CN104530054B - 盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸优克那非的多晶型物，该结晶的粉末衍射图谱包括在选自以下的3个或更多个的2θ值处的衍射峰：8.4±0.2°，11.3±0.2°，13.9±0.2°，14.2±0.2°，14.7±0.2°，16.8±0.2°，17.1±0.2°，19.7±0.2°，21.0±0.2°，21.7±0.2°，22.4±0.2°，23.3±0.2°，23.8±0.2°，26.8±0.2°，27.5±0.2°，28.0°±0.2°。此外，本发明还公开了该多晶型物的制备方法。本发明的多晶型物易于工业化生产，为一种药学上可接受的、稳定的盐酸优克那非新晶型。

Description

盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及磷酸二酯酶5抑制剂盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法。
背景技术
勃起功能障碍(Erectile dysfunction，ED)是指持续不能达到和(或)维持充分勃起以获得满意的性生活。ED根据病因不同可分为心因性、器质性和混合性三大类，其与年龄密切相关但并不是老龄化过程中不可避免的疾病。ED的原发危险因素包括：高血压、高血脂、糖尿病、冠脉和外周血管疾病、盆腔器官或脊髓损伤或手术。据统计目前全球范围内约1.5亿男性患有不同程度ED，到2025年该患病人数将会增加一倍。ED的治疗选择方案较多，如口服药物磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂、多巴胺能活化剂、a受体阻断剂、阴茎海绵体内注射疗法、真空负压装置治疗、阴茎假体治疗等。其中选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂是研究最为成熟的ED治疗药物，也是临床治疗ED的一线药物。如今已批准上市的该类药物有五种分别为西地那非(Sildenafil)、他达拉非(Tadalafil)、伐地那非(Vardenafil)、乌地那非(Udenafil)和米罗那非(Mirodenafil)。
2004年的中国专利CN03142399.X公开了一系列吡咯并嘧啶酮结构的化合物及其用于治疗包括人在内的动物性功能障碍、特别是雄性阴茎勃起障碍以及PDE5功能相关疾病的药物用途；其中，化合物1-HCl，即2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3,7-二氢吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮单盐酸盐已作为CN03142399.X实施例1的特征化合物被公开命名为盐酸优克那非。该专利仅对该化合物制备方法进行了详细的描述，但是对其化合物晶型的研究没有涉及。
药用化合物的形态是重要的，它涉及到合适剂量形式的研究，因为在进行临床和稳定性研究中如果化合物的形态不能保持恒定，那么应用和测定的准确剂量一批与另一批就无从比较。一旦药用化合物作为产品应用，那么了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以便保证生产过程应用相同形态的药物，以及在各个剂型中含有相同剂量的药物。自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态，晶型物质亦如此。化合物不同晶型状态会随着环境条件变化(如：温度、湿度、光照、压力等)会发生转变，由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性，故需要对晶型物质状态的稳定性研究。稳定或亚稳定(有条件的稳定)的晶型物质具有成药性，不稳定晶型物质不具有成药性，因此使用稳定优势的药物晶型物质状态作为药物原料及其制剂晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性是非常有必要的。
发明内容
本发明提供了一种稳定的盐酸优克那非多晶型物，克服了现有技术存在的上述缺陷。
本发明的目的是提供一种稳定的盐酸优克那非多晶型物。
本发明的另一个目的是提供上述稳定的盐酸优克那非多晶型物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供包含上述稳定的盐酸优克那非多晶型物的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供上述稳定的盐酸优克那非多晶型物的用途。
具体地说，本发明提供了一种盐酸优克那非A型的多晶型物，该多晶型物的X-射线粉末衍射图包括在选自以下3个或更多个的2θ值处的衍射峰：8.4°±0.2°，11.3°±0.2°，13.9°±0.2°，14.2°±0.2°，14.7°±0.2°，16.8°±0.2°，17.1°±0.2°，19.7°±0.2°，21.0°±0.2°，21.7°±0.2°，22.4°±0.2°，23.3°±0.2°，23.8°±0.2°，26.8°±0.2°，27.5°±0.2°，28.0°±0.2°；更优选地，包含8.4°±0.2°，11.3°±0.2°，13.9°±0.2°，14.2°±0.2°，14.7°±0.2°，16.8°±0.2°，17.1°±0.2°，19.7°±0.2°，21.0°±0.2°，21.7°±0.2°，22.4°±0.2°，23.3°±0.2°，23.8°±0.2°，26.8°±0.2°，27.5°±0.2°，28.0°±0.2°；特别优选地，该多晶型物的X-射线粉末衍射图基本上与图1中所示的一致。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的盐酸优克那非A型的多晶型物，其差示扫描量热法分析图分别在34-133℃和231-250℃有吸热峰，更优选地，分别在86.4℃和237.9℃有吸热峰，特别优选地，基本上与图2中所示的一致。
本发明提供的盐酸优克那非A型的多晶型物，其晶胞参数如下：
晶胞大小：a等于19.1±0.1
b等于12.7±0.1
c等于11.3±0.1
体积等于
空间群P21/c
密度(计算值)(g/cm3)为1.31±0.01。
另一方面，本发明提供了上述盐酸优克那非A型的多晶型物的制备方法，包括：将盐酸优克那非混悬于有机溶剂/水溶液(99/1-0/100V/V)中，加热使其溶解，缓慢降温析晶，过滤收集固体，并干燥即得到A型的多晶型物；
或者，将盐酸优克那非在有机溶剂/水溶液(99/1-0/100V/V)中平衡，过滤干燥得到A型的多晶型物；
这里，所述的有机溶剂为在加热条件下能够使盐酸优克那非溶解并能与水互溶的溶剂。
在本方法的实施方案中，本发明提供的上述盐酸优克那非A型的多晶型物的制备方法，其中，所述混悬于有机溶剂/水溶液(99/1-0/100V/V)中的盐酸优克那非可以采用中国专利CN03142399.X制备得到。
在本发明的实施方案中，所述有机溶剂可以为选自乙醇、甲醇、正丙醇、乙腈、异丙醇、丙酮、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、或四氢呋喃中的一种或多种。
在本发明的实施方案中，有机溶剂与水的体积比可以为99/1-0/100，优选地，为98/2-40/60。
在本发明的实施方案中，所述加热可以为加热至40～100℃，优选地为加热至60～90℃。
在本发明的实施方案中，所述缓慢降温的速度可以为0.1℃/min～2.0℃/min，优选地为0.1℃/min～0.8℃/min。
在本发明的实施方案中，所述盐酸优克那非是指优克那非的单盐酸盐。
第三方面，本发明提供了包含盐酸优克那非A型的多晶型物的药物组合物，可以制成固体口服制剂，如片剂，丸剂，胶囊和粉末剂；也可以制成液体口服制剂，如悬浮剂、溶解剂、乳剂和糖浆剂。这些制剂可以含有常规的各种赋型剂，如润湿剂、增甜剂、芳香剂和防腐剂等，也可以含有常规的功能性赋型剂，如填充剂(淀粉、糖类)、粘合剂(羧甲基纤维素等)、分散剂(碳酸钠、钙等)、稀释剂(甘油)、吸收促进剂(季铵类化合物)、润滑剂(硬酯酸盐)和吸收剂(高岭土)；也可以制成膏剂外用；同样适合于制成静脉注射剂。
一般来说，对于人类，口服给药本发明盐酸优克那非A型的多晶型物的药物组合物是优选的途径，因为这个途径最为方便，避免了在阴茎海绵体内用药时遇到的不便。对于患者有吞咽障碍或口服后有药物吸收损伤时，可以采用非肠道用药，例如经舌下、颊、透皮和注射给药。
第四方面，本发明提供了本发明盐酸优克那非A型的多晶型物用于制备治疗或预防包括人在内的雄性动物勃起机能障碍以及与磷酸二酯酶5有关疾病的药物的用途。这里，所述与磷酸二酯酶5有关的疾病为：男性性功能(勃起)障碍、女性性功能障碍，早产，痛经，良性前列腺增生，膀胱阻塞，失禁，规则或不规则心绞痛，高血压，肺高压，充血性心衰，动脉硬化，中风，外周循环系统疾病，血管开放性降低，慢性哮喘，过敏性哮喘，支气管炎，过敏性鼻炎，青光眼，胃肠运动紊乱，惊厥前兆，川崎综合性，硝酸酯耐受，多发性硬化，糖尿病外周神经综合症，阿尔茨海默症，急性呼吸系统衰竭，牛皮癣，皮肤坏疽，癌细胞转移，脱发，胡桃夹食管，肛裂和缺氧性血管收缩。
本发明的盐酸优克那非A型的多晶型物，有良好的物理和化学稳定性，易于工业化生产，为一种药学上可接受的、稳定的盐酸优克那非新晶型。
附图说明
图1为盐酸优克那非A型多晶型物X-RD图
图2为盐酸优克那非A型多晶型物DSC图
图3为盐酸优克那非B型多晶型物X-RD图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明，但以下例子不能理解为用于限定本发明，在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的保护范围。
本发明的XRPD图在PANalytical(帕纳科)Empyrean X射线粉末衍射分析仪上采集，XRPD参数如下：
*:室温一般为25±3℃
实施例1：
室温条件下，将盐酸优克那非B型多晶型物(1.0g，其制备方法见对比例)和95体积％乙醇水溶液(6mL)加入烧瓶中，搅拌2h，经过滤分离，所得的固体减压干燥，得盐酸优克那非A型多晶型物(0.8g)。其X-RD衍射图如图1所示，DSC如图2所示。
实施例2：
室温条件下，将盐酸优克那非B型多晶型物(1.0g)和50体积％甲醇水溶液(3mL)加入烧瓶中，加热至70℃使其溶解，降温至-10℃，过滤，所得的固体减压干燥，得盐酸优克那非A型多晶型物(0.8g)。
实施例3：
室温条件下，将盐酸优克那非A型多晶型物(0.5g)、B型多晶型物(0.5g)和水(2mL)加入烧瓶中，加热至90℃使其溶解，降温至-5℃，过滤，所得的固体减压干燥，得盐酸优克那非A型多晶型物(0.7g)。
对比例：
盐酸优克那非B型多晶型物的制备
将游离碱(优克那非，参照中国专利CN03142399.X制备，1.0g)溶于乙醚(10ml)和二氯甲烷(10ml)中，搅拌下向其中滴加用乙醚(10ml)稀释的4M盐酸-二氧六环(0.51ml)溶液。滴完后室温下继续搅拌20分钟，过滤，所得的固体减压干燥，得盐酸优克那非B型多晶型物(1.0g)。熔点：147-150℃，其X-RD衍射图如图3所示。
本申请的发明人意外地发现，盐酸优克那非B型多晶型物在室温条件放置一周后可转变为A型多晶型物，表明A型多晶型物比B型多晶型物稳定。

Claims (7)

1.盐酸优克那非A型的多晶型物，所述多晶型物的X-射线粉末衍射图包括在以下的2θ值处的衍射峰：8.4°±0.2°，11.3°±0.2°，13.9°±0.2°，14.2°±0.2°，14.7°±0.2°，16.8°±0.2°，17.1°±0.2°，19.7°±0.2°，21.0°±0.2°，21.7°±0.2°，22.4°±0.2°，23.3°±0.2°，23.8°±0.2°，26.8°±0.2°，27.5°±0.2°，和28.0°±0.2°；
其中，所述多晶型物的差示扫描量热法分析图分别在34-133℃和231-250℃有吸热峰。
2.如权利要求1所述的多晶型物，其中，所述多晶型物的晶胞参数基本如下：
晶胞大小：等于19.1±0.1
等于12.7±0.1
等于11.3±0.1
体积等于
空间群P21/c
密度为1.31±0.01g/cm3。
3.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的X-射线粉末衍射图基本上与图1中所示的一致。
4.如权利要求1所述的多晶型物，其中，所述多晶型物的差示扫描量热法分析图分别在86.4℃和237.9℃有吸热峰。
5.权利要求1～4中任一权利要求所述的盐酸优克那非A型的多晶型物的制备方法，包括：
将盐酸优克那非混悬于有机溶剂/水溶液中，加热使所述盐酸优克那非溶解，缓慢降温析晶，过滤收集固体，并干燥，即得到A型的多晶型物；
这里，所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、正丙醇、乙腈、异丙醇、丙酮、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、或四氢呋喃中的一种；
所述有机溶剂与水的体积比为98:2-40:60或0：100。
6.包含权利要求1～4中任一权利要求所述的盐酸优克那非A型的多晶型物的药物组合物。
7.权利要求1～4中任一权利要求所述的盐酸优克那非A型的多晶型物或如权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗或预防雄性动物勃起机能障碍以及与磷酸二酯酶5有关疾病的药物中的用途，其中所述雄性动物包括人。
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