RU2413512C1 - Средство, обладающее каппа-опиоидной агонистической активностью - Google Patents
Средство, обладающее каппа-опиоидной агонистической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2413512C1 RU2413512C1 RU2009129336/15A RU2009129336A RU2413512C1 RU 2413512 C1 RU2413512 C1 RU 2413512C1 RU 2009129336/15 A RU2009129336/15 A RU 2009129336/15A RU 2009129336 A RU2009129336 A RU 2009129336A RU 2413512 C1 RU2413512 C1 RU 2413512C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- kappa
- opioid
- fluorophenyl
- imidazo
- benzimidazole
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения дигидрохлорида 9-диалкиламиноэтилзамещенных-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов общей формулы I в качестве соединения, обладающего каппа-опиодной агонистической активностью. Изобретение направлено на расширение арсенала средств, обладающих каппа-опиодной агонистической активностью. 2 табл.
где NR2 имеет указанные в формуле значения.
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к средствам, обладающим каппа-опиоидной агонистической активностью, которые после проведения дополнительных фармакологических исследований могут быть предложены для терапии различных хронических заболеваний.
Из всех подтипов опиоидных рецепторов именно каппа-рецепторная система является самой привлекательной в качестве потенциальных нейропротекторных средств при ишемических, реперфузионных и травматических повреждениях мозга (Chih-Hung Chen M.D., Thomas J.K. et al, Ischemic Neuroprotection With Selective kappa-Opioid Receptor Agonist Is Gender Specific. // Amer. Heart Ass., 2005, 36, 1557-1561) и ее значимость простирается далеко за пределы клинической проблемы боли и ее облегчения. В ряде работ продемонстрирована высокая нейропротекторная эффективность каппа-агонистов на моделях глобальной и локальной церебральной ишемии. Показана ключевая роль κ-рецепторов в уменьшении гиппокампальных нейрональных повреждений и нарушений когнитивных функций в условиях транзиторной ишемии (Charron С., Messier С., Plamondon H. Neuroprotection and functional recovery conferred by administration of kappa- and deltai-opioid agonists in a rat model of global ischemia. // Physiol Behav., 93(3), 502-511 (2008); Zhao P., Huang Y., Zuo Z. Opioid preconditioning induces opioid receptor-dependent delayed neuroprotection against ischemia in rats. // J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2006, 65(10), 945-952). В научных кругах широко дискутируется потенциальная роль избирательных каппа-агонистов в лечении нейровоспалительных заболеваний. Это связано, прежде всего, с тем, что постишемическая церебропротекция сопровождается уменьшением отека мозга, воспалительной клеточной инфильтрации и экспрессии провоспалительного цитокина интерлейкина 6 (IL6) (Kao T.K., Ou Y.C., Liao S.L. et al. Opioids modulate post-ischemic progression in a rat model of stroke. // Neurochem. Int., 2008, 52(6), 1256-1265).
Полагают, что селективные каппа-агонисты могут стать прототипом для создания новых препаратов, обладающих антиаритмической, антиангинальной, антигипертензивной, антиатерогенной, кардиопротекторной активностью, препаратов для профилактики ишемических и реперфузионных повреждений сердца, а также возникновения внезапной сердечной смерти. Этот подход может найти свое применение в аритмологии, терапии ИБС, острого инфаркта миокарда, в кардиохирургической практике при выполнении оперативных вмешательств на сердце с использованием аппарата искусственного кровообращения, когда имеет место тотальная ишемия сердца и последующая реперфузия миокарда (Л.Н.Маслов, Ю.Б.Лишманов, Т.Дж.Гросс, Дж.Стефано. Феномен повышенной устойчивости сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии при активации периферических опиатных рецепторов. // Вестник аритмологии, 2002, 26, 77-90).
