RU2518741C1 - СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-3-[ЗАМЕЩЕННЫЙ(ДИЗАМЕЩЕННЫЙ) ФЕНАЦИЛ]-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ - Google Patents
СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-3-[ЗАМЕЩЕННЫЙ(ДИЗАМЕЩЕННЫЙ) ФЕНАЦИЛ]-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2518741C1 RU2518741C1 RU2013112972/15A RU2013112972A RU2518741C1 RU 2518741 C1 RU2518741 C1 RU 2518741C1 RU 2013112972/15 A RU2013112972/15 A RU 2013112972/15A RU 2013112972 A RU2013112972 A RU 2013112972A RU 2518741 C1 RU2518741 C1 RU 2518741C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- exchange
- disubstituted
- aminobenzimidazolium
- halogenides
- exchanger
- Prior art date
Links
- 0 **1c(cccc2)c2*(*)=C1* Chemical compound **1c(cccc2)c2*(*)=C1* 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, общей формулы I в качестве ингибиторов Na+/H+-обмена, а также новых галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия. Техническим результатом является повышение эффективности ингибиторов Na+/H+-обмена. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к средствам, обладающим способностью ингибировать Na+/H+-обмен (ингибиторы NHE).
Na+/H+ обменники (NHE) составляют группу интегральных мембранных белков, экспрессируемых во всех тканях организма, которые осуществляют трансмембранный обмен ионов Na+ на ионы H+. В настоящее время девять различных типов Na+/H+ белков-обменников были клонированы из тканей млекопитающих, и эти изоформы обычно обозначают как NHE-1,2,3,4,5,6,7,8,9 соответственно. Они различаются по аминокислотному составу, тканевой специфичности, механизмам внутриклеточной регуляции. NHE-обменники вовлечены во множество сложных физиологических и патологических процессов, включающих регуляцию клеточного рН, клеточную миграцию, апоптоз, гипертрофию повреждений, связанных с ишемией и реперфузией, защиту клетки от закисления цитоплазмы, контроль клеточного объема [Malo ME, Fliegel L Physiological role and regulation of the Na+/H+ exchanger./ Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2006. - №84 (11). - p.1081-1095.], эндотелиальную дисфункцию, а также таких заболеваний, как сахарный диабет и его осложнения, сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, развитие злокачественных опухолей [Fliegel L. Regulation of the Na(+)/H(+) exchanger in the healthy and diseased myocardium. / Expert. Opin. Ther. Targets. - 2009. - №13 (1). - p.55-68.; Karmazyn M, Kilic A., Javadov S. The role of NHE-1 in myocardial hypertrophy and remodeling. / J. Mol. Cell Cardiol. - 2008. - №44. - p.647-653.; Provost JJ, Wallert MA. Inside Out: Targeting NHE1 as an Intracellular and Extracellular Regulator of Cancer Progression. // Chem Biol Drug Des. - 2013. - №81(1). - p.85-101.].
Известны различные группы ингибиторов NHE: амилорид и его производные (DMA, EIPA, MIBA и НМА), бензоилгуанидиновые производные, такие как НОЕ-642 (карипорид), его производное НОЕ-694 и энипорид (EMD-85131), сабипорид (BIIB-722), бициклические производные гуанидина, содержащие хинолин (MS 31038), индол (SM 20220, SM 20550, SMP-300), бензоксазинон (КБ-R9032), дигидробензофуран (BMS 284640), тетрагидронафтален (Т-162559), циклогептапиридин (TY-12533) и другие [Masereel В., Pochet L., Laeckmann D. An overview of inhibitors of Na+/H+ exchanger. // Eur. J. Med. Chem. - 2003. - №38. - P.547-554].
Известны производные бензимидазола, содержащие нециклическую гуанидиновую группу (бензимидазол-2-ил и бензимидазол-2-илтиометил бензоилгуанидин), способные ингибировать Na+/H+ обмен [Zhang R et al. Benzimidazol-2-yl or benzimidazol-2-ylthiomethyl benzoylguanidines as novel Na+/H+ exchanger inhibitors, synthesis and protection against ischemic-reperfusion injury. / Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - №17. - p.2430-2433.].
