之化合物，諸如羥烷基化(例如羥丙基化)、磺烷基醚化(例如磺丁基醚化)、甲基化、羧甲基化、苄基化、聚乙二醇化、胺乙基化，等。具體而言，本發明中之“經取代之β-環糊精”包括，例如其中β-環糊精之一或多個羥基基團被-O-CH2-CH(OH)-CH3、-O-(CH2)4-SO3 -，等取代之化合物。
為了本發明之目的，欲引入經取代之β-環糊精中之取代基的平均數目較佳為每一分子2-10個，更佳為4-9個。
該經取代之β-環糊精本身可藉由已知之方法製造，亦可使用商品名為，例如“2-羥丙基-β-環糊精”(由Wako Pure Chemical Industries,Ltd.製造)、“Captisol”(由Cydex製造)，等之市售商品。本發明中可使用一或多種選自上述種類之經取代的β-環糊精。
欲用於本發明中之經取代的β-環糊精較佳為磺烷基醚β-環糊精及羥烷基β-環糊精，更佳為磺丁基醚β-環 糊精(SBECD)及羥丙基β-環糊精(HPBCD)，而SBECD為特別佳者。
本發明之藥物製劑係提供在較佳之水性腸胃外製劑或注射用製劑(特別是用於肌肉注射之製劑)的形式中。本發明之藥物製劑亦可能為例如凍乾注射劑、口服製劑(例如片劑、膠囊、酏劑，等)、經皮劑、經黏膜劑或吸入劑，等之劑量型。
本發明之注射用製劑包括注射用之水性製劑及凍乾注射製劑。
在本發明之藥物製劑(特別是注射用之水性製劑)中，該經取代之β-環糊精和化合物(I)或其鹽的重量比(經取代之β-環糊精：化合物(I)或其鹽)一般為5：1-2000：1，較佳為10：1-1000：1，更佳為20：1-500：1。
用於抑制或防止化合物(I)或其鹽在給藥部位沉澱的經取代之β-環糊精的所需量將根據欲使用之經取代之β-環糊精的種類而有不同。
例如，在本發明之藥物製劑(特別是注射用之水性製劑)中，當該經取代之β-環糊精為SBECD時，該SBECD和化合物(I)或其鹽的重量比(SBECD：化合物(I)或其鹽)較佳為10：1-1000：1，更佳為20：1-500：1。
因為過量之經取代之β-環糊精協助化合物(I)或其鹽溶解，經取代之β-環糊精之存在量可以超過與化合物(I)或其鹽形成本發明之藥物製劑中的包合複合物的所需量。
在本發明之藥物製劑中，化合物(I)或其鹽之含量將根據該劑量型，等而有變化。例如，當其為注射用之水性製劑時，該含量通常為約0.1-約10毫克/毫升，更佳為約0.2-約4毫克/毫升。
欲填充在容器(諸如小瓶，等)中之本發明的注射用之水性製劑的量較佳為0.5-2毫升。
在本發明之藥物製劑中，該經取代之β-環糊精的含量根據該劑量型，等而有不同。例如，當其為注射用之水性製劑時，該含量通常為約25-約250毫克/毫升，較佳為約50-200毫克/毫升，更佳為約100-約200毫克/毫升。
當本發明之藥物製劑為注射用之水性製劑時，從溶解度之觀點來看，該製劑之pH值較佳為約3.5-約5，更佳為約4-約4.6，再更佳為約4.3。
在本發明之注射用之水性製劑中，pH值較宜在上述範圍內緩衝。
用於調節或緩衝該注射用之水性製劑的pH值以使其落在上述範圍內之方法並無特別限制，並可能使用在藥物製劑領域中已知的方法。例如，使用含有酸或其鹽之緩衝劑。
這類酸之實例包括磷酸、鹽酸、琥珀酸、醋酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸或乙醇酸，等。其中，酒石酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽酸為較佳者，而酒石酸為最佳者。
必要時，可經由添加諸如下列鹼來調整pH值以使其落在上述範圍內：鹼金屬之氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，較佳為氫氧化鈉)；或鹼土金屬之氫氧化物(例如氫氧化鎂或氫氧化鈣)，等。
在作為本發明之注射用之水性製劑方面，包含化合物(I)或其鹽、SBECD、酒石酸、氫氧化鈉及水，且pH值在約4-4.6之範圍內的水性製劑為較佳者。
此外，在作為本發明之注射用之水性製劑方面，包含以下組分之製劑為較佳者。
(1)約0.2-約4毫克/毫升之化合物(I)或其鹽(2)約100-約200毫克/毫升之SBECD(3)約7-9毫克/毫升之用於將pH值調節至約3.5-約5的範圍內之酸(較佳為酒石酸)或其鹽(4)用於進一步將pH值調節至約4-約4.6的範圍內之鹼(較佳為鹼金屬氫氧化物，較佳氫氧化鈉)及(5)使總體積為1毫升之水。
本發明之藥物製劑可包含用於一般調合物之通用的添加劑，只要不會損及本發明之特徵。這類添加劑之實例包括賦形劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、矯味劑、膜塗覆劑、著色劑、調味劑，等。特別的是，在注射用之水性製劑方面可列舉之實例有：其他增溶劑，諸如山梨糖醇、丙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯，等；等張劑，諸如氯化鉀、氯化鈉、甘油，等；穩定劑，諸如乙二胺四醋酸鈉，等；抗氧化劑，諸如抗壞血酸，等；舒緩劑，諸如 鹽酸美普卡因(meprylcaine)、鹽酸利多卡因(lidocaine)，等。
本發明之藥物製劑可藉常規方法製造，例如日本藥典、美國藥典，等之製備通則中所描述的方法。
注射用之水性製劑的劑量型可藉由，但不特定限於以下方法製造，包括，例如：將化合物(I)或其鹽、和經取代之β-環糊精與緩衝劑(諸酸或其鹽，等)及其他添加劑加入並溶解在符合例如日本藥典、美國藥典，等之標準的注射用水中，將該均質化之溶液填充在容器中，緊密地密封並消毒之；或者，將上述組分加入注射用水中溶解並將該均質化之溶液進行無菌過濾或以無菌方式製備，以產生均質化之溶液，再將該溶液填充在容器中並緊密地密封之。
具體而言，本發明之用於注射的水性製劑可依，例如下述方法製備。
將酸(諸如酒石酸，等或其鹽)溶解於注射用水中。將經取代之β-環糊精(較佳為SBECD)溶解在所得之水溶液中，再將化合物(I)或其鹽溶解。然後，加入鹼(諸如氫氧化鈉、其它鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，等)，並將該溶液之pH值調節至約3.5-約5(較佳為約4-約4.6，更佳為約4.3)，再加入水以得到所需之體積。
將所得之溶液通過，例如0.22微米膜過濾器進行無菌過濾並填充在小瓶中。將小瓶緊密地密封，最後滅菌。
一般而言，在本發明之用於注射的水性製劑中，化合 物(I)或其鹽及經取代之β-環糊精形成包合複合物，其中化合物(I)或其鹽為客體分子(guest molecule)而經取代之β-環糊精為主分子(host molecule)。
本發明中不僅包含含有為包合複合物形式之化合物(I)或其鹽和經取代之β-環糊精的藥物製劑，同樣地，亦包含含有彼等的物理混合物之藥物製劑。
這類彼等之包合複合物或物理混合物被添加在各種藥學上可接受之載體中，諸如液體、乳劑、凝膠、粉末，等以產生藥物製劑，其可提供在各種劑量型中，諸如液體、乳劑、凝膠、粉末、顆粒、丸劑、片劑、膠囊、氣溶膠，等。
本發明中可預先形成化合物(I)或其鹽和經取代之β-環糊精的包合複合物並添加在上述載體中，或可將化合物(I)或其鹽和經取代之β-環糊精各自分別添加在上述載體中並混合或投服以令彼等在溶液中形成複合物，或可能在體內(在胃腸道或口腔中)形成複合物。
本發明之藥物製劑可配製成經物理乾燥之化合物(I)或其鹽和經取代之β-環糊精的混合物，或彼等之乾燥的包合複合物，並且可能經由加入水而重建成注射用製劑。一種不同的方法為將注射用之水性製劑冷凍乾燥，之後經由加入水重建成注射用製劑。
當化合物(I)或其鹽和經取代之β-環糊精係以包合複合物的形式包含在本發明之藥物製劑中且該經取代之β-環糊精的濃度為150毫克/毫升時，在該複合物中之化 合物(I)或其鹽的量較佳為至少0.2毫克/毫升，更佳為4毫克/毫升或較少。
宜為注射用之水性製劑形式的本發明藥物製劑可用於治療人類患者之精神分裂症和相關之疾病(例如躁鬱症及癡呆)，等。在本發明之注射用之水性製劑中，用於成人之化合物(I)或其鹽的較佳劑量為每天0.05-6毫克。本發明之注射用之水性製劑較宜經由肌肉內途徑注射，但經由皮下注射或靜脈內注射亦有效。
因此，本發明亦提供治療精神分裂症和相關聯疾病之方法，其包含投予(較佳地，經由肌肉內途徑)有此需要之患者上述的水性注射用製劑。
在本發明之注射用之水性製劑中，化合物(I)或其鹽之水溶解度提高，且在投服時沉澱被抑制。因此，為了良好治療精神分裂症及相關疾病，該製劑宜經由肌肉內途徑投服。
本發明亦提供經取代之β-環糊精和化合物(I)或其鹽之包合複合物。該“經取代之β-環糊精”和“化合物(I)或其鹽”之解釋為如用於上述之本發明藥物製劑的解釋。
本發明參考實例(這些實例不欲被解釋為限制性實例)而更詳細地解釋於下文中。
在實施例中，7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-六氫吡- 1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮為化合物(I)。
依下述製備一種目視檢查時基本上沒有問題之無色透明的注射用之水溶液製劑(化合物(I)4毫克/毫升，8毫克/小瓶)；將適量之注射用水充填入不銹鋼反應容器中，在該反應容器中添加酒石酸顆粒(8.58克)及磺丁基醚β-環糊精(SBECD，165克)，並溶解在攪拌之水中。
將化合物(I)(4.4克)加入該反應容器中，並藉由攪拌溶解之。
將1N氫氧化鈉溶液加入上述溶液中，以將pH值調節至約4.3。
一邊攪拌，一邊將注射用水加入上述溶液中，使最終體積為1.1升。
以無菌方式將上述溶液通過0.22微米膜過濾器進行過濾並填充在無菌容器中。將上述溶液(8毫克之化合物(I))填充在無菌小瓶中，再以無菌方式將該小瓶緊密地密封。
產業利用
根據本發明，添加經取代的β-環糊精可充分改進化合物(I)或其鹽在水中之溶解度，並提供包含化合物(I)或其鹽之水性藥物製劑。
本申請案係基於美國臨時申請案第61/580,708號，其內容全部包含在此文中。

Claims (3)

  1. 一種藥物製劑，其包含7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-六氫吡-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽，以及經取代的β-環糊精。
  2. 如申請專利範圍第1項之製劑，其中該經取代的β-環糊精為磺丁基(sulfobutyl)醚β-環糊精或羥丙基β-環糊精。
  3. 如申請專利範圍第1項之製劑，其中該經取代的β-環糊精為磺丁基醚β-環糊精。
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