CN104829603A - A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法 - Google Patents

A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104829603A
CN104829603A CN201510253192.1A CN201510253192A CN104829603A CN 104829603 A CN104829603 A CN 104829603A CN 201510253192 A CN201510253192 A CN 201510253192A CN 104829603 A CN104829603 A CN 104829603A
Authority
CN
China
Prior art keywords
epirizole
hydrochloride
sends
crystal formation
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510253192.1A
Other languages
English (en)
Inventor
杜焕达
叶鑫杰
王振宇
丁建圣
陈宇
王万青
刘艳华
韩璐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Xin Bosi Biological Medicine Co Ltd
Original Assignee
Hangzhou Xin Bosi Biological Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Xin Bosi Biological Medicine Co Ltd filed Critical Hangzhou Xin Bosi Biological Medicine Co Ltd
Priority to CN201510253192.1A priority Critical patent/CN104829603A/zh
Publication of CN104829603A publication Critical patent/CN104829603A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式（I）所示的A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法。A晶型依匹唑派盐酸盐是依匹唑派盐酸盐的一水合物，其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ=9.2±0.2°、16.0±0.2°、17.6±0.2°、20.2±0.2°、23.8±0.2°和25.1±0.2°处有特征峰。其制备方法包括以下步骤：（1）将依匹唑派固体加入醇与有机羧酸的混合溶剂中，加热溶解；（2）用浓盐酸调节pH=2–4，降温析晶；（3）过滤分离从步骤（2）中获得的固体，干燥得A晶型依匹唑派盐酸盐。本发明的A晶型依匹唑派盐酸盐具有良好的溶解性，有利于药物的吸收，且制备工艺简单安全。

Description

A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及A晶型依匹唑派盐酸盐，及制备A晶型依匹唑派盐酸盐的方法，属于医药技术领域。
技术背景
灵北制药和大冢制药共同开发的依匹唑派(Brexpiprazole)，是一款血清素-多巴胺活性调节剂(SDAM) ，用于精神分裂症和重度抑郁症的辅助治疗。
2014年7月14日，丹麦灵北制药宣布和日本大冢制药向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了依匹唑派的新药申请（NDA）。在精神分裂症方面，依匹唑派的药效与阿立哌唑相当，但在改善阴性症状及认知功能和抑郁症方面更有优越性。
 依匹唑派具有独特的药理学靶向性，针对一系列广泛的精神障碍疾病的治疗均有效果，且安全性和耐受性良好。相对于传统的典型抗精神疾病药物和非典型抗精神疾病药物而言，依匹唑派是具有更广泛的治疗范围、更少的副作用并且耐受性和安全性优异的抗精神病药剂。
目前，已有专利报道了有关依匹唑派无水物及依匹唑派二水合物结晶的制备（WO2013/162046A1）。专利制备的依匹唑派无水物溶解度较低，而依匹唑派二水合物制备工艺又比较繁琐。目前尚无任何依匹唑派盐酸盐晶型的报导。本发明提供了一种依匹唑派盐酸盐晶型及其制备方法，此制备方法安全简便，且所得的A晶型依匹唑派盐酸盐溶解性好、性质稳定，适合药物开发。
药物多晶型现象是影响药物质量与临床疗效的重要因素之一，本发明人对依匹唑派盐酸盐的晶型进行研究，提供了一种制备工艺简单，且稳定性较好的依匹唑派盐酸盐晶型，对依匹唑派盐酸盐制药具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种溶解度更高、晶型稳定且制备工艺安全简便的A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用技术方案如下：
A晶型依匹唑派盐酸盐，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱至少在2θ=9.2±0.2°、16.0±0.2°、17.6±0.2°、20.2±0.2°、23.8±0.2°和25.1±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述A晶型依匹唑派盐酸盐粉末的X-射线衍射图谱至少在2θ=4.5±0.2°、6.0±0.2°、9.2±0.2°、13.4±0.2°、16.0±0.2°、17.6±0.2°、20.2±0.2°、23.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°和25.1±0.2°处有特征峰。
所述A晶型依匹唑派盐酸盐的差热分析图谱（DSC）在190～195℃处有放热峰，在244～246℃处有熔化吸热峰（加热速率为10.0℃/min）。
所述A晶型依匹唑派盐酸盐的DSC-TGA迹线在30-160℃处有4.1%的失重。
一种制备A晶型依匹唑派盐酸盐的方法，包括以下步骤：
（1）将依匹唑派固体加入溶剂A与溶剂B的混合溶剂中，加热溶解；
（2）加浓盐酸，调节pH=2–4，降温析晶；
（3）过滤分离从步骤（2）中获得的固体，干燥得A晶型依匹唑派盐酸盐。
作为优选，步骤（1）中的溶剂A选自4个碳原子以内的醇，优选为甲醇或乙醇；步骤（1）中的溶剂B选自3个碳酸子以内的有机羧酸，优选为甲酸、乙酸或乳酸。
步骤（1）中的溶剂A和溶剂B的体积比为10:1 - 20:1。
步骤（1）中，依匹唑派固体与混合溶剂的质量体积比为1：20-1：30（g/ml）。
步骤（2）中，降温析晶温度小于40℃，优选为≤20℃。
步骤（3）中，干燥温度为60-100℃。
本发明提供的A晶型依匹唑派盐酸盐晶型稳定、溶解性好，且制备工艺安全简便、可操作性强，适合药物开发。
附图说明
图1为本发明提供的A晶型依匹唑派盐酸盐的X-射线粉末衍射图谱。
图2为本发明提供的A晶型依匹唑派盐酸盐的DSC图谱。
图3为本发明提供的A晶型依匹唑派盐酸盐的DSC-TGA图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些描述并非是对本发明的限制。
实施例1
    250ml三口瓶中，加入7.1g 依匹唑派固体，加入160ml乙醇和10ml乙酸的混合物，加热回流搅拌。待固体全部溶清后，滴加浓盐酸至pH为2-3。滴加完毕后，自然降温至体系内温度≤20℃。过滤，得类白色滤饼。70℃鼓风干燥，得A晶型依匹唑派盐酸盐7.6g，摩尔收率为95%。测定其XRPD、DSC和DSC-TGA，其图谱分别如图1-图3所示。
实施例2
   3L四口瓶中，加入90g 依匹唑派固体，加入2050ml乙醇和150ml乙酸的混合物，加热回流搅拌。待固体全部溶清后，滴加浓盐酸至pH为2-3。滴加完毕后，自然降温至体系内温度≤20℃。过滤，得类白色滤饼。70℃鼓风干燥，得A晶型依匹唑派盐酸盐96g，摩尔收率为95%。
实施例1和2所得到的A晶型依匹唑派盐酸盐的化学式为：                                                ，并将其与依匹唑派无水物的溶解度进行了对比，结果表明：37℃时，依匹唑派无水物在pH值4.5的水溶液中饱和溶解度为0.1mg/ml；A晶型依匹唑派盐酸盐在pH值4.5的水溶液中饱和溶解度为0.6mg/ml。本发明的A型结晶依匹唑派盐酸盐具有良好的溶解性，有利于药物的吸收。