Наиболее близким по достигаемому результату является Зонипорид (СР-597396)-[1-(хинолин-5-ил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил] гуанидина гидрохлорид моногидрат [A Guzman-Perez et al. Discovery of zoniporide: A potent and selective sodium-hydrogen exchanger type 1 (NHE-1) inhibitor with high aqueous solubility. / Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2001. - №11(6). - p.803-807]. В исследованиях in vitro на тромбоцитах кролика было показано, что данный препарат подавляет NHE-1 - зависимое набухание тромбоцитов (ЕС50=56 нМ) [Tracey WR et al. Zoniporide: a potent and selective inhibitor of the human sodium-hydrogen exchanger isoform 1 (NHE-1) // Cardiovasc Drug Rev. - 2003. - №21. - p.17-32].
Однако его свойства как ингибитора NHE остаются недостаточно эффективными.
Техническим результатом является повышение эффективности ингибиторов Na+/H+-обмена (ингибиторы NHE).
Технический результат достигается применением в качестве ингибиторов Na+/H+-обмена галогенидов 1,3-дизамещенных 2-амино-бензимидазолия, общей формулы I:
Ar=C6H4F-4, C6H3(O2CH2)-3,4
NR2=N(C2H5)2, N(CH2)5, N(CH2CH2)2O
X=Cl, Br
в том числе,
Ia Ar=C6H4F-4; NR2=N(CH2)5, X=Br
Ib Ar=C6H4F-4; NR2=N(CH2CH2)2O, X=Br
Ic Ar=C6H4F-4; NR2=N(CH2CH2)2O, X=Cl
Id Ar=C6H3(O2CH2)-3,4; NR2=N(C2H5)2, X=Br
Соединения могут применяться в том числе для изготовления средств, обладающих способностью ингибировать Na+/H+-обмен, а также для ингибирования Na+/H+-обмена в живых организмах.
Соединение Ia известно как обладающее геморологическими свойствами (патент РФ №2290404, МПК C07D 487/04, 2006 г.).
Соединение Ib известно как промежуточный продукт в синтезе соединения, проявляющего обезболивающее действие (патент РФ №2412187, МПК C07D 487/04, 2011 г.).
Соединения Ic и Id не описаны.
Техническим результатом являются также новые соединения в ряду галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, обладающие свойством ингибировать Na+/H+-обмен.
Технический результат достигается галогенидами 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный) фенацил]-2-аминобенз-имидазолия общей формулы Ic, d:
Ar=C6H4F-4, C6H3(O2CH2)-3,
NR2=N(C2H5)2, N(CH2CH2)2O
X=Cl, Br, в том числе
Ic Ar=C6H4F-4; NR2=N(CH2CH2)2O, X=Cl
Id Ar=C6H3(O2CH2)-3,4; NR2=N(C2H5)2, X=Br
Ниже приведены примеры получения соединений Ic и Id.
Пример 1. Синтез хлорида 1-морфолиноэтил-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (Ic).
Смесь 1,23 г (5 ммоль) 1-морфолиноэтил-2-аминобензимидазола, 0,87 г (5 ммоль) ω-хлор-4-фторацетофенона и 15 мл сухого ацетонитрила кипятят до полного протекания реакции кватернизации (~8-10 часов, контроль - ТСХ). Затем ацетонитрил упаривают до небольшого объема, осадок которого представляет собой искомый хлорид, отфильтровывают и промывают ацетоном. Выход 92,5%. Т.пл. 198-199°C.
Найдено, %: С 60,15; Н 5,68; Cl 8,54; F 4,60; N 13,45. C21H24ClFN4O2.
Вычислено, %: С 60,21; Н 5,77; Cl 8,46; F 4,54; N 13,37.
ИК спектр, ν, см-1: 3206, 3168, 3022 (N+H2), 1693 (C=O), 1663 (C=N), 1599 (C=C); 1226 (C-N), 1118 (C-O).
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 2.40-2.60 м [4Н, N(CH2)2], 2.67 т (2Н, J=5.7 Гц, NCH2), 3.48 т [4Н, J=3.9 Гц, O(СН2)2], 4.39 т (2Н, J=5.7 Гц, NCH2), 6,05 с (2Н, СН2), 7.24-7.62 м (6Н, HAr), 8.14-8.21 м (2Н, HAr), 9.22 уш.с (2Н, N+H2).
Пример 2. Бромид 1-диэтиламиноэтил-2-амино-3-(3,4-метиленди-оксифенацил)бензимидазолия (Id).
В горячий раствор 1,16 г (5 ммоль) 1-морфолиноэтил-2-аминобензимидазола в ацетоне вносят 1,22 г (5 ммоль) 4-фторфенацилбромида, смесь перемешивают и оставляют на 3-4 часа при 20-25°C. Выпавший осадок бромида отделяют и промывают ацетоном. Выход 97,3%. Т.пл. 235-236°C (разложение).
ИК спектр (твердое состояние), ν, см-1: 3310, 3236, 3090, 1681, 1652, 1449, 1255, 1033,751.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.81 т (6Н, J 6.9 Гц, 2СН3); 2.73 т (2Н, J 6.2 Гц, СН2); 4.29 т (2Н, J 6.2 Гц, CH2); 5.88 с (2Н, СН2СО); 6.20 с (2Н, OCH2O); 7.15-7.40 м (3Н, HAr), 7.48-7.65 м (3Н, HAr), 7.75 д (1Н, J 8.1 Гц, HAr), N+H2 в обмене.
Ниже приведены результаты испытаний свойств соединений I как ингибиторов Na+/H+ обмена.
1. Материалы и методы.
1.1. Схема исследования.
1 этап - изучение влияния соединений на активность Na+/H+-обменника тромбоцитов кролика. Расчет IC50.
2 этап - изучение острой токсичности.
1.2. Материалы.
Соединения Ia-d, зонипорид (SIGMA, США).
Реактивы: натрия пропионат (МР Biomedicals, Inc., Франция), HEPES (GERBU, Германия), кальций хлористый 2-водный (дигидрат) CaCI2·2H2O (ООО «АГАТ-МЕД», Россия), магний хлористый 6-водный «ч» MgCI2·6H2O (ЗАО «УНИХИМ», Россия), D-глюкоза (безводная) кристаллическая «ч» C6H12O6 (ООО «АГАТ-МЕД», Россия), натрий хлористый «ХЧ» NaCl (ЗАО «НПО ЭКРОС», Россия), калий хлористый «ЧДА» KCl (ООО «РЕАХИМ», Россия), калий фосфорнокислый однозамещенный KH2PO4 «ЧДА» (ОАО «Петербургский Красный химик», Россия), магний сернистокислый 7-водный MgSO4·7H2O (000 «РЕАХИМ», Россия), гидрокарбонат натрия NaHCO3 (ООО «РЕАХИМ», Россия), этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) (МР Biomedicals, Inc., Франция).
1.3. Животные.
В экспериментах были использованы кролики-самцы, весом 2,5-3,5 кг, которые содержались в условиях вивария с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных в соответствии с ГОСТ Р 50258-92 [1993]. Исследование проводили в соответствии с применимыми требованиями ГОСТ ИСО/МЭК 17025-2009, ГОСТ Р ИСО 5725-2002 и «Правил лабораторной практики», утвержденных приказом Минздравсоцразвития РФ от 23 августа 2010 №708н, с соблюдением «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» [Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes Official Journal L 276, 20.10.2010 p.33-79 (revising Directive 86/609/EEC)].
Методы.
Изучение влияния соединений на активность Na+/H+-обменника тромбоцитов кролика проведено in vitro на тромбоцитах кролика (по методу Rosskopf D. et. al. Rapid determination of the elevated Na+/H+ exchanger in platelets of patients with essential hypertension using an optical swelling assay // Journal of Hypertension. - 1991. - №9. - p.231-238; Kusumoto К. et al.. In vitro and in vivo pharmacology of a structurally novel Na+/H+ exchanger inhibitor, T-162559 // British Journal of Pharmacology. - 2002. - №135. - p.1995-2003).
В качестве материала исследования выбраны тромбоциты кролика, на мембране которых активно экспрессируют NHE-1. В основу метода были положены подходы, основанные на изменении светопропускания при изменении формы тромбоцита.
Образцы крови забирали из краевой вены уха кролика в пробирку, содержащую 3,8% цитрата натрия, в соотношении 1:10. Для получения плазмы богатой тромбоцитами (ПБогТ) кровь центрифугировали при 1000 оборотах/минуту в течение 12 минут.
Для проведения калибровки использовали ПБогТ с ЭДТА и раствор Кребса (NaCl - 120 мМ, KCl - 4,8 мМ, КН2РО4 - 1,2 мМ, MgSO4 - 2,5 мМ, NaHCO3 - 25 мМ, CaCl2 - 2,6 мМ, глюкоза - 5,4 мМ, рН 7,4).
В контрольной серии экспериментов к 200 мкл ПБогТ для снижения внутриклеточного рН добавляли 600 мкл раствора пропионата натрия (в ммоль/л: Na пропионат 135, HEPES 20, CaCl2 1, MgCl2 1, глюкоза 10; рН 6.7; t=37°C). При этом происходила активация Na+/H+-обменника, увеличение притока натрия, связанное с выделением цитозольного H+, ведущее к отеку (сферуляции) тромбоцита в результате аккумуляции воды в цитоплазме. При этом наблюдалось облегчение светопропускания. Для контроля изменения светопропускания в условиях физиологических рН использовали раствор Кребса.
Изменения формы тромбоцитов регистрировали по изменению уровня светопропускания с помощью лазерного агрегометра «БИОЛА-220 ЛА», Россия.
При изучении новых соединений и препарата сравнения зонипорида (10 мкл) вещества добавляли в кювету с ПБогТ (200 мкл) за 3-5 минут до добавления раствора пропионата натрия, инкубировали при температуре 37°C и постоянном перемешивании с помощью магнитной мешалки (1000 оборотов в минуту).
Исследования проводились в диапазоне концентраций 10-10-10-5 М.
Рассчитывали IC50 - концентрацию соединения, блокирующую Na+/H+-обменник тромбоцитов кролика на 50%.
1.4. Изучение острой токсичности
Для вычисления широты терапевтического действия соединения определяли острую токсичность на 50 мышах-самцах при внутрибрюшинном введении. Расчет величины ЛД50 проводили графически по Миллеру и Тейтнеру [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.].
1.5. Методы статистической обработки
Для исследуемого препарата и препарата сравнения экспериментально определены величины IC50 с использованием метода регрессионного анализа зависимости между lg концентрации и процентом ингибирования активности обменника в программе Microsoft Excel (пакет Office XP, Microsoft, США).
2. Результаты исследования
При изучении влияния новых соединений и зонипорида на активность Na+/H+-обменника кролика было показано дозозависимое увеличение ингибирующего эффекта. Рассчитаны IC50, которые представлены в таблице 1.
При изучении острой токсичности при внутрибрюшинном введении мышам рассчитана ЛД50. Для оценки широты терапевтического действия на изолированных органах рассчитан терапевтический индекс (таблица 1).
Показано, что по NHE-ингибирующему эффекту соединения Ic, Ia, Ib оказались активнее зонипорида и превосходили его как по величине IC50 в 50, 41, 6 раз, так и по терапевтическому индексу в 52; 46; 10,5 раза соответственно. Соединение РУ-1183 оказалось активнее зонипорида по величине IC50 в 1,5 раза при одинаковых терапевтических индексах.
Таблица 1 | |||||
Расчет терапевтического индекса наиболее активных ингибиторов Na+/H+-обмена среди 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия | |||||
Ингибирование NHE | |||||
Вещество | ED50, мг/л (кг) | ЛД50, мг/кг | Терапевтический индекс | ||
IC50, М | |||||
Ic | 5,42×10-10 | 0,0002 | 342,7 | 1509400,39 | |
Ia | 6,56×1010 | 0,0003 | 401,8 | 1327769,35 | |
Ib | 4,56×10-9 | 0,002 | 643,3 | 304499,38 | |
Id | 1,76×10-8 | 0,008 | 240,0 | 28690,01 | |
Зонипорид | 2,7×l0-8 | 0,009 | 250,0 | 28903,57 |
Claims (3)
1. Применение в качестве ингибиторов Na+/H+-обмена галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, общей формулы I:
где Ar=C6H4F-4, C6H3(O2CH2)-3,4
NR2=N(C2H5)2, N(CH2)5, N(CH2CH2)2O
X=Cl, Br
в том числе,
Ia Ar=C6H4F-4; NR2=N(CH2)5, X=Br
Ib Ar=C6H4F-4; NR2=N(CH2CH2)2O, X=Br
Ic Ar=C6H4F-4; NR2=N(CH2CH2)2O, X=Cl
Id Ar=C6H3(O2CH2)-3,4; NR2=N(C2H5)2, X=Br
где Ar=C6H4F-4, C6H3(O2CH2)-3,4
NR2=N(C2H5)2, N(CH2)5, N(CH2CH2)2O
X=Cl, Br
в том числе,
Ia Ar=C6H4F-4; NR2=N(CH2)5, X=Br
Ib Ar=C6H4F-4; NR2=N(CH2CH2)2O, X=Br
Ic Ar=C6H4F-4; NR2=N(CH2CH2)2O, X=Cl
Id Ar=C6H3(O2CH2)-3,4; NR2=N(C2H5)2, X=Br
2. Применение по п.1 для изготовления средств, обладающих способностью ингибировать Na+/H+-обмен, а также для ингибирования Na+/H+-обмена в живых организмах.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013112972/15A RU2518741C1 (ru) | 2013-03-22 | 2013-03-22 | СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-3-[ЗАМЕЩЕННЫЙ(ДИЗАМЕЩЕННЫЙ) ФЕНАЦИЛ]-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013112972/15A RU2518741C1 (ru) | 2013-03-22 | 2013-03-22 | СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-3-[ЗАМЕЩЕННЫЙ(ДИЗАМЕЩЕННЫЙ) ФЕНАЦИЛ]-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2518741C1 true RU2518741C1 (ru) | 2014-06-10 |
Family
ID=51216487
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013112972/15A RU2518741C1 (ru) | 2013-03-22 | 2013-03-22 | СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-3-[ЗАМЕЩЕННЫЙ(ДИЗАМЕЩЕННЫЙ) ФЕНАЦИЛ]-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2518741C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2623439C1 (ru) * | 2016-10-14 | 2017-06-26 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Бромиды 1-замещенных-3-{ [2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]} -2-аминобензимидазолия, обладающие антиагрегантными и антиоксидантными свойствами |
RU2635112C1 (ru) * | 2016-12-12 | 2017-11-09 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Галогениды 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{ 3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3Н-бензимидазол-1-ил} этанона, обладающие свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200201023A1 (ru) * | 2000-04-28 | 2003-02-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Ингибитор натрий-водородного обмена типа 1(nhe-1) |
RU2391979C2 (ru) * | 2008-05-12 | 2010-06-20 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет"(ФГОУ ВПО ЮФУ) | ДИГИДРОБРОМИД 2-(3,4-ДИГИДРОКСИФЕНИЛ)-9-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛИМИДАЗО[1,2-a] БЕНЗИМИДАЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ |
RU2413512C1 (ru) * | 2009-07-29 | 2011-03-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Средство, обладающее каппа-опиоидной агонистической активностью |
-
2013
- 2013-03-22 RU RU2013112972/15A patent/RU2518741C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200201023A1 (ru) * | 2000-04-28 | 2003-02-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Ингибитор натрий-водородного обмена типа 1(nhe-1) |
RU2391979C2 (ru) * | 2008-05-12 | 2010-06-20 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет"(ФГОУ ВПО ЮФУ) | ДИГИДРОБРОМИД 2-(3,4-ДИГИДРОКСИФЕНИЛ)-9-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛИМИДАЗО[1,2-a] БЕНЗИМИДАЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ |
RU2413512C1 (ru) * | 2009-07-29 | 2011-03-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Средство, обладающее каппа-опиоидной агонистической активностью |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2623439C1 (ru) * | 2016-10-14 | 2017-06-26 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Бромиды 1-замещенных-3-{ [2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]} -2-аминобензимидазолия, обладающие антиагрегантными и антиоксидантными свойствами |
RU2635112C1 (ru) * | 2016-12-12 | 2017-11-09 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Галогениды 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{ 3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3Н-бензимидазол-1-ил} этанона, обладающие свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK2970221T3 (en) | CDC7 INHIBITORS | |
ES2696700T3 (es) | Derivado de 2,3-dihidro-isoindol-1-on como supresor de quinasa BTK y composición farmacéutica que incluye el mismo | |
US8772311B2 (en) | Harmine derivatives, intermediates used in their preparations, preparation processes and use thereof | |
WO2017006282A1 (en) | Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors | |
ES2787599T3 (es) | Inhibidores de leucemia inv(16) | |
WO2007149782A2 (en) | Selective inhibitors for transferases | |
CA2594542C (en) | Synthesis of inhibitors of p90rsk | |
RU2518741C1 (ru) | СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-3-[ЗАМЕЩЕННЫЙ(ДИЗАМЕЩЕННЫЙ) ФЕНАЦИЛ]-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ | |
ES2927959T3 (es) | Compuestos de imidazol heterocíclicos, composiciones farmacéuticas de los mismos, método de preparación de los mismos y uso de los mismos | |
Gunaherath et al. | Synthesis and biological evaluation of novobiocin analogues as potential heat shock protein 90 inhibitors | |
RU2316551C1 (ru) | Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью | |
AU2021100660A4 (en) | Substituted 3-Indazole MCL-1 Inhibitor, Preparation Method and Use Thereof | |
WO2012064396A9 (en) | Novel ezrin inhibitors and methods of making and using | |
RU2518740C1 (ru) | СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ДИГИДРОХЛОРИД 2-(3,4-МЕТИЛЕНДИОКСИФЕНИЛ)-9-МОРФОЛИНОЭТИЛИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА | |
CN109851614B (zh) | 一类杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN107501279A (zh) | 呋喃并喹啉二酮类化合物及其医药用途 | |
WO2022111729A1 (zh) | 作为Cdc7抑制剂的盐型及其晶型 | |
RU2526902C1 (ru) | Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия | |
ES2876285T3 (es) | Derivados de acetamida de 2-(1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilo que son útiles para el tratamiento de la diabetes | |
WO2014149084A2 (en) | Ddx3 as a biomarker for cancer and methods related thereto | |
WO2021207352A1 (en) | Compositions and methods for treatment of anticancer-drug resistant cancers | |
CN106632065B (zh) | 苯并咪唑类化合物及其应用 | |
ES2614131B2 (es) | Derivados de 5-NITROINDAZOL y su uso como agentes antiprotozoarios | |
RU2808533C1 (ru) | Применение цитотоксических средств на основе замещенных 1-амино-1,6-диоксо-2-циано-1-этокси-6-R1-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олатов калия в терапии меланомы легких | |
Katiyar et al. | Synthesis and antifilarial evaluation of 7-O-acetamidyl-4-alkyl-2H-1-benzopyran-2-ones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180323 |