Последние два десятилетия характеризовались прогрессом в разработке агонистов каппа-опиоидных рецепторов. В отличие от мю- агонисты каппа-опиоидных рецепторов не вызывают эйфории и лекарственной зависимости, угнетения дыхательного центра или ингибирования желудочно-кишечного тракта. К сожалению, проникающие в мозг неселективные каппа-агонисты стимулируют различные подтипы каппа-опиоидных рецепторов, в том числе и рецепторные структуры, являющиеся результатом гетеродимеризации каппа- и дельта-рецепторов и, как следствие, вызывают такие побочные эффекты, как галлюцинации, седация и дисфория. Предполагают, что нежелательные эффекты обусловлены, главным образом, недостатком селективноcти веществ данного класса.
Известен высоко селективный агонист опиоидных рецепторов, не обладающий никакими мю-опиоидными антагонистическими эффектами - препарат U-50,488 (2-(3,4-дихлорфенил-N-метил-N-[2-(пирролидин-1-ил)циклогексил]-ацетамид) (Von Voigtiander P.P., Lewis R.A. U-50, 488, a selective kappa-opioid agonist: comparison to other reputed kappa-agonists. // Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry, 1982, 6(4-6), 467-470). Он проявляет анальгетический, диуретический и противокашлевый эффекты (Kamei J. Role of opioidergic and serotonergic mechanisms in cough and antitussives. // Pulmonary Pharmacology., 1996, 9 (5-6), 349-56), а также восстанавливает ухудшение памяти, вызванное антихолинергическими лекарствами (Hiramatsu M, Kameyama T. Roles of kappa-opioid receptor agonists in learning and memory impairment in animal models. // Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 1998, 20(7), 595-599).
Однако это соединение является довольно токсичным веществом - его ЛД50 равно 25 мг/кг, его побочными эффектами являются развитие седации и миорелаксирующего эффекта.
Техническим результатом изобретения является повышение эффективности и снижение токсичности селективных каппа-агонистов.
Технический результат достигается дигидрохлоридом 9-диалкиламиноэтилзамещенного-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:
где Ia NR2=пирролидино, Iб NR2=пиперидино, Iв NR2=морфолино.
Соединения Iа и Iб описаны ранее как проявляющие геморологическую активность (патент РФ №2290404, C07D 487/04, 2005 г.). Соединение Iа известно также как проявляющее местноанетезирующее действие (патент РФ №2313341, A61K 31/4188, 2006 г.). Соединение Iв не описано и проявляет для соединений ряда 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола новое свойство каппа-опиоидную агонистическую активность.
Способ получения соединений заключается во взаимодействии 1-диалкиламиноэтил-2-аминобензимидазола с 4-фторфенацилгалогенидами в ацетоне или ацетонитриле, последующем удалении растворителя из реакционной массы и циклизации оставшегося промежуточно образующегося галогенида 1-диалкиламиноэтил-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия в трициклические производные, из которых обычными методами получают дигидрохлориды I:
Ниже приведены примеры осуществления изобретения
Пример 1. Дигидрохлорид 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iа). Кипятят при перемешивании смесь эквивалентных количеств (10 ммоль) 1-(2-пирролидиноэтил)-2-аминобензими-дазола (2,3 г) и 4-фторфенацилбромида (2,17 г) в 150 мл ацетона до полного протекания реакции (контроль - ТСХ). Затем ацетон из реакционной массы отгоняют, к остатку приливают 250 мл воды и реакционную массу кипятят до полного протекания циклизации бромида 1-пирролидиноэтил-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия, контролируя процесс с помощью ТСХ. Затем раствор подщелачивают и выделившийся 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол экстрагируют хлороформом. Экстракт пропускают через слой Al2O3 (элюент - CHCl3), остаток после испарения хлороформа из элюата растворяют в ацетоне и подкисляют раствором HCl в 2-пропаноле, получая дигидрохлорид Iа. Его отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат при 105-110°C. Выход 89,3%, т.пл. 257-258°C (разл., из 2-РгОН). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 2,08 (4Н, кв, -(СН2)2-); 3,31 (2Н, т, NCH2); 3,64 (2Н, т, NCH2); 3,76 (2Н, т, NCH2); 5,17 (2Н, т, NCH2); 7,21 (2Н, т, 3',5'-Н); 7,47 (2Н, дт, 2',6'-Н); 7,86-8,20 (4Н, м, аром. Н); 8,48 (1Н, с, 3-Н); 12,40 (1Н, ушир. с, N+H); H+ в обмене. Найдено, %: С 59,79; Н 5,60; Cl 16,78; F 4,44; N 13,39. C21H21FN4·2HCl. Вычислено, %: C 59,86; H 5,50; Cl 16,83; F 4,51; N 13,30.
Пример 2. Дигидрохлорид 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iб). Смесь 0,92 г (4 ммоль) 1-пиперидиноэтил-2-аминобензимидазола, 0,7 г (4 ммоль) ω-хлор-4-фторацетофенона и 15 мл сухого ацетонитрила кипятят до полного протекания реакции кватернизации (~8-10 часов, контроль - ТСХ). Затем ацетонитрил упаривают на роторном испарителе, остаток который представляет собой хлорид 1-пиперидиноэтил-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия, циклизуют в 100 мл кипящей воды, контролируя ход реакции с помощью ТСХ. По окончании реакции две третьих воды отгоняют, оставшуюся массу подкисляют конц. HCl и оставляют на сутки в холодильнике. Осадок дигидрохлорида Iб отфильтровывают, тщательно отжимают на фильтре, промывают ледяной водой и ацетоном. Выход 91,2%, т.пл. 260-262°C (из EtOH). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1,38-2,18 (6Н, м, -(СН2)3-); 2,87-3,17 (4Н, м, N(CH2)2); 3,59 (2Н, т, NCH2); 5,22 (2Н, т, NCH2); 7,24 (2Н, т, 3',5'-Н); 7,48 (2Н, дт, 2',6'-Н); 7,86-8,32 (4Н, м, аром. Н); 8,53 (1Н, с, 3-Н); 11,92 (1Н, ушир. с, N+H); H+ в обмене. Найдено, %: С 60,73; Н 5,73; Cl 16,37; F 4,33; N 12,84.C22H23FN4·2HCl. Вычислено, %: С 60,69; Н 5,79; Cl 16,29; F 4,36; N 12,87.
Пример 3. Дигидрохлорид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iв). Соль получена аналогично соединению Iа исходя из 2,46 г (10 ммоль) 1-морфолиноэтил-2-аминобензимидазола и 2,17 г (10 ммоль) 4-фторфенацилбромида. Выход 4,11 г (88,7%), т.пл. 278-280°C (разл., из 70%-ного EtOH). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 2,47 (т, 2Н, NCH2); 3,30-3,58 (м, 4Н, N(CH2)2); 3,71 (т, 2Н, NCH2); 4,00 (т, 4Н, O(СН2)2); 5,26 (т, 2Н, NCH2); 7,24 (т, 2Н, 3',5'-Н); 7,50 (дт, 2Н, 2',6'-Н); 7,93-8,26 (м, 4Н, аром. Н); 8,54 (с, 1Н, 3-Н); H+ в обмене. Найдено, %: С 57,61; Н 5,37; Cl 16,12; F 4,41; N 12,88. C21H21FN4·2HCl. Вычислено, %: С 57,67; Н 5,30; Cl 16,21; F 4,34: N 12,81.
Исследование опиодных свойств.
Эксперименты in vitro проводили на тромбоцитах кролика в солевой среде (трис-HCl буфер, pH 7,4) с использованием техники малоуглового светорассеяния («Лайт-Скан», «Люмекс ЛТД», Россия) на модели активации тромбоцитов (Э.Ф.Дергачев, патент RU 2108579, 1996). Дигидрохлориды 2-(4-фторфенил)-9-пирролидиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (Iа), 2-(4-фторфенил)-9-пиперидиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (Iб), 2-(4-фтор-фенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (Iв) и препарат сравнения - U-50,488 [(транс-3,4-дихлор-N-[2-(1-пирролидинилциклогексил)]-бензацетамид)] (SIGMA, США) - селективный агонист каппа-опиоидных рецепторов вводили в микромолярных концентрациях. Для подтверждения специфичности каппа-опиоидного характера действия веществ проводили тесты с norBNI (SIGMA, США) - селективным каппа-антагонистом. Время инкубации всех веществ составляло 2 мин.
Данные обрабатывали статистически с помощью однофакторного дисперсионного анализа.
Острую токсичность исследуемых соединений изучали на белых беспородных мышах-самцах массой 18-22 г при внутрибрюшинном введении. Расчет величины ЛД50 производили по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. и соавт. // Фармакол. и токсикол, 1978, №4, с.497-502).
Терапевтический индекс для тестируемых веществ и препарата сравнения рассчитывали как отношение LD50 к концентрации вещества, соответствующей величине ЕС50.
Результаты испытаний.
Гидрохлориды Iа-в в диапазоне концентраций 10-1000 мкМ вызывали дозозависимую norBNI-обратимую активацию тромбоцитов и превосходили по каппа-агонистическому действию U-50,488 в среднем в 3-4 раза (p<0,05) (табл.1), а также индексу относительной безопасности в 23, 37,6 и 38,8 раз, соответственно (табл.2).
Таблица 1 | ||||
Дозозависимая активация тромбоцитов, вызванная введением солей 1а-в и препарата сравнения U50,488. | ||||
Iа | Iб | Iв | U50,488 | |
рЕС50 | 1,63 | 1,67 | 1,59 | 2,17 |
(-logM) | (2,46-1,1) | (2,32-1,2) | (1,9-1,32) | (2,86-1,64) |
ЕС50 | 42,66 | 46,8 | 38,9 | 147,91 |
(mM) | (288,4-11,8) | (208,9-16) | (79,4-20,9) | (724,4-43,7) |
Таблица 2 | ||||
Показатели каппа-опиоидной агонистической активности (ЕС50), острой токсичности (LD50 и условный терапевтический индекс, определенные для дигидрохлоридов Iа-в. | ||||
Вещество | ЕС50, mM | ЕС50, мг/кг | LD50, мг/кг | Условный терапевтический индекс (LD50/EC50) |
Iа | 42,66 (288,4-11,8) | 0,018 | 192,7 | 9635 |
Iб | 46,8 (208,9-16) | 0,021 | 328,9 | 15662 |
Iв | 38,9 (79,4-20,9) | 0,017 | 274,3 | 16135 |
U50,488 | 147,91 (724,4-43,7) | 0,06 | 25* | 416,7 |
* - LD50 U50,488 по данным Res. Compl. Med. 2004; 11:144-149. |
Таким образом проведенное фармакологическое изучение дигидрохлоридов 9-пирролидиноэтил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола, 9-пиперидиноэтил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола и 9-морфо-линоэтил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола показало, что исследованные соединения обладают выраженной каппа-опиоидной агонистической активностью и в микромолярных концентрациях значительно превосходят препарат сравнения U-50,488 по эффективности и широте терапевтического действия.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2009129336/15A RU2413512C1 (ru) | 2009-07-29 | 2009-07-29 | Средство, обладающее каппа-опиоидной агонистической активностью |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2009129336/15A RU2413512C1 (ru) | 2009-07-29 | 2009-07-29 | Средство, обладающее каппа-опиоидной агонистической активностью |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2413512C1 true RU2413512C1 (ru) | 2011-03-10 |
Family
ID=46311046
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009129336/15A RU2413512C1 (ru) | 2009-07-29 | 2009-07-29 | Средство, обладающее каппа-опиоидной агонистической активностью |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2413512C1 (ru) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2518741C1 (ru) * | 2013-03-22 | 2014-06-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-3-[ЗАМЕЩЕННЫЙ(ДИЗАМЕЩЕННЫЙ) ФЕНАЦИЛ]-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ |
RU2545861C1 (ru) * | 2013-10-02 | 2015-04-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Фармацевтическая композиция в твердой форме с анальгетической активностью |
RU2563211C2 (ru) * | 2013-10-02 | 2015-09-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Фармацевтическая композиция в инъекционной форме с анальгетической активностью (варианты) |
RU2572711C1 (ru) * | 2014-09-19 | 2016-01-20 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Противосудорожное средство |
RU2587783C1 (ru) * | 2014-12-24 | 2016-06-20 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт кардиологии" | Средство, увеличивающее устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии |
-
2009
- 2009-07-29 RU RU2009129336/15A patent/RU2413512C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHEN С.Н. et al. Ischemic neuroprotection with selective kappa-opioid receptor agonist is gender specific. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2005 Jul, 36(7), 1557-1561, реферат [Найдено 15.04.2010] Medline [он-лайн] PMID: 15933260. ANISIMOVA V.A. et al. Synthesis and Pharmacological Activity of 3-Aroyl- and 3-Hetaroylimidazo[1,2-a]benzimidazoles Pharmaceutical Chemistry Journal, 2002, 36 (12), 637-642. * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2518741C1 (ru) * | 2013-03-22 | 2014-06-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-3-[ЗАМЕЩЕННЫЙ(ДИЗАМЕЩЕННЫЙ) ФЕНАЦИЛ]-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ |
RU2545861C1 (ru) * | 2013-10-02 | 2015-04-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Фармацевтическая композиция в твердой форме с анальгетической активностью |
RU2563211C2 (ru) * | 2013-10-02 | 2015-09-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Фармацевтическая композиция в инъекционной форме с анальгетической активностью (варианты) |
RU2572711C1 (ru) * | 2014-09-19 | 2016-01-20 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Противосудорожное средство |
RU2587783C1 (ru) * | 2014-12-24 | 2016-06-20 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт кардиологии" | Средство, увеличивающее устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5751831B2 (ja) | 鎮痛耐性抑制剤 | |
TW200918074A (en) | Substituted piperidino-dihydrothienopyrimidines | |
RU2413512C1 (ru) | Средство, обладающее каппа-опиоидной агонистической активностью | |
AU2008329072A1 (en) | Aryl and heteroaryl fused imidazo (1,5-A) pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10 | |
WO2007123511A2 (en) | Dosing regimens for the treatment of cancer | |
CA2797892A1 (en) | Materials and methods for treatment of inflammation | |
US20040122230A1 (en) | Opiate analogs selective for the delta -opioid receptor | |
TW200806676A (en) | Thiazolyl-dihydro-indazole | |
EP2477496B1 (en) | Novel compounds and therapeutic use thereof for protein kinase inhibition | |
CN111655693A (zh) | 抑制瞬时型感受器电位a1离子通道 | |
CN114591327B (zh) | 吲哚啉哌啶脲类trpv1拮抗和mor激动双靶点药物及制备方法和应用 | |
JP5726301B2 (ja) | 新規抗ヒスタミン剤 | |
WO2008024151A2 (en) | Salts and co-crystals of pyrazolopyrimidine compounds, compositions thereof and methods for their production and use | |
CN116925087A (zh) | 一类二芳基四甘脲羧酸盐及其用途 | |
AU2011345414B2 (en) | Substituted methyl amines, serotonin 5-HT6 receptor antagonists, methods for the production and use thereof | |
ITMI941463A1 (it) | Derivati eterociclo-condensatori di morfinoidi | |
RU2412187C1 (ru) | СОЛИ 9-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛ)-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА И СОЛИ 9-АМИНОЭТИЛЗАМЕЩЕННЫХ 2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ | |
CA2971484C (en) | Polymorphic substance of yonkenafil hydrochloride, preparation method therefor, and composition and use thereof | |
RU2369600C1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
RU2534804C1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВА АНТАГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВЫХ А2А РЕЦЕПТОРОВ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
JP2014502980A (ja) | 勃起不全治療用のピラゾロピリミドン化合物 | |
WO2022125614A1 (en) | Phosphonates as inhibitors of enpp1 and cdnp | |
WO2016039660A1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 7-ФТОРО-8-ХЛОРО-5Н-ДИБЕНЗО [b, e] [1, 4] ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
RU2761219C2 (ru) | Терапевтическое средство от расстройств, связанных с употреблением алкоголя | |
CN108752360B (zh) | 一种治疗小儿腹泻的化合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |