KR20140107378A - 브렉스피프라졸 및 치환 베타-시클로덱스트린을 포함하는 약학 제제 - Google Patents

브렉스피프라졸 및 치환 베타-시클로덱스트린을 포함하는 약학 제제 Download PDF

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Abstract

치환 β-시클로덱스트린을 첨가함으로써 달성되는 화합물 (I) 또는 이의 염의 향상된 수 용해도를 나타내는, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 (화합물 (I)) 또는 이의 염을 포함하는 수성 약학 제제가 제공된다.
본 발명은 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 치환 β-시클로덱스트린을 포함하는 약학 제제를 제공한다.

Description

브렉스피프라졸 및 치환 베타-시클로덱스트린을 포함하는 약학 제제 {PHARMACEUTICAL PREPARATION COMPRISING BREXPIPRAZOLE AND SUBSTITUTED BETA-CYCLODEXTRIN}
본 발명은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염 및 치환 β-시클로덱스트린을 포함하는 약학 제제 (약학 조성물) 에 관한 것이다.
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 (이하, 화합물 (I) 이라 한다) 또는 이의 염은 도파민 D2 수용체 부분 작용제 작용, 세로토닌 5-HT2A 수용체 길항제 작용 및 아드레날린 α1 수용체 길항제 작용을 가지며, 또한 이들 작용 외에도, 세로토닌 흡수 저해 작용 (또는 세로토닌 재흡수 저해 작용) 을 가지고 (특허문헌 1), 중추 신경계 질환 (특히 정신분열병) 에 대해 폭넓은 치료 스펙트럼을 가지는 것으로 알려져 있다. 그러나, 화합물 (I) 및 이의 염은 수중에서 난용성이기 때문에, 이의 수성 약학 제제는 제조가 곤란하다.
시클로덱스트린은 소수성 분자와의 포접 복합체를 형성하는 기능을 가지며, 특정한 약물의 용해도를 증가시키는 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 시클로덱스트린과의 복합체를 형성할 수 없거나, 또는 명확한 잇점을 제공하지 못하는 약물이 많다. 예를 들어, 이러한 약물은 J. Szejtli, Cyclodextrinsin Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, August, 1991 (비특허문헌 1) 에 개시되어 있다.
US 특허 제 5,134,127 호 (특허문헌 2) 및 제 5,376,645 호 (특허문헌 3) 에는, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체, 및 경구, 비강, 또는 정맥내 및 근육내 투여를 포함한 비경구 투여용의 수불용성 약물의 가용화제로서의 상기 유도체의 용도가 개시되어 있다. 또한, 이들에는, 수불용성 약물과 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체의 포접 복합체 및 상기 복합체를 함유하는 약학 조성물이 개시되어 있다. 상기 개시된 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체의 예는 β-시클로덱스트린의 모노술포부틸 에테르 및 β-시클로덱스트린의 모노술포프로필 에테르를 포함한다. 수불용성 약물의 예는 벤조디아제핀, 클로르프로마진, 디아제팜, 메포바르비탈, 메타르비탈, 니트라제팜 및 페노바르비탈을 포함한다.
US 특허 제 6,232,304 호 (특허문헌 4) 에는, 예를 들어 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBECD) 및 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 (HPBCD) 과 같은 시클로덱스트린내의 지프라시돈 타르트레이트를 포함하는 아릴헤테로시클로 화합물의 염의 포접 복합체가 개시되어 있으며, 또한 경구제 및 비경구제에 대한 이러한 포접 복합체의 용도가 개시되어 있다.
US 특허 제 5,904,929 호 (특허문헌 5) 에는, 약물, 및 가용화제로서 퍼아실화 시클로덱스트린을 함유하는 경점막 또는 경피 투여용 약학 조성물이 개시되어 있다. 약물의 예는 아미트립틸린 HCl, 아목사핀, 부트립틸린 HCl, 클로미프라민 HCl, 데시프라민 HCl, 도티에핀 HCl, 독세핀 HCl, 플루옥세틴, 제피론, 이미프라민, 탄산리튬, 미안세린 HCl, 밀나시프란, 노르트립틸린 HCl 및 파록세틴 HCl 과 같은 항우울제; 아트로핀 술페이트 및 히오신과 같은 항무스카린제; 알프라졸람, 부스피론 HCl, 클로르디아제폭시드 HCl, 클로르프로마진, 클로자핀, 디아제팜, 플루펜틱솔 HCl, 플루페나진, 플루라제팜, 로라제팜, 마자페르틴, 올란자핀, 옥사제팜, 피모지드, 피팜페론, 피라세탐, 프로마진, 리스페리돈, 셀포텔, 세로켈, 술피리드, 테마제팜, 티오틱센, 트리아졸람, 트리플루페리돌 및 지프라시돈과 같은 진정제; 알니디탄 및 수마트립탄과 같은 항편두통 약물; 아테놀롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 네비볼롤 및 프로프라놀롤과 같은 베타-아드레날린수용체 차단제; 브로모크립틴 메실레이트, 레보도파 및 셀레길린 HCl 과 같은 항파킨슨병 약물; 부프레노르핀 HCl, 코데인, 덱스트로모라미드 및 디히드로코데인과 같은 아편계 진통제; 갈란타민, 네오스티그민, 피소스티민, 타크린, 도네페질, ENA 713 (엑셀론) 및 크사노멜린과 같은 부교감신경흥분제; 및 암로디핀, 부플로메딜, 아밀 니트라이트, 딜티아젬, 디피리다몰, 글리세릴 트리니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 리도플라진, 몰시도민, 니카르디핀, 니페디핀, 옥스펜티필린 및 펜타에리트리톨 테트라니트레이트와 같은 혈관확장제를 포함한다.
JP-A-2006-501240 (특허문헌 6) 에는, 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBECD) 내의 아리피프라졸의 포접 복합체를 함유하는 제제가 개시되어 있다.
특허문헌 1: JP-A-2006-316052 특허문헌 2: US 특허 제 5,134,127 호 특허문헌 3: US 특허 제 5,376,645 호 특허문헌 4: US 특허 제 6,232,304 호 특허문헌 5: US 특허 제 5,904,929 호 특허문헌 6: JP-A-2006-501240
비특허문헌 1: J. Szejtli, Cyclodextrinsin Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, August, 1991
본 발명은 화합물 (I) 또는 이의 염의 수 용해도를 향상시켜, 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하는 수성 약학 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 실시하였으며, 화합물 (I) 또는 이의 염의 수 용해도는 치환 β-시클로덱스트린을 첨가함으로써 충분히 향상되며, 이의 수성 약학 제제 (특히, 주사용 수성 제제) 를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은 화합물 (I) 또는 이의 염이 치환 β-시클로덱스트린과 포접 복합체를 형성하며, 이 포접 복합체는 양호한 수 용해도를 나타낸다는 것을 발견하였다.
본 발명은 상기 발견에 기초하여 추가로 검토한 결과로서 완성된 것이며, 하기를 제공한다.
즉, 본 발명은 하기 [1] - [19] 에 관한 것이다.
[1] 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 치환 β-시클로덱스트린을 포함하는 약학 제제.
[2] 상기 [1] 에 있어서, 치환 β-시클로덱스트린이 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필 β-시클로덱스트린인 제제.
[3] 상기 [1] 에 있어서, 치환 β-시클로덱스트린이 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린인 제제.
[4] 상기 [1] - [3] 중 어느 하나에 있어서, 주사용 제제인 제제.
[5] 상기 [1] - [4] 중 어느 하나에 있어서, 주사용 수성 제제인 제제.
[6] 상기 [5] 에 있어서, 3.5 - 5 의 pH 를 가지는 제제.
[7] 상기 [6] 에 있어서, 추가로 산 완충제를 포함하는 제제.
[8] 상기 [7] 에 있어서, 산 완충제가 인산, 염산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 말산 또는 글리콜산인 제제.
[9] 상기 [8] 에 있어서, 산 완충제가 타르타르산인 제제.
[10] 상기 [1] - [9] 중 어느 하나에 있어서, 치환 β-시클로덱스트린과 화합물 (I) 또는 이의 염의 중량비가 5:1 - 2000:1 인 제제.
[11] 상기 [5] - [10] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (I) 또는 이의 염의 함량이 0.1 - 10 ㎎/mL 인 제제.
[12] 상기 [1] - [11] 중 어느 하나에 있어서, 치환 β-시클로덱스트린이 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린이고, 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린과 화합물 (I) 또는 이의 염의 중량비가 10:1 - 1000:1 인 제제.
[13] 상기 [1] - [12] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 치환 β-시클로덱스트린이 포접 복합체의 형태로 존재하는 제제.
[14] 상기 [13] 에 있어서, 150 ㎎/mL 의 치환 β-시클로덱스트린 농도를 갖는 수용액 중에서 측정한, 포접 복합체의 형태로 제공되는 화합물 (I) 또는 이의 염의 양이 0.2 ㎎/mL 이상인 제제.
[15] 화합물 (I) 또는 이의 염, 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린, 타르타르산, 수산화나트륨 및 물을 포함하고, 약 4 - 4.6 범위내의 pH 를 가지는 주사용 수성 제제.
[16] 상기 [1] - [15] 중 어느 하나에 있어서, 근육 주사용 제제인 제제.
[17] 치환 β-시클로덱스트린 및 화합물 (I) 또는 이의 염의 포접 복합체.
[18] 상기 [17] 에 있어서, 치환 β-시클로덱스트린이 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필 β-시클로덱스트린인 포접 복합체.
[19] 상기 [18] 에 있어서, 치환 β-시클로덱스트린이 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린인 포접 복합체.
본 발명에 따르면, 치환 β-시클로덱스트린을 첨가함으로써 화합물 (I) 또는 이의 염의 수 용해도를 충분히 향상시킬 수 있으며, 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하는 수성 약학 제제를 제공할 수 있다.
본 발명에 있어서, 화합물 (I) 또는 이의 염은 활성 성분으로서 함유된다.
화합물 (I) 또는 이의 염은 상기 특허문헌 1 에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 화합물 (I) 의 염은 약리학적으로 허용 가능한 염이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 황산염, 질산염, 염산염, 인산염, 브롬화수소산염 등과 같은 무기산염; 아세테이트, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트 등과 같은 술포네이트, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 등과 같은 유기산염을 사용할 수 있다.
본 발명에서의 "치환 β-시클로덱스트린" 은, 예를 들어 히드록시알킬화 (예, 히드록시프로필화), 술포알킬 에테르화 (예, 술포부틸 에테르화), 메틸화, 카르복시메틸화, 벤질화, 폴리에틸렌 글리콜화, 아미노에틸화 등과 같은, β-시클로덱스트린의 하나 이상의 히드록실기의 변성에 의해 수득 가능한 화합물을 포함한다. 구체적으로는, 본 발명에서의 "치환 β-시클로덱스트린" 은, 예를 들어 β-시클로덱스트린의 하나 이상의 히드록실기가 -O-CH2-CH(OH)-CH3, -O-(CH2)4-SO3 - 등으로 치환되는 화합물을 포함한다.
본 발명을 위해서, 치환 β-시클로덱스트린에 도입되는 치환기의 평균수는 분자당, 바람직하게는 2 - 10, 보다 바람직하게는 4 - 9 이다.
치환 β-시클로덱스트린은 자체 공지의 방법으로 제조할 수 있으며, 또한 예를 들어 "2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린" (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제), "Captisol" (Cydex 제) 등의 상품명으로 시판되는 시판품을 사용할 수 있다. 본 발명에서는, 상기 치환 β-시클로덱스트린에서 선택되는 1 종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 치환 β-시클로덱스트린으로서는, 술포알킬 에테르 β-시클로덱스트린 및 히드록시알킬 β-시클로덱스트린이 바람직하고, 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBECD) 및 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 (HPBCD) 이 보다 바람직하며, SBECD 가 특히 바람직하다.
본 발명의 약학 제제는 수성 비경구 제제 또는 주사용 제제 (특히 근육 주사용 제제) 의 바람직한 형태로 제공된다. 본 발명의 약학 제제는 또한, 예를 들어 동결 건조 주사제, 경구 제제 (예, 정제, 캡슐제, 엘릭시르제 등), 경피제, 경점막제 또는 흡입제 등의 제형일 수 있다.
본 발명에서의 주사용 제제는 주사용 수성 제제 및 동결 건조 주사제를 포함한다.
본 발명의 약학 제제 (특히 주사용 수성 제제) 에 있어서, 치환 β-시클로덱스트린과 화합물 (I) 또는 이의 염의 중량비 (치환 β-시클로덱스트린 : 화합물 (I) 또는 이의 염) 는 통상적으로 5:1 - 2000:1, 바람직하게는 10:1 - 1000:1, 보다 바람직하게는 20:1 - 500:1 이다.
투여 부위에서 화합물 (I) 또는 이의 염의 침전을 억제 또는 방지하는데 필요한 치환 β-시클로덱스트린의 양은 사용되는 치환 β-시클로덱스트린의 종류에 따라서 변화한다.
예를 들어, 본 발명의 약학 제제 (특히 주사용 수성 제제) 에 있어서, 치환 β-시클로덱스트린이 SBECD 인 경우, SBECD 와 화합물 (I) 또는 이의 염의 중량비 (SBECD : 화합물 (I) 또는 이의 염) 는 바람직하게는 10:1 - 1000:1, 보다 바람직하게는 20:1 - 500:1 이다.
과량의 치환 β-시클로덱스트린은 화합물 (I) 또는 이의 염의 용해를 돕기 때문에, 치환 β-시클로덱스트린은 화합물 (I) 또는 이의 염과의 포접 복합체를 형성하는데 필요한 것보다 많은 양으로 본 발명의 약학 제제에 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 제제에 있어서, 화합물 (I) 또는 이의 염의 함량은 제형 등에 따라서 변화한다. 예를 들어, 주사용 수성 제제인 경우, 그 함량은 통상적으로 약 0.1 - 약 10 ㎎/mL, 보다 바람직하게는 약 0.2 - 약 4 ㎎/mL 이다.
바이알 등과 같은 용기에 주입되는 본 발명의 주사용 수성 제제의 양은 바람직하게는 0.5 - 2 mL 이다.
본 발명의 약학 제제에 있어서, 치환 β-시클로덱스트린의 함량은 제형 등에 따라서 변화한다. 예를 들어, 주사용 수성 제제인 경우, 그 함량은 통상적으로 약 25 - 약 250 ㎎/mL, 바람직하게는 약 50 - 200 ㎎/mL, 보다 바람직하게는 약 100 - 약 200 ㎎/mL 이다.
본 발명의 약학 제제가 주사용 수성 제제인 경우, 상기 제제의 pH 는 용해도의 관점에서, 바람직하게는 약 3.5 - 약 5, 보다 바람직하게는 약 4 - 약 4.6, 더욱 바람직하게는 약 4.3 이다.
본 발명의 주사용 수성 제제에 있어서, pH 는 바람직하게는 상기 범위내로 완화된다.
주사용 수성 제제의 pH 를 상기 범위내로 조절 또는 완화하는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 약학 제제 분야에서 공지된 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 산 또는 이의 염을 함유하는 완충제가 사용된다.
산의 예는 인산, 염산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 말산 또는 글리콜산 등을 포함한다. 이들 중에서도, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산이 바람직하고, 타르타르산이 가장 바람직하다.
필요한 경우, pH 는 알칼리 금속의 수산화물 (예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬, 바람직하게는 수산화나트륨); 또는 알칼리 토금속의 수산화물 (예, 수산화마그네슘 또는 수산화칼슘) 등과 같은 염기를 첨가함으로써, 상기 범위내로 조절할 수 있다.
본 발명의 주사용 수성 제제로서는, 화합물 (I) 또는 이의 염, SBECD, 타르타르산, 수산화나트륨 및 물을 포함하고, 약 4 - 4.6 범위내의 pH 를 가지는 주사용 수성 제제가 바람직하다.
또한, 본 발명의 주사용 수성 제제로서는, 하기 성분을 포함하는 제제가 바람직하다.
(1) 화합물 (I) 또는 이의 염 약 0.2 - 약 4 ㎎/mL
(2) SBECD 약 100 - 약 200 ㎎/mL
(3) pH 를 약 3.5 - 약 5 의 범위로 조절하기 위한 산 (바람직하게는 타르타르산) 또는 이의 염 약 7 - 9 ㎎/mL
(4) pH 를 약 4 - 약 4.6 의 범위로 추가로 조절하기 위한 염기 (바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨) 및
(5) 총 부피 1 mL 가 되도록 하는 물.
본 발명의 약학 제제는 본 발명의 특징을 손상시키지 않는 한, 일반 제형에 사용되는 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 부형제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산미제, 필름 코팅제, 착색제, 향미제 등을 포함한다. 특히, 주사용 수성 제제의 경우, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 등과 같은 기타 용해보조제; 염화칼륨, 염화나트륨, 글리세롤 등과 같은 등장화제; 나트륨 에데테이트 등과 같은 안정화제; 아스코르브산 등과 같은 산화방지제; 메프릴카인 히드로클로라이드, 리도카인 히드로클로라이드 등과 같은 완화제 등을 예로서 인용할 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 종래의 방법, 예를 들어 일본 약전, US 약전 등의 제제 일반 규칙 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
주사용 수성 제제의 제형은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 치환 β-시클로덱스트린을 산 또는 이의 염 등과 같은 완충제, 및 기타 첨가제와 함께, 예를 들어 일본 약전, US 약전 등의 기준을 충족하는 주사용수에 첨가하여 용해시키고, 이 균질 용액을 용기에 주입하고, 단단히 밀봉하여 살균하거나; 또는 상기 성분들을 주사용수에 첨가하여 용해시키고, 이 균질 용액을 무균 여과하거나 무균 제조하여 균질 용액을 수득하고, 이 용액을 용기에 주입하여 단단히 밀봉하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 주사용 수성 제제는 구체적으로는, 예를 들어 다음과 같이 제조할 수 있다.
타르타르산 등과 같은 산 또는 이의 염을 주사용수에 용해시킨다. 수득된 수용액에 치환 β-시클로덱스트린 (바람직하게는 SBECD) 을 용해시킨 후, 화합물 (I) 또는 이의 염을 용해시킨다. 그 후, 수산화나트륨, 기타 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등과 같은 염기를 첨가하고, 상기 용액의 pH 를 약 3.5 - 약 5, 바람직하게는 약 4 - 약 4.6, 보다 바람직하게는 약 4.3 으로 조절한 후, 물을 첨가하여 원하는 부피를 수득한다.
수득된 용액을, 예를 들어 0.22 ㎛ 막 필터를 통해 무균 여과하고, 바이알에 주입한다. 바이알을 단단히 밀봉하고, 마지막으로 살균한다.
본 발명의 주사용 수성 제제에 있어서, 통상적으로 화합물 (I) 또는 이의 염 및 치환 β-시클로덱스트린은, 화합물 (I) 또는 이의 염이 게스트 분자이고 치환 β-시클로덱스트린이 호스트 분자인 포접 복합체를 형성한다.
화합물 (I) 또는 이의 염, 및 치환 β-시클로덱스트린을 포접 복합체로서 포함하는 약학 제제 뿐만 아니라, 이들의 물리적 혼합물을 포함하는 약학 제제도 마찬가지로 본 발명에 포함된다.
이러한 포접 복합체 또는 이들의 물리적 혼합물은 액체, 유제, 겔, 분말 등과 같은 각종 약학적으로 허용 가능한 담체에 첨가하여 약학 제제를 형성하며, 이는 액제, 유제, 겔제, 분말제, 과립제, 환제, 정제, 캡슐제, 에어로졸제 등과 같은 각종 제형으로 제공될 수 있다.
본 발명에 있어서, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 치환 β-시클로덱스트린의 포접 복합체는 미리 형성하여 상기 담체에 첨가할 수 있거나, 또는 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 치환 β-시클로덱스트린 각각을 상기 담체에 별도로 첨가하고, 이들이 용액중에서 복합체를 형성하도록 혼합 또는 관리할 수 있거나, 또는 생체내 (위장관 또는 구강내) 에서 형성할 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 화합물 (I) 또는 이의 염 및 치환 β-시클로덱스트린의 물리적 건조 혼합물, 또는 이들의 건조 포접 복합체로서 제형화될 수 있으며, 물을 첨가함으로써 주사용 제제로서 재구성될 수 있다. 다른 방법으로서, 주사용 수성 제제는 동결 건조시킨 후, 물을 첨가함으로써 주사용 제제로서 재구성될 수 있다.
본 발명의 약학 제제에 함유되는 화합물 (I) 또는 이의 염 및 치환 β-시클로덱스트린이 포접 복합체의 형태로 함유되고, 치환 β-시클로덱스트린의 농도가 150 ㎎/mL 인 경우, 상기 복합체에서의 화합물 (I) 또는 이의 염의 양은 바람직하게는 0.2 ㎎/mL 이상, 보다 바람직하게는 4 ㎎/mL 이하이다.
바람직하게는 주사용 수성 제제의 형태의 본 발명의 약학 제제는 사람 환자에서의 정신분열병 및 관련 장애 (예, 양극성 장애 및 치매) 등의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 주사용 수성 제제에 있어서, 화합물 (I) 또는 이의 염의 바람직한 투여량은 성인의 경우 1 일당 0.05 - 6 ㎎ 이다. 본 발명의 주사용 수성 제제는 바람직하게는 근육내 투여되지만, 피하 주사 또는 정맥내 주사도 효과적이다.
따라서, 본 발명은 또한 바람직하게는 상기 주사용 수성 제제를 치료가 필요한 환자에게 근육내 투여하는 것을 포함하는 정신분열병 및 관련 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 주사용 수성 제제에 있어서, 화합물 (I) 또는 이의 염의 수 용해도는 향상되며, 투여시 침전이 억제된다. 그러므로, 상기 제제는 바람직하게는 정신분열병 및 관련 장애의 양호한 치료를 위해 근육내 투여된다.
본 발명은 또한 치환 β-시클로덱스트린 및 화합물 (I) 또는 이의 염의 포접 복합체를 제공한다. "치환 β-시클로덱스트린" 및 "화합물 (I) 또는 이의 염" 은 본 발명의 상기 약학 제제에 대해서 설명한 바와 같다.
실시예
이하에서, 한정적인 것으로 해석해서는 안되는 실시예에 의해서 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
실시예에 있어서, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온은 화합물 (I) 이다.
육안 검사에 의해 본질적으로 문제점을 갖지 않는 무색 투명한 주사용 수성 제제 (화합물 (I) 4 ㎎/mL, 8 ㎎/바이알) 를 다음과 같이 제조하였다;
적당량의 주사용수를 스테인리스 반응 용기에 주입한 후, 타르타르산 과립 (8.58 g) 및 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBECD, 165 g) 을 반응 용기에 첨가하고, 교반수에 용해시켰다.
화합물 (I) (4.4 g) 을 반응 용기에 첨가하고, 교반하여 용해시켰다.
상기 용액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 약 4.3 으로 조절하였다.
상기 용액에 주사용수를 최종 부피가 1.1 L 가 될 때까지 교반하면서 첨가하였다.
상기 용액을 0.22 ㎛ 막 필터를 통해 무균 여과하고, 무균 용기에 주입하였다. 상기 용액 (화합물 (I) 로서 8 ㎎) 을 무균 바이알에 주입하고, 바이알을 단단히 무균 밀봉하였다.
산업상 이용 가능성
본 발명에 따르면, 치환 β-시클로덱스트린을 첨가함으로써 화합물 (I) 또는 이의 염의 수 용해도가 충분히 향상되며, 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하는 수성 약학 제제를 제공할 수 있다.
본 출원은 U.S. 가출원 번호 61/580,708 을 기초로 하고 있으며, 그 내용은 모두 본원에 포함되는 것이다.

Claims (3)

  1. 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염, 및 치환 β-시클로덱스트린을 포함하는 약학 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 치환 β-시클로덱스트린이 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필 β-시클로덱스트린인 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 치환 β-시클로덱스트린이 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린인 제제.
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