Claims (10)

1.A晶型依匹唑派盐酸盐，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱至少在2θ=9.2±0.2°、16.0±0.2°、17.6±0.2°、20.2±0.2°、23.8±0.2°和25.1±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的A晶型依匹唑派盐酸盐，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱至少在2θ=4.5±0.2°、6.0±0.2°、9.2±0.2°、13.4±0.2°、16.0±0.2°、17.6±0.2°、20.2±0.2°、23.13±0.2°、23.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°和25.1±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的A晶型依匹唑派盐酸盐，其特征在于：所述A晶型依匹唑派盐酸盐的差热分析图谱（DSC）在190～195℃处有放热峰，在244～246℃处有熔化吸热峰（加热速率为10.0℃/min）。
4.根据权利要求1或2所述的A晶型依匹唑派盐酸盐，其特征在于：所述A晶型依匹唑派盐酸盐的DSC-TGA迹线在30-160℃处有4.1%的失重。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的A晶型依匹唑派盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
（1）将依匹唑派固体加入溶剂A与溶剂B的混合溶剂中，加热溶解；
（2）加浓盐酸调节pH=2-4，降温析晶；
（3）过滤分离从步骤（2）中获得的固体，干燥得A晶型依匹唑派盐酸盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤（1）中的溶剂A选自4个碳原子以内的醇，优选为甲醇或乙醇；步骤（1）中的溶剂B选自3个碳以内的有机羧酸，优选为甲酸、乙酸或乳酸。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤（1）中的溶剂A和溶剂B的体积比为10:1-20:1。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤（1）中，依匹唑派固体与混合溶剂的质量体积比为1:20-1:30(g/ml)。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤（2）中的降温析晶温度小于40℃，优选为≤20℃。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤（3）中的干燥方式为鼓风干燥，干燥温度为60-100℃。
CN201510253192.1A 2015-05-19 2015-05-19 A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法 Pending CN104829603A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510253192.1A CN104829603A (zh) 2015-05-19 2015-05-19 A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510253192.1A CN104829603A (zh) 2015-05-19 2015-05-19 A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104829603A true CN104829603A (zh) 2015-08-12

Family

ID=53807844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510253192.1A Pending CN104829603A (zh) 2015-05-19 2015-05-19 A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104829603A (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106699745A (zh) * 2016-12-14 2017-05-24 上海博志研新药物技术有限公司 一种依匹哌唑甲醇合物、晶型a、及其制备方法和应用
CN106883223A (zh) * 2015-12-16 2017-06-23 北京万生药业有限责任公司 一种Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法
WO2017115287A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Honour (R&D) Process for the preparation of quinoline-2(1h)-one derivatives
CN107674067A (zh) * 2017-10-19 2018-02-09 上海博志研新药物技术有限公司 一种伊匹哌唑的纯化方法
US10358440B2 (en) 2016-05-03 2019-07-23 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof
CN111440158A (zh) * 2020-03-24 2020-07-24 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸依匹哌唑新晶型及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101155804A (zh) * 2005-04-14 2008-04-02 大塚制药株式会社 用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩
CN103717587A (zh) * 2011-07-28 2014-04-09 大塚制药株式会社 制造苯并[b]噻吩化合物的方法
CN103781783A (zh) * 2011-09-08 2014-05-07 大塚制药株式会社 作为抗精神病药物的哌嗪取代的苯并噻吩衍生物
CN104254530A (zh) * 2012-04-23 2014-12-31 大塚制药株式会社 苯并噻吩化合物或其盐的二水合物及其制备方法
CN104470499A (zh) * 2012-04-23 2015-03-25 大塚制药株式会社 可注射制剂
CN104844585A (zh) * 2015-04-15 2015-08-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种制备依匹哌唑的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101155804A (zh) * 2005-04-14 2008-04-02 大塚制药株式会社 用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩
CN103717587A (zh) * 2011-07-28 2014-04-09 大塚制药株式会社 制造苯并[b]噻吩化合物的方法
CN103781783A (zh) * 2011-09-08 2014-05-07 大塚制药株式会社 作为抗精神病药物的哌嗪取代的苯并噻吩衍生物
CN104254530A (zh) * 2012-04-23 2014-12-31 大塚制药株式会社 苯并噻吩化合物或其盐的二水合物及其制备方法
CN104470499A (zh) * 2012-04-23 2015-03-25 大塚制药株式会社 可注射制剂
CN104844585A (zh) * 2015-04-15 2015-08-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种制备依匹哌唑的方法

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106883223A (zh) * 2015-12-16 2017-06-23 北京万生药业有限责任公司 一种Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法
CN106883223B (zh) * 2015-12-16 2021-11-23 北京福元医药股份有限公司 一种Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法
WO2017115287A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Honour (R&D) Process for the preparation of quinoline-2(1h)-one derivatives
US20190010145A1 (en) * 2015-12-28 2019-01-10 Honour (R&D) Process for the preparation of quinolin-2(ih)-one derivatives
US10464931B2 (en) * 2015-12-28 2019-11-05 Honour (R&D) Process for the preparation of Quinolin-2(1H)-one derivatives
US10358440B2 (en) 2016-05-03 2019-07-23 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof
CN106699745A (zh) * 2016-12-14 2017-05-24 上海博志研新药物技术有限公司 一种依匹哌唑甲醇合物、晶型a、及其制备方法和应用
CN107674067A (zh) * 2017-10-19 2018-02-09 上海博志研新药物技术有限公司 一种伊匹哌唑的纯化方法
CN111440158A (zh) * 2020-03-24 2020-07-24 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸依匹哌唑新晶型及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104829603A (zh) A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法
CN103965114B (zh) 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
JP2014129386A (ja) カルバモイル−シクロヘキサン誘導体の溶媒和物および結晶形態
AU2013330603B2 (en) Monohydrate crystal of fimasartan potassium salt, method for preparing same, and pharmacological composition comprising same
EP3080141A1 (en) Solid form of abiraterone acetate
CN100361975C (zh) 5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法
JP6273349B2 (ja) ニトロキソリンの塩基付加塩及びその使用
WO2009111948A1 (zh) 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US9150982B2 (en) Crystal form of (6S)-5-methyltetrahydrofolate salt and method for preparing same
CN108285431B (zh) 一种吡非尼酮有关物质及其制备方法和用途
CN102775408B (zh) 稳定的5-甲基四氢叶酸晶型及其制备方法
CN104530054B (zh) 盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法
CN110914246B (zh) 3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的晶型及其盐
CN103450184A (zh) 斯氏紫堇碱衍生物的盐
CN105753938A (zh) 一种匹多莫德晶型及其制备方法和用途
CN111670191A (zh) 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
CN109369546A (zh) 一种甲基吡嗪衍生物茶碱半水合物
WO2015107545A1 (en) Water soluble salts of dasatinib hydrate
WO2023197978A1 (zh) Fgfr4选择性抑制剂化合物的晶型及其制备方法和用途
CN105153040A (zh) 瑞舒伐他汀钙新晶型及其制备方法
CN106995452A (zh) 一种噻吩并[3,2‑d]嘧啶类EGFR/ErbB2双靶点抑制剂及其制备方法和用途
CN105481725B (zh) L-精氨酸苯乙酸盐的晶型及其制备方法
CN105985252A (zh) 一种门冬氨酸鸟氨酸晶型iv及其制备方法
WO2020053664A1 (en) Combination therapy for the treatment of estrogen-receptor positive breast cancer
CN104557687A (zh) 含氟的氘代ω-二苯基脲水合物及其晶型物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150812

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication