RU2808533C1 - Применение цитотоксических средств на основе замещенных 1-амино-1,6-диоксо-2-циано-1-этокси-6-R1-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олатов калия в терапии меланомы легких - Google Patents
Применение цитотоксических средств на основе замещенных 1-амино-1,6-диоксо-2-циано-1-этокси-6-R1-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олатов калия в терапии меланомы легких Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808533C1 RU2808533C1 RU2023109513A RU2023109513A RU2808533C1 RU 2808533 C1 RU2808533 C1 RU 2808533C1 RU 2023109513 A RU2023109513 A RU 2023109513A RU 2023109513 A RU2023109513 A RU 2023109513A RU 2808533 C1 RU2808533 C1 RU 2808533C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- treatment
- tetrahydrobenzo
- dien
- dioxo
- Prior art date
Links
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 title claims abstract description 11
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 title abstract 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 title description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 title description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVRWEULSKHQETA-UHFFFAOYSA-N Thiophene-2 Chemical compound S1C=2CCCCCC=2C(C(=O)OC)=C1NC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F AVRWEULSKHQETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 7
- -1 (3-ethoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- XPUNCMMFIVTPKI-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-yliminofuran-2-one Chemical class S1C(=CC=C1)N=C1C(OC=C1)=O XPUNCMMFIVTPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007100 recyclization reaction Methods 0.000 description 4
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 3
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical class N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930190585 Saframycin Natural products 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003239 susceptibility assay Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940034727 zelboraf Drugs 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к новому применению замещенных 1-амино-1,6-диоксо-2-циано-1-этокси-6-R1-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олатов калия общей формулы 1 а-в, где R1=Ph (а), 4-MeC6H5 (б), 4-MeOC6H5 (в), в качестве противораковых средств в терапии меланомы легких. Технический результат – лечение меланомы легких, обеспечиваемое противораковым низкотоксичным средством указанной структуры 1 а-в. 1 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относятся к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 1,6-диоксо-6-арил-2-циано-4-аминогекса-2,4-диен-3-олата калия, а именно к замещенным 1-амино-1,6-диоксо-2-циано-1-этокси-6-R1-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олатам калия 1 а-в общей формулы:
и их применения в медицине в качестве лекарственного средства с цитотоксической активностью и низкой токсичностью.
Эталоном сравнения биологической активности был выбран Вемурафениб формулы:
который был одобрен FDA для лечения метастатической меланомы и является аналогом по действию [Geoffrey K. FDA approval summary: vemurafenib for treatment of unresectable or metastatic melanoma with the BRAFV600E mutation / K. Geoffrey // Clin Cancer Res. - 2014. - Vol. 20(19). - P. 4994-5000. - [Electronical resource]. - URL: DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0776], [HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION // ZELBORAF® (vemurafenib) tablet for oral use Initial U.S. Approval: 2011. - [Electronical resource]. - URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/202429s012lbl.pdf]
Из уровня техники известны структурные формулы соединений 1 а-в [Recyclization of 3-(Thiophen-2-yl)imino-3H-furan-2-ones under the Action of Cyanoacetic Acid Derivatives // S.A. Shipilovskikh, A.E. Rubtsov / Russian journal of general chemistry. - 2019. - 90 (5). - P. 809-814. - DOI: 10.1134/S1070363220050084]. Осуществлен способ получения соединений 1 а-в взаимодействием замещенных производных 3-тиофенилимино-3Н-фуран-2-онов с амидом цианоуксусной кислоты в присутствии t-BuOK в среде безводного диоксана при 50°С с последующим выделением целевых продуктов известными методами по схеме:
Однако из патентной и научно-технической литературы не выявлено применение соединений 1 а-в в качестве средств с цитотоксическими свойствами в терапии меланомы легких.
В качестве аналогов для лечения меланомы легких выявлены следующие изобретения:
1) Синергические смеси интерферонов и фактора некроза опухоли [EP 0170843, опубл. 1984-06-23], которое показывает ингибирование пролиферации линии клеток мышиной меланомы В16.
2) Аналоги сафрамицина как терапевтические агенты в лечении рака [WO 2005/118584, опубл. 2005-05-26], где рак представляет собой саркому мягких тканей, рак предстательной железы, рак молочной железы, меланому легких и т.д. Однако в патенте не приводится данных о противораковой активности.
3) Химерные белки, нацеленные на Pd-11, и их применение для лечения или профилактики рака, где в качестве одного из видов рака выбрана меланома легких [EP 4034565, опубл. 2020-09-25].
4) Производные тетрагидрохинолина и бензоморфолина или их соли, способ получения и применение производных тетрагидрохинолина и бензоморфолина или их солей в лечении разных видов рака, в том числе меланомы и метастатической меланомы [CN 114436955, опубл. 2020-11-05]. В рамках данного патента на активность было протестировано 40 соединений, подпадающих под структурную формулу.
Задачей изобретения является расширение арсенала цитотоксических средств в терапии онкологических заболеваний, в частности разработка средств, обладающих выраженной противораковой активностью по отношению к меланоме легких и низкой токсичностью в отношении здоровых тканей.
Поставленная задача достигается применением замещенных 1-амино-1,6-диоксо-2-циано-1-этокси-6-R1-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олатов калия, которые обладают противораковой активностью и низкой токсичностью в отношении здоровых тканей.
Технический результат: возможность применения замещенных 1-амино-1,6-диоксо-2-циано-1-этокси-6-R1-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олатов калия, в качестве противоракового средства в терапии меланомы легких, обладающего низкой токсичностью в отношении здоровых тканей.
Изобретение иллюстрируется примерами исследования фармакологических свойств.
Пример 1. Получение соединения 1а.
К раствору 3.81 г (0.01 моль) этилового эфира (E)-2-[(2-оксо-5-фенилфуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 15 мл безводного диоксана прибавляли 0.84 г (0.01 моль) амида цианоуксусной кислоты, затем к полученной смеси добавляли 1.12 г (0.01 моль) t-BuOK, полученный раствор нагревали до 50°С и выдерживали в течение 60 мин при интенсивном перемешивании. Смесь охлаждали до 20°С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали.
Выход 90 %, т. пл. 176-177°С (диоксан). ИК спектр, ν, см-1: 1672 уш. (CONH2, COOEt), 2187 (CN), 3174, 3401 (NH, NH2). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d 6), δ, м. д.: A форма (9%): 1.37 м (3H, CH3), 1.73 м (4H, 2СН2), 2.57 м (2H, СН2), 2.72 м (2H, СН2), 4.39 м (2Н, CH2O), 5.94 с (1H, С=CH), 6.31 уш. с (1H, NH2), 7.50 м (2H, Наром), 7.56 м (1H, Наром), 7.89 м (2H, Наром), 8.54 уш. с (1H, NH2), 13.40 c (1H, NH); Б форма (91%): 1.37 т (3H, CH 3 CH2O, J нн=7.1 Гц), 1.73 м (4H, 2СН2), 2.57 м (2H, СН2), 2.72 м (2H, СН2), 4.39 кв (2H, CH3 CH 2 O, J нн=7.1 Гц), 6.06 с (1H, С=CH), 6.31 уш. с (1H, NH2), 7.50 м (2H, Наром), 7.56 м (1H, Наром), 7.94 м (2H, Наром), 8.54 уш. с (1H, NH2), 13.49 c (1H, NH). Спектр ЯМР 13C (DMSO-d 6), δ, м. д.: 14.2, 22.1, 22.4, 23.9, 26.0, 59.9, 79.5, 95.1, 113.0, 123.1, 126.3, 127.1, 128.5, 131.7, 131.9, 138.9, 148.2, 156.7, 163.2, 168.7, 178.8, 188.7. Найдено, %: C 57.20; H 4.43; N 8.32; S 6.40. C24H22KN3O5S. Вычислено, %: C 57.24; H 4.40; N 8.34; S 6.37. Полученное соединение 1а представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде и ДМСО, малорастворимое в ацетонитриле и не растворимое в алканах. Соединение 1а получено по описанной ранее методике [Recyclization of 3-(Thiophen-2-yl)imino-3H-furan-2-ones under the Action of Cyanoacetic Acid Derivatives / S.A. Shipilovskikh, A.E. Rubtsov // Russian Journal of General Chemistry. - 2019. - 90 (5). - P. 809-814. - DOI: 10.1134/S1070363220050084]
Пример 2. Получение соединения 1б.
К раствору 3.95 г (0.01 моль) этилового эфира (E)-2-[(5-(4-метилфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 15 мл безводного диоксана прибавляли 0.84 г (0.01 моль) амида цианоуксусной кислоты, затем к полученной смеси добавляли 1.12 г (0.01 моль) t-BuOK, полученный раствор нагревали до 50°С и выдерживали в течение 60 мин при интенсивном перемешивании. Смесь охлаждали до 20°С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетонитрила.
Выход 94 %, т. пл. 300-302°С (диоксан). ИК спектр, ν, см-1: 1674 уш. (CONH2, COOEt), 2187 (CN), 3280, 3493 (NH, NH2). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d 6), δ, м. д.: A форма (7%): 1.36 м (3H, CH3), 1.73 м (4H, 2СН2), 2.38 с (3H, CH3), 2.57 м (2H, СН2), 2.71 м (2H, СН2), 4.39 м (2Н, CH2O), 5.93 с (1H, С=CH), 6.29 уш. с (1H, NH2), 7.31 м (2H, Наром), 7.85 м (2H, Наром), 8.54 уш. с (1H, NH2), 13.47 c (1H, NH); Б форма (93%): 1.36 т (3H, CH 3 CH2O, J нн=7.1 Гц), 1.73 м (4H, 2СН2), 2.38 с (3H, CH3), 2.57 м (2H, СН2), 2.71 м (2H, СН2), 4.39 кв (2H, CH3 CH 2 O, J нн=7.1 Гц), 6.04 с (1H, С=CH), 6.29 уш. с (1H, NH2), 7.31 м (2H, Наром), 7.79 м (2H, Наром), 8.54 уш. с (1H, NH2), 13.37 c (1H, NH). Спектр ЯМР 13C (DMSO-d 6), δ, м. д.: 14.2, 20.9, 22.1, 22.4, 23.9, 26.0, 59.9, 79.5, 95.1, 112.8, 123.1, 126.1, 127.2, 129.0, 131.9, 136.3, 141.8, 148.3, 156.4, 163.2, 168.7, 178.9, 188.5. Найдено, %: C 58.00; H 4.68; N 8.15; S 6.17. C25H24KN3O5S. Вычислено, %: C 58.01; H 4.67; N 8.12; S 6.19.
Полученное соединение 1б представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде и ДМСО, малорастворимое в ацетонитриле и не растворимое в алканах. Соединение 1б получено по описанной ранее методике [Recyclization of 3-(Thiophen-2-yl)imino-3H-furan-2-ones under the Action of Cyanoacetic Acid Derivatives / S.A. Shipilovskikh, A.E. Rubtsov // Russian Journal of General Chemistry. - 2019. - 90 (5). - P. 809-814. - DOI: 10.1134/S1070363220050084]
Пример 3. Получение соединения 1в.
К раствору 3.95 г (0.01 моль) этилового эфира (E)-2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 15 мл безводного диоксана прибавляли 0.84 г (0.01 моль) амида цианоуксусной кислоты, затем к полученной смеси добавляли 1.12 г (0.01 моль) t-BuOK, полученный раствор нагревали до 50°С и выдерживали в течение 60 мин при интенсивном перемешивании. Смесь охлаждали до 20°С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетонитрила.
Выход 90 %, т. пл. 201-202°С (диоксан). ИК спектр, ν, см-1: 1666 уш. (CONH2, COOEt), 2190 (CN), 3266, 3452 (NH, NH2). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d 6), δ, м. д.: A форма (21%): 1.36 м (3H, CH3), 1.72 м (4H, 2СН2), 2.56 м (2H, СН2), 2.70 м (2H, СН2), 3.83 с (3Н, CH3O), 4.32 м (2Н, CH2O), 5.89 с (1H, С=CH), 6.34 уш. с (1H, NH2), 7.00 м (2H, Наром), 7.87 м (2H, Наром), 8.55 уш. с (1H, NH2), 13.35 c (1H, NH); Б форма (79%): 1.36 м (3H, CH3), 1.72 м (4H, 2СН2), 2.56 м (2H, СН2), 2.70 м (2H, СН2), 3.84 с (3Н, CH3O), 4.39 кв (2H, CH3 CH 2 O, J нн=6.9 Гц), 6.03 с (1H, С=CH), 6.34 уш. с (1H, NH2), 7.03 м (2H, Наром), 7.94 м (2H, Наром), 8.55 уш. с (1H, NH2), 13.46 c (1H, NH). Найдено, %: C 56.02; H 4.86; N 7.87; S 6.00. C25H26KN3O6S. Вычислено, %: C 56.06; H 4.89; N 7.84; S 5.99.
Полученное соединение 1в представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде и ДМСО, малорастворимое в ацетонитриле и не растворимое в алканах. Соединение 1в получено по описанной ранее методике [Recyclization of 3-(Thiophen-2-yl)imino-3H-furan-2-ones under the Action of Cyanoacetic Acid Derivatives / S.A. Shipilovskikh, A.E. Rubtsov // Russian Journal of General Chemistry. - 2019. - 90 (5). - P. 809-814. - DOI: 10.1134/S1070363220050084]
Пример 4. Для оценки противоопухолевой активности соединений использовался стандартный тест с использованием резазурина [Lancaster MV, Fields RD (1996) Antibiotic and cytotoxic drug susceptibility assays using resazurin and poisoning agents. U.S. Patent No. 5,501,959]. Клеточная линия B16-F10 культивировалась с использованием среды αМЕМ (Биолот) + 10% ФБС (фетальной бычьей сыворотки) (Биолот), линия MEF NF2 - ДМЕМ (Биолот) +10% ФБС при температуре 37°С в увлажненной атмосфере 5% CO2 (СО2 инкубатор с воздушной рубашкой Panasonic (Sanyo) MCO-18AC (MCO-18AC-PE)). Пассажировали дважды в неделю (при 80% конкуренции) при плотности 4×104 клеток на см2.
В 96 луночный планшет (TC-treated Culture Microplate, Corning) заносили клетки в размере 10 тыс. кл. на лунку + 100 мкл среды. Перед добавлением к клеточным культурам все тестируемые соединения растворяли в ДМСО (500 мкл - 10 мМ); затем разводили в клеточной среде (40 мкл в среде 960 мкл) и получали раствор 400 мкМ. После этого в лунки с клетками (B16-F10 и MEF NF2) добавляли несколько концентраций тестируемых соединений (5, 10, 15, 20 мкМ). Спустя 24 часа среду заменяли раствором среды + 10% резазурин (Resazurin sodium salt, Sigma-Aldrich) и инкубировали 4 часа. В качестве положительного контроля использовали лунки с клетками без внесения вещества. В качестве отрицательного контроля - лунки без клеток с добавлением среды с резазурином. После инкубации среду с резазурином из всех лунок переносили на чистый планшет и оценивали на спектрофотометре на длинах волн 570 нм и 600 нм. Жизнеспособность оценивали по стандартным формулам.
Пример 5. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединений 1 а-в определяли по методу Г.Н. Першина [Методы экспериментальной химиотерапии : (Практ. руководство) / Под ред. проф. Г.Н. Першина. - М. : Медгиз, 1959. - 502 с.]. Соединения 1 а-в вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемых соединений 1 а-в ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов соединения 1 а-в относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. - М., 1977. - с. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице 1:
| Таблица 1. Противораковая активность соединений 1 а-в. |
|||
| Соединение | ЛД50 мг/кг | Противораковая активность (μM) | |
| IC50 (μM) B16-F10 |
IC50 (μM) MEF NF2 |
||
| 1а | >1500 | 14.14±5.2 | >100 |
| 1б | >1500 | 11.9±8.2 | >100 |
| 1в | >1500 | 2.41±0.3 | >100 |
| Вемурафениб | >2500 | 14.32 | - |
Как видно из таблицы, заявляемые соединения 1 а, б проявляют выраженную противораковую активность на уровне препарата сравнения, используемого в медицинской практике, а соединение 1в превышает таковую у препарата сравнения по отношению к терапии меланомы легких. Таким образом, замещенные 1-амино-1,6-диоксо-2-циано-1-этокси-6-R1-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олаты калия 1 а-в проявляют выраженную противоопухолевую активность, что делает возможным их использование для создания новых лекарственных средств целенаправленного действия с низкой токсичностью.
Claims (3)
- Применение замещённых 1-амино-1,6-диоксо-2-циано-1-этокси-6-R1-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олатов калия общей формулы 1 а-в
-
- в качестве противораковых средств в терапии меланомы легких.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2808533C1 true RU2808533C1 (ru) | 2023-11-29 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2644565C2 (ru) * | 2012-06-19 | 2018-02-13 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые бициклические соединения тиофениламида |
| EA201990846A1 (ru) * | 2016-10-04 | 2019-08-30 | Мерк Шарп И Доум Корп. | СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗО[b]ТИОФЕНА КАК АГОНИСТЫ STING |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2644565C2 (ru) * | 2012-06-19 | 2018-02-13 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые бициклические соединения тиофениламида |
| EA201990846A1 (ru) * | 2016-10-04 | 2019-08-30 | Мерк Шарп И Доум Корп. | СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗО[b]ТИОФЕНА КАК АГОНИСТЫ STING |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HAYTHAM O. TAWFIK et al. New Genetic Bomb Trigger: Design, Synthesis, Molecular Dynamics;Simulation, and Biological Evaluation of Novel BIBR1532-Related Analogs Targeting Telomerase against Non-Small Cell. Pharmaceuticals, Published: 14.04.2022, vol.15, No. 481, pp. 1-30. * |
| RASHMI SHAH AND PRABHAKAR KUMAR VERMA. Synthesis of thiophene derivatives and their anti‑microbial, antioxidant, anticorrosion and anticancer activity. Shah and Verma BMC Chemistry, published online: 18.04.2019, pp. 1-13. MAGDA F. et al. Anticancer Activities of New N-hetaryl-2-cyanoacetamide Derivatives Incorporating 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene Moiety Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2017, Vol. 17, No.8, pp. 1084-1092. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2289349T3 (es) | Derivados de heteroaril-pirimidina como inhibidores de jak. | |
| JP2021120420A (ja) | ガンの治療方法 | |
| CN102548986A (zh) | 氨基吡咯烷酮衍生物及其用途 | |
| AU2023201669A1 (en) | Compositions and methods for modulating hair growth | |
| CN102712601A (zh) | 化合物、其制备方法、药物组合物、化合物的用途、用于调节或调控丝氨酸/苏氨酸激酶的方法以及丝氨酸/苏氨酸激酶调节剂 | |
| CN106866571A (zh) | 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用 | |
| EP2896620A1 (en) | Alkynyl heteroaromatic ring compound and application thereof | |
| KR20060015283A (ko) | 신규한 피리도피라진 및 키나제 억제제로서의 이의 용도 | |
| CN109384782A (zh) | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 | |
| JP2022509047A (ja) | Ｙａｐ－ｔｅａｄ結合を阻害する化合物、およびそれを有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物 | |
| RU2808533C1 (ru) | Применение цитотоксических средств на основе замещенных 1-амино-1,6-диоксо-2-циано-1-этокси-6-R1-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олатов калия в терапии меланомы легких | |
| CN108349924A (zh) | 苯磺酰氨基-苯并呋喃衍生物及其用途 | |
| CN102695510A (zh) | 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的嘧啶并-吡咯并-喹喔啉二酮抑制剂及其用途 | |
| RU2503671C1 (ru) | (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| CN105131082A (zh) | 环肽类化合物及其应用 | |
| RU2815045C1 (ru) | (e)-5-амино-2-оксо-1-((e)-2-оксо-4-фенилбут-3-ен-1-илиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид, обладающий противораковой активностью в терапии меланомы легких | |
| US20240025845A1 (en) | Metastasis-inhibiting composition of novel methylsulfonamide derivative compound | |
| RU2808534C1 (ru) | Применение цитотоксических средств на основе замещенных (E)-8-(2-оксо-2-R-этилиден)-2-R1-3-R2-6-R3-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4,7(5H,8H)-дионов в терапии меланомы легких | |
| RU2820661C1 (ru) | (e)-5-амино-2-оксо-1-(2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтилиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид, обладающий противораковой активностью в терапии рака молочной железы | |
| RU2806324C1 (ru) | Замещенные этиловые эфиры (E)-2-(5-амино-4-R1-3-оксо-2-(2-оксо-2-(п-толил)этилиден)-2,3-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, обладающие противораковой активностью в терапии меланомы легких | |
| JP2023551134A (ja) | Ｃｄｃ７阻害剤としての塩及びその結晶形 | |
| US20190365711A1 (en) | Compound having anti-cancer effect, and preparation method therefor and use thereof | |
| RU2501795C1 (ru) | N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| WO2021078811A1 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
| CN106831747A (zh) | 五元杂环取代的n-烷基酰胺类wnt通路抑制剂 |